ES2314464T3

ES2314464T3 - Procedimiento mejorado para preparar bencihidriltioacetamida.

Info

Publication number: ES2314464T3
Application number: ES04796038T
Authority: ES
Inventors: Sidney Liang
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2003-10-23
Filing date: 2004-10-22
Publication date: 2009-03-16
Anticipated expiration: 2024-10-22
Also published as: WO2005042479A1; DK1678129T3; EP1678129A1; US7345188B2; JP2007509161A; AU2004285925A1; EP1678129B1; ATE410410T1; PT1678129E; SI1678129T1; CA2543326A1; MXPA06004403A; DE602004017036D1; US20080027240A1

Abstract

Un procedimiento para preparar un bencihidriltioacetato, que comprende hacer reaccionar una sal de bencihidriltiocarboxamidina con un haloacetato en un medio de reacción que comprende un disolvente orgánico y una base orgánica o una sal básica inorgánica.

Description

Procedimiento mejorado para preparar bencihidriltioacetamida.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar modafinilo, en el que el intermedio, tioacetato de bencihidrilo, se prepara en un medio de reacción que comprende un disolvente orgánico que lleva disuelta una base orgánica o una sal inorgánica básica. El acetato producido de esta forma se amida y después se oxida para proporcionar bencihidrilsulfinilacetamida, normalmente conocida como modafinilo.

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Antecedentes de la invención

En la patente de los EE.UU. 4.177.290 Lafon describió que el modafinilo y otros compuestos similares tenían actividad farmacéutica sobre el sistema nervioso central. En un procedimiento típico de la técnica anterior, se halogena ácido bencihidriltioacético con cloruro de tionilo. El cloruro se convierte entonces en la amida con amoniaco en cloruro de metileno. La amida se oxida después con peróxido de hidrógeno para proporcional bencihidrilsulfinilacetamida. Se describen otros derivados de modafinilo así como los métodos de preparación y purificación en la patente de los EE.UU. 4.127.722. Sin embargo, la amida parece ser el compuesto de elección entre los muchos derivados conocidos actualmente.

El interés por los compuestos de Lafon ha aumentado en los últimos años debido a que se ha descubierto que estos compuestos tienen efectos beneficiosos en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades en mamíferos que incluyen los seres humanos. Aunque se observó en principio como un tratamiento para narcolepsia, patentes y publicaciones técnicas más recientes han listado tales compuestos como beneficiosos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria, enfermedad de Alzheimer, isquemia y apoplejía. Como el uso de estos compuestos ha aumentado, lo mismo ha hecho la demanda de mayores volúmenes mientras se mantiene el alto estado de pureza y se evitan también procedimientos químicos de elevado riesgo medioambiental.

Lafon describió también el uso de un intermedio, una mezcla racémica del ácido bencihidrilsulfinilacético, para preparar un isómero del modafinilo en la patente de los EE.UU. 4.927.855, refiriéndose a la patente francesa 2.326.181B. La mezcla racémica del ácido se hizo reaccionar con la (-)\alpha-metilbencilamina para proporcionar el
(-)-bencihidrilsulfinilacetato de la (-)metilbencilamina que se aciduló con ácido clorhídrico concentrado para dar el ácido (-)bencihidrilsulfinilacético. El ácido levo producido de esta forma se hizo reaccionar entonces con sulfato de metilo en agua y bicarbonato de sodio para proporcionar (-)bencihidrilsulfinilacetato de metilo. El acetato se amidó después con amoniaco gas para dar (-)bencihidrilsulfinilacetamida.

Se describen numerosas tioacetamidas sustituidas en el documento de los EE.UU. 6.492.396 de Bacon et al. En un esquema de síntesis se convierte bencihidrol en bencihidriltiol por reacción con tiourea que se convierte después por hidrólisis en un resto tiouronio. Posteriormente, se convierte el tiouronio en un ácido con ácido cloroacético. El ácido bencihidriltioacético se trata de diversas formas dependiendo del derivado deseado. Para preparar la amida se hace reaccionar el ácido con amoniaco o una amina apropiada en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno. Otros derivados de tioacetamida se obtienen empleando N-metilmorfolina y un ácido tioacético en dimetilformamida (DMF).

Se describe un procedimiento para la preparación de un intermedio de tioacetamida para la producción de modafinilo en la solicitud estadounidense publicada 2002/0183552. Según esta solicitud se describe un procedimiento de tres etapas para preparar modafinilo partiendo de bencihidrol (difenilmetanol) que se emplea para preparar la sal de bencihidriltiocarboxamidina por reacción con tiourea en bromuro de hidrógeno. La sal bromuro se hace reaccionar entonces con cloroacetamida en hidróxido de sodio acuoso para producir difenilmetiltioacetamida. La acetamida puede oxidarse entonces por medios convencionales para producir modafinilo. Por regla general, la oxidación se provee por reacción con peróxido de hidrógeno en ácido acético glacial.

Debido al crecimiento de la demanda de grandes cantidades de modafinilo en un estado muy puro, existe la necesidad de un procedimiento más eficaz para preparar el producto. En concreto, es necesaria la producción de intermedio de acetamida muy puro para mejorar los aspectos económicos del procedimiento global.

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Resumen de la invención

Conforme a esta invención se proporciona un procedimiento para preparar bencihidriltioacetato, que comprende hacer reaccionar sal de bencihidriltiocarboxamidina con haloacetato en un medio de reacción que comprende un disolvente orgánico y una base orgánica o una sal básica inorgánica. El procedimiento mejorado se realiza en un medio de reacción que comprende un disolvente orgánico que lleva disuelto una base orgánica o una sal básica inorgánica. El bencihidriltioacetato resultante se proporciona con elevados rendimiento y pureza, y se puede amidar y oxidar para proporcionar el modafinilo farmacéutico. A este respecto, la presente invención proporciona también un procedimiento para preparar modafinilo que comprende las etapas siguientes: a) hacer reaccionar bencihidrol con tiourea en presencia de un haluro de hidrógeno para proporcionar el haluro de bencihidriltiocarboxamidina; b) hacer reaccionar un haloacetato con el producto de la etapa a) para proporcionar el bencihidriltioacetato en un disolvente orgánico que lleva disuelto una base orgánica o una sal básica inorgánica y, sin aislamiento, amidar el acetato para obtener bencihidriltiolacetamida; y c) oxidar el producto de la etapa b) para obtener bencihidrilsulfinilacetamida.

El procedimiento de esta invención proporciona mejores rendimiento y pureza sobre los procedimientos conocidos. El disolvente orgánico provee la función dual de proporcionar un disolvente para el producto orgánico de partida mientras proporciona también un medio de reacción conveniente que permite que tengan lugar reacciones de temperaturas relativamente bajas.

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Descripción detallada de la invención

El modafinilo farmacéutico se prepara convenientemente en tres etapas que incluyen la etapa novedosa de esta invención en la que se emplean 2-cloroacetato, un disolvente orgánico y una sal básica. Primero, se hace reaccionar bencihidrol 1 con tiourea 2 para dar un producto de reacción que se denomina a veces sal de bencihidriltiocarboxamidina 3. Esta reacción se realiza en agua en presencia de un haluro de hidrógeno, que se muestra a continuación como el bromuro a una temperatura de aproximadamente 80ºC durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas. Sin embargo, se ha encontrado que se prefiere el cloruro en esta primera etapa debido a que se produce menos subproducto y a una mayor eficacia. Precipita una sal de haluro de bencihidriltiocarboxamidina sólida. La reacción se puede describir estructuralmente como sigue:

1

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En la segunda etapa, la sal sólida bromuro de bencihidriltiocarboxamidina 3 se lava con agua, después se coloca en un recipiente de reacción junto con 2-cloroacetato de metilo 4, una sal básica y un disolvente orgánico, tal como metanol. Esta mezcla se agita para disolver la sal bromuro y para permitir que reaccione para dar bencihidriltioacetato de metilo. Aunque la reacción se describe con respecto a la sal bromuro, se puede emplear cualquier otra sal adecuada. Después de la formación del acetato, este se puede convertir en la amida con amoniaco sin retirarlo del recipiente de reacción. Esto se consigue convenientemente pasando amoniaco a través de la mezcla de reacción durante aproximadamente una hora seguido de agitación durante 5 horas más. Cuando la reacción se ha completado, la mezcla de reacción se diluye con agua y se separa un precipitado sólido. Cuando se lava con agua se obtiene la bencihidriltioacetamida 5, con rendimiento y pureza elevados. La reacción se puede describir estructuralmente como sigue:

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Etapa 2

Bencihidriltioacetamida

2

En la tercera etapa del procedimiento para obtener modafinilo conforme a esta invención se disuelve la bencihidriltioacetamida 5 en ácido acético y después se carga lentamente peróxido de hidrógeno a la disolución mientras se enfría para controlar la reacción exotérmica. Por regla general la temperatura se mantiene por debajo de 22ºC para evitar reacciones secundarias no deseadas. Después de que se ha completado la reacción, se diluye la mezcla de reacción con agua y se separa el precipitado para obtener una bencihidrilsulfinilacetamida 6 (modafinilo) racémica cruda producto aislada. El producto crudo se refina por regla general por recristalización en un disolvente o una mezcla de disolventes que incluye cloroformo, para obtener modafinilo muy puro de grado farmacéutico con aproximadamente 70% de rendimiento global. La reacción se puede describir estructuralmente como sigue:

3

La expresión "metal alcalino" abarca litio, sodio, potasio, cesio y rubidio; y la expresión "metal alcalinotérreo" incluye berilio, magnesio, calcio, estroncio y bario. Por regla general, los metales alcalinos preferidos son sodio y potasio mientras que las sales de metales alcalinotérreos preferidas son de calcio y magnesio.

En el procedimiento de esta invención se puede emplear cualquier disolvente orgánico adecuado. El disolvente orgánico debe tener algún grado de poder solvatante con respecto al producto orgánico de partida sal bencihidriltiocarboxamidina. Por regla general, tales disolventes incluyen acetona y alcanoles inferiores tales como metanol, propanol, isopropanol, etanol, butanol, alcohol sec-butílico y alcohol terc-butílico. Sin embargo, se ha encontrado que el metanol es especialmente útil.

El procedimiento de esta invención, que emplea un medio de reacción de un disolvente orgánico que contiene una sal básica, produce rendimientos aislados en el intervalo de aproximadamente 97% (basado en análisis por HPLC) con una cantidad de cada impureza menor de 3%. Tales resultados representan mejoras significativas en el rendimiento así como un procedimiento más eficaz comparado con todos los demás métodos conocidos. Este procedimiento elimina una etapa del procedimiento y el uso de cloruro de tionilo y benceno en comparación con la patente '290. El procedimiento de esta invención elimina también el uso de disoluciones corrosivas, y subproductos, mientras aún se producen rendimientos mayores con muy pocas impurezas comparados con los procedimientos de técnicas anteriores tales como los que emplean hidróxido de sodio con haloacetamida en las solicitudes publicadas descritas anteriormente.

Se puede emplear una gran variedad de sales básicas en el procedimiento de esta invención. Se pueden emplear sales que son sólo ligeramente solubles en disolventes orgánicos. Sin embargo, la presencia de la sal en el medio de reacción permanece eficaz para estimular la reacción en forma de partículas. En concreto, se prefiere emplear amoniaco, sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos. Se prefiere la sal sódica y se prefiere incluso más la sal potásica. El anión de la sal es por regla general un sulfato, sulfuro, fosfato, bicarbonato, nitrato, fosfonato, fosfinato y preferentemente un carbonato. Son sales o compuestos orgánicos típicos incluidos en la descripción anterior de sales el sulfato de sodio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio, sulfuro de sodio, sulfuro de magnesio, sulfuro de calcio, fosfato de sodio, fosfato de magnesio, fosfato de calcio, fosfato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de magnesio, nitrato de sodio, nitrato de calcio, nitrato de magnesio, fosfonato de sodio, fosfonato de potasio, fosfonato de magnesio, fosfonato de calcio, fosfinato de sodio, fosfinato de potasio, fosfinato de calcio, fosfinato de magnesio, sulfato de potasio, sulfuro de potasio, bicarbonato de potasio, nitrato de potasio, tripolifosfato de potasio, tripolifosfato de sodio, tiofosfato de sodio, citrato de potasio, pirofosfato de tetrapotasio, fosfato de amonio, cloruro de amonio, sulfato de amonio, bicarbonato de amonio, fosfinato de amonio, dimetilformamida, fosfonato de amonio, trietilamina, base de Hunig y similares. Se prefiere el carbonato potasio debido a que es fácilmente soluble en agua

Según se usa en la presente memoria, el término "halo-" se refiere a compuestos que contienen un halógeno seleccionado de cloro, flúor, bromo y yodo.

Se puede usar una gran variedad de acetatos en el procedimiento de esta invención. Por regla general los acetatos se seleccionan entre compuestos de alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que contienen de uno a cinco átomos de carbono. Los más preferidos son los acetatos de metilo, etilo o propilo.

Se ha descubierto que el procedimiento de esta invención es especialmente ventajoso respecto al procedimiento con hidróxido de sodio de la técnica anterior en el que se empleaba cloroacetamida. Dicho procedimiento de la técnica anterior requiere temperaturas más altas para ayudar al aumentar los rendimientos ya que temperaturas menores tienden a producir cantidades significativas de impurezas. Una disolución básica más suave fue suficiente sin embargo para estimular la reacción y en condiciones de temperatura más baja. Se usaron inicialmente agua y carbonato de potasio, pero aún se producían subproductos. En una realización preferida se empleó una mezcla de metanol y bicarbonato de potasio para ayudar a disolver el reactivo de partida y favorecer un pH más estable durante la reacción. La cantidad de sal básica por equivalente del reactivo de partida de sal bromuro de bencihidriltiocarboxamidina total empleada en el procedimiento de esta invención está, por regla general, en el intervalo de mayor de 0,1 equivalentes molares.

Otro aspecto de esta invención es la limpieza del producto final, modafinilo. Se ha encontrado que su mezcla con cloroformo es la mejor purificación del producto final. El método preferido es entonces refluir la mezcla durante un corto periodo de tiempo. La mezcla refluida se enfría después a una temperatura relativamente baja, se filtra y se lava para proporcionar un modafinilo producto sumamente puro. Se encontró que el uso de disolvente metanol y/o metanol:agua según se describe en la patente '290 original para purificar el modafinilo era inadecuado o ineficaz en la obtención de modafinilo farmacéuticamente puro. Disolvente alcohólicos similares tales como etanol y propanol dieron también resultados similares en los que varias impurezas eran significativamente mayores de 0,1%. En el mejor de los casos, el modafinilo era sólo ligeramente soluble en disolventes alcohólicos, incluso a temperaturas de reflujo. Muchas impurezas eran también muy insolubles en disolventes alcohólicos y quedaron de esta forma retenidas en el modafinilo. En muchos casos 1 g de modafinilo crudo requirió un mínimo de 8 mL de metanol para disolverse completamente a temperatura de reflujo. Cuando se filtró a temperatura ambiente, muchas impurezas se redujeron sólo moderadamente.

Se ha encontrado también que se puede conseguir una purificación excelente del modafinilo mezclando el modafinilo producto crudo con un disolvente halo-orgánico tal como diclorometano, dicloroetano y preferentemente cloroformo. Se creía inicialmente que el cloroformo era un disolvente mejor para el procedimiento de limpieza debido a que es ligeramente ácido en comparación con los alcoholes. Sorprendentemente, el modafinilo es también extremadamente insoluble en cloroformo, pero afortunadamente, las impurezas son muy solubles en cloroformo. Las impurezas principales en el modafinilo producto crudo incluyen el modafinilo ácido, modafinilo sulfona ácido, modafinilo sulfona y producto de partida sin reaccionar, bencihidriltioacetamida. El modafinilo crudo se mezcló inicialmente con cloroformo en una relación de 1 g de crudo a 4 mL de cloroformo. Se ha encontrado que las impurezas principales se eliminan sustancialmente por el lavado con cloroformo.

En una realización preferida se puede añadir un disolvente alifático de bajo punto de ebullición, preferentemente heptano, en una relación de aproximadamente 2 mL de disolvente a aproximadamente 1 g de crudo para ayudar a reducir la viscosidad del barro. Para manejar el problema del barro viscoso, se puede cargar heptano primero al crudo. Entonces se añade lentamente cloroformo al la mezcla agitada. Se obtiene un barro ligero. Calentar el barro a reflujo alivia adicionalmente la viscosidad hasta una simple mezcla sólido líquido incluso cuando se enfrió a 5ºC permitiendo un filtrado fácil con altos rendimientos. El barro se volvió menos viscoso sólo tras calentar a reflujo durante aproximadamente 30 minutos. Aún cuando el modafinilo nunca se disuelve completamente en la mezcla disolvente, el procedimiento de limpieza es eficaz. La mezcla disolvente se enfría entonces a aproximadamente 5ºC permitiendo que el modafinilo precipite completamente después de lo cual se puede filtrar para obtener de 92% a 97% de rendimiento de recuperación con \sim99,8% de pureza en peso (análisis por HPLC), respectivamente. En esta realización preferida se puede emplear cualquier disolvente alifático de bajo punto de ebullición tal como pentano, hexano, heptano, u octano.

Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar la presente invención y no son para limitar las reivindicaciones de ninguna manera. Todos los porcentajes son en peso a menos que se indique de otra manera.

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Ejemplo 1 Preparación de sal de bencihidriltiocarboxamidina

Se cargaron en un recipiente de reacción 82,63 g de tiourea, 150 mL de HBr (48%) y 200 mL de agua. Después se cargaron 100 g de bencihidrol en la mezcla en el recipiente de reacción. Se refluyó entonces la mezcla de reacción a 90ºC durante 5 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadieron 100 mL adicionales de agua a la mezcla seguidos de filtración. El residuo sólido crudo se aclaró con 75 mL y se secó al aire para dar aproximadamente 90% de rendimiento (molar) con una pureza mayor de 95%.

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Ejemplo 2 Preparación de bencihidriltioacetamida

Se añadieron, en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 litro de capacidad, 86,5 g de bromuro de bencihidriltiocarboxamidina del Ejemplo 1, 35,3 g de cloroacetato de metilo, 93,5 g de carbonato de potasio y 300 mL de metanol. Se mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente en un baño de agua y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 24 horas. La disolución resultante mostraba un color rosa claro. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 15ºC y se borboteó amoniaco gas a través del reactor durante una hora a elevada velocidad. Se diluyó la reacción con 600 mL de agua. Se formó un precipitado y se filtró la mezcla de reacción para obtener 58 g de producto. El análisis por HPLC indicó la presencia de bencihidriltioacetamida con 89% de pureza.

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Ejemplo 3 Preparación de bencihidrilsulfinilacetamida

Se cargaron, en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 mL, 50 g de bencihidriltioacetamida y 100 mL de ácido acético. Se agitó la mezcla hasta que todos los sólidos se hubieron disuelto y entonces se enfrió la mezcla de reacción a 15ºC. Posteriormente se añadieron 25 mL de disolución de peróxido de hidrógeno (30%) a la mezcla de reacción de una forma escalonada (porciones de 5-10 mL) mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 20ºC. Se agitó entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente (20ºC) o hasta que la amida desapareció. Se añadieron entonces 500 mL de agua a la mezcla de reacción precipitando de esta forma el producto. La mezcla de reacción se enfrió a 15ºC y se filtró. El producto sólido crudo se aclaró entonces con 50 mL de agua. Después se purificó el producto mezclándolo primero con n-heptano (3,5 mL/1 g de crudo) y después con cloroformo (7 mL/1 g de crudo). El barro mezclado se refluyó durante 30 min. a una temperatura de 70-75ºC. La disolución se enfrió lentamente a 10ºC con agitación y el precipitado sólido se filtro entonces y se secó en estufa. El rendimiento fue 85% (molar) y la pureza fue 99,8%.

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Ejemplo 4

Etapa 1

4

Se cargó la tiourea 2 en un matraz de fondo redondo de tres bocas (3NRB, por sus siglas en inglés) de 12 L, que contenía una disolución de HCl al 36%-37% en agua. Después se cargó el bencihidrol 1 en la mezcla de reacción y se elevó el contenido del matraz a una temperatura de 70ºC durante 2 horas. El bencihidrol se fundió a 57ºC dando como resultado una mezcla de reacción heterogénea. La temperatura se elevó hasta un máximo de 84ºC durante aproximadamente 15 minutos. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró. Se recogieron los sólidos, se aclararon con 3 L de agua y se secaron al aire toda la noche para dar 3,933 g de la bencihidriltiocarboxamidina 3 de 97,5% de pureza.

Etapa 2

5

Se cargó la bencihidriltiocarboxamidina 3 en un 3NRB de 12 L junto con cloroacetato de metilo y metanol (3 L). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos para ayudar a disolver los reaccionantes. Se cargó entonces bicarbonato de sodio en la mezcla de reacción, a lo largo de 30 segundos con agitación. Se observó una suave evolución de dióxido de carbono. Se calentó después la mezcla de reacción a 57ºC durante 3 horas. Se dejó estar la mezcla de reacción hasta el día siguiente y después se enfrió a 10ºC. Se borboteó amoniaco gas a través de la mezcla de reacción durante 2 horas mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 30ºC. Después de 1,5 horas más se añadió un litro adicional de metanol a la mezcla de reacción para facilitar la agitación debido a que precipitaron sólidos. Se agitó entonces la mezcla de reacción durante 5 horas más hasta que todo el bencihidriltioacetato de metilo 4 se hubo consumido. La mezcla de reacción se agitó entonces hasta el día siguiente a temperatura ambiente para completar la reacción. Se enfrió entonces el contenido del matraz a 15ºC y se añadieron lentamente con agitación 3,5 L de agua, después de lo cual se calentó la mezcla de reacción a 28ºC para facilitar la agitación. Se filtró a continuación el producto de reacción y se lavaron los sólidos con 4 L de agua y se secaron al aire para dar 1,470 g del producto crudo 5 con 94,5% de pureza.

Etapa 3

7

Se cargaron la tioacetamida 5 y ácido acético en un matraz de reacción 3NRB de 12 L. Se agitó la mezcla hasta que todos los sólidos se hubieron disuelto. La temperatura de reacción cayó a 11ºC (endotérmica). Se cargó lentamente al matraz disolución de peróxido de hidrógeno (30%), mientras se mantenía la temperatura de la mezcla a menos de 20ºC. Aunque la temperatura de la mezcla cayó inmediatamente después de que se cargó el peróxido, se elevó varios grados y una vez a 17ºC la exotermia se volvió mucho más dramática ya que la temperatura de la reacción se elevó hasta 41ºC. Después de que se hubo enfriado la mezcla de reacción a 20ºC, se cargó el 40% restante de peróxido. Se agitó la mezcla de reacción hasta el día siguiente a temperatura ambiente (20ºC). Después se cargaron lentamente 8 L de agua al matraz para precipitar el producto bencihidrilsulfinilacetamida 6. Se recuperaron los sólidos por filtración y después se lavaron con 3 L de agua.

Purificación del producto

Después de secar el producto sólido crudo al aire durante toda la noche, se cargó en un matraz 3NRB de 12 L limpio, seguido de 4 L de heptano. A continuación, se cargaron en el matraz 4,2 L de cloroformo, en la disolución agitada, que se refluyó entonces a 60ºC durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente con agitación y después se filtró para recuperar los sólidos. Se aclararon entonces los sólidos con una mezcla 1:4 de cloroformo/heptano y después se secaron al aire durante toda la noche. Se cargaron entonces estos sólidos en un matraz 3NRB de 12 L, seguidos de 4,2 L de metanol. Se refluyó la disolución a 65ºC durante 3 horas. Se enfrió después el contenido del matraz a temperatura ambiente, se filtró y se aclararon los sólidos con 1 L de metanol. Después de secar al aire durante toda la noche se obtuvieron 1,238 g del producto 6 con 99,93% de pureza.

Aunque se ha descrito la invención en forma de realizaciones específicas que se han expuesto con un detalle considerable, se debería entender que esta descripción es sólo a modo de ilustración y que la invención no está necesariamente limitada a ello ya que realizaciones y técnicas operativas alternativas serán evidentes para los expertos en la técnica a la vista de la descripción.

Claims

1. Un procedimiento para preparar un bencihidriltioacetato, que comprende hacer reaccionar una sal de bencihidriltiocarboxamidina con un haloacetato en un medio de reacción que comprende un disolvente orgánico y una base orgánica o una sal básica inorgánica.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la sal básica se selecciona del grupo que consiste en sulfatos, sulfuros, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, nitratos, fosfonatos y fosfinatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la sal básica está presente en una relación de equivalentes molares a la sal de bencihidriltiocarboxamidina mayor de 0,1 equivalentes por equivalente de sal de bencihidriltiocarboxamidina.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la sal básica está presente en una relación de equivalentes molares en el intervalo de 2 equivalentes por equivalente de sal de bencihidriltiocarboxamidina.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en alcanoles inferiores, acetona, dimetilformamida, dietilformamida y trietilamina, en el que los alcanoles inferiores se seleccionan del grupo que consiste en metanol, propanol, isopropanol, etanol, butanol, alcohol sec-butílico y alcohol terc-butílico.

6. Un procedimiento para preparar modafinilo, que comprende las etapas siguientes: a) hacer reaccionar bencihidrol con tiourea en presencia de un haluro de hidrógeno para proporcionar el haluro de bencihidriltiocarboxamidina; b) hacer reaccionar un haloacetato con el producto de la etapa a) para proporcionar el bencihidriltioacetato en un disolvente orgánico que lleva disuelta una base orgánica o una sal básica inorgánica y, sin aislamiento, amidar el acetato para obtener bencihidriltiolacetamida; y c) oxidar el producto de la etapa b) para obtener bencihidrilsulfinilacetamida.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que la sal básica se selecciona del grupo que consiste en sulfatos, sulfuros, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, nitratos, fosfonatos y fosfinatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que la sal básica está presente en una relación de equivalentes molares a la sal de bencihidriltiocarboxamidina mayor de 0,1.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que la sal básica está presente en una relación de equivalentes molares a la bencihidriltiocarboxamidina de 2.

10. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en alcanoles inferiores, acetona y dimetilformamida, en el que los alcanoles inferiores se seleccionan del grupo que consiste en metanol, propanol, isopropanol, etanol, butanol, alcohol sec-butílico y alcohol terc-butílico.

11. El procedimiento de la reivindicación 6, que incluye además la etapa de purificar el producto de la etapa c) que comprende poner en contacto el producto crudo con un disolvente halo-orgánico y separar después el modafinilo del disolvente.

12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que la temperatura de la mezcla del producto y el disolvente halo-orgánico se eleva a una temperatura de reflujo.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que la temperatura de reflujo se mantiene durante 30 minutos.

14. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que el disolvente halo-orgánico se selecciona del grupo que consiste en cloroformo, diclorometano, y dicloroetano.

15. El procedimiento de la reivindicación 11, que incluye además la etapa de añadir un disolvente alifático a la mezcla.

16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que se añade un disolvente alifático al producto antes de poner en contacto el producto con el disolvente halo-orgánico y se eleva la temperatura de la mezcla a la temperatura de reflujo.

17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que el disolvente alifático se selecciona del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano y octano.

18. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que el disolvente halo-orgánico es cloroformo y el disolvente alifático es heptano.

19. El procedimiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 6, en el que la base se selecciona del grupo que consiste en sulfato de sodio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio, sulfuro de sodio, sulfuro de magnesio, sulfuro de calcio, fosfato de sodio, fosfato de magnesio, fosfato de calcio, fosfato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de magnesio, nitrato de sodio, nitrato de calcio, nitrato de magnesio, fosfonato de sodio, fosfonato de potasio, fosfonato de magnesio, fosfonato de calcio, fosfinato de sodio, fosfinato de potasio, fosfinato de calcio, fosfinato de magnesio, sulfato de potasio, sulfuro de potasio, bicarbonato de potasio, nitrato de potasio, tripolifosfato de potasio, tripolifosfato de sodio, tiofosfato de sodio, citrato de potasio, pirofosfato de tetrapotasio, fosfato de amonio, cloruro de amonio, sulfato de amonio, bicarbonato de amonio, fosfinato de amonio, dimetilformamida, fosfonato de amonio, trietilamina y base de Hunig.

20. El procedimiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 6, en el que el haloacetato es 2-cloroacetato.

21. El procedimiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 6, en el que el haloacetato se selecciona de cloro-, bromo- fluoro- y yodo-acetato.

22. El procedimiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 6, en el que el haloacetato se selecciona de acetatos de alquilo que tienen de 1 a 5 átomos de carbono en el grupo éster.

23. El procedimiento de la reivindicación 2 o la reivindicación 7, en el que la sal básica se selecciona de sal de sodio o potasio.

24. El procedimiento de la reivindicación 23, en el que la sal básica es sal de potasio.

25. El procedimiento de la reivindicación 22, en el que el 2-cloroacetato es 2-cloroacetato de metilo.

26. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que la sal básica es una sal bicarbonato de potasio.