BRPI0708349A2

BRPI0708349A2 - composição farmacéutica e uso de peptìdeos

Info

Publication number: BRPI0708349A2
Application number: BRPI0708349-1A
Authority: BR
Inventors: Berlanga Acosta Jorge; Cibrian Vera Danay; Garcia Del Barco Herrera Diana; Enrique Guillén Nieto Gerardo; Suarez Alba José; Lopez Mola Ernesto; Selman-Housein Sosa Manuel; Vazquez Castillo Mariela
Original assignee: Centro De Ingeniería Genética Y Biotecnologia
Priority date: 2006-02-28
Filing date: 2007-02-23
Publication date: 2011-05-24
Also published as: KR20080100378A; AU2007219568A1; CN101426517A; JP2009528302A; EP1994939B1; RU2465913C2; BRPI0708349B1; CA2644431A1; EP1994939A1; JP5426175B2; US20090221512A1; CN101426517B; MX2008011140A; US20110230415A1; CA2644431C; US8722626B2; BRPI0708349B8; WO2007098715A1; RU2008138561A; CU23592A1

Abstract

COMIPOSIçãO FARMACêUTICA E USO DE PEPTìDEOS A presente invenção se relaciona com o uso de peptídeossecretagogos os quais administrados em uma composição farmacêutica de forma reiterada previnem e eliminam os depósitos de material fibrótico patológico em tecidos parenquimatosos internos como figado, pulmões, esófago, intestino delgado, rins, vasos sanguíneos, articulações, além de formas sistêmicas de fibrose cutânea de qualquer etiopatogenia. Adicionalmente estes peptídeos impedem e eliminam o depósito de material amilóideo e hialino em qualquer de suas formas químicas e manifestações tecidulares; entre outras do cérebro, cerebelo, vasos sanguíneos, figado, intestinos, rins, baço, pâncreas, articulações, e a pele. Desta forma corrige-se a disfunção de células, tecidos e órgáos afetados por estes depósitos anormais. Os peptídeos da presente invenção administrados por infiltração ou tópicos contribuem a prevenir e eliminar os quelóides e as cicatrizes hipertróficas na pele por seqúelas de queimaduras, e outros traumas cutâneos.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE PEPTÍDEOS"Campo da Técnica

A presente invenção se refere ao campo da indústriafarmacêutica e à medicina, mais especificamente com o uso de peptídeossecretagogos os quais administrados em uma composição farmacêutica deforma reiterada, previnem e eliminam os depósitos de material fibróticopatológico em tecidos parenquimatosos internos como fígado, pulmões,esôfago, intestino delgado, rins, vasos sangüíneos, articulações, além deformas sistêmicas de fibrose cutânea de qualquer etiopatogenia.Estado da Técnica Anterior

Os processos de fibroses são um conjunto de entidadespatológicas de caráter mono-orgânico ou sistêmico que se caracterizam pelodepósito anormal de matriz extracelular no parênquima de quase todos osórgãos internos, os vasos sangüíneos, ou a pele. Estas são consideradas comoa resultante de complexos processos de base auto-imune ou de respostasintersticiais a eventos imitativos e inflamatórios prolongados. Em sentidogeral, ocorre um depósito excessivo de material colágeno no parênquima porcélulas intersticiais efetoras, ou a partir do material estromático que seexpande e oblitera o tecido funcional. As células efetoras destes processos sãode origem mesenquimatosa e costumam ser bastante específicas de acordocom o tecido afetado. Em sentido geral atribui-se aos miofibroblastos osprocessos de fibroses patológicas. Os mecanismos que favorecem aimplantação das fibroses são complexos, e resultam ainda pouco conhecidos.De todas formas, com independência do órgão alvo em questão insiste-se naparticipação do fator de crescimento transformante tipo beta (TGF- β), dofator de crescimento derivado do tecido conectivo (CTGF) e do fator decrescimento derivado de plaquetas (PDGF). As fibroses em longo prazo sãogeralmente mortais e não têm cura até o presente. A seguir serão abordadosalguns aspectos teóricos referidos aos processos de fibroses em alguns órgãos(Ding J, Yu J, Wang C, Hu W, Li D, Luo E, Luo H, Yu H. Ginkgo bilobaextract alleviates liver fibrose induced by CCl4 in rats. Liver International2005: 25: 1224-1232.) (Friedman SL. Reversal of hepatic fibrose - Fact orfantasy? Hepatology. 2006 Jan 30;43(S1):S82-S88)

Fibrose hepática

Quando se ocasiona um dano ao fígado, a respostainflamatória e a remodelação da matriz extracelular (ME) restauram a funçãoe a arquitetura normal deste órgão. No entanto, quando o dano persiste, existeum desequilíbrio entre os fatores, que tentam reparar e chegar à resolução doproblema ocasionando uma alteração na regulação da ME e provocando asíntese excessiva de seus componentes. O fígado é o principal órgãoenvolvido na regulação do metabolismo, no processo de filtragem do sangue ena regulação hormonal. As células estreladas hepáticas (HSC) localizam-se noespaço que se forma entre as células endoteliais e os hepatócitos, chamadoespaço de Disse ou espaço sinusoidal, desde onde rodeiam às célulasendoteliais com seus longos processos citoplasmáticos. As HSC são capazesde sintetizar e secretar componentes da ME e representam uma fonteimportante em processos fibróticos. Estas células se caracterizam peloarmazenamento de ésteres retinílico, a síntese de fatores de crescimento eoutras citocinas, além de seu papel na regulação do fluxo sangüíneosinusoidal. As HSC podem passar de um estado quiescente a um estado ativoque é induzido pela secreção parácrina de citocinas inflamatórias, pelaprodução de espécies reativas do oxigênio ou bem por mudanças na estruturada ME que ocasionam mudanças no fenótipo celular. Durante sua ativação asHSC se diferenciam aos miofibroblastos adquirindo uma forma alongada,expressam α-actina de músculo liso e perdem o retinol armazenado. Nesteestado as HSC adquirem novas propriedades que lhes ajudam a manter eamplificar a resposta inflamatória: capacidade proliferativa, contratibilidade,produção de citocinas e principalmente a síntese e secreção de componentesde ME. Entre os principais fatores que ocasionam a produção de proteínas deME em HSC ativadas está o TGF-/?, sintetizado principalmente na fase deativação por células de Kupffer; na fase de perpetuação, o TGF- β chega a serproduzido principalmente pelas HSC ativadas perpetuando sua ativação. Emsentido geral, qualquer das formas de induração fibrótica do fígado, éincompatível com a vida (Hepatic Failure. Last Updated: September 3, 2004.Editor(s): David Eric Bernstein, MD, Chief, Section of Hepatology, NorthShore University Hospital, Director, Associate Professor, Department ofInternai Medicine, Division of Hepatology, New York University School ofMedicine; Francisco Talavera, PharmD, PhD, Sênior Pharmacy Editor,eMedicine; Oscar S Brann, MD, Associate Clinicai Professor, UCSD Schoolof Medicine; Program Director of Gastroenterology Fellowship, Departmentof Internai Medicine, Naval Medicai Center San Diego; Alex J Mechaber,MD, FACP, Director of Clinicai Skills Program, Assistant Professor,Department of Internai Medicine, Division of General Internai Medicine,University of Miami School of Medicine; and Julián Katz, MD, Professor,Department of Internai Medicine, Division of Gastroenterology, MCPHahnemann University) (Sarem M. Hepatic stellate cells: it's role in normaland pathological conditions. Gastroenterol Hepatol. Fev. 2006; 29(2):93-101).Fibrose pulmonar

A fibrose pulmonar é uma doença lentamente progressiva queinclui um grupo diverso de entidades. Histologicamente, caracteriza-se poruma heterogeneidade temporária das lesões, predominando os demiofibroblastos. Ainda que a seqüência de eventos na patogenia da fibrosepulmonar esteja bem documentada, há pouca informação sobre osmecanismos exatos envoltos no dano inicial. É possível que sejamimportantes os fenômenos imunológicos sobretudo, auto-imunes. Os fatoresgenéticos também devem desempenhar algum papel. Microscopicamente,uma característica constante é a mudança hiperplásica nas células epiteliaisalveolares (neumócitos tipo 2) com nucléolo proeminente e atipia citológica,que com freqüência imitam uma infecção viral. Ultra-estruturalmente, épossível encontrar inclusões tubulares intra-nucleares. O processo de depósitode matriz e particularmente de material colágeno no parênquima do pulmãovai insidiosamente deteriorando sua arquitetura, colapsando brônquios, ealvéolos que ao final deixam de constituir território funcional para passar a sernão funcional, e que excessivamente compromete a ventilação no pulmão.Neste processo novamente, envolve-se o TGF-β como uma das principaiscitoquinas que orquestra o processo. Os miofibroblastos são as célulasefetoras produtoras de matriz. (Medranda Gomez MA, Paricio Nunez P,Tovar Martinez A, Ferrer Marin F, Gonzalez Martinez P, Garcia Puche MJ.Pulmonary fibrose. Rev Esp Enferm Dig. 2005 Nov; 97(11):843-4)

Fibroses sistêmica cutânea ou Escleroderma

A Esclerose Sistêmica (ES) é uma doença extremamentecomplexa. Até a atualidade não existe nenhuma hipótese única que expliquesua patogênese. No entanto, anormalidades fundamentais em fibroblastos;células endoteliais, células do sistema imunológico, em particular, linfócitos Te B. As alterações funcionais nestas células ocasionam a característica triadade mudanças patológicas em ES: fibrose cutânea e visceral progressiva,obliteração do lúmen de pequenas artérias e arteríolas, e anormalidades naimunidade. As alterações na imunidade humoral e celular originam aprodução de numerosos anticorpos, alguns dos quais são altamenteespecíficos para a doença, a infiltração crônica de células mononucleares nostecidos afetados e a desregulação da produção de linfocinas e fatores decrescimento. Até agora, não está claro qual destas alterações é de primordialimportância ou como estão inter-relacionadas para causar o processo fibróticoprogressivo na ES. No entanto, um componente crucial desta patogênese é aativação não regulada e persistente dos genes que codificam vários tipos decolágeno e outras proteínas da matriz extracelular nos fibroblastos depacientes com ES. Esta é a diferença mais importante entre os fibroblastosnormais, os quais promovem cicatrização normal e os fibroblastos na ES osquais mostram uma incontrolada produção e deposição de colágeno dandocomo resultado uma fibrose patológica nos órgãos afetados. Novamente, umdos fatores de crescimento que parece ter um papel crucial na fibrose tissularda ES é o TGF-beta. Um de seus mais importantes efeitos é a estimulação dasíntese de vários tipos de colágeno e outras proteínas da matriz extracelularincluindo fibronectina (31). Os fibroblastos de pacientes com ES expressamaltos níveis de receptores para TCF-beta em sua superfície o que pode serresponsável pelo incremento do sinal induzido por TGF-b e do aumento daprodução de colágeno (30). Esta doença é também mortal e incurável (SteenV. Targeted therapy for systemic sclerosis. Autoimmun Rev. Fev. 2006; 5(2):122-4.)

Nefroesclerose diabética ou Nefropatia Diabética.

Quase todos os pacientes diabéticos desenvolvemengrossamento das membranas basais glomerular e tubular aos 2 ou 3 anos dodiagnóstico da doença. Alguns deles chegarão a desenvolver expansão domesângio glomerular e fibrose intersticial, as marcas patológicas da nefropatiadiabética progressiva. Com o tempo, a nefropatia evolui e clinicamente semanifesta como o surgimento de proteinuria, hipertensão e insuficiência renal.Existe uma boa correlação entre a expansão da região do mesângio, aseveridade da fibrose intersticial e a arteriosclerose, com a baixa da taxa defiltragem glomerular. Isso tem como conseqüência que a expansão mesangialreduz a filtragem glomerular por oclusão dos capilares glomerulares ediminuição da área efetiva para a filtragem. Da mesma maneira, a fibrosetúbulo-intersticial altera a arquitetura e função tubular e isso conduz ainsuficiência renal. Nesta doença também se estabeleceu o papel do TGF-betana orquestração dos processos fibrosos que ocorrem no rim dos pacientesdiabéticos. Esta doença tem um curso progressivo, insidioso e termina com avida do paciente por Insuficiência Renal (Cohen, M. P., Ziyadeh, F. N., Hong,S. W., Shearman, C. W., Hud, E., Lautenslager, G. T., Iglesias-de Ia Cruz, M.C, & Chen, S. (2002). Inhibiting albumin glycation in vivo amelioratesglomerular overexpression of TGF-beta etal. Kidney Int, 61: 2025-2032),(Ziyadeh, F. N., Hoffman, B. B., Han, D. C, Iglesias-de Ia Cruz, M. C, Hong,S. W., Isono, M., Chen, S., McGowan, Τ. A., & Sharma, K. (2000). Long-term prevention of renal insufficiency, excess matrix gene expression andglomerular mesangial matrix expression by treatment with monoclonal anti-TGF-beta antibody in db/db diabetic mice. Proc. Nati. Acad. Sei. USA, 97:8015-8020)

Fibrose do Pênis ou Doença de Peyronie

Conceitualmente a doença é uma cicatriz patológica daalbugínea peniana que pode ocasionar em estado de repouso retração doórgão, e em ereção, curvatura e retração. Apesar de não poder se precisar oinício da doença, a maioria dos autores coincidem em que a degeneraçãofibrótica da túnica albugínea é precedida por um fenômeno inflamatório quepoderia ser desencadeado por um processo vasculítico, imunológico, umtraumatismo, ou uma colagenopatia. Descreve-se um primeiro período deinvasão onde a placa fibrótica pode progredir em forma silenciosa denotandoa curva ou a retração do pênis, apresentando dor na ereção ou durante apenetração. Os sintomas que predominam são os originados pela fibrose.Alguns pacientes podem apresentar, além disso, associados a estes sintomas, afibrose da cartilagem do lóbulo da orelha. Ainda que não seja uma doençamortal, compromete seriamente a qualidade de vida dos pacientes.

Novamente se invoca ao TGF-beta como agente indutor ou amplificador dabase molecular da doença (Jakut M. New discoveries in the basic scienceunderstanding of Peyronie's disease. Curr Urol Rep. 2004 Dec;5(6):478-84)Doença Microvascular do Cérebro

A vasculopatia foi identificada em cérebros por exemplo depacientes afligidos pela Doença de Alzheimer como um marcador que poderepresentar um importante fator patogênico nesta doença e outras formas dedemência. A distribuição laminar e regional das lesões vasculares secorrelaciona com a presença de novelos neurofibrilares e placas senis. Faz mais de 100 anos foi descrito pela primeira vez anomalias morfológicas nosvasos cerebrais dos idosos, que consistiam em rigidezes, tortuosidades eanelamentos. Faz menos de 20 anos estas anotações receberam total respaldoenquanto se descreveu que os capilares do hipocampo senil se distorciammais com a idade do que os grandes vasos. A nível ultraestrutural,distinguem-se: (a) inclusões membranosas dentro da membrana basal; e (b)depósitos microvasculares de colágeno (fibrose) ou engrossamento doscomponentes da membrana basal. Com a idade se produz um marcadoincremento da degeneração de pericitos nos capilares. Os depósitos de fibrasde colágeno no interior da membrana basal foram observados no cérebro demamíferos. A periodicidade de 64 nm nestas fibras permitiu identificar anatureza colagênica desta fibrose microvascular, com assento entre oendotélio e os pericitos ou na face externa da membrana basal. Oengrossamento da membrana basal e os depósitos de colágeno são similaresem ratos e seres humanos com a idade e se considera que estes processos dedegeneração esclerose fibrótica da microvasculatura cerebral são a baseanatômica dos processos demenciais em general. Estas doenças pioramclinicamente na medida que a circulação cerebral se dificulta pela oclusão dasredes arteriolares e terminam provocando a ausência de toda vida de relaçãosocial coerente e de atividade cognitiva. O papel da doença vascular napatogênese da demência está sendo reavaliado no momento atual enquanto sesugere que mais de 50% das pacientes com demência têm algum estigma dedoença vascular cerebral. Existem outros processos neuro-cerebrais de tipodemenciais não de tipo Alzheimer nos que a pessoa experimenta sériadeterioração da memória, da aprendizagem e das habilidades em general. Omais representativo destes processos é talvez a leuco-encefalopatia arterialcerebral autossômica com enfartes subcorticais (CADASIL- iniciais de seunome em inglês). A doença não tem uma base molecular e celularcompreendida. Não obstante sabe-se que as arteriopatias dadas por depósitode material granular osmiofílico que vai paulatinamente ocluindo a luz dasartérias, provocando focos de isquemia no cérebro com o subseqüenteepisódio de enfarte. A perda da viabilidade neuronal pelos microinfartos levaà deterioração da atividade nervosa superior do cérebro, e por tanto a umestado de senilidade e demência (Nakanao I. The function and integrity of theneurovascular unit rests upon the integration of the vascular and inflammatorycell systems. Curr Neurovasc Res. 2005 Dec;2(5):409-23.; Mott RT.Neuropathology of Alzheimer's disease. Neuroimaging Clin N Am. 2005Nov; 15(4):755-65).

Outros processos degenerativos. Acumulação de Beta Amilóide

A doença de Alzheimer, a demência de maior prevalência emmaiores de 65 anos, é uma das principais causas de morte neste grupo deidade. Ainda que a origem da doença ainda não seja conhecida, os cérebrosdos pacientes de Alzheimer apresentam acumulo de diversos tipos deproteínas dentro e fora dos neurônios que estariam relacionados com adoença. A beta amilóide é uma dessas proteínas que atua na formação dedepósitos cerebrais extracelulares à medida que se envelhece. A demência deAlzheimer tem um início insidioso com um declinar progressivo das funçõesmentais superiores, afetando a memória de fixação e de evocação. Os achadosneuropatológicos se concretizam em acúmulo de placas neuríticas e denovelos neurofibrilares nas zonas vulneráveis do cérebro e do troncoencéfalo.

As placas contêm um núcleo compacto de beta-amilóide, um oligopeptídeoderivado do precursor da proteína beta-amilóide. O risco para desenvolveruma demência é fortemente visto associado ao polimorfismo daapolipoproteína E. No cérebro, a Apo-E interage com a beta-amilóide, e aApo-E4 se associa com um depósito aumentado de beta-amilóide e umnúmeroS aumentadoS de novelos neurofibrilares.

Tanto a atenção como os processos da memória e deaprendizagem são os pontos de afetação das funções cerebrais mas afetadasna doença de Alzheimer como modelo das doenças demenciais que cursamcom acumulação de beta-amilóide. Até agora, existe um único fármacoaprovado pela FDA para o tratamento do déficit cognitivo da doença deAlzheimer. A proteína beta-amilóide tem efeitos necrogênicos sobre ascélulas cerebrais, mediado pela ação dos radicais livres. O depósito de beta-amilóide no parênquima cerebral é um fato distintivo da patogênese dadoença de Alzheimer, ainda que também ocorra em menor grau noenvelhecimento normal.

A redução da síntese da forma neurotóxica da proteína beta-amilóide pode atenuar o processo que contribui para o dano neuronal nadoença de Alzheimer. Assim mesmo sua eliminação do cérebro e suaposterior excreção contribuiria para a melhoria das funções nervosassuperiores dos pacientes. A doença de Alzheimer deteriora severamente aqualidade de vida do paciente, e não tem cura até o presente Gurol ME.Plasma beta-amyloid and white matter lesions in AD, MCI, and cerebralamyloid angiopathy. Neurology. 2006 Jan 10; 66(l):23-9.; Han HS. Thefiinction and integrity of the neurovascular unit rests upon the integration ofthe vascular and inflammatory cell systems. Curr Neurovasc Res. 2005Dec;2(5):409- 23; Anderson E. The Organic Brain Syndrome (OBS) scale: asystematic review. Int J Geriatr Psychiatry. 2006 Jan 27.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1. Porcentagem de animais por grupo comcompromisso de fibrose renal ao final do tratamento com GHRP-6. Nota-se adiferença existente entre o grupo de animais placebo que recebe soluçãosalina e aqueles que recebem GHRP-6. A diferença mais alta é observada aocomparar o grupo placebo com o que recebe a dose de 400 ug/kg - o quesugere um efeito dose-dependente. Avaliação histológica da reação fíbro-proliferativa no interstício renal. Inclui o processo de encapsulação fibróticade túbulos e glomérulos fibróticos. Desta forma se estabelece o grau defibrose renal total que se emprega para determinar a porcentagem de animaisafetados ou não ao final do tratamento, (a) - significa diferença estatística de ρ< 0.001 entre o grupo de dose de 400μg/kg de GHRP-6 e o placebo.

EXEMPLOS

Exemplo 1. Reversão da fibrose hepática em ratos

O objetivo do presente experimento foi o de avaliar o efeito dacomposição farmacêutica baseada em GHRP-6 na reversão da fibrosehepática em ratos. Induziu-se fibrose hepática em ratos Wistar macho de 250gramas de peso corporal médio mediante a ligadura do conduto biliar externo.Para isso os ratos foram anestesiados com a combinação cetamina/xilazina esubmetidos a uma laparotomia até expor o conduto biliar comum. Este foiduplamente ligado com catgut cromado 4-0. Depois de concluída a cirurgia osanimais foram aleatoriamente atribuídos em três grupos experimentais de 20ratos cada um: (1) Grupo placebo de controle que recebe solução salinafisiológica. (2) Grupo que recebe GHRP-6 com dose de 100 μg/kg, (3) Grupoque recebe GHRP-6 com dose de 400 μg/kg. Os tratamentos foramadministrados todos os dias em espaço de três semanas depois de induzido oprocesso de fibrose do parênquima do fígado. Todos os tratamentoscomeçaram três semanas depois de estabelecida a fibrose. O seguimento doprocesso de dano hepático foi realizado mediante exame de ultra-som semanalda área de projeção do órgão, evolução dos níveis séricos de transaminasesGOT e GPT, níveis de gama glutamil transferase (GGT) e volume de ascites.Os tratamentos com GHRP-6 ou placebo foram realizados uma vez ao diapela via intraperitoneal. Concluídos os tratamentos os animais foramsacrificados por sobre doses de anestesia e se procedeu à extração do fígado edo soro sangüíneo. Os fragmentos de fígado foram fixados em formalinaneutra e processados com as colorações de hematoxilina/eosina ou tricrômicade Masson para avaliação do dano geral e da severidade da induração dafibrose. Outros fragmentos de fígado foram conservados a -IO0C até seuprocessamento para determinar o conteúdo de hidróxi-prolina mediantehidrólise acida em 1 N HCl, bem como os níveis intra-hepáticos deindicadores do metabolismo redox. As determinações bioquímicas foramrealizadas sobre a base do cálculo de proteínas totais pelo método deBradford.

Tabela 1. Escala de gradação do processo: (0) - nula, (1) - moderada, (2) -limitada, (3) - severa, (4) -muito severa.

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*p < 0.001. Prova de Chi quadrado.

Tabela 2. Avaliação dos níveis de hidróxi-prolina no fígado ao final de trêssemanas de tratamento.

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** ρ = 0.00021. Placebo vs. Tratados. *p = 0.001 Dose I vs. Dose II. Prova det de Student de duas filas.

Tabela 3. Níveis séricos de GOT, GPT e GGT nos grupos ao concluir as trêssemanas de tratamento.

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** ρ = 0.0003. Placebo vs. Tratado Dose II e Intactos. *p = 0.0002 Dose I vs.

Dose II e Intactos. Não existiram diferenças entre Intactos e Doses II. Provade t- de student de duas filas.Tabela 4. Nível de marcadores de estresse oxidativo nas mostras de fígado aofinal da terceira semana de tratamento.

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** ρ = 0.0001. Placebo vs. Tratado Dose II e Intactos. *p = 0.0003 Dose I vs.

Dose II e Intactos. Não existiram diferenças entre Intactos e Doses II. Provade t de Student de duas filas.

O tratamento com GHRP-6 claramente demonstra acapacidade deste peptídeo para eliminar e controlar o depósito de materialcolágeno e de matriz extracelular em general no parênquima do fígado comoconseqüência da ligadura do conduto biliar comum. A importância dotratamento se demonstra na convergência dos dados morfológicos ebioquímicos que sustentam que apesar de haver insaturado um estado desevero compromisso fibrótico peri-ductal e peri-portal em general, este podeser levado a níveis desprezíveis sem recorrência. Destaca-se que os animaisdo grupo placebo não mostraram recuperação espontânea.

Exemplo 2. Reversão da fibrose hepática em ratos

O objetivo do presente experimento foi o de avaliar o efeito dacomposição farmacêutica baseada em GHRP-6 na reversão da fibrosehepática em ratos, nesta ocasião induzida por tetracloreto de carbono (CCL4).

Este é um agente hepato-tóxico que provoca hepatite crônica e fibrose quandose administra a longo prazo. Induziu-se a fibrose hepática em ratos Wistarmacho de 250 gramas de peso corporal médio mediante a inoculaçãointraperitoneal duas vezes por semana de CCL4 50%/50% (WV) em azeite deoliva, em espaço de 4 semanas. Decorrido o período de administração, 25%da população de ratos tratadas foi sacrificada e submetida a estudo debioquímica sangüínea e de anatomia patológica. O processo de fibrose dofígado foi demonstrado em todos os animais estudados. Os animais foramaleatoriamente distribuídos em três grupos experimentais de 15 ratos cada um:(1) Grupo que recebe solução salina fisiológica-controle placebo. (2) Grupoque recebe GHRP-6 com dose de 100 μg/kg, (3) Grupo que recebe GHRP-6com dose de 400 ug/kg. Os tratamentos foram administrados todos os dias emespaço de quatro semanas depois de demonstrado o processo de fibrose doparênquima do fígado. Os tratamentos começaram imediatamente depois deestabelecida a fibrose e de suspendida a administração do CCI4. Concluídosos tratamentos os animais foram sacrificados por sòbre doses de anestesia eprocedeu à extração do fígado e do soro sangüíneo. Os fragmentos de fígadoforam fixados em formalina neutra e processados com as colorações dehematoxilina/eosina ou tricrômica de Masson para avaliação do dano geral eda severidade da induração da fibrose. Outros fragmentos de fígado foramconservados a -70°C até seu processamento para determinar o conteúdo dehidróxi-prolina mediante hidrólise ácida em 1 N HCl, bem como os níveisintra-hepáticos de indicadores do metabolismo redox. As determinaçõesbioquímicas foram realizadas sobre a base do cálculo de proteínas totais pelométodo de Bradford. A caracterização da resposta ao tratamento com acomposição farmacêutica foi realizada mediante a determinação dos níveisséricos de transaminases GOT e GPT, critérios histológicos em escalaquantitativa e alguns marcadores críticos, eloqüentes do nível de dano Iipo-peroxidativo.

Tabela 5. Escala de gradação do processo: (0) - nula, (1) - moderada, até 25%do corte (2) - limitada até 50% do corte, (3) - severa, até 75% do corte (4) -muito severa, mais de 75% do corte. Avaliação histológica da reação fibro-proliferativa em padrão de pontes. Inclui conjuntamente a existência deNecrose na zona III. Número de animais por grupo segundo grau decompromisso ao final do tratamento.<table>table see original document page 15</column></row><table>

*ρ < 0.001. Prova de Chi quadrado. Grau 0. Grupo II vs. Placebo e Dose Grau

1. Dose I e II vs. Placebo. Placebo, graus 3 e 4 vs. Animais tratados.Tabela 6. Avaliação dos níveis de hidróxi-prolina no fígado ao final dotratamento.

<table>table see original document page 15</column></row><table>

** ρ = 0.00021. Placebo vs. Tratados. *p=0.001 Dose I vs. Dose II. Prova de tde Student de duas filas.

Tabela 7. Níveis séricos de GOT e GPT nos grupos ao concluir o tratamento.

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** ρ = 0.0005. Placebo vs. Tratado Dose II e Intactos. *p = 0.001 Dose I vs.

Tabela 8. Nível de marcadores de estresse oxidativo nas mostras de fígado aofinal da terceira semana de tratamento.

<table>table see original document page 15</column></row><table>

**p = 0.0002. Placebo vs. Tratados: Dose I e II e Intactos. *p = 0.0005 Dose Ivs. Dose II, Placebo e Intactos. Não existiram diferenças entre Intactos eDoses II. Prova de t de Student de duas filas.O tratamento com GHRP-6 demonstra a capacidade destepeptídeo para eliminar e controlar o depósito de material colágeno e de matrizextracelular em general no parênquima do fígado como conseqüência daadministração reiterada de CCL4. O tratamento também demonstra prevenir amorte dos hepatócitos de forma individual, focai e pericentrolobulilar. Aimportância do tratamento se demonstra na convergência dos dadosmorfológicos, enzimáticos e bioquímicos que sustentam que apesar de haverse insaturado um estado de severo compromisso fibrótico difuso em forma depontes confluentes, este pode ser levado a níveis desprezíveis semrecorrência. Novamente, destaca-se que os animais do grupo placebo nãomostraram recuperação espontânea.

Exemplo 3. Reversão da fíbrose renal ou Nefroesclerose em ratos.

Terceiro experimento

O objetivo do presente experimento foi o de avaliar o efeito dacomposição farmacêutica baseada em GHRP-6 na reversão da fíbrose renalem ratos. Nesta ocasião o processo foi induzido pela administração contínuado agente anti-neoplásico doxorrubicina (DX) a uma dose de 2.5 mg/kg duasvezes por semana em espaço de 8 semanas. A presença de depósito fibróticonos espaços peri-portais, peri-bronquiais e de todo o interstício renal compadrão quistito-nodular foi demonstrado por estudo histopatológico destesórgãos em 25% da população de ratos que tinha sido intoxicada com adoxorrubicina. A partir deste ponto, suspendeu-se a administração de DX e seiniciou o tratamento com a composição farmacêutica que contém GHRP-6. Otratamento foi realizado diariamente, com dose de 100 e 400μg/kg em umvolume de 1 ml por via intraperitoneal, em espaço de 4 semanas. Os animaisforam aleatoriamente distribuídos em três grupos experimentais de 20 ratoscada um: (1) Grupo que recebe solução salina físiológica-controle placebo.(2) Grupo que recebe GHRP-6 com dose de 100 μg/kg, (3) Grupo que recebeGHRP-6 com dose de 400 μg/kg. Concluídos os tratamentos os animais foramsacrificados por sobre doses de anestesia e se procedeu à extração dos rins, ofígado, os pulmões e do soro sangüíneo. Os fragmentos de tecidos foramfixados em formalina neutra e processados com as colorações dehematoxilina/eosina ou tricrômica de Masson para avaliação do processo deinduração da fibrose. Outros fragmentos foram conservados a -IQ0C até seuprocessamento para determinar o conteúdo de hidróxi-prolina mediantehidrólise acida em 1 N HCl, bem como os níveis de creatinina e demarcadores de estresse oxidativo. As determinações bioquímicas foramrealizadas sobre a base do cálculo de proteínas totais pelo método deBradford.

Tabela 9. Número de animais por grupo em cada nível de severidade docompromisso fibrótico. Escala de gradação do processo fibrótico do rim: Grau(0) - Nula, Grau (1) - Moderada, interessa o interstício sem deformar ouencapsular os túbulos nem os glomérulos, Grau (2) - Intensa, interessa todo ointerstício, deforma os túbulos, obliterando sua luz, encapsula o gloméruloexternamente, Grau (3) - Muito intensa, interessa o interstício intensamente,encapsula e colapsa os túbulos, colapsa os glomérulos. Compreende odepósito a nível mesangial.

<table>table see original document page 17</column></row><table>

*p < 0.001. Prova de Chi quadrado.

Tabela 10. Avaliação dos níveis de hidróxi-prolina nos rins ao final dotratamento.

<table>table see original document page 17</column></row><table>

** p=0.0001. Placebo vs. Tratados. *p=0.05 Dose I vs. Dose II. Prova de t deStudent de duas filas.

Tabela 11. Níveis séricos de GOT e GPT nos grupos ao concluir otratamento. Integridade do parênquima hepático.

<table>table see original document page 18</column></row><table>

** p=0.0005. Placebo vs. Tratados. *p=0.042 Dose I vs. Dose II Prova de t deStudent de duas filas.

Tabela 12. Nível de marcadores de estresse oxidativo nas mostras de tecidorenal ao final da quarta semana de tratamento.

<table>table see original document page 18</column></row><table>

** p=0.0002. Placebo vs. Tratados: Dose I e II. *p=0.033 Dose I vs. Dose II.Não existiram diferenças entre Intactos e Doses II. Prova de t de Student deduas filas.

Exemplo 4. Controle da fibrose do pulmão

O objetivo do presente experimento foi o de avaliar o efeito dacomposição farmacêutica baseada em GHRP-6 na reversão da fibrosepulmonar em ratos. Nesta ocasião o processo foi induzido pela administraçãodo agente anti-neoplásico Bleomicina (Ble) a uma dose de 2.5 U/kg duasvezes por semana em espaço de 4 semanas. A presença de fibrose nospulmões foi demonstrada por estudo histopatológico destes órgãos em 25% dapopulação de ratos que tinha sido intoxicada com a Ble. A partir deste ponto,suspendeu-se a administração de Ble e se iniciou o tratamento com acomposição farmacêutica que contém GHRP-6. O tratamento foi realizadodiariamente, a dose de 100 e 400μg/kg em um volume de 1 ml por viaintraperitoneal, em espaço de 4 semanas. Os animais foram aleatoriamentedistribuídos em três grupos experimentais de 10 ratos cada um: (1) Grupo querecebe solução salina fisiológica-controle placebo. (2) Grupo que recebeGHRP-6 com dose de 100 μg/kg, (3) Grupo que recebe GHRP-6 com dose de400 μg/kg. Concluídos os tratamentos, os animais foram sacrificados porsobre doses de anestesia e procedeu à extração dos pulmões e do sorosangüíneo. Os fragmentos de tecidos foram fixados em formalina neutra eprocessados com as colorações de hematoxilina/eosina ou tricrômica deMasson para avaliação do processo de induração da fibrose. Outrosfragmentos foram conservados a -70°C até seu processamento paradeterminar o conteúdo de hidróxi-prolina mediante hidrólise acida em 1 NHCl. As determinações bioquímicas foram realizadas sobre a base do cálculode proteínas totais pelo método de Bradford.

A avaliação histológica da reação fibro-proliferativa nopulmão inclui o processo de fibrose perivascular, peribronquial, e séptico. Ograu de fibrose pulmonar total foi estabelecido considerando a extensão eintensidade do processo nestes três segmentos para desta forma determinar aporcentagem de animais afetados ou não ao final do tratamento com o GHRP-

6. Os resultados do número de animais por grupo com pulmões fibróticos deacordo com a sua severidade aparecem na tabela 1.

Grau 0- não evidências de fibroses ou somente finas fibrasdifusas ou de focos de material areolar que não sugerem comprometimentorespiratório.

Grau 1- fibrose predominantemente peri-vascular em mais de75% das arteríolas e dos capilares.

Grau 2- fibrose predominantemente peri-vascular em mais de75% das arteríolas e dos capilares, mais comprometimento peribronquial.

Grau 3- fibrose predominantemente peri-vascular em mais de75% das arteríolas e dos capilares, mais comprometimento peribronquial. Jáse constata a presença de material fibrótico nos septos interalveolares.

Tabela 13. Animais de cada grupo localizados segundo a severidade dafibrose pulmonar.

<table>table see original document page 19</column></row><table>* p<0.05. Prova exata de Fisher.

Como se pode observar, não existem animais no grupo placeboinclusos nas escalas Graus 0 e 1. A maioria destes se encontram no grupoGrau 3 de severidade. Contrariamente, a dose II mostra um potente efeitoenquanto mais de 50% dos animais se localizam na escala Grau 0.

Tabela 14. Avaliação dos níveis de hidróxi-prolina nos pulmões ao final dotratamento com salina ou GHRP-6.

<table>table see original document page 20</column></row><table>

**p = 0.0001. Placebo vs. Tratados. *p = 0.05 Dose I vs. Dose II. Prova de tde Student de duas filas.

O efeito do tratamento na eliminação ou reversibilidade dafibrose pulmonar induzida pela bleomicina se faz evidente também a partir dadeterminação do conteúdo de hidróxi-prolina em mostras secas de tecidopulmonar, o que converge com os resultados histológicos já descritos. Até opresente mostraram-se evidências do potente efeito antifibrótico dacomposição farmacêutica que contém GHRP-6 em quatro experimentosindependentes em modelos experimentais que envolvem: dois estudos defibroses do fígado, um estudo de fibrose do rim e um estudo de fibrose dopulmão. Os resultados são repetíveis e reproduzíveis, o que indica a eficáciado tratamento no controle destes processos em mais de um órgão interno, eindependentemente da base etio-patogênica que lhe deu origem.

Exemplo 5. Efeito da composição farmacêutica baseada em GHRP-6 nocontrole e eliminação da acumulação de proteína beta-amilóide nocérebro

O objetivo do presente estudo foi o de avaliar a influência daadministração prolongada (8 semanas) de GHRP-6 sobre marcadoresbioquímicos e morfológicos cerebrais, indicadores da progressão do dano nosistema nervoso central, em ratos transgênicos para a proteína precursora dobeta-amilóide.

Para o presente estudo adquiriram ratos transgênicos APP quesobre-expressam a proteína precursora do beta amilóide; de sexo masculino ede 20-25 gramas de peso. Os animais (N=30) foram aleatoriamentedistribuídos a:

Grupo placebo - com solução salina fisiológica 0.9%.Grupo Dose I - GHRP-6 a 50 μg/kg de peso em solução salina.Grupo Dose II - GHRP-6 a 100 de peso em solução salina.

Os tratamentos foram realizados por via intra-peritoneal emum volume de 1 ml, cinco dias na semana e em espaço de 8 semanas, de talforma que os animais receberam 40 administrações de GHRP-6. Sobre aexperiência de estudos piloto exploratórios sabia-se que este lapso de tempode tratamento era suficiente para melhorar habilidades cognitivas e motorasdos animais em condições de estresse.

Concluídas as 8 semanas de tratamento, os ratos foramsacrificados por sobre-doses de anestesia e pré-fundidos in-situ com soluçãosalina. Os encéfalos foram extraídos e um hemisfério cerebral foi congeladoem gelo seco e o contralateral fixado em uma solução a 4% deparaformaldeído neutro. As mostras foram submetidas a criocortes de 10micros e coloridas com H/E, Vermelho Congo ou incubadas com umanticorpo que reconhece especificamente o beta-amilóide. Os processosmorfométricos foram realizados capturando a imagem microscópica com umacâmara de vídeo acoplada ao microscópio, sendo analisada pelo programaDIGIPAT.

Indicadores estudados

Número de depósitos fibrilares de proteína beta-amilóidepositivos ao vermelho congo.

Número de focos imunorreativos com o anticorpo quereconhece à proteína beta-amilóide.

Tamanho das placas amilóides no cérebro reconhecidas a 200e 400x (em micros quadrados).

Concentração cerebral de mio-inositol como indicador develhice e deterioração do metabolismo cerebral (μηιοΐ/grama de tecido).

Marcadores de estresse oxidativo no cérebro.Tabela 15. Efeito do tratamento com GHRP6 na remoção dos depósitosamilóides cerebrais.

<table>table see original document page 22</column></row><table>

** p=0.0001. *p=0.0023. Prova de Ou Mann Whitney.

Na tabela 15 recopilam-se todos os resultados dos parâmetrosestudados para caracterizar o efeito do tratamento a longo prazo com acomposição farmacêutica que contém GHRP-6. Note-se que os resultados sereferem ao contagem de imagens digitais de um só hemisfério cerebral. Parasalvar esta limitação as contagens foram realizadas às cegas por trêsobservadores diferentes e os resultados que mostrados correspondem a 5leituras das lâminas. Tabela 15. Efeito da composição farmacêutica quecontém GHRP-6 no controle da acumulação de amilóide e a bioquímicacerebral.

Como se pode observar o tratamento por 8 semanas com acomposição farmacêutica que contém GHRP-6 tem um favorável no controleda acumulação de material amilóide em suas diversas formas no cérebro, bemcomo na correção do metabolismo do órgão. Existe um marcado efeito dadopela redução dos depósitos amilóides, e redução do corte das placas. Omarcado efeito de redução da acumulação de mio-inositol estabelece aevidência de uma correção de rotas bioquímicas, de maior assimilação daenergia, e de melhor nutrição dos neurônios. Isso pode ter um favorávelimpacto clínico no controle do envelhecimento cerebral. A seguir na tabela16, demonstra-se o favorável efeito da composição farmacêutica que contémGHRP-6 no controle da peroxidação dos lipídeos no cérebro de animaistransgênicos para a doença de Alzheimer. Novamente estas evidênciassugerem o efeito favorável desta composição para controlar um dos processosmais responsabilizados com a deterioração do tecido nervoso nas doenças edurante o envelhecimento.

Tabela 16. Marcadores do estresse oxidativo em tecido cerebral.

<table>table see original document page 23</column></row><table>

ρ = 0.00014. Placebo vs. Tratados: Dose I e II. *p=0.025 Dose I vs. Dose II.Prova de U-Mann Whitney.

Exemplo 6. Efeito da composição farmacêutica baseada emGHRP- 6 e outros peptídeos para o controle da demência de origem vascular.Eliminação do material osmiofílico da vasculatura cerebral. Prevenção econtrole do processo de envelhecimento cerebral.

Este experimento foi realizado com o propósito de avaliar aeficácia de composições farmacêuticas que indistintamente contêm algum dosseguintes peptídeos: GHRP-6, GHRP-2, hexarelina, grelina, sobre o controledo processo de involução neuro-funcional central em animais transgênicosque sobre-expressam uma forma mutada do gene NOTCH 3 nas célulasmusculares lisas dos vasos sangüíneos. Com o transcurso dos meses estesanimais desenvolvem uma arteriopatia similar à que aparece na doençaCADASIL referida na memória descritiva, e que acontece como uma dasprincipais causas de demência vascular. As lesões vasculares nestes animaistambém incluem as vasculopatias retinocerebrais, cerebrais e da cóclea.Desde o ponto de vista histopatológico se destaca a presença de materialamilóide no cérebro e nos vasos sangüíneos, o depósito de material granularosmiofílico nas paredes arteriais do cérebro e nas meninges, bem como aredução de sua luz. No cérebro e nos principais troncos nervosos aparecemzonas branco-pálidas, zonas de microinfartes e focos hemorrágicos.

Utilizaram-se ratos macho de 18-20 meses de idade quando játinham evidências sintomatológicas da doença. Os animais foramaleatoriamente distribuídos nos seguintes grupos experimentais e detratamento:

A - grupo placebo que recebeu solução salina fisiológica.

B - grupo tratado com 100 μg/kg de GHRP-6.

C - grupo tratado com 100 μ§/1<£ de GHRP-2.

D- grupo tratado com 100 μg/kg de Grelina.

E- grupo tratado com 100 μg/kg de Hexarelina.

Os tratamentos foram efetuados duas vezes na semana e emespaço de 16 semanas, via intraperitoneal. Concluídos os tratamentos,independentemente da melhoria clínica evidenciada em numerosos animaistratados, procedeu-se a estudo de autópsia e à tomada de mostras de tecidocerebral com as meninges para determinações histopatológicas e bioquímicas.Os animais receberam uma overdose de anestesia, foram pré-fundidos comsolução salina fisiológica Jfria por via intracardíaca para arrastar o sangue docongelado em gelo seco e o contralateral fixado em uma solução a 4% deparaformaldeído neutro. As amostras foram submetidas a criocortes de 10micros e coloridas com H/E, Vermelho Congo ou incubadas com umanticorpo que reconhece especificamente o beta-amilóide. Os processosmorfométricos foram realizados capturando a imagem microscópica com umacâmara de vídeo acoplada ao microscópio, sendo analisada pelo programaDIGIPAT.

Indicadores estudados:

Número de depósitos fibrilares de proteína beta-amilóide nosvasos sangüíneos.Número de enfartes subcorticais.

Número de hemorragias subcorticais.

Concentração cerebral de mio-inositol como indicador develhice e deterioração do metabolismo cerebral (μmol/grama de tecido).

Marcadores de estresse oxidativo no cérebro.

Tabela 17. Resultados das determinações morfométricas sobre o tecidocerebral.

<table>table see original document page 25</column></row><table>

** p<0.0002 entre o placebo e o resto dos grupos de tratamento com as

substâncias de cada uma das composições farmacêuticas.

Como se pode observar o tratamento com cada um dossecretagogos reduz significativamente o número de artérias, arteríolas ecapilares positivos a amilóide fibrilar (vermelho congo) e os depósitosgranulares de material osmiofílico (coloração de Nissl). Conseqüentemente, apresença de microinfartEs subcorticais que constituem a leucoencefalopatia,bem como o número de focos hemorrágicos também aparecemsignificativamente diminuídos em cada um dos tratamentos com ascomposições.

Tabela 18. Indicadores do estresse oxidativo em tecido cerebral.

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** significa diferença de ρ < 0.01 entre os animais do grupo placebo quereceberam solução salina fisiológica e o resto dos grupos que foram tratadoscom as composições farmacêuticas individuais que contêm os peptídeos.O efeito dos peptídeos se faz muito evidente também aoestudar o processo de peroxidação de lipídeos no cérebro dos animaistransgênicos modelo da doença humana CADASIL.

Como ocorre com a redução dos danos vasculares e dosenfartes, os peptídeos secretagogos aqui estudados mostram a capacidade dereduzir ou atenuar a neuro-toxicidade que é provocada pela alta produção deespécies reativas de oxigênio, presentes na doença humana, e constatada alémdisso nos animais que só recebem solução salina. Este efeito, estende oconceito de neuro-proteção geral destas substâncias a contextos nos quais oenvelhecimento cerebral se encontra mediado por danos vasculares e deperoxidação lipídica excessiva.

Exemplo 7. Efeito dos peptídeos GHRP-6, GHRP-2, Hexarelina e/ouGrelina na eliminação dos depósitos patológicos de material fisiológico dapele.

Para estudar o efeito dos peptídeos GHRP-6, GHRP-2,Hexarelina e/ou Grelina na eliminação dos depósitos patológicos de materialfisiológico da pele, fragmentos de quelóides de origem humana foramxenotrasplantados a ratos atímicos na região dorsal. Decorridas 72 horas deevolução, que permitiram corroborar o enxerto e a viabilidade dosxenoenxertos, os animais (N=6) foram aleatoriamente distribuídos nosseguintes grupos de tratamento

A- GRUPO CONTROLE SALINO (VEÍCULO DOS PRINCÍPIOSATIVOS).

B- GRUPO QUE RECEBE GHRP6

C- GRUPO QUE RECEBE GHRP2

D- GRUPO QUE RECEBE HEXARELINA E- GRUPO QUE RECEBEGRELINA

Os tratamentos foram realizados uma vez a cada 24 horas, porum período de 7 dias. As substâncias foram infiltradas nas bordas dosimplantes, produzindo a biodisponibilidade local dos princípios ativos nazona, a dose desde 1 miligrama a 5 microgramas. Decorrido o período detratamento, os animais foram sacrificados, e os implantes extraídos paraavaliação da resposta farmacológica de cada substância. As mostras foramfragmentadas para estudo histológico e determinações bioquímicas decolágeno, depois de serem pesadas. Os fragmentos para estudo histológicoforam fixados em formalina neutra a 10% e os dedicados a bioquímica foramconservados a -70 graus centígrados. Os parâmetros estudados foram:

a- Peso úmido de cada enxerto coletado,

b- Conteúdo de hidróxi-prolina no tecido.

c- Número de campos microscópicos com clara positividadedo tecido às colorações histológicas de Vermelho Pricosírio, e tricrômica deMasson. As amplitudes empregadas foram χ 4 e χ 10. Os dados de cadaampliação foram promediado.

d- Número de mastócitos por campo microscópico - positivosà coloração de azul de anilina. A amplitude empregada foi χ 20.

Como ilustrado na tabela 19, todos os peptídeos estudadosexerceram um significativo efeito antifibrótico ao se comparar com osanimais que receberam veículo como controle.

Tabela 19. Efeito antifibrótico dos tratamentos em pele.

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(a) Significa diferença significativa de ρ < 0.01 entre os grupos que receberamos peptídeos e o controle salino de veículo. Teste t de duas extremidades.

Resulta evidente que cada um dos peptídeos às doses ensaiadasexerce um potente efeito antifibrótico no sistema experimental estabelecido,caracterizado por ser agudo, reduzir rapidamente o excesso de materialcolágeno e de matriz extracelular, reduzir o número de células indutoras(mastócitos) e de efetoras (fibroblastos e miofibroblastos). E notório que apartir da terceira infiltração com qualquer dos peptídeos ensaiados osimplantes mostram uma marcada redução do tamanho e começam a tornar-sepálidos e desvitalizados.

Claims

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de quecontém peptídeos secretagogos e é capaz de prevenir, controlar e eliminar osdepósitos patológicos de material fibrótico e o excesso de matriz extracelulardos órgãos internos e da pele do receptor.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que elimina os depósitos intracelulares e extracelulares dematerial hialino, amilóide, formas granulares de material eosinofílico e/ouosmiofílico de órgãos internos, externos e da rede vascular.

3. Composição de acordo com as reivindicações 1 e 2,caracterizada pelo fato de que é para restaurar a funcionalidade normal dequalquer órgão ou tecido interno ou externo que tenha sido afetado pordepósitos excessivos de material fibrótico, amilóide, osmiofílico, eosinofílicoou hialino.

4. Composição de acordo com as reivindicações 1-3,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animais.

5. Composição de acordo com as reivindicações 1-4,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animais,por rota parenteral, podendo ser intravenosa, intramuscular, subcutânea,intraperitoneal, intratecal, e infiltração local na pele, sobre mucosas, epitéliosou órgãos ou mais especificamente dentro de suas lesões.

6. Composição de acordo com as reivindicações 1-4,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animais,em que a composição é administrada por via retal.

7. Composição de acordo com as reivindicações 1-6,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animaispor via tópica em forma liquida, de compressas, formulações semi-sólidas ousólidas.

8. Composição de acordo com as reivindicações 1-6,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animais,por qualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 6, capaz de eliminar osdepósitos de material fibrótico e excesso de matriz extracelular de qualqueretiopatogenia no fígado como seqüela de hepatites virais, alcoolismo,intoxicações, autoimunes ou idiopáticas em geral.

9. Composição de acordo com as reivindicações 1-6,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animais,por qualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 6, capaz eliminar osdepósitos de material fibrótico e excesso de matriz extracelular em órgãoscomo os pulmões podendo ser de origem tóxica, profissional, medicamentosa,radioativa, autoimune, seqüela de asma, alergias ou idiopática em geral.

10. Composição de acordo com as reivindicações 1-6,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animais,por qualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 6, capaz de eliminar osdepósitos de material fibrótico, fibro-hialino, ou amilóideo e o excesso dematriz extracelular em órgãos como os rins podendo ser a nefro-esclerose oue/ou a túbulo-esclerose de origem diabética, tóxica, profissional,medicamentosa, autoimune, idiopática em geral ou seqüela de infecçõesrepetidas.

11. Composição de acordo com as reivindicações 1-6,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animais,por qualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 6, capaz de eliminar osdepósitos de material fibrótico, fibro-hialino, ou amilóideo e o excesso dematriz extracelular na pele, podendo ser de origem autoimune, idiopática emgeral.

12. Composição de acordo com as reivindicações 1-6,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animais,por qualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 7, capaz de eliminar osdepósitos de material fibrótico, fibro-hialino, ou amilóideo e o excesso dematriz extracelular na pele, podendo tratar-se especificamente de quelóides,cicatrizes hipertróficas ou outras formas de cicatrizes exuberantes.

13. Composição de acordo com as reivindicações 1-6,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animais,por qualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 7, capaz de corrigir aaparência estética da pele em cirurgias reconstrutivas, estéticas ou similares.

14. Uso de peptídeo GHRP-6 de acordo com as reivindicações-1-6, caracterizado pelo fato de que é para a manufatura de uma composiçãofarmacêutica para ser administrada a pacientes ou animais, por qualquer dasvias descritas nas reivindicações 5 e 7 para eliminar os depósitos de materialfibrótico, fibro- hialino, ou amilóideo e o excesso de matriz extracelular napele, podendo tratar-se especificamente de seqüelas fibróticas de acne emqualquer de suas formas.

15. Composição de acordo com as reivindicações 1-6,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animais,por qualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 6, capaz de eliminar osdepósitos de material fibrótico, fibro-hialino, ou amilóideo e o excesso dematriz extracelular no pâncreas, e o tubo digestivo desde o esôfago até o reto.

16. Composição de acordo com as reivindicações 1-6,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animais,por qualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 6, capaz de eliminar osdepósitos de material fibrótico, fibro-hialino, ou amilóideo e o excesso dematriz extracelular em toda a rede vascular.

17. Composição de acordo com as reivindicações 1-6,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animais,por qualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 6, capaz de eliminar osdepósitos de amilóideo e/ou hialino, e/ou de material granular osmiofílico oueosinofílico no cérebro e suas células.

18. Composição de acordo com as reivindicações 1-6,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animais,por qualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 6, capaz de eliminar osdepósitos de amilóideo e/ou hialino, e/ou de material granular osmiofílico oueosinofílico na rede de vasos do organismo, incluídos os do sistema nervosocentral e as meninges.

19. Composição de acordo com as reivindicações 1-6,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animais,por qualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 6, capaz de reduzir e/ouprevenir o depósito de material fibrótico, amilóideo e/ou hialino, e/ou degranular osmiofílico e/ou eosinofílico nas paredes dos vasos sangüíneos emgeral.

20. Composição de acordo com as reivindicações 1-6,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animais,por qualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 6, capaz de eliminar osdepósitos de amilóideo e/ou hialino, e/ou de material granular osmiofílico oueosinofílico, de nervos craniais, extra-craneais, sensitivos, motores, mistose/ou do sistema neurovegetativo.

21. Composição de acordo com as reivindicações 1-6,caracterizada pelo fato de que é para ser administrada a pacientes ou animais,por qualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 6, capaz de reduzir e/ouprevenir o depósito de material fibrótico, amilóideo e/ou hialino, e/ou degranular osmiofílico e/ou eosinofílico nas paredes dos vasos sangüíneos emgeral.

22. Composição de acordo com as reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que contém um ou vários dos seguintescomponentes GHRP-6, ou GHRP-2, ou Ghrelina, ou Hexarelina, é capaz dedeter e controlar o processo de excessiva peroxidação de lipídeos e de estresseoxidante em células, tecidos e órgãos sistêmicos para ser administrada apacientes ou animais, por qualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 6.

23. Composição de acordo com as reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que é capaz de deter e controlar o processo deexcessiva peroxidação de lipídeos e de estresse oxidante; particularmente nosistema nervoso central e os nervos periféricos, para ser administrada apacientes ou animais, por qualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 6.

24. Uso de peptídeos GHRP-6, ou GHRP-2, ou Ghrelina, ouHexarelina, caracterizado pelo fato de que é em uma composiçãofarmacêutica útil para deter e controlar o processo de envelhecimento cerebrale a deterioração de suas funções dados por excessiva peroxidação de lipídeose de estresse oxidante; assim como por dano de seu sistema vascular, para seradministrada a pacientes ou animais, por qualquer das vias descritas nasreivindicações 5 e 6.

25. Uso de peptídeos GHRP-6 ou GHRP-2, ou Ghrelina, ouHexarelina de acordo com as reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato deque é para a manufatura de uma composição farmacêutica útil para deter econtrolar o processo de envelhecimento cerebral e a deterioração de suasfunções dados por excessiva peroxidação de lipídeos e de estresse oxidante;assim como por dano de seu sistema vascular, para ser administrada apacientes ou animais, por qualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 6.

26. Uso de peptídeos GHRP-6, ou GHRP-2, ou Ghrelina, ouHexarelina, caracterizado pelo fato de que é para a manufatura de umacomposição farmacêutica útil para deter e controlar o processo de acumulaçãode materiais amilóideos e/ou hialinos, e/ou granular osmiofílico oueosinofílico nas células e o espaço extracelular do tecido do sistema nervosocentral e periférico e para ser administrada a pacientes ou animais, porqualquer das vias descritas nas reivindicações 5 e 6.