ES2336041T3 - Procedimiento para la preparacion de la 2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclohexenona. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclohexenona de Fórmula I **(Ver fórmula)** que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar la N-hidroximorfolina de Fórmula V **(Ver fórmula)** con la ciclohexenona de Fórmula II **(Ver fórmula)** en presencia de un agente oxidante obteniendo de este modo una isoxazolidina de Fórmula IV **(Ver fórmula)** y ii) transformar la isoxazolidina de Fórmula IV en la 2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclohexenona.
Description
Procedimiento para la preparación de la
2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclohexenona.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de la
2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclohexenona
partiendo de la N-hidroximorfolina. La presente
invención se refiere asimismo a un nuevo procedimiento para la
preparación de hidroxilaminas, en particular de la
N-hidroximorfolina.
El compuesto
2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclohexenona
de Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
conocido asimismo como
BTG-1675A, es una sustancia que se ha dado a conocer
recientemente en la solicitud de patente internacional n.º
PCT/GB2004/002324 (publicación n.º WO2004/111021) como medicamento
en el tratamiento de la depresión y la ansiedad, en particular en
el tratamiento de la ansiedad provocada por la abstinencia de
benzodiacepinas o provocada al cesar repentinamente la
administración de sustancias tales como la nicotina, el alcohol y la
cocaína.
\vskip1.000000\baselineskip
Según documento internacional, la
BTG-1675A se obtiene utilizando un procedimiento
mediante el que se realiza la reacción entre una nitrona, es decir
un compuesto de Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
y la ciclohexenona de Fórmula
III
\newpage
Específicamente, en el documento internacional,
la BTG-1675A se obtiene utilizando un procedimiento
que proporciona las etapas siguientes
a) la oxidación del morfolina a fin de producir
el compuesto de Fórmula II, mediante una reacción de oxidación
catalizada;
b) la adición de ciclohexenona; y
c) el aislamiento y la purificación de la
BTG-1675A mediante destilación y cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe en el ejemplo 1 de dicha
solicitud internacional, la etapa a) de la reacción se produce a
una temperatura de reacción de 0ºC durante aproximadamente una hora
y media, utilizando un excedente de peróxido de hidrógeno como
oxidante y tungstato sódico como catalizador. En el mismo recipiente
de reacción, se añade a continuación la ciclohexenona (de Fórmula
III) de la etapa b) y la ciclohexenona reacciona con la nitrona de
Fórmula II, que se forma in situ tras la etapa a), durante 48
horas adicionales en un intervalo de temperatura comprendido entre
la temperatura ambiente y 100ºC. Posteriormente, se caliente la
mezcla de la reacción a una temperatura de aproximadamente 55ºC
durante dos horas y a continuación a 65ºC durante 2 horas
adicionales. Tal como se indica en el documento, se obtiene la
formación de un producto intermedio de Fórmula IV (compuesto de
adición cíclica),
a partir del que se obtiene el
compuesto de la invención in situ tanto mediante protonación
o mediante una reacción catalizada
básica.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque dicho procedimiento es muy sencillo en su
realización, adolece del inconveniente de producir únicamente unos
pocos granos de BTG-1675A con un rendimiento de sólo
aproximadamente un 14%, lo que lo convierte en inapropiado para su
aplicación a escala industrial. Además, dicho rendimiento del 14% se
obtiene gracias a un complejo procedimiento de purificación
cromatográfica que produce una cantidad considerable de productos
residuales.
Se han realizado muchos intentos con el objetivo
de realizar modificaciones en las condiciones de la reacción o
aplicando métodos recientes de transformación de la morfolina en
nitrona, es decir, el compuesto de Fórmula II. Todos estos intentos
han resultado inútiles, ya que a partir del análisis de la mezcla de
la reacción se demostró una oxidación incompleta de la morfolina,
una escasa transformación del compuesto de Fórmula IV, la presencia
de una cantidad elevada de N-hidroximorfolina, una
descomposición dispersa de la materia bruta de la reacción en la
destilación, obteniéndose sustancialmente una producción escasa del
compuesto de interés (Forcato, M.; Nugent, W. A.; Licini, G.
Tetrahedron Lett. 2003, 44, 49; Murray, R. W.; Iyanar, K. J. Org.
Chem.1996, 61, 8099; Goti, A.; Nannelli, L. Tetrahedron Lett. 1996,
37, 6025).
Existe todavía la necesidad de un procedimiento
que permita obtener la BTG-1675A en una cantidad de
cien gramos y que, por lo tanto, sea apto para una producción a
escala industrial.
Por lo tanto, constituye un objetivo de la
presente invención obtener una cantidad elevada de
BTG-1675A mediante un procedimiento ventajoso para
la producción a escala industrial.
Constituye un objetivo adicional de la presente
invención la obtención del compuesto BTG-1675A con
un rendimiento y pureza elevados de modo que se pueda utilizar como
medicamento.
\newpage
Dichos objetivos se han alcanzado mediante un
procedimiento tal como se indica en la reivindicación 1. El
procedimiento según la presente invención comprende las etapas
de:
i) hacer reaccionar la
N-hidroximorfolina de Fórmula V
con la ciclohexenona de Fórmula
III
en presencia de un agente oxidante
obteniéndose de este modo una isoxazolidina de Fórmula
IV
y
ii) transformar la isoxazolidina de Fórmula IV
en el compuesto BTG-1675A.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la presente invención, la etapa i) se
produce preferentemente en presencia de óxidos metálicos tales como
óxido de mercurio, dióxido de plomo, dióxido de manganeso activado y
óxido de plata.
En particular, el óxido de mercurio permite una
oxidación efectiva de la N-hidroximorfolina según la
presente invención. Sin embargo, se estima que su transformación
durante la oxidación en mercurio metálico resulta ligeramente
ventajosa en un procedimiento a gran escala debido a la elevada
toxicidad del mercurio metálico. El dióxido de manganeso activado
causa menos problemas con respecto a su toxicidad, pero requiere una
manipulación difícil de los dióxidos de manganeso que se producen
en la reacción y cuya eliminación mediante filtración desde los
aparatos resulta complicada.
En el intento de encontrar soluciones
alternativas, los inventores de la presente invención han
descubierto sorprendentemente que los derivados éster y amida del
ácido azodicarboxílico constituyen unos agentes oxidantes óptimos
que permiten la oxidación de la N-hidroximorfolina
en presencia de ciclohexenona alcanzando unos rendimientos
comparables a los que se pueden obtener con el óxido de mercurio o
el dióxido de manganeso activado sin que adolezcan de sus
inconvenientes. Entre los derivados éster, se pueden mencionar el
dietilazodicarboxilato, el diisopropilazodicarboxilato,
dietilazodicarboxilato soportado en un material polimérico, el
di-terc-butilazodicarboxilato y el
dibencilazodicarboxilato. Entre los derivados amida del ácido
azodicarboxílico, se pueden citar la azodicarboxamida,
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina y el derivado cíclico
1-fenil-1,2,4-triazolin-2,5-diona.
En otro aspecto adicional de la presente
invención, la presente invención se refiere a la utilización e los
derivados éster y amida del ácido azodicarboxílico como agentes
oxidantes. En particular, los derivados éster y amida del ácido
azodicarboxílico se pueden utilizar en la oxidación de la
hidroxilamina. En la presente descripción, el término
"hidroxilamina" se entiende como una cadena amina secundaria
que presenta una cadena alicíclica o cíclica y que es un grupo
N-hidroxi sustituido. Más preferentemente, dichos
derivados se utilizan en la oxidación de la
N-hidroximorfolina según la reivindicación 21.
Preferentemente, el agente oxidante del
procedimiento según la presente invención es la azodicarboxamida.
Dicha sustancia resulta conocida en la industria como agente
antiespumante para polímeros y como aditivo para el pan. El coste
de la azocarboxamida es reducido, en particular si se compara con el
óxido de mercurio y el dióxido de manganeso activado, que, aparte
de resultar más costosos en el mercado, se utilizan generalmente en
una cantidad muy abundante. Ventajosamente, la azodicarboxamida,
utilizada en la etapa i) del procedimiento según la presente
invención, se transforma en hidrazodicarboxamida, que es un sólido
sustancialmente insoluble en la mezcla de la reacción y, por lo
tanto, se puede retirar fácilmente mediante filtración. Más
ventajosamente, la hidrazodicarboxamida obtenida de este modo se
puede volver a transformar en azodicarboxamida, mediante una
reacción de oxidación con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o
electroquímicamente. De este modo, el procedimiento según la
presente invención, cuando el agente oxidante es la
azodicarboxamida, puede proporcionar una etapa de reciclado del
agente oxidante mediante la transformación de la
hidrazodicarboxamida en azodicarboxamida.
La reacción entre la
N-hidroximorfolina y la ciclohexenona en presencia
del agente oxidante de la etapa i) se produce preferentemente en un
período inferior a una hora y a una temperatura comprendida entre 40
y 100ºC, aún más preferentemente a aproximadamente 70ºC. La reacción
de la etapa i), además del agente oxidante, permite unos
rendimientos del producto de Fórmula IV superiores a por lo menos el
50% y cuando el agente oxidante se selecciona de entre el grupo que
consiste en el óxido de mercurio, el óxido de manganeso activado y
la azodicarboxamida, el rendimiento será preferentemente
aproximadamente del 75%.
La N-hidroximorfolina es un
compuesto conocido que resulta accesible por distintas vías (O'Neil,
I.A.; Cleator, E. T Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8247; Rogers M. A.
T. J Chem. Soc. 1955, 769). Se descubrió sorprendentemente que
resulta posible obtener la N-hidroximorfolina
mediante una vía de síntesis alternativa a las conocidas,
obteniéndose de este modo con unos niveles de rendimiento y de
pureza aptos para el objetivo según el procedimiento y de un modo
más ventajoso. En otro aspecto, por lo tanto, la presente invención
se refiere a un procedimiento para obtener hidroxilaminas, que
comprende la etapa de hacer reaccionar una amina secundaria con un
agente oxidante en exceso, en presencia de una cantidad catalítica
de una cetona que sea particularmente electrófila. El término
"cetona particularmente electrófila" se entiende como un
compuesto orgánico cetónico capaz de aceptar electrones tal como,
por ejemplo, el trihidrato de hexafluoroacetona, la ninhidrina;
preferentemente es el trihidrato de hexafluoroacetona.
Preferentemente, según la presente invención dicho procedimiento
permite obtener la N-hidroximorfolina. El producto
N-hidroximorfolina se obtiene de este modo partiendo
de la morfolina, con un rendimiento del 95% y una pureza del
85%.
Ventajosamente, la
N-hidroximorfolina se puede purificar adicionalmente
precipitando la sal que forma con el ácido
p-toluenosulfónico. La
N-hidroximorfolina se obtiene de este modo mediante
la descomposición con carbonato sódico en acetona. El rendimiento
según este procedimiento es de aproximadamente el 60% con respecto a
la morfolina inicial.
A fin de obtener la
N-hidroximorfolina según la reivindicación 16, el
agente oxidante es preferentemente peróxido de hidrógeno o el
complejo formado por el peróxido de hidrógeno y la urea. Más
preferentemente, dicho agente oxidante es peróxido de hidrógeno en
exceso.
Preferentemente la reacción de oxidación de la
morfolina a N-hidroximorfolina se produce a una
temperatura comprendida entre 20 y 80ºC, más preferentemente a
aproximadamente 50ºC.
La N-hidroximorfolina obtenida
según la presente invención, tanto en bruto como purificada, se
utiliza preferentemente como reactivo inicial para obtener la
BTG-1675A según la presente invención. Según dicho
procedimiento, mediante la reacción con la ciclohexenona en
presencia de un agente oxidante, la
N-hidroximorfolina se transforma en isoxazolidina
de Fórmula IV, que se transforma en BTG-1675A en la
etapa siguiente ii). Dicha reacción de transformación se activa
ventajosamente tanto térmicamente como mediante una catálisis
básica.
En el caso de la catálisis básica, cuando se
utiliza un catalizador básico débil, por ejemplo trietilamina en
metanol o una cantidad estequiométrica de NaOH en metanol, la
BTG-1675A se forma lentamente, produciéndose una
mezcla en equilibrio en la que el compuesto de Fórmula IV y la
BTG-1675A se encuentran en una proporción de 2:3.
Ventajosamente se puede utilizar un exceso de metóxido sódico a fin
de variar el equilibrio con respecto al
BTG-1675A.
En la presente invención a partir de la reacción
activada mediante la catálisis básica, preferentemente con
trietilamina en metanol caliente, se puede obtener ventajosamente la
BTG-1675A como un compuesto puro con un rendimiento
del 45% mediante la trituración en un hidrocarburo aromático, siendo
la isoxazolidina de Fórmula IV considerablemente más soluble. A
partir de la evaporación de la disolución madre de la trituración,
se puede obtener ventajosamente la BTG-1675A pura.
De este modo, según la presente invención, al considerar la
cantidad de material recuperado que no se ha transformado, resulta
por lo tanto posible obtener una transformación de la isoxazolidina
en la BTG-1675A con un rendimiento de
aproximadamente el 90%. Preferentemente el hidrocarburo aromático
para la trituración es tolueno o benceno, más preferentemente
tolueno.
La transformación de la isoxazolidina de Fórmula
IV en el compuesto BTG-1675A y la posterior
trituración en un hidrocarburo aromático resultan, en el
procedimiento según la presente invención, unas soluciones
ventajosas y útiles para obtener la BTG-1675A a
escala industrial.
A continuación se proporcionan unos ejemplos de
preparación de la N-hidroximorfolina y la
BTG-1675A, que se facilitan únicamente a título de
ejemplo no limitativo.
A una disolución que contenía morfolina (174 ml,
2 moles) y trihidrato de hexafluoroacetona (3 ml, 21 mmoles) en
acetona (350 ml), que se mantenía en agitación mecánica en un matraz
de tres bocas con el fondo redondo (que asciende a un condensador
de reflujo), se añadió H_{2}O_{2} (200 ml de una disolución al
30%, 3,6 moles) gota a gota. Después de la adición se continuó con
un aumento gradual de temperatura y, tras la adición de
aproximadamente 50 ml, la disolución empezó a ascender
enérgicamente; se ajustó la adición de tal modo que se mantuviera
constante el reflujo. Cuando se finalizó la adición, se dejó la
disolución agitándose durante una hora y a continuación se evaporó
bajo una presión reducida mediante un evaporador giratorio, mientras
se mantenía la temperatura del baño a 50ºC. Se suspendió el residuo
de un color amarillo rojizo procedente de la evaporación en acetato
de etilo (500 ml) y se saturó la mezcla con cloruro sódico; la fase
orgánica de la disolución (la capa superior) se separó a
continuación y se extrajo dos veces la fase acuosa con diacetato de
etilo (250 ml). Los extractos orgánicos recogidos se secaron en
carbonato sódico anhidro (20 g) y se evaporaron a una presión
reducida con el evaporador giratorio, mientras se mantenía la
temperatura del baño a 50ºC. A continuación se obtuvo la
N-hidroximorfolina en bruto (190 g, 92%, rendimiento
85%, pureza, estando el resto constituido principalmente por
morfolina sin reaccionar). A continuación se utilizó la
N-hidroximorfolina en bruto para la preparación de
la BTG-1675A.
Se disolvió la muestra en acetona (10 ml); en la
disolución obtenida y calentada de este modo, se disolvió ácido
p-toluenosulfónico (1,9 g, 10 mmoles); a partir de
la mezcla dispuesta a 4ºC, se separó el
p-toluenosulfonato de la
N-hidroximorfolina (1,9 g, 65%) como un sólido
cristalino blanco: p. m. 152-154ºC.
^{1}H-NMR (DMDO-d_{6}) 2,27
(3H, s), 1,54 (2H, m) 3,54-3,69 (4H, m), 3,97
(2H,m), 7,14 (2H, d, J = 8 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8 Hz),
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 20,9, 55,5, 62,6, 125,6,
128,5, 138,6, 144,6. La sal obtenida de este modo se añadió a una
suspensión de carbonato sódico anhidro (1 g, 10 mmoles) en acetona
(20 ml) y la mezcla se agitó magnéticamente durante 12 horas; a
continuación se retiró el sólido por filtración y a partir de la
evaporación del filtrado, se obtuvo la
N-hidroximorfolina (0,65 g, 100%) purificada como un
aceite incoloro. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) 2,54 (2H,
t, J = 11 Hz), 3,04 (2H, d, J = 11 Hz) 3,49, (2H, t, J = 11 Hz),
3,80 (2H, d, J = 11 Hz), 7,9 (1H, bs).
^{13}C-NMR(CDCl_{3}): 58,9, 66,6.
Etapa
i)
Una mezcla que contenía la
N-hidroximorfolina en bruto obtenida en el Ejemplo 1
(190 g), 2-ciclohexenona (120 ml, 1,25 moles) y
azodicarboxamida (235 g, 2 moles) en acetato de etilo (500 ml), que
se mantuvo en agitación mecánica en un matraz de fondo redondo que
ascendía a un condensador de reflujo, se calentó cuidadosamente
hasta que la reacción resultó exotérmica, permitiendo de este modo
que la mezcla ascendiera espontáneamente; al finalizar el
calentamiento espontáneo, se calentó la mezcla a reflujo durante 4
horas. En este período, el sólido amarillo brillante de
azodicarboxamida se transformó en un sólido blanquecino. El
contenido todavía caliente del matraz de fondo redondo se traspasó
a continuación a una columna de cristal que presentaba un tabique
poroso y se filtró la disolución aplicando presión; el sólido de la
columna se lavó con acetato de etilo caliente (400 ml). Los
filtrados recogidos se evaporaron bajo una presión reducida para
obtener un residuo semisólido al que se añadió metanol (200 ml); en
primer lugar se calentó la mezcla a fin de triturar la masa
semisólida y solubilizar la fracción aceitosa, a continuación se
dejó enfriar hasta -20ºC; la isoxazolidina de Fórmula IV (130 g,
54% con respecto a la ciclohexenona) se recogió como un sólido
cristalino incoloro; p. m. 101-102ºC.
^{13}C-NMR (CDCl_{3}) 17,8, 28,1, 39,2, 50,4,
53,2, 64,6, 65,6, 66,1, 76,0, 210,9.
Etapa
ii)
Una mezcla que consistía en la isoxazolidina de
Fórmula IV obtenida tal como se ha descrito en la etapa i) (500 g,
2,5 moles), trietilamina (100 mL) y metanol (1 L) se calentó hasta
el reflujo durante 24 horas y de este modo se evaporó bajo una
presión reducida. Se suspendió el residuo en tolueno (1,3 l) y se
evaporó una parte del disolvente bajo una presión reducida en un
evaporador giratorio (temperatura del baño: 70ºC) hasta que el
destilado se volvió claro; el volumen de la mezcla se ajustó a
aproximadamente 800 ml, añadiendo tolueno y la mezcla se enfrió en
un baño de agua y hielo. Se recogió el precipitado por filtración al
vacío y se lavó una vez con tolueno frío para proporcionar una
mezcla de isoxazolidina de Fórmula IV y BTG-1675A
como una masa cristalina incolora (490 g, 98%). Se suspendió la
masa en tolueno (1 l) calentado previamente a 70ºC y se mantuvo la
mezcla bajo una agitación enérgica mientras se dejaba para que se
volviera a equilibrar con la temperatura ambiente; el sólido,
recogido por filtración al vacío, todavía se sometió dos veces al
ciclo de trituración descrito anteriormente en tolueno caliente
seguido por el enfriamiento y la filtración; de este modo, se
obtuvo la BTG-1675A pura (230 g, 46%, 90% basándose
en la cantidad de mezcla de isoxazolidina y
BTG-1675A recogida; pureza superior al 98%) como un
sólido cristalino de un color blanco hielo; p. m.
127-128ºC. ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
1,96 (2H, m), 2,41 (4H, m), 2,83 (1H, dt, J = 3,5 y 11,5 Hz), 3,06
(1H, t, J = 11,5 Hz), 3,20 (1H, d, J = 11 Hz),
3,54-3,90 (4H, m), 5,45 (1H, bs), 7,12 (1H, t, 4,3
Hz), ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): 23,2, 26,5, 38,9,
58,9, 64,5, 67,2, 71,9, 136,2, 148,8, 199,1. Se evaporaron los
filtrados recogidos que procedían de las trituraciones para
proporcionar un residuo del que se obtuvo una mezcla que consistía
en isoxazolidina y BTG-1675A en una proporción de
5:1 (245 g, 49%) por trituración en éter etílico frío.
Tal como representa el ejemplo anterior, el
procedimiento según la presente invención permite obtener la
2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclohexenona
en una cantidad de unos centenares de gramos y con unos rendimientos
elevados, lo que hace que el procedimiento según la presente
invención resulte útil para producir la BTG-1675A a
escala industrial.
Además, la BTG-1675A obtenida
mediante el procedimiento según la presente invención se puede
purificar y utilizar ventajosamente como medicamento.
La presente invención se ha descrito haciendo
referencia a dos ejemplos de preparación, pero se pueden realizar
modificaciones, tal como la utilización de un agente oxidante
distinto, sin apartarse del alcance de protección de las
reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente lista de referencias citadas por el
solicitante se proporciona únicamente para la comodidad del lector.
No forma parte del documento de patente europea. Aunque se han
recopilado las referencias con gran esmero, no se pueden descartar
errores u omisiones y la EPO (Oficina Europea de Patentes) declina
toda responsabilidad en este sentido.
- \bullet GB 2004002324 W [0002]
- \bullet WO 2004111021 A [0002]
\bulletForcato, M.; Nugent, W.
A.; Licini, G. Tetrahedron Lett., 2003, vol.
44, 49 [0007]
\bulletMurray, R. W.; Iyanar,
K. J. Org. Chem., 1996, vol. 61, 8099 [0007]
\bulletGoti, A.; Nannelli, L.
Tetrahedron Lett., 1996, vol. 37, 6025 [0007]
\bulletO'Neil, I.A.; Cleator,
E. T. Tetrahedron Lett., 2001, vol. 42, 8247
[0018]
\bulletRogers M. A. T. J Chem.
Soc., 1955, 769 [0018]
Claims (22)
1. Procedimiento para la preparación de
2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclohexenona
de Fórmula I
que comprende las etapas
de:
i) hacer reaccionar la
N-hidroximorfolina de Fórmula V
con la ciclohexenona de Fórmula
II
en presencia de un agente oxidante
obteniendo de este modo una isoxazolidina de Fórmula
IV
y
ii) transformar la isoxazolidina de Fórmula IV
en la
2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclohexenona.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1 en el
que el agente oxidante se selecciona de entre el grupo que consiste
en óxidos metálicos, ésteres y amidas del ácido
azodicarboxílico.
3. Procedimiento según la reivindicación 2 en el
que el agente oxidante se selecciona de entre el grupo que consiste
en óxido de mercurio, dióxido de plomo, dióxido de manganeso
activado, óxido de plata, dietilazodicarboxilato,
diisopropilazodicarboxilato y azodicarboxamida.
4. Procedimiento según la reivindicación 3 en el
que el agente oxidante es óxido de mercurio o dióxido de manganeso
activado.
5. Procedimiento según la reivindicación 3 en el
que el agente oxidante es azodicarboxamida.
6. Procedimiento según la reivindicación 5 que
comprende además una etapa de reciclado del agente oxidante
azodicarboxamida mediante la separación del producto de la reacción
hidrazodicarboxamida obtenido en la etapa i) y su transformación en
azodicarboxamida.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la etapa i) se produce en menos de
una hora y a una temperatura comprendida entre 40 y 100ºC,
preferentemente a aproximadamente 70ºC.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que rendimiento de la isoxazolidina de
Fórmula IV es superior a por lo menos el 50%.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 4, 5 y 8 en el que el rendimiento de la
isoxazolidina es aproximadamente del 75%.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que la conversión de la etapa ii) se
realiza térmicamente o mediante catálisis básica.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que la conversión se realiza por catálisis básica mediante un
catalizador básico seleccionado de entre la trietilamina en metanol
y el NaOH en metanol.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 ó 11 en el que la
2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclohexenona
se obtiene pura por trituración en un hidrocarburo aromático.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el hidrocarburo aromático es tolueno o benceno.
14. Procedimiento según la reivindicación 13 en
el que el hidrocarburo aromático es tolueno.
15. Procedimiento según la reivindicación 14 en
el que la
2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclohexenona
se obtiene con un rendimiento de aproximadamente el 45%.
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que la
N-hidroximorfolina de la etapa i) es la
N-hidroximorfolina obtenida mediante el
procedimiento que comprende la etapa de hacer reaccionar la
morfolina con un agente oxidante en exceso, en presencia de unas
cantidades catalíticas de una cetona particularmente
electrófila.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que el agente oxidante es peróxido de hidrógeno en exceso o un
complejo constituido por peróxido de hidrógeno y urea.
18. Procedimiento según la reivindicación 17 en
el que el agente oxidante es peróxido de hidrógeno en exceso.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 18, en el que la cetona particularmente
electrófila es el trihidrato de hexafluoroacetona o la
ninhidrina.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que la cetona particularmente electrófila es el trihidrato de
hexafluoroacetona.
21. Utilización de un derivado éster o amida del
ácido azodicarboxílico para oxidar la
N-hidroximorfolina.
22. Utilización según la reivindicación 21, en
la que el derivado amida del ácido azodicarboxílico es la
azodicarboxamida.
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