BRPI0707612A2

BRPI0707612A2 - formulaÇÕes estÁveis e mÉtodos de sua preparaÇço e utilizaÇço

Info

Publication number: BRPI0707612A2
Application number: BRPI0707612-6A
Authority: BR
Inventors: Nivaggioli Thierry; Kaur Takhar Sudeep; Mudumba Sreenivasu
Original assignee: Macusight, Inc.
Priority date: 2006-02-09
Filing date: 2007-02-09
Publication date: 2011-05-10
Also published as: WO2007092620A3; JP5528708B2; US20070203173A1; CN101605529B; EP2001438A2; AU2007212271B2; KR20140093764A; US20140011834A1; CN101605529A; JP2009528276A; BRPI0707612B1; US8492400B2; WO2007092620A2; US8658667B2; KR20080094814A; AU2007212271A1; KR101478164B1; BRPI0707612B8; CA2635797A1; CA2635797C

Abstract

FORMULAÇÕES ESTÁVEIS E MÉTODOS DE SUA PREPARAÇçO E UTILIZAÇçO. São aqui descritas formulações que compreendem agentes terapêuticos, incluindo, sem limitação, formulações que compreendem rapamicina, formulações farmacêuticas, formas de dosagem unitária, kits, métodos de preparação de formulações, e métodos de utilização das formulações. Essas formulações e esses métodos possuem estabilidade aumentada.

Description

TORMULAÇOES ESTÁVEIS E MÉTODOS DE SUA PREPARAÇAO EUTILIZAÇÃO

Inventores: Sreenivasu MUDUMBA, Thierry NIVAGGIOLI, SudeepKaur TAICHAR

CAMPO DA INVENÇÃO

São aqui descritas formulações que compreendem agentesterapêuticos e métodos de sua preparação e utilização. Sãoaqui descritas formulações de rapamicina e métodos de suapreparação e utilização.

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS

O presente pedido está relacionado e reivindicaprioridade para o Pedido Provisório de Patente U.S. N0 deSérie 60/772.018, intitulado "Stable Formulations, AndMethods Of Their Preparation And Use", depositado em 9 defevereiro de 2006, cujo conteúdo é aqui incorporado porreferência em sua totalidade para todas as finalidades.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Muitas formulações que compreendem agentesterapêuticos são sensíveis a um ou mais elementos oucondições que as tornam instáveis após certo período detempo, por exemplo, quando armazenadas por um período detempo. Um elemento ou condição desse tipo é a sensibilidadea um ou mais elementos do ar, incluindo, sem limitação,oxigênio, no espaço que circunda a formulação, por exemplo,o espaço morto ou headspace de um recipiente que contém aformulação. Outro desses elementos ou condições é apresença de gases ou gases dissolvidos na formulação,incluindo, sem limitação, oxigênio, ou exposição de um oumais elementos da formulação à luz, materiais contaminantesou organismos como, por exemplo, bactérias. Outra dessascondições ou elementos é a proporção do headspace erarelação ao volume de preenchimento. Outra dessas condiçõesou elementos é a quantidade de uma molécula em particularem relação ã quantidade de um ou mais componentes em umaformulação, incluindo, sem limitação, o agente ativo daformulação.

Esforços prévios para estabilizar formulações incluema adição de um ou mais antioxidantes como, por exemplo, BHT(hidroxitolueno butilado) ou palmitato de ascorbila.Palmitato de ascorbila é geralmente usado em substânciasfarmacêuticas orais e tópicas, e não em formulaçõesinjetáveis ("Handbook of Pharmaceutical Excipients" 2003,"American Pharmaceutical Association", Washington, DC, EUAe Pharmaceutical Press, Londres, GB) . BHT é sugerido emníveis de cerca de 0,0009 a cerca de 0,002% para injetáveisintravenosos no "Handbook of Pharmaceutical Excipients"(2003) . Acredita-se que esses antioxidantes estabilizantessejam tóxicos em certos níveis, quando administrados aostecidos oculares. Seria preferível a existência deformulações estáveis que não necessitassem de elementosadicionais na formulação, incluindo, sem limitação,conservantes, para reter sua estabilidade.

Há necessidade de formulações, incluindo formulaçõesfarmacêuticas, que retenham a estabilidade de um ou mais deum agente terapêutico ou de outros elementos presentes emuma formulação que compreende um agente terapêutico, quandoa formulação é armazenada por um período de tempo. Hánecessidade de formulações estáveis que compreendam agentesterapêuticos que sejam sensíveis à exposição a um ou maiselementos do ar. Há necessidade de formulações estáveis derapamicina.

SUMÁRIO

São aqui descritas formulações estáveis quecompreendem agentes terapêuticos, incluindo formulaçõesestáveis que compreendem rapamicina, formulaçõesfarmacêuticas, formas de dose unitária, kits, métodos depreparação de formulações estáveis, e métodos de utilizaçãode formulações estáveis. As formulações estáveis incluem,sem limitação, soluções, suspensões, formulações auto-emulsificantes e formulações que se gelificam in si tu.

São aqui descritas formulações líquidas quecompreendem um agente terapêutico, incluindo, semlimitação, rapamicina, que compreendem um nivel denitrogênio dissolvido pelo menos cerca de 50% maior do queo nível da formulação preparada sem borrifação comnitrogênio.

São aqui descritas formulações líquidas quecompreendem um agente terapêutico, incluindo, semlimitação, um composto de ligação de imunofilina ourapamicina, que compreendem um nível de oxigênio nos gasesdissolvidos de, no máximo, 20%, de, no máximo, 19%, de, nomáximo, 17,5%, ou de, no máximo, 16,5%.

São aqui descritas formulações líquidas quecompreendem um agente terapêutico, incluindo, semlimitação, um composto de ligação de imunofilina ourapamicina, que compreendem um nível de nitrogênio nosgases dissolvidos acima de 80%, acima de 85%, acima de 90%,ou acima de 95%.

São aqui descritos vasos lacrados que compreendem umaformulação líquida que compreende um composto de ligação deimunofilina, em que a formulação líquida está em contatocom um gás de headspace que possui, no máximo, 2 0% de gásoxigênio, no máximo, 15% de gás oxigênio, no máximo, 10% degás oxigênio, ou, no máximo, 5% de gás oxigênio.

São aqui descritos vasos lacrados que compreendem umaformulação líquida que compreende um composto de ligação deimunofilina, em que a formulação líquida está em contatocom um gás de headspace que possui mais de 8 0% de gásnitrogênio, mais de 85% de gás nitrogênio, mais de 90% degás nitrogênio, ou mais de 95% de gás nitrogênio.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamenteaceitáveis que compreendem rapamicina, em que a potência dafórmula é de pelo menos 7 0% após 1 semana de armazenamentoa um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C, pelo menos 80% após 2semanas de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou25°C, pelo menos 90% após 1 mês de armazenamento a um oumais de -20°C, 5°C ou 25°C, pelo menos 90% após 2 meses dearmazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C, pelomenos 90% após 8 meses de armazenamento a um ou mais de-20°C ou 5°C.

São aqui descritas formulações líquidas quecompreendem um agente terapêutico sensível a um ou maiscomponentes do ar, em que a potência da fórmula é de pelomenos 70% por pelo menos 2 meses a 25°C, pelo menos 80% porpelo menos 2 meses a 25°C, pelo menos 90% por pelo menos 2meses a 25°C, e pelo menos 95% por 2 meses a 25°C, e em quea formulação não contém uma quantidade de um conservanteque seja tóxica para um ou mais tecidos do olho. São aquidescritas formulações líquidas que compreendem um agenteterapêutico sensível a um ou mais componentes do ar, em quea potência da fórmula é de pelo menos 70% por pelo menos 8meses a 5°C, pelo menos 80% por pelo menos 8 meses a 5°C,pelo menos 90% por pelo menos 8 meses a 5°C, e em que aformulação não contém uma quantidade de um conservante queseja tóxica para um ou mais tecidos do olho.

São aqui descritas formulações líquidas quecompreendem um agente terapêutico, incluindo, semlimitação, rapamicina, que compreendem um agenteterapêutico sensível a um ou mais componentes do ar, em quea formulação, quando embalada, é estável por pelo menoscerca de 3 meses a 25°C e 60% de umidade relativa, e em quea formulação não compreende uma quantidade de umantioxidante que seja tóxica para um ou mais tecidos doolho. Em algumas variações, a formulação, quando embalada,é estável por pelo menos cerca de 12 meses a 5 °C. Emalgumas variações, a formulação, quando embalada, é estávelpor pelo menos cerca de 12 meses a -20°C.

Em algumas variações, a potência da formulação é depelo menos 60% por pelo menos 1 semana, 2 semanas, 1 mês e2 meses a 25°C e 60% de umidade relativa. Em algumasvariações, a potência da formulação é de pelo menos 80% porpelo menos 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18meses, 20 meses, 22 meses ou 24 meses a 25°C e 60% deumidade relativa. Em algumas variações, a potência daformulação é de pelo menos 90% por pelo menos 1 semana, 2semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 8 meses, 10meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22meses ou 24 meses a 25°C e 60% de umidade relativa.

Em algumas variações, a potência da formulação é depelo menos 60% por um período de pelo menos 1 semana, 2semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 8 meses, 10meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22meses ou 24 meses a 5°C. Em algumas variações, a potênciada formulação é de pelo menos 8 0% por um período de pelomenos 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 4 meses, 8meses, 10 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20meses ou 24 meses a 5°C. Em algumas variações, a potênciada formulação é de pelo menos 90% por um período de pelomenos 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 4 meses, 8meses, 10 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20meses, 22 meses ou 24 meses a 5°C.

Em algumas variações, a potência da formulação é depelo menos 60% por um período de pelo menos 1 semana, 2semanas, 1 mês, 2 meses, 4 meses, 8 meses, 10 meses, 12meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses ou 24 meses a-20°C. Em algumas variações, a potência da formulação é depelo menos 8 0% por um período de pelo menos 1 semana, 2semanas, 1 mês, 2 meses, 4 meses, 8 meses, 10 meses, 12meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22 meses ou24 meses a -20°C. Em algumas variações, a potência daformulação é de pelo menos 90% por um período de pelo menos1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 4 meses, 8 meses, 10meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22meses ou 24 meses a -20°C.

Em algumas variações, a formulação líquida é umaformulação farmacêutica estável. Em algumas variações, aformulação líquida é estéril.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas são preparadas por um processo que inclui um oumais de sonificação, evaporação, borrifação com um gásinerte, aquecimento, centrifugação, ou cobertura com um gásinerte de um ou mais componentes da formulação líquida comum gás inerte.

Em algumas variações, as formulações estáveis ouformulações farmacêuticas, quando administradas por viaintra-ocular ou periocular, liberam uma quantidade deagente terapêutico eficaz para tratar, evitar ou retardar osurgimento de uma doença ou condição ocular.

Em algumas variações, a formulação líquida, quandoadministrada por via intra-ocular ou periocular, libera umaquantidade de agente terapêutico eficaz para tratar, evitarou retardar o surgimento de uma doença ou condição ocularpor um período de tempo de pelo menos 3 0 dias após aadministração da formulação líquida.

Em algumas variações, a formulação líquida é umasolução, suspensão, emulsão, formulação auto-emulsificante,gel ou formulação que se gelifica in situ em um meiolíquido.

Em algumas variações, o recipiente é projetado paraminimizar a proporção da área de superfície em relação aovolume para um volume de preenchimento menor do que cercade 50 μΐ.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas possuem um volume de proporção de headspace emrelação ao volume da formulação líquida de, no máximo, 1,5.Em algumas variações, a proporção do volume de headspace emrelação ao volume da formulação líquida é de, no máximo,0,5.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas possuem, no máximo, 1 μl de oxigênio no headspacepor miligrama do agente ativo na formulação líquida. Emalgumas variações, as formulações líquidas possuem, nomáximo, 0,5 μl de oxigênio no headspace por miligrama doagente ativo na formulação líquida. Em algumas variações,as formulações líquidas possuem, no máximo, 0,25 μl deoxigênio no headspace por miligrama do agente ativo naformulação líquida. Em algumas variações, as formulaçõeslíquidas possuem, no máximo, 0,09 μl de oxigênio noheadspace por miligrama do agente ativo na formulaçãolíquida.

Em algumas variações, o recipiente que compreende aformulação líquida é circundado por uma embalagemsecundária que reduz a quantidade de luz à qual aformulação líquida é exposta.

São aqui fornecidas formas de dosagem unitária quecompreendem uma formulação líquida, como aqui descrita. Emalgumas variações, a forma de dosagem unitária está em umaseringa pré-preenchida.

Em algumas variações, o agente terapêutico é umcomposto de ligação de imunofilina que inclui, semlimitação, rapamicina, SDZ-RAD, tacrolimus, everolimus,pimecrolimus, CCI-779, AP23841, ABT-578, e pró-fármacos,análogos, derivados, sais e ésteres destes. Em algumasvariações, o agente terapêutico é rapamicina.

Em algumas variações, as formulações estáveis ouformulações farmacêuticas aqui descritas compreendemqualquer uma das formulações líquidas citadas na Tabela 2.

Em algumas variações, a doença ou condição oculartratada, evitada ou que tem seu surgimento retardado éangiogênese. Em algumas variações, a angiogênese éneovascularização coroidiana.

São aqui fornecidos métodos de preparação de umaformulação estável que compreende um ou mais componentes daformulação que são sensíveis a um ou mais componentes doar, em que o método compreende a redução da exposição de umou mais componentes da formulação a um ou mais componentesdo ar, em que o método não compreende a adição de um nívelde um antioxidante ou conservante que seja tóxico para oolho.

Em algumas variações, o método compreende qualquer umou mais de sonificação, borrifação com um gás inerte,aquecimento, centrifugação ou cobertura com um gás inertede um ou mais componentes da formulação líquida com um gásinerte. Em algumas variações, um ou mais componentes do araos quais um ou mais componentes da formulação estável sãosensíveis é oxigênio. Em algumas variações, o gás inerte éum gás nobre. Em algumas variações, o gás nobre énitrogênio. Em algumas variações, o método compreendequaisquer dois ou mais de sonificação de um ou maiscomponentes da formulação líquida, borrifação de um ou maiscomponentes da formulação líquida com um gás inerte, oucobertura de um ou mais componentes da formulação líquidacom um gás inerte. Em algumas variações, o métodocompreende a sonificação de um ou mais componentes daformulação líquida, borrifação de um ou mais componentes daformulação líquida com um gás inerte, e cobertura de um oumais componentes da formulação líquida com um gás inerte.

Em algumas variações, a formulação estável é umaformulação farmacêutica estável.São aqui fornecidos métodos para tratamento, prevençãoou retardo do surgimento de uma doença ou condição ocularem um indivíduo, incluindo, sem limitação, um ser humano, ométodo compreendendo a administração ao olho do indivíduode uma formulação estável ou de uma formulaçãofarmacêutica, como aqui descrita. Em algumas variações, adoença ou condição ocular é uma neovascularizaçãocoroidiana, AMD, uveíte, conjuntivite alérgica, olho seco,glaucoma, retinite pigmentosa, doença oclusiva da veiacentral da retina, doença vascular retiniana, edemamacular, neovascularização iriana, retinopatia diabética,neovascularização corneana, ou rejeição a enxertoscorneanos. Em algumas variações, a doença ou condiçãoocular é degeneração macular relacionada à idade em um serhumano, e o agente terapêutico compreende rapamicina, emque a formulação líquida é administrada em uma posição emum dos olhos do indivíduo, ou próxima a ele. Em algumasvariações, a formulação líquida libera uma quantidadeterapeuticamente eficaz de rapamicina ao ser humano por umperíodo de tempo prolongado após a administração. Emalgumas variações, a formulação líquida libera umaquantidade terapeuticamente eficaz de rapamicina ao serhumano por um período de tempo de pelo menos 3 0 dias após aadministração. Em algumas variações, a formulação líquida éuma solução, suspensão ou emulsão de rapamicina em um meiolíquido. Em algumas variações, a formulação farmacêuticaestável é administrada a um membro do grupo que consiste novítreo, na conjuntiva, entre a esclera e a conjuntiva, naesclera ou proximal à esclera, subtenoniana, retrobulbar, ejustaescleral posterior. Em algumas variações, a formulaçãoliquida é administrada no vitreo do olho do ser humano. Emalgumas variações, a formulação líquida é administradaentre a esclera e a conjuntiva do olho do ser humano. Emalgumas variações, a formulação líquida é administrada a umolho que possui acuidade visual de pelo menos cerca de20/40. Em algumas variações, a degeneração macularrelacionada à idade é degeneração macular relacionada àidade úmida. Em algumas variações, a degeneração macularrelacionada à idade é degeneração macular relacionada àidade seca. Em algumas variações, o indivíduo é um serhumano.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

As FIGURAS IA-IF revelam variações de um processo paraa preparação das formulações aqui descritas.

A FIGURA 2 revela uma variação para a preparação dasformulações aqui descritas.

A FIGURA 3 mostra o percentual de oxigênio noheadspa.ce versus o percentual de potência da fórmula em 1semana (IW), 2 semanas (2W), 1 mês (IM) e 2 meses (2M); osgrupos de tratamento foram ponderados dentro de tratamentosdo headspace (por exemplo, todas as amostras dos grupos detratamento 1-7 foram ponderadas, todas as amostras dosgrupos de tratamento 8-12 foram ponderadas, e todas asamostras do grupo de tratamento 13 foram ponderadas).

A FIGURA 4 mostra o percentual de oxigênio nos gasesdissolvidos versus o percentual de potência da fórmula em 1semana (IW) , 2 semanas (2W) , 1 mês (IM) e 2 meses (2M) ;grupos de tratamento foram ponderados dentro dostratamentos do headspace (por exemplo, todas as amostrasdos grupos de tratamento 1-7 foram ponderadas, todas asamostras dos grupos de tratamento 8-12 foram ponderadas, etodas as amostras do grupo de tratamento 13 foramponderadas).

A FIGURA 5 mostra o percentual de potência da fórmulaem relação ao percentual de gás oxigênio no headspace paraos grupos de tratamento 1, 8 e 13 (grupos de tratamento quenão foram submetidos à borrifação com oxigênio) em 1 semana(IW), 2 semanas (2W), 1 mês (IM) e 2 meses (2M).

A FIGURA 6A mostra a influência da quantidade deoxigênio no headspace sobre a potência da fórmula de umasolução 2% de rapamicina a 25°C. A FIGURA 6B mostra ainfluência da proporção de headspace em relação ao volumede preenchimento (HS/FV) sobre a potência da formulação deuma solução 2% de rapamicina a 25°C. A FIGURA 6C mostra ainfluência da quantidade de oxigênio no headspace sobre apotência da fórmula de uma solução 2% de rapamicina a 25°C.

A FIGURA 7A mostra a influência da quantidade deoxigênio no headspace sobre a potência da fórmula de umasolução 2% de rapamicina a 5°C. A FIGURA 7B mostra ainfluência da proporção de headspace em relação ao volumede preenchimento (HS/FV) sobre a potência da formulação deuma solução 2% de rapamicina a 50C.

A FIGURA 8A mostra a influência da quantidade deoxigênio no headspace sobre a potência da fórmula de umasolução 2% de rapamicina a -20°C. A FIGURA 8B mostra ainfluência da proporção de headspace em relação ao volumede preenchimento (HS/FV) sobre a potência da formulação deuma solução 2% de rapamicina a -20°C.

A TABELA 1 descreve variações de resultados de várioselementos do processo sobre a estabilidade de rapamicina aolongo do tempo.

A TABELA 2 descreve exemplos não limitantes deformulações que podem ser preparadas pelos métodos aquidescritos.

A TABELA. 3 resume os grupos de tratamento, seupercentual médio de oxigênio no headspace e gasesdissolvidos, e percentual de potência da fórmula em 1semana, 2 semanas, 1 mês e 2 meses.

A TABELA 4 mostra dados da potência da formulação,proporções de headspace em relação ao volume depreenchimento, e quantidade de oxigênio por quantidade derapamicina (sirolimus) ao longo do tempo, nos quais asFiguras 6A, 6B, 7A, 7B, 8A e 8B se baseiam.

A TABELA 5 mostra dados da potência da formulação, opercentual de oxigênio no headspace, e a quantidade deoxigênio por quantidade de rapamicina (sirolimus) ao longodo tempo, nos quais a Figura 6C se baseia.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

São aqui descritas formulações, formulaçõesfarmacêuticas, formas de dose unitária, kits e métodos depreparação e de utilização das formulações estáveis aquidescritas. Essas formulações estáveis e formulaçõesfarmacêuticas podem ser preparadas por um ou mais dosprocessos aqui descritos. Em algumas variações, asformulações estáveis compreendem um ou mais componentes quesão sensíveis a um ou mais componentes do ar. Em algumasvariações, o agente terapêutico é sensível a um ou maiscomponentes do ar, incluindo, sem limitação, oxigênio. Emalgumas variações, o agente terapêutico é rapamicina.

Em algumas variações, as formulações estáveis eformulações farmacêuticas aqui descritas são usadas para otratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento, oupara causar a regressão de uma ou mais doenças e condiçõesaqui descritas, incluindo, sem limitação, doenças oucondições oculares, incluindo, sem limitação, doenças oucondições do segmento posterior. Em algumas variações, asdoenças ou condições incluem uma ou mais deneovascularização coroidiana; degeneração macular;degeneração macular relacionada à idade, incluindodegeneração macular relacionada à idade úmida ("AMD") e AMDseca; angiogênese retiniana; uveíte crônica; e outrascondições retino-proliferativas.

São aqui descritas: (1) formulações estáveis, (2)exemplos não limitantes de agentes terapêuticos para uso emformulações estáveis, (3) componentes de formulaçõesestáveis, (4) formulações farmacêuticas, (5) métodos para apreparação e embalagem de formulações líquidas de agentesterapêuticos, (6) exemplos não limitantes de doenças econdições que podem ser tratadas, evitadas, inibidas, terseu surgimento retardado ou sua regressão causada porliberação dos agentes terapêuticos, (7) vias deadministração para a liberação das formulações líquidas, e(8) tratamento de CNV e AMD úmida por liberação derapamicina a um indivíduo, incluindo, sem limitação, um serhumano, ou ao olho de um indivíduo com o uso dasformulações estáveis e formulações farmacêuticas aquidescritas.

O termo "cerca de", como aqui usado, refere-se aonível de precisão obtido quando os métodos aqui descritos,por exemplo, os métodos nos exemplos, são usados.Formulações estáveis e formulações farmacêuticas

A menos que o contexto indique claramente de formadiferente, qualquer uma das formulações ou formulaçõesfarmacêuticas aqui descritas pode ser preparada pelosmétodos aqui descritos. A menos que o contexto indiqueclaramente de forma diferente, quaisquer formulações ouformulações farmacêuticas preparadas como aqui descrito sãoestáveis, como aqui descrito. Exemplos não limitantes dasformulações estáveis e formulações farmacêuticas aquidescritas são soluções estáveis, emulsão, formulações auto-emulsificantes, formulações que se gelificam, formulaçõesque se gelificam in si tu, suspensões ou nano-suspensões.Exemplos não limitantes de formulações não líquidasestáveis incluem formulações de dosagem não líquida ousólida, incluindo, sem limitação, implantes de polímero oucomprimidos. A menos que o contexto indique claramente deforma diferente, quaisquer formulações líquidas podem sertornadas estáveis por modificação de qualquer um ou mais donível de nitrogênio ou oxigênio dissolvido até um nívelcomo aqui descrito. A menos que o contexto indiqueclaramente de forma diferente, quaisquer formulaçõeslíquidas podem ser tornadas estáveis por modificação dequalquer um ou mais do nível de nitrogênio ou oxigênio nosgases de headspace até um nível como aqui descrito. A menosque o contexto indique claramente de forma diferente,quaisquer formulações líquidas podem ser tornadas estáveispor modificação da proporção do headspace em relação aovolume de preenchimento, como aqui descrito. A menos que ocontexto indique claramente de forma diferente, quaisquerformulações líquidas podem ser tornadas estáveis pormodificação dos microlitros de um elemento, incluindo, semlimitação, a quantidade de gás oxigênio no headspace pormiligrama de um componente da formulação, incluindo, semlimitação, os miligramas de um agente ativo como, porexemplo, rapamicina, nas formulações líquidas aquidescritas. A menos que o contexto indique claramente deforma diferente, qualquer uma das formulações mostradas naTabela 2 pode se tornar uma formulação estável, como aquidescrita, se preparada por uma ou mais etapas dos métodosaqui descritos, e qualquer uma das formulações estáveisaqui descritas pode ser usada nos métodos aqui descritos.Na Tabela 2, as formulações listadas são representadas comouma ou mais de soluções ("S"), suspensões ("SP"),formulações que se gelificam in si tu ("ISG") ou formulaçõesauto-emulsificantes (SEF). A elaboração dessas formulaçõespode ser encontrada, por· exemplo, no pedido co-pendente11/351.761, depositado em 9 de fevereiro de 2006, processonúmero 57796-20004.00, intitulado "LIQUID FORMULATIONS FORTREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS", e U.S. 60/664.04 0,depositado em 9 de fevereiro de 2005, processo número57796-30004.00, intitulado "LIQUID FORMULATIONS FORTREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS", cada um dos quais éaqui incorporado por referência em sua totalidade.

Uma "formulação estável", como aqui descrita, é umaformulação que contém um agente terapêutico, em que aformulação retém pelo menos cerca de 60% do agente depotência da fórmula após um período de armazenamento emrelação ao momento em que foi preparada; em outraspalavras, uma formulação estável é uma formulação quecontém um agente terapêutico, em que pelo menos cerca de60% da potência da formulação permanece, em relação aonível de partida do agente terapêutico no momento em queele foi preparado. Em algumas variações, as formulaçõesestáveis aqui descritas retêm pelo menos cerca de 60%, pelomenos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menoscerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 92%, pelomenos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menoscerca de 96%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cercade 9 9% do nível do agente terapêutico após um período dearmazenamento, em relação ao nível de partida do agenteterapêutico na formulação. Em algumas variações, aformulação é estável por um período de armazenamento depelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses,pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses,pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses,pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses,pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 12 meses,pelo menos cerca de 18 meses ou pelo menos cerca de 24meses. Em algumas variações, a formulação compreenderapamicina, ou um pró-fármaco, análogo, derivado, sal ouéster desta. Em algumas variações, a formulação estávelc omp re e nde rapam i c i na.

Uma "formulação farmacêutica estável", como aquidescrita, é uma formulação que contém um agente terapêuticoque retém pelo menos cerca de 90% do nível do agenteterapêutico após um período de armazenamento, em relação aonível de partida do agente terapêutico na formulaçãofarmacêutica. Em algumas variações, a formulaçãofarmacêutica é estável por um período de armazenamento depelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses,pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses,pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses,pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses,pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 12 meses,pelo menos cerca de 18 meses ou pelo menos cerca de 24meses. Em algumas variações, a formulação farmacêuticaestável compreende rapamicina ou um pró-fármaco, análogo,derivado, sal ou éster desta. Em algumas variações, aformulação farmacêutica estável compreende rapamicina.

Em algumas variações, as formulações estáveis e asformulações farmacêuticas estáveis aqui descritas sãoestáveis quando armazenadas por um período de tempo aqualquer um ou mais de 5°C, 25°C ou -20°C.

As formulações estáveis e formulações farmacêuticasestáveis aqui descritas podem geralmente ser feitas porqualquer método capaz de produzir as formulações eformulações farmacêuticas aqui descritas, incluindo, semlimitação, por um ou mais dos métodos aqui descritos. Emalgumas variações, as formulações estáveis e as formulaçõesfarmacêuticas estáveis aqui descritas se tornam estáveisunicamente pelo processo usado para sua preparação earmazenamento.

Como aqui usada, uma formulação "oftalmicamenteaceitável" é uma formulação sem um nível de um ou maiscomponentes que causam um grau clinicamente inaceitável deirritação ocular. Exemplos não limitantes dessa irritaçãoincluem queimação, irritação, coceira, vermelhidão, edema esecreção. Aqueles habilitados na técnica são capazes dedeterminar se uma formulação causa um nível inaceitável deirritação ocular. Em algumas variações, as formulaçõesoftalmicamente aceitáveis aqui descritas não causamirritação ocular detectável.

Em algumas variações, as formulações estáveis e asformulações farmacêuticas estáveis aqui descritas nãocontêm níveis de um ou mais dos antioxidantes, conservantesou estabilizantes químicos usados em formulações estáveis eformulações farmacêuticas estáveis descritas previamenteque são tóxicas para o olho. Em algumas variações, asformulações estáveis e as formulações farmacêuticasestáveis aqui descritas não contêm qualquer um dosconservantes, antioxidantes ou estabilizantes químicosusados em formulações estáveis e formulações farmacêuticasestáveis descritas previamente que são tóxicas para o olho.Esses antioxidantes incluem, sem limitação, ácidoascórbico, ácido cítrico, sulfito de sódio, EDTA dissódico,ditiotreitol (DTT), ácido fumárico, beta hidroxianisol(BHA) , gaiato de propila, alfa e beta tocoferóis, ácidotolueno sulfônico, ácido tartárico, tioglicerol, tiouréia,sódio formaldeído sulfoxilato, tiossulfato de sódio, ácidoglutâmico, hidroxitolueno butilado (BHT), palmitato deascorbila, álcool benzílico, cloreto de benzalcônio e ácidomaléico. Em algumas variações, as formulações estáveis eformulações farmacêuticas estáveis aqui descritas nãocontêm níveis de um de ou ambos de BHT ou palmitato deascorbila que sejam tóxicos para o olho. Em algumasvariações, as formulações estáveis e as formulaçõesfarmacêuticas estáveis aqui descritas não contêm quaisquerconservantes, antioxidantes ou estabilizantes químicos. Emalgumas variações, as formulações estáveis e as formulaçõesfarmacêuticas estáveis aqui descritas não contêm qualquerBHT ou palmitato de ascorbila. São aqui descritasformulações oculares estáveis, sem conservantes. São aquidescritas formulações farmacêuticas oculares estáveis, semconservantes.

Em algumas variações, as formulações estáveis eformulações farmacêuticas aqui descritas possuem um nívelde nitrogênio ou de outro gás inerte ou nobre que é obtidoou passível de obtenção quando uma formulação é preparadapor um ou mais dos métodos aqui descritos.

Em algumas variações, as formulações estáveis eformulações farmacêuticas aqui descritas possuem um nívelde oxigênio ou de outro elemento do ar que é obtido oupassível de obtenção quando uma formulação é preparada porum ou mais dos métodos aqui descritos. Em algumasvariações, as formulações estáveis e formulaçõesfarmacêuticas aqui descritas possuem um nível de oxigêniodissolvido que é reduzido em relação àquele encontrado emuma formulação que não foi borrifada ou coberta comnitrogênio. Em algumas variações, as formulações estáveis eformulações farmacêuticas possuem um nível de oxigêniodissolvido que é obtido ou passível de obtenção quando aformulação é preparada com a utilização de um ou mais dosmétodos aqui descritos.

Em algumas variações, o nível de oxigênio dissolvidoem uma formulação que não foi borrifada com nitrogênio ououtro gás nobre é de cerca de 5 a cerca de 9 ppm.

Em algumas variações, o nível de oxigênio dissolvidoem uma formulação que não foi borrifada com nitrogênio ououtro gás nobre é menor do que cerca de 95%, cerca de 90%,cerca de 80%, cerca de 70%, cerca de 60%, cerca de 50%,cerca de 40%, cerca de 30%, cerca de 20% ou cerca de 10% donível de oxigênio dissolvido em uma formulação que não foiborrifada com nitrogênio ou outro gás nobre.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas possuem um volume de proporção de headspace emrelação ao volume da formulação líquida de, no máximo, 4,0,de, no máximo, 3,5, de, no máximo, 3,0, de, no máximo, 2,5,de, no máximo, 2,0, de, no máximo, 1,5, de, no máximo, 1,0,de, no máximo, 0,5, de, no máximo, 0,25, de, no máximo,0,2, ou de, no máximo, 0,1. Em algumas variações, o volumede proporção de headspace em relação ao volume daformulação líquida é de, no máximo, 1,5. Em algumasvariações, o volume de proporção de headspace em relação aovolume da formulação líquida é de, no máximo, 1,0. Emalgumas variações, a proporção do volume de headspace emrelação ao volume da formulação líquida é de, no máximo,0,5. Em algumas variações, o volume de proporção deheadspace em relação ao volume da formulação líquida é de,no máximo, 0,25.

São aqui descritas formulações líquidas nas quais aquantidade de um elemento que diminui a potência daformulação ao longo do tempo é mantida abaixo de um nívelespecificado, de modo a manter a potência da formulação porum período de tempo mais longo. Em algumas variações, aquantidade dos elementos é mantida abaixo de certaquantidade por miligrama de uma componente da formulação.Em algumas variações, o componente da formulação é umagente ativo. Em algumas variações, o elemento que diminuia potência da formulação ao longo do tempo é oxigênio.São aqui descritas formulações líquidas que possuem,no máximo, 13 μΐ, no máximo, 12 μΐ, no máximo, 11 μΐ, nomáximo, 10 μΐ, no máximo, 9 μΐ, no máximo, 8 μΐ, no máximo,7 μΐ, no máximo, 6 μΐ, no máximo, 5 μΐ, no máximo, 4 μΐ, nomáximo, 3 μΐ, no máximo, 2 μΐ, no máximo, 1,4 5 μΐ, nomáximo, 1 μΐ, no máximo, 0,75 μΐ, no máximo, 0,55 μΐ, nomáximo, 0,5 μΐ, no máximo, 0,25 μΐ, no máximo, 0,2 μΐ, nomáximo, 0,1 μΐ, no máximo, 0,09 μΐ, no máximo, 0,05 μΐ, nomáximo, 0,03 μΐ, no máximo, 0,01 μΐ, ou, no máximo, 0,001μΐ de oxigênio no headspace por miligrama do agente ativona formulação líquida. Em algumas variações, as formulaçõeslíquidas aqui descritas possuem, no máximo, 1,4 5 μΐ deoxigênio no headspace por miligrama do agente ativo naformulação líquida. Em algumas variações, as formulaçõeslíquidas aqui descritas possuem, no máximo, 1 μΐ deoxigênio no headspace por miligrama do agente ativo naformulação líquida. Em algumas variações, as formulaçõeslíquidas possuem, no máximo, 0,55 μΐ de oxigênio noheadspace por miligrama do agente ativo na formulaçãolíquida. Em algumas variações, as formulações líquidaspossuem, no máximo, 0,50 de oxigênio no headspace pormiligrama do agente ativo na formulação líquida. Em algumasvariações, as formulações líquidas possuem, no máximo, 0,25μΐ de oxigênio no headspace por miligrama do agente ativona formulação líquida. Em algumas variações, as formulaçõeslíquidas possuem, no máximo, 0,09 μΐ de oxigênio noheadspace por miligrama do agente ativo na formulaçãolíquida.

São aqui descritas formulações líquidas que compreendem um agente terapêutico, incluindo, semlimitação, um composto de ligação de imunofilina ourapamicina, que compreendem um nível de nitrogênio nosgases dissolvidos de mais de 80%, mais de 85%, mais de 90%,ou mais de 95%.

São aqui descritos vasos lacrados que compreendem umaformulação líquida que compreende um composto de ligação deimunofilina, em que a formulação líquida está em contatocom um gás de headspace que possui, no máximo, 2 0% de gásoxigênio, no máximo 15% de gás oxigênio, no máximo 10% degás oxigênio, ou, no máximo, 5% de gás oxigênio.

Em algumas variações, as formulações estáveis eformulações farmacêuticas aqui descritas compreendemrapamicina e possuem um nível de oxigênio ou de outroelemento do ar que é obtido ou passível de obtenção quandouma formulação é preparada por um ou mais dos métodos aquidescritos. Em algumas variações, as formulações estáveis eformulações farmacêuticas aqui descritas compreendemrapamicina e possuem um nível de oxigênio dissolvido que éreduzido em relação àquele encontrado em uma formulação quenão foi borrifada ou coberta com nitrogênio. Em algumasvariações, as formulações estáveis e formulaçõesfarmacêuticas compreendem rapamicina e possuem um nível deoxigênio dissolvido que é obtido ou passível de obtençãoquando a formulação é preparada com a utilização de um oumais dos métodos aqui descritos Em algumas variações, onível de oxigênio dissolvido em uma formulação que contémrapamicina que não foi borrifada com nitrogênio ou outrogás nobre é de cerca de 5 a cerca de 9 ppm. Em algumasvariações, o nível de oxigênio dissolvido em uma formulaçãoque contém rapamicina que não foi borrifada com nitrogênioou outro gás nobre é menor do que cerca de 95%, cerca de90%, cerca de 80%, cerca de 70%, cerca de 60%, cerca de50%, cerca de 40%, cerca de 30%, cerca de 20%, ou cerca de10% do nível de oxigênio dissolvido em uma formulação quecontém rapamicina que não foi borrifada com nitrogênio ououtro gás nobre.

Em algumas variações, as formulações estáveis eformulações farmacêuticas aqui descritas possuem um nívelde nitrogênio dissolvido que é maior do que aqueleencontrado em uma formulação que não foi borrifada oucoberta com nitrogênio. Em algumas variações, asformulações estáveis e formulações farmacêuticas possuem umnível de nitrogênio dissolvido que é obtido ou passível deobtenção quando a formulação é preparada com a utilizaçãode um ou mais dos métodos aqui descritos.

São aqui descritas formulações líquidas quecompreendem um agente terapêutico, incluindo, semlimitação, um composto de ligação de imunofilina, porexemplo, rapamicina, a formulação líquida possuindo umpercentual de oxigênio nos gases dissolvidos de, no máximo,20%. Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas possuem um percentual de oxigênio nos gasesdissolvidos de, no máximo, 19,5%, de, no máximo, 19%, de,no máximo, 18,5%, de, no máximo, 18%, de, no máximo, 17,5%,de, no máximo, 17%, de, no máximo, 16,5%, de, no máximo,16%, de, no máximo, 15%, de, no máximo, 13%, de, no máximo,11%, de, no máximo, 9%, de, no máximo, 7%, de, no máximo,5%, de, no máximo, 3%, ou de, no máximo, 1%.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas compreendem um composto de ligação de imunofilinae possuem um percentual de oxigênio nos gases dissolvidosde, no máximo, 18%. Em algumas variações, as formulaçõeslíquidas aqui descritas compreendem rapamicina e possuem umpercentual de oxigênio nos gases dissolvidos de, no máximo,18%.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas compreendem um composto de ligação de imunofilinae possuem um percentual de oxigênio nos gases dissolvidosde, no máximo, 16,5%. Em algumas variações, as formulaçõeslíquidas aqui descritas compreendem rapamicina e possuem umpercentual de oxigênio nos gases dissolvidos de, no máximo,16,5%.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas compreendem um composto de ligação de imunofilinae possuem um percentual de oxigênio nos gases dissolvidosde, no máximo, 15%. Em algumas variações, as formulaçõeslíquidas aqui descritas compreendem rapamicina e possuem umpercentual de oxigênio nos gases dissolvidos de, no máximo,15%.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas compreendem um composto de ligação de imunofilinae possuem um percentual de oxigênio nos gases dissolvidosde, no máximo, 10%. Em algumas variações, as formulaçõeslíquidas aqui descritas compreendem rapamicina e possuem umpercentual de oxigênio nos gases dissolvidos de, no máximo,10%.

São aqui descritos vasos lacrados que compreendem umaformulação liquida que compreende um agente terapêutico,incluindo, sem limitação, um composto de ligação deimunofilina ou rapamicina, em que a formulação líquida estáem contato com um gás de hea.dspa.ce que possui, no máximo,2 0% de gás oxigênio. Em algumas variações, a formulaçãolíquida está em contato com um gás de headspace que possui,no máximo, 15% de gás oxigênio. Em algumas variações, aformulação líquida está em contato com um gás de headspaceque possui, no máximo, 10% de gás oxigênio. Em algumasvariações, a formulação líquida está em contato com um gásde headspace que possui, no máximo, 5% de gás oxigênio. Emalgumas variações, o agente terapêutico é um composto deligação de imunofilina. Em algumas variações, o agenteterapêutico é rapamicina.

Como aqui usado, o termo "potência da fórmula" refere-se ao percentual de peso de um agente terapêutico presentena formulação em certo momento, em relação ao peso doagente terapêutico presente na formulação logo que ela foipreparada.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamenteaceitáveis que compreendem um agente terapêutico, em que apotência da fórmula é de pelo menos 60% após 1 semana dearmazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. Emalgumas variações, a potência da fórmula é de pelo menos65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelomenos 85%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%,pelo menos 98%, ou pelo menos 99%. Em algumas variações, oagente terapêutico é um composto de ligação de imunofilina,ou um pró-fármaco, análogo, derivado, sal ou éster deste.Em algumas variações, o agente terapêutico é rapamicina.São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamenteaceitáveis que compreendem rapamicina, em que a potência dafórmula é de pelo menos 70% após 1 semana de armazenamentoa um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. São aqui descritasformulações líquidas oftalmicamente aceitáveis quecompreendem rapamicina, em que a potência da fórmula é depelo menos 8 0% após 1 semana de armazenamento a um ou maisde -2 0 ° C, 5 ° C ou 25°C. São aqui descritas formulaçõeslíquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendemrapamicina, em que a potência da fórmula é de pelo menos90% após 1 semana de armazenamento a um ou mais de -20°C,5 ° C ou 25 0C. São aqui descritas formulações líquidasoftalmicamente aceitáveis que compreendem rapamicina, emque a potência da fórmula é de pelo menos 95% após 1 semanade armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamenteaceitáveis, em que a potência da fórmula é de pelo menos65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelomenos 85%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%,pelo menos 98%, ou pelo menos 99% após 2 semanas dearmazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. Emalgumas variações, o agente terapêutico é um composto deligação de imunofilina, ou um pró-fármaco, análogo,derivado, sal ou éster deste. Em algumas variações, oagente terapêutico é rapamicina.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamenteaceitáveis, em que a potência da fórmula é de pelo menos65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelomenos 85%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%,pelo menos 98%, ou pelo menos 99% após 1 mês dearmazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25 °C. Emalgumas variações, o agente terapêutico é um composto deligação de imunofilina, ou um pró-fármaco, análogo,derivado, sal ou éster deste. Em algumas variações, oagente terapêutico é rapamicina.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamenteaceitáveis que compreendem um agente terapêutico, em que apotência da fórmula é de pelo menos 8 0% após 2 meses dearmazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. São aquidescritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveisque compreendem um composto de ligação de imunofilina, ouum pró-fármaco, análogo, derivado, sal ou éster deste, emque a potência da fórmula é de pelo menos 80% após 2 mesesde armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. Sãoaqui descritas formulações líquidas oftalmicamenteaceitáveis que compreendem rapamicina, em que a potência dafórmula é de pelo menos 80% após 2 meses de armazenamento aum ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamenteaceitáveis que compreendem um agente terapêutico, em que apotência da fórmula é de pelo menos 90% após 2 meses dearmazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. São aquidescritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveisque compreendem um composto de ligação de imunofilina, ouum pró-fármaco, análogo, derivado, sal ou éster deste, emque a potência da fórmula é de pelo menos 90% após 2 mesesde armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. Sãoaqui descritas formulações líquidas oftalmicamenteaceitáveis que compreendem rapamicina, em que a potência dafórmula é de pelo menos 90% após 2 meses de armazenamento aum ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamenteaceitáveis que compreendem um agente terapêutico, em que apotência da fórmula é de pelo menos 80% após 8 meses dearmazenamento a um ou mais de -20 0C ou 5 °C. São aquidescritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveisque compreendem um composto de ligação de imunofilina, ouum pró-fármaco, análogo, derivado, sal ou éster deste, emque a potência da fórmula é de pelo menos 80% após 8 mesesde armazenamento a um ou mais de -20°C ou 5°C. São aquidescritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveisque compreendem rapamicina, em que a potência da fórmula éde pelo menos 8 0% após 8 meses de armazenamento a um oumais de -20°C ou 5°C, ou 25°C.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamenteaceitáveis que compreendem um agente terapêutico, em que apotência da fórmula é de pelo menos 90% após 8 meses dearmazenamento a um ou mais de -20°C ou 5°C. São aquidescritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveisque compreendem um composto de ligação de imunofilina, ouum pró-fármaco, análogo, derivado, sal ou éster deste, emque a potência da fórmula é de pelo menos 90% após 8 mesesde armazenamento a um ou mais de -20°C ou 5°C. São aquidescritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveisque compreendem rapamicina, em que a potência da fórmula éde pelo menos 90% após 8 meses de armazenamento a um oumais de -20°C ou 5°C, ou 25°C.São aqui descritas formulações líquidas quecompreendem um agente terapêutico sensível a um ou maiscomponentes do ar, em que a potência da fórmula é de pelomenos 70% por um período de pelo menos cerca de 1 semana, 2semanas, 1 mês, ou 2 meses a 25° C e 60% de umidaderelativa, e em que a formulação não contém uma quantidadede um conservante que seja tóxica para um ou mais tecidosdo olho. Em algumas variações, a potência da fórmula é depelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos90%, ou pelo menos 95% por pelo menos 2 semanas a 25°C e60% de umidade relativa. São aqui descritas formulaçõeslíquidas que compreendem um agente terapêutico sensível aum ou mais componentes do ar, em que a potência da fórmulado agente terapêutico é de pelo menos 70%, pelo menos 75%,pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, ou pelomenos 95%, por pelo menos 1 mês. São aqui descritasformulações líquidas que compreendem um agente terapêuticosensível a um ou mais componentes do ar, em que a potênciada fórmula do agente terapêutico é de pelo menos 70%, pelomenos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%,ou pelo menos 95% a 25°C e 60% de umidade relativa, porpelo menos 2 meses.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas possuem a potência da fórmula de pelo menos 80%por um período de pelo menos cerca de 2 meses, 3 meses, 4meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10meses, 11 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20meses, 22 meses ou 24 meses a 5°C. Em algumas variações, asformulações líquidas aqui descritas possuem a potência dafórmula de pelo menos 90% por um período de pelo menoscerca de 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 14meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22 meses ou 24 meses a5 °C. Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas possuem a potência da fórmula de pelo menos 95%por um período de pelo menos cerca de 2 meses, 3 meses, 4meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10meses, 11 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20meses, 22 meses ou 24 meses a 5°C.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas possuem uma potência da fórmula de pelo menos 80%por um período de pelo menos cerca de 2 meses, 3 meses, 4meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10meses, 11 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20meses, 22 meses ou 24 meses a -20°C. Em algumas variações,as formulações líquidas aqui descritas possuem uma potênciada fórmula de pelo menos 90% por um período de pelo menoscerca de 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 14meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22 meses ou 24 meses a-20°C. Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas possuem uma potência da fórmula de pelo menos 95%por um período de pelo menos cerca de 2 meses, 3 meses, 4meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10meses, 11 meses, 12 meses; 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20meses, 22 meses ou 24 meses a -20°C.

Agentes terapêuticos

Mais geralmente, qualquer composto que seja sensível aum ou mais componentes do ar, calor ou luz pode ser usadonas formulações estáveis aqui descritas. A menos que ocontexto indique de forma diferente, qualquer um dosagentes terapêuticos pode ser usado em qualquer uma ou maisdas formulações, formulações farmacêuticas, formas de doseunitária, kits, métodos de preparação, e métodos de usoaqui descritos. Em algumas variações, o agente terapêuticoé sensível a um ou mais de oxigênio, calor ou luz.

Em algumas variações, as formulações estáveis aquidescritas compreendem agentes terapêuticos que são úteis notratamento, na prevenção, na inibição, no retardo dosurgimento, ou para causar a regressão das doenças econdições aqui descritas. As referências seguintes, cadauma das quais é aqui incorporada por referência em suatotalidade, mostram uma ou mais formulações, incluindo, semlimitação, formulações de rapamicina, que podem se tornarestáveis pelos métodos aqui descritos, e descrevem o uso derapamicina em várias doses e outros agentes terapêuticospara o tratamento de várias doenças ou condições: U.S.60/651.790, depositada em 9 de fevereiro de 2005,intitulada "FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT"; U.S.60/664.040, depositada em 9 de fevereiro de 2005,intitulada "LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASESOR CONDITIONS"; U.S. 60/664.119, depositada em 21 de marçode 2005, intitulada "DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OFDISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 60/664,306, depositada em 21de março de 2 005, intitulada "IN SITU GELLING FORMULATIONSAND LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES ORCONDITIONS"; U.S. 11/351.844, depositada em 9 de fevereirode 2006, intitulada "FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT";U.S. 11/351.761, depositada em 9 de fevereiro de 2006,intitulada "LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASESOR CONDITIONS"; U.S. 11/386.290, depositada em 21 de marçode 2006, intitulada "DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OFDISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 11/352.092, depositada em 9de fevereiro de 2006, intitulada "RAPAMYCIN FORMULATIONSAND METHODS OF THEIR USE"; U.S. 60/772,018, depositada em 9de fevereiro de 2006, intitulada "STABLE FORMULATIONS ANDMETHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE"; U.S. 2005/0187241,e U.S. 2005/0064010.

Os agentes terapêuticos que podem ser usados incluemcompostos que atuam por ligação de membros da famíliaimunofilina de proteínas celulares. Esses compostos sãoconhecidos como "compostos de ligação de imunofilina".Compostos de ligação de imunofilina incluem, sem limitação,a família "limus" de compostos. Exemplos de compostos limusque podem ser usados incluem, sem limitação, ciclofilinas eproteínas de ligação FK506 (FKBPs), incluindo sirolimus(rapamicina) e seu análogo hidrossolúvel SDZ-RAD(Novartis), TAFA-93 (Isotechnika), tacrolimus, everolimus,RAD-OOl (Novartis), pimecrolimus, temsirolimus, CCI-779(Wyeth), AP23841 (Ariad), AP23573 (Ariad), e ABT-578(Abbott Laboratories). Análogos e derivados de compostolimus que podem ser usados incluem, sem limitação, oscompostos descritos nas Patentes U.S. 5.527.907, 6.376.517e 6.329.386 e Pedido de Patente U.S. N0 09/950.307, cada umdeles aqui incorporado por referência em sua totalidade.Agentes terapêuticos também incluem análogos, pró-fármacos,derivados, sais e ésteres de compostos limus.

Os termos rapamicina, sirolimus e rapa são aqui usadosde forma intercambiável.

Outros derivados de rapamicina que podem ser usadosincluem, sem limitação, 7-epirapamicina, 7-tiometil-rapamicina, 7-epi-trimetoxifenil-rapamicina, 7-epitiometil-rapamicina, 7-desmetoxi-rapamicina, 32-desmetoxi-rapamicina, 2-desmetil-rapamicina, derivados mono- ediéster de rapamicina, 27-oximas de rapamicina; análogo 42-oxo de rapamicina; rapamicinas bicíclicas; dímeros derapamicina; silil éteres de rapamicina; arilsulfonatos derapamicina, e sulfamatos, monoésteres e diésteres nasposições 31 e 42, 30-desmetoxi rapamicina, e outrosderivados descritos em Vezina e cols., "Rapamycin (AY-22,989), A New Antifungal Antibiotic. I. Taxonomy Of TheProducing Streptomycete And Isolation Of The ActivePrincipie" 3. Antibiot. (Tóquio) 28: 721-726 (1975); Sehgale cols., "Rapamycin (AY-22,989), A New AntifungalAntibiotic. II. Fermentation, Isolation AndCharacterization" J. Antibiot. (Tóquio) 28: 727-732 (1975);Sehgal e cols., "Demehtoxirapamycin (AY-24,668), A NewAntifungal Antibiotic" J. Antibiot. (Tóquio) 36: 351-354(1983); e Paiva e cols., "Incorporation Of Acetate,Propionate, And Metionine Into Rapamycin By Streptomyceteshygroscopicus" J. Nat. Prod. 54: 167-177 (1991), WO92/05179, EP 467606, Caufield e cols., "HydrogenatedRapamycin Derivatives" Patente U.S. N0 5.023.262; Kao ecols., "Bicyclic Rapamycins" Patente U.S. N0 5.120.725; Kaoe cols., "Rapamycin Dimers" Patente U.S. N0 5.120.727;Failli e cols., "Silyl Ethers Of Rapamycin" Patente U.S. N05.120.842; Failli e cols., "Rapamycin 42-Sulfonates And 42-(N-carboalkoxy) Sulfamates Useful As ImmunosuppressiveAgents" Patente U.S. N0 5.177.203; Nicolaou e cols., "TotalSynthesis Of Rapamycin" J. Am. Chem. Soe. 115: 4.419-4.420(1993); Romo e cols., "Total Synthesis Of (-) RaparaycinUsing An Evans-Tishchenko Fragment Coupling" J. Am. Chem.Soe. 115: 7.906-7.907 (1993); e Hayward e cols., "TotalSynthesis Of Rapamycin Via A Novel Titanium-Mediated AldolMacrocyclization Reaction" J. Am. Chem. Soc., 115: 9.345-9.346 (1993), cada um dos quais é aqui incorporado porreferência em sua totalidade.

A família limus de compostos pode ser usada nasformulações, formulações líquidas e métodos para otratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento, oupara causar a regressão de doenças e condições ocularesmediadas por angiogênese, incluindo neovascularizaçãocoroidiana. A família limus de compostos pode ser usadapara evitar, tratar, inibir, retardar o surgimento oucausar a regressão de AMD, incluindo AMD úmida. Rapamicinapode ser usada para evitar, tratar, inibir, retardar osurgimento, ou causar a regressão de doenças e condiçõesoculares mediadas por angiogênese, incluindoneovascularização coroidiana. Rapamicina e derivados eanálogos desta podem ser usados para evitar, tratar,inibir, retardar o surgimento ou causar a regressão de AMD,incluindo AMD úmida. Em algumas variações, um membro dafamília limus de compostos ou rapamicina é usado paratratar AMD úmida ou doenças e condições oculares mediadaspor angiogênese, incluindo neovascularização coroidiana.

Outros agentes terapêuticos que podem ser usadosincluem aqueles revelados nas seguintes patentes epublicações, cujos conteúdos são aqui incorporados em suatotalidade: Publicação PCT WO 2004/027027, publicada em Iode abril de 2004, intitulada "Method of inhibitingchoroidal neovascularization", designado para "Trustees ofthe University of Pennsylvania"; Patente U.S. número5.387.589, emitida em 7 de fevereiro de 1995, intitulada"Method of Treating Ocular Inflammation", com inventorPrassad Kulkarni, designado para a "University ofLouisville Research Foundation"; Patente U.S. número6.376.517, emitida em 23 de abril de 2003, intitulada"Pipecolic acid derivatives for vision and memorydisorders", designada para GPI NIL Holdings, Inc;Publicação PCT WO 2004/028477, publicada em 8 de abril de2004, intitulada "Method subretinal administration oftherapeutics including steroids: method for localizingpharmadynamic action at the choroid and retina; and relatedmethods for treatment or prevention of retinal diseases",designada para Innorx, Inc; Patente U.S. número 6.416.777,emitida em 9 de julho de 2002, intitulada "Ophthalmic drugdelivery device", designada para Alcon Universal Ltd;Patente U.S. número 6.713.081, emitida em 30 de março de2004, intitulada "Ocular therapeutic agent delivery deviceand methods for making and using such devices", designadapara o "Department of Health and Human Services"; PatenteU.S. número 5.100.899, emitida em 31 de março de 1992,intitulada "Methods of inhibiting transplant rejection inmammals using rapamycin and derivatives and prodrugsthereof".

Outros agentes terapêuticos que podem ser usadosincluem pirrolidina, ditiocarbamato (inibidor de NFkB);esqualamina; análogo de TPN 470 e fumagilina; inibidores daPKC (proteína quinase C) ; inibidores de Tie-I e Tie-2quinase; inibidores de receptor de VEGF quinase; inibidoresde proteossoma, por exemplo, Velcade™ (bortezomib, parainjeção); ranibuzumab (Lucentis™) e outros anticorposdirigidos ao mesmo alvo; pegaptanib (Macugen™) ;antagonistas do receptor de vitronectina, por exemplo,antagonistas de peptídeo cíclico de integrinas do tiporeceptor de vitronectina; antagonistas da integrina a-v/J3-3; antagonistas da integrina α-ν/β-l; tiazolidinedionas,por exemplo, rosiglitazona ou troglitazona; interferon,incluindo γ-interferon ou interferon dirigido ao CNV poruso de coordenação de dextrana e metal; fator derivado doepitélio pigmentar (PEDF); endostatina; angiostatina;tumistatina; canstatina; acetato de anecortave; acetonida;triamcinolona; tetratiomolibdato; RNA silenciador ou RNAinterveniente (RNAi) de fatores angiogênicos, incluindoribozimas que se dirigem a expressão de VEGF; Accutane(ácido 13-eis retinóico); inibidores de ACE, incluindo, semlimitação, quinopril, captopril e perindozril; inibidoresde mTOR (alvo mamífero de rapamicina); 3-aminotalidomida;pentoxifilina; 2-metoxiestradiol; colchicinas; AMG-1470;inibidores da ciclooxigenase, por exemplo, nepafenac,rofecoxib, diclofenaco, rofecoxib, NS398, celecoxib, vioxx,e (E)-2-alquil-2(4-metanossulfonilfenil)-1-fenileteno;modulador da tRNA sintase; inibidor da metaloprotease 13;inibidor da acetilcolinesterase; bloqueadores do canal depotássio; endorepelina; análogo de purina de 6-tioguanina;peróxido cíclico ANO-2; arginina deiminase (recombinante);epigalocatequina-3-gaiato; cerivastatina; análogos desuramina; moléculas de captura de VEGF; agentes de inibiçãoda apoptose; Visudyne™, snET2 e outrosfotossensibilizantes que podem ser usados com terapiafotodinâmica (PDT); inibidores de fator de crescimento dehepatócitos (anticorpos para o fator de crescimento ou seusreceptores, inibidores de pequena molécula da c-mettirosina quinase, versões truncadas de HGF, por exemplo,NK4).

Outros agentes terapêuticos que podem ser usadosincluem agentes antiinflamatórios, incluindo, semlimitação, agentes antiinflamatórios não esteróides eagentes antiinflamatórios esteróides. Em algumas variações,agentes ativos que podem ser usados nas formulaçõeslíquidas são inibidores da ace, citocinas endógenas,agentes que influenciam a membrana basal, agentes queinfluenciam o crescimento de células endoteliais, agonistasou bloqueadores adrenérgicos, agonistas ou bloqueadorescolinérgicos, inibidores da aldose redutase, analgésicos,anestésicos, antialérgicos, antibacterianos, anti-hipertensivos, pressóricos, agentes antiprotozoários,agentes antivirais, agentes antifúngicos, agentesantiinfecciosos, agentes antitumorais, antimetabólitos, eagentes antiangiogênicos.

Agentes terapêuticos esteróides que podem ser usadosincluem, sem limitação, 21-acetoxipregnenolona,alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona,betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol,clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona,cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida,desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona,difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida,flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida,fluocinonida, fluocortin butil, fluocortolona,fluormetolona, acetato de fluperolona, acetato defluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionatode fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato dehalobetasol, halometasona, acetato halopredona,hidrocortamato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol,mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona,furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato,prednisolona, 25-dietilamino-acetato de prednisolona,fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival,prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona,triamcinolona acetonida, triamcinolona benetonida,triamcinolona hexacetonida, e quaisquer de seus derivados.

Em algumas variações, cortisona, dexametasona,fluocinolona, hidrocortisona, metilprednisolona,prednisolona, prednisona e triamcinolona, ou seusderivados, podem ser usadas. A formulação líquida podeincluir uma combinação de dois ou mais agentes terapêuticosesteróides.

Em um exemplo não limitante, os agentes terapêuticosesteróides podem constituir de cerca de 0,05% a cerca de50% por peso da formulação líquida. Em outro exemplo nãolimitante, o esteróide constitui de cerca de 0,05% a cercade 10%, entre cerca de 10% a cerca de 20%; entre cerca de30% a cerca de 40%; ou entre cerca de 40% a cerca de 50%por peso da formulação líquida.

Outros exemplos não limitantes de agentes terapêuticosque podem ser usados incluem, sem limitação, anestésicos,analgésicos, agentes que impedem o transporte/mobilidadecelular, por exemplo, colchicinas, vincristina,citocalasina B e compostos relacionados; inibidores daanidrase carbônica como, por exemplo, acetazolamida,metazolamida, diclorfenamida, diamox e neuroprotetorescomo, por exemplo, nimodipina e compostos relacionados;antibióticos como, por exemplo, tetraciclina,clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina,gramicidina, cefalexina, oxitetraciclina, cloranfenicol,rifampicina, ciprofloxacina, aminosídeos, gentamicina,eritromicina e penicilina, quinolona, ceftazidima,vancomicina imipeneme; antifúngicos como, por exemplo,anfotericina B, fluconazol, cetoconazol e miconazol;antibacterianos como, por exemplo, sulfonamidas,sulfadiazina, sulfacetamida, sulfametizol e sulfisoxazol,nitrofurazona e propionato de sódio; antivirais, porexemplo, idoxuridina, trifluortimidina, trifluoruridina,aciclovir, ganciclovir, cidofovir, interferon, DDI, AZT,foscarnet, vidarabina, irbavirina, inibidores de protease eagentes anti-citomegalovírus; antialérgicos como, porexemplo, cromoglicato de sódio, antazolina, metapirilina,clorfeniramina, cetirizina, pirilamina e profenpiridamina;glicocorticóides e mineralocorticóides sintéticos e, maisgeralmente, formas de hormônios derivadas do metabolismo docolesterol (DHEA, progesterona, estrogênios);

antiinflamatórios não esteróides como, por exemplo,salicilato, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco,flurbiprofeno, piroxicam e inibidores da C0X2 ;antineoplásicos como, por exemplo, carmustina, cisplatina,fluoruracil; adriamicina, asparaginase, azacitidina,azatioprina, bleomicina, busulfan, carboplatina,carmustina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina,citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina,doxorrubicina, estramusfina, etoposida, etretinato,filgrastina, floxuridina, fludarabina, fluoruracil,florximesterona, flutamida, goserelina, hidroxiuréia,ifosfamida, leuprolida, levamisol, limustina, mostardanitrogenada, melfalan, mercaptopurina, metotrexato,mitomicina, mitotano, pentostatina, pipobroraan,plicamicina, procarbazina, sargramostina, estreptozocina,tamoxifeno, taxol, teniposida, tioguanina, uracil mostrada,vinblastina, vincristina e vindesina; fármacos imunológicoscomo, por exemplo, vacinas e estimulantes imunológicos;insulina, calcitonina, hormônio e peptideo da paratireóidee fator de liberação hipotalâmica de vasopressina;bloqueadores beta-adrenérgicos como, por exemplo, timolol,levobunolol e betaxolol; citocinas, interleucinas e fatoresde crescimento, fator de crescimento epidérmico, fator decrescimento de fibroblastos, fator de crescimento derivadode plaquetas, fator de transformação de crescimento beta,fator de crescimento ciliar neurotrófico, fatorneurotrófico derivado da glia, NGF, EPO, PLGF, fator decrescimento de nervos cerebrais (BNGF), fator decrescimento vascular endotelial (VEGF) e anticorposmonoclonais ou fragmentos destes dirigidos contra essesfatores de crescimento; antiinflamatórios como, porexemplo, hidrocortisona, dexametasona, fluocinolona,prednisona, prednisolona, metilprednisolona, fluormetolona,betametasona e triamcinolona; descongestionantes como, porexemplo, fenilefrina, nafazolina e tetrahidrazolina;mióticos e agentes anti-colinesterase como, por exemplo,pilocarpina, carbacol, fluorfosfato de di-isopropil, iodofosfolina e brometo de demecário; midriáticos como, porexemplo, sulfato de atropina, ciclopentolato, homatropina,escopolamina, tropicamida, eucatropina; simpaticomiméticoscomo, por exemplo, epinefrina, e vasoconstrictores evasodilatadores, agentes anticoagulação.como, por exemplo,heparina, antifibrinogênio, fibrinolisina, ativaseanticoagulação, agentes antidiabéticos, incluindoacetohexamida, clorpropamida, glipizida, gliburida,tolazamida, tolbutamida, insulina e inibidores da aldoseredutase, hormônios, peptideos, ácidos nucléicos,sacarídeos, lipídeos, glicolipídeos, glicoproteínas eoutras macromoléculas, incluindo hormônios endócrinos como,por exemplo, pituitário, insulina, fator de crescimentorelacionado à insulina, tireoidiano, hormônios docrescimento; proteínas do choque térmico; modificadores daresposta imunológica como, por exemplo, muramil dipeptídeo,ciclosporinas, interferons (incluindo alfa-, beta- e gama-interferons), interleucina-2, citocinas, FK506 (um epóxi-pirido-oxaazociclotricosina-tetrona, também conhecido comoTacrolimus), fator de necrose tumoral, pentostatina,timopentina, fator de transformação beta-2, eritropoietina;proteínas anti-neogênese (por exemplo, anti-VEGF,interferons), anticorpos (monoclonais, policlonais,humanizados etc.) ou fragmentos de anticorpos,oligoaptâmeros, aptâmeros e fragmentos gênicos(oligonucleotídeos, plasmídeos, ribozimas, pequeno RNA deinterferência (SiRNA), fragmentos de ácido nucléico,peptideos), imunomoduladores como, por exemplo, endoxano,talidomida, tamoxifeno; agentes anti-trombolíticos evasodilatadores como, por exemplo, rtPA, uroquinase,plasmina; doadores de óxido nítricô, ácidos nucléicos,dexametasona, ciclosporina A, azatioprina, brequinar,gusperimus, 6-mercaptopurina, mizoribina, rapamicina,tacrolimus (FK-506), análogos do ácido fólico (por exemplo,denopterina, edatrexato, metotrexato, piritrexim,pteropterina, trimetrexato de Tomudex), análogos de purina(por exemplo, cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina,tiamiprina, tiaguanina), análogos de pirimidina (porexemplo, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur,citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina,floxuridina, fluoruracil, gemcitabina, tegafur),fluocinolona, triamcinolona, acetato de anecortave,fluormetolona, medrisona e prednisolona. Em algumasvariações, o agente imunossupressor é dexametasona. Emoutras variações, o agente imunossupressor é ciclosporina A.

Em outras variações, a formulação compreende umacombinação de um ou mais agentes terapêuticos.

Outros exemplos não limitantes de agentes terapêuticosque podem ser usados nas formulações aqui descritas incluemantibióticos antibacterianos, aminoglicosideos (porexemplo, amicacina, apramicina, arbecacina, bambermicinas,butirosina, dibecacina, diidroestreptomicina,fortimicina(s), gentamicina, isepamicina, canamicina,micronomicina, neomicina, neomicina undecilenato, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina,espectinomicina, estreptomicina, tobramicina,trospectomicina), anfenicóis (por exemplo, azidanfenicol,cloranfenicol, fIorfenicol, tianfenicol), ansamicinas (porexemplo, rifamida, rifampina, rifamicina sv, rifapentina,rifaximina), P-Iactamas (por exemplo, carbacefems (porexemplo, loracarbef), carbapenems (por exemplo, biapenem,imipenem, meropenem, panipenem), cefalosporinas (porexemplo, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefatrizina,cefazedona, cefazolina, cefcapeno pivoxil, cefelidina,cefdinir, cefditoreno, cefepima, cefetamet, cefixima,cefmenoxima, cefodizima, cefonicid, cefoperazona,ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefozopran, cefpimizol,cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima proxetil, cefprozil,cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol,ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima,cefuzonam, cefacetrila sódica, cefalexina, cefaloglicina,cefaloridina, cefalosporina, cefalotina, cefapirina sódica,cefradina, pivcefalexina), cefamicinas (por exemplo,cefbuperazona, cefinetazol, cefminox, cefotetan,cefoxitina), monobactamas (por exemplo, aztreonam,carumonam, tigemonam), oxacefemos, flomoxef, moxalactam),penicilinas (por exemplo, amdinocilina, amdinocilinapivoxil, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina,azidocilina, azlocilina, bacampicilina, ácidobenzilpenicilináico, benzilpenicilina sódica,carbenicilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina,ciclacilina, dicloxacilina, epicilina, fenbenicilina,floxacilina, hetacilina, lenampicilina, metampicilina,meticilina sódica, mezlocilina, nafcilina sódica,oxacilina, penamecilina, hidriodeto de penetamato,penicilina g benetamina, penicilina g benzatina, penicilinag benzidrilamina, penicilina g cálcica, penicilina ghidrabamina, penicilina g potássica, penicilina g procaína,penicilina n, penicilina o, penicilina v, penicilina νbenzatina, penicilina ν hidrabamina, penimepiciclina,feneticilina potássica, piperacilina, pivampicilina,propicilina, quinacilina, sulbenicilina, sultamicilina,talampicilina, temocilina, ticarcilina), outros (porexemplo, ritipenem), lincosamidas (por exemplo,clindamicina, lincomicina), macrolídeos (por exemplo,azitromicina, carbomicina, claritromicina, diritromicina,eritromicina, acistrato de eritromicina, estolato deeritromicina, glucoheptonato de eritromicina, lactobionatode eritromicina, propionato de eritromicina, estearato deeritromicina, josamicina, leucomicinas, midecamicinas,miocamicina, oleandomicina, primicina, rocitamicina,rosaramicina, roxitromicina, espiramicina,troleandomicina), polipeptídeos (por exemplo, anfomicina,bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina,enviomicina, fusafungina, gramicidina s, gramicidina(s),micamicina, polimixina, pristinamicina, ristocetina,teicoplanina, tiostrepton, tuberactinomicina, tirocidina,tirotricina, vancomicina, viomicina, virginiamicina,bacitracina de zinco), tetraciclinas (por exemplo,apiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina,doxiciclina, guameciclina, limeciclina, meclociclina,metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina,pipaciclina, rolitetraciclina, sanciclina, tetraciclina), eoutros (por exemplo, ciclosserina, mupirocina, tuberina);antibacterianos sintéticos, 2,4-Diaminopirimidinas (porexemplo, brodimoprim, tetroxoprim, trimetoprim),nitrofuranos (por exemplo, furaltadono, cloreto defurazólio, nifuradeno, nifuratel, nifurfolina,nifurpirinol, nifurprazina, nifurtoinol, nitrofurantoina),quinolonas e análogos (por exemplo, cinoxacina,ciprofloxacina, clinafloxacina, dioxacina, enoxacina,fleroxacina, flumequina, grepafloxacina, lomefloxacina,mioxacina, nadifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina,ofloxacina, ácido oxolínico, pazufloxacina, pefloxacina,ácido pipemídico, ácido piromídico, rosoxacina,rufloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina,trovafloxacina), sulfonamidas (por exemplo, acetilsulfametoxipirazina, benzilsulfamida, cloramina-b,cloramina-t, dicloramina-t, n2-formilsulfisomidina, n4-p-d-glucosilsulfanilamida, mafenida, 41(metilsulfamoil)sulfanilanilida, noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida,ftalilsulfatiazol, salazossulfadiraidina,succinilsulfatiazol, sulfabenzamida, sulfacetamida,sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina,sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina,sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, ácidosulfalóxico, sulfamerazina, sulfameter, sulfaraetazina,sulfametizol, sulfametomidina, sulfametoxazol,sulfametoxipiridazina, sulfaraetrol, sulfamidocrisoidina,sulfamoxol, sulfanilamida, ácido 4-sulfanilamidossalicíIico, n4-sulfanililsulfanilamida,sulfanililuréia, n-sulfanilil-3,4-xilamida, sulfanitran,sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapirazina,sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatiazol,sulfatiouréia, sulfatlamida, sulfisomidina, sulfisoxazol)sulfonas (por exemplo, acedapsona, acediassulfona,acetossulfona sódica, dapsona, diatimosulfona,glucossulfona sódica, solassulfona, succissulfona, ácidosulfanílico, p-sulfanililbenzilamina, sulfoxona sódica,tiazolsulfona) e outros (por exemplo, clofoctol, hexedina,metenamina, metenamina anidrometileno-citrato, hipurato demetenamina, mandelato de metenamina, sulfossalicilato demetenamina, nitroxolina, taurolidina, xibomol),antibióticos antifúngicos, polienos (por exemplo,anfotericina b, candicidina, dermostatina, filipina,fungicromina, hachimicina, hamicina, lucensomicina,mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina,perimicina), outros (por exemplo, azaserina, griseofulvina,oligomicinas, undecilenato de neomicina, pirrolnitrina,siccanina, tubercidina, viridina), antifúngicos sintéticos,alilaminas (por exemplo, butenafina, naftifina,terbinafina), imidazóis (por exemplo, bifonazol,butoconazol, clordantoína, clormidazol, cloconazol,clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol,flutrimazol, isoconazol, cetoconazol, lanoconazol,miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol,sulconazol, tioconazol), tiocarbamatos (por exemplo,tolciclato, tolindato, tolnaftato), triazóis (por exemplo,fluconazol, itraconazol, saperconazol, terconazol), outros(por exemplo, acrisorcina, amorolfina, bifenamina,bromossalicilcloranilida, buclosamida, propionato decálcio, clorfenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato,dicloridrato de diantazol, exalamida, flucitosina,haletazol, hexetidina, loflucarban, nifuratel, iodeto depotássio, ácido propiônico, piritiona, salicilanilida,propionato de sódio, sulbentina, tenonitrozol, triacetina,ujotion, ácido undecilênico, propionato de zinco),antineoplásicos, antibióticos e análogos (por exemplo,aclacinomicinas, actinomicina fl, antramicina, azaserina,bleomicinas, cactinomicina, carubicina, carzinofilina,cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina,menogaril, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina,olivomicinas, peplomicina, pirarrubicina, plicamicina,porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina,tubercidina, zinostatina, zorrubicina), antimetabólitos(por exemplo, análogos do ácido fólico (por exemplo,denopterina, edatrexato, metotrexato, piritrexim,pteropterina, Tomudex®, trimetrexato), análogos de purina(por exemplo, cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina,tiamiprina, tioguanina), análogos de pirimidina (porexemplo, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur,citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina,floxuridina, fluoruracil, gemcitabina, tagafur), agentesantiinflamatórios, agentes antiinflamatórios esteróides,acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida,beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona,clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol,corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort,desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona,diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort,flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolonaacetonida, fluocinonida, fluocortin butil, fluocortolona,fluormetolona, acetato de fluperolona, acetato defluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionatode fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato dehalobetasol, halometasona, acetato de halopredona,hidrocortamato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol,mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona,furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato,prednisolona, 25-dietilamino-acetato de prednisolona,fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival,prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona,triamcinolona acetonida, triamcinolona benetonida, etriamcinolona hexacetonida, agentes antiinflamatórios nãoesteróides, derivados do ácido aminoarilcarboxílico (porexemplo, ácido enfenâmico, etofenamato, ácido flufenâmico,isonixina, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácidoniflúmico, talniflumato, terofenamato, ácido tolfenâmico),derivados de ácido arilacético (por exemplo, aceclofenac,acemetacina, alclofenac, anfenac, amtolmetina guacil,bromfenac, bufexamac, cinmetacina, clopirac, diclofenacosódio, etodolac, felbinac, ácido fenclózico, fentiazac,glucametacina, ibufenac, indometacina, isofezolac,isoxepac, lonazolac, ácido metiazínico, mofezolac,oxametacina, pirazolac, proglumetacina, sulindac,

tiaramida, tolmetina, tropesina, zomepirac), derivados doácido arilbutírico (por exemplo, bumadizon, butibufeno,fenbufeno, xenbucina), ácidos arilcarboxílicos (porexemplo, clidanac, cetorolac, tinoridina), derivados doácido arilpropiônico (por exemplo, alminoprofeno,benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, carprofeno,fedoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno,ibuproxam, indoprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno,naproxeno, oxaprozina, picetoproleno, pirprofeno,pranoprofeno, ácido protizínico, suprofeno, ácidotiaprofênico, ximoprofeno, zaltoprofeno), pirazóis (porexemplo, difenamizol, epirizol), pirazolonas (por exemplo,apazona, benzpiperilon, feprazona, mofebutazona, morazona,oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propifenazona,ramifenazona, suxibuzona, tiazolinobutazona), derivados doácido salicilico (por exemplo, acetaminossalol, aspirina,benorilato, bromossaligenina, acetilsalicilato de cálcio,diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentisico,salicilato de glicol, salicilato de imidazol,acetilsalicilato de lisina, mesalamina, salicilato demorfolino, 1-naftil salicilato, olsalazina, parsalmida,acetilsalicilato de fenila, salicilato de fenila,salacetamida, ácido salicilamida o-acético, ácidosalicilsulfúrico, salsalato, sulfasalazina) ,tiazinacarboxamidas (por exemplo, ampiroxicam, droxicam,isoxicam, lomoxicam, piroxicam, tenoxicam), ácido s-acetamidocapróico, s-adenosilmetionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, amixetrina, bendazac, benzidamina, a-bisabolol, bucoloma, difenpiramida, ditazol, emorfazona,fepradinol, guaiazuleno, nabumetona, nimessulida,oxaceprol, paranilina, perisoxal, proquazona, superóxidodismutase, tenidap e zileuton.

Os agentes terapêuticos também podem ser usados emcombinação com outros agentes terapêuticos e terapias,incluindo, sem limitação, agentes e terapias úteis para otratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento, oupara causar a regressão de angiogênese ouneovascularização, particularmente CNV. Em algumasvariações, o agente ou terapia adicional é usado paratratar regressão de angiogênese ou neovascularização,particularmente CNV. Exemplos não limitantes de taisagentes e terapias adicionais incluem pirrolidina,ditiocarbamato (inibidor de NFkB); esqualamina; análogo deTPN 470 e fumagilina; inibidores da PKC (proteína quinaseC) ; inibidores da Tie-I e Tie-2 quinase; inibidores dereceptor de VEGF quinase; inibidores de proteossoma como,por exemplo, Velcade™ (bortezomib, para injeção);ranibuzumab (Lucentis™) e outros anticorpos dirigidos aomesmo alvo; pegaptanib (Macugen™) ; antagonistas doreceptor de vitronectina, por exemplo, antagonistas depeptídeo cíclico de integrinas do tipo receptor devitronectina; antagonistas da α-ν/β-3 integrina;antagonistas da α-ν/β-l integrina; tiazolidinedionas, porexemplo, rosiglitazona ou troglitazona; interferon,incluindo γ-interferon ou interferon dirigido a CNV por usode coordenação de dextrana e metal; fator derivado doepitélio pigmentar (PEDF); endostatina; angiostatina;tumistatina; canstatina; acetato de anecortave; acetonida;triamcinolona; tetratiomolibdato; RNA silenciador ou RNAinterveniente (RNAi) de fatores angiogênicos, incluindoribozimas que se dirigem à expressão de VEGF; AccutaneTM(ácido 13-eis retinóico); inibidores de ACE, incluindo, semlimitação, quinopril, captopril e perindozril; inibidoresde mTOR (alvo mamífero de rapamicina); 3-aminotalidomida;pentoxifilina; 2-metoxiestradiol; colchicinas; AMG-1470;inibidores da ciclooxigenase como, por exemplo, nepafenac,rofecoxib, diclofenaco, rofecoxib, NS398, celecoxib, vioxx,e (E)-2-alquil-2(4-metanossulfonilfenil)-1-fenileteno;modulador da tRNA sintase; inibidor da metaloprotease 13;inibidor da acetilcolinesterase; bloqueadores do canal depotássio; endorepelina; análogo de purina de 6-tioguanina;peróxido cíclico ANO-2; arginina deiminase (recombinante);epigalocatequina-3-gaiato; cerivastatina; análogos desuramina; moléculas de captura de VEGF; inibidores de fatorde crescimento de hepatócitos (anticorpos para o fator decrescimento ou seus receptores, inibidores de pequenamolécula da c-met tirosina quinase, versões truncadas deHOF, por exemplo, NK4); agentes de inibição da apoptose;

Visudyne™, snET2 e outros fotossensibilizantes com terapiafotodinâmica (PDT); e fotocoagulação a laser.Formulações

A menos que o contexto indique claramente de formadiferente, deseja-se que quaisquer um ou mais dos agentesterapêuticos aqui descritos possam ser usados nasformulações estáveis aqui descritas. A menos que o contextoindique claramente de forma diferente, deseja-se quequaisquer uma ou mais das formulações estáveis aquidescritas possam ser usadas para tratar, evitar, inibir ouretardar o surgimento de qualquer uma ou mais das doençasou condições aqui descritas. A menos que o contexto indiqueclaramente de forma diferente, deseja-se que as formulaçõesestáveis possam, mas não precisem ser, formadas porqualquer um ou mais dos métodos aqui descritos.

As formulações aqui descritas contêm um agenteterapêutico, e podem geralmente ser qualquer formulaçãolíquida, incluindo, sem limitação, soluções, suspensões eemulsões. Em algumas variações, as formulações líquidas sãoformulações que se gelificam in si tu. Em algumas variações,após colocação em um meio aquoso, as formulações líquidasformam uma massa não dispersa em relação a um meiocircundante. Em algumas variações, as formulações estáveisaqui descritas compreendem as formulações descritas nosseguintes pedidos co-pendentes de patentes, mas preparadaspelos métodos aqui descritos: U.S. 60/651.790, depositadaem 9 de fevereiro de 2005, intitulada "FORMULATIONS FOROCULAR TREATMENT"; U.S. 60/664.040, depositada em 9 defevereiro de 2005, intitulada "LIQUID FORMULATIONS FORTREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 60/664.119,depositada em 21 de março de 2 005, intitulada "DRUGDELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS" ;U.S. 60/664.306, depositada em 21 de março de 2005,intitulada "IN SITU GELLING FORMULATIONS AND LIQUIDFORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S.11/351.844, depositada em 9 de fevereiro de 2006,intitulada "FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT"; U.S.11/351.761, depositada em 9 de fevereiro de 2006,intitulada "LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASESOR CONDITIONS"; U.S. 11/386.290, depositada em 21 de marçode 2006, intitulada "DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OFDISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 11/352.092, depositada em 9de fevereiro de 2006, intitulada "RAPAMYCIN FORMULATIONSAND METHODS OF THEIR USE"; U.S. 60/772.018, depositada em 9de fevereiro de 2006, intitulada "STABLE FORMULATIONS ANDMETHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE"; U.S. 2005/0187241,e U.S. 2005/0064010; cada um dos quais é aqui incorporadopor referência em sua totalidade.

Em algumas variações, o agente terapêutico naformulação líquida é entre cerca de 0,01 a cerca de 30% dopeso total da formulação; entre cerca de 0,05 a cerca de15%; entre cerca de 0,1 a cerca de 10%; entre cerca de 1 acerca de 5%; entre cerca de 5 a cerca de 15%; entre cercade 8 a cerca de 10%; entre cerca de 0,01 a cerca de 1%;entre cerca de 0,05 a cerca de 5%; entre cerca de 0,1 acerca de 0,2%; entre cerca de 0,2 a cerca de 0,3%; entrecerca de 0,3 a cerca de 0,4%; entre cerca de 0,4 a cerca de0,5%; entre cerca de 0,5 a cerca de 0,6%; entre cerca de0,6 a cerca de 0,7%; entre cerca de 0,7 a cerca de 1%;entre cerca de 1 a cerca de 5%; entre cerca de 5 a cerca de10%; entre cerca de 15 a cerca de 30%, entre cerca de 20 acerca de 30%; ou entre cerca de 25 a cerca de 30%.

O termo "cerca de" em relação a certa quantidade de umcomponente de uma formulação significa 90-110% daquantidade estabelecida.

Aqueles habilitados na técnica, à luz dos ensinamentosaqui apresentados, podem determinar qual quantidade ouconcentração de certo agente terapêutico é equivalente auma quantidade ou concentração de rapamicina, por exemplo,por administração do agente terapêutico em váriasquantidades ou concentrações a um sistema-modelo de doença,por exemplo, um sistema-modelo in vivo ou in vivo, ecomparando-se os resultados no sistema-modelo em relaçãoaos resultados de várias quantidades ou concentrações derapamicina. Aqueles habilitados na técnica, à luz dosensinamentos aqui apresentados, também podem determinarqual quantidade ou concentração de certo agente terapêuticoé equivalente a uma quantidade ou concentração derapamicina por revisão de literatura científica porexperimentos realizados comparando-se rapamicina com outrosagentes terapêuticos. Entende-se que até mesmo o mesmoagente terapêutico pode ter um nível equivalente diferentede rapamicina quando, por exemplo, uma doença ou umdistúrbio diferente estiver sendo avaliado, ou um tipodiferente de formulação estiver sendo usado. Exemplos nãolimitantes de referências científicas com estudoscomparativos de rapamicina e de outros agentes terapêuticossobre doença ocular são Ohia e cols., "Effects of steroidsand immunosuppressive drugs on endotoxin-uveitis inrabbits", J. Ocul. Pharmacol. 8(4): 295-307 (1992);Kulkarni, "Steroidal and nonsteroidal drugs in endotoxin-induced uveitis", J. Ocul. Pharmacol. 10(1): 329-34 (1994);Hafizi e cols., "Differential effects of rapamycin,cyclosporine A, and FK5 06 on human coronary artery smoothmuscle cell proliferation and signaling", Vascul.Pharmacol. 41(4-5): 167-76 (2004); e U.S. 2005/0187241.

Por exemplo, em um modelo para AMD úmida, caso severifique que um agente terapêutico é aproximadamente 10vezes menos potente ou eficaz do que rapamicina notratamento de AMD úmida, uma concentração de 10 ng/ml doagente terapêutico seria equivalente a uma concentração de1 ng/ml de rapamicina. Ou, caso se verifique que um agenteterapêutico é aproximadamente 10 vezes menos potente oueficaz do que rapamicina no tratamento de AMD úmida, umaquantidade de 10 vezes do agente terapêutico seriaadministrada em relação à quantidade de rapamicina.

Em algumas variações, a formulação compreende umagente terapêutico e um componente solvente. 0 componentesolvente pode ser, por exemplo, entre cerca de 0,01 a cercade 99,9% do peso total da formulação; entre cerca de 0,1 acerca de 99%; entre cerca de 25 a cerca de 55%; entre cercade 30 a cerca de 50%; ou entre cerca de 35 a cerca de 45%;entre cerca de 0,1 a cerca de 10%; entre cerca de 10 acerca de 20%; entre cerca de 20 a cerca de 30%; entre cercade 30 a cerca de 40%; entre cerca de 40 a cerca de 45%;entre cerca de 40 a cerca de 45%; entre cerca de 45 a cercade 50%; entre cerca de 50 a cerca de 60%; entre cerca de 50a cerca de 70%; entre cerca de 70 a cerca de 80%; entrecerca de 80 a cerca de 90%; ou entre cerca de 90 a cerca de100%. Em algumas variações, o componente solventecompreende entre cerca de 0,1% a cerca de 10% do peso finalda formulação.

As formulações aqui descritas podem compreender umcomponente diluente. O componente diluente pode ser, porexemplo, entre cerca de 1 a cerca de 99% do peso total daformulação; entre cerca de 20 e cerca de 99%; entre cercade 50 e cerca de 99%; entre cerca de 60 a cerca de 99%; ouentre cerca de 70 a cerca de 99%; entre cerca de 80 a cercade 99%; entre cerca de 90 a cerca de 99%; ou entre cerca de92 a cerca de 96% do peso final da formulação. Em algumasvariações, o componente diluente compreende mais de cercade 50%, mais de cerca de 60%, mais de cerca de 70%, mais decerca de 80%, ou mais de cerca de 90%, da formulação.

Algumas variações de formulações líquidas incluem umagente ou agentes terapêuticos como, por exemplo, semlimitação, rapamicina entre cerca de 0,01 e cerca de 20%por peso do total, um solvente entre cerca de 0,5% e cercade 15% por peso do total, e um componente diluente entrecerca de 70% e cerca de 96% por peso do total. Em algumasvariações, as formulações ainda compreendem agentesestabilizantes, excipientes, adjuvantes ou antioxidantes,entre cerca de 0 e cerca de 40% por peso do total.

Em algumas variações, uma formulação líquida podecompreender cerca de 2% do agente terapêutico, incluindo,sem limitação, rapamicina, por peso do total; cerca de 4%de solvente por peso do total; e um componente diluente, acerca de 94% por peso do total.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas possuem uma viscosidade entre 40% e 120%centipoise. Em algumas variações, as formulações líquidasaqui descritas possuem uma viscosidade entre 60% e 80%centipoise.

Formulações e formulações líquidas para a liberação deagentes terapêuticos

Uma "quantidade eficaz", que também é aqui denominadauma "quantidade terapeuticamente eficaz", de um agenteterapêutico para administração como aqui descrito é aquelaquantidade do agente terapêutico que fornece o efeitoterapêutico desejado, quando administrada ao indivíduo. Aobtenção de diferentes efeitos terapêuticos pode exigirdiferentes quantidades eficazes de agente terapêutico. Porexemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz de um agenteterapêutico usado para a prevenção de uma doença oucondição pode ser diferente da quantidade terapeuticamenteeficaz usada para o tratamento, inibição, retardo dosurgimento, ou para causar a regressão da doença oucondição. Além disso, a quantidade terapeuticamente eficazpode depender da idade, do peso e de outras condições desaúde do indivíduo, como é do conhecimento daqueleshabilitados na doença ou condição abordada. Dessa forma, aquantidade terapeuticamente eficaz pode não ser a mesma emtodos os indivíduos aos quais o agente terapêutico éadministrado.

Uma quantidade eficaz de um agente terapêutico para otratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento, oupara causar a regressão de uma doença ou condiçãoespecífica também é aqui denominada a quantidade de agenteterapêutico eficaz para tratar, evitar, inibir, retardar osurgimento, ou para causar a regressão da doença oucondição.

Para determinar se um nível de agente terapêutico éuma "quantidade terapeuticamente eficaz" para tratar,evitar, inibir, retardar o surgimento, ou para causar aregressão das doenças e condições descritas na seção de"Doenças e condições", as formulações líquidas podem seradministradas em modelos animais para as doenças oucondições de interesse, e os efeitos podem ser osobservados.

A liberação de uma quantidade terapeuticamente eficazdo agente terapêutico por um período prolongado pode serobtida por meio de uma administração única de umaformulação líquida, ou pode ser obtida por administração deduas ou mais doses de formulações líquidas. Como exemplonão limitante dessas aplicações múltiplas, a manutenção daquantidade terapêutica de rapamicina por 3 meses paratratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento, oupara causar a regressão de AMD úmida pode ser obtida poradministração de uma dose da formulação líquida que libereuma quantidade terapêutica por 3 meses, ou por aplicaçãoseqüencial de diversas doses de uma formulação líquida. 0regime de dosagem ótimo dependerá da quantidade terapêuticado agente terapêutico que precisa ser liberada, o períodoao longo do qual ela deve ser liberada, e a cinética deliberação da formulação líquida. Aqueles habilitados nessadosagem de liberação prolongada do agente terapêuticosaberão como identificar regimes de dosagem que podem serusados com base nos ensinamentos aqui descritos.

Quando se utilizam certos agentes terapêuticos para otratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento, oupara causar a regressão de certas doenças, pode serdesejável que a liberação do agente terapêutico não comeceimediatamente após a colocação da formulação na região doolho, mas que a liberação comece após algum retardo. Porexemplo, sem limitação, essa liberação retardada pode serútil quando o agente terapêutico inibe ou retarda acicatrização de feridas, e a liberação retardada édesejável para permitir a cicatrização de quaisquer feridasque ocorram mediante a colocação da formulação. Dependendodo agente terapêutico liberado e/ou de as doenças econdições a serem tratadas, evitadas, inibidas terem seusurgimento retardado e a regressão causada, esse período deretardo antes do começo da liberação do agente terapêuticopode ser de cerca de 1 hora, cerca de 6 horas, cerca de 12horas, cerca de 18 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias,cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias,cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cercade 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 21 dias, cerca de 28dias, cerca de 35 dias, ou cerca de 42 dias. Outrosperíodos de retardo podem ser possíveis. Formulações deliberação retardada que podem ser usadas ficarão evidentespara as pessoas habilitadas na técnica à luz dosensinamentos aqui apresentados.

Geralmente, o agente terapêutico pode ser formulado emqualquer formulação ou formulação líquida capaz deliberação de uma quantidade terapeuticamente eficaz doagente terapêutico a um indivíduo ou ao olho de umindivíduo para o período de liberação necessário.Formulações incluem formulações líquidas.

Solubilização de agentes terapêuticos

Uma formulação ou formulação líquida que pode serusada é uma formulação ou formulação líquida na qual oagente terapêutico é dissolvido em um componente solvente.Geralmente, pode ser usado qualquer solvente que possua oefeito desejado no qual o agente terapêutico se dissolva.Em algumas variações, o solvente é aquoso. Em algumasvariações, o solvente é não aquoso. Um "solvente aquoso" éum solvente que contém pelo menos cerca de 5 0% de água.

Geralmente, qualquer concentração de agenteterapêutico solubilizado que possua o efeito desejado podeser usada. O componente solvente pode ser um único solventeou pode ser uma mistura de solventes. 0 componente solventepode ser um único solvente ou pode ser uma mistura desolventes. Solventes e tipos de soluções são bem conhecidospor aqueles habilitados nas tecnologias de liberação defármacos. Veja, por exemplo, "Remington: The Science andPractice of Pharmacy", Vigésima Edição, Lippincott Williams& Wilkins; 20a edição (15 de dezembro de 2000); "Ansel'sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems",Oitava Edição, Lippincott Williams & Wilkins (agosto de2004); "Handbook of Pharmaceutical Excipients" 2003,American Pharmaceutical Association, Washington, DC, EUA ePharmaceutical Press, Londres, GB; e "Strickley,solubilizing Excipients in Oral and InjectableFormulations", Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 2,fevereiro de 2004.Como observado previamente, alguns solventes tambémpodem servir como agentes solubilizantes.

Solventes que podem ser usados incluem, sem limitação,qualquer um ou mais de DMSO, etanol, metanol, álcoolisopropílico; óleo de rícino, propileno glicol, glicerina,polissorbato 80, álcool benzilico, dimetil acetamida (DMA),dimetil formamida (DMF), glicerol formal, etóxi diglicol(Transcutol, Gattefosse), éter dimetílico de trietilenoglicol (Triglyme), triacetina, diacetina, óleo de milho,acetil trietil citrato (ATC), lactato de etila, dimetilisosorbida (DMI), γ-butirolactona, N-Metil-2-pirrolidinona(NMP), polietileno glicol de vários pesos moleculares,incluindo, sem limitação, PEG 300 e PEG 400, e caprilglicerideo poliglicolado (Labrasol, Gattefosse).

Em algumas variações, o solvente é polietileno glicol.Polietileno glicol é conhecido por vários nomes e estádisponível em várias preparações, incluindo, sem limitação,macrogéis, macrogel 400, macrogel 1500, macrogel 4000,macrogel 6000, macrogel 20000, macrogola, breox PEG;carbowax; carbowax sentry; Hodag PEG; Lipo; Lipoxol; LutrolE; PEG; Pluriol E; polioxietileno glicol e a-Hidro-ω-hidroxi-poli(óxi-1,2-etanodiil).

Outros solventes incluem uma quantidade de um ácidograxo C6-C24 suficiente para solubilizar um agenteterapêutico.

Também podem ser usadas soluções de fosfolipídeo como,por exemplo, lecitina, fosfatidilcolina, ou uma mistura devários diglicerídeos de ácidos esteárico, palmítico eoléico, ligados ao éster de colina de ácido fosfórico;fosfatidilcolina hidrogenada de soja (HSPC),diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG), L-α-

dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), L-a-

dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG).

Exemplos adicionais de componentes para dissolveragentes terapêuticos incluem, por exemplo, componentes comoalcoóis, propileno glicol, polietileno glicol de váriospesos moleculares, propileno glicol ésteres, propilenoglicol esterificado com ácidos graxos como, por exemplo,ácido oléico, esteárico, palmítico, cáprico, linoléicoetc.; mono-, di- ou triglicerídeos de cadeia média, ácidosgraxos de cadeia longa, óleos de ocorrência natural, e umamistura destes. Os componentes oleosos para o sistemasolvente incluem óleos comercialmente disponíveis, além deóleos de ocorrência natural. Os óleos podem ainda ser óleosvegetais ou óleos minerais. Os óleos podem sercaracterizados como óleos não tensoativos, que tipicamentenão contêm valor de equilíbrio lipófilo hidrófilo.Substâncias disponíveis comercialmente que compreendemtriglicerídeos de cadeia média incluem, sem limitação,Captex 100, Captex 300, Captex 355, Miglyol 810, Miglyol812, Miglyol 818, Miglyol 829 e Dynacerin 660. Formulaçõesde éster de propileno glicol que são disponíveiscomercialmente englobam Captex 200 e Miglyol 840, esemelhantes. 0 produto comercial, Capmul MCM, compreendeuma das muitas misturas de cadeias médias possíveis quecompreendem monoglicerídeos e diglicerídeos.

Outros solventes incluem óleos de ocorrência naturalcomo, por exemplo, óleo de menta e óleos de sementes. Óleosnaturais exemplares incluem ácido oléico, óleo de rícino,óleo de semente de canola, óleo de soja, azeite de oliva,óleo de semente de girassol, óleo de gergelim e óleo deamendoim. Também podem ser usados ácidos graxos de soja.Exemplos de solventes não aquosos totalmente saturadosincluem, sem limitação, ésteres de ácidos graxos de cadeiamédia a longa (por exemplo, triglicerídeos de ácido graxocom um comprimento de cadeia de cerca de C6 a cerca de C24) ·Óleo de soja hidrogenado e outros óleos vegetais tambémpodem ser usados. Misturas de ácidos graxos podem serseparadas do óleo natural (por exemplo, óleo de coco, óleode caroço de palmeira, óleo de babaçu, ou semelhantes) erefinadas. Em algumas modalidades, podem ser utilizadostriglicerídeos de cadeia média (cerca de C8 a cerca de Ci2) ,por exemplo, triglicerídeos caprílicos/cápricos derivadosdo óleo de coco ou óleo de semente de palmeira. Mono- ediglicerídeos de cadeia média também podem ser usados.Outros solventes não aquosos totalmente saturados incluem,sem limitação, óleo de coco saturado (que tipicamenteinclui uma mistura de ácidos láurico, mirístico, palmítico,cáprico e capróico), incluindo aqueles vendidos sob o nomecomercial Miglyol™ de Huls e que possuem designaçõescomerciais 810, 812, 829 e 840. Também são mencionados osprodutos NeoBee™ vendidos por Drew Chemicals. Solventesnão aquosos incluem miristato de isopropila. Exemplos deóleos sintéticos incluem triglicerídeos e diésteres depropileno glicol de ácidos graxos saturados ou insaturadosque possuem 6 a 24 átomos de carbono como, por exemplo,ácidos hexanóico, octanóico (caprílico), nonanóico(pelargônico), decanóico (cáprico), undecanóico, láurico,tridecanóico, tetradecanóico (mirístico) , pentadecanóico,hexadecanóico (palmítico), heptadecanóico, octadecanóico(esteárico), nonadecanóico, heptadecanóico, eicosanóico,heneicosanóico, docosanóico e lignocérico, e semelhantes.Exemplos de ácidos carboxílicos insaturados incluem ácidosoléico, linoléico e linolênico, e semelhantes. O solventenão aquoso pode compreender os ésteres de mono-, di- etrigliceril de ácidos graxos ou glicerideos e/ou mono- oudiésteres de propileno glicol mistos, em que pelo menos umamolécula de glicerol foi esterificada com ácidos graxos decomprimento variável de átomos de carbono. Um exemplo nãolimitante de um "não óleo" útil como solvente é polietilenoglicol.

Óleos vegetais exemplares incluem óleo de semente dealgodão, óleo de milho, óleo de gergelim, óleo de soja,azeite de oliva, óleo de coco fracionado, óleo de amendoim,óleo de girassol, óleo de canola, óleo de amêndoas, óleo deabacate, óleo de palma, óleo de caroço de palmeira, óleo debabaçu, óleo de castanha, óleo de linhaça, óleo de colza, esemelhantes. Mono-, di- e trigliceríàeos de óleos vegetais,incluindo, sem limitação, milho, também podem ser usados.

Polivinil pirrolidona (PVP), entrecruzada ou não,também pode ser usada como um solvente. Solventesadicionais incluem, sem limitação, ácidos graxos C6-C24,ácido oléico, Imwitor 742, Capmul, F68, F68 (Lutrol),PLURONICS incluindo, sem limitação, PLURONICS F108, F 127 eF68, Poloxâmeros, Jeffamines, Tetronics, F 127;ciclodextrinas, por exemplo, α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina,sulfobutiléter-pciclodextrina (Captisol); CMC,polissorbitano 20, Cavitron, polietileno glicol de váriospesos moleculares incluindo, sem limitação, PEG 300 e PEG400 .

Beeswax e d-α-tocoferol (Vitamina E) também podem serusados como solventes.

Solventes para uso nas formulações líquidas podem serdeterminados por diversos métodos conhecidos na técnica,incluindo, sem limitação, (1) estimativa teórica de seusvalores de parâmetros de solubilidade e escolha daquelesque combinam com o agente terapêutico, com o uso deequações padronizadas no campo; e (2) determinaçãoexperimental da solubilidade de saturação do agenteterapêutico nos solventes, e escolha daqueles que exibem asolubilidade desejada.Solubilização de rapamicina

Quando o agente terapêutico for rapamicina, solventesincluirão, sem limitação, qualquer solvente acima,incluindo, sem limitação, qualquer um ou mais de DMSO,glicerina, etanol, metanol, álcool isopropíIico; óleo derícino, propileno glicol, trietileno glicol, triacetina,diacetina, óleo de milho, acetil trietil citrato (ATC),lactato de etila, polivinilpropileno, polissorbato 80,álcool benzílico, Dimetil acetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), glicerol formal, etóxi diglicol(Transcutol, Gattefosse), éter dimetílico de trietilenoglicol (Triglyme), dimetil isosorbida (DMI), y-butirolactona, N-Metil-2-pirrolidinona (NMP), polietilenoglicol de vários pesos moleculares; incluindo, semlimitação, PEG 300 e PEG 400 e capril glicerídeopoliglicolado (Labrasol, Gattefosse).

Solventes adicionais incluem, sem limitação, ácidosgraxos C6-C24, ácido oléico, Imwitor 742, Capmul, F68, F68(Lutrol), PLURONICS incluindo, sem limitação, PLURONICSF108, F127 e F68, Poloxâmeros, Jeffamines, Tetronics, F127,betaciclodextrina, CMC, polissorbitano 20, Cavitron,softigen 767, captisol e óleo de gergelim.

Outros métodos que podem ser usados para dissolverrapamicina são descritos em "Solubilization of Rapamycin",P. Simamora e cols. Int Ί J. Pharma 213 (2001) 25-29, cujoconteúdo é aqui incorporado em sua totalidade.

Como exemplo não limitante, a rapamicina pode serdissolvida em DMSO 5% ou metanol, em uma solução salinabalanceada. A solução de rapamicina pode ser uma solução derapamicina insaturada, saturada ou supersaturada. A soluçãode rapamicina pode estar em contato com rapamicina sólida.Em um exemplo não limitante, a rapamicina pode serdissolvida em uma concentração de até cerca de 400 mg/ml. Arapamicina também pode, por exemplo, ser dissolvida empropileno glicol esterificado com ácidos graxos como, porexemplo, ácido oléico, esteárico, pálmico, cáprico,linoléico etc.

Muitos outros solventes são possíveis. Aqueleshabilitados na técnica, à luz dos ensinamentos aquiapresentados, considerarão rotineira a identificação desolventes para rapamicina.

Agentes solubilizantes

Geralmente, qualquer agente solubilizante oucombinação de agentes solubilizantes pode ser usada nasformulações líquidas aqui descritas.

Em algumas variações, o agente solubilizante é umtensoativo ou combinação de tensoativos. Muitos tensoativossão possíveis. Combinações de tensoativos, incluindocombinações de vários tipos de tensoativos, também podemser usadas. Por exemplo, podem ser usados tensoativos quesão não-iônicos, aniônicos (ou seja, sabões, sulfonatos),catiônicos (ou seja, CTAB), zwiteriônicos, poliméricos ouanfotéricos.

Os tensoativos que podem ser usados podem serdeterminados por mistura de um agente terapêutico deinteresse com um suposto solvente e um suposto tensoativo,e observando-se as características da formulação apósexposição a um meio.

Exemplos de tensoativos incluem, sem limitação,ésteres ou amidas de ácido graxo ou análogos de éter, ouderivados hidrofílicos destes; monoésteres ou diésteres, ouderivados hidrofílicos destes; ou misturas destes;monoglicerídeos ou diglicerídeos, ou derivados hidrofílicosdestes; ou misturas destes; misturas que possuem mono- e/oudiglicerídeos enriquecidos, ou derivados hidrofílicosdestes; tensoativos parcialmente derivatizados com umaporção hidrofílica; monoésteres ou diésteres ou ésteresmúltiplos de outros alcoóis, polióis, sacarídeos ouoligossacarídeos ou polissacarídeos, oligômeros oupolímeros de oxialquileno ou polímeros em bloco, ouderivados hidrofílicos destes, ou os análogos de amidadestes; derivados de ácido graxo de aminas, poliaminas,poliiminas, aminoalcoóis, amino-açúcares,hidroxialquilaminas, hidroxipoliiminas, peptídeos,polipeptídeos, ou os análogos de éter destes.

Equilíbrio LipofíIico-HidrofíIico ("HLB") é umaexpressão da atração simultânea relativa de um tensoativopor água e óleo (ou para as duas fases do sistema deemulsão considerado).

Tensoativos são caracterizados de acordo com oequilíbrio entre as porções hidrofílicas e lipofílicas desuas moléculas. 0 número do equilíbrio lipofílico-hidrofílico (HLB) indica a polaridade da molécula em umafaixa arbitrária de 1-40, com os emulsificantes maiscomumente usados tendo um valor entre 1-20. 0 HLB aumentacom o aumento da hidrofilicidade.

Tensoativos que podem ser usados incluem, semlimitação, aqueles com um HLB maior do que 10, 11, 12, 13ou 14. Exemplos de tensoativos incluem produtos depolioxietileno de óleos vegetais hidrogenados, óleo derícino polietoxilado ou óleo de rícino hidrogenadopolietoxilado, ésteres de ácido polioxietileno-sorbitano-graxo, derivados de polioxietileno de óleo de rícino, esemelhantes, por exemplo, Nikkol HCO-50, Nikkol HCO-35,Nikkol HCO-40, Nikkol HCO-60 (de Nikko Chemicals Co. Ltd.);Cremophor (da BASF), por exemplo, Cremophor RH40, CremophorR1160, Cremophor EL, TWEENs (de ICI Chemicals), porexemplo, TWEEN 20, TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80,TWEEN 81, Cremophor RH 410, Cremophor RH 455, esemelhantes.

0 componente de tensoativo pode ser selecionado decompostos que possuem pelo menos um éter formado por pelomenos cerca de 1 a 100 unidades de óxido de etileno e pelomenos uma cadeia de álcool graxo que possui pelo menoscerca de 12 a 22 átomos de carbono; compostos que possuempelo menos um éster formado por pelo menos cerca de 1 a 100unidades de óxido de etileno e pelo menos uma cadeia deácido graxo que possui pelo menos cerca de 12 a 22 átomosde carbono; compostos que possuem pelo menos um éter, ésterou amida formados por pelo menos cerca de 1 a 100 unidadesde óxido de etileno e pelo menos um vitamina ou derivadovitamínico; e combinações destes que consistem em, nomáximo, dois tensoativos.

Outros exemplos de tensoativos incluem Lumulse GRH-40,TGPS, Polissorbato-8 0 (TWEEN-80) , Polissorbato-20 (TWEEN-20), polioxietileno (20), sorbitano monooleato, ésteres degliceril glicol, ésteres de polietileno glicol, glicerídeospoliglicolisados, e semelhantes, ou misturas destes;ésteres de ácido graxo de polietileno sorbitano, ésteres depolioxietileno glicerol, por exemplo, Tagat TO, Tagat L,Tagat I, Tagat 12 e Tagat 0 (disponível comercialmente porGoldschmidt Chemical Co., Essen, Alemanha); ésteres deetileno glicol, por exemplo, glicol estearato ediestearato; ésteres de propileno glicol, por exemplo,miristato de propileno glicol; ésteres de ácidos graxos degliceril, por exemplo, gliceril estearatos emonoestearatos; ésteres de sorbitano, por exemplo, spans eTWEENs; ésteres de poliglicerila, por exemplo, poligliceril4-oleato; etoxilatos de álcool graxo, por exemplo,emulsificantes do tipo Brij; copolímeros em blocoetoxilados propoxilados, por exemplo, poloxâmeros; ésteresde polietileno glicol de ácidos graxos, por- exemplo-,glicerídeos linoléicos de PEG 300 ou Labrafil 2125 CS,glicerídeos oléicos de PEG 300 ou Labrafil M 1944 CS,glicerídeos caprílicos/cápricos de PEG 400 ou Labrasol eglicerídeos caprílicos/cápricos de PEG 300 ou Softigen 767;cremóforos, por exemplo, Cremophor E, óleo de rícino depolioxil 35 ou Cremophor EL, Cremophor EL-P, Cremophor RH4 OP, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, CremophorRH40; óleo de rícino hidrogenado polioxil 60 ou CremophorRH 60, monocaprilato/caprato de glicerol, por exemplo,Campmul CM 10; ácidos graxos polioxietilados (PEG-estearatos, PED-lauratos, Brij®), glicerídeos polioxiladosde ácido graxo, ésteres de ácido de glicerol polioxiladograxo ou seja, Solutol HS-15; PEG-éteres (Mirj®), derivadosde sorbitano (TWEENs), monooleato de sorbitano ou Span 20,compostos aromáticos (Tritons®), PEG-glicerídeos

(PECE0LTM), PEG-PPG (polipropileno glicol), copolímeros(PLUR0NICS incluindo, sem limitação, PLURONICS F108, F127,e F68, Poloxâmeros, Jeffamines, Tetronics, Poliglicerinas,PEG-tocoferóis, 6-oleato de PEG-LICOL; derivados depropileno glicol, derivados de açúcares e polissacarídeoalquil e acil (octilsacarose, estearato de sacarose,laurolidextrana etc.) e/ou uma mistura destes; tensoativosbaseados em um éster de oleato ou laureato de um poliálcoolcopolimerizado com óxido de etileno; Labrasol Gelucire44/14; estearatos polioxietileno; glicerídeos

poliglicolisados saturados; ou poloxâmeros; todosdisponíveis comercialmente. Ésteres de ácido graxo depolioxietileno sorbitano podem incluir polissorbatos, porexemplo, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60,e polissorbato 80. Estearatos de polioxietileno podemincluir estearato de polioxil 6, estearato de polioxil 8,estearato de polioxil 12 e estearato de polioxil 20.Glicerídeos saturados poliglicolisados são, por exemplo,GELUCIRE 44/14 ou GELUCIRE™ 50/13 (Gattefosse, Westwood,N.T., E.U.A.). Os poloxâmeros aqui usados incluempoloxâmero 124 e poloxâmero 188.Tensoativos incluem d-α-tocoferil polietileno glicol1000 succinato (TPGS), estearato de polioxil 8(monoestearato de PEG 400), estearato de polioxil 40(monoestearato de PEG 1750) e óleo de menta.

Em algumas variações, são usados tensoativos quepossuem um HLB abaixo de 10. Esses tensoativos podemopcionalmente ser usados em combinação com outrostensoativos como co-tensoativos. Exemplos de algunstensoativos, misturas e outras formulações equivalentes quepossuem um HLB menor ou igual a 10 são propileno glicóis,ácidos graxos de gliceril, ésteres de ácido graxo degliceril, ésteres de polietileno glicol, gliceril ésteresde glicol, glicerídeos poliglicolisados e esteril éteres depolioxietil. Ésteres ou ésteres parciais de propilenoglicol formam a formulação de produtos comerciais, porexemplo, Lauroglicol FCC, que contém laureato de propilenoglicol. 0 excipiente disponível comercialmente Maisine 35-1compreende ácidos graxos de cadeia longa, por exemplo,linoleato de glicerila. Produtos como, por exemplo, AccononE, que compreendem estearil éteres de polioxietileno,também podem ser usados. Labrafil M 1944 CS é um exemplo deum tensoativo, em que a formulação contém uma mistura degliceril ésteres de glicol e ésteres de polietileno glicol.

Agentes solubilizantes para rapamicina

Muitos agentes solubilizantes podem ser usados pararapamicina, incluindo, sem limitação, aqueles aquidescritos.

Em algumas variações, o agente solubilizante é umtensoativo. Exemplos não limitantes de tensoativos quepodem ser usados para rapamicina incluem, sem limitação,tensoativos com um HLB de mais de 10, 11, 12, 13 ou 14. Umexemplo não limitante é Cremophor EL. Em algumas variações,o tensoativo pode ser um tensoativo polimérico, incluindo,sem limitação, PLURONICS F108, F127 e F68, e Tetronics.Como observado acima, alguns solventes também podem servircomo tensoativos. Aqueles habilitados na técnica, à luz dosensinamentos aqui apresentados, considerarão rotineira aidentificação de quais agentes solubilizantes e tensoativospodem ser usados para rapamicina.

Agentes de modificação da viscosidade

As formulações líquidas aqui descritas podem seradministradas com, ou ainda compreenderem um agente demodificação da viscosidade.

Um agente de modificação da viscosidade exemplar quepode ser usado é o ácido hialurônico. 0 ácido hialurônico éum glicosaminoglicano. Ele é feito de uma seqüênciarepetitiva de ácido glicurônico e glicosamina. 0 ácidohialurônico está presente em muitos tecidos e órgãos docorpo, e contribui para a viscosidade e consistência dessestecidos e órgãos. 0 ácido hialurônico está presente noolho, incluindo no vítreo do olho, e, junto com o colágeno,contribui para a viscosidade deste. As formulações líquidasaqui descritas podem ainda compreender ou ser administradascom ácido hialurônico.

Outros exemplos não limitantes de agentes demodificação da viscosidade incluem óxidos de polialquileno,glicerol, carboximetil celulose, alginato de sódio,quitosana, dextrana, sulfato de dextrana e colágeno. Essesagentes de modificação da viscosidade podem ser modificadosquimicamente.Outros agentes de modificação da viscosidade que podemser usados incluem, sem limitação, carragenana, gel decelulose, dióxido coloidal de silício, gelatina, carbonatode propileno, ácido carbônico, ácido algínico, ágar,polímeros ou carbômeros de carboxivinila e poliacrilamidas,acácia, goma éster, goma guar, goma arábica, gati, gomakaraya, tragacanto, terra, pectina, semente de tamarindo,arabinogalactan de lariço, alginatos, alfarroba, gomaxantana, amido, veegum, tragacanto, álcool polivinílico,goma gelana, misturas hidrocoloidais e povidona. Outrosagentes de modificação da viscosidade conhecidos na técnicatambém podem ser usados, incluindo, sem limitação,carboximetil celulose sódica, algina, carragenanas,galactomananas, hidropropil metil celulose, hidroxipropilcelulose, polietileno glicol, polivinilpirrolidona,carboximetil quitina sódica, carboximetil dextrana sódica,amido de carboximetil sódico, goma xantana e zeína.

Formulações farmacêuticas

A menos que o contexto indique claramente de formadiferente, qualquer uma das formulações aqui descritas podeser usada em qualquer uma das formulações farmacêuticasaqui descritas.

As formulações aqui descritas podem ainda compreendervários outros componentes como, por exemplo,estabilizantes.

Estabilizantes não são necessários nas formulaçõesaqui descritas. No entanto, em algumas variações, pode serdesejável adicionar um estabilizante. Exemplos nãolimitantes de estabilizantes que podem ser usados nasformulações aqui descritas incluem, sem limitação, agentesque irão: (1) aumentar a compatibilidade de excipientes comos materiais de encapsulação como, por exemplo, gelatina,(2) melhorar a estabilidade (por exemplo, evitar ocrescimento de cristal de um agente terapêutico como, porexemplo, rapamicina) de um agente terapêutico, por exemplo,rapamicina e/ou derivados de rapamicina, e/ou (3) aumentara estabilidade da formulação. Observe que há umasuperposição entre os componentes que são estabilizantes eaqueles que são solventes, agentes solubilizantes outensoativos, e o mesmo componente pode desempenhar mais deum papel.

Estabilizantes podem ser selecionados de ácidosgraxos, alcoóis graxos, alcoóis, ésteres de ácido graxo decadeia longa, ésteres de cadeia longa, derivadoshidrofilicos de ácidos graxos, polivinilpirrolidonas,poliviniléteres, polivinil alcoóis, hidrocarbonetos,polímeros hidrofóbicos, polímeros absorventes de umidade, ecombinações destes. Análogos de amida dos estabilizantesacima também podem ser utilizados. 0 estabilizanteescolhido pode mudar a hidrofobicidade da formulação (porexemplo, ácido oléico, ceras), ou melhorar a mistura devários componentes na formulação (por exemplo, etanol),controlar o nível de umidade na fórmula (por exemplo, PVP),controlar a mobilidade da fase (substâncias com pontos defusão maiores do que a temperatura ambiente, por exemplo,ácidos graxos de cadeia longa, alcoóis, ésteres, éteres,amidas etc. ou misturas destes; ceras), e/ou melhorar acompatibilidade da fórmula com materiais de encapsulação(por exemplo, ácido oléico ou cera). Alguns dessesestabilizantes podem ser usados como solventes/co-solventes(por exemplo, etanol). Os estabilizantes podem estarpresentes em quantidade suficiente para inibir acristalização do agente terapêutico (da rapamicina).

Exemplos de estabilizantes incluem, sem limitação,ácidos graxos saturados, monoenóico, polienóico,ramificados, que contêm anel, acetilênicos, dicarboxilicose que contêm grupos funcionais como, por exemplo, ácidooléico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido capróico,ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmitico, ácidoesteárico, ácido behênico, ácido linoléico, ácidolinolênico, ácido eicosapentaenóico (EPA), DHA; alcoóisgraxos, por exemplo, álcool estearílico, álcool cetílico,álcool ceterílico; outros alcoóis, por exemplo, etanol,álcool isopropilico, butanol; ésteres de ácido graxo decadeia longa, éteres ou amidas, por exemplo, estearato deglicerila, estearato de cetila, oleil éteres, esteariléteres, cetil éteres, oleil amidas, estearil amidas;derivados hidrofílicos de ácidos graxos como, por exemplo,ácidos graxos de poliglicerila, glicol ésteres de ácidograxo de polietileno; polivinilpirrolidonas,polivinilalcoóis (PVAs), ceras, ácido docosahexaenóico eácido de-hidroabiético etc.

As formulações descritas podem ainda conter um agentede gelificação que altera a textura da formulação final pormeio da formação de um gel.

Os agentes terapêuticos para uso como aqui descrito,por exemplo, rapamicina, podem ser submetidos a operaçõesfarmacêuticas convencionais como, por exemplo,esterilização, e formulações que contêm o agenteterapêutico também podem conter adjuvantes convencionais,por exemplo, conservantes, estabilizantes, agentesumidificantes, emulsificantes, tampões etc. Os agentesterapêuticos também podem ser formulados com excipientesfarmaceuticamente aceitáveis para uso clinico para aprodução de uma formulação farmacêutica. Formulações paraadministração ocular podem ser apresentadas como umasolução, suspensão, partículas de material sólido, umamassa distinta de material sólido, incorporada dentro deuma matriz de polímero, formulações líquidas ou em qualqueroutra forma para administração ocular. Os agentesterapêuticos podem ser usados para a preparação de ummedicamento para tratar, evitar, inibir, retardar osurgimento ou para causar a regressão de qualquer uma dascondições aqui descritas. Em algumas variações, os agentesterapêuticos podem ser usados para preparar um medicamentopara tratar qualquer uma das condições aqui descritas.

Uma formulação que contém um agente terapêutico, porexemplo, rapamicina, pode conter um ou mais adjuvantesapropriados para a via de administração indicada.Adjuvantes com os quais o agente terapêutico pode sermisturado incluem, sem limitação, lactose, sacarose, pó deamido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ácidoesteárico, talco, estearato de magnésio, óxido de magnésio,sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico,acácia, gelatina, alginato de sódio, polivinilpirrolidina,e/ou álcool poliviníIico. Quando é necessária umaformulação solubilizada, o agente terapêutico pode estar emum solvente que inclui, sem limitação, polietileno glicolde vários pesos moleculares, propileno glicol,carboximetil, soluções coloidais de celulose, metanol,etanol, DMSO, óleo de milho, óleo de amendoim, óleo desemente de algodão, óleo de gergelim, goma tragacanto e/ouvários tampões. Outros adjuvantes e modos de administraçãosão bem conhecidos na técnica farmacêutica e podem serusados na prática dos métodos, formulações e formulaçõeslíquidas aqui descritas. O veículo ou diluente pode incluirmaterial de retardo de tempo, por exemplo, monoestearato deglicerila ou diestearato de glicerila, isoladamente ou comuma cera, ou outros materiais bem conhecidos na técnica. Asformulações para uso como aqui descrito também podemincluir formulações em gel, polímeros passíveis de erosão enão passíveis de erosão, microesferas e lipossomos.

Outros adjuvantes e excipientes que podem ser usadosincluem, sem limitação, ésteres C8-Ci0 de ácido graxo como,por exemplo, softigen 767, polissorbato 80, PLURONICS,Tetronics, Miglyol e Transcutol.

Aditivos e diluentes normalmente utilizados nastécnicas farmacêuticas podem opcionalmente ser adicionadosà formulação farmacêutica e à formulação líquida. Essesincluem agentes espessantes, de granulação, dispersantes,flavorizantes, adoçantes, corantes e estabilizantes,incluindo estabilizantes do pH, outros excipientes,antioxidantes (por exemplo, tocoferol, BHA, BHT, TBHQ,acetato de tocoferol, palmitato de ascorbila, gaiato depropila de ácido ascórbico, e semelhantes), conservantes(por exemplo, parabenos), e semelhantes. Conservantesexemplares incluem, sem limitação, álcool benzílico, álcooletílico, cloreto de benzalcônio, fenol, clorobutanol, esemelhantes. Alguns antioxidantes úteis fornecem agentesque inibem oxigênio ou peróxido para a formulação, eincluem, sem limitação, hidroxitolueno butilado, butil-hidroxianisol, gaiato de propila, ácido ascórbicopalmitato, α-tocoferol, e semelhantes. Agentes espessantes,por exemplo, lecitina, hidroxipropilcelulose, estearato dealumínio, e semelhantes, podem melhorar a textura daformulação.

Além disso, pode ser adicionado um polímero viscoso àsuspensão, ajudando na localização e facilitando acolocação e manipulação. Em alguns usos da formulaçãolíquida, uma bolsa na esclera pode ser formadacirurgicamente para receber uma injeção das formulaçõeslíquidas. A estrutura de hidrogel da esclera pode atuarcomo uma membrana para controle da taxa. Partículas dasubstância do agente terapêutico para a formação de umasuspensão podem ser produzidas por métodos conhecidos queincluem, sem limitação, por meio de moagem com bolas, porexemplo, com o uso de glóbulos cerâmicos. Por exemplo, ummoinho de bolas de Cole Panner, por exemplo, Labmill 8000,pode ser usado com glóbulos cerâmicos de 0,8 mm YTZdisponíveis por Tosoh ou Norstone Inc.

Em um aspecto adicional, é fornecido o uso dasformulações ou formulações farmacêuticas de agentesterapêuticos, incluindo, sem limitação, rapamicina, comoaqui descrita, na fabricação de um medicamento.Particularmente, a fabricação de um medicamento para uso notratamento de condições como aqui descritas. Além disso, asformulações farmacêuticas deste, aqui descritas de formavariada, também se destinam ao uso na fabricação de ummedicamento para uso no tratamento das condições e, deacordo com os métodos aqui descritos, a menos que observadode forma diferente.

Métodos para a preparação e embalagem de formulaçõeslíquidas de agentes terapêuticos

Um método não limitante que pode ser usado para apreparação das formulações líquidas aqui descritas,incluindo, sem limitação, formulações líquidas quecompreendem rapamicina, é por mistura de um solvente e umagente terapêutico juntos, em temperatura ambiente ou emuma temperatura ligeiramente elevada, até que seja obtidauma solução ou suspensão, com o uso opcional de umsonificador, e depois resfriamento da formulação. Outroscomponentes que incluem, sem limitação, aqueles descritosacima, podem então ser misturados com a formulação. Outrosmétodos de preparação podem ser usados, e serãoidentificáveis por aqueles habilitados na técnica à luz dosensinamentos aqui apresentados.

Exemplos e variações de métodos para a preparação eembalagem de formulações líquidas de agentes terapêuticossão aqui descritos com referência aos fluxogramas mostradosnas FIGS. IA-IF. Em algumas variações, esses métodos sãousados para a preparação de formulações líquidas queincluem, sem limitação, aquelas na seção "Descriçãodetalhada", incluindo aquelas formulações líquidasdescritas nas tabelas e nos exemplos. Algumas variações dosprocessos exemplares mostrados nos fluxogramas das FIGS.IA-IF não incluem todas as etapas mostradas. Em algumasvariações, algumas das etapas mostradas nesses fluxogramassão executadas em uma ordem diferente daquela apresentada.Além disso, algumas variações dos métodos incluem etapas doprocesso não mostradas nos fluxogramas.Em relação à FIG. IA, na etapa 110 de um processoexemplar para a preparação e embalagem de uma formulaçãolíquida de um ou mais agentes terapêuticos, são preparadasuma ou mais soluções de estoque. Em algumas variações, sãopreparadas soluções de estoque de um ou mais agentesterapêuticos. Quando a formulação líquida incluir mais deum agente terapêutico, em algumas variações será preparadauma solução de estoque que compreende vários agentesterapêuticos. Em outras variações, uma solução de estoqueseparada é preparada para cada agente terapêutico. Emalgumas variações, são preparadas soluções de estoque deoutros componentes incluídos na formulação líquida, porexemplo, estabilizantes, ou um ou mais desses componentessão incluídos em uma solução de estoque do agenteterapêutico. Em algumas variações, soluções de estoque deum ou mais componentes da formulação líquida são obtidascomercialmente em vez de serem preparadas como parte doprocesso mostrado na FIG. IA.

Em algumas variações, uma ou mais soluções de estoquesão preparadas na etapa 110 para uso imediato na preparaçãode uma formulação líquida de um ou mais agentesterapêuticos. Em outras variações, uma ou mais soluções deestoque são preparadas e depois armazenadas por um períodode tempo que não diminui a estabilidade de um ou maisagentes terapêuticos em mais de cerca de 10%. Em algumasvariações, uma ou mais soluções de estoque são armazenadaspor até cerca de 1 hora, até cerca de 2 horas, até cerca de3 horas, até cerca de 4 horas, até cerca de 6 horas, atécerca de 8 horas, até cerca de 10 horas, até cerca de 16horas, até cerca de 24 horas, até cerca de 2 dias, atécerca de 3 dias, até cerca de 5 dias, até cerca de 7 dias,até cerca de 1 mês, até cerca de 2 meses, até cerca de 3meses, até cerca de 4 meses, até cerca de 5 meses, atécerca de 6 meses, até cerca de 7 meses, até cerca de 8meses, até cerca de 9 meses, até cerca de 10 meses, atécerca de 11 meses, até cerca de 12 meses, ou por maistempo. Em algumas variações, uma ou mais soluções deestoque são armazenadas por um período de entre cerca de 1minuto e cerca de 2 horas. Em algumas variações, uma oumais soluções de estoque são armazenadas por um período deentre cerca de 1 minuto e cerca de 1 hora. Em algumasvariações, uma ou mais soluções de estoque são armazenadaspor um período de entre cerca de 3 0 e cerca de 6 0 minutos.Geralmente, a solução de estoque pode ser armazenada porqualquer período de tempo, sob quaisquer condições queretêm a estabilidade de um ou mais agentes terapêuticos porpelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelomenos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menoscerca de 90%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de94%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 98%, oupelo menos cerca de 99%.

Os solventes usados para a preparação das soluções deestoque incluem, sem limitação, solventes, agentessolubilizantes e outros componentes de formulaçõeslíquidas, tais como aquelas descritas na seção "Descriçãodetalhada", incluindo as tabelas e os exemplos, e misturasdestes. Agentes terapêuticos para os quais as soluções deestoque são preparadas incluem, sem limitação, aqueleslistados na seção "Agentes terapêuticos" e nas tabelas enos exemplos, e misturas destes. Agentes terapêuticos podemser fornecidos em forma sólida, em pó, solução, suspensãoou emulsão, por exemplo.

Em algumas variações, o solvente é tratado de forma areduzir o nível de oxigênio no solvente. Em algumasvariações, mostradas na FIG. IB, o solvente é borrifado comum gás inerte, por exemplo, um gás nobre. Em algumasvariações, o solvente é borrifado com nitrogênio.

Em algumas variações, o agente terapêutico é misturadocom o solvente e sonificado por um período de temposuficiente para dissolver o agente terapêutico no solvente.

Em algumas variações, a mistura é sonifiçada por um períodode tempo, sob condições que retêm a estabilidade de um oumais agentes terapêuticos por pelo menos cerca de 50%, pelomenos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menoscerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de92%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 96%, pelomenos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99%.

Em algumas variações, a estabilidade de um componentedas formulações aqui descritas é medida por HPLC ouespectrometria de massa.

Na etapa 12 0, um ou mais solventes diluentes sãopreparados. Em algumas variações, os solventes diluentessão subseqüentemente usados (etapa 13 0) para diluir uma oumais soluções de estoque, por exemplo, aquelas preparadasna etapa 110. Solventes diluentes também incluem, semlimitação, solventes, agentes solubilizantes, e outroscomponentes de formulações líquidas como, por exemplo,aquelas descritas na seção "Descrição detalhada", incluindoas tabelas e os exemplos, e misturas destes.

Em algumas variações, incluindo, sem limitação,aquelas mostradas na FIG. 1C, o solvente diluente édesgaseifiçado. Em algumas variações, esse tratamento épara diminuir o nível de bolhas de ar e, dessa forma, ooxigênio no solvente diluente. Em algumas variações, osolvente diluente é desgaseifiçado por centrifugação,incluindo, sem limitação, o uso de uma centrífuga invertidadupla. Em algumas variações, o solvente diluente ésonificado por um período de tempo suficiente para diminuiro nível de oxigênio no solvente diluente. Em algumasvariações, o solvente diluente é sonificado por um períodode tempo e sob condições que retêm a estabilidade dosolvente diluente por pelo menos cerca de 50%, pelo menoscerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 92%, pelomenos cerca de 94%, pelo menos cerca de 96%, pelo menoscerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99%. Em algumasvariações, incluindo, sem limitação, aquelas mostradas naFIG. IC, o solvente diluente é borrifado com um gás inerte,por um período de tempo suficiente para diminuir o nível deoxigênio no solvente diluente. Em algumas variações, osolvente diluente é tanto sonificado quanto borrifado comum gás inerte. Em algumas variações, o gás inerte é um gásnobre, incluindo, sem limitação, nitrogênio, argônio ouhélio. Em algumas variações, o gás inerte é nitrogênio.

Em algumas variações, o agente terapêutico ou osolvente diluente é tratado com um agente químico parareduzir o nível de oxigênio ou radicais oxigênio nosolvente diluente, incluindo, sem limitação, umantioxidante ou removedor de oxigênio. Em algumasvariações, o removedor de oxigênio é sulfato de sódio. Emalgumas variações, o solvente diluente é tratado com umaforça física para reduzir o nível de oxigênio no solventediluente, incluindo, sem limitação, uma pressão física,incluindo, sem limitação, centrifugação. Em algumasvariações, o solvente diluente é aquecido para reduzir onível de oxigênio nele presente. Em algumas variações, osolvente diluente é aquecido para reduzir o nível deoxigênio nele presente, e resfriado sob uma cobertura denitrogênio.

Em algumas variações, um ou mais solventes diluentessão preparados na etapa 12 0 para uso imediato na preparaçãode uma formulação líquida de um ou mais agentesterapêuticos. Em outras variações, um ou mais solventesdiluentes são preparados e depois armazenados por umperíodo de tempo, antes do uso. Em algumas variações, osolvente diluente é armazenado por um período de tempo demodo a permanecer suficientemente desgaseifiçado. O termo"suficientemente desgaseifiçado" significa que o solventediluente é tratado por um período de tempo em que, quando oagente ativo é exposto ao solvente diluente, o agenteterapêutico retém a estabilidade de pelo menos cerca de 90%em relação à estabilidade do agente terapêutico, antes daexposição ao solvente diluente. Em algumas variações, osolvente diluente é desgaseifiçado até um nível em que oagente terapêutico retenha estabilidade de pelo menos cercade 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%,pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelomenos cerca de 92%, pelo menos cerca de 94%, pelo menoscerca de 96%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cercade 9 9% após o período de armazenamento.Em algumas variações, o período de tempo em que osolvente dilüente é armazenado depende da sensibilidade doagente terapêutico ao gás que foi removido por um ou maisdos tratamentos aqui descritos. Em algumas variações, operíodo de tempo em que o solvente diluente é armazenadodepende da sensibilidade do agente terapêutico ao oxigênioque foi removido por um ou mais dos tratamentos aquidescritos.

Em algumas variações, o solvente diluente é usado ematé uma hora após a preparação. Em algumas variações, osolvente diluente é armazenado por um período de cerca de 1minuto a cerca de 24 horas; cerca de 1 minuto a cerca de 12horas; cerca de 1 minuto a cerca de 6 horas; cerca de 1minuto a cerca de 4 horas; cerca de 1 minuto a cerca de 2horas; ou cerca de 1 minuto a cerca de 1 hora.

Na etapa 13 0, uma ou mais soluções de estoque, porexemplo, aquelas preparadas na etapa 110, são combinadascom um ou mais solventes diluentes, tais como aquelespreparados na etapa 120. Em algumas variações, esseprocesso é como mostrado na FIG. ID. Em algumas variações,a solução de estoque é misturada com o solvente diluentepor rotação em um evaporador rotatório por um período detempo que é suficiente para misturar a solução de estoquecom a solução de estoque com o solvente diluente, retendo aestabilidade do agente terapêutico por pelo menos cerca de70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelomenos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menoscerca de 92%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de96%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% emrelação ao agente terapêutico, antes da mistura. Em algumasvariações, uma ou mais soluções de estoque são misturadascom o solvente diluente com o uso de qualquer método para aprodução de uma mistura homogênea, por exemplo, mistura outurbilhonamento. Em algumas variações, as soluções deestoque de (ou que incluem) outros componentes daformulação líquida são preparadas de forma similar.

Em relação à FIG ID, em algumas variações, acombinação da solução ou soluções de estoque com o solventeou solventes diluentes (FIG IA etapa 130) compreende amistura da solução ou soluções de estoque com o solvente ousolventes diluentes na etapa 132, borrifação da soluçãoresultante com gás inerte na etapa 134, e preenchimento comgás inerte na etapa 136. Em algumas variações, a solução ouas soluções de estoque são combinadas com o solvente ousolventes diluentes, e misturadas por rotação da solução emum evaporador rotatório por um período de tempo e em umatemperatura para se obter a concentração final desejada dosolvente da solução de estoque. Em algumas variações, esseperíodo de tempo é entre cerca de 10 minutos e cerca de 6horas. Em algumas variações, o período de tempo é entrecerca de 30 minutos e cerca de 4 horas. Em algumasvariações, o período de tempo é entre cerca de 1 e cerca de4 horas. Em algumas variações, a temperatura da solução émantida abaixo de um nível que resulta na degradaçãosubstancial do agente terapêutico.

Em algumas variações, a mistura que resulta da etapa130 é tratada para reduzir o nível de oxigênio ou de outrogás. Em algumas variações, a mistura é tratada portratamento com um gás inerte, um agente químico ou umapressão física, como aqui descrita. Em algumas variações, amistura é então tratada de forma a reduzir a exposição damistura ao ambiente circundante, incluindo, sem limitação,o ar. Em algumas variações, a mistura é coberta com um gásinerte, por exemplo, um gás nobre, incluindo, semlimitação, nitrogênio, argônio ou hélio.

Em algumas variações, a mistura que resulta da etapa13 0 é uma solução.

Na etapa 14 0, uma solução resultante da etapa 13 0 éconcentrada. Em algumas variações, incluindo, semlimitação, aquelas mostradas na FIG. IE, a solução éconcentrada por evaporação ou de alguma forma eliminando-seum pouco ou todo um solvente com ponto de ebulição maisbaixo. Em algumas variações, um solvente removido no todoou em parte na etapa 14 0 era um componente de uma soluçãode estoque na qual um agente terapêutico ou outrocomponente da formulação liquida foi dissolvido, antes dadiluição na etapa 110.

Na etapa 150, a solução resultante da etapa 140 éfiltrada. A mistura pode ser filtrada com qualquer filtrocapaz de remover micróbios. Em algumas variações, o filtroé um filtro de 0,2 micron. Em algumas variações, asmembranas ou os filtros são feitos de PTFE (poli-(tetrafluor)etileno) ou PVDF (poli(vinilideno)difluoreto),incluindo, sem limitação, os filtros ou as membranas feitospela Pall Corporation.

Em algumas variações, incluindo, sem limitação,aquelas mostradas na FIG. 1F, uma solução filtrada étratada para reduzir o nivel de oxigênio ou outro de gás nasolução. Em algumas variações, a mistura é tratada com umgás inerte, por exemplo, por borrifação com um gás nobre,ou tratamento com um agente químico ou uma pressão físicacomo aqui descrita. Em algumas variações, a mistura é entãotratada de modo a reduzir a exposição da mistura aoambiente circundante, incluindo, sem limitação, o ar. Emalgumas variações, a mistura é coberta com um gás inerte,por exemplo, um gás nobre, incluindo, sem limitação,nitrogênio, argônio ou hélio.

Na etapa 160, a solução filtrada resultante da etapa150 é embalada em um ou mais recipientes. Em algumasvariações, incluindo, sem limitação, aquelas mostradas naFIG. IF, a solução filtrada é embalada em um ou maisrecipientes de forma a minimizar a exposição da solução aum ou mais componentes do ar. Em algumas variações,recipientes com headspace baixo são usados para soluções emque a exposição a um ou mais componentes do ar, incluindo,sem limitação, oxigênio, altera o nível ou a qualidade daatividade da solução, quando comparado ao nível ou àqualidade da atividade antes da exposição de um ou maiscomponentes do ar.

Em algumas variações, o recipiente é de um tamanho ouformato que minimiza o headspace em relação ao volume daformulação líquida nele contida. Em algumas variações, oheadspace é minimizado por maximização do volume depreenchimento do recipiente. Em algumas variações, oheadspace é menor do que cerca de 0,1%, menor do que cercade 0,5%, menor do que cerca de 1%, menor do que cerca de2%, menor do que cerca de 3%, menor do que cerca de 4%,menor do que cerca de 5%, ou menor do que cerca de 10% dovolume da solução. Em algumas variações, o headspace éentre cerca de 0,1% a cerca de 0,5%, entre cerca de 0,5% acerca de 1%, entre cerca de 1% a 2%, entre cerca de 2% acerca de 3%, entre cerca de 3% a cerca de 4%, entre cercade 4% a cerca de 5%, ou entre cerca de 5% a cerca de 10% dovolume da solução.

Em algumas variações, o headspace é preenchido com ar.Em algumas variações, o headspace é preenchido com ummaterial inerte, incluindo, sem limitação, um ou mais gasesinertes. Em algumas variações, o gás inerte é um gás nobre,incluindo, sem limitação, nitrogênio, argônio ou hélio.

Em algumas variações, o recipiente é configurado paraminimizar a área de contato entre a solução e a superfíciedo recipiente. Em algumas variações, a porção do recipienteà qual a solução é exposta é tratada ou fabricada paraminimizar a interação da porção do recipiente à qual asolução é exposta com a solução.

Em algumas variações, o recipiente compreende umplástico ou vidro, ou combinação destes, incluindo, semlimitação, qualquer um ou mais de um plástico ou um vidrousado por aqueles habilitados na técnica à luz dosensinamentos aqui apresentados. Em algumas variações, aporção do recipiente à qual a solução é exposta é feita deum vidro transparente ou âmbar. Em algumas variações, aporção do recipiente à qual a solução é exposta é feita deum vidro transparente, incluindo, sem limitação, aquelesfabricados por West.

Em algumas variações, a porção do recipiente que éexposta à formulação em forma líquida é feita de qualquermaterial que mantenha substancialmente seu formato e nãoreaja ou interaja com a formulação em forma líquida, demodo a diminuir ou alterar substancialmente a atividade daformulação era forma líquida. Em algumas variações, aatividade da formulação em forma líquida é diminuída oualterada por entre cerca de 0,1 a cerca de 1%, entre cercade 1 a cerca de 2%, entre cerca de 2 a cerca de 3%, entrecerca de 3 a cerca de 5%, entre cerca de 5 a cerca de 10%,entre cerca de 10 a cerca de 15%, entre cerca de 15 a cercade 20%, entre cerca de 20 a cerca de 25%, entre cerca de 25a cerca de 50%, ou mais de cerca de 50%, quando comparadacom a formulação em forma líquida antes de ser colocada norecipiente de volume baixo. Em algumas variações, aatividade da formulação em forma líquida é diminuída oualterada em menos do que cerca de 2 0%, menos do que cercade 15%, menos do que cerca de 13%, menos do que cerca de10%, menos do que cerca de 8%, menos do que cerca de 6%,menos do que cerca de 4%, ou menos do que cerca de 2%,quando comparada com a formulação antes de ser colocada norecipiente.

Em algumas variações, a porção do recipiente que éexposta à formulação compreende vidro. Em algumasvariações, a porção do recipiente que é exposta àformulação não compreende silício. Em algumas variações, aporção do recipiente que é exposta à formulação nãocompreende silício. Em algumas variações, a porção dorecipiente que é exposta à formulação é silanizada. Emalgumas variações, a porção do recipiente que é exposta àformulação compreende um material plástico que não reage ouinterage com a formulação, de forma a substancialmentediminuir ou alterar a atividade da formulação.

Os recipientes podem geralmente ser feitos de qualquermaterial. Em algumas variações, o recipiente compreende umpolímero moldável. Em algumas variações, o recipientecompreende um polímero termoplástico. Em algumas variações,o polímero termoplástico é misturado com um ou mais outrospolímeros, incluindo, sem limitação, elastômero(s) epoliolefinas plastificadas.

Polímeros termoplásticos incluem, sem limitação,poliolefinas, poliamidas, poliésteres, policarbonatos,polissulfonas, poliacetais, polilactonas, resinas deacrilonitrila-butadieno-estireno, óxido de polifenileno,sulfeto de polifenileno, resinas de estireno-acrilonitrila,estireno anidrido maléico, poliimidas, policetonasaromáticas ou misturas de dois ou mais dos acima.Poliolefinas incluem, sem limitação, polímeros quecompreendem uma ou mais olefinas C2 a C40 lineares,ramificadas ou cíclicas, polímeros que compreendempropileno copolimerizado com uma ou mais olefinas C3 a C40,alfa-olefinas C3 a C20 ou alf a-olef inas C3 a C10-Poliolefinas incluem, sem limitação, polímeros quecompreendem etileno, incluindo, sem limitação, etilenocopolimerizado com uma olefina C3 a C40, uma alf a-olef ina C3a C20, ou propileno e/ou buteno.

Elastômeros incluem, sem limitação, borracha deetileno propileno, borracha de monômero de etilenopropileno dieno, borrachas de copolímero em blocoestirênico (incluindo SI, SIS, SB, SBS, SIBS, esemelhantes, em que S = estireno, I = isobutileno e B =butadieno), borracha de butila, borracha de halobutila,copolímeros de isobutileno e para-alquilestireno,copolímeros halogenados de isobutileno e para-alquilestireno, borracha natural, poliisopreno, copolímerosde butadieno com acrilonitrila, policloropreno, borracha deacrilato alquila, borracha de isopreno clorado, borracha deacrilonitrila isopreno clorado, borracha de polibutadieno(eis e trans).

Em algumas variações, um recipiente compreende um oumais de polibuteno, etileno vinil acetato, polietileno debaixa densidade (densidade de 0,915 a menos de 0,935g/cm3), polietileno linear de baixa densidade, polietilenode ultra baixa densidade (densidade de 0,86 a menos de 0,90g/cm3) , polietileno de densidade muito baixa (densidade de0,90 a menos de 0,915 g/cm3), polietileno de densidademédia (densidade de 0,935 a menos de 0,945 g/cm3),polietileno de alta densidade (densidade de 0,945 a 0,98g/cm3), etileno vinil acetato, etileno metil acrilato,copolímeros de ácido acrílico, polimetilmetacrilato ouquaisquer outros polímeros polimerizáveis por um processode alta pressão de radical livre, cloreto de polivinila,polibuteno-1, polibuteno isotáctico, resinas ABS, borrachade etileno-propileno (EPR), EPR vulcanizado, EPDM,copolímero em bloco, copolímeros estirênicos em bloco,poliamidas, policarbonatos, resinas PET, polietilenoentrecruzado, copolímeros de etileno e álcool vinílico(EVOH), polímeros de monômeros aromáticos como, porexemplo, poliestireno, poli-1 ésteres, poliacetal, fluoretode polivinilidina, polietileno glicóis e/oupoliisobutileno. Polímeros incluem aqueles disponíveis porExxon Chemical Company em Baytown, Tex. sob os nomescomerciais EXCEED e EXACT.

Os recipientes podem ser processados ou formados porqualquer meio adequado. Em algumas variações, o recipienteé uma seringa de pequeno volume. Em algumas variações, aseringa de pequeno volume é processada ou formada por meiode fundição, moldagem por sopro, moldagem por compressão,moldagem por injeção, termoformação, moldagem por moldes,moldagem rotacional ou por outras formas de processamento,como descrito, por exemplo, em "PLASTICS PROCESSING"(Radian Corporation, Noyes Data Corp. 1986), que é aquiincorporado por referência em sua totalidade.

Em algumas variações, a porção do recipiente que éexposta à formulação compreende um material plástico queinclui, sem limitação, um material de olefina cíclica. Emalgumas variações, o material de olefina cíclica é ummaterial de Resina de poliolefina cíclica CZ®.

Em algumas variações, a porção do recipiente que éexposta à formulação é revestida com um material que édiferente do material do qual é feito o corpo dorecipiente. Em algumas variações, o revestimento é feito deum material que não reage ou interage com a formulação deforma a substancialmente diminuir ou alterar a atividade daformulação. Em algumas variações, o agente terapêutico naformulação não é substancialmente absorvido ou adsorvidosobre a superfície da porção do recipiente com o qual estáem contato.

Em algumas variações, uma formulação está em um vasolacrado e é estável a um ou mais de 25°C, 5°C ou -20°C porum período de tempo prolongado. Em algumas variações, aformulação está em um vaso lacrado e é estável por umperíodo de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2,pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menoscerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7,pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo menoscerca de 10, pelo menos cerca de 11, pelo menos cerca de12, pelo menos cerca de 15, pelo menos cerca de 18 ou pelomenos cerca de 24 meses a -20°C. Em algumas variações, aformulação está em um vaso lacrado e é estável por umperíodo de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2,pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menoscerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7,pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo menoscerca de 10, pelo menos cerca de 11, pelo menos cerca de12, pelo menos cerca de 15, pelo menos cerca de 18, ou pelomenos cerca de 24 semanas a 5°C. Em algumas variações, aformulação está em um vaso lacrado e é estável por umperíodo de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2,pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menoscerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7,pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo menoscerca de 10, pelo menos cerca de 11, pelo menos cerca de12, pelo menos cerca de 15, pelo menos cerca de 18, ou pelomenos cerca de 24 meses a 5 0C. Em algumas variações, aformulação está em um vaso lacrado e é estável por umperíodo de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2,pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menoscerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7,pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo menoscerca de 10, pelo menos cerca de 11, pelo menos cerca de12, pelo menos cerca de 15, pelo menos cerca de 18, ou pelomenos cerca de 24 semanas a 25°C.

Em algumas variações, a formulação está em um vasolacrado e é pelo menos cerca de 95% estável por um períodode pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menoscerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5,pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menoscerca de 8, ou pelo menos cerca de 12 meses a menos 20°C.

Em algumas variações, a formulação está em um vaso lacradoe é pelo menos cerca de 95% estável por um período de pelomenos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cercade 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelomenos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cercade 8, ou pelo menos cerca de 12 meses a 5°C. Em algumasvariações, a formulação está em um vaso lacrado e é pelomenos cerca de 95% estável por um período de pelo menoscerca de 1, pelo menos cerca de 2, ou pelo menos cerca de 3meses a 25°C.

Em algumas variações, o recipiente é um aplicador depequeno volume, e o aplicador de pequeno volume é pré-preenchido.

Em algumas variações, a composição é estável em umaplicador de pequeno volume pré-preenchido por pelo menoscerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3,pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menoscerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 14,pelo menos cerca de 21, pelo menos cerca de 28, ou pelomenos cerca de 3 5 dias; pelo menos cerca de 1 mês, pelomenos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cercade 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelomenos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cercade 9, pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 11, oupelo menos cerca de 12 meses após ser preenchido.

São aqui descritos recipientes cujas paredes sãotransparentes, límpidas, coloridas, opacas, translúcidas,ou combinações destes. Em algumas variações, as paredes sãotranslúcidas e coloridas em âmbar. Em algumas variações, orecipiente da formulação é opaco ou translúcido paraproteger a formulação da luz ou de outras formas deradiação, com porções que são transparentes outranslúcidas.

Em algumas variações, pelo menos um dos materiais comos quais o recipiente é construído é selecionado parapreservar ou aumentar a estabilidade da composição. Emalgumas variações, o recipiente é projetado para conter umaformulação em que o agente terapêutico ou outro elemento daformulação é sensível à luz ou a outra forma de radiação.

Em algumas variações, o recipiente reduz ou atenua o nível,a intensidade ou a forma de luz ou de outra forma deradiação que de outra forma atuaria ou afetaria aformulação. Em algumas variações, o recipiente é projetadopara reduzir ou atenuar o nível, a intensidade ou a formade luz UV, incluindo, sem limitação, UVA, UVB e UVC.

Em algumas variações, o recipiente possui umaembalagem secundária que preserva ou aumenta a estabilidadeda composição. Em algumas variações, a embalagem secundáriareduz ou atenua o nível, a intensidade ou forma de luz oude outra forma de radiação que de outro modo atuaria ouafetaria a formulação.

Em algumas variações, a embalagem secundária limita aexposição da formulação a um ou mais componentes do ar. Emalgumas variações, a embalagem secundária atua como umabarreira ao oxigênio. Em algumas variações, a embalagemsecundária é circundada com um gás inerte e impermeável aoar. Em algumas variações, o recipiente está em umaembalagem secundária, e o espaço entre o recipiente e aembalagem secundária é preenchido com nitrogênio.

Em algumas variações, o recipiente é projetado paramanter sua integridade e o nível geral de não reatividadecom a formulação, quando armazenado em temperaturasdiferentes da temperatura ambiente e/ou pressão padrões. Emalgumas variações, o recipiente é pré-preenchido e mantémsua integridade e o nível geral de não reatividade com aformulação, quando o recipiente é armazenado emtemperaturas entre cerca de -800C e cerca de 40°C; entrecerca de -40°C e cerca de -10°C; entre cerca de -25°C ecerca de 10°C; entre cerca de 0°C e cerca de 20°C; ou entrecerca de 20°C e cerca de 40°C. Em algumas variações, orecipiente mantém sua integridade e o nível geral de nãoreatividade com a formulação quando armazenado nas faixasde temperatura citadas por pelo menos cerca de 1, pelomenos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cercade 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelomenos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cercade 9, pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 11, pelomenos cerca de 12, pelo menos cerca de 15, pelo menos cercade 18, ou pelo menos cerca de 24 meses.

Em algumas variações, o recipiente é projetado ouselecionado para minimizar a proporção da área desuperfície em relação ao volume. Em algumas variações, orecipiente é projetado para minimizar a proporção da áreade superfície em relação ao volume para um volume depreenchimento menor do que cerca de 5 ml, menor do quecerca de 4 ml, menor do que cerca de 3 ml, menor do quecerca de 2 ml, menor do que cerca de 1 ml, menor do quecerca de 0,7 ml, menor do que cerca de 0,6 ml, menor do quecerca de 0,5 ml, menor do que cerca de 0,3 ml, menor do quecerca de 0,2 ml, menor do que cerca de 12 0 μl, menor do quecerca de 100 μl, menor do que cerca de 75 μl, menor do quecerca de 6 0 μl, menor do que cerca de 4 0 μl, menor do quecerca de 3 0 μl, menor do que cerca de 20 μl, menor do quecerca de 10 μl, menor do que cerca de 5 μl, menor do quecerca de 2 μl, entre cerca de 0,1 e cerca de 20 μl, entrecerca de 0,1 e cerca de 10 μl, entre cerca de 0,1 e cercade 5 μl, entre cerca de 0,1 e cerca de 50 μl, entre cercade 50 e cerca de 100 μl, entre cerca de 10 e cerca de 200μl, entre cerca de 400 a cerca de 600 μl, entre cerca de0,5 ml e cerca de 1 ml, entre cerca de 1 ml e cerca de 2ml, ou entre cerca de 1 ml e cerca de 5 ml.

Em algumas variações, um aplicador de pequeno volume épré-preenchido com um agente terapêutico para o tratamentode uma doença ou condição oftálmica, incluindo, semlimitação, um composto limus para o tratamento dedegeneração macular relacionada à idade. É aqui descrito umaplicador de pequeno volume pré-preenchido com umaformulação que compreende rapamicina. Em algumas variações,um aplicador de pequeno volume é pré-preenchido com umaformulação estável que compreende rapamicina e umpolietileno glicol e, opcionalmente, ainda compreende um oumais componentes adicionais incluindo, sem limitação,etanol. Em algumas variações, um aplicador de pequenovolume pré-preenchido é pré-preenchido com uma formulaçãoestável que compreende cerca de 2% de rapamicina, cerca de94% de PEG-400, cerca de 4% de etanol.São aqui descritos kits que compreendem um ou maisrecipientes. Em algumas variações, um kit compreende um oumais aplicadores de pequeno volume pré-preenchidos com umaou mais formulações em forma líquida que compreendem um oumais agentes terapêuticos, incluindo, sem limitação,formulações em forma líquida que compreendem rapamicina,formulações em forma líquida que compreendem rapamicina eum polietileno glicol e, opcionalmente, ainda compreendemum ou mais componentes adicionais incluindo, sem limitação,etanol, e formulações em forma líquida que compreendemcerca de 2% de rapamicina, cerca de 94% de PEG-400, cercade 4% de etanol. Em algumas variações, o kit compreende umou mais recipientes, incluindo, sem limitação, aplicadoresde pequeno volume pré-preenchidos, com instruções para suautilização. Em uma variação adicional, um kit compreende umou mais aplicadores de pequeno volume pré-preenchidos comrapamicina, com instruções para sua utilização notratamento de uma doença ou condição ocular.

Em algumas variações, os recipientes aqui descritosestão em uma embalagem secundária. Em algumas variações, aembalagem secundária é configurada para preservar aestabilidade do agente terapêutico em relação àestabilidade do agente terapêutico antes da embalagem. Emalgumas variações, a embalagem secundária é projetada paraexcluir ou reduzir a exposição da formulação à luz. Emalgumas variações, a embalagem secundária é projetada paraexcluir ou reduzir a exposição da formulação a um ou maiscomponentes do ar, por exemplo, oxigênio. Em algumasvariações, o recipiente é uma ampola, frasco ou seringapré-preenchida. Em algumas variações, o recipiente é umaplicador de pequeno volume como, por exemplo, aqueledescrito no pedido provisório de Patente U.S. número60/725.934, depositado em 11 de outubro de 2005, com oprocesso número 57796-30009.00.

Em algumas variações, algumas ou todas as etapas 110-160 são realizadas em uma caixa fechada (glove Box) , salalimpa ou em outro ambiente controlado. Em algumasvariações, a solução é manipulada em um ambiente estéril.

Em algumas variações, a solução é manipulada sob umacobertura de nitrogênio. Em algumas variações, a solução émanipulada sob uma camada de um gás inerte ou nobre,incluindo, sem limitação, nitrogênio, argônio ou hélio. Emalgumas variações, o gás inerte cobre a superfície dasolução à medida que a solução é colocada no recipiente.

Por exemplo, em algumas variações, uma ou mais etapassão realizadas sob nitrogênio ou outra atmosfera de gásinerte para impedir ou reduzir o contato da formulaçãolíquida e seus ingredientes com água, vapor d'água eoxigênio.

Em algumas variações, o grau de gás inerte é o graumédico. Em algumas variações, o gás inerte é um gás nobrede grau médico. Em algumas variações, o gás inerte énitrogênio comprimido de grau médico. Acredita-se que, emalgumas variações, a estabilidade da formulação líquidapossa assim ser aumentada.

Em algumas variações, um recipiente ou recipientes deuma solução filtrada são estáveis em uma temperatura decerca de -20°C, 5°C ou 25°C, por um período de pelo menoscerca de uma semana, pelo menos cerca de duas semanas, pelomenos cerca de três semanas, pelo menos cerca de quatrosemanas, pelo menos cerca de um mês, pelo menos cerca dedois meses, pelo menos cerca de três meses, pelo menoscerca de quatro meses, pelo menos cerca de cinco meses,pelo menos cerca de seis meses, pelo menos cerca de setemeses, pelo menos cerca de oito meses, pelo menos cerca denove meses, pelo menos cerca de dez meses, pelo menos cercade onze meses, pelo menos cerca de doze meses, pelo menoscerca de 14 meses, pelo menos cerca de 16 meses, pelo menoscerca de 18 meses, pelo menos cerca de 20 meses, pelo menoscerca de 22 meses, pelo menos cerca de 24 meses, pelo menoscerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, oupelo menos cerca de cinco anos. Em algumas variações, asolução é estável em uma temperatura de cerca de -200C porum período de pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cercade 6 meses, pelo menos cerca de 9 meses, ou pelo menoscerca de 12 meses. Em algumas variações, a solução éestável em uma temperatura de cerca de 5°C por um períodode pelo menos cerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2semanas, pelo menos cerca de 4 semanas, pelo menos cerca de1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 9meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de 18meses, ou pelo menos cerca de 24 meses.

Em algumas variações, a estabilidade é medida emrelação à quantidade de agente terapêutico no momento emque a solução é preparada. A estabilidade do agenteterapêutico pode ser medida com o uso de espectrometria demassa ou HPLC.

Em algumas variações, as formulações aqui descritassão fornecidas em uma ou mais formas de dose unitária, emque a forma de dose unitária contém uma quantidade de umaformulação líquida de rapamicina aqui descrita que é eficazpara tratar ou evitar a doença ou condição para a qual estásendo administrada.

Em algumas modalidades, a forma de dose unitária épreparada na concentração na qual será administrada. Emalgumas variações, a forma de dose unitária é diluída,antes da administração a um indivíduo.

Em um aspecto adicional, são aqui fornecidos kits quecompreendem uma ou mais formas de dose unitária como aquidescrita. Em algumas modalidades, o kit compreende uma oumais de embalagens e instruções para uso para o tratamentode uma ou mais doenças ou condições. Em algumasmodalidades, o kit compreende um diluente que não está emcontato físico com a formulação ou formulação farmacêutica.Em algumas modalidades, o kit compreende qualquer uma oumais das formas de dose unitária aqui descrita, em um oumais vasos lacrados. Em algumas modalidades, o kitcompreende qualquer uma ou mais formas estéreis de doseunitária.

Doenças e condições que podem ser tratadas, evitadas,inibidas, ter seu surgimento retardado ou sua regressãocausada

São aqui descritos exemplos não limitantes de doençase condições que podem ser tratadas, evitadas, inibidas, terseu surgimento retardado ou sua regressão causada com autilização dos agentes terapêuticos e das formulações,formulações líquidas e métodos aqui descritos. Em algumasvariações, as doenças ou condições são tratadas com o usodos agentes terapêuticos e das formulações, formulaçõeslíquidas e métodos aqui descritos. A menos que o contextoindique de forma diferente, prevê-se que os indivíduos aosquais todos os métodos de tratamento podem ser realizadosincluem seres humanos.

Geralmente, qualquer doença ou condição do olhosuscetível ao tratamento, prevenção, inibição, retardo dosurgimento ou que tenha sua regressão causada com o uso dosagentes terapêuticos e das formulações, formulaçõeslíquidas e métodos aqui descritos pode ser tratada,evitada, inibida, ter seu surgimento retardado ou suaregressão causada. Exemplos de doenças ou condiçõesoculares incluem, sem limitação, doenças ou condiçõesassociadas ã neovascularização, incluindo neovascularizaçãoretiniana e/ou coroidiana.

As referências seguintes, cada uma das quais é aquiincorporada por referência em sua totalidade, apresentamuma ou mais formulações, incluindo, sem limitação,formulações de rapamicina, que podem se tornar estáveispelos métodos aqui descritos, e descrevem o uso derapamicina em várias doses e outros agentes terapêuticospara o tratamento de várias doenças ou condições: U.S.60/651.790, depositada em 9 de fevereiro de 2005,intitulada "FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT"; U.S.60/664.040, depositada em 9 de fevereiro de 2005,intitulada "LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASESOR CONDITIONS"; U.S. 60/664.119, depositada em 21 de marçode 2005, intitulada "DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OFDISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 60/664.306, depositada em 21de março de 2 005, intitulada "IN SITU GELLING FORMULATIONSAND LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES ORCONDITIONS"; U.S. 11/351.844, depositada em 9 de fevereirode 2006, intitulada "FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT";U.S. 11/351.761, depositada em 9 de fevereiro de 2006,intitulada "LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASESOR CONDITIONS"; U.S. 11/386.290, depositada em 21 de marçode 2006, intitulada "DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OFDISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 11/352.092, depositada em 9de fevereiro de 2006, intitulada "RAPAMYCIN FORMULATIONSAND METHODS OF THEIR USE"; U.S. 60/772.018, depositada em 9de fevereiro de 2006, intitulada "STABLE FORMULATIONS ANDMETHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE"; U.S. 2005/018.7241,e U.S. 2005/0064.010.

Doenças ou condições associadas à neovascularizaçãoretiniana e/ou coroidiana que podem ser tratadas, evitadas,inibidas, ter seu surgimento retardado ou a sua regressãocausada com o uso das formulações, formulações líquidas edos métodos aqui descritos incluem, sem limitação,retinopatia diabética, degeneração macular, AMD úmida eseca, retinopatia da prematuridade (fibroplasiaretrolental), infecções que causam uma retinite oucoroidite, suposta histoplasmose ocular, degeneraçãomiópica, estrias angióides e trauma ocular. Outros exemplosnão limitantes de doenças e condições oculares que podemser tratadas, evitadas, inibidas, ter seu surgimentoretardado ou a sua regressão causada com o uso dasformulações, formulações líquidas e dos métodos aquidescritos incluem, sem limitação, pseudoxantoma elástico,oclusão venosa, oclusão arterial, doença obstrutiva dacarótida, anemia falciforme, doença de Eales, miopia,descolamento retiniano crônico, síndromes dehiperviscosidade, toxoplasmose, trauma, vasculopatiapolipóide coroidiana, complicações pós-laser, complicaçõesde coriorretinopatia serosa central idiopática,complicações de condições inflamatórias da coróide,rubeosis, doenças associadas à rubeosis (neovascularizaçãodo ângulo), glaucoma neovascular, uveite e uveíte crônica,edema macular, retinopatias proliferativas e doenças oucondições causadas pela proliferação anormal de tecidofibrovascular ou fibroso, incluindo todas as formas devitreorretinopatia proliferativa (incluindovitreorretinopatia proliferativa pós-operatória) , estejamou não associadas ao diabetes.

Em algumas variações, as formulações e formulaçõesfarmacêuticas aqui descritas são usadas para evitar ouretardar o surgimento de uma doença ou condição ocular emque o indivíduo, incluindo, sem limitação, um ser humano,apresenta um risco aumentado para o desenvolvimento dadoença ou condição ocular. Um indivíduo com um riscoaumentado para o desenvolvimento de uma doença ou condiçãoé um indivíduo com uma ou mais indicações de que a doençaou condição apresenta probabilidade para se desenvolver noindivíduo em particular. Em algumas variações, o indivíduocom um risco aumentado para o desenvolvimento de AMD úmidaé um indivíduo com AMD seca em pelo menos um dos olhos. Emalgumas variações, o indivíduo com um risco aumentado parao desenvolvimento de AMD úmida em um olho contralateral éum indivíduo com AMD úmida no outro olho. Em algumasvariações, as formulações e formulações farmacêuticas aquidescritas são usadas para evitar ou retardar o surgimentode CNV em um indivíduo com risco aumentado para odesenvolvimento de CNV7 incluindo, sem limitação, prevençãoou retardo do surgimento de CNV no olho contralateral de umindivíduo, incluindo, sem limitação, um ser humano, com AMDem um dos olhos. Em algumas variações, as formulações eformulações farmacêuticas aqui descritas são usadas paraevitar ou retardar o surgimento de CNV no olhocontralateral de um indivíduo com AMD úmida em um dosolhos. Em algumas variações, as formulações e formulaçõesfarmacêuticas compreendem um composto limus, incluindo, semlimitação, rapamicina. Em algumas variações, as formulaçõese formulações farmacêuticas são administradas por viasubconjuntival a um olho com visão de 20/40, ou melhor.

Em algumas variações, as formulações e formulaçõesfarmacêuticas aqui descritas são usadas para tratar, evitarou retardar o surgimento de AMD. Em algumas variações, asformulações e formulações farmacêuticas aqui descritas sãousadas para tratar, evitar ou retardar o surgimento de AMDseca. Em algumas variações, indivíduos, incluindo, semlimitação, seres humanos, com atrofia geográfica nãocentral, recebem a administração de uma formulação ouformulações farmacêuticas aqui descritas para tratar,evitar ou retardar o surgimento de atrofia geográficacentral. Em algumas variações, as formulações e formulaçõesfarmacêuticas compreendem um composto limus, incluindo, semlimitação, rapamicina. Em algumas variações, as formulaçõese formulações farmacêuticas são administradas por viasubconjuntival a um olho com visão de 20/40, ou melhor. Emalgumas variações, as formulações e formulaçõesfarmacêuticas aqui descritas são administradas, e oindivíduo, incluindo, sem limitação, um ser humano, tambémé tratado com uma segunda terapia para o tratamento dadoença ou do distúrbio. Em algumas variações, asformulações e formulações farmacêuticas aqui descritas sãousadas para tratar, evitar ou retardar o surgimento de AMDúmida ou seca, e o indivíduo, incluindo, sem limitação, umser humano, também é tratado com terapia a laser, porexemplo, terapia fotodinâmica a laser, antes, durante oudepois do tratamento com as formulações ou formulaçõesfarmacêuticas aqui descritas.

Em algumas variações, as formulações e formulaçõesfarmacêuticas aqui descritas são usadas para tratar um oumais de uveite, conjuntivite alérgica, edema macular,glaucoma ou olho seco.

Em algumas variações, a formulação ou formulaçõesfarmacêuticas compreendem um composto limus, por exemplo,rapamicina, e são administradas para tratar, evitar ouretardar o surgimento de olho seco. Em algumas variações,as formulações ou formulações farmacêuticas compreendem umcomposto limus, por exemplo, rapamicina, e sãoadministradas para tratar, evitar ou retardar o surgimentode conjuntivite alérgica.

Em algumas variações, as formulações e formulaçõesfarmacêuticas aqui descritas são usadas para tratarglaucoma. Em algumas variações, as formulações eformulações farmacêuticas aqui descritas para o tratamentode glaucoma compreendem um composto limus, por exemplo,rapamicina, e são usadas como um adjuvante cirúrgico paraevitar, reduzir ou retardar complicações cirúrgicas. Emalgumas variações, as formulações e formulaçõesfarmacêuticas aqui descritas para o tratamento de glaucomacompreendera um composto limus, por exemplo, rapamicina, esão usadas para melhorar ou prolongar sucesso cirúrgico doimplante. Em algumas variações, as formulações eformulações farmacêuticas aqui descritas para o tratamentode glaucoma compreendem um composto limus, por exemplo,rapamicina, e são usadas para melhorar ou prolongar osucesso de uma trabeculectomia com laser de argônio ououtra cirurgia relacionada ao glaucoma. Em algumasvariações, as formulações e formulações farmacêuticas aquidescritas possuem um efeito neuroprotetor e são usadas paratratar glaucoma.

Em algumas variações, as formulações e formulaçõesfarmacêuticas aqui descritas são usadas para tratarretinite pigmentosa. Em algumas variações, as formulações eformulações farmacêuticas aqui descritas para o tratamentode retinite pigmentosa compreendem um composto limus, porexemplo, rapamicina, e são usadas para tratar, evitar ouretardar o surgimento de retinite pigmentosa. Em algumasvariações, as formulações e formulações farmacêuticas aquidescritas possuem um efeito neuroprotetor e são usadas paratratar retinite pigmentosa.

Em algumas variações, as formulações e formulaçõesfarmacêuticas aqui descritas são usadas para tratar um oumais de doenças oclusivas da veia central da retina (CRVO),oclusão de ramo da veia central da retina (BRVO), doenças econdições vasculares retinianas, edema macular, edemamacular diabético, neovascularização iriana, retinopatiadiabética, neovascularização corneana, ou rejeição aenxertos corneanos. Em algumas variações, as formulações ouformulações farmacêuticas compreendem um composto limus,por exemplo, rapamicina, e são administradas para tratar,evitar ou retardar o surgimento de uma ou mais dessasdoenças ou condições. Em algumas variações, as formulaçõese formulações farmacêuticas são administradas por viasubconjuntival a um olho com visão de 20/40, ou melhor.

Quando usadas para tratar, evitar, inibir, retardar osurgimento ou causar regressões de uveíte, as formulações eformulações farmacêuticas aqui descritas podem seradministradas por diversas vias, como é conhecido natécnica, incluindo, sem limitação, por administração ocularou oral. Outras vias de administração são conhecidas e sãorotineiras na técnica. Em algumas variações, as formulaçõesaqui descritas compreendem rapamicina e são usadas paratratar uveíte.

Uma doença que pode ser tratada, evitada, inibida, terseu surgimento retardado ou a sua regressão causada com ouso da formulação, das formulações líquidas e dos métodosaqui descritos é a forma úmida de AMD. Em algumasvariações, AMD úmida é tratada com o uso das formulações,formulações líquidas e métodos aqui descritos. A formaúmida de AMD é caracterizada pelo crescimento de vasossangüíneos a partir de sua localização normal na coróidepara uma posição indesejável sob a retina. Vazamentos ehemorragias desses novos vasos sangüíneos causam perda davisão e possivelmente cegueira.

As formulações, formulações líquidas e os métodos aquidescritos também podem ser usados para evitar ou tornarmais lenta a transição da forma seca de AMD (em que oepitélio pigmentar retiniano ou RPE se degenera e leva àmorte da célula fotorreceptora e à formação de depósitosamarelos denominados drusas sob a retina) até a forma úmidade AMD.

A "degeneração macular" é caracterizada pela formaçãoexcessiva de depósitos fibrosos na mácula e retina, e pelaatrofia do epitélio pigmentar retiniano. Como aqui usado,entende-se que um olho "que sofre" de degeneração macularsignifica que o olho exibe pelo menos uma característicafísica detectável associada à doença de degeneraçãomacular. A administração de rapamicina parece limitar eregredir a angiogênese, por exemplo, a neovascularizaçãocoroidiana na degeneração macular relacionada à idade(AMD) , que pode ocorrer sem tratamento. Como aqui usado, otermo "angiogênese" significa a geração de novos vasossangüíneos ("neovascularização") em um tecido ou órgão. Uma"doença ou condição mediada por angiogênese" do olho ou daretina é aquela na qual são gerados novos vasos sangüíneosde uma forma patogênica no olho ou na retina, resultando nadiminuição ou perda da visão ou outro problema, porexemplo, neovascularização coroidiana associada à AMD.

As formulações e formulações líquidas aqui descritas,incluindo, sem limitação, formulações e formulaçõeslíquidas que contêm rapamicina, também podem ser usadaspara tratar, evitar, inibir, retardar o surgimento oucausar a regressão de várias doenças e condiçõesrelacionadas ao sistema imunológico, incluindo, semlimitação, rejeição a transplante de órgão em umhospedeiro, doença enxerto vs. hospedeiro, doençasautoimunes; doenças de inflamação, distúrbios vasculareshiperproliferativos, tumores sólidos, tumores oculares einfecções fúngicas. Em algumas variações, as formulações eformulações líquidas aqui descritas, incluindo,limitação, formulações e formulações líquidas que contêmrapamicina, são usadas para o tratamento de várias doençase condições relacionadas ao sistema imunológico, incluindo,sem limitação, rejeição a transplante de órgão em umhospedeiro, doença enxerto vs. hospedeiro e doençasautoimunes; doenças de inflamação, distúrbios vasculareshiperproliferativos, tumores sólidos, tumores oculares einfecções fúngicas. As formulações e formulações líquidasaqui descritas, incluindo, sem limitação, formulações eformulações líquidas que contêm rapamicina, podem serusadas como imunossupressores. As formulações e formulaçõeslíquidas aqui descritas, incluindo, sem limitação,formulações e formulações líquidas que contêm rapamicina,podem ser usadas para tratar, evitar, inibir ou retardar osurgimento de rejeição de órgãos ou tecidos transplantadosincluindo, sem limitação, coração, fígado, rim, baço,pulmão, intestino delgado, pâncreas e medula ósseatransplantados. Em algumas variações, as formulações eformulações líquidas aqui descritas são usadas para trataro surgimento de rejeição de órgãos ou tecidostransplantados, incluindo, sem limitação, coração, fígado,rim, baço, pulmão, intestino delgado, pâncreas e medulaóssea transplantados. Quando usadas para tratar, evitar,inibir, retardar o surgimento ou causar a regressão dedoenças relacionadas ao sistema imunológico, incluindo, semlimitação, rejeição de transplantes, as formulações eformulações líquidas aqui descritas podem ser administradaspor diversas vias, como é conhecido na técnica, incluindo,sem limitação, por administração oral.A administração sistêmica pode ser obtida poradministração oral da formulação liquida. Outras vias deadministração sistêmica são conhecidas e são rotineiras natécnica. Alguns exemplos destas estão listados na seção"Descrição detalhada".

Como aqui usado, para "inibir" uma doença ou condiçãopor administração de um agente terapêutico significa que oprogresso de pelo menos uma característica físicadetectável ou sintoma da doença ou condição é tornado maislento ou interrompido após a administração do agenteterapêutico, quando comparado como o progresso da doença oucondição sem a administração do agente terapêutico.

Como aqui usado, para "evitar" uma doença ou condiçãopor administração de um agente terapêutico significa que ascaracterísticas físicas detectáveis ou o sintoma da doençaou condição não se desenvolvem após a administração doagente terapêutico.

Como aqui usado, para "retardar surgimento de" umadoença ou condição por administração de um agenteterapêutico significa que pelo menos uma característicafísica detectável ou sintoma da doença ou condição sedesenvolve mais tarde após a administração do agenteterapêutico, quando comparado com o progresso da doença oucondição sem a administração do agente terapêutico.

Como aqui usado, para "tratar" uma doença ou condiçãopor administração de um agente terapêutico significa que oprogresso de pelo menos uma característica físicadetectável ou sintoma da doença ou condição é tornado maislento, interrompido ou revertido após a administração doagente terapêutico, quando comparado ao progresso da doençaou condição sem a administração do agente terapêutico.

Como aqui usado, para "causar a regressão de" umadoença ou condição por administração de um agenteterapêutico significa que o progresso de pelo menos umacaracterística física detectável ou sintoma da doença oucondição é revertido em algum grau após a administração doagente terapêutico.

Um indivíduo, incluindo, sem limitação, um ser humano,que possui uma predisposição para ou que necessite daprevenção pode ser identificado por profissionaisexperientes por métodos e critérios estabelecidos no campoà luz dos ensinamentos aqui apresentados. 0 profissionalexperiente também pode facilmente diagnosticar indivíduoscomo necessitando de inibição ou tratamento com base emcritérios estabelecidos no campo para a identificação deangiogênese e/ou neovascularização à luz dos ensinamentosaqui apresentados.

Como aqui usado, um "indivíduo" é geralmente qualqueranimal que possa se beneficiar da administração dos agentesterapêuticos aqui descritos. Em algumas variações, osagentes terapêuticos são administrados a um indivíduomamífero. Em algumas variações, os agentes terapêuticos sãoadministrados a um ser humano. Em algumas variações, osagentes terapêuticos podem ser administrados a um indivíduoanimal veterinário. Em algumas variações, os agentesterapêuticos podem ser administrados a um indivíduo animalde um modelo experimental.

Outras doenças e condições que podem ser tratadas,evitadas, inibidas, ter o surgimento retardado ou ter aregressão causada com o uso dos métodos aqui descritosincluem aquelas reveladas nas seguintes patentes epublicações, cujos conteúdos são aqui incorporados em suatotalidade: Publicação PCT WO 2004/027027, publicada em Iode abril de 2004., intitulada "Method of inhibitingchoroidal neovascularization", designado para "Trustees ofthe University of Pennsylvania"; Patente U.S. número5.387.589, emitida em 7 de fevereiro de 1995, intitulada"Method of Treating Ocular Inflammation" , com inventorPrassad Kulkarni, designado para a "University ofLouisville Research Foundation"; Patente U.S. número6.376.517, emitida em 23 de abril de 2003, intitulada"Pipecolic acid derivatives for vision and memorydisorders", designada para GPI NIL Holdings, Inc;Publicação PCT WO 2004/028477, publicada em 8 de abril de2004, intitulada "Method subretinal administration oftherapeutics including steroids: method for localizingpharmadynamic action at the choroid and retina; and relatedmethods for treatment or prevention of retinal diseases",designada para Innorx, Inc; Patente U.S. número 6.416.777,emitida em 9 de julho de 2002, intitulada "Oftalmic drugdelivery device", designada para Alcon Universal Ltd;Patente U.S. número 6.713.081, emitida em 30 de março de2004, intitulada "Ocular therapeutic agent delivery deviceand methods for making and using such devices", designadapara o "Department of Health and Human Services"; e PatenteU.S. N0 5.536.729, emitida em 16 de julho de 1996,intitulada "Rapamycin Formulations for OralAdministration", designada para American Home ProductsCorp.Vias de administração

As formulações, os métodos e as formulações líquidasaqui descritas liberam um ou mais agentes terapêuticos a umindivíduo, incluindo, sem limitação, um ser humano.

Em algumas variações, as formulações, os métodos e asformulações líquidas aqui descritas liberam um ou maisagentes terapêuticos a um meio aquoso de um indivíduo,incluindo, sem limitação, um ser humano.

Em algumas variações, as formulações, os métodos e asformulações líquidas aqui descritas liberam um ou maisagentes terapêuticos a um meio aquoso em uma área oupróximo a uma área onde uma doença ou condição deve sertratada, evitada, inibida, ter seu surgimento retardado ousua regressão causada.

As formulações líquidas podem geralmente seradministradas em qualquer volume que possua o efeitodesejado; em algumas variações, uma formulação líquida éadministrada no vítreo e a formulação líquida é menos dametade do volume do vítreo. Em algumas variações, aformulação líquida é administrada entre a esclera e aconjuntiva em um volume de menos de cerca de 50 μΐ.

Quando certo volume é administrado, entende-se quehaja alguma imprecisão na precisão de várias seringas quepodem ser usadas para administrar a formulação líquida.Quando certo volume for especificado, entende-se que esse éo volume-alvo. No entanto, certas seringas como, porexemplo, seringas de insulina, são imprecisas em mais de10% e, algumas vezes, em até 20% ou mais. As seringas deHPLC do tipo Hamilton são geralmente consideradas precisasem até 10% e são recomendadas para volumes abaixo de 10 μΐ.Em algumas variações, é administrado um volume de umaformulação líquida aqui descrita ao vítreo do olho de umcoelho ou do olho de um indivíduo que é menor do que cercade 200 μΐ, menor do que cerca de 100 μΐ, menor do que cercade 90 μΐ, menor do que cerca de 8 0 μΐ, menor do que cercade 7 0 μΐ, menor do que cerca de 60 μΐ, menor do que cercade 5 0 μΐ, menor do que cerca de 4 0 μΐ, menor do que cercade 3 0 μΐ, menor do que cerca de 20 μΐ, menor do que cercade 10 μΐ, menor do que cerca de 5 μΐ, menor do que cerca de3 μΐ, ou menor do que cerca de 1 μΐ. Em algumas variações,é administrado um volume de uma formulação líquida aquidescrita ao vítreo do olho de um coelho ou do olho de umindivíduo que é menor do que cerca de 2 0 μΐ. Em algumasvariações, é administrado um volume de uma formulaçãolíquida aqui descrita ao vítreo que é menor do que cerca de10 μΐ. Em algumas variações, é administrado um volume deuma formulação líquida aqui descrita ao vítreo do olho deum coelho ou do olho de um indivíduo que é entre cerca de0,1 μΐ e cerca de 200 μΐ, entre cerca de 50 μΐ e cerca de200 μΐ, entre cerca de 50 μΐ e cerca de 150 μΐ, entre cercade 0,1 μΐ e cerca de 100 μΐ, entre cerca de 0,1 μΐ e cercade 50 μΐ, entre cerca de 1 μΐ e cerca de 40 μΐ, entre cercade 1 μΐ e cerca de 30 μΐ, entre cerca de 1 μΐ e cerca de 20μΐ, entre cerca de 1 μΐ e cerca de 10 μΐ, ou entre cerca de1 μΐ e cerca de 5 μΐ. Em algumas variações, é administradoum volume de uma formulação líquida aqui descrita ao vítreodo olho de um coelho ou do olho de um indivíduo que é entrecerca de 1 μΐ e cerca de 10 μΐ. Em algumas variações, éadministrado um volume de uma formulação líquida aquidescrita ao vítreo do olho de um coelho ou do olho de umindivíduo que é entre cerca de 1 μΐ e cerca de 5 μΐ. Emalgumas variações, é administrado um volume de umaformulação líquida aqui descrita ao vítreo do olho de umcoelho ou do olho de um indivíduo que é entre cerca de 1 μΐe cerca de 5 μΐ. Em algumas variações, é administrado umvolume de uma formulação líquida aqui descrita ao vítreo doolho de um coelho ou do olho de um indivíduo que é entrecerca de 0,1 μΐ e cerca de 200 μm.

Em algumas variações, um volume total de umaformulação líquida aqui descrita é administrado por viasubconjuntival ao olho de um coelho ou ao olho de umindivíduo que é menor do que cerca de 1.0 00 μΐ, menor doque cerca de 6 00 μΐ, menor do que cerca de 500 μΐ, menor doque cerca de 4 00 μΐ, menor do que cerca de 2 00 μΐ, menor doque cerca de 10 0 μΐ, menor do que cerca de 90 μΐ, menor doque cerca de 8 0 μΐ, menor do que cerca de 7 0 μΐ, menor doque cerca de 60 μΐ, menor do que cerca de 50 μΐ, menor doque cerca de 4 0 μΐ, menor do que cerca de 3 0 μΐ, menor doque cerca de 2 0 μΐ, menor do que cerca de 10 μΐ, menor doque cerca de 5 μΐ, menor do que cerca de 3 μΐ ou menor doque cerca de 1 μΐ. Em algumas variações, é administrado umvolume de uma formulação líquida aqui descrita por viasubconjuntival ao olho de um coelho ou ao olho de umindivíduo que é menor do que cerca de 20 μΐ. Em algumasvariações, é administrado um volume de uma formulaçãolíquida aqui descrita por via subconjuntival ao olho de umcoelho ou ao olho de um indivíduo que é menor do que cercade 10 μΐ. Em algumas variações, é administrado um volume deuma formulação líquida aqui descrita por via subconjuntivalao olho de um coelho ou ao olho de um indivíduo que é entrecerca de 0,1 μΐ e cerca de 200 μΐ, entre cerca de 50 μΐ ecerca de 200 μΐ, entre cerca de 100 μΐ e cerca de 300 μΐ,entre cerca de 300 μΐ e cerca de 400 μΐ, entre cerca de 400μm e cerca de 500 μΐ, entre cerca de 500 μΐ e cerca de1.000 μΐ, entre cerca de 50 μΐ e cerca de 150 μΐ, entrecerca de 0,1 μΐ e cerca de 100 μΐ, entre cerca de 0,1 μΐ ecerca de 5 0 μΐ, entre cerca de 1 μΐ e cerca de 4 0 μΐ, entrecerca de 1 μΐ e cerca de 30 μΐ, entre cerca de 1 μΐ e cercade 2 0 μΐ, entre cerca de 1 μΐ e cerca de 10 μΐ, ou entrecerca de 1 μΐ e cerca de 5 μΐ. Em algumas variações, éadministrado um volume de uma formulação liquida aquidescrita por via subconjuntival ao olho de um coelho ou aoolho de um indivíduo que é entre cerca de 1 μΐ e cerca de10 μΐ. Em algumas variações, é administrado um volume deuma formulação líquida aqui descrita por via subconjuntivalao olho de um coelho ou ao olho de um indivíduo que é entrecerca de 1 μΐ e cerca de 5 μΐ. Em algumas variações, éadministrado um volume de uma formulação líquida aquidescrita por via subconjuntival ao olho de um coelho ou aoolho de um indivíduo que é entre cerca de 1 μΐ e cerca de 5μm. Em algumas variações, é administrado um volume de umaformulação líquida aqui descrita por via subconjuntival aoolho de um coelho ou ao olho de um indivíduo que é entrecerca de 0,1 μm e cerca de 200 μm.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas contêm, no máximo, cerca de 250 μm de polietilenoglicol. Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas contêm, no máximo, cerca de 250 μm, no máximo,cerca de 200 μm, no máximo, cerca de 150 μm, no máximo,cerca de 125 μm, no máximo, cerca de 100 μm, no máximo,cerca de 7 5 μΐ, no máximo, cerca de 5 0 μΐ, no máximo, cercade 25 μΐ, no máximo, cerca de 20 μΐ, no máximo, cerca de 15μΐ, no máximo, cerca de 10 μΐ, no máximo, cerca de 7,5 μΐ,no máximo, cerca de 5 μΐ, no máximo, cerca de 2,5 μΐ, nomáximo, cerca de 1,0 μΐ ou no máximo, cerca de 0,5 μΐ depolietileno glicol. Formulações que contêm polietilenoglicol podem conter, por exemplo, PEG 300 ou PEG 400.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas são administradas em múltiplas localizaçõessubconjuntivais em certo período de tempo, incluindo, semlimitação, em um intervalo de hora entre elas. Sem seprender a uma teoria, acredita-se que tais administraçõesmúltiplas, por exemplo, injeções múltiplas, permitam queseja administrada uma dose total maior por viasubconjuntival do que uma dose única em função de umahabilidade potencialmente limitada dos tecidos oculareslocais para absorver volumes maiores.

Em algumas variações, as formulações, os métodos e asformulações líquidas aqui descritas liberam um ou maisagentes terapêuticos a um olho de um indivíduo, incluindo amácula e os tecidos da retina-coróide, em uma quantidade epor uma duração eficaz para tratar, evitar, inibir,retardar o surgimento ou causar a regressão das doenças econdições descritas na seção de "Doenças e condições" .

Os termos "retina-coróide" e "tecidos da retina-coróide", como aqui usados, são sinônimos e se referem aostecidos combinados da retina e coróide do olho.

Colocação ou injeção "subconjuntival", como aquiusada, refere-se à colocação ou injeção entre a esclera e aconj untiva.Como exemplo não limitante, as formulações,formulações líquidas, e métodos aqui descritos podem seradministrados ao vítreo, ao humor aquoso, à esclera, àconjuntiva, entre a esclera e a conjuntiva, aos tecidos daretina-coróide, à mácula ou a outra área ou próximo ao olhode um indivíduo, tanto por administração direta a essestecidos ou por vias perioculares, em quantidades e por umaduração eficaz para tratar, evitar, inibir, retardar osurgimento ou causar a regressão de CNV e AMD úmida. Outrasvias de administração não limitantes para alcançar ostecidos-alvo incluem, sem limitação, as vias intra-vítreas,intra-camerais e perioculares. As quantidades eficazes e asdurações podem ser diferentes para cada um de tratar,evitar, inibir, retardar o surgimento ou causar a regressãode CNV e AMD úmida, e para cada um dos diferentes locais deliberação.

A administração intra-vítrea é mais invasiva do queoutros tipos de procedimentos oculares. Por causa dosriscos potenciais de efeitos adversos, a administraçãointra-vítrea pode não ser a ideal para o tratamento deolhos relativamente saudáveis. Em contraste, aadministração periocular, por exemplo, a administraçãosubconjuntival, é bem menos invasiva do que a administraçãointra-vítrea. Quando um agente terapêutico é liberado poruma via periocular, é possível tratar pacientes com olhosmais saudáveis do que poderiam ser tratados com o uso daadministração intra-vítrea. Em algumas variações, a injeçãosubconjuntival é usada para evitar ou retardar o surgimentode uma doença ou condição ocular, em que o olho doindivíduo possui acuidade visual de 20/40, ou melhor.As vias de administração que podem ser usadas paraadministrar uma formulação líquida incluem, sem limitação,a colocação da formulação líquida, por exemplo, porinjeção, em um meio aquoso no indivíduo, incluindo, semlimitação, a colocação, por exemplo, por injeção, no olhode um indivíduo. A formulação líquida pode ser administradasistemicamente, incluindo, sem limitação, as seguintes viasde liberação: retal, vaginal, por infusão, intramuscular,intraperitoneal, intra-arterial, intra-tecal, intra-brônquica, intra-cisterna, cutânea, subcutânea,intradérmica, transdérmica, intravenosa, intra-cervical,intra-abdominal, intracraniana, intra-ocular,intrapulmonar, intra-torácica, intra-traqueal, nasal,bucal, sublingual, oral, parenteral ou nebulizada ouaerossolizada com o uso de propelentes de aerossol. Emalgumas variações, a formulação auto-emulsificante éadministrada por via subconjuntival. Em algumas variações,a formulação auto-emulsificante é administrada por viaintra-vítrea.

As composições e formulações líquidas que compreendemagente terapêutico podem ser administradas diretamente aoolho com o uso de diversos procedimentos, incluindo, semlimitação, procedimentos nos quais: (1) o agenteterapêutico é administrado por injeção com a utilização deuma seringa e agulha hipodérmica, (2) um dispositivoespecialmente projetado é usado para injetar o agenteterapêutico, (3) antes da injeção do agente terapêutico,uma bolsa é formada cirurgicamente dentro da esclera paraservir como um receptáculo para o agente terapêutico oucomposição do agente terapêutico. Por exemplo, em umprocedimento de administração, um cirurgião forma uma bolsadentro da esclera do olho, seguido por injeção de umasolução ou formulação líquida que compreende o agenteterapêutico dentro da bolsa.

Outros procedimentos de administração incluem, semlimitação, procedimentos nos quais: (1) uma formulação doagente terapêutico é injetada através de uma cânula curvaespecialmente projetada para colocar o agente terapêuticodiretamente contra uma porção do olho, (2) uma formacomprimida do agente terapêutico é colocada diretamentecontra uma porção do olho, (3) o agente terapêutico éinserido na esclera por um injetor ou colocadorespecialmente projetado, (4) a formulação líquida quecompreende o agente terapêutico é incorporada dentro de umpolímero, (5) um cirurgião faz uma pequena incisãoconj untival através da qual passa uma sutura e qualquerestrutura de liberação do agente terapêutico de modo afixar a estrutura adjacente à esclera, (6) uma agulha éusada para injetar diretamente no vítreo de um olho, ou emqualquer outro local descrito.

As formulações líquidas aqui descritas podem serusadas por injeção, como um elixir, para administraçãotópica, incluindo, sem limitação, administração tópica aoolho por meio de colírios ou outro método. Em algumasvariações, as formulações líquidas aqui descritas estão emcápsulas de gelatina dura ou macia ou de amido. As cápsulaspodem ser atadas, por exemplo, para evitar vazamento.

Algumas variações que podem ser usadas para liberar asformulações e formulações líquidas aqui descritas é aliberação por injeção. Nesse método, as formulações eformulações líquidas podem ser injetadas em um indivíduo ouem uma posição ou próximo a um dos olhos do indivíduo paraliberação a um indivíduo ou ao olho de um indivíduo.

Exemplos não limitantes de posições em um olho ou próximasa um olho de um indivíduo serão apresentados a seguir.

A injeção de agente terapêutico dentro do vítreo podefornecer uma concentração local elevada do agenteterapêutico no vítreo e na retina. Além disso, verificou-seque, no vítreo, as meias-vidas de depuração de fármacosaumentam com o peso molecular.

A injeção intracameral, ou injeção na câmara anteriordo olho, também pode ser usada. Em um exemplo, até cerca de100 μΐ podem ser injetados por via intracameral.

As vias perioculares de liberação podem liberar oagente terapêutico na retina, sem alguns dos riscos daliberação intra-vítrea. As vias perioculares incluem, semlimitação, a liberação subconjuntival, subtenoniana,retrobulbar, peribulbar e justaescleral posterior. Uma viade administração "periocular" significa a colocação próximoou em torno do olho. Para uma descrição de viasperioculares exemplares para a liberação retiniana defármacos, veja "Periocular routes for retinal delivery ofdrugs", Raghava e cols. (2004), Expert Opin. Drug Deliv.1(1): 99-114, que é aqui incorporado por referência em suatotalidade.

Em algumas variações, as formulações líquidas aquidescritas são administradas por via intra-ocular. Aadministração intra-ocular inclui a colocação ou injeçãodentro do olho, incluindo no vítreo.

A injeção subconjuntival pode ser por injeção doagente terapêutico abaixo da conjuntiva, ou entre a esclerae a conjuntiva. Em um exemplo, até cerca de 500 μΐ podemser injetados por via subconjuntival. Como exemplo nãolimitante, pode ser usada uma agulha de calibre de atécerca de 2 5 a cerca de 3 0 gauge e cerca de 3 0 mm decomprimento. A pressão local no local subconjuntival daadministração do agente terapêutico pode elevar a liberaçãodo agente terapêutico ao segmento posterior por redução dofluxo sangüíneo coroidiano local.

A injeção subtenoniana pode ser por injeção de agenteterapêutico na cápsula de Tenon em torno da porção superiordo olho e na "barriga" do músculo reto superior. Em umexemplo, até cerca de 4 ml podem ser injetados por viasubtenoniana. Como exemplo não limitante, uma cânula deponta romba de cerca de 2,5 cm de comprimento pode serutilizada.

A injeção retrobulbar refere-se à injeção nocompartimento cÔnico dos quatro músculos retos e seusseptos intermusculares, atrás do globo ocular. Em umexemplo, até cerca de 5 ml podem ser injetados por viaretrobulbar. Como exemplo não limitante, pode ser usada umaagulha romba de calibre de cerca de 25 ou cerca de 27-gauge.

A injeção peribulbar pode ocorrer em uma localizaçãoexterna aos limites dos quatro músculos retos e seus septosintramusculares, ou seja, fora do cone muscular. Um volumede, por exemplo, até cerca de 10 ml, pode ser injetado porvia peribulbar. Como exemplo não limitante, pode serutilizada uma cânula de ponta romba de cerca de 3,175centímetros de comprimento e com calibre de cerca de 25-gauge.

A liberação justaescleral posterior refere-se àcolocação de um agente terapêutico próximo e acima damácula, em contato direto com a superfície externa daesclera, e sem puncionar o globo ocular. Em um exemplo, atécerca de 500 ml podem ser injetados por via justaescleralposterior. Como exemplo não limitante, é usada uma cânulacurva de ponta romba, especialmente projetada a 56°, paracolocar o agente terapêutico em uma incisão na esclera.

Para uma descrição de métodos de injeção exemplarespor meio das vias perioculares para liberação retiniana defármacos, veja "Periocular routes for retinal delivery ofdrugs", Raghava e cols. (2004), Expert Opin. Drug Deliv.1(1): 99-114, que é aqui incorporado por referência em suatotalidade.

Sítios aos quais as formulações e formulações líquidaspodem ser administradas incluem, sem limitação, o vítreo, ohumor aquoso, a esclera, a conjuntiva, entre a esclera e aconjuntiva, os tecidos da retina-coróide mácula, ou outraárea periocular. Métodos que podem ser usados paracolocação das formulações e formulações líquidas incluem,sem limitação, injeção.

Em algumas variações que podem ser usadas, o agenteterapêutico é dissolvido em um solvente ou misturasolvente, e depois injetado no ou próximo ao vítreo, humoraquoso, esclera, conjuntiva, entre a esclera e aconjuntiva, tecidos da retina-coróide, mácula, em outraárea no olho ou próximo ao olho de um indivíduo, ou emoutro meio de um indivíduo, de acordo com qualquer um dosprocedimentos mencionados acima. Em um método desse tipoque pode ser usado, o agente terapêutico é raparaicina emuma formulação líquida. Em algumas variações, a formulaçãolíquida é uma formulação que se gelifica in si tu.

Quando o agente terapêutico é rapamicina, ascomposições e formulações líquidas podem ser usadas paraliberar ou manter uma quantidade de rapamicina em tecidosdo olho que incluem, sem limitação, retina, coróide ouvítreo, cuja quantidade é eficaz para tratar AMD. Em umexemplo não limitante, acredita-se que uma formulaçãolíquida que libere rapamicina em uma quantidade capaz defornecer uma concentração de rapamicina de cerca de 0,01pg/ml a cerca de 2 pg/ml no vítreo possa ser usada para otratamento de AMD úmida. Em outro exemplo não limitante,acredita-se que uma formulação líquida que libere umaconcentração de rapamicina de cerca de 0,01 pg/mg a cercade 1 pg/mg nos tecidos da retina-coróide possa ser usadapara o tratamento de AMD úmida. Outras concentraçõeseficazes são facilmente verificáveis por aqueleshabilitados na técnica com base nos ensinamentos aquidescritos.

As formulações e formulações líquidas aqui descritaspodem ser liberadas a diversas posições na região ocularpara permitir a liberação do agente terapêutico, incluindo,sem limitação, liberação intra-ocular ou periocular;liberação ao vítreo, humor aquoso, esclera, conjuntiva,entre a esclera e a conjuntiva, tecidos da retina-coróide,mácula, tecido periocular, áreas tenonianas, e outras áreasno olho ou próximas ao olho de um indivíduo ou outroambiente. Outros locais de liberação e vias deadministração, por exemplo, vias sistêmicas, são descritosacima.

As formulações e formulações líquidas que compreendemagente terapêutico podem ser administradas diretamente aoolho com a utilização de diversos procedimentos, incluindo,sem limitação, procedimentos nos quais: (1) o agenteterapêutico é administrado por injeção com a utilização deuma seringa e agulha hipodérmica, (2) um dispositivoespecialmente projetado é usado para injetar o agenteterapêutico, (3) antes da injeção do agente terapêutico,uma bolsa é formada cirurgicamente dentro da esclera paraservir como um receptáculo para o agente terapêutico ouformulação de agente terapêutico. Por exemplo, em umprocedimento de administração, um cirurgião forma uma bolsadentro da esclera do olho, seguido por injeção de umasolução ou formulação líquida que compreende o agenteterapêutico dentro da bolsa.

Outros procedimentos de administração incluem, semlimitação, procedimentos nos quais: (1) uma formulação doagente terapêutico é injetada através de uma cânula curvaespecialmente projetada para colocar o agente terapêuticodiretamente contra uma porção do olho, (2) uma formacomprimida do agente terapêutico é colocada diretamentecontra uma porção do olho, (3) o agente terapêutico éinserido na esclera por um injetor ou colocadorespecialmente projetado, (4) a formulação líquida quecompreende o agente terapêutico é incorporada dentro de umpolímero, (5) um cirurgião faz uma pequena incisãoconjuntival através da qual passa uma sutura e qualquerestrutura de liberação do agente terapêutico de modo afixar a estrutura adjacente à esclera, (6) uma agulha éusada para injetar diretamente no vítreo de um olho, ou emqualquer outro local descrito.

Liberação intra-vítrea e subconjuntival de rapamicina paratratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento oucausar a regressão de AMD

Em algumas variações aqui descritas, uma formulaçãoestável que compreende rapamicina é liberada por viasubconjuntival ou ao vítreo do olho de um indivíduo,incluindo, sem limitação, um ser humano, para evitar,tratar, inibir, retardar o surgimento ou causar a regressãode angiogênese no olho, incluindo, sem limitação, otratamento de CNV como observado, por exemplo, na AMD. Emalgumas variações, a formulação estável é usada para tratarangiogênese no olho, incluindo, sem limitação, o tratamentode CNV como observado, por exemplo, na AMD. Demonstrou-seque a rapamicina inibe CNV em modelos de ratos ecamundongos, como descrito no Pedido U.S. N° 10/665.203,que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.Observou-se que a rapamicina inibe CNV induzida porMatrigel™ e por laser, quando administrada por viasistêmica e sub-retiniana.

Outros agentes terapêuticos que podem ser liberados aoolho, incluindo, sem limitação, ao vítreo de um olho, paratratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento oupara causar a regressão de angiogênese no olho (porexemplo, CNV) são membros da família limus de compostosdiferentes de rapamicina, incluindo, sem limitação,everolimus e tacrolimus (FK-506).

Como aqui descrito, a dosagem do agente terapêuticodependerá da condição em questão, ou seja, da condição aser tratada, evitada, inibida, ter seu surgimento retardadoou ter sua regressão causada, do agente terapêuticoespecífico e de outros fatores clínicos tais como o peso ea condição do indivíduo e a via de administração do agenteterapêutico. Deve-se entender que os métodos, asformulações líquidas, incluindo as formulações que segelificam in si tu, e as formulações aqui descritas possuemaplicação para uso tanto humano quanto veterinário,incluindo, sem limitação, animais de laboratório,experimentais, de estimação ou agricolamente importantes.Como aqui descritas, as concentrações teciduais de agentesterapêuticos expressas em unidades de massa por volumegeralmente se referem aos tecidos que são basicamenteaquosos, tais como o vítreo, por exemplo. As concentraçõesteciduais de agentes terapêuticos expressas em unidades demassa por massa geralmente se referem a outros tecidoscomo, por exemplo, a esclera ou os tecidos da retina-coróide, por exemplo.

Uma concentração de rapamicina que pode ser usada nosmétodos aqui descritos é aquela que fornece a um indivíduocerca de 0,01 pg/ml ou pg/mg ou mais de rapamicina no níveltecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquelaque fornece a um indivíduo cerca de 0,1 pg/ml ou pg/mg oumais no nível tecidual. Outra concentração que pode serusada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 1 pg/mlou pg/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração quepode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de0,01 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outraconcentração que pode ser usada é aquela que fornece a umindivíduo cerca de 0,1 ng/ml ou ng/mg ou mais no níveltecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquelaque fornece a um indivíduo cerca de 0,5 ng/ml ou ng/mg oumais no nível tecidual. Outra concentração que pode serusada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 1 ng/mlou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração quepode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de2 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outraconcentração que pode ser usada é aquela que fornece a umindivíduo cerca de 3 ng/ml ou ng/mg ou mais no níveltecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquelaque fornece a um indivíduo cerca de 5 ng/ml ou ng/mg oumais no nível tecidual. Outra concentração que pode serusada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 10 ng/mlou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração quepode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de15 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outraconcentração que pode ser usada é aquela que fornece a umindivíduo cerca de 2 0 ng/ml ou ng/mg ou mais no níveltecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquelaque fornece a um indivíduo cerca de 3 0 ng/ml ou ng/mg oumais no nível tecidual. Outra concentração que pode serusada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 5 0 ng/mlou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração quepode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de100 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outraconcentração que pode ser usada é aquela que fornece a umindivíduo cerca de 2 00 ng/ml ou ng/mg ou mais no níveltecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquelaque fornece a um indivíduo cerca de 3 00 ng/ml ou ng/mg oumais no nível tecidual. Outra concentração que pode serusada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 4 00ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outraconcentração que pode ser usada é aquela que fornece a umindivíduo cerca de 500 ng/ml ou ng/mg ou mais no níveltecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquelaque fornece a um indivíduo cerca de 1 pg/ml ou pg/mg oumais no nível tecidual. Outra concentração que pode serusada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 1,5pg/ml ou pg/mg ou mais no nível tecidual. Outraconcentração que pode ser usada é aquela que fornece a umindivíduo cerca de 2 μg/ml ou μg/mg ou mais no níveltecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquelaque fornece a um indivíduo cerca de 5 pg/ml ou mais nonível tecidual. Em algumas variações, o tecido é o vítreo.Em algumas variações, o tecido é a retina-coróide. Emalgumas variações, o tecido é a esclera. Aqueleshabilitados na técnica saberiam como chegar a umaconcentração apropriada, dependendo da via e da duração deadministração utilizadas, à luz dos ensinamentos aquiapresentados.

Geralmente, a quantidade de rapamicina administrada emuma formulação líquida é uma quantidade suficiente paratratar, evitar, inibir, retardar o surgimento ou causar aregressão da doença ou condição ocular pelo período detempo necessário. Em algumas variações, a quantidade derapamicina administrada na formulação líquida é umaquantidade suficiente para tratar a doença ou condiçãoocular pelo período de tempo necessário ou especificado.

Em algumas variações, uma quantidade total derapamicina menor do que cerca de 5 mg é administrada porvia subconjuntival. Em algumas variações, uma quantidadetotal de rapamicina menor do que cerca de 5,0 mg éadministrada por via subconjuntival. Em algumas variações,uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de4,5 mg é administrada por via subconjuntival. Em algumasvariações, uma quantidade total de rapamicina menor do quecerca de 4,0 mg é administrada por via subconjuntival. Emalgumas variações, uma quantidade total de rapamicina menordo que cerca de 3,5 mg é administrada por viasubconjuntival. Em algumas variações, uma quantidade totalde rapamicina menor do que cerca de 3,0 mg é administradapor via subconjuntival. Em algumas variações, umaquantidade total de rapamicina menor do que cerca de 2,5 mgé administrada por via subconjuntival. Em algumasvariações, uma quantidade total de rapamicina menor do quecerca de 2 mg é administrada por via subconjuntival. Emalgumas variações, uma quantidade total de rapamicina menordo que cerca de 1,2 mg é administrada por viasubconjuntival. Em algumas variações, uma quantidade totalde rapamicina menor do que cerca de 1,0 mg é administradapor via subconjuntival. Em algumas variações, umaquantidade total de rapamicina menor do que cerca de 0,8 mgé administrada por via subconjuntival. Em algumasvariações, uma quantidade total de rapamicina menor do quecerca de 0,6 mg é administrada por via subconjuntival. Emalgumas variações, uma quantidade total de rapamicina menordo que cerca de 0,4 mg é administrada por viasubconjuntival. Em algumas variações, é administrado umvolume de uma formulação que contém uma quantidade derapamicina aqui descrita.Em algumas variações, uma quantidade total derapamicina menor do que cerca de 200 pg é administrada porvia intra-vítrea. Em algumas variações, uma quantidadetotal de rapamicina menor do que cerca de 2 00 μg éadministrada por via intra-vitrea. Em algumas variações,uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de300 pg é administrada por via intra-vítrea. Em algumasvariações, uma quantidade total de rapamicina menor do quecerca de 400 pg é administrada por via intra-vítrea. Emalgumas variações, uma quantidade total de rapamicina menordo que cerca de 500 pg é administrada por via intra-vítrea.Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicinamenor do que cerca de 600 pg é administrada por via intra-vítrea. Em algumas variações, uma quantidade total derapamicina menor do que cerca de 800 pg é administrada porvia intra-vítrea. Em algumas variações, uma quantidadetotal de rapamicina menor do que cerca de 1 mg éadministrada por via intra-vítrea. Em algumas variações,uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 2mg é administrada por via intra-vítrea. Em algumasvariações, uma quantidade total de rapamicina menor do quecerca de 2,5 mg é administrada por via intra-vítrea. Emalgumas variações, uma quantidade total de rapamicina menordo que cerca de 3 mg é administrada por via intra-vítrea.Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicinamenor do que cerca de 3,5 mg é administrada por via intra-vítrea. Em algumas variações, uma quantidade total derapamicina menor do que cerca de 4 mg é administrada porvia intra-vítrea. Em algumas variações, é administrado umvolume de uma formulação que contém uma quantidade derapamicina aqui descrita.

Em algumas variações, uma formulação estável como aquidescrita contendo uma quantidade de rapamicina entre cercade 1 pg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano parao tratamento de AMD úmida. Em algumas variações, umaformulação estável como aqui descrita contendo umaquantidade de rapamicina entre cerca de 2 0 pg e cerca de 4mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMDúmida. Em algumas variações, uma formulação liquida comoaqui descrita contendo uma quantidade de rapamicina entrecerca de 20 pg e cerca de 1,2 mg é administrada a um serhumano para o tratamento de AMD úmida. Em algumasvariações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 10pg e cerca de 0,5 mg é administrada a um ser humano para otratamento de AMD úmida. Em algumas variações, umaquantidade de rapamicina entre cerca de 10 pg e 90 pg éadministrada a um ser humano para o tratamento de AMDúmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicinaentre cerca de 60 pg e cerca de 12 0 pg é administrada a umser humano para o tratamento de AMD úmida. Em algumasvariações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 100pg e cerca de 4 00 pg é administrada a um ser humano para otratamento de AMD úmida. Em algumas variações, umaquantidade de rapamicina entre cerca de 400 pg e cerca de 1mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMDúmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicinaentre cerca de 1 mg e cerca de 5 mg é administrada a um serhumano para o tratamento de AMD úmida. Em algumasvariações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 3 mge cerca de 7 mg é administrada a um ser humano para otratamento de AMD úmida. Em algumas variações, umaquantidade de rapamicina entre cerca de 5 mg e cerca de 10mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMDúmida.

Em algumas variações, uma formulação estável como aquidescrita contendo uma quantidade de rapamicina entre cercade 1 pg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano paraa prevenção de AMD úmida. Em algumas variações, umaformulação estável como aqui descrita contendo umaquantidade de rapamicina entre cerca de 20 pg e cerca de 4mg é administrada a um ser humano para a prevenção de AMDúmida. Em algumas variações, uma formulação líquida comoaqui descrita contendo uma quantidade de rapamicina entrecerca de 2 0 pg e cerca de 1,2 mg é administrada a um serhumano para a prevenção de AMD úmida. Em algumas variações,uma quantidade de rapamicina entre cerca de 10 pg e cercade 0,5 mg é administrada a um ser humano para a prevençãode AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade derapamicina entre cerca de 10 pg e 90 pg é administrada a umser humano para a prevenção de AMD úmida. Em algumasvariações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 6 0pg e cerca de 120 pg é administrada a um ser humano para aprevenção de AMD úmida. Em algumas variações, umaquantidade de rapamicina entre cerca de 100 pg e cerca de400 pg é administrada a um ser humano para a prevenção deAMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade derapamicina entre cerca de 400 pg e cerca de 1 mg éadministrada a um ser humano para a prevenção de AMD úmida.Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entrecerca de 1 mg e cerca de 5 mg é administrada a um serhumano para a prevenção de AMD úmida. Em algumas variações,uma quantidade de rapamicina entre cerca de 3 mg e cerca de7 mg é administrada a um ser humano para a prevenção de AMDúmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicinaentre cerca de 5 mg e cerca de 10 mg é administrada a umser humano para a prevenção de AMD úmida.

Em algumas variações, uma formulação estável como aquidescrita contendo uma quantidade de rapamicina entre cercade 1 pg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano parao tratamento de AMD seca. Em algumas variações, umaformulação estável como aqui descrita contendo umaquantidade de rapamicina entre cerca de 20 pg e cerca de 4mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMDseca. Em algumas variações, uma formulação líquida comoaqui descrita contendo uma quantidade de rapamicina entrecerca de 20 pg e cerca de 1,2 mg é administrada a um serhumano para o tratamento de AMD seca. Em algumas variações,uma quantidade de rapamicina entre cerca de 10 pg e cercade 0,5 mg é administrada a um ser humano para o tratamentode AMD seca. Em algumas variações, uma quantidade derapamicina entre cerca de 10 pg e 90 pg é administrada a umser humano para o tratamento de AMD seca. Em algumasvariações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 60pg e cerca de 120 pg é administrada a um ser humano para otratamento de AMD seca. Em algumas variações, umaquantidade de rapamicina entre cerca de 100 pg e cerca de400 pg é administrada a um ser humano para o tratamento deAMD seca. Em algumas variações, uma quantidade derapamicina entre cerca de 4 00 pg e cerca de 1 mg éadministrada a um ser humano para o tratamento de AMD seca.Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entrecerca de 1 mg e cerca de 5 mg é administrada a um serhumano para o tratamento de AMD seca. Em algumas variações,uma quantidade de rapamicina entre cerca de 3 mg e cerca de7 mg é administrada a um ser humano para o tratamento deAMD seca. Em algumas variações, uma quantidade derapamicina entre cerca de 5 mg e cerca de 10 mg éadministrada a um ser humano para o tratamento de AMD seca.

Em algumas variações, uma formulação líquida como aquidescrita contendo uma quantidade de rapamicina entre cercade 1 pg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano parao tratamento de angiogênese, incluindo, sem limitação,neovascularização coroidiana. Em algumas variações, umaquantidade de rapamicina entre cerca de 2 0 pg e cerca de 4mg é administrada ao ser humano; entre cerca de 20 pg ecerca de 1,2 mg; entre cerca de 10 pg e cerca de 0,5 mg éadministrada a um ser humano para o tratamento de AMDúmida, entre cerca de 10 pg e 90 pg, entre cerca de 60 pg e120 pg é administrada ao ser humano; entre cerca de 100 pge 400 pg, entre cerca de 400 pg e 1 mg é administrada aoser humano; em algumas variações, uma quantidade derapamicina entre cerca de 1 mg e 5 mg é administrada ao serhumano; em algumas variações, uma quantidade de rapamicinaentre cerca de 3 mg e 7 mg é administrada ao ser humano; emalgumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cercade 5 mg e 10 mg é administrada ao ser humano para otratamento de angiogênese, incluindo, sem limitação,neovascularização coroidiana.

Em algumas variações, uma formulação líquida, comoaqui descrita, contém uma quantidade de um agenteterapêutico equivalente a uma quantidade de raparaicina. Emalgumas variações, uma formulação líquida como aquidescrita contendo uma quantidade de um agente terapêuticoequivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1pg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano para otratamento de AMD úmida. Em algumas variações, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina entre cerca de 1 pg e cerca de 5mg é administrada ao ser humano; entre cerca de 2 0 pg ecerca de 1,2 mg; entre cerca de 10 pg e cerca de 0,5 mg éadministrada a um ser humano para o tratamento de AMDúmida, entre cerca de 10 pg e 90 pg, entre cerca de 60 pg e120 pg é administrada ao ser humano; entre cerca de 100 pge 400 pg, entre cerca de 400 pg e 1 mg é administrada aoser humano; em algumas variações, uma quantidade de umagente terapêutico equivalente a uma quantidade derapamicina entre cerca de 1 mg e 5 mg é administrada ao serhumano; em algumas variações, uma quantidade de um agenteterapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicinaentre cerca de 3 mg e 7 mg é administrada ao ser humano; emalgumas variações, uma quantidade de um agente terapêuticoequivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 5mg e 10 mg é administrada ao ser humano.

Em algumas variações, uma formulação líquida como aquidescrita contendo uma quantidade de um agente terapêuticoequivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1pg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano para otratamento de AMD seca. Em algumas variações, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina entre cerca de 20 pg e cerca de 4mg é administrada ao ser humano; entre cerca de 20 pg ecerca de 1,2 mg; entre cerca de 10 pg e cerca de 0,5 mg éadministrada a um ser humano para o tratamento de AMDúmida, entre cerca de 10 pg e 90 pg, entre cerca de 60 pg e120 pg é administrada ao ser humano; entre cerca de 100 pge 400 pg, entre cerca de 400 pg e 1 mg é administrada aoser humano; em algumas variações, uma quantidade de umagente terapêutico equivalente a uma quantidade derapamicina entre cerca de 400 pg e 1 mg é administrada aoser humano; em algumas variações, uma quantidade de umagente terapêutico equivalente a uma quantidade derapamicina entre cerca de 1 mg e 5 mg é administrada ao serhumano; em algumas variações, uma quantidade de um agenteterapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicinaentre cerca de 3 mg e 7 mg é administrada ao ser humano; emalgumas variações, uma quantidade de um agente terapêuticoequivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 5mg e 10 mg é administrada ao ser humano para o tratamentode AMD seca.

Em algumas variações, uma formulação líquida como aquidescrita contendo uma quantidade de um agente terapêuticoequivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1pg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano para aprevenção de AMD úmida. Em algumas variações, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina entre cerca de 2 0 pg e cerca de 4mg é administrada ao ser humano; entre cerca de 20 pg ecerca de 1,2 mg; entre cerca de 10 pg e cerca de 0,5 mg éadministrada a um ser humano para a prevenção de AMD úmida,entre cerca de 10 pg e 90 pg, entre cerca de 60 pg e 120 pgé administrada ao ser humano; entre cerca de 100 pg e 400pg, entre cerca de 4 00 pg e 1 mg é administrada ao serhumano; em algumas variações, uma quantidade de um agenteterapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicinaentre cerca de 4 00 pg e 1 mg é administrada ao ser humano;em algumas variações, uma quantidade de um agenteterapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicinaentre cerca de 1 mg e 5 mg é administrada ao ser humano; emalgumas variações, uma quantidade de um agente terapêuticoequivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 3mg e 7 mg é administrada ao ser humano; em algumasvariações, uma quantidade de um agente terapêuticoequivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 5mg e 10 mg é administrada ao ser humano para evitar AMDúmida.

Em algumas variações, uma formulação liquida como aquidescrita contendo uma quantidade de um agente terapêuticoequivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de2 0 pg e cerca de 10 mg é administrada a um ser humano parao tratamento de angiogênese, incluindo, sem limitação,neovascularização coroidiana. Em algumas variações, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina entre cerca de 3 0 pg e cerca de 9mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina entre cerca de 10 pg e 90 pg éadministrada ao ser humano; em algumas variações, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina entre cerca de 60 pg e 120 pg éadministrada ao ser humano; em algumas variações, umaquantidade de ura agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina entre cerca de 100 pg e 400 pg éadministrada ao ser humano; em algumas variações, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina entre cerca de 4 00 pg e 1 mg éadministrada ao ser humano; em algumas variações, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina entre cerca de 1 mg e 5 mg éadministrada ao ser humano; em algumas variações, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina entre cerca de 3 mg e 7 mg éadministrada ao ser humano; em algumas variações, umaquantidade de um agente terapêutico equivalente a umaquantidade de rapamicina entre cerca de 5 mg e 10 mg éadministrada ao ser humano.

Em algumas variações, quaisquer uma ou mais dasformulações aqui descritas são administradas por via intra-vítrea a cada 3 ou mais meses, a cada 6 ou mais meses, acada 9 ou mais meses, ou a cada 12 ou mais meses, ou mais,para tratar um ou mais de neovascularização coroidiana, AMDúmida, AMD seca, ou para evitar AMD úmida. Em algumasvariações, quaisquer uma ou mais das formulações aquidescritas são administradas por via subconjuntival a cada 3ou mais meses, a cada 6 ou mais meses, a cada 9 ou maismeses, ou a cada 12 ou mais meses, ou mais, para tratar umou mais de neovascularização coroidiana, AMD úmida, AMDseca, ou para evitar AMD úmida.

Em algumas variações, quaisquer uma ou mais dasformulações de rapamicina aqui descritas são administradaspor via intra-vítrea a cada 3 ou mais meses, a cada 6 oumais meses, a cada 9 ou mais meses, ou a cada 12 ou maismeses, ou mais, para tratar um ou mais de neovascularizaçãocoroidiana, AMD úmida, AMD seca, ou para evitar AMD úmida.Em algumas variações, quaisquer uma ou mais das formulaçõesde rapamicina aqui descritas são administradas por viasubconjuntival a cada 3 ou mais meses, a cada 6 ou maismeses, a cada 9 ou mais meses, ou a cada 12 ou mais meses,ou mais, para tratar um ou mais de neovascularizaçãocoroidiana, AMD úmida, AMD seca, ou para evitar AMD úmida.Em algumas variações, o efeito da rapamicina persiste alémdo período durante o qual ele é mensurável nos tecidosoculares por LCMS.

A liberação dos agentes terapêuticos aqui descritospode ocorrer, por exemplo, em uma faixa de dosagem entrecerca de 1 ng/dia e cerca de 100 pg/dia, ou em dosagensmaiores ou menores do que essa faixa, dependendo da via eda duração da administração. Em algumas variações daformulação líquida ou da formulação usada nos métodos aquidescritos, os agentes terapêuticos são liberados em umafaixa de dosagem entre cerca de 0,1 pg/dia e cerca de 10pg/dia. Em algumas variações da formulação estável usadanos métodos aqui descritos, os agentes terapêuticos sãoliberados em uma faixa de dosagem entre cerca de 1 pg/dia ecerca de 5 pg/dia. As dosagens de vários agentesterapêuticos para tratamento, prevenção, inibição, retardodo surgimento ou para causar a regressão de várias doençase condições aqui descritas podem ser refinadas com autilização de experimentos clínicos.

Quando uma quantidade terapeuticamente eficaz derapamicina é administrada a um indivíduo que sofre de AMDúmida, a rapamicina pode tratar, inibir ou causar aregressão da AMD úmida. Diferentes quantidadesterapeuticamente eficazes podem ser necessárias paratratamento, inibição ou causar a regressão. Um indivíduoque sofre de AMD úmida pode ter lesões de CNV e, sem seprender a uma teoria, acredita-se que administração de umaquantidade terapeuticamente eficaz de rapamicina possa tervários efeitos, incluindo, sem limitação, causar aregressão das lesões de CNV, estabilização da lesão de CNV,e evitar a progressão de uma lesão ativa de CNV.

Quando uma quantidade terapeuticamente eficaz derapamicina é administrada a um indivíduo que sofre de AMDseca, acredita-se que a rapamicina possa evitar ou tornarmais lenta a progressão de AMD seca para AMD úmida.

EXEMPLOS

Quando for usado etanol, ele será etanol 200 proof deGold Shield Distributors, Hayward, CA. Quando for usadarapamicina, ela será de LC laboratories, Woburn, MA, ouChunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co., LTD (CCSB),Taipei Hsien, Taiwan, ROC. Quando for usado PEG 400, eleserá da "The Dow Chemical Company", New Milford, CT.

Exemplo 1

Preparação de uma solução que contém rapamicina porsonificação

Rapamicina foi dissolvida em etanol 100% porsonificação. 0 etanol em excesso foi retirado porevaporação forçada. PEG 400 foi sonifiçado. A soluçãorapamicina-etanol foi adicionada ao PEG 400, e a misturafoi sonifiçada até que fosse formada uma solução. Asonificação foi realizada de tal forma que a temperatura damistura não excedesse 400C por um período de tempoprolongado. As concentrações finais como uma percentagem dopeso final da formulação foram aproximadamente: rapamicina2% p/p, etanol 4% p/p e PEG 400 94% p/p. A solução foiesterilizada por filtração através de um filtro de 0,2raícron.

Frascos de vidro transparente de 2 ml forampreenchidos com 2 ml da solução filtrada, para deixar umheadspace em cada recipiente de até cerca de 400 μΐ.Frascos de vidro âmbar de 2 ml foram preenchidos com 0, 5 mlda solução filtrada, para deixar um headspace em cadarecipiente de até cerca de 1.900 μΐ.

Os resultados são mostrados na Tabela 1. Foi feita aanálise para cada configuração de frasco para a qual há umnúmero na Tabela 1. Geralmente, havia 2-3 réplicas de cadaconfiguração de frasco. Geralmente, 3 amostras de cadaréplica da configuração de frasco foram analisadas por meiode HPLC-padrão.

Quando 0,5 ml da formulação era colocado em um frascode vidro âmbar de 2 ml, após um mês a 25 graus Celsius, aformulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cercade 2 9% em relação à quantidade de partida de rapamicina naformulação. Quando 0,5 ml da formulação era colocado em umfrasco de vidro âmbar de 2 ml, após um, dois, três e seismeses a 5 graus Celsius, a formulação tinha um nívelreduzido de rapamicina de cerca de 5,2%, 14%, 22,3% e 26,7%em relação à quantidade de partida de rapamicina naformulação. Quando 0,5 ml da formulação era colocado em umfrasco de vidro âmbar de 2 ml, após um, dois, três e seismeses a -20 graus Celsius, a formulação tinha um nívelreduzido de rapamicina de cerca de 1,2%, 5,1%, 8,8% e 21,5%em relação à quantidade de partida de rapamicina naformulação. Sem se prender a uma teoria, acredita-se queesse nível reduzido de agente terapêutico tenha sidocausado, em parte, por um grande headspace em relação aovolume da formulação, além dos componentes do vidro âmbar.O vidro âmbar possui componentes como, por exemplo, metais,que são conhecidos por oxidarem formulações sensíveis àoxidação.

Quando 2 ml da formulação eram colocados em um frascode vidro transparente de 2 ml, após um, dois e três meses a25 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido derapamicina de cerca de 3%, 4% e 9%, respectivamente, emrelação à quantidade de partida de rapamicina naformulação.

Há uma conversão padronizada conhecida por aqueleshabilitados na técnica, pela qual a estabilidade para umaformulação ou um agente terapêutico em uma formulaçãoarmazenada em temperaturas elevadas é indicativa daestabilidade de uma formulação ou de um agente terapêuticoem uma formulação armazenada em temperaturas mais baixas.Essa conversão se baseia nas diretrizes "ICH HarmonizedTripartite" "Stability Testing of New Drug Substances andProducts Ql A(R2)". De acordo com essas diretrizes, oarmazenamento a 25°C por um período de tempo é indicativoda estabilidade da formulação ou do agente terapêutico porduas vezes esse período de tempo a 50C. Veja também "DrugStability, Principies and Practices", Terceira Edição, JensT. Cartensen, Chris T. Rhodes, publicado por Mareei Dekker.Presumindo-se a dependência de Arrhenius para a cinética dedegradação, um aumento de 10°C acelera o período efetivo dearmazenamento por aproximadamente um fator de 2. Dessaforma, as diretrizes do ICH estimam que 6 meses a 40°C éequivalente a 2 anos na temperatura ambiente. Essaconversão define, portanto, que o armazenamento por 6 mesesa 25°C e 60% de umidade relativa é similar a um prazo devalidade de 2 anos para uma formulação a 5°C.

Os níveis de oxigênio e nitrogênio em uma formulaçãopodem ser medidos por qualquer método conhecido por aqueleshabilitados na técnica. Como exemplo não Iimitantef opercentual de oxigênio no headspace ou de gases dissolvidosde uma formulação pode ser medido pelo método descrito noExemplo 10. Como exemplo não limitante, o percentual denitrogênio no headspace ou de gases dissolvidos de umaformulação pode ser medido subtraindo-se de 100 opercentual de oxigênio medido pelo método descrito no

Exemplo 10.

São aqui descritas formulações líquidas de rapamicinaque incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2%p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p dePEG 4 00, em que a formulação possui um nível de oxigêniodissolvido menor ou aproximadamente igual ao nível deoxigênio dissolvido em uma formulação preparada pelo métododescrito no Exemplo 1, medido pelo método fluorimétricodescrito no Exemplo 10. São aqui descritas formulaçõeslíquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, umaformulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4%p/p de etanol e 94% p/p de PEG 4 00, em que a formulaçãopossui um nível de nitrogênio dissolvido aproximadamenteigual ao nível de nitrogênio dissolvido em uma formulaçãopreparada pelo método descrito no Exemplo 1, medido pelométodo fluorimétrico descrito no Exemplo 1.

Exemplo 2

Preparação de uma solução que contém rapamicina porevaporação rotatória

Em algumas das amostras, BHT (hidroxitolueno butilado)foi adicionado ao etanol, antes da preparação das soluçõesde estoque de sirolimus (rapamicina). A rapamicina foiadicionada ao etanol 100%, em que o etanol tinha ou nãotinha BHT. A mistura foi sonifiçada por um período de temposuficiente para reduzir o oxigênio dissolvido, e até quetoda a rapamicina se transformasse em solução para formaruma solução de estoque de rapamicina. Um solvente diluentefoi preparado por sonificação de PEG 4 00 por um período detempo suficiente para diminuir o oxigênio dissolvido.

A solução de estoque de rapamicina e o solventediluente (PEG 4 00) foram então girados aproximadamente emtemperatura ambiente em um evaporador rotatório por umperíodo de tempo suficiente para misturar a solução deestoque com o solvente diluente. Uma porção do etanol foievaporada da solução por aumento da temperatura da solução,mantendo uma temperatura que não excedeu 4 0°C por umperíodo de tempo prolongado, e continuando a girar asolução.

A solução resultante era composta por cerca de 2% derapamicina p/p, cerca de 4% de etanol p/p e cerca de 94% dePEG 400 p/p.

A solução foi então filtrada através de um filtro de0,2 mícron. Frascos de vidro transparente de 2 ml forampreenchidos com 2 ml ou 0,5 ml da solução filtrada, paradeixar um hea.dspa.ce era cada recipiente de cerca de 400 ou1.900 μl, respectivamente. O frasco foi então tampado com ouso de, por exemplo, Teflon, e lacrado com o uso de lacresde alumínio.

A estabilidade da rapamicina foi medida de acordo como método descrito no Exemplo 1. Foi feita a análise paracada configuração de frasco para a qual há um número naTabela 1. Os resultados são mostrados na Tabela 1.

Quando 2 ml da formulação sem BHT foram colocados emum frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois etrês meses a 25 graus Celsius, a formulação tinha um nívelreduzido de rapamicina de cerca de 7,0%, 6,8% e 9,6%,respectivamente, em relação à quantidade de partida derapamicina na formulação. Quando 2 ml da formulação eramcolocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml, apósum, dois, três e seis meses a 5 graus Celsius, a formulaçãotinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 4,9%,5,4%, 7,7% e 9,3%, respectivamente, em relação à quantidadede partida de rapamicina na formulação. Quando 2 ml daformulação eram colocados em um frasco de vidrotransparente de 2 ml, após um, dois, três e seis meses a -20 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido derapamicina de cerca de 0,6%, 0,2%, 1,7% e 1,7%,respectivamente, em relação à quantidade de partida derapamicina na formulação.

Quando 2 ml da formulação com BHT foram colocados emum frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois etrês meses a 25 graus Celsius, a formulação tinha um nívelreduzido de rapamicina de cerca de 42%, 6,0% e 10,8%,respectivamente, em relação ã quantidade de partida derapamicina na formulação. Quando 2 ml da formulação com BHTforam colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml,após um, dois, três e seis meses a 5 graus Celsius, aformulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cercade 2,3%, 1,5%, 4,4% e 5,2%, respectivamente, em relação àquantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 2ml da formulação com BHT foram colocados em um frasco devidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seismeses a -20 graus Celsius, a formulação tinha um nívelreduzido de rapamicina de cerca de 0,9%, 0,7%, 3,1% e 2,4%,respectivamente, em relação à quantidade de partida derapamicina na formulação. Sem se prender a uma teoria,acredita-se geralmente que, nessa configuração de frasco, oefeito do BHT provavelmente resulte em uma estabilidadeaumentada da formulação em relação a uma formulação sem BHTem certas temperaturas, embora esse efeito possa não serobservado em todas as temperaturas. Sem se prender a umateoria, acredita-se que essa configuração de frasco com umvolume de preenchimento de 2 ml possua uma estabilidadeaumentada de rapamicina em relação a um volume depreenchimento de 0,5 ml em função do headspace reduzido, oque resulta em um menor grau de exposição da formulação aoscomponentes do ar do que um volume de preenchimento de 0,5ml em um frasco de 2 ml.

Quando 0,5 ml da formulação com BHT foi colocado em umfrasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois e trêsmeses a 2 5 graus Celsius, a formulação tinha um nívelreduzido de rapamicina de cerca de 5,2%, 5,8% e 10,8%,respectivamente, em relação à quantidade de partida derapamicina na formulação. Quando 0,5 ml da formulação comBHT foi colocado em um frasco de vidro transparente de 2ml, após um, dois, três e seis meses a 5 graus Celsius, aformulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cercade 3,3%, 2,0%, 4,1% e 6,0%, respectivamente, em relação àquantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando0,5 ml da formulação com BHT foi colocado em um frasco devidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seismeses a -20 graus Celsius, a formulação tinha um nívelreduzido de rapamicina de cerca de 1,5%, 1,4%, 3,0% e 2,2%,respectivamente, em relação à quantidade de partida derapamicina na formulação. Sem se prender a uma teoria,acredita-se que essa configuração de frasco armazenamento a-20 graus Celsius resulte em maior estabilidade derapamicina do que no armazenamento a 5 graus Celsius, e oarmazenamento a -20 ou 5 graus Celsius resulta em maiorestabilidade de rapamicina do que o armazenamento a 25graus Celsius. Sem se prender a uma teoria, acredita-segeralmente que, nessa configuração de frasco, o efeito doBHT provavelmente resulte em uma estabilidade aumentada daformulação em relação a uma formulação sem BHT. Sem seprender a uma teoria, acredita-se que essa configuração defrasco com um volume de preenchimento de 0,5 ml possua umaestabilidade reduzida de rapamicina em função do maiorheadspace, o que resulta em um maior grau de exposição daformulação aos componentes do ar do que um volume depreenchimento de 2 ml em um frasco de 2 ml.

Os níveis de oxigênio e nitrogênio nessas formulaçõespodem ser medidos pelo método descrito em um ou mais doExemplo 1 ou Exemplo 10.

São aqui descritas formulações líquidas de rapamicinaque incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2%p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p dePEG 4 00, em que a formulação possui um nível de oxigêniodissolvido menor ou aproximadamente igual ao nível deoxigênio dissolvido em uma formulação preparada pelo métododescrito no Exemplo 2, medido pelo método fluorimétricodescrito no Exemplo 10. São aqui descritas formulaçõeslíquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, umaformulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4%p/p de etanol e 94% p/p de PEG 4 00, em que a formulaçãopossui um nível de nitrogênio dissolvido aproximadamenteigual ao nível de nitrogênio dissolvido em uma formulaçãopreparada pelo método descrito no Exemplo 2, medido pelométodo fluorimétrico descrito no Exemplo 1.

Exemplo 3

Preparação de uma solução que contém rapamicina porSonificação, rotovap e borrifação de nitrogênio

Em um exemplo da preparação e embalagem de umaformulação líquida, cerca de 320 g de etanol 100% foramborrifados com nitrogênio comprimido de grau médico porcerca de 10 minutos. Em algumas das amostras, BHT(hidroxitolueno butilado) foi adicionado ao etanol, antesda preparação das soluções de estoque de rapamicina.Quarenta g de rapamicina foram adicionados ao etanol, quetinha ou não tinha BHT. A mistura foi sonifiçada por cercade 20 minutos, e ao final desse tempo toda a rapamicinahavia se transformado em solução para formar uma solução deestoque de sirolimus. Um solvente diluente foi preparadopor sonificação de cerca de 1.880 g de PEG 400 por cerca de60 minutos, e depois borrifação do solvente com nitrogêniopor cerca de 10 minutos.

A solução de estoque de rapamicina e o solventediluente (PEG 4 00) foram então girados aproximadamente emtemperatura ambiente em um evaporador rotatório por cercade 10 minutos, para misturar a solução de estoque com osolvente diluente. Após mistura, a solução foi borrifadacom nitrogênio comprimido de grau médico por cerca de 10minutos. Após a borrifação, cerca de 240 g de etanol emexcesso foram evaporados da solução por aumento datemperatura da solução, mantendo uma temperatura que nãoexcedeu 40°C por um período de tempo prolongado, econtinuando a girar a solução por cerca de 2,5 horas.

A solução resultante era composta por cerca de 2% porpeso final de rapamicina, cerca de 4% por peso final deetanol, e cerca de 94% por peso final de PEG 400. Essasolução foi borrifada com nitrogênio por cerca de 10minutos. A solução foi então filtrada através de um filtrode 0,2 mícron.

Frascos regulares de vidro transparente de 2 ml forampreenchidos com 2 ml cada da solução filtrada, para deixarum headspace em cada recipiente de cerca de 400 μΐ. Frascosde vidro transparente de 2 ml foram preenchidos com 0,5 mlou 2 ml cada da solução filtrada, para deixar um headspaceem cada recipiente de cerca de 1.900 e 400 μΐ,respectivamente. Os frascos foram então tampados com Teflone lacrados com o uso de lacres de alumínio.

A estabilidade da rapamicina foi medida de acordo como método descrito no Exemplo 1. Foi feita a análise paracada configuração de frasco para a qual há um número naTabela 1. Os resultados são mostrados na Tabela 1.Quando 2 ml da formulação com BHT foram colocados emum frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois etrês meses a 25 graus Celsius, a formulação tinha um nívelreduzido de rapamicina de cerca de 0,29%, 4,8% e 8,7%,respectivamente, em relação à quantidade de partida derapamicina na formulação. Quando 2 ml da formulação com BHTforam colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml,após um, dois, três e seis meses a 5 graus Celsius, aformulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cercade 0%, 0%, 1,7% e 2,5%, respectivamente, em relação àquantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 2ml da formulação com BHT foram colocados em um frasco devidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seismeses a -20 graus Celsius, a formulação tinha um nívelreduzido de rapamicina de cerca de 0%, 0%, 2,2% e 1,4%,respectivamente, em relação à quantidade de partida derapamicina na formulação. Sem se prender a uma teoria,acredita-se geralmente que, nessa configuração de frasco, oefeito do BHT provavelmente resulte em uma estabilidadeaumentada da formulação em relação a uma formulação sem BHTem certas temperaturas, embora esse efeito possa não serobservado em todas as temperaturas. Sem se prender a umateoria, acredita-se que essa configuração de frasco com umvolume de preenchimento de 2 ml possua uma estabilidadeaumentada de rapamicina em relação a um volume depreenchimento de 0,5 ml em função do headspace reduzido, oque resulta em um menor grau de exposição da formulação aoscomponentes do ar do que um volume de preenchimento de 0,5ml em um frasco de 2 ml.

Quando 0,5 ml da formulação com BHT foi colocado em umfrasco de vidro transparente de 2 ml, após ura, dois e trêsmeses a 25 graus Celsius, a formulação tinha um nívelreduzido de rapamicina de cerca de 0%, 4,7% e 9,5%,respectivamente, em relação à quantidade de partida derapamicina na formulação. Quando 0,5 ml da formulação comBHT foi colocado em um frasco de vidro transparente de 2ml, após um, dois, três e seis meses a 5 graus Celsius, aformulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cercade 0%, 0%, 2,4% e 2,5%, respectivamente, em relação àquantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando0,5 ml da formulação com BHT foi colocado em um frasco devidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seismeses a -20 graus Celsius, a formulação tinha um nívelreduzido de rapamicina de cerca de 0%, 0,6%, 1,3% e 1,4%,respectivamente, em relação à quantidade de partida derapamicina na formulação. Sem se prender a uma teoria,acredita-se geralmente que, nessa configuração de frasco, oefeito do BHT provavelmente resulte em uma estabilidadeaumentada da formulação era relação a uma formulação semBHT. Sem se prender a uma teoria, acredita-se que essaconfiguração de frasco cora ura volume de preenchimento de0,5 ml possua uma estabilidade reduzida de rapamicina emfunção do maior headspa.ce, o que resulta em um maior graude exposição da formulação aos componentes do ar do que umvolume de preenchimento de 2 ml em um frasco de 2 ml.

Quando 2 ml da formulação sem BHT foram colocados emum frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois etrês meses a 25 graus Celsius, a formulação tinha um nívelreduzido de rapamicina de cerca de 6,3%, 5,5% e 9,9%,respectivamente, em relação à quantidade de partida derapamicina na formulação. Quando 2 ml da formulação sem BHTforam colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml,após um, dois, três e seis meses a 5 graus Celsius, aformulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cercade 1,1%, 1,3%, 7,0% e 6,9%, respectivamente, em relação àquantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 2ml da formulação sem BHT foram colocados em um frasco devidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seismeses a -20 graus Celsius, a formulação tinha um nívelreduzido de rapamicina de cerca de 0,2%, 0%, 1,8% e 0,9%,respectivamente, em relação à quantidade de partida derapamicina na formulação. Sem se prender a uma teoria,acredita-se, que nessa configuração de frasco, a omissão doBHT provavelmente resulte em uma estabilidade aumentada daformulação em relação a uma formulação com BHT. Sem seprender a uma teoria, acredita-se que essa configuração defrasco com um volume de preenchimento de 2 ml possua umaestabilidade aumentada de rapamicina em função do headspacemenor, o que resulta em um menor grau de exposição daformulação aos componentes do ar do que um volume depreenchimento de 0,5 ml em um frasco de 2 ml.

São aqui descritas formulações líquidas de rapamicinaque incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2%p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p dePEG 4 00, em que a formulação possui um nível de oxigêniodissolvido menor ou aproximadamente igual ao nível deoxigênio dissolvido em uma formulação preparada pelo métododescrito no Exemplo 3, medido pelo método fluorimétricodescrito no Exemplo 10. São aqui descritas formulaçõeslíquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, umaformulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4%p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulaçãopossui um nível de nitrogênio dissolvido aproximadamenteigual ao nível de nitrogênio dissolvido em uma formulaçãopreparada pelo método descrito no Exemplo 3, medido pelométodo fluorimétrico descrito no Exemplo 1.

Exemplo 4

Preparação de uma solução que contém rapamicina porsonificação, rotovap, borrifação de nitrogênio e coberturade nitrogênio

O método descrito no Exemplo 3 foi realizado, mas comas etapas adicionais de cobertura da solução de rapamicinacom nitrogênio comprimido de grau médico por cerca de cincominutos após cada um de: (a) a etapa de evaporaçãorotatória para remover o etanol, (b) filtração da solução,e (c) preenchimento do frasco. Nesses experimentos, nãohouve adição de BHT às amostras. Todos os frascos eram devidro transparente de 2 ml, e foram preenchidos com 0,5 mlou 2,0 ml da formulação.

Foram feitas três réplicas desse experimento com ovolume de preenchimento de 2 ml, e duas réplicas no volumede preenchimento de 0,5 ml. A estabilidade da rapamicinafoi medida de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Foi feita a análise para cada configuração de frasco para aqual há um número na Tabela 1. Os resultados são mostradosna Tabela 1. Para a primeira e a terceira réplicasmostradas, a umidade relativa foi medida a 6 0%.Quando 0,5 ml da formulação sem BHT foi colocado em umfrasco de vidro transparente de 2 ml, as réplicas mostraramconsistência global nas observações seguintes. Sem seprender a uma teoria, acredita-se que essa configuração defrasco com um volume de preenchimento de 0,5 ml possua umaestabilidade reduzida de rapamicina do que um volume depreenchimento de 2 ml em função do maior headspace, o queresulta em um maior grau de exposição da formulação aoscomponentes do ar do que um volume de preenchimento de 2 mlem um frasco de 2 ml. Sem se prender a uma teoria,acredita-se que essa configuração de frasco com um volumede preenchimento de 0,5 ml possua estabilidade aumentada emrelação a uma formulação como no Exemplo 1, sem BHT, quefoi armazenada em vidro âmbar.

Quando 2 ml da formulação sem BHT foram colocados emum frasco de vidro transparente de 2 ml, as réplicasmostraram consistência global nas observações seguintes.Pelo menos no último ponto de tempo, essa configuração defrasco com um volume de preenchimento de 2 ml possuiestabilidade aumentada em relação a uma formulação como noExemplo 1, sem BHT, que foi armazenada em vidro âmbar. Namaioria dos pontos do tempo, essa configuração de frascocom um volume de preenchimento de 2 ml possui estabilidadeaumentada em relação a uma formulação como no Exemplo 2,sem BHT, que foi armazenada em vidro transparente. Namaioria dos pontos do tempo, essa configuração de frascocom um volume de preenchimento de 2 ml possui estabilidadeaumentada em relação a uma formulação como no Exemplo 3,sem BHT, que foi armazenada em vidro transparente.

A Fig. 2 revela esse processo para a preparação de umaformulação estável.

São aqui descritas formulações líquidas de rapamicinaque incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2%p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p dePEG 4 00, em que a formulação possui um nível de oxigêniodissolvido menor ou aproximadamente igual ao nível deoxigênio dissolvido em uma formulação preparada pelo métododescrito no Exemplo 4, medido pelo método fluorimétricodescrito no Exemplo 10. São aqui descritas formulaçõeslíquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, umaformulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4%p/p de etanol e 94% p/p de PEG 4 00, em que a formulaçãopossui um nível de nitrogênio dissolvido aproximadamenteigual ao nível de nitrogênio dissolvido em uma formulaçãopreparada pelo método descrito no Exemplo 4, medido pelométodo fluorimétrico descrito no Exemplo 1.

Exemplo 5

Quaisquer uma ou mais das formulações líquidas citadasna Tabela 2 podem ser preparadas por sonificação.Geralmente, para a preparação de uma formulação estável quecompreende um agente terapêutico que seja sensível a um oumais componentes do ar, incluindo, sem limitação, oxigênio,um ou mais dos componentes da formulação é tratado parareduzir o teor de oxigênio. Um ou mais componentes daformulação líquida são sonificados por um período de temposuficiente para desgaseificar um ou mais componentes. Um oumais componentes são sonificados antes ou depois de suacombinação com outros componentes da formulação líquida. Asonificação é realizada sob condições que retêmestabilidade do agente terapêutico em relação ao agenteterapêutico antes da sonificação. Quando um ou mais doscomponentes da formulação líquida forem sensíveis àtemperatura, a sonificação será realizada sob taiscondições em que a estabilidade de um ou mais componentessensíveis à temperatura é retida. Quando o agenteterapêutico for rapamicina, a temperatura não serápreferivelmente acima de 40 graus Celsius por um período detempo prolongado. Quando um ou mais dos componentes daformulação líquida é sensível à luz, a sonificação érealizada sob tais condições em que a estabilidade de um oumais componentes sensíveis à temperatura seja retida.

Esse método é realizado isoladamente ou em combinaçãocom um ou mais outros métodos para a produção de umaformulação estável.

Os níveis de oxigênio e nitrogênio nessas formulaçõespodem ser medidos pelo método descrito em um ou mais dosExemplos 1 ou 10.

São aqui descritas formulações líquidas de rapamicinaque incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2%p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p dePEG 400, em que a formulação possui um nível de oxigêniodissolvido menor ou aproximadamente igual ao nível deoxigênio dissolvido em uma formulação preparada pelo métododescrito no Exemplo 5, medido pelo método fluorimétricodescrito no Exemplo 10. São aqui descritas formulaçõeslíquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, umaformulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4%p/p de etanol e 94% p/p de PEG 4 00, em que a formulaçãopossui um nível de nitrogênio dissolvido aproximadamenteigual ao nível de nitrogênio dissolvido em uma formulaçãopreparada pelo método descrito no Exemplo 5, medido pelométodo fluorimétrico descrito em um ou mais dos Exemplos 1ou 10.

Exemplo 6

Quaisquer uma ou mais das formulações líquidas citadasna Tabela 2 são preparadas por um processo aqui descrito.Geralmente, para a preparação de uma formulação estável quecompreende um agente terapêutico que seja sensível a um oumais componentes do ar, incluindo, sem limitação, oxigênio,um ou mais dos componentes da formulação são tratados parareduzir o teor de oxigênio. Um ou mais componentes daformulação líquida são borrifados com um gás inerte, porexemplo, um gás nobre, incluindo, sem limitação,nitrogênio, argônio ou hélio.

Em alguns exemplos, o agente terapêutico é rapamicina,e um ou mais componentes da formulação de rapamicina sãoborrifados com um gás inerte, por exemplo, nitrogênio, emvários estágios do processo descrito nos exemplos 5-7.

A estabilidade do agente terapêutico pode ser medidade acordo com o método descrito no Exemplo 1.

São aqui descritas formulações líquidas de rapamicinaque incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2%p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p dePEG 4 00, em que a formulação possui um nível de oxigêniodissolvido menor ou aproximadamente igual ao nível deoxigênio dissolvido em uma formulação preparada pelo métododescrito no Exemplo 6, medido pelo método fluorimétricodescrito no Exemplo 10. São aqui descritas formulaçõeslíquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, umaformulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4%p/p de etanol e 94% p/p de PEG 4 00, em que a formulaçãopossui um nível de nitrogênio dissolvido aproximadamenteigual ao nível de nitrogênio dissolvido em uma formulaçãopreparada pelo método descrito no Exemplo 6, medido pelométodo fluorimétrico descrito no Exemplo 1.

Exemplo 7

Quaisquer uma ou mais das formulações líquidas citadasna Tabela 2 são preparadas por um processo aqui descrito.Geralmente, para a preparação de uma formulação estável quecompreende um agente terapêutico que seja sensível a um oumais componentes do ar, incluindo, sem limitação, oxigênio,um ou mais dos componentes da formulação são tratados parareduzir o teor de oxigênio. Um ou mais componentes daformulação líquida são cobertos com um gás inerte, porexemplo, um gás nobre, incluindo, sem limitação,nitrogênio, argônio ou hélio.

Esse método pode ser realizado isoladamente ou emcombinação com um ou mais outros métodos para a produção deuma formulação estável.

Em alguns exemplos, o agente terapêutico é rapamicina,e um ou mais componentes da formulação de rapamicina sãocobertos com um gás inerte, por exemplo, nitrogênio, emvários estágios do processo descrito nos exemplos 5-7.

A estabilidade do agente terapêutico é medida deacordo com o método descrito no Exemplo 1.

São aqui descritas formulações líquidas de rapamicinaque incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2%p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p dePEG 4 00, em que a formulação possui um nível de oxigêniodissolvido menor ou aproximadamente igual ao nível deoxigênio dissolvido em uma formulação preparada pelo métododescrito no Exemplo 7, medido pelo método fluorimétricodescrito no Exemplo 10. São aqui descritas formulaçõeslíquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, umaformulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4%p/p de etanol e 94% p/p de PEG 4 00, em que a formulaçãopossui um nível de nitrogênio dissolvido aproximadamenteigual ao nível de nitrogênio dissolvido em uma formulaçãopreparada pelo método descrito no Exemplo 7, medido pelométodo fluorimétrico descrito no Exemplo 1.

Exemplo 8

Uma suspensão estável é preparada por quaisquer um oumais dos métodos de produção de uma formulação estáveldescritos nos Exemplos 5-7. Geralmente, para a preparaçãode uma suspensão estável que compreende um agenteterapêutico que seja sensível a um ou mais componentes doar, incluindo, sem limitação, oxigênio, um ou mais doscomponentes da formulação são tratados para reduzir o teorde oxigênio. Um ou mais componentes da formulação líquidasão tratados por um ou mais de sonificação, borrifação comum gás inerte ou cobertura com um gás inerte, em que o gásinerte é um gás nobre que é nitrogênio, argônio ou hélio.

Um ou mais componentes da suspensão são entãofiltrados através de um filtro de 0,2 mícron paraesterilização. A suspensão compreende partículas de umtamanho suficientemente pequeno para ser filtrado atravésdo filtro de 0,2 mícron, ou compreende partículas que sãoesterilizadas por outros métodos conhecidos por aqueleshabilitados na técnica. As partículas são opcionalmentepartículas ou cristais de agente terapêutico puro que foramesterilizadas antes ou subseqüentemente à adição daspartículas ou dos cristais aos outros componentes daformulação. As partículas são opcionalmente tratadas comirradiação gama, ou esterilização por feixe-e, que sãoexemplos não limitantes de métodos padronizados deesterilização de sólidos usados por aqueles habilitados natécnica.

Em alguns exemplos, o agente terapêutico é rapamicina,e a suspensão é uma nano-suspensão. Em alguns exemplos, oagente terapêutico é rapamicina, e a rapamicina estápresente como partículas de rapamicina pura que sãoesterilizadas por irradiação gama ou tratamento com feixe-e.

A estabilidade do agente terapêutico pode ser medidade acordo com o método descrito no Exemplo 1.Os níveis de oxigênio e nitrogênio nessas formulaçõespodem ser medidos pelo método descrito em um ou mais dosExemplos 1 ou 10.

São aqui descritas formulações líquidas de rapamicinaque incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2%p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p dePEG 400, em que a formulação possui um nível de oxigêniodissolvido menor ou aproximadamente igual ao nível deoxigênio dissolvido em uma formulação preparada pelo métododescrito no Exemplo 8, medido pelo método fluorimétricodescrito no Exemplo 10. São aqui descritas formulaçõeslíquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, umaformulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4%p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulaçãopossui um nível de nitrogênio dissolvido aproximadamenteigual ao nível de nitrogênio dissolvido em uma formulaçãopreparada pelo método descrito no Exemplo 8, medido pelométodo fluorimétrico descrito no Exemplo 1.

Exemplo 10

Medida de oxigênio em gases dissolvidos

Como uma visão geral, o sensor de oxigênio de fibraóptica era um a sensor de fase acoplado a um fluorômetropara monitoramento da pressão parcial de oxigênio em gasese líquidos. Foi usado um método de fluorescência para medira pressão parcial de oxigênio dissolvido ou gasoso. A fibraóptica conduzia a luz de excitação produzida pelo LED azulaté o revestimento de película fina na ponta da sonda. Asonda coletava a fluorescência gerada na ponta e a conduziapor meio da fibra óptica até o espectrômetro de altasensibilidade. O grau de extinção de fluorescência estárelacionado à freqüência de colisões e, portanto, àconcentração, pressão e temperatura dos meios que contêmoxigênio.

Há relatos de que a película fina usada nas pontas dasonda não consome oxigênio, o que permite um contatocontínuo com a amostra. Adicionalmente, sensores FOXY sãosupostamente imunes à interferência causada por mudança depH ou de mudanças da força iônica, salinidade econtaminação.

A medida foi feita da seguinte forma. 0 LED azulpulsado envia luz a cerca de 475 nm até uma fibra óptica. Afibra óptica conduz a luz até a sonda de oxigênio. Aextremidade distai da ponta da sonda consiste em uma camadafina de um material sol-gel hidrofóbico. Um complexo derutênio era capturado na matriz de sol-gel, o queimobilizava o complexo de rutênio e o protegia da água. Aluz do LED excita o complexo de rutênio na ponta da sonda.0 complexo de rutênio excitado fluoresce, emitindo energiaa cerca de 600 nm.

Caso o complexo de rutênio excitado encontre umamolécula de oxigênio, a energia em excesso é transferidapara a molécula de oxigênio em uma transferência nãoradiativa, diminuindo ou extinguindo o sinal defluorescência.

A energia é coletada pela sonda e conduzida através dafibra óptica até o espectrômetro. 0 conversor AID converteesses dados analógicos em dados digitais, que são exibidosno software OOlSensors.

Exemplo 11

Níveis de oxigênio e estabilidade da formulaçãoUma formulação de 2% p/p de rapamicina, 4% p/p deetanol, 94% p/p PEG 400 foi preparada pelo método doExemplo 3, e coberta com ar ou o gás indicado na Tabela 3.A cobertura de nitrogênio resultou em 0,8% de gás oxigêniono headspace. A cobertura com ar resultou em 20,4% de gásoxigênio no headspace. A cobertura com oxigênio resultou em84,7% de gás oxigênio no headspace.

Cem ml da formulação foram preenchidos em garrafasâmbar de 100 ml e armazenados. Para cada amostra, 1 mldessa formulação foi colocado em um frasco de 2 ml. Asamostras foram borrifadas (borbulhadas) com gás oxigêniopelo período de tempo indicado na Tabela 3. Permitiu-se queas amostras equilibrassem por 24 horas, antes que opercentual de oxigênio no headspace e no gás dissolvidofosse medido pelo método descrito no Exemplo 10.

Houve 3 réplicas para a medida da estabilidade em cadaponto do tempo. Para a medida do percentual de oxigênio,houve três réplicas para os grupos de tratamento 1, 2, 3 e6, duas réplicas para os grupos de tratamento 4, 5, 7, 8 e12, e uma réplica para os grupos de tratamento 9, 10, 11 e13. As amostras foram mantidas em temperatura ambiente e noescuro antes da análise.

A estabilidade foi medida calculando-se o percentualde peso de rapamicina em um ponto do tempo em particular emrelação ao peso de rapamicina adicionado à formulaçãooriginal. A estabilidade foi medida em 1 semana, 2 semanas,1 mês e 2 meses pelo método descrito no Exemplo 1. Osresultados são mostrados na Tabela 3, e reveladosgraficamente nas Figuras 3, 4 e 5.

Sem se prender a uma teoria, amostras borrifadas comoxigênio por 10 ou 30 minutos podem apresentar umpercentual mais elevado de rapamicina em função daevaporação do etanol.

A Figura 3 mostra o percentual de oxigênio noheadspace versus o percentual de potência da fórmula em 1semana, 2 semanas, 1 mês e 2 meses para os grupos detratamento 1-13. Os grupos de tratamento foram ponderadosdentro dos tratamentos do headspace (por exemplo, todas asamostras de cada um dos grupos de tratamento 1-7, 8-12 egrupo de tratamento 13 foram ponderadas). Através de todosos grupos de tratamento, os dados ponderados apresentaramuma correlação consistente entre uma maior percentagem depotência da fórmula com uma menor percentagem de oxigêniono headspace.

A Figura 4 mostra o percentual de oxigênio nos gasesdissolvidos versus o percentual de potência da fórmula em 1semana, 2 semanas, 1 mês e 2 meses para os grupos detratamento 1-13. Os grupos de tratamento foram ponderadosdentro dos tratamentos do headspace (por exemplo, todas asamostras dos grupos de tratamento 1-7 foram ponderadas,todas as amostras dos grupos de tratamento 8-12 foramponderadas, e todas as amostras do grupo de tratamento 13foram ponderadas). Através de todos os grupos detratamento, os dados ponderados apresentaram uma correlaçãoconsistente entre uma maior percentagem de potência dafórmula com uma menor percentagem de oxigênio no headspace.

A Figura 5 mostra o percentual de potência da fórmulaem relação ao percentual de gás oxigênio no headspace paraos grupos de tratamento 1, 8 e 13 (grupos de tratamento quenão foram submetidos à borrifação com oxigênio) em 1semana, 2 semanas, 1 mês e 2 meses. Em todos os pontos dotempo, os dados ponderados apresentaram uma correlaçãoconsistente entre maior potência da fórmula com uma menorpercentagem de oxigênio no headspace.

Exemplo 12

Correlação da potência da formulação com microlitros deoxigênio no headspace por miligrama de rapamicina em umaformulação de rapamicina 2%

A quantidade de microlitros de oxigênio no headspacepor miligrama de rapamicina em uma formulação de rapamicina2% foi calculada para diversas amostras, e o efeito daquantidade de microlitros de oxigênio por miligrama derapamicina sobre a potência da formulação ao longo de umperíodo de tempo é mostrado nas Figuras 6A, 6C, 7A e 8A.

A formulação de rapamicina foi preparada como descritono Exemplo 4 para os dados na Tabela 4. A formulação derapamicina foi preparada como descrito no Exemplo 11 paraos dados na Tabela 5. Todas as formulações analisadas nasFiguras 6A, 6B, 7A, 7B, 8A e 8B foram cobertas comnitrogênio. Em particular, foram usadas amostras de volumede preenchimento de 0,5 ml da Tabela 1, que mostram umapotência de 98,6% no momento zero, e também foramutilizadas amostras de 2,0 ml de volume de preenchimento daTabela 1, que apresentam potência de 96,1% no momento zero.Para a Figura 6C, os tratamentos de cobertura foram o grupode tratamento 1 com cobertura de nitrogênio do Exemplo 11(resultando em 0,80% de gás oxigênio no headspace), o grupode tratamento 8 coberto com ar do Exemplo 11 (resultando em2 0,4% de gás oxigênio no headspace), e o grupo detratamento 13 com cobertura de oxigênio do Exemplo 11(resultando em 84,7% de gás oxigênio no headspa.ce).

A quantidade de oxigênio no headspace foi calculada daseguinte forma. A percentagem de oxigênio no headspace foideterminada com o uso da sonda de fibra óptica baseada emfluorescência descrita no Exemplo 10. Com base nopercentual de oxigênio no headspace e no volume deheadspace, a quantidade de oxigênio, em termos de μΐ, foicalculada. Por exemplo, caso o volume de headspace fosse de2,0 ml (2.000 μl) e o percentual de oxigênio medido fossede 0,8%, a quantidade de oxigênio no headspace era de 0,8%de 2,0 ml, o que eqüivale a 16 μl.

A quantidade em mg de rapamicina no volume depreenchimento foi calculada por conversão do volume dasolução em massa com o uso da densidade da solução de 1,1.A massa foi multiplicada pela concentração de rapamicina de2% na solução. Por exemplo, para um volume de preenchimentode 0,5 ml, havia 0,5 5 g de solução. Para 2% em 0,55 g, aquantidade de rapamicina no volume de preenchimento era de11 mg.

Conseqüentemente, a quantidade de oxigênio noheadspace por mg de rapamicina no volume de preenchimentofoi de 16 μΐ/ll mg ou 1,455 μΐ/mg de rapamicina.

A potência da formulação para as amostras a 250C emvários pontos do tempo foi apresentada na Tabela 3, e foiresumida junto com a quantidade em microlitros de oxigêniopor miligrama de rapamicina nas Tabelas 4 e 5. Os dados dostratamentos 1, 8 e 13 são mostrados na Tabela 5. A potênciada formulação para as amostras a 5°C e -20°C em váriospontos do tempo foi apresentada na Tabela 1, e foi resumidajunto com a quantidade em microlitros de oxigênio pormiligrama de rapamicina na Tabela 4. Observe que, embora aTabela 1 mostre uma queda percentual na rapamicina/potênciade rapamicina, essa é uma queda percentual relativa àformulação do momento zero. Dessa forma, as potências daformulação mostradas na Tabela 4 foram obtidas subtraindo-se o percentual de queda na potência de rapamicina de 100,e multiplicando-se o número resultante pela potência daformulação no momento zero.

Como pode ser observado nas Figuras 6A e 7A, os gruposcom os menores microlitros de gás oxigênio no headspace emrelação aos miligramas de rapamicina na formulação tiveramuma potência da formulação maior ao longo de períodos detempo prolongados nas temperaturas de 25 0C e 5°C. Sem seprender a uma teoria, parece que o efeito da temperaturamenor no grupo de -20°C foi maior do que o efeito do gásoxigênio no headspace em relação aos miligramas derapamicina na formulação.

Exemplo 13

Correlação entre o headspace e a proporção do volume depreenchimento com a potência da formulação

A proporção do headspace em relação ao volume depreenchimento é mostrada nas Figuras 6B, 7B e 88. Aproporção de headspace em relação ao volume depreenchimento foi calculada dividindo-se o volume deheadspace pelo volume de preenchimento. As proporções deheadspace por volume de preenchimento são mostradas naTabela 4. Observe que, embora os frascos fossem todosfrascos de 2 ml, há um volume de headspace adicional nessesfrascos, que foi levado em conta no cálculo das proporçõesde headspace em relação ao volume de preenchimento.Como pode ser observado nas Figuras 6B e 7B, os gruposcom menor headspace em relação ao volume de preenchimentotiveram uma potência da formulação maior ao longo deperíodos de tempo prolongados nas temperaturas de 25 0C e5°C. Sem se prender a uma teoria, parece que o efeito datemperatura menor no grupo de -200C foi maior do que oefeito da proporção de headspace em relação ao volume depreenchimento.

Todas as referências aqui citadas, incluindo patentes,pedidos de patentes e publicações, são aqui incorporadaspor referência em suas totalidades, seja elas previamenteincorporadas especificamente ou não.<table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table>TABELA 2

<table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table><table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table>

Claims

1. Formulação líquida caracterizada por compreender umagente ativo selecionado do grupo que consiste em umcomposto de ligação de imunofilina, um pró-fármacofarmaceuticamente aceitável deste, um análogofarmaceuticamente aceitável deste, um sal farmaceuticamenteaceitável deste, um derivado farmaceuticamente aceitáveldeste e um éster farmaceuticamente aceitável deste, aformulação líquida possuindo um percentual de oxigênio nosgases dissolvidos de, no máximo, 20%.

2. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação líquidapossui um percentual de oxigênio nos gases dissolvidos de,no máximo, 17,5%.

3. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a formulação líquidapossui um percentual de oxigênio nos gases dissolvidos de,no máximo, 16,5%.

4. Vaso lacrado caracterizado por compreender umaformulação líquida que compreende um agente ativoselecionado do grupo que consiste em um composto de ligaçãode imunofilina, um pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveldeste, um análogo farmaceuticamente aceitável deste, um salfarmaceuticamente aceitável deste, um derivadofarmaceuticamente aceitável deste e um ésterfarmaceuticamente aceitável deste, em que a formulaçãolíquida está em contato com um gás de headspace que possui,no máximo, 20% de oxigênio.

5. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que o agente ativo é selecionadodo grupo que consiste em rapamicina, SDZ-RAD, tacrolimus,everolimus, pimecrolimus, CCI-779, AP23841, ABT-578, TAFA-- 93, RAD-001, temsirolimus, AP23573, 7-epirapamicina, 7-tiometil-rapamicina, 7-epi-trimetoxifenil-rapamicina, 7-epitiometil-rapamicina, 7-desmetoxi-rapamicina, 32-desmetoxi-rapamicina, 2-desmetil-rapamicina, derivadosmonoéster de rapamicina, derivados diéster de rapamicina,- 27-oximas de rapamicina; análogos 42-oxo de rapamicina;rapamicinas bicíclicas; dímeros de rapamicina; silil éteresde rapamicina; arilsulfonatos de rapamicina, sulfamatos derapamicina, monoésteres nas posições 31 e 42, diésteres nasposições 31 e 42, 30-desmetoxi rapamicina, e pró-fármacos,análogos, sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveisdestes.

6. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que o agente ativo é selecionadodo "grupo que consiste em rapamicina, SDZ-RAD, tacrolimus,everolimus, pimecrolimus, CCI-779, AP23841, ABT-578, e saise ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes.

7. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que o agente ativo é rapamicina.

8. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que a formulação líquida está emcontato com um gás de headspace que possui, no máximo, 10%de gás oxigênio.

9. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que a formulação líquida está emcontato com um gás de headspace que possui, no máximo, 5%de gás oxigênio.

10. Formulação líquida para uso ocular caracterizadapor compreender um agente terapêutico sensível a um ou maiscomponentes do ar, em que a potência da fórmula do agenteterapêutico é de' pelo menos 8 0% por um período de pelomenos 2 semanas a 25 0C e 60% de umidade relativa, e em quea formulação não contém um conservante que seja tóxico paraum ou mais tecidos do olho.

11. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a potência da fórmula doagente terapêutico é de pelo menos 90% por um período depelo menos 2 semanas a 25°C e 60% de umidade relativa.

12. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a potência da fórmula doagente terapêutico é de pelo menos 90% por um período depelo menos 1 mês a 25°C e 60% de umidade relativa.

13. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a potência da fórmula doagente terapêutico é de pelo menos 90% por um período depelo menos 2 meses a 250C e 60% de umidade relativa.

14. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a potência da fórmula doagente terapêutico é de pelo menos 90% por um período depelo menos 3 meses a 250C e 60% de umidade relativa.

15. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a potência da fórmula doagente terapêutico é de pelo menos 90 % por um período depelo menos cerca de 3 meses a 5°C.

16. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a potência da fórmula doagente terapêutico é de pelo menos 90 % por um período depelo menos cerca de 1 ano a 5°C.

17. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a potência da fórmula doagente terapêutico é de pelo menos 90% por um período depelo menos 2 anos a 5°C.

18. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a formulação não contémum conservante.

19. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a formulação não contémum antioxidante.

20. Formulação líquida, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 15, 16 ou 17, caracterizada pelo fato de queo agente ativo é selecionado do grupo que consiste em umcomposto de ligação de imunofilina, um pró-fármacofarmaceuticamente aceitável deste, um análogofarmaceuticamente aceitável deste, um sal farmaceuticamenteaceitável deste, um derivado farmaceuticamente aceitáveldeste e um éster farmaceuticamente aceitável deste.

21. Formulação líquida, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 15, 16 ou 17, caracterizada pelo fato de queo agente ativo é selecionado do grupo que consiste emrapamicina, SDZ-RAD, tacrolimus, everolimus, pimecrolimus,CCI-77 9, AP23841, ABT-578, ciclofilinas, proteínas deligação FK506 (FKBPs) , TAFA-93, RAD-001, temsirolimus,AP23 573, 7-epirapamicina, 7-tiometil-rapamicina, 7-epi-trimetoxifenil-rapamicina, 7-epitiometil-rapamicina, 7-desmetoxi-rapamicina, 32-desmetoxi-rapamicina, 2-desmetil-rapamicina, derivados monoéster de rapamicina, derivadosdiéster de rapamicina, 27-oximas de rapamicina; análogos- 42-oxo de rapamicina; rapamicinas bicíclicas; dímeros derapamicina; silil éteres de rapamicina; arilsulfonatos derapamicina, sulfamatos de rapamicina, monoésteres nasposições 31 e 42, diésteres nas posições 31 e 42, 30-desmetoxi rapamicina, e pró-fármacos, análogos, sais eésteres farmaceuticamente aceitáveis destes.

22. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente ativo éselecionado do grupo que consiste em rapamicina, SDZ-RAD,tacrolimus, everolimus, pimecrolimus, CCI-779, AP23841,ABT-578, e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveisdestes.

23. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o agente ativo érapamicina.

24. Formulação líquida, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 11, 17 ou 23, caracterizada pelo fato de quea proporção do volume de headspace em relação ao volume daformulação líquida é de, no máximo, 1,5.

25. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a proporção do volume deheadspace em relação ao volume da formulação líquida é de,no máximo, 1,5.

26. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a proporção do volume deheadspace em relação ao volume da formulação líquida é de,no máximo, 0,5.

27. Formulação líquida, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 11, 17 ou 23, caracterizada por ter, nomáximo, 1 μl de oxigênio no headspace por miligrama doagente ativo na formulação líquida.

28. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por ter, no máximo, 1 μΐ de oxigênio noheadspace por miligrama do agente ativo na formulaçãolíquida.

29. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada por ter, no máximo, 0,5 μΐ de oxigênio noheadspace por miligrama do agente ativo na formulaçãolíquida.

30. Formulação líquida, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 5, 11 ou 15, caracterizada pelo fato de quea formulação líquida está em um recipiente que é circundadopor uma embalagem secundária para reduzir a quantidade deluz à qual a formulação líquida é exposta.

31. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada ainda por compreender um polietilenoglicol líquido.

32. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a rapamicina estápresente a 2% p/p, o polietileno glicol líquido é PEG 400 eo PEG 400 está presente a 94% p/p, e que a formulaçãolíquida ainda compreende etanol a 4% p/p.

33. Método de preparação de uma formulação estávelcaracterizado por compreender um ou mais componentes quesão sensíveis a um ou mais componentes do ar, em que ométodo compreende a redução da exposição de um ou maiscomponentes da formulação estável a um ou mais componentesdo ar, em que o método não compreende a adição de umconservante que seja tóxico para um ou mais tecidos doolho.

34. Método, de acordo com a reivindicação 33,caracterizado pelo fato de que o método compreende qualquerum ou mais de: borrifação de um ou mais componentes daformulação líquida com um gás inerte, cobertura de um oumais componentes da formulação líquida com um gás inerte,possuindo uma proporção do volume de headspace em relaçãoao volume da formulação líquida de, no máximo, 1,5, e quepossui, no máximo, 1 μΐ de oxigênio no headspace pormiligrama do agente ativo na formulação líquida.

35. Método, de acordo com a reivindicação 33,caracterizado pelo fato de que um ou mais componentes do araos quais um ou mais componentes da formulação estável sãosensíveis é oxigênio.

36. Método, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de que o gás inerte é um gás nobre.

37. Método, de acordo com a reivindicação 36,caracterizado pelo fato de que o gás nobre é nitrogênio.

38. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 36 ou 37, caracterizado pelo fato de que ométodo compreende a cobertura de um ou mais componentes daformulação líquida com o gás inerte e que possui umaproporção do volume de headspace em relação ao volume daformulação líquida de, no máximo, 1,5.

39. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 3 6 ou 37, caracterizado pelo fato de que oagente ativo é selecionado do grupo que consiste emrapamicina, SDZ-RAD, tacrolimus, everolimus, pimecrolimus,CCI-779, AP23841, ABT-578, ciclofilinas, proteínas deligação FK506 (FKBPs), TAFA-93, RAD-001, temsirolimus,AP23573, 7-epirapamicina, 7-tiometil-rapamicina, 7-epi-trimetoxifenil-rapamicina, 7-epitiometil-rapamicina, 7-desmetoxi-rapamicina, 32-desmetoxi-rapamicina, 2-desmetil-rapamicina, derivados monoéster de rapamicina, derivadosdiéster de rapamicina, 27-oximas de rapamicina; análogos- 42-oxo de rapamicina; rapamicina bicíclica; dimeros derapamicina; silil éteres de rapamicina; arilsulfonatos derapamicina, sulfamatos de rapamicina, monoésteres nasposições 31 e 42, diésteres nas posições 31 e 42, 30-desmetoxi rapamicina, e pró-fármacos, análogos, sais eésteres farmaceuticamente aceitáveis destes.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39,caracterizado pelo fato de que a formulação líquidacompreende rapamicina.

41. Método para tratamento, prevenção ou retardo dosurgimento de uma doença ou condição do olho em umindivíduo, o método caracterizado por compreender aadministração ao olho do indivíduo de uma formulaçãolíquida de qualquer uma das reivindicações 10, 21 ou 32.

42. Método, de acordo com a reivindicação 41,caracterizado pelo fato de que a doença ou condição do olhoé uma neovascularização coroidiana, degeneração macularrelacionada à idade, uveíte, conjuntivite alérgica, olhoseco, glaucoma, retinite pigmentosa, doença oclusiva daveia central da retina, doença vascular retiniana, edemamacular, neovascularização iriana, retinopatia diabética,neovascularização corneana, ou rejeição a enxertoscorneanos.

43. Método, de acordo com a reivindicação 42,caracterizado pelo fato de que a doença ou condição do olhoé degeneração macular relacionada à idade em um ser humano,e o agente terapêutico compreende rapamicina, em que aformulação líquida é administrada em um dos olhos doindivíduo ou proximal a um dos olhos do indivíduo.

44. Método, de acordo com a reivindicação 43,caracterizado pelo fato de que a formulação líquida liberauma quantidade terapeuticamente eficaz de rapamicina ao serhumano por pelo menos 3 0 dias após a administração.

45. Método, de acordo com a reivindicação 43,caracterizado pelo fato de que a formulação líquida é umaformulação farmacêutica estável e é administrada a ummembro do grupo que consiste no vítreo, na conjuntiva,entre a esclera e a conjuntiva, na esclera ou proximal àesclera, subtenoniana, retrobulbar e justaescleralposterior.

46. Método, de acordo com a reivindicação 43,caracterizado pelo fato de que a formulação líquida é umaformulação farmacêutica estável e é administrada no olhotopicamente.

47. Método, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado pelo fato de que a formulação líquida éadministrada no vítreo do olho do ser humano.

48. Método, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado pelo fato de que a formulação líquida éadministrada entre a esclera.e a conjuntiva do olho do serhumano.

49. Método, de acordo com a reivindicação 48,caracterizado pelo fato de que a formulação líquida éadministrada a um olho que possui acuidade visual de pelomenos cerca de 20/40.

50. Método, de acordo com a reivindicação 47,caracterizado pelo fato de que a degeneração macularrelacionada à idade é degeneração macular relacionada àidade úmida.

51. Método, de acordo com a reivindicação 48,caracterizado pelo fato de que a degeneração macularrelacionada à idade é degeneração macular relacionada àidade úmida.

52. Método, de acordo com a reivindicação 47,caracterizado pelo fato de que a degeneração macularrelacionada à idade é degeneração macular relacionada àidade seca.

53. Método, de acordo com a reivindicação 48,caracterizado pelo fato de que a degeneração macularrelacionada à idade é degeneração macular relacionada àidade seca.

54. Vaso lacrado, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato de queo vaso lacrado é uma seringa preenchida.