BRPI0622428A2 - ciclopropila aminas como moduladores do receptor h3 de histamina - Google Patents

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Brett D. Allison
Nicholas I. Carruthers
Cheryl A. Grice
Michael A. Letavic
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Janssen Pharmaceutica N.V.
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Abstract

CICLOPROPILA AMINAS COMO MODULADORES DO RECEPTOR H3 DE HISTAMINA. A presente invenção refere-se a ciclopropila aminas que são moduladores de receptores H3 de histamina úteis no tratamento de doenças mediadas por receptor H3 de histamina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CICLOPRO- PILA AMINAS COMO MODULADORES DO RECEPTOR H3 DE HISTAMI- NA".
CAMPO DA INVENÇÃO 5 A presente invenção refere-se a uma série de ciclopropila ami- nas, suas sínteses, e métodos para uso das mesmas para tratar distúrbios e condições em que o receptor de histamina H3 é envolvido. Como uma con- seqüência destas atividades, os compostos da presente invenção terão utili- dade terapêutica para o tratamento de uma variedade de distúrbios relacio- 10 nados ao SNC, incluindo, mas não limitada a, narcolepsia, distúrbios do so- no, obesidade, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios cognitivos, e distúr- bios de hiperatividade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A histamina {2-(imidazol-4-ila)etilamina} é uma molécula biologi- 15 camente ativa. A histamina exerce um efeito fisiológico via receptores aco- plados de G-proteína distintos múltiplos. O receptor de histamina H3 foi pri- meiro descrito como um auto-receptor pré-sináptico no sistema nervoso cen- tral (SNC) (Arrang, J.-M. et al., Nature 1983, 302, 832-837) que controla a síntese e liberação de histamina. Evidência tem emergido mostrando que 20 receptores H3 são também localizados pré-sinapticamente como heterorre- ceptores nos neurônios serotonérgicos, noradrenérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos, e GABAérgicos (contendo ácido gama-aminobutírico). Estes receptores H3 têm também sido recentemente identificado nos tecidos perifé- ricos, tal como músculo liso vascular. Conseqüentemente, existem muitas 25 aplicações terapêuticas potenciais para agonísticos de histamina H3, anta- gonistas, e agonísticos inversos. (Vide: "The Histamina H3 Receptor-A Tar- get for New Drugs", Leurs, R. and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408, 860-864.) Várias indicações para antagonistas de histamina H3 e agonísti- 30 cos inversos têm sido similarmente propostas baseado na farmacologia ani- mal e outros experimentos com antagonistas de histamina H3 conhecidos (por exemplo, tioperamida). Estas incluem demência, doença de Alzheimer
(Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), epilepsia (Yokoya- ma, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), narcolepsia, com ou sem cataplexia associada, cataplexia, distúrbios de homeostasia de so- no/despertar, sonolência idiopática, sonolência excessiva durante o dia 5 (EDS), distúrbios de ritmo "circadian", distúrbios de sono/fadiga, sonolência associada com apnéia do sono, dano de sono devido a alterações hormo- nais perimenopausais, retardo, fadiga relacionada a Parkinson, fadiga rela- cionada à esclerose múltipla (MS), fadiga relacionada à depressão, fadiga induzida por quimioterapia, distúrbios de alimento (Machidori, H. et al., Brain 10 Res. 1992, 590, 180-186), doença de movimento, vertigem, distúrbios de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), aprendizagem e memória (Bar- nes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813), e esquizofrenia (Sc- hlicker, E. and Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294). (Também vide: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21(5), 507-520; 15 e Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 e referências aqui cita- das.) Os antagonistas de histamina H3, sozinhos ou em combinação com um antagonista de histamina H1, são reportados como sendo úteis para o trata- mento de respostas alérgicas da via aérea superior (Patentes U.S. Nos
5.217.986; 5.352.707 e 5.869.479). Uma revisão mais recente deste tópico 20 foi apresentada por Tozer e Kalindjian (Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1045). Para revisões adicionais, vide: Celanire, S. Drug Discovery Today 2005, 10(23/24), 1613-1627; Hancock, A.A. Biochem. Pharmacol. 2006, 71, 1103-1113. Os compostos da presente invenção revelam potência no recep- 25 tor humano H3 conforme determinado pelo receptor que se liga ao receptor de histamina H3 humana (vide Lovenberg, T.W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55, 1101-1107). A classificação usando o receptor humano é particularmente importante para a identificação de novas terapias para o tratamento de do- ença humana. Ensaios de ligação convencionais, por exemplo, são determi- 30 nados usando-se sinaptossomas de rato (Garbarg, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263(1), 304-310), membranas corticais de rato (West, R.E. et al., Mol. Pharmacol. 1990, 38, 610-613), e cérebro de porquinho da índia
(Korte, A. et al., Biochem.
Biophys.
Res.
Commun. 1990, 168(3), 979-986). Somente estudos limitados foram realizados anteriormente usando-se tecido humano, ou o receptor humano, mas estes indicam diferenças significantes na farmacologia de receptores de roedor e primata (West, R.E. et al.
Eur.
J. 5 Pharmacol. 1999, 377, 233-239; Ireland, D. et al.
Eur.
J.
Pharmacol. 2001, 433, 141-150). Para alcançar um efeito farmacológico desejado, um composto deve revelar potência contra o alvo biológico, bem como um perfil farmaco- cinético adequado.
Primeiro, o composto deve ser capaz de se deslocar para 10 seu local de ação, se no SNC, requerendo permeação adequada da barreira sangue-cérebro, ou na periferia.
A absorção através de várias membranas biológicas é dependente das propriedades físicas do fármaco (grau de ioni- zação em pH fisiológico, coeficiente de partição, tamanho molecular, entre outros fatores). Uma vez que o efeito farmacológico desejado é produzido, 15 um fármaco deve ser eliminada a partir do organismo em uma taxa adequa- da.
Onde um processo de eliminação é muito lento, um acúmulo do fármaco pode ocorrer, potencialmente causando efeitos colaterais indesejáveis.
Várias doenças mediadas por H3 podem requerer compostos com perfis farmacocinéticos distintos e diferentes.
Em particular, a adminis- 20 tração de um composto com uma curta meia-vida proporciona grande con- trole sobre a exposição e duração de ação do fármaco, que pode ser vanta- joso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição particular.
Um composto com tal perfil otimizado permite o uso de formulações adaptadas, regimes de dosagem, e/ou estratégias de distribuição para acompanhar es- 25 tes resultados.
Por exemplo, um composto com um perfil farmacocinético atenuado pode produzir um efeito farmacodinâmico mais curto, que pode ser preferivelmente no tratamento de certo estados de doença.
Em contraste, um composto com uma meia-vida longa pode ser preferido para condições nas quais ocupação constante do alvo pelo fármaco, com nenhuma ou so- 30 mente mudanças muito menores na concentração do fármaco, são desejá- veis.
Várias piperazinil benzamidas foram descritas na Publicação de
Pedido de Patente U.S. Nº US-2004-0110746-A1 (10 de Junho de 2004), que é aqui incorporada por referência. As características e vantagens da invenção são aparentes a um versado na técnica. Baseado nesta descrição, incluindo o sumário, descrição 5 detalhada, antecedentes, exemplos, e reivindicações, um versado na técnica será capaz de produzir modificações e adaptações a várias condições e u- sos. Publicações aqui descritas são incorporadas por referência em sua tota- lidade. Aqui descrita está uma série de compostos de N-ciclopropila a- 10 mina com a capacidade de modular a atividade do receptor de histamina, especificamente o receptor H3.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção caracteriza um composto selecionado a partir do grupo consistido em: (4-ciclopropila-piperazin-1-ila)-(morfolin-4-ilmetila- 15 fenila)-metanona, (4-ciclopropila-piperazin-1-ila)-[4-(4-flúor-piperidin-1- ilmetila)-fenila]-metanona, (4-ciclopropila-piperazin-1-ila)-(4-tiomorfolin-4- ilmetila-fenila)-metanona, e (4-ciclopropila-piperazin-1-ila)-[4-(2-hidroximetil- morfolin-4-ilmetila)-fenila]-metanona, e enantiômeros, hidratos, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. 20 Em concretizações particulares, o composto é dicloridrato de (4- ciclopropila-piperazin-1-ila)-(morfolin-4-ilmetila-fenila)-metanona sal de citra- to ou (4-ciclopropila-piperazin-1-ila)-(morfolin-4-ilmetila-fenila)-metanona sal de citrato. Em concretizações particulares, o composto é (4-ciclopropila- piperazin-1-ila)-[4-(4-flúor-piperidin-1-ilmetila)-fenila]-metanona sal de citrato, 25 (4-ciclopropila-piperazin-1-ila)-(4-tiomorfolin-4-ilmetila-fenila)-metanona sal de citrato, ou (4-ciclopropila-piperazin-1-ila)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4- ilmetila)-fenila]-metanona sal de citrato. A presente invenção proporciona métodos de tratamento ou pre- venção de métodos de tratamento ou prevenção de doenças e condições 30 mediadas pela atividade de receptor de histamina H3. A invenção também caracteriza composições farmacêuticas contendo tais compostos e métodos de usar tais composições no tratamento ou prevenção de doenças mediadas pela atividade de receptor de histamina H3. A presente invenção também contempla um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou con- dição na qual histamina é envolvida com uma terapia de combinação de compostos da presente invenção administrada com qualquer dos seguintes: 5 antagonistas de histamina H1, antagonistas de histamina H2, bloquedores de reentendimento de neurotransmissor, inibidores de reentendimento de sero- tonina seletiva (SSRIs), inibidores de reentendimento de serotonina- norepinefrina, inibidores de reentendimento noradrenérgicos, inibidores de reentendimento de serotonina não-seletivos, dopamina- ou norepinefrina, 10 modafinil, e topiramato.
O pKa de um dado composto afeta o grau de ionização em pH fisiológico.
Como formas não-ionizadas são mais lipofílicas, elas podem pe- netrar membranas, incluindo a barreira sangue-cérebro, mais prontamente.
Embora valores calculados de pKa para um composto de ciclopropila amina 15 da presente invenção (Exemplo 1) fosse similar àqueles obtidos similar para um análogo de isopropila (Exemplo Comparativo 1), os pKa's medidos dife- rem grandemente.
Embora tenha sido sugerido que uma ciclopropila amina é aproximadamente dez vezes menos básica do que aminas alifáticas (Zara- goza, et al.
J.
Med.
Chem. 2004, 47, 2833-2838), nenhuma evidência expe- 20 rimental direta foi reportada (Love, et al.
J.
Am.
Chem.
Soc. 1968, 90(10), 2455-2462). Portanto, a substituição de um grupo de ciclopropila por uma ciclopropila alifática pode produzir uma fração mais alta de amina não- protonatada em pH fisiológico e, desse modo, serve para aperfeiçoar a im- permeabilidade das membranas (Zaragoza, et al.
J.
Med.
Chem. 2005, 48, 25 306-311). Estes dados indicam que as ciclopropila aminas podem tender em direção a uma permeabilidade e volume de distribuição maiores (Vd) do que aminas alifáticas de estrutura similar.
A presente invenção proporciona evidência experimental que demonstra uma diminuição significante na basicidade para o Exemplo 1, 30 uma ciclopropila amina, relativa a seus análogos isopropila e ciclobutila ami- na.
Contudo, as ciclopropila aminas da presente invenção atualmente mos- traram um perfil farmacocinético que contrastou com os resultados prognos-
ticados na literatura. Por exemplo, o Exemplo 1B revelou uma meia-vida mais curta (T1/2) e volume mais baixo de distribuição (Vd) do que os Exem- plos Comparativos 1B e 2B. Similarmente, o Exemplo 2B revelou uma T1/2 mais curta e Vd mais baixo do que os Exemplos Comparativos 3B e 4B; o 5 Exemplo 3B revelou uma T1/2 mais curta e Vd mais baixo do que o Exemplo Comparativo 5B, e o Exemplo 4B revelou uma T1/2 mais curta e Vd mais bai- xo do que o Exemplo Comparativo 6B. Características adicionais e vantagens da invenção tornar-se-ão aparentes a partir da descrição detalhada e exemplos abaixo, e das reivindi- 10 cações em anexo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção pode ser mais totalmente apreciada por referência à descrição seguinte, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos conclusivos. Para a proposta de brevidade, as descrições das publicações 15 citadas neste relatório descritivo são aqui incorporadas por referência. Conforme aqui usado, os termos "incluindo", "contendo" e "com- preendendo" são aqui usados em seu sentido não-limitativo amplo. Formas isoméricas dos compostos da presente invenção, e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são envolvidas dentro da presente 20 invenção, e referência aqui a uma de tais formas isoméricas é significativa para se referir à pelo menos uma de tais formas isoméricas. Um versado na técnica reconhecerá que compostos de acordo com a invenção podem exis- tir, por exemplo em uma forma isomérica simples onde outros compostos podem existir na forma de uma mistura isomérica. Por exemplo, a presente 25 invenção envolve isômeros óticos dos compostos descritos aqui, incluindo enantiômeros e misturas destes. Em adição, certos compostos referidos aqui podem existir em formas solvatadas e hidratadas, bem como formas não- solvatadas. É compreendido que esta invenção envolve tais formas solvata- das e não-solvatadas dos compostos desta invenção. 30 Os compostos de acordo com a presente invenção que foram modificados para serem detectáveis por algumas técnicas analíticas estão também dentro do escopo desta invenção. Os compostos da presente in-
venção podem ser etiquetados com elementos radioativos tais como 125I, 18F, 11 64 C, Cu, 3H, 14 C, e similares, para uso em imagem ou tratamento radioativo de pacientes.
Um exemplo de tais compostos é um composto isotopicamen- 18 te etiquetado, tal como um composto isotopicamente etiquetado F que po- 5 de ser usado como uma sonda em técnicas de detecção e/ou imagem, tais como tomografia de emissão de positron (PET) e tomografia computadoriza- da de emissão de fóton simples (SPECT). Preferivelmente, os compostos da 18 11 presente invenção etiquetados com F ou C podem ser usados como uma sonda molecular de tomografia de emissão de positron (PET) para estudo de 10 distúrbios mediados por histamina.
Alternativamente, os compostos da pre- 14 sente invenção etiquetados com C podem ser usados em estudos metabó- licos.
Outro exemplo de tais compostos é um composto isotopicamente eti- quetado, tal como um composto etiquetado com deutério e/ou trítio, que po- de ser usado em estudos de cinética de reação.
Os compostos aqui descri- 15 tos podem ser reagidos com reagentes radioativos funcionalizados apropria- dos usando-se química convencional para proporcionar compostos radioeti- quetados.
Os compostos conforme descritos acima podem ser produzidos de acordo com os processos dentro do técnico do assunto e/ou que são 20 descritos nos esquemas e exemplos que se seguem.
Para obter os vários compostos aqui, materiais de partida podem ser empregados que conduzem os substituintes ultimamente desejados através do esquema de reação com ou sem proteção conforme apropriado.
Isto pode ser alcançado por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em "Protec- 25 tive Groups in Organic Chemistry", ed.
J.F.W.
McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W.
Greene & P.G.M.
Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subseqüente conveniente usando-se métodos conhecidos da técnica.
Alternativamente, pode ser necessário empregar, no lugar do substi- 30 tuinte ultimamente desejado, um grupo adequado que pode ser conduzido através do esquema de reação e substituído conforme apropriado com o substituinte desejado.
Tais compostos, precursores, ou pró-fármacos estão também dentro do escopo da invenção. As reações podem ser realizadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente, e preferivel- mente entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente. Os compostos conforme descritos acima podem ser produzidos 5 de acordo com os Esquemas A-C abaixo. Os versados na técnica reconhe- cerão que certos compostos são vantajosamente produzidos por um esque- ma conforme comparado ao outro. Em adição, seqüências sintéticas descri- tas no Pedido de Patente U.S. Nº 10/690.115 são aqui incorporadas por re- ferência, e podem ser aplicadas à preparação de compostos da presente 10 invenção. Um versado na técnica reconhecerá que compostos de Fórmula (I), onde R1R2N- é morfolinila, 4-fluorpiperidinila, tiomorfolinila, ou 2- hidroximetila-morfolin-4-ila, são compostos da presente invenção. Esquema A
PG CHO PG CHO N ( )m Coupling N NH + N HO2C
O (X) (XI) (XII) R1NR2H PG R1 N N Desproteção Deprotection Aminação Reductive N R2 Amination Redutiva O (XIII) R1 OR HN N R1 OSiMe3 N N N R2 N R2 Reductive Aminação O Amination Redutiva O (XIV) (I) Referindo-se ao Esquema A, aminas de fórmula (X), onde PG é 15 ciclopropila, ou um grupo de proteção adequado, tal como uma benzila ou terc-butilcarbamoíla (Boc), podem ser acopladas com ácidos benzóicos de fórmula (XI), ou através da ativação do ácido ao cloreto ácido ou fluoreto ácido, seguida pela reação com a amina, ou diretamente sob condições de acoplamento de peptídeo, tais como 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) ou cloridra- 20 to de 1-(3-dimetilaminopropila)-3-etilcarbodiimida (EDC)/1-hidroxibenzo- triazol (HOBt). Preferivelmente, as reações são ocorridas com EDC/HOBt na presença de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), em um solvente tal como CH2Cl2. Benzaldeídos de fórmula (XII) podem, em seguida, serem reagidos com aminas adequadas R1NR2H (onde R1NR2H é morfolina, 4- fluorpiperidina, tiomorfolina, ou morfolin-2-ila-metanol) sob condições reduzi- 5 das de aminação para proporcionar benzila aminas (XIII). Agentes de redução adequados incluem NaCNBH3 ou NaB(OAc)3H em um solvente tal como metanol ou dicloroetano. Condições preferidas incluem NaB(OAc)3H em metanol. O grupo de proteção "PG" po- de, em seguida, ser removido sob condições padrões de desproteção para 10 proporcionar aminas de fórmula (XIV). Onde PG é Boc, a desproteção pode ser efetuada usando-se HCl em 1,4-dioxano, ou ácido trifluoracético (TFA) em CH2Cl2. Aminas (XV) são convertidas as ciclopropila aminas correspon- dentes de Fórmula (I) através da reação com [(1-metoxiciclopro- pila)óxi]trimetilsilano ou [(1-etoxiciclopropila)óxi]-trimetilsilano (R é metila ou 15 etila) sob condições similares àquelas descritas em J. Med. Chem. 2004, 47(11), 2733-2738 e Tetrahedron Lett. 1995, 36(41), 7399-7402. Esquema B
OR HN OSiMe3 Desproteção Deprotection
N N N Reductive N PG Aminação PG NH Amination Redutiva (X) (XV) (XVI) Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser preparados como nos Esquemas B e C. Para esta finalidade, heterociclo 20 protegido (X), onde PG é conforme definido anteriormente, pode ser reagido com [(1-metoxiciclopropila)óxi]-trimetilsilano ou [(1-etoxiciclopro- pila)óxi]trimetilsilano, conforme descritos em J. Med. Chem. 2004, 47(11), 2733-2738 e Tetrahedron Lett. 1995, 36(41), 7399-7402. Preferivelmente, PG é um grupo Boc. O grupo "PG" pode, em 25 seguida, ser removido sob condições padrões de desproteção para propor- cionar ciclopropila aminas de fórmula (XVI). Onde PG é Boc, condições pre- feridas incluem uma mistura de HCl em um solvente, tal como 1,4-dioxano.
Esquema C
CHO CHO 1) Activation 1) Ativação N 2)2)Composto Compound(XVI) (XVI) N HO2C
O (XI) (XVII) 1
R NR H 2 R1
N N Reductive Aminação N R2 Amination Redutiva
O (I) Ácidos de fórmula (XI) podem ser acoplados (através da ativa- ção ou diretamente conforme descrito no Esquema A) com aminas (XVI) pa- ra formar amidas (XVII). Aminação redutiva com uma amina adequada, con- 5 forme descrito no Esquema A, dá ocorrência de compostos de Fórmula (I). Os compostos da presente invenção podem ser convertidos a seus sais correspondentes usando-se métodos conhecidos àqueles versa- dos na técnica. Por exemplo, formas de base livres de compostos da presen- te invenção podem ser tratadas com TFA, HCl, ou ácido cítrico, em um sol- 10 vente, tal como metanol (MeOH) ou etanol (EtOH), para proporcionar as formas de sal correspondentes. Os compostos preparados de acordo com os esquemas descri- tos acima podem ser obtidos como enantiômeros ou diastereômeros sim- ples, ou como misturas racêmicas ou misturas de enantiômeros ou diastere- 15 ômeros. Onde tais misturas são obtidas, os isômeros podem ser separados usando-se métodos convencionais, tais como cromatografia ou cristalização. Onde misturas racêmicas (1:1) e não-racêmicas (não 1:1) de enantiômeros são obtidas, enantiômeros simples podem ser isolados usando-se métodos de separação convencionais conhecidos a um versado na técnica. Métodos 20 de separação particularmente úteis podem incluir cromatografia quiral, re- cristalização, resolução, formação de sal diastereomérico, ou derivatização em adutos diastereoméricos seguido por separação. A presente invenção inclui dentro de seu escopo pró-fármacos dos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente conversíveis in vivo no composto requerido.
Desse modo, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administração" envolverá o tratamento das várias distúr- bios descritas com um composto da presente invenção, ou com um compos- 5 to que se converte a um composto da presente invenção in vivo após admi- nistração ao paciente.
Procedimentos convencionais para a seleção e sepa- ração de derivados de pró-fármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed.
H.
Bundgaard, Elsevier, 1985. Em adição aos sais, a invenção proporciona os ésteres, amidas, e outras formas protegidas 10 ou derivadas dos compostos descritos.
Para uso terapêutico, os sais dos compostos da presente inven- ção são aqueles que são farmaceuticamente aceitáveis.
Contudo, sais de ácidos e bases que são não-farmaceuticamente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto 15 farmaceuticamente aceitável.
Todos os sais, se farmaceuticamente aceitá- veis ou não, são incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a presente invenção se referem a aquelas formas de sal dos compostos da presente invenção que seriam aparentes ao químico farmacêutico, isto é, 20 aquelas que são não-tóxicas, e que afetariam favoravelmente as proprieda- des farmacocinéticas de referidos compostos da presente invenção, tais co- mo sabor agradável, absorção, distribuição, metabolismo e excreção.
Outros fatores, mais práticos na natureza, que são também importantes na seleção são custo de matérias-primas, facilidade de cristalização, rendimento, estabi- 25 lidade, higroscopicidade e fluidez do fármaco de massa resultante.
Exemplos de ácidos que podem ser usados na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acetilados, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4- 30 acetamidobenzóico, ácido bórico, (+)-ácido canfróico, ácido canforsulfônico, (+)-(1S)-canfor-10- ácido sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido ca- prílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido ciclohexanossul-
fâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossul- fônico, ácido 2-hidroxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glucurônico, ácido L-glutâmico, ácido α-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido 5 hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido iodídrico, (+)-ácido L- láctico, (±)-ácido DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maléico, (-)-L-ácido málico, ácido malônico, (±)-DL-ácido mandélico, ácido metanosul- fônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1- hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, 10 ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido perclórico, ácido fosfóri- co, ácido L-piroglutâmico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino- salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, (+)-L-ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenosulfônico, ácido undecilênico, e ácido valérico. 15 Os compostos da presente invenção contendo prótons acídicos podem ser convertidos em seu metal não-tóxico terapeuticamente ativo, ou formas de sal de adição de amina pelo tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas.
Formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônia; os sais de metal alcalino e de metal alcali- 20 no-terroso (por exemplo, lítio, sódio, potássio, magnésio, sais de cálcio, que podem ser preparados pelo tratamento com, por exemplo, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, hidróxido de zinco, ou hidróxido de sódio); e sais de amina produzidos com bases orgânicas (por exemplo, aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias e terciárias, 25 tais como L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)- etanol, etanolamina, etilamina, etilenodiamina, isopropilamina, N-metil- glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)- morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2- 30 hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundárias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, e trometamina). Vide, por exemplo,
S.M.
Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J.
Pharm.
Sci., 1977, 66:1-19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use; Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002, que são aqui incorporados por referência. 5 Os compostos da presente invenção são moduladores do recep- tor de histamina H3, e como tais, os compostos são úteis no tratamento de estados de doença mediados pela atividade do receptor de histamina H3. Desse modo, os compostos da presente invenção podem ser usados em um método de tratamento de um indivíduo que sofre de, ou diagnosticado com 10 uma doença mediada pela atividade do receptor de histamina H3, compre- endendo administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade efetiva de um composto da presente invenção, ou um sal farma- ceuticamente aceitáveis deste.
Particularmente, os compostos podem ser usados em métodos para tratamento ou prevenção de distúrbios neurológi- 15 cas ou neuropsiquiátricas, incluindo distúrbios de dormir/acordar e aler- ta/vigilância (por exemplo, insônia e retardo), distúrbios de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), distúrbios de aprendizagem e memória, disfun- ção cognitiva, enxaqueca, inflamação neurogênica, demência, dano cogniti- vo brando (pré-demência), doença de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia com 20 ou sem cataplexia associada, cataplexia, distúrbios de homeostase de dor- mir/acordar, sonolência idiopática, sonolência excessiva durante o dia (EDS), distúrbios de ritmo "circadian", distúrbios de sono/fadiga, fadiga, so- nolência associada com apnéia de sono, dano do sono devido a alterações hormonais perimenopausais, fadiga relacionada a Parkinson, fadiga relacio- 25 nada a MS, fadiga relacionada à depressão, fadiga induzida por quimiotera- pia, distúrbios de alimento, obesidade, doença de movimento, vertigem, es- quizofrenia, abuso de substância, distúrbios bipolares, distúrbios maníacas e depressão, bem como outras distúrbios nas quais o receptor de histamina H3 é envolvido, tais como, resposta alérgica da via aérea superior, asma, cocei- 30 ra, congestão nasal e rinite alérgica em um indivíduo em necessidade deste.
Por exemplo, a invenção caracteriza métodos para prevenção, inibição da progressão de, ou tratamento da resposta alérgica da via aérea superior,
asma, coceira, congestão nasal e rinite alérgica.
Sonolência excessiva du- rante o dia (EDS) pode ocorrer com ou sem apnéia do sono associada, alte- ração de trabalho, fibromialgia, MS, e similares.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em mé- 5 todos para tratamento ou prevenção de estados de doença selecionados a partir do grupo consistido em: distúrbios cognitivos, distúrbios do sono, dis- túrbios psiquiátricos, e outros distúrbios.
Distúrbios cognitivos incluem, por exemplo, demência, doença de Alzheimer (Panula, P. et al., Soc.
Neurosci.
Abstr. 1995, 21, 1977), dis- 10 função cognitiva, dano cognitivo brando (pré-demência), distúrbios de hipe- ratividade de déficit de atenção (ADHD), distúrbios de déficit de atenção, e distúrbios de aprendizagem e memória (Barnes, J.C. et al., Soc.
Neurosci.
Abstr. 1993, 19, 1813). Os distúrbios de aprendizagem e memória incluem, por exemplo, dano de aprendizagem, dano de memória, declínio cognitivo 15 relacionado à idade, e perda de memória.
Os antagonistas de H3 se mostra- ram aperfeiçoar a memória em uma variedade de testes de memória, inclu- indo a confusão mais elevada em camundongos (Miyazaki, S. et al.
Life Sci. 1995, 57(23), 2137-2144), uma tarefa de reconhecimento de local de dois ensaios (Orsetti, M. et al.
Behav.
Brain Res. 2001, 124(2), 235-242), o teste 20 de anulação passiva em camundongos (Miyazaki, S. et al.
Meth.
Find.
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Pharmacol. 1995, 17(10), 653-658) e a confusão radial em ratos (Chen, Z.
Acta Pharmacol.
Sin. 2000, 21(10), 905-910). Também, no rato esponta- neamente hipertensivo, um modelo de animal para os danos de aprendiza- gem em distúrbios de déficit de atenção, os antagonistas de H3 foram mos- 25 trados aperfeiçoar a memória (Fox, G.B. et al.
Behav.
Brain Res. 2002, 131(1-2), 151-161). Os distúrbios do sono incluem, por exemplo, insônia, sono inter- rompido, narcolepsia (com ou sem cataplexia associada), cataplexia, distúr- bios de homeostase de dormir/acordar, sonolência idiopática, sonolência 30 excessiva durante o dia (EDS), distúrbios de ritmo "circadian", fadiga, letar- gia, distúrbio REM-comportamental, e retardo.
Dano de fadiga e/ou sono pode ser causado por, ou associado com várias fontes, tais como, por e-
xemplo, apnéia do sono, alterações hormonais perimenopausais, doença de Parkinson, esclerose múltipla (MS), depressão, quimioterapia, ou tabelas de alteração de trabalho.
Distúrbios psiquiátricos incluem, por exemplo, esquizofrenia (Sc- 5 hlicker, E. e Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol. 1996, 353, 290-294), distúrbios bipolares, distúrbios maníacos, depressão (Lamberti, C. et al.
Br.
J.
Pharmacol. 1998, 123(7), 1331-1336; Perez-Garcia, C. et al.
Psychopharmacology 1999, 142(2), 215-220) (Também vide: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21(5), 507-520; and Leurs, R. et al., Prog.
Drug Res. 10 1995, 45, 107-165 e referências citadas aqui), distúrbio obsessivo- compulsivo, e distúrbios pós-traumático.
Outros distúrbios incluem, por exemplo, doença de movimento, vertigem (incluindo vertigem e vertigem postural benigna), "tinitus", epilepsia (Yokoyama, H. et al., Eur.
J.
Pharmacol. 1993, 234, 129-133), enxaqueca, 15 inflamação neurogênica, distúrbios alimentícios (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186), obesidade, distúrbios de abuso de substância, distúrbio de movimento (por exemplo, síndrome da perna inquieta), e distúr- bios relacionados ao olho (por exemplo, degeneração macular e retinite pig- mentose). 20 Referidos métodos de tratamento e prevenção compreendem a etapa de administrar a um mamífero que sofre da mesma uma quantidade efetiva de pelo menos um composto da presente invenção.
A presente invenção também contempla um método de trata- mento ou prevenção de uma doença ou condição mediada por histamina 25 com uma terapia de combinação para o tratamento de rinite alérgica, con- gestão nasal, e congestão alérgica, compreendendo: a) administrar uma quantidade efetiva de pelo menos um composto da presente invenção, e b) administrar uma quantidade efetiva de um ou mais antagonistas de histami- na H1 ou H2. Antagonistas de histamina H1 adequados incluem: loratidina 30 (CLARITIN®), desloratidina (CLARINEX®), fexofenadina (ALLEGRA®) e ceti- rizina (ZYRTEC®). A presente invenção também contempla um método de trata-
mento ou prevenção de uma doença ou condição mediada por histamina com uma terapia de combinação para o tratamento de depressão, distúrbios de humor ou esquizofrenia, compreendendo: a) administrar uma quantidade efetiva de pelo menos um composto da presente invenção, e b) administrar 5 uma quantidade efetiva de um ou mais bloqueadores de reentendimento de neurotransmissor.
Bloqueadores de reentendimento de neurotransmissor adequados incluem: inibidores de reentendimento de serotonina seletivos (SSRIs), inibidores de reentendimento de serotonina-norepinefrina, inibido- res de reentendimento noradrenérgicos, ou inibidores de reentendimento 10 não-seletivos de serotonina-, dopamina- ou norepinefrina.
Exemplos particu- lares de bloqueadores de reentendimento de neurotransmissor incluem fluo- xetina (PROZAC®), sertralina (ZOLOFT®), paroxetina (PAXIL®), e amitriptili- na.
A presente invenção também contempla um método de trata- 15 mento ou prevenção de uma doença ou condição mediada por histamina com uma terapia de combinação para o tratamento de narcolepsia, sonolên- cia excessiva durante o dia (EDS), doença de Alzheimer, depressão, distúr- bios de déficit de atenção, fadiga relacionada a MS, perturbação pós- anestesia, dano cognitivo, esquizofrenia, espasticidade associada com para- 20 lisia cerebral, declínio de memória relacionado à idade, sonolência idiopáti- ca, ou retardo, compreendendo: a) administrar uma quantidade efetiva de pelo menos um composto da presente invenção, e b) administrar uma quan- tidade efetiva de modafinil.
Em outra concretização, a presente invenção contempla um mé- 25 todo de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição mediada por histamina com uma terapia de combinação compreendendo: a) administrar uma quantidade efetiva de pelo menos um composto da presente invenção, e b) administrar uma quantidade efetiva de topiramato (Topamax). Em parti- cular, tais métodos são úteis para o tratamento de obesidade.
Preferivelmen- 30 te, o método de combinação emprega doses de topiramato na faixa de cerca de 20 a 300 mg por dose.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em composições farmacêuticas para tratar pacientes (seres humanos e ou- tros mamíferos) com distúrbios mediados pelo receptor de H3. Desse modo, a invenção caracteriza composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. 5 Uma composição da invenção pode incluir adicionalmente pelo menos um outro agente terapêutico, tais como antagonistas de H1, SSRIs, topiramato, ou modafinil (por exemplo, uma formulação de combinação ou combinação de agentes ativos diferentemente formulados para uso em um método de terapia de combinação). 10 A presente invenção também caracteriza métodos de usar ou preparar ou formular tais composições farmacêuticas.
As composições far- macêuticas podem ser preparadas usando-se excipientes farmacêuticos convencionais e técnicas de composição conhecidas àquele versado na téc- nica de preparar formas de dosagem.
É antecipado que os compostos da 15 invenção podem ser administrados por rotas oral, parenteral, retal, tópica, ou ocular, ou por inalação.
Preparações podem também serem designadas pa- ra dar liberação lenta do ingrediente ativo.
A preparação pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, sachês, frascos, pós, grânulos, pastilhas, pós para reconstituição, preparações líquidas, ou supositórios.
Preferivelmente, 20 os compostos podem ser administrados por infusão intravenosa ou adminis- tração tópica, mas, mais preferivelmente, por administração oral.
Para administração oral, os compostos da invenção podem ser providos na forma de comprimidos ou cápsulas, ou como uma solução, e- mulsão, ou suspensão.
Comprimidos para uso oral podem incluir o ingredi- 25 ente ativo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais co- mo diluentes inertes, agentes de desintegração, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes de adoçamento, agentes flavorizantes, agentes de co- loração e conservantes.
Cargas inertes adequadas incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio, lactose, amido, açúcar, glicose, metil 30 celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol, e similares; excipientes orais líquidos típicos incluem etanol, glicerol, água e similares.
Amido, polivi- nil-pirrolidona, sódio amido glicolato, celulose microcristalina, e ácido algíni-
co são agentes desintegrantes adequados.
Agentes de ligação podem incluir amido e gelatina.
O agente lubrificante, se presente, geralmente será estea- rato de magnésio, ácido esteárico ou talco.
Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como diestearato monoestearato 5 ou diestearato diestearato para absorção retardada no trato gastrointestinal, ou podem ser revestidos com um revestimento entérico.
Cápsulas para uso oral incluem cápsulas de gelatina duras nas quais o ingrediente ativo é mis- turado com um diluente sólido, semi-sólido, ou líquido, e cápsulas de gelati- na macias nas quais o ingrediente ativo é misturado com água, um óleo tal 10 como óleo de amendoim ou óleo de oliva, parafina líquida, uma mistura de mono e diglicerídios de ácidos graxos de cadeia curta, polietileno glicol 400, ou propileno glicol.
Líquidos para administração oral podem ser suspensões, solu- ções, emulsões ou xaropes, ou podem ser apresentados como um produto 15 seco para reconstituição com água ou outros veículos adequados antes do uso.
As composições de tal líquido podem conter excipientes farmaceutica- mente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilce- lulose, gel de estearato de alumínio e similares); veículos não-aquosos, que 20 incluem óleos (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracionado), propileno glicol, etil álcool ou água; conservantes (por exemplo, p- hidroxibenzoato de metil ou propila ou ácido sórbico); agentes de umedeci- mento, tal como lecitina; e, se desejado, agentes flavorizantes ou agentes de coloração. 25 Os compostos desta invenção podem também serem adminis- trados por rotas não-orais.
As composições podem ser formuladas por admi- nistração retal como um supositório.
Para uso parenteral, incluindo rotas in- travenosa, intramuscular, intraperitoneal, ou subcutânea, os compostos da invenção serão geralmente providos em soluções aquosas estéreis ou sus- 30 pensões, tamponadas a um pH e isotonicidade apropriados, ou em óleo pa- renteralmente aceitável.
Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico.
Tais formas serão apresentadas na for-
ma de dose de unidade, tais como ampolas ou dispositivos de injeção dispo- níveis, em formas de multidose, tais como frascos dos quais a dose apropri- ada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré-concentrada que pode ser usada para preparar uma formulação injetável.
Outro modo de adminis- 5 tração dos compostos da invenção pode utilizar uma formulação de emplas- tro para efetuar distribuição transdermal.
Os compostos desta invenção po- dem também serem administrados por inalação, via as rotas nasal ou oral, usando-se uma formulação de pulverização consistindo no composto da in- venção, e um veículo adequado. 10 Métodos são conhecidos na técnica para determinação de doses efetivas para propostas terapêuticas (tratamento) e profiláticas (preventiva) para as composições farmacêuticas, ou as combinações de fármaco da pre- sente invenção, se ou não formuladas na mesma composição.
O nível de dosagem específico requerido para qualquer paciente particular dependerá 15 de um número de fatores, incluindo severidade da condição sendo tratada, a rota de administração, taxa metabólica, e o peso do paciente.
Para proposta terapêutica, "dose efetiva" ou "quantidade efetiva" se referem àquela quanti- dade de cada composto ativo ou agente farmacêutico, sozinho ou em com- binação, que evoca a resposta biológica ou medicinal em um sistema de te- 20 cido, animal, ou ser humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico, ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doen- ça ou enfermidade sendo tratada.
Para proposta profilática (isto é, preven- ção ou inibição do começo ou progressão de um distúrbio), o termo "dose efetiva" ou "quantidade efetiva" se referem àquela quantidade de cada com- 25 posto ativo ou agente farmacêutico, sozinho ou em combinação, que inibe em um indivíduo o começo ou progressão de um distúrbio conforme sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico, ou outro clínico, o retar- damento de cuja enfermidade sendo mediado, pelo menos em parte, pela modulação do receptor de histamina H3. Métodos de terapia de combinação 30 incluem co-administração de uma formulação simples contendo todos os agentes ativos; administração essencialmente contemporânea de mais do que uma formulação; e administração de dois ou mais agentes ativos sepa-
radamente formulados.
É antecipado que a dose diária (se administrada como uma dose simples ou como doses divididas) estará na faixa de 0,01 a 1000 mg por dia, mais usualmente de 1 a 500 mg por dia, e, mais usualmente de 10 a 200 mg 5 por dia.
Expressa como dosagem por peso de corpo de unidade, uma dose típica será esperada para estar entre 0,0001 mg/kg e 15 mg/kg, especial- mente entre 0,01 mg/kg e 7 mg/kg, e, mais especialmente entre 0,15 mg/kg e 2,5 mg/kg.
Preferivelmente, doses orais variam de cerca de 0,05 a 200 10 mg/kg, diariamente, tomadas em 1 a 4 doses separadas.
Alguns compostos da invenção podem ser oralmente dosados na faixa de cerca de 0,05 a cerca de 50 mg/kg diariamente, outras podem ser dosadas em 0,05 a cerca de 20 mg/kg diariamente, enquanto outras podem ser dosadas em 0,1 a cerca de 10 mg/kg diariamente.
As doses de infusão podem variar de cerca de 1 a 15 1000 kg/kg/min de inibidor, misturadas com um transportador farmacêutico sobre um período variando de vários minutos a vários dias.
Para administra- ção tópica, os compostos da presente invenção podem ser misturados com um veículo farmacêutico a uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de fármaco para veículo. 20 Exemplos De modo a ilustrar a invenção, os seguintes exemplos são inclu- ídos.
Estes exemplos não limitam a invenção.
Eles são apenas significativos para sugerirem um método de praticar a invenção.
Aqueles versados na téc- nica podem encontrar outros métodos de praticar a invenção, que são óbvios 25 para eles.
Contudo, aqueles métodos são considerados para estarem dentro do escopo desta invenção.
Exemplos e Dados Químicos: Espectros de massa foram obtidos de um Agilent series 1100 MSD usando ionização de eletropulverização (ESI) em modelos ou positivos 30 ou negativos conforme indicado.
Espectros de ressonância magnética nu- clear (RMN) foram obtidos em um espectrômetro modelo Bruker DPX400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz), ou DPX600 (600 MHz). O formato dos da-
dos de 1H RMN abaixo é: alteração química em ppm abaixo do campo da referência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante de acoplamento J em Hz, integração). Cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa (HPLC) foi 5 realizada em uma coluna Hewlett Packard HPLC, Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 µm, 4,6 x 150 mm, com um gradiente de 1 a 99% de acetonitrila/água/0,05% de TFA sobre 8 minutos. Nomes químicos foram gerados usando-se ChemDraw Ultra
6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA).
N N N O
O 10 Exemplo 1: (4-ciclopropila-piperazin-1-il)-(morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
O O O N H N
O Etapa A: 4-(4-Formila-benzoila)-piperazina-1-ácido carboxílico terc-butila és- ter. Uma suspensão de 4-carboxibenzaldeído (3,10 g) em CH2Cl2 foi tratada seqüencialmente com piperazina-1-ácido carboxílico terc-butil éster 15 (3,6 g), EDC (3,86 g), HOBt (2,68 g), e DMAP (~0,020 g). Após 18 horas, a mistura foi extraída com NaOH 1 N e, em seguida, com HCla 1 N. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada para dar o composto do título (5,11 g, 78%). MS (ESI): massa para C17H22N2O4, 318,16; m/z encontrada, 219,3 [(M-100)+H]+. 1H RMN (CDCl3): 10,04 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,2, 2H), 20 7,54 (d, J = 8,1, 2H), 3,82-3,67 (m, 2H), 3,58-3,30 (m, 6H), 1,46 (s, 9H).
O O N N N O
O Etapa B: 4-(4-Morfolin-4-ilmetila-benzoila)-piperazina-1-ácido carboxílico terc-butil éster. Uma suspensão de 4-(4-formila-benzoil)-piperazina-1-ácido car-
boxílico terc-butil éster (2,06 g) em metanol (100 mL) foi tratada com morfoli- na (4 mL) e NaB(OAc)3H (6,98 g, em porções sobre 1 hora). Após 3 horas, a mistura foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purifica- 5 do por cromatografia de coluna (SiO2) para dar o composto do título (1,22 g, 48%). MS (ESI): massa calculada para C21H31N3O4, 389,23; m/z encontrado, 390,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 7,39-7,33 (m, 4H), 3,75-3,66 (m, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,51-3,33 (m, 6H), 2,45-2,41 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
HN N N O
O Etapa C: (4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-1-il-metanona. 10 Uma solução de 4-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-piperazina-1- ácido carboxílico terc-butil éster (1,163 g) em CH2Cl2 (10 mL) foi tratada com TFA (~4 mL). Após 30 minutos, TFA adicional (5 mL) foi adicionado, e a mis- tura foi agitada por 2 horas adicionais. A mistura foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi secada 15 (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu- na (SiO2) para dar o composto do título (0,255 g, 30%). MS (ESI): massa calculada para C16H23N3O2, 289,18; m/z encontrado, 290,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 7,41-7,35 (m, 4H), 3,95-3,70 (m, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,09-2,80 (m, 6H), 2,49-2,42 (m, 4H). 20 Etapa D: Uma solução de (4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-1-ila-metanona (0,128 g) em metanol (7,5 mL) foi tratada com (1-etóxi-ciclopropóxi)-trimetil- silano (1,5 mL), ácido acético (0,2 mL), e NaBH3CN (~400 mg). A mistura foi aquecida a 60°C por 18 horas, e, em seguida, foi arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O resíduo foi diluído com NaOH a 1 N e extraído 25 com CH2Cl2. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) para dar o composto do título (0,0548 g, 38%). MS (ESI): massa calculada para C19H27N3O2, 329.21; m/z encontrado, 330,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 7,36 (s, 4H), 3,79-3,68 (m, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,44-3,32 (m, 2H), 2,74-2,61 (m, 2H), 2,60-2,50 (s, 2H), 30 2,45-2,40 (m, 4H), 1,66-1,62 (m, 1H), 0,49-0,44 (m, 2H), 0,44-0,39 (m, 2H).
Preparação Alternativa do Exemplo 1.
N N O
O Etapa A: 4-ciclopropilapiperazina-1-carboxilato de terc-Butila. Uma mistura de piperazina-1-carboxilato de terc-Butila (75,0 g), tetrahidrofurano (THF) (500 mL), metanol (500 mL), [(1-etoxiciclopro- 5 pila)óxi]trimetilsilano (161 mL), NaBH3CN (38,0 g), e ácido acético (37 mL) foi aquecida a 60oC por 5 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura am- biente, tratada com água (30 mL) e agitada por 5 minutos. A mistura foi, em seguida, tratada com NaOH 1N (130 mL), e foi adicionalmente agitada por 15 minutos. A mistura foi concentrada, e a solução aquosa remanescente foi 10 extraída com CH2Cl2 (500 mL). A camada orgânica foi lavada com NaOH 1N (500 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com CH2Cl2 (150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (400 mL), secadas (Na2SO4), e concentradas para dar o composto do título como um sólido branco (92 g, 100%). MS (ESI): massa calculada para 15 C12H22N2O2, 226,17; m/z encontrado, 227,2 [M+H+]. 1H RMN (400 MHz, CD- Cl3): 3,39 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,60 (ddd, J = 10,3, 6,5, 3,8 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 0,49-0,38 (m, 4H).
N 2HCl
NH Etapa B: Dicloridrato de 1-Ciclopropilapiperazina. Uma solução de terc-Butila 4-ciclopropilapiperazina-1-carboxilato 20 de terc-butila (92 g) em 1,4-dioxano (200 mL) foi tratada com HCl (4 M em 1,4-dioxano, 500 mL) por 10 minutos, enquanto se mantém a temperatura abaixo de 40oC. Após a adição ser completada, a mistura foi aquecida a 45oC por 9 horas e, em seguida, arrefecida à temperatura ambiente. A sus- pensão espessa foi diluída com hexanos (400 mL), e foi arrefecida a 10 oC. 25 O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com hexanos, e secado para dar o composto do título como um sólido branco (78 g, 96%). MS (ESI): massa calculada para C7H14N2, 126,12; m/z encontrado, 127,0 [M+H+]. 1H
RMN (400 MHz, D2O): 3,65 (br t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,47 (br t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,85 (br quinteto, J = 5,8 Hz, 1H), 0,94 (br s, 2H), 0,92 (br s, 2H).
O N H N
O Etapa C: 4-(4-Ciclopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído. Uma mistura de 4-formil-ácido benzóico (54,4 g), tolueno (500 5 mL), N,N-dimetilformamida (DMF) (3,6 mL), e tionil cloreto (30,4 mL) foi a- quecida a 60oC por 2 horas e, em seguida, arrefecida a 5oC. Em um frasco separado, uma mistura a 5oC de NaOH (50,7 g), água (550 mL), e tolueno (150 mL) foi tratada com dicloridrato de 1-ciclopropila-piperazina (70,0 g) em porções, enquanto a temperatura foi mantida abaixo de 10oC. Após a adição 10 ser completada, a mistura foi arrefecida a 5oC e tratada com uma solução de cloreto de acila bruto preparada conforme acima em uma taxa tal que a tem- peratura não excedesse 10oC. Após a adição ser completada, a mistura foi permitida aquecer a temperatura ambiente, e foi agitada durante toda à noi- te. A mistura bifásica foi basificada a pH ~10 com NaOH a 1N (300 mL). As 15 camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com tolueno (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secadas (Na2SO4), e concentradas para dar o composto do título como um óleo viscoso amarelo pálido (56,0 g, 62%). HPLC: RT = 5,19 min. MS (ESI): massa calculada para C15H18N2O2, 258.14; m/z encontrado, 258,9 20 [M+H+]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,1 (s, 1H), 7,94 (pseudo d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,56 (pseudo d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,77 (br s, 2H), 3,33 (br s, 2H), 2,71 (br s, 2H), 2,55 (br s, 2H), 1,66 (ddd, J = 10,2, 6,6, 3,7 Hz, 1H), 0,52-0,46 (m, 2H), 0,45-0,40 (br s, 2H). Etapa D: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona. 25 A uma solução de 4-(4-ciclopropil-piperazina-1-carbonil)- benzaldeído (56,0 g) em 1,2-dicloroetano (550 mL), foi adicionada morfolina (37,8 mL) gota a gota por 5 minutos. A mistura foi arrefecida a 10 oC e foi tratada com NaB(OAc)3H (64,3 g) em porções por 1 hora. Após um adicional de 2 horas, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente, e um banho de água foi usado para manter a temperatura abaixo de 20oC. Após 18 horas, água (60 mL) foi adicionada enquanto a temperatura foi mantida abaixo de 20oC pela adição de pequenas quantidades de gelo. Após 20 minutos, a mis- tura foi basificada para pH ~10 com NaOH a 1N (450 mL), e a mistura foi 5 agitada por 10 minutos. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com NaOH a 1N (150 mL). As camadas aquosas combinadas fo- ram extraídas com CH2Cl2 (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secadas (Na2SO4), e concentradas para dar o composto do título como óleo viscoso amarelo pálido (68,0 g, 10 95%). HPLC: RT = 4,39 minutos. MS (ESI): massa calculada para C19H27N3O2, 329,21; m/z encontrado, 330,2 [M+H+]. 1H RMN (400 MHz, CD- Cl3): 7,35 (br s, 4H), 3,73 (br s, 2H), 3,69 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 2,67 (br s, 2H), 2,53 (br s, 2H), 2,43 (t, J = 4,2 Hz, 4H), 1,63 13 (ddd, J = 10,3, 6,7, 3,7 Hz, 1H), 0,49-0,43 (m, 2H), 0,42-0,39 (br s, 2H). C 15 RMN (101 MHz, CDCl3): 170,6, 140,0, 135,1, 129,5, 127,5, 67,4, 63,4, 54,0, 38,7, 6,3.
N N N O 2HCl
O Exemplo 1A: Dicloridrato de (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(morfolin-4-ilmetil- fenil)-metanona. Uma solução de (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(morfolin-4-ilmetil- 20 fenil)-metanona (68,0 g) em etanol (400 mL) foi aquecida a 60oC e tratada com HCl concentrado (37,8 mL) gota a gota por 40 minutos. Um precipitado começou a se formar após ~20 mL de HCl ter sido adicionado. Após adição ter sido completada, a suspensão espessa foi varagosamente arrefecida a 20oC por 3 horas. O sólido foi coletado por filtração, lavado com etanol, e 25 secado a 50oC durante toda à noite em um formo a vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido branco (56,2 g, 68%). HPLC: RT = 4,30 minutos. MS (ESI): massa calculada para C19H27N3O2, 329,21; m/z encon- trado, 330,0 [M+H+]. 1H RMN (400 MHz, D2O): 7,64 (pseudo d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58 (pseudo d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,44 (br s, 2H), 4,20-3,10 (m, 16H),
2,88 (ddd, J = 11,2, 6,6, 4,8 Hz, 1H), 1,03-0,98 (m, 4H). C RMN (101 MHz, D2O): 172,1, 135,3, 132,2, 130,9, 128,0, 64,0, 60,5, 52,6, 52,4, 51,7, 44,8, 39,7, 39,5, 3,9. Exemplo 1B: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona 5 sal de citrato. Uma mistura de (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(morfolin-4-ilmetil- fenil)-metanona (0,476 g, 1,45 mmol) e ácido cítrico (0,281 g, 1,46 mmol) foi diluída com metanol (~10 mL). A mistura foi aquecida até homogênea e, em seguida, concentrada. O óleo resultante foi triturado com acetato de etil, e o 10 material sólido que se formou foi secado sob vácuo para produzir o sal de citrato (0,760 g). Os compostos nos Exemplos 2-4 foram preparados usando-se métodos análogos àqueles descritos nos exemplos precedentes, com as mudanças apropriadas de substituinte.
N N N F
O 15 Exemplo 2: (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-flúor-piperidin-1-ilmetila)-fenil]- metanona. MS (ESI): massa calculada para C20H28FN3O, 345,22; m/z encontrado, 346,4 [M+H+]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,39-7,33 (m, 4H), 4,78-4,58 (m, 1H), 3,82-3,66 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,46-3,33 (m, 2H), 2,77-2,49 (m, 6H), 2,43- 20 2,32 (m, 2H), 1,97-1,82 (m, 4H), 1,68-1,63 (m, 1H), 0,52-0,38 (m, 4H). Exemplo 2B: (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fe- nil]-metanona sal de citrato.
N N N S
O Exemplo 3: (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metano- na. 25 MS (ESI): massa calculada para C19H27N3OS, 345,19; m/z encontrado, 346 [M+H+]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,37-7,32 (m, 4H), 3,86-3,60 (bm, 2H),
3,53 (s, 2H), 3,53-3,25 (bm, 2H), 2,75-2,61 (bm, 10H), 2,61-2,45 (bm, 2H), 1,66-1,60 (m, 1H), 0,51-0,44 (m, 2H), 0,44-0,38 (m, 6H). Exemplo 3B: (4-Ciclopropil-piperazin-1-ila)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-meta- nona sal de citrato.
N N OH N O
O 5 Exemplo 4: (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)- fenil]-metanona. MS (ESI): massa calculada para C20H29N3O3, 359,22; m/z encontrado, 360 [M+H+]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,39-7,34 (m, 4H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,85-3,25 (m, 10H), 2,75-2,45 (bm, 6H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 10 2H), 1,67-1,60 (m, 1H), 0,52-0,45 (m, 2H), 0,45-0,40 (m, 2H). Exemplo 4B: (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilme- til)-fenil]-metanona sal de citrato.
N N N O
O Exemplo Comparativo 1: (4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fe- nil)-metanona. 15 A preparação e dados analíticos para o composto do título foram apresentados no Pedido de Patente U.S. Nº 10/690.115 (21 de outubro de 2003). As formas de sal correspondentes foram preparadas conforme descri- to pelos exemplos 1A e 1B. Exemplo Comparativo 1A: Dicloridrato de (4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-mor- 20 folin-4-ilmetil-fenil)-metanona. Exemplo Comparativo 1B: (4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil- fenil)-metanona sal de citrato.
N N N O
O Exemplo Comparativo 2: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fe-
nil)-metanona. O composto do título foi preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H29N3O2,
343.23; m/z encontrado, 344,4 [M+H+]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,39-7,32 5 (m, 4H), 3,87-3,65 (m, 6H), 3,66-3,36 (m, 4H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,50-2,18 (m, 8H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,79-1,61 (m, 2H). As formas de sal correspondentes foram preparadas conforme descrito pelos exemplos 1A e 1B. Exemplo Comparativo 2A: Dicloridrato de (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(4-mor- 10 folin-4-ilmetil-fenil)-metanona. Exemplo Comparativo 2B: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil- fenil)-metanona sal de citrato. Os compostos nos Exemplos Comparativos 3-6 e suas formas de sal correspondentes foram preparados usando-se métodos análogos à- 15 queles descritos nos exemplos precedentes, com as mudanças apropriadas de substituinte.
N N N F
O Exemplo Comparativo 3: [4-(4-Flúor-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-(4-isopropil-pi- perazin-1-ila)-metanona. MS (ESI): massa calculada para C20H30FN3O, 347,24; m/z encontrado, 348.4 20 [M+H+]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.36-7.33 (m, 4H), 4.75-4.59 (m, 1H),
3.84-3.71 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 2.71(heptet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.64-2.31 (m, 8H), 1.94-1.82 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 6H). Exemplo Comparativo 3B: [4-(4-Flúor-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-(4-isopropil- piperazin-1-il)-metanona sal de citrato.
N N N
F 25 O Exemplo Comparativo 4: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[4-(4-flúor-piperidin-1- ilmetil)-fenil]-metanona.
MS (ESI): massa calculada para C21H30FN3O, 359,24; m/z encontrado, 360,4 [M+H+]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,38-7,34 (m 4H), 4,77-4,60 (m, 1H), 3,88-3,72 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,51-3,37 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,63- 2,54 (m, 2H), 2,46-2,20 (m, 6H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,97-1,64 (m, 8H). 5 Exemplo Comparativo 4B: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[4-(4-flúor-piperidin-1- ilmetil)-fenil]-metanona sal de citrato.
N N N S
O Exemplo Comparativo 5: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil- fenil)-metanona. MS (ESI): massa calculada para C20H29N3OS, 359,20; m/z encontrado, 360 10 [M+H+]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,37-7,32 (m, 4H), 3,88-3,65 (bm, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,52-3,35 (bm, 2H), 2,80-2,63 (bm, 9H), 2,45-2,28 (bm, 4H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,95-1,79 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 2H). Exemplo Comparativo 5B: (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil- fenil)-metanona sal de citrato.
N N OH N O
O 15 Exemplo Comparativo 6: [4-(2-Hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-(4-isopro- pil-piperazin-1-ila)-metanona. MS (ESI): massa calculada para C20H31N3O3, 361,24; m/z encontrado, 362 [M+H+]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,38-7,34 (m, 4H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,87-3,35 (m, 10H), 2,73 (heptet, J = 6,6 Hz, 1H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,62- 20 2,36 (bm, 4H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,05-1,92 (bm, 2H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Exemplo Comparativo 6B: [4-(2-Hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-(4-isso- propil-piperazin-1-il)-metanona sal de citrato. Dados Físico-Químicos 25 Os valores de pKa medidos, por exemplo 1, uma ciclopropil ami- na, foi significantemente menor do que aquele prognosticado através do cál-
culo (usando o Pallas software package de CompuDrug, Inc.), e também fo- ram significantemente menores do que observados para o Exemplo Compa- rativo 1 (isopropila amina). O pKa medido, e valores de log D foram determi- nados por pION, Inc. (Woburn, Mass.). 5 Tabela 1: Dados Físico-Químicos
EX pKa (calcul.) pKa (med.) log P log D Ex. 1 8,5, 6,2 6,5, 5,3 0,89 0,86 Ex.
Comp. 1 8,5, 6,2 7,6, 6,2 0,55 0,13 Ex.
Comp. 2 7,8, 6,2 7,4, 6,5 2,09 1,77
Exemplos Biológicos e Dados A.
Transfecção de Células com Receptor de Histamina Humana As células foram desenvolvidas para cerca de 70% a 80% de confluência, e removidas a partir da placa com tripsina, e peletizadas em 10 uma centrífuga clínica.
O pélete foi, em seguida, re-suspensa em 400 µL de meio completo e transferida para um cadinho de eletroporação com uma folga de 0,4 cm entre os eletrodos (Bio-Rad #165-2088). Um µg de cDNA de receptor de H3 superespiralado foi adicionado às células e misturado sua- vemente.
A voltagem para a eletroporação foi ajustada em 0,25 kV e a capa- 15 citância foi ajustada em 960 µF.
Após eletroporação, as células foram diluí- das com 10 mL de meio completo, e foram revestidas em quatro pratos de 10 cm nas seguintes razões: 1:20, 1:10, 1:5, e 1:2. As células foram permiti- das recuperar por 24 horas antes da adição de 600 µg de G-418. As colônias que sobreviveram à seleção foram desenvolvidas e testadas.
As células SK- 20 N-MC foram usadas porque elas dão acoplamento eficiente para inibição de adenilato ciclase.
Os clones que dão inibição mais robusta de adenilato ci- clase em resposta a histamina foram usados para estudo adicional.
B.
Ligação de [3H]-N-Metilhistamina Péletes de célula de receptor de histamina H3 que expressa cé- 25 lulas SK-N-MC foram homogeneizados em 50 mM de TrisHCl/0,5 mM de EDTA.
Os sobrenadantes de uma rotação de 800 g foram coletados e foram recentrifugados a 30.000 g por 30 minutos.
Os péletes foram rehomogenei- zados em 50 mM de Tris/5 mM de EDTA (pH 7,4). As membranas foram in-
cubadas com 0,8 nM de [3H]-N-metilhistamina mais/menos compostos testes por 60 minutos a 25°C, e foram colhidas por filtração rápida sobre filtros de fibra de vidro GF/C (pré-tratados com 0,3% de polietilenimina), seguido por quatro lavagens com tampão. Os filtros foram adicionados a 5 mL de coque- 5 tel de cintilação, e o sinal foi, em seguida, contado em um contador de cinti- lação líquido. A ligação não-específica foi definida com 10 µM de histamina. Os valores pKi foram calculados baseados em um KD de 0,8 nM e uma con- centração de ligante ([L]) de 0,8 nM, de acordo com a fórmula Ki = (IC50)/(1 + ([L]/(KD)). Os dados dos compostos testados neste ensaio são apresentados 10 na Tabela 2 como uma média dos resultados obtidos. Os dados de ligação para o Exemplo Comparativo 1 foram apresentados no Pedido de Patente U.S. Nº 10/690.115 (21 de outubro de 2003). Tabela 2: Atividade de Ligação no Receptor de Histamina H3 Humana.
Exemplo Ki (nM) pKi Exemplo 1 5,4 8,3 Exemplo 1B 6,5 8,2 Exemplo 2 2,0 8,7 Exemplo 2B 2,0 8,7 Exemplo 3 2,5 8,6 Exemplo 4 6,0 8,2 Exemplo 4B 23 7,6 Exemplo Comparativo 2 1,0 9,0 Exemplo Comparativo 2A 1,7 8,8 Exemplo Comparativo 2B 2,0 8,7 Exemplo Comparativo 3 2,0 8,7 Exemplo Comparativo 3B 1,0 9,0 Exemplo Comparativo 0,7 9,2 Exemplo Comparativo 5 1,0 9,0 Exemplo Comparativo 6 6,0 8,2 Exemplo Comparativo 6B 5,0 8,3 C. Acúmulo de AMP cíclico 15 Sublinhas de células SK-N-MC foram criadas que expressam uma construção relatora e o receptor H3 humano.
Os valores pA2 foram obti- dos conforme descrito por Barbier, A.J. et al. (Br.
J.
Pharmacol. 1994, 143(5), 649-661). Os dados para os compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 3, como uma média dos resultados obtidos. 5 Tabela 3: Atividade Funcional
Exemplo pA2 Exemplo 1 8,4 Exemplo 2B 9,0 Exemplo Comparativo 1 9,0 Exemplo Comparativo 1A 8,9 Exemplo Comparativo 2 9,5 Exemplo Comparativo 3B 9,6 Exemplo Comparativo 4 10,0 Exemplo Comparativo 6 8,2
D.
Farmacocinéticos e Bioanálise Um grupo de seis Ratos machos Sprague Dawley (aproximada- mente 300 g de peso corpóreo; três animais por ponto de tempo) foi usado.
Eles foram alojados em grupo, provido alimento e água ad libitum, e foram 10 mantidos em um ciclo de 12 horas de luz e escuro.
Os animais foram aclima- tizados por pelo menos 7 dias após recebimento do fornecedor antes das investigações.
Para dosagem oral, os compostos testes foram formulados em 1 mg/mL em 0,5% de hidroxipropil metil celulose e distribuídos a uma dose de 15 10 mg/kg.
Formas de sal de ácido cítrico (preparadas conforme descrito pelo exemplo 1B) dos compostos testes foram usadas.
Os animais receberam uma dose de 10 mg/kg (10 mL/kg) para cada composto via um "gavage" in- tragástrica de calibrador 16. Para dosagem intravenosa, os compostos tes- tes foram formulados em 1 mg/mL em 5% de dextrose em água, e dosados 20 a 1 mg/kg (1 mL/kg) com uma dose intravenosa via um catéter calibrador 24 Terumo® Surflo® na veia final lateral.
Todas as soluções de dosagem foram preparadas imediatamente antes da injeção.
Amostras de sangue (250 µL) foram tomadas a partir da veia final lateral em tubos de coleta de sangue heparinizados Natelson, e expeli- das em tubos de micro-centrífuga de 1,5 mL. As amostras de sangue foram centrifugadas por 5 minutos a 14.000 rpm em uma micro-centrífuga. O plas- ma foi retido e mantido em um freezer a –20ºC até análise por LC-MS/MS. 5 A análise de dados foi realizada usando WinNonlin versão 3.3 ou
4.0.1. Um modelo não-compartimental (#200 para administração Extravascu- lar e #201 para i.v.) foi usado para determinar os parâmetros farmacocinéti- cos mostrados nas Tabelas 4 e 5 (NA = não aplicável ou não determinado). Tabela 4: Perfis Farmacocinéticos no Rato Cmáx AUCINF Cl (mL/ Tmáx T1/2 Vd (L/ Ex. Modo (ng (h-ng/ min (h) (h) kg) /mL) mL) /kg) Ex. 1B oral 0,5 2787 8716 3,11 20,2 5,45 i.v. NA 935 777 0,92 21,6 1,72 Ex. Comp. 1B oral 1,5 1050 9743 4,71 17,1 6,98 i.v. NA 4113 1560 3,2 12,8 3,55 Ex. Comp. 2B oral 1,33 683 4104 2,89 43,2 10,33 i.v. NA 285 464 1,86 34,8 6,41 10 Tabela 5: Perfis Farmacocinéticos no Rato Cmáx AUCINF Cl (mL/ Vd Tmáx T1/2 Ex. Modo (µmol (h-µmol min (L/ (h) (h) /mL) /mL) /kg) kg) Ex. 2B oral 1,67 0,42 1,91 2,72 431 112 i.v. NA 3,78 1,37 1,11 41,4 3,94 Ex. Comp. 3B oral 1,33 0,16 1,95 8,22 270 180 i.v. NA 1,49 1,16 7,60 44,2 29,2 Ex. Comp. 4B oral 0,67 0,48 1,28 3,44 1135 397 i.v. NA 0,46 0,41 2,08 113 20,3 Ex. 3B oral 0,25 0,19 0,18 0,41 NA NA i.v. NA 0,86 0,18 0,27 282 6,48 Ex. Comp 5B oral 0,38 0,07 0,12 0,95 NA NA i.v. NA 2,68 0,42 1,33 154 17,8 Ex. 4B oral 0,83 8,73 33,2 3,58 NA NA
Cmáx AUCINF Cl (mL/ Vd Tmáx T1/2 Ex.
Modo (µmol (h-µmol min (L/ (h) (h) /mL) /mL) /kg) kg) i.v.
NA 2,92 3,07 1,47 15,2 1,91 Ex.
Comp. 6B oral 0,50 2,96 19,99 4,35 NA NA i.v.
NA 1,41 1,34 2,36 34,9 7,04

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto selecionado a partir do grupo consistido em: (4- ciclopropil-piperazin-1-il)-(morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil-pi- perazin-1-il)-[4-(4-flúor-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-pipe- 5 razin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, e (4-ciclopropil-piperazin-1- il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, e enantiômeros, hi- dratos, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto que é (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(morfolin-4-ilme- til-fenil)-metanona, ou um enantiômero, hidrato, solvato, ou sal farmaceuti- 10 camente aceitável do mesmo.
3. Composto que é (4-ciclopropil-piperazin-1-ila)-[4-(4-flúor-pipe- ridin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, ou um enantiômero, hidrato, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto que é (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4- 15 ilmetil-fenil)-metanona, ou um enantiômero, hidrato, solvato, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto que é (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil- morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, ou um enantiômero, hidrato, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 20
6. Composto selecionado a partir do grupo consistido em: (4- ciclopropil-piperazin-1-il)-(morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona e dicloridrato (4- ciclopropila-piperazin-1-il)-(morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
7. Composto que é (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(morfolin-4- ilmetil-fenil)-metanona. 25
8. Composto que é (4-ciclopropila-piperazin-1-ila)-(morfolin-4- ilmetila-fenila)-metanona dihidrocloreto.
9. Composto que é dicloridrato de (4-ciclopropil-piperazin-1-il)- (morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona sal de citrato.
10. Composto que é (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-flúor- 30 piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona sal de citrato, (4-ciclopropila-piperazin-1- il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona sal de citrato, ou (4-ciclopropil- piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona sal de ci trato.
11. Composição farmacêutica compreendendo um veículo far- maceuticamente aceitável e uma quantidade efetiva de pelo menos um composto selecionado a partir do grupo consistido em: (4-ciclopropil- 5 piperazin-1-il)-(morfolin-4-ilmetila-fenila)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin- 1-il)-[4-(4-flúor-piperidin-1-ilmetila)-fenila]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin- 1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, e (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4- (2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, e enantiômeros, hidratos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 10
12. Método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio do SNC selecionado a partir do grupo consistindo em: distúrbios neurológicos incluindo distúrbios de sono/despertar e excitação/vigilância (por exemplo, insônia e retardo), distúrbios de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), distúrbios de aprendizagem e memória, disfunção cognitiva, enxaqueca, in- 15 flamação neurogênica, demência, e dano cognitivo moderado (pré- demência), doença de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia com ou sem cata- plexia associada, cataplexia, distúrbios de homeostasia de sono/despertar, sonolência idiopática, sonolência excessiva durante o dia (EDS), distúrbios de ritmo "circadian", distúrbios de sono/fadiga, fadiga, sonolência associada 20 com apnéia do sono, dano ao sono devido a alterações hormonais perime- nopausais, fadiga relacionada a Parkinson, fadiga relacionado a MS, fadiga relacionada à depressão, fadiga induzida por quimioterapia, distúrbios de alimento, obesidade, doença de movimento, vertigem, esquizofrenia, abuso de substância, distúrbios bipolares, distúrbios maníacos e depressão em 25 mamíferos, compreendendo a etapa de administrar a um mamífero que sofre das mesmas de uma quantidade efetiva de pelo menos um composto sele- cionado a partir do grupo consistido em: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)- (morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-flúor- piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin- 30 4-ilmetil-fenil)-metanona, e (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil- morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, e enantiômeros, hidratos, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
13. Método para o tratamento ou prevenção de resposta alérgica da via aérea superior, asma, sarna, congestão nasal, ou rinite alérgica, em mamíferos, compreendendo a etapa de administrar a um mamífero que sofre das mesmas de uma quantidade efetiva de pelo menos um composto sele- 5 cionado a partir do grupo consistido em: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)- (morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-flúor- piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin- 4-ilmetil-fenil)-metanona, e (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil- morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, e enantiômeros, hidratos, solvatos e sais 10 farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
14. Método para o tratamento ou prevenção de rinite alérgica, congestão nasal e congestão alérgica, compreendendo: a) administrar uma quantidade efetiva de pelo menos um composto selecionado a partir do gru- po consistido em: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(morfolin-4-ilmetil-fenil)-meta- 15 nona, (4-ciclopropil-piperazin-1-ila)-[4-(4-flúor-piperidin-1-ilmetil)-fenil]- metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metano- na, e (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]- metanona, e enantiômeros, hidratos, solvatos, e sais farmaceuticamente a- ceitáveis dos mesmos, e b) administrar uma quantidade efetiva de um ou 20 mais antagonistas de H1 ou H2 de histamina
15. Método para o tratamento ou prevenção de depressão, dis- túrbios de humor ou esquizofrenia, compreendendo: a) administrar uma quantidade efetiva de pelo menos um composto selecionado a partir do gru- po consistido em: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(morfolin-4-ilmetil-fenil)-meta- 25 nona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-flúor-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metano- na, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, e (4- ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, e enantiômeros, hidratos, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e b) administrar uma quantidade efetiva de um ou mais bloqueado- 30 res de reentendimento de neurotransmissor.
16. Método para o tratamento e prevenção de narcolepsia, sono- lência excessiva durante o dia (EDS), doença de Alzheimer, depressão, dis-
túrbios de déficit de atenção, fadiga relacionada a MS, confusão pós- anestesia, dano cognitivo, esquizofrenia, espasmodicidade associada com paralisia cerebral, declínio de memória relacionado à idade, sonolência idio- pática, ou retardo, compreendendo: a) administrar uma quantidade efetiva 5 de pelo menos um composto selecionado a partir do grupo consistido em: (4- ciclopropil-piperazin-1-il)-(morfolin-4-ilmetila-fenil)-metanona, (4-ciclopropila- piperazin-1-il)-[4-(4-flúor-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropila- piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, e (4-ciclopropila- piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetila-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, e enan- 10 tiômeros, hidratos, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos, e b) administrar uma quantidade efetiva de modafinil.
17. Composto selecionado a partir do grupo consistido em: (4- ciclopropil-piperazin-1-il)-(morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil- piperazin-1-il)-[4-(4-flúor-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropila- 15 piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, e (4-ciclopropil- piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, isotopi- camente etiquetado para ser detectável por PET ou SPECT.
18. Método para estudar distúrbios mediados por histamina 18 11 compreendendo a etapa de usar composto F-etiquetado ou C-etiquetado 20 selecionado a partir do grupo consistido em: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)- (morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-flúor- piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin- 4-ilmetil-fenil)-metanona, e (4-ciclopropila-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil- morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, como uma sonda molecular de tomografia 25 de emissão de positron (PET).
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, compreendendo adicionalmente topiramato.
20. Método de tratamento de um indivíduo que sofre de, ou di- agnosticado com uma doença mediada por atividade de receptor de histami- 30 na H3, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade efetiva de um composto selecionado a partir do grupo consistido em: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(morfolin-4-ilmetil-fenil)-
metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-flúor-piperidin-1-ilmetil)-fenil]- metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metano- na, e (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]- metanona, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 5 21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a doença é selecionada a partir do grupo consistido em: distúrbios cognitivos, distúr- bios do sono, distúrbios psiquiátricos, e outros distúrbios.
22. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a doença é selecionada a partir do grupo consistido em: demência, doença de Alzhei- 10 mer, disfunção cognitiva, dano cognitivo moderado, pré-demência, distúrbios de hiperatividade de déficit de atenção, e distúrbios de aprendizagem e me- mória.
23. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a doença é selecionada a partir do grupo consistido em: dano de aprendizagem, dano 15 de memória, e perda de memória.
24. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a doença é selecionada a partir do grupo consistido em: insônia, sono interrompido, narcolepsia com ou sem cataplexia associada, distúrbios de homeostase de sono/despertar, sonolência idiopática, sonolência excessiva durante o dia, 20 distúrbios de ritmo "circadian", fadiga, letargia, e retardo.
25. Método de acordo com a reivindicação 20, no qual a doença é selecionada a partir do grupo consistido em: apnéia do sono, alterações hormonais perimenopausais, doença de Parkinson, esclerose múltipla, de- pressão, quimioterapia, e tabelas de operação de alteração. 25
26. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a doença é selecionada a partir do grupo consistido em: esquizofrenia, distúrbios bipo- lares, distúrbios de mania, depressão, enfermidade obsessivo-compulsivo, e distúrbios de estresse pós-traumático.
27. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a doença 30 é selecionada a partir do grupo consistido em: doença de movimento, verti- gem, epilepsia, enxaqueca, inflamação neurogênica, distúrbios de alimento, obesidade, e distúrbios de abuso de substância.
28. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a doença é selecionada a partir do grupo consistido em: depressão, sono interrompido, fadiga, letargia, dano cognitivo, dano de memória, perda de memória, dano da aprendizagem, distúrbios de déficit de atenção, e distúrbios de alimento. 5
29. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a doença é selecionada a partir do grupo consistido em: declínio cognitivo relacionado à idade, distúrbio comportamental-REM, vertigem postural benigna, "tinitus", distúrbios de movimento, síndrome de perna inquieta, distúrbios relaciona- dos ao olho, degeneração macular, e retinite pigmentose.
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