BRPI0706500A2 - tratamento de abuso de substáncias - Google Patents
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Abstract
TRATAMENTO DE ABUSO DE SUBSTáNCIAS. A presente invenção fornece métodos e composições para uso no tratamento, na prevenção, e/ou no alívio de abuso de drogas e/ou seus sintomas. Em particular, a invenção demonstra que composições compreendendo compostos de fórmula I são úteis em tal tratamento, prevenção, e/ou alívio: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de n, R~1~, A~2~, R~3~, R~4~, A~5~, e R~6~ são como definidos neste relatório.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMEN-TO DE ABUSO DE SUBSTÂNCIAS".
Referência a Pedidos Correlatos
O presente pedido reivindica prioridade para o pedido de patenteprovisório U.S. número de série 60/759.148, depositado em 13 de janeiro de2006, cujo conteúdo está aqui incorporado em sua integridade a título dereferência.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao uso de compostos no trata-mento de abuso de substâncias e/ou seus sintomas.
Antecedentes da Invenção
Segundo a National Survey on Drug Use and Health de autoriada "Substance Abuse and Mental Health Services Administration" do Ministé-rio da Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos, foi estimado que21,6 milhões de americanos (9,1 por cento da população total com mais de12 anos de idade) foram classificados com dependência ou abuso de subs-tâncias em 2003. Destes, 3,1 milhões foram classificados com dependênciaou abuso de álcool e drogas ilegais, 3,8 milhões eram dependentes ou abu-savam de drogas ilegais mas não de álcool, e 14,8 milhões eram dependen-tes ou abusavam de álcool mas não de drogas ilegais.
Agentes dos quais se abusa incluem aqueles usados a título dedivertimento para alterar o humor, a atenção ou os sentimentos (por exem-plo, cigarros, álcool etc.), aqueles que são prescritos ou ainda administradospara benefício terapêutico mas que podem desenvolver dependência (porexemplo, analgésicos, tais como por exemplo, Vicodin®, Lortab®, Lorcet®,Percocet®, Percodan®, Tylox®, hidrocodona, OxyContin®, metadona, Trama-dol etc., tranqüilizantes, estimulantes, ou sedativos), e aqueles que são obti-dos ilegalmente com o propósito de obter um efeito fisiológico particular ou"ficar chapado" (por exemplo, maconha, heroína, cocaína, ecstasy, LSD,PCP, metanfetamina etc.).
Muitas pessoas que gostariam de abandonar o uso de tais agen-tes abusivos não conseguem porque estão viciadas em um ou mais compo-nentes indutores de dependência (por exemplo, opióides, nicotina etc.). Alémdisso, o tratamento para abuso de substâncias geralmente envolve a transfe-rência de dependência para um agente alternativo porém não indutor de de-pendência. Mesmo o tratamento bem-sucedido geralmente envolve sintomasde abstinência significativos e desagradáveis.
Ainda permanece a necessidade de terapias aperfeiçoadas parao tratamento de abuso de substâncias.
Sumário da Invenção
A presente invenção fornece métodos e composições para o tra-tamento de abuso de substâncias e/ou seus sintomas, inclusive abstinência.Em particular, a invenção abrange a descoberta de que os compostos defórmula I são úteis no tratamento de abuso de substâncias e/ou seus sintomas:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:
--- designa uma ligação simples ou dupla;
n é 1 ou 2;
R1 e R2 são cada um independentemente halogênio, -CN, -R,-OR1 -C1-6 perfluoralquila, -OC1-6 perfluoralquila, ou fenila opcionalmentesubstituída com um a cinco grupos independentemente selecionados de ha-logênio, -R, -OR, -C1-6 perfluoralquila, ou -OC1-6 perfluoralquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;
R3 e R4 são tomados juntos, com os átomos de carbono aosquais estão ligados, para formar um anel carbocíclico de 4 - 8 membros sa-turado ou insaturado, onde o referido anel é opcionalmente substituído com1-3 grupos independentemente selecionados de halogênio, -R1 ou -OR; eR5 e R6 são cada um independentemente -R.
Por exemplo, a invenção fornece métodos que envolvem admi-nistrar a um indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto de fórmula I, ou de um sal farmaceutica-mente aceitável, pró-droga, ou metabólito do mesmo. A presente invençãotambém fornece composições compreendendo um composto de fórmula I ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos, ex-cipientes, ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, formuladas para o tra-tamento de abuso de substâncias.
Descrição do Desenho
A figura 1 mostra a inibição por um composto de fórmula I dehiperatividade produzida por cocaína.
Descrição Detalhada de Certas Modalidades da Invenção
1. Compostos e Definições:
Como observado acima, a presente invenção fornece métodos ecomposições para o tratamento de abuso de substâncias e/ou seus sinto-mas, inclusive abstinência.
Em geral, os compostos que são úteis de acordo com a presenteinvenção têm a estrutura apresentada na fórmula I:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:_designa uma ligação simples ou dupla;
n é 1 ou 2;
R1 e R2 são cada um independentemente halogênio, -CN, -R,-OR, -C1-B perfluoralquila, -OCi-6 perfluoralquila, ou fenila opcionalmentesubstituída com um a cinco grupos independentemente selecionados de ha-logênio, -R, -OR, -C1-6 perfluoralquila, ou -OC1-6 perfluoralquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;
R3 e R4 são tomados juntos, com os átomos de carbono aosquais estão ligados, para formar um anel carbocíclico de 4 - 8 membros sa-turado ou insaturado, onde o referido anel é opcionalmente substituído com1-3 grupos independentemente selecionados de halogênio, -R1 ou -OR; e
R5 e R6 são cada um independentemente -R.
Conforme usado neste relatório, o termo "alquila", inclui, porémsem limitação, cadeias retas e ramificadas tais como metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, ou t-butila. Em certas modalidades, otermo "alquila" refere-se a cadeias retas e ramificadas com 1 a 3 átomos decarbono.
Os termos "halogênio" ou "halo," conforme usado neste relatório,referem-se a cloro, bromo, flúor ou iodo.
O termo "perfluoralquila," conforme usado neste relatório refere-se a um grupo alquila, conforme definido neste relatório, onde cada átomode hidrogênio no referido grupo alquila é substituído por um átomo de flúor.Tais grupos perfluoralquila incluem -CF3.
Os termos "quantidade eficaz" e "quantidade terapeuticamenteeficaz", conforme usados neste relatório, referem-se à quantidade de umacomposição da presente invenção que, quando administrada a um paciente,é eficaz para tratar pelo menos parcialmente uma condição da qual o pacien-te esteja sofrendo.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "sal farmaceuti-camente aceitável" refere-se a sais derivados do tratamento de um compos-to de fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico tal como, por exemplo,ácido acético, láctico, cítrico, cinâmico, tartárico, succínico, fumárico, maléi-co, malônico, mandélico, málico, oxálico, propiônico, clorídrico, bromídrico,fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanossulfônico, etanossulfô-nico, toluenossulfônico, salicílico, benzóico, ou ácidos aceitáveis igualmenteconhecidos. Em certas modalidades, a presente invenção fornece o sal decloridrato de um composto de fórmula I.
O termo "paciente", conforme usado neste relatório, refere-se aum mamífero. Em certas modalidades, o termo "paciente" refere-se a um serhumano.
Os termos "administrar", "administrando", ou "administração",conforme usados neste relatório, referem-se à administração direta de umcomposto ou composição a um paciente, ou à administração de um derivadodo tipo pró-droga ou de um análogo do composto ao paciente, que vai for-mar uma quantidade equivalente do composto ou substância ativa no corpodo paciente.
Os termos "tratar" ou "tratamento", conforme usado neste relató-rio, referem-se ao alívio, inibição, prevenção, melhora e/ou atenuação parci-ais ou totais da condição, ou de um ou mais sintomas da mesma. Os versa-dos na técnica vão perceber que abuso de substâncias geralmente envolvesintomas de dependência física e/ou psicológica. Também, quando a subs-tância de abuso é retirada de um indivíduo dependente, o indivíduo geral-mente desenvolve certos sintomas que incluem distúrbios do sono e do hu-mor e ansiedade intensa pela substância de abuso, conhecida como "absti-nência". A presente invenção abrange o tratamento de abuso de substânciaspropriamente dito, sua dependência, e também da abstinência.
"Abstinência" refere-se a um conjunto de sintomas que surgemquando a administração de uma substância relevante é reduzida, adiada, ouinterrompida. Os sintomas de abstinência específicos para a substância po-dem causar desconforto ou prejuízo clinicamente significativo nas áreas so-ciai, ocupacional ou em outras áreas funcionais importantes. Esses sintomasnão se devem a uma condição médica geral e não são responsáveis por ne-nhum outro distúrbio mental. A abstinência normalmente, porém não neces-sariamente, e associado à dependência química.
Sintomas de abstinência podem surgir corri a redução de qual-quer uma de várias substâncias. Por exemplo, o uso descontinuado de pro-dutos de tabaco, dos quais todos contêm nicotina, tipicamente resulta noinício de condições de abstinência de nicotina. As pessoas geralmente so-frem de sintomas de abstinência de nicotina em conseqüência do uso des-continuado de tabaco de qualquer forma, incluindo, porém sem limitação,tabaco de fumar na forma de cigarro, charuto ou cachimbo, ou a ingestãooral ou intranasal de tabaco ou tabaco de mascar. Tal tabaco oral ou intra-nasal inclui, porém sem limitação tabaco de cheira ou de mascar. A interrup-ção do uso de nicotina ou a redução na quantidade de uso de nicotina ge-ralmente é seguida, em 24 horas, de sintomas que incluem humor disfórico,depressivo; frivolidade; insônia; irritabilidade, frustração ou raiva; ansiedade;tremor nervoso; dificuldade de concentração; impaciência; freqüência cardí-aca diminuída; apetite aumentado ou ganho de peso; e ansiedade por taba-co ou nicotina. Estes sintomas geralmente causam desconforto ou prejuízoclinicamente significativo nas áreas social, ocupacional ou em outras áreasfuncionais importantes. A presente invenção é mais preferivelmente usadapara aliviar um ou mais sintomas atribuídos à abstinência de nicotina quandotais sintomas não se devem a uma condição médica geral e não são atribuí-dos a nenhum outro distúrbio médico. O presente método também é útilapara aqueles que substituíram, ou substituíram parcialmente, o uso de taba-co pelo uso de uma terapia de reposição de nicotina. Por conseguinte, taispacientes podem ser assistidos para reduzir ou até mesmo eliminar comple-tamente a dependência de nicotina de todas as formas.
A descontinuação ou redução na administração de um opióide,tipicamente auto-administração, através de injeção ou por via oral, atravésdo fumo ou ingestão intranasal, geralmente resulta na presença de umacondição de abstinência de opióide característica. Esta condição de absti-nência também pode ser precipitada pela administração de um antagonistade opióide tal como naloxona ou natrexona depois do uso de um opióide. Aabstinência de opióide caracteriza-se por sintomas que geralmente são o-postos aos efeitos do agonista de opióide. Esses sintomas de abstinênciapodem incluir ansiedade; impaciência; dores musculares, normalmente nascostas e nas pernas; ansiedade por opióides; irritabilidade e sensibilidadeaumentada à dor; humor disfórico; náusea ou vômito; lacrimejamento; rinor-réia; dilatação papilar; piloereção; sudorese; diarréia; bocejo; febre; e insô-nia. Quando a dependência é de opióides de curta duração, tal como heroí-na, os sintomas de abstinência usualmente ocorrem em 6 - 24 horas depoisda última dose, ao passo que com os opióides de longa duração, tais comometadona, os sintomas pode levar 2 - 4 dias para surgir. Esses sintomasfreqüentemente causam desconforto ou prejuízo clinicamente significativonas áreas social, ocupacional ou outras áreas funcionais importantes. A pre-sente invenção é mais preferivelmente usada para aliviar um ou mais sinto-mas atribuídos à abstinência de opióides quando tais sintomas não se de-vem a uma condição médica geral e não são atribuídos a nenhum outro dis-túrbio médico.
A descontinuação ou redução no uso de etanol (bebidas conten-do etanol) resulta no início de condições de abstinência de etanol. As condi-ções de abstinência de etanol caracterizam-se por sintomas que começamquando as concentrações sangüíneas de etanol diminuem vertiginosamente,em 4 a 12 horas depois de interrompido ou reduzido o uso de etanol. Essessintomas de abstinência de etanol incluem ansiedade por etanol; hiperativi-dade autônoma (tal como sudorese ou freqüência de pulso maior que 100);tremor das mãos; insônia; náusea; vômito; alucinações ou delírios visuais,tácteis ou auditivos transitórios; agitação psicomotora; ansiedade; e crisesepilépticas. Esses sintomas freqüentemente causam desconforto ou prejuízoclinicamente significativo áreas social, ocupacional ou em outras áreas fun-cionais importantes. A presente invenção é mais preferivelmente usada paraaliviar um ou mais sintomas atribuídos à abstinência de etanol quando taissintomas não se devem a uma condição médica geral e não são atribuídos anenhum outro distúrbio médico.
Os termos "sofrer" ou "sofrendo" conforme usado neste relatórioreferem-se a uma ou mais condições diagnosticadas em um paciente, ouque se suspeita que o paciente tenha.
O termo "abuso de substâncias", conforme usado neste relatório,pode ser definido com referência aos critérios estabelecidos em Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders, 4"1 Ed. (1994) ("DSM-IV"), que foielaborado pela Task Force on Nomenclature and Statistics of the AmericanPsychiatric Association. Um aspecto de abuso de substâncias é um padrãode má adaptação ao uso de substâncias manifestado por conseqüênciasadversas recorrentes e significativas associadas ao uso repetido de subs-tâncias. Como ensinado no DSM-IV, abuso de substâncias é definido comopadrão de má adaptação de abuso de substâncias levando a um prejuízo oudesconforto clinicamente significativo, manifestado por um (ou mais) dos se-guintes, ocorrente dentro de um período de 12 meses: (1) uso recorrente desubstâncias resultando em não cumprimento de obrigações importantes notrabalho, na escola, ou em casa; (2) uso recorrente de substâncias em situa-ções nas quais isto é fisicamente arriscado; (3) questões judiciais associa-das à substância recorrente; e (4) uso continuado de substâncias apesar deter problemas sociais ou interpessoais persistentes ou recorrentes causadosou exacerbados pelos efeitos da substância. Além disso, o DMS-IV exigeque os sintomas de abuso de substâncias não satisfaçam os critérios paradependência química.
O termo "dependência química", conforme usado neste relatório,pode ser definido com referência aos critérios estabelecidos em Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders, 4m Ed. (1994) ("DSM-IV"), que foielaborado pela Task Force on Nomenclature and Statistics of the AmericanPsychiatric Association. Os critérios para dependência química apresentadosno DSM-IV são um padrão de uso de substância, levando a um prejuízo oudesconforto clinicamente significativo manifestado por pelo menos três sele-cionados do grupo a seguir, ocorrendo em qualquer época dentro do mesmoperíodo de doze meses: (1) tolerância definida por (a) uma necessidade dequantidades substancialmente aumentadas da substância para obter o efeitodesejado; ou (b) efeito substancialmente diminuído com o uso continuado damesma quantidade da substância; (2) abstinência, demonstrada por (a) asíndrome de abstinência característica para a substância específica; ou (b) amesma substância ou substância bastante relacionada é tomada para aliviarou evitar sintomas de abstinência; (3) a substância freqüentemente é tomadaem quantidades maiores ou durante um período mais longo do que o pre-tendido; (4) existe um desejo persistente ou esforços fracassados para redu-zir ou controlar o uso da substância; (5) um tempo muito grande é gasto ematividades para obter a substância, usar a substância, ou recuperar de seusefeitos; (6) atividades sociais, ocupacionais ou recreativas importantes sãorenunciadas ou reduzidas por causa do uso da substância; e (7) o uso dasubstância é continuado apesar de se saber da existência de um problemafísico ou psicológico persistente ou recorrente que é possivelmente causadoou exacerbado pela substância. A dependência química pode ser com de-pendência fisiológica, isto é, há evidência de tolerância ou abstinência, ousem dependência fisiológica, não há evidência de tolerância ou abstinência.Quatro das condições mencionadas no DSM-IV incluem remissão. Essestipos de remissão baseiam-se no intervalo de tempo transcorrido desde ainterrupção das dependências e se há presença contínua de um ou mais dossintomas incluídos nos critérios para dependências.
A qualificação "remissão total prematura" é usada quando porpelo menos um mês, porém por não menos que doze meses, não foi obser-vado qualquer sintoma de dependência.
A qualificação "remissão parcial prematura" é usada quando porpelo menos um mês porém menos de 12 meses, um ou mais sintomas dedependência foram observados, mas o critério total de dependência não foiobservado.
O termo " remissão total continuada" é usado quando nenhumdos sintomas de dependência foi observado em qualquer época durante umperíodo de dozes meses ou mais.
O termo " remissão parcial continuada" é usado se os sintomasde dependência não foram observados por um período de doze meses oumais, no entanto, um ou mais sintomas de dependência foram observados.
A qualificação "em terapia agonista" é usada se o indivíduo esti-ver sob uma medicação agonista prescrita e nenhum sintoma de dependên-cia tiver sido observado para aquela classe de medicamento durante pelomenos o último mês. Ela também se aplica àqueles sendo tratados para de-pendência usando um agonista parcial.
O termo "em um ambiente controlado" é usado se o indivíduoestiver em um ambiente onde o acesso a substância de abuso é restrito enenhum sintoma de dependência tiver sido observado durante pelo menos oúltimo mês.
tação, as seguintes condições caracterizadas no DMS-IV: abstinência denicotina; distúrbio associado à nicotina não especificado de outra forma; de-pendência de nicotina, com dependência fisiológica; dependência de nicoti-na, sem dependência fisiológica; dependência de nicotina, remissão totalprematura; dependência de nicotina, remissão parcial prematura; dependên-cia de nicotina, remissão total continuada; dependência de nicotina, remis-são parcial continuada; dependência de nicotina, em terapia agonista; absti-nência de opióide; distúrbio associado a opióides não especificado de outraforma; dependência de opióides, com dependência fisiológica; dependênciade opióides, sem dependência fisiológica; dependência de opióides, remis-são total prematura; dependência de opióides, remissão parcial prematura;dependência de opióides, remissão total continuada; dependência de opiói-des, remissão parcial continuada; dependência de opióides em terapia ago-nista; e dependência de opióides em um ambiente controlado; abstinênciade etanol; dependência de etanol com dependência fisiológica; abstinênciade etanol, sem dependência fisiológica; abstinência de etanol, remissão totalprematura; abstinência de etanol, remissão parcial prematura; abstinência deetanol, remissão total continuada; abstinência de etanol, remissão parcialcontinuada; abstinência de etanol, em terapia agonista; e abstinência de e-tanol, em um ambiente controlado.
2. Descrição de compostos exemplificativos:
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um com-posto de fórmula I:
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O termo "interrupção e abstinência" deve incluir, porém sem Iimi-ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamentode um ou mais sintomas de abuso de substâncias e/ou seus sintomas, onde:designa uma ligação simples ou dupla;
n é 1 ou 2;
R1 e R2 são cada um independentemente halogênio, -CN, -R,-OR, -C1-6 perfluoralquila, -OC1-6 perfluoralquila, ou fenila opcionalmentesubstituída com um a cinco grupos independentemente selecionados de ha-logênio, -R, -OR, -01-6 perfluoralquila, ou -OC1-6 perfluoralquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;
R3 e R4 são tomados juntos, com os átomos de carbono aosquais estão ligados, para formar um anel carbocíclico de 4 - 8 membros sa-turado ou insaturado, onde o referido anel é opcionalmente substituído com1-3 grupos independentemente selecionados de halogênio, -R, ou -OR; e
R5 e R6 são cada um independentemente -R.
Os compostos de fórmula I, como definidos acima ou em classese subclasses descritas neste relatório, têm afinidade para e atividade agonis-ta ou agonista parcial no subtipo 20 de receptores de serotonina cerebral.
Em certas modalidades, designa uma ligação simples. Emoutras modalidades, designa uma ligação dupla.
Em certas modalidades, o grupo R1 da fórmula I é R, OR, halo-gênio, ciano, ou -C1-3 perfluoralquila. Em outras modalidades, o grupo R1 dafórmula I é hidrogênio, halogênio, ciano, -OR onde R é C1-3 alquila, ou triflu-ormetila. De acordo com uma outra modalidade, o grupo R1 da fórmula I éhidrogênio.
Em certas modalidades, o grupo R2 da fórmula I é R, OR, halo-gênio, ciano, ou -Ci-3 perfluoralquila. Em outras modalidades, o grupo R2 dafórmula I é hidrogênio, halogênio, ciano, -OR onde R é hidrogênio, C1-3 alqui-la, ou trifluormetila. De acordo com uma outra modalidade, o grupo R2 dafórmula I é hidrogênio.De acordo com um aspecto da presente invenção, pelo menosum dos grupos R1 e R2 da fórmula I é -OH. De acordo com um outro aspectoda presente invenção, ambos os grupos R1 e R2 da fórmula I são -OH.
De acordo com uma outra modalidade, cada um dos grupos R1 eR2 da fórmula I é hidrogênio. De acordo ainda com uma outra modalidade,cada um dos grupos R5 e R6 da fórmula I é hidrogênio.
Conforme definido de um modo geral acima, os grupos R3 e R4da fórmula I são tomados juntos para formar um anel carbocíclico de 4 - 8membros saturado ou insaturado, onde o referido anel é opcionalmentesubstituído com 1-3 grupos independentemente selecionados de halogê-nio, -R, ou OR. De acordo com uma modalidade, os grupos R3 e R4 da fór-mula I são tomados juntos para formar um anel carbocíclico de 5 - 8 mem-bros saturado ou insaturado, onde o referido anel é opcionalmente substituí-do com 1-3 grupos independentemente selecionados de halogênio, -R, ouOR. Em certas modalidades, os grupos R3 e R4 da fórmula I são tomadosjuntos para formar um anel carbocíclico de 5 - 6 membros saturado ou insa-turado, onde o referido anel é opcionalmente substituído com 1-3 gruposindependentemente selecionados de halogênio, -R, ou OR.
Conforme definido de um modo geral acima, n é 1 ou 2. Porconseguinte, a presente invenção fornece métodos e composições usandoum composto de fórmulas l-a e l-b:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de R1, R2,R3, R4, R5, e R6 é como definido acima para compostos de fórmula I e descri-to nas classes e subclasses acima e neste relatório.
Em outras modalidades, n é 1 e os grupos R3 e R4 da fórmula Isão tomados juntos para formar um anel carbocíclico saturado de 5 mem-bros e o referido composto é de fórmula II:
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de R11 R2,R51 e R6 é como definido acima para compostos de fórmula I e descrito nasclasses e subclasses acima e neste relatório.
Os compostos da presente invenção contêm átomos de carbonoassimétricos e portanto dão origem a estereoisômeros, incluindo enantiôme-ros e diastereômeros. Por conseguinte, considera-se que a presente inven-ção refere-se a todos esses estereoisômeros, assim como a misturas dosestereoisômeros. Em todo este pedido, o nome do produto desta invenção,onde a configuração absoluta de um centro assimétrico não estiver indicada,pretende abranger os esteroisômeros individuais assim como misturas deestereoisômeros.
De acordo com um outro aspecto, a presente invenção fornecemétodos e composições usando um composto de fórmula l-c ou l-d:
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada um de n, R1,R2, R3, R4, R5, e R6 é como definido acima para compostos de fórmula I edescrito nas classes e subclasses acima e neste relatório.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece métodos ecomposições usando um composto de fórmula III:<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada R1, R21 R51 eR6 são como definidos acima para compostos de fórmula I e nas classes esubclasses descritas acima e neste relatório.
Onde um enantiômero é preferido, ele pode, em algumas moda-Iidades ser fornecido substancialmente livre do enantiômero correspondente.Portanto, um enantiômero substancialmente livre do enantiômero correspon-dente refere-se a um composto que é isolado ou separado por técnicas deseparação ou preparado livre do enantiômero correspondente. "Substanci-almente livre", conforme usado neste relatório, significa que o composto éconstituído de uma proporção significativamente maior de um enantiômero.
Em certas modalidades o composto é constituído de pelo menos cerca de90% em peso de um enantiômero preferido. Em outras modalidades da in-venção, o composto é constituído de pelo menos cerca de 99% em peso deum enantiômero preferido. Enantiômeros preferidos podem ser isolados demisturas racêmicas por qualquer método conhecido pelos versados na técni-ca, que incluem cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a for-mação e cristalização de sais quirais ou preparados por métodos descritosnesta invenção. Vide, por exemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racematesand Resolutions (Wiley lnterscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al.,Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Com-pounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press,Notre Dame, IN 1972).
Compostos exemplificativos úteis para os métodos da presenteinvenção estão apresentados na Tabela 1, abaixo.Tabela 1. Compostos exemplificativos de fórmula I
4,5,6,7,9a, 10,11,12,13,13a-decahidro-9H-[1,4]diazepino[6,7,1 -atejfenantridina;
2-bromo-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina;
2-bromo-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]dia-zepino [6,7,1 -ij]quinolina;
2-cloro-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina;
2-cloro-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]dia-zepino[6,7,1 -ij]quinolina;
2-fenil-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -ij]quinolina;
2-metóxi-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina;
1 -flúor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1 -//]quinolina;
1 -flúor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]diazepi-no[6,7,1 -ij]quinolina;
1 -(trifluormetil)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepi-no [6,7,1-ij]quinolina;
1-flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diaze-pino[6,7,1 -ij]quinolina;
1 -flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclo-hepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina;
4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//Iqui-nolina;
4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina;
4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//] quino-lina;
(9aR, 12aS)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-/y]quinolina;
(9aS, 12aR)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-/y]quinolina;
(9a R, 14aS)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-/y]quinolina; ou
(9aS, 14afi)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-/y]quinolina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo o sal de clori-drato de cada um dos compostos acima.
3. Métodos gerais para produzir os presentes compostos:
Os compostos de fórmula I para uso de acordo com a presenteinvenção podem ser obtidos ou produzidos de acordo com qualquer meiodisponível inclusive os métodos descritos detalhadamente nos pedidos depatente U.S. números de série 10/422.524, depositado em 24 de abrila de2003 e 11/267.448 depositado em 4 de novembro de 2005, e nos pedidos depatente provisórios U.S. números de série 60/702.509, depositado em 26 dejulho de 2005 e 60/727.606 depositado em 17 de outubro de 2005, cujo con-teúdo de cada um está aqui incorporado em sua integridade a título de refe-rência.
4. Usos, formulação e administração
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula Ipodem ser usados para tratar, prevenir, ou aliviar dependência, abstinência,ou sintomas das mesmas para qualquer uma de várias substâncias que in-cluem, por exemplo, substâncias recreativas (por exemplo, álcool, tabaco),agentes farmacológicos (por exemplo, analgésicos [por exemplo, Vicodin®,Lortab®, Lorcet®, Percocet®, Percodan®, Tylox®, hidrocodona, OxyContin®,metadona, Tramadol etc.], tranqüilizantes, estimulantes, ou sedativos), edrogas ilegais (por exemplo, maconha, heroína, cocaína, ecstasy, LSD,PCP, metanfetamina etc.).
Para avaliar o abuso de substância de acordo com a presenteinvenção, fazemos referência, por exemplo, ao National Survey on Drug Useand Health (NSDUH), que contém informações sobre nove categorias dife-rentes de uso de drogas ilegais: maconha, cocaína, heroína, alucinógenos,inalantes, e uso não médico de analgésicos do tipo vendido sob prescriçãomédica, tranqüilizantes, estimulantes, e sedativos. Nestas categorias, haxixeestá incluído em maconha, e crack é considerado uma forma de cocaína.
Várias drogas estão agrupadas na categoria alucinógenos, incluindo LSD,PCP, peiote, mescalina, cogumelos, e "ecstasy" (MDMA). Inalantes incluemuma variedade de substâncias, tais como nitrito de amila, líquidos de limpe-za, gasolina, tinta, e cola. As quatro categorias de drogas do tipo vendidosob prescrição médica (analgésicos, tranqüilizantes, estimulantes, e sedati-vos) cobrem numerosas drogas disponíveis através de prescrição médica ealgumas vezes ilegalmente "nas ruas". Metanfetamina é considerada um tipode estimulantes. Aos entrevistados foi pedido que reportassem somente osusos de drogas que não foram prescritas para eles ou de drogas que toma-vam somente pela experiência ou pela sensação que causavam. Drogas devenda controlada e usos legítimos de drogas prescritas não estão incluídos.
O NSDUH apresenta a combinação dos quatro grupos de drogas do tipovendido sob prescrição médica em uma categoria denominada "quaisquerpsicoterápicos".
O NSDUH classifica abuso de álcool através do uso de pergun-tas sobre a freqüência do consumo de bebidas alcoólicas, tais como cerveja,vinho, whiskey, brandy, e coquetéis. Uma longa lista de exemplos dos tiposde bebidas cobertas é dada aos entrevistados antes de as perguntas seremfeitas. Uma "bebida" é definida como uma lata ou garrafa de cerveja, umataça de vinho ou refrigerante de vinho, uma dose de licor, ou um coquetelcom licor. Às vezes em que o entrevista só tomou um trago ou dois de umabebida não consideradas consumo. Para este relatório, as estimativas para apredominância do uso de álcool estão relatadas principalmente nos três ní-veis definidos tanto para homens como para mulheres e para todas as ida-des da seguinte maneira:
Uso atual - Pelo menos uma bebida nos últimos 30 dias (incluiuso de farra e uso pesado).
Uso de farra - Cinco ou mais bebidas na mesma ocasião pelomenos uma vez nos últimos 30 dias (inclui uso pesado).
Uso pesado - Cinco ou mais bebidas na mesma ocasião em pelomenos 5 dias diferentes nos últimos 30 dias.
O NSDUH também caracteriza o uso de produtos de tabaco, queincluem cigarros, tabaco de mascar, tabaco de inalar, charutos, e tabacopara cachimbo. Para fins analíticos, os dados para tabaco de mascar e inalarestão combinados como "tabaco sem fumaça". O uso de cigarro é definidocomo fumar "parte de um cigarro ou todo ele". Perguntas para determinardependência de nicotina entre fumantes de cigarro atuais também estão in-cluídas no NSDUH. Dependência de nicotina baseia-se nos critérios da Nico-tine Dependence Syndrome Scale (NDSS) ou no Teste de Fagerstrom deDependência de Nicotina (FTND).
A presente invenção fornece métodos de tratamento de cadauma das condições listadas acima em um paciente, de preferência um serhumano, os métodos incluindo administrar uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um composto de fórmula I ou de um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo a um indivíduo envolvido em ou suscetível à de-pendência ou abuso de substância, e/ou a um indivíduo sofrendo de absti-nência de substância.
Em certas modalidades, os compostos da presente invenção sãoúteis para tratar alcoolismo (por exemplo, abuso de álcool, vício e/ou depen-dência incluindo tratamento para abstinência, redução de ansiedade e pre-venção de recaída de ingestão de álcool) e/ou abuso de tabaco (por exem-plo, vício, interrupção e/ou dependência de fumar incluindo tratamento pararedução de ansiedade e prevenção de recaída de fumar tabaco).
5. Composições farmacêuticas
A presente invenção também se refere a composições compre-endendo pelo menos um composto de fórmula I, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos, excipientes, ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis, formulados para administração para tratar,prevenir, ou aliviar dependência ou abuso de substância, e/ou seus sinto-mas. Tais formulações farmacêuticas podem ser preparadas de acordo comprocedimentos farmacêuticos aceitáveis, tais como, por exemplo, aquelesdescritos em Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfono-so R. Gennaro, Mack Publishing Company1 Easton, PA (1985), que está aquiincorporado em sua integridade a título de referência. Veículos farmaceuti-camente aceitáveis são os veículos que são compatíveis com os outros com-ponentes na formulação e são biologicamente aceitáveis.
Em certas modalidades, os compostos de fórmula I são os úni-cos componentes farmacologicamente ativos na composição; em outras mo-dalidades um ou mais outros agentes estão incluídos, por exemplo para tra-tar os mesmos sintomas ou sintomas diferentes da dependência ou abusode substância.
Em algumas modalidades da invenção, uma terapia utilizandocompostos de fórmula I é administrada concomitantemente, associada, e/ousubseqüente a um programa de modificação educacional e/ou comporta-mental para melhorar a abstinência continuada de dependência ou abuso desubstância. O método da presente invenção pode ser particularmente útilano tratamento dos sintomas de abstinência freqüentemente observados emprogramas de reabilitação ou outros programas de tratamento. Por conse-guinte, os programas podem ser mais eficazes se concentrados em objetivosde modificação educacional e comportamental, reduzindo ainda mais a inci-dência de não conclusão do programa.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados por via oralou parenteral, isolados, ou em combinação com veículos farmacêuticos con-vencionais. Veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substân-cias que também podem agir como agentes flavorizantes, lubrificantes, solu-bilizantes, agentes suspensores, cargas, deslizantes, auxiliares de compres-são, aglutinantes, agentes desintegrantes de comprimido, ou materiais en-capsulantes. Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que é mistu-rado com o componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o com-ponente ativo é misturado com um veículo com as propriedades de com-pressão necessárias em proporções adequadas e compactado no formato etamanho desejados. Os pós e comprimidos de preferência contêm até 99%do componente ativo. Veículos sólidos adequados incluem, por exemplo,fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina,amido, gelatina, celulose, metila celulose, carboximetila celulose sódica, po-livinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas trocadoras de íons.
Veículos líquidos podem ser usados na preparação de soluções,suspensões, emulsões, xaropes e elixires. O componente ativo pode ser dis-solvido ou suspendido em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável talcomo água, um solvente orgânico, uma mistura dos dois, ou um óleo ou gor-dura farmaceuticamente aceitável. O veículo líquido pode conter outros aditi-vos farmacêuticos adequados tais como, por exemplo, solubilizantes, emulsi-ficantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes flavorizantes, agentessuspensores, agentes espessantes, corantes, reguladores de viscosidade,estabilizantes ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de veículos líqui-dos para administração oral e parenteral incluem água (particularmente con-tendo os aditivos acima, por exemplo derivados de celulose, de preferênciasolução de carboximetila celulose sódica), álcoois (incluindo álcoois monohí-dricos e álcoois polihídricos por exemplo glicóis) e seus derivados, e óleos(por exemplo óleo de coco e óleo de amendoim fracionados). Para adminis-tração parenteral, o veículo também pode ser um éster oleoso tal como etilaoleato e isopropila miristato. Veículos líquidos estéreis são usados em com-posições líquidas estéreis para administração parenteral. O veículo líquidopara composições pressurizadas pode ser um hidrocarboneto halogenadoou outro propelente farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas líquidas que são soluções oususpensões estéreis podem ser administradas, por exemplo, por injeção in-tramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. As soluções estéreis tambémpodem ser administradas por via intravenosa. As composições para adminis-tração oral podem estar em forma líquida ou sólida.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados por via re-tal ou vaginal na forma de um supositório convencional. Para administraçãopor inalação ou insuflação intranasal ou intrabrônquica, os compostos defórmula I podem ser formulados como uma solução aquosa ou parcialmenteaquosa, que pode então ser utilizada na forma de um aerosol. Os compostosde fórmula I também podem ser administrados por via transdérmica atravésdo uso de um emplastro transdérmico contendo o composto ativo e um veí-culo que é inerte para o composto ativo, é atóxico para a pele, e permite adistribuição do agente para absorção sistêmica na corrente sangüínea atra-vés da pele. O veículo pode adquirir qualquer uma de inúmeras formas taiscomo cremes e pomadas, pastas, géis, e dispositivos oclusivos. Os cremese pomadas podem ser emulsões líquidas viscosas ou semi-sólidas do tipoóleo em água ou água em óleo. Pastas compreendidas de pós absorventesdispersados em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o componente ativotambém podem ser adequadas. Uma variedade de dispositivos oclusivospodem ser usados para liberar o componente ativo na corrente sangüínea talcomo uma membrana semipermeável cobrindo um reservatório contendo ocomponente ativo com ou sem veículo, ou uma matriz contendo o compo-nente ativo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.
De preferência, a composição farmacêutica está na forma dedosagem unitária, por exemplo como comprimidos, cápsulas, pós, soluções,suspensões, emulsões, grânulos, ou supositórios. Em tal forma, a composi-ção é subfracionada em doses unitárias contendo quantidades apropriadasdo componente ativo; as formas de dosagem unitária podem ser composi-ções embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringasprontas ou sachês contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser,por exemplo, uma cápsula ou comprimido, ou pode ser o número apropriadode qualquer uma dessas composições em forma embalada.
A quantidade de composto de fórmula I dada a um paciente vaivariar dependendo de qual composto está sendo administrado, da finalidadeda administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, daforma de administração, e outros fatores. Nas aplicações terapêuticas, oscompostos de fórmula I são dados a um paciente sofrendo de uma condiçãoem uma quantidade suficiente para tratar ou tratar pelo menos parcialmenteos sintomas da condição e suas complicações. Uma quantidade adequadapara tanto é uma "quantidade terapeuticamente eficaz" como descrito anteri-ormente neste relatório. A dosagem a ser usada no tratamento de um casoespecífico pode ser subjetivamente determinada pelo médico assistente. Asvariáveis envolvidas incluem a condição específica e o tamanho, a idade, e opadrão de resposta do paciente. O tratamento de dependência ou abuso desubstância segue o mesmo método de administração subjetiva da droga se-gundo orientação do médico assistente. Em geral, uma dose inicial pode serde cerca de 0,5 mg por dia com aumento gradativo na dose diária até cercade 500 mg por dia, para fornecer o nível de dosagem desejado no paciente.Acredita-se que uma dose adequada de um composto de fórmula I para usona prática da presente invenção esteja na faixa de cerca de 0,5 a cerca de500 mg, ou cerca de 1 mg a cerca de 500 mg.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao usode pró-drogas de compostos de fórmula I. O termo "pró-droga", conformeusado neste relatório, significa um composto que é conversível in vivo pormeios metabólicos (por exemplo por hidrólise) em um composto de fórmula I.São conhecidas várias formas de pró-drogas na literatura tais como aquelasdiscutidas, por exemplo, em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier(1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press(1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs,Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991),Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundga-ard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); e Higuchi & Stella(eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Soci-ety (1975), cada um deles aqui incorporado em sua integridade a título dereferência.
De acordo com uma outra modalidade, um composto da presen-te invenção é administrado em combinação com um ou mais agentes úteispara tratamento de abuso de substância. Em certas modalidades, um com-posto da presente invenção é administrado em combinação com um ou maisagentes para tratar abuso de tabaco. Tais agentes incluem os agonistas par-ciais de receptores de nicotina hipocloreto de bupropion (Zyban®) e terapiasde reposição de nicotina.De acordo ainda com uma outra modalidade, um composto dapresente invenção é administrado em combinação com um ou mais agentespara tratar alcoolismo, tais como antagonistas de opióides (por exemplo, nal-trexona, N-metilnaltrexona, ReVia®), nalmefeno, disulfiram (Antabuse®), eacamprosato (Campral®).
Em certas modalidades, um composto é administrado em com-binação com um ou mais agentes para reduzir os sintomas de abstinênciade álcool tais como benzodiazepinas, beta-bloqueadores, clonidina, carba-mazepina, pregabalina, e gabapentina (Neurontin®). Em outras modalidadesda invenção, a terapia utilizando compostos da presente invenção é adminis-trada concomitantemente, associada, e/ou subsequente a um programa demodificação educacional e/ou comportamental para melhorar a abstinênciacontinuada de dependência ou abuso de substância. O método da presenteinvenção pode ser particularmente útila no tratamento dos sintomas de abs-tinência freqüentemente observados em programas de reabilitação ou outrosprogramas de tratamento. Por conseguinte, os programas podem ser maiseficazes se concentrados em objetivos de modificação educacional e com-portamental, reduzindo ainda mais a incidência de não conclusão do pro-grama.
EXEMPLOS
1. Exemplo 1: A administração de um composto benzodiazepí-nico inibe os efeitos da cocaína
Usando cloridrato de (9aR, 12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-de-cahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina (composto 1) como e-xemplo, aos ratos foi administrado veículo ou cocaína na presença ou au-sência do composto 1 (1,7 mg/kg, s.c.). Uma hora depois da aplicação (i.p. es.c.), os ratos foram colocados em um campo aberto, onde a distância per-corrida e as zonas atravessadas foram anotadas pelo programa ethovision.<table>table see original document page 25</column></row><table>
Os animais foram levados para o laboratório 1 hora antes do iní-cio do experimento. Os ratos foram injetados com os compostos 1 hora an-tes de serem colocados no campo aberto. Os ratos foram então colocadosem campo aberto, e o teste durou cinco minutos. Os resultados (figura 1)mostraram que cocaína (3 mg/kg, i.p.) produziu um aumento tanto na distân-cia percorrida quanto no número de zonas atravessadas. O composto 1 (1,7mg/kg, s.c.) não teve qualquer efeito sobre a atividade Iocomotora isolada ereverteu completamente a hiperatividade produzida pela cocaína.
2. Exemplo 2: Efeito dos compostos de fórmula I sobre a inges-tão de álcool
Para ilustrar ainda as propriedades farmacológicas úteis doscompostos de fórmula I, o efeito do composto administrado sistematicamen-te pode ser determinado em ratos com preferência por álcool (P). Por causadeste padrão de bebida, o animal P parece representar um modelo genéticoválido próximo à condição humana de alcoolismo (McBride et al., Alcohol7:199-205, 1990; Lankford et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 8:293-299,1991). Depois de as concentrações de álcool máximas preferidas terem es-tabilizado por quatro dias, os compostos de teste são administrados, por e-xemplo em uma dose de 2,5 e 10 mg/kg duas vezes ao dia por quatro diasconsecutivos. Injeções de controle de solução salina não têm qualquer efeitosobre o consumo de álcool neste modelo, ao passo que os compostos defórmula I podem reduzir a ingestão de álcool, tanto em termos de g/kg abso-luto como em termos de proporção de ingestão de álcool para ingestão delíquidos totais. Os compostos de fórmula I podem, por exemplo, reduzir aingestão de álcool.
3. Exemplo 3: Ensaios adicionais
O versado na técnica vai reconhecer que ensaios adicionais sãoúteis para testar a eficácia dos compostos da presente invenção nos méto-dos da presente invenção. Um outro método deste tipo está descrito porPastor R. Couceyro, et al., "CART Peptides ModuIate the Locomotor andMotivational Properties of Psychostimulants" JPET Fast Forward. Publicadoem 11 de agosto de 2005 como D0l:10.1124/jpet. 105.091678, cujo conteúdoestá aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
O relatório completo de cada patente, pedido de patente, e pu-blicação citado ou descrito neste documento está aqui incorporado a títulode referência.
Claims (17)
1. Método para tratamento de um paciente que sofre de, ou sus-cetível a, um ou mais sintomas de abuso, dependência, ou abstinência desubstâncias compreendendo administrar ao referido paciente um compostode fórmula I:<formula>formula see original document page 27</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:------------- designa uma ligação simples ou dupla;n é 1 ou 2;R1 e R2 são cada um independentemente halogênio, -CN, -R,-OR, -C1-6 perfluoralquila, -OCi-6 perfluoralquila, ou fenila opcionalmentesubstituída com um a cinco grupos independentemente selecionados de ha-logênio, -R, -OR, -Ci-6 perfluoralquila, ou -OCi-6 perfluoralquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alquila;R3 e R4 são tomados juntos, com os átomos de carbono aosquais estão ligados, para formar um anel carbocíclico de 4 - 8 membros sa-turado ou insaturado, em que o referido anel é opcionalmente substituídocom 1-3 grupos independentemente selecionados de halogênio, -R, ou -OR;eR5 e R6 são cada um independentemente -R.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 sãocada um independentemente R, OR, halogênio, ciano, ou -C1-3 perfluoralquila.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que R1 e R2 sãocada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, -OR em que R éhidrogênio, C1-3 alquila, ou trifluormetila.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que cada um deR1 e R2 é hidrogênio.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivíndícacões 1 a 4, em que R3 e R4 são tomados juntos para formar um anel carbocíclico de 5- 8 membros saturado ou insaturado, em que o referido anel é opcionalmen-te substituído com 1-3 grupos independentemente selecionados de halo-gênio, -R, ou OR.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que R3 e R4 sãotomados juntos para formar um anel carbocíclico de 5 - 6 membros saturadoou insaturado, onde o referido anel é opcionalmente substituído com 1-3grupos independentemente selecionados de halogênio, -R, ou OR.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o referidocomposto é de fórmula II:<formula>formula see original document page 28</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o referido composto é de fórmula l-b:<formula>formula see original document page 28</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,em que o referido composto é de fórmula l-c ou l-d:<formula>formula see original document page 29</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, em que o referido composto é de fórmula III:<formula>formula see original document page 29</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-10 em que cada um de R5 e R6 é hidrogênio.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é selecionado de:-4,5,6,7,93,10,11,12,13,13a-decahidro-9H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]fenantridina;-2-bromo-4,5,6)7,9,9a, 10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//]quinolina;-2-bromo-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]diazepi-no [6,7,1-//Jquinolina;-2-cloro-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1 -/)]-quinolina;cloridrato de 2-cloro-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4] diazepino[6,7,1-/y]quinolina;-2-fenil-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -ij]quinolina;-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//]quinolina;-1 -flúor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1 -ij\quinolina;-1-flúor-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4] diazepino[6,7,1 -/y]quinolina;-1 -(trifluormetil)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//!quinolina;-1 -flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4] diazepino-[6,7,1-//!quinolina;-1 -flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclo-hepta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//!quinolina;-4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4!diazepino[6,7,1 -//!quinolina;-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//]-quinolina;-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c![1,4]diazepino[6,7,1-//!quinolina;(9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//! quinolina;(9aS, 12aR)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahidrociclopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-//!quinolina;(9a R, 14aS)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1 ,^dia-zepino [6,7,1-//!quinolina; ou(9aS, 14afl)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta[c][1 ^!dia-zepino [6,7,1-//!quinolina;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Método para tratamento de um paciente que sofre de, oususcetível a, um ou mais sintomas de abuso, dependência, ou abstinênciade substâncias compreendendo administrar ao referido paciente uma com-posição compreendendo um composto como definido ém qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-13, em que a referida substância é uma substância recreativa, um agentefarmacológico, ou uma droga ilegal.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que a referidasubstância é um analgésico, um tranqüilizante, um estimulante, um produtode tabaco, ou um sedativo.
16. Método de acordo com a reivindicação 14, em que a referidasubstância é Vicodin®, Lortab®, Lorcet®, Percocet®, Percodan®, Tylox®, hi-drocodona, OxyContin®, metadona, Tramadol, maconha, heroína, cocaína,ecstasy, LSD, PCP, ou metanfetamina.
17. Uso de um composto ou composição como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 13 na produção de um medicamento para otratamento de um ou mais sintomas de abuso, dependência, ou abstinênciade substâncias.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B11A | Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing | ||
| B11Y | Definitive dismissal acc. article 33 of ipl - extension of time limit for request of examination expired |