BRPI0706771A2 - derivados de espiro-imidazóis como moduladores de ppar - Google Patents

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BRPI0706771A2
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dec
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Ross Russo
Mihai Azimioara
Christopher Cow
Valentina Molteni
Xiaolin Li
Donatella Chianelli
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Irm Llc
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Abstract

DERIVADOS DE ESPIRO-IMIDAZOIS COMO MODULADORES DE PPAR. A presente invenção refere-se a compostos (Ia), (Ib), (le), composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de utilizar tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com a atividade das famílias de Receptor Ativado por Proliferador de Peroxissoma (PPAR).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ESPIRO-IMIDAZÓIS COMO MODULADORES DE PPAR".
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade sob35 U.S.C. §119(e) ao Pedido de Patente Provisório U.S. Ns 60/763.557, de-positado em 30 de janeiro de 2006. A descrição do pedido de prioridade estáaqui incorporada por referência em sua totalidade e para todos os propósi-tos.
Antecedentes da Invenção
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos, composições far-macêuticas que compreendem tais compostos e métodos de utilizar taiscompõem para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com aatividade das famílias do Receptor Ativado por Proliferador de Peroxissoma(PPAR).
Antecedentes
Receptores Ativados por Proliferador de Peroxissoma (PPARs)são os membros da superfamília do receptor de hormônio nuclear, que sãofatores de transcrição ativados por ligando que regulam a expressão de ge-ne. Certos PPARs estão associados com vários estados de doença incluindodislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogênese,hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doençasvasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação,artrite, câncer, mal de alzheimer, distúrbios de pele, doenças das vias respi-ratórias, distúrbios oftálmicos, IBDs (doença de intestino irritável), colite ulce-rativa e doença de Crohn. Conseqüentemente, moléculas que modulam aatividade de PPARs são úteis como agentes terapêuticos no tratamento detais doenças.
Sumário da Invenção
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos sele-cionados a partir de Fórmula Ia, Ib e Ic:<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
η é selecionado a partir de 1, 2, 3, 4 e 5;
m é selecionado a partir de 1, 2, 3, 4 e 5; cada
Ri é selecionado independentemente de hidrogênio, halo, C1-6alquila, Ci-6alquila halossubstituída, Ci-6alcóxi e Ci-6alcóxi halossubstituído;
R3 é selecionado a partir de C^alquila, C2-ealquenila, Ci.6alquilahalossubstituída, C2-6alquenila halossubstituída, -X1C(O)R2, C5-10heteroaril-C0^alquila e C3-12cicloalquil-C0-4alquila; em que R2 é selecionado a partir dehidrogênio e C1-6alquila;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6alquila;
R5 é selecionado a partir de hidrogênio e Ci-6alquila; ou R4 e R5juntos com o átomo de carbono ao qual R4 e R5 são ambos ligados formamcarbonila;
Y é selecionado a partir de N e CH;
Z é selecionado a partir de uma ligação, -S(O)0.2- e -CR11R12.;em que R11 e R12 são selecionados independentemente de hidrogênio e C1-6alquila;
A e B são independentemente selecionados a partir de CH e N;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidro-gênio, halo, C1-6alquila, C1-6alquila halossubstituída, C1-6alcoxi e C1-6alcoxihalossubstituído
R8 é selecionado a partir de -X2CO2R13, -X2CR14R15X3CO2R13,
-X2SCR14R15X3CO2R13 e -X2OCR14Ri5X3CO2R13; em que X2 e X3são independentemente selecionados a partir de uma ligação e Ci.4alquileno; e Ri4 e Ri5 são independentemente selecionados a partir de hi-drogênio, Ci-4alquila e Ci.4alcóxi; ou Ri4 e Ri5 juntos com o átomo de carbo-no ao qual Ri4 e Ri5 são ligados formam C3-i2Cicloalquila; e R13 é seleciona-do a partir de hidrogênio e Ci-6alquila;
R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de hidro-gênio, Ci-6alquila e -OR16; em que Ri6 é selecionado a partir de hidrogênio eC1-Galquila; e os derivados de N-óxido, derivadosde pró-fármaco, derivadosprotegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros destes; e os saisfarmaceuticamente aceitáveis e solvates (por exemplo, hidratos) de taiscompostos.
Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que contém um composto de Fórmula I eu ou umderivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes; ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, em mistura com um ou mais ex-cipientes adequados.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um méto-do de tratar uma doença em um animal no qual a modulação de atividade dePPAR pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia dasdoenças, cujo método compreende administrar ao animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes, ou um sal farma-ceuticamente aceitável destes.
Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso deum composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para trataruma doença em um animal no qual atividade de PPAR contribui para a pato-logia e/ou sintomatologia da doença.
Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um proces-so para preparar compostos de fórmula I e os derivado de N-óxido, deriva-dos de pró-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura deisômeros destes, e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Descrição Detalhada da InvençãoDefinições
"Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de ou-tros grupos, por exemplo, alcóxi e alquila halossubstituída, pode ser de ca-deia linear ou ramificada. Ci-6alcóxi inclui, metóxi, etóxi, e similares. Alquilahalossubstituída inclui trifluorometila, pentafluoroetila, e similares.
"Arila" indica uma reunião de anel aromático bicíclico fundido oumonocíclico que contém seis a dez átomos de carbono do anel. Por exem-plo, arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila. "Arileno" indica umradical divalente derivado de um grupo arila. "Heteroarila" é como definidopara arila onde um ou mais dos membros do anel são um heteroátomo. Porexemplo, heteroarila inclui piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila, quinolini-la, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxol, imidazoli-la, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazolila,tetrazolila, pirazolila, tienila, etc. "C6-ioarilCo-4alquila" significa uma arila comodescrito acima conectada por meio de um agrupamento alquileno. Por e-xemplo, C6-ioarilCo-4alquila inclui fenetila, benzila, etc.
"Cicloalquila" indica uma reunião de anel policíclcico em ponteou bicíclico fundido, monocíclico, parcialmente insaturado ou saturado quecontém o número de átomos do anel indicado. Por exemplo, C3-ioCicloalquilainclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc. "Heterocicloalquila"indica cicloalquila, como definido neste pedido, contanto que um ou mais doscarbonos de anel indicados, seja(m) substituído(s) por uma porção selecio-nada a partir de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-, em que R éhidrogênio, Ci-4alquila ou um grupo protetor de nitrogênio. Por exemplo, C3-eheterocicloalquila como utilizada neste pedido para descreve compostos dainvenção inclui morfolino, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, piperidinilona,1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ila, etc.
"Halogênio" (ou halo) preferivelmente representa cloro ou flúor,porém pode ser da mesma forma bromo ou iodo.
"Tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método dealiviar ou enfraquecer uma doença e/ou seus sintomas acompanhantes.
Descrição das Modalidades PreferidasA presente invenção fornece compostos, composições e méto-dos para o tratamento de doenças nas quais a modulação de um ou maisPPARs pode(m) prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologiadas doenças, cujo método compreende administrar ao animal uma quantida-de terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.
Em uma modalidade, com referência aos compostos de FórmulaIa, Ib e Ic: η é selecionado a partir de 1, 2, 3 e 4; m é selecionado a partir de1, 2 e 3; cada Ri é selecionado independentemente de hidrogênio, halo, C1.6alquila, Ci-6alquila halossubstituída, Cr6alcóxi e Ci-6alcóxi halossubstituído;R3 é selecionado a partir de C-i-ealquila, C2-8alquenila, C1^alquila halossubsti-tuída, C2^alquenila halossubstituída,
-XiC(O)R2, C5.ioheteroaril-Co-4alquila e C3.12cicloalquil-C0-4alquila; em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio e C1^alquila; R4 éselecionado a partir de hidrogênio e Ci-6alquila; R5 é selecionado a partir dehidrogênio e Ci-6alquil; ou R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual R4e R5 são ambos ligados formam carbonila; Y é selecionado a partir de N eCH; Z é selecionado a partir de uma ligação, -S(0)o-2- e -CRi1Ri2-; em queR11 e Ri2 são independentemente selecionados de hidrogênio e Cr6alquila;AeB são independentemente selecionados de CH e N; R6 e R7 são inde-pendentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, Ci-ealquila, C1.6alquila halossubstituída e C1^alcoxi; Re é selecionado a partir de -X2CO2Ri3,-X2CRi4Ri5X3CO2R1S e
-X2OCR14R15X3CO2R13; em que X2 e X3 são independentementeselecionados a partir de uma ligação e Ci-4alquilene; e Ri4 e Ri5 são inde-pendentemente selecionados a partir dê hidrogênio e C-|.4alquila; R13 é sele-cionado a partir de hidrogênio e C1^alquila; e Rg e R10 são independente-mente selecionados de hidrogênio, C1^alquila e -OR16; em que R16 é sele-cionado a partir de hidrogênio e C1^alquila.
Em outra modalidade, R1 é selecionado independentemente apartir de hidrogênio, halo, metóxi, trifluorometóxi e trifluorometila; R1 é sele-cionado a partir de isobutila, ciclopropil-metila, ciclobutil-metila, isopentila,butila, ciclopentil-metila, 3-metil-but-2-enila, pentila, 2,2-dimetil-propila, 4-fluoro-butila, 2-etil-butila, 2-metil-pentila, cicloexil-metila, 3,3-dimetil-2-oxo-butila, pirrolil-propila, 3-trifluorometil-propila, cicloexil-etila, 2-etil-hexila, 2-metil-butila, 3,4,4-trifluoro-but-3-enila e 3,3-dimetil-butila; R4 e R5 são cadaqual hidrogênio ou R4 e R5 juntos com o átomo de carbono ao qual R4 e R5são ambos ligados formam carbonila; e Z é selecionado a partir de uma liga-ção -S(O)2- e -CH2-.
Em outra modalidade, R8 é selecionado a partir de -CH2C(O)OH,-CH(CH2)C(O)OH, -OC(CH2)2C(O)OH1 -(CH2)2C(O)OH e -OCH2C(O)OH; eRg e Rio são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo,metila, metóxi e trifluorometila.
Compostos preferidos da invenção são selecionados a partir de:ácido (3-{3-lsobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-
espiro[4.5]dec-8-ilmetil}-fenil)-acético; ácido (3-{3-lsobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metil-fenil)-acético; ácido (3-{3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil3-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido 2-(4-{3-lsobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-7-ilmetil}-fenil)-propiônico; ácido (3-{3-Ciclopropilmetil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-[3-lsobutil-2,4-dioxo-1 -(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido 2-(2-{3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-ilóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(3-{3-Ciclobutilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido {3-[3-Ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{3-Ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3-Ciclobutilmetil-1-[4-(4-metóxi-fenil)-butil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido 3-{3-lsobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil}-benzóico; ácido (2-{3-lsobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil}-fenil)-acético; ácido (3-{3-lsobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metóxi-fenil)-acético; ácido 3-(3-{3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-ΙπΒΖ3-θ3ρίΓθ[4.5]όθθ-8-ϊΙ>-fenil)-propiônico; ácido (3-{3-lsobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-acético; ácido 2-(3-{3-lsobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido (5-{3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metil-fenil)-acético; ácido (3-{3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-5-metil-fenil)-acético; ácido (2-Fluoro-5-{3-isobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (5-{3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-trifluorometil-fenil)-acético; ácido (5-{3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metóxi-fenil)-acético; ácido 2-(3-{3-lsobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-2-metil-propiônico; ácido (5-{3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metil-fenóxi)-acético; ácido (2-Cloro-5-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-acético; ácido 2-(5-{3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(2-Cloro-5-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(2,3-Difluoro-5-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido (3-{3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2-oxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (6-{3-lsobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-piridin-2-il)-acético; ácido (2-{3-lsobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-piridin-4-il)-acético; ácido (5-{3-Ciclobutilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metil-fenil)-acético; ácido 2-(5-{3-Ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etii]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido (2-Cloro-5-{3-ciclobutilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-acético; ácido 2-(2-Cloro-5-{3-ciclobutilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido (6-{3-Ciclobutilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-piridin-2-il)-acético; ácido (4-{3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,7-triaza-espiro[4.5]dec-7-ilmetil}-fenóxi)-acético; ácido (3-{3-Ciclobutilmetil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-[1 -[2-(4-Metóxi-fenil)-etil]-3-(3-metil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético;ácido (3-{3-Butil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido 2-(4-{3-lsobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-2-ilóxi)-metil·propiônico; ácido 2-(6-{3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-ilóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(4-{3-Ciclobutilmetil-1-[2-(2)4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1)3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-2-ilóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(2-{3-Ciclobutilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-ilóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(6-{3-Ciclobutilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}^irimidin-4-ilóxi)-2-metil-propiônico; ácido {3-[3-Ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-Ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1 -(4-trifluorometil-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-Ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometil-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-Ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1 -(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1-(2,4-bis-trifluorometil-benzil)-3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-Ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-(3-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{3-Ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3-Ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2Hlmetil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-[3-(3-metil-but-2-enil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1 -[2-(4-Bromo-fenil)-2-hidróxi-etil]-3-(3-metil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1 -[2-(4-Cloro-fenil)-2-hidróxi-etil]-3-(3-metil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[2,4-Dioxo-3-pentil-1 -(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2,2-Dimetil-propil)-2,4-dioxo-1 -(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2-etil-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(4-Fluoro-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(4-metil-pentil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-Cicloexilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[2,4-Dioxo-3-(3-pirrol-1-il-propil)-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(3,3-Dimetil-2-oxo-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[2,4-Dioxo-3-(4,4,4-trifluoro-butil)-1 -(4-trifluoromeíóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2-Cicloexil-etil)-2,4-dioxo-1 -(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2-etil-hexil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2-metil-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[2,4-Dioxo-3-(3,4,4-trifluoro-but-3-enil)-1 -(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(3,3-Dimetil-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1 -(2,4-Dicloro-5-fluoro-benziO-S-ÍS.S-dimetil-butiO^^-dioxo-I.S.S-triaza-espiro^.SJdec-e-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1-(2,4-Dicloro-5-fluoro-benzil)-3-(4-fluoro-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{3-
Ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3-Ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1 -[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido(3-{3-Ciclopentilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-feriil)-acético; ácido (3-{3-Cicloexilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-feniO-etin^^-dioxo-I.S.S-triaza-espiro^.SJdec-e-ilJ-fenilJ-acético; e ácido (3-{1-[2-(4-Clorõ-fenil)-etil]-3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético.
Outros compostos preferidos e intermediários da invenção sãodetalhados nos Exemplos, infra.
Farmacologia e Utilidade
Compostos da invenção modulam a atividade de PPARs e, co-mo tal, são úteis para tratar doenças ou distúrbios nos quais PPARs contri-buem para patologia e/ou sintomatologia da doença. Esta invenção tambémfornece compostos desta invenção para uso na preparação de medicamen-tos para o tratamento de doenças ou distúrbios nos quais PPARs contribuempara a patologia e/ou sintomatologia da doença.
Tais compostos podem, portanto, ser empregados para o trata-mento de profilaxia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateros-clerose, aterogênese, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, colestere-mia hiperativa, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doenças cardio-vasculares, hipertensão, obesidade, caquexia, síndrome de debilitação porHIV, inflamação, artrite, câncer, mal de alzheimer, anorexia, anorexia nervo-sa, bulimia, distúrbios de pele, doenças das vias respiratórias, distúrbios of-tálmicos, IBDs (doença de intestino irritável), colite ulcerativa e doença deCrohn. Preferivelmente para o tratamento de profilaxia, dislipidemia, hiperli-pidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogênese, hipertrigliceridemia,doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação, câncer, dis-túrbios de pele, IBDs (doença de intestino irritável), colite ulcerativa e doençade Crohn.
Compostos da invenção podem da mesma fôrma ser emprega-dos para tratar doença crítica à longo prazo, aumentar a massa musculare/ou resistência muscular, aumentar a massa corporal magra, manter a re-sistência muscular e funcionamento no idoso, aumentar a resistência muscu-lar e função muscular, e reverter ou prevenir a fragilidade no idoso.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser em-pregados em mamíferos como agentes hipoglicêmicos para o tratamento eprevenção de condições em que tolerância à glicose prejudicada, hipergli-cernia e resistência à insulina estão implicadas, tais como diabetes do tipo 1e tipo 2, Metabolismo de Glicose Prejudicado (IGM), Tolerância à glicoseprejudicada (IGT)1 Glicose no Jejum Prejudicada (IFG), e Síndrome X. Pre-ferivelmente, diabetes tipo-1 e tipo-2, Metabolismo de Glicose Prejudicado(IGM), Tolerância à Glicose Prejudicada (IGT) e Glicose no Jejum Prejudica-da (IFG).
De acordo com os anteriores, a presente invenção também for-nece um método para prevenir ou tratar quaisquer das doenças ou distúrbiosdescritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, cujométodo compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade tera-peuticamente eficaz {Vide, "Administration and Pharmaceutical Compositi-ons", infra) de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente acei-tável destes. Para qualquer dos usos acima, a dosagem requerida variarádependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratadae do efeito desejado. A presente invenção da mesma forma refere-se a: i)um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pa-ra uso como um medicamento; e ii) o uso de um composto da invenção ouum sal farmaceuticamente aceitável deste para a fabricação de um medica-mento para prevenir ou tratar quaisquer das doenças ou distúrbios descritosacima.
Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, compostos da invenção serão administrados em quan-tidades terapeuticamente eficazes por meio de quaisquer dos modos usuaise aceitáveis conhecidos na técnica, sozinhos ou em combinação com um oumais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz podevariar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e da saú-de relativa do indivíduo, da potência do composto utilizado e outros fatores.
Em geral, resultados satisfatórios são indicados por ser obtidos sistemica-mente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal.Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo, seres hu-manos, está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, conveniente-mente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes aodia ou em forma retardada. Formas de dosagem unitária adequadas paraadministração oral compreendem de aproximadamente 1 a 50 mg de ingre-diente ativo.
Compostos da invenção podem ser administrados como compo-sições farmacêuticas por qualquer rota convencional, em particular enteral-mente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos oucápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou sus-pensões injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, un-güentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou supositório. Composiçõesfarmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção em for-ma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em uma as-sociação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitá-vel podem ser fabricadas de uma maneira convencional por métodos de mis-tura, granulação ou revestimento. Por exemplo, composições orais podemser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativojuntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, ma-nitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco,ácido esteárico, seus sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; paracomprimidos da mesma forma c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alu-mínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, car-boximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado, d) desinte-grantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, oumisturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e ado-çantes. As composições injetáveis podem ser soluções ou suspensões iso-tônicas aquosas, e os supositórios podem ser preparados de emulsões oususpensões graxas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conteradjuvantes, tais como agentes de preservação, estabilização, umectação ouemulsificação, promotores de solução, sais para regular a pressão osmóticae/ou tampões. Além disso, elas podem também conter outras substânciasterapeuticamente valiosas. As formulações adequadas para aplicaçõestransdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presenteinvenção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes farmacologica-mente aceitáveis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele dohospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de umabandagem compreendendo um membro de reforço, um reservatório conten-do o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira decontrole de taxa para liberar o composto à pele do hospedeiro em uma taxacontrolada e predeterminada em um período de tempo prolongado, e meiospara sustentar o dispositivo à pele. Formulações transdérmicas matriz po-dem também ser utilizadas. Formulações adequadas para aplicação tópica,por exemplo, à pele e olhos, são preferivelmente soluções aquosas, ungüen-tos, cremes ou géis bem-conhecidos na técnica. Tais podem conter agentessolubilizantes, estabilizantes, agentes de realce de tonicidade, tampões epreservativos.
Esta invenção da mesma forma refere-se a uma composiçãofarmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto como descrito aqui em combinação com um ou mais veículosfarmaceuticamente aceitáveis.
Compostos da invenção podem ser administrados em quantida-des terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentesterapêuticos (combinações farmacêuticas).
Desse modo, a presente invenção também refere-se à combina-ções farmacêuticas, tal como uma preparação combinada ou composiçãofarmacêutica (combinação fixa), compreendendo: 1) um composto da inven-ção como definido acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e 2)pelo menos um ingrediente ativo selecionado a partir de:
a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados de insuli-na e miméticos; secretagogos de insulina tais como as sulfoniluréias, porexemplo, glipizida, gliburida e amarila; Iigandos de receptor de sulfoniluréiainsulinotrópicos tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglini-da; sensibilizador de insulina tais como inibidores de proteína tirosina fosfa-tase-1B (PTP-1B) tais como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sinta-se cinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441e NN-57-05445; Iigandos de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibi-dores de co-transportador de glicose dependente de sódio tal como T-1095;inibidores de glicogênio fosforilase A tais como BAY R3401; biguanidas talcomo metformina; inibidores de alfa-glicosidase tal como acarbose; GLP-1(peptídeo-1 similar ao glucagon), Análogos de GLP-1 tais como Exendina-4e miméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV) tal comoDPP728, LAF237 (vildagliptina - Exemplo 1 de WO 00/34241), MK-0431,saxagliptina, GSK23A; um desmembrador de AGE; um derivado de tiazoli-dona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenos-sulfonil}-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico descrito no pedido de patente WO03/043985, como composto 19 de Exemplo 4, um agonista de PPARy tiponão-glitazona, por exemplo, GI-262570;
b) agentes hipolipidêmicos tais como inibidores de coenzima A3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA) reductase, por exemplo, lovastatina,pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velosta-tina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; ini-bidores de esqualeno sintase; FXR (receptor de farnesóide X) e Iigandos deLXR (receptor X de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina;
c) um agente antiobesidade ou agente regulador de apetite talcomo fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenflu-ramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistate, dexfenfluramina, mazindol,fentermina, fendimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topirama-to, dietilpropiona, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina,pseudoefedrina ou antagonistas do receptor de canabinóide;
d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de Iooptais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; diuréticos tais como de-rivados de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidores de en-zima conversora de angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, ena-lapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trando-lapril; inibidores de bomba de membrana de Na-K-ATPase tal como digoxi-na; inibidores de neutralendopeptidase (NEP) por exemplo, tiorfano, terteo-tiorfano, SQ29072; Inibidores de ECE por exemplo, SLV306; Inibidores deACE/NEP tais como omapatrilate, sampatrilate e fasidotril; antagonistas deangiotensina Il tais como candesartam, eprosartam, irbesartam, losartam,telmisartam e valsartam, em particular valsariam; inibidores de renina taiscomo alisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO 66-1132, RO-66-1168; blo-queadores de receptor |3-adrenérgicos tais como acebutolol, atenolol, beta-xolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentesinotrópicos tais como digoxina, dobutamina e Milrinona; bloqueadores decanal de cálcio tal como anlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipi-na, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas de receptorde aldosterona; e inibidores de aldosterona sintase;
e) um composto de aumento de HDL;
f) modulador de absorção de colesterol tais como Zetia® e KT6-971;
g) análogos de Apo-Al e Miméticos;
h) inibidores de trombina tal como Ximelagatrana;
i) inibidores de aldosterona tais como anastrazol, fadrazol, eple-renona;
j) inibidores de agregação de plaqueta tais como aspirina, bissul-fato de clopidogrel;
k) estrogênio, testosterona, um modulador de receptor de estro-gênio seletivo, um modulador de receptor de androgênio seletivo;
I) um agente quimioterapêutico tais como inibidores de aromata-se, por exemplo, femara, anti-estrogênios, inibidores de topoisomerase I,inibidores de topoisomerase II, agentes ativos de microtúbulo, agentes dealquilação, antimetabólitos antineoplásticos, compostos de platina, compos-tos que diminuem a atividade de proteína cinase tal como um inibidor de ti-rosina cinase receptora de PDGF preferivelmente Imatinibe ({N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina }) descrito no pedido de patente Europeu EP-A-O 564 409 como E-xemplo 21 ou 4-Metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida descritos no pedido de patenteWO 04/005281 como Exemplo 92; e
m) um agente que interage com um receptor de 5-HT3 e/ou umagente que interage com receptor S-HT4 tal como tegaserode descrito naPatente dos Estados Unidos n9 5510353 como Exemplo 13, maleato de hi-drogênio de tegaserode, cisaprida, cilansetrona;
ou, em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável destes; e opcional-mente um veículo farmaceuticamente aceitável.
Os pares de combinação mais preferidos são tegaserode, imati-nibe, vildagliptina, metformina, um derivado de tiazolidona (glitazona) tal co-mo pioglitazona, rosiglitazona, ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico,um ligando receptor de sulfoniluréia, alisquireno, valsariam, orlistate ou umaestatina tal como pitavastatina, sinvastatina, fluvastatina ou pravastatina.
Preferivelmente, as combinações farmacêuticas contêm umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como de-finido acima, em uma combinação com uma quantidade terapeuticamenteeficaz de outro agente terapêutico como descrito acima, por exemplo, cadaqual em uma dose terapêutica eficaz como relatado na técnica. Pares decombinação (1) e (2) podem ser administrado juntos, um após o outro ouseparadamente em uma forma de dosagem unitária combinada ou em duasformas de dosagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária podetambém ser uma combinação fixa.
A estrutura dos agentes ativos identificados por nomes gerais oucomerciais pode ser tirada da edição atual do compêndio padrão "The MerckIndex" ou do Physician's Desk Reference ou das bases de dados, por exem-plo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications) ou Fár-macos Atuais. O teor correspondente deste é pelo presente incorporado porreferência. Qualquer pessoa versada na técnica é totalmente capaz de iden-tificar os agentes ativos e, com base nestas referências, igualmente capazesde preparar e testar as indicações farmacêuticas e propriedades em mode-los de teste padrão, tanto in vitro quanto in vivo.
Em outro aspecto preferido, a invenção refere-se a uma compo-sição farmacêutica (combinação fixa) compreendendo uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto como descrito aqui, em combinaçãocom uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingredienteativo selecionado do grupo acima descrito a) a m), ou, em cada caso um salfarmaceuticamente aceitável desta.
Uma composição farmacêutica ou combinação como aqui des-crito para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dislipide-mia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, hipertrigliceridemia,insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doençacardiovascular, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, câncer, Mal dealzheimer, distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos,doenças do intestino inflamatórias, IBDs (doença do intestino irritável), coliteulcerativa, doença de Crohn, condições em que a tolerância à glicose preju-dicada, hiperglicemia e resistência à insulina estão implicadas, tal como dia-betes do tipo 1 e tipo 2, Metabolismo de Glicose Prejudicado (IGM), Tolerân-cia à Glicose Prejudicada (IGT), Glicose em Jejum Prejudicada (IFG), e Sin-drome-X.
Tais agentes terapêuticos incluem estrogênio, testosterona, ummodulador de receptor de estrogênio seletivo, um modulador de receptor deandrogênio seletivo, insulina, derivados de insulina e miméticos; secretago-gos de insulina tais como as sulfoniluréias, por exemplo, glipizida e amarila;Iigandos receptores de sulfoniluréia insulinotrópicos, tais como meglitinidas,por exemplo, nateglinida e repaglinida; sensibilizadores de insulina, tais co-mo inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B), inibidores deGSK3 (glicogênio sintase cinase-3) ou Iigandos de RXR; biguanidas, tal co-mo metformina; inibidores de alfa-glicosidase, tais como acarbose; GLP-1(peptídeo-1 similar ao glucagon), Análogos de GLP-1, tais como Exendina-4,e miméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV), por e-xemplo, isoleucina-tiazolidida; DPP728 e LAF237, agentes hipolipidêmicos,tais como inibidores de coenzima A 3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA)reductase, por exemplo, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina,cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastati-na, rosuvastatina, fluindostatina e rivastatina, inibidores de esqualeno sinta-se ou FXR (receptor X de fígado) e Iigandos de LXR (receptor de farnesóideX), colestiramina, fibratos, ácido nicotínico e aspirina. Um composto da pre-sente invenção pode ser administrado simultaneamente, antes ou após ooutro ingrediente ativo, ou separadamente pela mesma ou diferente rota deadministração ou juntos na mesma formulação farmacêutica.
A invenção da mesma forma fornece combinações farmacêuti-cas, por exemplo, um kit, compreendendo: a) um primeiro agente que é umcomposto da invenção como descrito aqui, em forma livre ou em forma desal farmaceuticámente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. O kit podecompreender instruções para sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ousimilares, quando utilizados aqui, destinam-se a abranger a administraçãodos agentes terapêuticos selecionados para um único paciente, e destinam-se a incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessaria-mente administrados pela mesma rota de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "composição farmacêutica" quando aqui utilizado signi-fica um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que umingrediente ativo e inclui combinações tanto fixas quanto não-fixas dos in-gredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientesativos, por exemplo, o composto da Fórmula I e um co-agente, são ambosadministrados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidade oudosagem única. O termo "combinação não-fixa" significa que os ingredientesativos, por exemplo, o composto da Fórmula I e um co-agente, são ambosadministrados a um paciente como entidades separadas ou simultaneamen-te, concomitantemente ou seqüencialmente sem nenhum limite de tempoespecífico, onde tal administração fornece níveis terapeuticamene eficazesdos 2 compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapiade coquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.
Processos para Preparar Compostos da Invenção
A presente invenção da mesma forma inclui processos para apreparação de compostos da invenção . Nas reações descritas, pode sernecessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi,amino, imino, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, paraevitar sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção conven-cionais podem ser usados de acordo com prática padrão, por exemplo, videT.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups em Organic Chemistry",John Wileye Sons, 1991.
Compostos da Fórmula 4 podem ser preparados procedendo-secomo no esquema de reação 1:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que m, R1, R9, R10 e n são como definidos pela fórmula I. Compostos deFórmula 4 são preparados reagindo-se um composto de fórmula 2 com umcomposto de fórmula 3 na presença de um solvente adequado (por exemplo,Ácido Acético, e similares) e um reagente adequado (por exemplo, trimetil-silil-cianeto, e similares). A reação é realizada na faixa de temperatura decerca de O a cerca de 50°C e leva aproximadamente 24 horas para concluir.
Compostos de Fórmula 5 podem ser preparados procedendo-secomo no esquema de reação 2:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que m, R1, R9, R10 e n são como definidos pela fórmula I. Compostos deFórmula 5 são preparados formando-se primeiro um intermediário reagindo-se um composto de fórmula 4 com um reagente adequado (por exemplo,clorossulfonilisocianato, e similares) e um solvente adequado (por exemplo,DCM, e similares). A reação é realizada em uma faixa de temperatura decerca de 0 a cerca de 50°C e leva aproximadamente 2 horas para concluir.Segundo, o intermediário é tratado com um ácido adequado (por exemplo,HCI em água a 1M, e similares) em uma faixa de temperatura de cerca de 80a cerca 120°C e leva aproximadamente 6 horas para concluir.
Compostos de Fórmula 6 podem ser preparados procedendo-secomo no esquema de reação 3:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que m, R1, R3, Rg, Ri0 e n são como definidos pela fórmula I; e Qi é umhalogênio, preferivelmente Cl, I ou Br. Compostos de fórmula 6 são forma-dos reagindo-se um composto de fórmula 5 com R3Qi na presença de umsolvente adequado (por exemplo, DMSO, e similares) e uma base adequada(por exemplo, carbonato de potássio, e similares). A reação é realizada nafaixa de temperatura de cerca de 25 a cerca 75°C e leva aproximadamente24 horas para concluir.
Compostos de Fórmula 7 podem ser preparados procedendo-secomo no esquema de reação 4:
<formula>formula see original document page 21</formula>em que m, R1, R3, R9, R10 e n são como definidos pela fórmula I. Compostosde Fórmula 7 são preparados através da desproteção de um composto defórmula 6 na presença de um solvente adequado (por exemplo, metanol, esimilares), um catalisador adequado (por exemplo, paládio em carvão, e si-milares), um ácido adequado (por exemplo, HCI, e similares) e agente redu-tor adequado (por exemplo, hidrogênio, e similares). A reação é realizada nafaixa de temperatura de cerca de 0 a cerca de 50°C e leva aproximadamente24 horas para concluir.
Compostos de Fórmula 9 podem ser preparados procedendo-secomo no esquema de reação 5:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R3 é como definido pela fórmula I; e Qi é um halogênio, preferivel-mente Cl, I ou Br. Compostos de fórmula 9 são formados reagindo-se umcomposto de fórmula 8 com R3Qi na presença de um solvente adequado(por exemplo, DMF1 e similares) e uma base adequada (por exemplo, bicar-bonato de césio, e similares). A reação é realizada na faixa de temperaturade cerca de 25 a cerca 75°C e leva aproximadamente 24 horas para concluir.
Compostos de Fórmula 11 podem ser preparados procedendo-se como no esquema de reação 6:22
10
15
Ra X
J~<"b"
N
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que m, R1, R3, R9, Ri0 e n são como definidos pela fórmula I; e Qi é umhalogênio, preferivelmente Cl, I ou Br. Compostos de fórmula 11 são forma-dos reagindo-se um composto de fórmula 9 com um composto de fórmula 10na presença de um solvente adequado (por exemplo, DMF, DME, e simila-res) e uma base adequada (por exemplo, carbonato de césio, KF-AI2O3, esimilares). A mistura reacional pode ser submetida à radiação de microonda.A reação é realizada na faixa de temperatura de cerca de 100 a cerca 150°Ce leva aproximadamente 30 minutos para concluir.
Compostos de Fórmula 7 podem ser preparados procedendo-secomo no esquema de reação 6:
<formula>formula see original document page 23</formula>em que .R1l R2, R3, R9, R10 e n são como definidos pela fórmula I. Compostosde Fórmula 7 são preparados por desproteção de um composto de fórmula11 na presença de um solvente adequado (por exemplo, DCM, e similares) eum ácido adequado (por exemplo, TFA, e similares). A reação é realizada nafaixa de temperatura de cerca de 0 a cerca de 50°C e leva aproximadamente5 horas para concluir.
Compostos de Fórmula I, em que Z é uma ligação, podem serpreparados procedendo-se como no esquema de reação 7:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que n, m, A, B, R1, R3, R6, R7, R8, R9 e R10 são como definidos pela fór-mula I; e Qi é preferivelmente cloro, iodo ou bromo. Compostos de Fórmula Isão preparados reagindo-se um composto de fórmula 7 com um compostode fórmula 12 na presença de um solvente adequado (por exemplo, 1,4-dioxano, e similares), um catalisador adequado (por exemplo, Pd2(dba)3, esimilares), um ligando adequado (por exemplo, ligandos de fosfina tal como(tBU)3PHBF3, e similares), uma base inorgânica adequada (por exemplo,carbonato de césio, e similares) sob uma atmosfera protetora adequada (porexemplo, argônio, e similares). A reação é realizada na faixa de temperaturade cerca de 80 a cerca 150°C e leva aproximadamente 24 horas para con-cluir.
Compostos de Fórmula I, em que Z é -S(O)0-2- (SO2 mostrado),podem ser preparados procedendo-se como no esquema de reação 8:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que n, m, A1 B1 R1, R3, R6, R7, Ra, Rg e R10 são como definidos pela fór-mula I. Compostos de Fórmula I são preparados reagindo-se um compostode fórmula 7 com um composto de fórmula 13 na presença de um solventeadequado (por exemplo, DCM, e similares), uma base orgânica adequada(por exemplo, trietilamina, e similares). A reação é realizada na faixa detemperatura de cerca de 0 a cerca de 50°C e leva aproximadamente 24 ho-ras para concluir.
Compostos de Fórmula I, em que Z é metileno, podem ser pre-parados procedendo-se como no esquema de reacao 9:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que n, m, A, B, R1, R3, Re, R7, Rs, R9 e Ri0 são como definidos pela fór-mula I; e Qi é cloro, bromo ou iodo. Compostos de Fórmula I são preparadosreagindo-se um composto de fórmula 7 com um composto de fórmula 12 napresença de um solvente adequado (por exemplo, DCM, e similares) e umabase adequada (por exemplo, trietilamina, e similares). A reação é realizadana faixa de temperatura de cerca de 0 a cerca de 50°C e leva aproximada-mente 24 horas para concluir.
Compostos de Fórmula I, em que Z é uma ligação, pode serpreparado procedendo-se como no esquema de reação 10:<formula>formula see original document page 26</formula>
em que n, m, A, B, R1, R3, Re, R7, Re, Rg e Ri0 são como definidos pela fór-mula I; e Q2 é cloro, bromo, iodo ou SO2Me. Compostos de Fórmula I sãopreparados reagindo-se um composto de fórmula 7 com um composto defórmula 14 na presença de um solvente adequado (por exemplo, n-butanol, esimilares) e uma base adequada (por exemplo, diisopropiletilamina, e simila-res). A reação é realizada na faixa de temperatura de cerca de 25 a cerca75°C e leva aproximadamente 24 horas para concluir.
Compostos de Fórmula I, onde Ri é selecionado a partir de -X1C02R13,
-X1CR11R12X2CO2R13, -X1SCR11R12X2CO2R13 e -X1OCR11Ri2X2CO2R13 (e Ri3é Cr6alquila), são convertidos aos seus ácidos correspondentes (onde R13 éhidrogênio) por meio de uma reação de saponificação. A reação procede napresença de uma base adequada (por exemplo, hidróxido de lítio, ou simila-res) e uma mistura de solvente adequada (por exemplo, THF/água, ou simi-lares) e é realizada na faixa de temperatura de cerca de O0C a cerca 50°C,levando aproximadamente 30 horas para concluir.
Condições de reação detalhadas são descritas nos exemplos,infra.
Processos Adicionais para Preparar Compostos da Invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo-se a forma de baselivre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamenteaceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamenteaceitável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo-se aforma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica far-maceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sal dos compos-tos da invenção podem ser preparadas utilizando-se sais dos materiais departida ou intermediários.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven-ção podem ser preparadas a partir da forma de sal de adição de base ou salde adição de ácido correspondente, respectivamente. Por exemplo, umcomposto da invenção em uma forma de adição de ácido pode ser converti-do à base livre correspondente por tratamento com uma base adequada (porexemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e similares).Um composto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode serconvertido ao ácido livre correspondente por tratamento com um ácido ade-quado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
Compostos da invenção em forma não oxidada podem ser pre-parados de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um a-gente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina,boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ousimilares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetoni-trila, etanol, dioxano aquoso, ou similares) em 0 a 80°C.
Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podemser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica(por exemplo, para maiores detalhes vide Saulnier e outro, (1994), Bioorga-nic e Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró-fármacos apropriados podem ser preparados reagindo-se um composto nãoderivatizado da invenção com um agente de carbamilação adequado (porexemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridrato, carbonato de para-nitrofenila, ousimilares).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem serpreparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Umadescrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteçãoe sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groupsem Organic Chemistry", 3a. edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.Compostos da presente invenção podem ser convenientementepreparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos(por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podemser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de sol-vente orgânico/aquoso, utilizando-se solventes orgânicos como dioxina, te-traidrofurano ou metanol.
Compostos da invenção podem ser preparados como seus este-reoisômeros indivíduos reagindo-se uma mistura racêmica do composto comum agente de resolução oticamente ativo para formar um par de compostosdiastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enan-tiômeros oticamente puros. Enquanto a resolução de enantiômeros pode serrealizada utilizando-se derivados diastereoméricos covalentes dos compos-tos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, saisdiastereoméricos cristalinos), Diastereômeros têm propriedades físicas dis-tintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, rea-tividade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando vantagem destasdissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografi-a, ou preferivelmente, por técnicas de separação/resolução com base nasdiferenças em solubilidade. O enantiômero oticamente puro é então recupe-rado, juntamente com o agente de resolução, por quaisquer recursos práti-cos que não resultariam em racemização. Uma descrição mais detalhadadas técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos desua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet,Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates e Resolutions", John Wiley eSons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos da Fórmula I podem ser preparadospor um processo, que envolve:
(a) aquele dos esquemas detalhados acima; e
(b) opcionalmente converter um composto da invenção em umsal farmaceuticamente aceitável;
(c) opcionalmente converter uma forma de sal de um compostoda invenção em uma forma de não-sal;(d) opcionalmente converter uma forma não-oxidada de umcomposto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(e) opcionalmente converter uma forma de N-óxido de um com-posto da invenção em sua forma não-oxidada;
(f) opcionalmente resolver um isômero individual de um compos-to da invenção de uma mistura de isômeros;
(g) opcionalmente converter um composto não derivatizado dainvenção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e
(h) opcionalmente que converte um derivado de pró-fármaco deum composto dá invenção para sua forma de não-derivado.
Na medida em que a produção dos materiais de partida não éparticularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser ana-logamente preparados por métodos conhecidos na técnica ou como descritonos Exemplos a seguir.
Alguém versado na técnica apreciará que as transformaçõesanteriores apenas são representativas de métodos para preparação doscompostos da presente invenção, e que outros métodos bem-conhecidospodem ser similarmente utilizados.
Exemplos
A presente invenção também é exemplificada, porém não limita-da, pelos seguintes intermediários e exemplos que ilustram a preparação decompostos de Fórmula I de acordo com a invenção.
<formula>formula see original document page 29</formula>Intermediário 5. 3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona.
Etapa A: 1-Benzil-piperidina-4-ona 1 (9,5 g, 50 mmols) é dissol-vido em AcOH (75 mL) e resfriado a 0°C. 4-Metoxifenetilamina (8,1 mL, 55mmols) é adicionado seguido por trimetilsililcianeto (6,7 mL, 50 mmols). Obanho de gelo é removido e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante 20 horas. Em seguida a mistura é vertida em água gelada, ajustadaem pH 9 com amônia aquosa e extraída duas vezes com DCM. As camadasorgânicas são combinadas e concentradas. Recristalização de éter propor-ciona 2 como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 7,26 (m, 5H),7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,46 (s, 2H),2,90 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,69 (m,2H). MS calculada para C22HaeN3O (M+H+) 350,2, encontrado 350,3.
Etapa B: 1-Benzil-4-[2-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-piperidina-4-carbonitrilo 2 (8,0 g, 23 mmols) é dissolvido em DCM (100 mL) e resfriado a0°C. Clorossulfonilisocianato (2,2 mL, 25 mmols) é adicionado, o banho degelo é removido e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1hora. Em seguida o solvente é removido, HCI (100 mL) a 1 M é adicionado ea mistura é aquecida em refluxo durante 3 horas. Depois de ajustar o pH em7, a mistura é extraída com DCM três vezes. O solvente é removido, e o res-to é triturado com MeCN para produzir 8-benzil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 3 como um sólido incolor. 1H-RMN(400 MHz, CDCI3) ô = 7,33 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,5Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,36 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,9Hz, 2H), 2,76 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 1,60 (m, 2H). MS calculada paraC23H28N3O3 (M+H+) 394,3, encontrado 394,2.
Etapa C: a hidantoína 3 (8,2 g, 20,8 mmols), 1-bromo-2-metilpropano (2,83 mL, 26,1 mmols) e carbonato de potássio (3,7 g, 27,1mmols) em DMSO (50 mL) são agitado durante 12 horas a 50°C. A mistura éresfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com H2Otrês vezes e com salmoura uma vez. A camada orgânica é secada (MgSO4),filtrada e concentrada. O resto é purificado por cromatografia instantânea(gradiente de EtOAc/Hexanos) para proporcionar 8-benzil-3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 4 () como um sóli-do branco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 7,32 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz,2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,38 (t, J = 7,8 Hz,2H), 3,30 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,08 (m,1H), 1,87 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS calculada paraC27HseN3O3 (M+H+) 450,3, encontrado 450,2.
Etapa D: a hidantoína 4 (0,25 g, 0,56 mmol) é dissolvida em MeOH (25 mL).Uma quantidade catalítica de paládio (10% em carvão, 50 mg) é adicionadaseguida por uma quantidade catalítica (3 gotas) de HCI conc.. A mistura éposta sob 1 atm de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante20 horas. A mistura é filtrada em celite, lavada com MeOH e secada a vácuopara produzir 3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 5 (220 mg, quant.) como um vidro incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) Ô = 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H),3,72 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,27 (d, J =7,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,45 (m,2H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS calculada para C20H30N3O3 (M+H+) 360,2,encontrado 360,2.
<formula>formula see original document page 31</formula>
Intermediário 10. 3-lsobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,7-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona.
Etapa A: Hidrato de hidrocloreto de 1-benzil-3-piperidinona 6(3,0 g, 13,3 mmols) é dissolvido em AcOH (30 mL) e resfriado a 0°C. 4-Metoxifenetilamina (2,1 mL, 14,6 mmols) é adicionado, seguido por trimetilsi-Iilcianeto (2,4 mL, 13,3 mmols). O banho de gelo é removido e a mistura éagitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Em seguida a mistura évertida em água gelada, ajustada em pH 9 com amônia aquosa e extraídaduas vezes com DCM. As camadas orgânicas são combinadas e concentra-das para produzir um óleo marrom que é diretamente utilizado na próximaetapa sem purificação. MS calculada para C22H28N3O (M+H+) 350,2, encon-trado 350,2.
Etapa B: 1 -Benzil-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-piperidina-3-carbonitrilo 7 (13,3 mmols) é dissolvido em DCM (50 mL) e resfriado a 0°C.
Clorossulfonilisocianato (1,3 mL, 14,6 mmols) é adicionado, obanho de gelo é removido e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante 2 horas. Em seguida o solvente é removido, HCI (100 mL) a 1 M èadicionado e a mistura é aquecida em refluxo durante 3 horas. Depois deajustar o pH em 7, a mistura é extraída com DCM três vezes. O solvente éremovido, e o resíduo é purificado em HPLC de fase reversa (gradiente deH20/MeCN) para proporcionar 7-benzil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,7-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 8 como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz,CDCI3) ô = 7,16 (m, 5H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H),3,98 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,39 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,33 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,53 (d, J = 12,0Hz, 1H), 2,46 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,79 (m, 3H), 1,62 (m, 1H).MS calculada para C23H28N3O3 (M+H+) 394,3, encontrado 394,2.
Etapa C: A hidantoína 8 (1,2 g, 3,0 mmols), 1-bromo-2-metilpropano (0,39 mL, 3,6 mmols) e carbonato de potássio (0,54 g, 3,9mmols) em DMSO (10 mL) são agitados durante 12 horas a 50°C. A misturaé resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com H2Otrês vezes e com salmoura uma vez. A camada orgânica é secada (MgSO^,filtrada e concentrada para proporcionar 7-benzil-3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,7-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 9 como um óleo incolorque é diretamente utilizado na Etapa D: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) S = 7,26(m, 5H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,80(s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,52 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 13,2 Hz, 1H),3,29 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,55 (m,2H), 2,05 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 1,62 (m, 2H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MScalculada para C27H3GN3O3 (M+H+) 450,3, encontrado 450,3.
Etapa D: A hidantoína 9 (0,25 g, 0,56 mmol) é dissolvido emAcOH (20 mL). Uma quantidade catalítica de paládio (10% em carvão, 50mg) é adicionada e a mistura é pressurizada a 413,68 kPa (60 psi) de hidro-gênio e agitado durante 20 horas. A mistura é filtrada em celite, neutralizadacom bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. A fraçãoorgânica é lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e evaporada paraproduzir 3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,7-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 10 como um vidro incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,06 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,63 (s, 1H), 3,35 (m,2H), 3,28 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68 (m,2H), 2,47 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MScalculada para C20H30N3O3 (M+H+) 360,2, encontrado 360,2.
<formula>formula see original document page 33</formula>
Intermediário 13. 3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2-ona.Etapa A: Intermediário 4 (45 mg, 0,1 mmol) é dissolvido emMeOH (1,5 mL) e resfriado a O0C. Boroidreto de sódio (100 mg, 2,5 mmols) éadicionado, e a mistura é agitada a 0°C durante 30 minutos, em seguida agi-tada durante 48 horas em temperatura ambiente. O 8-benzil-4-hidróxi-3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2-ona bruto 11é utilizado na próxima etapa sem outra purificação. MS calculada paraC27H38N3O3 (M+H+) 452,3, encontrado 452,3.
Etapa B: Intermediário 11 é dissolvido em ácido trifluoroacético(1,5 mL) e resfriado a 0°C. BoroidretO de sódio (40 mg, 1,0 mmol) é adicio-nado, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Emseguida, a mistura reacional é vertida em água gelada e extraída duas vezescom EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com água econcentradas para proporcionar 12 como um sólido branco. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) 8 = 7,38 - 7,30 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,6Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,21 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,98(d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,84(m, 3H), 1,37 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS calculada paraC22H2SN3O (M+H+) 436,3, encontrado 436,3.
Etapa C: A hidantoína 12 (35 mg, 0,08 mmol) é dissolvido emMeOH. Uma quantidade catalítica de paládio (10% em carvão, 50 mg) é adi-cionada seguida por uma quantidade catalítica (3 gotas) de HCI conc.. Amistura é posta sob 1 atm de hidrogênio e agitada em temperatura ambientedurante 20 horas. A mistura é filtrada em celite, lavada com MeOH e secadaa vácuo para produzir 3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2-ona 13 (22 mg, quant.) como um vidro incolor: MS calcu-lada para C20H32N3O2 (M+H+) 346,2, encontrado 346,2.<formula>formula see original document page 35</formula>
Intermediário 17. 3-Propil-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona.
Etapa A. Uma solução bem-agitada de 14 (2 g, 7,4 mmols) emDMFanidrosa (10 mL)é tratada com CsHCO3 (2,16 g, 11,1 mmols) e 1-Iodo-2-metil-propano (2,0 g, 11,1 mmols). A mistura reacional é aquecida a 65°Cdurante 8 horas. A mistura reacional é arrefecida e extinguida com água eextraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada uma vez com NaOH A 3N,água, salmoura, secada em Na2SO4, e concentrada para proporcionar terc-butil éster de ácido 3-lsobutil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico 15 como sólido branco. LC/MS (M+H+) = 326,2.
Etapa B. Uma solução bem-agitada de 15 (0,15 g, 0,46 mmols)em DMF anidrosa (1 mL) é tratada com Cs2CO3 (0,18 g, 0,55 mmol) e 1-bromometil-4-trifluorometóxi-benzeno (0,176 g, 0,69 mmol). A mistura rea-cional é irradiada em um forno de microondas a 120 0C durante 20 minutos.
A mistura reacional é purificada diretamente por LC preparativa/MS utilizan-do-se um gradiente de MeCN/água 90-10%. O solvente é removido a vácuopara proporcionar terc-butil éster de ácido 3-lsobutil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3)8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico 16. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H),4,42 (s, 2H), 3,97-3,94 (bm, 2H), 3,42-3,30 (m, 2H), 3,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H)2,05 (quint, J = 8,0 Hz, 1H), 1,68-1,64 (m, 2H) 1,49 - 1,46 (m, 2H), 1,38 (s,9H), 0,85 (d, J = 8,0 Hz, 6H). MS (M+H+) = 500,3.
Etapa C. terc-Butil éster de ácido 3-isobutil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico 16 (0,15 g,0,3 mmols), é dissolvido em DCM (1 mL) e tratado com uma solução a 50%de TFA / DCM (2 mL). A mistura reacional é agitada em temperatura ambi-ente durante 1 hora. O solvente é removido a vácuo para proporcionar 17como um sal de TFA em rendimento quantitativo. LC/MS (M+H+) = 400,2.
Intermediário 18. 3-Ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona.
Seguindo-se o procedimento do Intermediário 5, a não ser quesubstitua 2,4-diclorofenetilamina por 4-metoxifenetilamina, e substituindo(bromometil)ciclobutano por 1 -bromo-2-metilpropano, o composto título épreparado como um líquido claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 7,38 (s,' 1H), 7,18 (s, 2H), 3,52 (d, J = 7,4 Hz1 2H), 3,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,34 (m,2H), 3,11 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 1,99 (m, 4H), 1,75(m, 4H), 1,44 (d, J = 13,7 Hz, 2H). MS calculada para C20H26CI2N3O2 (M+H+)
<formula>formula see original document page 36</formula>
Intermediário 31. Etil éster de ácido (3-bromometil-fenil)-acético.
Etil-m-tolilacetato 30 (2,00 g, 11,2 mmols) é dissolvido em car-bontetracloreto (30 mL). NBS (1,90 g, 10,7 mmols) é adicionado seguido porperóxido de benzoíla (266 mg, 1,1 mmols). A mistura é aquecida durante anoite a 75°C. A mistura é diluída com DCM e lavada com água e NaHCO3aquoso saturado. O resto é purificado por cromatografia instantânea (gradi-ente de EtOAc/Hexanos) para proporcionar etil éter de ácido (3-bromometil-fenil)-acético 31 como um óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 7,36 -7,22 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,26 (t, J =7,1 Hz, 3H). MS calculada para CnH13BrO2 (M+H+) 257,0, encontrado 257,0.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Intermediário 33. Metil éster de ácido (2-Clorometil-fenil)-acético.Isocromanona 32 (1,9 g, 13 mmols) é dissolvida em MeOH (15mL) e resfriada a 0°C. Cloreto de tionila (2 mL, 27,3 mmols) é adicionado e asolução é agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. O solvente éremovido a vácuo, o resto é dissolvido em DCM e lavado com água e NaH-CO3 aquoso saturado. A camada orgânica é secada (MgSO4), filtrada e con-centrada. Purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtO-Ac/Hexanos) proporciona o metil éster de ácido (2-clorometil-fenil)-acético 33como um óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 7,39 - 7,26 (m, 4H),4,68 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,70 (s, 3H). MS calculada para C10HnO2 (M-CI+)163,1, encontrado 163,1.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Intermediário 36. Metil éster de ácido 2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propiônico.
Etapa A: ácido 3-bromofenilacético 34 (1,17 g, 5,44 mmols) édissolvido em MeOH (15 mL) contendo quantidades catalíticas de cloreto detionila (0,2 mL). A solução é agitada em temperatura ambiente durante a noi-te. O solvente é evaporado, o resto é dissolvido em DCM e lavado com águae NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica é secada (MgSO4), filtradae concentrada para proporcionar o metil éster 35 como um óleo: 1H-RMN(400 MHz, CDCI3) Ô = 7,44 (s, 1H), 7,40 (ddd, J = 2,0, 2,4, 6,8 Hz, 1H), 7,20(m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H). MS calculada para C9H10BrO2 (M+H+)229,1, encontrado 229,0.
Etapa B: Intermediário 35 (1,0 g, 4,4 mmols) é dissolvido emDMF (10 mL) e resfriado a 0°C. Hidreto de sódio (dispersão a 60%, 1,6 g,22,0 mmols) é adicionado lentamente e a mistura é agitada a 0°C até que aevolução de gás cesse. Em seguida, iodeto de metila (1,5 mL, 22,0 mmols) éadicionado, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.A mistura reacional é extinguida cuidadosamente com MeOH (5 mL) aomesmo tempo que agitando em um banho de gelo. Água é adicionada e amistura é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combina-das são lavadas com água e salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas.O resto bruto é purificado por cromatografia em sílica instantânea (gradientede EtOAc/hexanos) para proporcionar metil éster de ácido 2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propiônico 36 como um líquido claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô =7,48 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H),3,66 (s, 3H), 1,56 (s, 6H). MS calculada para CnH14BrO2 (M+H+) 257,0, en-contrado 257,0.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Intermediário 37. Metil éster de ácido (5-bromo-2-metóxi-fenil)-acético.
Seguindo-se o procedimento do Intermediário 36, Etapa A, a nãoser que substitua ácido (5-bromo-2-metóxi-fenil)-acético por ácido 3-bromofenilacético, o composto título é preparado como um líquido claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 7,35 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J =2,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).MS calculada para C10H12BrO3 (M+H+) 259,0, encontrado 259,0.
Intermediário 38. Metil éster de ácido (5-cloro-2-fluoro-fenil)-acético.
Seguindo-se o procedimento do Intermediário 36, Etapa A, a nãoser que substitua ácido (5-cloro-2-fluoro-fenil)-acético por ácido 3-bromofenilacético, o composto título é preparado como um líquido claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 6 = 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,00 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,72(s, 3H), 3,64 (s, 2H). MS calculada para C9H9CIFO2 (M+H+) 203,0, encontra-do 203,0.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Intermediário 39. Metil éster de ácido (5-cloro-2-trifluorometil-fenil)-acético.
Seguindo-se o procedimento do Intermediário 36, Etapa A, a nãoser que substitua ácido (5-cloro-2-trifluorometil-fenil)-acético por ácido 3-bromofenilacético, o composto título é preparado como um líquido claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) S = 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (d, J =8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,72 (s, 3H). MS calculada para C10H9CIF2O2 (M-F+) 233,0, encontrado 233,0.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Intermediário 40. Metil éster de ácido 2-(4-bromometil-fenil)-propiônico.
Seguindo-se o procedimento do Intermediário 36, Etapa A, a nãoser que substitua ácido 2-(4-bromometil-fenil)-propiônico por ácido 3-bromofenilacético, o composto título é preparado como um líquido claro: 1H-RMN (400 MHzl CDCI3) Ô = 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H),4,43 (s, 2H), 3,68 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 3H).MS calculada para CnH13BrO2 (M+H+) 257,0, encontrado 257,0.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Intermediário 41. Metil éster de ácido 3-(3-bromo-fenil)-propiônico.
Seguindo-se o procedimento do Intermediário 36, Etapa A, a nãoser que substitua 3-(3-bromo-fenil)-propiônico ácido por ácido 3-bromofenilacético, o composto título é preparado como um líquido claro: MScalculada para C10HnBrO2 (M+H+) 243,0, encontrado 243,0.
<formula>formula see original document page 39</formula>Intermediário 43. Metil éster de ácido (3-bromo-fenóxi)-acético.
3-Bromo-fenol 42 (1,72 g, 10 mmols) junto com metil-bromoacetato (1,01 ml_, 11 mmols) são dissolvidos em MeCN (600 mL).K2CO3 (2,07 g, 15 mmols) é adicionado e a mistura é agitada durante a noitea 50°C. Depois que os sais insolúveis são filtrados e lavados com MeCN, osolvente é removido e o resto é apreendido em EtOAc e lavado subseqüen-temente com água e salmoura. A camada orgânica é secada (MgSO4)1 filtra-da e concentrada para proporcionar 43 como um semi-sólido incolor: MScalculada para C9Hi0BrO3 (M+H+) 245,0, encontrado 244,9.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Intermediário 44. Metil éster de ácido (5-cloro-2-metil-fenóxi)-acético.
Seguindo-se o procedimento do Intermediário 43, a não ser quesubstitua 5-cloro-2-metil-fenol por 3-bromo-fenol, o composto título é prepa-rado como um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 = 7,07 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,64(s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). MS calculada para CioH12CIO3 (M+H+)215,0, encontrado 215,0.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Intermediário 45. Metil éster de ácido (5-bromo-2-cloro-fenóxi)-acético.
Seguindo-se o procedimento do Intermediário 43, a não ser quesubstitua 5-bromo-2-cloro-fenol por 3-bromo-fenol, o composto título é pre-parado como um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) Ô = 7,27 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H),4,73 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). MS calculada para C9H9BrCI03 (M+H+) 278,9, en-contrado 279,0.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Intermediário 46. Metil éster de ácido 2-(3-bromo-fenóxi)-2-metil-propiônico.
Seguindo-se o procedimento do Intermediário 43, a não ser quesubstitua , -dimetil-metil-bromoacetato por metil-bromoacetato e aquecen-do-se até o refluxo, o composto título é preparado como um líquido claro: MScalculado para CnHi4BrO3 (M+H+) 273,0, encontrado 273,0.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Intermediário 47. Metil éster de ácido 2-(5-cloro-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico.
Seguindo-se o procedimento do Intermediário 43, a não ser quesubstitua , -dimetil-metil-bromoacetato por metil-bromoacetato e aquecen-do-se até o refluxo, o composto título é preparado como um líquido claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 = 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 2,0 Hz, J =8,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,60 (s, 6H).MS calculada para Ci2Hi6CIO3 (M+H+) 243,1, encontrado 243,1.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Intermediário 48. Metil éster de ácido 2-(5-bromo-2,3-difluoro-fenóxi)-2-metil-propiônico.
Seguindo-se o procedimento do Intermediário 43, a não ser quesubstitua 5-bromo-2,3-difluoro-fenol por 5-cloro-2-metil-fenol, o compostotítulo é preparado como um líquido claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô =7,05 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,60 (s, 6H). MS calculada paraCnH12BrF2O3 (M+H+) 309,0, encontrado 309,0.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Intermediário 49. Metil éster de ácido 2-(5-bromo-2-cloro-fenóxi)-2-metil-propiônico.
Seguindo-se o procedimento do Intermediário 43, a não ser quesubstitua 5-bromo-2-cloro-fenol por 5-cloro-2-metil-fenol, o composto título épreparado como um líquido claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,23 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H),3,81 (s, 3H), 1,62 (s, 6H). MS calculada para CnH13BrCIO3 (M+H+) 307,0,encontrado 307,0.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Etapa A
Intermediário 50. Éster de terc-butila ácido (3-Bromo-fenil)-acético.
Em uma solução de 34 (11,2 g, 51,6 mmols) e Boc2O (25 g,114,5 mmols) em 525 mL de ©uOH, é adicionado DMAP (1,9 g). A misturareacional é agitada durante a noite e verificada por TLC até a conclusão.
Depois da evaporação do solvente, o produto é purificado por uma colunacurta de sílica-gel (5-10 cm) até 10% de EtOAc para proporcionar terc-butiléster de ácido (3-bromo-fenil)-acético puro 50 como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,36 (m, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,15 - 7,11 (m,2H), 3,42 (s, 2H), 1,17 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 42</formula>
Intermediário 53. Metil éster de ácido (5-bromo-2-metil-fenil)-acético.
Etapa A: Em um frasco secado por chama, nitrato de isoamila(2,16 mL, 16 mmols) é dissolvido em MeCN seco (6 mL). Em seguida cloretode cobre (Cu(II)CI2, 1,74 g, 13 mmols) e cloreto de vinilideno (12,9 mL, 16mmols) são adicionados. 5-Bromo-2-metil-anilina 51 (2,00 g, 11 mmols) éadicionado lentamente durante um período de 10 minutos, ao mesmo tempoque a mistura é mantida em temperatura ambiente com um banho de água.A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante a noite, emseguida vertida em 20% de HCI aquoso gelado (80 mL). Depois de agitar por30 minutos, é extraída duas vezes com éter, as camadas orgânicas combi-nadas são lavadas com 20% de HCI aquoso, água e salmoura, secadas emMgSO4 e concentradas.
Etapa B: O 4-bromo-1-metil-2-(2,2,2-tricloro-etil)-benzeno bruto52 da Etapa A é dissolvido em MeOH (2 mL) e resfriado a 0°C. Uma soluçãode 30% de NaOMe em MeOH (8,5 mL) é adicionada lentamente, em seguidaa mistura é aquecida em refluxo durante 5 horas. Depois de arrefecer outravez a 0°C, H2SO4 conc. (1,6 mL) é adicionado, e a mistura é aquecida emrefluxo durante 1 hora. A mistura reacional é resfriada em temperatura ambi-ente, água é adicionada e é extraída com DCM três vezes. As camadas or-gânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas em MgSO4e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica instantâ-nea (gradiente de EtOAc/hexanos) para produzir metil éster de ácido (5-bromo-2-metil-fenil)-acético 53 como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô= 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J =8,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,25 (s, 3H). MS calculada paraCi0H12BrO2 (M+H+) 243,0, encontrado 243,0.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Intermediário 58. Metil éster de ácido (3-bromo-5-metil-fenil)-acético.
Etapa A: 5-Bromo-meta-xileno 54 (1,85 g, 10 mmols), N-bromossucinimida (1,78 g, 10 mmols) e AIBN (0,11 g, 0,7 mmols) são sus-pensos em CCI4 (20 mL). A mistura reacional é aquecida em refluxo durante2 horas, em seguida os sólidos são filtrados e o resto é concentrado paraproduzir 1-bromo-3-bromometil-5-metil-benzeno 55 (quantidade de 2,7 g)20 como um sólido branco: MS calculada para C8H9Br2 (M+H+) 262,9, encon-trado 281,0.
Etapa B: Intermediário 55 (2,70 g, 10 mmols) é dissolvido emDMSO (10 mL) e resfriado a 0°C. Em seguida cianeto de sódio (0,98 g, 20mmols) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante1 hora. Acetonitrila (10 mL) é adicionado e a mistura é aquecida em refluxodurante 90 minutos. Em seguida é diluída com H2O e extraída com éter trêsvezes. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com H2O e salmou-ra, secadas em MgSO4 e concentradas para produzir (3-bromo-5-metil-fenil)-acetonitrila 56 como um óleo avermelhado. MS calculada para C9H9BrN(M+H+) 210,0, encontrado 210,0.
Etapa C: Um tubo de alta pressão é carregado com KOH (2,24g, 40 mmols) dissolvido em H2O (20 mL). Intermediário 56 (-10 mmols) dis-solvido em isopropanol (10 mL) é adicionado, o tubo é selado e aquecidodurante a noite a 120°C. A mistura é em seguida agitada em temperaturaambiente durante 62 horas. Depois que o isopropanol é evaporado, o resto éacidificado com HCI em pH 2 a 6 M e extraído com éter três vezes. As ca-madas orgânicas combinadas são lavadas com H2O, secadas em MgSO4 econcentradas para produzir ácido (3-bromo-5-metil-fenil)-acético 57 comoum sólido avermelhado. MS calculada para C9Hi0BrO2 (M+H+) 229,0, encon-trado 228,9.
Etapa D: Ácido (3-bromo-5-metil-fenil)-acético 57 é dissolvidoem MeOH (20 mL) contendo quantidades catalíticas de cloreto de tionila (0,2mL). A solução é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sol-vente é evaporado, o resto é dissolvido em DCM e lavado com água e NaH-CO3 aquoso saturado. A camada orgânica é secada (MgSO4), filtrada e con-centrada. O resto é purificado por cromatografia em sílica instantânea (gra-diente de EtOAc/hexanos) para proporcionar metil éster de ácido (3-bromo-5-metil-fenil)-acético 58 como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 6 = 7,24(s, 2H), 7,02 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). MS calculadapara Ci0H12BrO2 (M+H+) 243,0, encontrado 243,0.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Intermediário 59. Etil éster de ácido (2-Cloro-piridin-4-il)-acético.
2-Cloro-4-metil-piridina 59 (1,06 g, 8,33 mmols) é dissolvido emTHF (18 mL) e resfriado a -78°C. LDA (10 mL, 20 mmols) é adicionado len-tamente durante um período de 15 minutos e agitado a -78°C por outros 15minutos. Em seguida, dietilcarbonato (1,2 mL, 10 mmols) é adicionado len-tamente durante um período de 5 minutos e agitado a -78°C por outros 15minutos. A mistura é em seguida aquecida a 0°C e agitada àquela tempera-tura por 4 horas. Depois de extinguir com solução de cloreto de amônio satu-rada (250 mL) a solução é extraída com EtOAc três vezes. As camadas or-gânicas combinadas são lavadas com H2O1 secadas em Na2SO4 e concen-tradas. O resto é purificado por cromatografia em sílica instantânea (gradien-te de EtOAc/hexanos) para proporcionar etil éster de ácido (2-cloro-piridin-4-il)-acético 60 como um líquido laranja: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,32(d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,-1-7 (q,J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS calculada paraC9H11CINO2 (M+H+) 200,0, encontrado 200,1.
<formula>formula see original document page 45</formula>
Intermediário 61. Etil éster de ácido (6-cloro-piridin-2-il)-acético.
Seguindo-se o procedimento do Intermediário 60, a não ser quesubstitua 6-Cloro-2-metil-piridina por 2-Cloro-4-metil-piridina, o compostotítulo é preparado como um líquido claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) S =7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H),1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS calculada para C9H11CINO2 (M+H+) 200,0, en-contrado 200,1.
<formula>formula see original document page 45</formula>
Intermediário 63. Metil éster de ácido (3-clorossulfonil-4-metil-fenil)-acético.
Metil éster de ácido p-tolil-acético 62 (1,0 g, 6,09 mmols) é dis-solvido em diclorometano (4 mL) e resfriado a 0°C. Ácido clorossulfônico (10mL) é adicionado gota a gota, ao mesmo tempo que agitando durante o pe-ríodo de 1 hora. A mistura é aquecida em temperatura ambiente e agitadadurante 1 hora. A mistura reacional é diluída com EtOAc, e lavada comNa2CO3 saturado e salmoura. A camada orgânica é separada, secada (Mg-SO4), filtrada e concentrada para produzir produto bruto que é purificado apartir de cromatografia em sílica-gel (gradiente de EtOAc/hexano) para pro-duzir o composto título 63 como um óleo: 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) 6 =7,89 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,6 Hz, J=7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,6Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,70 (s, 3H); MS calculado paraC10H11O4S (M-CI+) 227,04, encontrado 227,00.
<formula>formula see original document page 46</formula>
Intermediário 64. Metil éster de ácido (3-clorossulfonil-4-metóxi-fenil)-acético.
Intermediário 64 é preparado de acordo com a literatura de patente GB2378179.
<formula>formula see original document page 46</formula>
Intermediários 66 e 67. Metil éster dé ácido 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-2-metil-propiônico e metil éster de ácido 2-(4-cloro-pirimidin-2-ilóxi)-2-metil-propiônico.
2,4-Dicloropirimidina 65 (0,90 g, 6,0 mmols) é dissolvida emDMF (36 mL). Metiléster de 2-hidroxiisobutirato (2,13 g, 18,0 mmols) eCs2CO3 (7,8 g, 24 mmols) são adicionados e a mistura é submetida à irradi-ação de microondas (120°C, 5 minutos). Em seguida, é diluída com EtOAc elavada com H2O três vezes, em seguida com salmoura. A camada orgânicaé secada em MgSO4 e concentrada. O resto é purificado por cromatografiaem sílica instantânea (gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar regi-oisômeros 66 e 67 em uma relação de 3:1 como óleos claros: 66: 1H-RMN(400 MHz, CDCI3) 8 = 8,24 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,66(s, 3H), 1,63 (s, 6H). MS calculada para C9H12CIN2O3 (M+H+) 231,1, encon-trado 231,0. 67: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90(d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). MS calculada paraC9Hi2CIN2O3 (M+H+) 231,1, encontrado 231,0.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Intermediário 69. Metil éster de ácido 2-(6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-2-metil-propiônico.
4,6-Dicloropirimidina 68 (0,90 g, 6,0 mmols) é dissolvido emDMF (36 mL). metiléster de 2-hidroxiisobutirato (2,13 g, 18,0 mmols) eCs2CO3 (7,8 g, 24 mmols) são adicionados e a mistura é aquecida a 50°Cdurante 12 horas. Em seguida é diluída com EtOAc e lavada com H2O trêsvezes, em seguida com salmoura. A camada orgânica é secada em MgSO4e concentrada. O resto é purificado por cromatografia em sílica instantânea(gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar 69 como um óleo claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 8,48 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,68 (s,6H). MS calculada para C9H12CIN2O3 (M+H+) 231,1, encontrado 23i,0.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Intermediário 72. terc-Butil éster de ácido 3-(2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-fenil]-acético.
Etapa A: Em uma solução de hidrocloreto de monoidrato de 4-piperidona 70 (2,5 g, 16,42 mmols) em dioxano anidroso (50 mL) e sob umaatmosfera de nitrogênio, Cs2CO3 (11,75g, 36,13 mmols), terc-butil éster deácido (3-bromo-fenil)-acético (4,9 g, 18,1 mmols), e bis(tri t-butil fosfina) pa-ládio são adicionados. O frasco é tampado com septos e evacuado três ve-zes. A mistura reacional é agitada em banho de óleo a 85°C durante 12 ho-ras, depois do tempo em que a mistura reacional é arrefecida, diluída comuma solução saturada de NH4CI (80 mL) e extraída com EtOAc (2x100 mL).As camadas orgânicas combinadas são lavadas uma vez com NH4CI1 sal-moura e secadas em Na2SO4. O bruto é purificado por cromatografia de SiO2curta (hexano-EtOAc 9:1 a 8:2 como eluante) para proporcionar 1,27 g deterc-Butil éster de ácido [3-(4-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-acético 71 como umóleo amarelo. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92-6,86(m, 2H), 6,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,55(t, J = 8,0 Hz, 4H). MS (m/z) (M+1)+290,2.
Etapa B: Uma solução bem-agitada de 71 (0,3g, 1,04 mmols)em 6,5 mL de EtOH a 95% e 0,5 mL de H2O, é tratada com (NH4)2CO3(1,84g, 19,2 mmols) e NaCN (0,2g, 4,1 mmols). A mistura reacional é aque-cida em um tubo selado a 85°C durante 12 horas. Depois deste tempo, areação é deixada arrefecer, diluída com H2O, e extraída com EtOAc (2 x 60mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas uma vez com salmou-ra, secadas em Na2SO4, e evaporadas para produzir 0,36g de 72 como umsólido branco que é utilizado sem outra purificação. 1HRMN (400 MHz,CD3OD) 8 7,19 (t, J = 8,0 Hz1 1H), 6,93 - 6,90 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz,1H), 3,68-3,63 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,17 - 2,09 (m, 2H), 1,43(s, 9H). MS (m/z) (M+1)+ 360,2.
<formula>formula see original document page 48</formula>
Exemplo A1. Ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil}-fenil)-acético.
Etapa A: O 3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 5 (30 mg, 0,08 mmol) é dissolvido em DCM (2,5mL). Trietilamina (53 uL, 0,24 mmol) e metil éster de ácido (3-bromometil-fenil)-acético 31 (22 mg, 0,09 mmol) são adicionados sucessivamente e amistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente éremovido a vácuo para proporcionar etil éster de Ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil}-fenil)-acéticobruto que é utilizado sem outra purificação na Etapa B.
Etapa B: O etil éster de Ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil}-fenil)-acético bruto é dis-solvido em THF (1 mL), uma solução de LiOH em H2O (0,6 mL) a 1 M é adi-cionada e a mistura é agitada durante 12 horas a 50°C. A mistura é acidifi-cada com 1 M de HCI (0,8 mL) e extraída duas vezes com DCM. A camadaorgânica é lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, concentrada epurificada em HPLC de fase reversa (gradiente de H20/MeCN) para propor-cionar o composto título como um sólido incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3)8 = 7,35 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz,2H), 4,11 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,44 (m, 4H), 3,35 (t, J = 7,1 Hz12H), 3,30 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,40(m, 2H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS calculada para C29H38N3O5 (M+H+)508,3, encontrado 508,4.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Exemplo B1. Ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metil-fenil)-acético.
Etapa A: os 3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 5 (18 mg, 0,05 mmols) é dissolvido em DCM(0,5 mL). Trietilamina (14 uL, 0,10 mmol) e Metil éster de ácido (3-clorossulfonil-4-metil-fenil)-acético 63 (16 mg, 0,06 mmols) é adicionado su-cessivamente e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 8 ho-ras. O solvente é removido a vácuo para proporcionar Metil éster de Ácido(3-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metil-fenil)-acético bruto que é utilizado semoutra purificação na Etapa B.
Etapa B: o Metil éster de Ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metil-fenil)-acético bruto é dissolvido em THF (1 mL), uma solução de LiOH em H2O(0,6 mL) a 1 M é adicionada e a mistura é agitada durante 12 horas em tem-peratura ambiente. A mistura é acidificada com de HCI (0,8 mL) a 1 M e ex-traída duas vezes com DCM. A camada orgânica é lavada com salmoura,secada (MgSO4), filtrada, concentrada e purificada em HPLC de fase reversa(gradiente de H20/MeCN) para proporcionar o composto título como um só-lido incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 (dd,J = 1,6 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H),6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,40 (m,2H), 3,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H),2,58 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,43 (d, J = 13,7 Hz1 2H), 0,87 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS calculada para C29H38N3O7S (M+H+) 572,2, encontrado572,2.
<formula>formula see original document page 50</formula>
Exemplo C1. Ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético.
Etapa A: um tubo selado, secado por chama, é carregado com3-isobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 5(75 mg, 0,21 mmol), metil éster de ácido (3-bromo-fenil)-acético 35 (72 mg,0,31 mmol), (tBu)3PHBF3 (6 mg, 0,021 mmol) e Cs2CO3 (137 mg, 0,42mmol). 1,4-Dioxano (1,1 mL) é adicionado e o tubo é purgado com argônio.
Em seguida, Pd2(dba)3 (10 mg, 0,011 mmol) é adicionado e a mistura é a-quecida a 120°C durante a noite. A mistura que contém metil éster de Ácido(3-{3-isobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético bruto é utilizado sem outra purificação na Etapa B.
Etapa B: à mistura reacional da Etapa A é adicionado THF (3mL), uma solução de LiOH em H2O (1 mL) a 1 M é adicionada e a mistura éagitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura é acidificadacom HCI (1,2 mL) a 1 M e extraída duas vezes com DCM. A camada orgâni-ca é lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, concentrada e purifica-da em HPLC de fase reversa (gradiente de H20/MeCN) para proporcionar ocomposto título como um sólido incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,40- 7,18 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,93 (t, J =11,9 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H),3,34 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,11 (m, 1H),1,51 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS calculada paraC28H36N3O5 (M+H+) 494,3, encontrado 494,2.
Exemplo D1. Ácido 2-(4-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-7-ilmetil}-fenil)-propiônico.
Etapa A: o 3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,7-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 10 (15 mg, 0,04 mmol) é dissolvido em DCM(2,5 mL). Trietilamina (17 uL, 0,12 mmol) e metil éster de ácido 2-(3-bromometil-fenil)-propiônico 40 (12 mg, 0,04 mmol) são adicionados suces-sivamente e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. Osolvente é removido a vácuo para proporcionar Metil éster de ácido 2-(4-{3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-7-ilmetil}-fenil)-propiônico bruto que é utilizado sem outra purificação na Etapa B.
Etapa B: o Metil éster de ácido 2-(4-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-7-ilmetil}-fenil)-propiônico brutoé dissolvido em THF (1 mL), uma solução de LiOH em H2O (0,6 mL) a 1 M éadicionada e a mistura é agitada durante 12 horas a 50°C. A mistura é acidi-ficada com HCI (0,8 mL) a 1 M e extraída duas vezes com DCM. A camadaorgânica é lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, concentrada epurificada em HPLC de fase reversa (gradiente de H20/MeCN) para propor-cionar o composto título como um sólido incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3)8 = 7,40 (d, J = 6,8 Hz1 2H), 7,27 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 2H),6,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (m,1H), 3,40 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,52 (m, 1H),2,15 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,61 (m, 3H), 0,95 (s, 6H). MS cal-culada para C30H40N3O5 (M+H+) 522,3, encontrado 522,3.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Exemplo E1. Ácido (3-{3-ciclopropilmetil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético.
Etapa A: 8-Benzil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (39 mg, 0,1 mmols) é dissolvido em acetonitrila(0,5 mL). Brometo de ciclopropilmetila (0,2 mmol), iodeto de sódio (30 mg,0,2 mmol) e carbonato de césio (65 mg, 0,2 mmols) são adicionados emtemperatura ambiente. A mistura é aquecida em óleo a 80°C durante 16 ho-ras. A reação é julgada concluída por LC/MS. O sólido é filtrado e solvente éremovido a partir da mistura para proporcionar o 8-benzil-3-ciclopropilmetil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona bruto que éutilizado sem outra purificação na Etapa B.
Etapa B: o 8-benzil-3-ciclopropilmetil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona bruto é dissolvido em MeOH (1 mL)e agitado com Pd(OH)2 (-10 mg) na presença de 1 atm de hidrogênio duran-te 16 horas em temperatura ambiente. Depois de filtração e concentração, oproduto bruto 3-Ciclopropilmetil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona é obtido e utilizado sem outra purificação naEtapa C.
Etapa C: o 3-Ciclopropilmetil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona bruto é dissolvido em 1,4-dioxano (0,3mL). 3-Bromofenilacetato de terc-butila 50 (40 mg, 0,15 mmol) e carbonatode césio (65 mg, 0,2 mmol) são adicionados em temperatura ambiente. Amistura resultante é purgada sob uma corrente de nitrogênio e Pd(PtBu3)2 (5mg, 0,01 mmol) é introduzido sob nitrogênio. A mistura reacional é aquecidaem óleo a 110 °C durante 16 horas. A mistura é purificada por cromatografiainstantânea em sílica-gel (15% de EtOAc/hexanos) para produzir terc-Butiléster de Ácido (3-{3-ciclopropilmetil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético como óleo incolor.
Etapa D: o terc-Butil éster de Ácido (3-{3-ciclopropilmetil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético étratado com ácido trifluoroacético em temperatura ambiente para proporcio-nar Ácido (3-{(3-{3-ciclopropilmetil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético como um sal de ácido trifluoroacéticoque é purificado por LC preparativa/MS (20-100% de MeCN/H20). 1H RMN(400 MHz, CDCI3) 5 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,2 Hz,1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz,2H), 4,16 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,58 (d, J = 12 Hz,2H), 3,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7 Hz, 2H),2,64 (t, J = 13 Hz, 2H), 1,56 (dt, J = 14,2, 2 Hz, 2H), 1,2 (m, 1H), 0,55 (m,2H), 0,37 (m, 2H). LC/MS (M+H+): 492,2.Exemplo F1. Ácido {3-[3-isobutil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético.
Etapa A. Em uma solução de 17 (0,103 g, 0,19 mmol) em dioxa-no anidroso (1 mL) e sob uma atmosfera de nitrogênio, Cs2CO3 (0,16 g, 0,49mmol), terc-Butil éster de ácido (3-bromo-fenil)-acético 50 (0,074 g, 0,27mmols) e Pd(PtBu3)2 (0,03 g, 0,06 mmol) são adicionados. O frasconete étampado com septos e evacuado três vezes. A mistura reacional é agitadaem um banho de óleo a 85°C durante 12 horas. A mistura reacional é arrefe-cida, diluída com uma solução saturada de cloreto de amônio (5 mL) e extra-ída com EtOAc (2x10 mL). A camada orgânica é lavada uma vez comNH4CI, salmoura e secada em Na2SO4. O bruto é purificado por LC prepara-tiva/MS (20-100% de MeCN/H20) para proporcionar terc Butil éster de ácido{3-[3-isobutil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético. LC/MS (M+H+) = 590,3.
Etapa B. terc-Butil éster de ácido 3-[3-isobutil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético é dissol-vido em DCM (1 mL) e tratado com uma solução a 50% de TFA / DCM (2mL). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 3 ho-ras. O solvente é removido a vácuo para proporcionar F1 como um sal deTFA em rendimento quantitativo. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,45 - 7,21(m, 8H), 4,63 (s, 2H), 4,04 - 3,98 (bm, 2H), 3,67 (m, 4H) ,3,40 (d, J = 8,0 Hz,2H), 2,38 (dt, J = 4,0 e 16,0 Hz, 2H), 2,10 (quint, J = 8,0 Hz, 1H), 1,94-1,90(m, 2H), 0,95 (d, J = 8,0 Hz, 6H). LC/MS (M+H+) = 534,3.<formula>formula see original document page 55</formula>
Exemplo G1. Ácido 2-(2-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1I3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-ilóxi)-2-metil-propiônico.
Etapa A: 3-lsobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 5 (72 mg, 0,20 mmol) é dissolvido junto comMetil éster de ácido 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-2-metil-propiônico 66 (48 mg,0,20 mmol) e diisopropiletilamina (52 L, 0,30 mmol) em n-butanol (0,8 mL).
A solução é aquecida a 50°C durante 12 horas, em seguida diluída com E-tOAc e lavada duas vezes com água. A camada orgânica é separada e con-centrado para produzir metil éster de ácido 2-(2-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-ilóxi)-2-metil-propiônico bruto.
Etapa B: Ao produto bruto da Etapa A é adicionado THF (3 mL),uma solução de LiOH em H2O (1 mL) 1 M é adicionada e a mistura é agitadadurante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura é acidificada com HCI(1,2 mL) de 1 M e extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica é la-vada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, concentrada e purificada emHPLC de fase reversa (gradiente de H20/MeCN) para proporcionar o com-posto do título como um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 6 = 8,12(d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,21 (d,J = 6,4 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,50-3,00 (m, 4H),2,95 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,00-1,20 (m, 4H), 1,70 (s, 6H), 0,91 (d, J = 6,7Hz, 6H). MS calculada para C28H38N5O6 (M+H+) 540,3, encontrado 540,3.<formula>formula see original document page 56</formula>
Exemplo H1. Ácido 2-(3-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-2-metil-propiônico.
Etapa A: 3-Bromoanisol (2,0 mL, 15,8 mmols) é dissolvido emTHF seco (20 mL) e resfriado a -78°C. n-Butillítio (solução em hexana 1,6 M;10,5 mL, 16,8 mmols) é adicionado gota a gota, com agitação, durante 5 mi-nutos. A agitação é continuada a -78°C durante outros 45 minutos, para pro-duzir uma suspensão. Em um frasco seco, separado, 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona 80 (2,67 g, 17,1 mmols) é dissolvido em THF seco(15 mL) e resfriado a -78°C. A suspensão preparada acima, é adicionada friapor meio de uma cânula à solução de cetona; a mistura resultante é agitadaa -78°C durante 15 minutos, em seguida em temperatura ambiente durante30 minutos. O tratamento com 5 mL de solução de NH4CI aquosa saturada,seguido por concentração, tratamento com HCI a 1N e extração com acetatode etila, em seguida lavagem com água e salmoura, secagem em MgSO4,concentração e cromatografia em sílica-gel (10-90% de EtOAc/Hex) produz8-(3-metóxi-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol 81 como um óleo claro,espesso: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 (m,2H), 6,80 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,13 (m, 4H),1,81 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 12,0, 2H).
Etapa B: 8-(3-Metóxi-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol 81(1,57 g, 5,9 mmols) é dissolvido em benzeno (40 mL). Monoidrato de ácidop-toluenossulfônico (0,14 g, 0,74 mmol) é adicionado; o frasco é adaptadocom uma armadilha Dean-Stark e aquecido a 105°C (temperatura de banho).
Depois de 3 horas, a mistura é resfriada, diluída com acetato de etila e lava-da com NaHCO3 aquoso, saturado e salmoura, secada em MgSO4 e concen-trada para produzir 8-(3-metóxi-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-eno 82 co-mo um óleo (quant.): MS calculada para C15H19O3 (M+H+) 247,1, encontrado247,1; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) Ô = 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 5,99 (m,1H), 4,03 (s, 4H), 3,81 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Etapa C: 8-(3-Metóxi-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-eno 82(da Etapa B acima) é dissolvido em acetato de etila (60 mL). Paládio negro(5% em C; 0,22 g, 21 % em mol) é adicionado, a mistura é desgaseificada eagitada sob 349 kPa (50 psi) de hidrogênio durante 3 horas. Filtração e con-centração produz 8-(3-metóxi-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano 83 como umóleo (1,31 g, quant.): MS calculada para C15H2i03 (M+H+) 249,1, encontrado249,1; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 = 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J =7.9 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 3,98 (s,4H), 3,80 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 1,69 (m, 4H).
Etapa D: 8-(3-Metóxi-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano 83 (1,3g, 5 mmols) é dissolvido em acetona (30 mL) e 4 N de HCI aquoso (10,0 mL,40 mmols). A mistura é aquecida em refluxo durante 2,5 horas. Resfriamentoe concentração, seguidos por extração com acetato de etila, lavagens dosextratos com NaHCO3 aquoso, saturado, água e salmoura, secagem emNa2SO4 e concentração, produziran um óleo. Purificação em sílica-gel pro-duz 4-(3-metóxi-fenil)-cicloexanona 84 como um óleo claro que eventual-mente se transformou em um sólido branco: MS calculada para Ci3Hi7O2(M+H+) 205,1, encontrado 205,1; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô = 7,25 (t, J =7,9 Hz1 1H), 6,84 (d, J = 7,9 Hz1 1H), 6,79 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz,1H), 3,81 (s, 3H), 3,01 (tt, J = 3,4, 12,1 Hz, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,23 (m, 2H),1,93 (m,2H).
Etapa E: 4-(3-Metóxi-fenil)-cicloexanona 84 (0,55 g, 2,7 mmol) édissolvido em AcOH (10 mL) e resfriado a 10°C. 2,4-Diclorofenetilamina(0,50 mL, 3,3 mmols) é adicionado, seguido por trimetilsililcianeto (0,50 mL,3,7 mmols). O banho de gelo é removido e a mistura é agitada em tempera-tura ambiente durante 20 horas. A mistura é vertida em água gelada, ajusta-da em pH 9 utilizando-se amônia aquosa e extraída duas vezes com EtOAc.Os extratos orgânicos são combinados, em seguida lavados com NaHCOasaturado, água e salmoura, secados em MgSO4 e concentrados para produ-zir um óleo. Cromatografia em sílica-gel (10-50% de EtOAc/Hex) produziu 85como um óleo (0,67 g, 1,66 mmol): MS calculada para C22H25CI2N2O (M+H+)403,1, encontrado 403,0; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,39 (s, 1H), 7,23 (t,J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,76 (dd,J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,2 Hz,2H), 1,96 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).
Etapa F: Clorossulfonilisocianato (0,2 mL, 2,3 mmols) foi dissol-vido em DCM seco (10 mL) e resfriado a 0°C. 1-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-4-(3-metóxi-fenil)-cicloexanocarbonitrilo 85 (0,67 g, 1,66 mmol) éadicionado gota a gota, com agitação, como uma solução em DCM (10 mL),o banho de gelo é removido e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante 1 hora. O solvente é removido, HCI (40 mL) a 1 M é adicionado e amistura é aquecida em refluxo durante 3,5 horas. Resfriamento em tempera-tura ambiente, seguido por filtração a vácuo, lavagem do sólido branco comágua, e secagem a ar produziu 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-8-(3-metóxi-fenil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 86 (0,52 g, 1,16 mmol): MS calculadapara C23H25CI2N2O3 (M+H+) 447,1, encontrado 447,1; 1H-RMN (400 MHz,dmso-de) 8 = 10,82 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H),6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,72 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H),2,99 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,68 (m, 4H).
Etapa G: 1-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-8-(3-metóxi-fenil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 86 (0,52 g, 1,16 mmol), bromometilciclobutano(0,175 mL, 1,56 mmol) e carbonato de potássio (0,32 g, 2,32 mmols) emDMSO seco (5,0 mL), são agitados durante 3 horas a 50°C. A mistura é res-friada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com DCM (3x).
Os extratos combinados são lavados com HCI, H2O (3x) a 1 N e salmoura,secados em MgSO4 e concentrados para proporcionar 3-ciclobutilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-8-(3-metóxi-fenil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 87 (quantidade de 0,65 g) como um óleo claro, espesso: MS calculadapara C28H33CI2N2O3 (M+H+) 515,1, encontrado 515,1; 1H-RMN (400 MHz1CDCI3) 8 = 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21 (m, 3H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H),6,83 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,54 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71 (septet, J= 7,7 Hz, 1H), 2,38 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,77 (m, 6H), 1,62(m,2H).
Etapa H: 3-Ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-8-(3-metóxi-fenil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 87 (0,65 g, 1,2 mmol) é dissolvi-do em diclorometano seco. Tribrometo de boro líquido (0,50 mL, 5,2 mmols)é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1,5hora. A mistura reacional é vertida em gelo e extraída com DCM (3x). Osextratos combinados são lavados com aquoso NaHCO3 saturado, secados ~em MgSO4, e concentrados para produzir um vidro. Tratamento com acetoni-trila e concentração produziram 3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-8-(3-hidróxi-fenil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 88 como um sólidobranco (quantidade de 0,56 g): MS calculada para C27H3ICI2N2O3 (M+H+)501,1, encontrado 501,1; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) Ô = 7,40 (d, J = 1,7 Hz,1H), 7,20 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,77 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,41 (t,J = 7,2 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71 (septet, J = 7,7 Hz, 1H), 2,38(m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,77 (m, 6H), 1,60 (m, 2H).
Etapa I: 3-Ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-8-(3-hidróxi-fenil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 88 (0,28 g, 0,56 mmol) é dissol-vido em DCM (3 mL) e ACN (6 mL). Metil éster de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico (0,09 mL, 0,7 mmol) e Cs2CO3 (0,38 g, 1,17 mmol) são adiciona-dos e a suspensão é agitada vigorosamente a 60°C durante 4 horas. Resfri-amento, adição de uma pequena atm. de sílica-gel e filtração, seguidos porconcentração, produziu o éster 89 como um óleo espesso: MS calculadapara C32H39CI2N2O5 (M+H+) 601,1, encontrado 601,0; 1H-RMN (400 MHz,CDCI3) 5 = 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H),6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz,1H), 3,79 (s, 3H), 3,54 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,12 (t, J =7,2 Hz, 2H), 2,70 (septet, J = 7,7 Hz, 1H), 2,36 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,86(m, 2H), 1,76 (m, 6H), 1,69 (m, 2H), 1,69 (s, 6H).
Etapa J: Metil éster de ácido 2-(3-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-2-metil-propiônico 89 (da Etapa I acima) é dissolvido em DME (2 mL). Monoidrato dehidróxido de lítio sólido (0,10 g, excesso) é adicionado, seguido por água(0,50 mL). A mistura é agitada durante a noite a 60°C. Resfriamento, ajustedo pH em 2 utilizando 1 N de HCI, e extração com DCM (3x), seguidos porsecagem em MgSO4 e concentração produziram uma resina. Tratamentocom dietil éter e hexano seguido por concentração sob alto vácuo produziuácido 2-(3-{3-ciclobutilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-2-metil-propiônico Exemplo HT um sólido: MScalculada para C3IH37CI2N2O5 (M+H+) 587,1, encontrado 587,1; 1H-RMN(400 MHz, CDCI3) ô = 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,9Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,2,7,9 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 7,2Hz, 2H), 2,70 (septet, J = 7,7 Hz, 1H), 2,36 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,88 (m,2H), 1,77 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,69 (s, 6H).
<formula>formula see original document page 60</formula>
Exemplo 11: Ácido {3-[3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético.
Etapa A: em uma solução bem-agitada de intermediário 72 (0,17g, 0,47 mmol) em DMF anidrosa (5 mL) foram adicionados CsHCO3 (0,14 g,0,7 mmol) e bromometil-ciclopropano (0,095 g, 0,7 mmol). A mistura reacio-nal é evacuada três vezes e irradiada em um forno de microondas a 130 0Cdurante 20 minutos. A mistura reacional é arrefecida, diluída com água eextraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas,lavadas com 5% de solução de Na2CO3, salmoura e concentradas para pro-porcionar terc-butil éster de ácido [3-(3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-fenil]-acético como um sólido branco que é utilizado semoutra purificação. MS (m/z) (M+1)+ 414,3.
Etapa B: em uma solução bem-agitada de terc-butil éster de á-cido [3-(3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-fenil]-acético bruto (20 mg, 0,048 mmol) em MeCN anidroso (1 mL), são adiciona-dos Cs2CO3 (19 mg 0,058 mmol) e 1-bromometil-4-trifluorometóxi-benzeno(12,5 uL, 0,77 mmol). A mistura reacional é evacuada três vezes e irradiadaem um forno de microondas a 130 0C durante 30 minutos. A mistura reacio-nal diretamente purificada por LC preparativa/MS utilizando-se um gradientede MeCN/H20 90-10%. O solvente é removido a vácuo para proporcionarterc-butil éster de ácido {3-[3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético. MS (m/z) (M+1)+ 602,3.
NB: KF-AI2O3 pode ser utilizado em vez de Cs2CO3.
Etapa C: uma solução de terc-butil éster de ácido {3-[3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético em DCM (1mL) é tratada com uma soluçãoa 50% de TFA em DCM (2 mL). A mistura reacional é agitada em temperatu-ra ambiente durante 1 hora. O solvente é removido a vácuo e o bruto é puri-ficado por LC preparativa/MS utilizando-se um gradiente de MeCN/H20 90-10%. A remoção do solvente proporciona o composto título 11 como sal deTFA. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz1 2H), 7,07 - 7,04 (m, 2H), 6,95 - 6,94 (m, 2H),4,61 (s, 2H), 3,73-3,63 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,41 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 2,24-2,17 (m, 2Η), 1,82-1,79 (m, 2Η), 1,43 (s, 9Η), 1,22-1,18 (m, 2Η), 0,55-0,51(m, 1 Η), 0,38-0,34 (m, 2Η). MS (m/z) (Μ+1)+ 532,0.
<formula>formula see original document page 62</formula>
Exemplo Jl: ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético.
Etapa A: em uma solução bem-agitada de 72 (0,4 g, 1,1 mmol)em DMF anidrosa (5 ml_), foram adicionados CsHCO3 (0,32 g 1,6 mmol) ebromometil-ciclobutano (0,23 g, 1,6 mmol). A mistura reacional é evacuadatrês vezes e irradiada em um forno de MW a 130 0C durante 20 minutos. Amistura reacional é arrefecida, diluída com água e extraída duas vezes comEtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com solução a 5%de Na2CO3, salmoura e concentrada para proporcionar terc-butil éster deácido [3-(3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-fenil]-acético como um sólido branco que é utilizado sem outra purificação.1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,17 - 7,13 (m, 1H), 6,79 - 6,73 (m, 3H), 5,89(bs, 1H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,47 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,94-2,88(m, 2H), 2,63 (quint. J = 8,0 Hz, 1H), 2,19-2,12 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 2H),1,81-1,65 (m,6H), 1,37 (s,9H). MS (m/z) (M+1)+428,3.
Etapa B: em uma solução de terc-butil éster de ácido [3-(3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-fenil]-acético (22 mg,0,05 mmol) em DME anidroso (2 mL), são adicionados 2-(4-trifluorometil-fenil)-etil éster de ácido metanosulfônico (30 mg 0,1 mmol) e KF-AI2O3(0,2g). A mistura reacional é agitada em um banho de óleo a 80 0C durante 8horas. Depois deste tempo, a mistura reacional é filtrada e diretamente puri-ficada por LC preparativa/MS utilizando-se um gradiente de MeCN/H20 90-10% para proporcionar terc-butil éster de Ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1 ,S.e-triaza-espiro^.õJdec-e-ilJ-fenil)-acético. MS (m/z) (M+1)+ 600,2.Etapa C: terc-Butil éster de Ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1 -[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético éconvertido no composto título, Ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético como umsal de TFA seguindo o mesmo procedimento como descrito na Etapa C paraa preparação do Exemplo 11. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,OH, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 - 6,81 (m, 3H),3,63-3,57 (m, 2H), 3,52-3,45 (m, 6H), 3,08-3,04 (m, 2H), 2,71-2,63 (m, 1H),2,05-2,00 (m, 4H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 2H), 0,91-0,98 (m, 2H).
MS (m/z) (M+1)+544,3.
Exemplo K1: ácido (3-{3-ciclobutilmetil-1-[4-(4-metóxi-fenil)-butil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético.
Etapa A: em uma solução bem-agitada de 72 (0,4 g, 1,1 mmol)em DMF anidrosa (5 mL), foram adicionados CsHCO3 (0,32 g 1,6 mmol) ebromometil-ciclobutano (0,23 g, 1,6 mmol). A mistura reacional é evacuadatrês vezes e irradiada em um forno de MW a 130 0C durante 20 minutos. Amistura reacional é arrefecida, diluída com água e extraída duas vezes comEtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com solução a 5%de Na2CO3, salmoura e concentrada para proporcionar terc-butil éster deácido [3-(3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-fenil]-acético como um sólido branco que é utilizado sem outra purificação.1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,17 - 7,13 (m, 1H), 6,79 - 6,73 (m, 3H), 5,89(bs, 1H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,47 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,94-2,88(m, 2H), 2,63 (quint. J = 8,0 Hz, 1H), 2,19-2,12 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 2H),1,81-1,65 (m, 6H), 1,37 (s, 9H). MS (m/z) (M+1)+ 428,3.
Etapa B: terc-Butil éster de Ácido (3-{3-ciclobutilmetil-1-[4-(4-metóxi-fenil)-butil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético épreparado de terc-butil éster de ácido [3-(3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-fenil]-acético utilizando-se o mesmo procedimentodescrito na Etapa B para a preparação de J1. A mistura reacional é purifica-da por LC preparativa/MS utilizando-se um gradiente de MeCN/H20 90-10%.O solvente é removido a vácuo para proporcionar o composto título. MS(m/z) (M+1)+590,2.
Etapa C: terc-Butil éster de Ácido (3-{3-ciclobutilmetil-1-[4-(4-metóxi-fenil)-butil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético éconvertido no composto título Ácido (3-{3-ciclobutilmetil-1-[4-(4-metóxi-fenil)-butil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético como um sal deTFA seguindo o mesmo procedimento como descrito na Etapa C para a pre-paração do Exemplo 11. 1HRMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,59 (s, 1H), 7,53 - 7,50(m, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7.. 36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,68-3,66 (m, 3H), 3,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,83 (dt, J =4,0 e 12,0 Hz, 2H), 2,67 (quint. J = 12,0 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 8,0 Hz, 2H),2,05-1,98 (m, 2H), 1,89-1,73 (m, 6H), 1,66-1,60 (m, 4H). MS (m/z) (M+1)+534,2.
Repetindo-se os procedimentos descritos nos exemplos acima,utilizando-se materiais de partida apropriados, os seguintes compostos deFórmula I, como identificado na Tabela 1, são obtidos.Tabela 1
<table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><formula>formula see original document page 68</formula><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table>
Ensaio Transcricional
Ensaios de transfecção são empregados para avaliar a capaci-dade de compostos da invenção de modular a atividade transcricional dosPPARs. Em síntese, vetores de expressão para proteínas quiméricas con-tendo o domínio de ligação de DNA de levedura GAL4 fundido ao domíniode ligação de ligando (LBD) de PPARô, PPARa ou PPARy são introduzidospor meio de transfecção transitória em células mamíferas, juntamente comum plasmídeo repórter onde o gene de Iuciferase está sob o controle de umsítio de ligação de GAL4. Em exposição a um modulador de PPAR, a ativi-dade transcricional de PPAR varia, e isto pode ser monitorado por mudançasem níveis de luciferase. Se células transfectadas são expostas a um agonis-ta de PPAR, a atividade transcricional dependente de PPAR aumenta e osníveis de luciferase elevam-se.
Células renais embrionárias humanas 293T (8x106) são semea-das em um frasco de 175 cm2 um dia antes do início do experimento emFBS a 10%, Penicilina/Estreptomicina/Fungizoma a 1%, Meios DMEM. Ascélulas são colhidas por lavagem com PBS (30 ml) e em seguida dissocia-ção utilizando-se tripsina (0,05%; 3 ml). A tripsina é inativada pela adição demeios de ensaio (DMEM, soro bovino fetal CA-dextrana (5%). As células sãogiradas e ressuspensas a 170.000 células/ml. Uma mistura de transfecçãode plasmídeo de expressão GAL4-PPAR LBD (1 μς), plasmídeo repórter deUAS-Iuciferase (1 μς), Fugene (relação de 3:1; 6 μΙ_) e meios livres de soro(200 μς) foi preparada e incubada durante 15 a 40 minutos em temperaturaambiente. Misturas de transfecção são adicionadas às células para fornecercélulas/ml a 0,16M, e as células (50 μρ /cavidade) são então colocadas emplacas tratadas com TC, de base sólida, brancas 384. As células são tam-bém incubadas a 37°C, CO2 a 5,0% durante 5 a 7 horas. Uma série de 12pontos de diluições (diluições seriais de 3 vezes) é preparada para cadacomposto teste em DMSO com uma concentração de composto de partidade 10 μΜ. Composto teste (500 nl) é adicionado a cada cavidade de célulasna placa de ensaio e as células são incubadas a 37°C, CO2 a 5,0% durante18 a 24 horas. O tampão de ensaio de luciferase/ Iise celular, Bright-GIo®(25%; 25 μΙ; Promega), é adicionado a cada cavidade. Após um outra incu-bação durante 5 minutos em temperatura ambiente, a atividade de luciferaseé avaliada.
Valores de luminescência brutos são normalizados dividindo-ospelo valor do controle de DMSO presente em cada placa. Os dados norma-lizados são analisados e as curvas de dose-resposta são ajustadas utilizan-do-se o programa de ajuste de gráfico Prizm. EC50 é definida como a con-centração na qual o composto elicia uma resposta que está parcialmenteentre os valores máximo e mínimo. A eficácia relativa (ou percentual de efi-cácia) é calculada por comparação da resposta eliciada pelo composto como valor máximo obtido para um modulador de PPAR de referência.
Compostos da Fórmula I, em forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas,por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos neste pedido depatente. Os compostos da invenção preferivelmente têm uma EC50 paraPPARÔ e/ou PPARa e/ou PPARy, menor do que 5 μΜ, mais preferivelmentemenor do que 1 μΜ, mais preferivelmente menor do que 500 nm, mais prefe-rivelmente menor do que 100 nM. Os compostos da invenção preferivelmen-te têm uma EC50 para PPARô que é menor do que ou igual a PPARa quepor sua vez tem uma EC50 que é pelo menos 10 vezes menor do quePPARy.
Entende-se que os exemplos e modalidades aqui descritos sãoapenas para os propósitos ilustrativos e que várias modificações ou altera-ções na luz destes, serão sugeridas por pessoas versadas na técnica e de-vem ser incluídas no espírito e competência deste pedido de patente e es-copo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes e pedidosde patente citados aqui são pelo presente incorporados por referência paratodos os propósitos.

Claims (18)

1. Composto, selecionado a partir de Ia, Ib e Ic:<formula>formula see original document page 93</formula>em que:η é selecionado a partir de 1, 2, 3, 4 e 5,;m é selecionado a partir de 1, 2, 3, 4 e 5; cada qualR1 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, ha-lo, C1-6 alquila, C1-6 alquila halossubstituída, C1-6 alcóxi e C1-6 alcóxi halos-substituído;R3 é selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C1-6 alqui-la halossubstituída, C2-e alquenila halossubstituída, -X1C(O)R2, C5-10heteroaril-C0-4 alquila e C3-12cicloalquil-C0-4alquila; em que R2 é selecionadoa partir de hidrogênio e C1-6 alquila;R4 é selecionado a partir de hidrogênio e Ci-6 alquila;R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1^ alquila; ou R4 e R5junto com o átomo de carbono ao qual R4 e R5 são ambos ligados, formamcarbonila;Y é selecionado a partir de N e CH;Z é selecionado a partir de uma ligação -S(O)0-2- e -CR11Ri2-; emque Rn e R12 independentemente são selecionados a partir de hidrogênio eC1-6 alquila;A e B são independentemente selecionados a partir de CH e N;R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidro-gênio, halo, C1-6 alquila, Cv6 alquila halossubstituída, Cv6 alcóxi e C1^ alcóxihalossubstituído;R8 é selecionado a partir de -X2C02Ri3> OQCR14R15X3CO2R1S, -X2SCRi4Ri5X3CO2Ri3 e -X2OCR14R15X3CO2R13; em que X2 e X3 são inde-pendentemente selecionados a partir de uma ligação e C1-4 alquileno; e Ri4e Ri5 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-4 alqui-Ia e C1-4 alcóxi; ou Ri4 e Ri5 juntos com o átomo de carbono ao qual Ri4 eR15 são ligados formam C3-12 cicloalquila; e Ri3 é selecionado a partir de hi-drogênio e C-1-6 alquila;R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de hidro-gênio, Ci-6 alquila e -OR16; em que R16 é selecionado a partir de hidrogênio eC1-6 alquila; e os sais farmaceuticamente aceitáveis, hidrato, solvatos, isôme-ros e pró-fármacos destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1 em que:η é selecionado a partir de 1, 2, 3 e 4;m é selecionado a partir de 1, 2 e 3; cada qualR1 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, ha-lo, Cv6 alquila, C^6 alquila halossubstituída, C1^ alcóxi e Cv6 alcóxi halos-substituído;R3 é selecionado a partir de C1-S alquila, C2-8 alquenila, Cv6 alqui-Ia halossubstituída, C2-6 alquenila halossubstituída, -X1C(O)R2, C5--I0 heteroa-ril-C0-4alquila e C3-i2cicloalquil-Co-4alquila; em que R2 é selecionado a partirde hidrogênio e C1^ alquila;R4 é selecionado a partir de hidrogênio e Ci-6 alquila;R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C^6 alquila; ou R4 e R5juntos com o átomo de carbono ao qual R4 e R5 são ambos ligados, formamcarbonila;Y é selecionado a partir de N e CH;Z é selecionado a partir de uma ligação -S(O)0-2- e -CR11R12-; emque R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio eCv6 alquila;AeB são independentemente selecionados a partir de CH e N;R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidro-gênio, halo, Ci-6 alquila, Ci-6 alquila halossubstituída e Ci-6 alcóxi;R8 é selecionado a partir de -X2CO2R13-. -X2CR14R15X3CO2R13 e-X2OCR14R15X3CO2R13; em que X2 e X3 são independentemente seleciona-dos a partir de uma ligação e Ci-4alquileno; e Ri4 e Ri5 são independente-mente selecionados a partir de hidrogênio e Ci-4alquila; Ri3 é selecionado apartir de hidrogênio e Ci-6 alquila; eR9 e R10 são independentemente selecionados a partir de hidro-gênio, C-i-6 alquila e -ORi6; em que Ri6 e selecionado a partir de hidrogênio eCi-6 alquila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2 em que: Ri é in-dependentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo, metóxi, trifluor-metóxi e trifluorometila; R3 é selecionado a partir de isobutila, ciclopropil-metila, ciclobutil-metila, isopentila, butila, ciclopentil-metila, 3-metil-but-2-enila, pentila, 2,2-dimetil-propila, 4-fluoro-butila, 2-etil-butila, 2-metil-pentila,cicloexil-metila, 3,3-dimetil-2-oxo-butila, pirrolil-propila, 3-trifluorometil-propila, cicloexil-etila, 2-etil-hexila, 2-metil-butila, 3,4,4-trifluoro-but-3-enila e-3,3-dimetil-butila; R4 e R5 são cada qual hidrogênio ou R4 e R5 juntos com oátomo de carbono ao qual R4 e R5 são ambos ligados formam carbonila; e Zé selecionado a partir de uma ligação -S(O)2- e -CH2-.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3 em que: R6 é se-lecionado a partir de -CH2C(O)OH, -CH(CH2)C(O)OH, -OC(CH2)2C(O)OH1 -(CH2^C(O)OH e -OCH2C(O)OH; e R9 e Ri0 são independentemente selecio-nados a partir de hidrogênio, halo, metila, metóxi e trifluorometila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, selecionado apartir de: ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil}-fenil)-acético; ácido (3-{3-isobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metil-fenil)-acético; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3-ciclopropilmetil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-[3-lsobutil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido 2-(2-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-ilóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(3-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3-diaza-espiro[4.5]^-8-il}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido {3-[3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1 -(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1 -[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3-ciclobutilmetil-1 -[4-(4-metóxi-fenil)-butil]-2,4-dioxo-1 ,S.S-triaza-espiro^.õldec-e-ilJ-feniO-acético; ácido 3-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1l3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetilj-benzóico; ácido (2-{3-isobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo--1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil}-fenil)-acético; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-sulfonil}-4-metóxi-fenil)-acético; ácido 3-(3-{3-isobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-propiônico; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3>8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-acético; ácido 2-(3-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1I3I8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido (5-{3-isobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metil-fenil)-acético; ácido (3-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-5-metil-fenil)-acético; ácido (2-fluoro-5-{3-isobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; áci-do (5-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2l4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-trifluorometil-fenil)-acético; ácido (5-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,33-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metóxi-fenil)-acético; ácido 2-(3-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2(4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-2-metil-propiônico; ácido (5-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metil-fenóxi)-acético; ácido (2-cloro-5-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-acético; ácido 2-(5-{3-isobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(2-cloro-5-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(2,3-difluoro-5-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido (3-{3-isobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2-oxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido(6-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-piridin-2-il)-acético; ácido (2-{3-isobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo--1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-piridin-4-il)-acético; ácido (5-{3-ciclobutilmetil--1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metil-fenil)-acético; ácido 2-(5-{3-ciclobutilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido(2-cloro-5-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza--espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-acético; ácido 2-(2-cloro-5-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido (6-{3-ciclobutilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-piridin-2-il)-acético; ácido (4-{3-isobutil---1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,7-triaza-espiro[4.5]dec-7-ilmetil}--fenóxi)-acético; ácido (3-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo--1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-[1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-3-(3-metil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético;ácido (3-{3-butil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido 2-(4-{3-isobutil-1 -[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1 ,S.e-triaza-espiro^.Sjdec-S-ilJ-pirimidin^-ilóxO^-metil-propiônico; ácido 2-(6-{3-isobutil-1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-ilóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(4-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-2-ilóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(2-{3-ciclobutilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-ilóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(6-{3-ciclobutilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-pirimidin-4-ilóxi)-2-metil-propiônico; ácido {3-[3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1 -(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometil-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-ciclopentilmetil_-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometil-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1 -(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1 -(2,4-bis-trifluorometil-benzil)-3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1 -(3-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{3-ciclobutilmetil-2,4-dioxo-1 -[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3-ciclopropilmetil-2,4-dioxo--1-[4.(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-[3-(3-metil-but-2-enil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1 -[2-(4-bromo-fenil)-2-hidróxi-etil]-3-(3-metil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1 -[2-(4-cloro-fenil)-2-hidróxi-etil]-3-(3-metil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-pentil-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2,2-dimetil-propil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)--1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2-etil-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(4-fluoro-butil)-2,4-dioxo-1 -(4-trifluorometóxi-benzil)--1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(4-metil-pentil)-2,4-dioxo-1 -(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-cicloexilmetil-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-(3-pirrol-1-il-propil)-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-2,4-dioxo-1 -(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-(4i4)4-trifluoro-butil)-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2-cicloexil-etil)-2,4-dioxo-1 -(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2-etil-hexii>--2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(2-metil-butil)-2,4-dioxo-1-(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[2,4-dioxo-3-(3,4,4-trifluoro-but-3-enil)-1 -(4-trifluorometóxi-benzil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[3-(3,3-dimetil-butil)-2,4-dioxo-1 -(4-trifluorometóxi-benzil)--1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1-(2,4-dicloro-5-fluoro-benzil)-3-(3,3-dimetil-butil)-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[1 -(2,4-dicloro-5-fluoro-benzil)-3-(4-fluoro-butil)-2,4-dioxo--1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{3-ciclobutilmetil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético;ácido (3-{3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1 -[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-{3-ciclopentilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; áci--do (3-{3-cicloexilmetil-1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético; e Ácido (3-{1-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-3-ciclopentilmetil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-fenil)-acético.
6. Método, para tratar uma doença ou distúrbio em um animal,em que a modulação de atividade de PPAR pode prevenir, inibir ou melhorara patologia e/ou sintomatologia da doença, cujo método compreende admi-nistrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostocomo definido na reivindicação 1.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, em que a atividadede PPAR é pelo menos um PPAR selecionado a partir de PPARa, PPARô ePPARy.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, em que a atividadede PPAR é tanto PPARa quanto PPAR6.
9. Método, de acordo com a reivindicação 6, em que a doençaou distúrbio é selecionado a partir do tratamento de profilaxia, dislipidemia,hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogênese, hipertrigliceri-demia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares, do-enças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, caquexia, inflamação, artri-te, câncer, anorexia, anorexia nervosa, bulimia, mal de alzheimer, distúrbiosde pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos, doença do intestinoirritável, colite ulcerativa, doença de Crohn, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 eSíndrome X.
10. Método, de acordo com a reivindicação 6, em que a doençaou distúrbio é selecionado a partir de Síndrome de emaciação por HIV1 en-fermidade crítica a longo prazo, massa muscular diminuída e/ou resistênciamuscular, massa corporal magra diminuída, manutenção de resistência efunção muscular no idoso, resistência muscular diminuída e função muscu-lar, e fragilidade no idoso.
11. Uso, de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, na fabricação de um medicamento para tratar umadoença em um animal em que a atividade de PPAR contribui para a patolo-gia e/ou sintomatologia da doença.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, em que a atividadede PPAR é pelo menos um PPAR selecionado a partir de PPARa, PPARô ePPARy.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, em que a atividadede PPAR é tanto PPARa quanto PPARô.
14. Composição farmacêutica, compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer umadas reivindicações de 1 a 5, em combinação com um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.
15. Combinação farmacêutica, especialmente uma composiçãofarmacêutica, compreendendo: 1) um composto como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo; e 2) pelo menos um ingrediente ativo selecionado a partir de:a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados de insuli-na e miméticos; secretagogos de insulina tais como as sulfoniluréias, porexemplo, Glipizida, gliburida e Amarila; Iigandos de receptor de sulfoniluréiainsulinotrópicos tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglini-da; sensibilizadores de insulina tais como inibidores de proteína tirosina fos-fatase-1B (PTP-1B) tal como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sinta-se cinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441e NN-57-05445; Iigandos de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibi-dores de co-transportador de glicose dependente de sódio tal como T-1095;inibidores de glicogênio fosforilase A tal como BAY R3401; biguanidas talcomo metformina; inibidores de alfa-glicosidase tal como acarbose; GLP-1(peptídeo-1 similar ao glucagon), análogos de GLP-1 tais como Exendina-4 emiméticos de GLP-1; inibidores de dipeptidil peptidase IV tais como DPP728,vildagliptina, MK-0431, saxagliptina, GSK23A; um desmembrador de AGE;um derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona,ou ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico, um agonista de PPARydo tipo não-glitazona, por exemplo, GI-262570;b) agentes hipolipidêmicos tais como inibidores de coenzima A-3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA) reductase, por exemplo, lovastatina,pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velosta-tina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; ini-bidores de esqualeno sintase; FXR (receptor de farnesóide X) e Iigandos deLXR (receptor X de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina;c) um agente antiobesidade ou agente regulador de apetite talcomo fentermina, leptina, bromoçriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenflu-ramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol,fentermina, fendimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topirama-to, dietilpropiona, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina,pseudoefedrina ou antagonistas do receptor de canabinóide;d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de Iooptais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; diuréticos tais como de-rivados de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidores de en-zima conversora de angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, ena-lapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trando-lapril; inibidores da bomba de membrana de Na-K-ATPase tal como digoxi-na; inibidores de neutralendopeptidase (NEP) por exemplo, tiorfano, terteo-tiorfano, SQ29072; Inibidores de ECE por exemplo, SLV306; Inibidores A-CE/NEP tal como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de angio-tensina Il tais como candesartam, eprosartam, irbesartam, losartam, telmi-sartam e valsartam, em particular valsariam; inibidores de renina tais comoalisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueado-res de receptor β-adrenérgico tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, biso-prolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicostais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores de canal de cálciotais como anlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina,nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas de receptor de aldosterona;e inibidores de aldosterona sintase;e) um composto de aumento de HDL;f) um modulador de absorção de colesterol tal como Zetia® eKT6-971;g) análogos de Apo-Al e miméticos;h) inibidores de trombina tal como Ximelagatrana;i) inibidores de aldosterona tal como anastrazol, fadrazol, eple-renona;j) inibidores de agregação de plaqueta tais como aspirina, bissul-fato de clopidogrel;k) estrogênio, testosterona, um modulador de receptor de estro-gênio seletivo, um modulador de receptor de androgênio seletivo;l) um agente quimioterapêutico tal como inibidores de aromatasepor exemplo, femara, antiestrogênios, inibidores de topoisomerase I, inibido-res de topoisomerase II, agentes ativos de microtúbulo, agentes de alquila-ção, antimetabólitos antineoplásticos, compostos de platina, compostos di-minuindo a atividade de proteína cinase tal como um inibidor de tirosina ci-nase receptora de PDGF preferivelmente Imatinib ou 4-Metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzamida; em) um agente de interação com um receptor de 5-HT3 e/ou umagente que interage com receptor 5-HT4 tais como tegaserod, maleato dehidrogênio de tegaserod, cisaprida, cilansetrona;ou, em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável deste; e opcionalmen-te, um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-14, ou uma combinação como definida na reivindicação 15, para o tratamen-to ou prevenção de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateroscle-rose, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doen-ças vasculares, doença cardiovascular, hipertensão, obesidade, inflamação,artrite, câncer, Mal de alzheimer, distúrbios da pele, doenças respiratórias,distúrbios oftálmicos, doenças do intestino inflamatórias, IBDs (doença dointestino irritável), colite ulcerativa, doença de Crohn, condições em que atolerância à glicose prejudicada, hiperglicemia e resistência à insulina estãoimplicadas, tal como diabetes do tipo 1 e tipo 2, Metabolismo de Glicose Pre-judicado (IGM), Tolerância à glicose prejudicada (IGT), Glicose no JejumPrejudicada (IFG) e Síndrome-X.
17. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações de 1a 5, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14 ouuma combinação de acordo com a reivindicação 15, para uso como um me-dicamento.
18. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 5, ou uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 14 ou uma combinação como definida na reivindicação 15, pa-ra a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de dis-lipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, hipertrigliceride-mia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doen-ça cardiovascular, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, câncer, Malde alzheimer, distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos,doenças inflamatórias do intestino, IBDs (doença do intestino irritável), coliteulcerativa, doença de Crohn, condições em que a tolerância à glicose preju-dicada, hiperglicemia e resistência à insulina estão implicadas, tais comodiabetes do tipo 1 e tipo 2, Metabolismo de Glicose Prejudicado (IGM), Tole-rância à glicose prejudicada (IGT), Glicose de Jejum Prejudicada (IFG) eSíndrome-X.
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