BRPI0707299A2 - método para produzir metionina a partir de homosserina - Google Patents
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Abstract
MéTODO PARA PRODUZIR METIONINA A PARTIR DE HOMOSSERINA. A presente invenção refere-se a um método para produzir D-metionina e/ou L-metionina através de D-homosserina e/ou L-homosserina, seguido pela conversão química para metionina.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO PARAPRODUZIR METIONINA A PARTIR DE HOMOSSERINA".
A presente invenção refere-se à produção de metionina através dacombinação de etapas biotecnológicas e químicas.
Em particular, a presente invenção refere-se à produção deL-homosserina por fermentação e conversão química subseqüente paraL-metionina em uma ou mais etapas.
O aminoácido metionina é atualmente produzido industrialmente emgrandes quantidades no mundo inteiro e é de importância comercialconsiderável.
A metionina é empregada em muitos campos tais como, porexemplo, produtos farmacêuticos, de saúde e de condicionamento físico. Emparticular, entretanto, a metionina é usada como adivo alimentar em muitosalimentos para vários animais de fazenda, tanto na forma racêmica e tambémna forma de metionina enantiomericamente pura capaz de ser usada.
Em uma escala industrial, a metionina é produzida quimicamenteatravés da reação de Bucherer-Bergs, que é uma variante da síntese deStrecker. Nesse método as substâncias de partida metilmercaptopropionaldeído(produzido a partir de acroleína e metilmercaptana), ácido prússico, amônia edióxido de carbono são reagidos para formar 5-(2-metilmercaptoetil)hidantoina(metioninaidantoina), este é subseqüentemetne hidrolisado sob condiçõesalcalinas para dar metioninato de metal de álcali e, depois, a metionina éliberada por neutralização com ácido, por exemplo, ácido sulfúrico ou ácidocarbônico. Vários outros métodos podem também ser usados para produzirmetionina, tais como, por exemplo a reação de amidocarbonilação, as hidrólisesde proteínas ou fermentação.
Uma vez que a metionina é produzida industrialmente em largaescala, é desejável ter disponível um processo econômico mas tambémambientalmente conveniente.
Ambas, a síntese de Both Strecker e a reação de Bucherer-Bergs,têm a desvantagem de que os precursores venenosos, acroleína e ácidoprússico, serem usados como blocos de construção de Cr e C3-,respectivamente. O ácido prússico é produzido a partir de metano e amoniaem temperaturas altas. A acroleína é produzida pela oxidação parcial de5 propeno que por sua vez é produzido de petróleo. O processo de metioninaé descrito em mais detalhes, por exemplo, em EP 1256571. O processo paraproduzir acroleína está descrito com mais detalhes, por exemplo, emEP 417723. Ambos os processos estão associados à alta utilização doequipamento e ao alto requisito de energia.
Devido ao aumento do preço do petróleo nos últimos anos, aacroleína está também se tornando cada vez mais onerosa e, dessamaneira, como um bloco de construção se torna cada vez menos atrativoeconomicamente. Além do mais, não só o ácido prússico mas também aacroleína, devido à sua toxidade e propriedades físicas com relação àsegurança e proteção ambiental, dão origem à despesa correspondente nomanuseio de grandes quantidades.
A metionina é produzida por síntese química como uma misturaracêmica de enantiômeros DeL. Esse racemato pode ser usadodiretamente como aditivo de alimentação, uma vez que, sob condiçõesin vivo, há um mecanismo de conversão que converte o enantiômero D nãonatural em enantiômero L natural. Entretanto, essa conversão está asso-ciada à perda de metionina e, dessa maneira, uma perda de bioeficiênciacomparada com a mesma quantidade de enantiômero L puro. Portanto, umaquantidade maior de metionina D,L- racêmica é necessária em comparaçãocom L-metionina, para conseguir o mesmo efeito.
Tornou-se portanto desejável prover um processo para aprodução de metionina que seja tanto quanto possível de maior interesseeconômico e ambientalmente mais conveniente e seguro. Em particular, foidesejável prover um processo para a produção de L-metioninaenantiomericamente enriquecida, muito particularmente preferível de L-metionina, tanto quanto possível enantiomericamente pura, que deverá sercapaz de ser executada em uma escala industrial.Os processos anteriores que são baseados na produção deL-metionina usando microorganismos como descrito, por exemplo emW004/024933, têm a desvantagem de que rendimentos comparativamentepequenos serem alcançados. Isso tem sua origem, em particular, nosproblemas com a rede reguladora rigorosamente organizada de biosíntesede L-metionina microbiana, com a excreção de metionina da célula no caldode fermentação, e também com a etapa de oito elétrons de energia intensivana redução de sulfato para sulfeto de hidrogênio. Em segundo lugar, asolubilidade limitada de metionina na água ou em caldos de fermentaçãoaquosa tem o efeito da metionina se precipitar para fora em desempenho debiosíntese alta na fermentação e, dessa maneira, torna a purificação difícil. Apurificação complexa leva, como resultado, para o fato de que consideráveisfluxos de resíduos são produzidos, a remoção do qual é associada comcustos altos.
Embora em W005/059155 um método é descrito para oisolamento melhorado de L-metionina a partir dè caldos de fermentação, omelhoramento é alcançado, entretanto, por uma seqüência de etapascomparativamente complicadas que compreende, calor e dissolução deL-metionina no caldo de fermentação, filtrado a partir da biomassa em umatemperatura definida e pós-tratamento da biomassa contendo metionina quefoi filtrada, concentrando o líquido mãe por evaporação, resfriamento,cristalizando, filtrando, lavando e secando a L-metionina a partir do líquidomãe e reciclando os líquidos mãe, e pelo fato de que dois fluxos de produtosdiferentes são produzidos, a saber, uma concentração baixa e umaconcentração alta do produto de L-metionina. A produção forçada de doisgraus de qualidade de metionina diferentes significa, entretanto, novamenteaumento da despesa, e é além do mais indesejável do ponto de vista demarketing.
Os ditos problemas sobretudo levam a um rendimento total maisbaixo para um método de L-metionina puramente fermentativo comparadocom os métodos de produção fermentativa de, por exemplo, L-lisina, que játêm sido usados por muitos anos e / ou a uma despesa adicionalcorrespondente na produção de L-metionina por fermentação.
O objetivo contra os antecedentes das desvantagens da técnicaanterior, foi, em particular, prover um método para a metionina quesuperasse as desvantagens acima, descritas em mais detalhes, do métododa técnica anterior. Esse método deveria, tanto quanto possível, continuar apartir de um precursor disponível e produzível pela fermentação, conduzidoda maneira mais simples possível e sem o uso dos produtos químicosarriscados mencionados acima para L-, D- ou D1L- metionina, maspreferivelmente para a L-metionina e assim fazendo superar em particular asdesvantagens dos métodos químicos convencionais e também dos métodosde produção biotecnoiógica direta para metionina.
Foi um objetivo adicional prover um método de produção quepode ser executado pelo menos em parte a partir de matérias primasnaturais ou renováveis.
Um terceiro objetivo foi prover um método que pode serexecutado tecnicamente sem problemas, que torna a L-metionina acessívelem quantidades e purezas apropriadas.
Esses objetivos e também objetivos adicionais que não sãoexplicitamente mencionados, mas que podem ser derivados ou concluídos apartir do contexto discutido aqui a seguir sem problemas, são alcançadospelo fato de que outro aminoácido que está disponível e melhor produzidopela fermentação é usado como material de partida, que é depois convertidoatravés de uma transformação química apropriada usando os produtosquímicos perigosos mencionados acima para L-, D- ou D,L- metionina, masem particular para L-metionina. Por esse meio, não somente asdesvantagens dos processos de produção química convencionais parametionina são superados, mas também aqueles dos processos de produçãopara L-metionina por fermentação direta. O aminoácido homosserina provouser apropriado de acordo com a invenção, que, em contraste com ametionina, tem uma alta solubilidade na água e que é também acessívelatravés de métodos fermentativos.
A via descrita por Livak, Britton, VanderWeeIe e Murray("Synthesis of dl-metionina", Journal of the American Chemical Society,(1945), 67, 2218-20) na qual a D,L-homosserina ocorre como umintermediário de síntese, prossegue primeiro a partir de D,L-2-amino-4-butirolactona que leva através de D,L-homosserina,N-carbamoilhomosserina, 4-(2-bromometil)hidantoína e 4-(2-metiltioeti!)-hidantoína, finalmente para D,L-metionina:
(a) (b) (c)
Os derivados de homosserina deuteradaHO-CHD-CH2-CH(HNCOOtBu)COOtBu ou H3CC6H4SO2O-CHd-CH2-CH-(HNCOOtBu)COOtBu (tBu = terc-butila) foram usados de acordo com Son eWoodard ("Stereochemical mechanism of iodoacetic acid mediateddecomposition of L-metionine to L-homosserina lactone", Journal of theAmerican Chemical Society (1989), 111(4), 1363-7) como precursores deL-homosserina correspondentemente deuterada na posição 4. Oscompostos de não deuterados correspondentes deHO-CH2-CH2-CH(HNCOOtBu)COOtBu ou
H3CC6H4S020-CH2-CH2-CH(HNCOOtBu)COOtBu não foram descritos navia para homosserina.
Os compostos subseqüentemente esquematizados3,6-di(2-hidroxietil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(2-cloroetil)-2,5-dicetopiperazina ou 3,6-di(2-metiltioetil)-2,5-dicetopiperazina sãointermediários químicos através dos quais a via apra a D,L-metionina passade acordo com US 2.397.628, entretanto, começando não a partir dahomosserina, mas começando de 2-acetil-4-butirolactona:<formula>formula see original document page 7</formula>
Além desse existem outros métodos de produção para D, L-metionina que de maneira similare não começam a partir de homosserina,mas começam, por exemplo, a partir de 2-acetil-4-butirolactona via 2-amino-4-butirolactona ou 2-amino-4-butirolactona apropriadamente protegida, deacordo com Snyder, Andreen, John, Cannon e Peters ("Convenientsynthesis of dl-metionina", Journal of the American Chemical Society (1942),64, 2082-4).
A síntese, de acordo com Plieninger, começa a partir de2-amino-4-butirolactona ("Die Aufspaltung des γ-Butyrolactons und oc-Amino-γ-butyrolactons mit Natriummethylmercaptid bzw. -selenid. Eine Synthesedes Methionins" [The Cleavage of γ-Butyrolactone and a-Amino-y-butyro-lactone using Sodium Methyl Mereaptide or Selenide. A Synthesis ofMetionina], Chemische Berichte (1950), 83, 265-8).
Os compostos subseqüentemente esquematizados, 3,6-di-(2-vinil)-2,5-dicetopiperazina e 3,6-di(2-bromoetil)-2,5-dicetopiperazina sãode forma similare precursores químicos
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através dos quais, de acordo com Snyder e Chiddix ("Non-Markovnikovaddition in reactions of 3,6-divinyl-2,5-diketopiperazine", Journal of theAmerican Chemical Society (1944), 66, 1002-4), a via para D,L-metioninapassa. Entretanto, aqui também a homosserina não é usada.
Em particular, os objetivos mencionados acima são realizadospor um método de acordo com a Reivindicação 1. Formas e modificaçõesconvenientes do método inventivo são mantidas sob proteção nas sub-reivindicações reencaminhadas para a Reivindicação 1.Pelos meios que um método é usado para a produção deL-metionina, D-metionina ou quaisquer misturas desejadas de L- eD-metionina, que começam a partir de homosserina e em queL-homosserina, D-homosserina ou misturas correspondentes de L- eD-homosserina da fórmula I abaixo
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são convertidas em metionina por transformação química, sem passar porqualquer dos intermediários N-carbamoilhomosserina, 4-(2-bromoetil)hidantoína e 4-(2-metiltioetil)hidantoína (fórmulas A-C),as desvantagens dos ditos métodos puramente químicos ou biotecnológicosdiretos são superados com sucesso.
Essas desvantagens são superadas, em particular, quando aL-homosserina usada foi produzida através de fermentação. Já é sabido quea L-homosserina pode ser produzida pela fermentação de microorganismos,em particular bactérias da família Enterobacteriaceae ou bactéria, comfontes de carbono tais como, por exemplo, sacarose, glicose, frutose eglicerol ou misturas dos mesmos, e as fontes de nitrogênio costumeiras taiscomo, por exemplo, amônia sendo usadas.
Exemplos da produção microbiana de L-homosserina na qual asEnterobacteriaceae, em particular Escherichia coli, são usadas, podem serencontrados em US 6.303.348, US 6.887.691 ou US 6.960.455 ouEP 1217076 A1.
Exemplos da produção microbiana de L-homosserina na qual asbactérias corineformes, em particular Corynebacterium glutamicum, são
<formula>formula see original document page 8</formula>usedas, podem ser encontrados em US 3.189.526 ou US 3.598.701.
Usando a L-homosserina obtida pela fermentação, as ditasmatérias primas relativamente perigosas, acroleína e ácido prússico, sãoevitadas com sucesso.
Entretanto, pode também ser vantajoso misturar aL-homosserina obtida pela fermentação com D,L-homosserina racêmicaproduzida classicamente pela via química e para usar uma misturaresultante de D- e L-homosserina para a transformação química, a partir daqual no fim resultam as misturas então correspondentes de D- e L-metionina.Isto pode ser vantajoso, especialmente quando D-/L-homosserina deve serutilizada como resíduo de processos de produção química de produção deD-/L-homosserina. A D-homosserina pura pode também ser usada. Issopode ser vantajoso, em particular, quando a D-homosserina tem que serutilizada como resíduo de separação de racemato de D-/L-homosserina. Ouso de D-homosserina pura, entretanto, geralmente só é vantajoso quando aD-metionina tem de ser produzida especificamente.
Através do uso de L-homosserina obtida pela fermentação, épossível, por contraste, chegar diretamente à L-metionina e, de fato, com ouso de acordo com a invenção das etapas do método químico que nãodeteriora a configuração de L. No caso de uso exclusivo de L-homosserina,sobretudo uma L-metionina pura é produzida que pode ser utilizadadiretamente para usos alimentares e farmacêuticos, e é distinguida nanutrição animal pela bioeficiência mais elevada com a D,L-metioninaconvencional. Esse aspecto do método da invenção é geralmente de maiorbenefício.
Em um método preferido, é feito uso de um produto sólidocontendo L-homosserina que foi produzida de um caldo de fermentaçãocontendo L-homosserina pela remoção de água. Isso tem a vantagem queos subprodutos de fermentação podem primeiro ser separados da etapa deL-metionina na última etapa de purificação, e dessa maneira a despesa depurificação pode ser economizada. Se apropriado, subprodutos e / ousubstâncias de acompanhamento de fermentação podem tambémpermanecer no produto final, se não interferirem na reação subseqüente ousão mesmo desejados no produto final. Esse é o caso, em particular, se elespróprios têm propriedades nutritivas e a L-metionina é usada para produçãode alimentos. Tais compostos nutritivamente ativos podem ser, por exemplo,outros aminoácidos ou proteínas.
Conseqüentemente, a invenção também refere-se a um produtomisto de L-metionina e subprodutos e/ou substâncias que acompanham aprodução de L-homosserina por fermentação.
A fermentação de caldo contendo L-homosserina é produzida demaneira eficaz pela cultura de microorganismo que excretam L-homosserinaem um meio nutriente adequado.
Como microorganismo, é feito uso preferencialmente debactérias, em particular bactérias do tipo Corynebacterium ou Escherichia.
Além disso, a concentração da L-homosserina na fermentaçãode caldo provou ser vantajosa quando é pelo menos 1 g/l.
De forma surpreendente, foi descoberto que a transformaçãoquímica de L- e/ou D-homosserina pode ser realizada diretamente usandometilmercaptano (MeSH) se apropriado na presença de um catalisadorácido. Isso tem a grande vantagem de que uma única etapa química levadiretamente ao produto final L-metionina. Metilmercaptano pode ser usadoaqui em grandes quantidades, e metilmercaptano não consumido pode ser,subseqüentemente, prontamente separado e reciclado, desde que, emcontraste com o aminoácido, seja um composto gasoso à temperaturaambiente.
Aqui, provou-se ser vantajoso usar de 1 a 100 molsequivalentes, preferencialmente de 1 a 50 mois equivalentes, de MeSH.
Para acelerar a reação e aumentar o rendimento, tambémprovou ser vantajoso quando é feito o uso de um catalisador ácidoselecionado no grupo consistindo em ácidos de Brónstedt tendo um pKa de≤3.
Tais ácidos são, por exemplo, HCI, HBr, Hl, H2SO4, metalalcalino HSO4, H3PO4, metal alcalino H2PO4, onde metal alcalino é lítio,sódio, potássio, rubídio, ácido polifosfórico, ácido Ci-C12-aiquilsulfônico,ácido Ce-Cio-arilsulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácidotrifluoroacético, ou um copolímero de tetrafluoroetileno e ácido perfluoro-3,6-dioxo-4-metil-7-octenossulfônico (Nafion). Nafion como um catalisadorsólido tem a vantagem, em particular, de poder ser prontamente separadoda mistura de reação após a reação e ser reciclado.
Da mesma forma, pode ser vantajoso quando é feito o uso deum catalisador ácido de Lewis. Aqui, podem-se mencionar, em particular,catalisadores ácidos de Lewis tendo, pelo menos, um ácido de Lewis debaixo peso molecular selecionado do grupo AICI3, ZnCI2, BF3 OEt2, SnCI2,FeCI3.
Também, resinas de troca de íons fortemente ácidas, quepodem da mesma forma ser particularmente prontamente recuperadas,provaram ser vantajosas aqui, em particular uma resina de ácidopoliestirenossulfônico reticulada opcionalmente substituída, por exemplo, pordivinilbenzeno,.
Entretanto, catalisadores de ácido heterogêneo do grupo zeólito,montmorrilonita e óxido de alumínio contendo (WO3 e Cs2O) também podemser usados de acordo com a invenção. Dentre os ditos óxidos de alumínio, édada preferência àqueles tendo conteúdo de 5 a 15% de WO3 e 5 a 15% deCs2O.
De maneira eficaz, a reação é realizada em uma solução e/ouem uma suspensão na presença de água e/ou um solvente orgânico. Se areação é realizada na presença de água, pode ser conveniente procederdiretamente de uma solução de fermentação aquosa contendoL-homosserina, que é opcionalmente liberada das frações sólidas, desdeque nesta maneira vantajosa, etapas adicionais de testes adicionais possamser omitidas. Entretanto, uma L-homosserina bruta aquosa também pode serigualmente vantajosamente usada.
Por exemplo, de acordo com a invenção, pode ser feito uso deágua e/ou pelo menos um solvente orgânico de baixo peso molecularselecionado do grupo consistindo em C3 a C6 cetonas, preferencialmentemetil isobutil cetona (MIBK) ou acetona, Ci a C4 álcoois de cadeia linear ouramificada, C4 a Ci0 ésteres carboxílicos, preferencialmente acetato de etilaou butila, C3 a C6 carboxamidas, preferencialmente DMF oudimetilacetamida, C6 a Ci0 aromáticos, preferencialmente tolueno, e C3 a C7carbonatos cíclicos, preferencialmente carbonato de etileno, carbonato depropileno, carbonato de butileno. Entretanto, metilmercaptano, usado emexcessos correspondentes, também podem agir como solvente ou pelomenos como co-solvente.
De acordo com outra modalidade preferida, um método para atransformação química de L- e/ou D-homosserina em metionina tambémpodem ser aplicado de tal maneira que, em uma primeira etapa, pelaintrodução de um grupo de saída Y no átomo C4 de homosserina, umcomposto da fórmula Il
<formula>formula see original document page 12</formula>
é produzido, onde Y é halogênio (= cloro, bromo ou iodo), sulfonilóxi(= p-toluenossulfonilóxi [pTsO], C6H5SO3, H3CSO3, H5C2SO3 ou CF3SO2),sulfato (OSO3H) ou fosfato (OPO3H), e composto Il é então reagido em umasegunda etapa com MeSH para dar L-metionina, D-metionina ou umamistura correspondente de L- e D-metionina.
Introdução do grupo de saída Y procede vantajosamente quandoY = halogênio, na. primeira etapa correspondente pela reação dahomosserina com PCI5, PCI3, BBr3, PJ3, POCI3, SOCI2 ou SOBr2.
Quando Y = sulfonilóxi, a introdução do grupo de saída Y naprimeira etapa procede de forma correspondente e vantajosa pela reaçãocom cloreto de p-toluenossulfonila (p-TsCI), C6H5SO2CI, H3CSO2CI, H5C2SO2CI ou CF3SO2CI.
Quando, em contraste, Y = sulfato, para introdução do grupo desaída Υ, o uso tipicamente na primeira etapa é feito de formacorrespondente de SO3, H2SO4 ou óleo, e quando Y = fosfato,preferencialmente é feito uso de ácido polifosfórico para introduzir Y.Após ativação da homosserina pela introdução do grupo desaída Y correspondente na posição 4, na sexta etapa, o grupo Me-S podeser particularmente prontamente introduzido pela substituição de Y.
Esta substituição é realizada vantajosamente pela reação docomposto da fórmula Il com MeSH na presença de um catalisador ácido oubásico.
Catalisadores básicos adequados são, em particular, NaOH1KOH, piridina, trimetilamina, trietilamina ou um acetato, carbonato ouhidrogencarbonato de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, metalalcalino sendo lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio e metal alcalino-terrososendo magnésio, cálcio ou bário.
Catalisadores ácidos adequados são, em particular, HCI, HBr,Hl1 H2SO4, metal alcalino HSO4, H3PO4, metal alcalino H2PO4, onde metalalcalino é lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio, ácido polifosfórico, ácidoC1-C12-alquilsulfônico, ácido C6-Ci0-arilsulfônico, ácido trifluoro-metanossulfônico, ácido trifluoroacético, ou um copolíro de tetrafluoroetilenoe ácido perfluoro-3,6-dioxo-4-metil-7-octenossulfônico (Nafion) é usado.
A reação é preferencialmente realizada na presença de umsolvente orgânico e/ou água.
Como solvente orgânico, é preferencialmente feito o uso de umsolvente orgânico de baixo peso molecular selecionado do grupo consistindoem C3 to C6 cetonas, preferencialmente metil isobutil cetona (MIBK) ouacetona, Ci a C4 álcoois de cadeia linear ou ramificada, C4 a Cio ésterescarboxílicos, preferencialmente acetato de etila ou butila, C3 a C6 carbox-amidas, preferencialmente DMF ou dimetilacetamida, C6 a Ci0 aromáticos,preferencialmente tolueno, e C3 a C7 carbonatos cíclicos, preferencialmentecarbonato de etileno, carbonato de propileno ou carbonato de butileno.
De acordo com uma outra modalidade preferida da invenção, ummétodo para a transformação química de L- e/ou D-homosserina emmetionina também pode ser aplicado de tal maneira que, em uma primeiraetapa, pela ciclização catalisada por ácido, a 2-amino-4-butirolactonacorrespondente da fórmula Ill ou sal da mesma (fórmula IV)é produzida, onde X é Cl, Br, I, HSO4, (S04)i/2, H2PO4, (HPO4)v2, (P04)i/3 ouFT-SO3 (onde R' = metila, etila, fenila, tosila), que é então reagida em umasegunda etapa com MeSH para dar L-metionina, D-metionina ou umamistura correspondente de L- e D-metionina. Em particular, o sal é umintermediário estável que pode ser temporariamente armazenado ou mesmotransportado, o qual não é uma vantagem desconsiderável.
Catalisadores ácidos adequados são ácidos selecionados dogrupo consistindo em ácidos de Brõnstedt tendo um pKa de < 3.
Preferencialmente, como catalisador ácido, aqui é feito o uso deHCI, HBr, HI1 H2SO4, metal alcalino HSO4, H3PO4, metal alcalino H2PO4,onde metal alcalino é lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio, ácidopolifosfórico, ácido CrCi2-alquilsulfônico, ácido C6-Ciο-arilsulfônico, ácidotrifluorometanossulfônico, ácido trifluoroacético ou um copolímero detetrafluoroetileno e ácido perfluoro-3,6-dioxo-4-metil-7-octenossulfônico(Nafion).
Da mesma forma, resinas de troca de íons fortemente ácidassão adequadas como catalisador ácido e neste caso em particular, resinasde ácido poliestirenossulfônico reticuladas opcionalmente substituídas,preferencialmente por divinilbenzeno,.
Também pode ser feito uso de catalisadores ácidosheterogêneos do grupo oxido de alumínio contendo (WO3 e Cs2O), zeólito emontmorrilonita de acordo com a invenção. Dentre os ditos óxidos dealumínio, preferência é dada àqueles tendo conteúdo de 5 a 15% de WO3 econteúdo de 5 a 15% de Cs2O.
Da mesma forma, pode ser feito o uso de catalisadores ácidosde Lewis e, em particular, ácidos de Lewis de baixo peso molecularselecionados do grupo AICI3, ZnCI2, BF3 OEt2, SnCI2, FeCI3, que estãodisponíveis e acessíveis.De acordo com outra modalidade preferida, um método para atransformação química de homosserina em metionina também pode serdefinido de tal maneira que as seguintes etapas são realizadas:
a) N-acilação de L- e/ou D-homosserina usando um agente deacilação para dar N-acil-L- e/ou D-homosserina da fórmula V,
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde R = hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,sec-butila, terc-butila, fenila, mono-, di- ou trihaloalquila, onde halogênio = Fou Cl, preferencialmente CF3 ou CCI3, benziloxicarbonila ou Cr a C4-alquiloxicarbonila, preferencialmente terc-butiloxicarbonila, oumetiloxicarbonila,
b) reação da N-acilhomosserina V obtida na etapa a) com MeSH napresença de um catalisador ácido ou básico para dar N-acilmetionina dafórmula Vl
<formula>formula see original document page 15</formula>
c) hidrólise da N-acil-L- e/ou D-metionina obtida na etapa b) paradar a metionina correspondente.
Dependendo da escolha exata das condições de reação naetapa a) a O-acilhomosserina correspondente é primeiramente formada, aqual é subseqüentemente rearranjada para formar a N-acilhomosserina V,ou V é formada diretamente no estágio um.
Para a acilação na etapa a), preferencialmente é feito o uso deum agente de acilação da fórmula geral R-CO-X1, onde X1 pode ser R1COO,OR2 (R2 = metila ou etila), Cl, Br, e R e R1 podem ser iguais ou diferentes esão hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, fenila, mono-, di- ou trihaloalquila, onde halogênio = F ou Cl,preferencialmente CF3 ou CCI3, benziloxicarbonila, ou Cr a C4-alquiloxicarbonila, preferencialmente terc-butiloxicarbonila, oumetiloxicarbonila.
Como catalisador básico na etapa b), pode ser feito uso deNaOH, KOH, piridina, trimetilamina, trietilamina, ou um acetato, carbonato ouhidrogenocarbonato dos metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, ondemetal alcalino é lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio, e metal alcalino-terroso é magnésio, cálcio ou bário.
Catalisadores ácidos adequados para etapa b) são, emparticular, HCI, HBr, Hl, H2SO4, metal alcalino HSO4, H3PO4, metal alcalinoH2PO4, onde metal alcalino é lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio, ácidopolifosfórico, ácido CrCi2-alquilsulfônico, ácido C6-Cio-arilsulfônico, ácidotrifluorometanossulfônico, ácido trifluoroacético, ou um copolímero detetrafluoroetileno e ácido perfluoro-3,6-dioxo-4-metil-7-octenossulfônico(Nafion).
De acordo com uma outra modalidade preferida da invenção, ummétodo para a transformação química de homosserina em metioninatambém pode ser definida de tal maneira que as etapas seguintes sãorealizadas:
a) N-acilação da L- e/ou D-homosserina usando um agente deacilação para dar a N-acil-L- e/ou D-homosserina da fórmula V
<formula>formula see original document page 16</formula>
onde R é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,sec-butila, terc-butila, fenila, mono-, di- ou trihaloalquila, onde halogênio = Fou Cl, preferencialmente CF3 ou CCI3, benziloxicarbonila ou Cr to C4-alquiloxicarbonila, preferencialmente terc-butiloxicarbonila, oumetiloxicarbonila,b) conversão do composto V obtido na etapa a) pelaintrodução de um grupo de saída Y no átomo C4 em um composto dafórmula Vl
<formula>formula see original document page 17</formula>
onde Y é halogênio (= cloro, bromo ou iodo), sulfonilóxi (=pTsO, C6H5SO3, H3CSO3 ou H5C2SO3), sulfato (OSO3H) ou fosfato (OPO3H),c) reação do composto Vl obtido na etapa b) com MeSH napresença de um catalisador ácido ou básico para dar N-acil-L-metionina, N-acil-D-metionina ou uma mistura correspondente de N-acil-L- e/ou D-metionina da fórmula Vll
<formula>formula see original document page 17</formula>
d) hidrólise da N-acil-L- e/ou D-metionina Vll obtida naetapa c) para dar L- e/ou D-metionina.
O composto V é formado, dependendo da escolha exata dascondições de reação, pela reorganização da O-acilhomosserinaprimeiramente formada para dar N-acilhomosserina, ou por uma combinaçãode lactonização in situ e acilação com abertura de anel subseqüente.
Para a acilação na etapa a), é preferencialmente feito uso de umagente de acilação da fórmula geral R-CO-X1, onde X1 = R1COO, OR2 (R2 =metila ou etila), Cl ou Br e R e R1 podem ser iguais ou diferentes e sãohidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila,fenila, mono-, di- ou trihaloalquila, onde halogênio = F ou Cl,preferencialmente CF3 ou CCI3, benziloxicarbonila ou Cr a C4-alquiloxicarbonila, preferencialmente terc-butiloxicarbonila, oumetiloxicarbonila.
A introdução do grupo de saída Y procede de forma vantajosa,quando Y = halogênio, na primeira etapa de forma correspondente pelareação da homosserina com PCI3, BBr3, Pl3, SOCI2 ou SOBr2.
Quando Y = sulfonilóxi, a introdução do grupo de saída Y naprimeira etapa procede de forma correspondente e vantajosa pela reaçãocom cloreto de p-toluenossulfonila (p-TsCI), C6H5SO2CI, H3CSO2CI,H5C2SO2CI ou CF3SO2CI. Quando, em contraste, Y = sulfato, para aintrodução do grupo de saída Υ, o uso tipicamente na primeira etapa é feitode forma correspondente de SO3, H2SO4 ou óleo. Quando Y = fosfato(OPO3H)1 para a introdução do grupo de saída Y, é feito uso tipicamente naprimeira etapa de ácido polifosfórico.
Após ativação da N-acilhomosserina pela introdução do grupode saída correspondente Y na posição 4, é possível introduzir o grupo Me-Sparticularmente prontamente na próxima etapa através da substituição de Y.
Catalisadores básicos adequados na etapa c) são, em particular,NaOH, KOH1 piridina, trimetilamina, trietilamina, ou um acetato, carbonato ouhidrogenocarbonato dos metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, ondemetal alcalino é lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio e metal alcalino-terroso é magnésio, cálcio ou bário.
Catalisadores ácidos adequados na etapa c) são, em particular,HCI1 HBr, Hl, H2SO4, metal alcalino HSO4, H3PO4, metal alcalino H2PO4,onde metal alcalino é lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio, ácidopolifosfórico, Ci-Ci2-alquilsulfônico, ácido C6-Ci0-arilsulfônico, ácidotrifluorometanossulfônico, ácido trifluoroacético, ou um copolímero detetrafluoroetileno e ácido perfluoro-3,6-dioxo-4-metil-7-octenossulfônico(Nafion).
De acordo com uma outra modalidade preferida da invenção, ummétodo para a transformação química de L- e/ou D-homosserina emmetionina também pode ser definido de tal maneira que as seguintes etapassão realizadas:
a) N-acilação e ciclização da L- e/ou D-homosserina usando umagente de acilação para dar a Iactona de N-acil-L- e/ou D-homosserina dafórmula Vlll
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde R é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,sec-butila, terc-butila, fenila, mono-, di- ou trihaloalquila, onde halogênio = Fou Cl, preferencialmente CF3 ou CCI3, benziloxicarbonila ou Cr to C4-alquiloxicarbonila, preferencialmente terc-butiloxicarbonila, ou metiloxi-carbonila,
b) reação de Iactona de N-acilhomosserina obtida na etapa a) comMeSH na presença de um catalisador ácido ou básico para dar a N-acil-metionina correspondente da fórmula Vll
<formula>formula see original document page 19</formula>
c) hidrólise da N-acil-L- e/ou D-metionina obtida na etapa b) paradar a metionina correspondente à temperatura de > 95°C.
Para a acilação na etapa a), preferencialmente é feito uso de umagente de acilação da fórmula geral R-CO-X1, onde X1 = R1COO, OR2 (R2 =metila ou etila), Cl ou Br, e R e R1 podem ser iguais ou diferentes e sãohidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila,fenila, mono-, di- ou trihaloalquila, onde halogênio = F ou Cl,preferencialmente CF3 ou CCI3, benziloxicarbonila ou Cr a C4-alquiloxicarbonila, preferencialmente terc-butiloxicarbonila oumetiloxicarbonila. A N-acetilação na etapa a) procede pela reorganização deO-acilhomosserina primeiramente formada para dar a N-acilhomosserinacom abertura de anel subseqüente, ou por uma combinação de lactonizaçãoin situ e N-acilação direta.
Além disso, na acilação na etapa a), como solvente,preferencialmente é feito uso de um ácido carboxílico RCOOH ou R1COOH1onde R ou R1 tem o significado dado acima, se apropriado na presença deum co-solvente adicional do grupo consistindo em C3 to C6 cetonas,preferencialmente MIBK ou acetona, C4 a C10 ésteres carboxílicos,preferencialmente acetato de etila ou acetato de butila, C3 a C6carboxamidas, preferencialmente DMF ou dimetilacetamida, C6 to Ci0aromáticos, preferencialmente tolueno, o C3 a C7 carbonatos cíclicos,preferencialmente carbonato de etileno, carbonato de propileno ou carbonatode butileno.
Como catalisadores básicos na etapa a), é preferencialmentefeito uso de derivados de piridina, preferencialmente dimetilaminopiridina(DMAP), ou carbonildiimidazol.
Etapa a) é realizada preferencialmente em temperaturas de 20to 100°C, em particular de 50 a 90°C.
Como catalisador básico na etapa b), preferencialmente é feitouso de um catalisador que é selecionado do grupo consistindo em hidróxidosde tetraalquilamônio tendo um máximo de 48 átomos de carbono, hidróxidos,carbonatos, hidrogenocarbonatos, acetatos de metais alcalinos ou metaisalcalino-terrosos, onde metal alcalino é lítio, sódio, potássio, rubídío ou césioe metal alcalino-terroso é magnésio, cálcio ou bário, aminas terciárias tendoum máximo de 36 átomos de carbono e 1 a 4 átomos de nitrogênio, tetra(CrC4-alquil)guanidina, aminas bicíclicas, preferencialmente DBU (1,8-diazo-biciclo[5.4.0]undec-7-eno) e TBD (1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno),piridina e resinas de troca de íons fortemente alcalinas.
Outros catalisadores básicos preferencialmente usados na etapab) são trialquilaminas da fórmula geral NR3R4R5, onde R3, R4 e R5 podemser iguais ou diferentes e são um radical de Cr a Ci2-alquila linear ouramificado, preferencialmente metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila ousec-butila.
Catalisadores básicos muito particularmente preferidos sãoN(ITietiIa)3, N(metil)2(etila), N(metil)(etila)2l N(etila)3, N(n-propila)3,N(etil)(isopropila)2 ou N(n-butila)3, mas também diazabiciclooctano (DABCO),DBU, TBD1 hexametilenotetramina, tetrametiletilenodiamina outetrametilguanidina.
Da mesma forma, particularmente preferencialmente, comocatalisadores básicos, é feito uso de R3R4R5R6N-hidróxido, Li-, Na-, K-, Rb-,Cs-hidróxido, Mg-, Ca-, Ba-hidróxido, onde R3, R4, R5 e R6 podem ser iguaisou diferentes e são um radical de Cr a Ci2-alquila linear ou ramificado,preferencialmente metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila ou sec-butila.
Como catalisadores básicos particularmente preferidos, tambémé feito uso de resinas de poliestireno reticuladas substituídas por R7R8NR9,onde R7, R8 e R9 podem ser iguais ou diferentes e são um radical de Cr aC4- alquila linear ou opcionalmente ramificada, preferencialmente metila,etila, n-propila, n-butila.
Para alcançar uma seqüência rápida e a mais completa possívelda reação na etapa b), uso é feito de 1 a 20 mois equivalentes de base,calculado como hidróxido ou N equivalente, preferencialmente 1 a IOmoIsequivalentes de base.
Se na etapa b), entretanto, um catalisador ácido é usado, entãoé vantajoso fazer uso de um catalisador ácido selecionado do grupoconsistindo em ácidos de Brónstedt tendo um pKa de < 3, ou ácidos deLewis.
Preferencialmente, como catalisadores ácidos, é feito uso deHCI, HBr, Hl, H2SO4, metal alcalino HSO4, H3PO4, metal alcalino H2PO4,onde metal alcalino é lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio, ácidopolifosfórico, ácido CrCi2-alquilsulfônico, ácido C6-Ci0-arilsulfônico, ácidotrifluorometanossulfônico, ácido trifluoroacético ou um copolímero de tetra-fluoroetileno e ácido perfluoro-3,6-dioxo-4-metil-7-octenossulfônico (Nafion).
Entretanto, como catalisadores ácidos, também pode ser feitouso de resinas de troca de íons fortemente ácidas que podem prontamenteser separadas após finalização da reação.
Neste caso, é preferencialmente feito uso de resinas de ácidopoliestirenossulfônico reticuladas opcionalmente substituídas,preferencialmente por divinilbenzeno.
Também pode ser feito uso de catalisadores ácidosheterogêneos do grupo oxido de alumínio contendo (WO3 e Cs2O), zeólito emontmorrilonita. Dentre os ditos óxidos de alumínio, aqueles tendo conteúdode 5 a 15% de WO3 e 5 a 15% de Cs2O são preferidos.
Também, é vantajosamente feito uso de catalisadores ácidos de
Lewis.
Como ácido de Lewis, é preferencialmente feito uso de um ácidode Lewis de baixo peso molecular selecionado do grupo AICI3, ZnCI2,BF3-OEt2, SnCI2, FeCI3.
Também é vantajoso se a reação na etapa b) é realizada nasolução e/ou na suspensão em um solvente orgânico.
Como solvente, pode ser feito uso de água e/ou pelo menos umsolvente orgânico de baixo peso molecular selecionado do grupo consistindoem C3 a Οβ cetonas, preferencialmente MIBK ou acetona, Ci a C4 álcoois decadeia linear ou ramificada, C4 a Ci0 ésteres carboxílicos, preferencialmenteacetato de etila ou acetato de butila, C3 a C6 carboxamidas,preferencialmente DMF ou dimetilacetamida, Ce a C-io aromáticos,preferencialmente tolueno, e C3 a C7 carbonatos cíclicos, preferencialmentecarbonato de etileno, carbonato de propileno ou carbonato de butileno.
A hidrólise na etapa c) pode ser realizada em solução e/oususpensão aquosa.
Além disso, entretanto, também pode ser vantajoso se for feito ouso adicional de pelo menos um solvente orgânico de baixo peso molecularque é selecionado do grupo consistindo em C3 a C6 cetonas,preferencialmente MIBK ou acetona, Ci to C4 álcoois de cadeia linear ouramificada, C4 a Cio ésteres carboxílicos, preferencialmente acetato de etilaou butila, C3 a C6 carboxamidas, preferencialmente DMF oudimetilacetamida, C6 a Cio aromáticos, preferencialmente tolueno, e C3 a C7carbonatos cíclicos, preferencialmente carbonato de etileno, carbonato depropileno ou carbonato de butileno.A reação na etapa c) é geralmente realizada a uma temperaturade 90 a 180°C, preferencialmente de 100 a 160°C, em particular de 120 a150°C, muito particularmente preferencialmente de 130 a 140°C.
Para acelerar a reação de hidrólise na etapa c), o procedimentopode ser aplicado em adição na presença de um catalisador ácido, básico ouácido de Lewis, ou uma combinação de catalisador ácido ou ácido de Lewis.
Um processo de metionina que compreende uma combinaçãoinventiva de etapas biotecnológicas e químicas tem no total mais vantagenscomparado com um processo convencional, em particular com relação aorequerimento mencionado para um processo mais econômico, mais seguroque além disso deveria suprir L-metionina.
Primeiramente, o uso de açúcar em vez de propeno (ouacroleína) torna possível definir a produção de metionina maiseconomicamente, primeiramente do ponto de vista de custos de matéria-prima atual, e segundo devido à independência nos custos continuamenteem crescimento para óleo bruto alcançado.
Segundo, o açúcar usado é uma matéria-prima renovável, demodo que aqui é alcançada uma contribuição valiosa para conservar osrecursos. Além disso, o açúcar é muito menos perigoso do que acroleína eácido prússico intermediários industriais, de modo que a substituição doaçúcar para estas matérias primas como material de partidasignificativamente reduz o risco potencial de um processo de produção eassim aumenta a segurança.
Terceiro, a combinação de uma etapa de fermentação que tornapossível a produção enantioespecífica de L-homosserina, torna-se possível,usando etapas adequadas de método químico comparativamente moderado,a conversão de L-homosserina em L-metionina sem racemização e nestamaneira leva à L-metionina enantiomericamente pura. Como mencionado,L-metionina tem uma biodisponibilidade superior comparada com D1L-metionina atualmente produzida.
Quarto, a produção de L-metionina enantiomericamente purausando um processo de produção combinado do tipo descrito acima permiteos problemas mencionados no início para superar elegantemente, os quaissão associados com a produção de L-metionina em uma maneira puramentebiotecnológica.
Os exemplos inventivos seguintes servem para uma explicaçãomais detalhada sem restringir a invenção em qualquer maneira.Reação direta de L-homosserina para dar L-metioninaExemplo 1
Reação com um catalisador heterogêneo (7 a 10% de WO3/ 7 a 10% deCs2O em AI2O3 suporte - fabricante - Degussa).
L-Homosserina (biotecnologicamente produzida) e o catalisadorheterogêneo finamente moído foram carregados em uma autoclave, e MeSHfoi adicionado como líquido. A autoclave foi subseqüentemente aquecida a140°C durante 2,5 h. Após expansão e remoção de MeSH, o sistema foiruborizado com um solução de NaOH aquosa a 20%. A filtraçãosubseqüente e análise de HPLC deram um rendimento de 3% da teoria de L-metionina.
Em comparação: uma tentativa similar usando um suporte purode AI2O3 deu apenas traços de metionina.
Exemplo 2 - Reação com isopropiltiol (iPrSH) e ácido/ácidode Lewis (não vem sob as reivindicações)
<formula>formula see original document page 24</formula>
iPrSH (20 ml) foi tratado lentamente com HBr gasoso.Subseqüentemente, L-homosserina (10 mmol) foi adicionada e a mistura foiagitada por 10 minutos. A seguir, AICI3 (40 mmols) foi adicionado e a misturade reação foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. A mistura dereação foi extinta usando H20/HCI e depois feita básica com NaOH. Apósfiltração AI(OH)3 por sucção, a solução do filtrado foi concentrada à secura eanalisada por HPLC. Rendimento de (1) = 8,2%.
Ativação de L-homosserina do átomo C-4 e reação para dar L-metioninaExemplo 3 - Ativação por sulfato com substituição nucleofílicasubseqüente por NaSMe:
<formula>formula see original document page 25</formula>
concentrado (10 ml) com resfriamento. A mistura de reação resultante foiagitada no curso de 30 minutos até a homosserina ser dissolvida.
Conseqüentemente, a solução foi deixada em espera por 3 horas àtemperatura ambiente. Em seguida, a solução de reação foi adicionada em800 ml de dietílico resfriada a -78°C, bem agitada, e a solução sobrenadantefoi decantada. O sólido foi lavado 3 vezes, cada vez com 200 ml de dietílicoa -78°C. Após filtração do sólido amarelo esbranquiçado por sucção, foisecado por 2 horas em um vácuo de bomba de óleo. Rendeu o éster desulfato (2): 88,0%.
misturado com NaSMe (50 mmols). Esta solução de reação foi agitada a80°C e analisada após 90 minutos por HPLC - rendimento de L-metionina:19,6%. Repetição do experimento em N-metilpirrolidona (NMP) comosolvente deu 33,6% de L-metionina após 10 minutos.Ciclização de L-homosserina e reação adicional para dar L-metioninaExemplo 4 - Produção de sal de cloridrato de 2-amino-4-butirolactonaAtivação por formação de lactona com substituição nucleofílicasubseqüente por MeSH
<formula>formula see original document page 25</formula>
L-Homosserina (19,4 mmols) foi misturada com H2SO4O éster de sulfato (19 mmols) foi dissolvido em DMSO (20 ml) e<formula>formula see original document page 26</formula>
L-Homosserina (0,84 mol) foi misturada com 600 ml de HCIconcentrado (6,1 mols). A solução foi agitada por cerca de 15 minutos atéque tudo tivesse dissolvido, e subseqüentemente a água foi removida sobvácuo durante o curso de 1,5 hora. O resíduo foi secado. Rendimento: 99%de sal de cloridrato de 2-amino-4-butirolactona.
Exemplo 5 - Reação de sal de cloridrato de 2-amino-4-butirolactonapara dar L-metionina
<formula>formula see original document page 26</formula>
O sal de cloridrato de 2-amino-4-butirolactona (22 mmols) foicarregado dentro da autoclave em ácido etanossulfônico de HCI saturado(0,2 mol), e MeSH (0,83 mol) foi adicionado a esta mistura em forma líquida.Conseqüentemente, a autoclave foi selada e aquecida por 5 horas a 70°C.Após expansão e resfriamento, a solução de reação foi analisada por HPLC.O rendimento da L-metionina foi de 21%.
Exemplo 6 - Reação de sal de bromidrato de 2-amino-4-butirolactonapara dar L-metionina
<formula>formula see original document page 26</formula>Em uma autoclave de alta pressão, brometo de alumínio(75 mmols) foi adicionado cuidadosamente em MeSH (50 ml).Conseqüentemente, o sal de bromidrato da aminolactona (obtida de Aldrich)(25 mmols) foi adicionado. A autoclave foi agitada por 1 hora à temperaturaambiente e em seguida por 2 horas a 40°C. A autoclave foi resfriada eexpandida. Após remoção do MeSH1 o resíduo foi extinto com água e o pHfeito básico usando NaOH. O precipitado resultante foi removido porfiltração. O rendimento de metionina foi de 33%.
Exemplo 7 - Reação de sal de cloridrato de 2-amino-4-butirolactonapara dar ácido 2-amino-4-metiltiobutírico
<formula>formula see original document page 27</formula>
O cloridrato de sal da aminolactona (10 mmols) e também AICI3(30 mmols) foram carregados dentro de uma autoclave e lentamentemisturados com MeSH (30 ml) e agitados. Conseqüentemente, a mistura foiagitada por 71 horas à temperatura ambiente. Após extinção da mistura dereação com água, o rendimento de ácido 2-amino-4-metiltiobutírico foideterminado por HPLC como 27%.
Exemplo 8 - Reação do cloridrato de sal de 2-amino-4-butirolactonapara produzir o ácido 2-amino-4-isopropiltiobutírico (não aparece nasreivindicações da patente)
<formula>formula see original document page 27</formula>O i-Propiltiol (iPrSH, 20 ml) foi admisturado com AICI3(30 mmols) e agitado. Subseqüentemente, o cloridrato de sal daaminolactona (10 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 24horas à temperatura ambiente. Após interromper a mistura da reação comágua, o rendimento do ácido 2-amino-4-isopropiltiobutírico foi determinadoem 77% por HPLC.
Exemplo 9 - Reação do cloridrato de sal de 2-amino-4-butirolactonapara produzir L-metionina
<formula>formula see original document page 28</formula>
O cloridrato de sal de 2-amino-4-butirolactona (70 mmols) e TBD (1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno) (140 mmols) foram carregados na autoclave efoi adicionado MeSH líquido. A autoclave vedada foi aquecida a 70°Cdurante 2,5 horas. Subseqüentemente, a autoclave foi suavemente resfriadae expandida. O MeSH foi removido e o resíduo foi analisado por HPLC. Orendimento da L-metionina foi de 21%.
Exemplo 10 - Ciclização da L-homosserina e N-acilação para produzirN-acil-2-amino-4-butirolactona e reação adicional para produzir a N-acil-L-metionina (precursor da L-metionina)
<formula>formula see original document page 28</formula>
A L-Homosserina (2 mois) foi suspensa em 900 ml de anidridoacético e admisturada com a ponta de uma espátula cheia dedimetilaminopiridina (DMAP). Foi lentamente aquecida a 60°C. Depois deaproximadamente 1 hora, a temperatura aumentou rapidamente para 100°C.Subseqüentemente, a mistura da reação foi agitada a 80°C durante 90minutos e concentrada até secagem sob vácuo. O óleo amarelo resultantefoi absorvido em isopropanol (600 ml) e deixado para repousar durante anoite a 0°C. Os cristais resultantes foram filtrados, lavados com isopropanolfrio e secados sob vácuo. O rendimento foi de 60% de N-acetil-2-amino-4-butirolactona isolada, a pureza de 99% (de acordo com a HPLC).
Subseqüentemente, a N-acetil-2-aminobutirolactona (1 eq) foi reagida comvárias bases em MeSH para produzir a N-acetilmetionina. A mistura de N-acetilaminolactona, base e MeSH (14 eq) foi aquecida em uma autoclavevedada. Após resfriamento, expansão e remoção de MeSH, o óleoremanescente foi analisado por HPLC. Os detalhes adicionais e orendimento da N-acetil-L-metionina obtido estão listados na tabela abaixo:
<table>table see original document page 29</column></row><table>
* Tetrametilguanidina,
** 1,5,7-Triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
Claims (72)
1. Método para a produção de L-metionina, D-metionina ou dequaisquer misturas desejadas de L- e D-metionina começando a partir dahomosserina, caracterizado pelo fato de que L-homosserina, a D-homosserina oumisturas correspondentes de L- e D-homosserina da fórmula I<formula>formula see original document page 30</formula>são convertidas em metionina por trasnformação química, sem passaratravés de qualquer um dos intermediários de N-carbamoilhomosserina, 4-(2-bromoetil)hidantoína e 4-(2-metiltioetil)hidantoína.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque a transformação química da L- e/ou D-homosserina é efetuada utilizandoMeSH , se apropriado, na presença de um catalisador de ácido.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato deque é feito o uso de 1 a 100 mois equivalentes de MeSH1 preferivelmente 1 a-50 mois equivalentes.
4. Método de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelofato de que é feito o uso um catalisador de ácido selecionado a partir do grupoconsistindo em ácidos de Brõnstedt tendo um pKa de < 3.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato deque, como catalisador de ácido, é feito o uso de HCI, HBr, Hl, H2SO4, metal20 alcalino HSO4, H3PO4, metal alcalino H2PO4, onde o metal alcalino é lítio, sódio,potássio, rubídio ou césio, ácido polifosfórico, ácido Ci-Ci2-alquilsulfônico, ácidoC6-Cio-arilsulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido trifluoroacético, ou umcopolímero de tetrafluoroetileno e ácido perfluoro-3,6-dioxo-4-metil-7-octenossulfônico (Nafion).
6. Método de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelofato de que é feito o uso de um catalisador de ácido de Lewis.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que, como catalisador de ácido de Lewis, é feito o uso de pelomenos um ácido de Lewis de baixo peso molecular selecionado a partir dogrupo AICI3l ZnCI2, BF3OEt2, SnCI2, FeCI3.
8. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que, como catalisador de ácido, é feito o uso de uma resina de trocade íons fortemente ácida.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que, como catalisador de ácido, é feito o uso um opcionalmentesubstituído, por exemplo, por divinilbenzeno, resina de ácido depolistirenossulfônico de ligação cruzada.
10. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que é feito o uso de um catalisador de ácido heterogêneo a partir dogrupo de oxido de alumínio contendo (WO3- e Cs2O), zeólita emontmorrilonita.
11. Método de acordo com uma ou mais das Reivindicações 2 a-10, caracterizado pelo fato de que a reação é efetuada em solução e/ou emsuspensão na presença de água e/ou de um solvente orgânico.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que é feito o uso de água e/ou de pelo menos um solventeorgânico de baixo peso molecular selecionado a partir do grupo consistindoem C3 a C6 cetonas, preferivelmente MIBK ou acetona, álcoois Ci a C4 decadeia reta ou ramificada, ésteres carboxílicos C4 a Ci0, preferivelmenteacetato de etila ou de butila, C3 a C6 carboxamidas, preferivelmente DMF oudimetilacetamida, C6 a Ci0 aromáticos, preferivelmente tolueno, e carbonatoscíclicos C3 a C7, preferivelmente carbonato de etileno, carbonato depropileno, carbonato de butileno.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a transformação química da L- e/ou D-homosserina é efetuadade tal maneira que, em uma primeira etapa, pela introdução de um grupo Yde saída no átomo C4 da homosserina, um composto da fórmula Il<formula>formula see original document page 32</formula>é produzido , onde Y é halogênio (= cloro, bromo ou iodo),sulfonilóxi (= pTsO, C6H5SO3, H3CSO3, H5C2SO3 ou CF3SO2), sulfato(OSO3H) ou fosfato (OPO3H), que, a seguir, reage em uma segunda etapacom MeSH para produzir L-metionina, D-metionina ou uma misturacorrespondente de L- e D-metionina.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que, para a introdução do grupo Y de saída, quandoY = halogênio, na primeira etapa é feito correspondentemente o uso de PCI5,PCI3, BBr3, Pl3, POCI3, SOCI2 ou SOBr2,
15. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que, para a introdução do grupo Y de saída, quandoY = sulfonilóxi, na primeira etapa é feito correspondentemente o uso de p-TsCI, C6H5SO2CI, H3CSO2CI, H5C2SO2CI ou CF3SO2CI.
16. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que, para a introdução do grupo Y de saída, quando Y = sulfato,na primeira etapa é feito correspondentemente o uso de SO3, H2SO4 ouóleo.
17. Método de acordo com uma ou mais da Reivindicações 13 a-16, caracterizado pelo fato de que a reação do composto da fórmula Il comMeSH é efetuada na presença de um catalisador básico ou de ácido.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que, como catalisador básico, é feito o uso de NaOH, KOH,piridina, trimetilamina, trietilamina ou de um acetato, carbonato ouhidrogencarbonato dos metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, sendo ometal alcalino lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio e sendo o metal alcalino-terroso magnésio, cálcio ou bário.
19. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que, como catalisador de ácido, é feito o uso de HCI, HBr, Hl,H2SO4, metal alcalino HSO4, H3PO4, metal alcalino H2PO4, onde o metalalcalino é lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio, ácido polifosfórico, ácidoCrCi2-alquilsulfônico, ácido C6-Ci0-arilsulfônico , ácidotrifluorometanossulfônico, ácido trifluoroacético, ou um copolímero detetrafluoroetileno e ácido perfluoro-3,6-dioxo-4-metil-7-octenossulfônico(Nafion).
20. Método de acordo com uma ou mais das Reivindicações 17a 19, caracterizado pelo fato de que a reação é efetuada na presença de umsolvente orgânico e/ou água.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que é feito o uso de água e/ou de pelo menos um solventeorgânico de baixo peso molecular selecionado a partir do grupo consistindoem cetonas C3 a C6, preferivelmente MIBK ou acetona, álcoois Ci a C4 decadeia reta ou ramificada, ésteres carboxílicos C4 a Ci0 , preferivelmenteacetato de etila ou de butila, carboxamidas C3 a C6, preferivelmente DMF oudimetilacetamida, aromáticos C6 a Ci0, preferivelmente tolueno, e carbonatoscíclicos C3 a C7, preferivelmente carbonato de etileno, carbonato depropileno ou carbonato de butileno.
22. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a transformação química da L- e/ou D-homosserina é efetuadade tal maneira que, em uma primeira etapa, por ciclização catalisada porácido, a 2-amino-4-butirolactona correspondente da fórmula Ill ou sal damesma (fórmula IV)<formula>formula see original document page 33</formula>são produzidos, onde X é Cl, Br, I, HSO4, (S04)i/2, H2PO4,(HPO4)v2, (PO4)v3 ou R1-SO3 (onde R' = metila, etila, fenila, tosila), que, aseguir, reage em uma segunda etapa com MeSH para produzir L-metionina,D-metionina ou uma mistura correspondente de L- e D-metionina.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que é feito o uso um catalisador de ácido selecionado a partir dogrupo consistindo em ácidos de Brónstedt tendo um pKa de < 3.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que, como catalisador de ácido, é feito o uso de HCI, HBr, Hl,H2SO4, metal alcalino HSO4, H3PO4, metal alcalino H2PO4, onde o metalalcalino é lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio, ácido polifosfórico, ácido CrCi2-alquilsulfônico, ácido C6-Ci0-arilsulfônico, ácidotrifluorometanossulfônico, ácido trifluoroacético ou um copolímero de tetra-fluoroetileno e ácido perfluoro-3,6-dioxo-4-metil-7-octenossulfônico (Nafion).
25. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que, como catalisador de ácido, é feito o uso a uma resina detroca de íons fortemente ácida.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que, como catalisador de ácido, é feito o uso um opcionalmentesubstituído, preferivelmente por divinilbenzeno, resina de ácidopolistirenossulfônico de ligação cruzada.
27. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que é feito o uso de um catalisador de ácido heterogêneo apartir do grupo de oxido de alumínio contendo (WO3- e Cs2O), zeólita emontmorrilonita.
28. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que um catalisador de ácido de Lewis é utilizado.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que, como catalisador de ácido de Lewis, é feito o uso de pelomenos um ácido de Lewis de baixo peso molecular selecionado a partir dogrupo AICI3, ZnCI2, BF3-OEt2, SnCI2, FeCI3.
30. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a transformação química da L- e/ou D-homosserina é efetuadade tal maneira que as seguintes etapas são efetuadas:a) N-acilação utilizando um agente acilante para produzirN-acil-L- e/ou D-homosserina da fórmula V,onde R = hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,sec-butila, terc-butila, fenila, mono-, di- ou trihaloalquila, onde halogênio = Fou Cl, preferivelmente CF3 ou CCI3, benziloxicarbonila ou Cr a C4-alquiloxi-carbonila, preferivelmente terc-butiloxicarbonila, ou metiloxicarbonila,b) reação da N-acilhomosserina V obtida na etapa a) comMeSH na presença de um catalisador de ácido ou básico para produzir N-acilmetionina da fórmula Vl<formula>formula see original document page 35</formula>c) hidrólise da N-acil-L- e/ou D-metionina obtida na etapab) para produzir a metionina correspondente.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato deque, na etapa a), é feito o uso de um agente acilante da fórmula geral R-CO-X1, onde X1 pode ser R1COO, OR2 (R2 = metila ou etila), Cl, Br, e R e R1podem ser idênticos ou diferentes e são hidrogênio, metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, fenila, mono-, di- ou trihaloalquila,onde halogênio = F ou Cl1 preferivelmente CF3 ou CCI3, benziloxicarbonila,ou Cr a C4-alquiloxicarbonila, preferivelmente terc-butiloxicarbonila, oumetiloxicarbonila.
32. Método de acordo com a reivindicação 30 ou 31,caracterizado pelo fato de que, na etapa b), como catalisador básico , é feitoo uso de NaOH, KOH, piridina, trimetilamina, trietilamina, ou um acetato,carbonato ou hidrogenocarbonato dos metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, onde o metal alcalino é lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio, e ometal alcalino-terroso é magnésio, cálcio ou bário.
33. Método de acordo com uma das Reivindicações 30 a 31,caracterizado pelo fato de que, na etapa b), como catalisador de ácido, éfeito o uso de HCI, HBr1 Hl, H2SO4, metal alcalino HSO4, H3PO4, metalalcalino H2PO4, onde o metal alcalino é lítio, sódio, potássio, rubídio oucésio, ácido polifosfórico, ácido CrCi2-alquilsulfônico, ácido C6-Ci0-arilsulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido trifluoroacético, ou umcopolímero de tetrafluoroetileno e ácido perfluoro-3,6-dioxo-4-metil-7-octenossulfônico (Nafion).
34. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a transformação química da L- e/ou D-homosserina é efetuadade tal maneira que as seguintes etapas são efetuadas:a) N-acilação utilizando um agente acilante para produzir aN-acil-L- e/ou D-homosserina da fórmula V<formula>formula see original document page 36</formula> onde R é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,sec-butila, terc-butila, fenila, mono-, di- ou trihaloalquila, onde halogênio = Fou Cl, preferivelmente CF3 ou CCI3, benziloxicarbonila ou Cr a C4-alquiloxi-carbonila, preferivelmente terc-butiloxicarbonila, ou metiloxicarbonila,b) conversão do composto V obtido na etapa a) pelaintrodução de um grupo Y de saída no átomo C4 em um composto dafórmula Vl<formula>formula see original document page 36</formula>onde Y é halogênio (= cloro, bromo ou iodo), sulfonilóxi (=pTsO, C6H5SO3, H3CSO3 ou H5C2SO3), sulfato (OSO3H), fosfato (OPO3H),c) reação do composto Vl obtido na etapa b) com MeSHna presença de um catalisador básico ou de ácido para produzir N-acil-L-metionina, N-acil-D-metionina ou uma mistura correspondente de N-acil-L-e/ou D-metionina da fórmula Vll<formula>formula see original document page 37</formula> d) hidrólise de N-acil-L- e/ou D-metionina Vll obtida naetapa c) para produzir L- e/ou D-metionina.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizadopelo fato de que, na etapa a), é feito o uso de um agente acilante da fórmulageral R-CO-X1, onde X1 = R1COO, OR2 (R2 = metila ou etila), Cl ou BreReR1 podem ser idênticos ou diferentes e são hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, fenila, mono-, di- outrihaloalquila, onde halogênio = F ou Cl, preferivelmente CF3 ou CCI3,benziloxicarbonila ou Cr a C4-alquiloxicarbonila, preferivelmente terc-butiloxicarbonila, ou metiloxicarbonila.
36. Método de acordo com a reivindicação 34 ou 35,caracterizado pelo fato de que, para introduzir o grupo Y de saída =halogênio, é feito correspondentemente o uso na primeira etapa de PCI3,BBr3, Pl3, SOCI2 ou SOBr2,
37. Método de acordo com a reivindicação 34 ou 35,caracterizado pelo fato de que, para introduzir o grupo Y de saída naprimeira etapa, quando Y = sulfonilóxi, é feito correspondentemente o uso dep-TsCI, C6H5SO2CI, H3CSO2CI, H5C2SO2CI ou CF3SO2CI, quando Y = sulfato(OSO3H)1 é feito correspondentemente o uso de SO3, H2SO4 ou óleo, equando Y = fosfato (OPO3H)1 é feito correspondentemente o uso de ácidopolifosfórico.
38. Método de acordo com uma das reivindicações 34 a 37,caracterizado pelo fato de que, na etapa c), como catalisador básico, é feitoo uso de NaOH, KOH1 piridina, trimetilamina, trietilamina, ou de um acetato,carbonato ou hidrogenocarbonato dos metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, onde o metal alcalino é lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio e ometal alcalino-terroso é magnésio, cálcio ou bário.
39. Método de acordo com uma das reivindicações 34 a 37,caracterizado pelo fato de que, na etapa c), como catalisador de ácido, éfeito o uso de HCI, HBr1 Hl, H2SO4, metal alcalino HSO4, H3PO4, metalalcalino H2PO4, onde o metal alcalino é lítio, sódio, potássio, rubídio oucésio, ácido polifosfórico, ácido CrCi2-alquilsulfônico, ácido C6-Ci0-arilsulfônico, ácido trifluorometanossulfônico , ácido trifluoroacético, ou umcopolímero de tetrafluoroetileno e ácido perfluoro-3,6-dioxo-4-metil-7-octenossulfônico (Nafion).
40. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a transformação química da L- e/ou D-homosserina é efetuadade tal maneira que as seguintes etapas são efetuadas:a) N-acilação e ciclização utilizando um agente acilantepara produzir a N-acil-L- e/ou D-homosserina Iactona da fórmula Vlll<formula>formula see original document page 38</formula>onde R é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,sec-butila, terc-butila, fenila, mono-, di- or trihaloalquila, onde halogênio = Fou Cl, preferivelmente CF3 ou CCI3, benziloxicarbonila ou Cr a C4-alquiloxi-carbonila, preferivelmente terc-butiloxicarbonila, ou metiloxicarbonila,b) reação da N-acilhomosserina Iactona obtida na etapa a)com MeSH na presença de um catalisador de ácido ou básico para produzirN-acilmetionina da fórmula Vll<formula>formula see original document page 39</formula>c) hidrólise da N-acilmetionina obtida na etapa b) paraproduzir metionina a temperaturas de > 95°C.
41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato deque, na etapa a), é feito o uso de um agente acilante da fórmula geral R-CO-X1, onde X1 = R1COO, OR2 (R2 = metila ou etila), Cl ou Br, e R e R1 podemser idênticos ou diferentes e são hidrogênio, metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, fenila, mono-, di- ou trihaloalquila,onde halogênio = F ou Cl, preferivelmente CF3 ou CCI3, benziloxicarbonila ouCi- a C4-alquiloxicarbonila, preferivelmente terc-butiloxicarbonila oumetiloxicarbonila.
42. Método de acordo com a reivindicação 40 ou 41,caracterizado pelo fato de que, na etapa a), como solvente, é feito o uso deum ácido carboxílico RCOOH ou R1COOH, onde R ou R1 possuem oseguinte dado acima, se apropriado, na presença de um co-solventeadicional a partir do grupo consistindo em C3 a C6 cetonas, preferivelmenteMIBK ou acetona, ésteres carboxílicos C4 a Ci0, preferivelmente acetato deetila ou de butila, carboxamidas C3 a C6, de preferência DMF oudimetilacetamida, C6 a Cio aromáticos, preferivelmente tolueno, e carbonatoscíclicos C3 a C7, preferivelmente carbonato de etileno, carbonato depropileno ou carbonato de butileno.
43. Método de acordo com uma ou mais das Reivindicações 40a 42, caracterizado pelo fato de que, na etapa a), é feito o uso de umderivado de piridina, preferivelmente dimetilaminopiridina (DMAP), oucarbonildiimidazol, como catalisador.
44. Método de acordo com uma ou mais das Reivindicações 40a 43, caracterizado pelo fato de que a etapa a) é efetuada a temperaturas de-20 a 100°C, preferivelmente de 50 a 90°C.
45. Método de acordo com uma ou mais das Reivindicações 40a 44, caracterizado pelo fato de que, na etapa b), é feito o uso umcatalisador básico selecionado a partir do grupo consistindo em hidróxidosde tetraalquilamônio tendo um máximo de 48 átomos de carbono,hidróxidos, carbonatos, hidrogenocarbonatos, acetatos de metais alcalinosou metais alcalino-terrosos, onde o metal alcalino é lítio, sódio, potássio,rubídio ou césio e o metal alcalino-terroso é magnésio, cálcio ou bário,aminas terciárias tendo um máximo de 36 átomos de carbono e 1 a 4átomos de nitrogênio, tetra(CrC4-alquil)guanidina, aminas bicíclicas,preferivelmente DBU (1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno) e TBD (1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno), e resinas de troca de íons fortemente alcalinase também piridina.
46. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizadopelo fato de que, como catalisador básico, é feito o uso de uma trialquilaminada fórmula geral NR3R4R5, onde R3, R4 e R5 podem ser idênticos oudiferentes e são um radical Cr a Ci2-alquila linear ou ramificado ,preferivelmente metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila ou sec-butila.
47. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato de que, como catalisador básico , é feito o uso de N(metila)3,N(metila)2(etila), N(metila)(etila)2, N(etila)3, N(n-propila)3, N(etila)(isopropila)2ou N(n-butila)3.
48. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizadopelo fato de que, como catalisador básico, é feito o uso de DABCO, DBU,TBD, hexametilenotetramina, tetrametiletilenodiamina ou tetrametilguanidina.
49. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizadopelo fato de que, como catalisador básico, é feito o uso deR3R4R5R6N-Ndroxido, Li-, Na-, K-, Rb-, Cs-hidróxido, Mg-, Ca-, Ba-hidróxido,onde R3, R4, R5 e R6 podem ser idênticos ou diferentes e são um radical Cra Ci2-alquila linear oü ramificado, preferivelmente metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila ou sec-butila.
50. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizadopelo fato de que, como trocador de íon alcalino, é feito o uso de uma resinade polistireno de ligação cruzada R7R8NR9-substituída, onde R7, R8 e R9podem ser idênticos ou diferentes e são um radical Cr a C4- alquila linearou opcionalmente ramificado , de preferência metila, etila, n-propila, n-butila.
51. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações 40 a-50, caracterizado pelo fato de que, na etapa b), é feito o uso 1 a 20 moisequivalentes de base, calculados como hidróxido ou N equivalente,preferivelmente 1 a 10.
52. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações 40 a-50, caracterizado pelo fato de que, na etapa b), é feito o uso um catalisadorde ácido selecionado a partir do grupo consistindo em ácidos de Brõnstedttendo um pKa de < 3, ou ácidos de Lewis.
53. Método de acordo com a reivindicação 52, caracterizadopelo fato de que, como catalisador de ácido, é feito o uso de HCI, HBr, Hl,H2SO4, metal alcalino HSO4, H3PO4, metal alcalino H2PO4, onde o metalalcalino é lítio, sódio, potássio, rubídio ou césio, ácido polifosfórico, ácido CrCi2-alquilsulfônico, ácido C6-Ci0-arilsulfônico, ácidotrifluorometanossulfônico, ácido trifluoroacético ou um copolímero de tetra-fluoroetileno e ácido perfluoro-3,6-dioxo-4-metil-7-octenossulfônico (Nafion).
54. Método de acordo com a reivindicação 52, caracterizadopelo fato de que, como catalisador de ácido, é feito o uso uma resina detroca de íons fortemente ácida.
55. Método de acordo com a reivindicação 54, caracterizadopelo fato de que, como catalisador de ácido, é feito o uso de umopcionalmente substituído, preferivelmente por divinilbenzeno, resina deácido polistirenossulfônico.
56. Método de acordo com a reivindicação 52, caracterizadopelo fato de que é feito o uso de um catalisador de ácido heterogêneo apartir do grupo de óxido de alumínio contendo (WO3- e Cs2O), zeólita emontmorrilonita.
57. Método de acordo com a reivindicação 52, caracterizadopelo fato de que um catalisador de ácido de Lewis é utilizado.
58. Método de acordo com a reivindicação 57, caracterizadopelo fato de que, como catalisador de ácido de Lewis, é feito o uso de pelomenos um ácido de Lewis de baixo peso molecular selecionado a partir dogrupo compreendendo AICI3, ZnCI2, BF3OEt2, SnCI2 e FeCI3.
59. Método de acordo com uma ou mais das Reivindicações 40a 58, caracterizado pelo fato de que a reação na etapa b) é efetuada emsolução e/ou em suspensão em um solvente orgânico.
60. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que é feito o uso de água e/ou de pelo menos um solventeorgânico de baixo peso molecular selecionado a partir do grupo consistindoem C3 a C6 cetonas, preferivelmente MIBK ou acetona, álcoois Ci a C4 decadeia reta ou ramificados, ésteres carboxílicos C4 Ci0, preferivelmenteacetato de etila ou de butila, carboxamidas C3 a C6, preferivelmente DMF oudimetilacetamida, aromáticos C6 a Ci0, preferivelmente tolueno, e carbonatoscíclicos C3 a C7, preferivelmente carbonato de etileno, carbonato depropileno ou carbonato de butileno.
61. Método de acordo com uma ou mais das Reivindicações 41a 60, caracterizado pelo fato de que a hidrólise na etapa c) é efetuada emsolução aquosa e/ou suspensão.
62. Método de acordo com a reivindicação 61, caracterizadopelo fato de que é feito adicionalmente o uso de pelo menos um solventeorgânico de baixo peso molecular selecionado a partir do grupo consistindoem cetonas C3 a C6, preferivelmente MIBK ou acetona, álcoois Ci a C4 decadeia reta ou ramificados, ésteres carboxílicos C4 a Ci0, preferivelmenteacetato de etila ou de butila, carboxamidas C3 a C6, preferivelmente DMF oudimetilacetamida, aromáticos C6 a Ci0, preferivelmente tolueno, e carbonatoscíclicos C3 a C7, preferivelmente carbonato de etileno, carbonato depropileno ou carbonato de butileno.
63. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações 41 a-62, caracterizado pelo fato de que a reação na etapa c) é efetuada a umatemperatura de 90 a 180°C, preferivelmente a 100 a 160°C, em particular a-120 a 150°C, muito particularmente de preferência a 130 a 140°C.
64. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações 41 a-63, caracterizado pelo fato de que a reação na etapa c) é efetuada alémdisso na presença de um catalisador de ácido, básico ou de ácido de Lewis,ou de uma combinação de catalisador de ácido e de ácido de Lewis.
65. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a-64, caracterizado pelo fato de que a L-homosserina utilizada foi produzidaatravés de fermentação.
66. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a-64, caracterizado pelo fato de que é feito apenas o uso da homosserinatendo a configuração L.
67. Método de acordo com a reivindicação 66, caracterizadopelo fato de que a L-homosserina utilizada foi produzida por fermentação.
68. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações 65 a-67, caracterizado pelo fato de que é feito o uso um produto sólido contendoL-homosserina que foi produzido a partir de um caldo de fermentaçãocontendo L-homosserina por remoção da água.
69. Método de acordo com a reivindicação 68, caracterizadopelo fato de que o caldo de fermentação contendo a L-homosserina foiproduzido através de cultura de um microorganismo excretor de L-homosserina em um meio nutriente apropriado.
70. Método de acordo com a reivindicação 69, caracterizadopelo fato de que o microorganismo é uma bactéria.
71. Método de acordo com a reivindicação 70, caracterizadopelo fato de que é uma bactéria do gênero Corynebacterium ou Escherichia.
72. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações 68 a-71, caracterizado pelo fato de que a concentração da L-homosserina nocaldo de fermentação é de pelo menos 1 g/l.
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