JPH0753666B2

JPH0753666B2 - 置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤

Info

Publication number: JPH0753666B2
Application number: JP62230074A
Authority: JP
Inventors: 正義辻; 寿孝井上; 公一池末; 勝斉田; 恭章谷口; 芳樹出口; 寛治野田
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1987-09-14
Filing date: 1987-09-14
Publication date: 1995-06-07
Anticipated expiration: 2010-06-07
Also published as: JPS6475475A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、優れた抗炎症作用を有する医薬品として有用
な置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤に
関するものである。

従来の技術置換ジフェニルチアゾール誘導体に関しては、特開昭50
−121269に、血小板凝集抑制作用を有する２−モルホリ
ノ−4,5−ジフェニルチアゾール等が例示されている。
また特開昭54−160369には２−フェネチルアミノ−4,5
−ジフェニルチアゾール臭酸塩等が、抗炎症作用及び免
疫調節作用を有することが例示されている。しかしなが
ら本発明の置換ジフェニルチアゾール誘導体に関しては
全く開示がなく、それを示唆する記載もない。

発明が解決しようとする問題点非ステロイド性抗炎症薬は、一般に酸性系と塩基性系と
に分類されている。酸性系薬剤は、一般に急性炎症抑制
及び鎮痛作用を有し、慢性炎症（例えばリウマチのよう
な自己免疫性疾患など）に対しても抑制効果を有するも
のがあるといわれている。塩基性系薬剤は、鎮痛作用が
比較的強く、また急性炎症抑制も有しているといわれる
が、そのほとんどについて慢性炎症に対する効果はあま
り期待できないのが現状である。副作用は主として塩基
性系よりも酸性系にかなり強い胃腸管障害が認められる
傾向にある。

従って、本発明の目的はより副作用の少ないしかも急性
炎症抑制や鎮痛作用だけでなく、慢性炎症に対して効果
を有す塩基性系薬剤として有用な置換ジフェニルチアゾ
ール誘導体からなる抗炎症剤を提供することにある。

問題を解決するための手段本発明は下記一般式（Ｉ）（式中、X,Yは同一または異なってもよく、水素原子、
ハロゲン原子または低級アルキル基を、ｎは０〜７の整
数を、R₁は水素原子またはアシル基を、R₂は長鎖アルキ
ル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、無置換ま
たは置換フェノキシ基、複素環基または環状アミノ基を
意味する）で表わされる置換ジフェニルチアゾール誘導
体及びその医薬として有用な酸付加塩（但し、Ｘ及びＹ
が４−OMeの場合は−（CH₂）ｎ−R₂炭素数11以上のアル
キル基であり、また、ｎが１又は２の場合R₂が低級アル
キル基又はハロゲンで置換されてもよいチエニル基又は
フリル基である場合を除く）からなる抗炎症剤に関す
る。

上記一般式（Ｉ）について具体的に説明する。ハロゲン
原子とは弗素、塩素、臭素、沃素を、低級アルコキシ基
とはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、iso
−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、t
ert.−ブトキシ基等の炭素数２〜６個程度のアルカノイ
ル基、ベンゾイル基及びトリフルオロメチルカルボニル
基等を、長鎖アルキル基とはデシル基、ウンデシル基、
ドデシル基等の炭素数10個以上のアルキル基を、シクロ
アルキル基とはシクロプロピル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数３〜７
個のシクロアルキル基を、置換フェノキシ基の置換基と
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、iso−ペンチル
基等の炭素数１〜６個の低級アルキル基（さらにこの低
級アルキル基は置換分としてモノまたはジＣ_１〜６アル
キルアミノ基も含む）を、複素環基とは２−ピリジル
基、２−ピリミジル基、２−チアゾリル基、２−チアゾ
リン−２−イル基、２−チアゾリジニル基等を、環状ア
ミノ基とはピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ
基、ピペラジノ基、ピペコリノ基等の窒素原子または酸
素原子を含有してもよい５または６員の環状アミノ基
（さらにメチル基、エチル基等の炭素数１〜４個のアル
キル基、ベンジル基等のフェニルＣ_１〜４アルキル基、
アセチル基、プロピオニル基等の炭素数２〜６個のアル
カノイル基などによって置換されていてもよい）を意味
する。

また医薬として許容される酸の付加塩は１あるいは２当
量の酸からなるものである。適した酸はこれらに限定さ
れるものではないが塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機
酸およびマレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、
マロン酸、乳酸、クエン酸等の有機酸である。

一般式（Ｉ）で示される化合物やその酸付加塩を医薬と
して用いる場合は、そのままもしくは公知の賦形剤等と
共に錠剤、散剤、カプセル剤、注射剤、坐剤などの適宜
の剤形として経口的または非経口的に安定に投与するこ
とができる。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を
考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成
人に対して経口投与する場合、化合物（Ｉ）またはそれ
らの酸付加塩を１回量１〜300mg程度、１日約１〜３回
程度投与するのが好都合である。

次に本発明の成分となる化合物の製造法について述べ
る。本発明の成分となる化合物は下記に記載する方法に
よって収率よく得ることができるが、本発明の範囲はこ
れらに限定されるものではない。なお、一般式（II）、
（III）で表わされる出発原料は一般的に知られた公知
の方法〔例えば、Aust.J.Chem.,8,385（1955）,Russian
Chemical Reviews,42（７）,587（1973）〕によって容
易に合成することができる。

製造法（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、R₁、R₂は前記と同じ意味を有し、
H1はハロゲン原子を意味する）一般式（II）で表わされる化合物と一般式（III）で表
わされる化合物を、メタノール、エタノール、アセト
ン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、20〜120℃
にて１〜48時間反応させることにより（Ｉ）を得ること
ができる。

実施例以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明する。
勿論、本発明はこれら実施例のみに限定されものではな
い。

実施例１ α−クロロデオキシベンゾイン3.45g及びＮ−（２−モ
ルホリノエチル）チオ尿素2.85gをエタノールに加え、
次いで24時間還流を行った。その後エタノールを減圧留
去し、残渣を0.1NHClに溶解させ、酢酸エチルで洗浄し
た。次いで５％NaOHでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽
出した後乾燥させ、さらに酢酸エチルを減圧留去する
と、4,5−ジフェニル−２−（２−モルホリノエチル）
アミノチアゾール3.8gを得た。

この物質の融点及び元素分析値は下記の通りであった。

融点 116〜118℃ 元素分析値 C₂₁H₂₃N₃OSとして計算値 N:69.01 H:6.34 N:11.50 実測値 N:69.11 H:6.33 N:11.72 実施例２ α−ブロモ−4,4′−ジフルオロデオキシベンゾイン2.3
4g及びＮ−（２−ピリジル）チオ尿素1.22gをエタノー
ル30mlに加え、次いで１時間還流を行った。さらに24時
間室温で撹拌した後析出した4,5−ビス（４−フルオロ
フェニル）−２−（２−ピリジル）アミノチアゾール臭
酸塩をろ取した。次いでその結晶に５％NaOH水20ml加え
て、酢酸エチルで抽出した後、乾燥させ、さらに酢酸エ
チルを減圧留去すると、4,5−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−２−（２−ピリジル）アミノチアゾール1.2gを
得た。

この物質の融点及び元素分析値は下記の通りであった。

融点 221〜223℃ 元素分析値 C₂₀H₁₃F₂N₃Sとして計算値 N:65.74 H:3.59 N:11.50 実測値 N:65.65 H:3.59 N:11.32 実施例３〜36 実施例1,2の方法に準じて次表の本発明化合物を合成し
た。

作用試験例１抗炎症作用試験試験法体重140g〜160gのウィスター系雄性ラットを１群８匹と
して実験に使用した。試験化合物はいずれも0.5％トラ
ガント水溶液に懸濁し、0.5ml/100g,B.W.の割合で経口
投与した。対照群には同量の0.5％トラガント水溶液を
同様に投与した。試験化合物投与１時間％に１鵜ラムダ
カラゲニン−生理食塩水0.1mlを右後肢足蹠に皮下注射
し、浮腫を惹起させた。以後経時的に足蹠容積を測定し
た。結果は反応惹起３時間目の対照群に抑制率で示し
た。

上記試験結果から明らかなように、この発明の目的化合
物はラットにおける顕著な足浮腫抑制を示し、抗炎症作
用を有することが判明した。

発明の効果本発明は顕著な抗炎症作用を有する抗炎症剤を提供し、
他に鎮痛作用，解熱作用，抗リウマチ作用を有するた
め、優れた抗炎症剤としてのみならず、鎮痛剤、解熱
剤、抗リウマチ剤等の医薬品として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者出口芳樹佐賀県鳥栖市田代大官町774―１ (72)発明者野田寛治福岡県筑紫野市大字常松320―93 (56)参考文献特開昭54−160369（ＪＰ，Ａ) 特開昭54−55566（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−243080（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−216186（ＪＰ，Ａ) 特開昭50−121269（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−118574（ＪＰ，Ａ) 米国特許4307106（ＵＳ，Ａ) 米国特許3458526（ＵＳ，Ａ) ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ 106：102309ｇ（1987) Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ. Ｖｏｌ．16 Ｎｏ．７（1979）Ｐ．1377− 1383 Ｉｎｄｉａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ 17 Ｂ（1979）Ｐ．22−24 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ. Ｖｏｌ．13 Ｎｏ．４（1976）Ｐ．873− 876 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ. Ｖｏｌ．11 Ｎｏ．１（1974）Ｐ．91−92 ＣＡ 75：88538ｐ，ＣＡ 74：108592 ｍ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、X,Yは同一または異なってもよく、水素原子、
ハロゲン原子または低級アルキル基を、ｎは０〜７の整
数を、R₁は水素原子またはアシル基を、R₂は長鎖アルキ
ル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、無置換ま
たは置換フェノキシ基、複素環基または環状アミノ基を
意味する）で表わされる置換ジフェニルチアゾール誘導体及びその
医薬として有用な酸付加塩（但し、R₂が低級アルキル基
又はハロゲンで置換されてもよいチエニル基又はフリル
基である場合を除く、また、Ｘ及びＹが４−OMeの場合
はR₂が長鎖アルキル基である場合を除く）からなる抗炎
症剤。