BRPI0706621A2 - composto, composição farmacêutica, métodos para tratar um distúrbio mediado por quinase em um mamìfero e para tratar um distúrbio relacionado com a proliferação em um mamìfero, e , uso do composto - Google Patents

composto, composição farmacêutica, métodos para tratar um distúrbio mediado por quinase em um mamìfero e para tratar um distúrbio relacionado com a proliferação em um mamìfero, e , uso do composto Download PDF

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Qingyian Liu
James Thomas Rider
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Xianghong Wang
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODOS PARA TRATAR UM DISTúRBIO MEDIADO POR QUINASE EM UM MAMìFERO E PARA TRATAR UM DISTURBIO RELACIONADO COM A PROLIFERAçãO EM UM MAMìFERO, E, USO DO COMPOSTO. A invenção diz respeito a compostos de tiazol da Fórmula (I) e Fórmula (II) e composições destes úteis para tratar doenças mediadas por quinase de proteína B (PKB) onde as variáveis têm as definições aqui fornecidas. A invenção também diz respeito ao uso terapêutico de tais compostos de tiazol e composições destes no tratamento de estados de doença associados com o crescimento celular anormal, câncer, inflamação, e distúrbios metabólicos.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARATRATAR UM DISTÚRBIO MEDIADO POR QUINASE EM UMMAMÍFERO E PARA TRATAR UM DISTÚRBIO RELACIONADO COMA PROLIFERAÇÃO EM UM MAMÍFERO, E, USO DO COMPOSTO"REFERÊNCIAS CRUZADAS AOS PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dosEstados Unidos N2 60/759.546, depositado em 18 de janeiro de 2006, que épor meio deste incorporado por referência em sua totalidade e para todospropósitos como se aqui totalmente apresentada.
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção diz respeito a compostos de tiazol úteis para tratardoenças mediadas pela quinase de proteína B (PKB). A invenção também dizrespeito ao uso terapêutico de tais compostos de tiazol e composições destesno tratamento de estados de doença associados com o crescimento celularanormal, câncer, inflamação e distúrbios metabólicos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
As proteínas quinases representam uma família grande deproteínas que desempenham um papel central na regulagem de uma amplavariedade de processos celulares, mantendo o controle sobre a função celular.Uma lista parcial de tais quinases inclui abi, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, c-fms, CDKl, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7,CDKS, CDK9, CDKl0, cRafl, CSF IR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4,Erk, Fak, fes, FGFRl, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFRS, Fgr, flt-1, Fps, Frk,Fyn, GSK3a, GSK313, Hck, IGFIR, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK,MK2, 'ASK], p38, PDGFR, PIK, PKB, PKA, PIMl, PIM2, PRAK, PRK2,PKC, PYK2, P70S6, ROCK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes e Zap70. A inibição detais quinases tem se tornado um método terapêutico importante.
AKT (também conhecido como proteína quinase B (PKB) ouRAC-PK), incluindo três isoformas AKTl/PKB a/RAC-PKa, AKT2/PKBa/RAC-PKI3, AKT3/PKBy/RACPKy, foi identificado como umserina/treonina proteína quinase. Testa et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98,10983-10985; Brazila et al., Trends Biochem Sci., 2001, 11, 657-64; Lawloret al., Cell Sei., 2001, 114, 2903-2910; Cheng, Proc. Natl. Acad. Sei. USA,1992, 89, 9267-9271; Brodbeck, et al., Biol. Chem. 1999, 274, 9133-9136.PKB medeia muitos dos efeitos de IGF-1 e outros fatores de crescimento nodesenvolvimento de tumor e inibição de apoptose. Nicholson, et al., Cell.Signal., 2002, 14, 381-395. PKB desempenha um papel importante naproliferação celular, apoptose e resposta à insulina. Por estas razões, amodulação de PKBs é de interesse no tratamento da tumorigênese,proliferação celular anormal e diabete.
A estrutura molecular das PKBs compreendem um sítioregulatório próximo ao término carbóxi do polipeptídeo, um domíniocatalítico com uma alça de ativação tendo uma treonina e um domínio dehomologia de pleestrina de terminal amino. O domínio de homologia permitea ancoragem da enzima à membrana celular através da interação comfosfolipídeos, que deflagra a ativação das PKBs. O papel do domínio dehomologia de pleestrina requer a fosforilação de fosfatidilinositol na posiçãoD-3 por intermédio da fosfatidilinositol 3-quinase PI3K, uma proteína dedomínio SH2 que associa com tirosinas quinases receptoras ativadas,particularmente IGF-IR. Em particular, fosfoinosito 1-3-quinase, quandoativada pela tirosina quinase receptora, catalisa a síntese de fosfoinosito 1-3,4-difosfato e fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato. O domínio de homologia depleestrina liga 3-fosfoinositidas, que são sintetizada pela PI3K na estimulaçãopelos fatores de crescimento tais como o fator de crescimento derivado deplaqueta (PDGF), fator de crescimento de nervo (NGF) e fator de crescimentoequivalente à insulina (IGF-1). Kulik et al., Mol. Cell. 1997, 17, 1595-1606;Hemmings, Science, 1997, 275, 628-630; Datta, et al. Gene Dev., 1999, 13,2905-2927. A ligação de lipídeo ao domínio de homologia de pleestrinapromove a translocalização de PKB à membrana plasmática. Outra ativaçãode PKB ocorre pela fosforilação por uma outra proteína quinase, PDKI emThr308, Thr309 e Thr305 para as isoformas PKB P e y, respectivamente.
Uma terceira etapa de ativação é catalisada por uma quinase que fosforilaSer473, Ser474 ou Ser472 nas caudas de terminal C de ΡΚΒα, β e γrespectivamente. A atividade de Ser473 quinase foi identificado estarassociada com a membrana plasmática e não é devido à atividade de PKB ePDKl quinases. Hill et al, Current Biology, 2002, 12, 1251-1255; Hresko etal, J. Biol. Chem., 2003, 278, 21615-21622. O processo produz a formatotalmente ativada de PKB.
A ativação de PKB também pode ocorrer pela inibição dafosfatase específica de D-3 fosfoinositida, PTEN, que é uma fosfatase de dedode FYVE associada com a membrana habitualmente inativada em muitoscânceres devido à alteração genética, incluindo câncer da próstata. Besson, etal, Eur. J. Biochem., 1999, 263, 605-611; Li, et al, Câncer Res., 1997, 57,2124-2129.
O domínio catalítico de PKB é responsável pela fosforilaçãoda serina ou treonina na proteína alvo.
Uma vez que a PKB ativada medeia diversas funções celularesincluindo a proliferação, crescimento celular e promoção de sobrevivência. Atransferência de gene akt intracoronária, mediada por adenovírus no coraçãolimita o tamanho do infarte a seguir da lesão de isquemia-reperfusão in vivo.Miao et al, J. Mol. Cell. Cardiol., 2000, 32, 2397-2402. A funçãoantiapoptótica de PKB é reportada ser mediada pela sua capacidade parafosforilar as moléculas regulatórias da apoptose incluindo BAD, caspase 9,IKK- e o fator transcricional cabeça de garfo FKIIRL1. Datta et al, em 2905.A sinalização de PKB também está implicada na regulagem fisiológica dotamanho de órgão (Verdu, et al, Nat. Cell Biol., 1999, 1, 500-506),homeostase de glicose (Czech, et al, J. Biol. Chem., 1999, 274, 1865-1868),tonus vasomotor (Luo, et al. Clin. Invest. 1999, 106, 493-499) e angiogênese (Kureishi, et al., Nat. Med., 2000, 6, 1004-1010).
As manifestações da regulagem de PKB alteradas aparecemtanto na lesão quanto na doença, o papel mais importante estando no câncer.A atividade de PKB quinase é constitutivamente ativada em tumores commutação PTEN, a mutação e super expressão de PI 3-quinase e a superexpressão de tirosina quinase receptora. PKB também é um mediador defunções de célula normal em resposta à sinalização do fator de crescimento. Aexpressão do gene PKB foi descoberta ser amplificada em 15% de casos decarcinoma ovariano humano. Cheng, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A.,1992, 89, 9267-9271. PKB também foi descoberto ser super expressado em12% de cânceres pancreáticos. Cheng, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A.,1996, 93, 3636-3641. Em particular, PKB é super-expressada em 12% decarcinomas ovarianos e em 50% de tumores não diferenciados, sugerindo quea PKB pode ser associada com a agressividade de tumor. Bellacosa, et al., Int.J. Câncer, 1995, 64, 280-285. PKB também é um mediador de funções decélula normal. Khwaja, Nature, 1999, 401, 33-34; Yuan, et al., Oncogene,2000, 19, 2324-2330; Namikawa, et al., J Neurosci., 2000, 20, 2875-2886.
A elucidação do papel da PKB no aumento do crescimento einibição da apoptose é complicada pelos muitos substratos de proteína dePKB, incluindo BAD, Cabeça de garfo (família FOXO), GSK3, Tuberina(TSC2), p27 Kipl, p21Cipl/WAF I5 Raf, Caspase-9 e Mdm2. Lin, et al., Proc.Natl. Acad. Sei. U. S. A., 2001, 98, 7200-7205; Blume-Jensen, et al., Nature2001, 411, 355-365; Vivanco, et al., Nat. Rev. Câncer, 2002, 2, 489-501.
As várias PKBs variam em sua abundância em tipos de célulade mamífero diferentes. Por exemplo, PKB13 é especialmente abundante emtecidos altamente responsivo à insulina, incluindo a gordura marrom; PKBa éamplamente expressada na maioria dos tecidos; e ΡΚΒ-γ é mais abundante nocérebro e testículo.A modulação de PKB pelas moléculas pequenas pode serobtida pela identificação de compostos que se ligam e ativam ou inibem umaou mais PKBs. Cao et ai. no Pedido dos Estados Unidos N2 2004/0122016,publicado em junho de 2004, divulga certos derivados de tiofeno e análogosde tiofeno como inibidores das proteína quinases. Em particular, a descriçãotrata composições eficazes como inibidores da proteína serina/treoninaquinase que forma espiral espiralada associada com Rho (ROCK), reguladapelo sinal extracelular de sinal (ERIC), glicogênio sintase quinase (GSK) emembros da subfamília de proteína quinases. Id. em 4. A subfamília AGC dequinases inclui proteína quinase A (PKA), PDK, p70s6K_l, p70s6K_2 ePKB. Id
A triciribina foi reportada inibir o crescimento celular emcélulas que super expressam PKBf3, células transformadas e foi eficaz emuma concentração de 50 nM. Yang et al, Câncer Res., 2004, 64, 4394-4399.
Em outras palavras, a Patente U.S. N- 5.232.921, publicada em3 de agosto de 1993, divulga derivados de tiazol que são ativos no sistemacolinérgico. A patente não trata da modulação de PKB.
A Publicação de Patente U.S. N- US 2005/0004134, publicadaem 6 de janeiro de 2005, divulga certos derivados de tiazol, um método deobtê-los e composições farmacêuticas que os contenham. Os derivados sãodescritos como antagonistas de adenosina úteis na prevenção e/ou tratamentode distúrbios cardíacos e circulatórios, distúrbios degenerativos do sistemanervoso central, distúrbios respiratórios e muitas doenças para as quais otratamento diurético é adequado.
Os derivados de tiazol foram sintetizados e usados notratamento de condições aliviadas pelo antagonismo de um receptor de 5-HT2b na Publicação Internacional N2 WO 03/068227. As aminopirimidinastambém foram fabricadas e testadas como fungicidas na Publicação dePatente U.S. N2 US 2005/0038059, publicada em Fevereiro de 2005.Derivados de tiazol também foram sintetizados por Sanner et ai. e indicadosterem atividade inibidora cdk5, cdk2 e GSK-3. Publicação de Patente U.S. N°US 2003/0078252, publicada em 24 de abril de 2003.
Os compostos de tiadiazol úteis para tratar doenças mediadaspela PKB são divulgadas na WO 2006/044860, publicada em 27 de abril de2006 e na Publicação de Patente U.S. N- US 2006/ 0154961, publicada em 13de julho de 2006.
Uma necessidade existe quanto a novos compostos que podemser usados para modular PKB e podem ser usados para tratar várias condiçõesde doença associadas com PKB.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção abrange novos compostos úteis para tratardoenças ou condições mediadas por PKB. A invenção também abrange o usoterapêutico de tais compostos e composições deste no tratamento de estadosde doença associados com o crescimento celular anormal, tal como câncer ouestados metabólicos de doença, tais como diabetes ou inflamação. A invençãofornece ainda composições farmacêuticas que incluem os compostos dainvenção e o uso de compostos na preparação de medicamentos para tratarvárias condições e estados de doença.
Em um aspecto a invenção compreende um composto daFórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que:
A e
<formula>formula see original document page 7</formula>ou arila;
Y é -N(R5)R6 ou -OR6;
X é O, S ou -N(R7);
R1 é R85 -C R11-N(H)-R85 -CHR11-O-R8, alquinila C2-C6,hidroxialquinila C2-C6, ou C=N;
R é arila ou heteroarila;
R é -H, alquila C1-C6 que pode ser interrompido por um oumais heteroátomos, -(CR9R10)t(arila), -(CR9R1 °)t(heteroarila), -(CR9R10)t(cicloalquila), ou
(CR9R10)t(heterociclila);
R4 é alquila CrC6 que pode ser interrompido por um ou maisheteroátomos, -(CR9R10)t(arila), -(CR9R10)t(Iieteroarila), -(CR9R10)t(cicloalquila) ou
-(CR9R10)t(heterociclila),
ou R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual estãoambos ligados, ligam-se para formar um heterocíclico C3-10 ou sistema deanel carbocíclico,
ou R4 e R7 ligam-se para formar um anel heterocíclico C3-C10;
R5 é -H, alquila C1-C8, -C(O)(CR9R10)ON(R7)2, -C(O)-(CR9R10)t, -C(O)2(CR9R10)t, -(CR9R10)t(arila), -(CR9R1 °)t(heteroarila), -(CR9R10)t(cicloalquila) ou -(CR9R1 °)t(heterociclila),
ou R4 e R5 ligam-se para formar um anel heterocíclico C3-Q0;
R6 e R7 são independentemente selecionados de -H, alquila Q-C8, -(alquila C1-C6) arila ou -C(0)(alquila C1-C6) ou R6 e R7, juntos com osátomos aos quais eles estão ligados, ligam-se para formar um anelheterocíclico de 5 a 6 membros, ou
R5 e R6, juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estãoligados, ligam-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 6 membros ouheteroarila;
R8 é -H, alquila Cl-C6, -(alquila CrC6) arila, arila ouheteroarila; eR95 R10 e R11 são independentemente selecionados de -H,alquila CrC6 ou arila;
em que η é um número inteiro de 1 até 6; m é um númerointeiro de 0 a 2; e cada t é independentemente um número inteiro de 0 a 3;
em que cada uma das porções alquila, arila, heteroarila,cicloalquila e heterociclila acima e anéis heterocíclicos e carbocíclicos sãoopcional e independentemente substituídos por 13 substituintes selecionadosde
amino,
arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila opcionalmentesubstituídos por 1 a 5 substituintes selecionados dealcóxi CrC6,
alquila Ci-C6 opcionalmente substituídos por halo,arila,
halo,
hidroxila,heteroarila,
hidroxialquila CrC6, ou-NHS(O)2-Calquila C1-C6);
alquila CpC6, haloalquila CrC6, hidroxialquila Ci-C6, alcóxi
CrC6, alquila CrC6 amino, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, em que cadaum dos quais pode ser interrompido por um ou mais heteroátomos,ciano,halo,
hidroxila,
nitro, ou-O-arila;
ou um sal, hidrato ou estereoisômero deste farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é
<formula>formula see original document page 10</formula>
e m, η e t são 1.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é
<formula>formula see original document page 10</formula>
e X é -N(R7), Y é -N(R5)(R6) e m, η e t são 1.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é
<formula>formula see original document page 10</formula>
e X é -N(R7)5 Y é -N(R5)(R6)5 R2 é heteroarila, R3 é -H, R4 é -(CR9R1 °)t(arila)ou -(CR9R10)t(Iieteroarila), m, η e t são 1, R5, R6 e R7 são -H e R9 e R10 sãoindependentemente selecionados de H ou alquila C1-C3.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é
<formula>formula see original document page 10</formula>
e X é -N(R7)5 Y é -N(R5)(R6)j R2 é heteroarila bicíclico, R3 é -H5 R4 é -(CR9R1 °)5(arila monocíclico) ou -(CR9R1 °)t(heteroarila bicíclico), m, η e t são1 e R5, R6, R7, R9 e R10 são -Η.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é
<formula>formula see original document page 11</formula>
e X é -N(R7)5 Y é -N(R5)(R6)5 R2 é heteroarila bicíclico, R3 é -H5 R4 é -(CR9R10),(arila monocíclico) ou -(CR9R10),(heteroarila bicíclico), m,net são1 e R5, R6, R7, R9 e R10 são -H, em que o grupo de heteroarila bicíclico de R2 éisoquinolinila, ΙΗ-indazolila, tiazolopiridinila, benzo[d]tiazol-2(3H)-onila,ftalazinila, indolin-2-onila, 3,4-diidro-quinolin-2(lH)-onila,benzo [d] isoxazolila, benzo [d] oxazol-2(3 H)-onila, benzo [d] imidazol-2(3H)-onila ou 1,6-naftiridinila; e o grupo arila monocíclico de R4 é fenila,clorofenila, (trifluorometil)fenila ou (alcóxi-fenila (CrC6) ou o grupo deheteroarila bicíclico de R4 é ΙΗ-indolila. Em algumas formas de realização, ogrupo de heteroarila bicíclico de R é isoquinolin-6-ila, 3-aminoisoquinolin-6-ila, lH-indazol-5-ila, lHindazol-6-ila, 3-amino-lH-indazol-5-ila, 3-amino-1H-indazol-6-ila, 3-amino-í-metil-lH-indazol-6-ila, 3-metilamino-lH-indazol-5-ila, 3-metil-lH-indazol-5-ila, tiazolopiridin-2-ila, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-6-ila, l-hidroxiftalazin-6-ila, ftalazin-6-ila, indolin-2-on-5-ila, 3-metilindolin-2-on-5-ila, 3-(furan-2-ilmetileno)indolin-2-on-5- ila, 3-(IH-imidazol-5-ilmetileno)indolin-2-on-5-ila, 3,3-difluoroindolin-2-on-5-ila, 3,4-diidroquinolin-2(lH)-on-6-ila, benzo[d]isoxazol-5-ila, 3-aminobenzo[d]isoxazol-5-ila, benzo[d]oxazol-2(3H)-on-6-ila, 1-metil- lH-benzo[d]-imidazol-2(31-l)-on-6-ila ou 1,6-naftiridin-2-ila. Em algumas formas derealização, o grupo arila monocíclico de R4 é fenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 4-metoxifenila, 3-(trifluorometil)fenila ou 4-(trifluorometil)-fenilaou o grupo de heteroarila bicíclico de R4 é lH-indol-3-ila.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é<formula>formula see original document page 12</formula>
e X é -N(R7)5 Y é -N(R5)(R6)5 R2 é heteroarila bicíclico, R3 é -H5 R4 é -(CR9R10),(arila monocíclico), m, η e t são 1 e R55 R65 R75 R9 e R10 são -H5 emque o grupo de heteroarila bicíclico de R é isoquinolin-6-ila, 3-aminoisoquinolin-6-ila, 1 H-indazol-5-ila, 3 -metil-1 H-indazol-5-ila,tiazolopiridin-2-ila, benzo[d]oxazol-2(3H)-on-6-ila ou 1,6-naftiridin-2-ila e ogrupo arila monocíclico de R4 é 4-clorofenila, 3-(trifluorometil)fenila ou 4-(trifluorometil)fenila.
Em outras formas de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I tendo qualquer uma das características de qualqueruma das formas de realização descritas acima em que
<formula>formula see original document page 12</formula>
CH2CH35 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH35 -CH2OH5 -CH2OCH2CF3, -CH2N(H)CH35 CH(CH3)OCH3, furanila, fenila, piridila ou C=N. Em algumasde tais formas de realização, R1 é -H, -CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OH ou furan-2-ila. Em outras formas de realização, R1 é -CH3, -CH2CH3,-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH2CF3, -CH2N(H)CH3,CH(CH3)OCH3, furanila, fenila, piridila ou -C=N. Em algumas de tais formasde realização, R1 é -CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OH ou furan-2-ila. Em outras formas de realização, R1 é -(alquila CrC6), -(alquila Q-C6)arila, arila, heteroarila, -CHR11-O-R-, ou -C=N. Em algumas de tais formas derealização, R1 é -(alquila CrC6), arila, heteroarila, -CHR11-N(H)-, -CHR11-O-R ou -C=N. Ainda em uma outra de tais formas de realização R é -(alquilaC1-C6), heteroarila ou -CHR11-O-R8.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é arila, X é -N(R ), R é heteroarila e m é 1.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I5 em que A é arila, X é -N(R )5 Rz é um heteroarilabicíclico, m é 1 e R' é -H.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é um arila monocíclico, X é -N(R7 ), R1 é - Η, R2 é tiazolopiridin-2-ila, m é 1 e R7 é -H.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto daFórmula II
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que:
R1 é -H, halo, -OR8, alquila C1-C6, -(alquila C1-C6)-0-R8, -(haloalquila C1-C6)-0-R8, -(alquenila C2-C6)-0-R8, -(alquila C1-C6ON(R7)2, -(alquila C1-C6) arila, -C(O)R8, -C(O)O-R85 -C(O)N(R7)2, -CHR11-N(H)-R8, -CHR11-O-R85 alquinila C2-C6, (alquinila C2-C6)-0-R8,
-(alquinila C2-C6) (cicloalquila C3-C8), -(alquinila C2-C6)(cicloalquenila C5-Cg), -(alquinila C2-C6)-N(R7)S(0)2-R1 , arila, heteroarila,cicloalquila ou heterociclila;
R2 é um sistema de anel carbocíclico ou é um sistema de anelheterocíclico;
R5 é -H, alquila C1-C8, -C(O)(CR9R10X)N(R7)2, -C(O)(CR9R10)t, -C(O)2(CR9R10)t, -(CR9R10),(arila), -(CR9R10)t(hetero-arila), -(CR9R1 °)t(cicloalquila) ou -(CR9R10)t(heterociclila);
R6 e R7 em cada caso, são independentemente selecionados de-H, alquila C1-C8, -(alquila C1-C6) arila ou -C(0)(alquila C1-C6);
R8 é selecionado de -H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, -(alquila C1-C6) arila, arila, heteroarila, hidroxialquila C1-C6 ou -(alquila C1-C6)-0-(alquila C1-C6), cicloalquila ou heterociclila;R9 e R105 em cada caso e R11 são independentementeselecionados de -H, alquila Ci-Ce ou arila;
R12 é -H, -OR8, -O-Calquila CrC6)-0-R8, alquila CrC6,alquenila CrC6, -(alquila CrC6)-0-R8 ou -(alquila CrC6)-0-C(0)-R8;R13 é -H ou alquila CrC6;
R14 é -H, -OR8, -O-Calquila CrC6)-0-R8, alquila C1-C6,alquenila CrC6, -(alquila CrC6)-0-R8 ou -(alquila CrC6)-0-C(0)-R8;
cada t é independentemente selecionado de O, 1, 2 ou 3; eZ é arila ou heteroarila;
em que cada uma das porções alquila, arila, heteroarila,cicloalquila e heterociclila acima e anéis heterocíclicos e carbocíclicos sãoopcional e independentemente substituídos por 13 substituintes selecionadosde
amino,
arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila opcionalmentesubstituídos por 1 a 5 substituintes selecionados dealcóxi Ci-C6,
alquila CrC6 opcionalmente substituídos por halo,
arila,
halo,
hidroxila,
heteroarila,
hidroxialquila CrC6, ou-NHS(0)2-(alquila CrC6);
alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, hidroxialquila CrC6, alcóxiCrC6, haloalcóxi CrC6, hidroxialcóxi Ci-C6, alquila CrC6 amino, alquenilaC2-C6 ou alquinila C2-C6, em que cada um dos quais pode ser interrompidopor um ou mais heteroátomos,ciano,halo,hidroxila,nitro,oxo,
-NH(CO)-CKalquila CrC6) arila, -NH(C0)-0-(alquila C1-C6),-N(alquila Ci-C6)(C0)-0-(alquila CrC6) arila, -N(alquila CrC6)(C0)-0-(alquila C1-C6), -C(O)OH, -C(0)0(alquila C1-C6), -C(O)NH2, -C(O)N(H)-(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila CrC6)2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6)2, -(alquenila C2-C4) heterociclila ou -(alquenila C2-C4) cicloalquila, ou-O-arila;
ou um sal, hidrato, estereoisômero ou mistura destefarmaceuticamente aceitável.
Em algumas formas de realização, o composto da Fórmula IItem a Formula IIA
<formula>formula see original document page 15</formula>
Em algumas formas de realização, o composto da Fórmula IItem a Formula IIB
<formula>formula see original document page 15</formula>
Em algumas formas de realização, o composto da Fórmula IItem a Fórmula IIC<formula>formula see original document page 16</formula>
Em algumas formas de realização, o composto da Fórmula IItem a Fórmula IID
<formula>formula see original document page 16</formula>
Em algumas formas de realização, o composto da Fórmula IItem a Fórmula IIE
<formula>formula see original document page 16</formula>
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R1 é -H.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R12 é -H ou alquila Ci-C6. Em algumas tais formas de realização, R é -H oumetila.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R13 é H.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R14 e -H.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula 11,R14 é -OR8, -0-(alquila CrC6)-0-R8, alquila C1-C6, alquenila C1-C6, -(alquilaC1-C(S)-O-R8 ou -(alquila CrC6)-0-C(0)-R8.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R14 é selecionado de -H, metila, etila, propila, etenila, propenila,hidroximetila, metoximetila, -CH2-0-C(0)-(alquila C1-C6), l-hidróxi-etila,oumetoximetóxi.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,Z é selecionado de fenila opcionalmente substituído, indolila opcionalmentesubstituído, naftila opcionalmente substituído, piridila opcionalmentesubstituído ou tiofenila opcionalmente substituído. Em algumas de tais formasde realização, Z é selecionado de fenila, indolila, naftila, piridila ou tiofenila,cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintesselecionados de -Cl, -F, -CF3, -OH, -0-(alquila C1-C6), -0-(alquila CrC6)-Cl,-0-(alquila CrC6)-OH, -alquila C1-C6, -OCF3, -NH(C0)-0-(alquila C1-C6)arila ou -NH(C0)-0-(alquila C1-C6).
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,Z é selecionado de fenila, indolila, naftila, piridila, tiofenila, 4-clorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3- clorofenila, 3-trifluorometilfenila, 4-metoxifenila, 3-fluoro-4-trifluorometilfenila, 4-cloro-3 -fluorofenila, 4-(3 -cloropropóxi)fenila,4-(3-hidroxipropóxi)fenila, 3,4-diclorofenila, 4-fluorofenila, 2,4-diclorofenila,4-metilfenila, 3,4-difluorofenila, 3-fluoro-4-metoxifenila, 3,5-difluorofenila,6-trifluorometilpiridin-3-ila, 5-metóxi-6-trifluorometilpiridin-3-ila, 2-fluoro-4-trifluorometilfenila, 4-trifluorometoxifenila, 2,3-difluoro-4-trifluorometilfenila, 4-hidroxifenila, 3-metóxi-4-trifluorometilfenila, 3-hidróxi-4-trifluorometilfenila, 5-cloro-tiofen-2-ila, 3-fluoro-4-hidroxifenila ouum fenila substituídos na posição 4 com -NH-C(0)-0-CH2-fenila.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R7 é H. Em algumas de tais formas de realização, R5 e R6 são ambos H.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R5eR6 são ambos Η.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R12 é -H ou alquila C1-C6, R13 é -H e R14 é -H, -OR8, -0-(alquila CrC6)-0-R8,alquila CrC6, alquenila CrC6, (alquila Ci-C6)-0-R ou -(alquila Ci-C6)-0-C(O)-R8. Em algumas de tais formas de realização, R14 é OR8, -0-(alquila CrC6)-0-R8, alquila CrC6, alquenila CrC6, -(alquila Ci-C6)-0-R8 ou -(alquilaCi-C6)-0-C(0)-R8. Em outras tais formas de realização, R5, R6 e R7 são todos H.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula H,o sistemajde anel carbocíclico ou o sistema de anel heterocíclico de R incluipelo menos um anel aromático.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R é selecionado de fenila opcionalmente substituído, piridila, indazolila,isoquinolinila, tiazolopiridinila, benzotiazolonila, diidro-quinolinonila,benzoisoxazolila, benzooxazolonila, indolinonila, benzo-imidazolonila,ftalazinila, naftiridinila, tienopiridinila, benzodioxolila, isoindolinonila,quinazolinila ou cinolinila. Em outras formas de realização, R é selecionadode isoquinolinila, /H-indazolila, tiazolopiridinila, benzo[d]tiazol-2(3H)-onila,ftalazinila, indolin-2-onila, 3,4-diidroquinolin-2(lH)-onila,benzo [d] isoxazolila, benzo [d] oxazol-2(3H)-onila, benzo [d] imidazol-2(3 H)-onila, 1,6-naftiridinila, quinazolin-7-ila ou cinolin-6-ila. Em outras formas derealização, R é isoquinolin-6-ila, 3- aminoisoquinolin-6-ila, lH-indazol-5-ila,lH-indazol-6-ila, 3-amino-lH-indazol-5-ila, 3-amino-lH-indazol-6-ila, 3-amino-1 -metil-1 H-indazol-6-ila, 3 -metilamino-1 H-indazol5 -ila, 3 -metil-1H-indazol-5-ila, tiazolopiridin-2-ila, benzorditiazol-2(3H)-on-6-ila, 1-hidroxiftalazin-6-ila, ftalazin-6-ila, indolin-2-on-5-ila, 3-metilindolin-2-on-5-ila, 3-(furan-2-ilmetileno)indolin-2-on-5-ila, 3-(lH-imidazol-5-ilmetileno)indolin-2- οη-5-ila, 3,3-difluoroindolin-2-on-5-ila, 3,4-diidroquinolin-2(lH)-on-6-ila, benzo[d]isoxazol-5-ila, 3-aminobenzo [d] isoxazol-5 -ila, benzo [d] -oxazol-2(3 H)-on-6-ila, 1 -metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on-6-ila, l,6-naftiridin-2-ila, quinazolin-7-ila oucinolin-6-ila.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R2 é selecionado de um dos seguintes grupos que podem ser opcionalmentesubstituídos e onde a linha ondulada indica o ponto de ligação para o tiazol.
<formula>formula see original document page 19</formula>Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R2 é selecionado de um dos seguintes grupos onde a linha ondulada indica oponto de ligação para o tiazol
<formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula>
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R1 é selecionado de -H, C=Nj-Br, -Cl, -OH, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -C(H)(CH3)OCH3, -CH2OCH2CF3, -CH2N(H)CH3, -CH2N(CH3)2, -CF2CH2OH, ciclopropila, furanila, tetraidrofuranila, fenila,2,3-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-fluoro-fenila, 3- fluorofenila, 2-fluorofenila, piridila, oxazolila, hidroximetila, metoximetila, etoximetila, -C(O)OMe, -C(O)N(H)CH2CH2OH, -C(O)N(H)CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2 ou um grupo selecionado de um dos seguintes grupos onde alinha ondulada indica o ponto de ligação ao tiazol:<formula>formula see original document page 22</formula>
Em um outro aspecto, a invenção compreende um sal, hidratoou solvato farmaceuticamente aceitáveis de um composto da Fórmula I ouFórmula II ou qualquer um dos compostos listados acima. Em uma forma derealização, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula Iou dos compostos da Fórmula II são selecionado de trifluoroacetato deamônio e cloreto de amônio.
Em um outro aspecto, a invenção compreende umacomposição farmacêutica que compreende um carregador farmaceuticamenteaceitável e um composto da Fórmula I ou um composto da Fórmula II dequalquer uma das formas de realização aqui descritas, e/ou um sal de qualquerum dos compostos de qualquer uma das formas de realização. Em algumasformas de realização, a invenção também fornece o uso de um composto dequalquer uma das formas de realização na fabricação de um medicamentopara realizar qualquer um dos métodos de qualquer uma das formas derealização da invenção. Tais composições e medicamentos podem incluirainda um ou mais gentes terapêuticos adicionais. Portanto, em algumasformas de realização, a composição ou medicamento incluem pelo menosuma agente terapêutico adicional.
Em um outro aspecto, a invenção compreende um método paratratar distúrbio mediado pela quinase em um mamífero que compreendeadministrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da Fórmula I ou Fórmula II ou uma composição farmacêutica dainvenção. Em algumas formas de realização, a invenção fornece o uso de umcomposto da Fórmula I ou Fórmula II ou uma composição farmacêutica dainvenção para tratar um distúrbios mediados pela quinase em um mamífero. Odistúrbio pode ser um que é mediado pela quinase incluindo IGF-I R,Receptor de Insulina, KDR, Tie2, EGFR, PKA, PKB, PKC, FKHR, TSC1/2,SGK, LCK, BTK, Erk, MSK, MK2, MSK, p38, P70S6K, PIM I, PIM2,ROCK2, GSK3 ou um complexo de CDK. Em algumas formas de realização,o distúrbio é mediado por PKB e em algumas formas de realização é mediadopor ΡΚΒα. Em algumas formas de realização, o método compreende ainibição seletiva de PKB. Em algumas formas de realização, o métodocompreende a inibição seletiva de ΡΚΒα.
Em uma outra forma de realização, a invenção abrangecompostos de Fórmula I ou dos compostos da Fórmula II que têm atividadede quinase seletiva—isto é, eles possuem atividade significante contra umaquinase específica enquanto possui menos atividade mínima contra umaquinase diferente. Em algumas formas de realização, o compostos têmatividade de inibição de PKB seletivo. Em algumas formas de realização, oscompostos têm atividade de inibição PKBa seletiva. Em outras formas derealização, a invenção fornece o uso de um composto da Fórmula I ouFórmula H ou uma composição farmacêutica da invenção para inibirseletivamente uma atividade quinase. Em algumas formas de realização, PKBé seletivamente inibido. Em algumas de tais formas de realização, PKBa éseletivamente inibido.
Em uma forma de realização, a invenção fornece um métodode tratar um distúrbio relacionado com a proliferação em um mamífero emnecessidade deste. Tais métodos incluem administrar ao mamífero umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma dasformas de realização aqui descritas ou uma composição farmacêutica quecompreende o composto. Uma outra forma de realização da invençãocompreende tratar crescimento celular anormal pela administração de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou umacomposição farmacêutica da invenção a um paciente em necessidade deste.
Em algumas formas de realização, a invenção fornece o uso deum composto da Fórmula I ou Fórmula II ou uma composição farmacêuticada invenção para tratar crescimento celular anormal. O crescimento celularanormal pode ser crescimento benigno ou um crescimento maligno. Emparticular, o crescimento celular anormal pode ser um carcinoma, sarcoma,linfoma ou leucemia. Em uma forma de realização deste método, ocrescimento celular anormal é um câncer, incluindo, mas não limitado a,câncer pulmonar, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer decabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intra-ocular, câncer uterino, câncerovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncer estomacal, câncercolônico, câncer mamário, câncer uterino, carcinoma da trompa de falópio,carcinoma endometrial, carcinoma da cervix, carcinoma da vagina, carcinomada vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado,câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoidal, câncer da glândulaparatireoidal, câncer da glândula supra-renal, sarcoma do tecido mole, câncerda uretra, câncer do pênis, câncer prostático, leucemia crônica ou aguda,linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma decélula renal, carcinoma de pelve renal, neoplasmas do sistema nervoso central(CNS), linfoma primário do CNS, tumores do eixo espinal, glioma do troncocerebral, adenoma pituitário ou um combinação de um ou mais dos cânceresprecedentes. O método da invenção também compreende tratar um pacientetendo câncer em que o câncer é selecionado do grupo que consiste decarcinoma pulmonar de célula pequena, carcinoma pulmonar que não decélula pequena, câncer esofágico, câncer renal, câncer pancreático,melanoma, câncer de bexiga, câncer mamário, câncer colônico, câncerhepático, câncer pulmonar, sarcoma, câncer estomacal, colangiocarcinoma,mesotelioma ou câncer prostático. Em uma outra forma de realização do ditométodo, dito crescimento celular anormal é uma doença proliferativa benigna,incluindo, mas não limitado a, psoríase, hipertrofia prostática benigna ourestenose.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende ummétodo de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da Fórmula I ou Fórmula II a um mamífero para tratar estados dedoença ou condições selecionado de diabetes, inflamação e distúrbiosmetabólicos. Em outras formas de realização, a invenção fornece o uso de umcomposto da Fórmula I ou Fórmula II ou uma composição farmacêutica dainvenção para tratar um estado de doença ou uma condição selecionado dediabetes, inflamação e distúrbios metabólicos.
Em uma outra forma de realização, a invenção abrange ummétodo para tratar ou prevenir câncer em um paciente em necessidade deste,que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapêutica ouprofilaticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula I ouFórmula II e um excipiente, carregador ou veículo farmaceuticamenteaceitáveis. Em outras formas de realização, a invenção fornece o uso de umcomposto da Fórmula I ou Fórmula II ou uma composição farmacêutica dainvenção para tratar ou prevenir câncer em um paciente tal como em umpaciente humano com câncer. Em algumas formas de realização, o câncer éum tumor.
Em um outro aspecto, a invenção abrange um método paratratar ou prevenir câncer em um paciente em necessidade deste, quecompreende administrar ao paciente uma quantidade terapêutica ouprofilaticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou Fórmula II e pelomenos uma agente terapêutico adicional.
Outros objetivos, características e vantagens da invençãoestarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
1.1 Definições
Onde os seguintes termos são usados nesta descriçãodetalhada, eles são usados como definido abaixo:
Os termos "que compreende" e "incluindo" são usados aquiem seu sentido aberto não limitante.
Como aqui usado, a menos que de outro modo especificado, otermo "alquila" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia reta ouramificada saturado tendo de 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente de 1a 10 átomos de carbono e mais preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono.Alquilas de cadeia reta saturadas representativas incluem, mas não sãolimitadas a, -metila, -etila, -n-propila, -n-butila, -n-pentila, -n-hexila, -n-heptila, -n-octila, -n-nonila e -n-decila; enquanto alquilas ramificadassaturadas incluem, mas não são limitadas a, -iso-propila, -sec-butila, -isobutila, -terc-butila, -isopentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2-metilpentila,3-metilpentila, 4-metilpentila, 2-metilexila, 3-metilexila, 4-metilexila, 5-metilexila, 2,3-dimetilbutila, 2,3-dimetil-pentila, 2,4-dimetilpentila, 2,3-dimetilexila, 2,4-dimetilexila, 2,5-dimetil -exila, 2,2-dimetilpentila, 2,2-dimetilexila, 3,3-dimteilpentila, 3,3-dimetilexila, 4,4-dimetilexila, 2-etilpentila, 3-etilpentila, 2-etilhexila, 3-etilexila, 4-etilexila, 2-metil-2-etilpentila, 2- metil-3-etilpentila, 2-metil-4-etilpentila, 2-metil-2-etilexila, 2-metil-3-etilexila, 2-metil-4-etilexila, 2,2-dietilpentila, 3,3-dietilexila, 2,2-dietilexila, 3,3-dietilexila e outros. Um grupo alquila pode ser não substituídoou substituído. Um grupo alquila pode ser designado como tendo um cetonúmero de átomos de carbono. Por exemplo, um grupo alquila tendo de 1 até8 átomos de carbono pode ser designado como um grupo alquila Ci-C8enquanto que um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono pode serdesignado como um grupo alquila C1-C6. Quando tais termos são usados emconjunção com outros tais como no termo "(alquila C1-C6) arila", o símbolo "-"indica o ponto de ligação ao resto da molécula e o termo indica que um doshidrogênios do grupo alquila é substituído por uma ligação a um grupo arila.Por exemplo, um -(alquila Ci-C2)arila inclui tais grupos como CH2Ph, -CH2CH2Ph e -CH(Ph)CH3.
Quando assim designado, um grupo alquila pode serinterrompido por um ou mais heteroátomos tais como átomos N, O, S ou Si.
A inserção de um heteroátomo no grupo alquila forma um grupoheteroalquila. Em algumas formas de realização, o heteroátomo é um átomoΝ, O ou S. O termo "heteroalquila," por si só ou em combinação com umoutro termo, significa, a não ser que de outro modo estabelecido, um radicalde cadeia reta ou ramificada estável ou combinação deste, que inclui átomosde carbono e de um a três heteroátomos selecionados do grupo que consistede O, N e S. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmenteoxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado.Os heteroátomos O, N e S podem ser colocados em qualquer posição nogrupo heteroalquila. Os exemplos incluem -CH2-CH2-O- CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)- CH3 e -CH2-CH2-S(O)2-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutiva ouadjacente entre si, tais como, por exemplo, em -CH2-NH-OCH3. Quando umprefixo tal como (C2-Cg) é usado para se referir a um grupo heteroalquila, onúmero de carbonos (2 até 8, neste exemplo) é intencionado a incluir tambémos heteroátomos. Por exemplo, um grupo heteroalquila C2 é intencionado aincluir, por exemplo, -CH2OH (um átomo de carbono e um heteroátomosubstituindo um átomo de carbono) e -CH2SH.
Para ilustrar ainda mais a definição de um grupo heteroalquila,onde o heteroátomo é oxigênio, um grupo heteroalquila é um grupooxialquila. Por exemplo, oxialquila (C2-C5) é intencionado a incluir, porexemplo -CH2-O-CH3 (um grupo oxialquila C3 com dois átomos de carbono eum oxigênio substituindo um átomo de carbono), -CH2CH2CH2CH2OH eoutros.
Como aqui usado, a menos que de outro modo especificado, otermo "alquenila" significa um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ouramificada não cíclico tendo de 2 até 20 átomos de carbono e pelo menos umaligação dupla carbono-carbono. Preferivelmente, um alquenila tem 2 até 10átomos de carbono e mais preferivelmente tem de 2 até 4 átomos de carbono.
Alquenilas de cadeia reta exemplares incluem, mas não são limitadas a, -but-3-eno, -hex-4-eno e -oct-l-eno. Alquenilas de cadeia ramificada exemplaresincluem, mas não são limitadas a, -2-metil-but-2-eno, - l-metil-hex-4-eno e -4-etil-oct-l-eno. Um grupo alquila pode ser substituído ou não substituído.
Um grupo alquila pode ser designado como tendo um certo número de átomosde carbono. Por exemplo, um grupo alquila tendo de 2 até 8 átomos decarbono pode ser designado como um grupo alquenila C2-C8 enquanto que umgrupo alquila tendo de 2 até 6 átomos de carbono pode ser designado comoum grupo alquenila C2-C6.
Como aqui usado e a menos que de outro modo especificado, otermo "alquinila" significa um grupo alquila em que uma ou mais ligaçõessimples de carbono-carbono é substituído com um número equivalente deligações triplas de carbono-carbono. Um grupo alquinila deve compreenderpelo menos dois átomos de carbono e pode ser substituído ou não substituído.
Um grupo alquinila pode ser designado como tendo um certo número deátomos de carbono. Por exemplo, um grupo alquinila tendo de 2 até 8 átomosde carbono pode ser designado como um grupo alquinila C2-Cg enquanto queum grupo alquinila tendo de 2 até 6 átomos de carbono pode ser designadocomo um grupo alquinila C2-C6 grupo.
Como aqui usado, o termo "halo" significa um átomo dehalogênio tal como um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo (-F, -O, -Br ou - I).Como aqui usado, a menos que de outro modo especificado, otermo "haloalquila" significa um grupo alquila em que um ou maishidrogênios foram substituídos por um átomo de halogênio. Um átomo dehalogênio é um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. O número de átomoshalogênios in um grupo haloalquila pode variar de um a (2m' + 1), onde m' éo número total de átomos de carbono no grupo alquila. Por exemplo, o termo"haloalquila (Ci-C4)" é intencionado a incluir trifluorometila, 2,2,2-trifiuoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e outros. Assim, o termo"haloalquila" inclui monoaloalquila (alquila substituídos com um átomohalogênio) e polialoalquila (alquila substituídos com átomos de halogênio emum número variando de dois a (2m' + 1) átomos de halogênio). O termo"peraloalquila" significa, a menos que de outro modo estabelecido, um alquilasubstituído com (2m' + 1) átomos de halogênio, onde m'éo número total deátomos de carbono no grupo alquila. Por exemplo, o termo "peralo(alquila CrC4)", é intencionado a incluir trifluorometila, pentacloroetila, 1,1,1-trifluoro-2-bromo-2-cloro-etila e outros.
Como aqui usado, o termo "ciano" significa um grupo -C=N.
Como aqui usado, o termo "nitro" significa um grupo -NO2.
Como aqui usado, o termo "oxo" significa um grupo um =O.
Como aqui usado, os termos "hidróxi" e "hidroxila" significamum grupo -OH.
Como aqui usado, a menos que de outro modo especificado, otermo "hidroxialquila" significa um grupo alquila em que um ou maishidrogênios foram substituídos com um grupo hidroxila.
Como aqui usado, a menos que de outro modo especificado, otermo "hidroxialquenila" significa um grupo alquila em que um ou maishidrogênios foram substituídos com um grupo hidroxila.
Como aqui usado, a menos que de outro modo especificado, otermo "hidroxialquinila" significa um grupo alquinila em que um ou maishidrogênios foram substituídos com um grupo hidroxila.
O termo "alcóxi" significa umâ estrutura da fórmula -O-alquilaonde alquila tem o significado apresentado acima.
O termo "haloalcóxi" significa um grupo alcóxi em que um oumais hidrogênios são substituídos por um átomo de halogênio.
O termo "hidroxialcóxi" significa um grupo alcóxi em que umou mais hidrogênios são substituídos por um grupo hidróxi.
O termo "alquilsulfonila" significa uma estrutura da fórmula -S(0)2-alquila.
O termo "amino" significa um grupo -NH2.
Os termos "alquilamino" e "dialquilamino" significam umaestrutura da fórmula -NH-alquila e -N(alquil)alquila, respectivamente, em queo alquila é como definido acima. Os grupos alquila em grupos dialquilaminopodem ser os mesmos ou diferentes.
O termo "alcanoíla", sozinho ou em combinação com umoutro termo, significa um radical do tipo "R-C(O)—" em que "R" é umradical alquila como definido acima e "C(O)—" é um radical carbonila. Osexemplos de tais radicais alcanoíla incluem, mas não são limitados a, acetila,trifluoroacetila, hidroxiacetila, propionila, butirila, valerila, 4- metilvalerila eoutros. Os termos "alcanoilamino," e "alcanoilóxi" significam -NHalcanoila e-O-alcanoíla, respectivamente.
O termo "alcóxi carbonil amino" significa uma estrutura dafórmula -NHC(0)0-alquila.
O termo "alquilsulfonil amino" significa uma estrutura dafórmula geral -NHS(0)2-alquila.
Como aqui usado, os termos "sistema de anel carbocíclico" e"carbocíclico" significam um sistema de anel em que todos membros do anelsão átomos de carbono. Os sistemas do anel carbocíclico tipicamente incluemde 3 até 14 átomos do anel. Os sistemas do anel carbocíclico podem seraromáticos ou podem ser não aromáticos. Os sistemas do anel carbocíclicoincluem anéis cicloalquila e também podem incluir sistemas de anel fundidos.
Os exemplos sistemas de anel carbocíclico fundido no anel incluem, mas nãosão limitados a, decalina, norbornano, tetraidronaftaleno, naftaleno, indeno eadamantano. Os átomos do anel em um sistema de anel carbocíclico podemser substituídos ou não substituídos.
Como aqui usado, os termos "sistema de anel heterocíclico","heterocíclico" e "heterociclila" significam um sistema de anel carbocíclicoem que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo tal como um N, O, Sou Si. Em algumas formas de realização, o sistema de anel heterocíclico incluide 1 a 4 heteroátomos. Em algumas formas de realização, o heteroátomo éselecionado de Ν, O ou S. Os sistemas do anel heterocíclico podem incluir umanel ou podem incluir sistemas de anel fundidos. Por via de exemplo nãolimitante, sistemas do anel heterocíclico podem incluir dois anéis e seismembros que são fundidos entre si ou podem incluir um anel e cincomembros e um anel e seis membros que são fundidos entre si. Os sistemas doanel heterocíclico podem ser aromáticos ou podem ser não aromáticos epodem ser não saturados, parcialmente não saturados ou saturados. Os átomosdo anel em um sistema de anel heterocíclico podem ser substituídos ou nãosubstituídos.
Como aqui usado, a menos que de outro modo especificado otermo "arila" significa um anel carbocíclico ou sistema de anel contendo de 6até 14 átomos do anel em que pelo menos um anel é aromático. Os átomos doanel de um grupo arila carbocíclico são todos átomos de carbono. Os gruposarila incluem grupos mono-, bi- e tricíclico assim como porções carbocíclicasfundidas em benzo tais como, mas não limitado a, 5,6,7,8-tetraidronaftila eoutros. Em algumas formas de realização, o grupo arila é um anelmonocíclico ou é um anel bicíclico. Os grupos arila representativos incluem,mas não são limitados a, fenila, tolila, antracenila, fluorenila, indenila,azulenila, fenantrenila e naftila. Um grupo arila pode ser não substituído ousubstituído.
O termo "heteroarila" significa um grupo arila em que umou mais, mas não todos, dos átomos do anel de carbono em qualquer anel,seja aromático ou não, é substituído por um heteroátomo. Por exemplopiridina é um grupo heteroarila como é um composto em que benzeno éfundido a um anel não aromático que inclui pelo menos um heteroátomo.Os heteroátomos exemplares são N, O, S e Si. Em algumas formas derealização, os heteroátomos são Ν, O ou S. Um grupo heteroarila pode sernão substituído ou substituído. Os exemplos não limitantes de arila e osgrupos heteroarila incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 4-bifenila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 5-pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2- oxazolila, 4-oxazolila, 2-fenil-4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5- isoxazolila, 2-tiazolila,4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-furanila, 3-furanila, dibenzofurila, 2- tienila (2-tiofenila), 3-tienila (3-tiofenila), 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 3-piridazinila, 4- piridazinila, 5-benzotiazolila, 2-benzoxazolila, 5-benzoxazolila, benzo [c]oxadiazolila,purinila, 2-benzimidazolila, 5-indolila, ΙΗ-indazolila, carbazolila, a-carbolinila, β-carbolinila, γ-carbolinila, 1-isoquinolila, 5-isoquinolila, 2-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5-quinolila, 6-quinolila, 7-quinolila e 8-quinolila. Os exemplos não limitantesde outros grupos heteroarila incluem piridila, indazolila, isoquinolinila,tiazolo-piridinila, benzotiazolonila, diidroquinolinonila, benzoisoxazolila,benzooxazolonila, indolinonila, benzoimidazolonila, ftalazinila, naftiridinila,tienopiridinila, benzodioxolila, isoindolinonila, quinazolinila ou cinolinila. Osanéis aromáticos em arila e nos grupos heteroarila que incluem anéis nãoaromáticos podem ser substituídos com vários grupos como aqui descritoincluindo o grupo oxo (=O) por exemplo em tais grupos como, mas nãolimitados a, o grupo benzo[d]tiazol-2(3H)-onila.
O termo "cicloalquila" significa um hidrocarboneto nãosaturado ou saturado que forma pelo menos um anel, tendo de 3 até 20 átomosdo anel de carbono e em algumas formas de realização, de 3 até 10 anel, de 3até 8 ou de 3 até 6 átomos de carbono. Os anéis em um grupo cicloalquila sãonão aromáticos. Um grupo ciclo alquila pode ser não substituído ousubstituído.
Como aqui descrito, os compostos da invenção podem seropcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, tais como sãoilustrados no geral acima ou como exemplificados pelas classes particulares,subclasses e espécies da invenção. Será avaliado que a frase "opcionalmentesubstituído" é usada intercambiavelmente com a frase "substituído ou nãosubstituído." No geral, o termo "substituído", seja precedido pelo termo"opcionalmente" ou não, refere-se à substituição de radicais de hidrogênio emuma dada estrutura com o radical de um substituinte específico. A menos quede outro modo indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter umsubstituinte em cada posição substituível do grupo e quando mais do que umaposição em qualquer estrutura dada pode ser substituída com mais do que umsubstituinte selecionado de um grupo específico, o substituinte pode ser omesmo ou diferente em cada posição. As combinações de substituintesconsideradas por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam naformação de compostos estáveis ou quimicamente praticáveis_
O termo "PKB" refere-se à quinase de proteína B, tambémconhecida como AKT.
O termo "tratar" refere-se:
(i) prevenir uma doença, distúrbio ou condição de ocorrer emum mamífero que pode ser pré disposto à doença, distúrbio e/ou condição,mas pode não ter sido ainda diagnosticado como tendo os mesmos;
(ii) inibir a doença, distúrbio ou condição, isto é, deter o seudesenvolvimento; e
(iii) aliviar a doença, distúrbio ou condição, isto é, causando aregressão da doença, distúrbio, e/ou condição ou um ou mais de seussintomas.
O termo "prevenir" refere-se à capacidade de um composto oucomposição da invenção para prevenir uma doença aqui identificada inmamíferos diagnosticados como tendo a doença ou que estão em risco dedesenvolver tal doença. O termo também abrange prevenir ainda a progressãoda doença em mamíferos que já estão sofrendo de ou têm sintomas da doença.
O termo "mamífero" refere-se a animais não humanos ou sereshumanos.
Como aqui usado, os termos "paciente" ou "sujeito" significaum animal (por exemplo, vaca, cavalo, carneiro, porco, galinha, peru,codorna, gato, cão, camundongo, rato, coelho, porquinho da índia, etc.) ou ummamífero, incluindo animais e mamíferos quiméricos e transgênicos. Notratamento ou prevenção de um câncer, os termos "paciente" ou "sujeito"preferivelmente significam um macaco ou um ser humano, maispreferivelmente um ser humano. Em uma forma de realização específica, opaciente ou sujeito são afligidos por um câncer.
Como aqui usado, uma "quantidade terapeuticamente eficaz"refere-se a um quantidade de um composto da invenção ou pró medicamentodeste, suficiente para fornecer um benefício no tratamento ou prevenção deuma condição ou doença tal como câncer, para retardar ou minimizar ossintomas associados com a condição ou doença ou a cura ou a melhora dadoença ou causa deste. Em particular, uma quantidade terapeuticamenteeficaz significa um quantidade suficiente para fornecer um benefícioterapêutico in vivo. Usado em conexão com um quantidade de um compostoda invenção, o termo preferivelmente abrange uma quantidade não tóxica quemelhora a terapia global, reduz ou evita sintomas ou causas de doença ourealça eficácia terapêutica de ou forma sinergia com um outro agenteterapêutico.
Como aqui usado, uma "quantidade profilaticamente eficaz"refere-se a um quantidade de um composto da invenção ou outroingrediente ativo suficiente para resultar na prevenção de uma condição oudoença tal como câncer ou recorrência ou metástase de câncer. Umaquantidade profilaticamente eficaz pode referir-se a uma quantidadesuficiente para prevenir a doença inicial ou a recorrência ou expansão dadoença. O termo preferivelmente abrange uma quantidade não tóxica quemelhora a profilaxia global ou realça a eficácia profilática de ou formasinergia com um outro agente profilático ou terapêutico.
Como aqui usado, "em combinação" refere-se ao uso de maisdo que um agente profilático e/ou terapêutico simultâneo ou seqüencialmente.Os agentes podem ser selecionados e administrados de uma tal maneira queseus respectivos efeitos sejam aditivos ou sinergísticos.
Como aqui usado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"refere-se sais preparados a partir de ácidos ou bases não tóxicosfarmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos e bases inorgânicos eorgânicos. Se o composto da Fórmula I ou Fórmula II é uma base, um salfarmaceuticamente aceitável desejável pode ser preparado por qualquermétodo adequado disponível na técnica, por exemplo, o tratamento da baselivre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido sulfórico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros ou com um ácidoorgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácidomandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico,ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido piranosidílico, tal como ácidoglicurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa-hidróxi, tal como ácidocítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácidoglutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico,um ácido sulfônico, tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etano-sulfônico ou semelhante. Se o composto da Fórmula I ou Fórmula II é umácido, um sal farmaceuticamente aceitável desejável pode ser preparado porqualquer método adequado, por exemplo, tratamento de ácido livre com umabase inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária outerciária), um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalinoterroso ou semelhante. Os exemplos ilustrativos de sais adequados incluemsais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina,amônia, aminas primárias, secundárias e terciárias e aminas cíclicas, taiscomo piperidina, morfolina e piperazina e sais inorgânicos derivados desódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio elítio.
As formas neutras do compostos podem ser regeneradas apartir do sal pelo contato do sal com uma base ou ácido e isolar o compostoprecursor na maneira convencional. A forma precursora do composto diferede várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidadeem solventes polares, mas de outro modo os sais são equivalentes a formaprecursora do composto para os propósitos da invenção.
Além das formas salinas, a invenção fornece compostos queestão na forma de pró medicamento. O termo "pró medicamento" éintencionado a significar qualquer entidade química que, depois deadministração, é convertida a uma entidade química terapeuticamente eficazdiferente. Os pró medicamentos de compostos aqui descritos são aquelescompostos que facilmente sofrem mudanças químicas sob condiçõesfisiológicas para fornecer os compostos da invenção. Adicionalmente, os prómedicamentos podem ser convertidos aos compostos da invenção pelosmétodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, prómedicamentos podem ser lentamente convertidos aos compostos da invençãoquando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com umaenzima adequada ou reagente químico. Os pró medicamentos são muitasvezes úteis porque, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis paraadministrar do que o medicamento precursor. Eles podem ser, por exemplobiodisponíveis pela administração oral enquanto que o medicamentoprecursor não é. O pró medicamento também pode ter solubilidade melhoradaem composições farmacêuticas em relação ao medicamento precursor. Umaampla variedade de derivados de pró medicamento são conhecidos na técnica,Tais como aqueles eu contam com a clivagem hidrolítica ou ativaçãooxidativa do pró medicamento. Um exemplo, sem limitação, de um prómedicamento seria um composto da invenção que é administrado como uméster (o "pró medicamento"), mas depois é metabolicamente hidrolisado aoácido carboxílico, a entidade ativa. Exemplos adicionais incluem derivados depeptidila de um composto.
Como aqui usado, "solvato" refere-se a um composto dapresente invenção ou um sal deste, que inclui ainda uma quantidadeestequiométrica ou não estequiométrica de solvente ligado pelas forçasintermoleculares não covalentes. Onde o solvente é água, o solvato é umhidrato.
Os compostos desta invenção podem conter um ou maiscentros assimétricos e assim ocorrer como racematos e misturas racêmicas,misturas escalêmicas, enanciômeros únicos, diastereômeros e misturasdiastereoméricas. Todas de tais formas isoméricas destes compostos sãoexpressamente incluídas na presente invenção.
Como aqui usado e a menos que de outro modo indicado, otermo "opticamente puro" ou "estereomericamente puro" significa umacomposição que compreende um estereoisômero de um composto e ésubstancialmente livre de outros estereoisômeros deste composto. Porexemplo, um composto estereomericamente puro tendo um centro quiral serásubstancialmente livre do enanciômero oposto do composto. Um compostoestereomericamente puro típico compreende mis do que cerca de 80% empeso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 20% empeso de outro estereoisômeros do composto, mais preferivelmente mis do quecerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto e menos do quecerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto, ainda maispreferivelmente maior do que cerca de 95% em peso de um estereoisômero docomposto e menos do que cerca de 5% em peso do outro estereoisômero docomposto e mais preferivelmente mais do que cerca de 97% em peso de umestereoisômero do composto e menos do que cerca de 3% em peso dos outrosestereoisômeros do composto. Esta invenção abrange o uso de formasestereomericamente puras de tais compostos, assim como o uso de misturasdestas formas. Por exemplo, misturas que compreendem quantidades iguaisou desiguais dos enanciômeros de um composto particular da invenção podemser usadas nos métodos e composições da invenção. Estes isômeros podem serassimetricamente sintetizadas ou resolvidas usando técnicas padrão tais comocolunas quirais ou agentes de resolução quiral. Ver, por exemplo, Jacques, J.,et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-lnterscience, NovaIorque, 1981); Wilen, S. H., et al. (1997) Tetrahedron 33: 2725; Eliel, E. L.,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen,S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel,Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Os compostos da invenção podem exibir o fenômeno detautomerismo. Embora as fórmulas estruturais aqui apresentadas não podemexpressamente representar todas as formas tautoméricas possíveis, deve serentendido que estas estruturas são intencionadas representar todas as formastautoméricas do composto representados e não devem ser limitadasmeramente às formas de compostos específicos representados pelos desenhosda fórmula.
Certos dos compostos da invenção podem existir nas formascristalinas ou amorfas múltiplas. No geral, todas as formas físicas sãoequivalentes para os usos considerados pela invenção e são intencionados aestar dentro do escopo da invenção.
Os compostos da invenção também podem conter proporçõesnão naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituemtais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiorrotulados com osisótopos radioativos, tais como por exemplo trítio (3H), iodo-125 (125I) OUcarbono-14 (14C). Os compostos não rotulados são úteis como agentesterapêuticos ou profiláticos, reagentes de pesquisa, por exemplo, reagentes deensaio e agentes de diagnóstico, por exemplo, agentes de formação deimagem in vivo. Todas as variações isotópicas dos compostos da invenção,sejam radioativas ou não, são intencionadas serem abrangidas dentro doescopo da invenção.
1.2 COMPOSTOS
Os compostos aqui descritos são úteis para tratar doenças oucondições mediadas várias quinases tais como PKB. A invenção abrange ouso terapêutico de tais compostos e composições deste no tratamento deestados de doença associados com crescimento celular anormal, tal comocâncer ou estados metabólicos de doença, tal como diabetes ou inflamação. Ainvenção fornece ainda composições farmacêuticas que incluem os compostosda invenção e o uso de compostos na preparação de medicamentos ouformulações farmacêuticas ou composições para tratar várias condições eestados de doença.
Em um aspecto a invenção compreende um composto daFórmula I
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que:A e
<formula>formula see original document page 40</formula>
ou arila;
Y é -N(R5)R6 ou -OR6;X é O, S ou -N(R7);
R1 é R85 -CHR11-N(H)-R8, -CHR11-O-R8, alquinila C2-C6,hidroxialquinila C2-C6, ou
R é arila ou heteroarila;
R é -H, alquila CrC6 que pode ser interrompido por um oumais heteroátomos, -(CR9R,0)t(arila), -(CR9R1 °)t(heteroarila), -(CR9R10)t-(cicloalquila) ou -(CR9R10)t(heterociclila);
R4 é alquila CrC6 que pode ser interrompido por um ou maisheteroátomos, -(CR9R1 °)t(arila), -(CR9R1 °)t(heteroarila), -(CR9R10)t-(cicloalquila) ou
-(CR9R10),(heterociclila),ou R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual estãoambos ligados, ligam-se para formar um heterocíclico C3-Q0 ou sistema deanel carbocíclico,
ou R4 e R7 ligam-se para formar um anel heterocíclico C3-C10;
R5 é -H, alquila CrC8, -C(O)(CR9R10X)N(R7)2, -C(O)-(CR9R10)t, -C(O)2(CR9R10)t, -(CR9R10Marila), -(CR9R1 °)t(heteroarila), (CR9R10)t-(cicloalquila) ou-(CR9R1oXheterociclila),
ou R4 e R5 ligam-se para formar um anel heterocíclico C3-Cio;
são independentemente selecionados de -H, alquila CrC8, -(alquila CrC6) arila ou -C(0)(alquila CrC6) ou R6 e R7, juntos com osátomos aos quais eles estão ligados, ligam-se para formar um anelheterocíclico de 5 a 6 membros ou
juntos com o átomo de nitrogênioaos quais eles estão ligados, ligam-se para formar um anel heterocíclico de 5 a6 membros ou heteroarila;
R8 é -H5 alquila C1-C6, -(alquila C1-C6) arila, arila ouheteroarila; e
R9, R10 e R11 são independentemente selecionados de -H,alquila CrC6 ou arila;
em que η é um número inteiro de 1 a 6; m é um número inteirode 0 a 2; e cada t é independentemente um número inteiro de 0 a 3;
em que cada uma das porções alquila, arila, heteroarila,cicloalquila e heterociclila acima são anéis heterocíclicos e carbocíclicos sãoopcional e independentemente substituídos por 1-3 substituintesselecionados de amino,
arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila opcionalmentesubstituídos por 1-5 substituintes selecionados dealcóxi C1-C6,
alquila C1-C6 opcionalmente substituído por halo,
arila,
halo,
hidroxila,
heteroarila,
hidroxialquila C1-C6, ou
-NHS(O)2-Calquila C1-C6);
alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, alcóxiC1-C6, alquila C1-C6 amino, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, em que cadaum dos quais pode ser interrompido por um ou mais heteroátomos,
ciano,
halo,
hidroxila, nitro ou -O-arila;
ou um sal, hidrato ou estereoisômero deste farmaceuticamenteaceitáveis.
Em uma forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é
<formula>formula see original document page 42</formula>
e m, η e t são 1.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é
<formula>formula see original document page 42</formula>
e X é -N(R7)5 Y é -N(R5)(R6) e m, η e t são 1.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é
<formula>formula see original document page 42</formula>
e X é -N(R7)5 Y é -N(R5)(R6)5 R2 é heteroarila, R3 é -H5 R4 é -(CR9R1 °)t(arila)ou -(CR9R10)t(Iieteroarila), m5 η e t são 1, R5, R6 e R7 são -H e R9 e R10 sãoindependentemente selecionados de H ou alquila Ci-C3.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é<formula>formula see original document page 43</formula>
e X é -N(R7)5 Y é -N(R5)(R6)5 R2 é heteroarila bicíclico, R3 é -H5 R4 é -(CR9R1 °)t(arila monocíclico) ou -(CR9R10)t(heteroarila bicíclico), m, η e t são1 e R5, R65 R7, R9 e R10 são -H.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é
<formula>formula see original document page 43</formula>
e X é -N(R7)9 Y é -N(R5)(R6)5 R2 é heteroarila bicíclico, R3 é -H, R4 é -CR9R1 °)t(arila monocíclico) ou -(CR9R1 °)t(heteroarila bicíclico), m, η e t são 1e R5, R6, R7, R9 e R10
são -H, em que o grupo de heteroarila bicíclico de R2 éisoquinolinila, ΙΗ-indazolila, tiazolopiridinila, benzo[d]tiazol-2(3H)-onila,ftalazinila, indolin-2-onila, 3,4-diidro-quinolin-2(lH)-onila,benzo [d] isoxazolila, benzo [d] oxazol-2(3H)-onila, benzo [d] imidazol-2(3 H)-onila ou 1,6-naftiridinila; e o grupo arila mono-cíclico de R4 é fenila,clorofenila, (trifluorometil)fenila ou (alcóxi C]-C6) fenila ou o grupo deheteroarila bicíclico de R4 é ΙΗ-indolila. Em algumas formas de realização, ogrupo de heteroarila bicíclico de R é isoquinolin-6-ila, 3-aminoisoquinolin-6-ila, lH-indazol-5-ila, 3-amino-lH-indazol-5-ila, 3-amino-lH-indazol-6-ila, 3-amino-1 -metil-1 H-indazol-6-ila, 3-metilamino-1 H-indazol-5-ila, 3 -metil-1H-indazol-5-ila, tiazolopiridin-2-ila, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-6-ila, 1-hidróxi-fltalazin-6-ila, ftalazin-6-ila, indolin-2-on-5-ila, 3-metilindolin-2-on-5-ila, 3-(furan-2-ilmetileno)indolin-2-on-5-ila, 3-(lH-imidazol-5-ilmetileno)-indolin-2-on-5 -ila, 3,3 -difluoroindolin-2-on-5 -ila, 3,4-diidroquinolin-2( 1 H)-on-6-ila,benzo[d] isoxazol-5 -ila, 3 -aminobenzo [d] isoxazol-5 -ila, benzo [d] oxazol-2(3H)-on-6-ila, l-metil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-on-6-ila ou 1,6-naftiridin-2-ila. Em algumas formas de realização, o grupo arila monocíclicode R4 é fenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 4-metoxifenila, 3-(trifluorometil)fenila ou 4-(trifluorometil)fenila ou o grupo de heteroarilabicíclico de R4 é lH-indol-3-ila.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é
<formula>formula see original document page 44</formula>
e X é -N(R7), Y é -N(R5)(R6)5 R2 é heteroarila bicíclico, R3 é -H, R4 é -(CR9R1 °),(arila monocíclico), m, η e t são 1 e R5, R6, R7, R9 e R10 são -H5 emque o grupo de heteroarila bicíclico de R é isoquinolin-6-ila, 3-aminoisoquinolin-6-ila, lH-indazol-5-ila, 3-metil- lH-indazol-5-ila,tiazolopiridin-2-ila, benzo[d]oxazol-2(3H)-on-6-ila ou 1,6-naftiridin-2-ila e ogrupo arila monocíclico de R4 é 4-clorofenila, 3-(trifluorometil)fenila ou 4-(trifluorometil)fenila.
Em outras formas de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I tendo qualquer uma das características de qualqueruma das formas de realização descritas acima em que R1 é -H, -CH3, CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH2CF3, -CH2N(H)CH3, -CH(CH3)OCH3, furanila, fenila, piridila ou -C=N. Emalgumas de tais formas de realização, R1 é -CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3,-CH2OH ou furan-2-ila. Em outras formas de realização, R1 é -CH3, -CH2CH3,-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH2CF3, -CH2N(H)CH3, -CH(CH3)OCH3, furanila, fenila, piridila, ou C=N. Em algumas formas derealização, R1 é -CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OH ou furan-2-ila.
Em outras formas de realização, R1 é -(alquila CrC6), -(alquila C1-C6) arila,arila, heteroarila, -CHR11-N(H)-R8, -CHR11-O-R8 ou -C=N. Em algumas detais formas de realização, R1 é -(alquila CrC6), arila, heteroarila, -CHR11 -N(H)-R8, -CHR11-O-R8, ou C=N. Ainda em outras formas de realização, R1 é-(alquila C1-C6), heteroarila ou -CHR11-O-R8.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é arila, X é -N(R7), R2 é heteroarila e m é 1.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é arila, X é -N(R7), R2 é um heteroarilabicíclico, m é 1 e R7 é -H.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I, em que A é um arila monocíclico, X é -N(R7), R1 é -H, R2 é tiazolopiridin-2-ila, m é 1 e R7 é -H.
Em uma outra forma de realização, a invenção compreende umcomposto da Fórmula I selecionado de
N-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-5-(3-metil-lH-indazol-5-il)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propil)-5-(3-metil-lH-indazol-5-il)-tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-5-(3-metil-lH-indazol-5-il)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-5-(lH-indazol-5-il)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-4-metil-5-(3-metil-lH-indazol-5-il)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-5-(lH-indazol-5-il)-4-metiltiazol-2-amina, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-(furan-2-il)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)-4-feniltiazol-2-amina,
(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-il)metanol,
(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5-(3-metil-lH-indazol-5-il)tiazol-4-il)metanol,
(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5-(lH-indazol-5il)tiazol-4-il)metanol,
N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)-4-(metoximetil)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(lH-indazol-5-il)-4-(metoximetil)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-(metoximetil)-5-(3- metil-lH-indazol-5-il)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)-4-(l-metoxietil)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil)-N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida,
N-((S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil)-4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil)-5-(tiazolopiridin-2-il)-4-((2,2,2-trifluoroetóxi)metil)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-4-(etoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-etil-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina,
N((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-metil-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina,N((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolo piridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida,
N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida,
N-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propil)-4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina,
N-benzil-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3 -(3 -(trifluorometil)fenil)propil)-N-benzil-5 -tiazolo [5,4-c]piridin-2-il)tiazol-2-amina,
N((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-N-benzil-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina,
N-((S)-2-amino-3-(3-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(tiazolopiridin-2- il)tiazol-2-amina,
N((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(tiazolopiridin-2- il)tiazol-2-amina,
N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)-N-((S)-2-(2-morfolinoetilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)acetamida,
4-(metoximetil)-N-((S)-2-(2-morfolinoetilamino)-3-(4-(trifluorometil)-fenil)propil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina,
6-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)-3,4-diidroquinolin-2( 1 H)-ona,
6-(2-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]-tiazol-2(3 H) ona,
5 -(2-((S)-2-amino-3 -(1 H-indol-3 -il)propilamino)tiazol-5 -il)-1 H-indazol-3 -amina,
5-(2-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propilamino)tiazol-5-il)benzo[d] isoxazol-3- amina,
6-(2-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]-oxazol-2(3 H) ona,6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5- il)benzo[d]oxazol-2(3 H)-ona,
5-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)-3,3-difluoroindolin-2-ona,
5-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)-indolin-2·ona,
6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]tiazol-2(3 H)-ona,
5-(2((S)-2-amino-3-(3-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)-indolin-2·ona,
5-(2-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propilamino)tiazol-5-il)-N-metil-lH-indazol-3-amina),
6-(2((S)-2-amino-3-(3-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)-benzo [d] oxazol-2(3 H)-ona,
5-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)-3-metilindolin-2-ona,
N-((S)-2-amino-3 -(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5 -(1 H-indazo 1 -6-il)-tiazol-2-amina,
(S)-4-(2-(2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)-benzamida,
5-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)-1 Hindazol-3 -amina,
5-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5- il)benzo [d] isoxazol-3 -amina,
6-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)-1 Hindazol-3-amina,
6-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometilfenil)propilamino)tiazol-5-il)-l-metil-1 H-indazol-3 -amina,
5-(2-((S)-2-Amino-3-(4-clorofenil)propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona, 6(2((S)-2-Amino-3-(4-clorofenil)propilamino)tiazol-5-il)benzo-[dioxazol-2(3H)-ona,
N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)-4-((metilamino)metil)tiazol-2-amina,
6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)-1 -metil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona,
6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-4-(metóxi-metil)tiazol-5-il)-l-metil-lH-benzo[d] imidazol-2(3H)-ona,
6-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-4-(metóxi-metil)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3 H)-ona,
2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5-(2-oxoindolin-5-il)tiazol-4-carbonitrila,
2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5-(3-metil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzo[d]imidazol-5-il)tiazol-4-carbonitrila,
2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-carboniitrila,
N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(ftalazin-6-il)tiazol-2-amina,
6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5- il)-ftalazin-l-ol,
N-((S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina,5-(2-((S)-2-amino-3-(4-metoxifenil)propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona,
N((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(l,6-nafliridin-2-il)-tiazol-2-amina,
5-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-4-(metóxi-metil)tiazol-5-il)indolin-2-ona,
5-(2((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)tiazol-5-il)-3-metilindolin-2-ona,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-(metoximetil)-5-(l,6-
nafliridin-2-il)tiazol-2-amina,Ditrifluoroacetatos de (E)-5-(2((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propil-amino)tiazol-5-il)-3-(furan-2-ilmetileno)indolin-2-ona,
Ditrifluoroacetatos de (Z)-5-(2-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propil-amino)tiazol-5-il)-3-(fiiran-2-ilmetileno)indolin-2-ona,(E)-3((lH-imidazol-5-il)metileno)-6-(2-((S)-2-amino-3(lH-indol-3-il)-propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona,
5-(2((S)-2-amino-3 -(1 H-indol-3 -il)propilamino)tiazol-5 -il)indolin-2-ona, 6-(2((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5- il)-isoquinolin-3 -amina,
6-(2((S)-2-Amino-3-(4-elorofenil)propilamino)tiazol-5-il)isoquinolin-3-amina,
6-(2((S)-2-amino-3-(4-metoxifenil)propilamino)tiazol-5-il)benzo-[d]oxazol-2(3H)-ona, ou
4-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-il)-2-metilbut-3-in-2-ol ou um sal, hidrato ou estereoisômero destefarmaceuticamente aceitáveis.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto daFórmula II
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que:
R1 é -H, halo, -OR8, alquila C1-C6, -(alquila CrC6)-0-R8, -(haloalquila CrC6)-0-R8, -(alquenila C2-C6)-0-R8, -(alquila CrC6)N(R7)2, -(alquila C1-C6) arila, -C(O)R8, -C(O)O-R8, -C(O)N(R7)2, -CHR11-N(H)-R8, -CHR11-O-R85 alquinila C2-C6, (alquinila C2-C6)-0-R8, -C=N, -(alquinila C2-C6)(cicloalquila C3-C8), -(alquinila C2-C6)(ciclo-alquenila C5-Cg), -(alquinilaC2-C6)-N(R7)S(0)2-R8 , arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila;
R2 é um sistema de anel carbocíclico ou é um sistema de anelheterocíclico;
R5 é -H, alquila CrC8, -C(O)(CR9R10)ON(R7)2, -C(O)-(CR9R10)t, -C(O)2-(CR9R10)t, -(CR9R10),(arila), -(CR9R10)t(heteroarila), -(CR9R10)t-(cicloalquila) ou -(CR9R10)t(heterociclila);R6 e R7,
em cada caso, são independentemente selecionados de-H, alquila C1-C8, -(alquila C1-C6) arila ou -C(0)(alquila C1-C6);
R8 é selecionado de -H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, -(alquila C1-C6) arila, arila, heteroarila, hidroxialquila C1-C6 ou -(alquila C1-C6)-0-(alquila C1-C6), cicloalquila ou heterociclila;
R9 e R10, em cada caso e R são independentementeselecionados de -H, alquila C1-C6 ou arila;
R12 é -H, -OR8, -0-(alquila C1-C6)-0-R8, alquila C1-C6,alquenila C1-C6, -(alquila C1-C6)-0-R8 ou -(alquila C1-C6)-0-C(0)-R8;
R13 é -H ou alquila C1-C6;
R14 é -H, -OR8, -0-(alquila C1-C6)-0-R8, alquila C1-C6,alquenila C1-C6, -(alquila C1-C6)-0-R8 ou -(alquila C1-C6)-0-C(0)-R8;
cada t é independentemente selecionado de 0, 1, 2 ou 3; eZ é arila ou heteroarila;
em que cada uma das porções alquila, arila, heteroarila, cicloalquila eheterociclila acima e anéis heterocíclicos e carbocíclicos são opcional eindependentemente substituídos por 13 substituintes selecionados deamino,
arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila opcionalmentesubstituídos por 1-5 substituintes selecionados dealcóxi C1-C6,
alquila C1-C6 opcionalmente substituído por halo,arila,halo,
hidroxila,
heteroarila,
hidroxialquila CrC6, ou
-NHS(0)2-(alquila C1-C6);
alquila CrC6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxiCrC6, haloalcóxi Ci-C6, hidroxialcóxi CrC6, alquila Ci-C6 amina, alquenilaC2-C6 ou alquinila C2-C6, em que cada um dos quais pode ser interrompidopor um ou mais heteroátomos,
ciano,
halo,hidroxila,nitro,oxo,
-NH(CO)-CKalquila CrC6) arila, -NH(C0)-0-(alquila CrC6a), -N(alquila CrC6)(C0)-0-(alquila CrC6) arila, -N(alquila CrC6)(CO)-0-(alquila CrC6), -C(O)OH, -C(0)0(alquila CrC6), -C(O)-NH2, -C(O)N(H)-(alquila CrC6), -C(0)N(alquila CrC6)2, -NH(alquila CrC6), -N(alquila CrC6)2, -(alquenila C2-C^heterociclila ou -(alquenila C2-C4) cicloalquila, ou-O-arila;
ou um sal, hidrato, estereoisômero ou mistura deste farmaceuticamenteaceitável.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R1 é -H, halo, -OR8, alquila CrC8, -(alquila CrC6)-0-R8, -(haloalquila CrC6)-0-R8, -(alquenila C2-C6)-0-R8, -(alquila CrC6)N(R7)2, -(alquila CrC6) arila, -C(O)R8, -C(O)O-R8, -C(O)N(R7)2, -CHR11 -N(H)-R8, -CHR11-O-R8, alquinila C2-C6, (alquenila C2-C6)-0-R8, C=N, -(alquinila C2-C6)(cicloalquila C3-C8), -(alquinila C2-C6)(ciclo-alquenila C5-C8), -(alquinilaC2-C6)-N(R )S(0)2-R , arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila;R2 é um sistema de anel carbocíclico ou é um sistema de anelheterocíclico opcionalmente substituído por 1-3 substituintesindependentemente selecionados de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, =O, -NH2, -NH(alquila CrC6), -N(alquila CrC6)2, -C(O)OH, -C(0)0-(alquila C1-C6), -C(O)NH2, -C(0)N(H)(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila CrC6)2, alquilaCi-C6, cicloalquila, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxi CrC6alcóxi, haloalcóxi CrC6, hidroxialcóxi CrC6, alquila Ci-C6 amino, alquenilaC2-C6, -(alquenila C2-C4) heterociclila ou -(alquenila C2-C4) cicloalquila;
R5 é -H, alquila C1-C8, -C(O)(CR9R10)ON(R7)2, -C(O)-(CR9R10)t, -C(O)2(CR9R10)t, -(CR9R1 °)t(arila), -(CR9R1 °)t(heteroarila), -(CR9R1 °)t(cicloalquila) ou -(CR9R10),(heterociclila);
R0 e R', em cada caso, são independentemente selecionados de-H, alquila C1-C8, -(alquila C1-C6) arila ou -C(0)(alquila C1-C6);
R é selecionado de -H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, -(alquila C1-C6) arila, arila, heteroarila, hidroxialquila C1-C6 ou -(alquila C1-C6)-0-(alquila C1-C6), cicloalquila ou heterociclila;
R9 e R10, em cada caso e 11 são independentementeselecionados de -H, alquila C1-C6 ou arila;
R12 é -H, -OR8, -0-(alquila CrC6)-0-R8, alquila C1-C6,alquenila C1-C6, -(alquila CrC6)-0-R8 ou -(alquila CrC6)-0-C(0)-R8;
R13 é -H ou alquila C1-C6;
R14 é -H,-0-(alquila CrC6)-0-R8, alquila C1-C6, alquenila C1-C6, -(alquila CrC6)-0-R8 ou -(alquila CrC6)-0-C(0)-R8;
cada t é independentemente selecionado de 0, 1, 2 ou 3; e
Zé arila ou heteroarila opcionalmente substituídos com 1 a 3substituintes independentemente selecionado de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH2, -NO2, -CF3, -OH, -0-(alquila C1-C6), -0-(alquila C1-C6)-C1, -0-(alquila C1-C6)-OH, -alquila C1-C6, -OCF3, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila CrC6)2, -C(O)OH, -C(0)0(alquila C1-C6), -C(O)NH2, -C(0)N(H)-(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila CrC6)2, -NH(C0)-0-(alquila CrC6) arila ou -NH(CO)-O-(alquila CrC6).
Em algumas formas de realização, o composto da Fórmula IItem a Fórmula IIA
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em algumas formas de realização, o composto da Fórmula IItem a Fórmula IIB
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em algumas formas de realização, o composto da Fórmula IItem a Fórmula IIC
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em algumas formas de realização, o composto da Fórmula IItem a Fórmula IID<formula>formula see original document page 55</formula>
Em algumas formas de realização, o composto da Fórmula IItem a Fórmula IIE
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R1 é -H.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R12 é -H ou alquila Ci-Ce- Em algumas formas de realização, R é -H oumetila.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R13 é -H.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula 11,R14 é -H.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R14 é -OR8, -0-(alquila CrC6)-0-R8, alquila C1-C6, alquenila CrC6, -(alquilaC1-C6 alquil)-0-R8 ou -(alquila CrC6)-0-C(0)-R8.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II, R14 e -H.
R14 é selecionado de -H, metila, etila, propila, etenila, propenila,hidroximetila, metoximetila, -CH2-0-C(0)-(alquila C1-C6), 1-hidróxi-etila,oumetoximetóxi.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,Z é selecionado de fenila opcionalmente substituído, indolila opcionalmentesubstituído, naftila opcionalmente substituído, piridila opcionalmentesubstituído ou tiofenila opcionalmente substituído. Em algumas de tais formasde realização, Z é selecionado de fenila, indolila, naftila, piridila ou tiofenila,cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintesselecionados de -Cl, -F, -CF3, -OH, -0-(alquila C1-C6), -0-(alquila C1-C6)-Cl,-0-(alquila CrC6)-OH, -alquila C1-C6, -OCF3, -NH(C0)-0-(alquila C1-C6)arila ou -NH(C0)-0-(alquila C1-C6).
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,Z é selecionado de fenila, indolila, naftila, piridila, tiofenila, 4-clorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3- clorofenila, 3-trifluorometilfenila, 4-metoxifenila, 3-fluoro-4-trifluorometilfenila, 4-cloro-3 -fluorofenila, 4-(3 -cloropropóxi)fenila,4-(3-hidroxipropóxi)fenila, 3,4-diclorofenila, 4-fluorofenila, 2,4-diclorofenila,4-metilfenila, 3,4-difluorofenila, 3-fluoro-4-metoxifenila, 3,5-difluorofenila,6-trifluorometilpiridin-3-ila, 5-metóxi-6-trifluorometilpiridin-3-ila, 2-fluoro-4-trifluorometilfenila, 4-trifluorometoxifenila, 2,3-difluoro-4-trifluorometilfenila, 4-hidroxifenila, 3-metóxi-4-trífluorometilfenila, 3-hidróxi-4-trifluorometilfenila, 5-clorotiofen-2-ila, 3-fluoro-4-hidroxifenila ouum fenila substituído na posição 4 com -NH-C(0)-0-CH2-fenila.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R7 é H. Em algumas de tais formas de realização, R5 e R6 são ambos H.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R5 e R6 são ambos H.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R12 é -H ou alquila C1-C6, R13 é -H e R14 é -H, -OR8, -0-(alquila C1-QO-O-R8,alquila C1-C6, alquenila C1-C6, (alquila CrC6)-0-R8 ou -(alquila C1-QO-O-C(O)-R8. Em algumas de tais formas de realização, R14 é OR8,0-(alquila C1-C6)-0-R8, alquila C1-C6, alquenila C1-C6, -(alquila Q-C1-C6-O-R8 ou -(alquilaC1-C6)-0-C(0)-R8. Em outras tais formas de realização, R5, R6 e R7 são todosΗ.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,o sistema de anel carbocíclico ou o sistema de anel heterocíclico de R éopcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, =0, -NH2, -NH(alquila C1-C6),
N(alquila CrC6)2, -C(O)NH2, -C(0)N(H)(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila CrC6)2, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6,alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, hidroxialcóxi C1-C6, alquila C1-C6 amino,alquenila C2-C6, -(alquenila C2-C4) heterociclila ou -(alquenila C2-C4)cicloalquila.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,o sistema de anel carbocíclico ou o sistema de anel heterocíclico de R incluipelo menos um anel aromático. Em tais formas de realização, o anelaromático pode ser carbocíclico ou o anel aromático pode incluir um ou maisheteroátomos tais como, não limitados a, nos anéis piridina ou pirimidina. Emalgumas formas de realização, o pelo menos um anel aromático no sistema deanel carbocíclico ou o sistema de anel heterocíclico de R é um anel fenila oué um anel piridila. Em algumas formas de realização, o sistema de anelcarbocíclico ou o sistema de anel heterocíclico de R inclui um anel aromáticoe o anel aromático é ligado ao tiazol mostrado na estrutura da Fórmula II. Emalgumas formas de realização, o sistema de anel carbocíclico ou o sistema deanel heterocíclico de R2 é um sistema de anel fundido que compreende pelomenos dois anéis. Em algumas de tais formas de realização, R2 é um sistemade anel heterocíclico que compreende dois anéis e seis membros ou um anel eseis membros e um anel de 5 membros.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R2 é selecionado de fenila opcionalmente substituído, piridila, indazolila,isoquinolinila, tiazolopiridinila, benzotiazolonila, diidro-quinolinonila,benzoisoxazolila, benzooxazolonila, indolinonila, benzo-imidazolonila,ftalazinila, naftiridinila, tienopiridinila, benzodioxolila, isoindolinonila,quinazolinila ou cinolinila. Em outras formas de realização, R2 é selecionadode isoquinolinila, ΙΗ-indazolila, tiazolopiridinila, benzo[d]tiazol-2(3H)-onila,ftalazinila, indolin-2-onila, 3,4-diidroquinolin-2(l H)-onila,benzo [d] isoxazolila, benzo [d] oxazol-2(3H)-onila, benzo [d] imidazol-2(3 H)-onila, 1,6-nafltiridinila, quinazolin-7-ila ou cinolin-6-ila. Em outras formas derealização, R é isoquinolin-6-ila, 3-aminoissoquinolin-6-ila, lH-indazol-5-ila,lH-indazol-6-ila, 3-amino-lH-indazol-5-ila, 3-amino-lH-indazol-6-ila, 3-amino-l-metil-lH-indazol -6-ila, 3-metilamino-lH-indazol5-ila, 3-metil-lH-indazol-5-ila,tiazolopiridin-2-ila, benzo[d]tiazol-2(3H)-on6-ila, l-hidroxiftalazin-6-ila, ftalazin-6-ila, indolin-2-on-5-ila, 3-metilindolin-2-on-5-ila, 3-(furan-2-ilmetileno)indolin-2-on-5-ila, 3-(lH-imidazol-5-ilmetileno)indolin-2-on-5-ila, 3,3-difluoroindolin-2-οη-5-ila, 3,4-diidroquinolin-2(lH)-on-6-ila, benzo[d]isoxazol-5-ila, 3-aminobenzo[d]isoxazol-5-ila, benzo[d]oxazol-2(3H)-on-6-ila, 1-metil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-on-6-ila, l,6-naftiridin-2-ila, quinazolin-7-ila ou cinolin-6-ila.
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R é selecionado de um dos seguintes grupos que podem ser opcionalmentesubstituídos e onde a linha ondulada indica o ponto de ligação ao tiazol:<formula>formula see original document page 59</formula>
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R2 é selecionado de um dos seguintes grupos onde a linha ondulada indica oponto de ligação ao tiazol
<formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula><formula>formula see original document page 61</formula>
Em algumas formas de realização do composto da Fórmula II,R1 é selecionado de -H, -C=N, -Br, -Cl, -OH,- CF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -C(H)(CH)3OCH3, -CH2OCH2CF3, -CH2N(H)CH3, -CH2N(CH3)2, -CF2CH2OH, ciclopropila, furanila, tetraidrofuranila, fenila,2,3-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-fluorofenila, 3-fluoro-fenila, 2-fluorofenila, piridila, oxazolila, hidroximetila, metoximetila, etoximetila, -C(O)OMe, -C(O)N(H)CH2CH2OH, -C(O)N(H)CH3, -C(O)NH2 -C(O)N(CH3)2 ou um grupo selecionado de um dos seguintes grupos onde alinha ondulada indica o ponto de ligação ao tiazol:
<formula>formula see original document page 61</formula>
Em uma forma de realização, a invenção compreende um oumais compostos selecionados de qualquer um ou todos dos Exemplos de 1 a255 mostrados na Tabela 1 ou um sal, hidrato ou estereoisômero destefarmaceuticamente aceitáveis. Cada um dos diferentes grupos dos Exemplosde 1 a 255 que correspondem a qualquer das variáveis nos compostos daFórmula I e/ou Fórmula II é preferido.
Em um outro aspecto, a invenção compreende um sal, hidratoou solvato farmaceuticamente aceitáveis de um composto da Fórmula I ouFórmula 11 ou qualquer um dos compostos de qualquer uma das formas derealização aqui descritas. Em uma forma de realização, o salfarmaceuticamente aceitável é selecionado de um sal de cloreto outrifluoroacetato. Em algumas de tais formas de realização, o sal é um sal de trifluoroacetato de amônio, cloreto ou cloridreto de amônio.
1.3 COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMAS DE DOSAGEM
Os compostos da Fórmula I e Fórmula II ou qualquer uma dasformas de realização destes ou um sal, hidrato ou estereoisômero destesfarmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para preparar composiçõesfarmacêuticas e formas de dosagem unitária simples. Portanto, em algumasformas de realização, a invenção fornece uma composição farmacêutica queinclui um composto da Fórmula I ou Fórmula II ou um sal, hidrato ouestereoisômero destes farmaceuticamente aceitáveis. As composiçõesfarmacêuticas e formas de dosagem individuais da invenção podem seradequadas para administração oral, mucósica (incluindo sublingual, bucal,retal, nasal ou vaginal), parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular,injeção de bolo, intra-arterial ou intravenosa), transdérmico ou tópico. Ascomposições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção tipicamentetambém compreendem um ou mais carregadores, excipientes ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis. Formas de dosagem estéreis também sãoconsideradas.
O termo "composição" como aqui usado é intencionado aabranger um produto que compreende os ingredientes específicos (e nasquantidades especificadas, se indicadas), assim como qualquer produto queresulta, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientesespecificados. O termo carregador, excipiente ou diluente "farmaceuticamenteaceitável" significa que o carregador, excipiente ou diluente é compatível comos outros ingredientes da formulação e não é nocivo ao seu receptor. Acomposição de formulação pode melhorar uma ou mais propriedadesfarmacocinéticas (por exemplo, biodisponibilidade oral, permeabilidademembrana) de um composto da invenção (aqui aludido como o ingredienteativo).
As composições farmacêuticas da invenção podem serconvenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem serpreparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica. Todosmétodos incluem a etapa de levar o ingrediente ativo tal como um compostode qualquer uma das formas de realização em associação com o carregadorque constitui um ou mais ingredientes acessórios. No geral, as composiçõesfarmacêuticas são preparadas levando-se uniforme e intimamente oingrediente ativo em associação com um carregador líquido ou um carregadorsólido finamente dividido ou ambos e depois, se necessário, dar forma aoproduto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o compostoobjeto ativo é incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeitodesejado no paciente.
Em algumas formas de realização, as composiçõesfarmacêuticas incluem um composto da Fórmula I ou Fórmula II da invençãoou um sal, hidrato ou estereoisômero deste farmaceuticamente aceitáveis epelo menos um agente terapêutico adicional. Os exemplos de agentesterapêuticos adicionais incluem, mas não são limitados àqueles listadosacima. Tais composições podem incluir um ou mais carregadores, excipientesou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
A composição, forma e tipo de formas de dosagem dainvenção tipicamente variarão dependendo do seu uso. Por exemplo, umaforma de dosagem usada no tratamento agudo de uma doença ou uma doençarelacionada pode conter quantidades grandes de um ou mais dos ingredienteativos que a mesma compreende do que uma forma de dosagem usada notratamento crônico da mesma doença. Similarmente, uma forma de dosagemparenteral pode conter quantidades melhores de um ou mais dos ingredienteativos que a mesma compreende do que uma forma de dosagem oral usadapara tratar a mesma doença ou distúrbio. Estes e outros modos em que asformas de dosagem específicas abrangidas por esta invenção variarão uma daoutra estará facilmente evidente àqueles habilitados na técnica. Ver, porexemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a ed., Mack Publishing,Easton PA 2000. Os exemplos de formas de dosagem incluem, mas não sãolimitados a, tabletes; capsuletas; cápsulas, tais como cápsulas de gelatinaelástica macia; selos; comprimidos; pastilhas; dispersões; supositórios;ungüentos; emplastros (cataplasmas); pastas; pós; curativos; cremes;emplastros; soluções; ataduras; aerossóis (por exemplo, pulverizações nasaisou inaladores); géis; formas de dosagem líquidas adequadas para aadministração oral ou mucósica a um paciente, incluindo suspensões (porexemplo, suspensões líquidas aquosas ou não aquosas, emulsões óleo em águaou uma emulsão liquida de água em óleo), soluções e elixires; formas dedosagem líquidas particularmente adequadas para a administração parenteral aum paciente; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos)que podem ser reconstituídos para fornecer formas de dosagem líquidasadequadas para a administração parenteral a um paciente.
As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativopodem estar em uma forma adequada para o uso oral, por exemplo, comotabletes, comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ougrânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles ou xaropes ouelixires. As composições intencionadas para o uso oral podem ser preparadasde acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação decomposições farmacêuticas. Tais composições podem conter um ou maisagentes selecionados de agentes adoçantes, flavorizantes, agentes corantes eagentes conservantes de modo a fornecer preparações farmaceuticamenteelegantes e palatáveis. Os tabletes contêm o ingrediente ativo em mistura comoutros excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que sãoadequados para a fabricação de tabletes. Estes excipientes podem ser, porexemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio,lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação edesintegrantes, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes deligação, por exemplo amido, gelatina ou acácia e agentes de lubrificação, porexemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podemser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas pararetardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e deste modofornece uma ação prolongada em um período mais longo. Por exemplo, ummaterial de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila oudiestearato de glicerila podem ser utilizados. Estes também podem serrevestidos pelas técnicas descritas nas Patentes U.S. N— 4.256.108, 4.160.452e 4.265.874 para formar tabletes terapêuticos osmóticos para a liberaçãocontrolada.
Formulações para o uso oral também podem ser apresentadascomo cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado comum diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcioou caulim ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo émisturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim,parafina líquida ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em misturacom excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Taisexcipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetilcelulosesódica, metilcelulose, hidróxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ouumectação podem ser um fosfatídeo que ocorre naturalmente, por exemplolecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidosgraxos, por exemplo estearato de polióxi-etileno ou produtos de condensaçãode óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemploheptadecaetilenooxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etilenocom ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal comomonooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de etilenoóxido com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol,por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosastambém podem conter um ou mais conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um oumais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais comosacarose ou sacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladas colocando-se emsuspensão o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo óleo deamendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco ou em um óleomineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter umagente espessante, por exemplo cera de abelhas, parafina dura ou álcoolcetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima e agentesflavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oralpalatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação deuma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo emmistura com um agente de dispersão ou umectação, agente de suspensão e umou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou umectação e agentes desuspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima.Os excipientes adicionais, por exemplo agentes adoçantes, flavorizantes ecorantes, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção também podemestar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleovegetal, por exemplo óleo de oliva ou óleo de amendoim ou um óleo mineral,por exemplo parafina líquida ou misturas destes. Os agentes emulsificantesadequados podem ser gomas que ocorrem naturalmente, por exemplo gomaacácia ou goma tragacanto, fosfatídeos que ocorrem naturalmente, porexemplo feijão soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidosgraxos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de sorbitano eprodutos condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, porexemplo monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões tambémpodem conter agentes adoçantes e flavorizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentesadoçantes, por exemplo glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Taisformulações também podem conter um demulcente, um conservante eflavorizante e agentes corantes.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de umasuspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode serformulada de acordo com a técnica conhecida usando estes agentes dedispersão ou umectação e agentes de suspensão adequados que forammencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser umasolução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solventeparenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizadosestão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Alémdisso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente utilizados como umsolvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo brandopode ser utilizado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso,ácidos graxos tais como ácido oléico encontra uso na preparação de injetáveis.
As composições farmacêuticas também podem seradministradas na forma de supositórios para a administração retal domedicamento. Estas composições podem ser preparadas misturando-se omedicamento com um excipiente não irritante adequado que é sólido emtemperaturas ordinárias mas líquido na temperatura retal e portanto fundirá noreto para liberar o medicamento. Tais materiais incluem, por exemplo,manteiga de cacau e polietileno glicóis.Para o uso tópico, cremes, ungüentos, gelatina, soluções oususpensões, etc., contendo os compostos da invenção são utilizados. Comoaqui usada, a aplicação tópica é também intencionada a incluir o uso delíquidos para a limpeza bucal e gargarejo.
Igual às quantidades e tipos de excipientes, as quantidades etipos específicos de ingredientes ativos em uma forma de dosagem podemdiferir dependendo de fatores tais como, mas não limitado à via pela qual amesma deva ser administrada aos pacientes. Entretanto, as formas de dosagemtípicas da invenção compreendem um composto da invenção da Fórmula I ouFórmula II ou um sal, hidrato ou estereoisômero deste farmaceuticamenteaceitáveis em uma quantidade de 0,1 mg a 1500 mg por unidade para fornecerdoses de cerca de 0,01 até 200 mg/kg por dia.
A invenção fornece ainda o uso de um composto da Fórmula 1ou Fórmula II ou qualquer uma das formas de realização deste ou um sal,hidrato ou estereoisômero deste farmaceuticamente aceitáveis, na preparaçãode uma composição farmacêutica ou medicamento. Em algumas formas derealização, a composição ou medicamento podem ser usados para tratar umadoença mediada por uma quinase tal como PKB. Em algumas formas derealização, a doença é mediada pela ΡΚΒα. Em algumas formas derealização, a doença é câncer e em algumas formas de realização, o câncer éum tumor sólido.
1.4 MÉTODOS DE TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE ESTADOSDE DOENÇA
Os compostos da invenção podem ser usados para tratar ouprevenir vários distúrbios relacionados com a quinase. Assim, a presenteinvenção fornece métodos para tratar ou prevenir tais distúrbios. Em algumasformas de realização, a invenção fornece um método para tratar um distúrbiosmediado pela quinase em um paciente que inclui administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das formas derealização da invenção ou uma composição farmacêutica ao paciente. Emalgumas formas de realização, o paciente é um mamífero e em algumasformas de realização é um ser humano. Em algumas formas de realização odistúrbio é mediado pela IGF-IR, Receptor de Insulina, KDR, Tie2, EGFR,PKA, PKB, PKC, FKHR, TSC1/2, SGK, LCK, BTK, Erk, MSK, MK2, MSK,p38, P70S6K, PIM2, ROCK2, GSK3 ou um complexo de CDK. Em algumasformas de realização, o distúrbio é mediado pela PKB. Em algumas formas derealização, a administração do composto ou composição farmacêutica produza inibição seletiva de PKB e em alguns casos PKBa, no paciente depois daadministração. Em algumas formas de realização, o distúrbio é o câncer. Apresente invenção fornece assim métodos para tratar ou prevenir estados dedoença mediados pela PKB, tais como câncer. Em algumas formas derealização, o câncer é um tumor tal como um tumor sólido.
Os compostos da invenção também podem ser usados paratratar distúrbios relacionados com a proliferação. Assim, a invenção forneceainda métodos para tratar tais distúrbios relacionado com a proliferação emum paciente. Tais métodos incluem administrar a um paciente em necessidadedeste uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou composiçãofarmacêutica de qualquer uma das formas de realização. Em algumas formasde realização, o paciente é um mamífero. Em algumas formas de realização, omamífero é um ser humano. Em algumas formas de realização, o distúrbiorelacionado com a proliferação é o crescimento celular anormal. Em outrasformas de realização, o distúrbio é a inflamação ou um distúrbio relacionadocom a inflamação. Ainda em outras formas de realização, o distúrbio é umadoença metabólica tal como a diabete. Ainda em outras formas de realização,o distúrbio é câncer. Em algumas formas de realização, o câncer é um tumorsólido.
A magnitude de uma dose profilática ou terapêutica de umcomposto da Fórmula I ou Fórmula II da invenção ou um sal, solvatofarmaceuticamente aceitáveis, hidrato ou estereoisômero deste no tratamentoou prevenção agudos ou crônicos de um câncer ou outra doença ou condiçãovariará com a natureza e agressividade da condição e a via pela qual oingrediente ativo é administrado. A dose e em alguns casos a freqüência dedose, também variará de acordo com a condição a ser tratada, a idade, pesocorporal e resposta do paciente individual. Os regimes de dosagem adequadospodem ser facilmente selecionados por aqueles habilitados na técnica com adevida consideração de tais fatores. Em uma forma de realização, a doseadministrada depende do composto específico a ser usado e do peso econdição do paciente. No geral, a dose por dia está na faixa de cerca de 0,001a 100 mg/kg, preferivelmente de cerca de 1 até 25 mg/kg, maispreferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 mg/kg. Para o tratamento de sereshumanos tendo um câncer, cerca de 0,1 mg a cerca de 15 g por dia sãoadministrados em cerca de uma a quatro divisões ao dia, preferivelmente de10 mg até 12 g por dia, mais preferivelmente de 40 mg até 500 mg por dia.
Em uma forma de realização compostos da invenção são administrados de 40mg até 500 mg por dia em cerca de uma a quatro divisões ao dia.
Adicionalmente, a dose diária recomendada pode ser administrada em cicloscomo agentes únicos ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Emuma forma de realização, a dose diária é administrada em uma dose única ouem doses igualmente dividida. Em uma forma de realização relacionada, adose diária recomendada pode ser administrada uma vez por semana, duasvezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana ou cincovezes por semana.
Os compostos da invenção podem ser administrados parafornecer a distribuição sistêmica do composto dentro do paciente. Portanto,em algumas formas de realização, os compostos da invenção sãoadministrados para produzir um efeito sistêmico no corpo.
Os compostos da invenção também podem ser administradosdiretamente a um sítio afetado por uma condição, como, por exemplo, um notratamento de uma área acessível da pele ou um câncer esofágico.
Como indicado acima, os compostos da invenção podem seradministrados por intermédio da administração oral, mucósica (incluindosublingual, bucal, retal, nasal ou vaginal), parenteral (incluindo subcutânea,intramuscular, injeção de bolo, intra-arterial ou intravenosa), transdérmica outópica. Em algumas formas de realização, os compostos da invenção sãoadministrados por intermédio da administração mucósica (incluindosublingual, bucal, retal, nasal ou vaginal), parenteral (incluindo subcutânea,intramuscular, injeção de bolo, intra-arterial ou intravenosa), transdérmica outópica. Em outras formas de realização, os compostos da invenção sãoadministrados por intermédio da administração oral. Ainda em outras formasde realização, os compostos da invenção não são administrados porintermédio da administração oral.
Quantidades terapeuticamente eficazes diferentes podem seraplicáveis por condições diferentes, como será facilmente conhecido poraqueles de habilidade comum na técnica. Similarmente, quantidadessuficiente para tratar ou prevenir tais condições, mas insuficientes para causarou suficientes para reduzir, os efeitos adversos associados com as terapiasconvencionais também são abrangidas pelas quantidades de dosagem e osprogramas de freqüência de dose descritos acima.
Alguns métodos da invenção compreendem a administração deum composto da invenção e um agente terapêutico adicional (isto é, umagente terapêutico outro que não um composto da invenção). Assim, oscompostos da invenção podem ser usados em combinação com pelo menosum outro agente terapêutico. Os exemplos de agentes terapêuticos adicionaisincluem, mas não são limitados a, antibióticos, agentes anti-eméticos,antidepressivos, agentes antifungicos, agentes anti-inflamatórios, agentesantineoplásticos, agentes antivirais, agentes citotóxicos e outros agentesanticâncer, agentes imunomodulatórios, alfa-interferons, β-interferons,agentes de alquilação, hormônios e citocinas. Em uma forma de realização, ainvenção abrange a administração de um agente terapêutico adicional quedemonstra a atividade anticâncer. Em uma outra forma de realização, umagente terapêutico adicional que demonstra a atividade citotóxica éadministrado a um paciente tal como um paciente com câncer.
Os compostos da invenção e os outros agentes terapêuticospodem atuar aditivãmente ou, preferivelmente, sinergisticamente. Emalgumas formas de realização, uma composição que compreende umcomposto da invenção é administrada concorrentemente com a administraçãode um outro agente terapêutico, que pode ser parte da mesma composição oupode estar em uma composição diferente daquela que compreende ocomposto da invenção. Em outras formas de realização, um composto dainvenção é administrado antes ou subseqüente à administração de um outroagente terapêutico. Ainda em outras formas de realização, um composto dainvenção é administrado a um paciente que não passou anteriormente ou nãoestá correntemente passando por tratamento com um outro agente terapêutico.
Um composto da invenção pode ser administrado a um paciente que tem tido,está correntemente passando ou está programado para receber a terapia deradiação. Em algumas formas de realização, o paciente é um paciente comcâncer.
Quando administrados como uma combinação, os agentesterapêuticos podem ser formulados como composições separadas que sãoadministradas ao mesmo tempo ou seqüencialmente em tempos diferentes ouos agentes terapêuticos podem ser dados como uma composição única. Afrase "co-terapia" (ou "terapia de combinação"), na definição do uso de umcomposto da presente invenção e um outro agente farmacêutico, éintencionado a abranger a administração de cada agente em uma maneiraseqüencial em um regime que fornecerá efeitos benéficos da combinaçãomedicamentosa e é intencionado também a abranger a co-administraçãodestes agentes em uma maneira substancialmente simultânea, tal como emuma única cápsula tendo uma razão fixa destes agentes ativos ou em cápsulasmúltiplas, separadas para cada agente. Especificamente, a administração doscompostos da presente invenção pode estar em conjunção com terapiasadicionais conhecidas por aqueles habilitados na técnica na prevenção outratamento da neoplasia, tal como com a terapia de radiação ou com agentescitostáticos ou citotóxicos.
Se formulada como uma dose fixa, tais produtos decombinação utilizam os compostos desta invenção dentro das faixas dedosagem aceitas. Os compostos da Fórmula I ou Fórmula II também podemser administrados seqüencialmente com agentes anticâncer ou citotóxicosconhecidos quando uma formulação de combinação é inadequada. A invençãonão é limitada na seqüência de administração visto que os compostos dainvenção podem ser administrados antes, simultaneamente com ou depois daadministração de um agentes anticâncer ou citotóxico conhecido.
Existem grandes números de agentes antineoplásticosdisponíveis em uso comercial, na avaliação clínica e no desenvolvimento préclínico, que podem ser selecionados para o tratamento da neoplasia pelaquimioterapia medicamentosa de combinação. Tais agentes antineoplásticoscaem em diversas categorias principais, a saber, agentes tipo antibiótico,agentes alquiladores, agentes antimetabólitos, agentes hormonais, agentesimunológicos, agentes tipo interferon e uma categoria de agentes mistos.
Uma primeira família de agentes antineoplásticos que podemser usados em combinação com os compostos da presente invenção consistede agentes antineoplásticos tipo antimetabólito/ inibidor da timidilato sintase.
Os agentes antineoplásticos antimetabólitos adequados podem serselecionados de, mas não são limitados ao grupo consistindo de 5-FU-fibrinogênio, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur,Ciba-Geigy CGP30694, ciclopentil citosina, fosfato estearato de citarabina,conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina,didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina,Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato defludarabina, 5-fluorouracila, N-(2'-fiiranidil)-5-fluorouracila, Daiichi SeiyakuFO-152, isopropil pirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618,metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexato,inibidores da tirosina quinase, Taiho UFT e uricitina.
Uma segunda família de agentes antineoplásticos que pode serusada em combinação com os compostos da presente invenção consiste deagentes antineoplásticos tipo alquilante. Os agentes antineoplásticos tipoalquilante adequados podem ser selecionados de, mas não são limitados aogrupo consistindo de Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida,altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucila,budotitane, Wakunaga CA-102, carboplatina, carmustina, Chinoin-139,Chinoin-153, clorambucila, cisplatina, ciclofosfamida, American CyanamidCL-286558, Sanofi CY233, ciplatato, Degussa D-19-384, SumimotoDACHP(Myr)2, difenil-espiromustina, diplatina citostática, derivados dedistamicina da Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, ErbamontFCE-245I7, estramustina fosfato sódico, fotemustina, Unimed G-6-M,Chinoin GYKI-17230, hepsulfam, ifosfamida, iproplatina, lomustina,mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCINSC-342215, oxaliplatina, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119,ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22,espiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida,teroxirona, tetraplatina e trimelamol.Uma terceira família de agentes antineoplásticos que podemser usados em combinação com os compostos da presente invenção consistede agentes antineoplásticos tipo antibiótico. Os agentes antineoplásticos tipoantibiótico adequados podem ser selecionados de, mas não são limitados aogrupo consistindo de Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D,actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto A-20141, Ajinomoto A-3, anisomicinas da Nippon Soda, antraciclina,azinomicina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-MyersBMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, acetato de bleomicina, briostatina-1, Taiho C-1027, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina,daunorrubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, KyowaHakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B,ditrisarrubicina B, Shionogi DOB-41, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinogênio, elsamicina-A, epirrubicina, erbstatina, esorrubicina,esperamicina-Al, esperamicina-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A,grincamicina, herbimicina, idarrubicina, iludinas, cazusamicina,cesarrirrodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, KyowaHakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149,American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogarila,mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon KayakuNK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina,oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarrubicina, porotramicina,pirindanicina A, Tobishi RA-1, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina,sibanomicina, sivenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, SnowBrand SN-07, sorangicina-A, esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020,SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, estefimicina B,Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina,tricrozarin A, Upjohn U73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 e zorrubicina.
Uma quarta família de agentes antineoplásticos que podem serusados em combinação com os compostos da presente invenção consiste deuma família mista de agentes antineoplásticos, incluindo agentes queinteragem com tubulina, inibidores da topoisomerase II, inibidores datopoisomerase I e agentes hormonais, selecionados de, mas não limitados aogrupo consistindo de a-caroteno, α-difluorometil-arginina, acitretina, BiotecAD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, anfetinila, ansacrina, Angiostat,ancinomicina, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3,antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato deafidicolina, asparaginase, Avarol, bacarin, batracilin, benfluron, benzotript,Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristol-Myers BMY-40481, Vestarboro-10, bromo-fosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773,caracemida, cloridreto de carmetizol, Ajinomoto CD AF,clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, ICN composto 1259, ICNcomposto 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm,citochalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, DABIS maleato,dacarbazina, dateliptínio, didemnina-B, éter de diematoporfirina,diidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo PharmarDM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabina, acetato de eliptínio,Tsumura EPMTC, as epotilonas, ergotamina, etoposida, etretinato,fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de gálio, gencvadafnina, ChugaiGLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, GreenCross HO-221, homoarringtonina, hidroxiuréia, BTG ICRF-187, ilmofosina,isoglutamina, isotretinoína, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K76COONa,Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623,leucorregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI(US) MAP, marieina, Men-el Dow MDL-27048, Medeo MEDR-340,merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, MolecularGenetics MGI-136, minactivina, mitonafide, mitoquidona mopidamol,motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, Nisshin FlourMilling N-021, desidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, Taisho NCU-190,derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456,NCI NSC604782, NCI NSC-95580, ocreotide, Ono ONO-112, oquizanocina,Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, Warner-LambertPD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141,Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptídeo D, piroxantrona, poliematoporfirina,ácido polipréico, Efamol porfirina, probimane, procarbazina, proglumida,Invitron protease nexina I, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo BreweriesRBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinóico, Rhone-Poulenc RP-49532,Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108,Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, espatol, derivados deespirociclopropano, espirogermânio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554,estripoldinona, Estipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071,superóxido dismutase, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposida, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol,topotecano, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa HakkoUCN-1028, ucraína, Eastman Kodak USB006, acetato de vinblastina,vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina,vitanolidas e Yamanouchi YM-534.
Alternativamente, os presentes compostos também podem serusados em co-terapias com outros agentes anti-neoplásticos, tais comoacemanana, aclarrubicina, aldesleucina, alentuzumab, alitretinoína,altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, anrubicina, ansacrina,anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido arsênico,BAM 002 (Novelos), bexarroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina,celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxana,dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina,bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracila, HIT diclofenaco,interferon alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoína, edelfosina,edrecolomab, eflomitina, emitefur, epirrubicina, epoetina beta, fosfato deetoposida, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, fmasterida, fosfato defludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de gálio, gencitabina,gentuzumab zogamicina, combinação de gimeracil/ oteracil/tegafur,glicopina, goserelina, heptaplatina, gonadotropina coriônica humana, alfafetoproteína fetal humana, ácido ibandrônico, idarrubicina, (imiquimod,interferon alfa, interferon alfa, natural, interferon alfa-2, interferon alfa-2a,interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon alfacon-1,interferon alfa, natural, interferon beta, interferon beta-la, interferon beta-lb,interferon gama, interferon gama-la natural, interferon gama-lb, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecano, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult),leflunomida, lenograstim, acetato de lentinan, letrozol, leucócito alfainterferon, leuprorelin, levamisol + fluorouracila, liarozol, lobaplatin,lonidamina, lovastatin, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida,mifepristona, miltefosina, mirimostim, RNA de filamento duplodesemparelhado, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim,nafarelin, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatina, nilutamida,noscapina, nova proteína estimuladora de eritropoiese, NSC 631570octreotide, oprelvecina, osaterona, oxaliplatina, paclitaxel, ácido pamidrônico,pegaspargase, peginterferon alfa-2b, poliacetato sódico de pentosan,pentostatina, picibanila, pirarrubicina, anticorpo policlonal antitimócito decoelho, polietileno glicol interferon alfa-2a, porfímero sódico, raloxifeno,raltitrexed, rasburicase, rênium Re 186 etidronato, RII retinamida, rituximab,romurtida, samário (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran,sobuzoxano, sonermin, cloreto de estrôncio-89, suramin, tasonermin,tazaroteno, tegafur, temoporfin, temozolomida, teniposida,tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasin, tirotropina alfa, topotecan,toremifeno, tositumomab-iodo 131, trastuzumab, treosulfan, tretinoína,trilostano, trimetrexato, triptorelin, fator alfa de necrose de tumor, natural,ubenimex, vacina do câncer de bexiga, vacina de Maruyama, vacina de lisatode melanoma, valrubicina, verteporfin, vinorrelbina, VIRULIZIN, zinostatinstimalamer, ou ácido zoldrônico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina,oligonucleotídeo de antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon),cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM800 (Endorecherche), eniluracila, etanidazol, fenretinida, filgrastim SDOl(Amgen), fulvestrant, galocitabina, gastrin 17 imunogênico, terapia de geneHLA-B7 (Vical), fator estimulador de colônia de granulócito macrófago,diidrocloreto de histamina, ibrítumomab tiuxetan, ilomastat, TM 862(Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim,lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), câncer MAb (Japan PharmaceuticalDevelopment), HER-2 e Fc MAb (Medarex), 105AD7 MAb idiotípico (CRCTechnology), CEA MAb idiotípico (Trilex), LYM-I-iodo 131 MAb(Techniclone), mucina-ítrio 90 MAb epitelial polimórfico (Antisoma),marimastat, menogarila, mitumomab, motexafin gadolínio, MX 6 (Galderma),nelarabina, nolatrexed, proteína P30, pegvisomant, pemetrexed,porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecano, satraplatin,fenilacetato de sódio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416(SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoietina,estanho etil etiopurpurina, tirapazamina, vacina do câncer (Biomira), vacinade melanoma (New York University), vacina de melanoma (Sloan KetteringInstitute), vacina de oncolisato de melanoma (New York Medicai College),vacina de lisatos de célula de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital) ouvalspodar.
Os compostos da invenção podem ser usados ainda cominibidores de VEGFR. Outros compostos descritos nas seguintes patentes epedidos de patente podem ser usados em terapia de combinação: US6.258.812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6.235.764, WO 01/32651,US 6.630.500, US 6.515.004, US 6.713.485, US 5.521.184, US 5.770.599,US 5.747.498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279,WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009,WO 00/59509, WO 99/61422, US 5.990.141, WO 00/12089 e WO 00/02871.
Em algumas formas de realização, a combinação compreendeuma composição da presente invenção em combinação com pelo menos umagente anti-angiogênico. Os agentes são inclusivos de, mas não limitado àscomposições químicas sinteticamente preparadas in vitro, anticorpos, regiõesde ligação de antígeno, radionuclídeos e combinações e conjugados destes.
Um agente pode ser um agonista, antagonista, modulador alostérico, toxinaou, mais no geral, pode atuar para inibir ou estimular o seu alvo (por exemplo,ativação ou inibição de receptor ou enzima) e deste modo promover a mortecelular ou a parada do crescimento celular.
Os agentes antitumor exemplares incluem HERCEPTIN®(trastuzumab), que pode ser usada para tratar câncer mamário e outras formasde câncer e RITUXAN® (rituximab), ZEVALIN® (ibritumomab tiuxetan) eLYMPHOCIDE (epratuzumab), que podem ser usados para tratar linfoma denão Hodgkin e outras formas de câncer, GLEEVAC® que pode ser usado paratratar a leucemia mielóide crônica e tumores estrômicos gastrointestinais eBEXXAR (iodo 131 asitumomab) que pode ser usado para o tratamento delinfoma de não Hodgkins.
Os agentes anti-angiogênicos exemplares incluem ERBITUX®(IMC-C225), KDR (receptor do domínio de quinase) agentes inibitórios (porexemplo, anticorpos e regiões de ligação de antígeno que especificamenteligam-se ao receptor do domínio de quinase), agentes anti-VEGF (porexemplo, anticorpos ou regiões de ligação de antígeno que especificamenteligam-se a VEGF ou receptores de VEGF solúveis ou uma região de ligaçãode ligando deste) tal como AVASTIN® ou VEGF-TRAP® e agentesreceptores anti-VEGF (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação deantígeno que especificamente se ligam a este), agentes inibidores de EGFR(por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação de antígeno queespecificamente se ligam a este) tal como ABX-EGF (panitumumab),IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib), agentes anti-Angl e anti-Ang2(por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação de antígeno que se ligamespecificamente a este ou aos seus receptores, por exemplo, Tie2/Tek) eagentes inibidores da anti-Tie2 quinase (por exemplo, anticorpos ou regiõesde ligação de antígeno que especificamente se ligam a este). As composiçõesfarmacêuticas da presente invenção também podem incluir um ou maisagentes (por exemplo, anticorpos, regiões de ligação de antígeno oureceptores solúveis) que especificamente se ligam e inibem a atividade defatores de crescimento, tais como antagonistas do fator de crescimento dehepatócito (HGF, também conhecido como Fator Scatter) e anticorpos ouregiões de ligação de antígeno que especificamente se ligam ao seu receptor"c-met".
Outros agentes anti-angiogênicos incluem Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Ceretti et al., Publicação U.S. N- 2003/0162712;Patente U.S. N2 6.413.932), agentes anti-TWEAK (por exemplo, anticorposou regiões de ligação de antígeno ou antagonistas do receptor de TWEAKsolúvel que se ligam especificamente; ver, Wiley, Patente U.S. N2 6.727.225),domínio de distintegrina ADAM para antagonizar a ligação de integrina aosseus ligandos (Fanslow et al., Publicação U.S. N° 2002/0042368), receptoranti-eph e/ou anticorpos anti-efrina ou regiões de ligação de antígeno que seligam especificamente (Patentes U.S. N- 5.981.245, 5.728.813, 5.969.110,6.596.852, 6.232.447, 6.057.124 e membros da família de patente destas) eantagonistas anti-PDGF-BB (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligaçãode antígeno que se ligam especificamente) assim como anticorpos ou regiõesde ligação de antígeno que se ligam especificamente aos ligandos dePDGFBB e agentes inibidores da PDGFR quinase (por exemplo, anticorposou regiões de ligação de antígeno que especificamente se ligam a este).
os agentes anti-angiogênicos/antitumor adicionais incluem:SD-7784 (Pfizer, USA); cilengitide (Merck KGaA, Alemanha, EPO 770622);pegaptanib octassódico, (Gilead Sciences, USA); Alfaestatina, (BioActa,UK); M-PGA, (Celgene, USA, US 5712291); ilomastat, (Arriva, USA, US5892112); emaxanib, (Pfizer, USA, US 5792783); vatalanib, (Novartis,Suíça); 2-metoxiestradiol, (EntreMed, USA); TLC ELL-12, (Elan, Irlanda);acetato de anecortave, (Alcon, USA); alfa-D148 Mab, (Amgen, USA); CEP-7055, (Cephalon, USA); anti-Vn Mab, (Crucell, Países Baixos)DAC:antiangiogênico, (ConjuChem, Canadá); Angiocidin, (InKinePharmaceutical, USA); KM-2550, (Kyowa Hakko, Japão); SU-0879, (Pfizer,USA); CGP-79787, (Novartis, Suíça, EP 970070); ARGENT technology,(Ariad, USA); YlGSR-Stealth, (Johnson & Johnson, USA); fragmento defibrinogênio-E, (BioActa, UK); inibidor da angiogênese, (Trigen, UK); TBC-1635, (Encysive Pharmaceuticals, USA); SC-236, (Pfizer, USA); ABT-567,(Abbott, USA); Metaestatina, (EntreMed, USA); inibidor de angiogênese,(Tripep, Suécia); maspin, (Sosei, Japão); 2-metoxiestradiol, (OncologySciences Corporation, USA); ER-68203-00, (IVAX, USA); Benofin, (LaneLabs, USA); Tz-93, (Tsumura, Japão); TAN-1120, (Takeda, Japão); FR-111142, (Fujisawa, Japão, JP 02233610); fator de plaqueta 4, (RepliGen,USA, EP 407122); antagonista do fator de crescimento endotelial vascular,(Borean, Dinamarca); terapia do câncer, (University of South Carolina, USA);bevacizumab (pINN), (Genentech, USA); inibidores de angiogênese,(SUGEN, USA); XL 784, (Exelixis, USA); XL 647, (Exelixis, USA); MAb,alfa5beta3 integrina, segunda geração, (Applied Molecular Evolution, USA eMedlmmune, USA); terapia de gene, retinopatia, (Oxford BioMedica, UK);cloridreto de enzastaurin (USAN), (Lilly, USA); CEP 7055, (Cephalon, USAe Sanofi-Synthelabo, França); BC1, (Genea Institute of Câncer Research,Itália); inibidor de angiogênese, (Alchemia, Austrália); antagonista de VEGF,(Regeneron, USA); rBPI 21 e antiangiogênico derivado de BPI, (XOMA,USA); PI 88, (Progen, Austrália); cilengitide (plNN), (Merck KGaA,Alemanha; Munich Technical University, Alemanha, Scripps Clinic eResearch Foundation, USA); cetuximab (INN), (Aventis, França); AVE 8062,(Ajinomoto, Japão); AS 1404, (Câncer Research Laboratory, Nova Zelândia);SG 292, (Telios, USA); Endostatina, (Boston Childrens Hospital, USA); ATN161, (Attenuon, USA); ANGIOSTATINA, (Boston Childrens Hospital,USA); 2-metoxiestradiol, (Boston Childrens Hospital, USA); ZD 6474,(AstraZeneca, UK); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, UK); PPI 2458,(Praecis, USA); AZD 9935, (AstraZeneca, UK); AZD 2171, (AstraZeneca,UK); vatalanib (plNN), (Novartis, Suíça e Schering AG, Alemanha);inibidores do caminho do fator de tecido, (EntreMed, USA); pegaptanib(Pinn), (Gilead Sciences, USA); xantorrizol, (Yonsei University, Coréia doSul); vacina, com base em gene, VEGF-2, (Scripps Clinic and ResearchFoundation, USA); SPV5.2, (Supratek, Canadá); SDX 103, (University ofCalifórnia em San Diego, USA); PX 478, (ProlX, USA); METASTATINA,(EntreMed, USA); troponina (Harvard University, USA); SU 6668, (SUGEN,USA); 0X14503, (OXIGENE, USA); o-guanidinas, (DimensionalPharmaceuticals, USA); motuporamina C, (British Columbia University,Canadá); CDP 791, (Celltech Group, UK); atiprimod (plNN),(GlaxoSmithKline, UK); E 7820, (Eisai, Japão); CYC 381, (HarvardUniversity, USA); AE 941, (Aeterna, Canadá); vacina, angiogênese,(EntreMed, USA); inibidor ativador da uroquinase de plasminogênio,(Dendreon, USA); oglufanida (plNN), (Melmotte, USA); inibidores de HIF-1 alfa, (Xenova, UK); CEP 5214, (Cephalon, USA); BAY RES 2622, (Bayer,Alemanha); Angiocidin, (InKine, USA); A6, (Angstrom, USA); KR 31372,(Korea Research Institute of Chemical Technology, Coréia do Sul); GW2286, (GlaxoSmithKline, UK); EHT 0101, (ExonHit, França); CP 868596,(Pfizer, USA); CP 564959, (OSI, USA); CP 547632, (Pfizer, USA); 786034,(GlaxoSmithKline, UK); KRN 633, (Kirin Brewery, Japão); sistema deliberação de medicamento, intraocular, 2-metoxiestradiol, (EntreMed, USA);anginex, (Maastricht University, Países Baixos e Minnesota University,USA); ABT 510, (Abbott, USA); AAL 993, (Novartis, Suíça); VEGI,(ProteomTech, USA); inibidores do fator alfa de necrose de tumor (NationalInstitute on Aging, USA); SU 11248, (Pfizer, USA e SUGEN USA); ABT518, (Abbott, USA); YHl6, (Yantai Rongchang, China); S-3APG, (BostonChildrens Hospital, USA e EntreMed, USA); MAb, KDR, (ImClone Systems,USA); MAb, alfa5betal, (Protein Design, USA); inibidor da KDR quinase,-(Celltech Group, UK e Johnsón & Johnson, USA); GFB 116, (South FloridaUniversity, USA e Yale University, USA); CS 706, (Sankyo, Japão); prómedicamento de combretastatina A4, (Arizona State University, USA);condroitinase AC, (IBEX, Canadá); BAY RES 2690, (Bayer, Alemanha);AGM 1470, (Harvard University, USA, Takeda, Japão e TAP, USA); AG13925, (Agouron, USA); Tetratiomolibdato, (University of Michigan, USA);GCS 100, (Wayne State University, USA) CV 247, (Ivy Medicai, UK); CKD732, (Chong Kun Dang, Coréia do Sul); MAb, fator de crescimento doendotélio vascular, (Xenova, UK); irsogladina (INN), (Nippon Shinyaku,Japão); RG 13577, (Aventis, França); WX 360, (Wilex, Alemanha);esqualamina (pINN), (Genaera, USA); RPI 4610, (Sirna, USA); terapia docâncer, (Marinova, Austrália); inibidores de heparanase, (InSight, Israel); KL3106, (Kolon, Coréia do Sul); Honokiol, (Emory University, USA); ZK CDK,(Schering AG, Alemanha); ZK Angio, (Schering AG, Alemanha); ZK229561, (Novartis, Suíça e Schering AG, Alemanha); XMP 300, (XOMA,USA); VGA 1102, (Taisho, Japão); moduladores do receptor de VEGF,(Pharmacopeia, USA); antagonistas de VE-caderina-2, (ImClone Systems,USA); Vasostatina, (National Institutes of Health, USA); vacina, Flk-1,(ImClone Systems, USA); TZ 93, (Tsumura, Japão); TumStatin, (Bet IsraelHospital, USA); FLTl truncado solúvel (receptor do fator de crescimentoendotelial vascular 1), (Merck & Co, USA); ligandos Tie-2, (Regeneron,USA); e, inibidor de trombospondina 1, (Allegheny Health, Education andResearch Foundation, USA). Alternativamente, os presentes compostostambém podem ser usados em co-terapias com outros agentes anti-neoplásticos, tais como antagonistas de VEGF, outros inibidores da quinaseincluindo inibidores de p38, inibidores de KDR, inibidores de EGF einibidores de CDK, inibidores de TNF, inibidores de metaloproteinases dematriz (MMP), inibidores de COX-2 incluindo celecoxib, NSAID's ouinibidores de ανβ3.
2. EXEMPLOS E TRABALHO
Os compostos da Fórmula I e Fórmula II foram preparados deacordo com os seguintes esquemas sintéticos e exemplos individuais aquidetalhados. Os compostos foram nomeados usando Chemdraw Ultra, v.8.07.Estes esquemas e exemplos são fornecidos apenas para os propósitos deilustração e não são intencionados limitar o escopo da invenção.
A menos que de outro modo mencionado, todos materiaisforam obtidos a partir de fornecedores comerciais e foram usados sem outrapurificação. Solventes anidros tais como DMF, THF, DCM e tolueno foramobtidos da Aldrich Chemical Company. Todas as reações que envolvemcompostos sensíveis ao ar ou umidade foram realizadas sob uma atmosfera denitrogênio. A cromatografia cintilante foi realizada usando gel de sílica daAldrich Chemical Company (200 a 400 malhas, 60A) ou coluna préempacotada Biotage. A cromatografia de camada fina (TLC) foi realizadacom placas Analtech gel TLC (250 mu.), a TLC preparativa foi realizada complacas de gel de sílica da Analtech (1000-2000.mu.). a HPLC preparativa foiconduzida em um sistema de HPLC Varian, Shimadzu, Beckman ou Waterscom 0,1% de TFA/H20 e 0,1% de TFA/CH3CN como fase móvel. A taxa defluxo foi a 20 ml/minuto e o método de gradiente foi usado. Os espectros de1H RMN foram obtidos com espectrômetros FT RMN super condutoresoperando a 400 MHz ou um instrumento Varian 300 MHz. As mudançasquímicas são expressadas em ppm a jusante do padrão interno detetrametilsilano. Todos os compostos mostraram espectros de RMNcompatíveis com as suas estruturas designadas. Os espectros de massa (MS)foram obtidos usando um espectrômetro de massa de eletropulverizaçãoPerkin Elmer-SCIEX API 165 (positivo e/ou negativo) ou um HP 1100 M SDLC-MS com ionização de eletropulverização e detecção quadripolar. Todas aspartes são em peso e as temperaturas são em graus centígrados a menos quede outro modo indicado.
As seguintes abreviações são usadas: AcOH (ácido acético),ATP (trifosfato de adesina), Boc (terc-butiloxicarbonila), Boc2O (AnidiridoBoc), Br2 (bromo), t-BuOH (terc-butanol), CH3CN ou ACN (acetonitrila),Mel (iodometano ou iodeto de metila), CCI4 (tetracloreto de carbono), CHCl3(clorofórmio), CDCl3 (clorofórmio deuterado), CD3OD (d4-metanol), CO2(dióxido de carbono), Cs2CO3 (carbonato de césio), DIAD (azodicarboxilatode diisopropila), CuI (iodeto de cobre), DCM (diclorometano), dppf(l,l-difenilfosfinoferroceno), DMAP (4-(dimetilamino)piridina), DMF(dimetilformamida), DMSO (sulfóxido de dimetila), EDC l-(cloridreto de 3-dimetilaminopropil)-3-(etil-carbodiimida), EtOAc (acetato de etila), EtOH(etanol), Et2O (éter dietílico), Fe (ferro), g (grama), h (hora), H2 (hidrogênio),H2O (água), HCl (ácido clorídrico), H2SO4 (ácido sulfurico), K2CO3(carbonato de potássio), KOAc (acetato de potássio), KOH (hidróxido depotássio), LAH (alumino hidreto de lítio), LCMS (cromatografia líquidaespectrometria de massa), LiCl (cloreto de lítio), MeOH (metanol), MgSO4(acetato de magnésio), mg (miligrama), min (minuto), ml (mililitro), NBS (N-bromossuccinamida), NMP (N-metilpirrolidona), Na2SO4 (acetato de sódio),NaHCO3 (bicarbonato de sódio), Na2CO3 (carbonato de sódio), NaCl (cloretode sódio), NaH (hidreto de sódio), NaHMDS (hexametilsilazano de sódio),NaOH (hidróxido de sódio), NaBH4 (boroidreto de sódio), NH4Cl (cloreto deamônio), Pd/C (paládio em carbono), PdCl2(PPh3)2 (cloreto de paládiobis(trifenilfosfino)), Pd2(dba)3 (dibenzilidenoacetona de paládio), PdCl2(dppf)(l,l-bis-(difenilfosfmo)ferroceno, cloreto de paládio), Pd(PPh3)4(tetracistrifenil-fosfino-paládio), Pd(OH)2 (hidróxido de paládio), Pd(OAc)2(acetato de paládio), PMB (para metoxibenzila), PPh3 (trifenilfosfino), RT(temperatura ambiente), SiO2 (sílica), SOCl2 (cloreto de tionila), TEA(trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THE (tetraidrofurano) e Zn(zinco).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 87</formula>Exemplo 1, N-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-5-(3-metil-lH-indazol-5-il)tiazol-2-amina:
<formula>formula see original document page 88</formula>
Como mostrado no Esquema 1, o Exemplo 1 foi sintetizadopartindo com 5-bromotiazol-2-amina e (S)-2-amino-3-fenilpropan-l-olcomercialmente disponíveis. HRMS Teórico (Μ + H) 364,15904, encontrado364,15915.
N-(5-bromotiazol-2-il)acetamida:
5-Bromotiazol-2-amina (6,0 g, 23 mmol) e anidrido acético(50 g, 490 mmol) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 250ml. A suspensão no frasco foi aquecida até 100° C. Depois de agitar por 3horas, a mistura de reação foi esfriada e filtrada para produzir o produto bruto.O produto bruto foi carregado em um frasco de fundo redondo, 50 ml MeOHfoi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo. A mistura foi esfriada e oproduto N-(5-bromotiazol-2-il)acetamida (4,5 g, 93%) foi obtido pelafiltração. O produto coletado foi depois lavado com hexano. O produto foiusado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS (API-ES)m/z (%): 221,0 (100%, M+ + H).
(S)-2-(1-hidróxi-3-fenilpropan-2-il) isoindolino-1,3-diona:
Isobenzofuran-1,3-diona (4,40 g, 29,76 mmol) e (S)-2-amino-3-fenilpropan-l-ol (4,50 g, 29,76 mmol) foram carregados em um tubo demicroonda de 20 ml junto com 10 ml de dioxano. O tubo de microonda foiaquecido até 150° C por 33 minutos em um Sintetizador de Smith. Depois quea reação foi completada, dioxano foi separado por evaporação e o resíduo foipassado através de uma almofada pequena de gel de sílica com DCM. Oproduto resultante (7,50 g, 89%) foi usado na etapa seguinte. LCMS (API-ES)m/z (%): 282,2 (100%, M+ + Η).
(S)-N-(5-bromotiazol-2-il)-N-(2-(l,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropil)acetamida:
N-(5-Bromo-tiazol-2-il)-acetamida) (442,0 mg, 2,0 mmol),(S)-2-(l-hidróxi-3-fenilpropan-2-il)isoindolino-l,3-diona (281,0 mg, 1,0mmol), trifenilfosfina (303,0 mg, 1,5 mmol) e THE (15,0 ml) foramcarregados em um frasco de fundo redondo de 100 ml. A mistura de reaçãoresultante foi uma suspensão. O frasco foi imerso em um banho de águagelada. Depois de agitar por 15 minutos sob nitrogênio, uma solução deDIAD (421,5 mg, 1,5 mmol) em 3,0 ml de THF foi lentamente adicionada aofrasco através de uma seringa. A mistura de reação tornou-se uma soluçãoclara depois que a adição foi completa. Depois de 10 minutos, a mistura dereação foi levada até a temperatura ambiente pela remoção do banho de águagelada e a agitação foi continuada por 16 horas. THF foi separado porevaporação e o resíduo foi diluído com 40 ml de bicarbonato de sódiosaturado e extraído com DCM (75 ml χ 2). O resíduo foi submetido a umapurificação pela cromatografia de coluna em gel de sílica com hexano-EtOAc(7:3) como o eluente para produzir um composto como um sólido branco (S)-N-(5-bromotiazol-2-il)-N-(2-(l,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropil)-acetamida (20 mg, rendimento 17%). LCMS (API-ES) m/z (%): 484,0 (100%,M+ + H).
3-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indazol:
5-Bromo-3-metil-lH-indazol (13,24 g, 62,75 mmol), bis-(pinacolato)diboro (16,74 g, 65,89 mmol), acetato de potássio (18,5 g, 188,25mmol) e 240 ml de DMSO anidro foram carregados em um frasco de fundoredondo de 500 ml. Depois de desgaseificar a mistura de reação resultantecom nitrogênio por 15 minutos, l,l-[Bis(difenil-fosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II) (2,56 g, 3,14 mmol) foi adicionado. A reação foi depoisaquecida até 86° C sob nitrogênio. Depois de agitar por 20 horas, a mistura dereação preta foi esfriada até a temperatura ambiente e lentamente vertida em1,2 L de éter dietílico. A mistura resultante foi transferida para um funil deseparação de 2 litros e a camada inferior descartada. A camada superior foilavada com 1,0 M de acetato de magnésio (500 ml χ 2) e solução de salmoura,secada em sulfato de sódio e concentrada até secura. O resíduo foi submetidoa uma purificação pela cromatografia de coluna em gel de sílica com hexano-EtOAc (4:1) como eluente para produzir o composto desejado 3-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborotan-2-il)-1 H-indazol (10,0 g, 61,7%) comoum sólido incolor. LCMS (API-ES) m/z (%): 259,2 (100%, N++ H).
N-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-5-(3-metil-lH-indazol-5-il)-tiazol-2-amina
A uma solução de 1,0 ml de dioxano, 0,5 ml de água destiladae carbonato de sódio (35,0 mg, 0,33 mmol) em um tubo de microonda de 5ml, foram adicionados 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol (32,0 mg, 0,124 mmol) e (S)-N-(5-bromotiazol-2-il)-N-(2-(l,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpropil)-acetamida (40,0 mg, 0,0826 mmol). Amistura de reação foi desgaseificada pela borbulhação de nitrogênio no tubode microonda por 30 segundos. Subseqüentemente,tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (10,0 mg, 0,0083 mmol) foi adicionado aotubo e a mistura foi aquecida até 150° C em um sintetizador de microonda deSmith. Depois aquecida por 25 minutos, a mistura de reação foi filtradaatravés de uma almofada de Celite e lavada com MeOH. O filtrado foiseparado por evaporação e o resíduo resultante foi diluído com 1,5 ml deMeOH, 1,5 ml de água e 1,5 ml de hidrazina. A mistura resultante foitransferida para um tubo de microonda de 5 ml e aquecida até 150° C. Depoisaquecida por 33 minutos, gel de sílica (10,0 g) foi adicionado à mistura dereação e a mistura foi concentrada até secura.
O sólido resultante foi diretamente carregado em uma colunade gel de sílica e a separação pela cromatografia foi realizada comDCMrMeOH (97:3) como o eluente para produzir o composto desejado N-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-5-(3-metil-lH-indazol-5-il)tiazol-2-amina comoum sólido incolor (8,0 mg, 26,6%). HRMS Teórico (Μ + H) 364,15904,encontrado 364,15915.
Exemplos 2-3: Exemplos 2-3 foram sintetizados de umamaneira similar àquela mostrada no Esquema 1.
Exemplo 2, N-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propil)-5-(3-metil-lH-indazoI-5-il)tiazoI-2-amina: HRMS Teórico (Μ + H) 403,16994,encontrado 403,16939.
Exemplo 3, N-((S)-2-amino-3-(4-cIorofenil)propil)-5-(3-metil-lH-indazol-5-il)tiazol-2-amina: HRMS Teórico (Μ + H) 398,12007,encontrado 398,11981.
Exemplo 4, N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-5-(lH-indazol5-il)tiazol-2-amina:
Este composto foi preparado de uma maneira similar àquelamostrada no Esquema 1 usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Η-indazol para ligar com o brometo de tiazol correspondente. HRMSTeórico (Μ + H) 384,10449, encontrado 384,10449.
Exemplos 5-6: Exemplos 5-6 foram sintetizados de umamaneira similar àquela mostrada no Esquema 1 usando ácido isoquinolin-6-ilborônico para ligar com o brometo de amino tiazol correspondente. Acidoisoquinolin-6-ilborônico foi preparado como mostrado no Esquema 2.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 92</formula>
Ácido isoquinolin-6-ilborônico:
Um frasco de fundo redondo de 100 ml secado em chama foicarregado com 10 ml de THF, borato de triisopropila (1 g, 5,8 mmol) e 6-bromoisoquinolina (1 g, 4,8 mmol). A mistura foi esfriada até -78° C e butillítio (3,6 ml, 5,8 mmol) foi adicionado às gotas à reação em cerca de 1 hora.A mistura foi agitada por 0,5 hora até -78° C e depois aquecida até -20° C.Depois 5,0 de HCl 2,0 N foi adicionado à mistura de reação, a mesma foiconcentrada sob pressão reduzida em um evaporador rotativo até que umprecipitado formou-se. O sólido branco (0,6 g) sal de HCl de ácidoisoquinolin-6-ilborônico foi obtido pela filtração. O produto foi usadodiretamente na etapa seguinte. LCMS (API-ES) m/z (%): 174 (100%, M+ +H).
Exemplo 5, N-((S)-2-amino-3-(lH-indoI-3-il)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazoI-2-amina: LCMS (M + H+) 400,2, cálculo: 400,15.
Exemplo 6, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: HRMS Teórico (M + H+)429,13553, encontrado 429,13594.
Exemplos 7 a 10: Exemplos 7 a 10 foram sintetizados usandoum procedimento similar àquele mostrado no Esquema 1 com uma reação deligação entre o intermediário de bromotiazol correspondente e o ácidoborônico ou ésteres. Os 2-aminotiazóis 4-substituídos foram preparadostratando-se as 2-bromo-cetonas comercialmente disponíveis com tiouréiacomo mostrado de uma maneira similar no Esquema 3.
Exemplo 7, N-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-4-metil-5-(3-metil-lH-indazol-5-il)tiazol-2-amina: HRMS Teórico (Μ + H) 378,17469,encontrado 378,17453.
<formula>formula see original document page 93</formula>
Exemplo 8, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil)-4-(furan-2-il)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: HRMS Teórico(Μ + H) 495,14609, encontrado 495,14677.
<formula>formula see original document page 93</formula>
Exemplo 9, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil)-5- (isoquinolin-6-il)-4-feniltiazol-2-amina: HRMS Teórico (Μ + H)505,16683, encontrado 505,16754.
<formula>formula see original document page 93</formula>
Exemplos 10 a 12: Exemplos 10 a 12 foram sintetizadosusando um procedimento similar àquele mostrado no Esquema 1 com umareação de ligação entre o intermediário de bromotiazol correspondente e oácido borônico ou ésteres. O intermediário 4-hidroximetil-2-aminotiazol foipreparado como mostrado no Esquema 3.
Esquema 3<formula>formula see original document page 94</formula>
1 -Bromo-3-hidroxipropan-2-ona:
2-Cloroprop-2-en-l-ol (75 g, 811 mmol) e 100 ml de águadestilada foram carregados em um frasco de fundo redondo de 2 litros. 1-bromopirrolidino-2,5-diona (69 ml, 811 mmol) foi adicionado em porçõesjunto com mais água destilada. O volume total de água destilada usado foi de800 ml. A reação foi completa depois da agitação a 20° C por duas horas. Amistura de reação foi extraída em éter, lavada com solução de salmoura umavez e secada em sulfato de sódio. O produto bruto foi obtido como um óleoDepois o solvente foi removido. O mesmo foi usado diretamente na etapaseguinte.
(2-Aminotiazol-4-il)metanol:
1-Bromo-3-hidroxipropan-2-ona (60 g, 392 mmol) e tiouréia(34 g, 451 mmol) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 1 litrocontendo 400 ml de EtOH. A mistura resultante foi aquecida ao refluxo por90 minutos. A mistura de reação foi depois esfriada e concentrada sob pressãoreduzida e um precipitado formou-se. O produto foi obtido como um sólido(40 g, rendimento = 80%) depois da filtração e lavagem três vezes comhexano. O produto foi usado diretamente na etapa seguinte sem outrapurificação. LCMS (API-ES) m/z (%) 131,2 (100%, M++ H).
Acetato de (2-acetamidotiazol-4-il)metila:
2-Aminotiazol-4-il-metanol (17 g, 131 mmol) e anidridoacético (927 g, 261 mmol) foram misturados em 100 ml de dioxano em umfrasco redondo de 500 ml. A mistura foi aquecida ao refluxo por 1 hora.Depois o solvente foi evaporado, 300 ml de bicarbonato de sódio saturado foiadicionado ao frasco. A mistura foi extraída duas vezes com 200 ml deEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura esecadas em sulfato de sódio. Depois da evaporação do solvente, o resíduoremanescente foi lavado com hexano e éter três vezes cada. Esteprocedimento forneceu 10 g de acetato de (2-acetamidotiazol-4-il)metila(rendimento = 30%). LCMS (API-ES) m/z (%) 215,2 ( 100%, M+" + H).
Acetato de (2-Acetamido-5-bromatiazol-4-il)metila:
Acetato de (2-Acetamidotiazol-4-il)metila (9,00 g, 42 mmol)foi dissolvido em 30 ml de AcOH. Uma mistura de Br2 (9,0 g, 56,7 mmol) em20 ml de AcOH foi adicionada às gotas à mistura de acetato de (2-acetamidotiazol-4-il)metila/AcOH. A reação foi completa em 10 minutos.Depois 200 ml de água destilada foram adicionados à mistura de reação, amistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada algumas vezescom água e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi depoislavada com solução de salmoura e secada em sulfato de sódio. A evaporaçãodo solvente forneceu o produto como um sólido amarelo (10 g, rendimento =80%). LCMS (API-ES) m/z (%) 293,2 (100%, M+ + H).
Exemplo 10, (2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil-amino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-il)metanol: HRMS Teórico (M +H) 459,14609, encontrado 459,14670.
<formula>formula see original document page 95</formula>
Exemplo 11, (2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil-amino)-5-(3-metil-lH-indazoI-5-il)tiazol-4-il)metanol: HRMSTeórico (Μ + H) 462,15699, encontrado 462,15753.
<formula>formula see original document page 95</formula>
Exemplo 12, (2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil-amino)-5-(lH-indazol-5-il)tiazol-4-il)metanol: HRMS Teórico (Μ +Η) 448,14134, encontrado 448,14205.
<formula>formula see original document page 96</formula>
Exemplos 13 a 15: Exemplos 13 a 15 foram sintetizadosusando um procedimento similar àquele mostrado no Esquema 1 usando umareação de ligação entre o intermediário de bromotiazol correspondente e oácido borônico ou ésteres. O intermediário de 4-metoxilmetil-2-amino-tiazolfoi preparado como mostrado no Esquema 4.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 96</formula>
4-(Metoximetil) tiazol-2-am ina:
1-Metoxipropan-2-ona (40 g, 454 mmol) foi dissolvido em 300ml de MeOH anidro em um frasco de fundo redondo de 1 litro. O frasco foiesfriado em um banho de água gelada. Br2 (73 g, 454 mmol) foi adicionado aofrasco às gotas através de um funil de adição. Depois da adição, um adicionalde 50 ml de MeOH foi adicionado à mistura. Depois de agitar por 20 minutos,o banho de água gelado foi removido e a reação foi agitada até que a cormarrom desaparecesse. Tiouréia (34,6 g, 454 mmol) foi depois adicionada aofrasco. A mistura de reação foi depois aquecida ao refluxo por 2 horas. Amistura de reação foi depois esfriada e o solvente foi evaporado. Bicarbonatode sódio saturado foi depois adicionado ao frasco de reação. A misturaresultante foi extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura e secadas em sulfato de sódio.Depois da remoção do solvente, a 4-(metoximetil)tiazol-2-amina bruta foiobtida. LCMS (API-ES) m/z (%) 145,2 (100%, M+ + H).
N- (4- (metoximetil) tiazol-2-il)acetamida:
Este composto foi fabricado usando o mesmo procedimentocomo aquele usado na preparação de acetato de (2-acetamidotiazol-4-il)-metila.
N- (5-bromo-4- (metoximetil)tiazol-2-il)acetamida:
Este composto foi fabricado usando o mesmo procedimentocomo aquele usado na preparação de acetato de (2-acetamido-5-bromotiazol-4-il)metila.
Exemplo 13, N, ((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil) -5-(isoquinolin-6-il)-4-(metoximetil)tiazoI-2-amina: HRMS Teórico(Μ + H) 473,16174, encontrado 473,16147.
<formula>formula see original document page 97</formula>
Exemplo 14, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil) -5-(lH-indazoI-5-iI)-4-(metoximetil)tiazol-2-amina: HRMS Teórico(Μ + H) 462,15699, encontrado 462,15711.
<formula>formula see original document page 97</formula>
Exemplo 15, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil) -4-(metoximetil)-5'(3-metil-lH-indazol-5-il)tiazol-2-amina: HRMSTeórico (Μ + H) 476,17264, encontrado 476,17384.
<formula>formula see original document page 97</formula>
Exemplo 16, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil) -5-(isoquinolin-6-il)-4-(l-metoxietil)tiazol-2-amina: LCMS Teórico(Μ + Η) 486,17, encontrado 486,20.
<formula>formula see original document page 98</formula>
Este composto foi sintetizado usando um procedimento similaràquele mostrado no Esquema 1 com uma reação de ligação entre ointermediário de bromotiazol correspondente e o ácido borônico ou ésteres. Ointermediário 4-(l-metoxietil)-2-aminotiazol foi preparado como mostrado noEsquema 5.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 98</formula>
4-(l -Metoxietil) tiazol-2-am ina:
Butan-2-ona (20 g, 277 mmol) e 200 ml de MeOH foramcarregados em um frasco de fundo redondo de 1 litro. Uma pequenaquantidade de Br2 (5 ml) foi adicionada ao frasco para iniciar a reação. Areação iniciada e a mistura foi agitada a 20° C até que a cor laranjadesaparecesse. O frasco de reação foi imerso em um banho de água gelada eBr2 foi lentamente adicionado através de um funil de adição. Um total de 6 até8 g (554 mmol) de Br2 foi adicionado. Tiouréia (21 g, 278 mmol) foi depoisadicionada em porções ao frasco de reação. Depois da adição, a mistura dereação foi aquecida ao refluxo por 2 horas. Depois o solvente foi evaporado, oresíduo remanescente foi misturado com bicarbonato de sódio saturado. Amistura resultante foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura e secadas em sulfato de sódio. Oproduto de 4-(l-metoxietil)-tiazol-2-amina (22 g, rendimento = 50%) foiobtido e usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS (API-ES) (%)159,2 (100%, M+ + H).
N-(4-(1 -metoxietil) tiazol-2-il)acetamida:
Este composto foi fabricado usando o mesmo procedimentousado na preparação de acetato de (2-acetamidotiazol-4-il)metila.
N-(5-bromo-4-(l-metoxietil)tiazol-2-il)acetamida:
Este composto foi fabricado usando o mesmo procedimentousado na preparação de acetato de (2-acetamido-5-bromotiazol-4-il)metila.
Exemplo 17, N-((S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil)-N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-iI)tiazol-2-iI)acetamida:
<formula>formula see original document page 99</formula>
Exemplo 17 foi sintetizado como mostrado no Esquema 6.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 99</formula>
2-amino-4-(metoximetil)tiazol-5-carboxilato de metila:
A um frasco de fundo redondo de 100 ml foram adicionados 4-metóxi-3-oxobutanoato de metila (4,43 ml, 34,2 mmol) e DCM (30,00 ml).Cloreto de sulfurila (2,91 ml, 35,9 mmol) foi adicionado às gotas com umaseringa à mistura de reação. A mistura foi depois agitada por 1 hora a 20° C.A solução foi reduzida a um óleo sob pressão reduzida e dissolvida em EtOH(50 ml). A esta solução foram adicionados 2-cloro-4-metóxi-3-oxobutanoatode metila (6,18 g, 34 mmol) e tiouréia (1,9 ml, 34 mmol). A reação foi depoisagita ao refluxo por aproximadamente 12 horas. A LCMS indicou que areação foi completa e o solvente foi removido sob pressão reduzida.Bicarbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado e o sólido resultante foifiltrado e recristalizado a partir da água e <5 ml de EtOH para dar 2-amino-4-(metoximetil)tiazol-5-carboxilato de metila como cristais da cor de ferrugem(4,85 g, 68%). LCMS (Μ + H) 203 calculado para C7H11N2H3S 203,2. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 4,64 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).
Dietilcarbamoditioato de 4- (2-acetamido-4-(metoximetil)-tiazol-5-carboxamido)-piridin-3-ila:
2-amino-4-(metoximetil)tiazol-5-carboxilato de metila (2,0 g,9,9 mmol) e THF (75 ml, 925 mmol) foram adicionados a um frasco de fundoredondo de 250 ml. A suspensão resultante foi depois sonificada até clara.Água (75 ml, 9,9 mmol) e depois hidróxido de lítio (0,71 g, 30 mmol) foramadicionados e a mistura foi agitada até 80° C por aproximadamente 30minutos. A LCMS indicou que a reação foi completa e o solvente foiremovido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido empiridina (75,00 ml, 0,9273 mol). Anidrido acético (1,026 ml, 0,01088 mol) foiadicionado à solução de piridina e a mistura foi agitada ao refluxo poraproximadamente 2 horas até que a LCMS mostrou que a reação foicompleta. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer oácido 2-acetamido-4-(metoximetil)-tiazol-5-carboxílico bruto que foi coletadoem DCM (200 ml). Cloreto de tienila (2,164 ml, 29,67 mmol) foi depoisadicionado e a mistura foi agitada ao refluxo por aproximadamente 2 horas. Areação foi seguida pela LCMS, (as alíquotas foram removidas e extintas comMeOH). Uma vez a reação foi completa, os solventes foram removidos sobpressão reduzida e o produto bruto cloreto de 2-acetamido-4-(metoximetil)tiazol-5-carbonila foi coletado em DCM (50,00 ml). Umasuspensão de DCM de dietilcarbamoditioato de 4-aminopiridin-3-ila (1,9 g,7,9 mmol) e DIPEA (6,9 ml, 40 mmol) foram adicionados e a suspensão foiagitada por 1 hora até que a LCMS indicou que a reação foi completa. Osolvente foi reduzido e óleo resultante foi passado através de um tampão degel de sílica e lavado com aproximadamente 700 ml de MeOH a 10% emDCM para dar dietilcarbamoditioato de 4-(2-acetamido-4-(metoximetil)-tiazol-5-carboxamido)piridin-3-ila bruto (4,4 g, 9,7 mmol, 98% derendimento), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS(Μ + H) 454 calculado para Ci8H24N5O3S3 454,6.
N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il) tiazol-2-il)-acetamida:
Dietilcarbamoditioato de 4-(2-acetamido-4-(metoximetil)-tiazol-5-carboxamido)piridin-3-ila bruto (4,485 g, 9,89 mmol) e ácidofórmico (0,379 ml, 9,89 mmol) foram adicionados a um frasco de fundoredondo de 150 ml e a solução foi agitada ao refluxo por aproximadamente 24horas até que a LCMS indicou que a reação foi completa. O ácido fórmico foiremovido e a reação foi extinta pela adição de NaOH 1 N. Nenhumprecipitado formou-se e a solução foi feita neutra com HCl e extraída comEtOAc (5 χ 75 ml) para fornecer o produto bruto. A solução orgânica foiabsorvida em um tampão de gel de sílica e submetida à cromatografia atravésde uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep® (40 g), eluindo comum gradiente de 2% a 10% de NH3MeOH 2 M em DCM, para fornecer N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida (,446 g, 1,39 mmol,14,1% de rendimento). LCMS (Μ + H) 321,1 calculado para C13H13N4O2S2321,39, 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9,42 (s, 1H), 8,61 (d, J = 6,5Hz, 1H), 8,18 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Exemplo 17, N-((S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil)-N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida: N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida (0,120 g, 0,375mmol), Cs2CO3 (0,244 g, 0,749 mmol) e DMF (0,0289 ml, 0,375 mmol)foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 50 ml. A mistura foiagitada a 50° C e uma solução de DMF de (S)-2-(3-cloro-benzil)-l-(4-nitrofenilsulfonil)aziridina (0,264 g, 0,749 mmol) foi adicionado às gotasusando um funil de adição. A reação foi agitada por 1 hora e a LCMS indicoumuito pouco material de partida permaneceu. K2CO3 (0,259 g, 1,87 mmol) e2-mercaptoetanol (0,293 g, 3,75 mmol) foram adicionados à mistura dereação e a reação foi agitada mais uma vez por aproximadamente 1 hora a 25°C. A cor lentamente mudou de marrom avermelhado escuro para um laranjamais claro e a LCMS indicou que o grupo nosila foi removido. A maioria doDMF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi extraída com EtOAc elavado com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi secada emsulfato de sódio, filtrada e carregada em um tampão de gel de sílica esubmetida à cromatografia usando uma coluna de gel de sílica préempacotada de Redi-Sep® (12 g), eluindo com um gradiente de 2% a 10%NH3MeOH 2 M em DCM, para fornecer N-((S)-2-amino-3-(3-cloro-fenil)propil)-N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)-tiazol-2-il)-acetamidasemi-pura (0,111 g, 0,227 mmol, 60,7% de rendimento). O material bruto foiusado sem outra purificação, mas uma fração foi purificada usando HPLC defase reversa para dar o composto N-((S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil)-N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolo~piridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida puro. A LCMS(Μ + H) 487,8 calculado para C22H23ClN5O2S2 488,1. 1H RMN (400 MHz,CD3OD): δ ppm 9,39 (s, 1H), 8,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 6,6 Hz,1H), 7,27 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,45(dd, J = 13,8, 7,8 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 13,9, 5,8 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 613,9,8,7 Hz, 1H), 1,85 (s, 3H).
Exemplo 18, N-((S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil)-4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina:<formula>formula see original document page 103</formula>
Um vaso de reação de microonda de vidro foi carregado comN-((S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil)-N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida (0,090 g, 0,18 mmol), THF (2,0 ml, 24 mmol) e HClN (2,0 ml, 10,0 mmol). A mistura de reação foi agitada e aquecida em umreator de microonda Smith Synthesizer® (Personal Chemistry, Inc., Upssala,Suécia) até 150° C por 11 minutos. A solução foi depois feita básica comNaOH IONe extraída com EtOAc. O solvente foi removido e o composto foipurificado pela HPLC de fase reversa para dar o composto do título (31 mg,38%). LCMS (Μ + H) 445,7 calculado para C20H21CIN5OS2 446,09. 1H RMN(400 MHz, CD3OD): δ ppm 9,12 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J =5,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,23 (m, 3H), 4,70 (dd, J = 12,4, 17,4 Hz, 2H), 4,46(m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,25 (dd, J = 3,7, 13,2 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 9,9, 13,2Hz, 1H), 2,98 (m, 2H).
Exemplos 19 a 27: Exemplos 19 a 27 foram preparados deuma maneira similar àquela mostrada no Esquema 6.
Exemplo 19, N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2il)tiazol-2-amina: LCMS (Μ + H) 445,7calculado para C20H21ClN5OS2 446,09. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm9,22 (s, 1H), 8,42 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,39 (dd, J =7,5, 15,3 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,77 (d, J = 7,3 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 103</formula>
Exemplo 20, N-((S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil)-5-(tiazolopiridin-2-il)-4-((2,2,2-trifluoroetóxi)metil)tiazol-2-amina: LCMS(Μ + Η) 513,7 calculado para C2iH2oClF3N5OS2 514,07. 1H RMN (400 MHz,CD3OD): δ ppm 9,09 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 5,6 Hz,1H), 7,21 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,33 (m, 2H),2,83 (m, 1H), 2,65 (dd, J = 6,9, 13,6 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 104</formula>
Exemplo 21, N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-4-(etóxi-metil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina: LCMS (Μ + H) 460,1calculado para C2IH23ClN5OS2 460,10. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm9,14 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J - 5,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,70 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,45(m, 1H), 3,33 (dd, J = 6,9, 16,0 Hz, 2H), 2,84 (dd, J = 5,6, 13,6 Hz, 1H), 2,66(dd, J = 7,1, 13,6 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 104</formula>
Exemplo 22, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina: LCMS (Μ + H) 480,0 calculado para C2IH21F3N5OS2 480,11. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9,13 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,83(d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,70 (s,2H), 3,49 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,95 (dd, J = 5,3, 13,6 Hz, 1H),2,75 (dd, J = 6,8, 13,6 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 104</formula>Exemplo 23, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifIuorometil)fenil)-propil)-4-etil-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazoI-2-amina: LCMS (Μ + H) 464,0calculado para C2IH2IF3N5S2 464,12. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm9,08 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,01 (q, J = 7,4Hz, 2H), 2,93 (dd, J = 5,1, 13,3 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 6,9, 13,3 Hz, 1H), 1,33(t, J = 7,4 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 105</formula>
Exemplo 24, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil)-4-metil-5-(tiazolo[ 5,4-c]piridin-2-iI)tiazol-2-amina: LCMS (M +H) 450,0 calculado para C20Hi9F3N5S2 450,10. 1H RMN (400 MHz, CD3OD):δ ppm 9,07 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,60 (d,J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,94(dd, J = 5,1, 13,5 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 7,2, 13,5 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 105</formula>
Exemplo 25, N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-iI)acetamida: LCMS (Μ + H)487,8 calculado para C22H23ClN5O2S2 488,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δppm 9,39 (s, 1H), 8,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 3,68 (m,1H), 3,52 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 13,8, 7,8 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J = 13,9, 5,9 Hz,1 H), 2,75 (dd, J = 13,8, 8,7 Hz, 1 H), 1,85 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 105</formula>Exemplo 26, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil)-N(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)-acetamida:
LCMS (Μ + H) 521,8 calculado para C23H23F3N5O2S2 522,12. 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ ppm 9,34 (s, 1H), 8,59 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J - 6,3Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,42(m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 13,4, 5,0 Hz,1H), 2,85 (dd, J = 13,4, 8,9 Hz, 1H), 1,84 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 106</formula>
Exemplo 27, N-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propil)-4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-iI)tiazol-2-amina: LCMS (Μ + H) 451,1calculado para C22H23N6OS2 451,14. 1H RMN (400 MHz5 CD3OD): δ ppm9,42 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,26 (s,1H), 7,06 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,16(m, 3H).
<formula>formula see original document page 106</formula>
Exemplos 28 a 30: Exemplos 28 a 30 foram fabricados usandoum procedimento similar àquele mostrado no Esquema 6, mas partindo deácido 2-(benzilamino)tiazolo-5-carboxílico facilmente disponível comomostrado no Esquema 7.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 106</formula>
Exemplo 28, N-benziI-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina:
LCMS (Μ + H) 325,0 calculado para C16Hj3N4S2 325,06. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 8,85 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61(d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,15 (m, 5H), 4,40 (s, 2H).
<formula>formula see original document page 107</formula>
Exemplo 29, N-((S)-2-amino-3-(3-(trifluorometil)fenil)-propil)-N-benzil-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina: LCMS (Μ + H)526,1 calculado para C26H23F3N5S2 526,13. RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm9,32 (s, 1H), 8,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H),7,57 (m, 5H), 7,32 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,12 (dd, J = 8,5, 14,8Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 3,9, 14,8 Hz, 1H), 3,08 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 107</formula>
Exemplo 30, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil)-N-benzil-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina: LCMS (Μ + H)526,1 calculado para C26H23F3N5S2 526,13. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δppm 9,45 (s, 1H), 8,68 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,21 (d, J = 6,6 Hz,1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 57,9 Hz, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,19(m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,16 (dd, J = 8,9, 14,9 Hz, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,73 (dd,J = 3,9, 14,9 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,03 (dd, J = 8,5, 14,1 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 107</formula>
Exemplos 31 - 32: Exemplos 31-32 foram fabricados usandoum procedimento similar àquele mostrado no Esquema 6, mas partindo de 2-aminotiazol-5-carboxilato de metila facilmente disponível para fabricar o N-(5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida intermediário.
Exemplo 31, N-((S)-2-amino-3-(3-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina: LCMS(Μ + Η) 436,0 calculado para Ci9H17F3N5S2 436,09. 1H RMN (400 ΜΗζ,CD3OD): δ ppm 9,08 (s, 1Η), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 5,1,13,9 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 8,0, 13,9 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,98 (d, J = 11,4Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 8,3, 13,7 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 108</formula>
Exemplo 32, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina: LCMS (Μ + H) 436,0calculado para C19H17F3N5S2 436,09. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm9,06 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,6 Hz, 1H),7,60 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,34 (m, 2H),2,95 (dd, J = 4,6, 13,5 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 6,9, 13,5 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 108</formula>
Exemplos 33 - 34: Exemplos 33 - 34 foram fabricados usando oprocedimento mostrado no Esquema 8 partindo de N^4^metoximetü)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida que foi preparado como mostrado no Esquema 6.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 108</formula>Exemplo 33, N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)-N-((S)-2-(2-morfolinoetilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil)acetamida:
<formula>formula see original document page 109</formula>
N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il) tiazol-2-il) -N- ((S)-2-(4-nitrofenilsulfonamido)-3-(4-(trÍfluorometil)fenÍl)propil)acetamida:
<formula>formula see original document page 109</formula>
A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida (0,300 g, 0,936mmol), Cs2CO3 (0,610 g, 1,87 mmol) e DMF (0,0721 ml, 0,936 mmol). Asolução resultante foi aquecida até 50° C. Uma solução de DMF de (S)-2-(4-(trifluorometil)benzil)-l-(4-nitrofenilsulfonil)aziridina (0,724 g, 1,87 mmol)foi adicionada à reação às gotas e a mistura de reação foi monitorada pelaLCMS. Depois de aproximadamente de 30 minutos, o solvente foi removido eo resíduo foi absorvido em EtOAc e lavado com bicarbonato de sódiosaturado. A solução foi secada em sulfato de sódio, filtrada e carregada emum tampão de gel de sílica. A cromatografia através de uma coluna de gel desílica pré empacotada Redi-Sep® (40 g), eluindo com um gradiente de 1% a10% de NH3 MeOH 2 M em DCM, para fornecer N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)-N-((S)-2-(4-nitrofenilsulfonamido)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)acetamida 0,290 (g, 0,410 mmol, 43,8% derendimento). LCMS (Μ + H) 707 calculado para C29H26F3N6O6S3 707,1.
N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolo piridin-2-il)tiazol-2-il)-n-((s)- 2-(2-morfol inoetilamíno)-3-(4-(trifluorometil)fen íl)propil)acetamida:
A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)-N-((S)-2-(4-nitro-fenilsulfonamido)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)acetamida (0,090 g, 0,13mmol), cloridreto de n-(2-cloroetil)morfolina (0,026 g, 0,14 mmol), K2CO3(0,070 g, 0,51 mmol) e DMF (0,0098 ml, 0,13 mmol). A solução resultantefoi agitada até 80° C por 12 horas. A LCMS indicou a formação do produtodesejado, assim K2CO3 (0,070 g, 0,51 mmol) e 2-mercaptoetanol adicionaisforam adicionados e a reação foi agitada aproximadamente 30 minutos pararemover o grupo nosila. A solução foi reduzida a um óleo sob pressãoreduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e bicarbonato de sódiosaturado. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado,secada em sulfato de sódio e filtrada. O produto bruto foi absorvido em umtampão de gel de sílica e submetido à cromatografia através de uma coluna degel de sílica pré empacotada Redi-Sep® (12 g), eluindo com um gradiente de1% a 10% NH3 MeOH 2 M em DCM, para fornecer N-(4-(metoximetil)-5-(trifluorometil)fenil)propil)acetamida (0,013 g, 0,017 mmol, 14% derendimento). LCMS (Μ + H) 635,2 calculado para C29H34F3N6O3S2 635,21.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9,21 (s, 1H), 8,42 (d, J = 6,7 Hz, 1H),7,98 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H),4,52 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,53 (m, 7H), 3,30 (s, 3H), 3,10 (m,2H), 2,89 (m, 5H), 1,62 (s, 3H).
Exemplo 34, 4-(metoximetil)-n-((s)-2-(2-morfolinoetilamino) -3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina:
<formula>formula see original document page 110</formula>
Um vaso de reação de microonda de vidro foi carregado comN-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)-N-((S)-2-(2-morfolinoetilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)acetamida (0,111 g, 0,2mmol), THF (2,0 ml, 24 mmol) e HCl (2,0 ml, 10 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada e aquecida em um reator de microonda Smith Synthesizer®(Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suécia) até 150° C por 12 minutos. Amistura foi depois feita básica com NaOH, extraída com EtOAc e osorgânicos foram adsorvidos em um tampão de gel de sílica e submetidos àcromatografia através de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep® (4 g), eluindo com um gradiente de 1% a 10% NH3MeOH 2 M emDCM, para fornecer o composto do título, 4-(metoximetil)-N-((S)-2-(2-morfolinoetilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina (0,008 g, 8% de rendimento). LCMS (Μ + H) 593,2calculado para C27H32F3N6O2S2 593,20. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm9.13 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,47 (m, 6H),3.14 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 6,0, 13,6 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 7,9, 13,6 Hz, 1H),2,77 (dd, J = 5,8, 11,9 Hz, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,29 (s, 4H).
Exemplo 35, 6-(2-((s)-2-amino-3-(lh-indol-3-il)propilamino)-tiazol-5-il)benzo [d] tiazol-2(3h)-ona:
<formula>formula see original document page 111</formula>
Este composto foi sintetizado usando um procedimento similaràquele mostrado no Esquema 1 com uma reação de ligação entre 3-(lH-indol-3-il)-2-(4-nitrofenilsulfonamido)propil(5-bromotiazol-2-il)carbamato de (S)-terc-butila e ácido 2-oxo-2,3-diidrobenzo[d]tiazol-6-ilborônicocomercialmente disponíveis usando PdCl2(PPh3)2 como o catalisador ao invésdo tetracis-(trifenilfosfino)paládio. MS m/z: 422 (M + 1). 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ ppm 3,11 - 3,20 (m, 2H), 3,57 (d, J = 7,04 Hz, 2H), 3,66 -3,72 (m, 1H), 3,76 - 3,86 (m, 1H), 7,05 - 7,18 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,33 -7,42 (m, 3H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,82 Hz, 1H).
3 -(1 H-indol-3 -il)-2-(4-nitrofenilsulfonamido)propil(5 - bromo-tiazol-2-il)carbamato de (S)-terc-butila foi preparado como mostrado noEsquema 9. A etapa de proteção final usando uma condição similar àquelamostrada no Esquema 6 e como descrito para o exemplo 17.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 112</formula>
Exemplo 36, 6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)-3,4-diidroquinolin-2(lH)-ona:
<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto do título foi sintetizado usando um procedimentosimilar àquele mostrado no Esquema 1 com uma reação de ligação entre 1-(N-(5-bromotiazol-2-il)-terc-butoxilcarbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)-fenil)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila como mostrado no Esquema 10e 6-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin-2(lH) -ona, que foi preparado a partir de 6-bromo-3,4-diidroquinolin-2(lH)-onacomercialmente disponível de uma maneira similar ao procedimento mostradono Esquema 1. MS m/z: 447 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm2,55 - 2,60 (m, 2H), 2,97 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 3,09 (dd, J = 14,97, 7,34 Hz52H), 3,52 (d, J = 6,85 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 3,72 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 6,86(d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,23 - 7,34 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,69 (d, J= 8,02 Hz, 2H).
Esquema 10
<formula>formula see original document page 112</formula>
1-(N-(5-bromotiazol-2-il)-terc-butoxilcarbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila:A uma solução de 5-bromotiazol-2-ilcarbamato de terc-butila(2,4 g, 8,6 mmol) em 90 ml de DMF, foi adicionado Cs2CO3 (5,6 g, 17mmol). A mistura foi aquecida até 50° Ceo sulfamidato cíclico (3,9 g, 10mmol) foi adicionado lentamente em 25 ml de DMF. O sulfamidato cíclicofoi preparado como descrito por Posakony J. em JOC 2002, 67 5164-5169.Depois de 1 hora, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduofoi absorvido em 70 ml de EtOAc e 70 ml de HCl 1 M aquoso foramadicionados. A mistura foi agitada por 1 hora e foi depois transferida para umfunil de separação. A mistura foi dividida e a porção aquosa foi extraída duasvezes com 75 ml de EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom 50 ml de salmoura e secados em MgSO4. A filtração e concentração sobpressão reduzida, seguidas por uma separação pela cromatografia de colunaem gel de sílica eluindo com 1% até 20% de EtOAc em hexanos deu ocomposto do título (4,7 g, 94% de rendimento) como um sólido branco. MSm/z: 582 (Μ + H).
Exemplos 37 a 40: Exemplos 37 a 40 foram sintetizadosusando um procedimento similar àquele mostrado no Esquema 1 usando umareação de ligação entre o intermediário de bromotiazol correspondente comodescrito no Exemplo 35 ou Exemplo 36 e os ácidos borônicos ou ésterescorrespondentes.
Exemplo 37, 5-(2((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propilamino)-tiazol-5-il)-1H-indazol-3-amina:
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto do título foi sintetizado usando um procedimentosimilar àquele mostrado no Esquema 1. MS m/z: 404 (M + 1). 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ ppm 3,12 - 3,10 (m, 1H), 3,25 - 3,12 (m, 1H), 3,61 - 3,55(m, 1H), 3,72 - 3,68 (m, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,15 (m, 1Η), 7,25 (s, 1Η), 7,39 (d, J = 1,96 Hz, 3Η), 7,58 (d, 1H), 7,60 (d, J = 16,4,1H),7,86 (s, 1H).
Exemplo 38, 5-(2((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propilamino)-tiazol-5-il)benzo[d]isoxazol-3-amina: MS m/z: 405 (M +1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2,82 - 2,91 (m, 1H), 3,12 - 3,19 (m,1H), 3,54 - 3,60 (m, 1H), 3,66 - 3,72 (m, 1H), 3,77 (t, J = 6,55 Hz, 1H), 7,06(t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,12 - 7,16 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,37 -7,41 (m, 3H),7,59 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,80, 1,76 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,17Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 114</formula>
Exemplo 39, 6-(2((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propilamino)-tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: MS m/z: 406 (M + 1). 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ ppm 3,10 - 3,23 (m,2H), 3,54 - 3,61 (m, 1H), 3,66 - 3,71(m, 1H), 3,76 - 3,85 (m, 1H), 7,04 - 7,09 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,63 Hz, 1 H),7,22 (dd, J = 8,22, 1,56 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,33 - 7,41 (m, 31H), 7,59 (d,J = 8,02 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 114</formula>
Exemplo 40, 6-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifIuorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: MS m/z: 435 (M + 1).
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 3,08 - 3,19 (m, 2H), 3,56 - 3,72 (m,2H), 3,87 (dt, J = 11,20, 7,02 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,24 (d, J =8,02 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,69 (d, J =8,22 Hz, 2H).<formula>formula see original document page 115</formula>
Exemplo 41, 5-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)-3,3-difluoroindolin-2-ona:
<formula>formula see original document page 115</formula>
O composto do título foi obtido tratando-se de 5-(2((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propilamino)tiazol-5-il)-3,3-difluoro-l-(metóxi-metil)indolin-2-ona com HCl 4 N em dioxano em um vaso de reação demicroonda de vidro e aquecido em um reator de microonda modelo Discover®(CEM, Matthews, NC) até 100° C por 5 minutos para remover o grupo MOM.
A mistura de reação foi concentrada e diretamente purificada pela HPLCpreparativa para dar o composto do título. MS m/z: 469 (M + 1). 1H RMN(400 MHz3 CD3OD): δ ppm 3,02 - 3,12 (m, 2H), 3,46 - 3,53 (m, 1H), 3,64 (d,J = 36,4 Hz, 1H), 3,80 (br s, 1H), 6,97 (d, J = 8,41 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H),7,52 (d, J = 7,83 Hz, 3H), 7,65 - 7,70 (m, 3H).
5-(2-((S)-2-Amino-3-(lH-indol-3-il)propilamino)tiazol-5-il)-3,3-difluoro-l-(metoximetil)indolin-2-ona foi sintetizado usando umprocedimento similar àquele mostrado no Esquema 1 usando uma reação deligação entre o intermediário de bromotiazol correspondente como noExemplo 35 e 3,3-difluoro-l-(metoximetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-on. 3,3-difluoro-l-(metoximetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-on foi preparado usando umprocedimento similar àquele mostrado no Esquema 1 usando 5-bromo-3,3-difluoro-l-(metoximetil)indolin-2-ona como o material de partida. 5-Bromo-3,3-difluoro-l-(metoximetil)indolin-2-ona foi preparado usando umprocedimento de duas etapas como descrito abaixo.
5-Bromo-1-(metoximetil) indolino-2,3-diona:
A um frasco de fundo redondo de 500 ml, foi adicionado 5-bromoisatina (5,00 g, 22,1 mmol), formaldeído dimetil acetal (111 ml, 22,1mmol) e trifluoreto de boro dietil eterato (16,7 ml, 133 mmol). A misturaresultante foi aquecida a 40° C. TLC (1:1 hexano:EtOAc) mostrou que omaterial de partida foi consumido. A mistura foi depois diluída com EtOAc(100 ml) e lavada com salmoura/água (60 ml), salmoura (60 ml) esalmoura/bicarbonato (60 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato desódio e evaporada para fornecer um sólido laranja. O sódio foi coletado emEtOAc (50 ml) com aquecido e hexano (10 ml) foi adicionado até que amistura tornou-se turva. Um precipitado preto formou-se imediatamente queteve que ser removido. A mistura foi aquecida ao refluxo e deixada repousarna temperatura ambiente e depois a -20° C. Os cristais laranja avermelhadosforam filtrados lavados com hexano e manualmente separados do precipitadopreto para fornecer o composto do título (2,97 g, 49,7% de rendimento) comoum sólido cristalino vermelho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ ppm 3,29 (s,3H), 5,08 (s, 2H), 7,19 (d, J = 8,22 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,85 (s, 1H).
5-Bromo-3,3-difluoro-1-(metoximetil') indolin-2-ona:
A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi adicionado 5-bromo-l-(metoximetil)indolino-2,3-diona (1,50 g, 5,6 mmol), DCM (14 ml,5,6 mmol), desoxo-flúor(r) (3,1 ml, 17 mmol) e EtOH (0,0097 ml, 0,17mmol). Depois da adição, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por16 horas quando TLC (1:1 hexano:EtOAc) mostrou que a reação foicompleta. A mistura foi esfriada até 0o C e carbonato de sódio saturadoaquoso (50 ml) foi adicionado em porções. A mistura foi depois agitada por 8horas e depois extraída com DCM (3 χ 75 ml). A camada orgânica foi secadaem sulfato de sódio, evaporada em um tampão de gel de sílica e purificadapela cromatografia através de uma coluna de gel de sílica pré empacotadaRedi-Sep® (120 g), eluindo com um gradiente de 0% a 100% de EtOAc emhexano, para fornecer 5-bromo-3,3-difluoro-l-(metoximetil)-indolin-2- ona(1,36 g, 84% de rendimento) como um cristalino branco amarelado. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,35 (s, 3Η), 5,10 (s, 2Η), 7,01 (d, J = 8,41 Hz,1Η), 7,64 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,37 Hz, 1H).
Exemplos 42 a 44: Exemplos 42 a 44 foram sintetizadosusando um procedimento similar àquele usado nos Exemplos 35 e 36.
Exemplo 42, 5-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: MS m/z: 433 (M + 1). 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ ppm 3,12 - 3,34 (m, 2H), 3,46 - 3,52 (m, 1H), 3,54 (s, 2H),3,60 - 3,65 (m, 1H), 3,78 (br s, 1H), 6,87 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H),7,37(s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,22 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,02 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 117</formula>
Exemplo 43, 6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona: MS m/z: 451 (M + 1). 1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 3,02 - 3,15 (m, 2H), 3,46 - 3,53 (m, 1H),3,62 - 3,65 (m, 1H), 3,80 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,34 - 7,37 (m,2H), 7,53 (d, J = 8,22 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 1,57 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,22Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 117</formula>
Exemplo 44, 5-(2((S)-2-amino-3-(3-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: MS m/z: 433 (M + 1). 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ ppm 3,03 - 3,15 (m, 2H), 3,48 - 3,56 (m, 3H), 3,61 - 3,67(m, 1H), 3,81 (d, J = 6,85 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H),7,38 (s, 1H), 7,58 - 7,70 (m, 4H).
<formula>formula see original document page 117</formula>
Exemplo 45, 5-(2-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propilamino)-tiazol-5-il)-N-metil-lH-indazol-3-amina:<formula>formula see original document page 118</formula>
O composto do título foi sintetizado usando um procedimentosimilar àquele do Exemplo 35 usando 5-bromo-3-(terc-butoxicarbonil)-lH-indazol-l-carboxilato de terc-butila como um dos materiais de partida quelevam ao produto. 5-bromo-3-(terc-butoxicarbonil)-lH-indazol-l-carboxilatode terc-butila foi sintetizado a partir de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilacomercialmente disponível. MS m/z: 418 (M + 1). 1H RMN (400 MHz5CD3OD): δ ppm 3,08 (s, 3H), 3,11 - 3,25 (m, 2H), 3,59 - 3,62 (m, 1H), 3,69 -3,74 (m, 1H), 3,84 (dt, J = 7,09, 3,59 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,14(t, J - 7,53 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 3H), 7,59 (d, J = 7,82 Hz,1H), 7,78 (dd, J = 8,90, 1,66 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 0,78 Hz, 1H).
5-Bromo-lH-indazol-3-amina:
a um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado 5-bromo-2-fluorobenzonitrila (15,54 g, 77,7 mmol) e hidrazina (124 g, 3885mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100° C por 5 minutos. Ahidrazina foi depois removida sob pressão reduzida para dar 5-bromo-lH-indazol-3-amina (16,4 g, 99,5% de rendimento). MS m/z: 213 (M + 1).
5-Bromo-N,N-dimetil-lH-indazol-3-amina:
A um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi adicionado 5-bromo-lH-indazol-3-amina (2,0 g, 9432 μπιοί), iodometano 2,0 M éter terc-butil metílico (587 μΐ, 9432 μιηοΐ), 1,5 g de Na2CO3 e 5 ml de DMF. Amistura de reação foi aquecida até 80° C por 6 horas. A mistura de reação foidepois diluída com 30 ml de água e extraída duas vezes com 50 ml de EtOAc.As camadas orgânicas foram combinadas, concentradas e purificadas por umaseparação pela cromatografia de coluna em gel de sílica em um instrumentoISOC, eluindo com 0 a 60% de EtOAc em hexano para dar 5-bromo-N,N-dimetil-1 H-indazol-3-amina (45 mg, 2,0% de rendimento), MS m/z: 241 (M +1); e 5-bromo-N-metil-lH-indazol-3-amina (550 mg, 26% de rendimento),MS m/z: 227 (Μ + 1).
5-bromo-3-(terc-butoxicarbonil)-lH-indazol-l-carboxilato de terc-butila:
A um frasco de fundo redondo de 25 ml foi adicionado(Boc)2O (386 mg, 1769 μιηοΐ), 5-bromo-N-metil-lH-indazol-3-amina (200mg, 885 μιηοΐ), N,N-dimetilpiridin-4-amina (216 mg, 1769 μπιοί, 1 ml deTEA e 3 ml de MeCN. A mistura de reação foi agitada por 15 horas e depoisconcentrada e purificada com cromatografia de coluna em gel de sílica,eluindo com 0 a 20% de EtOAc/hexano para dar 5-bromo-3-(terc-butoxicarbonil)-lH-indazol-l-carboxilato de terc-butila (330 mg, 87,5% derendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,46 (s, 9H), 1,71 (d, J =1,57 Hz, 9H), 3,44 (d, J = 1,76 Hz, 3H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 7,85 (s, 1H),7,99 (d, J = 8,80 Hz, 1H).
Exemplo 46, 6-(2((S)-2-amino-3-(3-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazoI-2(3H)-ona:
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto do título foi sintetizado usando um procedimentosimilar àquele usado no Exemplo 36. MS m/z: 435 (M + 1). 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ ppm 3,12 - 3,34 (m, 2H), 3,46 - 3,52 (m, 1H), 3,54 (s, 2H),3,60 - 3,65 (m, 1H), 3,78 (br s, 1H), 6,87 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H),7,37 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,22 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,02 Hz, 2H).
Exemplo 47, 5-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)-3-metilindolin-2-ona:
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto do título foi sintetizado usando um procedimentosimilar àquele usado para o exemplo 36 usando 5-bromo-3-metilindolin-2-onacomo um dos materiais de partida que levam ao produto. 5-bromo-3-metilindolin-2-ona foi preparado usando 5-bromoindolin-2-onacomercialmente disponível como o material de partida. MS m/z: 447 (M + 1).1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,45 (d, J = 7,63 Hz, 3H), 3,06-3,17(m, 2H), 3,47 (q, J = 7,63 Hz, 1H), 3,54 - 3,69 (m, 2H), 3,81 - 3,88 (m, 1H),6,90 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,02, 1,17 Hz, 1H), 7,37 - 7,41 (m,2H), 7,54 (d, J = 8,22 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,02 Hz, 2H).
5-Bromo-3-metilindolin-2-ona:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi adicionado 5-bromoindolin-2-ona (2 g, 9 mmol), N,N'-tetrametiletilenodiamina (4 ml, 28mmol) e 70 ml de THF. A mistura de reação foi esfriada até -78° C. N-butillítio 2,5 M em hexanos (8,4 ml, 21 mmol) foi depois adicionado lentamente àmistura de reação. A mistura de reação foi agitada por 15 horas, 5 ml desolução saturada de NH4Cl foi adicionada à mistura de reação e depois amistura de reação foi extraída duas vezes com 30 ml de EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram concentradas e purificadas com cromatografia decoluna em gel de sílica, eluindo com 0 a 40% de EtOAc/hexano para dar 5-bromo-3-metilindolin-2-ona (0,37 g, 17% de rendimento). MS m/z: 227 (M + 1).
Exemplo 48, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(lH-indazol-6-il)tiazol-2-amina:
<formula>formula see original document page 120</formula>
O composto do título foi sintetizado usando um procedimentosimilar àquele descrito no Exemplo 42 usando 6-bromo-lH-indazol como umdos materiais de partida que levaram ao produto. 6-bromo-lH-indazol foipreparado usando 4-bromo-2-fluorobenzaldeído comercialmente disponível.LCMS (Μ + H) 418,1 calculado para C20H18F3N5S 417,5, 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ ppm 7,99 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 29Hz, 2Η), 7,32 - 7,42 (m, 3Η), 7,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,46 - 3,49 (m, 2H),3,30 - 3,35 (m, 1H), 2,85 - 2,98 (m, 3H).
6-bromo-lH-indazol:
A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionadahidrazina (30 ml, 832 mmol) e 4-bromo-2-fluorobenzaldeído (4,69 g, 23mmol). A solução foi agitada até 125° C por 3 horas. Depois de esfriar até atemperatura ambiente, a solução foi concentrada sob pressão reduzida. Asolução foi extinguida vertendo-se a mesma em uma mistura de água gelada(100 ml) e depois extraída com EtOAc (3 χ 100 ml). As camadas orgânicasforam combinadas, secadas em sulfato de sódio e filtradas. A solução foievaporada até a secura e absorvida em gel de sílica. O produto bruto foipurificado usando cromatografia de coluna através de uma coluna de gel desílica pré empacotada Redi-Sep® (40 g), eluindo com um gradiente de 0%a 100% de EtOAc em hexanos, para fornecer 6-bromo-lH-indazol (4,6 g, 18mmol, 76% de rendimento). LCMS (Μ + H) 197,9 calculado para C7H5BrN2197,0,1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8,03 (s, 1H), 7,67 - 7,72 (2H, m),7,24 - 7,26 (m,lH).
Exemplo 49, (s)-4-(2-(2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)benzamida:
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto do título foi sintetizado usando um procedimentosimilar àquele descrito para o exemplo 36. LCMS (Μ + H) 421 calculado paraC20H20F3N4OS 421,45. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d5) δ ppm 7,83 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 hz, 2H), 7,50 - 7,44 (m, 5H), 3,40 (dd, J = 4,4, 12,2Hz, 1H), 3,36 - 3,25 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 4,8, 13,3 Hz, 1H), 2,72 (dd, J =7,2, 13,3 Hz, 1H).
Exemplo 50, 5-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)feniI)-propilamino)tiazol-5-il)-lH-indazol-3-amina:
<formula>formula see original document page 122</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimentomostrado no Esquema 11. 2-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa-borolan-2-il)benzonitrila foi preparado como mostrado no Esquema 1 usando 5-bromo-2-fluorobenzonitrila comercialmente disponível como o material de(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila foi preparadocomo descrito no Exemplo 36.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 122</formula>
5-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-tiazol-5-il)-2-fluorobenzonitrila:
A uma solução de l-(N-(5-bromotiazol-2-il)-terc-butoxil-carbonilamino)-3 -(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (0,20 g, 0,34 mmol) em 3 ml de dioxano em um tubo de microondaseguro, foi adicionado 2-fluoro-5-(4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,13 g, 0,52 mmol), carbonato de sódio, 2 M em água (0,69ml, 1,4 mmol) e tetracis(trifenilfosfino) paládio (0,020 g, 0,017 mmol). Amistura foi purgada com nitrogênio por 30 segundos e o tubo foi selado. Otubo foi depois aquecido até 120° C em uma unidade de microonda Personalpartida.
l-(N-(5-bromotiazol-2-il)-terc-butoxilcarbonilamino)-3-(4-TFAChemistry por 20 minutos. A mistura foi diluída com 5 ml de água e extraídaduas vezes com 8 ml de EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foramlavados com 7 ml de salmoura e secados em MgSO4. A filtração econcentração sob pressão reduzida produziram (S)-l-(5-(3-ciano-4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-il-carbamatode terc-butila, misturadas com os dois outros produtos. A mistura bruta foilevada para reação seguinte sem qualquer outra purificação.
A uma solução de (S)-l-(5-(3-ciano-4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de terc-butila (,18 g,0,35 mmol) em 7 ml de DCM foi adicionado TFA (,40 ml, 5,2 mmol). Depoisde 30 minutos, 2 ml de TFA adicional foram adicionados. A mistura foiagitada por 30 minutos e foi depois concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi absorvido em 30 ml de EtOAc 1:1 até Na2CO3 2 N aquoso. Amistura foi dividida em um funil de separação e a porção aquosa foi extraídacom 25 ml de EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura e secados em MgSO4. A filtração e concentração sob pressãoreduzida, seguidas por cromatografia cintilante em gel de sílica (2,5% até10% de MeOH/DCM) produziram 5-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)-2-fluorobenzonitrila (,14 g, 0,33mmol, 96% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ ppm 7,83 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 8,7, 5,0, 2,4 Hz,1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 214), 7,48 (s, 1H), 7,35 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,68 - 3,63 (m, 1H), 3,55 - 3,47 (m, 1H),3,14 - 3,04 (m, 2H) LCMS (Μ + H) 421 calculado para C20Hi9F3N4OS420,43.
5-(2-((S)-2-amino-3-(4-Mfluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)-lH-indazol-3-amina:
5-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)-2-fluorobenzonitrila (,042 g, 0,100 mmol) foi coletada em hidrazina (,50ml) em um tubo de microonda seguro. O tubo foi selado e aquecido em umaunidade de microonda Personal Chemistry até 100° C por 5 minutos. Ahidrazina foi depois removida sob pressão reduzida e o resíduo foi purificadopela HPLC (95:5 a 70:30 água:MeCN em 45 minutos), produzindo 5-(2((S)-2-amino-3 -(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5 -il)-1 H-indazol-3 -amina (,027 g, 0,062 mmol, 62% de rendimento) como um sólido amareloamorfo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,75 - 7,71 (m, 1H), 7,67 - 7,60(m, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 3H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 3,64 - 3,48 (m, 2H), 3,42 -3,34 (m, 1H), 3,09 - 3,00 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 13,8, 7,1 Hz, 1 H), 1,95 - 1,91(m, 1H). H RMS (Μ + H) para C25H27F3N6O2S calculado 433,14168, obs.433,14225.
Exemplo 51, 5-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]isoxazol-3-amina:
<formula>formula see original document page 124</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimentomostrado no Esquema 12 usando o mesmo 5-(2((S)-2-amino-3-(4-(tri-fluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)-2-fluorobenzonitrila intermediáriocomo no Exemplo 50.
Esquema 12
<formula>formula see original document page 124</formula>
A uma solução de N-hidroxiacetamida (0,02 g, 0,3 mmol) em1,5 ml de DMF, foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF (0,3ml, 0,3 mmol)). A mistura foi agitada por 30 minutos e depois 5-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)-2-fluoro-benzonitrila (,086 g, 0,2 mmol) foi adicionado em 1,5 ml de DMF. A misturafoi agitada por 12 horas e foi depois diluída com 20 ml de EtOAc. A camadaorgânica foi lavada com 10 ml de salmoura e foi depois secada em MgSC^. Afiltração e concentração sob pressão reduzida, seguidas pela purificação deHPLC (95:5 a 70:30 água:MeCN em 50 minutos) produzindo 5-(2-((S)-2-amino-3 -(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5 -il)benzo- [d] isoxazol-3 -amina (,018 g, 0,04 mmol, 20% de rendimento) como um sólido amorfo. 1HRMN (400 MHz DMSOd6) δ ppm 7,84 (s, 1 H), 7,63 - 7,67 (m, 1 H), 7,65(d, 9,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,52 - 3,43 (m, 2H), 3,38 - 3,32 (m, 1H), 3,03 (dd, J = 5,3,13,7 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 7,5, 13,7 Hz, 1H). H RMS (Μ + H) paraC20H15F3N5OS calculado 434,12569, obs. 434,12614.
Exemplo 52, 6-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)-lH-indazol-3-amina:
<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto do título foi sintetizado usando um procedimentosimilar àquele usado para preparar o Exemplo 50 usando 4-bromo-2-fluorobenzonitrila comercialmente disponível como o material de partida aoinvés de 5-bromo-2-fluorobenzonitrila. LCMS (Μ + H) 433 calculado paraC20H20F3N6S 433,47. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,64 - 7,61 (m,3H), 7,47 (d, J - 8,1 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9,7 Hz,1H), 3,47 - 3,42 (m, 2H), 3,15 - 3,10 (m, 1H), 3,02 - 2,97 (m, 1H), 2,80 - 2,77(m, 1H).
Exemplo 53, 6-(2-((s)-2-amino-3-(4-(trifluorometiI)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)-l-metil-lh-indazol-3-amina:Este composto foi sintetizado usando um procedimento similaràquele do Exemplo 52 usando metila hidrazina ao invés do hidrazina como oreagente em THF última etapa. LCMS (Μ + H) 447 calculado paraC2IH22F3N6S 447,15.1H RMN (400 MHz, CD3OD) ôppm 7,62 (d, J = 8,4 Hz,3H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 1,1Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,5 - 3,0 (m, 3H), 2,97 (s, 1H), 2,76 (s, 1H).
Exemplo 54, 5-(2-((S)-2-Amino-3-(4-clorofenil)propilamino)-tiazol-5-il)indolin-2-ona:
<formula>formula see original document page 126</formula>
Este composto foi sintetizado usando um procedimento similaràquele do Exemplo 1 e Exemplo 36. A reação de ligação usada(tBu2PPh)2PdC12 como o catalisador com KOAc como a base ao invés doPd(PPh3)4 com Na2CO3 como a base como mostrado no Esquema 1. A reaçãocomeçou com a 5-bromoindolin-2-ona comercialmente disponível. LCMS (M+ H) 399 calculado para C2oH20C1N4OS 399,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,57 (s, 1H), 7,89 - 7,83 (m, IH), 7,56 - 7,35 (m, 7H), 6,95 (d, J =8,0 Hz, 1 H), 3,66 (s, 2H), 3,44 - 3,37 (m, IH), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 2,91 (dd,J = 13,3, 4,7 Hz, 1H), 2,73 - 2,66 (m, 1H).
Exemplo 55, 6-(2((s)-2-amino-3-(4-clorofenil)propilamino)-tiazol-5-il)benzo [d] oxazol-2(3h)-ona:
<formula>formula see original document page 126</formula>Este composto foi sintetizado usando um procedimento similaràquele do Exemplo 544. O mesmo começou com a 6-clorobenzo[dioxazol-2(3H)-ona comercialmente disponível. LCMS (Μ + H) 401 calculado paraC19H18ClN4O2S 401,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 7,35 - 7,20 (m,7H), 7,05 - 7,02 (m, 1H), 3,50 - 3,10 (m, 3H), 2,87 (dd, J - 13,5, 5,9 Hz, 1H),2,66 (d, J= 13,9 Hz, 1H).
Exemplo 56, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-iI)-4-((metilamino)metil)tiazol-2-amina:
<formula>formula see original document page 127</formula>
Este composto foi sintetizado de uma maneira similar àquelamostrada no Esquema 1 usando N-((2-acetilamino-5-bromotiazol-4-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida (sintetizado como mostrado no Esquema 13)como o material de partida para ligar com o ácido isoquinolin-6-ilborônico.LCMS (M + H+) 472,2 calculado para C24H25F3N5S 472,2; 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ ppm 2,82 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,89 (m, 2H),4,46 (s, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,0Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,55 (m, 3H), 9,75 (s, 1 H).
Esquema 13
<formula>formula see original document page 127</formula>
N-((2-acetílamino-5-bromotiazol-4-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida:1,3-dicloroacetona (19,8 ml, 216 mmol) e acetotiouréia (25,5g, 216 mmol) foram misturados em 200 ml de acetona. Piridina (20 ml) foidepois adicionada à solução. Uma solução amarela clara formou-se. Asolução foi aquecida ao refluxo por 30 minutos. Depois removendo a maiorparte do solvente sob uma pressão reduzida, o resíduo remanescente foimisturado com EtOAc e água. O pH da fase aquosa foi ajustado ao pH = 2com HCl 2 N. Após da partição, a fase aquosa foi extraída duas vezes comEtOAc. A solução combinada de EtOAc foi lavada duas vezes com NH4Clsaturado aquoso e secada em sulfato de sódio anidro. Depois da remoção dosolvente sob pressão reduzida, um sólido branco (19,5 g, 102 mmol) foiobtido como o produto N-(4-(clorometil)tiazol-2-il)acetamida bruto.
A uma solução aquosa agitado de aminometano a 40% (10 ml,290 mmol), foi adicionado às gotas em 30 minutos o N-(4-(clorometil)tiazol-2-il)acetamida bruta (5 g, 26 mmol) em THF (100 ml) através de um funil deadição. Depois da adição, a mistura foi agitada por um adicional de 30minutos. Depois da remoção da maior parte do solvente sob uma pressãoreduzida, a solução aquosa foi misturada com cloreto de sódio até a saturaçãoe foi depois extraída três vezes com EtOAc. A solução de EtOAc foi secadaem sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente sob uma pressãoreduzida, um óleo amarelo foi obtido do produto bruto (2,9 g, 16 mmol) N-(4-((metilamino)metil)tiazol2-il)acetamida.
N-(4-((metilamino)metil)tiazol-2-il)acetamida bruta (2,7 g, 15mmol) foi dissolvida em 50 ml de DCM. A esta solução foi adicionado ácidotrifluoroacético anidrido (6,1 ml, 44 mmol). A mistura foi agitada por 10minutos. A esta solução de reação, Br2 (0,77 ml, 15 mmol) foi adicionado àsgotas. Depois da adição, a solução de DCM foi lavada duas vezes com água eduas vezes com bicarbonato de sódio saturado. A solução de DCM foi depoissecada em sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, o resíduo foisubmetido a uma separação pela cromatografia de coluna em gel de sílicausando 20% de EtOAc em hexano para produzir um sólido branco amareladocomo o produto puro (1,84 g, 5,1 mmol) N-((2-acetilamino-5-bromotiazol-4-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida. LCMS (M + H+) 360,0 calculadopara C9H10BrF3N3O2S 360; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,26 (s, 3H),3,09 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 9,13 (s, 1H).
Exemplo 57, 6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-iI)-l-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-(3H)-ona:
<formula>formula see original document page 129</formula>
Este composto foi sintetizado usando um procedimento similaràquele mostrado no Esquema 1 usando (S)-N-(5-bromotiazol-2-il)-N-(2-(l,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(4-(trifluorometil)-fenil)propil)acetamida como omaterial de partida para ligar com 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, que foi preparada deuma maneira similar àquela mostrada no Esquema 1 usando 6-bromo- lmetil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona como o material de partida para reagir combis(pinacolato)diboro. 6-bromo-1-metil-l H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona foipreparada tratando-se de 5-bromo-2-oxo-2,3-diidrobenzo-[d]imidazol-l-carboxilato de terc-butila com sulfato de dimetila na presença de carbonato desódio seguido por etapa de cristalização em MeOH úmido. 5-bromo-2-oxo-2,3-diidrobenzo[d]imidazol-l-carboxilato de terc-butila foi preparado como descritopor Puwen Zhang, et. ai., em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11(2001) 2747-2750. LCMS (M + H+) 448,1 calculado para C2iH2iF3N5OS 448,1;1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,72 (dd, J = 13,40, 7,53 Hz, 1H), 2,96 (dd,J = 13,60, 5,38 Hz5 1H), 3,23 - 3,28 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 7,02 (d,J = 8,22 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,22, 1,37, 1H), 7,19 (d, J = 1,37 Hz, 1H), 7,45(d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,61 (d, J = 8,02 Hz, 2H).
Exemplo 58, 6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)-4-(metoximetil)tiazoI-5-il)-l-metil-lH-benzo[d]imidazol-2(311)-ona:
<formula>formula see original document page 130</formula>
Este composto foi preparado usando um procedimento similaràquele usado no Exemplo 57 usando o mesmo intermediário 5-bromotiazol departida usado no Exemplo 14. LCMS (M + H+) 491,1 calculado paraC23H25P3N5O2S 491,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,12 (dd, J =6,94, 7,47 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,68 (m, 1H),3,85 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 7,12 (bs, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,02 Hz,2H) 7,69 (d, J = 8,02 Hz, 2H).
Exemplo 59, 6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)-4-(metoximetiI)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona:
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto do título foi preparado usando um procedimentosimilar àquele usado para preparar o Exemplo 58. LCMS (M + Hf) 479,1calculado para C22H22F3N4O3S 479,1.
Exemplo 60, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-(piridin-2-il)-5-(tiazolor5,4-c]piridiii-2-iI)tiazoI-2-amina:
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto do título foi preparado usando um procedimentosimilar àquele usado para preparar o Exemplo 17 como mostrado no Esquema6. LCMS (Μ + Η) 513,1 calculado para C24H20F3N6S2 513,11. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ ppm 9,42 (s, 1Η), 8,90 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 6,6Hz, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H),7,57 (m, 3H), 3,98 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 4,2, 14,5 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 7,4,14,5 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,14 (m, 2H).
Exemplo 61, 2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil-amino)-5-(2-oxoindolin-5-il)tiazol-4-carbonitrila:
<formula>formula see original document page 131</formula>
O composto do titulo foi preparado usando um procedimentosimilar àquele usado para preparar o Exemplo 1 como mostrado no Esquema1. LCMS (Μ + H) 458,1 cálculo: 458,1. O l-(N-(4-ciano-5-bromotiazol-2-il)-terc-butoxilcarbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propan-2-ilcarbamatode (S)-terc-butila de partida foi preparado como descrito no Esquema 10usando 5-bromo-4-cianotiazol-2-ilcarbamato de terc-butila como o materialde partida. 5-bromo-4-cianotiazol-2-ilcarbamato de terc-butila foi sintetizadocomo mostrado no Esquema 14.
Esquema 14
<formula>formula see original document page 131</formula>
2-Aminotiazol-4-carbonitrila:
Brometo de bromoacetila (15,0 g, 74,3 mmol) foi adicionadoàs gotas em cianeto de trimetilsilila (8,85 g, 89,2 mmol). Depois da adição, amistura de reação foi aquecida até 70°C por 90 minutos. 50 ml de ACN foiadicionado à reação e depois tiouréia (6,78 g, 89,16 mmol) foi adicionada àreação. A reação foi completada depois de um tempo de refluxo de 2 horas.
Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura de reação e a mistura dereação foi extraída com EtOAc (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com salmoura e secadas em sulfato de sódio, nenhuma outrapurificação foi necessária. LCMS (API-ES) m/z (%): 126,2 (100%, M + H).
2-Amino-5-bromotiazol-4-carbonitrila:
2-Aminotiazol-4-carbonitrila (1,40 g, 11,18 mmol) foidissolvida em 20 ml de AcOH em um frasco de fundo redondo de 150 ml. Br2(1,78 g, 11,18 mmol) foi adicionado à reação de uma maneira às gotas.
Depois da agitação na temperatura ambiente por 10 minutos, AcOH foiremovido sob vácuo. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à misturade reação e a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 100 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em sulfato desódio. 2-amino-5-bromotiazol-4-carbonitrila (1,20 g, rendimento: 53%) foiobtido. LCMS (API-ES) m/z (%): 205,9 (100%, M+ + 2H).
5-bromo-4-cianotiazol-2-ilcarbamato de terc-butila:
2-Amino-5-bromotiazol-4-carbonitrila (1,20 g, 5,88 mmol) foidissolvida em 50 ml de dioxano. Dicarbonato de di-terc-butila (2,56 g, 11,76mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (35,9 mg, 0,295 mmol) foramadicionados à mistura de reação. A reação foi completa depois aquecida a75°C por 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura de reação e a misturafoi extraída com EtOAc (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com salmoura e secadas em sulfato de sódio. O produtobruto foi purificado pela cromatografia de coluna (condição: 15% de EtOAcem hexano). LCMS (API-ES) m/z (%): 303,9 (100%, M+).
Exemplos 62 e 63: Exemplos 62 e 63 foram sintetizadosusando um procedimento similar àquele usado para o exemplo 61.Exemplo 62, 2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)-5-(3-metil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzo[d]imidazol-5-il)tiazol-4-carbonitrila: LCMS (Μ + H) 473,1 cálculo: 473,1.
<formula>formula see original document page 133</formula>
Exemplo 63, 2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-carbonitrila: LCMS (Μ + H)454,1 cálculo: 454,1.
Exemplo 64, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(ftalazin-6-il)tiazol-2-amina: O composto dotítulo foi sintetizado como mostrado no Esquema 15.
Esquema 15
<formula>formula see original document page 133</formula>5-(tributilestanil)tíazol-2-ilcarbamato de terc-butila:
Uma solução de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (15,0 g, 75mmol), em THF (200 ml) foi agitada a -78°C e depois n-butila lítio (63 ml,157 mmol) foi adicionado às gotas em 15 minutos. A solução resultante foiagitada a -78°C por 30 minutos e depois cloreto de tributilestanho (22 ml, 82mmol) foi depois adicionado às gotas. A mistura amarela clara resultante foiagitada por 30 minutos a -78°C. O banho foi depois removido e a mistura foideixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi depois agita por 2,5horas. A mistura de reação foi extinta com uma solução NH4Cl saturada (300ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter (3χ 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura(300 ml), secadas em MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foiabsorvido em um tampão de gel de sílica e submetido à cromatografia atravésde uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep (330 g), eluindo comum gradiente de 10% até 20% de EtOAc em hexanos, para fornecer ocomposto do título (30 g, 81%) LCMS (M + Hf) 490,1 calculado paraC20H38N2O2SSn 490,1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,31 (s, 1 H), 1,59(s, 9H), 1,30 (tt, 6H), 1,54 (t, 6H), 1,10 (qt, 6H), 0,80 (t, 9H).
5-(ftalazin-6-il)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila:
Um vaso de reação de microonda de vidro foi carregado com6-bromoftalazina (1,0 g, 5 mmol), 5-(tributilestanil)tiazol-2-ilcarbamato deterc-butila (4,0 g, 7 mmol), DMF (4 ml), fluoreto de césio (1,0 g, 10 mmol),iodeto de cobre(I) (0,2 g, 1,0 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,3g, 0,2 mmol). A mistura de reação foi agitada e aquecida até IOO0C durante anoite. A mistura foi diluída com DCM (20 ml) e água (5 ml) e filtrada atravésde Celite. A solução orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduofoi absorvido em um tampão de gel de sílica e submetido à cromatografiaatravés de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep (40 g),eluindo com um gradiente de 5% até 10% de MeOH em DCM para fornecer ocomposto do título (1,19 g, 76%). LCMS (M + H+) 329,3 calculado paraCi6H16N4O2S 329,3; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,50 (s, J = 13,69 Hz1H), 9,46 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,37, Hz 1H), 7,92 (d, J = 8,41 Hz,1H), 7,81 (s,1H), 7,58 (s, 1H) 1,40 (s, 9H).
N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(ftalazin-6-il) tiazol-2-amina:
Uma solução de 5-(ftalazin-6-il)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (0,320 g, 0,97 mmol) e Cs2CO3 (0,63 g, 1,9 mmol) em DMF foi agitadana temperatura ambiente por 30 minutos. A solução resultante foi tratada àsgotas com ((S)-2-(4-(trifluorometil)benzil-l-(4-nitrofenil-sulfonil)aziridinaem DMF e foi depois agitada por 30 minutos. A reação foi tratada em porçõescom K2CO3 (0,67 g, 4,9 mmol) e mercaptoetanol (0,23 g, 2,9 mmol) e agitadapor 15 minutos. Depois da remoção do solvente sob pressão reduzida, oresíduo foi absorvido em um tampão de gel de sílica e submetido àcromatografia através de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep (40 g), eluindo com um gradiente de 5% a 95% de MeOH em DCM. Oresíduo resultante foi dissolvido em DCM e tratado com TFA para fornecer ocomposto do título (0,100 g, 19% de rendimento). LCMS (M + H+) 430,6calculado para C21H18F3N5S 430,6; 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 9,48(s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (sd, 3H),7,35 (d, 2H), 3,92 (dd, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,25 (tt, 1H) 2,98 (dd, 1H), 2,89 (t,2H), 2,72 (b, 1H).
Exemplo 65, 6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol -5-il)ftalazin-l-ol:
<formula>formula see original document page 135</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similaràquela usada para o exemplo 64 usando 5-(l-hidroxiftalazin-6-il)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila como o material de partida. LCMS (M + H+) 446,2calculado para C2IHi8F3N5SO, 446,2; 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,29(s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,68 (s, 1H) 7,62 (d, 2H) 7,47(d, 2H), 3,92 (dd, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,25 (tt, 1H) 2,98 (dd, 1H), 2,89 (t, 2H),2,72 (b, 1H).
Exemplo 66, N-((S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina:
<formula>formula see original document page 136</formula>
Este composto foi sintetizado como mostrado no Esquema 16.LCMS (M + Hf) 395,1 calculado para C2IH20CiN4S 395,1; 1H RMN (400MHz, DMSO-dé) δ ppm 9,19 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,09 (br s,10 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J - 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,77 (m,3H), 7,20 - 7,35 (m, 5H), 3,28 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,53 (m,1H).
Esquema 16
<formula>formula see original document page 136</formula>
N-(5-(ísoquinolín-6-il)tÍazol-2-il)acetamida:
A uma mistura de cloreto de lítio (0,295 g, 6,94 mmol) (secadaem chama), 6-bromoisoquinolina (0,1805 g, 0,868 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,0501g, 0,0434 mmol) em um vaso de reação de microonda, foi adicionada umasolução de N-(5-(tributilestanil)tiazol-2-il)acetamida (0,561 g, 1,30 mmol) emDMF (2,00 ml, 0,868 mmol). A mistura foi selada e aquecida até IOO0C(banho de óleo) durante a noite. Depois de esfriar, a mistura (solidificou) foidiluída com EtOAc e água (2 ml cada) e sonificada por 10 minutos. A misturaresultante foi filtrada e o sódio foi lavado com água e mais EtOAc parafornecer N-(5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-il)-acetamida (0,2177 g, 0,808 mmol)como um sólido amarelo. LCMS (M + H+) 270,3 calculado para C14H12N3OS270,3; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 12,32 (br s, 1 H), 9,27 (s, 1H),8,48 (d, J = 5,67 Hz, 1H), 8,13-8,15 (m, 3H), 8,06 (d, J = 7,20 Hz, 1 H), 7,85(d, J = 5,67 Hz, 1 H), 2,20 (s, 3H).
N-((3)-2-amino-S-(3-clorofenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)-tiazol-2-amina:
A uma suspensão agitada de N-(5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-il)acetamida (0,1441 g, 0,5 mmol) e Cs2CO3 (0,5 g, 2 mmol) em DMF (3 ml,39 mmol), foi adicionada uma solução de (S)-2-(3-clorobenzil)-l-(4-nitrofenilsulfonil)aziridina (0,4 g, 1 mmol) em DMF (2 ml) a 0°C. Depois daagitação na mesma temperatura por 1 hora, a mistura de reação foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 4 horas. A reação foidepois extinguida com NH4Cl (10 ml (aquoso)) e água (10 ml) e diluída comEtOAc (5 ml). A camada aquosa separada foi extraída com EtOAc (10 ml χ 2)e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 ml χ 2) esalmoura. A camada orgânica resultante foi secada em Na2SO4 e concentradapara dar o resíduo bruto como um sólido amarelo, que foi usado diretamentesem outra purificação.
A uma mistura agitada de N-((S)-3-(3-clorofenil)-2-(4-nitrofenilsulfonamido)propil)-N-(5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-il)acetamidabruta (0,33 g, 0,535 mmol) em EtOH (3 ml), foi adicionado hidróxido desódio (1,1 ml, solução 1 M aquosa, 1,1 mmol) na temperatura ambiente.
Depois da adição, a mistura de reação foi agitada a 80°C durante a noite. Amistura de reação foi depois diluída com NH4Cl (10 ml (aquoso)) e água (10ml) e diluída com DCM (5 ml). A camada aquosa separada foi extraída comEtOAc (5 ml χ 2) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas para dar o resíduo bruto (0,2233g, 385 μιτιοί), ao qual DMF (2 ml), 2-mercaptoetanol (60 mg, 770 μπιοί) eK2CO3 (160 mg, 1155 μιηοΐ) foram adicionados seqüencialmente. A misturaresultante foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora e a misturaresultante escura foi diluída com NH4Cl (5 ml (aquoso)) e água (5 ml) ediluída com DCM (5 ml). A camada aquosa separada foi extraída com DCM(10 ml χ 2) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secadas em Na2SO4 e concentradas para dar o resíduo bruto o qual foipurificado com cromatografia de coluna cintilante (puro DCM —» 5% deMeOH em DCM) para obter o produto desejado N-((S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina (33 mg, 84 μιτιοί) comoum sólido amarelo.
Exemplo 67, 5-(2-((S)-2-amino-3-(4-metoxifenil)propilamino)- tiazol-5-il)indolin-2-ona:
<formula>formula see original document page 136</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similaràquela usada para o exemplo 36. LCMS m/z: 395 (M + 1). 1H RMN (400MHz, (CD3OD)): δ ppm 2,92 (dd, J = 10,27, 7,34 Hz, 2H), 3,44 - 3,48 (m,1H), 3,54 (s, 2H), 3,58 - 3,63 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,02 Hz, 1 H), 6,93 (d, J =8,61 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,29 (s, 2H), 7,37 (s, 1H).
Exemplo 68, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(l,6-naftiridin-2-il)tiazol-2-amina:
<formula>formula see original document page 136</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similaràquela usada para o exemplo 64 pela ligação de 2-iodo-l,6-naftiridina com 5-(tributilestanil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila. O 5-(l,6-naftiridin-2-il)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila resultante, foi tratado com o sulfamidatocíclico como descrito no Esquema 10 para o exemplo 36. A 2-iodo-l,6-naftiridina intermediária foi preparada como mostrado no Esquema 17.
Esquema 17<formula>formula see original document page 139</formula>
1,6-naftiridin-2-ilcarbamato de terc-butila:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado ácidol,6-naftiridino-2-carboxílico (5 g, 29 mmol), t-BuOH (32 ml, 29 mmol) eTEA (4 ml, 29 mmol). O material de partida foi dissolvido com ultra-sonicação. Difenilfosforil azida (7 ml, 34 mmol) foi adicionada e a mistura dereação foi depois aquecida até 80°C. A mistura foi vertida em água gelada (20ml) e foi dividida entre salmoura (100 ml) e EtOAc (100 ml). A camada deEtOAc foi secada em sulfato de sódio, concentrada e purificada pelacromatografia através de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep® (120 g), eluindo com um gradiente de 0% a 40% de EtOAc em hexano,para fornecer o composto do título (2,7 g, 38%). MS m/z: 245 (M + 1). 1HRMN (400 MHz, DM SO-Cl6) δ ppm 1,50 (s, 9H), 7,61 (d, J = 6,06 Hz, 1H),8,17 (d, J = 9,19 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 9,19 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 5,87 Hz, 1H),9,20 (s, 1H), 10,48 (s, 1H).
1,6-Naftiridin-2-amina:
Uma mistura de TFA/DCM a 50% (10 ml) foi adicionada ao1,6-naftiridin-2-ilcarbamato de terc-butila (2,7 g, 11,0 mmol) da etapa acima.
Depois de 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada e diluída com 30ml de água. Uma solução saturada de NaHCOs (15 ml) foi adicionada e amistura de reação foi extraída duas vezes com 50 ml de EtOAc. As camadasorgânicas foram combinadas, concentradas e purificadas pela cromatografiaatravés de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep® (120 g),eluindo com um gradiente de 0 a 15% de MeOH/DCM para dar 1,6-naftiridin-2-amina (1,6 g, 99% de rendimento). MS m/z: 145 (M + 1). 1H RMN (400MHz5 (CD3OD)): δ ppm 6,93 (d, J = 9,00 Hz, 1Η), 7,41 (d, J = 6,06 Hz, 1H),8,05 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,87 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
2-Iodo-l, 6-naftiridina:
6-Naftiridin-2-amina (1,6 g, 5,5 mmol), 12 (0,70 g, 2,8 mmol),iodeto de cobre(I) (0,32 mg, 1,7 mmol), iodeto de césio (1,43 g, 5,5 mmol),nitrito de isoamila (3,9 g, 33,1 mmol) e 60 ml de DME foram adicionados aum frasco de fundo redondo de 250 ml. A mistura de reação foi aquecida até60°C por 16 horas e depois 70 ml de EtOAc foi adicionado à mistura dereação. A mistura foi lavada com 70 ml de solução NH3 a 20% e 70 ml desolução 1 M Na2S203. A camada orgânica foi concentrada e purificada pelacromatografia através de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep® (120 g), eluindo com um gradiente de 0 a 15% de EtOAc/hexano paradar 2-iodo-l,6-naftiridina (280 mg, 19,8% de rendimento). MS m/z: 257 (M +1).
N-((S)-2-amino-3-(4-(trtfluorometil)fenil)propil)-5-(l, 6- naftiridin-2-il)tiazol-2-amina:
A uma solução de 5-(l,6-naftiridin-2-il)tiazol-2-ilcarbamato deterc-butila (28 mg, 85 μηιοί) em 5 ml de DFM, foi adicionado Cs2CO3 (56mg, 171 μιιιοί). A mistura foi aquecida até 50°C e sulfamidato cíclico (47 mg,128 μπιοί) foi adicionado lentamente em 2 ml de DMF. Depois de 1 hora, areação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em 20ml de EtOAc e 20 ml de HCl 1 M aquoso foi adicionado. A mistura foiagitada por 1 hora e depois foi transferida a um funil de separação. A misturafoi dividida e a porção aquosa foi extraída duas vezes com 40 ml de EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 25 ml de salmoura edepois foram secadas em MgSO^ A filtração e concentração sob pressãoreduzida, seguidas pela cromatografia através de uma coluna de gel de sílicapré empacotada Redi-Sep® (40 g), eluindo com um gradiente 1% até 20% deEtOAc/hexanos, forneceu o produto desejado como um sólido amarelo. MSm/z: 630 (Μ + 1). Uma solução de TFA/DCM a 70% (3 ml) foi adicionada aointermediário protegido por Boc. Depois de 30 minutos, a mistura de reaçãofoi concentrada e purificada pela LC preparativa (10 a 100% de MeCN emágua 20 a 45 ml/min) para dar N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil)-5-(l,6-naftiridin-2-il)tiazol-2-amina (13 mg, 36% de rendimento). MSm/z: 430 (M + 1).
Exemplo 69, 5-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)-4-(metoximetil)tiazoI-5-il)indolin-2-ona:
<formula>formula see original document page 141</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similaràquela usada para os exemplos 37 a 40. MS m/z: 477 (M + 1). 1H RMN (400MHz, (CD3OD)): δ ppm 3,05 - 3,11 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,47 - 3,66 (m,4H), 3,81 (dd, J = 7,24, 3,72 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 6,93 (d, J = 7,82 Hz, 1H),7,24 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,82 Hz, 2H), 7,69 (d, J =8,22 Hz, 2H).
Exemplo 70, 5-(2((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)tiazol-5-il)-3-metilindolin-2-ona:
O composto do título foi preparado de uma maneira similaràquela usada para os exemplos 37 a 40. MS m/z: 379 (M + 1). 1H RMN (400MHz, (CD3OD)): δ ppm 1,46 (d, J = 7,43 Hz, 3H), 3,04 (d, J = 7,04 Hz, 2H),3,49 (q, J = 7,83 Hz, 1H), 3,57 - 3,70 (m, 2H), 3,80 (qd, J = 7,24, 4,11 Hz,1H), 6,93 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,30 - 7,43 (m, 7H), 7,45 (s, 1H).
Exemplo 71, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-(metoximetil)-5-(l,6-naftiridin-2-il)tiazol-2-amina:
<formula>formula see original document page 142</formula>
Este composto foi sintetizado de uma maneira similar àquelausada para o exemplo 68. O 4-(metoximetil)-5-(tributilestanil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila intermediário foi preparado como mostrado noEsquema 18. LCMS m/z: 474 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, (CD3OD)): δppm 3,13 (d, J = 1,56 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,60 - 3,66 (m, 1H), 3,76 - 3,65(m, 1H) 3,75 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 7,49 - 7,71 (m, 5H), 8,08 (d, J= 8,96 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 6,64, 2H), 8,63 - 8,68 (m, 2H), 9,51 (s, 1H).
Esquema 18
<formula>formula see original document page 142</formula>
4-(Metoximetil) tiazol-2-amina:
Uma solução de l-metoxipropan-2-ona (20,3 g, 231 mmol) em200 ml de MeOH foi adicionada a um frasco de fundo redondo de 250 ml. Ofrasco foi depois imerso em um banho de água gelada. Br2 foi adicionado àsgotas à mistura de reação através de um funil de adição. Depois da adição, ofunil de adição foi enxaguado com 50 ml de MeOH e a mistura de reação foiagitada por 20 minutos a 0°C. O banho de água gelada foi depois removido ea mistura de reação foi agitada por mais duas horas. Tiouréia (18 g, 231mmol) foi depois adicionada à mistura de reação e a reação foi aquecida aorefluxo durante a noite. A reação foi concentrada e bicarbonato de sódiosaturado e carbonato de sódio sólido foram usados para ajustar o pH até 8 e 9.
A mistura resultante foi depois extraída três vezes com 200 ml de porções deEtOAc. As camadas orgânicas foram concentradas e depois purificadas pelarecristalização para dar 4-(metoximetil)tiazol-2-amina (11 g, 33% derendimento em duas etapas). MS m/z: 145 (M +1).
4-(metoximetil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila:
Uma suspensão de 4-(metoximetil)tiazol-2-amina (7,6 g, 53mmol) em ACN (400 ml) foi agitada na temperatura ambiente e tratada compiridina (13 ml, 158 mmol) e depois dicarbonato de di-terc-butila (23 g, 105mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante anoite. O solvente foi reduzido a vácuo até aproximadamente 20 ml e a misturafoi dividido entre EtOAc (200 ml) e HCl 1 N (150 ml). A camada aquosa foiextraída mais uma vez com EtOAc (150 ml) e as fases orgânicas combinadasforam lavadas com HCl 1 N (75 ml), NaHCO3 saturado (75 ml) e NaClsaturado (50 ml). A mistura resultante foi secada em Na2SO^ filtrada,concentrada e purificada pela cromatografia através de uma coluna de gel desílica pré empacotada Redi-Sep® (40 g), eluindo com um gradiente 0 a 25%de EtOAc/hexano para dar 4-(metoximetil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila(7,5 g, 58%). MS m/z: 245 (M + 1).
4-(metoximetil)-5-(tributilestanil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila:
A um frasco de fundo redondo de 3 bocas secado em chama de250 ml foi adicionado 4-(metoximetil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,75g, 7,2 mmol) e 200 ml de THF seco. A solução resultante foi agitada a -78°Ce tratada às gotas com n-BuLi 1,6 M em THF (9,4 ml, 15 mmol) em 15minutos, a solução amarela clara resultante foi agitada a -78°C por 30 minutose foi depois tratada às gotas com cloreto de tributilestanho (2,1 ml, 7,9 mmol).
A mistura de reação foi agitada a -78°C por 30 minutos. O banho foi depoisremovido e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foiagitada na temperatura ambiente por 2,5 horas. A reação foi extinta pelaadição de NH4Cl saturado (150 ml). As camadas foram separadas e a camadaaquosa foi lavada com Et2O (3 χ 100 ml), as fases orgânicas foramcombinadas e lavadas com NaCl (100 ml) secadas em MgSO4, filtradas econcentradas a vácuo para fornecer o produto bruto como um óleo viscosoque foi depois purificado pela cromatografia de coluna usando uma coluna degel de sílica pré empacotada de Redi-Sep® (120 g), eluindo com um gradientede 10% até 20% de EtOAc em hexano, para fornecer 4-(metoximetil)-5-(tributilestanil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (2,5 g, 65% de rendimento)como óleo ceroso. MS m/z: 535 (M + 1).
Exemplo 72, (E)- e (Z)-5-(2((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propilamino)tiazol-5-il)-3-(furan-2-ilmetileno)indolin-2-ona:ditrifluoroacetatos
<formula>formula see original document page 144</formula>
Este composto foi sintetizado de uma maneira similar àquelausada para os exemplos 37 a 40 usando (E)-3-(furan-2-ilmetileno)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona como o material de partidaque foi preparado como mostrado no Esquema 19. LCMS (Μ + H) 482,1calculado para C27H26N5O2S 482,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,16(s, 6H) 3,34 (s, 1 H) 3,69 (s, 1H) 3,83 (s, 2H) 6,77 (dd, J = 3,42, 1,66 Hz5 2H)6,92 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,07 (d, J = 7,63 Hz, 2H) 7,14 (d, J = 2,93 Hz, 5H)7,25 (s, 3H) 7,35 - 7,43 (m, 9H) 7,60 (d, J = 7,82 Hz, 3H) 7,96 (s, 2H) 8,56 (s, 2H).
Esquema 19(2,00 g, 7,7 mmol), álcool etílico (77 ml), piperidina (0,15 ml, 1,5 mmol) e 2-furaldeído (0,77 ml, 9,3 mmol) foram adicionados a um frasco de fundoredondo de 250 ml. O frasco foi selado com um septo e aquecido até 80°C por5 horas. A mistura foi esfriada e filtrada através uma frita de vidro média. Ofiltrado foi absorvido em um tampão de gel de sílica e submetido àcromatografia através de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep® (120 g), eluindo com um gradiente de 0% a 70% de EtOAc em hexano.
As frações combinadas foram evaporadas e o produto foi cristalizou deEtOAc e hexanos a -20°C para dar (E)-3-(furan-2-ilmetileno)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (1,02 g, 39%) como umsólido laranja. LCMS (Μ + H) 338,1 calculado para Ci9H2IBNO4 338,1.
Exemplo 73, (e)-3-((lh-imidazol-5-il)metileno)-6-(2((s)-2-amino3-(lh-indol-3-il)propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-onaditrifluoroacetatos:
<formula>formula see original document page 145</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similaràquela usada para o exemplo 72. 1H RMS (Μ + H) 482,17598 calculado paraC26H24N7OS 482,17576; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,65 (s, 1H)2,80 - 2,87 (m, 3H) 2,98 (s, 1H) 3,07 (ddd, J = 13,45, 6,60, 6,36 Hz, 2H) 3,20(s, 1H) 3,21 (d, J = 2,54 Hz, 1H) 3,42 - 3,49 (m, 1H) 3,61 - 3,80 (m, 6H) 3,89(dd, J = 7,04, 4,30 Hz, 1H) 4,64 (t, J - 6,36 Hz, 2H) 6,95 - 7,16 (m, 4H) 7,25 -7,42 (m, 4H) 7,47 (s, 1H) 7,52 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,02 Hz, 1H) 7,83 (d, J =1,37 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1H) 8,08 - 8,11 (m, 1H) 8,99 (s, 1H).
Exemplo 74, 5-(2((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propilamino)-tiazol-5-iI)indolin-2-ona ditrifluoroacetato:
<formula>formula see original document page 145</formula>O composto do título foi preparado de uma maneira similaràquela usada para o exemplo 35 para fornecer o mesmo como um sólidoamorfo branco amarelado: H RMS 404,15396 calculado para C22H22N5OS404,15396; 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,18 (d, J = 7,24 Hz, 2H),3,54 - 3,72 (m, 4H), 3,84 (td, J = 7,09, 4,01 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,22 Hz,1H), 7,06 (t, J = 7,14 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,24 Hz, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 2H),7,30 - 7,41 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,02 Hz, 1H).
Exemplo 75, 6-(2((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)isoq uinolin-3-amina:
<formula>formula see original document page 146</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similaràquela usada para os exemplos 37 a 40. LCMS (Μ + H) 444,1 calculado paraC22H21F3N5S 444,1.
Exemplo 76, 6-(2((s)-2-amino-3-(4-clorofeniI)propilamino)-tiazol-5-il)isoquinolin-3-amina:
<formula>formula see original document page 146</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similaràquela usada para os exemplos 37 a 40. LCMS (Μ + H) 410,1 calculado paraC21H21CIN5S 410,1.
Exemplo 77, N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-4-(etoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina:<formula>formula see original document page 147</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similaràquela usada para o exemplo 21. LCMS (Μ + H) 460,1 calculado paraC2IH23ClN5OS2 460,09.
Exemplo 78, 6-(2((S)-2-amino-3-(4-metoxifenil)propiIamino)-tiazol-5-il)benzo [d] oxazol-2(3H)-ona:
O composto do título foi preparado de uma maneira similaràquela usada para o exemplo 36. LCMS m/z: 397 (M + 1). 1H RMN (400MHz, (CD3OD)): δ ppm 2,87 - 2,98 (m, 2H), 3,47 - 3,52 (m, 1 H), 3,59 - 3,69(m, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,22 Hz, 1H),7,21 - 7,25 (m, 3H), 736 (s, 2H).
Exemplo 79, 4-(2((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-il)-2-metilbut-3-in-2-ol:
<formula>formula see original document page 147</formula>
4-(2-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-il)-2-metilbut-3-in-2-ol foi sintetizado comomostrado no Esquema 20.
Esquema 20<formula>formula see original document page 148</formula>
4-bromotiazol-2-ilcarbamato de t-butila:
Diisopropilamina (2,3 ml, 16 mmol) foi coletada em 30 ml deTHF e resfriada até O0C. Butil lítio, 2,5 M em hexano (6,4 ml, 16 mmol), foiadicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada por 20 minutos. 5-bromotiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,5 g, 5,4 mmol) foi depoisadicionado lentamente em 8 ml de THF. Depois de 15 minutos,aproximadamente 2 ml de água foram adicionados e a mistura foi aquecidaaté a temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A mistura foi diluída com30 ml de NH4Cl 1/2 saturado aquoso e transferida para um funil de separação.
A mistura foi extraída duas vezes com 5 ml de EtOAc e os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura e secados em MgSO4. A filtração econcentração sob pressão reduzida produziram 4-bromotiazol-2-ilcarbamatode terc-butila (1,5 g, 100% de rendimento) como um sólido marrom.
1 -(N-(4-bromotiazol-2-il)-terc-butoxilcarbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila:
4-bromotiazol-2-ilcarbamato de t-butila (0,91 g, 3,3 mmol) foicoletado em 15 ml de DMF. Cs2CO3 (2,1 g, 6,6 mmol) foi adicionado e amistura foi aquecida até 50°C. O sulfamidato cíclico (1,5 g, 3,9 mmol) foiadicionado lentamente em 8 ml de 2:1 DMF:THF e a mistura foi agitada por 1hora. O solvente foi depois removido sob pressão reduzida e o resíduo foiabsorvido em 20 ml de EtOAc. 20 ml de HCl aquoso a 10% foi depoisadicionado cuidadosamente e a mistura foi agitada por 30 minutos. NaOHaquoso a 5% foi em seguida adicionado até que o pH fosse maior que 7 e amistura foi dividida em um funil de separação. A porção aquosa foi extraídaduas vezes com 20 ml de EtOAc e os extratos orgânicos combinados foramlavados com 30 ml de salmoura e secados em MgSO1*. A filtração econcentração sob pressão reduzida, seguidas por cromatografia cintilante emgel de sílica (2,5% até 10% de EtOAc/hexanos), produziram l-(N-(4-bromotiazol-2-il)-terc-butoxilcarbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)-fenil)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (1,4 g, 74% de rendimento)como um sólido branco pegajoso: LCMS (Μ + H) 580, 582 calculado paraC2SH30BrF3N3O4S 580, 582.
l-(N-(4-(3-hidróxi-3-metilbut-l-inil)tiazol-2-il)-terc-butoxil-carbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila:
l-(N-(4-bromotiazol-2-il)-terc-butoxilcarbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (0,25 g, 0,43mmol) foi coletado em 4 ml de Et3N. 2-Metilbut-3-in-2-ol (0,21 ml, 2,2mmol), diclorobis(trifenilfosfino)-paládio(II) (0,030 g, 0,043 mmol) e iodetode cobre (I) (0,025 g, 0,13 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitadapor 20 minutos, nenhuma reação foi observada e a mistura foi aquecida até60°C por 1 hora. A reação foi julgada estar completa pela LC/MS, o solventefoi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pelacromatografia cintilante em gel de sílica (5% até 30% de EtOAc/hexanos),para fornecer 1 -(N-(4-(3 -hidróxi-3 -metilbut-1 -inil)tiazol-2-il)-terc-butoxilcarbonilamino)-3 -(4-(trifluorometil)fenil)propan-2- ilcarbamato de(S)-terc-butila (0,23 g, 91% de rendimento): LCMS (Μ + H) 584 calculadopara C28H37F3N3O5S 583,6.l-(N-(5-bromo-4-(3-hidròxi-3-metilbut-l-inil)tiazol-2-il)-terc-butoxil-carbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila:
1 -(N-(4-(3-hidróxi-3-metilbut-1 -inil)tiazol-2-il)-terc-butóxi/carbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (0,18 g, 0,31 mmol) foi coletado em 5 ml de CCl4 e NBS (0,11 g, 0,62mmol) foi adicionado. Depois de 3 horas, o solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante em gel desílica (5% até 40% de EtOAc/hexanos) para produzir l-(N-(5-bromo-4-(3-hidróxi-3 -metilbut-1 -inil)tiazol-2-il)-terc-butoxilcarbonil-amino)-3 -(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (0,05 g, 24% derendimento) como um sólido branco.
l-(N-(4-(3-hidróxi-3-metilbuí-J-iml)-5-(isoquinolin-6-il)-tiazol-2-il)-terc-butoxilcarbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2- ilcarbamato de(S)-terc-butila:
1 -(N-(5-bromo-4-(3-hidróxi-3-metilbut-1 -inil)tiazol-2-il)-terc-butoxilcarbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (0,025 g, 0,038 mmol) foi coletado em 1 ml de dioxano em umtubo de microonda seguro. Ácido isoquinolin-6-ilborônico (0,0098 g, 0,057mmol), carbonato de sódio, 2 M em água (0,075 ml, 0,15 mmol) etetracistrifenilfosfina paládio (0) (0,0044 g, 0,0038 mmol) foram adicionados.A mistura foi degaseificada com nitrogênio e o tubo foi selado. O tubo foidepois aquecido até 120°C em uma unidade de microonda PersonalChemistry por 20 minutos. A mistura foi diluída com 10 ml de EtOAc, lavadacom 5 ml de água e 5 ml de salmoura e depois secada em MgSO4. A filtraçãoe concentração sob pressão reduzida, seguidas por cromatografia cintilante emgel de sílica (coluna de pipeta, 25% até 70% de EtOAc/hexanos), produziram1 -(N-(4-(3-hidróxi-3-metilbut-1 -inil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-il)-terc-butoxilcarbonilamino)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)propan-2-ilcarbamato de(S)-terc-butila (0,010 g, 37% de rendimento) como um sólido branco.4-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5-(isoquinolin-6-il) tiazol-4-il) -2-metil but-3-in-2-ol:
(1 -(N-(4-(3-hidróxi-3-metilbut-1 -inil)-5-(isoquinolin-6- il)-tiazol-2-il)-terc-butoxilcarbonilamino)-3-(4-(trífluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (,010 g, 0,01 mmol) foi coletado em 1 ml deDCM e TFA (0,2 ml) foi adicionado. Depois de 1,5 hora, o solvente foiremovido sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em uma coluna deVarian Mega Bond ELUT SCX em MeOH e eluído com NH3 1 M em MeOHpara fornecer a base livre. O solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (coluna depipeta, 2,5% até 10% de MeOH/DCM) para produzir 4-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5-(isoquinolin-6-il)-tiazol-4-il)-2-metilbut-3-in-2-ol (0,002 g, 28% de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (M +H) 511 calculado para C27H26F3N4OS 510,6. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δppm 9,17 (s, 1 H) 8,41 (d, J = 5,87 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1H) 8,07 - 8,13 (m, 2H)7,79 (d, J = 5,87 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,47 (d, J = 8,02 Hz, 2H),3,47 - 3,25 (m, 3H) 2,95 (d, J = 4,89 Hz, 1H) 2,73 (dd, J = 13,40, 7,34 Hz,1H) 1,60 (s, 6H).
Exemplo 80, dicloridreto de 2-((S)-2-Amino-3-(4-cloro-feniI)propilamino)-5-(3,4-difluorofenil)tiazol-4-ol:
<formula>formula see original document page 148</formula>
5-(3,4-difluorofenil)tiazol-4-ol foi sintetizado como mostrado no Esquema 21partindo com 2-(3,4-difluorofenil)acetato de etila comercialmente disponívele dicloridreto de (S)-3-(4-clorofenil)propano-l,2-diamina.
Dicloridreto de 2-((S)-2-Amino-3-(4-clorofenil)propilamino)-Esquema 21
<formula>formula see original document page 152</formula>
2-bromo-2-(3,4-difluorofenil)acetato de etila:
Uma mistura de 2-(3,4-difluorofenil)acetato de etila (1,20 g,5,99 mmol), N-bromossuccinamida (1,17 g, 6,59 mmol) e 2,2'-azobis(isobutironitríl) (0,148 g, 0,899 mmol) em CCl4 (20 ml) foigradualmente aquecida ao refluxo e agitada nesta temperatura durante a noite.O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna cintilante (100% hexanos por 5 minutos, depois de 0 até 5% deEtOAc em hexanos em 23 minutos). O produto desejado foi obtido como umóleo incolor (1,14 g, 68%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,31 (d, J = 6,0 Hz,3H), 4,17 - 4,35 (m, 2H), 5,27 (s, 1 H), 7,11 - 7,20 (m, 1 H), 7,24 -7,30 (m,1H), 7,42 - 7,52 (m, 1 H).
(S)-1 -(2-Amino-3-(4-clorofenil)propil)-3-benzoiltiouTéia:
Uma solução de isotiocianato de benzoíla (2,94 ml, 21,9mmol) em DCM (50 ml) foi adicionada às gotas por intermédio de um funilde adição à mistura de dicloridreto de (S)-3-(4-clorofenil)propano-l,2-diamina (5,63 g, 21,9 mmol) e TEA (7,60 ml, 54,6 mmol) em DCM (200 ml)a -10°C sob nitrogênio. A adição levou 30 minutos. A mistura foi depoisgradualmente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite.
O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e água.As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. O produtobruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (20 até 100% deEtOAc em hexanos, Biotage Si 40 Μ). O produto foi obtido como umaespuma sólida branca, 5,53 g, 73%. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,84(amplo, NH2), 2,57 - 2,71 (m, 1H), 2,82 - 2,94 (m, 1H), 3,34 - 3,48 (m, 1H),3,51 -3,65 (m, 1H), 3,82 - 3,99 (m, 1H), 7,13 - 7,21 (m, 2H), 7,28 - 7,34 (m,2H), 7,49 - 7,58 (m, 2H), 7,59 - 7,68 (m, 1H), 7,80 -7,91 (m, 2H), 9,00(amplo, NH), 11,07 (amplo, NH). LCMS (API-ES): 348,1/350,1 (Μ* + H),cloro padrão.
(4-clorofenil)-l-tioureidopropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila:
Uma mistura de (5)-l-(2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-3-benzoiltiouréia (5,50 g, 15,8 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (3,80 g,17,4 mmol) e TEA (3,30 ml, 23,7 mmol) em MeOH (60 ml) foi agitada natemperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo. Oresíduo foi depois dividido entre EtOAc e água. As porções orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura e o solvente foi removido a vácuo.
A mistura foi depois agitada com K2CO3 (6,56 g, 47,4 mmol) em MeOH (20ml) na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuoe o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. As porções orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura. O produto bruto foi purificado pelacromatografia de coluna cintilante (0 até 70% de EtOAc em hexanos). Oproduto foi obtido como um sólido branco espumoso, 4,04 g, 74%. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) δ 1,27 - 1,45 (m, 9H), 2,45 -2,96 (m, 2H), 3,34 - 3,97 (m,3H), 7,14 - 7,34 (m, 4H). LCMS (API-ES): 344,1/346,1 (M+ + H), cloropadrão.
3-(4-clorofenil)-l-(5-(3,4-difluorofeml)-4-hidroxitiazol-2-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila:Uma mistura de 3-(4-clorofenil)-l-tioureidopropan-2- il-carbamato de (S)-terc-butila (0,585 g, 1,70 mmol) e 2-bromo-2-(3,4-difluorofenil)acetato de etila (0,500 g, 1,79 mmol) em álcool etílico (2 ml) ediisopropiletilamina (0,3 ml) em um frasco selado (frasco de microondaBiotage, 5 ml) com barra de agitação magnética foi aquecida em um forno demicroonda (Initiator, Biotage) até 120°C por 15 minutos. Depois de esfriar atéa temperatura ambiente, os voláteis foram removido a vácuo. O resíduo foidividido entre EtOAc e água. As porções orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia decoluna cintilante (20% de EtOAc em hexanos por 5 minutos, 20% até 100%de EtOAc em hexanos em 23 minutos). O produto foi obtido como um sólidobranco, 0,201 g, 24%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,22 - 1,39 (m, 9H),2,52 - 2,97 (m, 2H), 3,35 - 3,60 (m, 1H), 3,64 - 3,85 (m, 1H), 3,92 - 4,24 (m,1H), 7,11 - 7,46 (m, 7H). LCMS (API-ES): 496,1/498,1 (Μ + H), cloropadrão.
Dicloridreto de 2-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propilamino)-5-(3,4-difluoro-fenil) tiazol-4-ol:
Cloreto de hidrogênio (solução 4,0 M em 1,4-dioxano, 5 ml)foi adicionado ao (S)-3-(4-clorofenil)-l-(5-(3,4-difluorofenil)-4-oxo-4,5-diidrotiazol-2-ilamino)propan-2-ilcarbamato de terc-butila (0,0940 g, 0,190mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos em umvaso selado. O solvente foi removido a vácuo para dar o produto como umsólido branco, 89,3 mg, 100%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 2,90 -3,12 (m,2H), 3,64 - 3,87 (m, 3H), 7,13 - 7,44 (m, 7H). LCMS (API-ES): 396,0/398,0(Mf+ H), cloro padrão.
Exemplo 81, N-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometiI)fenil)-propil)-4-((dimetilamino)metil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina:<formula>formula see original document page 155</formula>
((dimetil-amino)metil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: MS Teórico (Μ+ Η) 486,19, encontrado 486,2. O exemplo 81 foi sintetizado de uma maneirasimilar àquela do Exemplo 36 com uma reação de ligação entre ointermediário de bromotiazol l-(N-(5-bromo-4-((dimetilamino)metil)tiazol-2-il)acetamido)-3 -(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila correspondente e o ácido borônico para produzir o (S)-1-(4-((dimetilamino)metil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-ilamino)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)propan-2-ilcarbamato de terc-butila intermediário protegido porBoc. 1 :(N-(5-bromo-4-((dimetilamino)metil)tiazol-2-il)acetamido)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila foi preparado deuma maneira similar àquela mostrada no Esquema 10 com 5-bromo-4-((dimetilamino)metil)tiazol como o material de partida. 5-bromo-4-((dimetilamino)metil)tiazol foi preparado como mostrado no Esquema 22.
Esquema 22
<formula>formula see original document page 155</formula>
N-(4-((Dimetilamino)metil) tiazol-2-il) acetam ida:
N-(4-(Clorometil)tiazol-2-il)acetamida (2,0 g, 10 mmol) em 20ml THE foi adicionado em porções ao dimetilamina (4,7 g, 105 mmol).
Depois da adição, a mistura foi agitada por um adicional de 30 minutos. Osolvente foi removido sob pressão reduzida. 200 ml de água destilada foramdepois adicionados ao resíduo resultante e a mistura foi extraída com EtOAc.
A solução de EtOAc foi lavada com solução de salmoura e secada em sulfatode sódio. Depois da remoção do solvente, um sólido branco amarelado foiobtido como o produto bruto (1,3 g, rendimento = 80%). LCMS (API-ES) m/z(%) 200,1 (100%, M++ H). RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 224 (s, 3H) 2,26(s, 6H) 3,43 (s, 2H) 6,73 (s, 1H).
N-(5-Bromo-4-((dimetilamino)metil)tiazol-2-il)acetamida:
A uma solução de N-(4-((dimetilamino)metil)tiazol-2-il)-acetamida (1,1 g, 5,5 mmol) em 10 ml de AcOH foi adicionado Br2 (0,28 ml,5,5 mmol) às gotas. A mistura resultante instantaneamente descolorida e umprecipitado apareceu. O precipitado foi filtrado e lavado com AcOH. Oprecipitado coletado foi neutralizado com bicarbonato de sódio saturado eextraído duas vezes com 100 ml de EtOAc. A camada orgânica foicombinada, lavada uma vez com salmoura e secada em sulfato de sódio.Depois da remoção do solvente, o produto foi obtido como um sólido branco(1,0 g, rendimento = 65%). LCMS (API-ES) m/z (%) 278,0 (100%, M++F1),1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,24 (s, 3H) 2,28 (s, 6H) 3,44 (s, 2H).
Exemplo 82, 6-(2((S)-2-Amino-3-(3-(trifluorometil)fenil)-propilamino] tiazol-5-il)-l-metil-lH-benzo [d] imidazol-2(3H)-ona: OExemplo 82 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para osexemplos 36 e 57 usando 3-(trifluorometil)-L-fenilalanina adquirido daPepTech como o material de partida para fabricar o sulfamidato cíclicointermediário similarmente mostrado no Esquema 24. MS teórico (Μ + H)448,13, encontrado 448,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,11 - 3,17(m, 2H) 3,39 (s, 3H) 3,61 - 3,68 (m, 2H) 3,86 - 3,93 (m, 1H) 7,03 - 7,08 (m,1H) 7,12 - 7,17 (m, 1H) 7,22 (d, J = 1,17 Hz, 1H) 7,46 (s, 1H) 7,57 - 7,65 (m,3H) 7,70 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 156</formula>
Exemplo 83, N-((S)-2-Amino-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(isoquinoIin-6-il)tiazol-2-amina: O Exemplo 83 foipreparado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 82.
MS Teórico (M-H"1) 447,12, encontrado 447,1; IH RMN (400 MHz, CD3OD)δ ppm 2,68 - 2,79 (m, 1H) 2,92 - 3,02 (m, 1H) 3,33 - 339 (m, 2H) 3,39 - 3,50(m, 1H) 7,21 -7,31 (m, 2H) 7,58 - 7,68 (m, 2H) 7,72 - 7,83 (m, 2H) 7,89 (dd, J= 8,61, 1,76 Hz, 1H) 8,05 (d, J = 8,61 Hz, 1H) 839 (d, J = 5,87 Hz, 1H) 9,14(s, 1H).
<formula>formula see original document page 157</formula>
Exemplos 84-87: Os Exemplos 84-87 foram sintetizados deuma maneira similar àquela descrita para o exemplo 82 usando o éster deaminoácido 2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)propanoato de(S)-metila que foi preparado por intermédio de uma reação de ligação entre 4-bromo-1 -cloro-2-fluorobenzeno e 2-(terc-butoxicarbonil)-3-iodo-propanoatode (R)-metila como mostrado no Esquema 23.
Esquema 23
<formula>formula see original document page 157</formula>
2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-cloro-3- fluorofenil)propanoato de (S)-metila:
Zinco (23,8 g, 365 mmol) e 100 ml de DMF foram carregadosem um frasco de fundo redondo de 500 ml secado em chama. Dibrometo demetileno (3,17 g, 18,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90°Cpor 30 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, cloreto detrimetilsilila (0463 ml, 3,65 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada natemperatura ambiente. Depois de 30 minutos de agitação, o éster metílico deBoc-3-iodo-l-alanina (20,00 g, 60,8 mmol) foi adicionado às porções (5,0 gde cada vez). Depois da agitação na temperatura ambiente por 4 horas,diclorobis(trifenilfosfino)paládio (ii) (2,35 g, 3,34 mmol) e 4-bromo-1-cloro-2-fluorobenzeno (19,1 g, 91,1 mmol) em 20 ml de DMF foram adicionados.Depois da agitação na temperatura ambiente por 16 horas, a mistura de reaçãofoi filtrada através de uma almofada de Celite. O líquido precursor foievaporado sob alto vácuo. O resíduo foi absorvido em EtOAc e lavado com200 ml de cloreto de amônio saturado e salmoura e a mistura resultante foisecada em sulfato de sódio. O produto bruto foi depois submetido àcromatografia eluíndo com 10% de EtOAc em hexano. Depois da remoção dosolvente, um óleo incolor foi obtido como o produto desejado (6,5 g,rendimento = 58%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,45 (s, 9H) 2,96 -3,05 (m, 1H) 3,08 - 3,17 (m, 1H) 3,75 (s, 3H) 4,32 (m, 1H) 6,84 - 6,97 (m,2H) 7,31 (t, J = 7,91 Hz, 1H). MS Teórico (Μ + H) 332,1, encontrado 232,1.
Exemplo 84, 6-(2((S)-2-Amino-3-(4-cloro-3- fluorofenil)propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: MS Teórico (Μ + H)419,07, encontrado 419,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,67 (dd, J =13,60, 7,53 Hz, 1H) 2,89 (dd, J = 13,60, 5,38 Hz, 1H) 3,23 - 3,30 (m, 1H)3,33 (dd, 2H) 7,02 - 7,12 (m, 2H) 7,15 - 7,23 (m, 2H) 7,28 (s, 1H) 7,33 (s,1H) 7,36 - 7,45 (m, 1H).
<formula>formula see original document page 158</formula>
Exemplo 85, N-((5)-2-Amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: MS Teórico (Μ + H) 413,09,encontrado 413,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,67 (dd, J = 13,60,7,34 Hz, 1H) 2,85 - 2,93 (m, 1H) 3,34 (d, 2H) 3,43 (t, J = 8,12 Hz, 1H) 7,09(d, J = 8,02 Hz, 1 H) 7,19 (dd, J = 10,27, 1,66 Hz, 1H) 7,41 (t, J = 7,92 Hz,1H) 7,66 (s, 1H) 7,73 - 7,82 (m, 2H) 7,88 (dd, J = 8,61, 1,57 Hz, 1 H) 8,05 (d,J = 8,61 Hz, 1 H) 8,38 (d, J = 5,87 Hz, 1H) 9,13 (s, 1 H).<formula>formula see original document page 159</formula>
Exemplo 86, 5-(2-((S)-2-Amina-3-(4-cloro-3- fluorofenil)propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: MS Teórico (Μ + H) 417,09,encontrado 417,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,66 (dd, J =13,60,7,34 Hz, 1 H) 2,89 (dd, J = 13,69, 5,48 Hz, 1H) 3,22 - 3,29 (m, 1H) 3,33 (s,2H) 3,36 - 3,43 (m, 1H) 3,45 -3,56 (m, 1H) 6,87 (d, J = 8,02 Hz, 1H) 7,08(dd, J = 8,22, 1,37 Hz, 1H) 7,18 (dd, J = 10,37, 1,76 Hz, 1H) 7,22 (s, 1H) 7,28(dd, J = 8,02, 1,56 Hz, 1H) 7,35 - 7,43 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 159</formula>
Exemplo 87, 6-(2-((S)-2-Amino-3-(4-cloro-3- fluorofenil)propilamino)tiazol-5-il)-l-metil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona: MSTeórico (Μ + H) 432,1, encontrado 432,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δppm 2,96 - 3,02 (m, 2H) 3,42 (s, 3H) 3,53 (dt, J = 14,77, 7,29 Hz, 1H) 3,61 -3,70 (m, 1H) 3,73 - 3,83 (m, 1H) 7,06 (d, J = 8,02 Hz, 1H) 7,17 (d, J = 8,02Hz, 2H) 7,23 (s, 1 H) 7,26 - 7,32 (m, 1H) 7,41 (s, 1H) 7,50 (t, J = 7,92 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 159</formula>
Exemplos 88-91: Exemplos 88-91 foram sintetizados de umamaneira similar àquela descrita para o exemplo 82 usando N-Boc-eritro-1-beta-metilfenilalanina adquirido da Acros como o material de partida.
Exemplo 88, 6-(2-((2S, 3S)-2-Amino-3-fenilbutilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: MS Teórico (M +H) 381,13, encontrado 381,1.<formula>formula see original document page 160</formula>
Exemplo 89, 6-(2-((2S, 3S)-2-Amino-3-feniIbutilamino)tiazoI-5-il)-l-metil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona: MSTeórico (Μ + H) 394,16, encontrado 394,2.
<formula>formula see original document page 160</formula>
Exemplo 90, 5-(2-((2S, 3S)-2-Amino-3-fenilbutilamino)tiazoI-5-il)indolin-2-ona: MS Teórico (Μ + H) 379,15,encontrado 379,2.
<formula>formula see original document page 160</formula>
Exemplo 91, N-((2S,3S)-2-Amino-3-fenilbutil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: MS Teórico (Μ + H) 375,16, encontrado375,2.
<formula>formula see original document page 160</formula>
Exemplo 92,: sal do ácido metano sulfônico de 5-(2-((2S,3S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)butilamino)tiazol-5-iI)indolin-2-ona: O Exemplo 92 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descritapara o exemplo 82 usando o sulfamidato cíclico intermediário 4-((S)-l-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-l ,2,3-oxatiazolidino-3-carboxilato de (S)-terc-butila,2,2-dióxido que foi sintetizado como mostrado no Esquema 24. HRMSTeórico (Μ + H) 447,14609, encontrado 447,14627; RMN (400 MHz,CD3OD) δ ppm 1,49 (d, J = 7,03 Hz, 3H) 2,72 (s, 3H) 3,21 -3,29 (m, 1H) 3,56(s, 2H) 3,65 - 3,72 (m, 1H) 3,74 - 3,81 (m, 1H) 3,81 -3,87 (m, 1H) 6,90 (d, J =8,53 Hz5 1 Η) 7,29 - 7,34 (m, 2Η) 7,40 (s, 1Η) 7,58 (d, J = 8,03 Hz, 2Η) 7,74(d, J = 8,53 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 161</formula>
Esquema 24
<formula>formula see original document page 161</formula>
3-(4-(trtfluorometil)fenil)acrilato de (E)-etila:
A uma solução de (carbetoximetileno)trifenilfosforano (55,3 g,159 mmol) em 150 ml de DCM, alfa,alfa,alfa-trifluoro-p-tolualdeído (25,00 g,144 mmol) em 75 ml de DCM foi adicionado. A reação é exotérmica. Amistura foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. Depois da remoção dosolvente, hexano foi adicionado ao resíduo resultante. Um precipitadoapareceu e foi filtrado através de papel de filtro. O sólido coletado foisubmetido a uma cromatografia em gel de sílica com 100% de hexano como oeluente para produzir um sólido branco (3-(4-(trifluorometil)fenil)acrilato de(E)-etila (25,0 g, rendimento = 71%). LCMS (API-ES) m/z (%): 245,1(100%, M+ + H); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,35 (t, J = 7,14 Hz,3H) 4,28 (q, J = 7,04 Hz, 2H) 6,68 (d, J = 16,04 Hz, 1H) 7,70 - 7,77 (m, 3H)7,80 - 7,84 (m, 2H).
(E)-3- (4-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-l-ol:
3-(4-(trifluorometil)fenil)acrilato de (E)-Etila (25,00 g, 102mmol) em 100 ml de éter foi esfriado em um banho de água gelada. A estasolução, hidreto de di-iso-butilalumínio (205 ml, 205 mmol) em hexano foiadicionado. Depois da adição, o banho de água gelada foi removido. Depoisde 2 horas de agitação na temperatura ambiente, a mistura de reação foidiluída com 200 ml de éter dietílico, esfriado até 0°C e extinguida com aadição cuidadosa de 200 ml de salmoura e 200 ml de HCl 5,0 Μ. A soluçãoaquosa foi extraída com éter dietílico duas vezes (200 ml de cada vez). Asfases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em sulfatode sódio. O produto foi submetido à cromatografia eluindo com 20% deEtOAc em hexano. Depois da remoção do solvente, um sólido branco foiobtido como o produto desejado (15,3 g, rendimento = 74%). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ ppm 4,28 (dd, J = 5,28, 1,57 Hz, 2H) 6,55 (dt, J = 15,94,5,23 Hz, 1H) 6,67 - 6,75 (m, 1H) 7,58-7,67 (m, 4H).
((2S, 3S)-3-(4-(trifluorometil)fenil)oxiran-2-il)metanol:
Em um frasco de 2000 ml secado em chama foramintroduzidas peneiras moleculares 4 Â em pó seco (9,0 g) e DCM anidro(1000 ml) sob nitrogênio. Depois de esfriar a -20°C, os seguintes reagentesforam introduzidos seqüencialmente por intermédio de cânula sob agitação:(1-tartarato de diisopropila (5 g, 21 mmol), tetraisopropóxido de titânio (4 ml,14 mmol) e solução 5,5 M de t-butilidroperóxido (101 ml, 554 mmol). Amistura foi agitada 1 hora a -20°C e uma solução de (E)-3-(4-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-l-ol (56,0 g, 277 mmol) em 150 ml de DCMfoi adicionado em um período de 30 minutos. Depois de 8 horas de agitaçãona mesma temperatura, a reação foi extinta pela adição de 24 ml de umasolução aquosa a 10% de NaOH saturado com NaCl (100 ml de uma soluçãoa 10% foram preparados pela adição de 10 g de NaCl a uma solução de 10 gde NaOH em 95 ml de água). 300 ml de éter foram adicionados às gotasenquanto o banho frio foi mantido a -20°C. Depois da adição de éter, o banhofrio foi removido e a mistura foi deixada aquecer até 10°C. A agitação foimantida por um adicional de 15 minutos a 10°C e MgSO4 anidro (24 g) eCelite (3 g) foram adicionados. Depois de 30 minutos finais de agitação, amistura foi deixada sedimentar e a porção superior foi filtrada através de umaalmofada de Celite. O Celite foi lavado com 20 ml de éter. Os solventes foramevaporados e hidroperóxido de terc-butila foi removido pela evaporaçãoazeotrópica com tolueno (3x 100 ml) sob alto vácuo. O produto bruto foidepois submetido à cromatografia eluindo com 30% de EtOAc em hexano.Depois da remoção do solvente, um óleo incolor foi obtido como o produtodesejado (54 g, rendimento = 90%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,17(ddd, J = 4,74, 2,89, 2A5 Hz, 1 H) 3,72 (dd, J = 12,72, 4,70 Hz, 1H) 3,90 (dd,J = 12,72, 2,93 Hz, 1H) 3,96 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 7,50 (d, J = 8,02 Hz, 2H)7,66 (d, J = 8,22 Hz, 2H).
(2R,3R)-3-azido-3-(4-(trifluorometil)fenil)propano-1,2-diol:
A uma mistura de ((2S,3S)-3-(4-(trifluorometil)fenil)oxiran-2-il)metanol (15,00 g, 68,8 mmol) em 400 ml de ACN foi adicionado percloratode lítio (75,3 ml, 1719 mmol). A mistura de reação foi uma suspensão. Depoisde agitar por 15 minutos, azida de sódio (12,1 ml, 344 mmol) foi adicionado ea mistura foi aquecida até 650C por 24 horas sob nitrogênio. Depois que amistura de reação foi esfriada, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.500 ml de água destilada foram adicionados e a mistura resultante foi extraída3 vezes (3 x 400 ml) com éter dietílico. As camadas de éter combinadas foramdiretamente secadas em MgSO4. Depois da remoção do solvente, um óleoincolor foi obtido como o produto desejado (14,5 g, rendimento = 81%). 1HRMN (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 3,50 - 3,56 (m, 1 Η) 3,58 - 3,63 (m, 1 Η)3,84 - 3,90 (m, 1Η) 4,78 (d, J = 6,53 Hz, 1 Η) 7,62 (d, J = 8,03 Hz, 2Η) 7,67 -7,73 (m, 2Η).
(1R, 2R)-2,3-diidróxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)-propil-carbamato de terc-butila:
Ao (2R,3R)-3-azido-3-(4-(trifluorometil)fenil)propano-1,2-diol (14,50 g, 56 mmol) em 120 ml de EtOAc, foi adicionado dicarbonato dedi-t-butila (17 g, 78 mmol) e 10% de Pd/C (1,45 g, 14 mmol). A mistura foihidrogenada na pressão atmosférica até que nenhum material de partida pôdeser observado pela TLC (cerca de 36 horas). A mistura de reação foi filtradaatravés de Celite. O filtrado foi lavado duas vezes com água e duas vezes comsolução de salmoura e depois secada em sulfato de sódio. Depois de removero solvente, 100 ml de hexano foram adicionados ao resíduo e um precipitadoapareceu. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com hexano frio. Osólido branco foi secado ao ar e foi obtido como o produto desejado (11,0 g,rendimento = 60%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,42 (s, 9H) 3,43 -3,52 (m, 2H) 3,84 (q, J = 5,41 Hz, 1H) 4,75 (d, J = 5,67 Hz, 1 H) 7,52 - 7,57(m, 2H) 7,60 - 7,64 (m, 2H).
(1 R,2R)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-hidróxi-1 -(4-(trifluoro-metil)fenil)propilcarbamato de terc-butila:
(1 R,2R)-2,3 -diidróxi-1 -(4-(trifluorometil)fenil)-propil-carbamato de terc-butila (11 g, 32,8 mol) em 100 ml de DMF foi esfriado emum banho de água gelada. lH-imidazol (8,2 ml, 72 mol) foi adicionado emuma porção e a mistura foi agitada por 10 minutos sob nitrogênio, cloreto deterc-butildimetilsilila (5,43 g, 36,0 mmol) em 20 ml de DMF foi adicionadopor intermédio de seringa. A reação foi monitorada pela TLC. Depois de 16horas, a DMF foi evaporada sob alto vácuo. 150 ml de água destilada foiadicionada e a mistura resultante foi extraída em éter dietílico (2x 200 ml). Acamada de éter foi lavada com cloreto de amônia saturado aquoso e secadaem sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, o produto foi obtidocomo um sólido branco (14,0 g, rendimento = 95%). 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ ppm 0,08 - 0,12 (m, 6H) 0,97 (s, 9H) 1,43 (s, 9H) 3,50 (s, 1 H)3,63 (s, 1H) 3,85 (s, 1H) 4,81 (s, 1H) 7,53 - 7,58 (m, 2H) 7,60 - 7,66 (m, 2H).Metanossulfonato (IR, 2H)-l-(terc-butoxicarboníl)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-1-(4-(trifluorometil)fen il)propan-2-ila:
A uma solução de (IR, 2R)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-hidróxi-l-(4-(trifluorometil)fenil)propilcarbamato de terc-butila (14,50 g, 32,3mmol) em 50 ml de DCM a -15°C foram adicionados TEA (4,57 g, 45,2mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,197 g, 1,61 mmol) e cloreto demetanossulfonila (3,26 ml, 41,9 mmol). A mistura foi deixada aquecer até atemperatura ambiente. 200 ml de água destilada foram adicionados e a faseaquosa foi extraída em DCM (2 χ 200 ml). A camada orgânica combinada foilavada com HCl a 5% frio, bicarbonato de sódio saturado e água. O produtobruto foi depois submetido à cromatografia eluindo com 15% de EtOAc emhexano. Depois da remoção do solvente, o produto foi obtido como um óleoincolor (15 g, rendimento = 88%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,11(d, J = 3,91 Hz, 6H) 0,93 - 0,98 (m, 9H) 1,44 (s, 9H) 2,84 (s, 3H) 3,80 - 3,87(m, 2H) 4,84 - 4,86 (m, 1H) 5,13 (d, J = 5,28 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 8,02 Hz,2H) 7,69 (d, J = 8,22 Hz, 2H).
2-((terc-butildimetilsililòxi)metil)-3-(4-(trifluorometil) -fenil) -aziridina-1-carboxilato de (2R, 3R)-terc-butila:
A uma suspensão de 4,0 g de hidreto de sódio (60% dedispersão em óleo mineral) em 50 ml de THF a 0°C foi adicionado umasolução de metanossulfonato de (lR,2R)-l-(terc-butoxicarbonil)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-l-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ila (13,5 g, 25,6mmol) em 60 ml de THF. O progresso da reação foi monitorado pela TLC(20% de EtOAc em hexano). Quando mais nenhum material de partida pôdeser detectado, 4 gramas de MeOH foram adicionados à mistura para removero excesso de hidreto de sódio. O solvente foi removido na pressão reduzida e200 ml de água destilada foram adicionados ao resíduo. A fase aquosa foiextraída (3 χ 150 ml) com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura e secadas em sulfato de sódio. O produto bruto foidepois submetido à cromatografia eluindo com 3% de EtOAc em hexano.
Depois da remoção do solvente, o produto foi obtido como um óleo incolor(6,5 g, rendimento = 58%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,14 - 0,18(m, 6H) 0,95 - 0,98 (m, 9H) 1,46 (s, 9H) 2,78 (q, J = 2,80 Hz, 1H) 3,64 (d, J =2,93 Hz, 1H) 4,11 (ddd, J = 18,19, 11,93, 2,54 Hz, 2H) 7,48 (d, J = 8,22 Hz,2H) 7,66 (d, J = 8,02 Hz, 2H).
(2S, 3S)-l-(terc-butildimetils ililóxi)-3-(4-(trifluorometil)fen il) butan-2-ilcarbamato de terc-butila:
A uma pasta fluída agitada de iodeto cuproso (7,9 g, 42 mmol)em 150 ml de éter a O0C foi adicionado metillítio (solução a 1,6 M de ésterdietílico (52 ml, 83 mmol)). A mistura foi agitada nesta temperatura por 20minutos. Uma solução de 2-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)aziridina-l-carboxilato de (2R,3R)-terc-butila (6,00 g, 14 mmol)em 150 ml de éter foi adicionado por intermédio de cânula à solução dedimetilcuprato de lítio. A mistura foi agitada a 0°C e monitorada pela TLC.
Quando nenhum material de partida pôde ser detectado (cerca de 7 horas),250 ml de uma mistura 8:1 de cloreto de amônia saturado aquoso e hidróxidode amônia (28 a 30% em água) foram adicionados à reação. A mistura dereação resultante foi extraída com éter dietílico (2 χ 300 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura e secadas emsulfato de sódio. O produto bruto foi depois submetido à cromatografiaeluindo com 3% de EtOAc em hexano. Depois da remoção do solvente, oproduto desejado foi obtido como um óleo incolor (2,0 g, rendimento = 32%).1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,09 (s, 6H) 0,90 - 0,96 (m, 9H) 1,25 -1,33 (m, 12H) 3,00 - 3,11 (m, 1H) 3,68 - 3,80 (m, 3H) 7,43 (d, J = 8,02 Hz,2Η) 7,56 (d„J = 8,02 Hz, 2H).
(2S,3S)-l-hidròxi-3-(4-(trifluorornetil)fenil)butan-2- ilcarbamato de terc-butila:
Ao (2S,3S)-1 -(terc-butildimetilsililóxi)-3 -(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila (2000 mg, 4,5 mmol) em 25 ml deéter a O0C foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em THF (8,9 ml,8,9 mmol). Depois da adição, o banho de gelo foi retirado. O progresso dareação foi monitorado pela TLC. Depois de 60 minutos, o solvente foievaporado e 100 ml de éter dietílico foram adicionados. A camada orgânicafoi lavada com água e solução de salmoura e depois secada em sulfato desódio. O produto bruto foi depois submetido à cromatografia eluindo com30% de EtOAc em hexano. Depois da remoção do solvente, o produtodesejado foi obtido como um sólido branco (1,25 g, 84%). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ ppm 1,26-1,31 (m, 9H) 1,34 (d, J = 7,04 Hz, 3H) 3,02 -3,13 (m, 1H) 3,61 - 3,67 (m, 2H) 3,75 (dd, J = 8,71, 4,60 Hz, 1H) 7,44 (d, J =8,02 Hz, 2H) 7,57 (d, J = 8,22 Hz, 2H).
Mistura de 4-((S)~ 1 -(4-(trifluorometil)fenil)~ 1 -S-etil)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de (R)-terc-butila, 2-óxido e 4-((S)-l-(4-(trifluorometil)fenil)-l-S-etil)-l,2,3-oxatiazolidino-3-carboxilato de (S)-terc-butila, 2-óxido:
A uma solução de cloreto de tionila (0,6 ml, 8 mmol) em 10 mlde MeCN a -60°C foi adicionado (2S,3S)-l-hidróxi-3-(4-(trifluorometil)-fenil)butan-2- ilcarbamato de terc-butila (1,1 g, 3 mmol) em 20 ml de MeCNàs gotas por intermédio de seringa. Depois de 10 minutos, piridina (1 ml, 16mmol) foi adicionado às gotas enquanto se mantém a temperatura do banhofria a -60°C. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente eagitada durante a noite. Durante o período de aquecimento, a mistura dereação foi ainda uma suspensão. Depois da agitação durante a noite, a reaçãotornou-se uma solução marrom clara. O solvente foi depois removido sobpressão reduzida. O resíduo foi absorvido em 100 ml de EtOAc. A mistura foitransferida para um funil de separação e lavada duas vezes com 100 ml deágua e uma vez com 100 ml de salmoura. A camada orgânica foi secada emNa2S04. A filtração e concentração sob pressão reduzida, seguido porcromatografia cintilante em gel de sílica (5% até 10% de EtOAc/hexanos)produziu 1,0 g da mistura de diastereômeros. O produto é um sólido amarelo.900 mg de produto foram obtidos e o rendimento foi de 70%. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm 1,40 - 1,44 (m, 9H) 1,51 (m, 3H) 3,62 - 3,70 (m, 1H)4,37 - 4,46 (m, 2H) 4,79 - 4,89 (m, 1H) 7,38 - 7,43 (m, 2H) 7,59 (t, J = 8,90Hz, 2H).
4-((S)-l-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-l,2!3-oxatiazolidino-3-carboxilato de(S)-terc-butila, 2,2-dióxido\
Periodato de sódio (2,30 g, 9,5 mmol), cloreto de rutênio (III)hidratado (2,67 mg, 0,012 mmol) e sulfomidita (900 mg, 2,37 mmol) forammisturados juntos em um frasco redondo de 500 ml. A razão do solvente emvolume foi como segue: ACN:água:EtOAc = 30:10:5. 45 ml de ACN foramusados. A mistura foi sonificada por 17 minutos e a mesma virou para umasuspensão satisfatória. A mistura foi filtrada através de papel de filtro e lavadacom DCM. O solvente foi evaporado. A mistura resultante foi coletada emDCM e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foisecada em sulfato de sódio. 840 mg do produto sólido branco foram obtidos eo rendimento foi de 88%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,44 - 1,49 (m,12H) 3,51 - 3,59 (m, J = 6,90, 6,90, 6,90, 6,90 Hz, 1H) 4,40 - 4,50 (m, 3H)7,43 (d, J = 8,22 Hz, 2/1) 7,61 (d, J = 8,22 Hz, 2H).
Exemplo 93, 6-(2-((2S,3S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil) butiIamino)tiazol-5-il)-l-metil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona: Este composto foi sintetizado de uma maneira similar àqueladescrita para o exemplo 92. MS Teórico (Μ + H) 462,15, encontrado 462,0;1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,39 (d, J = 7,34 Hz, 3H) 2,93 - 3,01 (m,1H) 3,21 - 3,27 (m, 2H) 3,42 (s, 3H) 3,52 - 3,60 (m, 1H) 7,04 (d, J = 8,22 Hz,1Η) 7,15 (dd, J = 8,12, 1,66 Hz, 1Η) 7,21 (d, J = 1,56 Hz, 1H) 7,30 (s, 1H)7,50 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,65 (d, J = 8,02 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 169</formula>
Exemplo 94, 5-(2((S)-2-Amino-3-(4-(3- cloropropóxi)fenil)propilamino)tiazol-5-iI)indolin-2-ona: Este composto foi sintetizado de umamaneira similar àquela descrita para o exemplo 36 usando o sulfamidato de 3-(4-(3-cloro-propóxi)fenil)-1 -hidroxipropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilacíclico preparado de acordo com o Esquema 25. HRMS calculado paraC23H25C1N4O2S 456,13867, encontrado 457,14595 ; 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ ppm 2,16 - 2,23 (m, J = 6,16 Hz, 2H), 2,89 - 2,99 (m, 2H), 3,47 -3,56 (m, 3H), 3,60 - 3,76 (m, 4H), 4,11 (t, 3 = 5,87 Hz, 2H), 6,87 - 6,97 (m,3H), 7,21 - 7,39 (m, 5H).
Esquema 25
<formula>formula see original document page 169</formula>
2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-(3-(terc-butildimetilsililòxi) propóxi)-fenil)propanoato de (S)-metila:(3-Bomopropóxi)-terc-butildimetilsilano (17,7 ml 76,2 mmol),K2CO3 (14,0 g, 102 mmol) e éster metílico de n-(terc-butoxicarbonil)-l-tirosina (15,0 g, 50,8 mmol) foram combinados em DMF (63 ml e agitados natemperatura ambiente por 12 horas e a 80°C por 7 horas. A mistura foi diluídacom éter (250 ml) e salmoura (100 ml) foi adicionada. A mistura foi passadaatravés de um funil de vidro fritado grosso. O filtrado foi lavado comsalmoura (3 χ 100 ml) e a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio eevaporada a um óleo amarelo. O óleo foi solúvel em hexano e foi carregadoem uma coluna de gel de sílica e purificado pela cromatografia através deuma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep* (330 g), eluindo comum gradiente de 0% até 50% de EtOAc em hexano, para fornecer 2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)propóxi) fenil)propanoato de(S)-metila (23,6 g, 100% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,0 (s, 6H), 0,85 (s, 9H) 1,38 (s, 9H) 1,89 - 1,96(m, 2H) 2,97 (s, 2H) 3,66 (s, 3H) 3,75 (t, J = 5,97 Hz, 2H) 3,99 (t, J = 6,26Hz, 2H) 4,49 (m, 1H) 4,90 (m, 1H) 6,78 (d, J = 8,61 Hz, 3H) 6,97 (d, J = 8,41Hz, 2H).
3-(4-(3-(terc-butildimetilsililòxi)propòxi)fenil)-l-hidróxi-propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila:
A 2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)propóxi)fenil)propanoato de (S)-metila (10,23 g, 21,9 mmol) em THF (200ml) a 0°C foi adicionado LAH, solução 1,0 M em THF (21,9 ml, 21,9 mmol)às gotas em 10 minutos. Salmoura (200 ml) e éter (250 ml) foram adicionadose a fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi lavada com éter (2 χ 100ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100ml), secadas em sulfato de sódio e evaporadas para fornecer 3-(4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)propóxi)fenil)-1 -hidroxipropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (8,78 g, 91,3% de rendimento) como um sólido branco cristalino: 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,04 (s, 6H) 0,87 (m, 9H) 1,38 (s, 9H) 1,81(s, 1Η) 1,89 - 1,96 (m, 2Η) 2,73 (d, J = 7,04 Hz, 2H) 3,52 (s, 1H) 3,61 (s, 1H)3,70 (s, 1H) 3,75 (t, J = 5,97 Hz, 3H) 4,00 (t, J = 6,26 Hz, 2H) 6,80 (d, J =8,41 Hz, 2H) 7,06 (d, J = 8,41 Hz, 2H).
Sulfamidita cíclica de 3-(4-(3-cloropropóxi)fenil)-l-hidroxipropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila:
3-(4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)propóxi)fenil)-1 -hidróxi-propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (8,78 g, 20 mmol) foi adicionado emACN (130 ml) ao cloreto de tionila (3,6 ml, 50 mmol) a -60°C em 35minutos. O funil de gotejamento foi enxaguado com 10 ml de ACN. Amistura foi agitada um adicional de 30 minutos a -60°C e piridina (8,1 ml,100 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada na temperaturaambiente. Depois de 23 horas, o solvente foi evaporado e o resíduo foidissolvido em salmoura:EtOAc 1:1 (500 ml). A camada aquosa foi lavadacom éter (3x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (100 ml), secadas em sulfato de sódio, absorvidas em um tampão degel de sílica e purificadas pela cromatografia através de uma coluna de gel desílica pré empacotada Redi-Sep* (330 g), eluindo com um gradiente de 0%até 60% de EtOAc em hexano para fornecer a sulfamidita cíclica de 3-(4-(3-cloropropóxi)fenil)-l-hidroxipropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (2,64 g,34% de rendimento) como uma mistura de diastereômeros: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm 1,26 (t, J = 7,14 Hz, 1H) 1,54, 1,56 (2s, 9H) 2,20 - 2,27(m„J = 6,06 Hz, 2H) 3,75 (t, J = 6,26 Hz, 2H) 4,10 (td, J = 5,77, 2,15 Hz, 2H)4,13 (s, 1 H) 4,43 (d, J = 9,39 Hz, 1H) 4,81 (d, J = 8,80 Hz, 1H) 6,83 - 6,89(m, 2H) 7,07 - 7,16 (m, 2H). Ressonâncias de diastereômeros menores foramobservadas a 2,57, 2,78, 3,11 e 3,54 ppm.
Sulfamidato cíclico de 3-(4-(3-cloropropóxi)fenil)-l-hidroxipropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butila:
A uma solução de sulfamidita cíclica do 3-(4-(3-cloropropóxi)fenil)-l- hidroxipropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (2,64 g, 6,77 mmol)em ACN (36 ml) e EtOAc (6 ml) a O0C foi adicionado periodato de sódio(1,28 g, 5,98 mmol) em 20 ml de água e cloreto de rutênio(III) (0,0113 g,0,0544 mmol). A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente.Depois de 6 horas, ACN foi removido pela evaporação rotativa. A misturaaquosa e o precipitado foi dissolvido em EtOAc (200 ml) e lavado comsalmoura (2 χ 100 ml), a salmoura foi extraída com EtOAc (50 ml), osorgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio e evaporadosfornecendo o sulfamidato cíclico do 3-(4-(3-cloropropóxi)fenil)-l-hidroxipropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (2,61 g, 95% de rendimento)como um sólido branco: 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,38 - 1,45 (m,9H) 2,05 - 2,12 (m, 2H) 2,72 (dd, J = 13,50, 10,37 Hz, 1H) 3,15 (dd, J =13,60, 4,21 Hz, 1H) 3,59 (t, J = 6,26 Hz, 2H) 3,95 (t, J = 5,77 Hz, 2H) 4,16 (d,J = 9,19 Hz, 1H) 4,24 (s, 1H) 4,31 (d, J = 3,33 Hz, 1H) 6,73 (d, J = 8,41 Hz,2H) 6,99 (d, J = 8,41 Hz, 2H).
Exemplo 95, 5-(2-((S)-2-Amino-3-(4-(3-hidroxipropóxi)feniI) propilamino)-tiazol-5-il)indoIin-2-ona: Estecomposto foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para oexemplo 36 usando o sulfamidato cíclico do 3-(4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)-propóxi)fenil)-l-hidroxipropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila. Osulfamidato cíclico do 3-(4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)propóxi)fenil)-l-hidroxipropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila foi preparado de acordo com oEsquema 25, mas o seguinte procedimento foi usado para a reação comcloreto de tionila. 1H RMS calculado para C23H26N4O3S 438,17256,encontrado 439,18018; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,92 - 2,00 (m, J= 6,75, 6,50, 6,38, 6,38 Hz, 3H), 2,94 (d, J = 7,24 Hz, 2H), 3,51 - 3,57 (m,2H), 3,61 - 3,74 (m, 4H), 4,07 (q, J = 6,06 Hz, 2H), 6,88 - 6,96 (m, 3H), 7,19- 7,25 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,22, 1,37 Hz, 1 H), 7,36 - 7,40 (m, 2H).<formula>formula see original document page 173</formula>
Sulfamidita cíclica do 3-(4-(3-(terc-butildimetilsililóxi) propóxi)fenil)-l-hidròxi-propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila:
Uma mistura de 3-(4-(3-(terc-butildimetilsitilóxi)propóxi)-fenil)-l-hidroxipropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (1,11 g, 2,5 mmol) emACN (12 ml) foi adicionado ao cloreto de tionila (0,46 ml, 6,3 mmol) epiridina (2,1 ml, 25 mmol) em ACN (4 ml) a -60°C. A mistura foi deixadaaquecer lentamente até a temperatura ambiente em 3 horas. A mistura foievaporada e o resíduo coletado em EtOAc, dividido entre salmoura (100 ml) eéter (100 ml) e lavado com salmoura (2x50 ml). O éter foi secado em sulfatode sódio, absorvido em um tampão de gel de sílica e purificado pelacromatografia através de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep* (120 g), eluindo com um gradiente de 0% a 100% de EtOAc em hexano,para fornecer a sulfamidita cíclica do 3-(4-(3-(terc-butildimetilsililóxi)propóxi)-fenil)-l -hidroxipropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (0,55 g, 45% de rendimento) como um óleo incolor: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm 0,00 (s, 6H) 0,84 (s, 9H) 1,50, 1,51 (2 s, 9H) 1,89 - 1,97(m, 2H) 2,47 - 2,57 (m, 0,5H) 2,67 - 2,79 (m, 0,5H) 2,99 - 3,13 (m, 0,5H)3,46 - 3,57 (m, 0,5H) 3,75 (t, J = 5,97 Hz, 2H) 3,93 - 4,04 (m, 2H) 4,10 - 4,31(m, 1H) 4,39 (d, J = 9,39 Hz, 0,5H) 4,40 - 4,50 (m, 0,5H) 4,42 4,85 (m, 1H)6,81 (dd, J = 8,22, 5,48 Hz, 2H) 7,01 - 7,10 (m, 2H).
Exemplo 96, N-((S)-2-Amino-3-(3,4-diclorofenil)propil)-4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-iI)tiazol-2-amina: Este composto foisintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 17. LCMS(Μ + H) 480 calculado para C20H2OCi2N5OS2 480,05. 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ ppm 9,11 (s, 1 H) 8,60 (d, J = 5,48 Hz, 1H) 7,81 (d, J = 5,67 Hz,1H) 7,39 (dd, J = 9,88, 8,31 Hz, 1H) 7,36 (d, J = 9,19 Hz, 1H) 7,06 (dd, J =18,58, 8,02 Hz, 1Η) 6,30 (s, 1Η) 6,14 (s, 1Η) 4,74 (d, J = 6,46 Hz, 3H) 3,75(bs, 1H) 3,28 - 3,37 (m, 1H) 3,20 (m, 1H) 2,94 - 3,02 (m, 2H) 2,83 (dd, J =13,40, 5,18 Hz, 1H) 2,57 (dd, J = 13,60, 8,51 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 174</formula>
Exemplos 97-99: Os Exemplos 97-99 foram sintetizados demaneira similar àquela descrita para o exemplo 31.
Exemplo 97, N-((S)-2-Amino-3-(3,4-diclorofenil)propil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazoI-2-amina: LCMS (Μ + H) calculado paraCi8H16C12N5S2 436,0. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9,13 (s, 1H) 8,55(d, J = 5,67 Hz, 1H) 8,02 (s, 1H) 7,85 (d, J = 5,67 Hz, 1H) 7,55 - 7,58 (m, 1H)7,54 (s, 1 H) 7,29 (dd, J = 8,31, 2,05 Hz, 1H) 3,73 - 3,85 (m, 1H) 3,61 (dd,1H) 3,01 (dd, J = 9,78, 7,24 Hz, 1H) 2 prótons obscurecido sob o pico dosolvente a 3,32.
<formula>formula see original document page 174</formula>
Exemplo 98, N-((S)-2-Amino-3-(4-metoxifenil)propil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina: LCMS (Μ + H) calculado paraC19H20N5OS2 398,1. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9,38 (s, 1H) 8,67(s, 1H) 8,24 (s, 1 H) 8,15 (d, J = 6,26 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,61 Hz, 2H) 6,95(d, J = 8,61 Hz, 2H) 3,81 (s, 3 H) 3,79 (m, 2H) 3,71 - 3,77 (m, 1H) 3,60 - 3,69(m, 1H) 2,97 (d, J = 6,85 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 174</formula>
Exemplo 99, N-((S)-2-Amino-3-(4-clorofenil)propil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina: LCMS (Μ + H) calculado paraC18H17ClN5S2 402,0. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9,43 (s, 1 H) 8,69(d, J = 6,46 Hz, 1 Η) 8,29 (s, 1 Η) 8,22 (d, J = 6,46 Hz, 1 Η) 7,38 - 7,44 (m,2H) 7,22 - 7,29 (m, 2H) 3,81 (d, J = 11,54 Hz, 2H) 3,61 - 3,71 (m,lH) 3,02(d,J=6,85 Hz,2H).
<formula>formula see original document page 175</formula>
Exemplo 100, N-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-(2,3-difluorofenil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: O Exemplo100 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 81pela ligação do intermediário de 5-bromotiazol mostrado no Esquema 26 comácido isoquinolin-6-ilborônico. LCMS (Μ + H) calculado para C28H22F5N4S541,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,15 (s, 1H) 8,48 (d, J = 5,67 Hz,1H) 7,78 (d, J = 8,61 Hz, 1H) 7,57 - 7,64 (m, 3H) 7,49 (d, J = 5,67 Hz, 1H)7,31 - 7,37 (m, 3H) 7,19 - 7,25 (m, 1H) 7,12 - 7,18 (m, 1H) 7,04 - 7,11 (m,1H) 3,45 - 3,53 (m, 1H) 3,35 - 3,42 (m, 1H) 3,17 - 3,27 (m, 1H) 2,96 (dd, J =13,40,5,18 Hz, 1H) 2,68 (dd, J=13,50,8,61 Hz 1 H).
<formula>formula see original document page 175</formula>
Esquema 26
<formula>formula see original document page 175</formula>
(S)-l-(5-bromo-4-(2,3-difluorofenil)tiazol-2-il-(t-butoxil-carbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de terc-butila:
Um vaso de reação de microonda de vidro foi carregado comBis-Boc-diamino-4-bromotiazol (0,500 g, 0,86 mmol), ácido 2,3-difluoro-fenilborônico (0,20 g, 1,3 mmol), tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,100 g,0,086 mmol), carbonato de sódio (0,27 g, 2,6 mmol) e 1,4-dioxano (4,00 ml,47 mmol) e água (0,400 ml, 22 mmol). A mistura de reação foi agitada eaquecida em um reator de microonda Smith Synthesizer® (PersonalChemistry, Inc., Upssala, Suécia) a 125°C por 25 minutos. A mistura dereação bruta foi absorvida em um tampão de gel de sílica e submetida àcromatografia através de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep* (40 g), eluindo com um gradiente de 5% a 40% de EtOAc em hexano,para fornecer o produto bruto (0,87 g).
O material da reação acima (0,530 g, 0,864 mmol) foiadicionado a um frasco de fundo redondo de 100 ml e CCl4 (0,0833 ml, 0,864mmol) foi adicionado. NBS (0,307 g, 1,73 mmol) foi adicionado à suspensãoresultante e a mistura resultante foi agitada. A reação foi extinta pela adiçãode água e DCM. A porção aquosa foi extraída com DCM e secada em sulfatode sódio, filtrada e absorvida em um tampão de gel de sílica e submetida àcromatografia através de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep® (12 g), eluindo com um gradiente de 5% a 40% de EtOAc em hexanopara fornecer o produto (0,567 g, 94,8%).
Exemplos 101-107: Estes compostos foram sintetizados deuma maneira similar àquela descrita para o exemplo 100.
Exemplo 101, N-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometiI)fenil)propil)-4-(3,4-difluorofenil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: LCMS (M+ H) Cale. para C28H22F5N4S 541,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,20(s, 1 H) 8,52 (d, J = 5,67 Hz, 1 H) 7,84 (d, J = 8,61 Hz, 1H) 7,72 (s, 1H) 7,60(d, J = 8,02 Hz, 3H) 7,55 (d, J = 5,67 Hz, 1H) 7,38 - 7,43 (m, 1H) 7,35 (d, J =7,83 Hz, 2H) 7,13 - 7,19 (m, 1H) 6,98 - 7,06 (m, 1H) 5,80 (br. s., 1H) 3,47 -3,55 (m, 1H) 3,35 - 3,43 (m, 1H) 3,19 - 3,26 (m, 1H) 2,97 (dd, J= 13,60, 5,18Hz, 1H) 2,70 (dd, J = 13,40, 8,51 Hz, 1H).<formula>formula see original document page 177</formula>
Exemplo 102, N-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometiI)fenil)propil)-4-(4-fluorofenil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: LCMS (M +H) calc. para C25H23F4N4S 523,1. 1H RMN (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 9,54(s, 1H) 8,46 (d, J = 6,65 Hz, 1H) 8,20 - 8,26 (m, 2H) 8,05 (s, 1H) 7,65 - 7,71(m, 3H) 7,54 (d, J = 8,22 Hz, 2H) 7,48 (dd, J = 8,51, 5,38 Hz, 2H) 7,10 (dd, J= 8,71 Hz, 2H) 3,89 - 3,96 (m, 1H) 3,72 - 3,79 (m, 1H) 3,56 - 3,63 (m, 1H)3,11 (d, J = 7,40 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 177</formula>
Exemplo 103, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-(3-fluorofenil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: LCMS (M +H) calculado para C25H23F4N4S 523,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm9,57 (s, 1H) 8,48 (d, J = 6,46 Hz, 1H) 8,20 - 8,30 (m, 2H) 8,09 (s, 1 H) 7,72(dd„J = 8,80, 1,56 Hz, 1H) 7,67 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,55 (d, J = 8,02 Hz, 2H)7,30 - 7,38 (m, 1H) 7,19 - 7,28 (m, 2H) 7,14 (dd, J = 8,51 Hz, 1H) 3,91 - 4,00(m, 1H) 3,76 (dd, 1H) 3,60 (dd, 1H) 3,12 (d, J = 7,24 Hz, 2H).Exemplo 104, N-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometiI)fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)-4-(piridin-3-il)tiazol-2-amina: LCMS (Μ + H)calculado para C27H23F3N5S 506,1. 1H RMN (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 9,60(s, 1H) 8,71 (s, 1H) 8,58 - 8,65 (m, 1H) 8,51 (d, J = 6,46 Hz, 1 H) 8,32 (d, J =8,61 Hz, 1 H) 8,26 (d, J - 6,46 Hz, 1H) 8,14 (s, 1H) 7,59 - 7,79 (m, 5H) 7,55(d, J = 8,22 Hz, 2H) 3,92 - 3,98 (m, 1H) 3,75 - 3,82 (m, 1H) 3,59 - 3,67 (m,1H) 3,47 (s, 1 H) 3,13 (d, J = 7,04 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 178</formula>
Exemplo 105, N-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)- 4-(2-fluorofenil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: LCMS (M +H) calculado para C28H23F4N4S 523,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm9,11 (s, 1H) 8,37 (d, J = 5,87 Hz, 1H) 7,88 (d, J = 8,80 Hz, 1H) 7,67 (s, 1H)7,60 - 7,64 (m, 3H) 7,41 - 7,51 (m, 4H) 7,38 (dd, J = 8,61, 1,56 Hz, 1H) 7,22 -7,26 (m, 1H) 7,08 - 7,15 (m, 1H) 3,48 (dd, 1H) 3,39 -3,45 (m, 1H) 2,99 (dd, J= 13,50, 5,67 Hz, 1H) 2,78 (dd, J = 13,50, 7,24 Hz, 1H) IH obscurecido pelosolvente a 3,30 ppm.
<formula>formula see original document page 178</formula>
Exemplo 106, N-((S)-2-Amino-3-(4-fluorofenil)propil)-4-(2-fluorofenil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: LCMS (Μ + H) calculadopara C27H23F2N4S 473,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,11 (s, 1H)8,36 (d, J = 5,87 Hz, 1H) 7,89 (d, J = 8,61 Hz, 1H) 7,68 (s, 1H) 7,63 (d, J =5,87 Hz, 1H) 7,40 - 7,51 (m, 2H) 7,38 (dd, J = 8,61, 1,57 Hz, 1H) 7,26 - 7,33(m, 2H) 7,24 (t, J = 7,53 Hz, 1 H) 7,11 (t, J = 9,10 Hz, 1H) 7,01 - 7,07 (m,2Η) 3,40 - 3,51 (m, 1Η) 2,84 - 2,93 (m, 1Η) 2,67 (dd, J = 13,60, 6,94 Hz, 1Η)2Η obscurecido pelo solvente a 3,31.
<formula>formula see original document page 179</formula>
Exemplo 107, 5-(2((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)-4-(2-fluorofenil)tiazol-5-il)indolin-2-ona: LCMS (Μ + H)calculado para C27H23F4N4OS 527,1 .RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,84 (s,1H) 7,60 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,46 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,32 - 7,40 (m, 2H)7,15 (td, J = 7,53, 0,98 Hz, 1H) 7,04 -7,10 (m, 1H) 7,02 (d, J = 1,37 Hz, 1H)6,98 (dd, J = 8,12, 1,86 Hz, 1H) 6,73 (d, J = 8,02 Hz, 1H) 3,35 - 3,46 (m, 3H)3,29 (d, J = 6,26 Hz, 1H) 2,98 (dd, J - 13,60, 5,58 Hz, 1H) 2,76 (dd, J =13,60, 7,53 Hz, 1H) IH obscurecido pelo solvente a 3,35.
Exemplo 108, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil) -5-(tienopiridin-2-il)tiazol-2-amina: o Exemplo 108 foi sintetizadode uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 82 usando o ácidotienopiridin-2-ilborônico como um dos materiais de partida. O ácidotienopiridin-2-ilborônico foi preparado tratando-se a tienopiridinacomercialmente disponível com butil lítio na presença de diisopropilamina eborato de triisopropila em THF a -70°C. LCMS (Μ + H) 435,1 paraC20H17F3N4S2, 434,5; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,71 - 2,79 (m,6H) 2,93 - 3,01 (m, 7H) 3,35 (d, J = 3,33 Hz, 11H) 3,41 - 3,48 (m, 8H) 7,29(s, 7H) 7,47 (d, J = 8,02 Hz, 17H) 7,51 (s, 6H) 7,58 - 7,65 (m, 16H) 7,70 (d, J= 5,67 Hz, 7H) 8,35 (d, J = 5,67 Hz, 7H) 8,97 (s, 7H).<formula>formula see original document page 180</formula>
Exemplo 109, 6-(2-((2S, 3S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)butilamino)-tiazol-5-iI)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: Este composto foisintetizado de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 92 exceto queo (2S, 3S)-l-hidróxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2- ilcarbamato de terc-butila intermediário foi preparado em uma maneira diferente como mostradono Esquema 27. LCMS (Μ + H) calculado para C21H20F3N4O2S 449:1. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,66 (d, J = 8,03 Hz, 1H) 7,51 (d, J = 8,03Hz, 1H) 7,35 (s, 1H) 7,30 (s, 1H) 7,24 (d, J = 8,53 Hz, 1H) 7,06 (d, J = 8,03Hz, 1H) 3,54 - 3,62 (m, 1H) 3,24 - 3,29 (m, 2H) 2,95 - 3,03 (m, 1H) 1,41 (d, J= 7,03 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 180</formula>
Esquema 27
<formula>formula see original document page 180</formula>Cloreto de (E)-3-(4-(trifluorometil)fenil)acriloíla:
A um frasco de fundo redondo de 500 ml foi adicionado ácido 4-(trifluorometil)-cinâmico (231 ml, 116 mmol), DCM (7,44 ml, 116 mmol), cloretode tionila (17,7 ml, 243 mmol) e umas poucas gotas de DMF. A mistura resultantefoi agitada ao refluxa por cerca de 1,5 hora e seguido pela LCMS (extinção comMeOH). Uma vez que nenhum material de partida foi presente, os solventes foramreduzidos e o óleo foi usado imediatamente na etapa seguinte.(R,E)-4-fenil-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil)acriloil)oxazolidin-2- ona:
A um frasco de fiindo redondo de 500 ml foi adicionado (R)-4-feniloxazolidin-2-ona (19 g, 116,00 mmol) e THF (464 ml, 116 mmol). Asolução foi esfriada a -78°C. N-butil lítio (46 ml, 116 mmol) foi depoisadicionado lentamente e a reação foi agitada por cerca de 15 minutos antes daadição de uma solução em THF de cloreto de (E)-3-(4-(trifluorometil)fenil)acriloíla (27 g, 116 mmol). O banho frio foi removido, a reação foideixada aquecer até a temperatura ambiente e o progresso da reação foichecado pela LCMS. Depois que a LCMS indicou que a reação foi completa,a reação foi extinta com água e os orgânicos foram lavados com bicarbonatode sódio saturado e salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados ereduzidos para dar um sólido laranja, (R,E)-4-fenil-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil)acriloil)oxazolidin-2-ona (42 g, 100% de rendimento).
(R)-3-(2R, 3S)-2-bromo-3-(4- (trifluorometil)fenil)butanoil)-4-feniloxazolidin-2-ona:
A um frasco de fundo redondo de 500 ml foi adicionadocomplexo de brometo de cobre (l)-sulfito de dimetila (4,63 g, 22,5 mmol),DMS (27,1 ml, 369 mmol) e THF (100 ml). A reação foi depois esfriada a -78°C. Brometo de metilmagnésio, 3,16 M em éter (9,53 ml, 30,1 mmol) foiadicionado e a solução foi agitada por cerca de 10 minutos e depois a 0°C por10 minutos. A reação foi depois esfriada a -78°C antes de ser transferida porintermédio de uma cânula a uma pasta fluida pré esfriada (-78°C) de (R,E)-4-fenil-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil) acriloil)oxazolidin-2-ona (7,40 g, 20,5mmol) em THF (300 ml) e DCM (100 ml). A mistura resultante foi agitada a -78°C por cerca de 30 minutos e foi depois aquecida até -10°C por cerca de 1hora. A solução foi re-esfriada a -78°C e foi adicionada por intermédio decânula a uma solução pré-esfriada (-78°C) de N-bromossuccinamida (65mmol) em THF (750 ml). A mistura resultante foi agitada por cerca de 90minutos e a mesma foi depois extinguida com sulfito de sódio, lavada comágua e salmoura, secada em acetato de magnésio e reduzida em volume. Oproduto bruto foi absorvido em um tampão de gel de sílica e submetido àcromatografia através de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep * (120 g), eluindo com um gradiente de 20% a 60% de EtOAc em hexano,para fornecer (R)-3-((2R,3S)-2-bromo-3-(4-(trifluorometil) fenil)butanoil)-4-feniloxazolidin-2-ona (5,76 g, 61,6% de rendimento).
(R)-3-((2 S, 3S) -2-azido-3-(4- (trifluorometil)fenil)butanoil)-4-feniloxazolidin-2-ona\
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado (R)-3-((2R,3S)-2-bromo-3-(4-(trifluorometil)fenil)butanoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona (5,46 g, 12 mmol), ACN (50,00 ml, 957 mmol) e a reação é esfriada emum banho de gelo. Depois o reagente 2 (2,8 g, 18 mmol) é adicionado e amistura de reação é agitada sob aquecimento até a temperatura ambientedurante a noite. A reação é seguida pela LCMS e uma vez completa,extinguida pela adição de Bicarbonato de Sódio saturado. A camada aquosafoi extraída com DCM (x3) e os orgânicos combinados foram lavados comágua, HCl 1 N, água, Bicarbonato de Sódio e salmoura e depois secada emsulfato de sódio, filtrada e reduzida a vácuo. O produto bruto foi absorvidoem um tampão de gel de sílica e submetido à cromatografia através de umacoluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep® (40 g), eluindo com umgradiente de 5% a 55% de EtOAc em hexano, para fornecer (R)-3-((2S,3S)-2-azido-3-(4-(trifluorometil)fenil)butanoil)-4-feniloxazolidin-2-ona (4,74 g,95% de rendimento).(2S,3S)-1-oxo-1-((R)-2-oxo-4-feniloxazolidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-Butila:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado (R)-3-((2S,3S)-2-azido-3-(4-(trifluorometil)fenil)butanoil)-4-feniloxazolidin-2-ona(4,08 g, 9,75 mmol), Boc2O (19 g, 14,6 mmol) e EtOAc (60,00 ml, 9,75mmol). A solução foi degaseificada pela evacuação e re-enchimento comnitrogênio três vezes. Paládio em carbono (0,104 g, 0,975 mmol) foi adicionadoe um balão de H2 foi adicionado à reação. A solução foi saturada com hidrogêniopela evacuação e retro-enchimento com hidrogênio quatro vezes. A reação foidepois deixada agitar por 12 horas. A reação foi filtrada através de Celite ereduzida a um óleo que foi usado imediatamente na etapa seguinte.
(2S, SS)-l-hidròxi-3-(4-(trifluorometÍl)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-Butila:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado(25,3 S)-1 -oxo-1 -((R)-2-oxo-4-feniloxazolidin-3 -il)-3 -(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ilcarbamato (4,80 g, 9,7 mmol), éter dietílico(50,00 ml, 481 mmol) e água (0,19 ml, 11 mmol). A solução resultante foiesfriada em um banho de gelo. Boroidreto de lítio (0,23 g, 11 mmol) foiadicionado em uma porção e a evolução gasosa foi observada. O banho degelo foi removido e a solução foi agitada por cerca de 12 horas. A reação foiseguida pela LCMS e uma vez completada, foi extinguida pela adição desalmoura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x3) e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em acetato demagnésio, filtradas e absorvidas em um tampão de gel de sílica e submetidas àcromatografia através de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep* (120 g), eluindo com um gradiente de 20% até 60% de EtOAc emhexano, para fornecer (2S,3S)-l-hidróxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila (2,15 g, 66% de rendimento).
Exemplo 110, N-((2S,3S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-butil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: O compostodo título foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para oexemplo 109. LCMS (Μ + H) calculado para C23H22F3N4S 443,1. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,14 (s, 1H) 8,40 (d, J = 6,02 Hz, 1H) 8,06 (d, J =9,04 Hz, 1H) 7,90 (d, J = 9,03 Hz, 1H) 7,83 (s, 1H) 7,78 (d, J = 5,52 Hz, 1H)7,66 (dd, 2H) 7,52 (d, J = 8,03 Hz, 2H) 3,58 - 3,66 (m, 1H) 3,29 (d, J = 4,02Hz, 2H) 2,93 - 3,04 (m, 1H) 1,42 (d, J = 7,03 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 184</formula>
Exemplo 111, N-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)- 4-bromo-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina: Este composto foisintetizado como mostrado no Esquema 28. LCMS (Μ + H) calculado paraC19H16BrF3N5S2 513,99. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9,17 (s, 1H)8,53 (d, J = 5,67 Hz, 1H) 7,84 (d, J = 5,67 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,02 Hz, 2H)7,48 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 3,44 - 3,52 (m, 1H) 3,35 - 3,40 (m, 2H) 2,91 - 3,02(m, 1H) 2,76 (dd, J = 13,40, 7,53 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 184</formula>
Esquema 28
<formula>formula see original document page 184</formula>4-bromo-5-formiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butila:
A um frasco de fundo redondo de 500 ml foi adicionadodiisopropilamina (8,28 ml, 59,1 mmol) em 100 ml de THF (1,29 g, 17,9mmol). A solução resultante foi esfriada até 0°C e butil lítio (solução a 2,5 Mem hexanos, 23,6 ml, 59,1 mmol) foi adicionado lentamente. A reação foiagitada por cerca de 20 minutos e depois uma solução de 5-bromotiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (5,00 g, 17,9 mmol) foi lentamente adicionada. Amistura foi agitada por cerca de 30 minutos e depois foi extinguida pelaadição de DMF (4,58 ml, 59,1 mmol). A mistura resultante foi agitada porcerca de 12 horas. A reação foi dividida entre água e EtOAc e a camadaaquosa foi extraída com EtOAc (2x 100 ml) As camadas orgânicas foramlavadas com salmoura, secadas em acetato de magnésio e filtradas e o produtobruto foi absorvido em um tampão de gel de sílica e submetido àcromatografia através de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep* (330 g), eluindo com um gradiente de 5% até 25% de EtOAc em hexanofornecendo 4-bromo-5-formiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (3,31 g,60,2% de rendimento).
Acido 4-Bromo-2-(terc-butoxicarbonil)tiazol-5-carboxílico:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionadoclorito de sódio (3,68 g, 40,7 mmol), 4-bromo-5-formiltiazol-2-ilcarbamato deterc-butila (1,18 g, 3,84 mmol), isobutanol (76,8 ml, 3,84 mmol) e umasolução aquosa (30,00 ml, 3,84 mmol) de diidrogeno fosfato de sódio (3,60 g,30,0 mmol) seguido por 2-metil-2-buteno (4,47 ml, 42,3 mmol). A mistura foiagitada vigorosamente por cerca de 3 horas. A LCMS indicou a conversãocompleta ao produto de modo que a mistura foi diluída com água (60 ml) e120 ml de EtOAc/hexanos 1:1. A camada aquosa foi extraída comEtOAc/hexanos 1:1 e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas em sulfato de sódio e filtradas. O solvente foi reduzidofornecendo o semi-produto bruto ácido 4-bromo-2-(terc-butoxicarbonil)tiazol-5-carboxílico (1,35 g, 109% de rendimento). O produto bruto foi usadoimediatamente sem outra purificação.
4-bromo-5-((3-(dietilcarbamotÍoiltio)piridin-4-il)carbamoil) tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila:
A um frasco de fundo redondo de 150 ml foi adicionado oácido 4-bromo-2-(terc-butoxicarbonil)tiazol-5-carboxílico bruto (1,35 g, 4,2mmol), dietilcarbamoditioato de 4-aminopiridin-3-ila (1,0 g, 4,2 mmol),hexafluorofosfato de bis(tetrametileno)cloroformioamidínio (1,54 g) e DCM(0,27 ml, 4,2 mmol). A mistura resultante foi agitada por cerca de 5 minutos.Base de Hunig (1,6 ml, 9,2 mmol) foi depois adicionada e a mistura foiagitada e seguida pela LCMS. Depois de cerca de 30 minutos, mais nenhummaterial de partida foi detectado de modo que a mistura foi absorvida em umtampão de gel de sílica e submetida à cromatografia através de uma coluna degel de sílica pré empacotada Redi-Sep* (40 g), eluindo com um gradiente de1% até 10% de MeOH em DCM, para fornecer o 4-bromo-5-((3-(dietilcarbamotioiltio)piridin-4-il)carbamoil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (3,126 g) como o produto bruto.
N- (4-bromo-5-(tiazolopiridin-2-il) tiazol-2-il)formamida:
A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado 4-bromo-5-((3-(dietilcarbamotioiltio)piridin-4-il)carbamoil)tiazol-2-ilcarbamatode terc-butila (1,0 g, 1,8 mmol) e uma mistura 1:1 de TFA (0,14 ml, 1,8mmol) e DCM (0,12 ml, 1,8 mmol) com umas poucas gotas de trietilsilano. Asolução foi depois agitada na temperatura ambiente. A LCMS indicou que areação foi completa depois de cerca de 1 hora. Os solventes foram removidose o óleo resultante foi usado sem outra manipulação. A um frasco de fundoredondo de 100 ml foi adicionado dietilcarbamoditioato de 4-(2-amino-4-bromotiazol-5-carboxamido)-piridin-3-ila (0,82 g, 1,8 mmol) e ácido fórmico(0,070 ml, 1,8 mmol) e a mistura foi aquecida a 100°C por cerca de 2 horas.
A LCMS não indicou nenhum material de partida remanescente, de modo queo solvente foi removido e amônia 2 N em MeOH foi adicionada. Umprecipitado laranja formou-se que foi filtrado e determinado ser o produto N-(4-bromo-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il) formamida.
(S)-1-(N-(4-bromo-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)formamido)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de terc-butila:
A um frasco de fundo redondo de 1OO ml foi adicionado N-(4-bromo-5-(tiazolopirídin-2-il)tiazol-2-il)formamida (0,325 g, 0,953 mmol),Cs2CO3 (0,621 g, 1,91 mmol) e DMF (0,0696 g, 0,953 mmol). A mistura dereação foi agitada a 50°C. A solução resultante foi adicionada uma soluçãoem DMF de 4-((S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,3-oxatiazolidino-3-carboxilato de terc-butila, 2,2-dióxido (0,727 g, 1,91 mmol) e a reação foiagitada por cerca de 2 horas. A LCMS mostrou o produto desejado e nenhummaterial de partida remanescente de modo que o solvente foi removido e oóleo resultante foi dividido entre EtOAc e 25 ml de HCl 1 N e agitadovigorosamente por cerca de 30 minutos. A fase aquosa foi extraída comEtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato desódio, filtradas e carregadas em um tampão de gel de sílica e submetida àcromatografia através de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep® (12 g), eluindo com um gradiente de 1% até 10% de MeOH em DCM,fornecendo (S)-1-(N-(4-bromo-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)formamido)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de terc-butila (0,330 g, 53,9%de rendimento).
Exemplo 111, N-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-bromo-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina:
A um frasco de fundo redondo de 150 ml foi adicionado (S)-1-(4-bromo-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-ilamino)-3-(4-(trifluorometil)-fenil)propan-2-ilcarbamato de terc-butila (0,157 g, 0,26 mmol), DCM (25,00ml, 389 mmol) e TFA (5,00 ml, 65 mmol) com umas poucas gotas detrietilsilano e a solução resultante foi agitada por cerca de 15 minutos eseguido pela LCMS. A LCMS mostrou a conversão para o produto de modoque o solvente foi removido e o óleo foi dissolvido em amônia 2 N em MeOHe absorvida em um tampão de gel de sílica. A cromatografia através de umacoluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep® (12 g), eluindo com umgradiente de 1% a 10% de amônia 2 M-MeOH em DCM, forneceu N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-bromo-5-(tiazolopiridin-2-il)-tiazol-2-amina (0,086 g, 65% de rendimento).
Exemplo 112, 6-(2-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)feniI)propil amino)tiazol-5-il)-5-fluorobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona: o Exemplo 112 foi sintetizado de uma maneira similar àqueladescrita para o exemplo 40. O intermediário de éster borônico foi sintetizadopartindo com 4-bromo-2,5-difluoronitrobenzeno comercialmente disponívelcomo mostrado no Esquema 29. MS m/z: 453 (M + 1). 1H RMN (400 MHz5CD3OD): δ ppm 3,03 - 3,15 (m, 2H), 3,47 - 3,55 (m, 1H), 3,62 - 3,68 (m, 1H),3,81 (qd, J = 7,11, 3,91 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 10,37 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 6,06Hz, 1H), 7,43 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,02 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 188</formula>
Esquema 29
<formula>formula see original document page 188</formula>
5-Bromo-4-fluoro-2-nitrofenol:
Uma solução de trimetilsilanolato de sódio a2 M (15,6, 31,1mmol) em THF foi adicionado às gotas a 4-bromo-2,5-difluoronitrobenzeno(2,47 g, 10,4 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma suspensãovermelha brilhante foi formada e a mistura foi refluxada por 27 horas. Amistura foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. Água (6 ml) foiadicionada e a solução foi acidificada com uma solução de HCl a 10%,extraída com DCM (70 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas econcentradas para dar 5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenol (5,05 g, 2,06%). MSm/z: 236 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,48 (d, J = 5,87 Hz,1H), 7,95 (d, J = 8,41 Hz, 1H).
6-Bromo-5-fluorobenzo[d] oxazol-2 (SH) -ona:
A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado 5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenol (0,98 g, 4,15 mmol), cloreto de estanho(II)diidratado (4,73 g, 20,76 mmol) e 5 ml de EtOH. A mistura de reação foiaquecida até 70°C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada elavada com solução de NaHCO3 saturada e extraída com DCM (100 ml x3) econcentrada fornecendo o produto bruto. 1,1'-Carbonildiimidazol (808 mg,4983 μmol) foi adicionado ao produto bruto em 20 ml de THF. A mistura dereação foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foiconcentrada e purificada com cromatografia de coluna em gel de sílica,eluindo com 0 a 30% de EtOAc/hexano para dar 6-bromo-5-fluorobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (690 mg, 71,6% de rendimento). MS m/z:232 (Μ + 1).
5-Fluoro-6- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il) benzo [d] oxazol-2(3H)-ona:
Um vaso de reação de microonda de vidro foi carregado combis(pinacolato)diboro (867 mg, 3414 μmol), acetato de potássio (267 μl, 4267μmοl), triciclo-hexilfosfina (115 mg, 410 μmol), 6-bromo-5-fluorobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (660 mg, 2845 μmol), Pd2(dba)3 (156 mg, 171 μmol) e 5 mlde dioxano. A mistura de reação foi agitada e aquecida em um reator demicroonda Smith Synthesizer® (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suécia)até 150°C por 40 minutos. A mistura de reação foi concentrada e empacotadaseca, depois purificada com cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindocom 0 a 40% de EtOAc/hexano fornecendo 5-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (680 mg, 85,7% derendimento) como sólido amarelo claro. MS m/z: 280 (M +1).
Exemplos 113-116: Os Exemplos 113-116 foram sintetizadosde uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 82.
Exemplo 113, 5-(2((S)-2-Amino-3-(2,4-diclorofenil)propilamino) tiazol-5-il)indolin-2-ona: MS m/z: 433 (M + 1).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,80 (dd, J = 13,79, 7,53 Hz, IH),- 3,04(dd, J = 13,60, 5,97 Hz, 1H), 3,33 - 3,53 (m, 5H), 6,85 (d, J = 8,02 Hz, 1H),7,20 - 7,36 (m, 5H), 7,46 (d, J = 1,96 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 190</formula>
Exemplo 114, 5-(2((S)-2-Amino-3-(3,4-diclorofenil)propiIamino) tiazol-5-il)indolin-2-ona: MS m/z: 433 (M + 1).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,65 - 2,74 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 13,60,5,38 Hz, 1H), 3,55 - 3,25 (m, 5H, sobreposição com solvente), 6,85 (d, J =8,02 Hz, 1H), 7,17 - 7,28 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,45 (d, J = 5,67 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 190</formula>
Exemplo 115, 6-(2((S)-2-Amino-3-(3,4-diclorofenil)propilamino) tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: MS m/z:435 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,92 - 2,96 (m, 1H), 3,00 -3,05 (m, 1H), 3,46 - 3,52 (m, 1H), 3,61 - 3,65 (m, 1H), 3,65 - 3,75 (m, Hz,1H), 7,06 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 8,22, 1,76 Hz, 2H), 7,35 (s, 2H),7,51 -7,54 (m,2H).<formula>formula see original document page 191</formula>
Exemplo 116, 5-(2((S)-2-Amino-3-p-tolilpropilamino)tiazol-5-il) indolin-2-ona: MS m/z: 379 (M + 1), 1H RMN (400 MHz5 CD3OD) δppm 2,33 (s, 3H), 2,98 (d, J = 7,24 Hz, 2H), 3,51 - 3,68 (m, 4H), 3,74 (dt, J =7,24, 3,62 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,20 (s, 4H), 7,30 (d, J = 8,22Hz, 1H), 7,38 (s, 2H).
<formula>formula see original document page 191</formula>
Exemplo 117, 2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil-amino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-carboxilato de metila: Ocomposto do título foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita parao exemplo 81 usando 5-bromo-2-(terc-butoxicarbonil)tiazol-4-carboxilato demetila como o material de partida ao invés do 5-bromo-4-((dimetilamino)metil) tiazol. O 5-Bromo-2-(terc-butoxicarbonil)tiazol-4-carboxilato foi preparado como mostrado no Esquema 30. MS m/z: 487 (M +1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,06 - 3,14 (m, 2H), 3,57 - 3,63 (m,1H), 3,70 - 3,75 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,70 (d, J =8,22 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 8,51, 1,47 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,28 (d, J = 6,46Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 6,46 Hz, 1H), 9,61 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 191</formula>
Esquema 30
<formula>formula see original document page 191</formula>
5-bromo-2-(terc-butoxicarbonil)tiazol-4-carboxilato de metila:Uma suspensão de 2-amino-5-bromotiazol-4-carboxilato demetila (2,62 g, 11,1 mmol) em 40 ml de THF foi agitada na temperaturaambiente e tratada com piridina (8,94 ml, 111 mmol) e depois combicarbonato de di-terc-butila (3,62 g, 16,6 mmol). A mistura de reação foiagitada por 1 hora. A LC-MS mostrou que produtos mono-Boc e di-Bocforam formados. A mistura foi dividida entre EtOAc (100 ml) e HCl 1 N (50ml). A camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc (50 ml) e asfases orgânicas combinadas foram concentradas para dar o produto bruto.Brometo de lítio (0,831 ml, 33,2 mmol) e 20 ml de MeCN foram adicionadosao produto bruto. A mistura de reação foi aquecida até 65°C por 1 hora e aLC-MS mostrou que o produto di-Boc foi convertido ao produto mono-Boc.A mistura de reação foi concentrada, 50 ml de solução de NaHCO3 saturadaforam adicionados e a mistura resultante foi extraída duas vezes com 70 ml deEtOAc. Todas as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas epurificadas com cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo com 0 a30% de EtOAc/hexano para dar 5-bromo-2-(terc-butoxicarbonil)tiazol-4-carboxilato de metila (1,59 g, 42,7% de rendimento). MS m/z: 337 (M + 1),1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,56 (s, 9H), 3,93 (s, 3H), 7,99 (br s, 1H).
Exemplo 118, N-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometiI)fenil)propil)- 5-(isoquinolin-6-il)-4-(oxazol-5-iI)tiazol-2-amina: O composto do título foi sintetizado usando o precursor do Exemplo117, 2-(((S)-2-(terc-butóxi-carbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil) propil)(terc-butoxicarbonil)amino)- 5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-carboxilato demetila, como o material de partida como mostrado no Esquema 31. LCMS (M+ H) calculado para C25H21 F3N5OS 496,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δppm 9,24 (s, 1H) 8,46 (d, J = 5,87 Hz, 1H) 8,11 (d, J = 8,61 Hz, 1H) 8,08 (s,1H) 7,97 (s, 1H) 7,82 (d, J = 6,06 Hz, 1H) 7,63 - 7,70 (m, 4H) 7,51 (d, J =7,82 Hz, 2H) 7,25 (s, 1H) 3,51 -3,61 (m, 2H) 3,40 - 3,47 (m, 1H) 3,03 (dd,.J =13,69, 6,06 Hz, 1H) 2,88 (dd, 1H).<formula>formula see original document page 193</formula>
Esquema 31
<formula>formula see original document page 193</formula>
Álcool 2-(((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(trifluorometil) fenil)propil)(terc-butoxicarbonil)amino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-metílico:
A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado 2-(((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)(terc-butoxi-carbonil)amino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-carboxilato de metila(0,350 g, 0,51 mmol), EtOH (20,00 ml) e boroidreto de sódio (0,19 g, 5,1mmol). A mistura resultante foi agitada cerca de 48 horas. A LCMS indicoucerca de 50% de conversão do material de partida ao produto. A reação foidividida entre EtOAc e bicarbonato de sódio saturado e a camada aquosa foiextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas emsulfato de sódio e filtradas. O produto bruto foi absorvido em um tampão degel de sílica e submetido à cromatografia através de uma coluna de gel desílica pré empacotada Redi-Sep® (12 g), eluindo com um gradiente de 10%até 50% de EtOAc em hexano para fornecer o álcool 2-(((S)-2-(terc-butoxicarbonil-amino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)(terc-butóxi-carbonil)amino)-5-(isoquinolin-6-il) tiazol-4-metílico (0,098 g, 29% derendimento).
2-(((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)- propil)(terc-butoxicarbonil)amino-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-formaldeído:
A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado oálcool 2-(((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil) propil)(terc-butoxicarbonil)amino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-metílico (0,098 g,0,15 mmol), DCM (0,0096 ml, 0,15 mmol) e Periodinano de Dess-Martin(0,076 g, 0,18 mmol). A reação foi agitada aberta para a atmosfera e seguidapela LCMS. A LCMS mostrou conversão completa para o produto de modoque a reação foi extinta com tioacetato de sódio e bicarbonato de sódio eextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas com sulfato de sódio, filtradas e reduzidas para dar oproduto bruto (0,098 g, 100% de rendimento) que foi usado imediatamente naetapa seguinte.
N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)-4-(oxazol-5-il) tiazol-2-am ina:
A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado tiazol4-carboxaldeído (S)-1 -(4-formil-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-il-(Boc)amino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de terc-butila (0,098 g, 0,15mmol), MeOH (0,0060 ml, 0,15 mmol), metóxido de sódio (0,027 g, 0,51mmol) e p-toluenossulfonilmetilisonitrila (0,035 g, 0,18 mmol). A soluçãoresultante foi agitada ao refluxo por cerca de 1 hora até que a LCMS indicouque a reação foi completa. A LCMS indicou a conversão completa com aremoção de um dos grupos Boc. A reação bruta foi extinta com água eextraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas em sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido. O produtobruto foi usado imediatamente na etapa seguinte. A um frasco de fundoredondo de 100 ml foi adicionado o material bruto da etapa anterior (0,100 g,0,14 mmol), DCM (0,0092 ml, 0,14 mmol), TFA (0,011 ml, 0,14 mmol) eumas poucas gotas de trietilsilano. A reação foi agitada na temperaturaambiente e seguida pela LCMS. Tolueno foi adicionado e o solvente foiremovido. O resíduo foi dissolvido em amônia 2 N em MeOH e o produtobruto foi absorvido em um tampão de gel de sílica e submetido àcromatografia através de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep® (12 g), eluindo com um gradiente de 1% até 10% de MeOH em DCM,para fornecer N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)-4-(oxazol-5-il)tiazol-2-amina (0,072 g, 101% derendimento).
Exemplo 119, 2-4(S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil-amino)-N-(2-hidroxietil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-earboxamida:
O composto do título foi sintetizado tratando-se o intermediário 2-(((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)(terc-butoxi-carbonil)amino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-carboxilato de metila com 2-aminoetanol seguido com um tratamento com TFA para remover os grupos deproteção de terc-butoxicarbonila. LCMS (Μ + H) calculado paraC25H25F3N5O2S 516,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,70 (s, 1H) 8,53 -8,60 (m, 1H) 8,38 - 8,46 (m, 2H) 8,36 (s, 1H) 8,10 - 8,19 (m, 1H) 7,73 (d, J =6,85 Hz, 2H) 7,58 (d,.J = 6,85 Hz, 2H) 4,52 - 4,61 (m, 1H) 3,93 (s, 1H) 3,78 -3,87 (m, 1H) 3,71 (t, J = 5,48 Hz, 2H) 3,63 (dd, J = 14,67, 6,46 Hz, 1 H) 3,44- 3,51 (m, 2H) 3,06 - 3,23 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 195</formula>
Exemplo 120, 2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)-5-(isoquinolin-6-il)-N-metiltiazol-4-carboxamida: Ocomposto do título foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita parao exemplo 119. LCMS m/z: 486 (M + 1), 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δppm 2,77 (dd, J = 13,50, 7,43 Hz, 1H) 2,85 (s, 3H) 2,98 (dd, J = 13,50, 5,67Hz, 1Η) 3,37 - 3,40 (m, 1Η) 3,45 (dd, J = 11,44, 5,77 Hz, 1Η) 3,47 - 3,52 (m,1Η) 7,49 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,64 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,79 - 7,84 (m, 2H)8,02 (s, 1H) 8,06 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 8,43 (d, J = 5,87 Hz, 1 H) 9,22 (s, 1 H).
<formula>formula see original document page 196</formula>Exemplo 121, 2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)feniI)propil-amino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-carboxamida: O composto do título foi sintetizado de uma maneira similaràquela descrita para o exemplo 119. LCMS m/z: 472 (M + 1).
<formula>formula see original document page 196</formula>
Exemplo 122, 2-((S)=2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil-amina)-542-oxoindolin-5-il)tiazol-4-carboxilato de metila: O composto do título foi sintetizado de uma maneirasimilar àquela descrita para o exemplo 117. MS m/z: 491 (M + 1). 1HRMN(400 MHz, CD3OD): δ ppm 3,03 - 3,14 (m, 2H), 3,47 - 3,57 (m, 311), 3,63 -3,68 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (br s, 1H), 6,90 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 7,28 (d,J = 8,02 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,22 Hz,2H).
<formula>formula see original document page 196</formula>
Exemplo 123, 5-(2-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)-4-(hidroximetil)tiazol-5-il)indolin-2-ona: A um frasco defundo redondo de 25 ml foi adicionado 2-(terc-butoxicarbonil)-5-(2-oxoindolin-5-il)-tiazol-4-carboxilato de metila (140 mg, 203 μιηοΐ), NaBH4(77 mg, 2027 μηιοί) e 2 ml de MeOH. A mistura de reação foi agitada por 5horas. 10 ml de água foram depois adicionados à mistura de reação e amistura foi depois extraída duas vezes com 20 ml de EtOAc. As camadasorgânicas foram combinadas, concentradas e purificadas pela LC preparativapara dar o intermediário protegido por Boc como um sólido brancoamarelado. MS m/z: 663 (M + 1). 5 ml de TFA 70%/DCM foi adicionado aointermediário protegido por Boc. Depois de 30 minutos, a mistura de reaçãofoi concentrada e purificada pela LC preparativa para dar 5-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifiuoro-metil)fenil)propilamino)-4-(hidroximetil)-tiazol-5-il)indolin-2-ona (82 mg, 87% de rendimento) como um sólido branco. MS m/z: 463 (M +1). RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,05 - 3,16 (m, 2H), 3,51 - 3,58 (m, 3H),3,63 - 3,70 (m, 1H), 3,83 (qd, J = 7,08, 3,62 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 6,94 (d, J =8,02 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,02 Hz,2H), 7,69 (d, J = 8,22 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 197</formula>
Exemplo 124, 2-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil-amino)-5-(2-oxo-2,3-diidrobenzo[d]oxazol-6-il)tiazol-4-carboxilato de metila: O composto do título foi sintetizado de uma maneirasimilar àquela descrita para o exemplo 117. MS m/z: 493 (M + 1). 1H RMN(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,05 - 3,14 (m, 2H), 3,46 - 3,53 (m, 1H), 3,53 -3,51 (m, 1H), 3,56 - 3,51(m 1H), 3,70 (s, 3), 7,10 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 7,23(dd, J = 8,02, 1,56 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,37 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,02 Hz,2H), 7,69 (d, J = 7,82 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 197</formula>
Exemplo 125, 6-(2((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-4-(hidroximetil)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: Ocomposto do título foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita parao exemplo 123. MS m/z: 463 (M + 1). 1H RMN (400 MHz5 CD3OD) δ ppm3,03 - 3,15 (m, 2H), 3,47 - 3,52 (m, 1H), 3,64 - 3,68 (m, 1H) 3,80 (br s, 1H),4,46 (s, 2H), 7,11 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,02, 1,57 Hz, 1H), 7,30(d, J = 1,37 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,82 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,02 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 198</formula>
Exemplo 126, 5-(2((S)-2-Amino-3-(3,4-difluorofenil)propil-amino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: O composto do título foi sintetizado de umamaneira similar àquela descrita para o exemplo 113. MS m/z: 401 (M + 1). 1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 3,43 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 5,48Hz, 1H), 3,8 - 4,0 (m, 3H), 4,29 (br s, 2H), 7,58 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 8,00 (s,1H), 8,08 - 8,20 (m, 4H), 8,55 (s, 1H), 11,22 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 198</formula>
Exemplo 127, 6-(2-((S)-2-Amino-3-(3,4-difluorofenil)propil-amino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: O composto do títulofoi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 113.MS m/z 403 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, (CD3OD) δ ppm 2,90 - 3,06 (m,2H), 3,47 - 3,53 (m, 1H), 3,61 - 3,67 (m, 1 H), 3,70 - 3,77 (m, 1H), 7,06 (d, J= 8,22 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 7,22 - 7,31 (m, 3H), 7,35 - 7,38 (m,2H).
<formula>formula see original document page 198</formula>
Exemplo 128, N-((S)-1-(5-(2-0xoindolin-5-il)tiazol-2-ilamino)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)propan-2-il)acetamida: A um frasco defundo redondo de 25 ml foi adicionado o Exemplo 42 (30 mg, 69 μπιοί),piridina (27 mg, 347 μπιοί), anidrido acético (14 mg, 139 μηιοί) e 2 ml deDCM. Depois de 30 minutos, a LC-MS mostrou que a reação foi completa. Amistura de reação foi concentrada e dissolvida em 2 ml de MeOH, depoispurificada pela LC preparativa para dar a N-((S)-l-(5-(2-oxoindolin-5-il)tiazol-2-ilamino)-3-(4-(trifluorometil)-fenil)propan-2-il)acetamida (26 mg,79% de rendimento). MS m/z: 475 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δppm 1,89 (s, 3H), 2,90 (dd, J = 13,99, 9,29 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 13,99, 5,18Hz, 1H), 3,46 - 3,53 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,61 - 3,67 (m, 1H), 4,41 - 4,48(m, 1H), 6,96 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,12, 1,86 Hz, 1H), 7,46 -7,51 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,02 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 199</formula>
Exemplo 129, 6-(2-(2-Amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propil-amino)-tiazol-5-iI)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita parao exemplo 82 usando o éster de aminoácido correspondente que foi preparadocomo mostrado no Esquema 32 partindo com 3-fluoro-4-metoxibenzaldeídocomercialmente disponível. MS m/z: 415 (M + 1). 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ ppm 2,88 - 3,02 (m, 2H), 3,48 - 3,54 (m, 1H), 3,62 - 3,74 (m, 2H),3,89 (s, 3H), 7,06 - 7,14 (m, 4H), 7,27 (dd, J = 8,12, 1,66 Hz, 1H), 7,38 (s,2H).
<formula>formula see original document page 199</formula>
Esquema 32<formula>formula see original document page 200</formula>
1-Metil 2-(3-fluoro-4-metoxibenzilideno)succinato de (E)-4-terc-butila:
Em um frasco de fundo redondo de 1000 ml, éster (+/-)-Boc-alfa-fosfonoglicina trimetílico (29 g, 97 mmol) foi dissolvido em DCM (500ml) e agitado em um banho de gelo a 0°C. DBU (15 ml, 97 mmol) foiadicionado e a reação foi agitada por 10 minutos, depois 3-fluoro-4-metoxibenzaldeído (10 g, 65 mmol) foi adicionado em uma porção. A misturade reação foi agitada por mais 5 horas na temperatura ambiente. A mistura dereação foi lavada com 150 ml de solução 1 N de HCl aq. e 100 ml desalmoura. A camada orgânica foi concentrada e purificada com cromatografiade coluna em gel de sílica, eluindo com 0 a 25%, EtOAc/hexano para dar 1-metil 2-(3-fluoro-4-metoxibenzilideno)succinato de (E)-4-terc-butila (17 g,81 % de rendimento). MS m/z: 324 (Μ - 1).
2-(terc-butoxicarbonil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de metila:
Em um frasco redondo de 500 ml, 2-(terc-butoxicarbonil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)acrilato de (Z)-metila (16 g, 49 mmol) foi dissolvidoem MeOH (500 ml) e hidróxido de paládio em carbono (0,069 g, 0,49 mmol)foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 2 dias sob um balão dehidrogênio e depois filtrada através de Celite e concentrada a vácuo para dar ocomposto do título como produto bruto. MS m/z: 326 (Μ - 1).
Exemplo 130, 5-(2-(2-Amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propil amino)tiazol-5-il)indoIin-2-ona: O composto do título foi preparadode uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 129. MS m/z: 413 (M+ 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,89 - 3,02 (m, 2H), 3,47 - 3,54 (m,1Η), 3,57 (s, 2Η), 3,65 - 3,74 (m, 1Η), 3,89 (s, 3Η), 6,91 (d, J = 8,22 Hz, 1H),7,06 - 7,14 (m, 3H), 7,30 - 7,34 (m, 2H), 7,40 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 201</formula>
Exemplo 131, N-(2-Amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: O composto do título foipreparado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 129. MSm/z: 409 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,92 - 3,03 (m, 2H),3,57 - 3,66 (m, 1H), 3,73 - 3,81 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,07 - 7,16 (m, 3H),8,02 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,80, 1,57 Hz, 1H), 8,33 (d, J - 6,65Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 6,65 Hz, 1H), 9,57 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 201</formula>
Exemplo 132, N-((S)-2-Amino-3-(3,4-diclorofenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: O composto do título foi preparado de umamaneira similar àquela descrita para o exemplo 81. MS m/z: 429 (M + 1). 1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2,97 - 3,10 (m, 2H), 3,59 -3,65 (m, 1H),3,74 - 3,71 (m, 1H), 3,82 - 3,88 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,22, 1,96 Hz, 1H),7,54 - 7,58 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 8,80, 1,57 Hz,1H), 8,30 (d, J = 6,65 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 6,65 Hz,1H), 9,55 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 201</formula>
Exemplo 133, 5-(2-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-4-(l,l-difluoro-2-hidroxietil)tiazol-5-il)indolin-2-ona: Ocomposto do título foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita parao exemplo 81 usando (S)-2-(2-(2-(N-Boc-amino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil(N-Boc-amino)-5-bromotiazol-4-il)-2,2-difluoroetanol como ointermediário chave partindo com 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-oxoacetato de etilacomercialmente disponível como mostrado no Esquema 33. MS m/z: 513 (M+ 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 3,10 (d, J = 7,24 Hz, 2H), 3,45 -3,53 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,67 (dd, J = 14,77, 3,03 Hz, 1H), 3,83 - 3,88 (m,1H), 3,93 (ddd, J = 14,92, 12,96, 12,62 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,02 Hz, 1H),7,30 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,70 (d, J -8,02 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 202</formula>
Esquema 33
<formula>formula see original document page 202</formula>
2-(2-(terc-butoxicarbonil)tiazol-4-il)-2-oxoacetato de etila:
Uma suspensão de 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-oxoacetato de etila(4,97 g, 25 mmol) em ACN (100 ml) foi agitada na temperatura ambiente etratada com Ν,Ν'-tetrametiletilenodiamina (8,7 g, 74 mmol) seguido porpirocarbonato de di-terc-butila (5,4 g, 25 mmol). A mistura de reação foiagitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi reduzido avácuo a cerca de 20 ml e a mistura foi dividido entre EtOAc (100 ml) e HCl 1N (50 ml). A camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc (100 ml)e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com HCl 1 N (75 ml),NaHCOs saturado (75 ml), NaCl saturado (50 ml), secada em Na2SO4, filtradae concentrada a vácuo e purificada com cromatografia de coluna em gel desílica, eluindo com 25% de EtOAc/hexano para dar o 2-(2-(terc-butoxicarbonil)tiazol-4-il)-2-oxoacetato de etila (4,2 g, 56% de rendimento).MS m/z: 300 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,55 (s, 9H), 2,81(d, J = 13,50 Hz, 3H), 4,39 (q, J = 7,11 Hz, 2H), 8,31 (s, 1H).
2-(2-(terc-butoxicarbonil) tiazol-4-il) -2,2-difluoroacetato de etila:
A um frasco de fundo redondo de 100 ml de Teflon® foiadicionado 2-(2-(terc-butoxicarbonil)-tiazol-4-il)-2-oxoacetato de etila (1,6 g,4,0 mmol), trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (2,7 g, 12 mmol) e 3gotas de EtOH. Depois de 16 horas, 40 ml de solução de NaHCO3 saturadaforam adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi extraída duasvezes com 80 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas econcentradas e purificadas com cromatografia de coluna em gel de sílica,eluindo com 20% de EtOAc/hexano para dar 2-(2-(terc-butoxicarbonil)tiazol-4-il)-2,2-difluoroacetato de etila (1,6 g, 93% de rendimento) como um sólidobranco. MS m/z: 321 (Μ - 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,30 (t, J =7,04 Hz, 3H), 1,55 (s, 9H), 4,33 (q, J = 7,24 Hz, 3H), 7,45 (s, 1H).
2-(2-(2-(N-Boc-amino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil(N-Boc-amino)tiazol-4-íl)-2,2-difluoroacetato de (S)-etila:
A uma solução de 2-(2-(terc-butoxicarbonil)tiazol-4-il)-2,2-difluoroacetato de etila (1,6 g, 5,0 mmol) em 20 ml de DMF foi adicionadoCs2CO3 (3,2 g, 9,9 mmol). A mistura foi aquecida até 50°C e o sulfamidatocíclico (2,8 g, 7,4 mmol) em 15 ml de DMF foi adicionado lentamente.Depois de 10 minutos, 50 ml de uma solução de HCl 1 N foram adicionados àmistura de reação e a mistura de reação foi extraída com 80 ml de EtOAc. Acamada orgânica foi concentrada e purificada com cromatografia de colunaem gel de sílica, eluindo com 0 a 20% de EtOAc/hexano para dar 2-(2-(terc-butóxi-carbonil)tiazol-4-il)-2,2-difluoroacetato de (S)-etila (2,6 g, 84% derendimento). MS m/z: 660 (M + 1).
(S)-2-(2-(2-(N-Boc-amino)-3-(4-(trífluorometil)fenil)propil(N-Boc-amino)tiazol-4-il)-2,2-difluometanoh
A um frasco de fundo redondo de 150 ml foi adicionado 2-(2-(terc-butóxi-carbonil)tiazol-4-il)-2,2-difluoroacetato de (S)-etila (2,5 g, 4,0mmol), NaBH4 (0,76 g, 20 mmol) e 40 ml de EtOH. A mistura de reação foiagitada na temperatura ambiente por 2 horas. 50 ml de uma solução saturadade NH4Cl foram adicionados às gotas e a mistura foi depois extraída duasvezes com 100 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas econcentradas para dar o composto do título como um produto bruto. MS m/z:580 (Μ - 1).
(S)-2-(2-(2-(N-Boc-amino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil(N-Boc-amíno)-5-bromotiazol-4-il)-2,2-difluoroetanol:
NBS (0,71 g, 4,0 mmol) foi adicionado ao produto bruto daetapa acima em 50 ml de CCl4. Depois de 4 horas, a mistura de reação foiconcentrada e purificada com cromatografia de coluna em gel de sílica,eluindo com 0 a 30% de EtOAc/hexano para dar o composto do título (2,0 g,76% de rendimento). MS m/z: 660 (M + 1).
Exemplo 134, 2-(2((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-il)-2,2-difluoroetanal: Ocomposto do título foi preparado de uma maneira similar àquela descrita parao exemplo 133. MS m/z: 509 (M + 1). RMN (400 MHz, (CD3OD): δ ppm3,11 - 3,15 (m, 2H), 3,56 (dd, J = 14,77, 6,94 Hz, 1H), 3,71 - 3,78 (m, 1H),3,89 - 3,96 (m, 1Η), 4,05 (td, J = 12,96, 3,03 Hz, 2Η), 7,56 (d, J = 8,02 Hz,2H), 7,71 (d, J = 8,22 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 8,23 - 8,27 (m, 2H),8,36 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 6,46 Hz, 1H), 9,58 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 205</formula>
Exemplo 135, 6-(2-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometiI)fenil)-propilamino)-4-(l,l-difluoro-2-hidroxietil)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: O composto do título foi preparado de uma maneira similaràquela descrita para o exemplo 133. MS m/z: 515 (M + 1). 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ ppm 3,10 (d, J = 7,43 Hz, 2H), 3,46 - 3,53 (m, 1H), 3,66 -3,70 (m, 1H), 3,84 - 3,90 (m, J = 7,09, 3,91, 3,59, 3,59 Hz, 1H), 3,96 (td, J =13,11, 2,35 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,02, 1,57 Hz,1H), 7,33 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,22 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 205</formula>
Exemplo 136, 6-(2((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil-amino)-4-(l,l-difluoro-2-hidroxietil)tiazoI-5-il)-l-metil-lH-benzoldiimidazol-2(3H)-ona: O composto do título foi preparado de umamaneira similar àquela descrita para o exemplo 133. MS m/z: 528 (M + 1). 1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 3,10 (d, J = 7,43 Hz, 2H), 3,39 - 3,41 (s,3H), 3,47 - 3,66 (m, 1H), 3,70 (d, J = 3,33 Hz, 2H), 3,84 - 3,90 (m, 1H), 3,95(td, J = 13,01, 2,15 Hz, 2H), 7,06 - 7,15 (m, 2H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 7,55 (d,J = 8,02 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,02 Hz, 2H).<formula>formula see original document page 206</formula>
Exemplo 137, 5-(2-((R)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: O composto do título foi preparadode uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 82 usando 4-(trifluorometil)-D-fenilalanina adquirido da PepTech como o material departida. MS m/z: 433 (M + 1). 1H RMN (400 MHz5 CD3OD): δ ppm 3,12 -3,34 (m, 2H), 3,46 - 3,52 (m, 1 H), 3,54 (s, 2H), 3,60 - 3,65 (m, 1H), 3,78 (brs, 1H), 6,87 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,37(s, 1H), 7,52 (d, J = 8,22Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,02 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 206</formula>
Exemplos 138-139: Os Exemplos 138-139 foram sintetizadospor intermédio de uma reação de ligação cruzada de metil(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-3-il)carbamato de terc-butila,preparada como mostrado no Esquema 34, com o bromotiazol correspondenteseguido por clivagem de Boc como anteriormente descrito.
Esquema 34
H2N
<formula>formula see original document page 206</formula>
6-Bromoisoquinol in-3-amina:
A uma solução de l,6-dibromoisoquinolin-3-amina (0,20 g,0,66 mmol) e hidreto de tributilestanho (0,19 ml, 0,73 mmol) em 6 ml dedioxano em um tubo selável foi adicionado paládio tetracistrifenilfosfina(0,038 g, 0,033 mmol). O tubo foi selado e aquecido até IOO0C em umaunidade de microonda Personal Chemistry por 10 minutos. A mistura foidepois concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pelacromatografia cintilante em gel de sílica (5% até 50% de EtOAc/hexanos)5 produzindo 6- bromoisoquinolin-3- amina. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δppm 8,74 (s, 1H) 7,72 (s, 1H) 7,70 (d, J = 8,80 Hz, 1H) 7,27 (dd, J = 8,80,1,76 Hz, 1H) 6,68 (s, 1H).
6-bromoisoquinolin-3-ilcarbamato de terc-butila:
6-Bromoisoquinolin-3-amina (0,57 g, 2,6 mmol) foi coletadoem 10 ml de THF. NaHMDS (1 M em THF (4,7 ml, 4,7 mmol)) foiadicionado e a mistura foi agitada por 15 minutos. Boc2O (0,51 g, 2,3 mmol)foi depois adicionado lentamente em 3 ml de THF. A mistura foi agitada por30 minutos. A mistura foi depois extinguida com 5 ml de NH4Cl aq. Amistura foi diluída com 10 ml de água e extraída três vezes com 10 ml deEtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 15 ml desalmoura e secados em MgSO4. A filtração e concentração sob pressãoreduzida, seguidas por cromatografia cintilante em gel de sílica (2,5% até20% de EtOAc/hexanos) produziu 6-bromoisoquinolin-3-ilcarbamato de terc-butila (0,48 g, 64% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm 8,93 (s, 1H) 8,16 (s, 1H) 7,93 (s, 1H) 7,71 (d, J = 8,80Hz, 1H) 7,49 (dd, J = 8,61, 1,57 Hz, 1H) 1,59 - 1,53 (m, 9H).
6-Bromoisoquinolin-3-Íl(metil)carbamato de terc-butila:
6-Bromoisoquinolin-3-ilcarbamato de terc-butila (48 g, 1,5mmol) foi coletado em 10 ml de DMF e resfriado até 0°C. Hidreto de sódio(0,074 g, 1,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 minutos.Iodometano (0,10 ml, 1,6 mmol) foi depois adicionado e a mistura foi agitadapor 30 minutos. A mistura de reação foi depois extinguida com 5 ml deNH4Cloreto aq. A mistura foi depois diluída com 50 ml de EtOAc etransferida para um funil de separação. A mistura foi lavada cinco vezes com25 ml de água e uma vez com 25 ml de salmoura. A porção remanescente foisecada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (0,5% até 7,5% deEtOAc/ hexanos), produzindo o 6-bromoisoquinolin-3-il(metil)carbamato deterc-butila (0,39 g, 78% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,04 (s, 1H) 7,95 (s, 1H) 7,88 (s, 1H) 7,77 (d, J =8,80 Hz, 1H) 7,56 (dd, J = 8,61, 1,76 Hz, 1H) 3,48 (s, 3H) 1,57 - 1,52 (m,9H).
Metil (6-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) isoquinol in-3-il]carbamato de terc-butila:
6-Bromoisoquinolin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (0,170g, 0,50 mmol) foi coletado em 3 ml de DMSO e transferido a um tubo selável.Bis(pinacolato)diboro (0,15 g, 0,60 mmol), acetato de potássio (0,074 g, 0,76mmol) e dicloreto de l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (0,018 g, 0,025mmol) foram adicionados e a mistura foi purgada com nitrogênio. O tubo foiselado. A mistura foi aquecida até 80°C e agitado por 2 horas. A mistura foidepois diluída com 30 ml de EtOAc e transferida para um funil de separação.A mistura foi lavada três vezes com 20 ml de água e uma vez com 20 ml desalmoura, depois secada em MgSO4. A filtração e concentração sob pressãoreduzida, seguido por cromatografia cintilante em gel de sílica (2,5% até 15%de EtOAc/hexanos) produziu o metil(6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxa-borolan-2-il)isoquinolin-3-il)carbamato de terc-butila (0,15 g, 77% derendimento) como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,09 (s,1H) 8,29 (s, 1H) 7,84 - 7,91 (m, 3H) 3,46 (s, 3H) 1,51 (s, 9H) 1,39 (s, 12H).
Exemplo 138, 6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil-amino)tiazol-5-il)-N-metilisoquinolin-3-amina: MS m/z: 458 (M -H) 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8,65 (s, 1H) 7,73 (d, J = 8,61 Hz,1H) 7,62 (d, J = 8,22 Hz, 2H) 7,43 - 7,53 (m, 4H) 7,37 (d, J = 8,80 Hz, 1H)6,54 (s, 1H), 3,49 - 3,40 (m, 3H), 2,96 (dd, J = 13,40, 5,18 Hz, 1H) 2,91 (s,3Η) 2,73 (dd, J = 13,60, 7,34 Hz, 1Η)
<formula>formula see original document page 209</formula>
Exemplo 139, 6-(2-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propilamino) tiazol-5-il)-N-metilisoquinoIin-3-amina: MS m/z: 424 (M +1) 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8,65 (s, 1H) 7,73 (d, J = 8,61 Hz, 1H)7,52 (s, 1H) 7,45 (s, 1H) 7,30 - 7,38 (m, 3H) 7,23 - 7,27 (m, 2H) 6,55 (s, 1H)3,45 - 3,23 (m, 3H) 2,91 (s, 3H) 2,86 (dd, J = 13,40, 5,18 Hz, 1H) 2,66 (d, J =7,04 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 209</formula>
Exemplos 140-153: Exemplos 140-153 foram sintetizados deuma maneira similar àquela descrita para o exemplo 79 como mostrado noEsquema 20.
Exemplo 140, 3-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil) fenil)propil-amino)-5-(isoquinolin-6-iI)tiazol-4-il)prop-2-in-l-ol: MS m/z: 483(M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ ppm 9,26 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,67Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08 - 8,12 (m, 2H), 7,82 (d, J = 5,87 Hz, 1H), 7,66 (d,J = 8,22 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 5,46 (t, J = 6,06 Hz, 1H), 4,38 (d,J = 6,06 Hz, 2H), 3,33 - 3,25 (m, 1H), 3,20 - 3,14 (m, 3H), 3,13 (s, 1H), 2,87(dd, J = 13,20, 4,40 Hz, 1H), 2,68 - 2,58 (m, 1H), 1,65 - 1,48 (amplo s, 2H).
<formula>formula see original document page 209</formula>
Exemplo 141, 4-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil) fenil)propil-amino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-il)but-3-in-2-ol: MS m/z: 497 (M+ 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9,17 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,87 Hz,1Η), 8,27 (s, 1Η), 8,14 - 8,07 (m, 2Η), 7,80 (d, J = 5,87 Hz, 1 Η), 7,62 (d, J =8,22 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 4,75 (q, J = 6,52 Hz, 1H), 3,51 - 3,25(m, 3H), 2,96 (d, J = 5,09 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 13,60, 7,53 Hz, 1H), 1,53 (d,J = 6,65 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 210</formula>
Exemplo 142, l-(2-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometiI)feniI)propilamino)-5-(isoquinolin-6-iI)tiazol-4-il)etinil)ciclobutanol: MS m/z:523 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9,17 (s, 1H), 8,40 (d, J =5,87 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,15 - 8,07 (m, 2H), 7,77 (d, J = 5,67 Hz, 1H),7,62 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 3,48 - 3,28 (m, 3H), 2,9610 (s, 1H), 2,73 (dd, J - 13,40, 7,34 Hz, 1H), 2,56 - 2,49 (m, 2H), 2,39 - 2,30 (m,2H), 1,94 -1,85 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 210</formula>
Exemplo 143, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)- 5-(isoquinolin-6-il)-4-(prop-l-inil)tiazol-2-amina: MS m/z: 467 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9,14 (s,1H), 8,38 (d, J = 5,87 Hz, 1H), 8,16 - 8,12 (m, 2H), 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,75(d, J = 5,87 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 3,43- 3,25 (m, 3H), 3,00 - 2,93 (m, 1H), 2,71 (dd, J - 13,50, 7,43 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 210</formula>
Exemplo 144, 5-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil-amino)-4-(3-hidroxibut-1-inil)tiazol-5-il)indolin-2-ona: MS m/z: 501 (Μ + 1). 1HRMN (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm 7,79 (s, 1H) 7,65 (d, J = 8,02 Hz, 2H)7,57 (s, 1H) 7,51 - 7,44 (m, 3H) 6,82 (d, J = 8,41 Hz, 1H) 5,45 (d, J = 5,48Hz, 1H) 4,54 - 4,61 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,45 - 3,08 (m, 3H), 3,88 - 3,82 (m,1H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 1,37 (d, J - 6,65 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 211</formula>
Exemplo 145, 5-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil) fenil)propil-amino)-4-(3-hidroxiprop-1-inil)tiazol-5-il)indolin-2-ona: MS m/z:497 (Μ - H). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 10,48 (s, 1H), 7,82 - 7,79(m, 1H), 7,65 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,45 - 7,53 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,22 Hz,1H), 5,33 (t, J = 6,06 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,25 (s,1H), 3,11 (d, J = 4,89 Hz, 2H), 2,85 (dd, J = 13,50, 3,91 Hz, 1H), 2,59 (dd, J =13,11,7,24 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 211</formula>
Exemplo 146, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil) fenil)propil)- 5-(isoquinolin-6-il)-4-(3-metoxiprop-1-inil)tiazol-2-amina: MSm/z: 497 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,27 (s, 1 H) 8,49(d, J = 5,67 Hz, 1H) 8,11 - 8,20 (m, 3H) 8,08 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 7,80 (d, J =5,67 Hz, 1H) 7,66 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,48 (d, J = 7,83 Hz, 2H) 4,40 (s, 2H)3,35 (s, 3H) 3,28 (d, J = 4,50 Hz, 1H) 3,17 (d, J = 12,52 Hz, 2H) 2,89 (d, J =4,50 Hz, 1H) 2,86 (s, 1H) 2,64 (d, J = 7,63 Hz, 1H).<formula>formula see original document page 212</formula>
Exemplo 147, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil) fenil)propil)- 4-(2-ciclopenteniletiniI)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: MSm/z: 519 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,20 (s, 1H), 8,44 (d, J= 5,87 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,10 - 8,17 (m, 2H), 7,79 (d, J = 5,87 Hz, 1H),7,65 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 6,28 - 6,26 (m, 1H), 3,52- 3,25 (m, 3H), 2,99 (d, J = 4,89 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 13,40, 7,73 Hz, 1H),2,53 - 2,65 (m, 4H), 1,99 - 2,07 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 212</formula>
Exemplo 148, l-(2-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil) -propilamino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-il)etinil)ciclopentanol: MSm/z: 537 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,18 (s, 1H), 8,43 (d, J= 5,87 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,07 - 8,14 (m, 2H), 7,79 (d, J = 5,87 Hz, 1H),7,64 (d„J = 8,22 Hz, 2H), 7,50 (d, 3 = 8,02 Hz, 2H), 3,48 - 3,31 (m, 3H), 3,00(dd, J = 13,50, 4,89 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 13,50, 7,43 Hz, 1H), 2,15 - 2,03(m, 4H) 1,96 - 1,48 (m, 4H).
Exemplo 149, 3-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometiI)fenil)propil-amino)-5-(3-metil-lH-indazol-5-il)tiazol-4-il)prop-2-in-l-ol: MS m/z: 486 (M + 1).
RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,07 (s, 1H), 7,74 (dd, 5 = 8,61, 1,56 Hz,1H), 7,63 (d, J = 8,22 Hz, 2H), 7,55 - 7,45 (m, 3H), 4,42 (s, 2H), 3,47 - 3,25(m, 3H), 3,00 (s, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,56 (s, 3H).<formula>formula see original document page 213</formula>
Exemplo 150, 6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil-amino)-4-(3-hidroxiprop-l-inil)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: MS m/z: 489 (M + 1). 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 7,90 (s, 1H) 7,62 - 7,67 (m, 3H) 7,48 (d, J = 8,02 Hz, 2H)7,35 (dd, J = 8,12, 1,66 Hz, 1H) 7,07 (d„J = 8,22 Hz, 1H) 5,37 (s, 1H) 4,30 (s,2H) 3,30 - 3,12 (m, J = 11,15 Hz, 3H) 2,85 (d, J = 4,11 Hz, 1H) 2,62 (dd, J =13,30, 7,24 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 213</formula>
Exemplo 151, N-(3-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-il)prop-2-inil)metanossulfonamida: MS m/z: 560 (M + 1). 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ ppm 9,16 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,87 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,09 (s,2H), 7,86 (d, J = 5,87 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,02 Hz,2H), 4,21 (s, 2H), 3,48 - 3,25 (m, 3H), 2,99 - 2,93 (m, 4H), 2,72 (dd, J =13,40, 7,34 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 213</formula>
Exemplo 152, 5-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil) fenil)propil-amino)-4-(prop-l-inil)tiazol-5-il)indolin-2-ona: MS m/z: 472 (M +1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,62 - 7,66 (m, 3H) 7,57 (dd, J =8,22, 1,76 Hz, 1H) 7,48 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 6,91 (d, J = 8,22 Hz, 1H) 3,44 -<formula>formula see original document page 214</formula>
3,23 (m, 5Η) 2,97 (s, 1Η) 2,74 (d, J = 7,24 Hz, 1Η) 2,08 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 214</formula>
Exemplo 153, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)- 5-(3-metil-lH-indazol-5-il)-4-(prop-l-inil)tiazoI-2-amina: MSm/z: 470 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,7 (s, 2H) 7,95 (d,J = 0,78 Hz, 1H) 7,77 - 7,82 (m, 1H) 7,62 - 7,68 (m, 3H) 7,47 (dd, J - 8,02,5,09 Hz, 3H) 3,21 - 3,30 (m, 1H) 3,12 (d, J = 3,72 Hz, 2H) 2,87 (dd, J =13,20, 4,21 Hz, 1H) 2,61 (dd, J = 13,40, 7,34 Hz, 1 H) 2,06 (s, 3H).
Exemplo 154, N-((2S,3S,E)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil) hex-4-enil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: O composto do títulofoi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 35usando um intermediário de nosil aziridina para introduzir a cadeia lateral de(2S,3S,E)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)hex-4-enilamina para fabricar ointermediário de bromotiazol que foi ligado com ácido isoquinolin-6-ilborônico. A nosil aziridina foi preparada de uma maneira similar àqueladescrita para o exemplo 17 partindo com (2S,3S,E)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)hex-4-en-l-ol que foi preparado como mostrado noEsquema 35. MS m/z: 469 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,12(s, 1H) 8,38 (d, J = 5,87 Hz, 1H) 8,03 (d, J = 8,80 Hz, 1H) 7,86 (dd, J = 8,61,1,76 Hz, 1H) 7,70 - 7,80 (m, 2H) 7,65 (t, J = 4,01 Hz, 3H) 7,50 (d, J = 8,22Hz, 2H) 5,63 - 5,83 (m, 2H) 3,65 (dd, J = 13,11, 2,74 Hz, 1H) 3,37 - 3,44 (m,2H) 3,21 - 3,30 (m, 1H) 1,73 (dd, J = 6,26, 1,37 Hz, 3H).<formula>formula see original document page 215</formula>
Esquema 35
<formula>formula see original document page 215</formula>
E-4-(4-(trifluorometil)fenil)but-3-en-2-ona\
4-(Trifluorometil)benzaldeído (25,0g, 144 mmol) foi coletadoem 500 ml de DCM. l-Trifenilfosforanilideno-2-propanona (48,0g, 151mmol) foi adicionado. Depois de 5 horas, um adicional de 3 g de 1-trifenilfosforanilideno-2-propanona foi adicionado. A mistura foi agitada por10 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foitriturado com 500 ml de EtOAc a 5%/hexanos. A mistura foi filtrada,removendo uma grande quantidade de P(O)Ph3. O resíduo foi absorvido em300 ml de EtOAc a 2,5%/hexanos e filtrada através de uma almofada desílica. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foidescoberto ser (E)-4-(4-(trifluorometil)fenil)but-3-en-2-ona (28,3 g, 92,0% derendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,68 - 7,60 (m, 4H), 7,52 (d,J = 16,43 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H).
(S,E)-4-(4-(trifluorometil)fenil)but-3-en-2-ol:
(E)-4-(4-(trifluorometil)fenil)but-3-en-2-ona (15 g, 70 mmol)foi coletado em 500 ml de tolueno. (R)-2-Metil-CBS-oxazaborolidina, 1,09 Mem tolueno (6,4 ml, 7,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi resfriada a -78°C. Catecolborano (13 ml, 119 mmol) foi adicionado às gotas porintermédio de funil de adição em 125 ml de tolueno. A mistura foi agitada por25 minutos e depois gradualmente aquecida a -45°C e agitada por 2 horas. Acor amarela adquirida durante a adição de catecolborano enfraqueceu duranteeste tempo e a solução clareou. A mistura foi extinguida com 300 ml de águae aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foi dividida em um funil deseparação. A porção orgânica foi lavada 3 vezes com 200 ml de KOH 5% aq.(para remover o catecol), duas vezes com 200 ml de HCl 10% aq. (pararemover o catalisador de (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina) e uma vez com200 ml de salmoura, depois secada em MgSCV A filtração e concentração sobpressão reduzida produziu (S,E)-4-(4-(trifluorometil)fenil)but-3-en-2-ol (15 g,99% de rendimento) como um óleo amarelo que lentamente cristalizou na15 bancada. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,57 (d„J = 8,22 Hz, 2H) 7,50 -7,45 (m, 2H) 6,62 (d, J = 16,04 Hz, 1H) 6,36 (dd, J = 16,04, 6,06 Hz, 1H)4,49 - 4,57 (m, 1 H) 1,61 (d, J = 4,30 Hz, 1H) 1,39 (d, J = 6,46 Hz, 3H).2-(Terc-butoxicarbonil)acetato de (S,E)-4-(4-trifluorometil)fenil) but-3-en-2-ila:
(S,E)-4-(4-(Trifluorometil)fenil)but-3-en-2-ol (11,2 g, 51,8mmol) foi coletado em 240 ml de DMF. N-Boc glicina (22,7 g, 130 mmol),cloridreto de Nl -((etilimino)metileno)-N3 ,N3 -dimetilpropano-1,3 -diamina(29,8 g, 155 mmol), lH-benzo[d]triazol-l-ol (21,0 g, 155 mmol) e base deHunig (27,1 ml, 155 mmol) foram adicionados. Depois de 12 horas, osolvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em 500ml de EtOAc e transferido para um funil de separação. A mistura foi lavadacom 200 ml de HCl a 10% aquoso, 200 ml de NaHCO3 aquoso e 200 ml desalmoura e depois secada em MgSO^ A filtração e concentração sob pressãoreduzida, seguido por cromatografia cintilante em gel de sílica (2,5% até 15%de EtOAc/hexanos) produziu o 2-(terc-butoxicarbonil)acetato de (S,E)-4-(4-(trifluorometil)fenil)but-3-en-2-ila (16,5 g, 85,3% de rendimento) como umóleo espesso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,59 - 7,52 (m, 2H) 7,47 (d,J = 8,22 Hz, 2H) 6,64 (d, J = 15,85 Hz, 1 H) 6,26 (dd, J = 15,94, 6,55 Hz, 1H)5,60 (dq, J = 6,55, 6,29 Hz, 1H) 5,00 (s, 1H) 3,85 - 4,00 (m, 2H), 1,46 - 1,43(m, 12H).
(2S, 38, E)~l -hidróxi-3- (4-(trifluorometil))fenil)hex-4-en-2- ilcarbamato deterc-butila:
Diisopropilamina (8,3 ml, 59 mmol) foi coletada em 45 ml deTHF e resfriada a -20°C. Butil lítio, 2,5 M em hexano (19 ml, 48 mmol) foiadicionado e a mistura foi agitada por 20 minutos. A mistura foi depoisresfriada a -78°C. 2-(Terc-butoxicarbonil)acetato de (S,E)-4-(4-(trifluoro-metil)fenil)but-3-en-2-ila (8,1 g, 22 mmol) foi adicionado em 22 ml de THF a-78°C por cânula. A mistura imediatamente virou para púrpura. Depois de 5minutos, cloreto de zinco(II), 0,5 M em THF (50 ml, 25 mmol), foiadicionado lentamente à mistura. A mistura foi depois gradualmente aquecidaaté a temperatura ambiente em 1,5 hora. A mistura foi extinguida com 30 mlde HCl a 10% aq. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduofoi absorvido em 400 ml de éter. A mistura foi lavada com 100 ml de HCl a10% aq. A mistura foi depois extraída duas vezes com 125 ml de NaOH 1 Maq. Os extratos básicos combinados foram acidificados com HCl concentrado.
A mistura foi depois extraída três vezes com 200 ml de éter. Os extratos deéter combinados foram secados em MgSO^ A filtração e concentração sobpressão reduzida produziu o ácido (2S,3S,E)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)hex-4-enóico (5,3 g, 65% de rendimento) que foi levadoadiante diretamente sem qualquer outra purificação.
Ácido (2S,3S,E)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)hex-4-enóico (5,3 g, 14 mmol) foi coletado em 70 ml de benzeno:MeOH3,5:1. TMS diazometano, 2 M em hexano (7,8 ml, 16 mmol) foi adicionadolentamente à mistura. O borbulhamento seguiu. Aproximadamente 2 ml dereagente de TMS diazometano em excesso foi adicionado, presumivelmentedevido à perda de título do reagente. O borbulhamento foi monitorado e aadição foi interrompida quando o borbulhamento cessou. O solvente foiremovido sob pressão reduzida. A mistura foi triturada duas vezes com 50 mlde éter a 10%:hexanos, produzindo 2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)hex-4-enoato de (2S,3S,E)-metila (5,4 g, 98% de rendimento)como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,59 (d, J = 8,22Hz, 2H) 7,34 (d, J = 8,22 Hz, 2H) 5,75 - 5,59 (m, 2H) 4,92 - 4,84 (m, 1 H)4,70 - 4,63 (m, 1 H) 3,78 - 3,72 (m, 1H) 3,68 (s, 3H) 1,72 (d, J = 5,28 Hz, 3H)1,37 (s, 9H).
2-(Terc-butoxicarbonil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)hex-4-enoato de (2S,3S,E)-metila (5,4 g, 14 mmol) foi coletado em 140 ml de éterdietílico e resfriado até 0°C. Boroidreto de lítio (1,2 g, 56 mmol) foiadicionado à mistura. Depois de 1,5 hora, aproximadamente 10 ml de MeOHforam adicionados à reação. A mistura foi agitada um adicional de 20 minutose foi depois extinguida pela adição às gotas de NH4Cl aq (20 ml). A misturafoi depois diluída com 50 ml de NH4Cloreto aq e 50 ml de água. A mistura foidividida e a porção aquosa foi extraída com 120 ml de éter. Os extratosorgânicos combinados foram lavados com 100 ml de salmoura e secados emMgSO4. A filtração e concentração sob pressão reduzida, seguidas porcromatografia cintilante em gel de sílica (5% a 30% de EtOAc/hexanos)produziu (2S,3S,E)-l-hidróxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)hex-4-en-2-il-carbamato de terc-butila (3,9 g, 78% de rendimento) como um sólidopegajoso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,56 (d, J = 8,03 Hz, 2H) 7,34(d, J = 8,03 Hz, 2H) 5,59 - 5,69 (m, 2H) 4,60 - 4,50 (m, 1H) 3,94 (s, 1 H) 3,80- 3,70 (m, 2H) 3,63 - 3,55 (m, 1H) 2,15 - 2,07 (m, 1H) 1,69 (d, J = 4,52 Hz,3H) 1,29 (s, 9H).
(2S, 3S, E)-2-am ino-3-(4-(trifluorometil)fenil) hex-4-en- 1-ol:(2S,3S,E)-l-hidróxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)hex-4-en-2-ilcarbamato de terc-butila (0,10 g, 0,28 mmol) foi coletado em 3 ml de DCM.1 ml de TFA foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido em 5 ml de DCM e 5ml de NaOH a 5% aq. A mistura foi dividida e a porção aquosa foi extraídatrês vezes com 5 ml de DCM. Os extratos orgânicos combinados foramsecados em MgSO^ A filtração e concentração sob pressão reduzida produziu(25,3S,E)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)hex-4-en-l-ol, que foi usado semqualquer outra purificação.
(2S,3S)-l-hidròxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)hexan-2-ilcarbamato de terc-butila:
(2S,3S,E)-l-hidróxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)hex-4-en-2- il-carbamato de terc-butila (0,51 g, 1,4 mmol) foi coletado em 10 ml de MeOH.0,10 g de Pd a 10% em carbono foi adicionado e hidrogênio foi borbulhadoatravés da mistura. Depois de 2 minutos, o borbulhamento foi cessado e areação foi mantida sob um balão de hidrogênio. Depois de 2 horas, a misturafoi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida, produzindo(2S,3 S)-1 -hidróxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)hexan-2-ilcarbamato de terc-butila (0,50 g, 97% de rendimento) como um sólido branco.
Exemplo 155, 5-(2-((2S,3S,E)-2-amino-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)hex-4-enilamino)tiazol-5-iI)indolin-2-ona: Este composto foisintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 154. MSm/z: 473 (Μ - H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,64 (d, J = 8,02 Hz,2H) 7,48 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,36 (s, 1H) 7,21 - 7,29 (m, 2H) 6,87 (d, J =8,02 Hz, 1H) 5,73 - 5,79 (m, 1H) 5,65 (dq, J = 15,11, 6,24 Hz, 1H) 3,50 - 3,62(m, 1H) 3,34 - 3,41 (m, 2H) 3,14 - 3,23 (m, 1H) 1,71 (d, J = 8,0 Hz, 3H).£xemplos 156-157: Exemplos 156-157 foram preparados deuma maneira similar àquela descrita para o exemplo 81 usando (2S, 3S)-1-hidróxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)hexan-2-ilcarbamato de terc-butila como omaterial de partida que foi preparado como mostrado no Esquema 35.
Exemplo 156, 5-(2-((2S,3S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-hexilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: MS m/z: 475 (M + 1). 1H RMN(400 MHz5 CD3OD) δ ppm 7,66 (d, J = 8,22 Hz, 2H) 7,49 (d, J = 8,22 Hz,2H) 7,38 (d, J = 1,37 Hz, 1H) 7,29 (dd, J = 8,12, 1,86 Hz, 1H) 7,23 (s, 1H)6,89 (d, J = 8,22 Hz, 1H) 3,47 - 3,57 (m, 2H) 3,37 (s, 2H) 3,14 - 3,21 (m, 1H)2,84 - 2,90 (m, 1H) 1,81 - 1,87 (m, 2H) 1,11 - 1,18 (m, 2H) 0,90 (t, J = 7,34Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 220</formula>
Exemplo 157, N-((2S,3S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil) -hexil)-5-(isoquinolin-6-iI)tiazol-2-amina: MS m/z: 471 (M + 1). 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,14 (s, 1H) 8,39 (d, J = 6,02 Hz, 1 H) 8,05(d, J = 9,03 Hz, 1H) 7,90 (d, J = 9,03 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1H) 7,77 (d, J = 6,02Hz, 1 H) 7,60 - 7,70 (m, 3H) 7,50 (d, J = 8,03 Hz, 2H) 3,55 (dd, J = 13,05,4,02 Hz, 1H) 3,20 - 3,31 (m, 2H) 2,84 - 2,91 (m, 1H) 1,79 - 1,89 (m, 2H) 1,10- 1,22 (m, 2H) 0,91 (t, J = 7,28 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 220</formula>
Exemplo 158, 5-(24(28, 3S)-2-amino-4-hidróxi-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)butilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: Este compostofoi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 81usando (2S, 3S)-3-(t-butoxilcarbonil)amino-4-(5-bromotiazol-2-il(t-butoxilcarbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)butan-l-ol como o materialde partida que foi preparado como mostrado no Esquema 36. HRMScalculado (M + 1) 463,14101, encontrado 463,14167. 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ ppm 7,69 (d, J = 8,03 Hz, 2H) 7,55 - 7,64 (m, 2H) 7,40 (s, 1H)7,31 (d, J = 8,03 Hz, 1H) 7,26 (s, 1H) 6,91 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 3,96 - 4,06(m, 2H) 3,51 - 3,60 (m, 3H) 3,39 (s, 3H) 3,21 - 3,31 (m, 1 H) 3,08 (q, J = 6,02Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 221</formula>
Esquema 36
<formula>formula see original document page 221</formula>
(2S, 3 S') -l-(terc-butildimetilsililòxi)-4-hidròxi-3-(4- (trifluoro-metil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila:
(2 S ,3 S ,E)-1 -hidróxi-3 -(4-(trifluorometil)fenil)hex-4-en-2-ilcarbamato de terc-butila (1,94 g, 5,4 mmol) foi coletado em 50 ml de DCMe resinada até 0°C. N,N-diisopropiletilamina (2,4 ml, 13 mmol) foiadicionado, seguido pela adição lenta de terc-butildimetilsililtrifluorometanossulfonato (TBSOTf) (1,5 ml, 6,5 mmol).
Depois de 45 minutos, um adicional de 0,20 ml de TBSOTf foi adicionado.Depois de mais 20 minutos, a reação foi extinta com 50 ml de NaHCO3 aq. Amistura foi dividida e a porção aquosa foi extraída duas vezes com 50 ml deDCM. Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4. Afiltração e concentração sob pressão reduzida, seguido por cromatografiacintilante em gel de sílica (1% até 7,5% de EtOAc/hexanos) produziu(2S,3S,E)-l-(terc-butildimetilsililóxi)-3-(4-(trifluorometil)fenil)hex-4-en-2-ilcarbamato de terc-butila (2,0 g, 78% de rendimento) como um óleo claro. Oóleo cristalizou na bancada em 12 horas. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm7,54 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,35 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 5,61 (s, 1 H) 5,59 (d, J =5,87 Hz, 1 H) 4,62 - 4,60 (m, 1 H) 3,97 - 3,92 (m, 1H) 3,79 - 3,76 (m, 1H)3,66 - 3,59 (m, 2H) 1,69 (d, J = 5,28 Hz, 3H) 1,26 (s, 9H) 0,92 - 0,97 (m, 9H)0,06 (s, 6H).
(2S,3S,E)-l-(terc-butildimetilsililóxi)-3-(4-(trifluorometil)fenil) hex-4-en-2-ilcarbamato de terc-butila (2,0 g, 4,2 mmol) foi dissolvidoem 40 ml de MeOH 1:1/DCM e a mistura foi resfriada a -78°C. Ozônio foiborbulhado através da mistura até que uma cor azul persistiu. Nitrogênio foidepois borbulhado através da mistura por 15 minutos. NaBH4 (0,80 g, 21mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente.
Depois de 3 horas, a mistura foi extinguida com NH4cloreto aq. A mistura foiextraída três vezes com 50 ml de DCM. Os extratos orgânicos combinadosforam secados em MgSO4. A filtração e concentração sob pressão reduzidaproduziu (2S,3 S)-1 -(terc-butildimetilsililóxi)-4-hidróxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila (1,9 g, 97% de rendimento) como umsólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,56 (d, J = 8,03 Hz5 2H)7,32 (d, J = 8,03 Hz, 214) 4,51 (s, 1 H) 4,22 - 4,16 (m, 1H) 3,90 - 3,66 (m,3H) 3,47 (d, J = 5,52 Hz, 2H) 3,15 - 3,20 (m, 1H) 1,45 (s, 9H) 0,84 (s, 9H)0,01 (s, 3H) -0,01 (s, 3H).
Pivalato de (2S, 3S)-3-(terc-butoxicarbonil-4-hidróxi-2-(4-(trífluorometil)fenil) butila:
(2S,3S)-l-(terc-butildimetilsililóxi)-4-hidróxi-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila (1,9 g, 4,1 mmol) foi coletadoem 40 ml de DCM e resfriada até 0°C. TEA (1,1 ml, 8,2 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,025 g, 0,20 mmol) e cloreto de pivaloíla (0,76 ml,6,1 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida até a temperaturaambiente. Depois de 12 horas, a reação foi extinta com 50 ml de NaHCO3 aqe agitado por 10 minutos. A mistura foi dividida e a porção aquosa foiextraída duas vezes com 50 ml de DCM. Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com 50 ml de NaCHOs aq e 50 ml de NH4Cloreto aq e depoissecada em MgSO4. A filtração e concentração sob pressão reduzida produziuum óleo amarelo que foi levado adiante sem qualquer outra purificação.
Pivalato de (2S,3S)-3-(Terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butildimetil-sililóxi)-2-(4-(trifluorometil)fenil)butila (2,2 g, 4,0 mmol) foicoletado em 40 ml de THF e resfriada até 0°C. TBAF, 1 M em THF (6,0 ml,6,0 mmol) foi adicionado lentamente. Depois de 20 minutos, a mistura foiaquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. 0,5 ml de TBAFadicional foi adicionado e a mistura foi agitada por 20 minutos. A mistura foiextinguida com 20 ml de NH4Cloreto aq. A mistura foi depois diluída com 40ml de água e extraída duas vezes com 50 ml de EtOAc. Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com 50 ml de salmoura e secados em MgSO4. Afiltração e concentração sob pressão reduzida, seguido por cromatografiacintilante em gel de sílica (5% a 40% de EtOAc/hexanos) produziu o pivalatode (2S,3S)-3-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)butila(1,5 g, 86% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz,CDCl3) δ ppm 7,59 (d, J = 8,22 Hz, 2H) 7,37 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 4,57 (d, 7 =6,4 Hz, 1H) 4,45 - 4,35 (m, 2H) 4,06 (s, 1H) 3,70 (s, 2H) 3,51 - 3,41 (m, 1H),1,75 (amplo s, 1H) 1,33 (s, 9H) 1,08 (s, 9H).
Sulfamidato cíclico:
Cloreto de tienila (0,63 ml, 8,7 mmol) foi coletado em 30 mlde MeCN e resfriado a -55°C. Pivalato de (2S,3S)-3-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)butila (1,5 g, 3,5 mmol) foi adicionadolentamente em 10 ml de MeCN. Depois de 15 minutos, piridina (1,4 ml, 17mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. Amistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em 100ml de EtOAc e 100 ml de água. A mistura foi dividida e a porção aquosa foiextraída com 100 ml de EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foramlavados com 100 ml de salmoura e secados em MgSO^ A filtração econcentração sob pressão reduzida, seguidas por cromatografia cintilante emgel de sílica (2,5% até 20% de EtOAc/hexanos) produziu a sulfamidita cíclicadesejada (1,1 g, 66% de rendimento) como um sólido branco.
A sulfamidita cíclica (1,1 g, 2,3 mmol) foi coletada em 18 mlde MeCN e 3 ml de EtOAc e resfriada até 0°C. Periodato de sódio (0,74 g, 3,4mmol) foi adicionado em 6 ml de água, seguido por cloreto de rutênio(III)hidratado (0,0048 g, 0,023 mmol). A mistura foi aquecida até a temperaturaambiente. Depois de 1,5 hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo foi absorvido em 20 ml de EtOAc e 20 ml de água. A porçãoaquosa foi extraída duas vezes com 20 ml de EtOAc e os extratos orgânicoscombinados foram lavados com 30 ml de salmoura. A filtração econcentração sob pressão reduzida produziu o sulfamidato cíclico desejado(1,1 g, 97% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz,CDCl3) δ ppm 7,61 (d, J = 8,03 Hz, 2H) 7,44 (d, J = 8,03 Hz, 2H) 4,59 - 4,68(m, 4H) 4,45 (dd, J = 11,80, 5,27 Hz, 1H) 3,65 (d, J = 5,52 Hz, 1H) 1,39 (s,9H) 1,11 - 1,14 (m, 9H).
Pivalato de (2S,3S)-3-(Boc)amino-4-(5-bromotiazol-2-il(Boc)-amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)butila:
5-Bromotiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (0,59 g, 2,1 mmol)foi coletado em 15 ml de DMF e aquecido a 50°C. Cs2CO3 (1,4 g, 4,2 mmol)foi adicionado, seguido pela adição lenta de sulfamidato cíclico (1,1 g, 2,2mmol) em 10 ml de DMF. Depois de 1,5 hora, o solvente foi removido sobpressão reduzida. O resíduo foi absorvido em 20 ml de EtOAc e 20 ml de HCla 10% aq. foram depois lentamente adicionados. A mistura foi agitada por 20minutos. A mistura foi dividida e a porção aquosa foi extraída duas vezes com20 ml de EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 20 mlde salmoura e secados em MgSO4. A filtração e concentração sob pressãoreduzida, seguidas por cromatografia cintilante em gel de sílica (2,5% até25% de EtOAc/hexanos) produziu o pivalato de (2S,3S)-3-(Boc)amino-4-(5-bromotiazol-2-il(Boc)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)butila (1,2 g, 82% derendimento) como um sólido branco.
(2S, 13)-3-(Boc)amino-4- (5-bromotiazol-2-il (Boc)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)butan-l-ol:
Pivalato de (2S,3S)-3-(Boc)amino-4-(5-bromotiazol-2-il(Boc)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)butila (0,66 g, 0,95 mmol) foi coletado em10 ml de THF e resfriado a -78°C. Super hidreto, 1 M em THF (2,4 ml, 2,4mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 5 minutos e depois aquecidaaté 0°C. A mistura foi agitada por 15 minutos e depois extinguida com 5 mlde EtOAc. A mistura foi diluída com 10 ml de NH4Cloreto aquoso e divididaem um funil de separação. A porção aquosa foi extraída duas vezes com 20ml de EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10 mlde salmoura e secadas em MgSO4. A filtração e concentração sob pressãoreduzida, seguidas por cromatografia cintilante em gel de sílica (5% até 25%de EtOAc/hexanos) produziu (2S,3S)-3-(Boc)amino-4-(5-bromotiazol-2-il(Boc)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil) butan-l-ol (,51 g, 88% derendimento) 82646-5-1 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)δ ppm 7,61 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,35 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 5,16 - 5,02 (m, 1H)4,60 - 4,51 (m, 1H), 4,33 - 4,20 (m 1H) 4,09 - 3,96 (m, 1H), 3,91 - 3,65 (m,2H) 3,15 - 3,05 (m, 1H) 1,52 (s, 9H) 1,37 (s, 9H).
Exemplo 159, (25,3S)-3-amino-4-(5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2- ilamino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)butan-l-ol: O composto do título foisintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 158.HRMS calculado (M + 1) 459,14609, encontrado 463,16345. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ ppm 9,13 (s, 1H) 8,39 (d, J = 5,52 Hz, 1H) 8,04 (d, J = 8,53Hz, 1H) 7,88 (d, J = 8,53 Hz, 1H) 7,81 (s, 1H) 7,76 (d, J = 6,02 Hz, 1H) 7,64 -7,69 (m, 3H) 7,55 (d, J = 8,03 Hz, 2H) 3,94 - 4,06 (m, 2H) 3,51 -3,61 (m, 2H)3,36 (s, 2H) 3,27 (dd, J = 13,05, 7,03 Hz, 1H) 3,06 (q, J = 6,19 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 226</formula>
Exemplo 160, 6-(2-((2S,3S)-2-amino-4-hidróxi-3-(4-(trifluoro-metil) fenil)butilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: Ocomposto do título foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita parao exemplo 158. MS m/z: 465 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm7,64 - 7,71 (m, 2H) 7,56 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,34 (d, J = 1,37 Hz, 1H) 7,29(s, 1H) 7,23 (dd, J = 8,12, 1,66 Hz, 1H) 7,04 - 7,08 (m, 1H) 3,94 - 4,13 (m,2H) 3,50 - 3,66 (m, 2H) 3,20 - 3,29 (m, 1H) 3,07 (q, J = 6,26 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 226</formula>
Exemplos 161-164: Os Exemplos 161-164 foram sintetizadosde uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 82 usando 3,5-difluoro-l-fenilalanina adquirida da PepTech como o material de partida.
Exemplo 161, N-((S)-2-amino-3-(3,5-difluorofenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: Teórico (Μ + H) 397,2, encontrado397,3.
<formula>formula see original document page 226</formula>Exemplo 162, 6-(2-((S)-2-amino-3-(3,5- difluorofenil)propil-amino)tiazol-5-iI)-l-metil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)ona: Teórico(Μ + H) 398,1, encontrado 398,1.
<formula>formula see original document page 227</formula>
Exemplo 163, 5-(2-((S)-2-amino-3-(3,5- difluorofenil)propil-amino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: Teórico (Μ + H) 383,1, encontrado383,1.
<formula>formula see original document page 227</formula>
Exemplo 164, 6-(2((S)2-amino-3-(3,5- difluorofenil)propilamino) tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)ona: Teórico (Μ + H) 385,1,encontrado 385,1.
<formula>formula see original document page 227</formula>
Exemplo 165, N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil-5-(isoquinolin-6-il)-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina: O composto do título foisintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 82 usando4-cloro-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina protegido por Boc que foi reagidocom o sulfamidato cíclico. A 4-cloro-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina foisintetizada como mostrado no Esquema 37. Teórico (Μ + H) 463,1,encontrado 463,1.<formula>formula see original document page 228</formula>
Esquema 37
<formula>formula see original document page 228</formula>
2,4-diclorotiazol:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado 2,4-tiazolidinodiona (14,0 g, 120 mmol), oxicloreto fosforoso (74,6 ml, 800mmol) e piridina anidra (9,33 ml, 114 mmol). A solução laranja escura foiagitada ao refluxo por 3 horas. Depois de esfriar, a mistura foi concentrada evertida em água gelada e extraída com éter dietílico. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com NaOH 1 N (2 x 100 ml), cloreto de sódiosaturado e concentradas. O sólido bruto foi recristalizado com uma solução(1:1) de EtOH/água para dar 2,4-diclorotiazol (12,5 g, 68% de rendimento),m/z (%): 155,2 (100%, M+ + H).
2, 5-Dibromo-4-clorotiazol:A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado 2,4-diclorotiazol (6,56 g, 43 mmol) e AcOH glacial (10,0 ml, 173 mmol). Asolução resultante foi tratada lentamente às gotas por intermédio de funil deadição com Br2 (3,2 ml, 62 mmol) em 5 minutos. A mistura foi agitada a 90°Cpor 3 horas. Depois de esfriar, a mistura foi basificada com Na2COs sólido,primeiro, depois Na2CO3 a 5% (aq). A mistura global foi extraída com éter (3χ 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5% deNa2CO3, secadas e concentradas para dar 2,5-dibromo-4-clorotiazol (9,5 g,80% de rendimento), m/z (%): 278,1 (100%, M+ + H).N-(4-metoxibenzil)-5-bromo-4-clorotiazol-2-amina:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado 2,5-dibromo-4-clorotiazol (5,9 g, 21 mmol), p-dioxano (50 ml, 587 mmol) e 4-metoxibenzilamina (3 ml, 21 mmol). A solução foi agitada a 75°C por 4horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foiremovido. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3saturado (1 χ 25 ml), cloreto de sódio saturado (1 χ 25 ml), água (1 χ 25 ml) esecado em Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo. O produto bruto foiabsorvido em um tampão de gel de sílica e submetido à cromatografia atravésde uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep® (40 g), eluindo comum gradiente (5% —> 50% de EtOAc em hexano) para fornecer N-(4-metoxibenzil)-5-bromo-4-clorotiazol-2-amina (5,5 g, 80% de rendimento),m/z (%): 334,1 (100%, M+ + H).
4-metoxibenzil(4-cloro-5-(Ísoquinolin-6-il)tiazol-2-il)carbamato de terc-butila:
A um tubo de microonda foi adicionado ácido isoquinolin-6-ilborônico (0,21 g, 1,2 mmol), carbonato de sódio anidro (0,13 ml, 3,0 mmol),4-metoxibenzil(4-cloro-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-il)carbamato de terc-butila(0,200 g, 0,60 mmol), p-dioxano (10 ml, 117 mmol) e água (2,5 ml, 0,60mmol). A suspensão foi agitada e purgada com nitrogênio por 10 minutos etetracis(trifenilfosfino)paládio (O) (0,035 g, 0,030 mmol) foi adicionado. Asuspensão foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi filtradaatravés de Celite e concentrada. A mistura de reação foi diluída com NaHCOssaturado (50 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 50 ml). O extrato orgânico foilavado com cloreto de sódio saturado e água, secado em Na2SO4, filtrado econcentrada a vácuo. O produto bruto foi absorvido em um tampão de gel desílica e submetido à cromatografia através de uma coluna de gel de sílica préempacotada Redi-Sep® (12 g), eluindo com um gradiente (5% —» 50% deEtOAc em hexano), para fornecer 4-metoxibenzil(4-cloro-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-il)carbamato de terc-butila (0,110 g, 48% de rendimento), m/z (%):482,1 (100%, M+ +H).
4-Cloro-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina:
Um vaso de reação de microonda de vidro foi carregado com4-metoxibenzil(4-cloro-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-il)carbamato de terc-butila(1,5 g, 3,12 mmol) e AcOH. A mistura de reação foi agitada e aquecida emum reator de microonda Smith Synthesizer® (Personal Chemistry, Inc.) a120°C por 5 minutos. AcOH em excesso foi removido sob alto vácuo. Oresíduo foi dissolvido em DCM e lavado com NaHCO3 saturado (50 ml) ecloreto de sódio saturado. Este intermediário foi sintetizado da mesmamaneira como descrita anteriormente e a água secada em Na2SO4, filtrada econcentrada a vácuo para fornecer 4-cloro-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina(0,7 g, 81% de rendimento), m/z (%): 263,2 (100%, M+ + H).
Exemplos 166-167: Exemplos 166-167 foram sintetizados emuma maneira análoga como no exemplo 36 por intermédio de uma reação deligação entre o intermediário de bromotiazol correspondente e o ácidoborônico ou ésteres.
Exemplo 166, 4-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil-amino)tiazol-5-il)-2-fluorobenzonitrila:
Teórico (Μ + H) 421,1, encontrado 421,1.<formula>formula see original document page 231</formula>
Exemplo 167, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil) fenil)propil)- 5-(l-metil-lll-indazol-6-il)tiazol-2-amina: Teórico (Μ + H) 432,4,encontrado 432.
<formula>formula see original document page 231</formula>
Exemplo 168, N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil-5-(isoquinolin-6-il)-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina: O composto do título foisintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 165usando 5-bromo-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina como o material de partidaque foi sintetizada tratando-se 4-(trifluorometil)tiazol-2-amina com N-bromo-succinamida. Teórico (Μ + H) 463,1 encontrado 463,1.
<formula>formula see original document page 231</formula>
5-Bromo-4- (tTifluorometil) tiazol-2-am ina:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foram adicionados 4-(trifluorometil)tiazol-2-amina (6 g, 36 mmol), ACN (90 ml, 1723 mmol) eNbromossuccinamida (4 ml, 43 mmol). A solução foi agitada a 60°C por 3horas. A reação foi esfriada e o solvente foi removido a vácuo. O produtobruto foi absorvido em um tampão de gel de sílica e submetido àcromatografia através de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep® (40 g), eluindo com um gradiente de (5% —> 50% de EtOAc em hexano)para fornecer 5-bromo-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina (8:1 g, 90% derendimento), m/z (%): 248,2 (100%, M+ + H).
Exemplo 169, N-((S)-2-amino-3-(4-trifluorometil)fenil)propil)-4-ciclopropil-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: O composto dotítulo foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo81 usando 5-bromo-4-ciclopropiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butila como ointermediário que foi preparado como mostrado no Esquema 38. Teórico (M+ H) 468,1 encontrado 468,1.
<formula>formula see original document page 232</formula>
Esquema 38
<formula>formula see original document page 232</formula>
2-Bromo- 1-ciclopropiletanona:
A um frasco de fundo redondo de 150 ml foi adicionadociclopropil metil cetona (12 ml, 119 mmol) e MeOH (60 ml, 1482 mmol). Asolução foi agitada a 0°C e tratada às gotas com Br2 (6,1 ml, 119 mmol). Asolução resultante foi agitada a 0°C por 30 minutos. A suspensão foi diluídacom água e extraída com éter (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas foramlavadas com Na2CO3 a 10% (1 χ 50 ml), cloreto de sódio saturado (1 χ 50ml), água (1 χ 50 ml), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuopara dar 2-bromo-1-ciclopropiletanona (16,7 g, 86% de rendimento) m/z (%):164,2 (100%, M+ + Η).
4-Ciclopropiltiazol-2-amina:
A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado 2-bromo-l-ciclopropiletanona (7,9 g, 48 mmol), EtOH (70 ml, 1202 mmol) etiouréia (2,6 ml, 48 mmol). A solução foi agitada ao refluxo por 6 horas. Asolução de reação foi esfriada e concentrada sob pressão reduzida. A misturade reação foi diluída com água (200 ml), neutralizada com NaHCOs eextraída com EtOAc (3 χ 100 ml). O extrato orgânico foi lavado com cloretode sódio saturado (lx 100 ml), água (1 χ 100 ml), secado em Na2SO4, filtradoe concentrado a vácuo para dar 4-ciclopropiltiazol- 2-amina. O produto brutofoi absorvido em um tampão de gel de sílica e submetido à cromatografiaatravés de uma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep® (40 g),eluindo com um gradiente (5% -» 50% η NH3 2 M-MeOH em DCM), parafornecer 4-ciciopropiltíazol-2-amina (3,2 g, 48% de rendimento), m/z (%):141,3 (100%, M+ + H).
4-ciclopropiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butila: Esteintermediário foi sintetizado tratando-se 4-ciclopropiltiazol-2-amina comBoc2O e uma pequena quantidade de DMAP em ACN.
5-bromo-4-ciclopropiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butila:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado 4-ciclopropiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (9,5 g, 40 mmol), ACN 100%(100 ml, 1914 mmol) e AcOH glacial (6,8 ml, 119 mmol). A solução foiagitada a O0C e tratada em porções com N-bromossuccinamida (3,4 ml, 40mmol). A suspensão foi agitada por 1 hora, diluída com NaHCO3 e extraídacom EtOAc. Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio saturado (1 χ50 ml) e água (1 χ 50 ml), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados avácuo para dar 5-bromo-4-ciclopropiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (11 g,86% de rendimento), m/z (%): 320,3 (100%, M+ + H).
Exemplo 170, N-((S)-2-amino-3-(6-trifluorometiI)piridino-3- il)-propil)-5-(isoquinoIin-6-il)tiazol-2-amina: O composto do título foisintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 81 usando1-(5-bromotiazol-2-il-(Boc)-amino)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila para ligar com o ácido borônico. 1-(5-bromotiazol-2-il-(Boc)-amino)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila foi sintetizado como mostrado no Esquema 39.Teórico (Μ + H) 430,4 encontrado 430,4.
<formula>formula see original document page 234</formula>
Esquema 39
<formula>formula see original document page 234</formula>
2-(terc-butoxicarbonil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-S-il)-propanoato de (R)-metila:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado zinco,pó ativado no tamanho nano (0,75 ml, 82 mmol) e DMF (14 ml, 177 mmol).A mistura foi agitada e tratada às gotas com 1,2-dibromoetano (0,35 ml, 4,1mmol). A mistura foi agitada a 90°C por 30 minutos. Depois de esfriar,clorotrimetilsilano (0,10 ml, 0,82 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitadana temperatura ambiente por 30 minutos. A esta mistura agitada, éstermetílico de Boc-3-iodo-l-alanina (4,5 g, 14 mmol) em 10 ml de DMF foiadicionado às gotas por intermédio de um funil de adição. Depois da adição, amistura combinada foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A estamistura foi depois adicionado diclorobis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,48 g,0,68 mmol) e uma solução em 10 ml de DMF de 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (4,0 g, 18 mmol). A mistura resultante foi agitada a250C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite,diluída com NH4Cl e água (70 ml cada) e diluída com EtOAc (200 ml). Acamada aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 100 ml), cloreto de sódiosaturado (1 χ 50 ml), e água (1 χ 50 ml), secada em Na2SO4, filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo remanescente foi absorvido em um tampão degel de sílica e submetido à cromatografia através de uma coluna de gel desílica pré empacotada Redi-Sep® (40 g), eluindo com um gradiente (5% —>50% de EtOAc em hexano) para fornecer 2-(terc-butoxicarbonil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)propanoato de (R)-metila (4,389 g, 93% derendimento) m/z (%): 349,3 (100%, M+ + H).
1 -hidróxi-3 -(6-(trifluorometil)piridin-3 -il)propan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila: Este intermediário foi sintetizado comoanteriormente descrito tratando-se o éster de amino com boroidreto de lítioem THF.
(S)-3-(terc-Butiloxicarbonil)-4-((6-(trifluorometil)piridin)- oxatiazolidino-2-óxido:
A um frasco de fundo redondo de 150 ml foi adicionadocloreto de tionila (SOCl2) (1,1 ml, 15 mmol) e ACN 100% (300 ml, 5742mmol). A solução foi agitada a -78°C e tratada às gotas por intermédio defunil de adição com 1-hidróxi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)propan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila (1,9 g, 5,9 mmol) em 10 ml de CH3CN. Amistura foi agitada a -78°C por 30 minutos e tratada em uma porção compiridina anidra (2,4 ml, 30 mmol). A suspensão foi aquecida até a temperaturaambiente e agitada durante a noite. A solução foi concentrada sob pressãoreduzida. A mistura de reação foi diluída com água e EtOAc 1:1 (200 ml) eextraída com EtOAc (3 χ 50 ml). O extrato orgânico foi lavado com cloretode sódio saturado (1 χ 50 ml) e água (1 χ 50 ml), secado em Na2SO4, filtradoe concentrado a vácuo. O produto bruto foi absorvido em um tampão de gelde sílica e submetido à cromatografia através de uma coluna de gel de sílicapré empacotada Redi-Sep® (40 g), eluindo com gradiente (5% —>· 50% deEtOAc em hexano) para fornecer (S)-3-(terc-butiloxicarbonil)-4-((6-(trifluorometil)piridin)-oxatiazolidino-2-óxido (1,5 g, 69% de rendimento)m/z (%): 367,3 (100%, M+ + H).
1-(5-bromotiazol-2-il-(Boc) -amino)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila:
A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado 5-bromotiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,5 g, 5,4 mmol), Cs2CO3 (3,5 g, 11mmol), DMF (0,41 ml, 5,4 mmol). A mistura foi agitada a 50°C e tratada àsgotas por intermédio de seringa com (S)-3-(terc-butiloxicarbonil)-4-((6-(trifluorometil)piridin)-oxatiazolidino-2-óxido (2,4 g, 6,4 mmol) em DMF (1ml). A mistura foi depois agitada a 50°C por 1 hora. A mistura foi diluídacom éter e lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada avácuo. O produto bruto foi absorvido em um tampão de gel de sílica esubmetido à cromatografia através de uma coluna de gel de sílica préempacotada Redi-Sep® (40 g), eluindo com gradiente (5% —»· 50% de EtOAcem hexano), para fornecer o l-(5-bromotiazol-2-il-(Boc)-amino)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (1,35 g,43% de rendimento) m/z (%): 582,2 (100%, M+ + H).
Exemplos 171-172: Os Exemplos 171-172 foram sintetizadosem uma maneira análoga ao Exemplo 170.Exemplo 171, 5-(2((S)-2-amino-3-(6-(trifIuorometil)piridino-3-il)propilamino)tiazol-5-il)indoIin-2-ona: Teórico (Μ + H) 434,4,encontrado 434,4.
<formula>formula see original document page 237</formula>
Exemplo 172, 6-(2((S)-2-amino-3-(6-(trifluorometil)piridino-3-il)propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: Teórico(Μ + H) 436,4, encontrado 436,4.
<formula>formula see original document page 237</formula>
Exemplo 173, N-((S)-2-amino-3-(5-metóxi-6- trifluorometil)piridin-37il)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: O composto do títulofoi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 170usando o aminoácido 2-(terc-butoxicarbonil)-3-(5-metóxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il)propanoato de (S)-metila como um intermediáriochave que foi preparado como mostrado no Esquema 40. Teórico (Μ + H)460,1, encontrado 460,1.
<formula>formula see original document page 237</formula>
Esquema 40<formula>formula see original document page 238</formula>
5-Bromo-2-iodopiridin-3-ol:
A uma mistura de carbonato de sódio monoidratado (1,96 ml,35,5 mmol) e 3-bromo-5-hidroxipiridina (2,06 g, 11,8 mmol) em H2O (0,213ml, 11,8 mmol) foram adicionados cristais de iodo (0,640 ml, 12,4 mmol) e amistura global foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A misturafoi depois vertida lentamente em HCl 2 M (aq) e o pH foi ajustado a ~3. Oproduto foi coletado pela filtração seguido pela cristalização a partir deEtOH/água para produzir 5-bromo-2-iodopiridin-3-ol como um sólido brancoamarelado de (3,53 g, 99,4% de rendimento) m/z (%): 301,2 (100%, M+ + H).
5-Bromo-2-iodo-3-metoxipiridina:
A uma solução agitada de 5-bromo-2-iodopiridin-3-ol (2,17 g,7,2 mmol) em DMF (10,00 ml, 129 mmol) foi adicionado NaH (0,32 g, 8,0mmol) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a O0C e MeI foi adicionado a0°C. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Amistura de reação foi diluída com NH4C^aq) e água (10 ml de cada) a O0C ediluída com EtOAc (15 ml). A camada aquosa separada foi extraída comEtOAc (2 χ 15 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua e cloreto de sódio saturado, secadas em Na2SO4 e concentradas para daro resíduo bruto o qual foi purificado com cromatografia de coluna cintilante((5% —» 50% de EtOAc em hexano) para se obter 5-bromo-2-iodo-3-metoxipiridina como um sólido branco amarelado (1,77 g, 78% derendimento) m/z (%): 314,2 (100%, M+ + H).
5-Bromo-3-metóxi-2-(trifluorometil)piridina:
A um vaso selável foi adicionado dibromodifluorometano (1,9g, 8,9 mmol), 5-bromo-2-iodo-3-metoxipiridina (0,56 g, 1,8 mmol), cobre(1,1 g, 18 mmol) e NMP (2 ml). A mistura global foi selada e aquecida até1OO0C durante a noite. Depois de esfriar, a mistura global foi passada atravésde um caminho curto de Celite e a torta filtrada foi lavada com EtOAc (3x10ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto desódio saturado e depois concentradas para dar o resíduo bruto. A purificaçãopela cromatografia de coluna cintilante (coluna curta, S1O2, hexanos puro -»30% de EtOAc em hexanos) forneceu 5-bromo-3-metóxi-2-(trifluorometil)piridina (0,35 g, 77% de rendimento) como um óleo amareloclaro de m/z (%): 257,3 (100%, M+ + H).
2-(terc-butoxicarbonil)-3-(5-metóxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il)propanoato de (S)-metila: Este intermediário foi sintetizado de umamaneira similar àquela descrita no Esquema 39 para o exemplo 170.
Exemplos 174-175: Os Exemplos 174-175 foram sintetizadosem uma maneira análoga àquela descrito para o exemplo 173.
£xemplo 174, 5-(2((S)-2-amino-3-(5-metóxi-6-(trifluorometil) piridin-3-il) propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: Teórico(Μ + H) 464,1, encontrado 464,1.
<formula>formula see original document page 239</formula>
Exemplo 175, 6-(2-((S)-2-amina-3-(5-metóxi-6-(trifluorometil)-piridin-3-il)propilamino)tiazol-5-il)-l-metil-lH-benzo[d] imidazol-2(3H)-ona: Teórico (Μ + H) 479,1, encontrado 479,1.<formula>formula see original document page 240</formula>
Exemplos 176-189: Os Exemplos 176-189 foram sintetizadosde uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 129. Os compostosopticamente puros foram separados a partir da mistura racêmica por umprocedimento de HPLC preparativo quiral.
Exemplo 176, 5-(2-(-2-amino-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)
fenil) propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: LCMS (Μ + H) 451 paraC21H18F4N4OS 450,45.
<formula>formula see original document page 240</formula>
Exemplo 177, N-(2-amino-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil) propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: LCMS (M+ H) 447 para C22H18F4N4S 446,46.
Exemplo 178, 6-(2-(-2-amino-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil)propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: LCMS (Μ + H)453 para C20H16F4N4O2S 452,43.<formula>formula see original document page 241</formula>
Exemplo 179, 5-(2-(-2-amino-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil)propilamino)tiazoI-5-il)indolin-2-ona: LCMS (Μ + H) 451 paraC21H18F4N4OS 450,45.
<formula>formula see original document page 241</formula>
Exemplo 180, N-((S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-iI)tiazol-2-amina: LCMS (M+ H) 447 C22H16F4N4S para 446,46.
<formula>formula see original document page 241</formula>
Exemplo 181, 6-(2-(2-amino-3-(3-fIuoro-4-(trifluorometil)-fenil)propilamino)tiazol-5-il)benzo[d[oxazol-2(3H)-ona: LCMS (Μ + H)453 C20H16F4N4O2S peso Mol.: 452,43.
<formula>formula see original document page 241</formula>
Exemplo 182, 6-(2-((R)-2-amino-3-(3-fluoro-4-(trifluoro-metil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: LCMS (M +Η) 453 C20H16F4N4O2S 452,43.
<formula>formula see original document page 242</formula
Exemplo 183, 6-(2-como)-2-amino-3-(3-fluoro-4-(trifluoro-metil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: LCMS (Μ +Η) 453 para 62oH16F4N402S 452,43.
<formula>formula see original document page 242</formula
Exemplo 184, 6-(2-4(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-(trifluoro-metil) fenií)propiiamino)tiazoi-5-iI)-l-metil-lH-benzo[d]imidazol-2(3EQ-ona: LCMS (Μ + H) 466 para C2iHi9F4N4OS 465,47.
<formula>formula see original document page 242</formula>
Exemplo 185, 5-(2((S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-(trifluoro-metil)fenil)propiIamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: LCMS (Μ + H) 466 paraC2IH18F4N4OS 465,45.
<formula>formula see original document page 242</formula>
Exemplo 186, N-((S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil) propil)-5-(lH-indazol-5-il)tiazol-2-amina: LCMS(Μ + H) 436 para C20H17F4N5S 435,44.<formula>formula see original document page 243</formula>
Exemplo 187, 6-(2-(-2-amino-3-(4-(trifluorometóxi)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-oiia: LCMS (Μ + H) 451para C20Hi7F3N4O3S 450,43.
<formula>formula see original document page 243</formula>
Exemplo 188, 5-(2-(-2-amino-3-(4-(trifluorometóxi)fenil)-propilamino)tiazol-5-i!)indol!n=2-osa: LCMS (Μ + H) 449 paraC2IH19F3N4O2S 448,46.
<formula>formula see original document page 243</formula>
Exemplo 189, N-(-2-amino-3-(4-(trifluorometóxi)fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: LCMS (Μ + H) 445 paraC22H19F3N4OS 444,47.
<formula>formula see original document page 243</formula>
Exemplos 190 e 191: Exemplos 190 e 191 foram preparadosde uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 129 usando 2,3-difluoro-4-(trifluorometil)benzaldeído adquirida da Matrix Scientific como omaterial de partida.
Exemplo 190, N-(2-amino-3-(2,3-difluoro-4-(trifluorometil)-fenil)propil)-5-(lH-indazol-5-il)tiazol-2-amina: LCMS (M+ H) 454 para C20H16F5N5S 453,43.
<formula>formula see original document page 244</formula>
Exemplo 191, 6-(2-(2-amino-3-(2,3-difluoro-4-(trifluorometil)-fenil)propilamino)tiazoI-5-il)-l-metil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona: LCMS (Μ + H) 484 para C2iHi8F5N5OS483,46.
<formula>formula see original document page 244</formula>
Exemplo 192, 5-(2((S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propil-amino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: Este composto foi sintetizado de umamaneira similar àquela descrita para o exemplo 82 usando L-tirosina como omaterial de partida. LCMS (Μ + H) 381 para C20H20N4O2S 380,46.
<formula>formula see original document page 244</formula>
Exemplo 193, 5-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)- fenil)-propilamino)tiazol-5-il)-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona: Este compostofoi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 82.LCMS (M + Hf) 434,5 caracterizado para C20H18F3N5OS; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,59 (b, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,46 (d, 2H), 6,98 (d,1H), 6,93 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,84 (m, 1H),2,60 (m, 1H).
<formula>formula see original document page 245</formula>
Exemplos 194 e 195: Os exemplos 194 e 195 foramsintetizados pela hidrolisação do intermediário protegido por Boc para oexemplo 117, 2-(((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(trifluorometil)-fenil)propil)(terc-butoxicarbonil)amino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-carboxilato de metila e ligando-o com as aminas correspondentes usandoEDC como o agente de ligação.
Exemplo 194, 2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propiIamino)-5-(isoquino!in=6--ii)-N,N-dímetiitiazol-4- carboxamida:
LCMS (M + H+) 500,5 calculado para C25H24F3N5OS; 1H RMN (400 MHz,DMSOd6) δ ppm 9,24 (s, 1H), 8,475 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,66(d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 3,21 (d, 2H), 3,00 (m, 3H), 2,88 (m, 1H),2,78 (m, 3H), 2,68 (m, 2H).
Exemplo 195, (2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-il)(pirrolidin-l-il)metanona:
LCMS (M + Hf) 526,5 calculado para C27H26F3N5OS; RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 9,23 (s, 8,475 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,64 (m,3H), 7,48 (d, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,64(m, 1 H), 1,75 (m, 4H).<formula>formula see original document page 246</formula>
Exemplo 196, N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)-4-(tetraidrofuran-2-il)tiazol-2-amina: Este composto foisintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 81 usando4-(tetraidrofuran-2-il)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila como o intermediáriochave que foi sintetizado como mostrado no Esquema 41. LCMS (M + H+)466,0 calculado para C25H25ClN4OS; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm9,28 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,815 (d, 1H), 7,71 (d,1H), 7,35 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,105 (m, 1H), 3,86 (m, 1H),2,76 (m, 1H), 3,165 (d, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,72 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,19(m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 246</formula>
Esquema 41
<formula>formula see original document page 246</formula>
1-(Tetraidrofuran-2-Α cetona:
2-Acetilfuran (25 g, 227 mmol) foi adicionado a uma garrafaagitadora de par. Éter (50 ml) e paládio em carbono ativado a 10% (0,20 ml,23 mmol) foram depois adicionados seguidos por mais éter (75 ml). A reaçãofoi conduzida no agitador de par de hidrogenação com pressão de gás dehidrogênio em aproximadamente 30 psi (207 kPa). O hidrogênio foiconsumido rapidamente. A câmara foi continuamente reenchida com gás dehidrogênio a partir de uma célula de armazenagem. Depois de cerca de 5horas, o consumo de gás de hidrogênio parou. Depois da filtração através deuma almofada de Celite e remoção do éter sob pressão reduzida, o compostodesejado l-(tetraidrofuran-2-il)etanona foi obtido (26 g, 100% derendimento).
4-Tetraidrofuran-2-il)tiazol-2-amina:
A um frasco de fundo redondo de 500 ml foi adicionado 1-(tetraidrofuran-2-il)etanona (20 g, 175 mmol) e MeOH anidro (100 ml). Amistura resultante foi depois agitada em um banho de gelo a 0°C por 15minutos. Br2 foi adicionado (9,0 ml, 175 mmol) às gotas por intermédio deum funil de adição. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada em umbanho de gelo por 20 minutos e depois agitada por 4 horas na temperaturaambiente. A esta mistura de reação foi adicionada tiouréia (9,1 ml, 167mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 2 horas. Depois daremoção do solvente sob uma pressão reduzida, o resíduo remanescente foiabsorvido em um tampão de gel de sílica e purificado usando uma coluna degel de sílica pré aquecida Redi-sep® (4 g), eluindo com 0% até 10% degradiente de MeOH com DCM para produzir o produto bruto. (23 g).
4-(tetraidrofuran~2-il)tiazol-2-ilcarbamato terc-butila:
O composto do título foi preparado tratando-se 4-(tetraidrofuran-2-il)tiazol-2-amina com dicarbonato de di-terc-butila emdioxano e piridina na temperatura ambiente por 18 horas.
Exemplo 197, 5-(2-((S)-2-Amino-3-(4-clorofenil)propil-amino)-4-(tetraidrofuran-2-il)tiazol-5-il)indolin-2-ona: O composto dotítulo foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo196. LCMS (Μ + H+) 466,0 calculado para C24H25ClN4O2S; RMN (400 MHz5DMSO-d6) δ ppm 10,45 (bs, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,2(s, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,69 (m, 1H),3,50 (s, 2H), 3,20 (m, 1 H) 3,03 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,02 (m, 4H).
Exemplo 198, N-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil)-5-(isoquinolin-6-iI)-4-(tetraidrofuran-2-il)tiazol-2-amina: Ocomposto do título foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita parao exemplo 196. LCMS (M + H+) 499,5 calculado para C26H25F3N4Os; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,26 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,13 (d, 1H),7,90 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,71 (d, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 4,75 (m,1H), 3,83 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,165 (d, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,67 (m, 1H),2,20 (m, 1 H), 2,06 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 248</formula>
Exemplos 199 e 200: os exemplos 199 e 200 foramsintetizados de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 82 eexemplo 92 usando 5'-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro-[ciclopropano-l,3'-indol]-2'(rh)-ona para ligar com o intermediário debromotiazol correspondente. 5 '-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[ciclo-propano-l,3'-indol]-2'(rh)-ona foi preparado de uma maneirasimilar àquela descrita no esquema 1 usando 5'-bromo-spiro[ciclopropano-l,3'-indol]-2'(lh)-ona como o material de partida para reação combis(pinacolato)diboro. 5'-bromo-spiro[ciclopropanol,3'-indol]-2'(rh)-ona foipreparado usando um procedimento similar ao procedimento de literaturadescrito por Robertson em J. Med. Chem., 30(5), 828 (1987).
<formula>formula see original document page 249</formula>
Exemplo 199, 5'-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)-fenil)propilamino)tiazol-5-iI)espiro[ciclopropano-l,3'-indol]-2'(lH)-ona:
LCMS (M + Hf) 459 para C23H21F3N4OS 458,5; 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ ppm 1,66 (s, 4H) 2,73 (dd, J = 13,55, 7,53 Hz, 1H) 2,98 (dd, J =13,30, 5,27 Hz, 1H) 3,23 - 3,30 (m, 1H) 3,34 - 3,42 (m, 2H) 6,95 (d, J = 8,03Hz, 1H) 7,05 (s, 1H) 7,22 - 7,26 (m, 2H) 7,46 (d, J = 7,53 Hz, 2H) 7,62 (s,2H)(m,2H).
<formula>formula see original document page 249</formula>
Exemplo 200, 5'-(2-((2S,3S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)-fenil)butilamino)tiazol-5-il)espiro [ciclopropano-1,3 '-indol] -2' (1 'H)-ona:
LCMS (M + Hf) 473 para C24H23F3N4OS 472,5. 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ ppm 1,39 (d, J = 7,04 Hz, 3H) 1,66 (s, 4H) 2,92 - 3,00 (m, 1H)3,20 - 3,27 (m, 2H) 3,51 - 3,58 (m, 1H) 6,95 (d, J = 8,22 Hz, 1H) 7,05 (d, J =1,56 Hz, 1H) 7,23 - 7,26 (m, 2H) 7,50 (d, J = 8,22 Hz, 2H) 7,65 (d, J = 8,02Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 249</formula>
Exemplos 201 a 204: Os exemplos de 201 a 204 foramsintetizados de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 82.Exemplo 201, 5-(2((S)-2-amino-3-(naftalen-2-il)propil-amino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: LCMS (Μ + H), 415,0 para C24H22N4OS414,5. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,78 - 7,84 (m, 3H), 7,67 (s, 1H),7,61 (s, 1H), 7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,24 (s, 2H),6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,68 (bs, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,43 (m,1H), 3,23 (dd, J = 7,6, 12,5 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 4,9, 13,5 Hz, 1H), 2,77 (dd,J 8,6, 13,5 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 250</formula>
Exemplo 202, N-((S)-2-amino-3-(naftalen-2-il)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: LCMS (Μ + H), 411,0 para C25H22N4S410,5, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,16 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,7 Hz,1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 - 7,85 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 1,6,8,6 Hz,1H), 7,67 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 1,5,8,3 Hz, 1H), 6,10 (bs, 1H), 3,56 (dd, J = 4,0, 12,6 Hz, 1H), 3,46 (m, 1 H),3,28 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 5,1, 13,5 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 8,4, 13,5 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 250</formula>
Exemplo 203, 6-(2((S)-2-amino-3-(naftaIen-2-il)propil-amino)tiazol-5-il)-1-metil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona: LCMS (M +H), 430,0 para C24H23N5OS 429,5.RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,97(s, 1H), 8,24 (bs, 214), 7,91 - 8,00 (m, 4H), 7,53 - 7,60 (m, 4H), 7,29 (s, 1H),7,07 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,20 (m,2H).<formula>formula see original document page 251</formula
Exemplo 204, 6-(2-((S)-2-amino-3-(naftalen-2-il)propil-amino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: LCMS (Μ + H), 417,0C23H20N4O2S 416,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,80 - 7,90 (m,4H), 7,74 (s, 1H), 7,39 - 7,50 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 7,00 (d, J - 8,0 Hz, 1H),-3,15 (m, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,73 (m, 1H).
<formula>formula see original document page 251</formula
Exemplo 205, N-((S)-2-aiííino-3-(3-metóxi-4-(trifluoro-metil)fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: O composto do títulofoi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 170 noEsquema 39 usando 4-bromo-2-metóxi-l-(trifluoro-metil)benzeno como omaterial de partida ao invés do 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina. 4-Bromo-2-metóxi-l-(trifluorometil)benzeno foi preparado como descrito noprocedimento seguinte. LCMS (Μ + H), 459 para C23H2IF3N4OS 458,5.
<formula>formula see original document page 251</formula
4-Bromo-2-metóxi-1-(trifluorometil)benzeno:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado 4-bromo-2-fluoro-l(trifluorometil)benzeno (12 ml, 50 mmol) e DMF (4,0 ml, 50mmol). A solução foi agitada a O0C e tratada com metóxido de sódio (4 g, 75mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30minutos e 60°C por 2 horas. A suspensão leitosa resultante foi extinguida comgelo a 0°C e a camada aquosa separada foi extraída com EtOAc (3 χ 50 ml).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódiosaturado (1 χ 25 ml), secadas em Na2SO4 e concentradas para dar o resíduobruto o qual foi purificado com cromatografia de coluna cintilante ((5% —20% de EtOAc em hexano) para fornecer 4-bromo-2-metóxi-l-(trifluorometil)benzeno (5,80 g, 46% de rendimento) como um óleo amareloclaro, m/z (%): 256,1,2 (100%, M++H).
Exemplos 206 e 207: Os exemplos 206 e 207 foramsintetizados de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 173 porintermédio de uma reação de ligação entre o intermediário de bromotiazolcorrespondente e o ácido borônico ou ésteres.
Exemplo 206, 5-(2-((S)-2-amino-3-(3-metóxi-4-(trifluoro-n5etií)fenil)propüamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: LCMS (Μ + H), 463 paraC22H2jF3N4O2S 462,4.
<formula>formula see original document page 252</formula>
Exemplo 207, 6-(2-((S)-2-amino-3-(3-metóxi-4-(trifluoro-metil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: Teórico (M+ H) 465,1, encontrado 465,1.
<formula>formula see original document page 252</formula>
Exemplo 208, 5-((S)-2-amino-3-(5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-ilamino)propil)-2-(trifluorometil)fenol: O composto do título foi preparadotratando-se o Exemplo 205 com tribrometo de boro como descrito noprocedimento seguinte. LCMS (Μ + H), 445,0 para C22Hi9F3N4OS 444,4.
<formula>formula see original document page 253</formula>
A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado DCManidro (25 ml, 383 mmol) e N-((S)-2-amino-3-(3-metóxi-4-(trifluorometil)fenil)-propil)-5-(isoquinolin-7-il)tiazol-2-amina (0,040 g,0,086 mmol). A suspensão foi agitada a -78°C e tratada às gotas porintermédio de seringa com tribrometo de boro (0,082 ml, 0,86 mmol). Asolução foi agitada a -78°C por 1 hora e aquecida até -12°C e agitada por 1hora e depois agitada por 3 horas na temperatura ambiente. A reação foiextinta com NaHCO3 e éter e a camada aquosa separada foi extraída com éter(3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto desódio saturado, secadas em Na2SO4 e concentradas para dar o resíduo bruto oqual foi purificado com cromatografia de coluna cintilante ((5% —» 20% deMeOH em DCM) para obter o produto desejado como um sólido brancoamarelado de 5-((S)-2-amino-3-(5-(isoquinolin-7-il)tiazol-2-ilamino)propil)-2-(trifluorometil)fenol (0,018 g, 46% de rendimento), m/z (%): 445,4 (100%,M++ H).
Exemplos 209 e 210: os exemplos 209 e 210 foramsintetizados de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 208.
Exemplo 209, 5-(2-((S)-2-amino-3-(3-hidróxi-4-(trifluoro-metil)feniI)propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: Teórico (Μ + H) 449,1encontrado 449,1.<formula>formula see original document page 254</formula>
Exemplo 210, 6-(2-((S)-2-amino-3-(3-hidróxi-4-(trifluoro-metilfenil)propilamino)tiazoI-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: Teórico (M+ H) 451,1 encontrado 451,1.
<formula>formula see original document page 254</formula>
Exemplos 211 e 213: Exemplos 211 e 213 foram sintetizadosde uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 82.
Exemplo 211, N-((S)-2-amino-3-(5-clorotiofen-2-il)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: Teórico (Μ + H) 401,1 encontrado 401,1.
<formula>formula see original document page 254</formula>
Exemplo 212, 5-(2-((S)-2-amino-3-(5-clorotiofen-2-il)propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: Teórico (Μ + H) 405,1 encontrado405,1.
<formula>formula see original document page 254</formula>
Exemplo 213, 6-(2((S)-2-amino-3-(5-clorotiafen-2-il)propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: Teórico (Μ + H) 407,1encontrado 407,1.<formula>formula see original document page 255</formula>
Exemplo 214, 5-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)-fenil)propilamino)tiazol-5-il)-6-filuoroindolin-2-ona: Este composto foisintetizado de uma maneira similar como o Exemplo 199. O material departida, 5-bromo-6-fluoroindolin-2-ona, foi sintetizado como mostrado noEsquema 42. MS m/z: 451 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,04- 3,17 (m, 2H), 3,48 - 3,56 (m, 3H), 3,68 (d, J = 3,72 Hz, 1H), 3,82 (tt, J =7,21, 3,45 Hz,1H), 6,75 (d, J = 10,96 Hz, 1H), 7,39 -7,42 (m, 2H), 7,55 (d, J =8,22 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,22 Hz, 2H).
Esquema 42
<formula>formula see original document page 255</formula>
2-(5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenil)malonato de dietila:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionadohidreto de sódio; dispersão a 60% em óleo mineral (2,3 g, 58 mmol) e 70 mlde DMF a 0°C. Ester dietílico do ácido malônico (7 ml, 44 mmol) foi depoisadicionado às gotas. Depois de 30 minutos, 4-bromo-2,5-difluoronitrobenzeno (7 g, 29 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Amistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. 50 mlde água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi depois extraídaduas vezes com 70 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas econcentrada para dar o produto bruto.2-(5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenil)acetato de etila:
50 ml de DMSO, IOg LiCl e 1 ml de água foram adicionadosao produto bruto da reação acima. A mistura de reação foi aquecida até 13 0°Cpor 4 horas. A reação foi depois esfriada até a temperatura ambiente. 70 ml deágua foram adicionados e a mistura foi extraída duas vezes com 70 ml deEtOAc. As camadas orgânicas foram concentradas e purificada comcromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo com 0 a 10% deEtOAc/hexano para dar 2-(5-bromo-4-fluoro-2-nitrofenil)acetato de etila (5,5g, 61% de rendimento). 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm 1,28 (dq, J =7,28, 7,11 Hz, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,18 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6,53Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,03 Hz, 1H).
5-Bromo-6-fluoroindolin-2-ona:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado 2-(5-bromc-4-fiUoro-2-riitrofénil)acetato de etila (5,2 g, 17 mmol), ferro (4,7 g, 85mmol) e 50 ml de AcOH. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 1 hora.
A mistura de reação foi depois concentrada, dissolvida em 100 ml de EtOAc,filtrada e lavada com 50 ml uma solução saturada de NaHCO3. A camadaorgânica foi concentrada e purificada com cromatografia de coluna em gel desílica, eluindo com 40% de EtOAc/hexano para dar 5-bromo-6-fluoroindolin-2-ona (3,4 g, 87% de rendimento) como um sólido branco. MS m/z: 230 (M +1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,49 - 3,54 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,80Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,65 Hz, 1H).
Exemplo 215, 5-(2-((S)-2-amino-3-(6-(trifluorometil)-piridin-3-il)propilamino)tiazol-5-il)-6-fluoroindolin-2-ona: O composto do título foipreparado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 214. MSm/z: 452 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,09 - 3,26 (m, 2H),3,49 - 3,62 (m, 3H), 3,68 - 3,76 (m, 1H), 3,91 (qd, J = 7,04, 4,30 Hz, 1H),6,75 (d, J = 10,95 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,24 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,84 (d, J =8,22 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,02, 1,57 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H).<formula>formula see original document page 257</formula>
Exemplo 216, 6-(2-(2-Amino-3-(3-fluoro-4- hidroxifenil)-propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: A um frasco de fundoredondo de 25 ml foi adicionado 6-(2-(2-amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (Exemplo129) (60 mg, 145 μmol) e 3 ml de DCM. A solução foi esfriada até -78°C etratada às gotas com tribrometo de boro, 1,0 M em DCM (497 μl, 2895 μmol)por intermédio de uma seringa. A solução foi agitada a -78°C por 1 hora edepois deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A misturade reação foi concentrada e 2 ml de MeOH foi adicionado às gotas. A misturade reação foi purificada pela LC preparativa para dar 6-(2-(2-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-propilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (20mg, 35% de rendimento). MS m/z: 401 (M + 1). 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ ppm 2,85 - 2,98 (m, 2H), 3,47 - 3,53 (m, 1H), 3,62 - 3,71 (m, 2H),6,92 - 6,97 (m, 2H), 7,05 - 7,10 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,02, 1,57 Hz3 1 H),7,37 (s, 1H), 7,38 (d, J= 1,37 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 257</formula>
Exemplo 217, 5-(2-(2-Amino-3-(3-fluoro-4- hidroxifenil)-propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: O composto do título foi preparadode acordo com o procedimento como para o exemplo 216 usando o Exemplo130 como o material de partida. MS m/z: 399 (M + 1). 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ ppm 2,85 - 2,98 (m, 2H), 3,46 - 3,52 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,61 -3,67 (m, 2H), 6,88 - 6,97 (m, 3H), 7,06 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,29 - 7,32 (m,2H), 7,39 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 257</formula>
Exemplo 218, 4-(2-Amino-3-(5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-ilamino)propil)-2-fluorofenol: O composto do título foi preparado de acordocom o procedimento como para o exemplo 216 usando o Exemplo 131 comoo material de partida. MS m/z: 395 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δppm 2,88 - 3,00 (m, 2H), 3,57 - 3,64 (m, 1H), 3,71 - 3,77 (m, 2H), 6,92 - 6,99(m, 2H), 7,08 (d, J = 12,55 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,21 - 8,29 (m,2H), 8,37 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6,53 Hz, 1H), 9,52 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 258</formula>
Exemplo 219, 6-(2-((S)-2-amino-3-(6-(trifluorometil)-piridin-3-il)propilamino)tiazol-5-il)-5-fluorobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona: Ocomposto do título foi preparado de uma maneira similar àquela descrita parao exemplo 214. MS m/z: 454 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm3,08 - 3,15 (m, 1H), 3,19 - 3,22 (m, 1H)„ 3,53 - 3,59 (m, 1H), 3,68 - 3,72 (m,1H), 3,89 (tt, J = 7,07, 3,59 Hz, 1H), 6,97- 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 6,06 Hz, 1H), 7,45 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,12,1,66 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 1,76 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 258</formula>
Exemplo 220, 5-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)-fenil)propilamino)tiazol-5-il)-7-fluoroindolin-2-ona: O composto do título foipreparado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 214. A 5-bromo-7-fluoroindolin-2-ona de partida foi preparada como mostrado noEsquema 43. MS m/z: 451 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,06(d„J = 7,24 Hz, 1 H), 3,10 - 3,16 (m, 1H), 3,47 - 3,66 (m, 4H), 3,78 (br s, 1H),7,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,02 Hz, 2H),7,71 (d, J = 8,22 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 258</formula>Esquema 43
<formula>formula see original document page 259</formula
2-(3-fluoro-2-nitrofenil)malonato de dietila:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionadohidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral (2,5 g, 62 mmol) e 50 mlde THF a 0°C. Ester dietílico do ácido malônico (5,2 ml, 35 mmol) foi depoisadicionado às gotas. Depois de 30 minutos, 1,3- difluoro-2-nitrobenzeno(5000 mg, 31 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reaçãofoi agitada na temperatura ambiente durante a noite. 50 ml de água foramdepois adicionados lentamente à mistura de reação e a mistura de reação foiextraída duas vezes com 70 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foramcombinadas e concentrada para dar o composto do título como um produto bruto.
2-(3-fluoro-2-nitrofenil)acetato de etila:
50 ml de DMSO, 5 g LiCl e 1 ml de água foi adicionado aoproduto bruto da reação acima. A mistura de reação foi aquecida a 130°C por4 horas. A mistura de reação foi depois esfriada até a temperatura ambiente.100 ml de água foram adicionados e a mistura foi extraída duas vezes com100 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram concentradas e purificadacom cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo com 0 a 20% deEtOAc/hexano para dar 2-(3-fluoro-2-nitrofenil)acetato de etila (3,5 g, 49%de rendimento). MS m/z: 228 (Μ + 1).!Η RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm1,27 (dt, J = 10,07, 7,09 Hz, 3H), 4,17 (q, J = 7,04 Hz, 2H), 7,15 - 7,29 (m,2H), 7,48 (td, J = 8,12, 5,28 Hz, 1H).
7-Fluoroindolin-2-ona:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado 2-(3-fluoro-2-nitrofenil)acetato de etila (3,1 g, 14 mmol), ferro (3,8 g, 68 mmol) e50 ml de AcOH. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 1 hora. Amistura de reação foi concentrada e dissolvida em 100 ml de EtOAc, filtrada elavada com 50 ml de uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânicafoi concentrada e purificada com cromatografia de coluna em gel de sílica,eluindo com 40% de EtOAc/hexano para dar 7-fluoroindolin-2-ona (1,2 g,58% de rendimento) como um sólido branco. MS m/z: 152 (M + 1). 1H RMN(400 MHz, CDCl3) ppm 3,58 (s, 2H), 6,94 - 7,04 (m, 3H).
5-Bromo- 7-fluoroindolin-2-ona:
7-Fluoroindolin-2-ona (800 mg, 5293 μmol) foi coletado em30 ml água em ebulição. Br2 (273 μΐ, 5293 μmol) e KBr (1260 mg, 10586μmol) foram adicionados às gotas em 5 ml de água em 10 minutos. Umprecipitado branco começou a se formar conforme a solução foi adicionada. Amistura foi agitada por 20 minutos. A mistura foi depois resinada em umbanho de gelo por 30 minutos, lavada com 30 ml de uma solução saturada deNaHCO3 e extraída duas vezes com 50 ml de EtOAc. As camadas orgânicasforam concentradas e purificadas com cromatografia de coluna em gel desílica, eluindo com 0 a 35% de EtOAc/hexano para dar 5-bromo-7-fluoroindolin-2-ona (913 mg, 75% de rendimento). MS m/z: 230 (M + 1). 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,58 (s, 2H), 7,20 (dd, J = 10,07, 0,88 Hz,2H), 7,63 (s, 1H).
Exemplo 221, 5-(2-((S)-2-amino-3-(6-(trifluorometil)-piridin-3-il)propilamino)tiazol-5-il)-7-fluoroindolin-2-ona: O composto dotítulo foi preparado de acordo com a um procedimento similar àquele descritono Exemplo 220. MS m/z: 452 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm3,24 - 3,06 (m, 1 H), 3,58 - 3,48 (m, 1 H), 3,62 (s, 2H), 3,67 - 3,72 (m, 1H),3,94 - 3,83 (m, 1H), 7,22 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,85(d, J = 8,22 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,71 (s, 1 H).<formula>formula see original document page 261</formula>
Exemplo 222, 5-(2-((2S,3S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)-fenU)butilamino)tiazol-5-iI)-7-fluoroindolin-2-ona: O composto do títulofoi preparado de acordo com a um procedimento similar àquele descrito noExemplo 220. MS m/z: 465 (M + 1). RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,49(d, J = 7,04 Hz, 3H), 3,18 - 3,27 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,64-3,71 (m, 1 H),3,76 (ddd, J = 9,00, 6,36, 2,64 Hz, 1H), 3,84 - 3,87 (m, 1 H), 7,16 (d, J =10,96 Hz, 1H), 7,21 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,74 (d,J = 8,22 Hz, 2H).
Exemplo 223, 4-((S)-2-amino-3-(5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-ilamino)propil)fenilcarbamato de benzila: O composto do título foisintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 82. MSm/z: 510 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,93 - 2,99 (m, 2H),3,48 -3,58 (m, 1H), 3,69 - 3,76 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,25 (d, J = 8,61 Hz,2H), 7,31 - 7,42 (m, 5H), 7,47 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,96 (s, 1 H), 8,06 (s, 1H),8,18 - 8,22 (m, 1H), 8,24 (d, J = 6,46 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 8,44(d, J = 6,65 Hz, 1 H), 9,49 (s, 1 H).
<formula>formula see original document page 261</formula>
Exemplo 224, 5-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)-4-fluoroindolin-2-ona: O composto do título foipreparado de acordo com um procedimento similar àquele descrito noExemplo 220, partindo de l,2-difluoro-3-nitrobenzeno comercialmentedisponível. MS m/z: 451 (M + 1). 1H RMN (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 3,05 -3,17 (m, 2H), 3,49 - 3,68 (m, 4H), 3,82 (dd, J = 7,28, 3,76 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 8,03 Hz, 1H), 7,35 - 7,39 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 7,71 (d, J =8,03 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 262</formula>
Exemplo 225, 5-(2-((2S,3S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)-fenil)butilamino)tiazol-5-il)-4-fluoroindolin-2-ona: O composto do títulofoi preparado de acordo com um procedimento similar àquele descrito noExemplo 220, partindo de l,2-difiuoro-3-nÍtrobenzeno comercialmentedisponível. MS m/z: 465 (M + 1). 1H RMN (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 1,48(d, J - 7,03 Hz, 3H), 3,15 - 3,28 (m, 2H), 3,59 - 3,77 (m, 4H), 3,85 (dd, J =14,56, 2,01 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,33 -7,39 (m, 2H), 7,57 (d, J= 8,03 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 8,41 (s, 1 H).
<formula>formula see original document page 262</formula>
Exemplos 226 a 228: Os exemplos de 226 a 228 foramsintetizados de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 199usando 5-bromo-lH-pirrolopiridin-2(3H)-ona comercialmente disponível parafabricar o éster borônico correspondente como o intermediário.
Exemplo 226, 5-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)-lH-pirrolopiridin-2(311)-ona: MS m/z: 434 (M +1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,05 - 3,18 (m, 2H), 3,49 - 3,57 (m,1H), 3,62 - 3,70 (m, 3H), 3,80 - 3,87 (m, J = 10,78, 7,12, 3,81, 3,52 Hz, 1H),7,39 (s, 1Η), 7,55 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,69 - 7,77 (m, 3H), 8,13 (d, J = 2,15Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 263</formula>
Exemplo 227, 5-(2((S)-2-amino-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)propilamino)tiazol-5-il)-lH-pirrolo[2,3-bipiridin-2(3H)-ona: MS m/z:435 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,09 - 3,16 (m, 1 H), 3,18 -3,23 (m, 1H), 3,53 - 3,60 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,68 - 3,73 (m, 1H), 3,91 (qd,J = 7,04, 4,11 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1H), 7,75 - 7,77 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,02Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,02, 1,76 Hz, 1H), 8,13 (d, J - 2,15 Hz, 1H), 8,72 (d, J= 1,56 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 263</formula>
Exemplo 228, 5-(2-((2S,3S)-2-amino-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)butilamino)tiazol-5-il)-lH-pirrolopiridin-2(3H)-ona: MS m/z:448 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,45 - 1,52 (m, 3H), 3,19 -3,29 (m, 1H), 3,61 - 3,89 (m, 6H), 7,39 - 7,59 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,22 Hz,2H), 7,75 (s, 1H), 8,13 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 263</formula>
Exemplo 229, 5-(2-((2R,3S)-3-amino-4-(4-(trifluorometil)-fenil)butan-2-ilamino)tiazol-5-il)indolin-2-onâ: O composto do título foipreparado usando sulfamidato cíclico do (2S, 3S)-3-hidróxi-l-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 36. O intermediário de sulfamidato cíclicode (2S, 3S)-3-hidróxi-l-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-il-carbamato de terc-butila foi sintetizado como mostrado no Esquema 44. HRMS 447,14504 (M +H) calculado para C22H2IF3N4OS 447,14609. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δppm 1,31 (d, J = 6,46 Hz, 3H) 2,60 (dd, J = 13,50, 9,59 Hz, 1H) 2,96 (dd, J =13,50, 4,30 Hz, 1H) 3,25 (ddd, J = 9,19, 4,50, 4,30 Hz, 1H) 3,55 (s, 2H) 3,74(s, 1H) 6,83 (d, J = 8,22 Hz, 1H) 7,22 (s, 1H) 7,24 (d„J = 8,02 Hz, 1H) 7,28(s, 1H) 7,34 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,59 (d, J = 8,22 Hz, 3H) 8,27 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 264</formula>
Esquema 44
<formula>formula see original document page 264</formula>
(S)-3-Dibenzilamino)-4-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ona:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml contendo (S)-2-(dibenzilamino)-N-metóxi-N-metil-3-(4-(trífluorometil)fenil)-propanamida(10,49 g, 23,0 mmol) foi adicionado THF (200 ml) e o frasco foi esfriado até0°C. Brometo de metilmagnésio (3,16 M em éter, 12,7 ml, 40,2 mmol) foiadicionado às gotas em 10 minutos. Depois de 2 horas, brometo demetilmagnésio adicional, 3,16 em éter (12,7 ml, 40,2 mmol) foi adicionado àsgotas em 10 minutos. Depois de 1 hora, a mistura foi vertida em cloreto deamônio - gelo (200 ml), lavada com salmoura (100 ml), secada em sulfato desódio e armazenada a -20°C por 15 horas. Cristais semelhantes a placaformaram-se na manhã seguinte. A mistura foi decantada a partir de sulfato desódio e evaporada para fornecer um óleo amarelo que cristalizou nocongelador durante o final de semana. O sódio foi triturado com hexano eresinado a -20°C antes da filtração. O produto foi obtido como um sólidocristalino branco. O filtrado amarelo foi absorvida em gel de sílica epurificado pela cromatografia através de uma coluna de gel de sílica préempacotada Redi-Sep® (330 g), eluindo com um gradiente de 0% a 70% deEtOAc em hexano para fornecer o produto adicional como um óleo quecristalizou sob alto vácuo, os dois lotes foram combinados para fornecer (S)-3-(dibenzilamino)-4-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ona (8,09 g, 85,6% derendimento) como um sólido branco. LCMS (ES+)m/z = 412,3 (M + H^1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,13 (s, 3H) 2,93(dd, J = 13,30, 3,52 Hz, 2H) 3,21 (dd, J = 13,30, 9,39 Hz, 1H) 3,50 - 3,60 (m,3H) 3,82 (d, J = 13,69 Hz, 2H) 7,19 - 7,30 (m, 4H) 7,30 - 7,35 (m, 8H) 7,46(d, J = 8,02 Hz, 2H).
(2S, 3S)-3-Dibenziiamino)-4-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ol:
A (S)-3-(dibenzilamino)-4-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ona(8,00 g, 19,4 mmol) em um frasco de fundo redondo de 1 litro foi adicionadoMeOH (106 ml) e THF (35 ml). A mistura foi esfriada até -20°C em umbanho de gelo seco/acetona e boroidreto de sódio (1,54 g, 40,8 mmol) foiadicionado. Depois de 50 minutos, salmoura (200 ml) foi adicionada e amistura foi extraída com éter (2 χ 200 ml). O éter foi lavado com salmoura(50 ml), secado em sulfato de sódio e evaporado para fornecer uma misturaaquosa/oleosa. A mistura foi coletada em EtOAc (100 ml), lavada comsalmoura (50 ml) e a salmoura foi retro-extraída com EtOAc (2 χ 50 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio eevaporadas até um óleo incolor. O óleo foi coletado em hexano e umprecipitado branco rapidamente formou-se. O precipitado foi dissolvido emhexano quente e deixado repousar na temperatura ambiente. Agulhasformaram-se lentamente e o frasco foi esfriado a -20°C por 16 horas. O sólidofoi recuperado pela filtração através de um funil de vidro sinterizado médio.O filtrado foi evaporado e 1,4 g de óleo incolor foi recuperado. O óleo foidissolvido em 6 ml de hexano e esfriado a -20°C. Depois de 6 horas, o hexanofoi decantado e o sódio branco foi colocado sob um alto vácuo. As duascolheitas foram combinadas para fornecer (2S,3S)-3-(dibenzilamino)-4-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ol (7,30 g, 90,8% de rendimento) como umsólido cristalino branco. LCMS (ES+) m/z = 414,3; 1H RMN (400 MHz,CDCl3) δ ppm 0,97 (d, J = 6,06 Hz, 3H) 2,67 - 2,75 (m, 1H) 2,76 - 2,88 (m,1H) 3,15 (dd, J = 14,28, 5,67 Hz, 1H) 3,38 (d, J = 13,30 Hz, 2H) 3,70 - 3,81(m, 1H) 3,94 (d,.J = 13,30 Hz, 2H) 4,13 (s, 1H) 7,16 - 7,35 (m, 12H) 7,57 (d,J = 7,83 Hz, 2H).
(2S, 3S)-3-hidróxi-l-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-il-carbamato de terc-butila:
A um frasco de 1 litro contendo (2S,3S)-3-(dibenzilamino)-4-(4- -(íriíiuorometiÍ)fenil)'butan-2-ol (7,30 g, 18 mmol), foi adicionadohidróxido de paládio, 20% de pd (base seca) em carbono, úmido, tipo degussae101 ne/w (1,2 g, 1,8 mmol) e MeOH (200 ml). O frasco foi purgado com umbalão de hidrogênio e depois agitado sob um balão de hidrogênio. Depois de 3horas, o hidrogênio foi purgado com uma corrente de nitrogênio e di-t-butildicarbonato (7,7 g, 35 mmol) e DMAP (0,22 g, 1,8 mmol) foramadicionados. Depois de 4 horas, a mistura foi filtrada através de Celite e umfunil de vidro sinterizado médio para fornecer um filtrado claro incolor. Ofiltrado foi evaporado fornecendo um sólido amarelo claro. O sódio foitriturado com hexano em ebulição e deixado esfriar até a temperaturaambiente antes de ser colocado no congelador a -20°C. Depois de 22 horas, osólido foi recuperado pela filtração através de um funil de vidro sinterizadomédio para fornecer (2S,3S)-3-hidróxi-l-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-il-carbamato de terc-butila (5,23 g, 89% de rendimento) como um sólido amorfobranco. LCMS (ES+) m/z = 234,2 (M-Boc); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6)δ ppm 1,02 (d, J = 6,26 Hz, 3H) 1,26 (s, 9H) 2,61 - 2,71 (m, 1H) 3,55 -3,68(m, 2Η) 4,64 (d, J = 5,28 Hz, 1H) 6,45 (d, J = 9,19 Hz, 1H) 7,43 (d, J = 8,02Hz, 2H) 7,61 (d„J = 8,02 Hz, 2H).
Sulfamidato cíclico de (2S,3S)-3-hidròxi-l-(4-(trifluoro-metil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila:
Uma solução de (2S,3S)-3-hidróxi-l-(4-(trifluorometil)-fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila (2,00 g, 6,0 mmol) em 25 ml DCM e25 ml de ACN foi adicionado às gotas em 30 minutos pelo funil de adição auma solução de cloreto de tionila (1,1 ml, 15 mmol) em 25 ml DCM a -60°C.Depois um adicional de 30 minutos, piridina (2,4 ml, 30 mmol) foi adicionadae a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente em 15 horas. Amistura foi evaporada e o resíduo foi lavado com água (100 ml) e EtOAc (200ml) em um funil de separação. As camadas orgânicas foram lavadas comsalmoura /bicarbonato (1:1, 100 ml), secadas em sulfato de sódio, absorvidasem um tampão de gel de sílica e purificadas pela cromatografia através deuma coluna de gel de sílica pré empacotada Redi-Sep® (120 g), eluindo comum gradiente de 0% até 60% de EtOAc em hexano, para fornecer uma misturadiastereomérica de sulfamidita cíclica de (2S,3S)-3-hidróxi-l-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila (1,53 g, 67% derendimento) como um óleo incolor que foi usado sem outra purificação.LCMS (ES+) m/z = 324,1 (M-tBu).
A um frasco de 1 litro contendo umamistura diastereomérica de sulfamidita cíclica de (2S,3S)-3-hidróxi-l-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila (1,53 g, 4,03 mmol)em 22 ml de ACN e 3 ml de EtOAc foi adicionado periodato de sódio (0,949g, 4,44 mmol) em 11 ml de água e tricloreto de rutênio hidratado (9,09 mg,0,0403 mmol). Depois de 1 hora, a mistura foi evaporada e o resíduo foiabsorvido em 1:1 EtOAc:salmoura (200 ml). A camada aquosa foi extraídamais uma vez com EA (100 ml) e as camadas orgânicas foram secadas emsulfato de sódio e evaporadas para fornecer sulfamidato cíclico de (2S,3S)-3-hidróxi-l-(4-(trifluorometil)-fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila (1,51 g,94,7% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ES+) m/z = 340,1 (M-tBu); RMN 400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,45 (d, J = 6,65 Hz, 3H) 1,53 (s, 9H)3,05 (d, J = 9,00 Hz, 1H) 3,36 - 3,43 (m, 1H) 4,21 - 4,27 (m, 1H) 4,61 (dd, J -6,46, 2,93 Hz, 1H) 7,36 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,61 (d, J = 8,22 Hz, 2H).
Exemplos 230 a 232: Os exemplos 230 a 232 foramsintetizados de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 229.
Exemplo 230, N-((2R,3S)-3-amino-4-(4-(trifluorometil)-fenil)butan-2-il)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: 1HRMS 443,15099 (M+ H) calculado para C23H21F3N4S 443,15118. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δppm 1,33 (d, J = 6,46 Hz, 3H) 2,63 (dd, J = 13,40, 9,68 Hz, 1H) 2,97 (dd, J =13,60, 4,40 Hz, 1H) 3,27 (ddd, J = 9,19, 4,50, 4,30 Hz, 1H) 3,81 (dt, J =10,37, 6,55 Hz, 1H) 7,35 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,54 - 7,73 (m, 6H) 7,90 (d, J =8,61 Hz, 1H) 8,49 (d, J = 5,67 Hz, 1H) 9,16 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 268</formula>
Exemplo 231, 6-(2-((2R,3S)-3-amino-4-(4-(trifluorometil)-fenil)butan-2-ilamino)tiazol-5-il)benzo [d] oxazol-2(3H)-ona: HRMS449,12536 (Μ + H) calculado para C2iHi9F3N402S 449,12536. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm 1,30 (d, J = 6,65 Hz, 3H) 2,57 - 2,63 (m, 1H) 2,94 - 3,00(m, 1H) 3,22 - 3,26 (m, 1H) 3,82 - 3,90 (m, 1H) 6,98 (d, 1H) 7,17 (dd, J =8,22, 1,57 Hz, 1H) 7,24 (d, J = 1,37 Hz, 2H) 7,34 (d, J = 8,22 Hz, 2H) 7,59 (d,J = 7,83 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 268</formula>
Exemplo 232, 6-(2-((2-(2R,3S)-3-amino-4-(4-(trifluoro-metil)fenil)butan-2-ilamino)tiazol-5-il)-1-metil-lHbenzo[d]imidazol-2(3H)-ona: MS m/z: 462 (Μ + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,38(d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,97 (dd, J = 14,31, 8,78 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 14,56,6,02 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,84 - 3,88 (m, 1H), 4,14 - 4,20 (m, 1H), 7,07 (d, J= 8,03 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,39 (s, 1 H), 7,57 (d,J = 8,03 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,03 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 269</formula>
Exemplo 233, 5-(2-((2S,3S)-2-amino-3-(6-(trifluorometil)-piridin-3-il)butilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: O composto do título foipreparado de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 109 usandoácido (E)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)acrílico ao invés do ácido (E)-3-(4-(trifluorometil)fenil)acrílico como o material de partida como mostrado noEsquema 27. LCMS (Μ + H) 448 calculado para C21 H2IF3N5OS 448,14. 1HRMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8,65 (d, J = 1,61 Hz, 1H) 7,99 (dd, J - 8,04,1,61 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 8,18 Hz, 1H) 7,35 (d, J = 1,61 Hz, 1 H) 7,26 (dd, J= 8,11, 1,83 Hz, 1H) 7,21 (s, 1H) 6,86 (d, J = 8,04 Hz, 1H) 3,48 - 3,58 (m,1H) 3,35 (s, 2H, parcialmente obscurecido) 3,20 -3,26 (m, 1H) 3,00 - 3,11 (m,1H) 1,93 (s, 1H) 1,43 (d, J = 7,16 Hz, 3H) os prótons de NH são obscurecidonos picos de solvente.
<formula>formula see original document page 269</formula>
Exemplo 234, 5-(2-((2S,3S)-3-amino-4-(4-(trifluorometil)-fenil)butan-2-ilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: O composto do título foipreparado usando sulfamidato cíclico de (2S, 3R)-3-hidróxi-l-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila de acordo comprocedimento descrito no Exemplo 36. O sulfamidato cíclico (2S, 3R)-3-hidróxi-l-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila foisintetizado como mostrado no Esquema 45. HRMS 447,14636 (Μ + H)calculado para C22H2IF3N4OS 447,14609. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm1,29 - 1,35 (m, 3H) 2,71 (dd, J = 13,60, 8,90 Hz, 1H) 2,98 (dd, J = 13,50, 5,28Hz, 1H) 3,22 (ddd, J = 8,75, 5,33, 3,13 Hz, 1H) 3,54 (s, 3H) 3,66 - 3,72 (m, J= 6,50, 6,50, 6,36, 2,93 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 8,02 Hz, 1H) 7,21 - 7,26 (m, 2H)
Esquema 45
<formula>formula see original document page 270</formula>
(S)-2-(Dibenzilam ino) -N-metóxi-N-metil-3-(4-(trifluoro-metil)fen il)propanamida:
A um frasco de fundo redondo de 1 litro foi adicionado ácido(S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propiônico (20,12 g, 86,28 mmol), 1-(bromometil)benzeno (35,84 ml, 302,0 mmol), K2CO3 (53,66 g, 388,3 mmol)e EtOH (500 ml). A mistura foi aquecida a 80°C sob um condensador derefluxo por 5 horas. A mistura foi filtrada através de um funil de vidrosinterizado grosso lavando com EtOAc e o filtrado foi evaporado. O resíduofoi absorvido em DCM (500 ml) e lavado com salmoura (100 ml), secado emsulfato de sódio e evaporado a um óleo amarelo. O produto bruto foi agitadoem 6:1:3 (dioxano 360 ml:MeOH 60 ml: NaOH 2 N 120 ml, 600 ml) por 5horas, 200 ml de éter foi adicionado, mas as fases não separaram. A misturafoi evaporada a uma solução aquosa e éter (300 ml) foi adicionado. A camadaaquosa foi extraída mais uma vez com éter (100 ml), o éter foi lavado comsalmoura (100 ml), secado em sulfato de sódio e evaporado a um óleoamarelo que foi usado sem purificação. LCMS m/z 414,2 (Μ + H).
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado ácido(S)-2-(dibenzilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propiônico bruto, DMF (700ml), cloridreto de Ν,Ο-dimetilidroxilamina (25,3 g, 259 mmol), TEA (36,0ml, 259 mmol), 3H-triazolopiridin-3-ol (17,6 g, 130 mmol) e 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (26,7 g, 130 mmol) a 0°C. A mistura foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente. Depois de 18 horas, a mistura foi diluída com 1litro de éter e o precipitado foi filtrado através de um funil de vidrosinterizado grosso lavando com éter. O filtrado foi lavado com salmoura (4 χ200 ml) e a camada orgânica foi mais uma vez passada através de um funil devidro sinterizado grosso. A camada aquosa foi extraída com éter (200 ml) e ascamadas de éter combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml) e passadasatravés de um funil de vidro sinterizado grosso. As camadas orgânicas foramsecadas em sulfato de sódio e evaporadas fornecendo um óleo amarelo turvo.O óleo foi passado através de um funil de vidro sinterizado médio lavandocom éter e o filtrado foi evaporado para fornecer um óleo amarelo claro. Oproduto bruto foi carregado em uma coluna de gel de sílica de 1,5 kg emhexano e eluído a 400 ml/minuto de 0% até 70% de EtOAc em hexano parafornecer (S)-2-(dibenzilamino)-N-metóxi-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)propanamida (26,52 g, 67,3% de rendimento) como um óleo amarelo claro.LCMS (ES+) m/z = 457,3 (Μ + H). 1H RMN. (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm2,50 (dt, J = 3,67, 1,79 Hz, 3Η) 3,09 - 3,19 (m, 3Η) 3,31 (s, 3Η) 3,68 - 3,76(m, 2Η) 3,77 - 3,85 (m, 2Η) 7,16 - 7,34 (m, 12Η) 7,63 (d, J = 8,22 Hz, 2H).(S)-2- (Dibenzilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propanal:
A um frasco de fundo redondo de 500 ml foi adicionado (S)-2-(dibenzilamino)-N-metóxi-N-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propanamida(6,22 g, 13,6 mmol), THF (100 ml) e LAH, solução 1,0 M em THF (27,3 ml,27,3 mmol), às gotas a 0°C. Depois de 30 minutos, TLC (2:1 hexanos:EtOAc)mostrou que nenhum material de partida permaneceu. A mistura foiextinguida pela adição às gotas de água (6,82 ml), NaOH 2 N (6,82 ml) e água(9,83 ml). Os sólidos foram removidos pela filtração através de um funil devidro sinterizado médio. O filtrado foi secado em sulfato de sódio eevaporado. O resíduo foi absorvido em EtOAc (200 ml) e lavado comsalmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio eevaporado para fornecer (S)-2-(dibenzilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propanal (4,51 g, 83,3% de rendimento) como um óleoamarelo claro. LCMS (ES+) m/z = 398,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm2,96 (dd, J = 13,89, 5,67 Hz, 1H) 3,18 (dd, J = 13,89, 7,43 Hz,, 1H) 3,52 - 3,55(m, 1H) 3,66 - 3,72 (m, 2H) 3,82 - 3,88 (m, 2H) 7,21 - 7,33 (m, 12H) 7,50 (d,J = 8,02 Hz, 2H) 9,74 (s, 1H).
(2R, 3S)-3-(Dibenzilamino)-4- (4-(trifluorometil)fenil) butan-2-ol:
Éter (100 ml) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de500 ml contendo (S)-2-(dibenzilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propanal(4,51 g, 11,3 mmol). A mistura foi esfriada até -78°C e brometo demetilmagnésio (éter 3,16 M, 35,9 ml, 113 mmol) foi adicionado às gotas em15 minutos. Depois de 5 horas, cloreto de amônio (50 ml) foi adicionado àsgotas e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foiextraída com EtOAc (2 χ 500 ml), lavada com salmoura (250 ml), secada emsulfato de sódio e purificada pela cromatografia através de uma coluna de 300g eluindo com um: gradiente de 0% a 70% de EtOAc em hexano, parafornecer (2R,3S)-3-(dibenzilamino)-4-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ol (3,09g, 65,9% de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS (ES+) m/z = 414,3(Μ + H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,23 - 1,28 (m, 3H) 2,84 - 2,94(m, 2H) 3,08 (dd, J =12,81, 6,36 Hz, 1H) 3,66 - 3,76 (m, 4H) 4,03 (dt, J =10,66, 6,41 Hz, 1H) 7,15 - 7,28 (m, 12H) 7,51 (d, J = 8,02 Hz, 2H).
(2S, 3R)-3-hidróxi-1-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-il-carbamato de terc-butila:
A um frasco de 1 litro contendo (2R,3S)-3-(dibenzilamino)-4-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ol (3,09 g, 7,5 mmol), foi adicionadohidróxido de paládio, 20% de pd (base seca) em carbono, úmido, tipo degussae101 ne/w (0,52 g, 0,75 mmol) e MeOH (70 ml). O frasco foi purgado comum balão de hidrogênio e depois agitado sob um balão de hidrogênio. Depoisde 3 horas, o hidrogênio foi purgado com uma corrente de nitrogênio edicarbonato de di-terc-butila (3,3 g, 15 mmol) e DMAP (0,091 g, 0,75 mmol)foram adicionados. Depois de 1 hora, a mistura foi filtrada através de Celite,lavanda com EtOAc para fornecer um filtrado claro incolor que foi evaporadoa um sólido amarelo claro. O sódio foi triturado com hexano em ebulição edeixado esfriar até a temperatura ambiente antes de ser colocado em umcongelador a -20°C. Depois de 16 horas, o sólido foi recuperado pela filtraçãoatravés de um funil de vidro sinterizado médio para fornecer (2S,3R)-3-hidróxi-l-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila (1,922 g,77% de rendimento) como um sólido cristalino branco. LCMS (ES+) m/z =234,2 (M-Boc). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (d, J = 6,06 Hz,3H) 1,22 (s, 9H) 2,56 (dd, J = 13,50, 10,56 Hz5 1H) 3,09 (dd, J = 13,40, 2,64Hz, 1H) 3,40 - 3,54 (m, 2H) 4,72 (d, J = 5,48 Hz, 1H) 6,59 (d, J = 9,19 Hz,1H) 7,39 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,59 (d, J = 8,02 Hz, 2H).
Sulfamidato cíclico de (2S,3R)-3-hidróxi-l-(4-(trifluoro-metil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila:
A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionadocloreto de tionila (1,05 ml, 14,4 mmol) e DCM (33 ml). A mistura foi esfriadaaté -60°C. (2S,3R)-3- hidróxi-l-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ilcarbamatode terc-butila (1,922 g, 5,77 mmol) foi adicionado às gotas em DCM-ACN(1:1 40 ml) em 25 minutos. Depois de 30 minutos, piridina (2,33 ml, 28,8mmol) foi adicionada. Depois de 16 horas, a mistura foi evaporada e o resíduofoi absorvido em salmoura:EtOAc (1:1, 100 ml). A camada orgânica foilavada com salmoura (50 ml), cloreto de amônio (50 ml) e salmoura (50 ml) edepois secada em sulfato de sódio, absorvida em um tampão de gel de sílica epurificada pela cromatografia através de uma coluna de gel de sílica préempacotada Redi-Sep® (120 g), eluindo com um gradiente de 0% a 100% deEtOAc em hexano, para dar a sulfamidita intermediária como uma mistura dediastereômeros que foi usada sem outra purificação (1,31 g, 59,9% derendimento). A uma solução de sulfamiditas (1,31 g, 3,45 mmol) em 40 ml deACN e 8 ml de EtOAc a 0°C foi adicionado periodato de sódio (0,812 g, 3,80mmol) em 20 ml de água, seguido por tricloreto de rutênio hidratado (7,8 mg,0,0345 mmol). Depois de 2 horas, a mistura foi evaporada e o resíduo foiabsorvido em salmoura:EtOAc (1:1, 200 ml) e lavado com salmoura (100 ml).A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e evaporada para fornecersulfamidato cíclico de (2S,3R)-3-hidróxi-l-(4-(trifluoro-metil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila (1,36 g, 99,6% de rendimento) como um sólidoamorfo amarelo. LCMS (ES+) m/z = 340,1 (M-tBu). 1H RMN (400 MHz,CDCl3) δ ppm 1,32 (s, 9H) 1,53 (d, J = 6,46 Hz, 3H) 3,02 - 3,16 (m, 2H) 4,53(ddd, J = 9,49, 5,18, 4,89 Hz, 1H) 5,12 (dd, J = 6,46, 4,50 Hz, 1 H) 7,40 (d, J= 8,22 Hz, 2H) 7,57 (d, J = 8,02 Hz, 2H).
Exemplos 235 a 237: Os Exemplos de 235 a 237 foramsintetizados de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 234.
Exemplo 235, N-((2S,3S)-3.-amino-4-(4-(trifluorometil)-fenil)butan-2-il)-5-(isoquinolin-6-iI)tiazol-2-amina: HRMS 443,15267 (H +H) calculado para C23H2JF3N4S 443,15118. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δppm 1,34 (t, J = 6,06 Hz, 3Η) 2,72 (dd„J =13,50, 8,80 Hz, 1H) 2,98 (dd, J =13,50, 5,28 Hz, 1H) 3,25 (ddd, J - 8,66, 5,62, 2,74 Hz, 1H) 3,74 (qd, J = 6,62,2,64 Hz, 1H) 7,32 (d, J - 8,02 Hz, 2H) 7,56 (s, 1 H) 7,58 (d, J = 7,43 Hz, 3H)7,67 (s, 1H) 7,73 (dd, J = 8,61, 1,76 Hz, 1H) 7,91 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 8,49(d, J = 5,87 Hz, 1H) 9,16 (s, 1H).
Exemplo 236, 6-(2-((2S,3S)-3-amino-4-(4-(trifluorometil)-fenil)butan-2-ilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona: HRMS
449,12438 (Μ + H) calculado para C21Hi9F3N4O2S 449,12536. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm 1,33 (d, J = 6,65 Hz, 3H) 2,70 (dd, J = 13,50, 9,00 Hz,1H) 2,97 (dd, J = 13,69, 5,28 Hz, 1H) 3,21 (ddd, J = 8,75, 5,33, 2,93 Hz, 1H)3,65 - 3,70 (m, 1 H) 6,98 - 7,02 (d, 1 H) 7,19 (dd, J = 8,12, 1,66 Hz, 1H) 7,27(s, 1H) 7,32 (d, J = 7,82 Hz, 2H) 7,57 (d, J = 8,02 Hz, 2H).
Exemplo 237, 6-(2-((2S,3S)-3-amino-4-(4-(trifluorometil)-fenil)butan-2-ilamino)tiazol-5-il)-l-metil-lHbenzo[d]imidazol-2(3H)-ona:
MS m/z: 462 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,44 (d, J = 6,85Hz, 3H), 2,99 (dd, J = 14,38, 8,51 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 3,40 -3,45 (m, 3H), 3,83 (dt, J = 8,41, 5,87 Hz, 1H), 4,03 - 4,10 (m, 1H), 7,08 (d, J= 8,02 Hz, 1H), 7,17 - 7,20 (m, 1H), 7,25 (d, J = 1,37 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H),7,52 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,22 Hz, 2H).<formula>formula see original document page 276</formula>
Exemplo 238, 5-(2((S)-2-amino-3-(5-metóxi-6-(trifluofo-metil)piridin-3-iI)propilamino)tiazol-5-il)isoindolin-l-ona: O composto dotítulo foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 173usando 5-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)iso-indolin-1 -ona aoinvés do ácido isoquinolin-6-ilborônico. 5-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-l-ona foi preparada de uma maneira similaràquela descrita no Esquema 1 pela reação 5- bromoisoindolin-l-ona combis(pinacolato)diboro. 5-Bromoisoindolin-l-ona foi preparada de acordo comos procedimentos para a preparação de análogos de isoindolin-l-ona descritosem WO 2006/012374A1. LCMS (Μ + H) 464, calculado para C2IH20F3N5O2S463,5.
<formula>formula see original document page 276</formula>
Exemplo 239, 3,5-(2-((S)-2-amino-3-(5-clorotiofen-2-il)propilamino)tiazol-5-il)isoindolin-l-ona: Este composto foi sintetizado deuma maneira similar àquela descrita no Exemplo 238. LCMS (Μ + H) 405,calculado para Ci8Hi7ClN4OS2 404,1.
<formula>formula see original document page 276</formula>
Exemplo 240, 5-(2((S)-2.-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)isoindolin-l-ona: O composto do título foisintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o exemplo 238.LCMS (Μ + H) 433 calculado para C2IHi9F3N4OS 432,5.
<formula>formula see original document page 276</formula>Exemplo 241, 5-(2-((2S,3S)-2-amino-4-metóxi-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)butiIamino)tiazol-5-iI)indolin-2-ona: O composto dotítulo foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 158usando (2S,3 S)-1 -hidróxi-4-metóxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)-butan-2-ilcarbamato de terc-butila ao invés do pivalato de (2S,3S)-3-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)butila como mostrado noEsquema 36. (2S,3S)-l-hidróxi-4-metóxi-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila foi sintetizado como mostrado no Esquema 46. MSm/z: 477 (M + I^1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,66 (d, J = 8,03 Hz,2H) 7,51 -7,59 (m, 2H) 7,38 (s, 1H) 7,23 - 7,34 (m, 2H) 6,88 (d, J = 8,03 Hz,1H) 3,67 - 3,87 (m, 2H) 3,43 - 3,52 (m, 2H) 3,36 (s, 3H) 3,18 - 3,29 (m, 1H)3,16 (q, J = 6,02 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 277</formula>
Esquema 46
<formula>formula see original document page 277</formula>
(2S,3S)-l-hidróxi-4-metòxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)butan -2-ilcarbamato deterc-butila:
(2S,3S,E)-l-hidróxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)hex-4-en-2-ilcarbamato de terc-butila (2,35 g, 6,5 mmol) foi coletado em 60 ml deCH2Cl2 e resfriada até 0°C. TEA (2,7 ml, 20 mmol), cloreto de pivaloíla (0,97ml, 7,8 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,040 g, 0,33 mmol) foramadicionados. A mistura foi agitada por 12 horas. A reação foi extinta com 50ml de NaHCO3 aquoso e agitada por 10 minutos. A mistura foi dividida e aporção aquosa foi extraída com 50 ml de CH2Cl2. Os extratos orgânicoscombinados foram secados em MgOS4. A fütração e concentração sobpressão reduzida produziram um sólido amarelo que foi coletado em 10% deEtOAc/hexanos e filtrada através de um tampão de gel de sílica. O solventefoi removido sob pressão reduzida, produzindo pivalato de (2S,3S,E)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-(trifluoro-metil)-fenil)hex-4-enila (1,8 g, 62% derendimento) como um sólido amarelo claro que foi levado adiante semqualquer outra purificação.
Pivalato de (2S,3S,E)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-(trifluorometil)-fenil)hex-4-enila (1,8 g, 4,1 mmol) foi coletada em 40 ml de1:1 MeOHiCH2C^ e resfriada até -78°C. Ozônio foi borbulhado através damistura até que uma cor azul persistiu. Nitrogênio foi depois borbulhadoatravés da mistura por 15 minutos. Boroidreto de sódio (0,77 g, 20 mmol) foiadicionado e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foiagitado por 2 horas. A mistura foi extinguida com 40 ml de NH4Cl aquoso.Depois de 30 minutos, a mistura foi diluída com 20 ml de água e extraída trêsvezes com 40 ml de CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foramsecados em MgSO4. A filtração e concentração sob pressão reduzidaproduziram pivalato de (2S,3S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)butila (1,8 g, 100% de rendimento) como um sólido cristalino branco.
Tetrafluoroborato de trimetiloxano (2,3 g, 16 mmol) foicoletado em 10 ml de CH2Cl2. Esponja de próton (3,3 g, 16 mmol) e pivalatode (2S,3S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)butila(2,25 g, 5,2 mmol) foram adicionados à mistura em 15 ml de CH2Cl2. Amistura foi protegida da luz e agitado por 3 horas. A mistura foicuidadosamente extinguida com 70 ml de HCl aquoso a 10% e extraída trêsvezes com 100 ml de CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foramsecados em MgSO4. A filtração e concentração sob pressão reduzida, seguidaspor cromatografia cintilante em gel de sílica (5% até 25% de EtOAc/hexanos)produziram pivalato de (2S,3S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metóxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)butila (1,4 g, 60% de rendimento) como um sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,58 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 7,34(d„J = 8,02 Hz, 2H) 4,42 - 4,32 (m, 2H) 4,15 - 4,00 (m, 2H) 3,73 - 3,63 (m,2H) 3,34 (s, 3H) 1,35 (s, 9H) 1,19 (s, 9H).
Pivalato de (2S,3S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metóxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)butila (1,5 g, 3,4 mmol) foi coletado em 30 ml de THF eresfriada até -78°C. Super hidreto, 1,0 M em THF (8,4 ml, 8,4 mmol), foiadicionado lentamente à mistura. Depois de 5 minutos, a mistura foi aquecidaaté 0°C. Depois de 30 minutos, a mistura foi extinguida com 20 ml de NH4CIaquoso. A mistura foi extraída duas vezes com 30 ml de EtOAc e os extratosorgânicos combinados foram lavados com 20 ml de salmoura e secados emMgSC^. A filtração e concentração sob pressão reduzida, seguidas porcromatografia cintilante em gel de sílica (20% até 50% de EtOAc/hexanos)produziram (2S,3S)-l-hidróxi-4-metóxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila (,85 g, 70% de rendimento) como um sólidobranco. 1H RMN (400 MHz5CDCl3) δ ppm 7,57 (d, J = 8,22 Hz, 2H) 7,39 (d,J = 8,02 Hz, 2H) 4,84 (s, 1H) 4,02 - 3,91 (m, 1 H) 3,78 - 3,59 (m, 4H) 3,39 (s,3H) 3,30 3,22 (m, 1H) 2,83 - 2,76 (m, 1H) 1,33 (s, 9H).
Exemplo 242, pivalato de (2S,3S)-3-amino-4-(5-(2-oxo-indolin-5-il)-tiazol-2-ilamino)-2-(4-(trifluorometil)feniI)butila: O compostodo título foi sintetizado de uma maneira similar ao procedimento descrito noExemplo 158. MS m/z: 554 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm7,72 - 2,67 (m, 3H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,28(s, 1H), 7,20 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8/0 Hz, 1H), 4,47 - 4,34 (m, 2H),3,53 - 2,95 (m, 6H), 0,96 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 279</formula>Exemplo 243, 5-(2-((2S,3S)-2-amino-4-hidróxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: O composto dotítulo foi sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 158 partindo com(2S,3S)-l-(5-bromotiazol-2-il-(Boc)-amino)-4-hidróxi-3-(4-(tri-fluorometil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila como mostrado no Esquema 36.
Depois de uma oxidação com periodinano de Dess-Martin, (2S,3S)-l-(5-bromotiazol-2-il-(Boc)-amino)-4-hidróxi-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)butan-2-ilcarbamato de terc-butila foi convertido ao (2S,3S)-l-(5-bromotiazol-2-il-(Boc)-amino)-4-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-butan-2-ilcarbamato de terc-butila. O aldeído de (2S,3S)-l-(5-bromo-tiazol-2-il-(Boc)-amino)-4-oxo-3-(4-(trifluorometil)-fenil)butan-2-il-carbamato reagido com brometo demetilmagnésio para gerar (25, 3S, 4S)-l-(5-bromotiazol-2-il-(Boc)-amino)-4-hidróxi-3-(4-(trifluorometil)-fenil)pentan-2-ilcarbamato de terc-butila como ointermediário para a reação de Suzuki com 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona levando ao produto final. MS m/z: 477 (M +1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,68 (d„J = 8,22 Hz, 2H) 7,54 (d, J =8,22 Hz, 2H) 7,34 (d, J = 1,56 Hz, 1H) 7,26 (dd, J - 8,12, 1,86 Hz, 1H) 6,87(d, J = 8,22 Hz, 1H) 4,39 (dd, J = 9,00, 6,06 Hz, 1H) 3,77 - 3,82 (m, 1H) 3,41(dd, J = 13,69, 5,28 Hz, 1H) 3,37 (s, 3H) 3,20 (dd, J = 13,50, 8,02 Hz, 1H)2,92 (dd, J = 9,00, 3,52 Hz, 1 H) 1,08 (d„J = 6,26 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 280</formula>
Exemplo 244, 5-(2-(2-amino-3-(metoximetóxi)-3-(4-trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona: Este compostofoi sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 241 usando ointermediário de amino álcool protegido por Boc 3-hidróxi-l-(metoximetóxi)-l-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-ilcarbamato de terc-butila qual foisintetizado como mostrado no Esquema 47. LCMS (API-ES) m/z: 493 (M+ +Η).
<formula>formula see original document page 281</formula
Esquema 47
<formula>formula see original document page 281</formula
2-amino-3-hidròxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)propanoato de etila:
Cloridreto de 2-amino-3-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propanoato de etila (20,00 g, 64,17 mmol), foi preparado como descrito porSingh, J., Tetrahedron Letters 34 (2), 211-214 (1993), foi carregado em umfrasco de fundo redondo de 500 ml e misturado com MeOH (160 ml).Boroidreto de sódio (3,641 g, 96,25 mmol) foi adicionado à mistura acimalentamente a 0°C. O banho de resfriamento foi removido depois da adição. Amistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e depois filtradaatravés de em uma coluna de gel de sílica em um funil. O gel de sílica foilavado com MeOH a 10% (NH3 2,0M)-CH2C12. O filtrado foi concentrado avácuo e o produto bruto foi triturado com EtOAc-Hexano a 25% para fornecero produto puro como um sólido branco. LCMS (API-ES) m/z (%): 278 (M++H).
2-(terc-butoxicarbonil)-3-hidróxi-3- (4-(trifl uorometil) -fenil)propanoato de etila:
A uma solução de 2-amino-3-hidróxi-3-(4-(trifluorometil)-fenil)propanoato de etila (7,27 g, 26,2 mmol) em THF (50 ml) foi adicionadodicarbonato de di-terc-butila (6,87 g, 31,5 mmol) e bicarbonato de sódio (4,35g, 52,4 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperaturaambiente durante a noite e o sólido foi filtrado através de um funil. O filtradofoi concentrado a vácuo para fornecer o produto como um sólido branco.LCMS (API-ES) m/z (%): 278 (M+ + H-100).
2-(terc-butoxicarbonil)-3-(metoximetóxi)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)propanoato de etila:
A uma solução de 2-(terc-butoxicarbonil)-3-hidróxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)propanoato de etila (9,25 g, 24,5 mmol) em DMF (3,78ml, 49,0 mmol) e 1,2-dicloroetano (20 ml) foi adicionado iodeto de tetra-n-butilamônio (9,51 g, 25,7 mmol), éter clorometil etílico (5,59 ml, 73,5 mmol)e N,N-diisopropiletilamina (12,8 ml, 73,5 mmol). A mistura foi gradualmenteaquecida até 45°C e agitada durante a noite. O produto bruto foi concentradaa vácuo, diluído com CH2CI2 e lavado três vezes com água. A fase orgânicafoi secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificadopela cromatografia de gel de sílica: 16% a 20% a 25% de EtOAc-Hexano. Oproduto foi obtido como um sólido branco. LCMS (API-ES) m/z (%): 322 (M+ 1-100).
3-hidróxi-1 -metoximetóxi)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-propan-2-ilcarbamatode terc-butila:
A uma solução de 2-(terc-butoxicarbonil)-3-(metóxi-metóxi)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propanoato de etila (8,30 g, 20 mmol) em THF (100ml) e EtOH (35 ml, 591 mmol) foi adicionado boroidreto de lítio, solução 2,0M em THF (20 ml, 39 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°Cpor 1 hora. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 1 hora. A reação foi extinta com ácido cítrico a 5%em água. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo foi extraídoduas vezes com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado,água e salmoura, secada em Na2SC>4 e concentrada a vácuo. O produto foiobtido como um sólido branco. LCMS (API-ES) m/z (%): 280 (M + 1-100).
Exemplos 245 a 247: Os Exemplos 245 a 247 foramsintetizados de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 241.
Exemplo 245, 6-(2-((2S,3S)-2-amino-4-metóxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)butilamino)tiazol-5-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona:
HRMS (M + 1): Calculado 479,13592, encontrado 479,14337. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ ppm 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H) 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H) 7,34(d, J = 1,6 Hz, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,23 (dd, J = 8,1 Hz, 1,6 Hz, 1H) 7,05 (d, J =8,2 Hz, 1H) 3,86 - 3,81 (m, 1H) 3,78 - 3,73 (m, 1H) 3,53 - 3,44 (m, 2H) 3,35(s, 3H) 3,23 (d, J - 5,9 Hz, 1H) 3,15 (d, J = 6,1 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 283</formula>
Exemplo 246, N-((2S,3S)-2-amino-4-metóxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)butil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina: HR MS (M+ 1): Calculado 473,16174, encontrado 473,17425; 1H RMN (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9,17 (s, 1 H) 8,49 (d, J = 5,87 Hz, 1H) 7,90 (d, J = 8,61 Hz,1H) 7,55 - 7,74 (m, 6H) 7,42 (d, J = 8,02 Hz, 2H) 3,66 - 3,77 (m, 2H) 3,62(dd, J = 12,72, 3,91 Hz, 1H) 3,49 (td, J = 7,34, 4,11 Hz, 1H) 3,34 - 3,39 (m,3H) 3,26 (dd, J = 12,81, 7,73 Hz, 1H) 3,01 (q, J - 6,26 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 283</formula>
Exemplo 247, 6-(2-((2S,3S)-2-amino-4-metóxi-3-(4-(trifluorometiI)fenil)butilamino)tiazol-5-il)-l-metil-lH-benzo[d]-imidazol-2(3H)-ona: HRMS (M + 1): Calculado 492,16756, encontrado492,18182; 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) δ ppm 10,90 (amplo s, 1H), 7,68(d, J = 7,8 Hz5 2H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,03(d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,96 (1H, J = 8,2 Hz), 3,78 - 3,43 (m,2H), 3,37 - 3,25 (m,2H), 3,30 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,19 - 3,12 (m, 1H), 3,06 - 2,98 (m, 1H).
<formula>formula see original document page 284</formula>
Exemplo 248, acetato de (2S,3S)-3-amino-4-(5-(2-oxoindolin-5-il)tiazol-2-ilamino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)butila: Ocomposto do título foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita noExemplo 243. MS m/z: 506 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (s, 1 H), 7,28 (dd, J =1,8 Hz, 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,54 - 5,44 (m,2H), 3,57 - 3,13 (m, 6H), 1,95 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 284</formula>
Exemplo 249, 6-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)-4-(2-fluorofenil)tiazol-5-il)-1-metil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona: LCMS (Μ + H) 542 calculado para C27H24F4N5OS 542,16. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,64 (d, J = 8,22 Hz, 2H) 7,51 (d, J = 8,02Hz, 2H) 7,33 - 7,42 (m, 2H) 7,16 (t, J = 7,53 Hz, 1H) 7,10 (t, J = 9,10 Hz, 1H)6,85 - 6,95 (m, 2H) 6,81 (s, 1H) 3,60 (dd, J = 6,85, 4,30 Hz, 1H) 3,50 - 3,57(m, 1H) 3,35 - 3,45 (m, 1H) 3,21 (s, 3H) 3,05 (dd, J = 13,69, 6,85 Hz, 1H)2,90 (dd, J = 13,79, 7,14 Hz, 1H).<formula>formula see original document page 285</formula>
Exemplo 250, 6-(2((S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propil-amino)-4-(2-fluorofenil)tiazol-5-il)-l-metil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona: LCMS
<formula>formula see original document page 285</formula>
(Μ + H) 492 calculado para C26H24F2N5OS 492,17. 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ ppm 7,35 - 7,41 (m, 2H) 7,28 - 7,34 (m, 2H) 7,16 (t, J - 7,53 Hz,1H) 7,02 - 7,13 (m, 3H) 6,85 - 6,94 (m, 2H) 6,82 (s, 1H) 3,50 - 3,58 (m, 2H)3,38 - 3,44 (m, 1H) 3,35 - 3,37 (m, 1H) 2,96 (dd, 3H) 2,82 (dd, 1H).
<formula>formula see original document page 285</formula>
Exemplo 251, N-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propil)-5-(benzo[d][l,3]dioxol-5-il)tiazol-2-amina: O composto do título foisintetizado de uma maneira similar àquele como descrito no Exemplo 35.LCMS (M + 1) 393 calculado para C21H21N4O2S 393,5.
<formula>formula see original document page 285</formula>
Exemplo 252, 7-(2((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)tiazol-5-il)ftalazin-l(2H)-ona: O composto do título foisintetizado de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 82. LCMS (M<formula>formula see original document page 286</formula>
+ 1) 446 calculado para C2IH19F3N5OS 446,5.
Exemplo 253, N-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propil)-5-(quinazolin-7-il)tiazol-2-amina: LCMS (API-ES) m/z (%): 429,5(100%, M + H). Este composto foi sintetizado em quatro etapas partindo de 7-5 bromoquinazolin-2-amina.
7-Bromo-2-iodoquinazolina:
A uma suspensão agitada de 7-bromoquinazolin-2-amina (1,30g, 5802 μιτιοί) em THF (475 μΐ, 5802 μιηοΐ) foi adicionado CuI (1105 mg,5802 μπιοί) e nitrito de isoamila (3897 μΐ, 29010 μπιοί) e a mistura global foiaquecida ao refluxo por 2 horas. Depois de esfriar, a mistura foi diluída comEtOAc e HCl(aq) 1 Ν. A camada aquosa separada foi extraída com EtOAc (10ml χ 2) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secadas em Na2SO4 e concentradas para dar o resíduo bruto o qual foipurificado com cromatografia de coluna cintilante (ISCO Combiflash system,hexanos puros —» 20% de acetatos de etila em hexanos) para obter o produtodesejado 7-bromo-2- iodoquinazolina (0,50 g, 26%) como um sólido amareloclaro. LCMS (API-ES) m/z (%): 335,9 (100%, M+ + H).
7-Bromoquinazolina:
A uma mistura de 7-bromo-2-iodoquinazolina (69 mg, 206μπιοί), trifenilfosfina (5,4 mg, 21 μπιοί) e Pd(OAc)2 (3,2 mg, 14 μπιοί) emDMF (4,0 ml) foi adicionado TEA (72 μΐ, 515 μπιοί) e ácido fórmico (9,5 μΐ,247 μπιοί). A mistura de reação foi agitada a 70°C durante a noite. Depois deesfriar, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo bruto foi dissolvidoem DCM e misturado com SiO2. O solvente foi evaporado e o resíduo foipurificado com cromatografia de coluna cintilante (DCM puro —> 3% deMeOH em DCM) para obter o produto desejado 7-bromoquinazolina (22 mg,51%) como um sólido branco. LCMS (API-ES) m/z (%): 210,0 (100%, M+ + H).
5-(quinazolin-7-il)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila:
A uma mistura agitada de LiCl secada em chama (45 mg, 1052μmol), 7-bromoquinazolina (22 mg, 105 μπιοί) e Pd(Ph3P)4 (6,1 mg, 5,3μmol), foi adicionada uma solução de 5-(tributilestanil)tiazol-2-ilcarbamatode terc-butila (77 mg, 158 μmol em DMF (1,50 ml, 19372 μπιοί). A misturaresultante foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi concentrada e oresíduo bruto foi dissolvido em DCM e misturado com SiO2. O solvente foievaporado e o resíduo foi purificado com cromatografia de coluna cintilante(DCM puro a 5% de MeOH em DCM) seguido por lavagem com éter paraobter o produto desejado 5-(quinazolin-7-il)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila(16 mg, 46%) como um sólido amarelo claro. LCMS (API-ES) m/z (%):329,4 (100%, Mf + H).N-((S)-2-Amino-3-(4-(trifiuorometil)fenil)propil)-5-(quinazolin-7-il)tiazol-2-amina:
A uma mistura laranja de 5-(quinazolin-7-il)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (22 mg, 67 μπιοί) e CS2CO3 (44 mg, 134 μπιοί) emDMF (1,0 ml), foi lentamente adicionada uma solução de sulfamidato cíclico(38 mg, 100 μmol) em DMF (0,5 ml) a 50°C. A mistura amarela clararesultante foi agitada a 50°C por 30 minutos. A mistura foi depois esfriada até0°C e foi depois diluída com EtOAc e HCl(aq) INea mistura inteira foiagitada na temperatura ambiente por 30 minutos. As camadas foramseparadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (5 ml χ 3) e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 econcentradas para dar o resíduo bruto, que foi coletado em uma solução deDCM (1,5 ml) e TFA (1,5 ml) foi lentamente adicionado. A solução global foiagitada na temperatura ambiente por 30 minutos e concentrada. O resíduobruto foi dissolvido em DCM e misturado com sílica. O solvente foievaporado e o resíduo foi purificado com cromatografia de coluna cintilante(DCM puro MeOH a 10% em DCM) para obter N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)propil)-5-(quinazolin-7-il)tiazol-2-amina (12 mg, 42%)como um sólido amarelo.
Exemplo 254, N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)-fenil)propil)- 5-(cinoIin-6-il)tiazol-2-amina: LCMS (API-ES) m/z (%):430,5 (100%, M+ + Η). O composto do título foi sintetizado de uma maneirasimilar àquela descrita no Exemplo 253. 5-(cinolin-6-il)tiazol-2-ilcarbamatode terc-butila foi usado como um intermediário ao invés do 5-(quinazolin-7-il)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila. 5-(cinolin-6-il)tiazol-2-ilcarbamato deterc-butila fòí sintetizado em duas etapas partindo de 6-bromo-4-clorocinolina.
<formula>formula see original document page 288</formula>
6-Bromocinolina:
A uma mistura agitada de bis(pinacolato)diboro (6,4 g, 25mmol), acetato de potássio (6,8 g, 69 mmol), aduto de dicloro[1,1'bis-(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II)diclorometano (0,50 g, 0,69 mmol) e 6-bromo-4-clorocinolina (5,60 g, 23 mmol), foi adicionado DMF (50,00 ml, 646mmol) e a mistura global foi aquecida a 80°C durante a noite. Depois deesfriar e checar pela LC-MS, a mistura global foi concentrada com sílica epurificada com ISCO (40 g, hexanos/EA, 1:0 até 1:1) para fornecer ocomposto do título 6-bromocinolina (1,48, 31%) como um sólido amarelo.
LCMS (API-ES) m/z (%): 210,0 (100%, M+ + H).
5-(cinolin-6-il)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila:O composto do título (0,24 g, 60%) foi sintetizado de umamaneira similar àquela descrita no Exemplo 253 a partir de 6-bromocinolina(0,25 g, 1,0 mmol) e 5-(tributilestanil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (0,90g, 1,5 eq). LCMS (API-ES) m/z (%): 329,4 (100%, M+ + H).
Exemplo 255, 2-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)-propilamino)-5-(isoquinolin-6-iI)tiazol-4-il)etanol: Este composto foisintetizado de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 56 usando(S)-2-(5-bromo-2-(N-(2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)propil)acetamido)tiazol-4-il)acetato de etila para ligar com ácido isoquinolin-6-ilborônico. O (S)-2-(5-Bromo-2-(N-(2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)acetamido)tiazol-4-il)-acetato de etila foisintetizado como mostrado no Esquema 46. LCMS (API-ES) m/z (%): 473,5(100%, M++H).
<formula>formula see original document page 289</formula
Esquema 46
<formula>formula see original document page 289</formula
2-(2-acetamidotiazol-4-il)acetato de etila:
A uma solução de boroidreto de lítio (4,1 g, 190 mmol) em100 ml de THF a O0C sob nitrogênio, foi adicionado clorotrimetilsilano (27,0g, 253 mmol) por funil de gotejamento. Um precipitado rapidamente formou.Depois que a adição foi completa, a mistura de reação foi agitada por mais 3minutos antes que o ácido 2-(2-aminotiazol-4-il) acético (10,0 g, 63 mmol)fosse adicionado às porções. Depois da adição, o banho de água gelada foiremovido e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Areação foi extinta com anidrido acético (100 ml) e foi aquecida até IOO0C por1 hora. O anidrido acético foi evaporado sob pressão reduzida. Bicarbonato desódio saturado foi adicionado ao resíduo e a mistura foi extraída em EtOAc(2x 100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfatode sódio e evaporada até a secura. O sólido coletado foi purificado usando acromatografia em gel de sílica com 50% de EtOAc em hexano como o eluentepara produzir 2-(2-acetamidotiazol-4-il)acetato de etila (0,6 lg, rendimento =4,2%) como um sólido branco. LCMS (API-ES) m/z (%): 229,1 (100%, M+ +H).
2-(2-acetamido-5-bromotiazol-4-il)acetato de etila:
Br2 (0,46 g, 2,9 mmol) foi gotejado em 2-(2-acetamidotiazol-4-il)acetato de etila (0,60 g, 2,6 mmol) em 20 ml de AcOH. A reação foiinstantânea. Ácido acético foi evaporado da reação e bicarbonato de sódiosaturado foi lentamente adicionado ao resíduo. A mistura resultante foiextraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmourae secada em sulfato de sódio. 2-(2-Acetamido-5-bromotiazol-4-il)acetato deetila (0,6 g, rendimento = 74,3%) foi obtido como um sólido branco. LCMS(API-ES) m/z (%): 309,0 (100%, M+ + H).
(S)-2-(5-bromo-2-(N-(2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)acetamido)tiazol-4-il)acetato de etila:
A uma solução de 2-(2-acetamido-5-bromotiazol-4-il)acetatode etila (180 mg, 586 μιηοΐ) em 3,0 ml de DMF foi adicionado Cs2CO3 (382mg, 1172 μmol). A mistura foi aquecida a 55°C e o sulfamidato cíclico (268mg, 703 μmol) foi adicionado às porções. A reação foi completa dentro de 90minutos a 55°C. Depois que a reação foi completada, O solvente foievaporado, o resíduo foi absorvido em 50 ml de EtOAc e o frasco foiembebido em um banho de água gelada por 5 minutos. 50 ml de uma soluçãoa 10% aquosa de cloridreto foram adicionados e a mistura foi agitada por 1hora na temperatura ambiente. 100 ml de bicarbonato de sódio saturado juntocom 30 ml de uma solução a 10% de carbonato de sódio foram adicionados àsolução. A porção aquosa foi extraída duas vezes com 100 ml de EtOAc. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura, secadaem sulfato de sódio e evaporada até secura. O sólido coletado foi purificadopela cromatografia em gel de sílica com 30% de EtOAc em hexano como oeluente para produzir um sólido branco como o produto (S)-2-(5-bromo-2-(N-(2-(terc-butoxicarbonil)-3 -(4-(trifiuorometil)fenil)-propil)acetamido)tiazol-4-il)acetato de etila (0,25 g, rendimento = 70%). LCMS (API-ES) m/z (%):610,1 (100%, M++ H).
2.1 Teste de Ensaio de PKB
O ensaio de quinase para avaliar a atividade de PKBcompreende enzimas de PKB ativas, um substrato específico de PKB e ATProtulado com P . Duas formas de enzimas de PKBa foram usadas, a PKBade tamanho natural e um domínio de quinase de PKBa com domínio deplecstrina (aminoácidos 1 a 117) deletado. Ambas as enzimas de PKB foramobtidas a partir de soluções de sinalização de célula Upstate (Cat. # 14-276 e14 - 341). O substrato de PKB usado é um peptídeo sintético(ARKRERTYSFGHHA (SEQ ID NO: 1)) como descrito em Obata et al., J.Biol. Chem. 275 (46), 36108 - 36115 (2000). O substrato fosforilado foicapturado por uma placa de filtro de membrana de fosfocelulose(MILLIPORE) e medido por um contador de cintilação líquida WallacMicrobeta (Perkin Elmer). A Tabela 1 fornece os valores IC50 obtidos paracada um dos exemplos com respeito à ΡΚΒα.
A atividade de PKB nas células foi ensaiada em uma linhagemde célula de tumor mamário humano nulo em PTEN MDA-MB-468 e U87-MG. A situação da fosforilação do substrato de PKB PRAS40, FKHRLI,GSK3a/b e Tuberin foi medida pelos imunoensaios utilizando anticorposfosfo-específicos (Invitrogen, Cell signaling technology).
O efeito da inibição de PKB sobre a viabilidade celular foimedida em uma faixa de linhagens de célula de tumor humano incluindo, masnão limitado a, MDA-MB-468, MDA-MB-231, U87-MG, LN-229, PC3,DU145. As células foram tratadas em meio de crescimento regular por 72horas e a viabilidade celular foi medida pelo Azul de Alamar (Invitrogen).
O efeito da inibição de PKB sobre o crescimento de tumor invivo é/foi avaliado em um modelo de xenoenxerto U87MG estabelecido.
Camundongos nus atímicos que carregam tumores U87MG(aproximadamente 200 mm ) em THF no flanco direito são/foram tratadoscom o composto oralmente nas dosagens de 15, 30 e 60 mg/kg/dia (n = 10)por 17 dias. O volume de tumor e o peso corporal são/foram medidos duasvezes por semana. Os dados são/foram expressados como médias mais oumenos erros padrão e plotados como uma função do tempo. A significânciaestatística do efeito é/foi avaliado pela Análise de Medidas Repetidas deVariação (RMANOVA) seguida pelo teste post hoc de Scheffe paracomparações múltiplas. A estase e regressão de tumor são/foram observados.
Tabela 1
<table>table see original document page 292</column></row><table><table>table see original document page 293</column></row><table><table>table see original document page 294</column></row><table><table>table see original document page 295</column></row><table><table>table see original document page 296</column></row><table><table>table see original document page 297</column></row><table><table>table see original document page 298</column></row><table><table>table see original document page 299</column></row><table><table>table see original document page 300</column></row><table><table>table see original document page 301</column></row><table><table>table see original document page 302</column></row><table><table>table see original document page 303</column></row><table><table>table see original document page 304</column></row><table><table>table see original document page 305</column></row><table><table>table see original document page 306</column></row><table><table>table see original document page 307</column></row><table><table>table see original document page 308</column></row><table><table>table see original document page 309</column></row><table><table>table see original document page 310</column></row><table><table>table see original document page 311</column></row><table><table>table see original document page 312</column></row><table><table>table see original document page 313</column></row><table><table>table see original document page 314</column></row><table><table>table see original document page 315</column></row><table><table>table see original document page 316</column></row><table><table>table see original document page 317</column></row><table><table>table see original document page 318</column></row><table><table>table see original document page 319</column></row><table><formula>formula see original document page 320</formula<table>table see original document page 321</column></row><table><table>table see original document page 322</column></row><table><table>table see original document page 323</column></row><table><table>table see original document page 324</column></row><table><table>table see original document page 325</column></row><table><table>table see original document page 326</column></row><table><table>table see original document page 327</column></row><table><table>table see original document page 328</column></row><table><table>table see original document page 329</column></row><table><table>table see original document page 330</column></row><table>
Cada um dos compostos na tabela acima e seus tautômeros,sais, formas neutras, solvatos incluindo hidratos e estereoisômeros é preferidotanto individualmente quanto como um membro de um grupo. Cada um dosgrupos nestes compostos que corresponde a qualquer uma das variáveis noscompostos da Fórmula I e Fórmula II também é preferido.
O precedente demonstrou as características pertinentes eimportantes da presente invenção. Muitas modificações e variações dapresente invenção podem ser feitas sem divergir do seu espírito e escopo,como estará evidente àqueles habilitados na técnica. As formas de realizaçãoespecíficas aqui descritas são oferecidas apenas por via de exemplo e ainvenção deve ser limitada apenas pelos termos das reivindicações anexasjunto com o escopo completo de equivalentes ao qual tais reivindicações sãodesignadas.
Todas as referências aqui citadas são aqui incorporadas porreferência em suas totalidades e para todos os propósitos como seespecificamente aqui apresentadas e no mesmo grau como se cada publicaçãoou patente ou pedido de patente individuais fosse específica e individualmenteindicados como sendo incorporados por referência em sua totalidade paratodos os propósitos.LISTAGEM DE SEQÜÊNCIAS
<110?- AiíGEN INC.
cl20> COMPOSTOS DETIAZOL E MÉTODOS DE USO
<130> A-1093-WO-PCT
<140> Ainda não designado
*XÚÍ*· 11-01-2007
«Í160> X
<170> Patentln versão 3.3
<210> 1
<2U> 14
<2!2>- FRT
<213> Seqüência Artificial
<220>
<223> Peptídeo sintético
<4QQ> 1
Ala Airg· Lys Arg- Glu Aifg Thr Tyr Ser Pb.® Gly His His Ala1 5 10

Claims (81)

1. Composto ou um farmaceuticamente aceitável sal, hidratoou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula I<formula>formula see original document page 333</formula>em que:<formula>formula see original document page 333</formula>ou arila;Y é -N(R5)R6 ou -OR6;X é O, S OU -N(R7);R1 é R8, -CHR11-N(H)-R8, -CHR11-O-R8, alquinila C2-C6,hidroxialquinila C2-C6, ou -C=N;R2 é arila ou heteroarila;R3 é -H, alquila CrC6 que pode ser interrompido por um oumais heteroátomos, -(CR9R10)t(arila), -(CR9R19)t(heteroarila),-(CR9R10)t(Cicloalquila) ou -(CR9R1oXheterociclila);R4 é alquila C1-C6 que pode ser interrompido por um ou maisheteroátomos, -(CR9R1 °)t(arila), -(CR9R10)t(heteroarila),-(CR9R10)t(cicloalquila) ou -(CR9R1oXheterociclila),ou R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estãoambos ligados, ligam-se para formar um heterocíclico C3-Cio ou sistema deanel carbocíclico,ou R4 e R7 ligam-se para formar um anel heterocíclico C3-Cio;R5 é -H, alquila CrC8, -C(O)(CR9R10)ON(R7)2,-C(O)(CR9R10)t, -C(O)2(CR9R10)t, -(CR9R1 °)t(arila), -(CR9RI0)t(heteroarila),-(CR9R1 °)t(cicloalquila) ou -(CR9R1 °)t(heterociclila),ou R4 e R5 ligam-se para formar um anel heterocíclico C3-C10;R6 e R7 são independentemente selecionados de -H5 alquila Ci-Cs, -(alquila C1-C6)arila ou -C(0)(alquila C1-C6) ou R6 e R7, juntos com osátomos aos quais eles estão ligados, ligam-se para formar um anelheterocíclico de 5 a 6 membros ouR5 e R6, juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estãoligados, ligam-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 6 membros ouheteroarila;Ré -H, alquila C1-C6, -(alquila Ci-C6)arila, arila ou heteroarila; eR9, R10, e R11 são independentemente selecionados de -H,alquila C1-C6 ou arila;em que η é um número inteiro de 1 a 6; m é um número inteirode 0 a 2; e cada t é independentemente um número inteiro de 0 a 3;em que cada uma das porções de alquila, arila, heteroarila,cicloalquila, e heterociclila e anéis heterocíclicos e carbocíclicos acima sãoopcional e independentemente substituídos por 1 a 3 substituintesselecionados deamino,arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila opcionalmentesubstituídos por 1 a 5 substituintes selecionados dealcóxi C1-C6,alquila Ci-Cô opcionalmente substituído por halo,arila,halo,hidroxila,heteroarila,hidroxialquila C1-C6 ou-NHS(O)2-Calquila CrC6);alquila Ci-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila Ci-C6, alcóxiCrC6, alquila CrC6 amino, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, em que cadaum dos quais pode ser interrompido por um ou mais heteroátomos,ciano,halo,hidroxila,nitro, ou-O-arila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A é<formula>formula see original document page 335</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que m, n, e t são 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A é<formula>formula see original document page 335</formula> X é -N(R7), Y é -N(R5)(Re) e m, η e t são 1.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A é<formula>formula see original document page 335</formula> X é -N(R7)5 Y é -N(R5)(R6)5 R2 é heteroarila, R3 é -H, R4 é-(CR9R10Xarila) ou -(CR9R10)t(heteroarila) e m, η e t são 1, em que R5, R6 eR7 sao -H e R9 e R10 são independentemente selecionados de H ou alquila C1-C3.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que R2 é um heteroarila bicíclico, R4 é -(CR9R10)t(arilamonocíclico) ou -(CR9R10)t(heteroarila bicíclico) e R5, R6, R7, R9 e R10 são -H.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que o grupo de heteroarila bicíclico de R é isoquinolinila, 1H-indazolila, tiazolo[5,4-c]piridinila, benzo[d]tiazol-2(3H)-onila, ftalazinila,indolin-2-onila, 3,4-diidroquinolin-2( 1 H)-onila, benzo [d] -isoxazolila,benzo[d]oxazol-2(3H)-onila, benzo[d]imidazol-2(3H)-onila ou 1,6-naftiridinila; e o grupo arila monocíclico de R4 é fenila, clorofenila,(trifluorometil)fenila ou alcóxi (C1- C6) fenila ou o grupo de heteroarilabicíclico de R4 é 1H-indolila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que o grupo heteroarila bicíclico de R é isoquinolin-6-ila, 3-aminoisoquinolin-6-ila, 1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-6-ila, 3-amino-1H-indazol-5-ila, 3-amino-1H-indazol-6-ila, 3-amino-1-metil-1H-indazol-6-ila, 3-metilamino-1H-indazol-5-ila, 3-metil-1H-indazol-5-ila, tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, benzo [d]tiazol-2(3H)-on-6-ila, 1-hidroxiftalazin-6-ila, fitalazin-6-ila,indolin-2-on-5-ila, 3-metilindolin-2-on-5-ila, 3-(furan-2-ilmetileno)indolin-2-οn-5-ila, 3-(1H-imidazol-5-ilmetileno)indolin-2-on-5-ila, 3,3-difluoroindolin-2-on-5-ila, 3,4-diidroquinolin-2(1H)-on-6-ila, benzo[d]isoxazol-5-ila, 3-aminobenzo[d]isoxazol-5-ila, benzo[d]-oxazol-2(3H)-on-6-ila, 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on-6-ila ou 1,6-naftiridin-2-ila; e o grupo arilamonocíclico de R4 é fenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 4-metoxifenila, 3-(trifluorometil)fenila ou 4-(trifluorometil)fenila ou o grupo de heteroarilabicíclico de R4 é 1H-indol-3-ila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A é<formula>formula see original document page 337</formula>X é -N(R7), Y é -N(R5)(R6)5 R2 é um heteroarila bicíclico, R3 é-H, R4 é -(CR9R10Xarila monocíclico) e m, η e t são 1, em que R5, R6, R7, R9 eR10 são -Η, o grupo heteroarila bicíclico de R é isoquinolin-6-ila, 3-aminoisoquinolin-6-ila, lH-indazol-5-ila, 3-metil-lH-indazol-5-ila,tiazolopiridin-2-ila, benzo[d]oxazol-2(3H)-on-6-ila ou 1,6-naftiridin-2-ila e ogrupo arila monocíclico de R4 é 4-clorofenila, 3-(trifluorometil)fenila ou 4-(trifluorometil)fenila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R1 é -H5 -CH3, -CH2CH3, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH2CF3, -CH2N(H)CH3, -CH(CH3)OCH3,furanila, fenila, piridila ou -C=N.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OH,-CH2OCH2CF3, -CH2N(H)CH3, -CH(CH3)OCH3, furanila, fenila, piridila ou-C=N.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que R1 é -H, -CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OH oufuranila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que R1 é -CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OH ou furanila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R1 é -(alquila Ci-Cô), -(alquila CrC6)arila, arila, heteroarila, -CHR11-N(H)-R8, -CHR11-O-R8 ou -C=N.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que R1 é -(alquila CrC6), heteroarila ou -CHR11-O-R8.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A é arila, X é -N(R ),R é heteroarila e m é 1.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que Rz é um heteroarila bicíclico e R é -H.
18. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que A é um arila monocíclico, R é H, R é tiazolo[5,4-c]piridin--2-ila e R7 é -H.
19. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado deN-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-5-(3-metil-lH-indazol-5-il)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propil)-5-(3-metil-lH-indazol-5-il)-tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-5-(3-metil-lH-indazol-5-il)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-5-(lH-indazol-5-il)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)-tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-4-metil-5-(3-metil-lH-indazol-5-il)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-5-(lH-indazol-5-il)-4-metiltiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-(furan-2-il)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)-4-feniltiazol-2-amina,(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-il)metanol,(2-((S)-2-amino-3 -(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5 -(3 -metil-1H-indazol-5-il)tiazol-4-il)metanol,(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5-(lH-indazol-5-il)tiazol-4-il)metanol,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)-4-(metoximetil)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(lH-indazol-5-il)-4-(metoximetil)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-(metoximetil)-5-(3-metil-- 1 H-indazol-5 -il)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)-4-(l-metoxietil)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil)-N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolo-piridin-- 2-il)tiazol-2-il)acetamida,N-((S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil)-4-(metoximetil)-5-(tiazolo(5,4-c]piridin-2-il)tiazo)-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-4-(metoximetil)-5-(tiazolo[5,4-c]piridin-2-iI)tÍazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil)-5-(tiazolopiridin-2-il)-4-((2,2,2-trifluoroetóxi)metil)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-4-(etoximetil)-5-(tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-etil-5-(tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-metil-5-(tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil)-N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolo-piridin-- 2-il)tiazol-2-il)acetamida,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)acetamida,N-((S)-2-amino-3 -(1 H-indol-3 -il)propil)-4-(metoximetil)-5-(tiazolo [5,4-c]piridin-2-il)tiazol-2-amina,N-benzil-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(3-(trifluorometil)fenil)propil)-N-berizil-5-(tiazolo-piridin-- 2-il)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-N-benzil-5-(tiazolo-piridin-- 2-il)tiazol-2-amina,N-((S)-2-amino-3-(3-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(tiazolo-piridin-2-il)tiazol-- 2-amina,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(tiazolo-piridin-2-il)tiazol-- 2-amina,N-(4-(metoximetil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-il)-N-((S)-2-(2-morfolinoetilamino)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)acetamida,- 4-(metoximetil)-N-((S)-2-(2-morfolinopropil)-5-(tiazolopiridin-2-il)tiazol-2-amina,- 6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)tiazol-5-il)-3,4-diidroquinolin-2( 1 H)-ona,- 6-(2-((S)-2-amino-3 -(1 H-indol-3 -il)propilamino)tiazol-5 -il)benzorditiazol-- 2(3H)-ona,- 5-(2-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propilamino)tiazol-5-il)-lH-indazol-3-amina,- 5-(2-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propilamino)tiazol-5-il)benzo[d] isoxazol-- 3-amina,- 6-(2-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propilamino)tiazol-5-il)benzo[d] oxazol-- 2(3H)-ona,- 6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino) tiazol-5-il)-benzo[d]oxazol-2(3H)-ona,- 5-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino) tiazol-5-il)-3,3-difluoroindolin-2-ona,- 5-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino) tiazol-5-il)-indolin-- 2-ona,- 6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino) tiazol-5- il)-benzo[d]tiazol-2(3H)-ona,- 5-(2-((S)-2-amino-3-(3-(trifluorometil)fenil)propilamino) tiazol-5-il)indolin-- 2-ona,- 5-(2-((S)-2-amino-3 -(1 H-indol-3 -il)propilamino)tiazol-5 -il)-N-metil-1H-indazol-3 -amina),- 6-(2-((S)-2-amino-3-(3-(trifluorometil)fenil)propilamino) tiazol-5- il)-benzo[d]oxazol-2(3H)-ona,- 5-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino) tiazol-5-il)-3-metilindolin-2-ona,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(lH-indazol-6-il)-tiazol-2-amina,(S)-4-(2-(2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino) tiazol-5-il)-benzamida,- 5-(2-(((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino) tiazol-5-il)-lH-indazol-3-amina,- 5-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino) tiazol-5-il)benzo [d] isoxazol-3 -amina,- 6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino) tiazol-5-il)-lH-indazol-3-amina,- 6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino) tiazol-5-il)-1 -metil)-1 H-indazol-3-amina,- 5-(2-((S)-2-Amino-3-(4-clorofenil)propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona,- 6-(2-((S)-2-Amino-3 -(4-clorofenil)propilamino)tiazol-5 -il)benzo [d] oxazol-- 2(3H)-ona,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)-4-((metilamino)metil)tiazol-2-amina,- 6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino) tiazol-5-il)-l-metil--lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona,-6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-4-(metoximetil)tiazol-5-il)-1 -metil-1 Η-benzo [d] imidazol-2(3 H)-ona,-6-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-4-(metóxi--metil)tiazol-5 -il)benzo [d] oxazol-2(3H)-ona,-2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5-(2-oxoindolin-5-il)tiazol-4-carbonitrila,-2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5-(3-metil-2-oxo-2,3-diidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)tiazol-4-carbonitrila,-2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-carbonitrila,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(ftalazin-6-il)tiazol-2-amina,-6»(2-((S)-2-amÍno-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino) tiazol-5- il)--ftalazin-l-ol,N-((S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-2-amina,-5-(2-((S)-2-amino-3-(4-metoxifenil)propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-5-(l,6-naftiridin-2- il)tiazol--2-amina,-5-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-4-(metóxi-metil)tiazol-5-il)indolin-2-ona,-5-(2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)tiazol-5-il)-3-metilindolin-2-ona,N-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-4-(metoximetil)-5-(l,6-naflirídin-2-il)tiazol-2-amina,Ditrifluoroacetatos de (E)-5-(2-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propil-amino)tiazol-5-il)-3-(furan-2-ilmetileno)indolin-2-ona,Ditrifluoroacetatos de (Z)-5-(2-((S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propil-amino)tiazol-5-il)-3-(fiiran-2-ilmetileno)indolin-2-ona,(E)-3 -((1 H-imidazol-5 -il)metileno)-6-(2-((S)-2-amino-3 -(1 H-indol-3 -il)-propilamino)tiazol-5-il)indolin-2-ona,- 5 -(2-((S)-2-amino-3 -(1 H-indol-3 -il)propilamino)tiazol-5 -il)indolin-2-ona,- 6-(2-((S)-2-Amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino) tiazol-5-il)-isoquinolin-3-amina,- 6-(2-((S)-2-Amino-3-(4-clorofenil)propilamino)tiazol-5-il)isoquinolin-3-amina,- 6-(2-((S)-2-amino-3-(4-metoxifenil)propilamino)tiazol-5-il)benzo[d] oxazol-- 2(3H)-ona ou- 4-(2-((S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propilamino)-5-(isoquinolin-6-il)tiazol-4-il)-2-metilbut-3-in-2-ol,ou um sal, hidrato ou estereoisômero deste farmaceuticamente aceitável.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende: um carreador farmaceuticamente aceitável e o composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 18.
21. Composição de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que ainda compreende pelo menos uma agenteterapêutico adicional.
22. Método para tratar um distúrbio mediado por quinase emum mamífero em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de quecompreende: administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamenteeficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 18 ou do composto como definido na reivindicação 19.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que o distúrbio é mediado por IGF-IR, Receptor de Insulina,KDR, Tie2, EGFR, PKA, PKB, PKC, FKHR, TSQ/2, SGK, LCK, BTK, Erk,MSK, MK2, MSK, p38, P70S6K, PIM1, PIM2, ROCK2, GSK3 ou umcomplexo de CDK.
24. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que o distúrbio é mediado por PKB.
25. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que o método compreende a inibição seletiva de PKB.
26. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que o distúrbio é câncer.
27. Método para tratar um distúrbio relacionado com aproliferação em um mamífero em necessidade do mesmo, caracterizado pelofato de que compreende: administrar ao mamífero uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 18 ou do composto como definido na reivindicação 19.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizadopelo fato de que o distúrbio é o crescimento celular anormal.
29. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizadopelo fato de que o distúrbio é inflamação ou um distúrbio relacionado com ainflamação.
30. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizadopelo fato de que o distúrbio é uma doença metabólica.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizadopelo fato de que a doença metabólica é a diabete.
32. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizadopelo fato de que o distúrbio é câncer.
33. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula II<formula>formula see original document page 344</formula>em que:R1 é -H, halo, -OR8, alquila C1-C6, -(alquila CrC6)-0-R8,-(haloalquila C1-C6)-0-R8, -(alquenila C2-C6)-0-R8, -(alquila C1-C6)N(R7)2,-(alquila C1-C6)arila, -C(O)R8, -C(O)O-R8, -C(O)N(R7)2, -CHR11-N(H)--R8, -CHR11-O-R8, alquinila C2-C6, (alquinila C2-C6)-0-R8, -(alquinila C2-C6)(cicloalquila C3-C8), -(alquinila C2-C6)(cicloalquenila C5-C8), -(alquinilaC2-C6)-N(R7)S(0)2-R8, arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila;R2 é um sistema de anel carbocíclico ou é um sistema de anelheterocíclico;R5 é -H, alquila C1-C8, -C(O)(CR9R10)t)N(R7)2,-C(O)(CR9R10)t, -C(O)2(CR9R10)t, -(CR9R10)t(arila), -(CR9R10)t(heteroarila),-(CR9R10)t(cicloalquila) ou -(CR9R10)t(heterociclila);R6 e R7, em cada caso, são independentemente selecionados de-H, alquila C1-C8, -(alquila C1-C6)arila ou -C(0)(alquila C1-C6);R8 é selecionado de -H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6,-(alquila C1-C6)arila, arila, heteroarila, hidroxialquila C1-C6 ou -(alquila C1-C6)-0-(alquila C1-C6), cicloalquila ou heterociclila;R9 e R10, em cada caso e R11 são independentementeselecionados de -H, alquila C1-C6 ou arila;R12 é -H, -OR8, -0-(alquila C1-C6)-OR8, alquenila C1-C6,-(alquila C1-C6)-0-R8, ou -(alquila Ci-C6)-0-C(0)-R8;R13 é -H ou alquila C1-C6;R14 é -H, -OR8, -0-(alquila C1-C6)-0-R8, alquila C1-C6,alquenila C1-C6, -(alquila C1-C6)-0-R8 ou -(alquila C1-C6)-0-C(0)-R8;cada t é independentemente selecionado de O, 1, 2 ou 3; eZ é arila ou heteroarila;em que cada uma das porções alquila, arila, heteroarila,cicloalquila e heterociclila acima e anéis heterocíclicos e carbocíclicos sãoopcional e independentemente substituídos por 1 a 3 substituintesselecionados deamino,arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila opcionalmentesubstituídos por 1 a 5 substituintes selecionados dealcóxi C1-C6,alquila CrC6 opcionalmente substituído por halo,arila,halo,hidroxila,heteroarila,hidroxialquila CrC6, ou-NHS(O)2-Calquila C1-C6);alquila CrC6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxiCrC6, haloalcóxi CrC6, hidroxialcóxi CrC6, alquila CrC6 amino, alquenilaC2-C6 ou alquinila C2-C6, em que cada um dos quais pode ser interrompidopor um ou mais heteroátomos,ciano,halo,hidroxila,nitro,oxo,-NH(CO)-O-Calquila CrC6)arila, -NH(CO)-O-Calquila CrC6),-N(alquila CrC6)(C0)-0-(alquila C3-C6)arila, -N(alquila CrC6)(C0)-0-(alquila C1-C6), -C(O)OH, -C(0)0(alquila CrC6), -C(O)NH2, -C(O)N(H)-(alquila CrC6), -C(0)N(alquila CrC6)2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6)2, -(alquenila C2-C4)heterociclila ou -(alquenila C2-C4)cicloalquila, ou-O-arila;ou um sal, hidrato, estereoisômero ou misturafarmaceuticamente aceitável do mesmo.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que o composto da Fórmula II tem a Fórmula IIA<formula>formula see original document page 347</formula>
35. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que o composto da Fórmula II tem a Fórmula IIB<formula>formula see original document page 347</formula>
36. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que o composto da Fórmula II tem a Fórmula IIC<formula>formula see original document page 347</formula>
37. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que o composto da Fórmula II tem a Fórmula IID<formula>formula see original document page 347</formula>
38. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que o composto da Formula II tem a Formula IIE<formula>formula see original document page 348</formula>
39. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que R1 é -H.
40. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que R12 é -H ou alquila C1-C6.
41. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracterizadopelo fato de que R12 é -H ou metila,
42. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que R13 é -H.
43. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que R14 é -H.
44. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que Rih é -OR0, -0-(alquila CrC6)-0-R0, alquila CrC 6, alquenilaC1-C6, -(alquila CrC6)-0-R8 ou -(alquila CrC6)-0-C(0)-R8.
45. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que R14 é selecionado de -H, metila, etila, propila, etenila,propenila, hidroximetila, metoximetila, -CH2-0-C(0)-(alquila CrC6), 1-hidroxietila ou metoximetóxi.
46. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que Z é selecionado de fenila opcionalmente substituído, indolilaopcionalmente substituído, naftila opcionalmente substituído, piridilaopcionalmente substituído ou tiofenila opcionalmente substituído.
47. Composto de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato de que Z é selecionado de fenila, indolila, naftila, piridila outiofenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3substituintes selecionados de -Cl, -F, -CF3, -OH, -0-(alquila CrC6), -O-(alquila CrC6)-Cl, -0-(alquila CrC6)-OH, -alquila CrC6, -OCF3, -NH(CO)-0-(alquila Ci-C6)arila ou -NH(C0)-0-(alquila CrC6).
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizadopelo fato de que Z é selecionado de fenila, indolila, naftila, piridila, tiofenila,-4-clorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3-clorofenila, 3- trifluorometilfenila, 4-metoxifenila, 3-fluoro-4-trifluorometilfenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 4-(3-cloropropóxi)fenila, 4-(3-hidroxipropóxi)-fenila, 3,4-diclorofenila, 4-fluorofenila, 2,4-diclorofenila, 4-metilfenila, 3,4-difluorofenila, 3-fluoro-4-metoxifenila, 3,5-difluorofenila, 6-trifluorometilpiridin-3-ila, 5-metóxi-6-trifluorometilpiridin-3-ila, 2-fluoro-4-trifluorometilfenila, 4-triíluorometoxifèniia, 2,3-difluoro-4-tritluorometilfenila, 4-hidroxifenila, 3-metóxi-4-trifluorometilfenila, 3-hidróxi-4-trifluorometilfenila, 5-clorotiofen--2-ila, 3-fluoro-4-hidroxifenila ou um fenila substituído na posição 4 com-NHC(0)-0-CH2-fenila.
49. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que R é H.
50. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que R5 e R6 são cada um H.
51. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que R12 é -H ou alquila C1-C6, R13 é -H e R14 é -H, -OR8, -O-(alquila CrC6)-0-R8, alquila CrC6, alquenila CrC6, -(alquila CrC6)-0-R8 ou-(alquila CrC6)-0-C(0)-R8.
52. Composto de acordo com a reivindicação 51, caracterizadopelo fato de que R14 é -OR8, -0-(alquila CrC6)-0-R8, alquila CrC6, alquenilaCrC6, -(alquila CrC6)-0-R8 ou -(alquila CrC6)-0-C(0)-R8.
53. Composto de acordo com a reivindicação 52, caracterizadopelo fato de que R , R e R são todos H.
54. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que o sistema de anel carbocíclico ou o sistema de anelheterocíclico de R compreende pelo menos um anel aromático.
55. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que R é selecionado de fenila opcionalmente substituído,piridila, indazolila, isoquinolinila, tiazolopiridinila, benzotiazolonila,diidroquinolinonila, benzoisoxazolila, benzo-oxazolonila, indolinonila,benzoimidazolonila, ftalazinila, naftiridinila, tienopiridinila, benzodioxolila,isoindolinonila, quinazolinila ou cinolinila,
56. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que R é selecionado de um dos seguintes grupos que podem seropcionalmente substituídos e onde a linha ondulada indica o ponto de ligaçãoao tiazoi:<formula>formula see original document page 350</formula<formula>formula see original document page 351</formula>
57. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que R é selecionado de um dos seguintes grupos onde a linhaondulada indica o ponto de ligação ao tiazol:<formula>formula see original document page 351</formula><formula>formula see original document page 352</formula><formula>formula see original document page 353</formula>
58. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que R1 é selecionado de -H, -C=N, -Br, -Cl, -OH, -CF3, -CH3,-CH2CH3, -CH2CH2OH, -C(H)(CH3)OCH3, -CH2OCH2CF3, -CH2N(H)CH3,-CH2N(CH3)2, -CF2CH2OH, ciclopropila, furanila, tetraidrofuranila, fenila,-2,3-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-fluorofenila, 3-fluorofenila, 2-fluorofenila, piridila, oxazolila, hidroximetila, metoximetila, etoximetila,-C(O)OMe, -C(O)N(H)CH2CH2OH, -C(O)N(H)CH3, -C(O)NH2,-C(O)N(CH3)2 ou um grupo selecionado de um dos seguintes grupos onde alinha ondulada indica o ponto de ligação ao tiazol:<formula>formula see original document page 353</formula><formula>formula see original document page 354</formula>
59. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende: um carreador farmaceuticamente aceitável e o composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 33 a 58.
60. Composição de acordo com a reivindicação 59,caracterizada pelo fato de que ainda compreende pelo menos um agenteterapêutico adicional.
61. Método para tratar um distúrbio mediado por quinase emum mamífero em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de quecompreende: administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamenteeficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 33a 58.
62. Método de acordo com a reivindicação 61, caracterizadopelo fato de que o distúrbio é mediado por IGF-IR, Receptor de Insulina,KDR, Tie2, EGFR, PKA, PKB, PKC, FKHR, TSCj/2, SGK, LCK, BTK, Erk,MSK, MK2, MSK, p38, P70S6K, PIMl, PIM2, ROCK2, GSK3 ou umcomplexo de CDK.
63. Método de acordo com a reivindicação 61, caracterizadopelo fato de que o distúrbio é mediado por PKB.
64. Método de acordo com a reivindicação 63, caracterizadopelo fato de que o método compreende a inibição seletiva de PKB.
65. Método de acordo com a reivindicação 61, caracterizadopelo fato de que o método compreende a inibição seletiva de ΡΚΒα.
66. Método de acordo com a reivindicação 61, caracterizadopelo fato de que o distúrbio é câncer.
67. Método para tratar um distúrbio relacionado com aproliferação em um mamífero em necessidade do mesmo, caracterizado pelofato de que compreende: administrar ao mamífero uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 33 a 58.
68. Método de acordo com a reivindicação 67, caracterizadopelo fato de que o distúrbio é o crescimento celular anormal.
69. Método de acordo com a reivindicação 67, caracterizadopelo fato de que o distúrbio é inflamação ou um distúrbio relacionado com ainflamação.
70. Método de acordo com a reivindicação 67, caracterizadopelo fato de que o distúrbio é uma doença metabólica.
71. Método de acordo com a reivindicação 70, caracterizadopelo fato de que a doença metabólica é a diabete.
72. Método de acordo com a reivindicação 67, caracterizadopelo fato de que o distúrbio é câncer.
73. Método de acordo com a reivindicação 72, caracterizadopelo fato de que o câncer é um tumor sólido.
74. Uso do composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 18 ou 19, caracterizado pelo fato de ser na preparaçãode um medicamento para tratar uma doença mediada por PKB.
75. Uso de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelofato de que a doença é mediada por ΡΚΒα.
76. Uso de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelofato de que a doença é câncer.
77. Uso de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelofato de que o câncer é um tumor sólido.
78. Uso do composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 33 a 58, caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para tratar uma doença mediada por PKB.
79. Uso de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelofato de que a doença é mediada por ΡΚΒα.
80. Uso de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que a doença é câncer.
81. Uso de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor sólido.
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