BRPI0707315A2 - uso de 2-imidazol substituìdo de derivados de imidazolina - Google Patents

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Abstract

USO DE 2-IMIDAZOL SUBSTITUìDO DE DERIVADOS DE IMIDAZOLINA. A presente invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula I em que R é hidrogênio, trítio, hidróxi, amino, alquila inferior, cicloalquila, alcóxi inferior, halogênio, ciano, alquila inferior substituida porhalogênio, alcóxi inferior substituído por halogênio, fenila, O-fenila, -S-fenila, opcionalmente substituído por halogênio, ou é benzila, benzilóxi, NHC(O)-alquila inferior ou piridin-2,3 ou 4-ila; R^1^ é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior; R^2^ é hidrogênio ou alquila inferior; arila é um grupo aromático, selecionado de fenila, naftalen-1-ila ou naftalen-2-ila; hetarila é um grupo aromático, contendo pelo menos um átomo de anel de O, N ou S, selecionado do grupo consistindo em piridina-3-ila, pirazolila, benzofuran-3-ila, benzofuran-4-ila, benzofuran-5-ila, benzofuran-6-ila, benzofuran-7-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, benzo[b]tiofen-3-ila ou indol-3-ila; n é 1, 2, 3, 4 ou 5; quando n é 2, 3, 4 ou 5, R pode ser igual ou não; a linha pontilhada pode ser uma ligação ou não; e os seus sais farmaceuticamente ativos para a preparação de medicamentos para o tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção, distúrbios relacionados com o estresse, distúrbios psicóticos tais como esquizofrenia, doenças neurológicas tais como mal de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos tais como mal de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, distúrbios de abuso de substância e metabólicos tais como distúrbios de alimentação, diabetes, complicações diabéticas, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo de energia e assimilação, distúrbios e malfunção de homeostase de temperatura corporal, distúrbios de sono e ritmo circadiano, e distúrbios cardiovasculares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE2-IMIDAZOL SUBSTITUÍDO DE DERIVADOS DE IMIDAZOLINA".
A presente invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R é hidrogênio, trítio, hidróxi, amino, alquila inferior, cicloalquila,alcóxi inferior, halogênio, ciano, alquila inferior substituído porhalogênio, alcóxi inferior substituído por halogênio, fenila, O-fenila, -S-fenila, opcionalmente substituídos por halogênio, ou ébenzila, benzilóxi, NHC(0)-alquila inferior ou piridin-2,3 ou 4-ila;
R1 é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior;
R2 é hidrogênio ou alquila inferior;
arila é um grupo aromático, selecionado de fenila, naftalen-1-ila ounaftalen-2-ila;
hetarila é um grupo aromático, contendo pelo menos um átomode anel de O, N ou S1 selecionado do grupo consistindo em piri-dina-3-ila, pirazolila, benzofuran-3-ila, benzofuran-4-ila, benzofu-ran-5-ila, benzofuran-6-ila, benzofuran-7-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, benzo[b]tiofen-3-ila ou indol-3-ila;
η é 1, 2, 3, 4 ou 5; quando η é 2, 3, 4 ou 5, R pode ser igual ounão;
a linha pontilhada pode ser uma ligação ou não;e os seus sais farmaceuticamente ativos para a preparação demedicamentos para o tratamento de depressão, distúrbios deansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade por défi-cit de atenção, distúrbios relacionados com o estresse, distúrbiospsicóticos tais como esquizofrenia, doenças neurológicas taiscomo mal de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos tais co-mo mal de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, distúr-bios de abuso de substância e metabólicos tais como distúrbiosde alimentação, diabetes, complicações diabéticas, obesidade,dislipidemia, distúrbios de consumo de energia e assimilação,distúrbios e malfunção de homeostase de temperatura corporal,distúrbios de sono e ritmo circadiano, e distúrbios cardiovascula-res.
Alguns dos compostos descritos na fórmula I são compostos co-nhecidos, descritos por exemplo nas referências abaixo mencionadas, ousão incluídos em bibliotecas químicas públicas. Compostos de exemplos 1 -113 e 155 - 223 são novos.
Descobriu-se que os compostos de fórmula I têm uma boa afini-dade com os receptores associados com amina de trace (TAARs), especial-mente para TAAR1.
As aminas biogênicas classicas (serotonina, norepinefina, epine-fina, dopamina, histamina) desempenham papéis importantes como neuro-transmissores no sistema nervoso central e periferal [1]. Sua síntese e ar-mazenagem, bem como sua degradação e recaptação após liberação sãofirmemente reguladas. Um desequilíbrio nos níveis de aminas boigênicas éconhecido ser responsável pela função cerebral alterada sob muitas condi-ções patológicas [2-5]. Uma segunda classe de compostos de amina endó-genos, as assim chamadas aminas de traço (TAs) significantemente sobre-põem-se com as aminas biogênicas clássicas considerando estrutura, meta-bolismo e localização subcelular. As TAs incluem p-tiramina, β-feniletilamina,triptamina e octopamina, e eles estão presentes no sistema nervoso mamífe-ro em níveis geralmente menores do que as aminas biogênicas clássicas [6].
Sua desregulação tem sido ligada à várias doenças psiquiátricascomo esquizofrenia e depressão [7] e para outras condições como distúrbiode hiperatividade por déficit de atenção, cefaléia enxaqueca, mal de Parkin-son, abuso de substância e distúrbios de alimentação [8,9].
Durante muito tempo, Receptores específicos de TA foram ape-nas hipotetizados com base em sítios de ligação de TA de alta afinidade a-natomicamente discretos no CNS de humanos e outros animais [10,11].Conseqüentemente, os efeitos farmacológicos de TAs foram acreditadosserem mediados por meio do mecanismo bem conhecido de aminas biogê-nicas clássicas, ou disparando sua liberação, inibindo sua recaptação ou"interagindo" com seus sistemas receptores [9,12,13]. Esta visão mudou sig-nificantemente com a recente identificação de diversos membros de umanova família de GPCRs, os receptores associados de amina de traço (TA-ARs) [7,14]. Existem 9 genes de TAAR em humano (incluindo 3 pseudoge-nes) e 16 genes em camundongo (incluindo 1 pseudogene). Os genes TAARnão contêm íntrons (com uma exceção, TAAR2 contém 1 íntron) e são loca-lizados em seguida um ao outro no mesmo segmento cromossômico. A liga-ção filogenética dos genes receptores, em concordância com uma compara-ção de similaridade de farmacoforo de GPCR e os dados farmacológicossugerem que estes receptores formam três subfamílias distintas [7,14]. TA-AR1 está na primeira subclasse de quatro genes (TAAR1-4) altamente con-servada entre humanos e roedores. As TAs ativam a TAAR1 por meio deGots. Desregulação de TAs foi mostrada contribuir para a etiologia de váriasdoenças como depressão, psicose, distúrbio de hiperatividade por déficit deatenção, abuso de substância, mal de Parkinson, cefaléia enxaqueca, dis-túrbios de alimentação, distúrbios metabólicos e portanto Iigandos de TAAR1têm um alto potencial para o tratamento destas doenças.
Portanto, existe um amplo interesse em aumentar o conhecimen-to em torno dos receptores associados com a amina de traço.
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13 Parker, E.M. e Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphe-tamina, feniletilamina e related drugs on dopamina efflux, dopaminauptake e Mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;
14 Lindemann, L. e outro (2005) Trace amina associated receptors form s-tructurally and functionally distinet subfamilies of novel G protein-coupledreceptors. Genomics 85, 372-385.
Os objetivos da presente invenção são novos compostos defórmula I e o uso de compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis para a fabricação de medicamentos para o tratamento de doençasrelacionadas com a afinidade com os receptores associados com amina detraço, novos compostos específicos que incluem-se no escopo de fórmula I,sua fabricação, medicamentos com base em um composto de acordo com ainvenção e sua produção bem como o uso de compostos de fórmula I nocontrole ou prevenção de enfermidades tais como depressão, distúrbios deansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade por déficit de aten-ção, distúrbios relacionados com o estresse, distúrbios psicóticos tais comoesquizofrenia, doenças neurológicas tais como mal de Parkinson, distúrbiosneurodegenerativos tais como mal de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hi-pertensão, distúrbios de abuso de substância e metabólicos tais como dis-túrbios de alimentação, diabetes, complicações diabéticas, obesidade, disli-pidemia, distúrbios de consumo de energia e assimilação, distúrbios e mal-função de homeostase de temperatura corporal, distúrbios de sono e ritmocircadiano, e distúrbios cardiovasculares.
As indicações preferidas usando os compostos da presente in-venção são depressão, psicose, mal de Parkinson, distúrbio de hiperativida-de por ansiedade e déficit de atenção (ADHD).
A invenção refere-se também a novos compostos de fórmula Iem que
R é hidrogênio, trítio, hidróxi, amino, alquila inferior, cicloalquila,alcóxi inferior, halogênio, ciano, alquila inferior substituída porhalogênio, alcóxi inferior substituído por halogênio, fenila, O-fenila, -S-fenila, opcionalmente substituída por halogênio, ou ébenzila, benzilóxi, NHC(0)-alquila inferior ou piridin-2,3 ou 4-ila;
R1 é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior;
R2 é hidrogênio ou alquila inferior;
arila é um grupo aromático, selecionado de fenila, naftalen-1-ila ounaftalen-2-ila;
hetarila é um grupo aromático, contendo pelo menos um átomode anel O, N ou S, selecionado do grupo consistindo em piridina-- 3-ila, pirazolila, benzofuran-3-ila, benzofuran-4-ila, benzofuran-5-ila, benzofuran-6-ila, benzofuran-7-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila,benzo[b]tiofen-3-ila ou indol-3-ila;η é 1, 2, 3, 4 ou 5; quando η é 2, 3, 4 ou 5, R pode ser igual ounão;
a linha pontilhada pode ser uma ligação ou não;
e a seus sais farmaceuticamente ativos, com a exceção dos seguintes com-postos
2-(4-terc-butil-2,6-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol, Xilome-tazolina2-pentametilfenilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2,3,5,6-tetrametil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
6-terc-butil-3-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-2,4-dimetil-fenol,Oximetazolina
2-(2,4,6-trimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol, Trimizolina2-(2,6-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2,6-dicloro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(3,4-dicloro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2,3-dimetóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(4-metóxi-2,6-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2-bromo-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2,6-dicloro-4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-fenilamina, Nema-zolina2-(2-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2,5-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2-trifluorometil-bénzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(3-trifluorometil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-benzil-4,5-diidro-1 H-imidazol, Priscol, Tolazolinarac-2-(1 -fenil-etil)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-(1 -fenil-propil)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-[1 -(2-cloro-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2,5-dimetóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-fenilamina2-(2-cloro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2,4,6-trimetil-benzil)-1 H-imidazol2-(2,6-dimetil-benzil)-1 H-imidazol2-benzil-1H-imidazol
2-naftalen-1 -ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol, Privina
2-naftalen-2-ilmetil-4,5-diidro-1H-imidazol
2-benzofuran-5-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-tiofen-2-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-tiofen-3-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol
3-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 H-indol
2-(1 -fenil-propil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(2-metóxi-benzil)-1 H-imidazol
2-(2-metóxi-naftalen-1 -ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(4-metóxi-naftalen-1 -ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
rac-2-(1 -naftalen-1 -il-etil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-bifenil-2-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol
4-metil-2-naftalen-1 -ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol e
2-(2-metil-naftalen-1 -ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol.
Além disso, a invenção inclui todas as misturas racêmicas, todosos seus correspondentes enantiômeros e/ou isômeros óticos.
Além disso, todas as formas tautoméricas de compostos de fór-mula I são também abrangidas pela presente invenção.
Como aqui utilizado, o termo "alquila inferior" denota um grupode cadeia linear ou ramificada saturada contendo de 1 a 7 átomos de carbo-no, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila e similares. Os grupos alquila preferidos são grupos com 1 - 4 átomosde carbono.
Como aqui utilizado, o termo "alcóxi inferior" denota um grupoem que o resíduo de alquila é como acima definido e que é ligado por meiode um átomo de oxigênio.
Como aqui utilizado, o termo "cicloalquila" denota um grupo car-bocíclico saturado, contendo 3 a 7 átomos de carbono.
Como aqui utilizado, o termo "alquila inferior substituída por ha-logênio" denota um grupo alquila como acima definido, em que pelo menosum átomo de hidrogênio é substituído por halogênio, por exemplo CF3,CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CF2CF3 e similares.
O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis"abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico,ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci-do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,ácido metano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
Compostos preferidos de fórmula I de acordo com o uso comodescrito acima são aqueles, em que a arila é fenila e R é diferente de hidro-gênio, por exemplo os seguintes compostos:
2-(2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol2-(2-etil-6-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol2-(2-metóxi-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2-etil-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol2-(2-etil-6-isopropil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(2,3-dicloro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-[1 -(2,3-dimetil-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(3-bromo-2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(4-metóxi-2,5-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2-bromo-4,5-dimetóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(2-etil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2-cloro-6-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2-ciclopropil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2-bromo-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(3-bromo-5-metóxi-2-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(2-cloro-3-trifluorometil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol2-(2,3,5,6-tetrametil-benzil)-1 H-imidazol2-pentametilfenilmetil-1 H-imidazol2-(4-metóxi-2,6-dimetil-benzil)-1 H-imidazol
2-(3-bromo-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol2-(2,6-dietil-3-trítio-benzil)-1 H-imidazol2-(4-terc-butil-2,6-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol, Xilome-tazolina
2-pentametilfenilmetil-4,5-diidro-1H-imidazol
2-(2,3,5,6-tetrametil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol
6-terc-butil-3-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2,4-dimetil-fenol,Oximetazolina
2-(2,4,6-trimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol, Trimizolina
2-(2,6-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol
2-(2,6-dicloro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(3,4-dicloro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(2,3-dimetóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(4-metóxi-2,6-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(2-bromo-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2,6-dicloro-4-(4,5-diidro-1H-Ímidazol-2-ilmetil)-fenilamina, Nema-zolina
2-(2,4,6-trimetil-benzil)-1 H-imidazolrac-2-[1 -(4-benzil-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(2-cloro-6-iodo-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(3-cloro-2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(3-cloro-2-etil-6-flúor-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(2,6-dietil-3-flúor-benzil)-1 H-imidazol
2-(2,6-dietil-3-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(2,6-dietil-4-metóxi-benzil)-1 H-imidazol
2-(4-etóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol
2-(3-etóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol
2-(3-benzilóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol
2-(2,6-dietil-4-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol ou
2-(2,6-dietil-3-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol.
Compostos preferidos de fórmula I para uso como descrito aci-ma, são também aquelas, em que a arila é naftila e R é como descrito poracima, por exemplo os seguintes compostos:
2-(4-bromo-naftalen-1 -ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
4-trítio-2-naftalen-1 -ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-naftalen-1 -ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol, Privina2-naftalen-2-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(2-metóxi-naftalen-1 -ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(2-metil-naftalen-1 -ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
1-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-naftalen-2-ol or
2-(1-bromo-naftalen-2-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol.
Compostos de fórmula I para o uso como descrito acima, emque a hetarila é benzofuranila, são também preferidos. Tais compostos são
2-(7-metil-benzofuran-6-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(6-metil-benzofuran-7-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-benzofuran-7-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-benzofuran-3-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-benzofuran-5-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-benzofuran-4-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(4-metóxi-benzofuran-5-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol ou
Cloridrato de 2-benzofuran-6-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol.
Compostos de fórmula I para o uso como descrito acima, em quehetarila é tiofenila, são também preferidos. Tais compostos são
2-(2,4,5-trimetil-tiofen-3-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(2,4,5-trimetil-tiofen-3-ilmetil)-1 H-imidazol
2-tiofen-2-ilmetil-1 H-imidazol
2-tiofen-2-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol ou
2-tiofen-3-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol.
Compostos de fórmula I para uso como descrito acima, em quehetarila é benzo[b]tiofenila, são também preferidos. Tal composto é2-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol.
Compostos de fórmula I para uso como descrito acima, em quehetarila é indol-3-ila são também preferidos. Tais compostos são
3-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 H-indol.Novos compostos preferidos são os seguintes:
- compostos de fórmula I, em que a arila é fenila e R é diferentede hidrogênio, por exemplo os seguintes compostos
2-(2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(2-etil-6-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2-metóxi-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol2-(2-etil-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol2-(2-etil-6-isopropil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol·2-(2,3-dicloro-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazolrac-2-[1 -(2,3-dimetil-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(3-bromo-2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol2-(4-metóxi-2,5-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2-bromo-4,5-dimetóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2-etil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2-cloro-6-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2-ciclopropil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2-bromo-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(3-bromo-5-metóxi-2-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2-cloro-3-trifluorometil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol2-(2,3,5,6-tetrametil-benzil)-1 H-imidazol2-pentametilfenilmetil-1 H-imidazol2-(4-metóxi-2,6-dimetil-benzil)-1 H-imidazol2-(3-bromo-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol2-(2,6-dietil-3-trítio-benzil)-1 H-imidazolrac-2-[1 -(4-benzil-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2-cloro-6-iodo-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(3-cloro-2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(3-cloro-2-etil-6-flúor-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2,6-dietil-3-flúor-benzil)-1 H-imidazol2-(2,6-dietil-3-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2,6-dietil-4-metóxi-benzil)-1 H-imidazol2-(4-etóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol2-(3-etóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol2-(3-benzilóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol2-(2,6-dietil-4-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol ou2-(2,6-dietil-3-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol.- compostos de fórmula I, em que a arila é naftila e R é comodescrito acima, por exemplo
2-(4-bromo-naftalen-1 -ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol4-trítio-2-naftalen-1 -ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol1 -(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-naftalen-2-ol ou2-(1 -bromo-naftalen-2-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol.
- compostos de fórmula I, em que a hetarila é benzofuranila, porexemplo
2-(7-metil-benzofuran-6-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(6-metil-benzofuran-7-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-benzofuran-7-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-benzofuran-3-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol2-benzofuran-4-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(4-metóxi-benzofuran-5-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol ou2-benzofuran-6-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol.
- compostos de fórmula I, em que a hetarila é tiofenila, por e-xemplo
2-(2,4,5-trimetil-tiofen-3-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol2-(2,4,5-trimetil-tiofen-3-ilmetil)-1 H-imidazol ou2-tiofen-2-ilmetil-1 H-imidazol.
As imidazolinas ou 2-imidazóis substituídos por arila ou hetariladescritas na fórmula I da presente invenção podem ser preparadas em ana-logia aos procedimentos de literatura seguindo as séries de reação repre-sentadas nas etapas de processo a), b), c) e d) e nos Esquemas 1 a 8.
Estes procedimentos são descritos nas seguintes referências:
[1 ] Tetrahedron Letters 1993, 34, 3255;
[2] Liebigs Ann. Chem. 1980, 2061;
[3] Tetrahedron 2002, 58, 9925;
[4] Tetrahedron 2004, 60, 9857;
[5] J. Med. Chem. 1998, 41, 2243;
[6] J. Med. Chem. 1986, 29, 1413;
[7] Buli. Korean Chem. Soe. 2003, 24, 1354;
[8] J. Med. Chem. 1987, 30, 1482;
[9] Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 207;[10] Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 6079 e Heterocycles1995, 40, 841;
[11 ] Synth. Commun. 1990, 20, 2483;
[12] Chem. Pharm. Buli. 1987, 35, 1058 e Synthesis 1990, 78;
[13] Synlett 1992, 647;
[14] J. Org. Chem. 1978, 43, 2480;
[15] Synlett 2004, 2803-2805;
[16] Synthesis 1999, 2138-2144;
[17] Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937-2940;
[18] J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002, 1061-1066.
Os presentes compostos de fórmula I e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica,por exemplo, por processos descritos abaixo, cujos processos compreendem
a) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>
com etilenodiamina de fórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>
para um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R, R2, arila, hetarila e η são como definido acima, ou
b) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>com etilenodiamina de fórmula
H2NCH2CHR2NH2
para um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que os substituintes são como definido acima, ouc) reagir uma solução de um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
com DMSO e cloreto de oxalila em diclorometano ou permanganato de po-tássio absorvido em sílica-gel em acetonitrila ou com Pd/C em toluenopara um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que os substituintes são como definido acima, ou
d) reduzir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
para um composto de fórmula<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior e os outros substituintes são comodefinido acima, e
se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adiçãode ácido farmaceuticamente aceitáveis.
As imidazolinas ou 2-imidazóis substituídos por arila ou hetarila podem serpreparadas em analogia aos procedimentos de literatura seguindo as sériesde reação representadas no Esquema 1 a 8. Os materiais de partida sãocomercialmente disponíveis, são de outro modo conhecidos na literaturaquímica, ou podem ser preparados de acordo com métodos bem conhecidosna técnica.
PROCEDIMENTO A
Esquema 1
Síntese de imidazolinas e imidazóis de fórmula I em que R1 = hidrogênio
<formula>formula see original document page 16</formula>
Legenda da figura:
arila, hetarila.
Os 2-imidazóis de fórmula 1-3-1 podem ser sintetizados dos cor-respondentes 2-imidazolinas de fórmula 1-1 por oxidação como representadono Esquema 1. Reagentes adequados para esta transformação incluem umoxidante que é preparado in situ de dimetilsulfóxido (DMSO) e cloreto deoxalila, de acordo com o procedimento de Swern e outro [14]. A reação érealizada em um solvente halogenado, preferivelmente diclorometano, embaixa temperatura, preferivelmente em uma temperatura entre - 78°C e -60°C. A reação é completada por tratamento com uma base orgânica talcomo trietilamina seguido por aquecimento para a temperatura ambiente.
Um procedimento alternativo pelo qual a oxidação de imidazoli-nas 1-1 em imidazóis 1-3-1 pode ser realizado é o tratamento com ácido (TC-CA) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) [15]. Esta reação é realizadaem um solvente polar aprótico, preferivelmente acetonitrila, em uma tempe-ratura entre -20°C e +30°C, preferivelmente temperatura ambiente.
As 2-imidazolinas de fórmula 1-1 podem por sua vez ser sinteti-zadas de um aldeído de fórmula IV em duas etapas como representado noEsquema 1. Na primeira etapa o aldeído IV é tratado em temperatura ambi-ente com um reagente preparado in situ de tetrabromometano e trifenilfosfi-na em um solvente orgânico, preferivelmente diclorometano, abaixo da tem-peratura ambiente, geralmente entre 0°C e 1 0°C. Na segunda etapa, o deri-vado de 1,1-dibromovinila resultante de fórmula Ill é reagido com etilenodia-mina, ou um' derivado desta transportando um substituinte adicional R2, emdiclorometano em temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula Ill são novos compostos, preparadosdos correspondentes aldeídos de fórmula IV. Os aldeídos IV são ou comer-cialmente disponíveis ou descritos na literatura ou acessíveis em analogia àssínteses descritas na literatura. A síntese de aldeídos não reportada na lite-ratura e/ou não disponível de uma fonte comercial é descrita nos esquemas2 e 3.
Preparação do material de partida (aldeído IV)
Os aldeídos de heteroarila ou aldeídos de arila de partida defórmula IV transportando os substituintes R" e R"1 em posição orto e orto'com relação à funcionalidade de aldeído podem ser sintetizados seguindoum esquema de reação publicado representado no Esquema 2 [1]. O mate-rial de partida é um aldeído orto,orto'-d\a\cóx\-ar\\a ou aldeído orto,orto'-dialcóxi-heteroarila.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 18</formula>
Legenda da figura:
arila, hetarila.
a) pTsOH, tolueno, rf, 40 minutos,
b) 1,1 eq. R"Li, THF, -10°C, 2 horas, seguido por tratamento com R"'l_i,ou no caso de
c) R" = R1" 2,3 eq. do correspondente composto-Li, THF1 -10°C, 2 ho-ras,
d) 4M de HCI aquoso em THF, rf, 2 - 4 horas.
R', R" e R"' são alquila inferior, cicloalquila ou fenila. Os substituintes R" e R"1são sempre na posição orto e orto' ou no anel arila ou heteroarilacom relação à funcionalidade de aldeído.
Preparação alternativa do material de partida (aldeído IV)
Os aldeídos de arila de partida ou aldeídos de heteroarila defórmula IV transportando substituintes R" e R'" em posição orto e orto' comrelação à funcionalidade de aldeído podem também ser sintetizados seguin-do uma seqüência de reação publicada representada no Esquema 3 [16]. Omaterial de partida é um aldeído orto,orto'-dihalo-arila ou aldeído orto,orto'-dihalo-heteroarila, onde os átomos de halogênio presentes são cloro ou flú-or. O aldeído de partida é primeiro transformado no correspondente derivadode N-butil imina, por tratamento com N-butilamina e ácido p-toluenossulfô-nico em tolueno ao refluxo. Os dois substituintes de halogênio podem entãocada qual por sua vez ser removidos por um reagente Grignar de arila oualquila de fórmula R11MgX e RmMgX na presença de cloreto de manganês(ll).
A reação é realizada em um solvente etéreo, preferivelmente tetraidrofurano,em uma temperatura entre O0C a temperatura de refluxo do solvente. Se-guindo esta reação, a imina pode ser hidrolizada para fornecer o correspon-dente aldealdeído de fórmula IV. A hidrólise pode ser realizada por tratamen-to com um ácido aquoso, tal como ácido sulfúrico aquoso ou ácido clorídricoaquoso, em temperatura elevada, ou pode também ocorrer durante croma-tografia da imina em sílica-gel.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 19</formula>Legenda da figura:2 equiv.toluenorefluxoOqC - refluxoarila
heteroarila
ou cromatografia em sílica-gelpara R"' = HalFouCI
X = CI1BrouI.
R' é alquila inferior, cicloalquila, alcóxi inferior, halogênio ou feni-la, R" e Rm são alquila inferior, cicloalquila ou fenila. Os substituintes R" e R1"são sempre na posição orto e orto' no anel arila ou heteroarila com relação àfuncionalidade de aldeído.
Preparação alternativa do material de partida (aldeído IV)
Aldeidos de heteroarila ou aldeídos de arila de partida de fórmu-la IV transportando substituintes alcóxi ou arilóxi podem ser preparados pelaseqüência de reação representada no Esquema 4. O material de partida é ocorrespondente aldeído de hidróxi-arila ou aldeído de hidróxi-heteroarila, ou,onde estes compostos não estão disponíveis, os correspondentes aldeído demetóxi-arila ou aldeído de metóxi-heteroarila podem ser usados. O aldeídode metóxi-arila ou aldeído de metóxi-heteroarila podem ser transformadosnos correspondentes tratamento com um ácido Lewis tal como tribrometo deboro em um solvente inerte tal como diclorometano. O grupo hidroxila livreresultante pode então ser alquilado por tratamento com a base, preferivel-mente carbonato de césio, e agente de alquilação tal como um haleto dealquila, em um solvente polar aprótico tal como Ν,Ν-dimetilformamida, a fimde fornecer o aldeído de alcóxi-arila desejado ou aldeído de alcóxi-heteroarila. Alternativamente, aldeídos de arilóxi-arila ou aldeídos de arilóxi-heteroarila podem ser obtidos por reação dos correspondentes aldeído dehidróxi-arila ou aldeído de hidróxi -heteroarila com um ácido borônico dearila na presença de acetato de cobre (II), piridina e peneiras moleculares 4Áde acordo com o procedimento de Evans e outro [17]. Esta reação é realiza-da em um solvente orgânico halogenado tal como diclorometano, preferivel-mente a temperatura ambiente.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 21</formula>
Legenda da figura:
arila, hetarila, piridina, peneiras moleculares 4A.
R" e R'" são alquila inferior, cicloalquila ou fenila. Os substituin-tes R" e R"' são sempre na posição orto e orto' no anel arila ou heteroarilacom relação à funcionalidade de aldeído.
PROCEDIMENTO B
Preparação de compostos de fórmula I em gue R1 = alguila inferiorEsquema 5
<formula>formula see original document page 22</formula>
Legenda da figura:
arila, hetarila, ou, complexo, tolueno [AIMe3, H2NCH2CHR2NH2]em que X é halogênio e as outras definições são como descrito acima.
2-lmidazolinas de fórmula I-2 podem ser preparadas por reaçãode uma nitrila de fórmula V com etilenodiamina ou um derivado deste trans-portando um substituinte adicional R2 como representado no Esquema 5.
Esta ciclização com uma diamina Il pode ser conduzida aquecendo um salde monoácido p-toluenossulfônico de diamina com uma nitrila na ausênciade solvente adicional em uma temperatura entre 100°C e 250°C, preferivel-mente entre 140°C e 240°C, durante diversas horas, preferivelmente 2 a 6horas, ou aquecendo uma solução da nitrila em um excesso de etilenodiami-na ou um derivado deste (R2 = alquila inferior) na presença de uma quanti-dade catalítica de enxofre, preferivelmente 10% a 50%, em um tubo seladosob irradiação de microondas a 200°C durante 10 a 60 minutos, preferido 15a 30 minutos, ou por reação de um complexo pré-formado de trimetilalumínioe etilenodiamina ou um derivado deste (R2 = alquila inferior) em tolueno a-baixo da temperatura ambiente, preferivelmente a 0°C a 10°C, com uma ni-trila em tolueno em temperatura de refluxo durante 4 a 24 horas, preferivel-mente durante 16 a 20 horas. 2-lmidazolinas de fórmula I-2 podem tambémser preparadas por tratamento de uma nitrila V dissolvido em um solventeinerte como diclorometano e um álcool inferior, preferivelmente metanol ouetanol, com gás de cloreto de hidrogênio em uma reação do tipo Pinner quefornece um imidato. A reação deste produto com etilenodiamina ou um deri-vado deste em um álcool, preferivelmente metanol ou etanol, em temperatu-ra ambiente durante 16 a 24 horas induz à 2-imidazolina.
As nitrilas de fórmula V são preparados de haletos de arila ouhetarila de fórmula Vl por substituição com cianeto seguindo procedimentosda literatura. A síntese de nitrilas não reportada na literatura e/ou não dispo-nível de uma fonte comercial é descrita abaixo.
PROCEDIMENTO C
Preparação de imidazóis por desidroaenacão de imidazolinas
Esquema 6
<formula>formula see original document page 23</formula>
Legenda da figura:
arila, hetarila, ou
a) 1. DMSO, (COCI)2, CH2CI2, -78°C, 20 a 30 minutos, em se-guida adição de imidazolina em CH2CI2, -78°C, 50 minutos, 2. NEt3, aque-cendo até a ta;
b) KMnO4 em sílica-gel, MeCN, ta, 16 horas;
c) 10% Pd/C, tolueno, ta, 88 horas;
Os 2-imidazóis de fórmula I-3 são preparados por desidrogena-ção dos correspondentes 2-imidazolinas de fórmula I-2 como representadono Esquema 6. Três procedimentos descritos na literatura foram utilizadospara esta transformação, a oxidação do tipo Swern (a), oxidadação por per-manganato de potássio (b), e desidrogenação catalítica (c).
PROCEDIMENTO D
Preparação de imidazóis pela adição de um imidazol N-proteoidoEsquema 7
<formula>formula see original document page 24</formula>
Legenda da figura:
PG é um grupo de proteção tal como CH(Oet)2
Folha de Zn
15 minutos
30 minutos
Arila
Hetarila
HCl concentrado, rf, 18 horas
em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior e os substituintes restantes sãocomo descrito acima.
Os 2-imidazóis de fórmula I-3 podem também ser preparadoscomo representado no Esquema 7. A introdução direta do 2-imidazol podeser obtida por reação de um aldeído de arila/hetarila ou cetona de fórmulaVII com um metalado, preferivelmente o derivado de lítio, o imidazol N-protegido de fórmula Vlll que é desprotonado com uma base forte como al-quila ou aril lítio, preferivelmente por n-butil lítio, em um solvente orgânicoinerte, por exemplo, tetraidrofurano ou dietil éter, abaixo da temperatura am-biente, preferivelmente a -78°C. O grupo de N-proteção pode ser removidoapós a reação ser concluída, por exemplo o grupo de proteção -CH(OEt)2 éclivado durante a preparação aquosa da reação. O álcool resultante de fór-mula IX pode ser reduzido por uma redução do tipo Clemmensen com folhade zinco como agente redutivo em ácido clorídrico aquoso concentrado emtemperatura de refluxo durante 16 a 24 horas. Um procedimento alternativopara a redução de álcoois de fórmula IX involve o tratamento com trietilsilanoe ácido trifluoroacético em um solvente halogenado tal como diclorometanoou 1,2-dicloroetano [18]. A reação pode ser realizada em temperatura ambi-ente ou em temperatura elevada, e é preferivelmente realizada em um tuboselado a fim de que a mistura reacional possa ser aquecida para temperatu-ras acima do ponto de ebulição do solvente usado, preferivelmente a 100°C.
PROCEDIMENTO E
Preparação de derivados de pirazol
Esquema 8
<formula>formula see original document page 25</formula>
Rf,10 minutos
PG: grupos benzila ou outros compatíveis com a síntese
R3: alquila
R4: H, alquila.
Os derivados de pirazol podem ser preparados por condensaçãode um composto de (-dicarbonila transportando no (-carbono um resíduo de1-benzil-1H-imidazol-2-ilmetila com um derivado de hidrazina apropriado.Desbenzilação do derivado de pirazol resultante é realizada por hidrogena-ção catalítica ou com sódio em amônia líquida. Os compostos de (-dicarbo-nila podem ser preparados seguindo procedimentos bem conhecidos natécnica.
Preparação de derivados tritiados
Compostos de fórmula I, em que R é trítio podem ser preparadosdo correspondente composto halogenado (cloro, bromo ou iodo), o preferidoé o composto bromo-substituído, por hidrogenação catalítica com gás detrítio.
Isolamento e purificação dos compostosIsolamento e purificação dos compostos e intermediários descri-tos aqui podem ser realizados, se desejado, por qualquer procedimento deseparação ou purificação adequado tal como, por exemplo, filtração, extra-ção, cristalização, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina,cromatografia de camada espessa, cromatograia líquida de baixa ou altapressão preparativa ou uma combinação estes procedimentos. Ilustraçõesespecíficas de procedimentos de separação e isolamento adequados podemser tidas por referência às preparações e exemplos inclusos abaixo. Entre-tanto, outros procedimentos de separação ou isolamento equivalentes po-dem, evidentemente, também ser utilizados. Misturas racêmicas de compos-tos quirais de fórmula I podem ser separados usando HPLC quiral.
Sais de compostos de fórmula I
Os compostos de fórmula I são básicos e podem ser convertidosem um sal de adição de ácido correspondente. A conversão é realizada portratamento com pelo menos uma quantidade estequiométrica de um ácidoapropriado, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácidonítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos tais como ácido acéti-co, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido máli-co, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácidotartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, áci-do metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidosalicílico e similares. Tipicamente, a base livre é dissolvida em um solventeorgânico inerte tal como dietil éter, acetato de etila, clorofórmio, etanol oumetanol e similares, e o ácido adicionado em um solvente similar. A tempe-ratura é mantida entre O0C e 50°C. O sal resultante precipita-se espontâ-neamente ou pode ser tirado da solução com um solvente menos polar.
O sal de adição de ácido dos compostos básicos de fórmula Ipode ser convertido nas correspondentes bases livres por tratamento compelo menos um equivalente estequiométrico de uma base adequada tal co-mo hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de potássio, bicarbonato desódio, amônia, e similares.
Os compostos de fórmula I e seus sais de adição farmaceutica-mente utilizáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especifi-camente, descobriu-se que os compostos da presente invenção têm umaboa afinidade para os receptores associados com a amina de traço (TAARs),especialmente TAAR1.
Os compostos foram investigados de acordo com o teste forne-cido a seguir.
Materiais e Métodos
Construção de Plasmídeos de expressão de TAAR e linhagens celularesestavelmente transfectadas
Para a construção de plasmídeos de expressão as seqüênciasde codificação de TAAR 1 de humano, rato e camundongo foram amplifica-das de DNA genômico essencialmente como descrito por Lindemann e outro[14]. The Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics) foi usadocom 1.5 mM de Mg2+ e produtos PCR purificados foram clonados em vetorde clonagem pCR2.1-T0P0 (Invitrogen) seguindo as instruções do fabrican-te. Produtos PCR foram subclonados no vetor plRESneo2 (BD Clontech,Palo Alto, Califórnia), e vetores de expressão foram verificados por seqüên-cia antes da introdução nas linhagens celulares.
As células HEK293 (ATCC # CRL-1573) foram cultivadas essen-cialmente como descrito por Lindemann e outro (2005). Para a geração delinhagens de célula estavelmente transfectada, Células HEK293 foram trans-fectadas com com os plasmídeos plRESneo2 de expressão contendo asseqüências de codificação de TAAR (descritas acima) com Lipofectamina2000 (Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante, e 24 horas a-pós a transfecção, o meio de cultura foi suplementado com 1 mg/ml G418(Sigma, Buchs, Switzerland). Após um período de cultura de cerca de 10dias, os clones foram isolados, espandidos e testados quanto à sensibilidadeàs aminas de traço (todos os compostos adquiridos de Sigma) com o Siste-ma de Imunoensaio de Enzima Biotrak cAMP (EIA) (Amersham) seguindo oprocedimento EIA de não-acetilação fornecido pelo fabricante. As linhagensde célula monoclonal que exibiram um EC50 estável para um período de cul-tura de 15 passagens foram utilizadas para todos os estudos subseqüentes.
Preparação de membrana e ligação de radioliaando
Células em confluência foram enxagüadas com salina tampona-da com fosfato gelado sem Ca2+ e Mg2+ contendo 10 mM de EDTA e peleti-zadas por centrifugação a 1000 rpm durante 5 minutos a 4°C. O pélete foientão lavado duas vezes com salina tamponada com fosfato gelado e o pé-lete celular foi congelado imediatamente por imersão em nitrogênio líquido earmazenado até o uso e -80°C. O pélete celular foi então suspenso em 20 mlde HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4 contendo 10 mM de EDTA, e homoge-neizado com um Polytron (PT 3000, Kinematica) a 10.000 rpm durante 10 s.O homogeneizado foi centrifugado a 48,000x0 durante 30 minutos a 4°C e apélete ressuspensa em 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4 contendo0,1 mM de EDTA (tampão A), e homogeneizada com um Polytron a 10.000rpm durante 10 s. O homogeneizado foi então centrifugado a 48,000xg du-rante 30 minutos a 4°C e o pélete ressuspenso em 20 ml de tampão A, ehomogeneizado com um Polytron a 10.000 rpm durante 10 s. Concentraçãode proteína foi determinada pelo método de Pierce (Rockford, IL). O homo-geneizado foi então centrifugado a 48,000x0 durante 10 minutos a 4°C, res-suspenso em HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,0 incluindo MgCI2 (10 mM) eCaCl2 (2 mM) a 200 g proteína por ml e (tampão B) homogeneizada com umPolytron a 10.000 rpm durante 10 s.
Ensaio de ligação foi realizado a 4°C em um volume final de 1ml, e com um tempo de incubação de 30 minutos. O radioligando [3H]-rac-2-(1,2,3,4-tetraidro-1-naftil)-2-imidazolina foi usado em uma concentração igualao valor Kd calculado de 60 nM para fornecer uma ligação em torno de 0,1%da concentrção de radioligando adicionada total, e uma ligação específicaque representou aproximadamente 70 - 80% da ligação total. Ligação não-específica foi definida como a quantidade de [3H]-rac-2-(1,2,3,4-tetraidro-1-naftil)-2-imidazolina ligada na presença do ligando não rotulado apropriado(10μΜ). Ligandos de competição foram testados em uma ampla faixa deconcentrações (10 pM - 30 μΜ). A concentração de dimetiisulfóxido final noensaio foi de 2%, e ela não afetou a ligação de radioligando. Cada experi-mento foi realizado em duplicata. Todas as incubações foram terminadas porrápida filtração por meio de placas UniFilter-96 (Packard Instrument Com-pany) e filtro de vidro GF/C, pré-embebido durante pelo menos 2 horas empolietilenimina 0.3%, e usando uma Coletora Celular Filtermate 96 (PackardInstrument Company). Os tubos e filtros foram então lavados 3 vezes comalíquotas de 1 ml de tampão B frio. Os filtros foram então secados e embe-bidos em Ultima gold (45 μΙ/cavidade, Packard Instrument Company) e ra-dioatividade ligada foi contada por uma Registradora de Cintilação de Micro-placa TopCount (Packard Instrument Company).
Os compostos preferidos mostram um valor Ki (μΜ) emcamundongo em TAAR1 na faixa de 0,005 - 0,050 como mostrado na tabelaabaixo.
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá-veis dos compostos de fórmula I podem ser usados como medicamentos,por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações far-macêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma decomprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura emacia, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entretan-to, também ser realizada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios,parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
Os compostos de fórmula I podem ser processados com veícu-los farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção depreparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados destes,talco, ácidos esteáricos ou seus sais e similares podem ser usados, por e-xemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drá-geas e cápsulas de gelatina dura. Veículos adequados para cápsulas de ge-latina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares. Dependendo da natureza da substância ativanenhum veículo é, entretanto, geralmente requerido no caso de cápsulas degelatina macia. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropessão, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares. Veículosadequados para supositórios são, por exemplo, natural ou óleos endureci-dos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e similares.
As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter con-servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes,adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica,tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem tambémconter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Medicamentos contendo um composto de fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável deste e um veículo terapeuticamente inerte sãotambém um objeto da presente invenção, como é um processo para suaprodução, que compreende trazer um ou mais compostos de fórmula I e/ousais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, umaou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma deadministração galênica juntamente com um ou mais veículos terapeutica-mente inertes.As indicações mais preferidas de acordo com a presente inven-ção são aquelas que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por e-xemplo o tratamento ou prevenção de depressão, psicose, mal de Parkin-son, distúrbio de hiperatividade por ansiedade e déficit de atenção (ADHD).
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e terá, de fa-to,que ser ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Nocaso de administração oral a dosagem para adultos pode variar de cerca de0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ouda correspondente quantidade de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
A dosagem diária pode ser administrada como dose única ou em doses divi-didas e, em adição, o limite superior pode também ser excedido quando istofor julgado ser indicado.
Formulação de Comprimido (Granulacão Úmida)
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos a 50°C.
3. Passar os grânulos através equipamento de moagem adequado.
4. Adicionar o item 5 e Misturar durante três minutos; comprimir em umaprensa adequada.
Formulação de Cápsula
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante 30 mi-nutos.
2. Adicional os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.
3. Carregar em uma cápsula adequada.
Experimental
Os seguintes exemplos ilustram a invenção porém não se desti-nam a limitar seu escopo.
PROCEDIMENTO A
Exemplo 1
2-(2.6-Dietil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 32</formula>
Uma mistura de 25,0 g (150 mmols) de 2,6-dimetoxibenzaldeído,19,1 g (165 mmols) de 3-amino-2,4-dimetilpentano e 0,500 g de ácido p-toluenossulfônico em 100 ml de tolueno foi aquecida em um aparato Dean-Stark ao refluxo durante 2 horas. Em seguida a mistura reacional resfriadafoi lavada com solução de NaHCO3 aquosa, salmoura secada sobre Na2SO4,filtrada e evaporada. O produto bruto foi filtrado através de uma almofada desílica com heptano/acetato de etila de 2:1 como eluente: 22,0 g de [1 -(2,6-dimetóxi-fenil)-met-(E)-ilideno]-(1 -isopropil-2-metil-propil)-amina como cris-tais ligeiramente amarelos: EM (El): 264,3 ((M+H)+), 262,3 ((M-H)+), 248,3((M-CH3)+), 220,2 ((M-(CH3)2CH)+ ), 100%).
b) (EH1 -(2,6-Dietil-fenil)-metilideno1-(1 -isopropil-2-metil-propil)-amina
A uma solução de 16,0 g (61 mmols) de [1-(2,6-dimetóxi-fenil)-met-(E)-ilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina em 80 ml de THF seco res-friado para -40°C foram adicionados 364 ml de uma solução a 0,5 M de etillítio em cicloexano/benzeno gota a gota para manter a temperatura abaixode -20°C. Em seguida a mistura foi agitada a -20°C por mais 30 minutos e areação extinguida por adição de água. A fase aquosa foi extraída com aceta-to de etila, os extratos combinados lavados com salmoura, secados sobreNa2SO4, filtrados e evaporados: 15,6 g de (E)-[1-(2,6-dietil-fenil)-metilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina como líquido incolor: EM (El): 259,2 (M+),216,3 ((M-(CH3)2CH)+ )), 160,1 (((M-(((CH3)2CH)2CH))+ ), 100%).
c) 2.6-Dietil-benzaldeído
Uma solução de 15,6 g de (E)-[1-(2,6-dietil-fenil)-metilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina em 60 ml de THF e 120 ml de 4N de HCI foiaquecida ao refluxo durante 2 horas em seguida resfriada para temperaturaambiente e despejada em uma solução a 1N de NaOH. A fase aquosa foiextraída com acetato de etila, os extratos combinados lavados com salmou-ra, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificadopor cromatografia instantânea em sílica-gel com um gradiente de hepta-no/acetato de etila como eluente: 8,35 g de 2,6-dietil-benzaldeído como óleoamarelo claro: EM (El): 162,1 (M+, 100%).d) 2-(2.2-Dibromo-vinil)-1,3-dietil-benzeno
<formula>formula see original document page 34</formula>
A uma solução de 3,80 g (23,4 mmols) de 2,6-dietil-benzaldeídoe 12,3 g (47 mmols) de trifenilfosfina em 100 ml de diclorometano seco res-friado para -20°C foi adicionada gota a gota uma solução de 9,32 g (28,1mmols) de tetrabromometano em 70 ml de diclorometano. A temperatura dereação foi mantida abaixo de 5°C. Após a adição, a mistura reacional foimantida em -10°C durante 5 minutos e em seguida durante 30 minutos emtemperatura ambiente. A mistura reacional foi despejada em água, extraídacom acetato de etila, os extratos combinados lavados com salmoura, seca-dos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cro-matografia instantânea em sílica-gel com um gradiente de heptano/acetatode etila como eluente: 4,50 g de 2-(2,2-dibromo-vinil)-1,3-dietil-benzeno co-mo líquido incolor: EM (El): 319,9 e 318,0 e 316,0 (M+), 239,1 e 237,1 ((M-Br)+ ), 158,2 ((M-Br2)*", 100%).
e) 2-(2.6-Dietil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 34</formula>
A 20 ml de etileno diamina foram adicionados a 0°C 3,20 g (10mmols) de 2-(2,2-dibromo-vinil)-1,3-dietil-benzeno e a mistura agitada emtemperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi saciada por adição deamônia a 2N aquosa, extraída com acetato de etila, os extratos combinadoslavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados: Oresíduo foi dissolvido em acetato de etila e cristalização a -10°C forneceu2,85 g de 2-(2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol como sólido incolor: EM(ISP): 217,1 ((M+H)+ ).
Em analogia ao Exemplo 1 foram preparados Exemplos 2 a 16:Exemplo 2
rac-2-(2,6-Dietil-benzil)-4-metil-4,5-diidro-1 H-imidazol ou tautômerorac-2-(2,6-Dietil-benzil)-4-metil-4,5-diidro-1H-imidazol foi prepa-rado de 2-(2,2-dibromo-vinil)-1,3-dietil-benzeno e 1,2-diaminopropano emanalogia ao Exemplo 1 e): cristais laranja; EM (El): 230,2 (M+), 215,2 ((M-CH3)+ ), 201,2 (((M-CH3CH2)+), 100%). .
Exemplo 3
2-(2,6-Dimetóxi-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazola) 2-(2,2-Dibromo-vinil)-1,3-dimetóxi-benzeno
2-(2,2-Dibromo-vinil)-1,3-dimetóxi-benzeno foi preparado de 2,6-dimetóxi-benzaldeído em analogia ao Exemplo 1 d): líquido incolor., b) 2-(2,6-Dimetóxi-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
2-(2,6-Dimetóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de2-(2,2-dibromo-vinil)-1,3-dimetóxi-benzeno em analogia ao Exemplo 1e):cristais amarelo claro; EM (El): 220,0 (M+ ), 189,1 ((MOCH3)+', 100%).
Exemplo 4
2-(2.6-Diisopropil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazola) 2-(2,2-Dibromo-vinil)-1,3-diisopropil-benzeno2-(2,2-Dibromo-vinil)-1,3-diisopropil-benzeno foi preparado de2,6-diisopropil-benzaldeído em analogia ao Exemplo 1 d): líquido amareloclaro; EM (El): 348,0 e 346,0 e 344,0 (M+), 265,1 ((M-Br)+), 186,2 (((M-2Br)+), 100%).
b) 2-(2,6-Diisopropil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol2-(2,6-Diisopropil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de2-(2,2-dibromo-vinil)-1,3-diisopropil-benzeno em analogia ao Exemplo 1e):sólido incolor: EM (ISP): 245,1 ((M+H)+).
Exemplo 5
2-(2,6-Diisobutil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
a) 2,6-Diisobutil-benzaldeído
2,6-Diisobutil-benzaldeído foi preparado de [1-(2,6-dimetóxi-fenil)-met-(E)-ilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina e isobutil lítio em ana-logia ao Exemplo 1b) seguido pela hidrólise do intermediário em analogia ao
Exemplo 1c): líquido amarelo claro; EM (El): 218,2 (M+), 200,2 ((M-H2(D)+),185,2 ((M-(H20+CH3))+ ), 161,1 (((M-(C4H9))+ ), 100%).
b) 2-(2,2-Dibromo-vinil)-1.3-diisobutil-benzeno2-(2,2-Dibromo-vinil)-1,3-diisobutil-benzeno foi preparado de 2,6-diisobutil-benzaldeído em analogia ao Exemplo 1d): líquido incolor; EM (El):376,0 e 374,0 e 372,0 (M+ ), 157,1 ((M-(2Br+CH3+C3H6))+, 100%).
c) 2-(2.6-Diisobutil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 37</formula>
2-(2,6-Diisobutil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de2-(2,2-dibromo-vinil)-1,3-diisobutil-benzeno em analogia ao Exemplo 1e):óleo amarelo; EM (ISP): 273,1 ((M+H)+).
Exemplo 6
rac-2-(2,6-Dissec-butil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
a) rac-2,6-Dissec-butil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 37</formula>
rac-2,6-Dissec-butil-benzaldeído foi preparado de [1-(2,6-dime-tóxi-fenil)-met-(E)-ilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina e sec-butil lítioem analogia ao Exemplo 1 b) seguido pela hidrólise do intermediário em ana-logia ao Exemplo 1c): óleo incolor; EM (El): 218,2 (M+), 189,1 ((M-C2H5J+ ),171,1 ((M-(C2H5 + H2O))100%).
b) rac-1,3-Dissec-butil-2-(2.2-dibromo-vinil)-benzeno
<formula>formula see original document page 37</formula>rac-1,3-Dissec-butil-2-(2,2-dibromo-vinil)-benzeno foi preparadode rac-2,6-dissec-butil-benzaldeído em analogia ao Exemplo 1d): líquido in-color; EM (El): 376,1 e 374,0 e 372,0 (M+), 346,9 e 345,0 e 343,0 ((M-(CH3CH2))+ ), 295,1 e 293,1 ((M-Br)+), 214,2 (((M-2Br)+), 100%).c) rac-2-(2,6-Dissec-butil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 38</formula>
rac-2-(2,6-Dissec-butil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepara-do de rac-1,3-dissec-butil-2-(2,2-dibromo-vinil)-benzeno em analogia ao E-xemplo 1e): cristais incolores; EM (El): 272,3 (M+), 257,2 ((M-CH3)+), 243,2((M-CH3CH2D, 215,2 ((M-(CH3CH2+C2H4))+, 100%).
Exemplo 7
2-(2,6-Dibutil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazola) 1,3-Dibutil-2-(2,2-dibromo-vinil)-benzeno
<formula>formula see original document page 38</formula>
1,3-Dibutil-2-(2,2-dibromo-vinil)-benzeno foi preparado de 2,6-dibutil-benzaldeído em analogia ao Exemplo 1d): líquido incolor; EM (El):376,0 e 374,0 e 372,0 (M +), 295,2 e 293,2 ((M-Br)+ ), 214,3 ((M-2Br)+ ), 171,1((M-(2Br+C3H7))+·, 129,1 (((M-(2Br+C3H7+C3H6))+), 100%).b) 2-(2.6-Dibutil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 38</formula>
2-(2,6-Dibutil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de 1,3-dibutil-2-(2,2-dibromo-vinil)-benzeno em analogia ao Exemplo 1e): cristaisincolores; EM (ISP): 273,1 ((M+H)+ ).Exemplo 8
2-Í1,1':3',1''lTerfenil-2'-ilmetil-4,5-diidro-1H-imidazola) 2'-(2,2-Dibromo-vinilH1 ,1 ';3',1 "Iterfenila
2'-(2,2-Dibromo-vinil)-[1,1';3,,1"]terfenila foi preparado de 2,6-difenilbenzaldeído em analogia ao Exemplo 1d): cristais amarelo claro; EM(El): 416,2 e 414,5 e 412,2 (M+ ), 335,0 e 333,0 ((M-Br)+ ), 254,2 (((M-2Br)+),100%).
b) 2-Π ,1 ';3',1 "1Terfenil-2'-ilmetil-4.5-diidro-1 H-imidazol
2-[1,1 ';3',1 "]Terfenil-2'-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode 2,-(2,2-dibromo-vinil)-[1,1';3',1"]terfenila em analogia ao Exemplo 1e): cris-tais amarelo claro; EM (ISP): 312,9 ((M+H)+).
Exemplo 9
2-(2-Etil-6-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazola) (EH1 -(2-Etil-6-metóxi-fenil)-metilidenoH1 -isopropil-2-metil-propil)-amina
A uma solução de 10,0 g (38 mmols) de [1-(2,6-dimetóxi-fenil)-met-(E)-ilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina em 30 ml de THF seco res-friado para -20°C foram adicionados 91,2 ml de uma solução a 0,5M de etillítio em cicloexano/benzeno gota a gota para manter a temperatura abaixode 0°C. Em seguida a mistura foi agitada a -20°C por mais 30 minutos e areação extinguida por adição de água. A fase aquosa foi extraída com aceta-to de etila, os extratos combinados lavados com salmoura, secados sobreNa2S04, filtrados e evaporados. Purificação do produto bruto por cromato-grafia instantânea em sílica-gel com um gradiente de heptano/acetato deetila forneceu 4,30 g de (E)-[1-(2-etil-6-metóxi-fenil)-metilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina como líquido incolor: EM (El): 261,4 (M+), 218,3 ((M-((CH3)2CHD, 100%).
b) 2-Etil-6-metóxi-benzaldeído
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma solução de 1,0 g de (E)-[1-(2-etil-6-metóxi-fenil)-metilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina em 1 ml de THF e 0,19 ml de 4N de HCI foiaquecida ao refluxo durante 1 hora em seguida resfriada para temperaturaambiente e despejada em uma solução a 1N de NaOH aquosa. A fase aquo-sa foi extraída com acetato de etila, os extratos combinados lavados comsalmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia instantânea em sílica-gel com um gradiente de hep-tano/acetato de etila como eluente: 0,50 g de 2-etil-6-metóxi-benzaldeídocomo óleo incolor: EM (El): 261,2 (M+ ), 218,2 ((M-((CH3)2CH))+ , 100%).
c) 2-(2,2-Dibromo-vinil)-1 -etil-3-metóxi-benzeno
<formula>formula see original document page 40</formula>
2-(2,2-Dibromo-vinil)-1-etil-3-metóxi-benzeno foi preparado de 2-etil-6-metóxi-benzaldeído em analogia ao Exemplo 1d): líquido incolor; EM(El): 321,9 e 319,9 e 318,0 (M+), 241,1 e 239,1 ((M-Br)+), 160,1 (((M-2Br)+),100%).d) 2-(2-Etil-6-metóxi-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 41</formula>
2-(2-Etil-6-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de2-(2,2-dibromo-vinil)-1-etil-3-metóxi-benzeno em analogia ao Exemplo 1 e):sólido amarelo claro: EM (El): 218,2 (M+ ), 187,2 ((M-(CH3NH2))+ , 100%).
Exemplo 10
2-(2-Metóxi-6-metil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
a) 2-(2.2-Dibromo-vinil)-1 -metóxi-3-metil-benzeno
<formula>formula see original document page 41</formula>
2-(2,2-Dibromo-vinil)-1-metóxi-3-metil-benzeno foi preparado de2-metóxi-6-metil-benzaldeído em analogia ao Exemplo 1d): 1H-RMN (CDCI3):2,26 s, 3H (CHa-arila), 3,81 s, 3H (CH3-O), 6,73 d, 1H e 6,82 d, 1H e 7,22 t,1H (aril-H), 7,32 s, 1H (HC=).
b) 2-(2-Metóxi-6-metil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 41</formula>
2-(2-Metóxi-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode 2-(2,2-dibromo-vinil)-1-metóxi-3-metil-benzeno em analogia ao Exemplo1 e): sólido amarelo claro: EM (ISP): 205,0 ((M+H)+).
Exemplo 11
2-(2-Etil-6-metil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
a) 2-(2.2-Dibromo-vinil)-1 -etil-3-metil-benzeno<formula>formula see original document page 42</formula>
2-(2,2-Dibromo-vinil)-1-etil-3-metil-benzeno foi preparado de 2-etil-6-metil-benzaldeído em analogia ao Exemplo 1d): 1H-RMN (CDCI3): 1,19t, 3H (CH3-CH2)1 2,26 s, 3H (CH7-arila), 2,56 q, 3H (CH3-CH2), 7,07 m, 2H e7,22 t, 1H (aril-H), 7,44 s, 1H (HC=).
b) 2-(2-Etil-6-metil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 42</formula>
2-(2-Etil-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de)2-(2,2-dibromo-vinil)-1-etil-3-metil-benzeno em analogia ao Exemplo 1e): só-lido amarelo claro: EM (ISP): 202,9 ((M+H)+).
Exemplo 12
2-(2-Etil-6-isopropil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
a) (EH1 -(2-Etil-6-isopropil-fenil)-metilideno1-(1 -isopropil-2-metil-propil)-amina
<formula>formula see original document page 42</formula>
A uma solução de 0,8 g (3,1 mmols) de (E)-[1-(2-etil-6-metóxi-fenil)-metilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina (Exemplo 3 a)) em 3 ml deTHF seco resfriado para -20°C foram adicionados 9,62 ml de uma solução a0,7M de isopropil Iftio em pentano gota a gota para manter a temperaturaabaixo de 0°C. Em seguida a mistura foi agitada a -20°C por mais 30 minu-tos e a reação extinguida por adição de água. A fase aquosa foi extraídacom acetato de etila, os extratos combinados lavados com salmoura, seca-dos sobre NagSO4, filtrados e evaporados. Purificação do produto bruto porcromatografia instantânea em sílica-gel com heptano como eluente forneceu0,220 g de (E)-[1-(2-etil-6-isopropil-fenil)-metilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina como líquido incolor: EM (ISP): 274,1 (Μ+Ι-Γ).
b) 2-(2-Etil-6-isopropil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
de (E)-[1 -(2-etil-6-isopropil-fenil)-metilideno]-(1 -isopropil-2-metil-propil)-aminaseguindo seqüência de reação de Exemplo 1 c) a e): sólido amarelo: EM(El): 230,3 (M+ ), 215,2 ((M-(CH3)+ ), 100%).
Exemplo 13
2-(3-Etil-bifenil-2-ilmetil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
a) (EH1 -(3-Etil-bifenil-2-il)-metilidenoH1 -isopropil-2-metil-propil)-amina
(E)-[1 -(3-Etil-bifenil-2-il)-metilideno]-(1 -isopropil-2-metil-propil)-amina foi preparada de (E)-[1-(2-etil-6-metóxi-fenil)-metilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina (Exemplo 3 a) e fenil lítio em analogia a procedimento deExemplo 5 a): líquido incolor: EM (ISP): 308,1 ((M+H)+), 192,9 (((M-((iPr2)2CHNH2))+), 100%).
b) 2-(3-Etil-bifenil-2-ilmetil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
2-(2-Etil-6-isopropil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado2-(3-Etil-bifenil-2-ilmetil)-4,5-diidro-1H-imidazol foi preparado de(E)-[1 -(3-etil-bifenil-2-il)-metilideno]-(1 -isopropil-2-metil-propil)-amina seguin-do seqüência de reação de Exemplo 1 c) a e): sólido amarelo claro: EM (El):264,2 (M+ ), 263,3 (((M-H)+ ), 100%).
Exemplo 14
rac-2-(2-sec-Butil-6-etil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol
a) rac-(EH1 -(2-sec-Butil-6-etil-fenil)-metilidenoH1 -isopropil-2-metil-propil)-amina
<formula>formula see original document page 44</formula>
rac-(E)-[1-(2-sec-butil-6-etil-fenil)-metilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina foi preparada de (E)-[1-(2-etil-6-metóxi-fenil)-metilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina (Exemplo 3 a) e sec.-butil lítio em analogia aprocedimento de Exemplo 5 a): líquido incolor: EM (ISP): 288,1 ((M+H)+ ).
b) rac-2-sec-Butil-6-etil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 44</formula>
rac-2-sec-butil-6-etil-benzaldeído foi preparado de rac-(E)-[1-(2-15 sec-butil-6-etil-fenil)-metilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina em analo-gia ao Exemplo 1 c): líquido incolor.
c) rac-1 -sec-Butil-2-(2.2-dibromo-vinil)-3-etil-benzeno
<formula>formula see original document page 44</formula>
rac-1 -sec-Butil-2-(2,2-dibromo-vinil)-3-etil-benzeno foi preparadode rac-2-sec-butil-6-etil-benzaldeído em analogia ao Exemplo 1 d): líquidoincolor; EM (El): 348,0 e 346,0 e 343,9 (M+), 186,1 ((M-2Br) + ), 157,0 ((M-(2Br +CH3CH2D, 100%).
d) rac-2-(2-sec-Butil-6-etil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
rac-2-(2-sec-Butil-6-etil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepa-rado de rac-1-sec-butil-2-(2,2-dibromo-vinil)-3-etil-benzeno em analogia aoExemplo 1 e): cristais amarelo claro; EM (El): 244,3 (M +), 229,3 (((M-CH3)"1" ),100%).
Exemplo 15
2-(2-Etil-6-isobutil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
a) (E)-H -(2-Etil-6-isobutil-fenil)-metilideno1-(1 -isopropil-2-metil-propil)-amina
(E)-[1-(2-Etil-6-isobutil-fenil)-metilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina foi preparada de (E)-[1-(2-etil-6-metóxi-fenil)-metilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina (Exemplo 3 a) e isobutil lítio em analogia aprocedimento Exemplo 5 a): líquido incolor; RMN (CDCI3, ppm): 0,88 t, 18H(2 χ (CH3)2C), 1,20 t, 3H (CH3-CH2), 1,88 septett, 1H (CH(CH3)2), 2,08 m, 2H(NCH(CH(CH3)2)2), 2,48 t, 1H (NCH)1 2,68 d, 2H (aril-ChUCH), 2,88 q, 2H(CH3-CH2), 7,00 d, 1H e 7,08 d, 1H e 7,191, 1H (aril-H), 8,49 1H (=CHN).
b) 2-Etil-6-isobutil-benzaldeído
2-Etil-6-isobutil-benzaldeído foi preparado de (E)-[1-(2-Etil-6-isobutil-fenil)-metilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina em analogia aoExemplo 1 c): líquido incolor.c) 2-(2,2-Dibromo-vinil)-1 -etil-3-isobutil-benzeno
2-(2,2-Dibromo-vinil)-1-etil-3-isobutil-benzeno foi preparado de 2-etil-6-isobutil-benzaldeído em analogia ao Exemplo 1 d): líquido incolor; EM(El): 347,9 e 346,0 e 344,0 (M+ ), 267,1 e 265,1 ((M-Br)+), 186,2 ((M-2Br)+),143,1 ((M-(2Br + (CH3)2CH2))+, 100%).
d) 2-(2-Etil-6-isobutil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol2-(2-Etil-6-isobutil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol foi preparado de2-(2,2-dibromo-vinil)-1-etil-3-isobutil-benzeno em analogia ao Exemplo 1 e):cristais incolores; EM (El): 244,3 (M+ ), 229,2 ((M-CH3)+ ), 100%).
Exemplo 16
2-(2-Butil-6-etil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
a) (EH1 -(2-Butil-6-etil-fenil)-metilideno1-(1 -isopropil-2-metil-propil)-amina
(E)-[1-(2-Butil-6-etil-fenil)-metilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina foi preparada de (E)-[1-(2-etil-6-metóxi-fenil)-metilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina (Exemplo 3a) e butil lítio em analogia a procedimento E-xemplo 5 a): líquido incolor; RMN (CDCI3, ppm): 0,90 m, 15H (2 χ (CH3)2C,CH3(CH2)3), 1,20 t, 3Η (CH3-CH2)1 1,35 m, 2Η (CH3CH2(CH2)2), 1,60 m, 2Η(CH2CH2CH2), 2,08 m, 2Η (NCH(CH(CH3)2)2), 2,48 t, 1H (NCH), 2,84 m, 2H^riI-CH2CH2), 2,88 q, 2H (CH3-CH2), 7,04-7,08 m, 2H, e 7,20 t, 1H (aril-H),8,49 1H (=CHN).
b) 2-Butil-6-etil-benzaldeído
2-Butil-6-etil-benzaldeído foi preparado de (E)-[1-(2-butil-6-etil-fenil)-metilideno]-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina em analogia ao Exemplo1c): líquido incolor.
c) 1 -Butil-2-(2,2-dibromo-vinil)-3-etil-benzeno
1-Butil-2-(2,2-dibromo-vinil)-3-etil-benzeno foi preparado de 2-butil-6-etil-benzaldeído em analogia ao Exemplo 1d): líquido incolor; EM (El):347,9 e 346,0 e 344,0 (M+ ), 267,1 e 265,1 ((M-Br)+ ), 186,2 ((M-2Br)+ ), 143,1((M-(2Br + (CH3(CH2)2)))"1"', 100%).
d) 2-(2-Butil-6-etil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
2-(2-Butil-6-etil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de 1-butil-2-(2,2-dibromo-vinil)-3-etil-benzeno em analogia ao Exemplo 1e): cris-tais amarelo claro; EM (El): 244,3 (M+ ), 215,2 (((M-CH3CH2)+ ), 100%).
PROCEDIMENTO B
Exemplo 17
2-(2.3-Dicloro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma mistura de 500 mg (2,7 mmols) de 2,3-diclorofenilaceto-nitrila e 624 mg (2,7 mmols) de monossal de ácido p-toluenossulfônico deetileno diamina foi aquecida pura a 140°C e o líquido agitado durante 5 ho-ras nesta temperatura. Em seguida a mistura reacional resfriada foi diluídacom água e extraída com acetato de etila, os extratos combinados lavadoscom salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. Trituração doproduto bruto em éter de terc-butil metila forneceu 2-(2,3-dicloro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol puro como cristais incolores: EM (ISP): 231,1 e 229,1((Μ+ΗΓ).
Em analogia ao Exemplo 17 foram preparados Exemplos 18,104 a 108, 175.
Exemplo 18
Cloridrato de rac-2-f1-(2,3-dimetil-fenil)-etil1-4.5-diidro-1 H-imidazol
Cloridrato de rac-2-[1 -(2,3-dimetil-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imida-zol foi preparado de rac-2-(2,3-dimetil-fenil)-propionitrila em analogia ao E-xemplo 17: cristais incolores; EM (El): 202,2 (M+ ).
Exemplo 19
2-(4-Flúor-2,6-dimetil-benzilM.5-diidro-1 H-imidazol
a) (4-Flúor-2.6-dimetil-fenil)-acetonitrila
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma solução de 1,86 g (9 mmols) de brometo de 2,6-dimetil-4-flúor-benzila e 0,420 g (9 mmols) de cianeto de sódio em 21 ml de eta-nol/água de 6:1 foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura reacionalresfriada foi concentrada e extraída com acetato de etila. Os extratos combi-nados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e eva-porados. Filtração do resíduo através de uma almofada de sílica-gel comheptano/acetato de etila de 1:1 forneceu (4-flúor-2,6-dimetil-fenil)-acetonitrilacomo sólido incolor: EM (El): 163,1 (M+), 148,1 ((M-CH3)+), 136,1 ((M-HCN)+·, 100%).
b) 2-(4-Flúor-2,6-dimetil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazolacetonitrila, 3,83 g (4,27 ml, 64 mmols) de etileno diamina e 0,128 g (4mmols) de enxofre em um tubo de vidro pressurizado foi aquecida sob irra-diação por microondas para 200°C durante 20 minutos. A mistura reacionalresfriada foi despejada em água, extraída com cloreto de metileno, os extra-tos combinados lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados eevaporados. Purificação do resíduo por cromatografia instantânea em sílica-gel com um gradiente de acetato de etila/metanol contendo 1% de amôniaconcentrada forneceu 2-(4-flúor-2,6-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazolcomo sólido amarelo claro: EM (El): 206,1 ((M+ ), 100%).
Em analogia ao Exemplo 19 b) foram preparados Exemplos 20,21, 44 a 49 e 51 a 69, 109, 154, 179, 180, e 182.
Exemplo 20
2-(2.6-Bis-trifluorometil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
a) 2-Bromometil-1,3-bis-trifluorometil-benzeno
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma mistura de 1,30 g (8 mmols) de (4-flúor-2,6-dimetil-fenil)-<formula>formula see original document page 50</formula>
A 1 ml de uma mistura de 48% de solução de HBr aquosa e áci-do sulfúrico concentrado (2:1 v/v) foi adicionado 0,81 g (3,3 mmols) de (2,6-bis-trifluorometil-fenil)-metanol e a solução aquecida ao refluxo durante 6horas. Em seguida a mistura reacional foi resfriada para ta, diluída com águae extraída com éter de terc-butil metila. Os extratos combinados foram lava-dos com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. Destila-ção Kugelrohr forneceu 2-bromometil-1,3-bis-trifluorometil-benzeno comoóleo incolor de ponto de ebulição de 135 - 140°C/2200 Pa (22 mbar): EM(El): 307,9 e 305,9 (M+ ), 227,1 (((M-Br)+ ), 100%).
b) (2.6-Bis-trifluorometil-fenil)-acetonitrila
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução de 0,73 g (2,4 mmols) de 2-bromometil-1,3-bis-trifluorometil-benzeno e 0,183 g (3,7 mmols) de cianeto de sódio em 10 ml de Et0H/H20de 6:1 (v/v) foi aquecido ao refluxo durante 3 horas. Em seguida a misturareacional foi evaporada, o resíduo absorvido em água e extraído com éter deterc-butil metila. Os extratos combinados foram lavados com solução deNaHCO3 aquosa saturada e salmoura, secados sobre Na2SO4 e evaporados.Purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel com um gradiente de95:5 a 70:30% de heptano/acetato de etila forneceu (2,6-bis-trifluorometil-fenil)-acetonitrila como produto cristalino incolor de ponto de fusão 84,5 -86°C: EM (El): 253,0 (M+), 234,1 ((M-F)+), 233,1 ((M-HF)+), 184,0 (((M-CF3D, 100%).
c) 2-(2,6-Bis-trifluorometil-benzilM,5-diidro-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 51</formula>
2-(2,6-Bis-trifluorometil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepa-
rado de (2,6-bis-trifluorometil-fenil)-acetonitrila e etileno diamina em analogiaao Exemplo 19 b): cristais incolores; EM (El): 296,2 (M+), 275,1 ((M-F)+),267,1 ((M-C2H5D, 227,1 (((M-imidazolina)+ ), 100%).
Exemplo 21
rac-2-(2,6-Dimetil-benzil)-5-metil-4,5-diidro-1 H-imidazol ou tautômero
<formula>formula see original document page 51</formula>
rac-2-(2,6-Dimetil-benzil)-5-metil-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de 2,6-dimetil-fenil-acetonitrila e 1,2-diaminopropano em analogia ao Exemplo 19b): pó laranja; EM (El): 202,3 (M+ ).
Exemplo 22
rac-2-[1-(3-Bromo-fenil)-propin-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 51</formula>
rac-2-[1-(3-Bromo-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepa-rado de 2-(3-bromo-fenil)-butironitrila e etileno diamina em analogia aoExemplo 19 b) porém a mistura reacional foi aquecida sob irradiação pormicroondas para 130°C durante 1 hora: pó incolor; EM (ISP): 269,0 e 267,0((M+H)+).
Em analogia ao Exemplo 22 foram preparados Exemplos 23 a 31 e 33 a 43.
Exemplo 23
rac- 2-(1-p-Tolil-propil)-4.5-diidro-1 H-imidazola) rac-1-p-Tolil-propan-1-ol
<formula>formula see original document page 52</formula>
1,60 g (42,2 mmols) de boroidreto de sódio foram adicionadosporção à porção, com agitação a uma solução de 5,0 g (33,7 mmols) de 4-metil-propiofenona em 50 ml de metanol a O0C, durante um período de trêshoras. A mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambientedurante 2 horas e o solvente foi em seguida removido a vácuo. O resíduoobtido foi dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi separadae a fase aquosa extraída com diclorometano. A fase orgânica combinada foilavada com água e em seguida salmoura, secada sobre MgS04 e concen-trada para fornecer rac-1-p-tolil-propan-1-ol como um óleo incolor. RMN(CDCI3, ppm): 0,81 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,26 (3H, s), 4,56 (1H, t), 7,05 (4H, m).
b) rac-1 -(1 -Bromo-propil)-4-metil-benzeno
<formula>formula see original document page 52</formula>
4,5 g (1,6 ml, 16,7 mmols) de tribrometo de fósforo foram adicio-nados porção à porção, com agitação a uma solução de 4,98 g (33,0 mmols)de rac-1-p-tolil-propan-1-ol e 0,37 ml de piridina em 17 ml de dietil éter ani-droso a 0°C. A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e areação monitorada por HPLC até a conclusão. A mistura reacional foi despe-jada em gelo-água e o todo foi extraído com diclorometano. A fase orgânicafoi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e evaporada para fornecerrac-1 -(1-bromo-propil)-4-metil-benzeno como um óleo incolor que não reque-reu outra purificação: RMN (CDCI3, ppm): 1,01 (3H, t), 2,28 (2H, m), 2,40(3H, s), 4,92 (1H, t), 7,20 (4H, m).c) rac-2-/>tolil-butironitrila
<formula>formula see original document page 53</formula>
7,36 g (74,4 mmols) de cianeto de trimetilsilila foram adicionadosa uma solução de 74,4 ml (1,0 M em THF, 74,4 mmols) de fluoreto de tetra-butilamônio em 300 ml de acetonitrila e a mistura foi agitada durante 5 minu-tos. 5,28 g (24,8 mmols) de rac-1-(1-Bromo-propil)-4-metilbenzeno foramadicionados e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente du-rante 16 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo viscoso obtidofoi dividido entre água e diclorometano. O diclorometano foi separado, emseguida lavado com água, secado sobre MgSO4 e evaporado até a secura.
Purificação do resíduo por cromatografia de coluna em sílica-gel com umgradiente de heptano para 9:1 de acetato de heptano/etila forneceu rac-2-ρ-tolil-butironitrila como um óleo incolor. RMN (CDGI3, ppm): 0,95 (3H, t), 1,77(2H, m), 2,21 (3H, s), 3,58 (1H, t), 7,07 (4H, m).d) rac- 2-(1-p-Tolil-propil)-4.5-diidro-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 53</formula>
rac- 2-(1-p-Tolil-propil)-4,5-diidro-1H-imidazol foi preparado derac-2-p-tolil-butironitrila e etileno diamina em analogia ao Exemplo 22: póincolor; EM (ISP): 203,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 24
rac-2-f 1 -(3-Cloro-fenil)-propil1-4,5-diidro-1 H-imidazola) rac-2-(3-cloro-fenin-butironitrila<formula>formula see original document page 54</formula>
rac-2-(3-cloro-fenil)-butironitrila foi preparado de rac-1-(1-bromo-propil)-3-cloro-benzeno e cianeto de trimetilsilila em analogia ao Exemplo 23c): óleo incolor.
b) rac-2-í1 -(3-Cloro-fenil)-propin-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 54</formula>
rac-2-[1-(3-Cloro-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepara-do de 2-(3-cloro-fenil)-butironitrila e etileno diamina em analogia ao Exemplo22: pó incolor; EM (ISP): 223,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 25
rac-2-Π -(4-Cloro-fenil)-propin-4.5-diidro-1 H-imidazol
a) rac-2-(4-Cloro-fenil)-butironitrila
<formula>formula see original document page 54</formula>
A uma suspensão de 0,42 g (10,5 mmols) de NaH (60% de dis-persão em óleo mineral) foram adicionados em temperatura ambiente 1,67 g(11 mmols) de 4-clorofenil-acetonitrila em 10 ml de tetraidrofurano anidroso.
A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas eem seguida resfriada para -20°C. 0,78 ml (10,5 mmols) de Bromoetano foiadicionado gota a gota à mistura reacional durante 30 minutos. A reação foiaquecida para temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando durante2 horas. A mistura reacional foi saciada por adição de 20 ml de solução decloreto de amônio saturada. Diclorometano foi adicionado, a fase orgânicafoi separada e a fase aquosa lavada com diclorometano. A fase orgânicacombinada foi secada sobre MgSO4 e evaporada para fornecer rac-2-(4-cloro-fenil)butironitrila como um óleo marrom que não requereu outra purifi-cação. RMN (CDCI3, ppm): 0,80 (3H, t), 1,82 (2H, dq), 3,64 (1H, t), 7,30-7,15(4H, m).
b) rac-2-f1 -(4-Cloro-fenil)-propin-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 55</formula>
rac-2-[1 -(4-Cloro-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepara-do de rac-2-(4-cloro-fenil)butironitrila e etileno diamina em analogia ao E-xemplo 22: pó incolor; EM (ISP): 223,0 ((M+H)+).
Exemplo 26
rac-2-n-(3-Trifluorometil-fenil)-propin-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 55</formula>
rac-2-[1 -(3-Trifluorometil-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foipreparado de rac-2-(3-trifluorometil-fenil)-butironitrila e etileno diamina emanalogia ao Exemplo 22: pó incolor; EM (ISP): 257,0 ((M+H)+).
Exemplo 27
rac-2-Μ -(4-Flúor-feniO-propil1-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 55</formula>
rac-2-[1-(4-Flúor-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepara-do de rac-2-(4-flúor-fenil)-butironitrila e etileno diamina em analogia ao E-xemplo 22: pó incolor; EM (ISP): 207,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 28
rac-2-Π -(2.3-Diflúor-fenil)-propil1-4.5-diidro-1 H-imidazol
a) rac-1 -(1 -Bromo-propil)-2.3-diflúor-benzeno
<formula>formula see original document page 56</formula>
rac-1-(1-Bromo-propil)-2,3-diflúor-benzeno foi preparado de rac-1-(2,3-Diflúor-fenil)-propan-1-ol e tribrometo de fósforo em analogia ao E-xemplo 23 b): óleo incolor.
b) rac-2-(2.3-Diflúor-fenil)-butironitrila
<formula>formula see original document page 56</formula>
rac- 2-(2,3-Diflúor-fenil)-butironitrila foi preparado de rac-1-(1-bromo-propil)-2,3-diflúor-benzeno e cianeto de trimetilsilila em analogia aoExemplo 23 c): óleo incolor.
c) rac-2-Π -(2,3-Diflúor-fenil)-propil1-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 56</formula>
rac-2-[1 -(2,3-Diflúor-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepa-rado de rac-2-(2,3-diflúor-fenil)-butironitrila e etileno diamina em analogia aoExemplo 22: pó incolor; EM (ISP): 225,0 ((M+H)+).
Exemplo 29
rac-2-(2-Metil-1 -fenil-propil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 56</formula>
rac-2-(2-Metil-1 -fenil-propil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode rac-3-metil-2-fenil-butironitrila e etileno diamina em analogia ao Exemplo22: pó incolor; EM (ISP): 203,0 ((M+H)+).
Exemplo 30
rac-2-f1 -(2.5-Diflúor-fenil)-propil1-4,5-diidro-1 H-imidazol
a) rac-1 -(2,5-Diflúor-fenil)-propan-1 -ol
<formula>formula see original document page 57</formula>
rac-1-(2,5-Diflúor-fenil)-propan-1-ol foi preparado de 1-(2,5-diflúor-fenil)-propan-1-ona em analogia ao Exemplo 23 a): óleo incolor.
b) rac- 2-(1-Bromo-propil)-1.4-diflúor-benzeno
<formula>formula see original document page 57</formula>
rac-2-(1-Bromo-propil)-1,4-diflúor-benzeno foi preparado de rac-1-(2,5-diflúor-fenil)-propan-1-ol e tribrometo de fósforo em analogia ao E-xemplo 23 b): óleo incolor.
c) rac-2-(2,5-Diflúor-fenil)-butironitrila
<formula>formula see original document page 57</formula>
rac-2-(2,5-Diflúor-fenil)-butironitrila foi preparado de rac-2-(1-bromo-propil)-1,4-diflúor-benzeno e cianeto de trimetilsilila em analogia aoExemplo 23 c): óleo incolor.
d) rac-2-f1 -(2.5-Diflúor-fenil)-propill-4.5-diidro-1 H-imidazolrac-2-[1 -(2,5-Diflúor-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepa-rado de rac-2-(2,5-diflúor-fenil)-butironitrila e etileno diamina em analogia aoExemplo 22: pó incolor; EM (ISP): 225,0 ((M+H)+).
Exemplo 31
rac-2-n-(4-Trifluorometil-fenil)-propin-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 158</formula>
rac-2-[1 -(4-Trifluorometil-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foipreparado de rac-2-(4-trifluorometil-fenil)-butironitrila e etileno diamina emanalogia ao Exemplo 22: pó incolor; EM (ISP): 257,0 ((M+H)+).
Exemplo 32
2-(3-Bromo-2,6-dietil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazola) 3-Bromo-2.6-dietil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução de 8,01 g (60 mmols) de tricloreto de alumínio em10 ml de diclorometano foram adicionados em temperatura ambiente gota agota 5,52 g (34 mmols) de 2,6-dietil-benzaldeído (Exemplo 1 c)); reação exo-térmica. À solução vermelha escura resultante foi adicionada lentamentegota a gota uma solução de 5,5 g (34 mmols) de bromo em 7 ml de dicloro-metano; reação exotérmica forte. Em seguida a mistura foi aquecida para40°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperaturaambiente e despejada em gelo. A fase orgânica foi separada e a soluçãoaquosa extraída com diclorometano, os extratos combinados lavados comsolução a 2N de HCI, solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura,secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados: 7,0 g de 3-bromo-2,6-dietil-benzaldeído de 90% de pureza (HPLC) que não requereu outra purificação.b) (3-Bromo-2.6-dietil-fenil)-metanol(3-Bromo-2,6-dietil-fenil)-metanol foi preparado de 3-bromo-2,6-dietil-benzaldeído em analogia ao Exemplo 23 a): óleo marrom que não re-quereu outra purificação.
c) 1 -Bromo-3-clorometil-2.4-dietil-benzeno
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução de 5,84 g (24 mmols) de (3-bromo-2,6-dietil-fenil)-metanol em 60 ml de diclorometano foram adicionados 10 gotas deΝ,Ν-dimetilformamida e gota a gota dentro de 5 minutos 5,71 g (3,5 ml, 5,71mmols) de cloreto de tionila. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante a noite, em seguida as partes voláteis destiladas sob pressão redu-zida. 1-Bromo-3-clorometil-2,4-dietil-benzeno foi obtido como um resíduooleoso que foi utilizado imediatamente para a reação seguinte.
d) (3-Bromo-2,6-dietil-fenil)-acetonitrila
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução de 6,28 g (24 mmols) de 1-bromo-3-clorometil-2,4-dietil-benzeno em 120 ml de tetraidrofurano/N,N-dimetilformamida de 1:1resfriado para 0°C foram adicionados 1,76 g (36 mmols) de cianeto de sódio.
A mistura foi aquecida para 50°C e agitada nesta temperatura durante a noi-te. Em seguida a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e extraídadiversas vezes com água. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtradae evaporada: 7,2 g de (3-bromo-2,6-dietil-fenil)-acetonitrila que não requereuoutra purificação.
e) 2-(3-Bromo-2.6-dietil-benzih-4.5-diidro-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 60</formula>
Através de uma solução de 6,05 g (24 mmols) de (3-bromo-2,6-dietil-fenil)-acetonitrila em 120 ml de diclorometano e 15 ml de metanol foiborbulhado a 0°C gás de HCI durante 30 minutos. Em seguida a mistura foiagitada em um vaso fechado em temperatura ambiente durante a noite. Amistura foi resfriada para 0°C novamente e gás de HCI borbulhado atravésde uma mistura durante 60 minutos e agitado em temperatura ambiente du-rante 6 horas; mais nenhum material de partida detectável por HPLC. A mis-tura reacional foi evaporada e o resíduo absorvido em 90 ml de etanol. Aesta solução foram adicionados 12 ml de etileno diamina e a mistura agitadaem temperatura ambiente durante a noite. Acetato de etila foi adicionado e afase orgânica lavada com água, 0,1 N de solução de HCI e salmoura. O ex-trato orgânico foi secado sobre Na2SO4, filtrado e evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia em sílica-gel com acetato de etila como eluente:2,4 g de 2-(3-bromo-2,6-dietÍI-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol como um pó Ii-geiramente vermelho; EM (ISP): 297,1 e 295,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 33
Cloridrato de 2-(4-metóxi-2,5-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 60</formula>
2-(4-Metóxi-2,5-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepa-rado de (4-metóxi-2,5-dimetil-fenil)-acetonitrila e etileno diamina em analogiaao Exemplo 22; isolado como cloridrato: pó incolor; EM (ISP): 219,1((M+H)+).
Exemplo 34
Cloridrato de 2-(2-bromo-4.5-dimetóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 61</formula>
2-(2-Bromo-4,5-dimetóxi-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol foi preparado de (2-bromo-4,5-dimetóxi-fenil)-acetonitrila e etileno diamina em analogia ao E-xemplo 22; isolado como cloridrato: pó incolor; EM (ISP): 301,0 e 299,0((M+H)+).
Exemplo 35
Cloridrato de rac-2-(1-p-tolil-etil)-4,5-diidro-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 61</formula>
rac-2-(1-p-Tolil-etil)-4,5-diidro-1H-imidazol foi preparado de rac-2-p-tolil-propionitrila e etileno diamina em analogia ao Exemplo 22; isoladocomo cloridrato: cristais incolores; EM (El): 188,2 (M +), 187,2 (((M-H)+)100%).
Exemplo 36
Cloridrato de rac-2-n-(4-metóxi-fenil)-etil1-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 61</formula>
rac-2-[1-(4-Metóxi-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode rac-2-(4-metóxi-fenil)-propionitrila e etileno diamina em analogia ao E-xemplo 22; isolado como cloridrato: cristais esbranquiçados; EM (El): 204,3(M+ ), 203,2 (((M-H)+ ), 100%).
Exemplo 37
Oxalato de 2-(2-isopropóxi-3-metóxi-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 62</formula>
2-(2-lsopropóxi-3-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepa-rado de (2-isopropóxi-3-metóxi-fenil)-acetonitrila e etileno diamina em analo-gia ao Exemplo 22; isolado como sal com ácido oxálico: plaquetas incolores;EM (ISP): 249,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 38
Cloridrato de 2-(2,6-diflúor-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 62</formula>
2-(2,6-Diflúor-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de 2,6-diflúor-fenil)-acetonitrila e etileno diamina em analogia ao Exemplo 22; isola-do como cloridrato: pó incolor; EM (ISP): 197,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 39
Cloridrato de 2-(2-cloro-6-flúor-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 62</formula>
2-(2-Cloro-6-flúor-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de(2-cloro-6-flúor-fenil)-acetonitrila e etileno diamina em analogia ao Exemplo22; isolado como cloridrato: pó incolor; EM (ISP): 212,9 ((M+H)+).
Exemplo 40
Cloridrato de N-r4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-fenil1-acetamida<formula>formula see original document page 63</formula>
N-[4-(4,5-Diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-fenil]-acetamida foi prepa-rado de N-(4-cianometil-fenil)-acetamida e etileno diamina em analogia ao
Exemplo 22; isolado como cloridrato: pó marrom claro; EM (ISP): 218,0((Μ+ΗΓ).
Exemplo 41
Cloridrato de rac-2-(1-fenil-butil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 63</formula>
rac-2-(1-Fenil-butil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-fenil-pentanonitrila e etileno diamina em analogia ao Exemplo 22; isoladocomo cloridrato: cristais incolores; EM (ISP): 203,2 ((M+H)+ ).
Exemplo 42
Cloridrato de 2-(2-flúor-6-trifluorometil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 63</formula>
2-(2-Flúor-6-trifluorometil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi pre-parado de (2-flúor-6-trifluorometil-fenil)-acetonitrila e etileno diamina em ana-logia ao Exemplo 22; isolado como cloridrato: cristais incolores; EM (ISP):246,9 ((M+H)+ ).
Exemplo 43
Cloridrato de 2-(4-flúor-2-trifluorometil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 64</formula>
2-(4-Flúor-2-trifluorometil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi pre-parado de (4-flúor-2-trifluorometil-fenil)-acetonitrila e etileno diamina em ana-logia ao Exemplo 22; isolado como cloridrato: pó incolor; EM (El): 246,2(M+ ), 245,1 (M-H+ ), 217,1 ((M-C2H5)+), 177,1 (((M-imidazolina)+), 100%).
Exemplo 44
Cloridrato de 2-(5-flúor-2-metil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 64</formula>
2-(5-Flúor-2-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de(5-flúor-2-metil-fenil)-acetonitrila e etileno diamina em analogia ao Exemplo19 b); isolado como cloridrato: pó amarelo claro; EM (ISP): 193,1 ((M+H)+).
Exemplo 45
2-(2-Flúor-5-metil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
a) (2-Flúor-5-metil-fenil)-acetonitrila
<formula>formula see original document page 64</formula>
(2-Flúor-5-metil-fenil)-acetonitrila foi preparado de 2-bromometil-1-flúor-4-metil-benzeno e cianeto de sódio na presença de uma quantidadecatalítica de 15-coroa-5 em acetonitrila em temperatura ambiente durante anoite em analogia a R.B. Katz e outros, Tetrahedron 45, 1801 (1989): líquidoamarelo claro; EM (El): 149,1 (M+ ).
b) 2-(2-Flúor-5-metil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol2-(2-Flúor-5-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de(2-flúor-5-metil-fenil)-acetonitrila e etileno diamina em analogia ao Exemplo19 b): pó amarelo claro; EM (ISP): 193,0 ((M+H)+).
Exemplo 46
2-(2,6-Diflúor-3-metil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 65</formula>
2-(2,6-Diflúor-3-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode (2,6-diflúor-3-metil-fenil)-acetonitrila e etileno diamina em analogia ao E-xemplo 19 b): pó incolor; EM (ISP): 210,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 47
rac-2-Π -(3-Flúor-fenil)-propil1-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 65</formula>
rac-2-[1-(3-Flúor-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepara-do de rac-2-(3-flúor-fenil)-butironitrila e etileno diamina em analogia ao E-xemplo 19 b): pó incolor; EM (ISP): 207,1 ((M+H)+).
Exemplo 48
rac-2-í1-(2-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-propil1-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 65</formula>rac-2-[1-(2-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-propil]-4,5-diidro-1H-imidazol foi preparado de rac-2-(2-flúor-3-trifluorometil-fenil)-butironitrila eetileno diamina em analogia ao Exemplo 19 b): pó incolor; EM (ISP): 275,0((M+H)+).
Exemplo 49
2-(2-Trifluorometóxi-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 66</formula>
2-(2-Trifluorometóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode (2-trifluorometóxi-fenil)-acetonitrila e etileno diamina em analogia ao E-xemplo 19 b): pó amarelo; EM (ISP): 245,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 50
2-(5-Flúor-2-trifluorometil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 66</formula>
2-(5-Flúor-2-trifluorometil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi pre-parado de (2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-acetonitrila e o complexo de trimetila-lumínio com etileno diamina em tolueno ao refluxo durante 18 horas em ana-Iogia a M.P. Wentland e outros, J. Med. Chem,30, 1482 (1987): sólido mar-rom; EM (ISP): 247,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 51
ac-2-Π -(2-Flúor-fenil)-propin-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 66</formula>
rac-2-[1 -(2-Flúor-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepara-do de rac-2-(2-flúor-fenil)-butironitrila e etileno diamina em analogia ao E-xemplo 19 b): pó amarelo claro; EM (ISP): 207,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 52
2-(2-Flúor-5-trifluorometil-benzil)-4.5-diidro-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 67</formula>
2-(2-Flúor-5-trifluorometil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de (2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-acetonitrila e etileno diamina em analogia ao Exemplo 19 b): sólido marrom; EM (ISP): 247,3 ((M+H)+ ).
Exemplo 53
2-(2-Cloro-6-flúor-3-metil-benzilM.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 67</formula>
2-(2-Cloro-6-flúor-3-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de (2-cloro-6-flúor-3-metilfenil)-acetonitrila e etileno diamina em analogia ao Exemplo 19 b): sólido esbranquiçado; EM (ISP): 227,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 54
2-(2-Etil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 67</formula>
2-(2-Etil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol foi preparado de (2etilfenil)-acetonitrila e etileno diamina em analogia ao Exemplo 19 b): pó amareio claro; EM (ISP): 189,4 ((M+H)+ ).
Exemplo 55
2-(2-Cloro-6-metóxi-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 68</formula>
2-(2-Cloro-6-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode (2-cloro-6-metoxifenil)-acetonitrila e etileno diamina em analogia ao E-xemplo 19 b): pó marrom claro; EM (ISP): 224,9 ((M+H)+ ).
Exemplo 56
2-(2-Ciclopropil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
a) (2-Ciclopropil-fenil)-acetonitrila
<formula>formula see original document page 68</formula> A uma solução de 0,784 g (4 mmols) de 2-bromofenil-acetonitrilaem 16 ml de tolueno foram adicionados 0,8 ml de água, 0,412 g (4,8 mmols)de ácido ciclopropilborônico, 2,97g (14 mmols) de fosfato de potássio tribási-co, 0,112g (0,4 mmol) de tricicloexilfosfina e 0,045g (0,2 mmol) de acetato depaládio(ll). A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 2 dias. O solven-te foi evaporado e o resíduo absorvido em água e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e evapora-da. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia de coluna (SiO2, hepta-no/acetato de etila de 98:2) para produzir 0,40g de (2-ciclopropil-fenil)-acetonitrila como um óleo amarelo claro que foi utilizado diretamente para apróxima etapa.
b) 2-(2-Ciclopropil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 68</formula>
2-(2-Ciclopropil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de(2-ciclopropil-fenil)-acetonitrila e etileno diamina em analogia ao Exemplo 19b): pó marrom claro; EM (ISP): 201,4 ((M+H)+ ).
Exemplo 57
2-(2-Bromo-6-metil-benzilM.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 69</formula>
2-(2-Bromo-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode (2-bromo-6-metilfenil)-acetonitrila e etileno diamina em analogia ao E-xemplo 19 b): sólido esbranquiçado; EM (El): 173,1 (100%); 252,2; 254,1((M+H)+).
Exemplo 58
2-(3-Bromo-5-metóxi-2-metil-benzilM.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 69</formula>
2-(3-Bromo-5-metóxi-2-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foipreparado de brometo de 3-bromo-5-metóxi-2-metil-benzila em analogia aoExemplo 19 a) e b): sólido branco; EM (ISP): 282,8; 284,8 ((M+H)+ ).
Exemplo 59
2-(2-Cloro-3-trifluorometil-benzil)-4.5-diidro-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 69</formula>
2-(2-Cloro-3-trifluorometil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi pre-parado de (2-cloro-3-trifluorometilfenil)-acetonitrila e etileno diamina em ana-logia ao Exemplo 19 b): sólido branco; EM (ISP): 262,8 ((M+H)+ ).Exemplo 60
rac-2-[1 -(2,6-Diflúor-fenil)-etil1-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 70</formula>
rac-2-[1-(2,6-Diflúor-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepara-do de rac-2-(2,6-diflúor-fenil)-propionitrila e etileno diamina em analogia aoExemplo 19 b): sólido branco; EM (ISP): 211,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 61
rac-2-Η -(2,5-Dicloro-fenil)-etil1-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 70</formula>
rac-2-[1 -(2,5-Dicloro-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepa-rado de rac-2-(2,5-dicloro-fenil)-propionitrila e etileno diamina em analogia aoExemplo 19 b): sólido branco; EM (ISP): 243,0 ((M+H)+).
Exemplo 62
rac-2-f1 -(3-Bromo-fenil)-etil1-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 70</formula>
rac-2-[1 -(3-Bromo-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode rac-2-(3-bromo-fenil)-propionitrila e etileno diamina em analogia ao E-xemplo 19 b): sólido amarelo claro; EM (ISP): 252,9; 254,9 ((M+H)+).
Exemplo 63
2-(6-Cloro-2-flúor-3-metil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 71</formula>
2-(6-Cloro-2-flúor-3-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepa-rado de brometo de 6-cloro-2-flúor-3-metil-benzila em analogia ao Exemplo19 a) e b): sólido amarelo claro; EM (ISP): 227,0 ((M+H)+).
Exemplo 64
2-[2-(4-Flúor-fenilsulfanil)-5-metil-benzil]-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 71</formula>
2-[2-(4-Flúor-fenilsulfanil)-5-metil-benzil]-4,5-diidro-1 H-imidazolfoi preparado de cloreto de 2-(4-flúor-fenilsulfanil)-5-metil-benzila por meiode nitrila em analogia ao Exemplo 19 a) e Exemplo 19 b): sólido esbranqui-çado; EM (ISP): 301,1 ((M+H)+).
Exemplo 65
2-[1 -(2.3-Diflúor-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol
a) rac-2-(2,3-Diflúor-fenil)-propionitrila
Uma solução de 1,586 g (16 mmols) de diisopropilamina em 25ml de tetraidrofurano foi resfriada com cloreto de sódio/gelo para -10°C. Umasolução de 9 ml (14 mmols) de 1,6 M de butil litio em hexanos foi adicionadagota a gota. Após agitação durante 10 minutos a solução de LDA resultantefoi resfriada para -78°C e uma solução de 2,00 g (13 mmols) de 2,3-difluorofenil-acetonitrila em 5 ml de tetraidrofurano foi lentamente adicionada.A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 40 minutos, em seguida 2,22g (16 mmols) de iodeto de metila foram adicionados e o banho de resfria-mento foi removido após 5 minutos. A mistura foi agitada durante 2,5 horasem temperatura ambiente, e em seguida solução de cloreto de amônio a-quosa foi adicionada. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas eevaporadas. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia de coluna (Si-O2, heptanos/acetato de etila de 9:1) para produzir 1,12g de rac-2-(2,3-diflúor-fenil)-propionitrila como um líquido amarelo claro; EM (El): 167,1(M+), 152,1 (((M-CH3D, 100%).
b) rac-2-Η -(2.3-Diflúor-fenil)-etin-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 72</formula>
rac-2-[1 -(2,3-Diflúor-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepara-do de rac-2-(2,3-diflúor-fenil)-propionitrila e etileno diamina em analogia aoExemplo 19 b): sólido esbranquiçado; EM (El): 210,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 66
rac-2-Π -(2-Bromo-fenil)-etil1-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 72</formula>
rac-2-[1-(2-Bromo-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode rac-2-(2-bromo-fenil)-propionitrila e etileno diamina em analogia ao E-xemplo 19 b): sólido esbranquiçado; EM (El): 251,0 e 253,0 (M+ ), 173,1 (((M-Br)+), 100%).
Exemplo 67
rac-2-Π -(2-lodo-fenil)-etill-4.5-diidro-1 H-imidazolrac-2-[1-(2-lodo-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode rac-2-(2-iodo-fenil)-propionitrila e etileno diamina em analogia ao Exemplo19 b): sólido branco; EM (El): 301,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 68
2-f2-(4-Cloro-fenilsulfanil)-benzin-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 73</formula>
2-[2-(4-Cloro-fenilsulfanil)-benzil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi pre-parado de 2-(4-cloro-fenilsulfanil)-fenil-acetonitrila e etileno diamina em ana-logia ao Exemplo 19 b): sólido branco; EM (El): 302,9 ((M+H)+ ).
Exemplo 69
rac-2-Μ -(2-Etil-fenil)-etiH-4.5-diidro-1 H-imidazol
a) rac-2-(2-Etil-fenil)-propionitrila
<formula>formula see original document page 73</formula>
rac-2-(2-Etil-fenil)-propionitrila foi preparado de (2-etil-fenil)-acetonitrila e iodeto de metila em analogia ao Exemplo 65a): líqudo amareloclaro; EM (El): 159,1 (M+ ).
b) rac-2-ΙΊ -(2-Etil-fenil)-etill-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 73</formula>rac-2-[1-(2-Etil-fenil)-etil]-4,5-diidro-1H-imidazol foi preparado de
<formula>formula see original document page 74</formula>
rac-2-(2-etil-fenil)-propionitrila e etileno diamina em analogia ao Exemplo 19b): sólido esbranquiçado; EM (El): 203,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 70
PROCEDIMENTO C (a)
2-(2,6-Dietil-benzil)-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 74</formula>
a) A uma solução de 1,08 g (14 mmols) de dimetilsulfóxido em100 ml de diclorometano resfriado para -78°C foi adicionada uma solução de1,82 g (14 mmols) de cloreto de oxalila em 7 ml de diclorometano. A misturafoi agitada durante 50 minutos a -78°C e em seguida uma solução de 0,620g (3 mmols) de 2-(2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol em 80 ml de diclo-rometano foi adicionada e agitação continuada a -78°C durante 90 minutos.
Em seguida 2,90 g de trietilamina foram adicionados e a mistura reacionalaquecida para temperatura ambiente e agitação continuada durante 2 horas.Amônia concentrada foi adicionada e a mistura reacional extraída com ace-tato de etila, os extratos combinados lavados com salmoura, secados sobreNa2SO4, filtrados e evaporados. Purificação em sílica-gel por cromatografiainstantânea com um gradiente de heptano/acetato de etila seguida por tritu-ração de resíduo do coletado e frações evaporadas em éter de terc-butil me-tila forneceu 0,475 g de 2-(2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol como sólido incolor:EM(ISP): 215,2 ((M+H)+ ).
Em analogia ao Exemplo 70 a) foram preparados Exemplos 71 a80, 97a 103, 110, 111, 177a 179, 181, 182, 184e200.
PROCEDIMENTO C (c)
b) A uma solução de 90 mg (0,39 mmol) de (2,6-dietil-fenil)-(1 H-imidazol-2-il)-metanol (Exemplo 96) em 2 ml de solução de HCI aquosa con-centrada foram adicionados 500 mg de folha de zinco e aquecidos ao refluxodurante 20 horas. Em seguida a mistura foi resfriada para temperatura ambi-ente, solução de hidróxido de sódio aquosa adicionada, a solução turva fil-trada e o filtrado extraído com acetato de etila. Os extratos combinados fo-ram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados.2-(2,6-Dietil-benzil)-1H-imidazol foi obtido como sólido esbranquiçado: EM(El): 214,3 (M+ ).
Exemplo 71
2-(2.3,5,6-Tetrametil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 75</formula>
2-(2,3,5,6-Tetrametil-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(2,3,5,6-Tetrametil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol em analogia ao Exemplo 70a): sólido amarelo claro; EM (El): 214,2 (M+ ), 199,2 (((MOH3)+), 100%).
Exemplo 72
2-Pentametilfenilmetil-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 75</formula>
2-Pentametilfenilmetil-1 H-imidazol foi preparado de 2-pentametil-fenilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70 a): sólido ama-relo claro; EM (El): 228,2 (M+ ), 213,2 (((M-CH3)+ ), 100%).
Exemplo 73
2-(4-Metóxi-2,6-dimetil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 75</formula>
2-(4-Metóxi-2,6-dimetil-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(4-metóxf-2,6-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70a): sólido marrom claro; EM (El): 216,2 (M+).
Exemplo 74
2-(2.5-Dimetil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 76</formula>
2-(2,5-Dimetil-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(2,5-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70 a): sólido incolor;EM (El): 186,1 (M+ ).
Exemplo 75
2-(4-Flúor-2,6-dimetil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 76</formula>
2-(4-Flúor-2,6-dimetil-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(4-flúor-2,6-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70a): sólido marrom claro; EM (El): 204,1 (M+).
Exemplo 76
2-(2.6-Dimetil-benzil)-5-metil-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 76</formula>
2-(2,6-Dimetil-benzil)-5-metil-1 H-imidazol foi preparado de 2-(2,6-dimetil-benzil)-5-metil-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo70 a): sólido incolor; EM (ISP): 201,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 77
2-(3-Bromo-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 77</formula>
2-(3-Bromo-2,6-dietil-benzil)-1H-imidazol foi preparado de 2-(3-bromo-2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol em analogia ao Exemplo 70a): sólido esbranquiçado; EM (El): 294,2 e 292,1 (M+), 265,1 e 263,0 ((M-C2H5D, 213,2 (((M-Br)"1" ) 100%).
Exemplo 78
2-(5-Flúor-2-metil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 77</formula>
2-(5-Flúor-2-metil-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(5-flúor-2-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70 a): sólidoesbranquiçado; EM (ISP): 191,2 ((M+H)+ ).
Exemplo 79
2-(2-Flúor-5-metil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 77</formula>
2-(2-Flúor-5-metil-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(2-flúor-5-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70 a): sólidomarrom claro; EM (El): 190,1 (M+ ).
Exemplo 80
2-(2,6-Diflúor-3-metil-benziO-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 77</formula><formula>formula see original document page 78</formula>
2-(2,6-Diflúor-3-metil-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(2,6-diflúor-3-metil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol em analogia ao Exemplo 70 a):sólido incolor; EM (El): 208,2 (M+), 193,1 ((M-CH3) + ), 189,1 (((M-F)+)100%).
PROCEDIMENTO C (b)
Exemplo 81
rac-2-Π -(4-Cloro-fenil)-propil1-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 78</formula>
0,79 g (5 mmols) de permanganato de potássio e 1,25 g de sílicaforam foram moídos juntos em um pilão até um pó homogêneo fino ser obti-do. Este pó foi adicionado a uma suspensão de 0,37 g (1,7 mmol) de rac-2-[1-(4-cloro-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol em 25 ml de acetonitrila e amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas.Etanol foi adicionado à mistura reacional para reduzir o excesso de oxidante.A mistura foi filtrada e o sólido obtido, foi lavado com acetonitrila. O filtradofoi evaporado a vácuo para fornecer 0,27 g de sólido amorfo. Um porção domaterial bruto (100 mg) foi purificada por HPLC preparativa para fornecer 38mg (27%) de rac-2-[1-(4-cloro-fenil)-propil]-1 H-imidazol como sólido incolor;EM (ISP): 221,0 ((M+H)+ ).
Em analogia ao Exemplo 81 foram preparados Exemplos 82 a95.
Exemplo 82
rac-2-(1 -Fenil-propil)-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 79</formula>
rac-2-(1 -Fenil-propil)-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-(1-fenil-propil)-4,5-diidro-1H-imidazol em analogia ao Exemplo 81: sólido esbranqui-çado; EM (ISP): 187,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 83
rac-2-Π -(3-Cloro-fenil)-propil1-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 79</formula>
rac-2-[1-(3-Cloro-fenil)-propil]-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-[1-(3-cloro-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 81:sólido esbranquiçado; EM (ISP): 221,0 ((M+H)+).
Exemplo 84
rac-2-(1 -p-Tolil-propil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 79</formula>
rac-2-(1-p-Tolil-propil)-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-(1-p-tolil-propil)-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 81: sólido es-branquiçado; EM (ISP): 201,1 ((M+H)+).
Exemplo 85
rac-2-(1 -Fenil-etil)-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 80</formula>
rac-2-(1 -Fenil-etil)-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-(1-fenil-etil)-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 81: sólido esbranquiça-do; EM (ISP): 173,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 86
rac-2-í1 -(3-Bromo-fenil)-propin-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 80</formula>
rac-2-[1-(3-Bromo-fenil)-propil]-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-[1-(3-bromo-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo81: sólido esbranquiçado; EM (ISP): 267,1 e 265,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 87
rac-2-f 1 -(3-Flúor-fenil)-propil1-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 80</formula>
rac-2-[1-(3-Flúor-fenil)-propil]-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-[1-(3-flúor-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 81:sólido esbranquiçado; EM (ISP): 205,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 88
rac-2-Π -(2-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-propil1-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 81</formula>
rac-2-[1-(2-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-propil]-1H-imidazol foi pre-parado de rac-2-[1 -(2-flúor-3-trifluorometil-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazolem analogia ao Exemplo 81: sólido esbranquiçado; EM (ISP): 273,0((M+H)+).
Exemplo 89
rac-2-f1 -(2-Flúor-fenil)-propin-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 81</formula>
rac-2-[1 -(2-Flúor-fenil)-propil]-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-[1-(2-flúor-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 81:sólido esbranquiçado; EM (ISP): 205,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 90
rac-2-Π -(3-Trifluorometil-fenil)-propil1-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 81</formula>
rac-2-[1 -(3-Trifluorometil-fenil)-propil]-1 H-imidazol foi preparadode rac-2-[1-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogiaao Exemplo 81: sólido esbranquiçado; EM (ISP): 255,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 91
rac-2-ΓΙ -(4-Flúor-fenil)-propil1-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 82</formula>
rac-2-[1 -(4-Flúor-fenil)-propil]-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-[1 -(4-flúor-fenií)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 81:sólido esbranquiçado; EM (ISP): 205,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 92
rac-2-Π -(2,3-Diflúor-fenil)-propil1-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 82</formula>
rac-2-[1-(2,3-Diflúor-fenil)-propil]-1 H-imidazol foi preparado derac-2-[1-(2,3-diflúor-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao E-xemplo 81: sólido esbranquiçado; EM (ISP): 223,0 ((M+H)+).
Exemplo 93
rac-2-Μ -(2.5-Diflúor-fenil)-propil1-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 82</formula>
rac-2-[1-(2,5-Diflúor-fenil)-propil]-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-[1-(2,5-diflúor-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 81: sólidoesbranquiçado; EM (ISP): 223,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 94
rac-2-(1 -Fenil-butil)-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 83</formula>
rac-2-(1 -Fenil-butil)-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-(1-fenil-butil)-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 81: sólido incolor; EM(ISP): 201,0 ((M+H)+ ).
Exemplo 95
rac-2-ΙΊ -(4-Trifluorometil-fenil)-propin-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 83</formula>
rac-2-[1 -(4-Trifluorometil-fenil)-propil]-1 H-imidazol foi preparadode rac-2-[1-(4-trifluorometil-fenil)-propil]-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogiaao Exemplo 81: sólido incolor; EM (ISP): 255,1 ((M+H)+).
PROCEDIMENTO D
Exemplo 96
rac-(2.6-Dietil-fenil)-( 1 H-imidazol-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução resfriada para -78°C de 2,1 g (12 mmols) de 1,1-dietoximetil-1 H-imidazol em 25 ml de tetraidrofurano foram adicionados gotaa gota 8,09 ml (13 mmols) de uma solução a 1,6M de butil lítio em hexano. Amistura foi agitada a -78°C durante 15 minutos e em seguida foi adicionadauma solução de 2,00 g (12 mmols) de 2,6-dietil-benzaldeído em 2 ml de te-traidrofurano. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos, a - 20°C du-rante 30 minutos e a 0°C também durante 30 minutos. A reação foi saciadapor adição de 10% de solução de HCI aquosa e agitada em ta durante a noi-te. Carbonato de potássio sólido foi adicionado à mistura e a solução de al-calina extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavadoscom salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. Trituração doresíduo em acetato de etila forneceu rac-(2,6-dietil-fenil)-(1 H-imidazol-2-il)-metanol como cristais incolores; EM (ISP): 230,9 ((M+H)+).
Exemplo 97
2-[1-(2-Cloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 84</formula>
2-[1-(2-Cloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol foi preparado de 2-[1-(2-cloro-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70 a): sólidobranco; EM (El): 205,2 (M+ ), 171,1 (((M-CI)+), 100%).
Exemplo 98
2-(2-Ciclopropil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 84</formula>
2-(2-Ciclopropil-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(2-ciclopropil-benzil)- 4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70 a): só-lido amarelo; EM (ISP): 199,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 99
2-(2-Bromo-6-metil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 84</formula>2-(2-Bromo-6-metil-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(2-bromo-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70 a):sólido marrom claro; EM (El): 250,1; 252,1 (M+ ), 171,1 (((M-Br)+), 100%).
Exemplo 100
rac-2-f 1 -(2.5-Dicloro-fenil)-etin-1 H-imidazol
rac-2-[1-(2,5-Dicloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-[1-(2,5-dicloro-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70a): sólido branco; EM (El): 241,0 (M+ ), 205,1 (((M-CI)+ ), 100%).
Exemplo 101
rac-2-Η -(3-Bromo-fenil)-etin-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 85</formula>
rac-2-[1-(3-Bromo-fenil)-etil]-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-[1-(3-bromo-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70 a):sólido branco; EM (El): 250,0; 252,0 (M+ ), 249,0; 251,0 (((M-H)+ ).
Exemplo 102
rac-2-Η -(2-Bromo-fenil)-etil1-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 85</formula>
rac-2-[1-(2-Bromo-fenil)-etil]-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-[1-(2-bromo-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70 a): sólido bran-co; EM (El): 249,0; 251,1 (M+ ), 171,1 (((M-Br)+ ), 100%).Exemplo 103
rac-2-Μ -(2-Etil-fenin-etill-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 86</formula>
rac-2-[1 -(2-Etil-fenil)-etil]-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-[1-(2-etil-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70 a): sólidobranco; EM (El): 200,1 (M+), 171,1 (((M-C2H5D, 100%).
Exemplo 104
2-(4-Bromo-naftalen-1 -ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 86</formula>
2-(4-Bromo-naftalen-1-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepara-do de (4-bromo-naftalen-1-il)-acetonitrila em analogia ao Exemplo 17 porémaquecido para 150°C durante 6 horas: sólido incolor, ponto de fusão de 133 -135°C; EM (El): 290,1 e 288,0 (M+ ), 289,1 e 287,0 (((M-H)+ ), 100%).
Exemplo 105
2-(7-Metil-benzofuran-6-ilmetil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
a) 7-Bromometil-6-metil-benzofurano e 6-Bromometil-7-metil-benzofurano
7-Bromometil-6-meti!-benzofurano e 6-bromometil-7-metil-ben-zofurano foram obtidos por brominação de 6,7-dimetil-benzofurano com NBSna presença de uma quantidade catalítica de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila)em tetracloreto de carbono sob irradiação com uma lâmpada de 300W e aorefluxo durante 40 minutos. Destilação por Kugelrohr forneceu um semi-sólido incolor de ponto de ebulição de 150°C/300 Pa (3 mbar). A mistura deproduto foi diretamente utilizada para a seguinte etapa.
b) (7-Metil-benzofuran-6-il)-acetonitrila e (6-Metil-benzofuran-7-il)-acetonitrila<formula>formula see original document page 87</formula>
(7-Metil-benzofuran-6-il)-acetonitrila e (6-metil-benzofuran-7-il)-acetonitrila foram obtidos pela mistura reacional descrita em Exemplo 105 a)com cianeto de sódio e uma quantidade catalítica de iodeto de sódio emacetona em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de regioisôme-ros foi separada por HPLC preparativa em uma coluna CombiHTxDB-CI 8.
(7-Metil-benzofuran-6-il)-acetonitrila: cristais incolores: 1H-RMN(CDCI3): 2,53 s, 3H (C(7)-CH3), 3,78 s, 2H (CH2-CN), 6,75 d, J = 1,8 Hz, 1H(C(3)-H), 7,22 d, J = 6,0 Hz, 1H (C(5)-H), 7,43 d, J = 6,0 Hz, 1H (C(4)-H),7,64 d, J = 1,8 Hz, 1H (C(2)-H); EM (El): 171,2 (M+ ).
(6-Metil-benzofuran-7-il)-acetonitrila: óleo amarelo claro: 1H-RMN(CDCI3): 2,52 s, 3H (C(6)-CH3), 3,97 s, 2H (CH2-CN), 6,75 d, J = 1,8 Hz, 1H(C(3)-H), 7,11 d, J = 6,0 Hz, 1H (C(5)-H), 7,46 d, J = 6,0 Hz, 1H (C(4)-H),7,61 d, J = 1,8 Hz, 1H (C(2)-H); EM (El): 171,1 (M+ ).
c) 2-(7-Metil-benzofuran-6-ilmetil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 87</formula>
2-(7-Metil-benzofuran-6-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepa-
rado de (7-metil-benzofuran-6-il)-acetonitrila em analogia ao Exemplo 17:sólido marrom claro; EM (ISP): 215,4 ((M+H)+).
Exemplo 106
2-(6-Metil-benzofuran-7-ilmetil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 87</formula>
2-(6-Metil-benzofuran-7-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepa-rado de (6-metil-benzofuran-7-il)-acetonitrila em analogia ao Exemplo 17:sólido cristalino incolor; EM (El): 214,2 (M+ ).
Exemplo 107
2-Benzofuran-7-ilmetil-4,5-diidro-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 88</formula>
2-Benzofuran-7-ilmetil-4,5-diidro-1H-imidazol foi preparado debenzofuran-7-il-acetonitrila em analogia ao Exemplo 17: óleo marrom claro;EM (El): 200,1 (M+ ).
Exemplo 108
Cloridrato de 2-benzofuran-3-ilmetil-4.5-diidro-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 88</formula>
2-Benzofuran-3-ilmetil-4,5-diidro-1H-imidazol foi preparado debenzofuran-3-il-acetonitrila em analogia ao Exemplo 17; isolado como clori-drato: sólido esbranquiçado; EM (El): 200,1 (M+ ).
Exemplo 109
2-(2,4.5-Trimetil-tiofen-3-ilmetil)-4.5-diidro-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 88</formula>
2-(2,4,5-Trimetil-tiofen-3-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepa-rado de (2,4,5-trimetil-tiofen-3-il)-acetonitrila em analogia ao Exemplo 19 b);sólido amarelo; EM (ISP): 208,9 ((M+H)+ ).Exemplo 110
2-(2A5-Trimetil-tiofen-3-ilmetil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 89</formula>
2-(2,4,5-Trimetil-tiofen-3-ilmetil)-1H-imidazol foi preparado de (2-(2,4,5-trimetil-tiofen-3-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo70 a); sólido amarelo claro; EM (El): 206,2 (M+ ).
Exemplo 111
2-Tiofen-2-ilmetil-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 89</formula>
2-Tiofen-2-ilmetil-1 H-imidazol foi preparado de 2-tiofen-2-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70 a); sólido amarelo claro;EM (El): 164,1 (M+ ).
Exemplo 112
2-(2,6-Dietil-3-trítio-benzil)-1 H-imidazol
Conforme exemplo 70 para composto não rotulado; material departida conforme Exemplo 77
<formula>formula see original document page 89</formula>
2-(2,6-Dietil-3-tritio-benzil)-1H-imidazol foi preparado de 2-(3-bromo-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol por hidrogenação catalítica com gás detrítio: > 97% de pureza radioquímica, atividade específica 25,9 Ci/mmol.Exemplo 113
4-Trítio-2-naftalen-1 -ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol
Conforme exemplo 140 para composto não rotulado; material departida conforme exemplo 104
<formula>formula see original document page 90</formula>
4-Trítio-2-naftalen-1-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode 2-(4-bromo-naftalen-1-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol por hidrogenaçãocatalítica com gás de trítio: > 98% de pureza radioquímica, atividade especí-fica 20,7 Ci/mmol.
Compostos conhecidos:
Preparado seguindo PROCEDIMENTO A ou B e para oxidaçãode 2-imidazóis de 2-imidazolina correspondente seguindo PROCEDIMENTOC:
<table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>
Exemplo 155
Cloridrato de rac-2-ΙΊ -(4-fenóxi-fenil)-etil1-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 96</formula>
rac-2-[1-(4-Fenóxi-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode rac-2-(4-fenóxi-fenil)-propionitrila em analogia ao Exemplo 17; isoladocomo cloridrato: pó branco; EM (El): 267,1 ((M+ ).
Exemplo 156
Cloridrato de rac-2-Π -(4-metóxi-2.3-dimetil-fenil)-etin-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-(4-Metóxi-2,3-dimetil-fenil)-propionitrila que foi preparadode 2-(4-metóxi-2,3-dimetil-fenil)-acetonitrila e iodeto de metila em analogiaao Exemplo 65a) foi reagido com etilenodiamina para formar rac-2-[1-(4-metóxi-2,3-dimetil-fenil)-etil]-4,5-diidro-1H-imidazol em analogia ao Exemplo19b; isolado como cloridrato: pó branco; EM (El): 233,3 ((M+ ).
Exemplo 157
Cloridrato de rac-2-f 1 -(4-benzilóxi-fenil)-etil1-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 97</formula>
rac-2-[1 -(4-Benzilóxi-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepa-rado de rac-2-(4-benzilóxi-fenil)-propionitrila em analogia ao Exemplo 17;isolado como cloridrato: sólido amarelo claro; EM (El): 281,3((M+).
Exemplo 158
Cloridrato de rac-2-ri-(4-benzil-fenil)-etil1-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 97</formula>
rac-2-[1-(4-Benzil-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode rac-2-(4-benzil-fenil)-propionitrila em analogia ao Exemplo 17; isolado15 como cloridrato: sólido branco; EM (El): 265,1 ((M+ ).
Exemplo 159
Cloridrato de rac-2-f 1 -(4-etil-fenin-etil1-4,5-diidro-1 H-imidazol
a) rac-2-(4-Etil-fenil)-propionitrilarac-2-(4-Etil-fenil)-propionitrila foi preparado de 1-(1-bromo-etil)-4-etil-benzeno em analogia ao Exemplo 45 a). O produto foi diretamente uti-lizado para a próxima etapa de reação,
b) Cloridrato de rac-2-ri-(4-etil-fenil)-etil1-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 98</formula>
rac-2-[1-(4-Etil-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado derac-2-(4-etil-fenil)-propionitrila em analogia ao Exemplo 17; isolado comocloridrato: pó bege; EM (El): 203,4 ((M+ ).
Exemplo 160
Cloridrato de rac-2-M-(4-isopropil-fenil)-etil1-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 98</formula>
rac-2-[1-(4-lsopropil-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepara-do de rac-2-(4-isopropil-fenil)-propionitrila em analogia ao Exemplo 17; isola-do como cloridrato: pó branco; EM (El): 217,3((M+ ).
Exemplo 161
Cloridrato de rac-2-(1 -bifenil-4-il-etil)-4.5-diidro-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 99</formula>
rac-2-(1-Bifenil-4-il-etil)-4,5-diidro-1H-imidazol foi preparado derac-2-bifenil-4-il-propionitrila em analogia ao Exemplo 17; isolado como clori-drato: pó branco; EM (El): 251,3 ((M+ ).
Exemplo 162
Cloridrato de rac-2-Π -(4-butóxi-fenil)-etin-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 99</formula>
rac-2-[1-(4-Butóxi-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode rac-2-(4-butóxi-fenil)-propionitrila em analogia ao Exemplo 17; isoladocomo cloridrato: sólido amarelo claro; EM (El): 247,4 ((M+ ).
Exemplo 163
Cloridrato de rac-2-Γ 1 -(4-etóxi-fenil)-etin-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 99</formula>
rac-2-[1-(4-Etóxi-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode rac-2-(4-etóxi-fenil)-propionitrila em analogia ao Exemplo 17; isolado co-mo cloridrato: pó amarelo claro; EM (El): 219,3((M+).
Exemplo 164
Bromidrato de rac-4-Π -(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)-etil1-fenol<formula>formula see original document page 100</formula>
rac-4-[1-(4,5-Diidro-1H-imidazol-2-il)-etil]-fenol foi preparado derac-2-(4-hidróxi-fenil)-propionitrila em analogia ao Exemplo 17; isolado comobromidrato: sólido branco; EM (El): 191,4 ((M+ ).
Exemplo 165
Bromidrato de rac-4-H-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)-etin-2.3-dimetil-fenol
<formula>formula see original document page 100</formula>
rac 4-[1 -(4,5-Diidro-1 H-imidazol-2-il)-etil]-2,3-dimetil-fenol foipreparado de rac- 2-(4-hidróxi-2,3-dimetil-fenil)-propionitrila em analogia aoExemplo 17; isolado como bromidrato: pó branco; EM (El): 219,3 ((M+ ).
Exemplo 166
Cloridrato de 2-(6-metil-benzofuran-5-ilmetil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 100</formula>
Cloridrato de 2-(6-metil-benzofuran-5-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imida-zol foi preparado de metil éster de ácido 6-metil-benzofuran-5-carboxílico emanalogia ao Exemplo 195 (etapas d - f): pó esbranquiçado; EM (ISP): 215,3((M+H)+).
Exemplo 167
Triflato de 2-(7-metil-benzofuran-5-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 100</formula>Triflato de 2-(7-metil-benzofuran-5-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazolfoi preparado de metil éster de ácido 7-metil-benzofuran-5-carboxílico emanalogia ao Exemplo 195 (etapas d - f): sólido amorfo amarelo; EM (ISP):215,3 ((M+H)+ ).
Exemplo 168
Cloridrato de 2-benzofuran-4-ilmetil-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 101</formula>
Cloridrato de 2-benzofuran-4-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol foipreparado de 4-bromometil-benzofurano em analogia ao Exemplo 19: sólidoamarelo pálido; EM (ISP): 201,4 ((M+H)+ ).
Exemplo 169
Cloridrato de 2-(4-metóxi-benzofuran-5-ilmetil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 101</formula>
Cloridrato de 2-(4-metóxi-benzofuran-5-ilmetil)-4,5-diidro-1H-imidazol foi preparado de (4-metóxi-benzofuran-5-il)-metanol em analogia aoExemplo 195 (etapas e e f): pó esbranquiçado; EM (ISP): 231,4 ((M+H)+ ).
Exemplo 170
Cloridrato de 2-benzofuran-6-ilmetil-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 101</formula>
Cloridrato de 2-benzofuran-6-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol foipreparado de 6-bromometil-benzofurano em analogia ao Exemplo 19: póbranco; EM (ISP): 201,3 ((M+H)+ ).
Exemplo 171
(4,5-Diidro-1H-imidazol-2-il)-(4-metil-benzofuran-5-il)-metanol<formula>formula see original document page 102</formula>
(4,5-Diidro-1H-imidazol-2-il)-(4-metil-benzofuran-5-il)-metanol foipreparado de hidróxi-(4-metil-benzofuran-5-il)-acético como descrito em Shi1Zhen; Gu, Huan Synth. Commun. 27(15), 1997, 2701-2709.: pó amarelo cla-ro; EM(ISP): 231,1 ((M+H)+).
Exemplo 172
1-(4,5-Diidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-naftalen-2-ol foi preparado de(2-hidróxi-naftalen-1-il)-acetonitrila em analogia ao Exemplo 17; isolado co-mo cloridrato: sólido amarelo claro; EM (El): 226,3 ((M+ ).
Exemplo 173
Bromidrato de 4-(4.5-diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-2.5-dimetil-fenol
<formula>formula see original document page 102</formula>
4-(4,5-Diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-2,5-dimetil-fenol foi preparadode (4-hidróxi-2,5-dimetil-fenil)-acetonitrila em analogia ao Exemplo 17; isola-do como bromidrato: sólido branco; EM (El): 204,1 ((M+ ).
Exemplo 174
Bromidrato de 4-(4.5-diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-2.3-dimetil-fenol
<formula>formula see original document page 102</formula>4-(4,5-Diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dimetil-fenol foi preparadode (4-hidróxi-2,3-dimetil-fenil)-acetonitrila em analogia ao Exemplo 17; isola-do como bromidrato: sólido amarelo claro; EM (El): 205,3((M+).
Exemplo 175
2-(1 -Bromo-naftalen-2-ilmetil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 103</formula>
2-(1 -Bromo-naftalen-2-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepara-do de (1-bromo-naftalen-2-il)-acetonitrila em analogia ao Exemplo 17: sólidoamarelo claro; EM (ISP): 291,2 e 289,1 ((M+H)+).
Exemplo 176
rac-2-(2-Metil-1 -fenil-propil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 103</formula>
rac-2-(2-Metil-1-fenil-propil)-1 H-imidazol foi preparado de rac-3-metil-2-fenil-butironitrila em analogia ao Exemplo 17: sólido incolor; EM (El):200,1 ((M+).
Exemplo 177
rac-2-f1 -(2,3-Dimetil-fenil)-etil1-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 103</formula>
rac-2-[1 -(2,3-Dimetil-fenil)-etil]-1 H-imidazol foi preparado de 2-[1 -(2,3-dimetil-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol (Exemplo 18) em analogia aoExemplo 70 a): sólido amarelo claro; EM (El): 228,9 ((M+ ), 100%), 199,2 ((M-H)+ ), 185,2 ((M-CH3)+ ).Exemplo 178
2-(2,3-Dicloro-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 104</formula>
2-(2,3-Dicloro-benzil)-1H-imidazol foi preparado de 2-(2,3-dicloro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70 a): sólidomarrom claro; EM (ISP): 228,9 e 227,0 (((M+H)+), 100%), 453,0 e 455,1((2M+H)+).
Exemplo 179
2-Benzofuran-7-ilmetil-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 104</formula>
a) 2-Benzofuran-7-imetil-4,5-diidro-1-imidazol
<formula>formula see original document page 104</formula>
2-Benzofuran-7-ilmetil-4,5-diidro-1-imidazol foi preparado de 7-bromometil-benzofurano em analogia ao Exemplo 19: sólido amarelo; EM(ISP): 201,3 ((M+H)+ ).
b) 2-Benzofuran-7-ilmetil-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 104</formula>
2-Benzofuran-7-ilmetil-1H-imidazol foi preparado de 2-benzofu-<formula>formula see original document page 105</formula>
ran-7-ilmetil-4,5-diidro-1 -imidazol em analogia ao Exemplo 70 a): sólido ama-relo claro; EM (ISP): 199,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 180
rac-2-f 1 -(3-Metóxi-fenil)-etil1-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 105</formula>
rac-2-[1 -(3-Metóxi-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode rac-2-(3-metoxifenil)-propionitrila e etileno diamina em analogia ao Exem-plo 19 b): óleo amarelo; EM (ISP): 205,3 ((M+H)+).
Exemplo 181
rac-2-í1 -(3-Metóxi-fenil)-etil1-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 105</formula>
rac-2-[1-(3-Metóxi-fenil)-etil]-1 H-imidazol foi preparado de rac-2-[1-(3-metóxi-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70 a):goma amarela; EM (ISP): 203,4 ((M+H)+ ).
Exemplo 182
rac-2-í1 -(2-Metóxi-feniJ)-etil1-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 105</formula>
rac-2-[1-(2-Metóxi-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode rac-2-(2-metoxifenil)-propionitrila e etileno diamina em analogia ao Exem-plo 19 b): sólido amarelo claro; EM (ISP): 205,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 183
rac-2-Π -(2-Metóxi-fenil)-etin-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 106</formula>
rac-2-[1-(2-Metóxi-fenil)-etil]-1H-imidazol foi preparado de rac-2-[1-(2-metóxi-fenil)-etil]-4,5-diidro-1H-imidazol em analogia ao Exemplo 70 a):sólido amarelo claro; EM (El): 171,2 (M+-OCH3); 203,3 ((MH)+).
Exemplo 184
2-(2-Metil-naftalen-1 -ilmetil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 106</formula>
2-(2-Metil-naftalen-1-ilmetil)-1H-imidazol foi preparado de 2-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol (Exemplo 154) em analogia aoExemplo 70 a): sólido esbranquiçado; EM (ISP): 223,3 ((M+H)+).
Exemplo 185
2-(2,6-Dicloro-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 106</formula>
a) 1,3-Dicloro-2-(2,2-dibromo-vinil)-benzeno
<formula>formula see original document page 106</formula>
1,3-Dicloro-2-(2,2-dibromo-vinil)-benzeno foi preparado de 2,6-diclorobenzaldeído em analogia ao Exemplo 1d): Óleo incolor. EM (El):335,8 (4%), 333,8 (21%), 331,7 (80%), 329,8 (70%) & 327,9 (29%) (cadaM+), 255,0 (10%), 252,9 (43%), 250,9 (98%) & 248,9 (60%) (cada [M-Br]+),174,1 (11%), 172,0 (57%) & 170,0 (100%) (cada [M-2Br]+).b) 2-(2.6-Dicloro-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
2-(2,6-Dicloro-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol foi preparado de1,3-dicloro-2-(2,2-dibromo-vinil)-benzeno e etileno diamina em analogia ao
Exemplo 1e): cristais brancos; EM (ISP): 233,1 (11%), 231,1 (63%) & 229,2100%) (cada [M+H]+).
c) 2-(2.6-Dicloro-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 107</formula>
2-(2,6-Dicloro-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(2,6-diclo-ro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol em analogia ao Exemplo 70 a): cristaisbrancos; EM (ISP): 231,2(11 %), 229,3 (80%) & 227,3 100%) (cada [M+H]+).
Exemplo 186
2-(2.6-Diciclopropil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 107</formula>Uma mistura de 25,4 g (179 mmols) de 2,6-difluorobenzaldeído,19,5 ml (197 mmols) de N-butilamina e 0,68 g (3,57 mmols) de ácido p-toluenossulfônico em 120 ml de tolueno foi aquecida em um aparato Dean-Stark ao refluxo durante 3 horas. Após resfriamento para temperatura ambi-ente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada seqüenci-almente com água (duas vezes) e com salmoura saturada. A fase orgânicafoi secada sobre NaaSO4, filtrada, e concentrada a vácuo para fornecer ocomposto do título 30,4 g (86%) como um óleo marrom que foi utilizado napróxima etapa sem outra purificação. EM (ISP): 198,3 ([M+H]+, 100%).
b) 2,6-Diciclopropil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto foi preparado utilizando metodologia descrita emSynthesis 1999, 2138-2144. Uma solução de brometo de ciclopropilmagné-sio foi primeiro preparada por adição gota a gota de uma solução de 4,06 ml(50,7 mmols) de brometo de ciclopropila em 20 ml de dietil éter a 1,23 g(50,7 mmols) de torneamentos de magnésio seguido por aquecimento aorefluxo durante 5 minutos. Enquanto isso, a uma solução de 2,50 g (12,7mmols) de butil-[1-(2,6-diflúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina em 15 ml de étera 0°C foi adicionado 0,16 g (1,27 mmol) de cloreto de manganês(ll). A solu-ção recentemente preparada de brometo de ciclopropilmagnésio em dietiléter foi em seguida adicionada gota a gota enquanto a temperatura da mistu-ra reacional foi mantida a 5 - 10°C. Após a adição ser concluída, a misturareacional foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente e em se-guida durante 90 minutos até o refluxo. A mistura reacional foi em seguidaresfriada para temperatura ambiente e saciada por adição gota a gota deágua antes sendo diluída com acetato de etila. A mistura foi em seguida la-vada com salmoura saturada. As fases foram separadas e a fase orgânicafoi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia instantânea (sílica-gel, gradiente de tolueno/heptano)para fornecer 1,51 g (64%) do composto do título como um óleo amarelo.EM (El): 158,1 ([M-CO]+, 100%), 157,1 ([M-CHO]+', 25%), 129,2 ([M-CHO-C2H4J+, 90%), 115,1 ([M-CHO-C3H6I+, 43%).
c) 1.3-Diciclopropil-2-(2.2-dibromo-vinil)-benzeno
<formula>formula see original document page 109</formula>
1,3-Diciclopropil-2-(2,2-dibromo-vinil)-benzeno foi preparado de2,6-diciclopropil-benzaldeído, tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina emanalogia ao Exemplo 1d): óleo incolor; EM (El): 343,9 (14%), 342,0 (24%) e340,0 (14%) (M+), 182,2 ([M-2Br]+, 66%), 167,2 ([M-2Br-CH3)+, 100%).
d) 2-(2.6-Diciclopropil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 109</formula>
2-(2,6-Diciclopropil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode 1,3-diciclopropil-2-(2,2-dibromo-vinil)-benzeno e etileno diamina em ana-logia ao Exemplo 1e): cristais amarelo claro; EM (ISP): 241,4 ([M+H]+,100%).
Exemplo 187
2-(2-Cloro-6-iodo-benzilM.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 109</formula>
a) (2-Cloro-6-iodo-fenil)-metanol
<formula>formula see original document page 109</formula>A uma solução de 47,5 g (168 mmols) de ácido 2-cloro-6-iodo-benzóico em 300 ml de tetraidrofurano foram adicionados gota a gota 420 ml(420 mmols) de complexo de borano-tetraidrofurano (solução em tetraidrofu-rano a 1 M) durante 30 minutos e em seguida a mistura reacional foi aqueci-da a 45°C durante 16 horas. 40 ml de Metanol foram adicionados gota a gotae em seguida 70 ml de 25% de ácido clorídrico aquoso foram adicionadosgota a gota, e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 2 horas.Após resfriamento para temperatura ambiente a mistura foi diluída com ace-tato de etila e lavada seqüencialmente com água, salmoura saturada, solu-ção a 2 N de hidróxido de sódio aquosa, água e salmoura saturada. A faseorgânica foi separada e secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vá-cuo para fornecer um óleo marrom. O resíduo foi absorvido em 300 ml dédietil éter e a mistura foi agitada durante 10 minutos a 0°C antes sendo filtra-da. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromato-grafia (sílica-gel, acetato de etila/heptano de 1:3) para fornecer 8,17 g (18%)do composto do título como um sólido cristalino laranja. EM (El): 270,0(30%) & 268,0 (100%) (M+).
b) 2-Cloro-6-iodo-benzaldeído
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução de 3,11 ml (36,2 mmols) de cloreto de oxalila em40 ml de diclorometano a -78°C foi adicionada gota a gota durante 20 minu-tos uma solução de 5,14 ml (72,4 mmols) de dimetilsulfóxido em 15 ml dediclorometano. A mistura foi agitada durante mais 15 minutos a -78°C e emseguida uma solução de 8,10 g (3,02mmol) de (2-cloro-6-iodo-fenil)-metanolem 40 ml de diclorometano foi adicionada gota a gota durante 30 minutos eagitação foi continuada a -78°C durante mais 45 minutos. 20,9 ml (151mmols) de trietilamina foram em seguida adicionadas gota a gota e a misturareacional deixada aquecer para temperatura ambiente. Água foi em seguidaadicionada e as fases foram em seguida separadas. A fase orgânica foi se-cada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 8,35 g(100%) do composto do título como um sólido cristalino amarelo que foi utili-zado na próxima etapa sem outra purificação. EM (El): 268,0 (44%) & 266,0(100%) (M+).
c) 1 -Cloro-2-(2.2-dibromo-vinil)-3-iodo-benzeno
<formula>formula see original document page 111</formula>
1-Cloro-2-(2,2-dibromo-vinil)-3-iodo-benzeno foi preparado de 2-cloro-6-iodo-benzaldeído, tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina em analo-gia ao Exemplo 1d): óleo incolor; EM (El): 425,8 (5%), 423,8 (20%), 421,7(46%) e 419,7 (18%) (M+), 344,9 (30%), 342,8 (100%) e 340,8 (90%) ([M-Br]+), 263,9 (5%) e 261,9 (25%) ([M-2Br]+), 218,0 (9%), 216,0 (50%) e 214,0(35%) ([M-Brl)+).
d) 2-(2-Cloro-6-iodo-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 111</formula>
2-(2-Cloro-6-iodo-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparado de1-cloro-2-(2,2-dibromo-vinil)-3-iodo-benzeno e etileno diamina em analogiaao Exemplo 1e): cristais amarelo claro; EM (ISP): 323,1 ([M+H]+, 35%),321,4 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 188
2,4-Dicloro-3-(4.5-diidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-piridina
<formula>formula see original document page 111</formula>
a) (2,4-Dicloro-piridin-3-il)-metanol<formula>formula see original document page 112</formula>
(2,4-Dicloro-piridin-3-il)-metanol foi preparado de 2,4-dicloro-piridina-3-carbaldeído em analogia ao Exemplo 23 a): cristais incolores; EM(ISP): 180,0 e 178,0 (((M+H)+ ), 100%).
b) Bromidrato de 3-bromometil-2,4-dicloro-piridina
<formula>formula see original document page 112</formula>
3-Bromometil-2,4-dicloro-piridina foi preparado de (2,4-dicloro-piridin-3-il)-metanol em analogia ao Exemplo 23 b) e isolado como bromidra-to: cristais incolores; RMN (D6-DMSO, ppm): 4,78 (2H, s), 7,70 (2H, d), 8,37(2H, d), 11,42 (1H, sbr).
c) (2,4-Dicloro-piridin-3-il)-acetonitrila
<formula>formula see original document page 112</formula>
(2,4-Dicloro-piridin-3-il)-acetonitrila foi preparado 3-bromometil-2,4-dicloro-piridina em analogia ao Exemplo 45 a): sólido incolor; EM (El):188,1 e 186,1 (M+ ), 150,1 ((M- HCI)+ , 100%).
d) 2,4-Dicloro-3-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-piridina
<formula>formula see original document page 112</formula>
2,4-Dicloro-3-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-piridina foi prepa-rado de (2,4-dicloro-piridin-3-il)-acetonitrila em analogia ao Exemplo 32 e)porém para a segunda etapa aquecido em MeOH ao refluxo durante 20 ho-ras: sólido incolor; EM (ISP): 231,8 e 229,8 (((M+H)+ ), 100%).Exemplo 189
2-(2-Etil-6-metóxi-benzil)-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 113</formula>
2-(2-Etil-6-metóxi-benzil)-1H-imidazol foi preparado de 2-(2-etil-6-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol (Exemplo 9) em analogia ao Exemplo70a): cristais brancos; EM (ISP): 217,4 ([M+H]+).
Exemplo 190
3.5-Dietil-4-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 113</formula>
a) 4-(1 -Benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-heptano-3.5-diona
<formula>formula see original document page 113</formula>
A uma solução de 1,74 ml (4,7 mmols; ~ 21% de solução emetanol) de etanolato de sódio em 18 ml de etanol seco foram adicionados600 mg (4,7 mmols) de 3,5-heptanodiona e agitada em temperatura ambien-te durante 30 minutos. Em seguida uma solução de 1-benzil-2-clorometil-1H-imidazol (preparada de 1,081 g (4,5 mmols) de cloridrato de 1-benzil-2-clorometil-1 H-imidazol em 7 ml de etanol e 1,74 ml (5 mmols; ~ 21% de so-lução em etanol) de etanolato de sódio foram adicionados juntos com 30 mgde iodeto de potássio. A mistura foi aquecida para 50°C durante 10 minutose em seguida imediatamente resfriada para temperatura ambiente e concen-trada sob pressão reduzida no máximo de 30°C. Purificação por cromatogra-fia instantânea em sílica-gel com heptano/acetato de etila de 1:1 como elu-ente forneceu 423 mg de 4-(1-benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-heptano-3,5-diona como óleo marrom claro: EM (ISP): 299,2 ((M+H)+).
b) 4-(1 -Benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3.5-dietil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 114</formula>
A uma solução de 140 mg (0,47 mmol) de 4-(1-benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-heptano-3,5-diona em 1,5 ml de etanol foi adicionada umasolução de 24 mg (0,48 mmol) de monoidrato de hidrazina em 0,5 ml de eta-nol e a mistura aquecida ao refluxo durante 10 minutos. A mistura reacionalfoi evaporada sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em solução deHCI aquosa a 1N e extraída três vezes com t-butil metil éter. A fase aquosafoi ajustada para pH 12 e extraída três vezes com t-butil metil éter, os extra-tos combinados lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, fil-trados e evaporados. Purificação do resíduo por cromatografia instantâneaem sílica-gel com acetato de etila como eluente forneceu 4-(1-benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-dietil-1 H-pirazol como um óleo viscoso incolor: EM(ISP): 295,3 ((M+H)+ ).
c) 3.5-Dietil-4-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 114</formula>
Hidrogenação de uma solução de 110 mg (0,37 mmol) de 4-(1-benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-dietil-1 H-pirazol em 10 ml de etanol e 1 mlde HCI aquoso a 2N na presença de uma quantidade catalítica de 10% dePd/C a 60°C durante 2 horas forneceu após preparação usual 3,5-dietil-4-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1 H-pirazol puro como sólido incolor: EM (ISP): 205,0((M+H)+).Exemplo 191
2-(2-Cloro-6-etil-benzil)-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 115</formula>
a) Butil-[1 -(2-cloro-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina
<formula>formula see original document page 115</formula>
A uma solução de 59,8 g (377 mmols) de 2-cloro-6-fluoro-benzaldeído em 250 ml de tolueno foram adicionados 41,0 ml (415 mmols)de N-butilamina e 1,44 g (7,54 mmols) de ácido p-toluenossulfônico. A mistu-ra foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. Após resfriamento para tempera-tura ambiente, a mistura foi diluída com tolueno e lavada seqüencialmentecom solução de bicarbonato de sódio aquosa, água e salmoura saturada. Acamada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuopara fornecer 80,1 g (99%) do composto do título como um óleo marrom es-curo que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação. EM (ISP):216,2 ([M+H]+), 214,2 ([M+H]+).
b) Butil-[1 -(2-cloro-6-etil-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina
<formula>formula see original document page 115</formula>
O composto foi preparado utilizando metodologia descrita emSynthesis 1999, 2138-2144. A uma solução de 21,2 g (99,2 mmols) de butil-[1-(2-cloro-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina em 150 ml de tetraidrofuranoa 0°C foram adicionados gota a gota 38,0 ml (114 mmols) de uma soluçãode brometo de etilmagnésio em éter a 3 M em uma tal taxa que a temperatu-ra da mistura reacional foi mantida abaixo de 20°C. Após a adição ser con-cluída, a mistura reacional foi agitada por mais 1 hora em temperatura ambi-ente. A mistura reacional foi em seguida saciada por adição gota a gota deágua e diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada seqüencialmentecom água e com salmoura saturada, em seguida a fase orgânica foi secadasobre Na2S04, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi ressuspenso emtetracloreto de carbono e concentrado a vácuo novamente para fornecer19,7 g (89%) do composto do título como um óleo amarelo que foi utilizadona próxima etapa sem outra purificação. EM (ISP): 226,3 ([M+H]+, 30%),224,3 ([M+H]+, 100%).
c) 2-Cloro-6-etil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 116</formula>
A uma solução de 19,7 g (88,1 mmols) de butil-[1-(2-cloro-6-etil-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina em 70 ml de água a 0°C foram adicionados gotaa gota 18,9 ml de ácido sulfúrico concentrado. A mistura foi em seguida a-quecida ao refluxo durante 90 minutos antes sendo resfriada para tempera-tura ambiente e diluída com acetato de etila. A mistura foi em seguida lavadaseqüencialmente com água, solução de bicarbonato de sódio aquosa satu-rada, e salmoura saturada. A fase orgânica foi secada sobre NaaSO4, filtradae concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ-nea (sílica-gel, acetato de etila/heptano de 1:30) para fornecer 11,4 g (77%)do composto do título como um óleo amarelo. 1H-RMN (CDCI3): 1,22 (3H, t,CH3), 2,97 (2H, q, CH2), 7,20 (1H, d, ArH), 7,30 (1H, d, ArH), 7,39 (1H, dd,ArH), 10,65(1 H, s,CHO).
d) Rac-(2-Cloro-6-etil-fenilH1 H-imidazol-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 116</formula>
A uma solução de 1,60 ml (9,79 mmols) de 1 -(dietoximetil) imi-dazol em 6 ml de tetraidrofurano a - 78°C foram adicionados gota a gota6,67 ml (10,7 mmols) de uma solução de n-butilítio em hexano a 1,6 Μ. Asolução resultante de 2-(1 -dietoximetil-1 H-imidazol-2-il)-lítio foi agitada a -78°C, e em seguida adicionada gota a gota a uma solução de 1,50 g (8,90mmols) de 2-cloro-6-etil-benzaldeído em 6 ml de tetraidrofurano a 0°C. Amistura reacional foi em seguida agitada a 0°C durante 30 minutos e emtemperatura ambiente durante 1 hora, antes sendo saciada por adição gotaa gota de ácido clorídrico aquoso a 1 Μ. A mistura foi tornada básica por a-dição de solução de bicarbonato de sódio aquosa e diluída com acetato deetila. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmourasaturada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para forne-cer 2,02 g (96%) do composto do título como um óleo amarelo que foi utili-zado na próxima etapa sem outra purificação.
e) 2-(2-Cloro-6-etil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 117</formula>
O composto foi preparado utilizando metodologia descrita em J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1061-1066. A uma solução agitada de2,10 g (8,87 mmols) de rac-(2-cloro-6-etil-fenil)-(1 H-imidazol-2-il)-metanol em10 ml de 1,2-dicloroetano em um tubo de pressão foram adicionados gota agota 14,1 ml (88,7 mmols) de trietilsilano e 8,04 ml (106 mmols) de ácidotrifluoroacético. O tubo foi selado e a mistura reacional foi agitada a 100°Cdurante 16 horas, antes sendo resfriada para temperatura ambiente e diluídacom diclorometano. A mistura foi lavada seqüencialmente com solução dehidróxido de sódio aquosa a 2 N e água e em seguida a fase orgânica foisecada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purifica-do por cromatografia instantânea (sílica-gel, gradiente de acetato de eti-la/heptano) seguido por trituração em éter para fornecer 0,66 g (34%) docomposto do título como um sólido cristalino branco. EM (ISP): 223,1([M+H]+), 221,2 ([M+H]+).Exemplo 1923,5-Dietil-4-( 1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 118</formula>
a) 4-(1 -Benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3.5-dietil-1 -metil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 118</formula>
4-(1 -Benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-dietil-1 -metil-1 H-pirazol foipreparado de 4-(1-benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-heptano-3,5-diona e metili-drazina em analogia ao Exemplo 190 b): óleo viscoso amarelo claro; EM(ISP): 309,2 ((M+H)+).
b) 3.5-Dietil-4-( 1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 118</formula>
3,5-Dietil-4-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-1-metil-1 H-pirazol foi prepara-do de 4-(1-benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-dietil-1-metil-1 H-pirazol em ana-logia ao Exemplo 190 c): sólido incolor; EM (ISP): 219,1 ([M+H]+ ).
Exemplo 193
2-(2-Etil-6-metil-benzil)-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 118</formula>2-(2-Etil-6-meti!-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(2-etil-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol (Exemplo 11) em analogia ao Exemplo70a): cristais brancos; EM (ISP): 201,1 ([M+H]+).
Exemplo 194
2-(2-Ciclopropil-6-metil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 119</formula>
a) Butil-Π -(2-cloro-6-metil-fenil)-met-(E)-ilideno1-amina
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto foi preparado utilizando metodologia descrita em
Synthesis 1999, 2138-2144. A uma solução de 7,00 g (32,8 mmols) de butil-[1-(2-cloro-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina em 70 ml de tetraidrofurano a0°C foi adicionado 0,41 g (3,28 mmols) de cloreto de manganês(ll). 21,8 ml(65,5 mmols) de uma solução de solução de cloreto de metilmagnésio emtetraidrofurano a 3 M foi em seguida adicionada gota a gota enquanto a tem-peratura da mistura reacional foi mantida a 5 - 10°C. Após a adição ser con-cluída, a mistura reacional foi agitada por mais 30 minutos, durante cujotempo a temperatura elevou-se para 40°C (exotérmica). A mistura reacionalfoi em seguida saciada por adição gota a gota de água e agitada por mais 30minutos antes sendo diluída com tolueno. A mistura foi em seguida filtrada ea fase orgânica do filtrado foi em seguida lavada com salmoura saturada. Asfases foram separadas e a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi ressuspenso em tetracloreto de carbonoe concentrada a vácuo novamente para fornecer 6,90 g (100%) do compostodo título como um óleo amarelo que foi utilizado na próxima etapa sem outrapurificação. EM (ISP): 212,1 ([M+H]+), 210,1 ([M+H]+).
b) 2-Ciclopropil-6-metil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 120</formula>
O composto foi preparado utilizando metodologia descrita emSynthesis 1999, 2138-2144. Uma solução de brometo de ciclopropilmagné-sio foi primeiro preparada por adição gota a gota de uma solução de 3,06 ml(38,2 mmols) de brometo de ciclopropila em 15 ml de dietil éter para 0,93 g(38,2 mmols) de torneamentos de magnésio seguida por aquecimento aorefluxo durante 5 minutos. Enquanto isso, a uma solução de 3,20 g (15,3mmols) de butil-[1-(2-cloro-6-metil-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina em 30 ml detetraidrofurano a 0°C foi adicionado 0,19 g (1,53 mmol) de cloreto de man-ganês(ll). A solução recentemente preparada de brometo de ciclopropilmag-nésio em dietil éter foi em seguida adicionada gota a gota, durante o que atemperatura da mistura reacional elevou-se para 50°C. Após a adição serconcluída, a mistura reacional foi aquecida a 60°C durante 16 horas. A mis-tura reacional foi em seguida resfriada para temperatura ambiente e saciadapor adição gota a gota de água antes sendo diluída com acetato de etila. Amistura foi em seguida lavada seqüencialmente com água e com salmourasaturada. As fases foram separadas e a fase orgânica foi secada sobreNa2SCU, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por croma-tografia instantânea (sílica-gel, gradiente de acetato de etila/heptano) parafornecer 1,60 g (65%) do composto do título como um óleo amarelo. 1H-RMN(CDCI3): 0,75 (2H, m, CH2), 1,04 (2H, m, CH2), 2,39 (1H, m, CH), 2,59 (3H, s,CH3), 7,07 (1H, t, ArH), 7,33 (2H, m, ArH), 10,9 (1H, s, CHO).
c) 1 -Ciclopropil-2-(2.2-dibromo-vinil)-3-metil-benzeno
<formula>formula see original document page 120</formula>1 -Ciclopropil-2-(2,2-dibromo-vinil)-3-metil-benzeno foi preparadode 2-ciclopropil-6-metil-benzaldeído, tetrabrometo de carbono e trifenilfosfinaem analogia ao Exemplo 1d): óleo incolor; 1H-RMN (CDCI3): 0,69 (2H, m,CH2), 0,94 (2H, m, CH2), 1,87 (1H, m, CH), 2,26 (3H, s, CH3), 6,77 (1H, d,ArH), 7,03(1 H1 d, ArH), 7,17(1 H, t, ArH), 7,52(1 H, s, CH=CBr2).
d) 2-(2-Ciclopropil-6-metil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 121</formula>
2-(2-ciclopropil-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol foi prepara-do de 1-ciclopropil-2-(2,2-dibromo-vinil)-3-metil-benzeno e etileno diaminaem analogia ao Exemplo 1e): cristais amarelos; EM (ISP): 215,3 ([M+H]+,100%).
e) 2-(2-Ciclopropil-6-metil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto foi preparado utilizando metodologia descrita emSynlett 2004, 2803-2805. A uma solução de 400 mg (1,87 mmol) de 2-(2-ciclopropil-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol em 5 ml de acetonitrila a -17°C foram adicionados seqüencialmente 0,50 ml (3,36 mmols) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) e uma solução de 217 mg (0,93 mmol)de ácido tricloroisocianúrico (TCCA) em 2 ml de acetonitrila. A mistura rea-cional foi em seguida agitada durante 2 horas em temperatura ambiente,antes sendo diluída com acetato de etila e lavada seqüencialmente com á-gua e com salmoura saturada. As fases foram separadas e a fase orgânicafoi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia instantânea (sílica-gel, gradiente de acetato de eti-la/heptano) para fornecer 62 mg (16%) do composto do título como um sóli-do cristalino branco. EM (ISP): 213,4 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 195
2-(8-Etil-naftalen-1 -ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 122</formula>
a) Etil éster de ácido 8-bromo-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 122</formula>
Uma solução de ácido 8-bromo-naftaleno-1-carboxílico (1,6 g)em DMF (15 ml) foi tratada com carbonato de potássio (2,2 g) e iodoetano(1,03 ml). A mistura reacional foi agitada durante a noite em t.a., em seguidasaciada com água e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram se-cados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna (sílica-gel; gradiente: cicloexano -> cicloexa-no/EtOAc de 1:1) para fornecer etil éster de ácido 8-bromo-naftaleno-1 -carboxílico (1,57 g) como um líquido incolor. EM (ISP): 279,1 ((M+H)+).
b) Etil éster de ácido 8-vinil-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 122</formula>
Uma corrente de argônio foi passada através de uma solução deetil éster de ácido 8-bromo-naftaleno-1-carboxílico (1,44 g) em tolueno (15ml) durante 15 minutos. Em seguida tetracis(trifenilfosfina)paládio (179 mg) eviniltributilestanano (1,65 ml) foram adicionados. A mistura reacional foi a-quecida sob uma atmosfera de argônio para 100°C durante a noite, em se-guida resfriada para t.a. e tratada com solução de fluoreto de potássio a 4M.A suspensão foi agitada durante 10 minutos e em seguida filtrada. Os sóli-dos foram lavados com tolueno. O filtrado foi lavado com solução de KF a4M, em seguida secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O produto bru-to foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; gradiente: cicloexano-> cicloexano/EtOAc de 3:2) para fornecer etil éster de ácido 8-vinil-naftaleno-1-carboxílico (1,11 g) como líquido amarelo claro. EM (ISP): 227,1((M+H)+).
c) Etil éster de ácido 8-etil-naftaleno-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 123</formula>
Uma solução de etil éster de ácido 8-vinil-naftaleno-1 -carboxílico(1,1 g) em EtOH (25 ml) foi tratada com ácido acético (1 ml) e Pd/C (270 mg;10%) e hidrogenada em pressão normal durante a noite. O catalisador foifiltrado. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi isolado por cromato-grafia (sílica-gel; gradiente: cicloexano -> cicloexano/EtOAc de 3:2) para for-necer etil éster de ácido 8-etil-naftaleno-1-carboxílico (1,05 g) còmo um lí-quido incolor. EM (ISP): 229,3 ((M+H)+ ).
d) (8-Etil-naftalen-1 -il)-metanol
<formula>formula see original document page 123</formula>
Uma solução de etil éster de ácido 8-etil-naftaleno-1-carboxílico(1,04 g) em THF (30 ml) foi resfriada para O0C e tratada com solução de hi-dreto de alumínio de diisobutila (11,4 ml; 1,2 M em tolueno). A mistura rea-cional foi agitada durante 2 horas em t.a., em seguida novamente resfriadapara O0C e tratada com H2O (50 ml) e HCI a 0,1 N (50 ml). A mistura foi extra-ída com EtOAc. Os orgânicos foram secados sobre MgSO4, filtrados e con-centrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; gradiente de cicloexano -> cicloexano/EtOAc de 4:1) para fornecer (8-etil-naftalen-1-il)-metanol (769 mg) como sólido branco. EM (ISP): 187,3 ((M+H)+).e) 1-Bromometil-8-etil-naftaleno
<formula>formula see original document page 124</formula>
Uma solução de (8-etil-naftalen-1-il)-metanol (760 mg) em diclo-rometano (15 ml) foi resfriada para O0C e tratada com tetrabrometo de car-bono (2,03 g). Uma solução de trifenilfosfina (1,28 g) em diclorometano (15ml) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada em t.a. durantea noite, em seguida concentrada. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia de coluna (sílica-gel; cicloexano -> cicloexano/EtOAc de 4:1) para for-necer 1 -bromometil-8-etil-naftaleno (670 mg) como líquido amarelo claro.
f) 2-(8-Etil-naftalen-1-ilmetil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 124</formula>
2-(8-Etil-naftalen-1 -ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode 1-bromometil-8-etil-naftaleno em analogia ao Exemplo 19: sólido amarelo;EM (ISP): 239,3 ((M+H)+ ).
Exemplo 196
2-(3-Cloro-2,6-dietil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 124</formula>
a) Butil-f 1 -(2,3-dicloro-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilideno1-amina
<formula>formula see original document page 124</formula>Butil-[1 -(2,3-dicloro-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina foi prepa-rada de 2,3-dicloro-6-fluorobenzaldeído, N-butilamina e ácido p-toluenossul-fônico em analogia ao Exemplo 191a): óleo marrom; 1H-RMN (CDCI3): 0,96(3H, t, CH3), 1,39 (2H, sexteto, CH2), 1,73 (2H, quinteto, CH2), 3,71 (2H, q,CH2), 7,02 (1H, dd, ArH), 7,44(1 H, dd, ArH), 8,44(1 H, s, CH=N).
b) Butil-[1-(3-cloro-2-etil-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina
<formula>formula see original document page 125</formula>
Butil-[1 -(3-cloro-2-etil-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina foi pre-parada de butil-[1-(2,3-dicloro-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina, brometode etilmagnésio e cloreto de manganês(ll) em analogia ao Exemplo 194a):óleo amarelo; 1H-RMN (CDCI3): 0,97 (3H, t, CH3), 1,15 (3H, t, CH3), 1,43(2H, sexteto, CH2), 1,70 (2H, quinteto, CH2), 3,06 (2H, q, CH2), 3,66 (2H, t,CH2), 6,88 (1H, dd, ArH), 7,34 (1H, dd, ArH), 8,51 (1H, s, CH=N).
c) 3-Cloro-2.6-dietil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 125</formula>
3-Cloro-2,6-dietil-benzaldeído foi preparado de butil-[1 -(3-cloro-2-etil-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina, brometo de etilmagnésio e cloretode manganês(ll) em analogia ao Exemplo 194b): óleo amarelo; 1H-RMN(CDCI3): 1,24 (6H, t, 2 χ CH3), 2,89 (2H, q, CH2), 3,06 (2H, q, CH2), 7,07 (1H,d, ArH), 7,45 (1H, d, ArH), 10,55 (1H, s, CH=O).
d) 1 -Cloro-3-(2.2-dibromo-vinil)-2.4-dietil-benzeno
<formula>formula see original document page 125</formula>1-Cloro-3-(2,2-dibromo-vinil)-2,4-dietil-benzeno foi preparado de3-cloro-2,6-dietil-benzaldeído, tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina emanalogia ao Exemplo 1d): óleo incolor; 1H-RMN (CDCI3): 1,14 (3H, t, CH3),1,17 (3H, t, CH3), 2,56 (2H, qd, CH2), 2,72 (2H, q, CH2), 7,03 (1H, d, ArH),7,29 (1H1 d, ArH), 7,44 (1H, s, CH=CBr2).
e) 2-(3-Cloro-2,6-dietil-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 126</formula>
2-(3-Cloro-2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode 1-cloro-3-(2,2-dibromo-vinil)-2,4-dietil-benzeno e etilenodiamina em ana-logia ao Exemplo 1e): cristais amarelos; EM (ISP): 251,3 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 197
2-(2,6-Dietil-3-flúor-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 126</formula>
Butil-[1 -(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina foi prepa-rada de 2-cloro-3,6-difluorobenzaldeído, N-butilamina e ácido p-toluenos-sulfônico em analogia ao Exemplo 191a): óleo amarelo; EM (ISP): 234,1([M+H]+, 30%), 232,3 ([M+H]+, 100%).
b) Butil-H -(2-etil-3,6-diflúor-fenil)-met-(E)-ilideno1-amina<formula>formula see original document page 127</formula>
Butil-[1 -(2-etil-3,6-diflúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina foi prepa-rada de butil-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina, brometo deetilmagnésio e cloreto de manganês(ll) em analogia ao Exemplo 194a): óleomarrom; 1H-RMN (CDCI3): 0,97 (3H, t, CH3), 1,15 (3H, t, CH3), 1,43 (2H, sex-teto, CH2), 1,70 (2H, quinteto, CH2), 2,98 (2H, qd, CH2), 3,66 (2H, t, CH2),6,87 (1H, td, ArH), 6,99 (1H, td, ArH), 8,52 (1H, s, CH=N).
c) 2.6-Dietil-3-flúor-benzaldeído
<formula>formula see original document page 127</formula>
2,6-Dietil-3-flúor-benzaldeído foi preparado de butil-[1-(2-etil-3,6-diflúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina, brometo de etilmagnésio e cloreto demanganês(ll) em analogia ao Exemplo 194b): óleo amarelo; 1H-RMN (CD-Cl3): 1,22 (6H, sobreposição t, 2 χ CH3), 2,89 (4H, sobreposição q, 2 χ CH2),7,08 (1 Η, dd, ArH), 7,14 (1H, dd, ArH), 10,55 (1H, s, CH=O).
d) 2-(2.2-Dibromo-vinil)-1.3-dietil-4-flúor-benzeno
<formula>formula see original document page 127</formula>
2-(2,2-Dibromo-vinil)-1,3-dietil-4-flúor-benzeno foi preparado de2,6-dietil-3-flúor-benzaldeído, tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina emanalogia ao Exemplo 1d): óleo incolor; 1H-RMN (CDCI3): 1,15 (3H, t, CH3),1,18 (3H, t, CH3), 2,58 (4H, m, 2 χ CH2), 6,97 (1H, dd, ArH), 7,04 (1H, dd,ArH), 7,42(1 H1S1CH=CBr2).e) 2-(2,6-Dietil-3-flúor-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 128</formula>
2-(2,6-Dietil-3-flúor-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode 2-(2,2-dibromo-vinil)-1,3-dietil-4-flúor-benzeno e etilenodiamina em ana-logia ao Exemplo 1e): cristais amarelos; EM (ISP): 235,3 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 198
2-(3-Cloro-2-etil-6-flúor-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 128</formula>
a) 3-Cloro-2-etil-6-flúor-benzaldeído
<formula>formula see original document page 128</formula>
3-Cloro-2-etil-6-flúor-benzaldeído foi preparado de butil-[1-(3-cloro-2-etil-6-flúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina por cromatografia instantânea(sílica-gel, gradiente de acetato de etila/heptano): óleo amarelo; 1H-RMN(CDCI3): 1,21 (3H, t, CH3), 3,16 (2H, q, CH2), 6,99 (1H, dd, ArH), 7,55 (1H,dd, ArH), 10,45 (1H, s, CH=O).
b) 1 -Cloro-3-(2.2-dibromo-vinil)-2-etil-4-flúor-benzeno
<formula>formula see original document page 128</formula>
1 -Cloro-3-(2,2-dibromo-vinil)-2-etil-4-flúor-benzeno foi preparadode 3-cloro-2-etil-6-flúor-benzaldeído, tetrabrometo de carbono e trifenilfosfinaem analogia ao Exemplo 1d): óleo incolor; 1H-RMN (CDCI3): 1,15 (3H, t,CH3), 2,72 (2H, q, CH2), 6,90 (1H, dd, ArH), 7,29 (1H, s, CH=CBr2), 7,33 (1H,dd, ArH).
c) 2-(3-Cloro-2-etil-6-flúor-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 129</formula>
2-(3-Cloro-2-etil-6-flúor-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi prepa-rado de 1-cloro-3-(2,2-dibromo-vinil)-2-etil-4-flúor-benzeno e etilenodiaminaem analogia ao Exemplo 1 e): cristais amarelos; EM (ISP): 243,3 ([M+H]+,30%), 241,2 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 199
2-(2-Etil-3.6-diflúor-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 129</formula>
a) 2-Etil-3,6-diflúor-benzaldeído
<formula>formula see original document page 129</formula>
2-Etil-3,6-diflúor-benzaldeído foi preparado de butil-[1-(2-etil-3,6-diflúor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina por cromatografia instantânea (sílica-gel,gradiente de acetato de etila/heptano): óleo amarelo; 1H-RMN (CDCI3): 1,22(3H, t, CH3), 3,02 (2H, m, CH2), 6,99 (1H, ddd, ArH), 7,23 (1H, ddd, ArH),10,45 (1H, d, CH=O).
b) 2-(2,2-Dibromo-vinil)-3-etil-1.4-diflúor-benzeno<formula>formula see original document page 130</formula>
2-(2,2-Dibromo-vinil)-3-etil-1,4-diflúor-benzeno foi preparado de2-etil-3,6-diflúor-benzaldeí(do, tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina emanalogia ao Exemplo 1 d): óleo incolor; 1H-RMN (CDCI3): 1,15 (3H, t, CH3),2,60 (2H, qd, CH2), 6,89 <1H, ddd, ArH), 7,00 (1H, ddd, ArH), 7,26 (1H, s,CH=CBr2),.
c) 2-(2-Etil-3.6-diflúor-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 130</formula>
2-(2-Etil-3,6-diflúor-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode 2-(2,2-dibromo-vinil)-3-etil-1,4-diflúor-benzeno e etilenodiamina em ana-logia ao Exemplo 1e): cristais amarelos; EM (ISP): 225,3 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 200
2-(8-Etil-naftalen-1 -ilmetil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 130</formula>
2-(8-Etil-naftalen-1-ilmetil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(8-etil-naftalen-1-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol (Exemplo 195) em analogia ao E-xemplo 70 a): sólido esbramquiçado; EM (ISP): 237,1 ((M+H)+ ).
Exemplo 201
2-(2.6-Diisopropil-benzil)-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 131</formula>
2-(2,6-Diisopropil-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(2,6-diisopropil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol (Exemplo 4), TCCA e DBU em ana-logia ao Exemplo 194e): cristais amarelos; EM (ISP): 243,4 ([M+H]+).
Exemplo 202
2-(2.6-Dietil-3-flúor-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 131</formula>
2-(2,6-Dietil-3-flúor-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(2,6-dietil-3-flúor-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol (Exemplo 197), TCCA e DBU emanalogia ao Exemplo 194e): cristais amarelo claro; EM (ISP): 233,3 ([M+H]+).
Exemplo 203
2-(3-Cloro-2.6-dietil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 131</formula>
2-(3-Cloro-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(3-cloro-2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol (Exemplo 196), TCCA e DBUem analogia ao Exemplo 194e): cristais amarelo claro; EM (ISP): 251,3([M+H]+, 39%), 249,2 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 204
2-(3-Cloro-2-etil-6-flúor-benzil)-1 H-imidazol<formula>formula see original document page 132</formula>
2-(3-Cloro-2-etil-6-flúor-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(3-cloro-2-etil-6-flúor-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol (Exemplo 198), TCCA eDBU em analogia ao Exemplo 194e): cristais amarelo claro; EM (ISP): 241,2([M+H]+, 58%), 239,2 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 205
2-(2-Etil-3.6-diflúòr-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 132</formula>
2-(2-Etil-3,6-diflúor-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(2-etil-3,6-diflúor-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol (Exemplo 199), TCCA e DBU emanalogia ao Exemplo 194e): cristais amarelo claro; EM (ISP): 223,3 ([M+H]+,100%).
Exemplo 206
2-(2.6-Dietil-3-metóxi-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 132</formula>
a) Butil-n-(2.6-diflúor-3-metóxi-fenil)-met-(E)-ilidenol-amina
<formula>formula see original document page 132</formula>Butil-[1 -(2,6-diflúor-3-metóxi-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina foi pre-parada de 2,6-diflúor-3-metoxibenzaldeído, N-butilamina e ácido p-toluenos-sulfônico em analogia ao Exemplo 186a): óleo vermelho; EM (ISP): 228,4([M+H]+, 100%).
b) 2.6-Dietil-3-metóxi-benzaldeído
<formula>formula see original document page 133</formula>
2,6-Dietil-3-metóxi-benzaldeído foi preparado de butil-[1-(2,6-diflúor-3-metóxi-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina, brometo de etilmagnésio e clo-reto de manganês(ll) em analogia ao Exemplo 186b): óleo amarelo; 1H-RMN(CDCI3): 1,18 (3H, t, CH3), 1,23 (3H, t, CH3), 2,87 (2H, q, CH2), 2,95 (2H, q,CH2), 3,84 (3H, s, OMe), 6,97 (1H, d, ArH), 7,07 (1H, d, ArH), 10,58 (1H, s,CH=O).
d) 2-(2.2-Dibromo-vinil)-1.3-dietil-4-metóxi-benzeno
<formula>formula see original document page 133</formula>
2-(2,2-Dibromo-vinil)-1,3-dietil-4-metóxi-benzeno foi preparadode 2,6-dietil-3-metóxi-benzaldeído, tetrabrometo de carbono e trifenilfosfinaem analogia ao Exemplo 1d): óleo incolor; 1H-RMN (CDCI3): 1,08 (3H, t,CH3), 1,17 (3H, t, CH3), 2,55 (4H, m, 2 χ CH2), 3,81 (3H, s, OMe), 6,82 (1H,d, ArH), 7,05 (1H, d, ArH), 7,44 (1H, s, CH=CBr2).
e) 2-(2.6-Dietil-3-metóxi-benzil)-4.5-diidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 133</formula>2-(2,6-Dietil-3-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol foi preparadode 2-(2,2-dibromo-vinil)-1,3-dietil-4-metóxi-benzeno e etilenodiamina emanalogia ao Exemplo 1e): cristais amarelos; EM (ISP): 247,4 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 207
2-(2,6-Dietil-3-metóxi-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 134</formula>
2-(2,6-Dietil-3-metóxi-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de 2-(2,6-dietil-3-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol (Exemplo 206), TCCA eDBU em analogia ao Exemplo 194e): cristais amarelo claro; EM (ISP): 245,4([M+H]+, 100%).
Exemplo 208
3,5-Dietil-4-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 134</formula>
a) 4-( 1 -Benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-1.3.5-trietil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 134</formula>
4-(1 -Benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-1,3,5-trietil-1 H-pirazol foi pre-parado de 4-(1 -benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-heptano-3,5-diona e etilidrazinaem analogia ao Exemplo 190 b): óleo viscoso amarelo claro; EM (ISP): 323,2((M+H)+).
b) 1.3.5-Trietil-4-(1 H-imidazol-2-ilmetiP-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 135</formula>
1,3,5-Trietil-4-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1H-pirazol foi preparado de4-(1 -benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-1,3,5-trietil-1 H-pirazol por desbenzilaçãocom sódio em amônia líquida durante 10 minutos. A mistura reacional azulfoi saciada por adição de cloreto de amônio sólido, a amônia evaporada e oresíduo distribuído entre água e t-butil metil éter. A fase orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 1,3,5-Trietil-4-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1 H-pirazol foi obtido como óleo viscoso ama-relo claro; EM (ISP): 233,0 ((M+H)+).
Exemplo 209
Rac-(2.6-Dietil-4-metóxi-fenil)-(1 H-imidazol-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 135</formula>
a) Butil-í1-(2.6-diflúor-4-metóxi-fenil)-met-(E)-ilideno1-amina
<formula>formula see original document page 135</formula>
Butil-[1-(2,6-diflúor-4-metóxi-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina foi pre-parada de 2,6-diflúor-4-metoxibenzaldeído, N-butilamina e ácido p-toluenos-sulfônico em analogia ao Exemplo 186a): óleo amarelo; EM (ISP): 228,4([M+H]+, 100%).
b) 2,6-Dietil-4-metóxi-benzaldeído<formula>formula see original document page 136</formula>
2,6-Dietil-4-metóxi-benzaldeído foi preparado de butil-[1-(2,6-diflúor-4-metóxi-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina, brometo de etilmagnésio e clo-reto de manganês(ll) em analogia ao Exemplo 186b): óleo amarelo; EM(ISP): 193,3 ([M+H]+, 100%).
c) Rac-(2.6-Dietil-4-metóxi-fenilH1 H-imidazol-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 136</formula>
rac-(2,6-Dietil-4-metóxi-fenil)-(1 H-imidazol-2-il)-metanol foi pre-parado de 2,6-dietil-4-metóxi-benzaldeído e 2-(1-dietoximetil-1H-imidazol-2-il)-lítio em analogia ao Exemplo 191 d): cristais amarelos; 1H-RMN (CDCI3):1,11 (3H, t, CH3), 2,55 (2H, qd, CH2), 2,62 (2H, qd, CH2), 3,83 (3H,s, OMe),6,23 (1H, s, CH), 6,64 (2H, s, ArH), 6,98 (2H, s, imidazol-H).
Exemplo 210
2-(2.6-Dietil-4-metóxi-benzil)-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 136</formula>
2-(2,6-Dietil-4-metóxi-benzil)-1H-imidazol foi preparado de rac-(2,6-dietil-4-metóxi-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanol, trietilsilano e ácido triflu-oroacético em analogia ao Exemplo 191e): cristais brancos; EM (ISP): 245,4([M+H]+, 100%).Exemplo 211
3,5-Dietil-4-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 -propil-1 H-pirazol
a) 4-(1 -Benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-dietil-1 -propil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 137</formula>
4-(1 -Benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-dietil-1 -propil-1 H-pirazol foi preparadode 4-(1 -benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-heptano-3,5-diona e propilidrazina emanalogia ao Exemplo 190 b): óleo viscoso amarelo claro; EM (El): 336,2((M+ ), 100%), 245,3 ((M-PhCH2)"1" ).
b) 3,5-Dietil-4-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 -propil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 137</formula>
3,5-Dietil-4-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 -propil-1 H-pirazol foi prepa-10 rado de 4-(1-benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-dietil-1-propil-1 H-pirazol emanalogia ao Exemplo 208 b): sólido esbranquiçado; EM (ISP): 247,2((M+H)+).
Exemplo 212
3.5-Dietil-4-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 -isopropil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 137</formula>a) 4-(1 -Benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3.5-dietil-1 -isopropil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 138</formula>
4-(1 -Benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-dietil-1 -isopropil-1 H-pirazolfoi preparado de 4-(1-benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-heptano-3,5-diona e iso-propilidrazina em analogia ao Exemplo 190 b): óleo viscoso amarelo claro;EM (ISP): 337,3 ((M+H)+).
b) 3.5-Dietil-4-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 -isopropil-1 H-pirazol
<formula>formula see original document page 138</formula>
3,5-Dietil-4-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 -isopropil-1 H-pirazol foi pre-parado de 4-(1 -benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3,5-dietil-1 -isopropil-1 H-pirazolem analogia ao Exemplo 208 b): sólido incolor; EM (ISP): 247,2 ((M+H)+ ).
Exemplo 213
Rac-(4-Etóxi-2.6-dietil-fenilH 1 H-imidazol-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 138</formula>
a) 2,6-Dietil-4-hidróxi-benzaldeído
<formula>formula see original document page 138</formula>A uma solução de 9,00 g (46,8 mmols)) de 2,6-dietil-4-metóxi-benzaldeído em 50 ml de diclorometano a - 78°C foram adicionados 103 ml(103 mmols) de uma solução de tribrometo de boro em diclorometano a 1 Me a mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e emseguida aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura reacional foi sacia-da vertendo-se sobre gelo e a mistura resultante foi em seguida diluída comacetato de etila e lavada seqüencialmente com água e com salmoura satu-rada. As fases foram separadas e a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4,filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 8,68 g (100%) do composto dotítulo como um sólido cristalino marrom. EM (ISP): 177,4 ([M-H]", 100%).
b) 4-Etóxi-2,6-dietil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 139</formula>
A uma solução de 1,10 g (5,92 mmols)) de 2,6-dietil-4-hidróxi-benzaldeído em 15 ml de Ν,Ν-dimetilformamida em um tubo de pressão fo-ram adicionados 4,83 g (14,8 mmols) de carbonato de césio e 1,05 ml (13,0mmols) de iodometano. O tubo foi selado e a mistura reacional foi aquecidaa 60°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperaturaambiente, diluída com éter, e lavada com salmoura saturada. As fases foramseparadas e a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentra-da a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel,gradiente de acetato de etila/heptano) para fornecer 1,00 g (82%) do com-posto do título como um óleo amarelo. 1H-RMN (CDCI3): 1,25 (6H, t, 2 χCH3), 1,44 (3H, t, CH3), 2,98 (4H, q, 2 χ CH2), 4,10 (2H, q, OCH2), 6,62 (2H,s, 2 χ ArH), 10,45 (1H, s, CH=O).
c) Rac-(4-Etóxi-2,6-dietil-fenilH1 H-imidazol-2-il)-metanol<formula>formula see original document page 140</formula>
Rac-(4-etóxi-2,6-dietil-fenil)-(1 H-imidazol-2-il)-metanol foi prepa-rado de 4-etóxi-2,6-dietil-benzaldeído e 2-(1-dietoximetil-1H-imidazol-2-il)-lítio em analogia ao Exemplo 191 d): cristais amarelos; EM (ISP): 275,5([M+H]+, 69%), 257,3 ([M+H-H20]+, 100%).
Exemplo 214
Rac-(3-Etóxi-2.6-dietil-fenil)-( 1 H-imidazol-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 140</formula>
a) 2,6-Dietil-3-hidróxi-benzaldeído
<formula>formula see original document page 140</formula>
2,6-Dietil-3-hidróxi-benzaldeído foi preparado de 2,6-dietil-3-metóxi-benzaldeído e tribrometo de boro em analogia ao Exemplo 213a):cristais marrom; EM (ISP): 177,4 ([M-H]", 100%).
b) 3-Etóxi-2,6-dietil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 140</formula>3-Etóxi-2,6-dietil-benzaldeído foi preparado de 2,6-dietil-3-hidróxi-benzaldeído, carbonato de césio e iodoetano em analogia ao Exem-plo 213b): óleo amarelo; 1H-RMN (CDCI3): 1,21 (3H, t, CH3), 1,23 (3H, t,CH3), 1,43 (3H, t, CH3), 2,86 (2H, q, CH2), 2,96 (2H, q, CH2), 4,04 (2H, q,OCH2), 6,96(1 H, d, ArH), 7,05(1 H, d, ArH), 10,57 (1 H, s, CH=O).
c) Rac-(3-Etóxi-2,6-dietil-fenilH1 H-imidazol-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 141</formula>
Rac-(3-etóxi-2,6-dietil-fenil)-(1 H-imidazol-2-il)-metanol foi prepa-rado de 3-etóxi-2,6-dietil-benzaldeído e 2-(1-dietoximetil-1H-imidazol-2-il)-lítio em analogia ao Exemplo 191 d): óleo amarelo; EM (ISP): 275,5 ([M+H]+,100%), 257,3 ([M+H-H20]+, 77%).
Exemplo 215
2-(4-Etóxi-2.6-dietil-benzil)-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 141</formula>
2-(4-Etóxi-2,6-dietil-benzil)-1H-imidazol foi preparado de rac-(4-etóxi-2,6-dietil-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanol, trietilsilano e ácido trifluoroa-cético em analogia ao Exemplo 191e): cristais amarelo claro; EM (ISP):259,4 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 216
2-(4-Benzilóxi-2.6-dietil-benzil)-1H-imidazol<formula>formula see original document page 142</formula>
a) 4-Benzilóxi-2,6-dietil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 142</formula>
4-Benzilóxi-2,6-dietil-benzaldeído foi preparado de 2,6-dietil-4-hidróxi-benzaldeído, carbonato de césio e brometo de benzila em analogiaao Exemplo 213b): óleo amarelo; 1H-RMN (CDCI3): 1,25 (6H, t, 2 χ CH3),2,98 (4H, q, 2 χ CH2), 5,12 (2H, s, OCH2), 6,72 (2H, s, 2 χ ArH), 7,33-7,45(5H, m, Ph), 10,47.(1 H1 s, CH=O).
b) Rac-(4-Benzilóxi-2,6-dietil-fenilH 1 H-imidazol-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 142</formula>
Rac-(4-benzilóxi-2,6-dietil-fenil)-(1 H-imidazol-2-il)-metanol foipreparado de 4-benzilóxi-2,6-dietil-benzaldeído e 2-(1-dietoximetil-íH-imida-zol-2-il)-lítio em analogia ao Exemplo 191 d): óleo amarelo; EM (ISP): 337,5([M+H]+, 100%), 319,1 ([M+H-H20]+, 95%).c) 2-(4-Benzilóxi-2.6-dietil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 143</formula>
2-(4-Benzilóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de rac-(4-benzilóxi-2,6-dietil-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanol, trietilsilano e ácidotrifluoroacético em analogia ao Exemplo 191e): cristais brancos; EM (ISP):321,1 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 217
2-(3-Etóxi-2.6-dietil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 143</formula>
2-(3-Etóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol foi preparado de rac-(3-etóxi-2,6-dietil-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanol, trietilsilano e ácido trifluoroa-cético em analogia ao Exemplo 191e): cristais amarelo claro; EM (ISP):259,3 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 218
2-(3-Benzilóxi-2.6-dietil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 143</formula>a) 3-Benzilóxi-2,6-dietil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 144</formula>
3-Benzilóxi-2,6-dietil-benzaldeído foi preparado de 2,6-dietil-3-hidróxi-benzaldeído, carbonato de césio e brometo de benzila em analogiaao Exemplo 213b): óleo amarelo; 1H-RMN (CDCI3): 1,20 (3H, t, CH3), 1,21(3H, t, CH3), 2,87 (2H, q, CH2), 3,03 (2H, q, CH2), 5,09 (2H, s, OCH2), 7,04(2H, ABq, 2 χ ArH), 7,33-7,45 (5H, m, Ph), 10,58 (1H, s, CH=O).
b) Rac-(3-Benzilóxi-2,6-dietil-fenil)-( 1 H-imidazol-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 144</formula>
Rac-(3-benzilóxi-2,6-dietil-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanol foipreparado de 3-benzilóxi-2,6-dietil-benzaldeído e 2-(1-dietoximetil-1H-imida-zol-2-il)-lítio em analogia ao Exemplo 191 d): óleo amarelo; EM (ISP): 337,5([M+H]+, 100%), 319,1 ([M+H-H20]+, 36%).
c) 2-(3-Benzilóxi-2.6-dietil-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 144</formula>
2-(3-Benzilóxi-2,6-dietil-benzil)-1H-imidazol foi preparado de rac-(3-benzilóxi-2,6-dietil-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanol, trietilsilano e ácidotrifluoroacético em analogia ao Exemplo 191e): cristais esbranquiçados; EM(ISP): 321,0 ([M+H]+, 100%).
Exemplo 219
2-(2,6-Dietil-4-fenóxi-benzil)-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 145</formula>
a) 2.6-Dietil-4-fenóxi-benzaldeído
<formula>formula see original document page 145</formula>
O composto foi preparado utilizando metodologia descrita emTetrahedron Lett 1998, 39, 2937-2940. A uma solução de 1,50 g (8,42mmols) de 2,6-dietil-4-hidróxi-benzaldeído em 60 ml de diclorometano foramadicionados 1,64 g (13,5 mmols) de ácido fenilborônico, 2,29 g (12,6 mmols)de acetato de cobre(ll), 30 g de peneirar moleculares 4Á e 4,06 ml (50,5mmols) de piridina. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambientedurante 72 horas e em seguida filtrada através de celita. O filtrado foi extraí-do com ácido clorídrico a 1 N aquoso, as fases foram separadas, e a faseorgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduofoi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, gradiente de acetatode etila/heptano) para fornecer 1,64 g (77%) do composto do título como umóleo amarelo. 1H-RMN (CDCI3): 1,22 (6H, t, CH3), 2,95 (4H, q, CH2), 6,69(2H, s, ArH), 7,08 (2H, d, ArH), 7,20 (1H, t, ArH), 7,39 (2H, dd, ArH), 10,5(1H, s, ÇHO).
b) Rac-(2.6-Dietil-4-fenóxi-fenilH1 H-imidazol-2-il)-metanol<formula>formula see original document page 146</formula>
Rac-(2,6-Dietil-4-fenóxi-fenil)-(1 H-imidazol-2-il)-metanol foi pre-parado de 2,6-dietil-4-fenóxi-benzaldeído e 2-(1-dietoximetil-1H-imidazol-2-il)-lítio em analogia ao Exemplo 191 d): óleo amarelo; EM (ISP): 323,3([M+H]+, 100%), 305,1 ([M+H-H20]+, 77%).
c) 2-(2.6-Dietil-4-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 146</formula>
2-(2,6-Dietil-4-fenóxi-benzil)-1H-imidazol foi preparado de rac-(2,6-dietil-4-fenóxi-fenil)-(1 H-imidazol-2-il)-metanol, trietilsilano e ácido trifluo-roacético em analogia ao Exemplo 191e): cristais brancos; EM (ISP): 307,4([M+H]+, 100%).
Exemplo 220
2-(2.6-Dietil-3-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 146</formula><formula>formula see original document page 147</formula>
2,6-Dietil-3-fenóxi-benzaldeído foi preparado de 2,6-dietil-3-hidróxi-benzaldeído e ácido fenilborônico em analogia ao Exemplo 219a):óleo amarelo; 1H-RMN (CDCI3): 1,20 (3H, t, CH3), 1,25 (3H, t, CH3), 2,93(2H, q, CH2), 2,98 (2H, q, CH2), 6,91 (2H, d, 2 χ ArH), 7,00-7,10 (3H, m, 3 χArH), 7,28-7,38 (2H, m, 2 χ ArH), 10,6 (1 Η, s, CHO).
b) Rac-(2,6-Dietil-3-fenóxi-fenilM 1 H-imidazol-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 147</formula>
Rac-(2,6-Dietil-3-fenóxi-fenil)-(1 H-imidazol-2-il)-metanol foi pre-parado de 2,6-dietil-3-fenóxi-benzaldeído e 2-(1-dietoximetil-1H-imidazol-2-il)-lítio em analogia ao Exemplo 191 d): óleo amarelo; EM (ISP): 323,4([M+H]+, 100%), 305,1 ([M+H-H20]+, 41%).
c) 2-(2,6-Dietil-3-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 147</formula>
2-(2,6-Dietil-3-fenóxi-benzil)-1H-imidazol foi preparado de rac-(2,6-dietil-3-fenóxi-fenil)-(1H-imidazol-2-il)-metanol, trietilsilano e ácido trifluo-roacético em analogia ao Exemplo 191e): cristais brancos; EM (ISP): 307,3([M+H]+, 100%).Exemplo 221
2-í3-(1H-lmidazol-2-ilmetil)-fenil1-piridina
<formula>formula see original document page 148</formula>
a) Rac-(1H-Imidazol-2-il)-(3-piridin-2il-fenil)-metanol
<formula>formula see original document page 148</formula>
Rac-(1 H-lmidazol-2-il)-(3-piridin-2-il-fenil)-metanol foi preparadode 3-(2-piridil)benzaldeído e 2-(1 -dietoximetil-1 H-imidazol-2-il)-lítio em ana-logia ao Exemplo 191 d): óleo amarelo; EM (ISP): 252,1 ([M+H]+, 100%),234,1 ([M+H-H20]+, 51%).
b) 2-f3-(1 H-lmidazol-2-ilmetil)-fenil1-piridina
<formula>formula see original document page 148</formula>
2-[3-(1H-lmidazol-2-ilmetil)-fenil]-piridina foi preparada de rac-(1 H-imidazol-2-il)-(3-piridin-2-il-fenil)-metanol, trietilsilano e ácido trifluoroacé-tico em analogia ao Exemplo 191e): cristais brancos; EM (ISP): 236,3([M+H]+, 100%).
Exemplo 222
3-[3-( 1 H-lmidazol-2-ilmetil)-fenin-piridinaRac-(1 H-lmidazol-2-il)-(3-piridin-3-il-fenil)-metanol foi preparadode 3-(3-piridil)benzaldeído e 2-(1 -dietoximetil-1 H-imidazol-2-il)-lítio em ana-logia ao Exemplo 191 d): óleo amarelo; EM (ISP): 252,4 ([M+H]+, 100%),234,3 ([M+H-H20]+, 57%).
b) 3-í3-(1H-lmidazol-2-ilmetil)-fenin-piridina
3-[3-(1H-lmidazol-2-ilmetil)-fenil]-piridina foi preparado de rac-(1H-imidazol-2-il)-(3-piridin-3-il-fenil)-metanol, trietilsilano e ácido trifluoroacé-tico em analogia ao Exemplo 191e): cristais brancos; EM (ISP): 236,4([M+H]+, 100%).
Exemplo 223
4-r3-(1H-lmidazol-2-ilmetil)-fenil1-piridinaa) Rac-(1 H-lmidazol-2-il)-(3-piridin-4-il-fenil)-metanol
<formula>formula see original document page 150</formula>
Rac-(1 H-lmidazol-2-il)-(3-piridin-4-il-fenil)-metanol foi preparadode 3-(4-piridil)benzaldeído e 2-(1 -dietoximetil-1 H-imidazol-2-il)-lítio em ana-logia ao Exemplo 191 d): óleo amarelo; EM (ISP): 252,3 ([M+H]+, 100%),234,1 ([M+H-H20]+, 55%).
b) 4-[3-( 1H-lmidazol-2-ilmetil)-fenil)-piridina
<formula>formula see original document page 150</formula>
4-[3-(1H-lmidazol-2-ilmetil)-fenil]-piridina foi preparado de rac-(1 H-imidazol-2-il)-(3-piridin-4-il-fenil)-metanol, trietilsilano e ácido trifluoroacé-tico em analogia ao Exemplo 191e): cristais brancos; EM (ISP): 236,1([M+H]+, 100%).

Claims (26)

1. Uso de compostos de fórmula I <formula>formula see original document page 151</formula> em queR é hidrogênio, trítio, hidróxi, amino, alquila inferior, cicloalquila,alcóxi inferior, halogênio, ciano, alquila inferior substituída porhalogênio, alcóxi inferior substituído por halogênio, fenila, O-fenila, -S-fenila, opcionalmente substituído por halogênio, ou ébenzila, benzilóxi, NHC(0)-alquila inferior ou piridin-2,3 ou 4-ila;R1 é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior;R2 é hidrogênio ou alquila inferior;arila é um grupo aromático, selecionado de fenila, naftalen-1-ila ounaftalen-2-ila;hetarila é um grupo aromático, contendo pelo menos um átomode anel de O, N ou S, selecionado do grupo consistindo em piri-dina-3-ila, pirazolila, benzofuran-3-ila, benzofuran-4-ila, benzofu-ran-5-ila, benzofuran-6-ila, benzofuran-7-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, benzo[b]tiofen-3-ila ou indol-3-ila;η é 1, 2, 3, 4 ou 5; quando η é 2, 3, 4 ou 5, R pode ser igual ounão;a linha pontilhada pode ser uma ligação ou não;e seus sais farmaceuticamente ativos, misturas racêmicas, e-nantiômeros, isômeros óticos e formas tautoméricas de compos-tos de fórmula I para a preparação de medicamentos para o tra-tamento de depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbio bipo-lar, distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção, distúrbiosrelacionados com o estresse, distúrbios psicóticos tais como es-quizofrenia, doenças neurológicas tais como mal de Parkinson,distúrbios neurodegenerativos tais como mal de Alzheimer,epilepsia, enxaqueca, hipertensão, distúrbios de abuso de subs-tância e metabólicos tais como distúrbios de alimentação, diabe-tes, complicações diabéticas, obesidade, dislipidemia, distúrbiosde consumo de energia e assimilação, distúrbios e malfunção dehomeostase de temperatura corporal, distúrbios de sono e ritmocircadiano, e distúrbios cardiovasculares.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que arila é fenila e Ré diferente de hidrogênio.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, cujos compostos são- 2-(2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol- 2-(2-etil-6-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(2-metóxi-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol- 2-(2-etil-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(2-etil-6-isopropil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(2,3-dicloro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-[1 -(2,3-dimetil-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(3-bromo-2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(4-metóxi-2,5-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(2-bromo-4,5-dimetóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(2-etil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(2-cloro-6-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(2-ciclopropil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(2-bromo-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(3-bromo-5-metóxi-2-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(2-cloro-3-trifluorometil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol- 2-(2,3,5,6-tetrametil-benzil)-1 H-imidazol- 2-pentametilfenilmetil-1 H-imidazol- 2-(4-metóxi-2,6-dimetil-benzil)-1 H-imidazol- 2-(3-bromo-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol- 2-(2,6-dietil-3-trítio-benzil)-1 H-imidazol- 2-(4-terc-butil-2,6-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol, Xilome-tazolina-2-pentametilfeniImetil-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2,3,5,6-tetrametil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-6-terc-butil-3-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2,4-dimetil-fenol,Oximetazolina-2-(2,4,6-trimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol, Trimizolina-2-(2,6-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2,6-dicloro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(3,4-dicloro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2,3-dimetóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(4-metóxi-2,6-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2-bromo-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2,6-dicloro-4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-fenilamina, Nema--zolina-2-(2,4,6-trimetil-benzil)-1 H-imidazol-rac-2-[1-(4-benzil-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2-cloro-6-iodo-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(3-cloro-2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(3-cloro-2-etil-6-flúor-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2,6-dietil-3-flúor-benzil)-1 H-imidazol-2-(2,6-dietil-3-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2,6-dietil-4-metóxi-benzil)-1 H-imidazol-2-(4-etóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol-2-(3-etóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol-2-(3-benzilóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol-2-(2,6-dietil-4-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol ou-2-(2,6-dietil-3-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que arila é naftila eos outros substituintes são de acordo com a reivindicação 1
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, cujos compostos são-2-(4-bromo-naftalen-1-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-trítio-2-naftalen-1 -ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-naftalen-1-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol, Privina-2-naftalen-2-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(2-metóxi-naftalen-1 -ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(2-metil-naftalen-1 -ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 1-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-naftalen-2-ol ou- 2-(1 -bromo-naftalen-2-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol.
6. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que hetarila é ben-zofuranila.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, cujos compostos são- 2-(7-metil-benzofuran-6-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(6-metil-benzofuran-7-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-benzofuran-7-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-benzofuran-3-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-benzofuran-5-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-benzofuran-4-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(4-metóxi-benzofuran-5-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol oucloridrato de 2-benzofuran-6-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol.
8. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que hetarila é tiofe-nila.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, cujos compostos são- 2-(2,4,5-trimetil-tiofen-3-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(2,4,5-trimetil-tiofen-3-ilmetil)-1 H-imidazol- 2-tiofen-2-ilmetil-1 H-imidazol- 2-tiofen-2-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol ou- 2-tiofen-3-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol.
10. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que hetarila é ben-zo[b]tiofenila.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, cujo composto é- 2-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol.
12. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que hetarila é indo-lil-3-ila.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, cujo composto é- 3-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 H-indol.
14. Compostos de fórmula Iem queR é hidrogênio, trítio, hidróxi, amino, alquila inferior, cicloalquila,alcóxi inferior, halogênio, ciano, alquila inferior substituída porhalogênio, alcóxi inferior substituído por halogênio, fenila, O-fenila, -S-fenila, opcionalmente substituído por halogênio, ou ébenzila, benzilóxi, NHC(0)-alquila inferior ou piridin-2,3 ou 4-ila;R1 é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior;R2 é hidrogênio ou alquila inferior;arila é um grupo aromático, selecionado de fenila, naftalen-1 -ila ounaftalen-2-ila;hetarila é um grupo aromático, contendo pelo menos um átomode anel de O, N ou S, selecionado do grupo consistindo em piri-dina-3-ila, pirazolila, benzofuran-3-ila, benzofuran-4-ila, benzofu-ran-5-ila, benzofuran-6-ila, benzofuran-7-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, benzo[b]tiofen-3-ila ou indol-3-ila;η é 1, 2, 3, 4 ou 5; quando η é 2, 3, 4 ou 5, R pode ser igual ounão;a linha pontilhada pode ser uma ligação ou não;e seus sais farmaceuticamente ativos, com a exceção dos seguintes com-postos-2-(4-terc-butil-2,6-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol, Xilome-tazolina-2-pentametilfenilmetil-4,5-diidro-1H-imidazol-2-(2,3,5,6-tetrametil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-6-terc-butil-3-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2,4-dimetil-fenol,Oximetazolina-2-(2,4,6-trimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol, Trimizolina-2-(2,6-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2,6-dicloro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(3,4-dicloro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2,3-dimetóxi-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol-2-(4-metóxi-2,6-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2-bromo-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2,6-dicloro-4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-fenilamina, Nema--zolina-2-(2-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2,5-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2-trifluorometil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(3-trifluorometil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-benzil-4,5-diidro-1 H-imidazol, Priscol1 Tolazolinarac-2-(1 -fenil-etil)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-(1-fenil-propil)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-[1 -(2-cloro-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2,5-dimetóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-fenilamina-2-(2-cloro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2,4,6-trimetil-benzil)-1 H-imidazol-2-(2,6-dimetil-benzil)-1 H-imidazol-2-benzil-1 H-imidazol-2-naftalen-1-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol, Privina-2-naftalen-2-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-benzofuran-5-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-tiofen-2-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-tiofen-3-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol-3-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 H-indol-2-(1 -fenil-propil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2-metóxi-benzil)-1 H-imidazol-2-(2-metóxi-naftalen-1-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(4-metóxi-naftalen-1 -ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-(1-naftalen-1-il-etil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-bifenil-2-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-metil-2-naftalen-1 -ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol e-2-(2-metil-naftalen-1 -ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol.
15. Compostos de fórmula I de acordo com reivindicação 14, emque arila é fenila e R é diferente de hidrogênio.
16. Compostos de fórmula I de acordo com reivindicação 15, cu-jos compostos são-2-(2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2-etil-6-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2-metóxi-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2-etil-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2-etil-6-isopropil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2,3-dicloro-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazolrac-2-[1 -(2,3-dimetil-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(3-bromo-2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(4-metóxi-2,5-dimetil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2-bromo-4,5-dimetóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2-etil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2-cloro-6-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2-ciclopropil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2-bromo-6-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(3-bromo-5-metóxi-2-metil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2-cloro-3-trifluorometil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol-2-(2,3,5,6-tetrametil-benzil)-1 H-imidazol-2-pentametilfenilmetil-1 H-imidazol-2-(4-metóxi-2,6-dimetil-benzil)-1 H-imidazol-2-(3-bromo-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol-2-(2,6-dietil-3-trítio-benzil)-1 H-imidazolrac-2-[1 -(4-benzil-fenil)-etil]-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2-cloro-6-iodo-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(3-cloro-2,6-dietil-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(3-cloro-2-etil-6-flúor-benzil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-(2,6-dietil-3-flúor-benzil)-1 H-imidazol- 2-(2,6-dietil-3-metóxi-benzil)-4,5-diidro-1H-imidazol- 2-(2,6-dietil-4-metóxi-benzil)-1H-imidazol- 2-(4-etóxi-2,6-dietil-benzil)-1H-imidazol- 2-(3-etóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol- 2-(3-benzilóxi-2,6-dietil-benzil)-1 H-imidazol- 2-(2,6-dietil-4-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol ou- 2-(2,6-dietil-3-fenóxi-benzil)-1 H-imidazol.
17. Compostos de fórmula I de acordo com reivindicação 14, emque arila é naftila e as outras definições são como definidas na reivindicação 1.
18. Compostos de fórmula I de acordo com reivindicação 17, cu-jos compostos são- 2-(4-bromo-naftalen-1 -ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 4-trítio-2-naftalen-1 -ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol- 1-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-naftalen-2-ol ou- 2-(1 -bromo-naftalen-2-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol.
19. Compostos de fórmula I de acordo com reivindicação 14, emque hetarila é benzofuranila.
20. Compostos de fórmula I de acordo com reivindicação 19, cu-jos compostos são- 2-(7-metil-benzofuran-6-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(6-metil-benzofuran-7-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-benzofuran-7-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-benzofuran-3-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-benzofuran-4-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(4-metóxi-benzofuran-5-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol ou- 2-benzofuran-6-ilmetil-4,5-diidro-1 H-imidazol.
21. Compostos de fórmula I de acordo com reivindicação 14, emque hetarila é tiofenila.
22. Compostos de fórmula I de acordo com reivindicação 21, cu-jos compostos são- 2-(2,4,5-trimetil-tiofen-3-ilmetil)-4,5-diidro-1 H-imidazol- 2-(2,4,5-trimetil-tiofen-3-ilmetil)-1 H-imidazol-2-tiofen-2-ilmetil-1 H-imidazol
23. Métodos para preparação de compostos de fórmula I comodefinidos nas reivindicações 14 a 22, cujos processos compreendema) reagir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 159</formula> para um composto de fórmula <formula>formula see original document page 159</formula> em que R, R2, arila, hetarila e η são como definidos na reivindicação 1, oub) reagir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 159</formula> com etilenodiamina de fórmulaH2NCH2CHR2NH2Mpara um composto de fórmula <formula>formula see original document page 159</formula> em que os substituíntes são como definidos na reivindicação 1, ouc) reagir uma solução de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 160</formula> com DMSO e cloreto de oxalila em diclorometano ou permanganato de po-tássio absorvido em sílica-gel em acetonitrila ou com Pd/C em toluenopara um composto de fórmula <formula>formula see original document page 160</formula> em que os substituintes são como definidos na reivindicação 1, oud) reduzir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 160</formula> para um composto de fórmula <formula>formula see original document page 160</formula> em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior e os outros substituintes são comodefinidos na reivindicação 1, ese desejado, converter os compostos obtidos em sais de adiçãode ácido farmaceuticamente aceitáveis.
24. Medicamento contendo um ou mais compostos como defini-dos em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 para o tratamento de de-pressão, distúrbios de ansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperativida-de por déficit de atenção, distúrbios relacionados com o estresse, distúrbiospsicóticos, esquizofrenia, doenças neurológicas, mal de Parkinson, distúr-bios neurodegenerativos, mal de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hiperten-são, abuso de substância e distúrbios metabólicos, distúrbios de alimenta-ção, diabetes, complicações diabéticas, obesidade, dislipidemia, distúrbiosde consumo de energia e assimilação, distúrbios e malfunção de homeosta-se de temperatura corporal, distúrbios de sono e ritmo circadiano, e distúr-bios cardiovasculares.
25. Medicamento de acordo com a reivindicação 24 contendoum ou mais compostos como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 22 para o tratamento de depressão, psicose, mal de Parkinson, distúrbiode hiperatividade por ansiedade e déficit de atenção (ADHD)
26. Invenção como aqui anteriormente descrito.
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