BRPI0707427A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para tratar dislipidemia, aterosclerose, e diabetes e complicações da mesma, para elevar os nìveis plásmicos de hdl, e para diminuir triglicerìdeos plásmicos, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para tratar dislipidemia, aterosclerose, e diabetes e complicações da mesma, para elevar os nìveis plásmicos de hdl, e para diminuir triglicerìdeos plásmicos, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo Download PDF

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Michael James Genin
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Robert Anthony Doti
Francisco Javier Agejas-Chicharro
Anna Belen Bueno Melendo
Peter Rudolph Manninen
Jason Matthew Ochoada
Quanrong Shen
Alan M Warshawsky
Tianwei Ma
Ryan Edward Stites
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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, METODO PARA TRATAR DISLIIPIDEMIA, ATEROSCLEROSE, E DIABETES E COMPLICAçõES DA MESMA, PARA ELEVAR OS NIVEIS PLáSMICOS DE HDL, E PARA DIMINUIR TRIGLICERIDEOS PLáSMICOS, COMPOSIçãO FARMACEUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO em que variáveis são da maneira aqui definida, e suas composições farmacêuticas e métodos de uso usados para tratar dislipidemia e doenças relacionadas.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, MÉTODO PARA TRATAR DISLIPIDEMIA, ATEROSCLEROSE, EDIABETES E COMPLICAÇÕES DA MESMA, PARA ELEVAR OS NÍVEISPLÁSMICOS DE HDL, E PARA DIMINUIR TRIGLICERÍDEOS PLÁSMICOS,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU DE UMSAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito aos campos de químicaorgânica medicinal, farmacologia e medicina.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Dislipidemia e doenças relacionadas a dislipidemia, porexemplo, aterosclerose, doença da artéria coronária, acidente vascularcerebral, etc., são a maior causa de morte, morbidez e perda econômica.Lipídios plásmicos, especialmente frações de colesterol, são reconhecidos porter um papel significativo na saúde cardiovascular. Modulação favorável delipídio plásmico, tais como triglicerídeos, colesterol HDL e colesterol LDL, édesejável.
O pedido de patente internacional WO 03/015771 Al revelacertos isoxazóis para uso no tratamento de doenças mediadas pelo receptorFXR NR1H4. O pedido de patente internacional WO 00/37077 revela certosisoxazóis que se ligam ao receptor farnesóide X (FXR). O pedido de patenteinternacional WO 2004/048349 Al revela compostos usados como agonistasdo receptor farnesóide X. O pedido de patente internacional WO 98/28269revela compostos usados como inibidores do fator Xa.
Os receptores hormonais nucleares, FXRs, regulam ometabolismo de colesterol plásmico e HDL. Assim, compostos que modulamos FXRs podem melhorar o perfil de regulagem do lipídio, particularmentemaiores níveis de HDL. tais compostos são desejáveis e podem ser usadospara tratamento de desordens caracterizadas por um perfil de lipídioindesejável resultante dele incluindo dislipidemia, aterosclerose, diabetes edoenças relacionadas. A presente invenção fornece agonistas FXR inéditos,seletivos e potentes para regulagem benéfica de perfis de lipídio incluindoníveis elevados de HDL.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 3</formula>
ρ é 0 ou 1;
R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, -alquila C1-C6, haloalquila CrC6, alcóxi C1-C6-,haloalcóxi C1-C6-, halo, -SR11 e -S-haloalquila C1-C3;
cada R3 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em -alquila CrC6, -haloalquila C1-C6, -alcóxi C1-C6-, -haloalcóxi C1-C6-, e halo;
R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -alquilaC1-C6, -haloalquila C1-C6, -cicloalquila C3-C8, - alquilcicloalquila C4-C8, -alcóxi C1-C6-, e -haloalcóxi C1-C6-;
R5 e R5a são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, e -alquila C1-C3;
R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -alquilaC1-C6, -haloalquila C1-C6, e halo;
Ar1 é selecionado do grupo que consiste em indolila, piridinila,tienila, benzotienila, indazolila, benzotiazolila, benzisoxazolila, benzofuranilae tiazolila, cada qual opcionalmente substituído com um ou dois gruposindependentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, -alquilaC1-C6, cicloalquila C3-C8, -alquilC1-C4S02alquila C1-C2, -alquilC1-C4SalquilaC1-C2, -alquilCrC4 NR10R11, fenila, -C1-C4Elquil-O-ElquilaCrC4, e -NHC(O)R10; R7 é selecionado do grupo que consiste em -CH2OOOR10, -OOOR10, -CONR11R11,
-C(O)NHSO2 alquila C1-C4, -C(O)NHSO2R12, oxadiazoletiona,e oxadiazolona;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em hidrogênio, -alquila C1-C4, e fenila; cada R11 éindependentemente hidrogênio, ou -alquila C1 -C6;
R12 é -alquila C1-Ce ou fenila opcionalmente substituído com -alquila C1-C3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Os compostos da invenção são moduladores de FXRs. Dessamaneira, os compostos da invenção são usados para alterar beneficamenteperfis de lipídio, incluindo, mas sem limitações, redução de colesterol total,redução de colesterol LDL, redução de níveis de colesterol VLDL, elevaçãode níveis de HDL, redução de níveis de triglicerídeo e sensibilizarbeneficamente os efeitos da insulina. Assim, a presente invenção fornece ummétodo para tratar condições mediadas por FXR tal como dislipidemia edoenças relacionadas a dislipidemia que compreende administrar umquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção a umpaciente que necessita do mesmo.
A presente invenção também fornece uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto da invenção e um carreadorfarmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também diz respeito ao uso de umcomposto da invenção para a fabricação de um medicamento. A presenteinvenção também fornece o uso de um composto da invenção para afabricação de um medicamento para tratar condições mediadas por FXR aquidescritas.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os termos "modulação" e "modulador" da maneira aqui usadareferem-se à regulagem benéfica de genes e processos enzimáticos resultandono organismo do receptor FXR ou nele. Genes chaves modulam FXR emmeios metabólicos múltiplos, incluindo colesterol, triglicerídeo, ácidobiliático e metabolismo de glicose.
O termo "dislipidemia" da maneira aqui usada refere-se aanormalidade ou quantidades anormais de lipídios e lipoproteínas no sangue eno estados da doença resultante, causado por, exacerbado por, ou adjunto a talanormalidade (ver DorlandfS Illustrated Medicai Dictionary, 29th edition,W.B Saunders publishing Company, New York, NY). Estados da doençaenglobados na definição de dislipidemia da maneira aqui usada incluemhiperlipidemia, hipertriglicemia, HDL plásmico baixo, LDL plásmico alto,VLDL plásmico alto, colestase do fígado, e hipercolesterolemia.
A frase "doenças relacionadas a dislipidemia" da maneira aquiusada refere-se a doenças cardiovasculares incluindo, mas sem limitações,aterosclerose, trombose, doença da artéria coronária, acidente vascularcerebral, e hipertensão. Doenças relacionadas a dislipidemia também incluemdiabetes, resistência a insulina, e complicações da mesma. Complicações dediabetes incluem, mas sem limitações, retinopatia diabética e obesidade.
Da maneira aqui usada, o termo "paciente" inclui animaishumanos e não humanos tais como animais domésticos (cães e gatos esimilares) e animais de fazenda.
Os termos "tratamento" "tratar" e "tratando" incluem inibir,aliviar, parar, baixar, e reverter o progresso, ou reduzir a gravidade desintomas patológicos de dislipidemia e doenças relacionadas a dislipidemia.
Da maneira aqui usada, o termo "quantidade terapeuticamenteeficaz" significa uma quantidade de um composto da invenção que é parte deum regime terapêutico aprovado, ou é determinado por um prescrevedorqualificado como suficiente para ser tomado diretamente, para tratar umacondição, ou efeitos detrimentais destes aqui descritos.
O termo farmaceuticamente aceitável" é aqui usado como umobjetivo e meio substancialmente não deletério para o paciente receptor.
O termo "alquila CrC6" ou similares (por exemplo, -alquilaCi-C2, -alquila CrC3, -alquila Ci-C4, -alquila CrC5, etc) representa umafração de hidrocarboneto reta ou ramificada que tem de 1 a 6 (ou da maneiraindicada) átomos de carbono, incluindo, mas sem limitações, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, e similares. Umgrupo alquila opcionalmente substituído é divalente quando conectado aosubstrato ou espinha dorsal molecular.
O termo "cicloalquila C3-Cg" ou termos similares refere-se aum anel carbocíclico saturado que tem de 3 a 8 átomos de carbono (ou damaneira indicada), incluindo, mas sem limitações, ciclopropila, ciclopentila ecicloexila.
O termo alquilcicloalquila C4-Cs" e similares (dependendo donúmero de átomos de carbono indicado) da maneira aqui usada refere-se acombinação de um grupo alquila e um cicloalquila de maneira tal que onúmero de átomos de carbono total seja 4 a 8 ou da maneira indicada e ogrupo todo seja ligado ao substrato por meio da porção alquila. Por exemplo,alquilcicloalquila C4-Cs inclui anéis cicloalquila (por exemplo, cicloalquilaC3-Cv) ligado a pelo menos um átomo de carbono, de maneira tal que onúmero de átomos de carbono total seja em qualquer lugar de 4 a 8 como, porexemplo, em -CH2ciclopropila. O termo "halo" significa halogênios incluindoiodo, cloro, bromo e flúor.
O termo "haloalquila CpC6" ou similares (por exemplo,haloalquila Ci-C3) refere-se a um grupo alquila Ci-Có (ou da maneiraindicada) substituído com um, dois, três ou mais átomos de halogênio damaneira indicada ou quimicamente apropriada. Exemplos de haloalquila CrC6 incluem mas sem limitações, trifluorometila, cloroetila, e 2-cloropropila.
Um grupo alcóxi Ci-C6" ou similares (por exemplo, alcóxi CrC3, alcóxi C2-C6, etc) é uma fração alquila CrC6 (ou da maneira indicada)conectada através de uma ligação óxi. Exemplos de grupos alcóxi incluemmas sem limitações, metóxi (-OMe), etóxi(-OEt), propóxi (-OPr), isopropóxi(-OiPr), butóxi (-OBu), etc.
O termo "haloalcóxi CpC6" ou similares (por exemplo,haloalcóxi C1-C3) engloba alcóxi CrC6 em que um ou mais do hidrogênio foisubstituído com halogênios. Exemplos de grupos haloalcóxi incluemdifluorometóxi, trifluorometóxi, 2-haloetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, até e inclusive grupos similares que têm o número de átomosde carbono indicado.
Um composto da invenção da maneira ilustrada pela invençãopode ocorrer como qualquer um de seus isômeros todos os quais são objetivosda invenção. Certos compostos da invenção podem possuir um ou maiscentros quirais, e assim, podem existir em formas oticamente ativas. Isômeroscomo estes bem como as suas misturas são no o âmbito da presente invenção.Se um esteroisômero particular for desejado, ele pode ser preparado pormétodos bem conhecidos na tecnologia.
MODALIDADES PREFERIDAS DA INVENÇÃO
Preferivelmente ρ é 0 ou 1. Mais preferivelmente ρ é 0
Preferivelmente ReR são cada qual independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquilaCi-C3, -haloalquilaC1-C3, alcóxi C1-C3 -, haloalcóxi C1-C3 -, -Salquila CrC3, -Shaloalquila CrC3, e halo. Grupos ReR mais preferidos são independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor,trifluorometila, tiotrifluorometila e trifluorometóxi.
Um grupo R preferido é selecionado do grupo que consisteem alquila CrC4, haloalquila Ci-C3, alcóxi Ci-C3-, haloalcóxi Ci-C3-, e halo.Um grupo R3 mais preferido é selecionado do grupo que consiste em cloro,flúor, trifluorometóxi, tiotrifluorometila e trifluorometila. Acima de tudopreferivelmente, R3 está ausente (p é 0).
Preferivelmente, R4 é selecionado de H, metila, etila,isopropila, ciclopropila e metilciclopropila. Acima de tudo preferivelmente R4é isopropila ou ciclopropila.
Preferivelmente, R5 e R5a são cada qual independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, metila e etila. Maispreferivelmente, R5 e R5a são ambos hidrogênio.
Um grupo R6 preferido é selecionado do grupo que consisteem hidrogênio, halo, e alquila CrC3. Mais preferivelmente, R6 é hidrogênioou metila.
Um grupo Ar1 preferidos é selecionado do grupo que consisteem indolila, tienila, piridinila, benzotienila, indazolila, benzotiazolila,benzisoxazolila, benzofuranila e tiazolila opcionalmente substituído cada qualanexado a cadeia do composto da invenção em qualquer átomo de carbonodisponível. Mais preferivelmente Ar1 é indolila, tienila, benzotienila, etiazolila cada qual opcionalmente substituído com um ou dois gruposindependentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquila Ci-C5, -alquilC,-C3S02alquilaCi-C3, -alquilCrC3 -O-alquila CrC3, -alquilCrC3-S-alquilaCrC3, -alquilCi-C3NH(alquilaCi-C3), -alquilCi-C3N(alquila CrC3)2,fenila, e -NHC(0)alquila CrC3 em que a dita substituição pode ser emcarbono e/ou nitrogênio. Mais preferivelmente, Ar1 é substituído uma vez noátomo de nitrogênio de grupo contendo um nitrogênio.
Um substituinte R preferido é selecionado do grupo queconsiste em -alquilCOOH, -C(O)NHSO2Ci-C3, -fenilC(0)NHS02, -C(0)NHS02fenilCH3, e -COOCH3. Um grupo R7 mais preferido é -COOH.
Cada R10 é preferivelmente hidrogênio, ou alquila Ci-C6.
Cada R11 é preferivelmente alquila Ci-C6.R é preferivelmente fenila opcionalmente substituído comalquila CrC3.
Também preferido é um composto da invenção em que:ρ é 0, ou 1;
R1 e R são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, flúor, cloro, CF3, e -OCF3,
R3 é flúor, cloro, CF3, SCF3, ou OCF3;R4 é H, isopropila ou ciclopropila;
R e R são cada qual independentemente selecionados de Hou metila;
Ar1 é indolila, piridinila, tienila, tiazolila e benzotienila cadaqual opcionalmente substituído com um grupo selecionado do grupo queconsiste em alquila CrC4, CF3, -CH2CH2SCH2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2N(CH3)2, e fenila;
R6 é hidrogênio, ou metila;
R7 é -COOH, -COOalquilaC1-C2, -C0NHS02alquila CrC4, -C0NHS02fenila, C0NHS02fenilmetila, oxadiazolona, e tiadiazolona;
cada R10 é independentemente hidrogênio ou alquila Cj-Có; ecada R11 é independentemente hidrogênio ou alquila CrC6.
Mais preferido é um composto da invenção em que cada ρ é 0;
R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em cloro,flúor, trifluorometila, e trifluorometóxi; R4 é isopropila ou ciclopropila; R5 eR5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 étienila, benzotienila, indolila ou tiazolila, cada qual ligado a qualquer átomode carbono disponível e cada qual opcionalmente substituído com um gruposelecionado de metila, etila, propila, butila, isopropila, ciclopropila, -CH2CH2SO2CH3, - CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2SCH2, -CH2CH2OCH2, efenila; e R7 é -COOH ou -COOMe.
Especialmente preferidos sãos compostos da invençãoexemplificados aqui.
Os compostos da invenção (fórmula I) podem ser preparadospor uma variedade de procedimentos conhecidos na tecnologia e pelosdescritos a seguir. Os produtos de cada etapa no Esquema a seguir podem serrecuperados por métodos convencionais incluindo extração, evaporação,precipitação, cromatografia, filtração, trituração, cristalização, e similares. NoEsquema a seguir todos os substituintes, a menos que de outra forma indicada,são como definido anteriormente e reagentes adequados são bem conhecidos eapreciados na tecnologia.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 10</formula>
Esquema 1 apresenta a reação de um composto apropriado dafórmula (1) com um composto apropriado da fórmula (2) para dar umcomposto da fórmula (I). A reação no Esquema 1 pode ser realizado por pelomenos duas variantes discutidas a seguir.
Na primeira variante, um composto apropriado da fórmula (1)e um no qual R1, R2, R3, p, R4, R5, e R5a são definidos pela fórmula I, e Y é -OH e um composto apropriado da fórmula (2) é um no qual R6, R7, e Ar1 sãoda maneira definida na fórmula (I) ou um grupo que dá origem ao R7 damaneira definida na fórmula (I), por exemplo, por formação de um éster,amida, sulfonamida, ou ácido.
Por exemplo, um composto da fórmula (1) rege com umcomposto da fórmula (2) em uma reação de Mitsunobu usando um reagentediazo adequado, tal como DEAD ou ADDP, e similares, e um reagentefosfino adequado tal como trifenil fosfino ou tributilfosfino, e similares. Taisreações são realizadas em um solvente adequado, tal como tolueno,tetraidrofurano, e similares. De um modo geral, as reações são realizadas emtemperaturas de cerca de 0°C a 50°C. Estequiometria típica para esta reaçãocom base no composto da fórmula (1) é cerca de 1 a 2 equivalentes de umcomposto da fórmula (2) e cerca de 1 a 2 equivalentes cada dos reagentesdiazo e fosfino.
Na segunda variante, um composto apropriado da fórmula (1)em que R1, R2, R3, p, R4, R5, e R5a são definidos pela fórmula 1 e Y é umgrupo abandonador e um composto apropriado da fórmula (2) é da maneiradefinida anteriormente, reagem para formar o composto da fórmula (I) comproteções e/ou desproteções apropriadas ou outras etapas de processamentoconhecidas pelos versados na tecnologia ou reveladas aqui. Gruposabandonadores adequados são bem conhecidos na tecnologia e incluemhaletos, particularmente cloro, bromo, e iodo; e ésteres de sulfonato, tal comobrosila, tosila, metanossulfonila, e trifluorometanossulfonila.
Por exemplo, um composto da fórmula (1) rege com umcomposto da fórmula (2) em um solvente adequado, tal como acetonitrila,dimetilformamida, tetraidrofurano, piridina, metiletil cetona e similares.Como poderá facilmente perceber, um excesso de uma base adequada énormalmente usada na reação, incluindo hidreto de sódio, carbonato depotássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio,trietilamina, diisopropietilamina. Tais reações de um modo geral sãorealizadas a temperaturas de cerca de temperatura ambiente a cerca datemperatura de refluxo do solvente escolhido e tipicamente uso de cerca de 1a 2 equivalentes do composto da fórmula (2).
Adicionalmente, compostos da fórmula (1) em que R é uméster podem ser convertidos nos compostos da fórmula (I) em que R é umácido por meio de métodos bem conhecidos dos versados na tecnologia. Porexemplo, hidrólise de alquil ésteres únicos em solventes adequados tais comomisturas de THF, metanol, etanol, água a temperaturas de cerca de 25-1.000com bases adequadas. (NaOH, LiOH). Em uma modificação deste método dehidrólise o microondas pode ser usado como uma fonte de energia/calor,especialmente quando o éster é esteticamente impedido. Por exemplo ummicroondas de laboratório utilizando o ajuste de energia mais baixo a cerca de125°C por cerca de 20 minutos em misturas de solvente descritasanteriormente é usado. Quando R é um t-butil éster o ácido pode formar-seem condições acídicas bem conhecidas pelos versados na tecnologia.
Adicionalmente, compostos da fórmula (I) em que R é umácido carboxílico podem ser convertidos nos compostos da fórmula (I) emque R é um amida ou sulfonamida copulando procedimentos bem conhecidosna tecnologia. Por exemplo, um composto da fórmula (I) em que R7 é umácido, rege com um composto amina ou sulfonamida na presença de umagente de copulação tal como dicicloexilcarbodiimida, cloridrato de l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, e similares, e opcionalmente N,N-dimetilaminopiridina e/ou uma base amina, tal como trietilamina,diisopropiletilamina, e similares, em um solvente adequado, tal como DMF,THF, e similares. Tais reações são de um modo geral realizadas a umatemperatura de cerca de temperatura ambiente a cerca de 60 - 80°C.
Em uma etapa opcional, um sal farmaceuticamente aceitávelde um composto da fórmula (I) é formado. A formação de tais sais é bemconhecida e apreciada na tecnologia.
Como poderá facilmente perceber, compostos da fórmula (1) e(2) pode ser facilmente preparados por métodos que são bem conhecidos eestabelecidos na tecnologia, incluindo métodos e procedimentos similares aosaqui descritos. Por exemplo, compostos da fórmula (1) são preparados pelareação de benzaldeídos opcionalmente substituídos com hidroxilaminaseguido por cloração com um agente de cloração adequado, tal como N-clorosuccinimida, para disponibilizar cloroximas (ver por exemplo J. Med. Chem.2000, 43 (16), 2971-2974). Reação das cloroximas e um β-cetoésterapropriado em condições básicas com uma base adequada, tal comotrietilamina ou metóxido de sódio, deu os penúltimos isoxazol ésteres. Osésteres podem ser reduzidos aos compostos de álcool da fórmula (1) commétodos bem conhecidos (por exemplo, DIBAL-H, LAH) esubseqüentemente convertidos em um grupo abandonador. Compostos dafórmula (2) são preparados por reações de formação/copulação de ligaçãocarbono-carbono. Reconheceu-se também, que as etapas exigidas parapreparar um composto da fórmula (I) podem ser realizadas em qualquerordem. Por exemplo, incluindo a reação de um composto parcial da fórmula(2) com um composto da fórmula (1), de maneira tal que a última reaçãorealizada de formação/copulação de ligação carbono-carbono fornece umcomposto da fórmula I. Mais especificamente, um composto dafórmula (3) pode reagir com um composto da fórmula (1) da maneiradescrita anteriormente para disponibilizar compostos da fórmula (4) quepodem ser convertidos nos compostos da fórmula (I) por meio de reações deformação de ligação carbono-carbono com compostos da fórmula (5)(Esquema 2).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 13</formula>
Alternativamente, a seqüência de reações pode ser ajustadapara preparar compostos da fórmula (I). Por exemplo, da maneira apresentadano Esquema 3, compostos da fórmula (6) podem reagir com compostos dafórmula (1) para fornecer compostos da fórmula (7). Reações de formação deligação carbono-carbono entre compostos da fórmula (7) e compostos dafórmula (8) fornecem compostos da fórmula (I).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 14</formula>
Como pode ser facilmente entendido, as etapas para prepararos compostos da invenção são dependentes do composto particular sendosintetizado, do composto de partida, e da variabilidade relativa das fraçõessubstituídas. Também contempladas são várias etapas de proteção edesproteção como pode ser exigido ou benéfico para realizar as reaçõesanteriores. A seleção e uso de grupos de proteção adequados é bem conhecidae apreciada na tecnologia (ver, por exemplo, Protectiing Groups in OrganicSynthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
Certos compostos da invenção existem como formas sólidasamorfas ou cristalinas. Um composto da invenção pode também existir emmúltiplas formas cristalinas em que uma ou mais das formas cristalinas sãopreferidas em relação a outras por causa de ter propriedades mais desejáveistal como, por exemplo, melhor solubilidade, melhor biodisponibilidade e/oumelhor estabilidade. Formas cristalinas como estas estão no âmbito dapresente invenção. Por exemplo, observou-se que o composto de exemplo 101existe em duas formas (formas I e II).
Uma presente invenção é ilustrada mais detalhadamente pelosexemplos e preparações aqui revelados. Estes exemplos e preparações sãoapenas ilustrativos e não devem limitar a invenção de nenhuma maneira. Ostermos usados nos exemplos e preparações têm seu significado normal amenos que de outra forma designada. Toda cromatografia é realizada usandosílica gel, a menos que de outra forma indicada.
ENSAIO
Os protocolos e resultados do ensaio seguinte demonstram autilidade, eficácia in vitro e in vivo dos compostos e/ou métodos da presenteinvenção e são fornecidos com o propósito de ilustração e não de serlimitantes de nenhuma maneira.
Ensaio de recrutamento de cofator FXR-SRC-I
Compostos são testados em curvas de concentração- respostapor um Ensaio de recrutamento de cofator FXR-SRC-I usando a tecnologiaAlpha Screen (Ensaio Homogêneo de Proximidade LuminescenteAmplificado) de acordo com as instruções do fabricante (Perkin Elmer).Resumidamente, 6-domínio de ligação do ligante de FXR humano alvejouHIS purificado (aminoácidos 242-472), domínio de interação do receptornuclear de SRC-I humano alvejou GST purificado (aminoácidos 220-394),contas do doador quelato de níquel (Perkin Elmer) e contas do receptor doanticorpo Anti-GST (Perkin Elmer) são misturados juntos e 12 μΙ, por poçosão aliquotados em placas de 384 poços. Adicionar os compostos em 3 μΙ. porpoço para um volume de ensaio total de 15 μΐ^ e incubar a temperaturaambiente no escuro por 4 horas. Após a incubação, compostos que se ligam aFXR e induzem a interação entre o FXR e SRC-I ligarão a dois tipos de contana proximidade, gerando luminescência que é quantificada usando uminstrumento Packard Fusion. Calcular valores EC5O para cada composto teste.Compostos da invenção devem ser eficazes no ensaio da interação SRC-IFXR com EC50S de cerca de 365-3.000 nM. Por exemplo, o composto doExemplo 7 apresentou um EC50 de 1.300 nM.
Modulação de LDLR-Z-Iipidio sérico
Adquirir camundongos-/-LDLR pela Jackson Laboratories(Stock number 002207, Bar Harbor, Maine, USA). Aclimatar os animais poruma semana antes do início do estudo. Alojar os camundongosindividualmente em gaiolas de policarbonato com topos de filtro, e manter oscamundongos em um ciclo-claro escuro de 12:12 horas (luz acesa às 6:00AM) a 21°C. Fornecer água deionizada ad libitum e manter por duas semanasem Vestem diet' TD 88137 Diet (42 % de gordura, 0,15 % de colesterol,Harlan Teklad) ad libitum. Otimizar grupos de camundongos-/-LDLR machosde cinco a dez semanas com base em níveis triglicerídeo sérico e colesterol.Grupos de dose uma vez diariamente por gavagem oral com várias doses docomposto teste por sete dias. No final do período de dosagem do dia sete,coletar sangue por corte na cauda para avaliação química clinica. Medirtriglicerídeos séricos, glicose, e colesterol total usando instrumentação ereagentes químicos clínicos padrão (Roche Diagnostic, Indianapolis, IN,USA). Asfixiar os camundongos em uma câmara de C02. Realizar punçãocardíaca para coletar amostras sangüíneas para análise de FPLC sérico.Ensaiar amostras séricas agrupadas para valores de fração de colesterol delipoproteína (VLDL, LDL, HDL) por separação em uma coluna de exclusãode tamanho (Superose® 6HR, Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden) comdeterminação em linha de colesterol.
Neste ensaio, compostos da invenção testados reduzemcolesterol total de até 80 % e triglicerídeos até 90 % quando dosados a 10mg/kg. Mais especificamente o composto do Exemplo 7 abaixa o colesteroltotal para 63 % e triglicerídeos para 61 % quando dosado a 10 mg/kg.A dose específica de um composto administrado de acordocom esta invenção será determinada, é claro, pelas circunstâncias particularesem torno do caso incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via deadministração, o estado do paciente, e a condição patológica sendo tratada.
Uma dose diariamente típica conterá um nível de dosagem não tóxico decerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg/dia de um composto da presente invenção.Doses diariamente preferidas de um modo geral serão de cerca de 1 mg acerca de 250 mg/dia.
Os compostos desta invenção podem ser administrados poruma variedade de vias incluindo oral, retal, transdérmica, subcutânea,intravenosa, intramuscular, e intranasal. Estes compostos preferivelmente sãoformulados antes da administração. A seleção de dose e via de administraçãoapropriadas será decidida pelo médico atendente. Assim, um outro aspecto dapresente invenção é uma composição farmacêutica que compreende umaquantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamenteaceitável dos mesmos, e um carreador farmaceuticamente aceitável, diluente,ou excipiente.
Versados na tecnologia podem selecionar facilmente a forma evia de administração próprias dependendo das características particulares doscompostos selecionados, a desordem ou condição a ser tratada, o estágio dadesordem ou condição, e outras circunstâncias relevantes. (Retnington'sPharmaceutical Sciences, 18a Edição, Mack Publishing Co. (1990)). Ascomposições farmacêuticas da presente invenção podem ser adaptadas paraestas várias vias e podem ser administradas ao paciente, por exemplo, naforma de comprimidos, cápsulas, sachês, papéis, pastilhas em forma delosangos, hóstias, elixires, ungüentos, adesivos transdérmicos, aerossóis,inalantes, supositórios, soluções, e suspensões.
Os ingredientes ativos totais em tal composição compreendemde 0,1 % a 99,9% em peso da formulação.Compostos da invenção podem ser formulados como elixiresou soluções para administração oral conveniente ou como soluçõesapropriadas para administração parenteral, por exemplo, por viasintramuscular, subcutânea ou intravenosa. Adicionalmente, os compostospodem ser formulados como formas de dosagem de liberação sustentada esimilares. As formulações podem ser constituídas de maneira tal que elasliberem apenas o ingrediente ativo ou preferivelmente em uma localizaçãofisiológica particular, possivelmente por um período de tempo. Osrevestimentos, envelopes, e matrizes de proteção podem ser feitos, porexemplo, de substâncias ou ceras poliméricas.
Preparações e Exemplos
As preparações e exemplos seguintes ilustram maisdetalhadamente a invenção.
As abreviações aqui usadas são definidas de acordo comAldrichimica Acta, Vol 17, No. 1, 1984.
Outras abreviações são definidas da maneira a seguir. "ACN"é acetonitrila; "AcOH" é ácido acético; "MeOH" é metanol; "EtOH" é etanol;EtOAc" é acetato de etila; "ADDP" é l,l-(azodicarbonil)dipipenna;"DEAD" é azodicarboxilato de dietila; "TBME" é éter t-butilmetílico;"(OAc)" é acetato; "DMSO-d6" é dimetilsulfóxido deuterado; "PCy3" étricicloexil fosfina, "dba" é dibenzilidenoacetona; "NaOEt" é etóxido desódio.
Todos os compostos são nomeados usando CherDraw Ultra7.0 disponível pela CambridgeSofl Corporation, Cambridge, MA.
Preparação 1
3 -(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropila -isoxazol-4-carbinol
O composto título é preparado da maneira descrita em J. Med.Chem. 2000, 43 (16), 2971-2974.Preparação 2
(5 -ciclopropil-3 -(2, 6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il) -metanol
Etapa 1
2,6-dicloro-benzaldeído oxima
2,6-dicloro-benzaldeído (7M g,40 mmol) é adicionado a 10mL de água e 30 mL de metanol. Hidróxido de sódio (4,0 g, 100 mmol) édissolvido lentamente em 8 mL de água. A solução de hidróxido de sódio éadicionada à solução de benzaldeído. A reação é agitada por toda a noite. Amistura da reação é dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânicaé lavada com salmoura seca sobre sulfato de sódio sólido. A camada orgânicaé filtrada e o solvente é removido sob baixa pressão para render o compostotítulo.
Etapa 2
2,6-dicloro-benzaldeído cloroxima
A uma solução de 2,6-dicloro-benzaldeído (7,6 g,40 mmol) emDMF (56 mL) é adicionado N-clorosuccinimida (5,9 g,44,0 mmol) seguidopor um quantidade catalítica de gás de HCl. A mistura da reação é agitada portoda a noite. A mistura da reação é dividida entre éter e água. As camadas sãoseparadas e a camada de éter é lavada com salmoura, seca sobre sulfato desódio. A camada de éter é filtrada e o solvente é removido sob baixa pressãopara render o produto bruto. O produto bruto é cromatografado usando umgradiente de acetato de etila em hexano 10 % a acetato de etila em hexano 15% para render o composto título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8.76 (b,lH),7.38-7.26(m,3H).
Etapa 3
Metil éster do ácido 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenilVisoxazol-4-carboxílico
Metil éster do ácido 3-ciclopropil-3-oxo-propiônico (0,55 g,3,9 mmol) é combinado com etilamina (0,393 g, 3,9 mmol) e é agitado porcinco minutos. 2, 5 Diclorobenzaldeído-cloro-oxima (0,88 g, 3,9 mmol) éadicionado e a reação é agitada por toda a noite. O solvente é removido sobbaixa pressão e o resíduo é purificado por meio de cromatografia flash usandoum gradiente de acetato de etila em hexano 1 % a acetato de etila em hexano10 % para render o composto título (0,80g, 66 %). RMN 1H (400 MHz,CDCl3) δ 7,37(d, 2H), 7,31(t, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), l,38(m, 2H),l,25(m, 2H).
Etapa 4
(5-ciclopropil-3 -(2, 6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il)-metanol
A uma solução a 0°C de metil éster do ácido 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-carboxílico (0,80 g, 2,6 mmol) em THF (8 mL) éadicionado uma solução DIBAL 1 M em tolueno (5,66 mL). A reação é agitadauma hora. Uma solução DIBAL 1 M adicional em Tolueno (5,66 mL) éadicionada e a reação é agitada por mais uma hora. A reação é finalizada commetanol e é acidificada com solução de HCl aquosa (1 Μ). A solução aquosa éextraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secasobre sulfato de sódio, e filtrada. O solvente é removido sob baixa pressão pararender o composto título (0,68 g, 93 %). ES/MS m/e 284,0 (M+l).
A lista seguinte de compostos é preparada essencialmente damaneira descrita na síntese de (5-ciclopropil-3 -(2, 6 -dicloro-fenil)-isoxazol-4-il)-metanol.
Preparação 2A: (5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-feniD-isoxazol-4-il]-metanol (0,2 g, 99 %), utilizando 2-trifluorometóxi-benzaldeído, RMN 1H (400M Hz, CDC13) δ 7,56-7,49 (2H), 7,38 (t,2H), 4,60(s,2H), 2,15 (m, 1 Η), 1,23 (m,2H), 1,14 (m,2H);
Preparação 2B: [5-ciclopropil-3-(2-flúor-6-trifluorometil-fenil)isoxazol-4-ill- metanol utilizando 2-flúor-6-trifluorometil-benzaldeído, 1 HRMN (400M Hz, CDC13) δ 7,67-7,55 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 4,34(s, 2H),2,13 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,10 (m, 2H);Preparação 2C: [5-isopropil-3-(2-isopropil-fenil)-isoxazol-4-il]-metanol utilizando 2-isopropilbenzaldeído, ES/MS m/e 260,0 (M+l),258,0 (M-l).
Preparação 3
4-bromometil-3 - (2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol
A uma solução de [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-il]-metanol (1,14 g, 4 mmol) em THF (20 mL) é adicionado PBr3 (0,76 mL,8 mmol). A mistura da reação é agitada a refluxo por 30 minutos. A misturada reação é diluída com EtOAc e é lavada com HCl 0,2 Ν. A camada orgânicaé separada, seca (MgSC^), filtrada, e concentrada para dar o composto títulona forma de um óleo.
Preparação 4
4-bromometil-5-ciclopropil-3 -(2-flúor- 6-trifluorometil-fenil)-isoxazol
Uma solução de 5-ciclopropil-3-(2-flúor-6-trifluorometil-fenil)-isoxazol-4-il)-metanol (0,203 g, 0,674 mmol) e tribrometo de fósforo(0,094 g, 1,35 mmol) em diclorometano (2 mL) é agitada por 40 minutos. Amistura da reação é dividida entre água e diclorometano. As camadas sãoseparadas e a camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada. Osolvente é removido sob baixa pressão para render o composto título.
Preparação 5
4-bromometil-5-ciclopropil-3 -(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol
A uma solução a 0°C de (5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il)-metanol (0,124 g, 0,44 mmol) em diclorometano (4 mL) éadicionado tribrometo de fósforo (0,261 g, 0,963 mmol). O banho gelado éremovido após 20 minutos e a reação é agitada naturalmente por mais vinteminutos a temperatura ambiente. A mistura da reação é finalizada comtampão de pH 7 e extraída com diclorometano diversas vezes. As camadasorgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato desódio, filtradas, e concentradas sob baixa pressão para render o compostotítulo (0,124 g, 82 %). RMN 1H (400 MHz CDCl3) δ 7,45-7,33 (m, 3H),4,20(s, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,27 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).
Preparação 6
Metil éster do ácido 5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico
Etapa 1
A uma mistura de ácido 4-metóxi-2-metilfenilborônico (912mg, 6 mmol), metil éster do ácido 5-bromo-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (1,1g, 5 mmol) e K2CO3 (1,38 g, 10 mmol) em tolueno (30 mL) e água (5 mL) éborbulhado N 2 por 15 minutos seguido por adição detetraquis(trifenilfosfino) paládio (289 mg, 0,25 mmol). A mistura é agitada a80°C sobre N 2 por toda a noite e filtrada através de uma almofada de terradiatomácea eluindo com EtOAc. O filtrado combinado é concentrado. Oresíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (EtOAc emhexano 0-15 %) para dar metil éster do ácido 5-(4-metóxi-2-metilfenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (540 mg, 39 %). RMN 1H (CDCl3): δ 7,63 (s,1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,78(dd, 1H, J = 2,8, J= 8,4 Hz), 4,79 (bs, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
Etapa 2
A uma solução de metil éster do ácido 5-(4-metóxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (540 mg, 2 mmol) em diclorometano (30mL) a 0°C é adicionado BBr3 em diclorometano (1 N, 5,0 mL). A mistura éagitada a temperatura ambiente por toda a noite. A reação é finalizada pelaadição de metanol e é evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia decoluna (O-EtOAc em hexano 20 %) para dar metil éster do ácido 5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (420 mg, 82 %).
RMN 1H (CDCl3): δ 7,62 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 7,9 Hz),6,76 (s, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 4,79 (bs, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,15 (s, 3H),2,02 (s, 3Η).
A lista seguinte de compostos é preparada essencialmente deacordo com a preparação de metil éster do ácido 5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico.
Preparação 6A: metil éster do ácido 5-(4-hidróxi-fenilVtiofeno-2-carboxílico, utilizando metil éster do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico e ácido 4-metoxifenilborônico, RMN 1H (DMSOd6): δ 9,87 (s,1H), 7,74 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 4,0Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,81 (s, 3H).
Preparação 6B: metil éster do ácido 5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)tiofeno-2-carboxílico, utilizando metil éster do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico e ácido 4-metóxi-2- metilfenilborônico, RMN Ή (DMSOd6): δ9,71 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 4,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 2,6, J = 8,4 Hz), 3,81 (s,3H), 2,32 (s, 3H).
Preparação 6C: metil éster do ácido 5-(2-cloro-4-hidróxi-feniiytiofeno-2-carboxílico, utilizando 4-bromo-3-cloro-fenol e ácido 5-metoxicarbonil-tiofeno-2-borônico, RMN 1H (DMSOd6): δ 10,33 1H), 7,78(d, IHjJ = 3,8 Hz), 7,53 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,37 (d, 1 H, J = 3,8 Hz), 6,96(s, 1 H), 6,84 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 3,82 (s, 3H).
Preparação 6D: metil éster do ácido 5-(2-cloro-4-hidróxi-fenil-4-metil-tiofeno-2-carboxílico, utilizando metil éster do ácido 5-bromo-4-metil-tiofeno-2-carboxílico e ácido 4-metóxi-2-cloro-fenilborônico, RMN 1H (DMSOd6): delta 10,26 (bs, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,25 (d,1H, J = 8,4 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,6, 8,4 Hz),3,82 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
Preparação 6E: metil éster do ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-feniO-4-metil-tiazol-5-carboxílico. utilizando metil éster do ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico e ácido 4-metóxi-2-metilfenil borônico, RMN 1H(DMSOd6): δ 10,0 (s, 1Η), 7,74 (d, IH5 J = 8,4 Hz), 6,74 (s, 1H), 6,73 (d, 1H,J = 8,4 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,67 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
Preparação 6F: etil éster do ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-tiazol-5-carboxílico, utilizando etil éster do ácido 2-bromotiazol-5-carboxílicoe ácido 4-metóxi-2-metilfenil borônico, RMN 1H (DMSO-Cl6): δ 8,44 (s, 1H),7,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,76 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,33 (q, 2H),2,51 (s, 3H), 1,30 (t, 3H).
Preparação 6G: metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-feniP-nicotínico, utilizando metil éster do ácido 6-cloro-nicotínico e ácido 4-metóxi-2-metilfenil borônico, RMN 1H (DMSOd6): δ 9,65 (s, 1H), 9,10 (s,1H), 8,27 (dd, 1H, J = 2,2, J = 8,4 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 0,9, J = 8,4 Hz), 7,32(d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,71 (s, 1H), 6,69 (t, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Preparação 7
Etil éster do ácido 2-(4-hidróxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Etapa A
Uma mistura de 4-metóxi-tiobenzamida (5 g, 30 mmol) e etiléster do ácido 2-cloro-3-oxo-butírico (4,6 mL, 33 mmol) em etanol é agitada arefluxo por toda a noite. A reação é concentrada e o resíduo é triturado cométer para dar etil éster do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílicona forma de um sólido amarelo (5,8 g, 70 %).
LC-ES/MS m/e 278 (M+l).
Etapa B
A uma solução a -80°C de etil éster do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (550 mg, 2 mmol) em diclorometano (20mL) é adicionado BBr3 (5 mL, solução em diclorometano 1 Μ). A reação éagitada a temperatura ambiente por toda a noite. A reação é finalizada poradição de metanol e é concentrada in vácuo. O resíduo é dividido entre EtOAce HCl 1 Ν. A camada orgânica é concentrada e o resíduo é purificado porcromatografia (EtOAc em hexano 0 a 30 %) para dar o composto título naforma de um sólido castanho, (500 mg, 95 %). LC-ES/MS m/e 264 (M+l),RMN 1H (DMSOd6) δ 10,22 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,27 (q, 2H),2,64 (s, 3H), 1,29 (t, 3H).
Preparação 8
3-metil-4-(4A 5,5-tetrametil-rh3,21dioxaborolan-2-il)-fenol
Uma mistura de tricicloexilfosfino (525 mg, 1,87 mmol),paládio bis(dibenzilidino) acetona (460 mg, 0,801 mmol) e dioxano (200mL) é agitada a temperatura ambiente por meia hora. A mistura dareação são adicionado 4-bromo-3-metil-fenol (5,00 g, 26,7 mmol),pinacolborano (7,45 g, 40,1 mmol) e acetato de potássio (3,93 g, 40,1mmol). A mistura da reação é aquecida a 80°C por 20 horas. A misturada reação é resfriada e diluída com água. A mistura aquosa resultante éextraída com éter diversas vezes. As frações de éter combinadas sãolavadas com salmoura, secas (MgSC^)5 e concentradas sob baixa pressão.O resíduo é purificado por meio de cromatografia flash (gradiente:MeOH/CH2Cl2 0 a 2 %) para render o composto título (1,6 g, 47 %).Uma segunda purificação de frações impuras é realizada para fornecerum adicional de 2,76 g do composto título para um total de 4,36 g (70%). ES/MS m/e 233,3 (M-l).
Preparação 9
metil éster do ácido (5-bromo-lH-indol-3-il)- acético
A uma solução de ácido (5-bromo-lH-indol-3-il)-acético (683mg, 2,69 mmol) em metanol (6 mL) é adicionado (trimetilsilil)diazometano25 (solução em hexano 2,0 M, aproximadamente 6 mL) durante dois minutos atemperatura ambiente. A mistura amarela é concentrada. O resíduo é coletadoem metanol e é concentrado diversas vezes para dar o composto título (710mg, 99 %). ES/MS m/e 266,2 (M-2).
A lista seguinte de compostos é preparada essencialmente damaneira descrita na preparação de metil éster do ácido (5-bromo-lH-indol-3-il)- acético.
Preparação 9A: metil éster do ácido 6-bromo-lH-indol-3-carboxílico, utilizando ácido 6-bromoindol-3-carboxílico, ES/MS m/e 256,0(M+2);
Preparação 9B: metil éster do ácido 5-bromo-lH-indol-3-carboxílico, utilizando ácido 5-bromo-lH-indol-3-carboxílico;
Preparação 9C: metil éster do ácido 6-bromo-lH-indol-2-carboxílico, utilizando ácido 6-bromo-lH-indol-2-carboxílico, ES/MS m/e270,0 (M+2);
Preparação 9D: metil éster do ácido 5-bromo-benzo|"b"ltiofeno-3-carboxílico, utilizando ácido 5-bromo-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,49 (d, 1H),3,93 (s, 3H);
Preparação 9E: metil éster do ácido 6-bromo-benzorbltiofeno-2-carboxílico, utilizando ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 3,92 (s, 3H).
Preparação 10
Metil éster do ácido 6-bromo-l -metil- lH-indol-3-carboxíIico
Uma mistura de metil éster do ácido 5-bromo-lH-indol-3-carboxílico (200 mg, 0,787 mmol), carbonato de potássio (100 mg, 0,394mmol) e DMF (1 mL) é agitada a temperatura ambiente e iodometano (30 μι,0,47 mmol) é adicionado. Após 1,5 hora, iodometano adicional (10 μι) éadicionado e a reação é agitada por 30 minutos e diluída com diclorometano efiltrada. O filtrado é concentrado sob alto vácuo, diluído com acetato de etila,filtrado e concentrado sob baixa pressão para dar o composto título (105 mg,99 %). ES/MS nm/e 270,0 (M+2).
A lista seguinte de compostos é preparada essencialmente deacordo com a preparação de metil éster do ácido 6-bromo-1-metil-lH-indol-3-carboxílico.
Preparação 10A: metil éster do ácido 6-bromo-1-metil-IH-indol-2-carboxílico, utilizando metil éster do ácido 6-bromo-lH-indol-2-carboxílico, ES/MS m/e 270,0 (M+2);
Preparação 10B: metil éster do ácido 6-bromo-1-isopropil-IH-indol-3-carboxílico, utilizando metil éster do ácido 6-bromo-lH-indol-3-carboxílico e brometo de isopropila, o composto título é preparado. RMN 1H(400 MHz5 CDCl3) δ 8,02 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33 (d, 1 H),4,60 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 1,55 (d, 6H);
Preparação 10C: metil éster do ácido 6-cloro-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico, utilizando metil éster do ácido 6-cloro-2-metil-lH-indol-3-carboxílico. ES/MS m/e 238,0 (M + 1).
Preparação 11
Metil éster do ácido 6-bromo-1 -(2-metóxi-etil)-1 H-indol-3-carboxílico
Hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 87 mg, 2,2 mmol) éadicionado a uma solução de metil éster do ácido 6-bromo-lH-indol-3-carboxílico (500 mg, 1,97 mmol) em DMF (5 mL) a temperatura ambiente e amistura é agitada por 30 minutos. A mistura da reação é adicionado 1-bromo-2-metóxi-etano (222 pL, 2,36 mmol). Após uma hora, hidreto de sódio (20mg) é adicionado. Trinta minutos depois, 1 -bromo-2-metoxietano (60 pL) éadicionado. A mistura é aquecida a 60°C por uma hora. A mistura resfriada éfinalizada com uma pequena quantidade de água e concentrada sob baixapressão. O resíduo é coletado em acetato de etila e filtrado. O filtrado éconcentrado sob baixa pressão e o resíduo resultante é purificado porcromatografia de coluna (gradiente: acetato de etila/heptano 10 a 60 %)seguido por purificação por meio de cromatografia radial (gradiente:MeOHZCH2Cl2 0 a 1 %) para fornecer o composto título (386 mg, 63 %).ES/MS m/e 314,0 (M+2).
A lista seguinte de compostos é preparada essencialmente deacordo com a preparação de metil éster do ácido 6-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico.
Preparação 11 A: metil éster do ácido 6-bromo-1-butil-IH-indol-3 -carboxílico, utilizando metil éster do ácido 6-bromo-lH-indol-3-carboxílico e 1-bromobutano, ES/MS m/e 311,9 (M+l);
Preparação 11B: metil éster do ácido 6-bromo-1 -(2-metilsulfanil-etil)-1 H-indol-3-carboxílico, utilizando metil éster do ácido 6-bromo- lH-indol-3-carboxílico e 1 -cloro-2-metilsulfanil-etano, ES/MS m/e 329,9(M+1).
Preparação 12
Metil éster do ácido 6-bromo-1-metil-lH-indol-3-carboxílico
A uma mistura a temperatura ambiente de metil éster do ácido 5-bromo-lH-indol-3-carboxílico (100 mg, 0,394 mmol), carbonato de potássio(163 mg, 1,18 mmol) e DMF é adicionado iodometano (30 μL, 0,47 mmol).Após 1,5 hora, iodometano adicional (10 pL) é adicionado e a reação é agitadapor 30 minutos. A mistura da reação é diluída com diclorometano e filtrada. Ofiltrado é concentrado sob alto vácuo, diluído com acetato de etila, e concentradopara dar o composto título (105 mg, 99 %). ES/MS m/e 270,0 (M+2).
Preparação 13
Metil éster do ácido 6-bromo-1-metil-lH-indol-2-carboxílico
O composto título é preparado essencialmente da maneiradescrita na preparação de metil éster do ácido 6-bromo-1-metil-lH-indol-3-carboxílico utilizando metil éster do ácido 6-bromo-lH-indol-2-carboxílico,ES/MS m/e 270,0 (M+2).
Preparação 14
Metil éster do ácido 6-bromo- l-(2-dimetilamino-etil)- IH-indol-3 -carboxílico
Uma mistura de metil éster do ácido 6-bromo-lH-indol-3-carboxílico (500 mg, 1,97 mmol), hidreto de sódio (60 % em óleo mineral,748 mg, 31,2 mmol), iodeto de sódio (295 mg, 1,96 mmol), cloridrato docloreto de 2-dimetilaminoetila (341 mg, 2,37 mmol) e DMF (60 mL) éaquecida a IOO0C por 8 horas. A mistura da reação é resfriada, filtrada, e ossólidos são lavados com água e secos em ar. Os sólidos são dissolvidos emMeOH (200 mL) e (trimetilsilil)diazometano (solução em hexano 2,0 M, 20mL) é adicionado por vários minutos. A mistura da reação é agitada por umahora e concentrada sob baixa pressão. O resíduo é dividido entre água eacetato de etila. A camada de acetato de etila é separada e seca sobre MgSO^
O produto bruto é purificado por meio de cromatografia radial usando 2,5 %MeOH/CH2Cl2 para disponibilizar o composto título (195 mg, 30 %). ES/MSm/e 327,0 (M+2).
Preparação 15
Metil éster do ácido r5-(4-hidróxi-2-metil-fenilHH-indol-3-ill-acético
Uma mistura de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (287 mg, 1,22 mmol), metil éster do ácido (5-bromo-lH-indol-3-il)-acético (273 mg, 1,02 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio(O) (57 mg, 0,046 mmol), DMF (2,7 mL), etanol (1,34 mL) ecarbonato de potássio aquoso 2 M (1,34 mL) é aquecida a IOO0C por 16horas. A reação é resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água eacidificada com HCl 1 Ν. A solução resultante é extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio anidroe concentradas. O resíduo é dissolvido em metanol (6 mL) etrimetilsilildiazometano (solução em hexano 2,0 M, aproximadamente 4 mL)é adicionado durante aproximadamente dois minutos a temperatura ambiente.
A mistura amarela é concentrada e o resíduo é purificado por meio decromatografia radial eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptano 20a 50 % e cristalizada a partir de CH2Cl2Zheptano para dar o composto título(180 mg, 60 %). ES/MS m/e 296,1 (M+l).
A lista seguinte de compostos é preparada essencialmente damaneira descrita na preparação de metil éster do ácido [5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1 H-indol-3 -il] -acético.
Preparação 15A: metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1 H-indol-3 -carboxílico, utilizando metil éster do ácido 6-bromo-lH-indol-3-carboxílico, (134 mg, 63 %);
Preparação 15B: metil éster do ácido 5-(4-hidróxi-2-metil-feniQ-1 H-indol-3 -carboxíIico, utilizando metil éster do ácido 5-bromo-lH-indol-2-carboxílico, ES/MS m/e 296,1 (Μ+1);
Preparação 15C: metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1 H-indol-2-carboxílico, utilizando metil éster do ácido 6-bromo-lH-indol-2-carboxílico, ES/MS m/e 296,1 (M+l);
Preparação 15D: metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1 H-indol-3-carboxílico, utilizando metil éster do ácido 6-hromo-lH-indol-3-carboxílico, ES/MS m/e 282,1 (M+l);
Preparação 15E: metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1 -metil-1 H-indol-3 -carboxílico, utilizando metil éster do ácido 6-bromo-1 -metil-1 H-indol-3 -carboxílico, LC-ES/MS m/e 296,0 (M+l);
Preparação 15F: metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-feniD-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico, utilizando metil éster do ácido 6-bromo-1-metil- lH-indol-2-carboxílico e 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol, ES/MS m/e 296,1 (M+l);
Preparação 15G: metil éster do ácido 5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzo[bltiofeno-3-carboxílico, utilizando metil éster do ácido 5-bromo-
Preparação 15H: metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzorbltiofeno-2-carboxílico, utilizando metil éster do ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, ES/MS m/e 297,3 (M-l);Preparação 151: metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1 -(2-metóxi-etiO-1 H-indol-3-carboxílico, utilizando metil éster doácido 6-bromo-l-(2-metóxi-etil)-lH-indol-3-carboxílico, ES/MS m/e 340,1(M+l);
Preparação 15J: metil éster do ácido 1 -butil-6-(4-hidróxi-2-metil-fenilVl H-indol-3-carboxílico utilizando metil éster do ácido 6-bromo-l-butil-1 H-indol-3-carboxílico, MS m/e 338.1 (M+l);
Preparação 15K: metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1 -isopropil-1 H-indol-3-carboxílico, utilizando metil éster do ácido 6-bromo-1-isopropil-1 H-indol-3-carboxílico, ES/MS m/e 324,1 (M+l);
Preparação 15L: metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-meti 1-fenil)-1 -(2-metilsulfanil-etil)-1 H-indol-3 -carboxílico, utilizando metil éster doácido 6-bromo-l-(2-metilsulfanil-etil)-l H-indol-3-carboxílico, ES/MS m/e354,2 (M-l);
Preparação 15M: metil éster do ácido 1 -(2-dimetilamino-etil)-6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1 H-indol-3 -carboxílico, utilizando metil éster doácido 6-bromo-l-(2-dimetilamino-etil)-l H-indol-3-carboxílico, ES/MS m/e353,1 (M+l);
Preparação 15N: metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico composto com metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzo|~b~|tiofeno-2-carboxílico, utilizando uma misturade metil éster do ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico e metil ésterdo ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, MS 297,0 (Μ - 1). 7:3
Preparação 16
Etil éster do ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-4-isopropil-tiazol-5 -carboxílico
Etapa 1
Etil éster do ácido 2-amino-4-isopropil-tiazol-5-carboxílico
A uma solução de etil éster do ácido 4-metil-3-oxo-pentanóico(10 g, 63,2 mmol) em diclorometano (150 mL) a 0°C é adicionado SO2Cl2(5,64 mL, 69,5 mmol). A mistura da reação é agitada a temperatura ambientepor 1 hora. A mistura da reação é extraída com água (30 mL). A camadaaquosa é adicionado 1,4-dioxano (60 mL) seguido por tiouréia (8,8 g, 63,2mmol). A mistura é agitada a 80°C por toda a noite e resinada até atemperatura ambiente. A mistura da reação é ajustada ao pH 12 com .NH40H concentrado e filtrada. A torta do filtro é lavada com água para dar ocomposto título (12,4 g, 92 %). RMN 1H (DMSOd6) δ 7,72 (s, 2H), 4,14 (q,2H), 3,76 (m, 1H), 1,21 (t, 3H), 1,11 (d, 6H).
Etapa 2
Etil éster do ácido 2-bromo-4-isopropil-tiazol-5-carboxílicoA uma solução de etil éster do ácido 2-amino-4-isopropil-tiazol-5-carboxílico (4,28 g, 20 mmol) em CH3CN (30 mL) é adicionado iso-amilnitrita (4,3 mL, 32 mmol) seguido por brometo de cobre (8,9 g, 40mmol). A mistura da reação é agitada a 80°C por 3 horas e concentrada sobbaixa pressão. O resíduo é dividido entre EtOAc e água. A fase orgânica éfiltrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado é concentrado sobbaixa pressão. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (gradiente:EtOAc em hexano OalO %) para dar o produto título (5 g, 90 %). RMN 1H(CDCl3) δ 4,33 (q, 2H), 3,95 (m, 1H), 1,36 (t, 3H), 1,28 (d, 6H).
Etapa 3
Etil éster do ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-4-isopropil-tiazol-5-carboxílico
A uma solução de etil éster do ácido 2-bromo-4-isopropil-tiazol-5-carboxílico (834 mg, 3 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (1,4 g, 6 mmol) e K2CO3 (828 mg, 6 mmol)em 1,4-dioxano/H20 (30 mL/5 mL) é borbulhado em gás nitrogênio por 10minutos. A esta solução é adicionado tetraquistrifenilfosfino paládio (173 mg,0,15 mmol). A mistura da reação é agitada a IOO0C por toda a noite. Amistura da reação é concentrada sob baixa pressão e o resíduo é dividido entreEtOAc e HCl 1 Ν. O fase orgânica é concentrada e purificada porcromatografia de coluna (gradiente: EtOAc em hexano O a 15 %) para dar oproduto título (730 mg, 80 %). RMN 1H (DMSO-dó) δ 9,99 (s, 1H), 7,68 (d,1H), 6,68,6,72 (m, 2H), 4,26 (q, 2H), 3,88 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,26 (t, 3H),1,23 (d, 6H).
A lista seguinte de compostos é preparada essencialmente damaneira descrita na preparação de etil éster do ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-4-isopropil-tiazol-5-carboxílico.
Preparação 16A: etil éster do ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenilV4-propil-tiazol-5-carboxílico, utilizando etil éster do ácido 2-amino-4-propil-tiazol-5-carboxílico, RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1H), 7,72 (d, 1H),6,71,6,75 (m, 2H), 4,28 (q, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,28(t, 3H), 0,92 (t, 3H);
Preparação 16B: etil éster do ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico, utilizando etil éster do ácido 2-amino-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico, LC-ES/MS m/e 332 (M+l), 330 (M-l),91,2%;
Preparação 16C: etil éster do ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-feniQ-4-fenil-tiazol-5-carboxílico, utilizando etil éster do ácido 2-amino-4-fenil-tiazol-5-carboxílico, RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 7,76, 7,79 (m, 3H),7,44, 7,46 (m, 3H), 6,74, 6,77 (m, 2H), 4,23 (q, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,21 (t, 3H);
Preparação 16D: etil éster do ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-tiazol-4-carboxílico, utilizando etil éster do ácido 2-bromo-tiazol-4-ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenilV5-isopropil-tiazol-4-carboxílico, utilizando2-amino-5-isopropil-tiazol-4-carboxílico, LC-ES/MS m/e 292 (M+l), 290(M-l), 95,6 %.
Preparação 17
4-bromo-benzo[b]tiofeno
Etapa 1
2-bromo-6-flúor-benzaldeído
Uma solução de n-butilítio (em hexano 2,5M, 2,866 L, 7,17mol) é adicionada gota a gota to um solução agitada de diisopropilamina(745,7 g, 7,37 mol) em tetraidrofurano (1,630 L) de maneira tal que atemperatura é mantida na faixa de -60 a -78°C. A suspensão resultante éagitada por 1,5 hora a -75 a -78°C. Uma solução de l-bromo-3-fluorobenzeno(1,228 Kg, 7,02 mol) em tetraidrofurano (2,40 L) é adicionada lentamente àmistura da reação por 1,5 hora. A agitação continuou por 30 minutos a -70 a -71°C. Dimetilformamida (511,3 g) é adicionado por 1 hora. A mistura dareação aquecida naturalmente a -15°C e é finalizada pela adição lenta de ácidoacético (1,965 L) durante 20 minutos. TBME (5,20 L) e água (6,25 L) sãoadicionados. A solução resultante é agitada vigorosamente e as camadas sãoseparadas. A camada aquosa é extraída com TBME (1,965 L) duas vezes e ascamadas orgânicas combinadas são lavadas com ácido clorídrico 0,2 M (2 χ5,00 L), solução hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada (2 χ 2,50 L) eágua (3,50 L). A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada econcentrada sob baixa pressão para disponibilizar o composto título na formade um sólido cristalino amarelo (1,367 Kg, 96 %). RMN 1H (CDCl3): δ 10,36(s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,15 (t, 1H, J = 7,9 Hz).
Etapa 2
Ácido 4-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Hidróxido de potássio (415,1 g, 7,40 mol) é adicionado a umasolução agitada de 2-bromo-6-fluorobenzaldeído (1,00 Kg, 4,93 mol) e ácidomercaptoacético (453,8 g, 4,93 mol) em dimetilformamida (5,0 L). A soluçãoresultante é levada a refluxo e mantida (136°C) por 90 minutos. A mistura dareação é resfriada naturalmente até a temperatura ambiente e é finalizada pelaadição lenta de ácido clorídrico (2,25 M, 5,90 L) durante 5 minutos. Amistura é resfriada a 10°C, agitada por 1 hora e o material sólido observado écoletado por filtração. A torta do filtro é lavada com água (1,00 L) e hexano(2,00 L) e seca in vácuo a 40 a 450C em peso constante para render ocomposto título (990,0 g, 78,2 %). RMN 1H (DMSO,do: δ 13,8 (bs, 1H), 8,10(d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,45 (t, 1H, J =8,0Hz).
Etapa 3
4-bromo-benzo|"b"ltiofeno
Pó de cobre (49,8 g) é adicionado a uma mistura agitada deácido 4-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (995,5 g, 3,87 mol) e quinolina(1,99L) e a mistura resultante é aquecida a e mantida a 185 a 195°C por 5horas. A mistura é resfriada naturalmente até a temperatura ambiente e areação é finalizada pela adição de uma mistura de gelo (5,81 Kg) e ácidoclorídrico concentrado (2,48 L). TBME (9 L) é adicionado e a mistura éagitada vigorosamente por 10 minutos e filtrada. As camadas clarificadas sãoseparadas e a camada aquosa é extraída com TBME (1,0 L). Os extratoscombinados são lavados com ácido clorídrico (1 M, 2 χ 5,00 L) e água (4,0L), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob baixapressão para disponibilizar o produto bruto (640 g) na forma de um óleomarrom que solidificou em repouso por toda a noite. O resíduo é colocado emsuspensão em metanol (500 mL, 0,5 vol) a -10 a 0°C por 1,5 hora, o materialsólido observado é coletado por filtração e extraído seco no filtro. Os licoresmãe metanólicos são concentrados por evaporação rotatória. O resíduo écombinado com o material sólido isolado, colocado em suspensão em TBME(2,0 L) e os sólidos coletados são lavados com TBME (660 L). Os licores elavagens combinados e são lavados com ácido clorídrico (1 M, 660 mL),hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado. (2x 1,0 L) e água (4,0 L),secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados por evaporaçãorotatória a 40°C para disponibilizar o produto bruto. O resíduo é colocado emsuspensão em metanol (l,10L)a-10a O0C por 1 hora. O sólido observado écoletado por filtração e seco sob vácuo a 20°C para disponibilizar 4-bromo-benzo[b]tiofeno na forma de um sólido branco desbotado (315 g, 37 %).RMN 1H (CDCl3): δ 7,81 (d, IH5 J = 8,0 Hz), 7,57-7,48 (m, 3H), 7,21 (t, 1H,J - 7,7 Hz).
Preparação 18
Ácido benzo[bltiofeno-4-carboxílico
O composto título (12,4 g, 85 %) é preparado de acordo com J.Heterocyclic Chem. 1967, 4(4), 651-2, utilizando 4-bromo-benzo[b]tiofeno,RMN 1H (CDCl3): δ 8,32-8,25 (m, 2H), 8,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,67 (d, 1H,J = 5,75 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,0Hz).
A lista seguinte de compostos é preparada essencialmente damaneira descrita na preparação de ácido benzo[b]tiofeno-4-carboxílico.
Preparação 18A: ácido benzorbltiofeno-6-carboxíIico (112,2 g,67 %), utilizando 6-bromo-benzo[b]tiofeno;
Preparação 18B: ácido benzorb~|tiofeno-7-carboxílico, (l,05g,63 %), utilizando 7-bromo-benzo[b]tiofeno RMN 1H (CDCl3): δ 8,26 (d, 1H,J = 6.5 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, 1 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,51 (t,1H, J = 7,3 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
Preparação 19
Acido 4-carbóxi-benzo [bltiofen-2-borônico
Uma solução de n-BuLi (2,5M em hexano, 1,69 mol, 676 mL)é adicionado lentamente a -78°C a uma solução de diisopropilamina (1,69mol, 236 mL) em 2 L de THF anidro. A mistura é agitada por 30 minutos.
Uma solução de ácido benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (0,8 mol, 143 g) em 2 Lde THF anidro é adicionada lentamente e a mistura é atinge naturalmente 0°C.
A reação é resfriada to -3 0°C e o borato de triisopropila (2 mol, 463 mL) éadicionado lentamente. O banho resfriado é removido e a mistura é atingenaturalmente temperatura ambiente. A reação é finalizada com 1,3 L deconcentrada HCl e 1 L de água. A mistura é agitada por toda a noite. Osolvente orgânico é removido sob baixa pressão. O precipitado é coletado porfiltração, lavada com água, e seca sob vácuo para render o composto título(170,5 g, 96 %). ES/MS m/e 221 (M-l).
Preparação 20
Acido 6-carbóxi-bertzo[b]tiofen-2-borônico
O composto título (120 g, 86 %) é preparado essencialmenteda maneira descrita na preparação de ácido 4-carbóxi-benzo[b]tiofen-2-borônico utilizando ácido benzo[b]tiofeno-6-carboxílico, ES/MS m/e221 M-l).
Preparação 21
4-(4-bromo-3-metil-fenoximetil)-3-('2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol
A uma mistura de 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-carbinol (6,99 mmol; 2,0 g) e 4-bromo-3-metilfenol (8,38 mmol; 1,6 g) emtolueno (100 mL) é adicionado 1, r-(azodicarbonil)dipiperidina (10,48 mmol;2,7 g) seguido por tri-n-butilfosfino (10,48 mmoles; 2,91 mL) e a mistura éagitada por 4 horas. O sólido é separado por filtração e lavado comdiclorometano. O filtrado é concentrado sob baixa pressão. O resíduo écromatografado usando um gradiente de acetato de etila em hexano 0 % aacetato de etila em hexano 50 % para render o composto título (2,95 g, 93 %)na forma de um sólido amarelo desbotado. ES/MS m/e 454 (M-l).
Preparação 22
Etil éster do ácido benzo[b]tiofeno-5-carboxílico
Uma solução saturada de HCl em etanol (15 mL) é adicionadaa ácido benzo-tiofeno-5-carboxílico (1 g, 5,44 mmol) e a mistura da reação éagitada a 80°C por toda a noite. O solvente é removido sob baixa pressão eéter dietílico e bicarbonato de sódio saturado são adicionados ao resíduo. Ascamadas são separadas. A camada orgânica é lavada com bicarbonato desódio saturado e água, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, econcentrada sob baixa pressão para render o composto título (1,0 g, 89 %) naforma de um óleo marrom desbotado. RMN 1H (CDCl3): δ 8.54 (s, 1H), 8,01(d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,42 (d,1H, J = 5,4 Hz), 4,42 (c, 2H, J = 6.8 Hz), 1,43 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
Preparação 23
Metil éster do ácido benzo|"b~ltiofeno-7-carboxílico
Cloreto de acetila (14,8 mmol; 1,05 mL) é adicionado a umasolução de ácido benzo[b]tiofeno-7-carboxílico (4,94 mmol; 880 mg) emmetanol (20 mL). A mistura da reação é agitada a refluxo por 24 horas. Osolvente é removido sob baixa pressão. O resíduo é coletado em acetato deetila lavado com água, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, econcentrado sob baixa pressão para render o composto título (880 mg, 92 %)na forma de um óleo incolor. RMN 1H (CDCl3): δ 8,12 (dd, 1H, J = 7,2 Hz,0,6 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,2 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,03 (s, 3H).
Preparação 24
Etil éster do ácido 2-(4-metóxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-5-carboxílico
Carbonato de césio (9,70 mmol; 3,19 g) é seco em um tubo ré-selável a 150°C in vácuo por 2 horas e resfriado até a temperatura ambiente.Iodeto de cobre (I) (9,70 mmol; 1,86 g), Pd(OAc)2 (0,24 mmol; 55 mg),trifenilfosfino (0,485 mmol; 128,50 mg), 2-bromo-5-metoxitolueno (9,70mmol; 2,14 mL), etil éster do ácido benzo[b]tiofeno-5-carboxílico (4,85mmol; lg) e dimetilformamida anidra (24 mL) são adicionados sob atmosferade nitrogênio e a mistura é agitada a 140°C. Após 24 horas, Pd(OAc)2 (0,24mmol; 55 mg) e trifenilfosfino (0,485 mmol; 128,50 mg) são adicionado e amistura é agitada por 24 horas. A mistura é resfriada naturalmente até atemperatura ambiente seguido pela adição de água e acetato de etila. Asuspensão é filtrada através de Celite® e lavada com acetato de etila. Acamada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com acetato deetila. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com água, secas sobresulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob baixa pressão. O resíduoé cromatografado usando um gradiente de acetato de etila em hexano 0 % aacetato de etila em hexano 10 % para render o composto título (960 mg, 61%) na forma de um sólido ceroso incolor. ES/MS m/e 326 (M ).
Preparação 25
Metil éster do ácido 2-(4-metóxi-2-metil-fenil)-benzo[bltiofeno-7-carboxílico
O composto título (130 mg, 12 %) é preparado essencialmenteda maneira descrita na síntese de etil éster do ácido 2-(4-metóxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-5-carboxílico, utilizando metil éster do ácidobenzo[b]tiofeno-7-carboxílico. RMN 1H (CDCl3): 6 8,08 (dd, 1H, J = 7,55Hz, 1,1 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,1 Hz), 7,48-7,42 (m, 2H), 6,87-6,79(m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Preparação 26
Etil éster do ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenilVbenzorb~ltiofeno-5-carboxílico
A uma solução a 0°C de etil éster do ácido 2-(4-metóxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-5-carboxílico (1,07 mmol; 350 mg) emdiclorometano anidro (4,00 mL) é adicionado uma solução 1 M de tribrometode boro (1,29 mmol; 1,29 mL) em diclorometano. A mistura da reação éagitada a temperatura ambiente por 4 horas. Água e acetato de etila sãoadicionados. A camada aquosa é separada e a camada orgânica é seca sobresulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob baixa pressão. O resíduo édissolvido em etanol (5 mL) e cloreto de acetila (3,48 mmol, 0,25 mL) éadicionado. A mistura é agitada a refluxo por 5 horas. O solvente é removidosob baixa pressão e o resíduo é cromatografado usando um gradiente deacetato de etila em hexano 5 % a acetato de etila em hexano 20 % para rendero composto título (145 mg, 40 %) na forma de um sólido branco. ES/MS m/e313 (M+l).
Preparação 27
Metil éster do ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzo[b1tiofeno-7-carboxílico
O composto título (85 mg, 69 %) é preparado essencialmenteda maneira descrita na síntese de etil éster do ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-5-carboxílico, utilizando metil éster do ácido 2-(4-metóxi-2-metil-fenil)-benzo[b]tiofeno-7-carboxílico e metanol. ES/MS m/e297 (M-l).
Preparação 28
Etapa 1
Etil éster do ácido 3 -ciclopropilamino-but-2-enóico
Uma mistura de acetoacetato de etila (5,00 mL, 39,3 mmol) eciclopropilamina (3,27 mL, 47,1 mmol) é colocado em estufa a 40°C por 3horas. A mistura é concentrada sob alto vácuo por toda a noite para dar ocomposto título (6,23 g, 94 %) na forma de um óleo, que é usado sempurificação adicional na próxima reação.
Etapa 2
Etil éster do ácido l-ciclopropil-5-hidróxi-2-metil-lH-indol-3-carboxílico
Etil éster do ácido 3-ciclopropilamino-but-2-enóico líquido(5,63 g, 33,2 mmol) é adicionado a uma mistura de p-benzoquinona (7,19 g,66,5 mmol) e ácido acético (120 mL). A mistura é agitada a temperaturaambiente por 5 horas e um sólido escuro é precipitado. O sólido é lavado comácido acético e água, seco, adsorvido em sílica gel, e purificado por meio decromatografia flash eluindo com diclorometano. O produto é triturado emdiclorometano-hexano para disponibilizar o composto título (440 mg, 21 %).ES/MS m/e 260,0 (M+l)
Etapa 3
Etil éster do ácido 6-bromo-l-ciclopropil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico
Bromo (277 pL, 5,40 mmol) é adicionado a uma suspensão deetil éster do ácido l-ciclopropil-5-hidróxi-2-metil-lH-indol-3-carboxílico(1,40 g, 5,40 mmol) em ácido acético (50 mL). A mistura é agitada por umahora a temperatura ambiente. A mistura é diluída com água e os sólidosresultantes são filtrados e lavados com água. Os sólidos são adsorvidos emsílica gel e purificados por meio de cromatografia flash eluindo com THF-heptano 30 %. As frações são combinadas para render o composto título (763mg, 42 %). ES/MS m/e 339,8 (M+l).
Etapa 4
Etil éster do ácido 6-bromo-1 -ciclopropil-5-metóxi-2-metil-1 H-indol-3 -carboxí Iico
Hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 71 mg, 1,8mmol) é adicionado a uma solução de etil éster do ácido 6-bromo-1-ciclopropil-5-hidróxi-2-metil-lH-indol-3-carboxílico (200 mg, 0,590mmol) em DMF (4,0 mL). A mistura é agitada por 20 minutos atemperatura ambiente. Iodeto de metila (110 μΙ., 1,77 mmol) éadicionado e a mistura é agitada por 1 hora a temperatura ambiente. Amistura é diluída com água e éter. As camadas são separadas. A camadade éter é lavada com água e salmoura, seca sobre MgS04, e concentradasob baixa pressão. O resíduo é triturado em acetato de etil-hexano paradar o composto título na forma um sólido branco desbotado (183 mg, 88%). ES/MS m/e 353,8 (M+l).Etapa 5
Etil éster do ácido l-ciclopropil-6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-5-metóxi-2-metil-lH-indol-3-carboxílico
Uma mistura de etil éster do ácido 6-bromo-l-ciclopropil-5-metóxi-2-metil-lH-indol-3-carboxílico (355 mg, 1,01 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (472 mg, 2,20 mmol),tetraquis(trifenilfosfino)paládio (87 mg, 0,075 mmol), carbonato de sódioaquoso (2 M, 3,0 mL, 6,00 mmol), DMF (5,9 mL) e etanol (5,9 mL) éaquecida sob nitrogênio a 85°C por 4 horas. A mistura é acidificada com HClINe extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila sãocombinadas e lavadas com água e salmoura e secas sobre MgSC>4. O resíduo épurificado por meio de cromatografia flash eluindo com THF-heptano (25 -*40 %) para disponibilizar o composto título (187 mg, 49 %) na forma de umsólido branco. ES/MS m/e 380,0 (M+l).
Preparação 29
Metil éster do ácido 6-cloro-1 -isopropil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico
Etapa 1
Metil éster do ácido 2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-3-hidróxi-but-2-enóico
Uma mistura de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 2,60 g,65,0 mmol) e DMF (52 mL) é agitada em um banho gelado e metilacetoacetato(6,46 mL, 59,9 mmol) é adicionado por meio de uma seringa durante 10 minutos.A mistura é agitada por mais 10 minutos e o banho gelado é removido. A soluçãoé agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e transferida por meio de cânulaem um frasco contendo 4-cloro-l-flúor-2-nitrobenzeno (5,00 g, 28,5 mmol)resfriado a 0°C por meio de um banho gelado. A reação é aquecida naturalmentelentamente e é agitada por dois dias a temperatura ambiente. A mistura preta éacidificada com HCl 2 N, tornado-a amarela. A solução resultante é diluída comágua e extraída com éter. As camadas de éter combinadas são lavadas com água esalmoura, secas sobre MgSO4 para dar o composto título bruto (8,26 g), quecontém uma pequena quantidade de óleo mineral. O material é usado^sempurificação na etapa seguinte.
Etapa 2
Metil éster do ácido 6-cloro-2-metil-lH-indol-3-carboxílico
Uma mistura de ferro (5,76 g, 103 mmol), metil éster do ácido2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-3-hidróxi-but-2-enóico (3,84 g, 17,2 mmol) e ácidoacético glacial (16 mL) é aquecida a 115°C por 1 hora. A mistura é diluídacom água e extraída repetidamente com acetato de etila. As camadas deacetato de etila agrupadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4. Oresíduo é adsorvido em sílica gel e purificado por meio de cromatografia flash(120 g SiO2) eluindo com um gradiente de 70 % a 100 % CH2Cl2-Iieptanopara dar o composto título (1,28). ES/MS m/e 224,0 (M+l).
Etapa 3
Metil éster do ácido 6-cloro-1 -isopropil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico
Uma mistura de metil éster do ácido 6-cloro-2-metil-lH-indol-
3-carboxílico (300 mg, 1,34 mmol), 2-bromopropano (1,75 mL, 18,6 mmol),carbonato de potássio (743 mg, 5,37 mmol) e DMF (3,5 mL) é aquecida a100° C por 14 horas. A mistura é diluída com água e extraída com éter. Ascamadas de éter são lavadas com água e salmoura e secas sobre MgSO4. Oresíduo é purificado por meio de cromatografia flash eluindo com CH2Cl2-heptano 80 % para dar o composto título (217 mg, 61 %) na forma de umsólido branco. ES/MS m/e 266,0 (M+l).
Preparação 30
Metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-metil-1 H-indol-3 -carboxí Iico
Uma mistura de metil éster do ácido 6-cloro-l-isopropil-2-metil-1 H-indol-3-carboxíIico (200 mg, 0,75 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (351 mg, 1,50 mmol), dioxano (2,5mL), fosfato de potássio tribásico, N-hidrato (2,59 g, 1,28 mmol),Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (12 mg, 0,013 mmol) etricicloexilfosfino (9 mg, 0,03 mmol) é agitada sob nitrogênio a 120°C por 16horas. A mistura é acidificada com HCl 1 N, diluída com água, e extraída cométer. As camadas de éter combinadas são lavadas com salmoura e secas sobreMgS04. O produto bruto é purificado por meio de cromatografia flash (40 gS1O2) eluindo com THF-heptano 30 % para render o composto título (223 mg,88 %) na forma um sólido branco. ES/MS m/e 338,0 (M+l).
Preparação 31
Acido metílico do éster 6-(4-hidróxi-2-meti 1 -fenil-V 1,2-dimetil-1 H-indol-3 -carboxílico
O composto título é preparado essencialmente de acordo com apreparação de metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metilfenil)-l-isopropil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico utilizando metil éster do ácido 6-cloro-l,2-dimetillH-indol-3-carboxílico. ES/MS m/e 310,3 (M + 1).
Preparação 32
Etil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico
Etapa 1
Metil éster do ácido (4-bromo-2-nitro-fenil)- acético
Uma solução de ácido (4-bromo-2-nitro-fenil)-acético (5,00 g,19.2 mmol) em metanol (100 mL) é tratada com HCl concentrado (1,0 mL). Amistura é agitada a 85°C por 16 horas e resfriada até a temperatura ambiente.A mistura é neutralizada com Na2COs aquoso e concentrada sob baixapressão. O resíduo é extraído com acetato de etila (50 mL, χ 2), e as camadasorgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas sobbaixa pressão para fornecer o composto título (5,27 g, 100 %) na forma de umsólido marrom.
Etapa 2
Etil éster do ácido 6-bromo-benzo|"d~|isoxazol-3-carboxílicoUma solução de metil éster do ácido (4-bromo-2-nitro-fenil)-acético (0,99 g, 3,61 mmol) em etanol (8 mL) a temperatura ambiente étratada com nitrito de isoamila (0,60 mL, 4,47 mmol). Uma solução de NaOEtem etanol (1,9 M, 2,0 mL) é adicionada, e a mistura é agitada a 60°C por 2horas e a temperatura ambiente por 16 horas. A mistura é neutralizada comHCl (1,0 M, 4,0 mL) e concentrada sob baixa pressão. O resíduo é extraídocom acetato de etila (20 mL χ 2) e as camadas orgânicas combinadas sãosecas sobre sulfato de sódio e concentradas sob baixa pressão. O resíduo épurificado por meio de cromatografia de sílica gel eluindo com 25 % acetatode etila em hexano para dar o composto título (0,36 g, 37 %). ES/MS m/e269,8; 271,8 (M+l).
Etapa 3
Etil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzo[dlisoxazol-3-carboxílico
Uma solução de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (0,624 g, 2,67 mmol) e etil éster do ácido 6-bromo-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico (0,360 g, 1,33 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL)é adicionada a um frasco. O frasco é evacuado e recarregado com N 2 3vezes. A esta solução, Pd2(dba)3 (0,010 g), tricicloexila fosfina (10 mg), eK3PO4 aquoso (1,5 ml, 1,30 M) são adicionados. A mistura resultante éaquecida a 50°C por 2 horas sob N 2. A mistura da reação é resinada até atemperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de terra diatomácea.O filtrado é concentrado sob baixa pressão. O resíduo é petrificado por meiode cromatografia de sílica gel eluindo com acetato de etila em hexano 25 %para dar o composto título (0,366 g, 93 %). ES/MS m/e 298,0 (M+l); 296,0(M-l).Preparação 33
Metil éster do ácido 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,21dioxaborolan-2-il)-benzofuran-3-carboxílico
Etapa 1
6-metóxi-2-metil-benzofurano
Uma solução de 2-iodo-5-metóxi-fenol (39 g, 156 mmol) emdimetilformamida (300 mL) e Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametilguanidina (150 mL) étratada com iodeto de cobre (I) (1,89 g, 9,82 mmol) e cloreto debis(trifenilfosfino)paládio(II) (1,9 g; 2,71 mmol; 1,900 g). A mistura éresfriada a -78°C. Propina (100 g; 2,50 moles) é borbulhada através damistura por 1 hora. A mistura da reação é agitada e aquecida naturalmentegradualmente até a temperatura ambiente durante 6 horas e agitada por 2 dias.
A mistura da reação é finalizada com água (800 mL) e extraída com EtOAc(500 ml,). As camadas orgânicas são secas sobre Na2SO4, filtradas, econcentradas sob baixa pressão. O produto bruto é purificado por meio decromatografia flash eluindo com EtOAc/Hexano 10 %. As fraçõesapropriadas são concentradas. O material é seco in vácuo para disponibilizar ocomposto título (17,5 g, 69 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,31-7,29 (d,1H), 6,95 (s, 1H), 6,81-6,79 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Etapa 2
2-metil-benzofuran-6-il éster do ácido acético
Uma solução de 6-metóxi-2-metil-benzofuran (17,4 g, 107mmol) em diclorometano (200 mL) a 0°C é tratada com tribrometo de boro(1,0 M, 107 mL). A mistura é agitada a 0°C por 60 minutos e finalizada comágua (50 mL). A camada orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada, econcentrada sob baixa pressão. O produto bruto é purificado porcromatografia flash eluindo com EtOAc/Hexano 25 %. As fraçõesapropriadas são concentradas sob baixa pressão. O material resultante édissolvido em diclorometano (150 mL) e trietilamina (17,0 mL, 122 mmol) a0°C e tratado com anidrido de ácido acético (7,22 mL, 76,35 mmol). A reaçãoé agitada por 16 horas e aquecida naturalmente até a temperatura ambiente. Areação é finalizada com MeOH (10 mL) e concentrada sob baixa pressão. Oresíduo é purificado por cromatografia de sílica gel eluindo comEtOAc/Hexano 25 % para fornecer o composto título (9,50 g, 82 %). RMN 1H(400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,38 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,91-6,88 (d, 1H), 6,32(s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Etapa 3
Acido 6-hidróxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico
A uma lama de tricloreto de alumínio (20,0 g, 150 mmol) emdiclorometano (200 mL) é adicionado cloreto de oxalila (13,0 mL, 150 mmol). Amistura é agitada a 0°C por 30 minutos. Uma solução de 2-metil-benzofuran-6-iléster do ácido acético (9,50 g; 49,9 mmol) em diclorometano (50 mL) éadicionada durante 10 minutos. O banho gelado é removido e a reação é agitadaa temperatura ambiente por 2 horas. A mistura da reação é resfriada a 0°C efinalizada com MeOH (50 mL). A mistura é concentrada em um resíduo sobbaixa pressão, dissolvida em metanol (250 mL), e tratada com carbonato depotássio (8,28 g, 59,9 mmol). A mistura é agitada a temperatura ambiente por 16horas, filtrada através de uma almofada de terra diatomácea, e concentrada sobbaixa pressão. O resíduo é diluído com água (100 mL) e extraído com EtOAc(250 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre Na2SÜ4,filtradas, e concentradas sob baixa pressão. O produto bruto é purificado porcromatografia flash eluindo com EtOAc/Hexano 25 %. As frações apropriadassão combinadas e concentradas sob baixa pressão para disponibilizar o compostotítulo (9,56 g, 93 %). MS: 207,0 (M+l); 205,0 (M-l).
Etapa 4
Metil éster do ácido 2-metil-6-trifluorometanossulfonilóxi-benzofuran-3 -carboxílico
Uma solução a 0°C de metil éster do ácido 6-hidróxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico (9,5 g, 46,07 mmol) em diclorometano (100 mL) etrietilamina (12,8 mL, 92,14 mmol) é tratada com anidridotrifluorometanossulfônico (8,54 L, 50,68 mmol). A mistura da reação éagitada a 0°C por 60 minutos e finalizada com MeOH (10 mL). A mistura éconcentrada em um resíduo sob baixa pressão. O resíduo é purificado porcromatografia de sílica gel eluindo com EtOAc/Hexano 20 % para fornecer ocomposto título (14,1 g, 90 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,99-7,96 (d,1H), 7,37 (s, 1H), 7,21-7,18 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,76 (s, 3H).
Etapa 5
Metil éster do ácido 2-metil-6-(4A5,5-tetrametil-[ 1,3,21dioxaborolan-2-il)-benzofuran-3-carboxílico
Uma solução de metil éster do ácido 2-metil-6-trifiuorometanossulfonilóxi-benzofuran-3-carboxílico (3,25 g, 9,61 mmol) ebis(pinacolato)diboro (3,05 g, 12,0 mmol) em acetonitrila (50 mL) éadicionado a um frasco. O frasco é evacuado por meio de vácuo e recarregadocom gás nitrogênio três vezes. Tricicloexilfosfino (108 mg, 0,384 mmol),Pd(OAc)2 (43 mg, 0,192 mmol), e fluoreto de césio (2,92 g, 19,2 mmol) sãoadicionados e a mistura é aquecida a 85°C por 16 horas. A mistura da reaçãoé resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada deterra diatomácea. O filtrado é concentrado em um resíduo. O resíduo épurificado por cromatografia de sílica gel eluindo com EtOAc/Hexano 15 %para fornecer o composto título (1,96 g, 65 %). ES/MS m/e 317,0 (M+l).
Preparação 34
Metil éster do ácido r6-(4A5,5-tetrametil-11,3,21 dioxaborolan-2-iiy benzo [b] tiofen-3 -il] -acético
Etapa 1
Etil éster do ácido 4-(3 -metóxi-fenilsulfanil)-3 -oxo-butírico
A uma solução a 0°C de 3-metóxi-benzenotiol (5,75 g, 41,0mmol) e carbonato de potássio (11,45 g, 82,02 mmol) em acetonitrila (150mL) é adicionado ácido butanóico, etil éster do ácido 4-cloro-3-oxo-butanóico6,12 mL, 45,11 mmol). A mistura é agitada a temperatura ambiente por 2horas e filtrada através de uma almofada de terra diatomácea. O filtrado éconcentrado sob baixa pressão. O resíduo é purificado por meio decromatografia de sílica gel eluindo com EtOAc/Hexano 25-30 % parafornecer o composto título (10,9 g, 99 %). MS: 267,0 (M-I)
Etapa 2
Etil éster do ácido 4-metóxi-benzo [b]tiofen-3-il)-acético
Etil éster do ácido 4-(3-metóxi-fenilsulfanil)-3-oxo-butírico(10,9 g, 40,62 mmol) é adicionado a ácido metanossulfônico (26,6 mL, 406mmol). A mistura é agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. A misturada reação é vertida em água gelada (300 g) e extraída com EtOAc (100 mL χ2). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO^ filtradas, econcentradas sob baixa pressão. O produto bruto é purificado porcromatografia flash eluindo com EtOAc/Hexano 20 %. As fraçõesapropriadas são combinadas e concentradas sob baixa pressão paradisponibilizar o composto título (6,00 g, 59 %). ES/MS m/e 251,0 (M+l)
Etapa 3
Etil éster do ácido (6-hidróxi-benzorb]tiofen-3-il)-acético
A uma solução -78°C de etil éster do ácido (6-metóxi-benzo[b]tiofen-3-il)-acético (3,81 g, 15,22 mmol) em diclorometano (50 mL)é adicionado tribrometo de boro (38,1 mL, 38,1 mmol) gota a gota. A misturaé aquecida naturalmente a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. Amistura é resinada a 0°C e finalizada com água (100 mL). A camada orgânicaé separada, e a camada aquosa é extraída com EtOAc (50 mL). As camadasorgânicas combinadas são secas sobre Na2SO^ filtradas, e concentradas sobbaixa pressão. O produto bruto é purificado por cromatografia flash eluindocom EtOAc/Hexano 30-40 %. As frações apropriadas são combinadas econcentradas sob baixa pressão para disponibilizar o composto título (3,35 g,93 %). ES/MS m/e 237,0 (M+l); 235,0 (M-l).
Etapa 4
Etil éster do ácido (6-trifluorometanossulfonilóxi-benzo |" [b]tiofen-3 -iD-acético
A uma solução a -78°C de etil éster do ácido (6-hidróxi-benzo[b]tiofen-3-il)-acético (3,31 g, 14,0 mmol) em diclorometano (50 mL) éadicionado trietilamina (3,90 mL, 28,0 mmol) e trifluorometanossulfônicoanidrido (2,60 mL, 15,4 mmol). A mistura é aquecida naturalmente atemperatura ambiente e agitada e por 30 minutos. A reação é finalizada comMeOH (5,0 mL) e concentrada sob baixa pressão. O resíduo é purificado pormeio de cromatografia de sílica gel eluindo com EtOAc/Hexano 20 % parafornecer o composto título (5,05 g, 98 %). ES/MS m/e 366,8 (M-l).
Etapa 5
Etil éster do ácido [6-(4,4,5,5-tetrametil-ri,3,21dioxaborolan-2-il)-benzo|"b~ltiofen-3-il~|-acético
Uma solução de etil éster do ácido (6-trifiuorometanossulfonilóxi-benzo[b]tiofen-3-il)-acético (2,21 g, 6,00 mmol) ebis(pinacolato)diboro (1,90 g, 7,50 mmol) em acetonitrila (25 mL) é evacuadae recarregada com N 2 três vezes. Pd(OAc)2 (27 mg, 0,12 mmol),tricicloexilfosfino (67 mg, 0,24 mmol), e fluoreto de césio (1,82 g, 12,00mmol) são adicionados. A mistura é agitada a 95°C por 1 hora e finalizadacom água (5 mL). A mistura é filtrada através de uma almofada de terradiatomácea e o filtrado é concentrado sob baixa pressão. A solução aquosaresidual é extraída com EtOAc (20 η χ 2). As camadas orgânicas combinadassão secas sobre Na2SO^ filtradas e concentradas sob baixa pressão. O produtobruto é purificado por meio de cromatografia flash eluindo comEtOAc/Hexano 20 %. As frações apropriadas são combinadas e concentradassob baixa pressão para disponibilizar o composto título (1,56 g, 75 %).
ES/MS m/e (M+l8): 364,0 ; (M+l):347,0Preparação 35
Metil éster do ácido (6-bromo-benzorb1tiofen-2-iQ-acético
Etapa 1
Etil éster do ácido 6-bromo-benzo|"b"ltiofen-2-carboxílico
Hidreto de sódio (1,41 g, 35,32 mmol) é adicionado a umfrasco de fundo redondo e lavado com hexano (10 mL) duas vezes. Ao frascoé adicionado sulfóxido de dimetila (30 m) e 2-mercaptoacetato de etila (3,54g, 29,43 mmol). A mistura é agitada por 10 minutos e 4-bromo-2-flúor-benzaldeído (4,78 g; 23,55 mmol) é adicionado. A mistura da reação é agitadapor 15 minutos e finalizada com água gelada (100 g). A mistura é extraídacom CH2C^ (50 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas são secas sobreNa2SO4, filtradas, e concentradas sob baixa pressão. O produto bruto épurificado por meio de cromatografia flash eluindo com EtOAc/Hexano 10%. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob baixa pressãopara disponibilizar o composto título (5,75 g, 86 %). RMN 1H (400 MHz,CDCl3): δ 8,00 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,75 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 4,38 (q,2H), 1,39 (t, 3H).
Etapa 2
(6-bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-metanol
Uma solução a -78°C de etil éster do ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (5,75 g; 20,2 mmol) em THF (200 mL) étratada com hidreto de diisobutilalumínio (50,4 mL; 1,0 M) gota a gota. Amistura é agitada a 0°C por 10 minutos e finalizada com HCl (1 M, 50 mL). Amistura é extraída com EtOAc (150 mL). A camada orgânica é seca sobreNa2SO4, filtrada, e concentrada sob baixa pressão. O produto bruto épurificado por meio de cromatografia flash eluindo com EtOAc/Hexano 25%. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob baixa pressãopara disponibilizar o composto título (2,92 g, 60 %). RMN 1H (400 MHz,CDCl3): δ 7,95 (s, 1 H), 7,68 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,18 (s, 1 H), 4,90 (s, 2H).Etapa 3
6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carbaldeído
A uma solução a -78°C de cloreto de oxalila (1,30 mL, 14,9mmol) em CH2Cl2 (20 mL) é adicionada uma solução de sulfóxido dedimetila (2,13 mL, 29,9 mmol) em CH2Cl2 (10 mL). A mistura é agitadapor 5 minutos e uma solução de (6-bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-metanol(2,91 g; 12,0 mmoles) em CH2Cl2 (30 ml,) é adicionada. A mistura éagitada a-78°C por 30 minutos e trietilamina (8,34 mL, 60,0 mmol) éadicionada. A mistura é agitada por 1 hora enquanto se aquece atemperatura ambiente. A mistura da reação é finalizada com água (50 mL).A camada orgânica é separada e concentrada sob baixa pressão em umresíduo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de sílica geleluindo com EtOAc/Hexano 20 % para fornecer o composto título (2,58 g,89 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,4 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,98 (s,1 H), 7,79 (d, 1H), 7,52 (d, 1H).
Etapa 4
(6-bromo-benzo|~b~|tiofen-2-il)-acetaldeído
A uma solução a 0°C terc-butóxido de potássio (2,50 g, 21,4mmol) em tetraidrofurano (100 mL) é adicionado cloreto de(metoximetil)trifenilfosfônio (7,49 g, 21,4 mmol). A mistura da reação éagitada por 20 minutos. 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carbaldeído (2,58 g;10,7 mmol) é adicionado e o banho gelado é removido. A mistura é agitadaa temperatura ambiente por 16 horas. A mistura da reação é finalizada comAcOH (5 mL). A mistura é tratada com água (50 mL) e concentrada em umresíduo sob baixa pressão. O solução aquosa residual é extraída comEtOAc (50 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas são secas sobreNa2SO^ filtradas, e concentradas sob baixa pressão. O produto bruto épurificado por meio de cromatografia flash eluindo com EtOAc/Hexano 10%. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob baixapressão em um resíduo. O resíduo é dissolvido em THF (50 mL) e tratadocom HCl (5 N, 5 mL). A mistura é agitada a 70°C por 60 minutos eneutralizada com NaOH (5 N, 5 mL). A mistura é concentrada em umresíduo sob baixa pressão. A mistura aquosa residual é extraída com EtOAc(50 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4,filtradas, e concentradas sob baixa pressão. O produto bruto é purificadopor meio de cromatografia de sílica gel eluindo com EtOAc/Hexano 25 %para fornecer o composto título (2,25 g, 82 %). ES/MS m/e 254,8, 252,8(M-l).
Etapa 5
metil éster do ácido (6-bromo-benzo|~b~|tiofen-2-il)-acético
A uma solução a O0C de (6-bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-acetaldeído (2,21 g; 8,66 mmol) em álcool t-butílico (50 mL; 526,36 mmoles;50,00 mL; 39,015 g) e 2-metil-2-buteno (20 mL; 188 mmol) é adicionadouma solução de clorito de sódio (6,27 g; 69,3 mmol) em água (20 mL) e umasolução de fosfato de sódio monobásico (4,20 g; 34,6 mmol) em água (10mL). A mistura da reação é agitada a O0C por 12 horas enquanto se aquece atemperatura ambiente. A mistura é extraída com EtOAc (50 mL χ 2). Ascamadas orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4, filtradas econcentradas sob baixa pressão. O produto bruto é dissolvido em metanol (30mL). Acido sulfurico (1,0 mL; 18,8 mmol) é adicionado e a mistura é agitadaa 950C por 4 horas. A mistura é neutralizada com NaHCOs aquoso econcentrada sob baixa pressão. A mistura aquosa residual é extraída comEtOAc (50 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas são secas sobreNa2SO4, filtradas e concentradas sob baixa pressão. O produto bruto épurificado por meio de cromatografia flash eluindo com EtOAc/Hexano 20%. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob baixa pressãopara disponibilizar o composto título (1,51 g, 61 %). ES/MS m/e(M+18):303,8 ; (M-l):284,7Preparação 36
Metil éster do ácido (1 -metil-6-trifluorometanossulfonilóxi-1 H-indol-3 -il Vacético
Etapa 1
Metil éster do ácido (6-benzilóxi-lH-indol-3-ilVoxo-acéticoUma solução a O0C de 6-benziloxiindol (2,10 g, 9,41 mmol)em éter dietílico (20 mL) é tratada com cloreto de oxalila (1,02 mL, 11,8mmol). A mistura é agitada por 2 horas enquanto se aquece a temperaturaambiente. A mistura é resfriada a -78°C e metóxido de sódio (5,41 mL, 4,35M) é adicionado. A mistura é aquecida até a temperatura ambiente durante 20minutos e a reação é finalizada com água (10 mL). A mistura resultante éfiltrada para obter o composto título (2,75 g, 95 %) na forma de um sólidoamarelo. ES/MS m/e 310,0 (M+l), 308,0 (M-l).
Etapa 2
Metil éster do ácido (6-benzilóxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético
Uma suspensão a 0°C de metil éster do ácido (6-benzilóxi-IH-indol-3-il)-oxo-acético (2,70 g, 8,73 mmol) em dimetilformamida (25 mL) étratada com hidreto de sódio (437 mg, 10,9 mmol). A mistura é agitada a 0°Cpor 20 minutos. Iodeto de metila (1,00 mL; 16,1 mmol) é adicionado. A misturada reação é agitada a 0°C por 30 minutos e finalizada com água (100 mL). Amistura é extraída com EtOAc (50 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadassão secas sobre Na2SC^, filtradas e concentradas sob baixa pressão. O produtobruto é purificado por cromatografia flash eluindo com 60 % EtOAc/Hexano. Asfrações apropriadas são combinadas e concentradas sob baixa pressão paradisponibilizar o composto título (0,68 g, 24 %). ES/MS m/e 324,0 (M+l).
Etapa 3
Metil éster do ácido (6-hidróxi-l -metil-1H-indol-3-il)-acético
A uma solução de metil éster do ácido (6-benzilóxi-1-metil-lH-indol-3-il)-oxo-acético (0,68 g, 2,10 mmol) em 1,4-dioxano (12 mL) éadicionado uma lama de Pd/C (10 %, 0,25 g). O frasco é evacuado erecarregado com N 2 três vezes. A mistura é aquecida a 100°C e uma soluçãode hipofosfito de sódio hidratado (5,0 g, 47 mmol) em água (5 mL) éadicionada gota a gota. A mistura é agitada a 100°C por 16 horas e resinadaaté a temperatura ambiente. A mistura é filtrada através de uma almofada deterra diatomácea e o filtrado é concentrado sob baixa pressão. O resíduo épurificado por meio de cromatografia de sílica gel eluindo comEtOAc/Hexano 25-50 % para fornecer o composto título (0,24 g, 52 %).ES/MS m/e 220,0 (Μ+1), 218,0 (Μ-1).
Etapa 4
Metil éster do ácido il-metil-6-trifluorometanossulfonilóxi-1H-indol-3 -il)-acético
Uma solução a -40 a 0°C de metil éster do ácido (6-hidróxi-l-metil-1 H-indol-3-il)-acético (0,231 g, 1,05 mmol) em diclorometano (20 mL)e trietilamina (0,294 mL, 2,11 mmol) é tratada com trifluorometanossulfônicoanidrido (0,266 mL, 1,58 mmol). A mistura é agitada a -40°C por 2 horas efinalizada com MeOH (1,0 mL). A mistura é concentrada em um resíduo queé purificado por cromatografia de sílica gel eluindo com EtOAc/Hexano 25-30 % para fornecer o composto título (0,26 g, 71 %). ES/MS m/e 351,8(M+l), 368,8 (M+18).
Preparação 37
Etil éster do ácido 6-trifluorometanossulfonilóxi-benzofuran-3-carboxílico
Etapa 1
Etil éster do ácido 6-metóxi-benzofuran-3-triflúor-metanossulfônico
Uma solução a -70 a 0°C de 6-metóxi-benzofuran-3-ona (5,12g, 31,2 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) e diisopropiletilamina (6,53 mL, 37,4mmol) é tratada com anidrido trifluorometanossulfônico (6,31 mL, 37,4mmol). A mistura é agitada enquanto se aquece a O0C durante 2 horas. Amistura é finalizada com água (20 mL). A camada orgânica é separada, secasobre Na2SO^ e concentrada sob baixa pressão. O resíduo é purificado pormeio de cromatografia de sílica gel eluindo com EtOAc/Hexano 10 % parafornecer o composto título (9,10 g, 98 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ7,70 (s, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 3,82 (s, 3 H).
Etapa 2
Etil éster do ácido 6-metóxi-bezofuran-3-carboxílicoEm um vaso de reação de aço de alta pressão, uma solução deetil éster do ácido 6-metóxi-benzofuran-3-triMor-metanossulfônico (9,10 g,30,7 mmol) em dimetilformamida (120 mL) é borbulhada com gás demonóxido de carbono por 10 minutos. Etanol (60 mL), trietilamina (9,25 mL),Pd(OAc)2 (0,20 g), bis-(l,3-difenilfosfino)propano (0,38 g) são adicionados amistura da reação. A mistura do vaso é selada, carregada com monóxido decarbono (10 g, 30 psi (206,9 MPa)), e aquecida a 80°C por 4,5 horas. Amistura é concentrada sob baixa pressão e diluída com água (300 mL), eextraída com EtOAc (150 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas sãosecas sobre Na2SO^ filtradas e concentradas sob baixa pressão. O produtobruto é purificado por meio de cromatografia flash eluindo comEtOAc/Hexano 15 %. As frações apropriadas são combinadas e concentradassob baixa pressão para disponibilizar o composto título (5,50 g, 81 %). RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,16 (s, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,96 (d, 1H), 4,38 (q, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 1,40 (t, 3 H).
Etapa 3
Etil éster do ácido 6-hidróxi-benzofuran-3-carboxílicoUma solução a -78°C de etil éster do ácido 6-metóxi-benzofuran-3-carboxílico (1,50 g, 6,81 mmol) em diclorometano (20 mL) étratada com tribrometo de boro (20 mL) gota a gota. A mistura é agitada aO0C por 60 minutos. A reação é finalizada adicionando MeOH (10 mL) gota agota durante 10 minutos. A mistura é concentrada. O resíduo é purificado pormeio de cromatografia flash eluindo com EtOAc/Hexano 25 % para fornecero composto título (0,95 g, 68 %). ES/MS m/e 207,0 (M+l), 205,0 (M-l).
Etapa 4
Etil éster do ácido 6-trifluorometanossulfonilóxi-benzofuran-3-carboxílico
Uma solução a -70 a 0°C de etil éster do ácido 6-hidróxi-benzofuran-3-carboxílico (0,95 g) em diclorometano (30 mL) é adicionadotrietilamina (1,28 mL, 9,21 mmol) e trifluorometanossulfônico anidrido (0,97mL, 5,76 mmol). A mistura resultante é agitada enquanto se aquece a 0°Cdurante 60 minutos. A reação é finalizada com MeOH (5,0 mL) e a mistura éconcentrada em um resíduo, que é purificado por cromatografia de sílica geleluindo com EtOAc/Hexano 15 % para fornecer o composto título (1,43 g, 92%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,33 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,48 (s, 1 H),7,29 (d, 1 H), 4,40 (q, 2 H), 1,40 (t, 3 H).
Preparação 38
Terc-butil éster do ácido 6-trifluorometanossulfonilóxi-benzofuran-2-carboxílico
Etapa 1
4-benzilóxi-2-hidróxi-benzaldeído
Uma solução de 2,4-diidróxi-benzaldeído (101 g, 0,731 mol) emacetonitrila (700 mL) é tratada com KI (12,1 g, 73,1 mmol) e NaHCO3 (70,0 g,0,834 mol). A mistura é agitada enquanto se aquece a 60°C. Cloreto de benzila(120 g, 0,950 mol) é adicionado e a mistura é refluxada a 82°C por 16 horas eresfriada a temperatura ambiente. O solvente é evaporado e a reação é finalizadacom água (250 mL) e HCl (5,0 N, 30 mL). A mistura é extraída com EtOAc (300mL χ 2), e as camadas orgânicas são secas sobre Na2SOzt, filtradas, e concentradasa um volume aproximado de 200 mL. A 400 mL, hexano é adicionado e a soluçãoresultante é aquecida a 60°C para dissolver. A solução é resfriada até atemperatura ambiente e cristalizada por 16 horas O sólido é filtrado e seco paraobter o composto título (130 g, 78 %). LCES/MS m/e 227,0 (M-l).
Etapa 2
Terc-butil éster do ácido 6-benzilóxi-benzofuran-2-carboxílico
A uma solução de 4-benzilóxi-2-hidróxi-benzaldeído (5,56 g,24,4 mmol) em DMF (20 mL) é adicionado K2CO3 (6,73 g, 48,8 mmol), terc-butil éster do ácido bromo-acético (4,75 g, 24,4 mmol), e DBU (1,0 mL). Amistura é aquecida a 140°C por 2 horas e resfriada até a temperaturaambiente. A mistura é finalizada com água (200 mL) e extraída com EtOAc(100 mL). A camada orgânica é seca sobre Na2SO^ filtrada, e concentradasob baixa pressão. O resíduo é purificado por cromatografia de sílica geleluindo com EtOAc/Hexano 15 % para fornecer o composto título (5,68 g, 72%). LCES/MS 269,0 (ácido, M+l)
Etapa 3
Terc-butil éster do ácido 6-hidróxi-benzofuran-2-carboxílico
Uma solução de terc-butil éster do ácido 6-benzilóxi-benzofuran-2-carboxílico (5,68 g, 17,5 mmol) em THF (50 mL) e MeOH (20mL) é adicionado a Pd/C (5 %, 200 mg). A mistura é agitada sob um balão dehidrogênio por 16 horas a temperatura ambiente. A mistura é filtrada atravésde uma almofada de terra diatomácea e o filtrado é concentrado sob baixapressão. O resíduo é purificado por cromatografia de sílica gel eluindo comEtOAc/Hexano 25 % para fornecer o composto título (3,99 g, 97 %). LC-ES/MS m/e 233,0 (M-l).
Etapa 4
Terc-butil éster do ácido 6-trifluorometanossulfonilóxi-benzofuran-2-carboxílico
A uma solução a 0°C de terc-butil éster do ácido 6-hidróxi-benzofuran-2-carboxílico (0,51 g, 2,18 mmol) em diclorometano (20 mL) etrietilamina (2,0 mL) é adicionado trifluorometanossulfônico anidrido (0,46mL, 2,74 mmol). A mistura é agitada por 2 horas e finalizada com MeOH (2,0mL). A mistura é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia desílica gel eluindo com EtOAc/Hexano 15 % para fornecer (475 mg, 59 %).RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 (d, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,23(s, 1 H), 1,60 (s, 9 H).
Preparação 39
Acido 6-bromo-benzo [d] isotiazol-3 -carboxílico
O composto título é preparado essencialmente da maneiradescrita no procedimento 3 de W02005/092890 A2 usando 3-bromo-benzenotiol. ES/MS m/e 255,0 (M-l).
Preparação 40
Metil éster do ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico
Etapa 1
Metil éster do ácido 6-bromo-lH-indazol-3-carboxílico
O composto título é preparado essencialmente da maneiradescrita no procedimento 4 de W02005092890 utilizando 6-bromo-lH-indol-2,3-diona. ES/MS m/e 254,0 (M+l).
Etapa 2
Metil éster do ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico
O composto título é preparado essencialmente da maneiradescrita no procedimento Id de W02005/080389 utilizando metil éster do ácido6-bromo-lH-indazol-3-carboxílico e iodeto de metila. ES/MS m/e 268,0 (M+l).
Preparação 41
Metil éster do ácido 6-bromo-1 -metil-1 H-indazol-3-carboxílico
O composto título é preparado essencialmente da maneiradescrita no procedimento Id W02005/080389 utilizando metil éster do ácido6-bromo-lH-indazol-3-carboxílico. ES/MS m/c 296,0 (M+l).
Preparação 42
Etil éster do ácido 5-(4-hidróxi-2-metil-fenilVbenzofuran-2-carboxílico
Uma solução de etil éster do ácido 5-bromo-benzofuran-2-carboxílico (275 mg, 1,02 mmol) e 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (239 mg, 1,11 mmol) em tolueno (5,0 mL) eTHF (5,0 mL) é adicionada a um frasco. O frasco é evacuado e recarregadocom N 2 três vezes. Pd(OAc)2 (5 mg, 0,022 mmol) e 2-dicicloexilfosfino-2,6-dimetóxi-l,l'-bifenila (20 mg, 0,049) e fosfato de potássio tribásico, N-hidrato (432 mg, 2,04 mmol) são adicionados e a mistura é aquecida a 85°Cpor 8 horas. A mistura da reação é resfriada até a temperatura ambiente efiltrada através de uma almofada de terra diatomácea. O filtrado éconcentrado em um resíduo que é purificado por cromatografia de sílica geleluindo com 20-30 % EtOAc/Hexano para fornecer o composto título (179mg, 56 %). ES/MS m/e 297,0(M+1), 295,0 (M-l).
A lista seguinte de compostos é preparada essencialmente damaneira descrita na preparação de etil éster do ácido 5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzofuran-2-carboxílico.
Preparação 42A: etil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzofdlisoxazol-3-carboxílico (0,065 g, 47 %) utilizando metil éster doácido 2-metil-6-trifluorometanossulfonilóxi-benzofuran-3-carboxílicoagitando a IOO0C por 16 horas. ES/MS m/e 297,0 (M+l), 295,0 (M-l).
Preparação 42B: metil éster do ácido r6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzo[bltiofen-2-il]-acético (40 mg, 14 %) utilizando metil éster doácido (6-bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-acético (255 mg; 0,894 mmol) agitando a110°C por 16 horas. ES/MS m/e 313,0 (M+l8), 311,0 (M-l)
Preparação 42C: metil éster do ácido r6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-acético (40 mg, 20 %) utilizando metil éster doácido (l-metil-6-trifluorometanossulfonilóxi-lH-indol-3-il)-acético agitando a100°C por 16 horas. ES/MS m/e 310,0 (M+l), 308,0 (M-l).
Preparação 42D: etil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzofuran-3-carboxílico (160 mg, 58 %) utilizando etil éster do ácido 6-trifluorometanossulfonilóxi-benzouran-3-carboxílico (325 mg, 0,960 mmol)agitando a 100°C por 16 horas. ES/MS m/e 295,0 (M-l).
Preparação 42E: terc-butil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzofuran-3-carboxílico (98 mg, 50 %) utilizando terc-butil éster doácido 6-trifluorometanossulfonilóxi-benzofuran-2-carboxílico agitando a100°C por 16 horas. ES/MS m/e 323,0 (M-l).
Preparação 42F: metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico (0,12 g, 26 %) utilizando ácido 6-bromo-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico agitando a 80°C por 18 horas. ES/MSm/e 300,0 (M+l).
Preparação 42G: metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenilM-metil-1 H-indazol-3-carboxílico (0,53 g, 75 %) utilizando metil ésterdo ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico agitando a 90°C por18 horas. ES/MS m/e 297,0 (M+l).
Preparação 42H: metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1 -isopropil-1 H-indazol-3-carboxílico (2,28g, 80 %) utilizando metiléster do ácido 6-bromo-l-metil-1 H-indazol-3-carboxílico agitando a 90°C por18 horas. ES/MS m/e 325,0 (M+l).
Preparação 43
5-ciclopropil-4-r3 -metil-4-(4A 5,5-tetrametil-n, 3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoximetil]-3 -(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol
4-bromometil-5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazolTrifenilfosfino (1,1 equiv., 51,5 mmoles, 13,5 g) é adicionadoem pequenas porções a uma solução a O0C de [5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol-4-il]-metanol e tetrabrometo de carbono (1,1equiv, 51,5 mmoles, 17,1 g) em diclorometano (187,1 mL). A mistura dareação é agitada a temperatura ambiente por 15 horas e concentrada sob baixapressão. O resíduo bruto é purificado por meio de cromatografia de sílica geleluindo com 5:1 hexano/acetato de etila) para disponibilizar o composto título(15 g, 88 %) na forma de um pó branco.
RMN 1H (DMSO-d6, 500MHz): δ 7,7-7,5 (m, 4H), 4,55 (s,2H), 2,4 l(m, 1H), 1,17 (m, 2H), 1,11 (m, 2H)
Etapa 2
5 -ciclopropil-4- [3 -metil-4-(4,4,5,5 -tetrametil-[l,3,21dioxaborolan-2-in-fenoximetil1-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol
A um frasco de 3 gargalos e 5 L de fundo redondo com umagitador mecânico, termopar, condensador de refluxo, e tubo de secagem éadicionado 4-bromometil-5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol(221,7 g, 0,612 mol, 1,05 eq), acetonitrila (2 L), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (136,5 g, 0,583 mol, 1 eq) e carbonato depotássio (241,8 g, 1,749 mol, 3 eq). A mistura da reação é aquecida a refluxoe agitada a esta temperatura por 1 hora. Mediante o término de reação deTHF, da maneira evidenciada por cromatografia de camada delgada, a misturada reação é resfriada a 0-20°C. A mistura da reação é filtrada e a torta dofiltro é lavada com acetonitrila (2 χ 100 mL). A mistura da reação éconcentrada sob baixa pressão em um sólido que é co-evaporado com 1,4-dioxano (500 mL). O composto título é usado sem purificação adicional.RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,7-7,5 (m, 5H), 6,61 (m, 2H), 4,90 (s,2H), 2,39 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,24 (s, 12H), 1,10 (m, 4H).
Preparação 44
Ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
O composto título é preparado essencialmente da maneiradescrita em J. Med. Chem. 2003, 46, 2446-2455.
Preparação 45
Acido 6-bromo-benzorb]tiofeno-2-carboxílico
Um solução agitada de 2-bromo-6-fluorobenzaldeído (2,3 Kg,11,33 moles) e ácido mercaptoacético (1,04 Kg, 11,33 mole) é adicionada auma solução de KOH (951 g, 16,99 mol) em dimetilformamida (11,0 L) atemperatura ambiente. A mistura da reação é agitada por 1,5 hora a 136 a140°C. Mediante o término da reação de THF, a mistura da reação é resfriadaaté 100C e finalizada com HCl concentrado (2,5 L). A mistura é agitada por 1hora a IO0C e o sólido resultante é filtrado. A torta filtrada é lavada com água(2 X 3 L) e seca sob vácuo para disponibilizar o composto título (2,2 Kg, 76%) na forma de um sólido amarelo.
Preparação 46
6-bromo-benzo[b]tiofeno
Pó de cobre (100 g, 1,57 mol) é adicionado a uma solução deácido 6-bromo-benzo[b]-tiofeno-2-carboxílico (1,04 Kg; 4,04 mol) emquinolina (2,5 L) a temperatura ambiente. A mistura da reação é aquecida arefluxo (195°C) por 10 horas. A mistura da reação é resfriada até atemperatura ambiente e vertida em gelo (2,5 Kg). HCl concentrado (2,5 L) éadicionado durante a agitação da massa resultante por 1 hora. A mistura dareação é extraída com hexano (4 χ 3 L) e lavada com HCl diluído (1 χ 2 L),bicarbonato aquoso (1 χ 5 L), e solução de salmoura (1 χ 5 L). As camadassão separadas e a camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentradapara dar o composto título (0,54 Kg, 62 %) na forma de um sólido amareloclaro.
Preparação 47
Etil éster do ácido 6-bromo-benzo|"b"ltiofeno-3-carboxílico
Abordagem 1
Uma solução de ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (65g, 252,8 mmoles) e ácido sulfurico (0,10 equiv; 25,3 mmoles; 1,35 mL; 2,48 g)em etanol (1,0 L) é aquecida a 65°C por 3 dias. A solução é resfriada até atemperatura ambiente. O precipitado marrom claro resultante é filtrado. A torta dofiltro é lavada com metanol para disponibilizar o composto título (32 g, 44 %).
Abordagem 2
Cloreto de oxalila (717,2 g, 5,65 mol, 3,5 eq) é adicionado a umasuspensão a 0-5°C de diclorometano (3,44 L) e cloreto de alumínio (753,4 g, 5,65mol, 3,5 eq). A suspensão resultante é agitada por 30-60 minutos a 0-5°C eresfriada -20 a -25°C. Uma solução de 6-bromo-benzo[b]tiofeno (344 g, 1,614mol, 1 eq) em diclorometano (1,72 L) é adicionada durante 1 hora enquantomantinha a temperatura a -20 a -25 °C. A mistura da reação é agitada por 30minutos a -20 a -25°C e aquecida até 18 a 20°C usando um banho de água quente.
A mistura da reação é agitada por 1,5 hora nesta temperatura. A mistura da reaçãoé filtrada e a torta do filtro é lavada com diclorometano (3 χ 300 mL). O filtradocombinado é concentrado para render um óleo preto espesso no frasco (600 g).
Este resíduo é dissolvido em diclorometano (lL)e adicionado a etanol (3,5 L) a -10 a 0°C em porções em tal faixa para manter a temperatura a 10 a 20°C. Uma vezque a adição é completa, a mistura da reação é parcialmente concentrada pararemover apenas o diclorometano e em seguida o vácuo é liberado. A mistura dareação é aquecida a 60-70°C e agitada a esta temperatura por 1 hora. Mediante otérmino da reação de THF, a solução é decantada dos alcatrões resultante. Osalcatrões são descartados. A solução de etanol é evaporada em um resíduo. Oresíduo é diluído com EtOAc (2 L).
Neste ponto, a presente mistura da reação é combinada comuma outra mistura da reação para um adicional desenvolvimento da reação(iniciado com 330 g de 6-bromo-benzo[b]tiofeno, 1,549 mol). A mistura dareação combinada é vertida em uma mistura agitada de EtOAc (lL)e soluçãode salmoura (10 L). As camadas são separadas e a camada orgânica é lavadacom solução de salmoura (2 L). A camada aquosa combinada é extraída comEtOAc (4 L). A camada orgânica é lavada com solução de salmoura (1 L). Ascamadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e carvão,filtradas, e concentradas sob baixa pressão. O óleo resultante é adicionalmenteconcentrado em um forno a vácuo por 15 horas a temperatura ambiente paradisponibilizar sólidos cerosos após a secagem (750 g). Os sólidos sãosuspensos em heptano (5 L) com agitação e a suspensão é aquecida a 70°C.Sulfato de magnésio (300 g) é adicionado e a suspensão resultante é agitadapor 10 minutos a 70°C. A suspensão é filtrada. Os sólidos são suspensos emheptano (5 L) e aquecidos a 70°C. A suspensão é agitada por 10-20 minutosnesta temperatura e filtrada. A torta do filtro é lavada com heptano (1 L). Osfiltrados de heptano são coletados e concentrados sob baixa pressão para darsólidos marrom claro (550 g). Os sólidos são dissolvidos em heptano (4 L) a60°C. A solução resultante é resfriada até 35 a 50°C. A solução é igualmentecarregada em dois tampões de sílica gel (1,5 kg cada) eluindo com EtOAc emheptano 0,5 %. As frações do produto puro são combinadas e concentradassob baixa pressão. As frações do produto impuro são combinadas,concentradas, e purificadas da maneira descrita anteriormente. O produtopurificado total é isolado (500 g) e cristalizado a partir de heptano (1,2 L). Ossólidos são coletados por filtração, lavados com heptano frio (200 mL, -20°C), e secos em um forno a vácuo a temperatura ambiente por 15 horas paradisponibilizar o composto título (460 g, 51 %). Análise GC 98,8 %; RMN 1H(DMSO-d6, 500 MHz): δ 8,65 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 1,5), 8,33 (d, 1H, J =8,5), 7,63 (dd, 1H, J = 2, 8,5), 4,33 (q, 2H, J = 7), 1,33 (t, 3H, J = 6,5).
Exemplo 1Ácido 6-{4-[3 -(2, 6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi~|-2-metil-fenil) -1 H-indol-3-carboxílico
Etapa 1
Metil éster do ácido 6-(4-f3-('2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxil-2-metil-fenil 1-1 H-indol-3 -carboxílico
A uma mistura de [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-il]-metanol (112 mg, 0,391 mmol) e metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-l H-indol-3-carboxílico (100 mg, 0,355 mmol) e tolueno (7 mL) éadicionado 1, 1-(azodicarbonil)dipiperidina (99 mg, 0,39 mmol) seguido portri-«-butilfosfino (105 μΣ., 0,426 mmol). A mistura é agitada naturalmente portoda a noite a temperatura ambiente.
A mistura da reação é concentrada e purificada por meio decromatografia eluindo com CH2CI2 para dar 85 mg (40 %) do composto título.ES/MS m/e 549,0 (M+l).
Etapa 2
Acido_6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi-2-metil-fenilfenil} IH indol-3-carboxílico
Uma mistura de metil éster do ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-lH-indol-3-carboxílico(80 mg, 0,15 mmol), hidróxido de sódio 5 N (150 ]iL, 0,750 mmol), metanol(2 mL) e THF (1 mL) é aquecida a 85°C por cinco horas. A mistura éresfriada e 5 mL de água são adicionados e os solventes voláteis sãoevaporados sob baixa pressão. A camada básica é lavada com éter e emseguida acidificada com HCl INe extraída com éter. As segundas camadasde éter são secas sobre sulfato de magnésio anidro, são concentradas, e sãocristalizadas a partir de éter-hexano para fornecer 42 mg (54 %) do compostotítulo. LC-ES/MS m/e 535,0 (M+l), 93,2 % de pureza.
Os compostos em Tabela 1 são preparados essencialmente deacordo com a preparação de ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxacol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-lH-indol-3-carboxílico.
Tabela 1
<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>
Exemplo 35
Acido 5-(4-(5-ciclopropil-3-('2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico
Etapa 1
Metil éster do ácido 5-(4-(5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-feniQ-isoxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico
A uma solução de (5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-il)-metanol (0,188 g, 0,66 mmol), metil éster do ácido 5-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (0,15 g, 0,60 mmol), e tri-N-butil- fosfino (0,16 g, 0,79 mmol) em tolueno (2 mL) é adicionado umasolução de ADDP (0,2 g, 0,79 mmol) em 1 mL de tolueno. A reação é agitadapor toda a noite. A mistura da reação é dividida entre acetato de etila e água eas camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com salmoura, secasobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob baixa pressão para renderum óleo bruto. O óleo é cromatografado usando um gradiente de acetato deetila em hexano acetato de etila em hexano 10 % a 40 % para render ocomposto título (0,14 g, 41 %). ES/MS m/e 514,0 (M+l).
Etapa 2
Ácido 5-(4-(5-ciclopropil-3-(2, 6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-feniQ-tiofeno-2-carboxílico
A uma solução de metil éster do ácido 5-(4-(5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi)-2-metilfenil)-tiofeno-2-carboxílico(0,138 g,0,27 mmol) em 3 mL de metanol e 3 mL de THF é adicionada umasolução de hidróxido de lítio (0,06 g, 2,7 mmol) em 3 mL de água. A reação éaquecida a 550C por 1 hora. O solvente é evaporado para dar um sólidobranco. O sólido é dissolvido em HCl IM aquoso e é extraído com acetato deetila. A camada orgânica é lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio.A reação é filtrada e concentrada sob baixa pressão para render o compostotítulo. ES/MS m/e 500,0; 498,1 (M+l).
Os compostos na Tabela 2 são preparados essencialmente deacordo com a preparação de ácido 5-(4-(5-ciclopropil-3 -(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico.
Tabela 2
<table>table see original document page 72</column></row><table>Exemplo 40
Ácido 2-(4-( 5-ciclopropil-3-f2-flúor-6-trifluorometil-fenilVisoxazol-4-ilmetóx0-2 -metil-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Etapa 1
Metil éster do ácido 2-(4-(5-ciclopropil-3-(2-flúor-6-trifluorometil-fenilVisoxazol-4-ilmetóxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico
A uma solução de 4-bromometil-5-ciclopropil-3-(2-flúor-6-trifluorometil-fenil)- isoxazol (0,083 g, 0,256 mmol) e metil éster do ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0,067g,0,256 mmol)em 1 mL de DMF é adicionado carbonato de potássio (0,035g, 0,256). Areação é agitada por 60 horas. A reação é dividida entre acetato de etila eágua. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com salmoura,seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob baixa pressão. Oresíduo bruto é cromatografado usando um gradiente de acetato de etila emhexano 5 % a acetato de etila em hexano 40 % para render o composto título(0,027 g, 18 %). ES/MS m/e 547,0 (M+l).
Etapa 2
ácido 2-(4-('5-ciclopropil-3-(r2-flúor-6-trifluorometil-fenin-isoxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-fenilV4-metil-tiazol-5-carboxílico
A uma solução de metil éster do ácido 2-(4-(5-ciclopropil-3-(2-flúor-6-trifluorometil-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0,025 g, 0,046 mmol) em 1 mL de metanol e 1 mL deTHF é adicionado uma solução de LiOH (0,011 g, 0,46 mmol) em água (1). Areação é aquecida a 55°C por 30 minutos. A reação é resfriada, acidificadacom HCl 1 M aquoso, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica élavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e evaporada pararender o composto título (24 mg, 99 %). ES/MS m/e 533,0 (M+l).
Os compostos em Tabela 3 são preparados essencialmente deacordo com a preparação de ácido 2-(4-(5-ciclopropil-3 -(2-£lúor-6-trifluorometil-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico.
Tabela 3
<table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>
Exemplo 75
N-(5-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil|-tiofeno-2-carbonil)-metanossulfonamida
Uma mistura de ácido 5-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-tiofeno-2-carboxílico (250 mg, 0,5mmol), cloridrato de l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (144 mg,0,75 mmol), Ν,Ν'-dimetilamino piridina (122 mg, 1,0 mmol) emetanossulfonamida (57 mg, 0,6 mmol) em diclorometano (20 mL) é agitadaa temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação é diluída comdiclorometano e lavada com HCl 1 Ν. O fase orgânica é concentrada sobbaixa pressão e purificada por cromatografia de coluna (gradiente: EtOAc emhexano 0 a 20 % com AcOH 0,1 %) para dar o composto título (160 mg, 55%). LC-ES/MS m/e 579 (M+l), 100 %.
Os compostos em Tabela 4 são preparados essencialmente deacordo com a preparação de N-(5-{4-[3-(2, 6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-tiofeno-2-carbonil)-metanossulfonamida.Tabela 4
<table>table see original document page 79</column></row><table>
Exemplo 83
<formula>formula see original document page 79</formula>
5-(5-{4-15-isopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenilVisoxazoilmetóxil-2-metil-fenil)-4-metil-tiofen-2-il)-3H-ri,3,41oxadiazol-2-onaEtapa 1
Hidrazida do ácido 5-{4-r5-isopropil- 3-(2-trifluorometóxi-feniD-isoxazol-4-ilmetóxil-2-metil-fenil l-4-metil-tiofeno-2-carboxílico
Etapa A
A uma solução de metil éster do ácido 5-{4-[5-isopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (980 mg, 1,8 mmol) em EtOH (7 mL) é adicionado hidrato dehidrazina (5 mL) e a mistura é agitada a 80°C por toda a noite. A mistura dareação é concentrada sob baixa pressão. O resíduo é dividido entre EtOAc eágua. As camadas são separadas e a fase orgânica é concentrada sob baixapressão para dar hidrazina do ácido 5-{4-[5-isopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (890mg, 90 %) na forma de uma espuma amarelo claro. LC-ES/MS m/e 546(M+l), 100 %.
EtapaB
Uma mistura de hidrazida do ácido 5-{4-[5-isopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metilfenil}-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (382 mg, 0,7 mmol), 1,l!-carbonil-diimidazol (170 mg, 1,05mmol) e Et3N (0,2 mL, 1,4 mmol) em THF (7 mL) é agitada a refluxo portoda a noite. A mistura da reação é diluída com EtOAc e lavada com HCl 1 N.
A fase orgânica é concentrada sob baixa pressão e purificada porcromatografia de coluna (gradiente: EtOAc em hexano 0 a 20 % com AcOH0,1 %) para dar o composto título (340 mg, 85 %). LC-ES/MS m/e 572(M+l), 100%.Exemplo 84
<formula>formula see original document page 81</formula>
5 -(5 - ( 4- [5 -isopropil-3 -(2-trifluorometóxi-fenin-isoxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-fenin-4-metil-tiofen-2-il)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-tiona
Uma mistura de hidrazida do ácido 5-{4-[5-isopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metilfenil}-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (382 mg, 0,7 mmol), dissulfeto de carbono (0,11 mL, 1,75 mmol)e KOH (43,2 mg, 0,77 mmol) em MeOH (10 mL) é agitada a 80°C por toda anoite. A mistura da reação é concentrada sob baixa pressão e o resíduo édividido entre EtOAc e HCl 1 N. As camadas são separadas e a fase orgânicaé concentrada sob baixa pressão. O resíduo é purificado por cromatografia decoluna (gradiente: EtOAc em hexano 0 a 20 % com AcOH 0,1 %) para dar ocomposto título (393 mg, 96 %). LC-ES/MS m/e 588 (M+l), 95,4 %.
Exemplo 85
Ácido_2-{4-[3-(2,6-dicloro-fenilV5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-feniH-benzorb1tiofeno-4-carboxílico
A uma suspensão 60°C de 4-(4-bromo-3-metil-fenoximetil)-3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol (0,90 mmol; 410 mg) em uma soluçãode carbonato de sódio 2 M (7,20 mmol; 3,6 mL) e 1,5 mL de dioxanodesoxigenado sob uma atmosfera de nitrogênio é lentamente adicionada umasolução de ácido 4-carboxibenzo[b]tiofen-2-borônico (1,08 mmol; 240 mg)em 3,5 mL de dioxano desoxigenado durante 1 hora por meio de uma bombade adição. A mistura é agitada por 1 hora. O solvente orgânico é removidosob baixa pressão e o resíduo é acidificado com HCl 1 N para pH 4. Asolução resultante é extraída com diclorometano. As camadas orgânicas sãocombinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e concentradas sobbaixa pressão. O resíduo é cromatografado usando um gradiente dediclorometano 100 % a acetato de etila 100 % para obter um sólido que élavado com acetonitrila para render o composto título (135 mg, 27 %) naforma de um sólido branco.
Exemplo 86
ácido 2-Ι4-Γ3 (^,ó-diclorofeniP-S-isopropila isoxazol-4ilmetóxil-2-metil-fenil)-benzo [b]tiofeno-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto título é preparado essencialmente de acordo com apreparação de ácido 2-{4-[3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico utilizando ácido 6-carbóxi-benzo[b]tiofen-2-borônico. ES/MS m/e 550 (M-l).
Exemplo 87
<formula>formula see original document page 82</formula>
Ácido6- {4 [3 -(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazcilmetóxil-2-metil-fenil)-l-(2-metanossulfonil-etil)-lH-indol-3-carboxílicoEtapa 1
Metil éster do ácido 6-í4-r3-(2,6-dicloro-fenilV5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxil-2-metil-fenil|-l-(2-metanossulfonil-etin-l H-indol-3-carboxílico
Sólido de N-óxido 4-metilmorfolina (151 mg, 1,29 mmol) éadicionado a uma mistura de metil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-1-(2-metilsulfanil-etil)-lH-indol-3-carboxílico (268 mg, 0,429 mmol) emacetona (4,9 mL e água (1,7 mL), seguido pela adição gota a gota de tetróxidode ósmio (21 pL de uma solução 2,5 % em peso em 2-metil-2-propanol, 15mol %). A mistura é agitada por toda a noite a temperatura ambiente e éfinalizada com solução bissulfato sódio aquosa saturada (10 mL). A mistura éextraída repetidamente com CH2CI2. As camadas CH2C^ combinadas sãolavadas com salmoura, secas (MgSO4). O resíduo é purificado usandocromatografia flash (gradiente: acetato de etila/heptano 20 a 50 %) parafornecer o composto título (240 mg. 85 %). ES/MS m/e 657,0 (M+2).
Etapa 2
Acido 6-{4[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxol-4-ilmetóxi-2-metil-feniü-1 -(2-metanossulfonil-etil)- lH-indol-3-carboxílico
Uma mistura de metil éster do ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metilfenil}-l-(2-metanossulfonil-etil)-lH-indol-3-carboxílico (235 mg, 0,358 mmol), metanol (17 mL), THF (8mL), e hidróxido de sódio 5 N (1,29 mL) é aquecida a refluxo por dois dias. Amistura é resfriada naturalmente e é concentrada sob baixa pressão até quase asecura. Aproximadamente 10 mL de água são adicionados e a mistura éagitada por duas horas. A mistura é filtrada e THF sólido é lavado com água eseco para fornecer o composto título (187 mg, 81 %). LCMS (ES+): (641,0).
Exemplo 88
<formula>formula see original document page 84</formula>
Ácido 6-14-1 5-ciclopropil-3-(2-fluorometóxi-fenilVisoxazol-4-ilmetóxi-2-metil-fenil)-2-metil- benzo [b] tiofeno-3 -carboxílico
Uma solução de diisopropilamina (120 uL, 0,849 mmol) eTHF (4 mL) é resfriada até -78°C. Uma solução de n-butil lítio (1,6 M emhexano, 487 L, 0,779 mmol) é adicionada gota a gota e a reação é agitada por40 minutos a -78°C. Uma solução de ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (200 mg, 0,354 mmol) em THF (2 mL) é adicionada gota a gota ea solução amarela resultante é agitada a -78°C por uma hora. Iodeto de metila(221 uL, 3,54 mmol) é adicionado gota a gota e a reação é aquecidanaturalmente de forma gradual até a temperatura ambiente por toda a noite. Ofrasco é resfriado em um banho gelado e cloreto de amônio aquoso saturado(5 mL) é adicionado. A mistura é diluída com água e acetato de etila. Acamada de acetato de etila é lavada com salmoura, seca sobre MgS O4, econcentrada sob baixa pressão. O resíduo é purificado por meio decromatografia radial eluindo com MeOH-CH2Cl2 2 %. A purificação érepetida por produto contendo frações impuras. O composto título (44 mg, 21%) é obtido na forma de um sólido cinza.
Exemplo 89Ácido 6-(4-13-(2, ó-dicloro-fenilVS-isopropil-isoxazol^-ilmetóxi1-2-metil-fenill-l-isopropil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico
Etapa 1
<formula>formula see original document page 85</formula>
Etil éster do ácido 6-{4-r3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxil-2-metil-fenil 1-1 -isopropil-2-metil-1 H-indol-3 -carboxílico
[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-il]-metanol (0,2 g,0,71 mmol), metil éster do ácido l-isopropil-6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (0,2 g, 0,59 mmol), tri-n-butilfosfino (0,14 g,0,71 mmol) e dipiperidina do ácido azodicarboxílico (0,18 g, 0,71 mmol) sãoagitados em tolueno seco (9 mL) por 2 dias a temperatura ambiente. A reaçãoé diluída com hexano (9 mL), agitada por 30 minutos, e filtrada. O filtrado éconcentrado e o resíduo purificado por meio de cromatografia flash (40 gS1O2) eluindo com THF 30 % em heptano para disponibilizar o compostotítulo (124 mg, 34,6 %). ES/MS m/e 606,8 (Μ+ 1)
Etapa 2
Acido_6- { 4- [3 -(2,6-dicloro-fenil )-5 -isopropil-isoxazol-4-ilmetóxil-2-metil-fenill-l-isopropil-2-metil-l H-indol-3-carboxílico
Uma mistura de metil éster do ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-l-isopropil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico (239 mg, 0,390 mmol), hidróxido de sódio (5 M, 0,5 mL)e metanol (1 mL) é aquecida em um reator de microondas utilizando o ajustede energia mais baixo a 125°C por 20 minutos. A mistura é acidificada comHCl INe extraída com éter. As camadas de éter são lavadas com salmoura,secas sobre MgSC^, e concentradas sob baixa pressão. O resíduo é purificadopor meio de cromatografia radial (placa 2 mm, MeOH-CH2Cl2 3 %) pararender o composto título (59 mg, 25 %) na forma de um sólido branco.ES/MS m/e 592,8 (M+l).
Os compostos em Tabela 5 são preparados essencialmente deacordo com a preparação de ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-l-isopropil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico.
Tabela 5
<table>table see original document page 86</column></row><table>
Exemplo 94Ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-ciclopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil|-2-metil-benzofuran-3-carboxílico
Etapa 1
4-(4-bromo-3-metil-fenoximetin-5-ciclopropil-3-(2, 6-dicloro-fenilVisoxazol
Uma solução de 4-bromo-3-metil-fenol (143 mg, 0,764 mmol)e 4-bromometil-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol (221 mg, 0,636mmol) em dimetilformamida (1 mL) é tratada com carbonato de potássio (89mg, 0,637 mmol). A mistura da reação é aquecida a 80°C por 60 minutos eresfriada até a temperatura ambiente. A mistura é carregada diretamente emuma coluna de sílica gel e purificada por cromatografia flash eluindo comEtOAc/Hexano 15 %. As frações são combinadas para fornecer o compostotítulo (0,26 g, 92 %). LC-MS: (M+l);
Etapa 2
Metil éster do ácido 6-(4-r5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-2-metil-benzofuran-3-carboxílico
Uma solução de metil éster do ácido 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzofuran-3-carboxílico (0,145 g, 0,459mmol) e 4-(4-bromo-3-metil-fenoximetil)-5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol (229 mg, 0,504 mmol) em tolueno (5 mL) é evacuada e recarregadacom N 2 três vezes. Pd(OAc)2 (10 mg), 2-dicicloexilfosfino-2,6-dimetóxi-l,l -bifenila (38 mg) e fosfato de potássio, tribásico, N-hidrato (195 mg) em água(0,5 mL) são adicionados. A mistura resultante é evacuada e recarregada comN 2 três vezes e agitada a IlO0C por 16 horas. A mistura é resfriada até atemperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de terra diatomácea.
O filtrado é concentrado em um resíduo. O resíduo é purificado por meio decromatografia de sílica gel eluindo com EtOAc/Hexano 25 % para fornecer ocomposto título (0,14 g, 55 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 7,90 (d, 1H),7,39 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,70-6,66 (m, 2Η), 4,80 (s, 2Η), 3,94 (s, 3Η), 2,76 (s, 3Η), 2,18 (s, 3Η), 2,17 (m,1Η), 1,29-1,25 (m, 2Η), 1,15-1,11 (m, 2Η).
Etapa 3
Ácido 6-{4-[3-(,2,6-dicloro-fenil)-5-ciclopropil-isoxazol-4-ilmetóxil-2-metil-fenil} -2-metil-benzofuran-3 -carboxílico
Uma solução de metil éster do ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metilfenil}-2-metil-benzofuran-3-carboxílico (0,142 g, 0,252 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) e metanol (1mL) é tratada com hidróxido de sódio (1 mL). A mistura da reação é agitada a100°C por 4 horas e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura éneutralizada com HCl (1,0 N, 1,0 mL) e concentrada em um resíduo. Oresíduo aquoso é extraído com EtOAc (10 mL χ 2). As camadas orgânicascombinadas são secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas. O produtobruto é purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc/Hexano 25 %-50 %. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob baixapressão para disponibilizar o composto título. LC-ES/MS m/e 546,0 (M-I)
Os compostos em Tabela 6 são preparados essencialmente deacordo com a preparação de ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-ciclopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-2-metil-benzofuran-3-carboxí Iico.
Tabela 6
<table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table>
Exemplo 100
<formula>formula see original document page 89</formula>
Ácido_6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi] -2-metil-fenil} -benzofuran-2-carboxí Iico
Etapa 1
Terc-butil éster do ácido 6-{4-|"3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxil-2-metil-fenil)-benzofuran-2-carboxílico
Uma solução de terc-butil éster do ácido 6-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-benzofiiran-3-carboxílico (85 mg, 0,26 mmol) e 4-bromometil-3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol (110 mg, 0,31 mmol) em DMF (1,0 mL) étratada com carbonato de potássio (72 mg, 0,52 mmol). A mistura da reação éagitada a 90°C por 60 minutos e resinada até a temperatura ambiente. Amistura é carregada em uma coluna de sílica gel e rinsada comEtOAc/Hexano 20 % para disponibilizar o composto título (124 mg, 80 %).LC-ES/MS m/e 593,7 (M+l);Etapa 2
Ácido_6- { 4- F3 -(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxil-2-metil-fenil} -benzoíuran-2-carboxílico
A uma solução de terc-butil éster do ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metilfenil}-benzofuran-2-carboxílico (65 mg, 0,011 mmol) em diclorometano (1,0 mL) é adicionadoTFA (1,0 mL). A mistura é agitada a temperatura ambiente por 60 minutos econcentrada sob baixa pressão. O resíduo é purificado por cromatografia desílica gel eluindo com EtOAc para fornecer o composto título (32 mg, 54 %).LC-ES/MS m/e 537,8 (M+l).
Ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-2-trifluorometóxi-feniD-isoxazol-4-ilmetóxi] -2-metil-fenil I -benzo |"b]tiofeno-3 -carboxí Iico
Etapa 1
Etil éster do ácido 6-(4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil-l- benzorbltiofeno-3-carboxílico
Uma solução água (850 mL), carbonato de potássio (212,08 g,1,5345 mol, 3 eq), dioxano (500 mL), 6-bromo-benzo[b]tiofeno-3-etil éster doácido carboxílico (175 g, 0,6138 mol, 1,2 eq) etetraquis(trifenilfosfino)paládio (35,47 g, 0,03 mol,0,06 eq) é aquecida arefluxo (87-90°C). Uma solução bruta de 5-ciclopropil-4-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoximetil]-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-
Exemplo 101Ácido 6 {4-r5-ciclopropila 3 (2 trifluorometóxi-fenil) isoxazol-4-ilmetóxil-2 metil- feniü -benzo [bltiofeno-3-carboxílico
Solução A: Uma solução de etil éster do ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (470 g) em EtOH (1,8 L) é aquecida a 40°C.
Solução B: Em um frasco separado é adicionado NaOH 50 %(158,6 g, 1,9825 mol, 2,5 eq) em água (125 mL) e EtOH (600 mL).
Solução B é adicionada a solução A por meio de um funil deadição a 40-50°C a uma tal taxa para impedir formação de quantidadesignificativa de sólidos. Mediante o término da adição, a mistura da reação éaquecida a 65-75°C e agitada a esta temperatura por 1 hora. Mediante otérmino de reação, a mistura da reação é resfriada até a temperatura ambiente.A mistura da reação é diluída com água (3 L), EtOAc (2,5 L), solução deácido cítrico aquosa 10 % (3 L). As camadas são separadas e a camada aquosaé extraída com EtOAc (2 L). A camada orgânica combinada é lavada comsalmoura (3 L), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada paradisponibilizar um óleo amarelo desbotado (480 g). O óleo é co-evaporadocom EtOH (1 L) e dissolvido (510 g) em MeOH (1,2 L).
Uma solução do composto título bruto em MeOH é adicionadagota a gota a água, durante 3 horas (8 L) com agitação. A suspensão resultanteé agitada por mais 2 horas a temperatura ambiente. Os sólidos são coletadospor filtração, lavados com água (2 L), e secos em um forno a vácuo a 40°C.
O composto título úmido (530 g) é adicionado em porções aMeOH (1,2 L) a 50-60°C. A suspensão resultante é aquecida a refluxo (64°C)e agitada a esta temperatura por 1 hora. A suspensão é resfriada a 0-5 0C eagitada a esta temperatura por 1 hora. Os sólidos são coletados por filtração elavados com MeOH frio (200 mL,-20°C). O produto é seco em um forno avácuo a 40°C para disponibilizar o composto título na forma de um pó branco(354 g, 78,9 %). HPLC: 99,5 % de área. Análise elementar paraC30H22F3NO5S: Teoria: 63,71 % C, 3,92 % H, 2,48 % N. Encontrado: 63,10 %C, 3,83 % H, 2,51 % N. Este procedimento disponibiliza a Forma II cristalina:ponto de fusão 151,22°C. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,93 (s, 1H),8,61 (s, 1Η), 8,49 (d, 1 Η, J = 8,4), 7,97 (m, 1H), 7,7-7,6 (m, 2H), 7,58-7,49(m, 2H), 7,40 (dd, 1 H, J = 1,8, 8,4), 7,13 (d, 1 H, J = 8,4), 6,82-6,72 (m, 2H),4,93 (s, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,2-1,18 (m, 4H).
Padrões XRD são coletados de 4 a 40 graus em 2-teta usandouma fonte CuK =(λ 1,54056 Angstroms)) e uma fonte de alimentacao de 40Kv e 50 mA.
<table>table see original document page 93</column></row><table>23,69424,31125,02526,038
3,753,663,563,423,142,93
9,29,67,929,31817,7
28,35830,490
Procedimento da Forma I. O composto título (400 mg) é
misturado com MeOH (15 mL) e aquecida a aproximadamente 64°C. Água éadicionada (4-5 mL) gota a gota até imediatamente antes do ponto em queuma solução não pudesse mais ser obtida com aquecimento. A solução éresfriada naturalmente a temperatura ambiente com agitação lenta. Os sólidossão filtrados, lavados com água, e secos por sucção para disponibilizar ocomposto título (365 mg, 91 %) como uma forma I cristalina: ponto de fusão124,54°C
FormaIXRD
<table>table see original document page 94</column></row><table>18,490 4,79 19,418,899 4,69 26,619,169 4,63 60,919,323 4,59 44,319,969 4,44 25,820,767 4,27 13,921,040 4,22 40,521,444 4,14 12,322,989 3,87 25,823,410 3,80 81,923,998 3,71 29,025,416 3,50 27,225,552 3,48 55,427,373 3,26 24,528,411 3,14 19,5

Claims (17)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser da formula: <formula>formula see original document page 96</formula> em que ρ é O ou 1;R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, -alquila Q-C6, -haloalquila CrC6, -alcóxi Ci-C6-, -haloalcóxi Ci-Ce-, halo, -SR11, e -S-haloalquila C1-C3;cada R3 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em -alquila Ci-C6, -haloalquila Ci-C6, -alcóxi CrC6-, -haloalcóxi CrC6-, e halo;R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -alquilaCrC6, -haloalquila Ci-C6,- cicloalquila C3-C8, alquilcicloalquila-C4-C5,-alcóxiCrC6-, e -haloalcóxi Ci-C6-;R5 e R5a são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, e alquila C1-C3;R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,-alquilaCi-C6,-haloalquila CrC6, e halo;Ar1 é selecionado do grupo que consiste em indolila, piridinila,tienila, benzotienila, indazolila, benzotiazolila, benzoisoxazolila,benzofuranila, e tiazolila, cada qual opcionalmente substituído com um oudois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste emhidróxi, -alquila CrC6, cicloalquila C3-C5, -alquilC]-C4S02alquilaCi-C2, -alquilC,-C4SalquilaCi-C2, -alquilC,-C4NR10R11, fenila, -alquilCrC4-0-alquilaCrC4, e -NHC(O)R10;R7 é selecionado do grupo que consiste em-CH2COOR10,-COOR10-C0NR11R11, -C(0)NHS02alquilaCi-C4, -C(o)NHSO2R12,oxadiazoletiona, e oxadiazolona;cada R10 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em hidrogênio, -alquila C1-C4, e fenila; cada R11 éindependentemente hidrogênio, ou -alquila C1-C6;R12 é -alquila CrC6 ou fenila opcionalmente substituído com-alquila C1-C3.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queρ é 0 ou 1;R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, flúor, cloro, CF3, e OCF3,R3 é flúor, cloro, CF3, SCF3, ou OCF3;R4 é H, isopropila ou ciclopropila;R5 e R5a são cada qual independentemente selecionados de Hou metila;Ar1 é indolila, piridinila, tienila, tiazolila e benzotienila cadaqual opcionalmente substituído com um grupo selecionado do grupo queconsiste em alquila C1-C4, CF3, -CH2CH2SCH2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S02CH3,-CH2CH2N(CH3)2, e fenila;R6 é hidrogênio, ou metila;R7 é -COOH, -COOalquila C1-C2, -C0NHS02alquila C1-C4,-C0NHS02fenila, -C0NHS02fenilmetila, oxadiazolona, e tiadiazolona;cada R10 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-Ce;cada R11 é independentemente hidrogênio ou alquila Q-Cô; eR12 é fenila.
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada ρ é 0; R1e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em cloro,flúor, trifluorometila, e trifluorometóxi-; R4 é isopropila ou ciclopropila; R5 eR5a são ambos hidrogênio; R6 é hidrogênio, metila, etila ou cloro; Ar1 étienila, benzotienila, indolila ou tiazolila, cada qual opcionalmente substituídocom um grupo selecionado de metila, etila, propila, butila, isopropila,Ciclopropila5-CH2CH2SO2CH3rCH2CH2N(CH3)25-CH2CH2SCH2,CH2CH2OCH2, e fenila; e R7 é COOH.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em:ácido 6-{4-[5-isopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil) isoxazol-4ilmetóxi]-2-metil-fenil} -1 -metil-1 H-indol-3 -carboxílico,ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol--4-ilmetóxi]-2-metil-fenil} -1 -metil-1 H-indol-3 -carboxílico,ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil} - benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,ácido 6- {4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol--4-ilmetóxi]-2-metil-fenil} - benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,ácido 6- {4-[5-isopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}r benzo [b]tiofeno-3-carboxílico,ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4--ilmetóxi]-2-metil-fenil}-l-metil-lH-indol-3-carboxílico,ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4--ilmetóxi] -fenil} -1 -isopropil-1 H-indol-3 -carboxílico,ácido 6-{4-[3 (2,6-dicloro fenil) 5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil} -benzo [b]tiofeno-3-carboxílico,ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-benzo [b]tiofeno-3-carboxílico,ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol--4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}- benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,ácido 6-{4-[5-isopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}- benzo[b]tiofeno-3-carboxílico,ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol--4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-1 -isopropil-1 H-indol-3-carboxílico,ácido 6-[4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4--ilmetóxi]-2-metil-fenil}-l,2-dimetil-l H-indol-3-carboxílico,ácido 6- { 4- [5 -ciclopropil-3 -(2-trifluoromebtóxi-fenil)--isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil} -1,2-dimetil-1 H-indol-3 -carboxílico,ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2, 6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-l-metil-l H-indol-3-carboxílico,ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-fenil}-benzo [d] isotiazol-3-carboxílico,ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-fenil}-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico,ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol--4-ilmetóxi] -fenil} -benzo [d] isotiazol-3 -carboxílico,ácido 6- {4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi] -fenil} -1 -metil-1 H-indazol-3-carboxílico,ácido 6- {4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol--4-ilmetóxi]-fenil}-l-metil-l H-indazol-3-carboxílico,ácido 6- {4- [3 -(2,6-dicloro-fenil)-5 -isopropil-isoxazol-4--ilmetóxi]-fenil} -1 -isopropil-1 H-indazol-3-carboxílico,ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-fenil} -1 -isopropil-1 H-indazol-3 -carboxílico,ácido 5-(4-(5-ciclopropil-3-(2, 6-dicloro-fenil)-isoxazol-4--ilmetóxi)-2-metil-fenil)-tiofeno-2-,ácido 5-(4-(5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol--4-ilmetóxi)-2-metil-fenil)-tiofen-2-carboxílico,ácido 2-(4-(5-ciclopropil-3-(2-flúor-6-trifluorometil-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico,ácido 2-(4(5-ciclopropil-3-(2, 6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico,ácido {4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4-metil-tiofeno-2-carboxílicoácido 2-{4-[5-isopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4-metiltiazol-5-carboxílico,-2- { 4- [5 -isopropil-3 -(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-tiazol-5-ácido carboxílico,ácido 5-(4-(5-ciclopropil-3-(2, 6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-fenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxílico,ácido 2-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4-isopropil-tiazol-5-carboxílico,ácido {4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-2-metil-benzofuran-3-carboxílico,ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil} -benzo [d] isoxazol-3 -carboxílico,ácido 6- {4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol--4-ilmetóxi] -2-metil-fenil} -2-metil-benzo[b]tiofeno-3 -carboxílico,ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil} -1 -isopropil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico, eácido 6- {4- [5 -ciclopropil-3 -(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol--4-ilmetóxi] -2-metil-fenil} -2-metil-benzofuran-3 -carboxílico.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de que é ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-fenil}-benzo[d]isotiazol-3-carboxílico<formula>formula see original document page 101</formula>
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é ácido 6-{ 4-[5-ciclopropil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-isoxazol-4-ilmetóxi]-fenil}-l-3-metil-lH-indazol-carboxílico<formula>formula see original document page 101</formula>
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-ilmetóxi]-fenil} -1 -isopropil-1 H-indol-3 -carboxílico<formula>formula see original document page 101</formula>
9. Método para tratar dislipidemia, caracterizado pelo fato deque compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente que necessita domesmo.
10. Método para elevar os níveis plásmicos de HDL,caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aum paciente que necessita do mesmo.
11. Método para diminuir níveis de colesterol LDL,caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmosa um paciente que necessita do mesmo.
12. Método para diminuir triglicerídeos plásmicos,caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmosa um paciente que necessita do mesmo.
13. Método para tratar aterosclerose, caracterizado pelo fato deque compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou umsal farmaceuticamente aceitável dos mesmos a um paciente que necessita domesmo.
14. Método para tratar diabetes e complicações da mesma,caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmosa um paciente que necessita do mesmo.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, eum carreador, diluente, ou excipiente.
16. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizadopelo fato de que é para uso na preparação de um medicamento.
17. Uso de um composto ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a-10, caracterizado pelo fato de que é no tratamento de condições mediadas por FX R.
BRPI0707427-1A 2006-02-03 2007-02-02 composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para tratar dislipidemia, aterosclerose, e diabetes e complicações da mesma, para elevar os nìveis plásmicos de hdl, e para diminuir triglicerìdeos plásmicos, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo BRPI0707427A2 (pt)

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Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2374165T3 (es) * 2005-12-19 2012-02-14 Glaxosmithkline Llc Agonistas del receptor x farnesoide.
JP4999923B2 (ja) * 2006-06-13 2012-08-15 中国科学院上海薬物研究所 複素環非ヌクレオシド系化合物、抗ウィルス医薬組成物、及びウィルス性疾病治療薬物
EP2170072A4 (en) * 2007-06-13 2010-10-27 Glaxosmithkline Llc Farnesoid X RECEPTOR AGONISTS
TW200906823A (en) * 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MX2010005753A (es) 2007-12-04 2010-06-15 Hoffmann La Roche Derivados de isoxazolo-pirazina.
US7902201B2 (en) 2007-12-04 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyrazine derivatives
EP2128158A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
EA020460B1 (ru) 2009-01-12 2014-11-28 Пфайзер Лимитед Производные сульфонамида
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
US8389550B2 (en) 2009-02-25 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker
US8222246B2 (en) 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
US20100280019A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Roland Jakob-Roetne Isoxazoles
EP2427455B1 (en) 2009-05-05 2020-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyrazole derivatives
BRPI1011729A2 (pt) 2009-05-05 2016-03-15 Hoffmann La Roche derivados de isoxazol-tiazol como um receptor inverso gaba a agonista para uso no tratamento de distúrbios cognitivos
SG175867A1 (en) 2009-05-05 2011-12-29 Hoffmann La Roche Isoxazole-pyridine derivatives
AU2010244545A1 (en) 2009-05-05 2011-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridazine derivatives
AU2010244555A1 (en) 2009-05-07 2011-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives as GABA modulators
EP2289883A1 (en) 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2569301A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Abbvie Inc. Indazole inhibitors of kinase
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
CU24152B1 (es) * 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
WO2012087521A1 (en) * 2010-12-20 2012-06-28 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
EP2655368A1 (en) * 2010-12-20 2013-10-30 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
AP3649A (en) 2011-02-23 2016-03-18 Lupin Ltd Heteroaryl derivatives as alpha7 nachr modulators
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2729455B1 (en) 2011-07-05 2016-09-14 Lupin Limited Biaryl derivatives as nachr modulators
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
US8785435B2 (en) 2011-10-20 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms
JP6106179B2 (ja) 2012-02-24 2017-03-29 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
IN2014MN01756A (pt) 2012-03-06 2015-07-03 Lupin Ltd
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
CA2905242C (en) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
JP6366721B2 (ja) 2013-09-11 2018-08-01 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するための方法及び医薬組成物
EP3006939A1 (en) 2014-10-06 2016-04-13 Gilead Sciences, Inc. Histidine-rich Glycoprotein as a marker for hepatic Farnesoid X receptor activation
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
MA41094A (fr) * 2014-12-02 2017-10-10 Lilly Co Eli Procédés de traitement de troubles rénaux
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
SI3277286T1 (sl) 2015-03-31 2021-09-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Derivati žolčne kisline kot antagonisti FXR/TGR5 in metode za njihovo uporabo
WO2017128896A1 (zh) * 2016-01-26 2017-08-03 江苏豪森药业集团有限公司 Fxr激动剂及其制备方法和应用
CN106995416A (zh) * 2016-01-26 2017-08-01 上海翰森生物医药科技有限公司 Fxr激动剂及其制备方法和应用
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189652A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
US10149835B2 (en) 2016-05-18 2018-12-11 Elmore Patent Law Group, P.C. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
ES2921432T3 (es) 2016-06-13 2022-08-25 Gilead Sciences Inc Derivados de azetidina como moduladores de FXR (NR1H4)
CA2968836C (en) 2016-06-13 2025-09-02 Gilead Sciences, Inc. FXR MODULATING COMPOUNDS (NR1H4)
TW201808283A (zh) 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
EP3523298A4 (en) * 2016-10-04 2020-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. ISOXAZOLANALOGA AS FXR AGONISTS AND METHOD FOR USE THEREOF
US10597391B2 (en) 2016-10-26 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CN108017636A (zh) * 2016-11-04 2018-05-11 合帕吉恩治疗公司 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物
CN108218852A (zh) * 2016-12-15 2018-06-29 宁波百纳西药业有限公司 一种螺环化合物、其制备方法、组合物及用途
WO2018133730A1 (zh) * 2017-01-20 2018-07-26 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种杂环化合物及其制备方法和用途
EP4424364B1 (en) 2017-03-28 2026-01-21 Gilead Sciences, Inc. Combinations for use in the treatment of cirrhosis and liver fibrosis
EP3600293A1 (en) 2017-03-30 2020-02-05 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for reducing persistence and expression of episomal viruses
SI3612520T1 (sl) 2017-04-12 2022-01-31 Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. Izoksazolni derivati kot agonisti nuklearnega receptorja in njihove uporabe
CN106977535A (zh) * 2017-04-28 2017-07-25 大连联化化学有限公司 一种合成2‑氰基3‑氟苯硼酸工艺
CN109575008B (zh) * 2017-09-29 2020-11-17 轩竹生物科技有限公司 Fxr受体激动剂
KR102732404B1 (ko) 2017-11-01 2024-11-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 화합물
CN111630051B (zh) 2017-11-01 2023-12-26 百时美施贵宝公司 作为法尼醇x受体调节剂的烯烃螺环化合物
KR102731925B1 (ko) 2017-11-01 2024-11-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 멀티시클릭 화합물
US10689391B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
WO2019160813A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
PE20211907A1 (es) 2019-01-15 2021-09-28 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
KR102725082B1 (ko) 2019-02-19 2024-11-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Fxr 효능제의 고체 형태
CN111825667B (zh) * 2019-04-19 2023-07-25 中国科学院上海药物研究所 Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
US11555032B2 (en) 2019-05-13 2023-01-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
AU2020312735A1 (en) 2019-07-18 2021-12-16 Enyo Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
WO2021108974A1 (en) 2019-12-03 2021-06-10 Gannex Pharma Co., Ltd Compounds for modulating activity of fxr and uses thereof
CN111004211B (zh) * 2019-12-29 2021-04-02 苏州诚和医药化学有限公司 一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法
WO2021145543A1 (ko) * 2020-01-15 2021-07-22 재단법인 대구경북과학기술원 세포외 기질 및 항암제로 이루어진 접합체 및 이의 의학적 용도
US20230060715A1 (en) 2020-01-15 2023-03-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus
US20240100125A1 (en) 2021-01-14 2024-03-28 Enyo Pharma Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection
CN112876516B (zh) * 2021-02-05 2022-02-15 昆明理工大学 N-(4-吲哚基)氮杂环卡宾钯络合物及应用
CN112898247B (zh) * 2021-03-09 2023-03-14 中国科学院兰州化学物理研究所 一种呋喃乙酸酯类化合物的合成方法
JP2024517181A (ja) 2021-04-28 2024-04-19 ウエヌイグレックオ・ファーマ 組合せ治療としてｆｘｒアゴニストを使用するｔｌｒ３アゴニストの効果の強い増強
CN116425716A (zh) * 2021-12-31 2023-07-14 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种依匹哌唑中间体的制备方法
CN115850152B (zh) * 2022-12-20 2025-10-31 河北鼎泰制药有限公司 一种杂质A-7-imp3的制备方法及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE381542T1 (de) 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
ES2374165T3 (es) * 2005-12-19 2012-02-14 Glaxosmithkline Llc Agonistas del receptor x farnesoide.

Also Published As

Publication number Publication date
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