BRPI0708607A2 - 1,5-diidro-imidazol-2-onas 4-amino-1,5-substituìdas - Google Patents

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Abstract

1 ,5-DIIDRO-IMIDAZOL-2-ONAS 4-AMINO-1 ,5-SUBSTITUIDAS. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral em que R^1^ é -(CH~ 2)~ n~-arila ou -(CH~ 2)~ n~-heteroarila, em que tais grupos são não-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alquila inferior, ciano, nitro, -O-alquila inferior substituída por halogênio ou morfonila; R^2^ é -CH~ 2~)~ n~-arila ou -(CH~ 2~)~ n~-heteroarila, em que tais grupos são não-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em Alquila inferior, Alcóxi inferior, halogênio ou - N(Alquila inferior)~2~; R^ 3^ é hidrogênio ou Alquila inferior; R^ 4^ é -CH~ 2~)~ n~ -arila ou -(CH~ 2~)~ n~-heteroarila, em que tais grupos são não-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em halogênio ou alcóxi inferior, ou é alquila inferior, - (CH~ 2~)~ n~-cicloalquila; ou R^ 3^ e R ^ 4^ formam juntos com o átomo de N um anel heterocíclico; n é 0, 1 ou 2; e para sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Descobriu-se que os compostos de fórmula geral I ou suas fórmas tautoméricas são bons inibidores do transportador de glicina 1 (GlyT-1), e que eles têm uma boa seletividade para inibidores de transportador de glicina 2 (GlyT-2), úteis para o tratamento de esquizofrenia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "1,5-DIIDRO-IMIDAZOL-2-ONAS 4-AMINO-1,5-SUBSTITUÍDAS".
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, em que tais grupos sãonão-substituídos ou substituídos por um ou mais susbstituintes, selecionadosdo grupo consistindo em halogênio, Alquila inferior substituída por halogênio,alcóxi inferior, alquila inferior, ciano, nitro, -O-AIquiIa inferior substituída porhalogênio ou morfolinila;
R2 é -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, em que tais grupos sãonão-substituídos ou substituídos por um ou mais susbstituintes, selecionadosdo grupo consistindo em Alquila inferior, Alcóxi inferior, halogênio ou-N(Alquila inferior)2;
R3 é hidrogênio ou Alquila inferior;
R4 é -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, em que tais grupos sãonão-substituídos ou substituídos por um ou mais susbstituintes, selecionadosdo grupo consistindo em halogênio ou Alcóxi inferior, ou é Alquila inferior, -(CH2)n-cicloalquila; ou
R3 e R4 formam juntos com o átomo de N um anel heterocíclico;
η é O, 1 ou 2;
e para sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes.
Se R3 é hidrogênio, a estrutura de fórmula I inclui também suaforma tautomérica de fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, em que tais grupos sãonão-substituídos ou substituídos por um ou mais susbstituintes, selecionadosdo grupo consistindo em halogênio, alquila inferior substituída por halogênio,alcóxi inferior, alquila inferior, ciano, nitro, -O-alquila inferior substituída porhalogênio ou morfolinila;
R2 é -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-IieteroariIa, em que tais grupos sãonão-substituídos ou substituídos por um ou mais susbstituintes, selecionadosdo grupo consistindo em Alquila inferior, Alcóxi inferior, halogênio ou-N(Alquila inferior)2;
R4 é -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, em que tais grupos sãonão-substituídos ou substituídos por um ou mais susbstituintes, selecionadosdo grupo consistindo em halogênio ou Alcóxi inferior, ou é Alquila inferior, -(CH2)n-cicloalquila; ou
η é 0, 1 ou 2;
e para sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes.
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral I ouIA, às composições farmacêuticas contendo-os e seu uso no tratamento dedistúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos. Foi surpreendentemente des-coberto que os compostos de fórmula geral I ou IA são bons inibidores dotransportador 1 de glicina (GlyT-1), e que eles têm boa seletividade para oinibidores de transportador 2 de glicina (GlyT-2).
Esquizofrenia é uma doença neurológica progressiva e devasta-dora caracterizada por sintomas positivos episódicos tais como delírios, alu-cinações, distúrbios do pensamento e psicose e sintomas negativos persis-tentes tais como afeto nivelado, atenção prejudicada e abstinência social, edanos cognitivos (Lewis DA e Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000). Du-rante décadas pesquisa focou na hipótese de que "hiperatividade dopami-nérgica" que tem induzido às intervenções terapêuticas que envolvem o blo-queio do sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ e Aubrey KR., Exp. Opin.Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A e Okuyama S, e outro, Exp.Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000). Este método farmacológico tratamal os sintomas negativos e cognitivos que são os preditores de resultadofuncional (Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174 (supl. 28): 44-51, 1999).
Um modelo complementar de esquizofrenia foi proposto no meiodos anos 1960 com base na ação psicotomimética causada pelo bloqueio eosistema de glutamato por compostos tipo fenciclidina (PCP) e agentes rela-cionados (cetamina) que são antagonistas de receptor de NMDA não-competitivos. De modo interessante, em voluntários sadios, a ação psicoto-mimética induzida por PCP incorpora sintomas positivos e negativos bemcomo disfunção cognitiva, desse modo intimamente parecendo-se com es-quizofrenia em pacientes (Javitt DC e outro, Biol. Psychiatry, 45: 668-679,1999). Além disso, camundongos transgênicos expressando níveis reduzi-dos da subunidade NMDAR1 exibem anormalidades comportamentais simi-lares àquelas observadas em modelos farmacologicamente induzidos deesquizofrenia, suportando um modelo em que a atividade de receptor deNMDA reduzida resulta em comportamento similar à esquizofrenia (Mohn ARe outro, Ce//, 98:427-236, 1999J.
Neurotransmissão de glutamato, em particular atividade recepto-ra de NMDA, desempenha um papel crítico em plasticidade sinática, apren-dizado e memória, tal que os receptores de NMDA parecem servir como umdesvio graduado para fechar o limiar de plasticidade sinática e formação dememória (Wiley, NY; Bliss TV e Collingridge GL1 Nature, 361: 31-39, 1993).Camundongos transgênicos superexpressando a subunidade NMDA NR2Bexibem plasticidade sinática realçada e capacidade superior em aprendizadoe memória (Tang JP e outro, Natur, 401- 63-69, 1999).
Desse modo, se um déficit de glutamato estiver implicado napatofisiologia de esquizofrenia, realçando a transmissão de glutamato, emparticular por meio da ativação do receptor de NMDA, será predito produzirefeitos de realce tanto antipsicóticos quanto cognitivos.
A glicina de aminoácido é conhecida ter pelo menos duas impor-tantes funções no CNS. Ela age como um aminoácido inibitório, ligando-seaos receptores de glicina sensíveis à estriquinina, e ela também influencia aatividade excitatória, agindo como um co-agonista essencial com glutamatopara função de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Enquanto que oglutamato é liberado de uma maneira dependente da atividade de terminaissinápticos, a glicina está aparentemente presente em um nível mais constan-te e parece modular/controlar o receptor para sua resposta ao glutamato.Um dos meios mais eficazes para controlar concentrações si-nápticas de neurotransmissor é influenciar sua recaptação nas sinapses. Ostransportadores de neurotransmissor agem removendo neurotransmissoresdo espaço extracelular, e podem controlar seu tempo de vida extracelular edesse modo modular a magnitude da transmissão sináptica (Gainetdinov RRe outro, Trenós in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002).
Os transportadores de glicina, que fazem parte da família sódioe cloreto de transportadores de neurotransmissor, desempenham um impor-tante papel na terminação de ações glicinérgicas pós-sinápticas e manuten-ção de baixa concentração de glicina extracelular por recaptação de glicinaem terminas nervosos pré-sinápticos e circundando finos processos gliais.
Dois genes transportadores de glicina distintos foram clonados(GlyT-1 e GlyT-2) de cérebro mamífero, que dão origem a dois transportado-res com -50 % de homologia de seqüência de aminoácido. GlyT-1 apresen-ta quatro isoformas que surgem da união alternativa e uso de promotor al-ternativo (1a, 1b, 1c e 1d). Apenas duas destas isoformas foram encontradasno cérebro de roedor (GIyT-Ia e GIyT-Ib). GlyT-2 também apresenta algumgrau de heterogeneidade. Duas isoformas de GlyT-2 (2a e 2b) foram identifi-cadas em cérebros de roedor. GlyT-1 é sabido estar localizado no CNS e emtecidos periféricos, ao passo que GlyT-2 é específico para o CNS. O GlyT-1' tem uma distribuição predominantemente gliai e é encontrado não apenasem áreas que correspondem aos receptores de glicina sensíveis à estriqui-nina, porém também fora destas áreas, onde ele foi postulado estar envolvi-do em modulação de função de receptor de NMDA (Lopez-Corcuera B e ou-tro, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001). Desse modo, uma estratégia para re-alçar a atividade de receptor de NMDA é elevar a concentração de glicina nomicroambiente local de receptores de NMDA sinápticos por inibição detransportador de GlyT-1 (Bergereon R. e outro, Proc. Natl. Acad. Sei. USA,95: 15730-15734, 1998; Chen L. e outro, J. Neurophysiol., 89(2): 691-703,2003).
Os inibidores de transportador de glicina são adequados para otratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos. A maioria destesestados de doenças implicados são psicoses, esquizofrenia (Armer RE eMiller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001), distúrbios dehumor psicótico tais como distúrbio depressivo maior severo, distúrbios dehumor associados com distúrbios psicóticos tais como mania aguda ou de-pressão, associada com distúrbios bipolares e distúrbios de humor, associa-dos com esquizofrenia, (Pralong ET e outro, Prog. Neurobiol., 67: 173-202,2002), distúrbios autísticos (Carlsson ML, J. Neural Trans,. 105: 525-535,1998), distúrbios cognitivos tais como demências, incluindo demência rela-cionada com a idade e demência senil do tipo Alzheimer, distúrbios de me-mória em um mamífero, icluindo um humano, distúrbios de déficit de atençãoe dor (Armer RE e Miller DJ1 Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572,2001).
Desse modo, o aumento da ativação de receptores de NMDApor meio da inibição de GlyT-1 pode induzir a agentes que tratam psicose,esquizofrenia, demência e outras doenças em que processos cognitivos sãoprejudicados, tais como distúrbios de déficit de atenção ou mal de Alzheimer.
Os objetos da presente invenção são os compostos de fórmula Ie IA per se, o uso de compostos de fórmula I e IA e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis para a fabricação de medicamentos para o tratamento dedoenças relacionadas com a ativação de receptores de NMDA por meio deinibição de Glyt-1, sua fabricação, medicamentos com base em um compos-to de acordo com a invenção e sua produção bem como o uso de compostosde fórmula I e IA no controle ou prevenção de enfermidades tais como psi-coses, disfunção em memória e aprendizado, esquizofrenia, demência e ou-tras doenças em que os processos cognitivos são prejudicados, tais comodistúrbios de déficit de atenção ou mal de Alzheimer.
As indicações preferidas utilizando os compostos da presenteinvenção são esquizofrenia, dano cognitivo e mal de Alzheimer.
Outros objetos da invenção são todos sais farmaceuticamenteativos de compostos de fórmula I, todas as misturas racêmicas, todos osseus correspondentes enantiômeros e/ou isômeros óticos e formas tautomé-ricas.
Como aqui empregado, o termo "alquila inferior" denota um gru-po de cadeia linear ou ramificada saturado contendo de 1 a 6 átomos decarbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila e similares. Grupos alquila preferidos são grupos com 1 - 4átomos de carbono.
Como aqui empregado, o termo "cicloalquila" denota um anelsaturado contendo de 3 a 6 átomos de carbono.
Como aqui empregado, o termo "alcóxi inferior" denota um grupode cadeia linear ou ramificada saturado contendo de 1 a 6 átomos de carbo-no como acima descrito, que é conectado por meio de um átomo de oxigê-nio.
O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.O termo "arila" denota um radical de hidrocarboneto aromáticocíclico monovalente consistindo em um anel ou dois anéis fundidos em quepelo menos um anel é de natureza aromática, por exemplo fenila, benzila,naftila ou bifenila.
O termo "heteroarila" denota um radical carbocíclico aromáticomonovalente que consiste em um anel ou dois anéis fundidos, que contêmpelo menos um heteroátomo, por exemplo piridila, pirazolila, furanila ou tio-fenila.
O termo "alquila, substituída por halogênio" denota por exemploos seguintes grupos: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F,CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2CI, CH2Gr2^F3, CH2CF2CHF2,CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 OU CH(CH2F)CH2F.
O termo "anel heterocíclico" denota um sistema de anel saturadoou parcialmente saturado, em que um átomo de N está na posição 1, porexemplo azepan-1-ila ou 3,4-diidro-isoquinolin-1-ila.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis"abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido hidroclóri-co, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico,ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,ácido metano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
Compostos preferidos do presente pedido são compostos defórmula I, em que R1 é fenila substituída por halogênio, R2 é fenila e R4 ébenzila, por exemplo(fíac)-4-benzilamino-1-(4-cloro-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona
(Rac)A-benzilamino-1 -(3,4-dicloro-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona ou
(-)-4-benzilamino-1 -(4-cloro-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona.
O compostos preferidos do presente pedido são também com-postos de fórmula I, em que R1 é fenila substituída por halogênio, R2 é fenilasubstituída por Alquila inferior e R4 é benzila, por exemplo
(Rac)-4-benzilamino-1 -(3,4-dicloro-fenil)-5-p-tolil-1,5-diidro-imidazol-2-ona ou
(Rac)-4-benzilamino-1 -(3,4-dicloro-fenil)-5-(3,4-dimetil-fenil)-1,5-diidro-imidazol-2-ona.
Compostos preferidos do presente pedido são compostos defórmula I, em que R1 e R2 são fenila substituída por halogênio e R4 é benzila,por exemplo
(flac)-4-benzilamino-5-(4-cloro-fenil)-1 -(3,4-dicloro-fenil)-1,5-diidro-imidazol-2-ona
(Rac)-4-benzilamino-1-(3,4-dicloro-fenil)-5-(4-flúor-fenil)-1,5-diidro-imidazol-2-ona ou
(Rac)-4-benzilamino-1-(3-cioro-4-flúor-fenil)-5-(4-flúor-fenil)-1,5-diidro-imidazol-2-ona.
Os compostos preferidos do presente pedido são compostos defórmula I, em que R1 é fenila substituída por halogênio, R2 é fenila substituí-da por metóxi e R4 é benzila, por exemplo
[Rac)-4 -benzilamino-1 -(3,4-dicloro-fenil)-5-(3-metóxi-fenil)-1,5-diidro-imidazol-2-ona.
Os compostos preferidos do presente pedido são também com-postos de fórmula I, em que R1 é fenila substituída por halogênio, R2 é fenilae R4 é benzila substituída por halogênio, por exemplo
Rac-1-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4-fluorobenzilamino)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona.
Os compostos preferidos do presente pedido são também com-postos de fórmula I, em que R1 é fenila substituída por halogênio, R2 é fenilae R4 é Alquila inferior, por exemplo
Rac-1 -(3,4-dicloro-fenil)-4-(3-metil-butilamino)-5-fenil-1,5-diidroimidazol-2-ona ou
(Rac)-1 -(3,4-dicloro-fenil)-4-hexilamino-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona.
Os compostos preferidos do presente pedido são também com-postos de fórmula I, em que R1 é fenila substituída por halogênio, R2 é fenilae R4 é -CH2-cicloalquila, por exemplo
(f?ac)-4-(cicloexilmetil-amino)-1 -(3,4-dicloro-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona.
Os presentes compostos de fórmula I e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica,por exemplo, pelos processos (a) ou (b) descritos abaixo, cujo processocompreende
a) brominar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 9</formula>
seguido por reação com uma amina de fórmulapara um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que os substituintes R1, R2, R3 e R4 são como acima definido, ou
b) reagir em uma etapa a amina primária de fórmula R2NH2 (III),juntamente com cianato de potássio, uma isonitrila de fórmula (V) eum aldeído de fórmula R1C(O)H (IV) para um composto de fórmula<formula>formula see original document page 10</formula>
em que os substituintes R1, R2 e R4 são como acima definido, e se desejado,converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceutica-mente aceitáveis.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados de acordocom as variantes do processo (a) ou (b) e com os seguintes esquemas 1 ou2. Os materiais de partida são ou comercialmente disponíveis, são de outromodo conhecidos na literatura química, ou podem ser preparados de acordocom métodos bem conhecidos na técnica.
Esquema 1
Uma síntese de 4 etapas é mostrada no Esquema 1
<formula>formula see original document page 10</formula>
1) Reação de um isocianato com uma amino cetona na presençade uma base para produzir os derivados de 3-(2-oxo)-uréia.
2) Ciclisação de derivados de 3-(2-oxo)-uréia na presença deácido hidroclórico concentrado induz à formação de derivados de 1,5-substituída-1,3,diidro-imidizol-2-ona.
3) Brominação de derivados de 1,5-substituída-1,3-diidro-imidizol-2-ona,
4) seguido por reação dom aminas primárias induz à formaçãode compostos de estrutura geral I.
Etapa 1: Síntese de uréias de fórmula IX
A uma suspensão de um composto de fórmula Vlll e de umcomposto de fórmula Vll é adicionada uma solução aquosa de carbonato desódio. A mistura reacional é agitada durante a noite em temperatura ambien-te fornecendo um precipitado que é filtrado. O precipitado é preparado demaneira convencional.
Etapa 2: Síntese de 1.3-diidro-imidazol-2-onas de fórmula II
Ácido hidroclórico concentrado é adicionado a um composto defórmula IX para formar uma suspensão em temperatura ambiente. A misturareacional é agitada durante uma semana até a suspensão ter se transforma-do em um composto correspondente de fórmula II.
Etapas 3 e 4: Brominacão e aminação de 1,5-difenil-1.3-diidro-imidazol-2-onas
A uma solução de um composto de fórmula Il em clorofórmioseco na presença de peneiras moleculares (4Á), uma solução de bromo emclorofórmio é adicionada gota a gota utilizando uma seringa. A mistura rea-cional é agitada a 0°C até a conclusão da brominação ser observada porTLC. Uma amina de fórmula NHR3R4 é então adicionada por meio de umaseringa e a reação é deixada aquecer à temperatura ambiente e é então a-quecida a cerca de 65°C durante 24 horas. A reação é realizada sob nitro-gen completamente.
Compostos de fórmula I podem também ser preparados por rea-ção de Ugi (Liebigs Ann. Chem., 1963, 80, 670 ou Chem. Ber., 1964, 97,2276, ou Angew. Chem., 1962, 74, 9). Esta é uma única etapa de reação deaminas primárias, cianato de potássio, isonitrilas e aldeídos ou cetonas, co-mo mostrado no Esquema 2.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 11</formula>Uma mistura de um aldeído de fórmula IV e um correspondenteisocianeto de fórmula V em metanol é tratada com uma solução de cianatode potássio de fórmula Vl em água. Um composto de fórmula Ill e cloridratode piridínio é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente du-rante cerca de 48 horas. A forma sólida é filtrada e triturada com éter dietílicopara fornecer o composto de fórmula 1-1 ou o correspondente tautômero.
Isolamento e purificação dos compostos
Isolamento e purificação dos compostos e intermediários descri-tos aqui podem ser realizados, se desejado, por qualquer procedimento de-separação ou purificação adequado tal como, por exemplo, filtração, extra-ção, cristalização, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina,cromatografia de camada espessa, cromatografia líquida de baixa ou eleva-da pressão preparativa ou uma combinação destes procedimentos. Ilustra-ções específicas de procedimentos de separação e isolamento adequadospodem ser obtidos por referência às preparações e exemplos aqui abaixo.Entretanto, outros procedimentos de separação ou isolamento equivalentespodem, de fato, também ser utilizados. Misturas racêmicas de compostosquirais de fórmula I podem ser separadas utilizando HPLC quiral.
Sais de compostos de fórmula I
Os compostos de fórmula I podem ser básicos, por exemplo, emcasos onde o resíduo R3 contém um grupo bássico tai como umas porção deamina alifática ou aromática. Em tais casos os compostos de fórmula I po-dem ser convertidos em um sal de adição de ácido correspondente.
A conversão é realizada por tratamento com pelo menos umaquantidade estequiométrica de um ácido apropriado, tal como ácido clorídri-co, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares,e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico,ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico,ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico,ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossul-fônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Tipicamente, abase livre é dissolvida em um solvente orgânico inerte tal como éter dietílico,acetato de etila, clorofórmio, etanol ou metanol e similares, e o ácido adicio-nado em um solvente similar. A temperatura é mantida entre 0 0C e 50 °C. Osal resultante precipita-se espontaneamente ou pode ser apresentado desolução com um solvente menos polar.
Os sais de adição de ácido dos compostos básicos de fórmula Ipodem ser convertidos nas bases livres correspondentes por tratamento compelo menos um equivalente estequiométrico de uma base adequada tal co-mo hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de potássio, bicarbonato desódio, amônia, e similares.
Os compostos de fórmula I e seus sais de adição farmaceutica-mente utilizáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especifi-camente, descobriu-se que os compostos da presente invenção são bonsinibidores do transportador de glicina I (GlyT-1).
Os compostos foram investigados de acordo com o teste forne-cido a seguir.Soluções e materiaisMeio completo de DMEM:
Mistura de nutriente F-12 (Gibco Life-technologies), soro bovinofetal (FBS) 5 %, (Gibco Iife technologies), Penicilina/Estreptomicina 1 %(Gibco Iife technologies), Higromicina 0,6 mg/ml (Gibco Iife technologies),Glutamina 1 mM Gibco Iife technologies)Tampão de captação (UB):
150 mM de NaCI, 10 mM de Hepes-Tris, pH 7,4, 1 mM de CaCI2,2,5 mM de KCI, 2,5 mM de MgSO4, 10 mM de (+) D-glucose.Flp-in™-CHO (Invitrogen Cat n° R758-07)cells stably transfected with m-GIyTI bcDNA.
Ensaio de inibicão de captação de glicina (mGlvT-1b)
No dia 1 as células mamíferas, (Flp-in®-CHO), transfectadascom mGlyT-lb cDNA, foram semeadas na densidade de 40.000 célu-las/cavidade em meio F-12 completo, sem higromicina em placas de culturade 96 cavidades. No dia 2, o meio foi aspirado e as células foram lavadasduas vezes com tampão de captação (UB). As células foram então incuba-das durante 20 minutos a 22°C com ou (i) nenhum competidor potencial, (ii)10 mM de glicina não radioativa, (iii) uma concentração de um inibidor po-tencial. Uma faixa de concentrações do inibidor potencial foi utilizada paragerar dados para calcular a concentração de inibidor resultando em 50 % doefeito (por exemplo, IC50, a concentração do competidor inibindo a captaçãode glicina de 50 %). Uma solução foi então imediatamente adicionada con-tendo [3H]-glicina a 60 nM (11-16 Ci/mmol) e 25 μΜ de glicina não radioativa.As placas foram incubadas com suave agitação e a reação foi interrompidapor aspiração de uma mistura e lavagem (três vezes) com UB gelado. Ascélulas foram Iisadas com líquido de cintilação, agitadas 3 horas e a radioati-vidade nas células foi contada utilizando uma registradora de cintilação.
Os compostos preferidos mostram um IC5o (μΜ) em GlyT-1 nafaixa de 0,007 - 0,1, como mostrado na tabela abaixo.
<table>table see original document page 14</column></row><table>
Os compostos de fórmula I e IA e os sais farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos de fórmula I e IA podem ser usados como medi-camentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As prepa-rações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, naforma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelati-na dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode,entretanto, também ser realizada retalmente, por exemplo, na forma de su-positórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de inje-ção.
Os compostos de fórmula I e IA podem ser processados comveículos inorgânicos ou orgânicos, podem ser processados com veículosinorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes para a produção depreparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados destes,talco, ácidos esteáricos ou seus sais e similares podem ser utilizados, porexemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos,drágeas e cápsulas de gelatina dura. Veículos adequados para cápsulas degelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióissemi-sólidos e líquidos e similares. Dependendo da natureza da substânciaativa nenhum veículo é entretanto usualmente requerido no caso de cápsu-las de gelatina macia. Veículos adequados para a produção de soluções exaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares.Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ouendurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.
As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter pre-servativos, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsifican-tes, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmó-tica, tampões, agentes de mascaramento, ou antioxidantes. Eles podemtambém conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Medicamentos contendo um composto de fórmula I e IA ou umsal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo terapeuticamente inertesão também um objeto da presente invenção, como é um processo para suaprodução, que compreende trazer um ou mais compostos de fórmula I e IAe/ou sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado,uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma formade administração galênica juntamente com um ou mais veículos terapeuü-camente inertes.
As indicações mais preferidass de acordo com a presente inven-ção são aquelas que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por e-xemplo, o tratamento ou prevenção de esquizofrenia, dano cognitivo e malde Alzheimer.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e terá, de fato,que ser ajustada para os requisitos individuais em cada caso particular. Nocaso de administração oral a dosasgem para adultos pode variar de cerca de0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ouIA ou da quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente aceitáveldeste. A dosagem diária pode ser administrada como dose única ou em do-ses divididas e, além disso, o limite superior pode também ser excedidoquando isto for julgado ser indicado.
Formulação de Comprimido (Granulacão Úmida)
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos a 50°C.
3. Passar os grânulos através de equipamento de moagem adequado.
4. Adicionar o item 5 e misturar durante três minutos; comprimir em umaprensa adequada.
Formulação de Cápsula
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um mistürador adequado durante 30 minutos.
2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.
3. Carregar em uma cápsula adequada.
Os seguintes Exemplos ilustram a invenção, porém não são des-tinados a limitar seu escopo. As seguintes abreviações foram utilizadas nosExemplos:Exemplo 1
4-Benzilamino-1-(2.4-diflúor-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona-CCA
<formula>formula see original document page 17</formula>
Uma mistura de 2,32 mmols de benzaldeído e 2,32 mmols debenzilisocíaneto em 1 ml de metanol foi tratada com uma solução de 2,32mmols de cianato de potássio em 0,5 ml de água. 2,32 mmol de 2,4-difluoroanilina e 2,32 mmol de cloridrato de piridínio foram adicionados e amistura agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. O sólido forma-do foi filtrado e triturado com éter dietílico para fornecer 103 mg do compostodo título como um sólido ligeiramente marrom. Produção = 12%. EM (m/e):378,5 (100%; M+H+), 400,1 (46%; M+Na).
Exemplo 2
rac-4-Benzilamino-1,5-difenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 17</formula>
O composto do título pode ser preparado de um modo similar aoExemplo 1 de benzaldeído, benzilisocianeto, e anilina. EM (m/e): 340,3 (Μ-Η).
Exemplo 3
rac-4-Benzilamino-5-fenil-1 -p-tolil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 17</formula>
O composto do título pode ser preparado de um modo similar aoExemplo 1 de benzaldeído, benzilisocianeto, e 4-metilanilina. EM (m/e):354,3 (M-H).
Exemplo 4rac-4-Benzilamino-5-fenetil-1 -fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona<formula>formula see original document page 18</formula>
O composto do título pode ser preparado de um modo similar aoExemplo 1 de 3-fenilproprioaldeído, benzilisocianeto, e anilina. EM (m/e):368,3 (M-H).
Exemplo 5
rac-4-Benzilamino-1-(3,4-dicloro-fenil)-5-fenetil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 18</formula>
O composto do titulo pode ser preparado de um modo similar aoExemplo 1 de 3-fenilproprioaldeído, benzilisocianeto, e 3,4-dicloroanilina. EM(m/e): 436,1 (M-H).
Exemplo 6
O composto do título pode ser preparado de um modo similar aoExemplo 1 de 3-fenilproprioaldeído, benzilisocianeto, e benzilamina. EM(m/e):384 (M+H+).
Exemplo 7
4-Benzilamino-5-fenil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 18</formula>
Preparado em analogia ao Exemplo 1 de benzaldeído, benziliso-cianeto, cianato de potássio, 4-aminobenzotrifluoreto e cloridrato de piridíniocomo um sólido marrom claro. Produção = 51%. EM (m/e): 410,3 (100%;Μ+Η+), 432,3 (21%; M+Na).Exemplo 8
(fíac)-4-benzilamino-1-(4-metóxi-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona
Similarmente ao composto 1, p-anisidina, benzaldeído e benzili-socianeto forneceram o composto do título como um sólido preto (130 mg,41 %). δΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,38-7,18 (10H, m, H arom.), 6,76 (4H, d,J = 9,1 Hz, H arom.), 5,51 (1H, s, C5H), 5,20 (1H, sinal br, NH), 4,72 (1Ή, dd,J = 14,9, 6,1 Hz, CH^HePh), 4,54 (1H, dd, J= 14,7, 5,3 Hz, CHAHePh), 3,71(3Η, s, OCH3)-, m/z (El) 372,1 (100 %, M+H+).
Exemplo 9
Cloridrato de (flac)-4-benzilamino-1-(4-metóxi-fenil)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-onadiidro-imidazol-2-ona foram agitados durante 2 horas em temperatura ambi-ente em uma solução de HCI a 3N em metanol. Evaporação do solvente for-neceu o composto do título, m/z (El) 372,2 (100 %, M+H+).
Exemplo 10
Os números na fórmula têm em vista a caracterização dos es-(flac)-4-benzilamino-1 -(4-cloro-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-onamg de (flac)-4-benzilamino-1-(4-metóxi-fenil)-5-fenil-1,5-pectros de RMN. A uma solução de benzaldeído (1 equiv., 0,85 mmol, 94 μΙ_)e benzilisocianeto (1 equiv., 0,85 mmol, 92 pL) em metanol (0,6 ml_) foi adi-cionado KOCN (1 equiv., 0,85 mmol, 68 mg) em H2O (0,3 ml_) seguido por 4-cloroanilina (1 equiv., 0,85 mmol, 98 mg) e cloridrato de piridínio (1 equiv.,0,85 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias eo precipitado filtrado. Preparação e purificação forneceram (rac)-4-benzilamino-1-(4-cloro-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona (117 mg, 37 %)como um sólido âmbar. δΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,45-7,10 (14H, m, H a-rom.), 5,54 (1H, s, C5H), 5,35 (1H, sinal br, NH), 4,71 (1H, dd, J = 14,5, 5,6Hz, CHaHbPU), 4,52 (1H, dd, J = 14,5, 4,1 Hz, CHAHsPh); m/z (El) 378,3 (37%), 377,3 (26), 376,3 (100, M+H+).
Exemplo 11
(Rac)-4-benzilamino-1-(3.4-dimetil-fenil)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 20</formula>
Similarmente ao composto 1, 3,4-dimetilanilina, benzaldeído ebenzilisocianeto forneceram o composto do título como um sólido verde es-curo (77 mg, 25 %). δΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,41-7,26 (9H, m, H arom.),7,17 (2H, dd, J= 7,4, 3,4 Hz, H arom.), 7,02 (1H, dd, J= 8,2, 2,3 Hz, H a-rom.), 6,94 (1H, d, J= 8,2 Hz, H arom.), 5,54 (1H, s, C5H), 5,23 (1H, app t, J= 6,5 Hz, NH), 4,71 (1H, dd, J= 14,6, 5,9 Hz, CH„HBPh), 4,53 (1H, dd, J =14,6, 5,5 Hz, CHAHePh), 2,16 (3H, s, CH3), 2,12 (3H, s, CH3); m/z (El) 371,2(31 %), 370,2(100, M+H+).
Exemplo 12
(Rac)-4-benzilamino-1-(4-isopropil-fenil)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 20</formula>
Similarmente ao composto 1, 4-isopropilanilina, benzaldeído ebenzilisocianeto forneceram o composto do título como um sólido marromclaro (50 mg, 15 %). δΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,39-7,26 (10H, m, H arom.),7,17-7,14 (2H, m, H arom.), 7,07-7,05 (2H, app d, J = 9,3 Hz, H arom.), 5,56(1H, s, C5H), 5,37 (1H, app t,J = 6,2 Hz, NH), 4,68 (1H, dd, J = 14,8, 6,1 Hz,CHi4HePh), 4,51 (1H, dd, J = 14,6, 5,5 Hz, CHAHePh), 2,78 (1H, sept, J= 7,1Hz, CH(CH3)2), 1,15 (6H, d,J = 7,0 Hz, 2 χ CH3); m/z (El) 384,2 (100 %,M+H+).Exemplo 13
ac-4-benzilamino-1-(3.4-dicloro-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona
Similarmente ao composto 1, benzaldeído, benzilisonitrila, e 3,4,-dicloroanilina, forneceram o composto do título.
δΗ RMN (DMSO, 300 MHz) 8,85 (1H, app t, J = 6,0 Hz, NH),7,92 (1H, d, J = 2,5 Hz, H arom.), 7,46-7,25 (11H, m, H arom.), 7,15 (1H, dd,J = 7,9, 1,9 Hz, H arom.), 6,17 (1H, s, CH), 4,46 (2H, d, J = 6,0 Hz, CH2Ph);m/z (El) 413,2 (14 %), 412,2 (43), 411,1 ... 410,1 (M+H+),M - H 408,1 ,M+H410,3
Exemplo 14
(Rac)-4-benzilamino-1 -(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
Similarmente ao composto 1, 5-amino-2-clorobenzil-trifluoreto,
benzaldeído e benzilisocianeto forneceram o composto do título como umsólido marrom escuro (26 mg, 7 %). δΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,77 (1H, d, J= 2,7 Hz, H arom.), 7,66 (1H, dd, J= 8,8, 2,6 Hz, H arom.), 7,43-7,35 (3H, m,H arom.), 7,34-7,23 (6Η, m, H arom.), 7,14-7,10 (2Η, m, H arom.), 5,92 (1Η,sinal br, NH), 5,60 (1H, s, C5H), 4,65 (1H, dd, J = 14,9, 5,5 Hz, CH4HePh),4,45 (TH, dd, J = 14,7, 4,7 Hz, CHAHePh); m/z (El) 446,2 (26 %), 445,2 (28),444,3 (100, M+H+).
Exemplo 15
(Rac)-4-benzilamino-1-(4-isopropil-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 22</formula>
Similarmente ao composto 1, 4-isopropilanilina, benzaldeído ebenzilisocianeto forneceram o composto do título como um sólido marromclaro (50 mg, 15 %). δΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,39-7,26 (10H, m, H arom.),7,17-7,14 (2H, m, H arom.), 7,07-7,05 (2H, app d, J = 9,3 Hz, H arom.), 5,56(1H, s, C5H), 5,37 (1H, app t, J= 6,2 Hz1 NH), 4,68 (1H, dd, J= 14,8, 6,1 Hz,CH„HBPh), 4,51 (1H, dd, J= 14,6, 5,5 Hz, CHAHBPh), 2,78 (1H, sept, J= 7,1Hz, CH(CH3)2), 1,15 (6H, d,J= 7,0 Hz, 2 χ CH3); m/z (El) 384,2 (100 %,M+H+).
Exemplo 16
(Rac)-4-benzilamino-1-(4-etil-fenil)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 22</formula>
Similarmente ao composto 1, 4-etilanilina, benzaldeído e benzili-socianeto forneceram o composto do título como um sólido marrom claro (60mg, 19 %). δΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,26-7,23 (10H, m, H arom.), 7,15-7.12 (2H, m, H arom.), 7,02 (2H, d, J= 8,5 Hz, H arom.), 5,66 (1H, app t, J =5,5 Hz, NH), 5,57 (1H, s, C5H), 4,64 (1H, dd, J= 14,9, 6,4 Hz, CHj4HePh),4,46 (1H, dd, J= 14,8, 5,5 Hz, CHAHePh), 2,51 (2H, q, J= 7,6 Hz, CH3CH2),1.13 (3H, t, J= 7,6 Hz, CH3CH2); m/z (El) 370,2 (100 %, M+H+).
Exemplo 17(/?ac)-4-benzilamino-1-(3.5-dicloro-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona
Similarmente ao composto 1, 3,5-dicloroanilina, benzaldeído e
benzilisocianeto forneceram o composto do título como um óleo marrom es-curo (16 mg, 5 %). δΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,45-7,37 (5H, m, H arom.),7,35-7,25 (5H, m, H arom.), 7,14-7,11 (2H, m, H arom.), 6,96 (1H, t, J = 1,7Hz, H arom.), 5,65 (1H, sinal br, NH), 5,53 (1H, s, C5H), 4,68 (1H, dd, J =14,9, 5,9 Hz, CHAHBPh), 4,49 (1H, dd, J = 14,9, 5,6 Hz, CHAHsPh); m/z (El)412,2 (39%), 410,1 (100, M+H+).Exemplo 18
(/?ac)-4-(4-benzilamino-2-oxo-5-fenil-2.5-diidro-imidazol-1-il)-benzonitrila
Similarmente ao composto 1, 4-aminobenzonitrila, benzaldeído e
benzilisocianeío forneceram o composto do título como um sólido marrom(45 mg, 14 %). Sh RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,64 (2H, d, J= 7,9 Hz, H arom.),7,48-7,39 (5H, m, H arom.), 7,33-7,26 (5H, m, H arom.), 7,16-7,12 (2H, m, Harom.), 5,65 (1H, sinal br, NH), 5,60 (1H, s, C5H), 4,70 (1H, dd, J= 14,8, 6,1Hz, CHiHePh), 4,50 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz, CHAHBPh); m/z (El) 337,2(100%, M+H+).Exemplo 19
(/?ac)-4-benzilamino-5-fenil-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-1.5-diidro-imidazol-
Cl
2-ona<formula>formula see original document page 24</formula>
Similarmente ao composto 1, 3-amino-6-(trifluorometil)piridina,benzaldeído e benzilisocianeto forneceram o composto do título como umsólido preto (31 mg, 9 %). δΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 8,52 (1H, dd, J = 8,7,2,4 Hz, H arom.), 8,44 (1H, d, J= 2,5 Hz, H arom.), 7,56 (1H, d, J= 8,7 Hz, Harom.), 7,45-7,24 (8H, m, H arom.), 7,15-7,09 (2H, m, H arom.), 5,92 (1H,app t, J = 5,3 Hz, NH), 5,67 (1H, s, C5H), 4,68 (1H, dd, J = 14,8, 6,1 Hz1CH„HBPh), 4,49 (1H, dd, J= 14,8, 5,5 Hz1 CHAHsPh); m/z (El) 411,2 (100 %,M+H+).Exemplo 20
(/?ac)-4-benzilamino-1-(4-nitro-fenil)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 24</formula>
Similarmente ao composto 1, 4-nitroanilina, benzaldeído e benzi-lisocianeto forneceram o composto do título como um óleo amarelo (37 mg,11 %). δΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 8,09 (1H, ddd, J= 9,1, 3,1, 1,9 Hz, H a-rom.), 7,70 (1H, ddd, J= 9,4, 3,2, 2,2 Hz, H arom.), 7,47-7,38 (4H, m, H a-rom.), 7,36-7,14 (8H, m, H arom.), 5,62 (1H, s, C5H), 5,51 (1H, sinal br, NH),4,71 (1H, dd, J= 14,8, 5,9 Hz, CH„HBPh), 4,53 (1H, dd, J= 14,8, 5,5 Hz,CHAHsPh); m/z (El) 387,2 (100 %, M+H+).
Exemplo 21
<formula>formula see original document page 24</formula>
(f?ac)-4-benzilamino-1 -(3,4-dicloro-fenil)-5-(3-metóxi-fenil)-1.5-diidro-imidazol-2-ona<formula>formula see original document page 25</formula>
Similarmente ao composto 1, 3,4-dicloroanilina, p-isopropilbenzaldeído e benzilisocianeto forneceram o composto do título co-mo um sólido branco (47 mg, 12 %). δΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,75 (1H, d,J = 2,2 Hz, H arom.), 7,31-7,14 (11H, m, H arom.), 5,49 (1H, s, C5H), 5,32(1H, sinal br, NH), 4,73 (1H, dd, J= 14,7, 6,1 Hz, CHi4CH5Ph), 4,53 (1H, dd,J= 14,8, 5,4 Hz, CHAHePh), 2,90 (1H, sept, J= 6,7 Hz, CH(CH3)2), 1,27 (6H,d, J= 7,0 Hz, 2 χ CH3); m/z (El) 454,3 (100 %), 453,3 (38), 452,2 (94, M+H+).
Exemplo 22
(Rac)-4-benzilamino-1-(3.4-dicloro-fenil)-5-tiofen-3-il-1,5-diidroimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 25</formula>
Similarmente ao composto 1, 3,4-dicloroanilina, carboxaldeídode 3-tiofeno e benzilisocianeto forneceram o composto do título como sólidomarrom claro (18 mg, 5 %). δΗ RMN (DMSO, 300 MHz) 8,87 (1H, app t, J =5,6 Hz, /VHCH2Ph), 7,94 (1H, d, J= 2,1 Hz, H arom.), 7,72 (1H, dd, J= 2,8,1,1 Hz, H tiofeno), 7,54 (1H, dd, J= 5,1, 3,0 Hz, H tiofeno), 7,48-7,41 (2H, m,H arom.), 7,33-7,18 (5H, m, H arom.), 6,95 (1H, dd, J= 5,1, 1,3 Hz, H tiofe-no), 6,27 (1H, s, C5H), 4,49 (2H, d, J= 5,6 Hz, CH2Ph); m/z (El) 419,2 (17%), 418,2 (61), 417,2 (21), 416,3 (100, M+H+).
Exemplo 23
(Rac)-4-benzilamino-1 -(3,4-diflúor-fenil)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona<formula>formula see original document page 26</formula>
Similarmente ao composto 1, 3,4-difluoroanilina, benzaldeído ebenzilisocianeto forneceram o composto do título como um sólido não total-mente branco (68 mg, 21%). δΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,50 (1H, ddd, J =20,5, 7,0, 2,5 Hz, H arom.), 7,44-7,35 (3H, m, H arom.), 7,33-7,11 (7H, m, Harom.), 6,96 (1H, dd, J = 8,9, 8,7 Hz, H arom.), 6,75 (1H, dd, J = 9,0, 8,5 Hz,H arom.), 5,51 (1H, s, C5H), 5,47 (1H, app t, J= 5,1 Hz, NH), 4,69 (1H, dd, J= 14,7, 6,0 Hz1 CHAbBPh), 4,51 (1H, dd, J= 14,7, 5,4 Hz, CHAHePh); m/z(El) 378,3 (100 %,M+H+).
Exemplo 24
(Rac)-4-benzilamino-1 -(3,4-dicloro-fenil)-5-jP-tolil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 26</formula>
Similarmente ao composto 1, 3,4-dicloroanilina, p-tolilaldeído ebenzilisocianeto forneceram o composto do título como um sólido branco (9mg, 3 %). δΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,72 (1H, d, J= 2,3 Hz, H arom.), 7,30-7,15 (11H, m, H arom.), 5,45 (1H, s, C5H), 5,37 (1H, sinal br, NH), 4,72 (1H,dd, J= 14,8, 6,2 Hz, CWHBPh), 4,51 (1H, dd, J= 14,5, 5,2 Hz, CHAHsPh),2,33 (3H, s, CH3); m/z (El) 427,2 (16 %), 426,1 (52), 425,1 (22), 424,2 (100 ,M+H+).
Exemplo 25
fíac-4-benzilamino-1-(3,4-dicloro-fenil)-5-(3,4-dimetil-fenil)-1.5-diidro-imidazol-2-ona<formula>formula see original document page 27</formula>
Similarmente ao composto 1, 3,4-dicloroanilina, 3,4-dimetilbenzaldeído e benzilisocianeto forneceram o composto do título. (El)418,3 (M+H+)
Exemplo 26
(Rac)-4-benzilamino-1 -(3.4-dicioro-fenil)-5-(4-isopropil-fenil)-1,5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 27</formula>
Similarmente ao composto 1, 3,4-dicloroanilina, m-anisaldeído ebenzilisocianeto forneceram o composto do título como um sólido branco(100 mg, 27 %). δΗ RMN (DMSO, 300 MHz) 8,81 (1H, sinal br, NH), 7,91(1H, d, J = 2,3 Hz, H arom.), 7,47-7,38 (2H, m, 2H, arom.), 7,32-7,17 (7H, m,H arom.), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz, H arom.), 6,10 (1H, s, C5H), 4,46 (2H, br s,CH2Ph), 3,72 (3H, s, OCH3)] m/z (El) 444,3 (14 %), 443,3 (14), 442,3 (62),441,3 (22), 440,2 (100, M+H+).
Exemplo 27
(Rac)-4-benzilamino-5-(4-cloro-fenil)-1 -(4-etil-fenil)-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 27</formula>
Similarmente ao composto 1, 3,4-dicloroanilina, p-etilbenzaldeído e benzilisocianeto forneceram o composto do título como umsólido branco (53 mg, 14 %). δΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,73 (1H, br s, Harom.), 7,30-7,05 (11 Η, m, H arom.), 5,49 (1Η, s, C5H), 5,30 (1Η, sinal br,NH), 4,73 (1H, dd, J = 14,2, 5,1 Hz, CHaCHbPU), 4,52 (1H, dd, J = 14,5, 5,2Hz1 CHaHbPU), 2,64 (2H, q,J = 7,4 Hz1 CH2CH3), 1,22 (3H, t,J= 7,6 Hz,CH2CH3); m/z (El) 440,2 (100 %), 439,3 (30), 438,3 (60, M+H+).
Exemplo 28
(/?ac)-4-benzilamino-5-(4-cloro-fenil)-1-(3.4-dicloro-fenil)-1,5-diidro-imidazol-2-ona 1
clorobenzaldeído e benzilisocianeto forneceram o composto do título comoum sólido não totalmente branco (16 mg, 4 %). δΗ RMN (CDCI3, 300 MHz)7,68 (1 Η, s, H arom.), 7,18-7,14 (11H, m, H arom.), 5,50 (1H, s, C5H), 5,29(1H, sinal br, NH), 4,74 (1H, dd, J= 14,3, 5,9 Hz, CH„CHBPh), 4,53 (1H, dd,J= 14,3, 5,8 Hz, CHAHsPh); m/z (El) 446,1 (86 %), 445,2 (28), 444,2 (100,M+H+).
Exemplo 29
rac-4-Benzilamino-1-(3-cloro-4-flúor-fenin-5-fenil-1.5-diidro-imidazol°2Ona
Similarmente ao Exemplo 1, reação de benzaldeído, benzil isoni-trila, e 3-cloro-4-fluoroanilina forneceram o composto do título. (El) (M+H)394,1
Exemplo 30
ac-4-Benzilamino-1-(3-flúor-fenil)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
Similarmente ao composto 1, 3,4-dicloroanilina, 4-Similarmente ao Exemplo 1, reação de benzaldeído, benzil isoni-trila, e 3-fluoroanilina forneceram o composto do título. (El) (M+H) 360,0Exemplo 31
/?ac-4-Benzilamino-1-(6-metóxi-piridin-3-il)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona
Similarmente ao Exemplo 1, reação de benzaldeído, benzil isoni-trila, e 5-amino-2-metoxipiridina forneceram o composto do título. (El) (M+H)373,3
Exemplo 32
/?ac-4-Benzilamino-1-(3-flúor-4-metil-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona
Similarmente ao Exemplo 1, reação de benzaldeído, benzil isoni-trila, e 3-flúor-4-metilanilina forneceram o composto do título. (El) (M+H)374,4
Exemplo 33
rac4-Benzilamino-1-(3.5-diflúor-fenil)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona<formula>formula see original document page 30</formula>
Similarmente ao Exemplo 1, reação de benzaldeído, benzil isoni-trila, e 3,5-difluoroanilina forneceram o composto do título. (El) (M+H) 378,5
Exemplo 34
rac-4-Benzilamino-1-(6-cloro-piridin-3-il)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 30</formula>
Similarmente ao Exemplo 1, reação de benzaldeído, benzil isoni-trila e 5-amino-2-cloropiridina forneceram o composto do título. (El) (M-H)375,3
Exemplo 35
rac-4-Benzilamino-5-fenil-1-(4-trifluorometóxi-fenil)-1,5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 30</formula>
Similarmente ao Exemplo 1, reação de benzaldeído, benzil isoni-trila, e 4-(trifluorometóxi)anilina forneceram o composto do título. (El) (M+H)426,1
Exemplo 36
rac-4-Benzilamino-5-fenil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1.5-diidro-imidazol-2-ona<formula>formula see original document page 31</formula>
Similarmente ao Exemplo 1, reação de benzaldeído, benzil isoni-trila e 3-aminobenzotrifluoreto forneceram o composto do título. (El) (M+H)410,4.
Exemplo 37
(/?ac)-4-benzilamino-1-(3.4-dicloro-fenil)-5-(2H-pirazol-3-il)-1.5-diidroimidazol-2-ona
carbaldeído e benzilisocianeto forneceram o composto do título como umsólido não totalmente branco (17 mg, 4 %). δΗ RMN (DMSO, 300 MHz) 12,97(1H, br s, NH pirazol), 8,85 (1H, Sinai br, NHCH2Ph), 7,91 (1H, s, H arom.),7,71 (1H, s, H arom.), 7,48 (2H, s, H arom.), 7,30-7,22 (5H, m, H arom.), 6,19(2H, s, H pirazol + C5H), 4,57-4,41 (2H, m, CH2Ph); m/z (El) 402,3 (71 %),401,2 (20), 400,2 (100, M+H+).
Exemplo 38
(fíac)-4-benzilamino-1-(3.4-dicloro-fenil)-5-piridin-3-il-1.5-diidro-imidazol-2-
<formula>formula see original document page 31</formula>
Similarmente ao composto 1, 3,4-dicloroanilina, 2H-pirazol-3-ona
<formula>formula see original document page 31</formula>
Similarmente ao composto 1, 3,4-dicloroanilina, carboxaldeídode 3-pjridina e benzilisocianeto forneceram o composto do título como umsólido âmbar (36 mg, 10 %). δΗ RMN (DMSO, 300 MHz) 9,03 (1H, sinal br,NH), 8,71 (1Ή, d, J= 1,9 Hz, H arom.), 8,54 (1H, dd, J = 4,8, 1,3 Hz, H a-rom.), 7,94 (1H, d, J = 2,3 Hz, H arom.), 7,66 (1H, d, J= 7,9 H arom.), 7,48-7,17 (8H, m, H arom.), 6,28 (1H, s, C5H), 4,48 (2H, s, CH2Ph); m/z (El) 413,2(86%), 411,1 (100, M+H+).
Exemplo 39
(Rac)-4-benzilamino-1-(3,4-dicloro-fenil)-5-piridin-4-il-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 32</formula>
Similarmente ao composto 1, 3,4-dicloroanilina, carboxaldeídode 4-piridina e benzilisocianeto forneceram o composto do título como umsólido amarelo claro (21 mg, 6 %). δΗ RMN (DMSO, 300 MHz) 9,01 (1H, si-nal br, NH), 8,59 (2H, d, J= 5,2 Hz, H arom.), 7,48-7,15 (9H, m, H arom.),6,26 (1H, s, C5H), 4,47 (2H, s, CH2Ph); m/z (El) 414,3 (22 %), 413,2 (85),412,2 (23), 411,2 (100, M+H+).
Exemplo 40
(Rac)-4-benzilamino-1-(3,4-dicloro-fenil)-5-furan-2-il-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 32</formula>
Similarmente ao composto 1, 3,4-dicloroanilina, 2-furaldeído ebenzilisocianeto forneceram o composto do título como um sólido âmbar (22mg, 7 %). δΗ RMN (DMSO, 300 MHz) 9,04 (1H, app t, J= 5,6 Hz, NH), 7,91(1H, d, J= 1,1 Hz, H arom.), 7,65 (1H, d, J= 1,0 Hz, H arom.), 7,50 (2H, s, Harom.), 7,35-7,22 (5H, m, H arom.), 6,73 (1H, d, J= 3,2 Hz, H furano), 6,46(IHi dd, J = 3,2, 1,9 Hz, H furano), 6,38 (1Η, s, C5H), 4,55 (1Η, dd, J = 15,7,6,4 Hz, CHaHePh), 4,49 (1Η, dd, J = 15,3, 6,0 Hz, CHAHsPh); m/z (El) 403,3(15 %), 402,3 (74), 401,1 (29), 400,1 (100, M+H+).
Exemplo 41
(ffac)-4-benzilamino-1-(3,4-dicloro-fenil)-5-(3-metóxi-fenil)-1,5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 33</formula>
Similarmente ao composto 1, 3,4-dicloroanilina, p-anisaldeído ebenzilisocianeto forneceram o composto do título como um sólido branco (52mg, 14 %). δΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,75 (1H, d, J = 2,3 Hz, H arom.),7,36-7,16 (8H, m, H arom.), 6,92-6,87 (2H, m, H arom.), 6,75 (1H, s, H a-rom.), 5,47 (1H, s, C5H), 5,36 (1H, app t, J= 4,4 Hz, NH), 4,72 (1H, dd, J =14,8, 5,9 Hz, CHlCH6Ph), 4,53 (1H, dd, J= 14,9, 5,6 Hz, CHAHsPh), 3,76(3H, s, OCH3); m/z (El) 442,3 (56 %), 441,3 (19), 440,2 (100, M+H+).
Exemplo 42
(Rac)-4-benzilamino-1-(3.4-dicloro-fenil)-5-(4-dimetilamino-fenil)-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 33</formula>
Similarmente ao composto 1, 3,4-dicloroanilina, 4-(dimetilamino)benzaldeído e benzilisocianeto forneceram o composto do títu-lo como um sólido ouro (36 mg, 9 %). δΗ RMN (DMSO, 300 MHz) 8,82 (1H,app t,J= 5,6 Hz, NH), 7,90 (1H, d, J = 1,7 Hz, H arom.), 7,46-7,38 (2H, m, Harom.), 7,31-7,11 (7H, m, H arom.), 6,68 (2H, d, J= 8,5 Hz, H arom.), 6,00(1H, s, C5H), 4,46 (2H, d, J= 5,7 Hz, CH2Ph), 2,86 (6H, s, N(CH3)2); m/z (El)456,4 (19 %), 455,3 (74), 454,3 (29), 453,3 (100, M+H+).Exemplo 43
(fíac)-4-benzilamino-1-(3,4-dicloro-fenil)-5-(4-flúor-fenil)-1.5-diidro-imidazol2-ona
<formula>formula see original document page 34</formula>
Similarmente ao composto 1, 3,4-dicloroanilina, 4-fluorobenzaldeído e benzilisocianeto forneceram o composto do título comoum sólido branco (72 mg, 20 %). δΗ RMN (DMSO, 300 MHzJ 8,89 (1H, app t,J = 5,8 Hz, NH), 7,92 (1H, d,J = 2,3 Hz, H arom.), 7,47-7,38 (4H, m, H a-rom.), 7,30-7,16 (7H, m, H arom.); 6,21 (1H, s, C5H), 4,47 (2H, d, J= 5,6 Hz,CH2Ph); m/z (El) 431,2 (16 %), 430,3 (59), 429,3 (23), 428,3 (100, M+H+).
Exemplo 44
Rac-4-Benzilamino-1-(3-cloro-4-flúor-fenil)-5-(4-flúor-fenil)-1,5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 34</formula>
Similarmente ao Exemplo 1, reação de 4-fIuorobenzaldeido e 3-cloro-4-fluorobenzilamina e benzil isonitrila forneceram o composto do título.(El) (M-H) 375,31 ;H RMN (DMSO, 300 MHz) 8,84 (1H, app t, J = 5,8 Hz,NH), 7,84 (1H, dd, J = 6,6, 2,1 Hz, H arom.), 7,43-7,36 (4H, m, H arom.),7,32-7,16 (7H, m, H arom.), 6,19 (1H, s, CH), 4,47 (2H, d, J = 5,7 Hz,CH2Ph; m/z (El) 412,2 (M+H+).
Exemplo 45
(Rac)-4-benzilamino-1 -(3.4-dicloro-fenil)-5-tiofen-2-il-1.5-diidroimidazol-2-ona<formula>formula see original document page 35</formula>
Similarmente ao composto 1, 3,4-dicloroanilina, carboxaldeídode 2-tiofeno e benzilisocianeto forneceram o composto do título como umsólido marrom (7 mg, 2 %). δΗ RMN (DMSO, 300 MHz) 9,00 (1H, app t, J =5,9 Hz, /VHCH2Ph), 7,90 (1H, d, J = 2,1 Hz, H arom.), 7,53 (1H, d, J= 5,1 Hz,5 H tiofeno), 7,50-7,47 (2H, m, H arom.), 7,42 (1H, dd, J = 3,6, 1,1 Hz, H tiofe-no), 7,34-7,20 (5H, m, H arom.), 7,03 (1H, dd, J= 5,0, 3,5 Hz, H tiofeno),6,57 (1H, s, C5H), 4,51 (1H, d, J= 5,4 Hz, CH„CHBPh), 4,49 (1H, dd, J= 5,5Hz, CHAHePh); m/z (El) 419,1 (18 %), 418,2 (63), 417,2 (21), 416,2 (100,M+H+).
Exemplo 46
Rac-4-Benzilamino-1-(4-flúor-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 35</formula>
Similarmente ao Exemplo 1, reação de benzaldeído, benzil isoni-trila e 4-fluoroanilina forneceram o composto do título. (El) (M+H) 360,4.
Exemplo 47
rac-4-Benzilamino-1-(4-morfolin-4-il-fenil)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-onaSimilarmente ao Exemplo 1, reação de benzaldeído, benzil isoni-trila e 4-morfolinoanilina forneceram o composto do título. (El) (M+H) 427,5.
Exemplo 48
rac-1-(3.4-Dicloro-fenil)-4-f2-(3.4-dimetóxi-fenil)-etilamino1-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 36</formula>
Similarmente ao Exemplo 1, reação de benzaldeído, 4-(2-isociano-etil)-1,2-dimetóxi-benzeno e ,4-dicloroanilina forneceram o compos-to do título. (El) (M+H) 484,5.
Exemplo 49 e Exemplo 50(+)-4-Benzilamino-1 -(4-cloro-fenil)-5-fenil-1,5-diidrcHmidazol-2-ona e (-)-4-Benzilamino-1-(4-cloro-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 36</formula>
Uma cromatografia quiral de Exemplo 10 em Chiralpak AD elu-indo com heptano-isopropanol 4:1, quiral separou ambos os enantiômeros(Exemplo 49 e 50). Espectros de massa de Exemplo 49 mostraram pico demassa de 376,4 (M+H) e aquele de Exemplo 50 mostrou 376,5 (M+H).
Exemplo 51
/?ac-1-(3.4-dicloro-fenil)-4-(4-fluorobenzilamino)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
Etapa 1:1-(3.4-Dicloro-fenil)-5-fenil-1.3-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 36</formula>A 250 ml de HCI concentrado foi adicionado 1-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2-oxo-2-fenil-etil)uréia (1 equiv., 56 mmols, 18,0 g) em temperatura ambi-ente. A mistura reacional foi agitada durante uma semana até o material departida desaparecer fornecendo uma espuma branca que foi filtrada. Estaespuma foi purificada por recristalização em etanol fornecendo 1 -(3,4-dicloro-fenil)-5-fenil-1,3-diidro-imidazol-2-ona (14,4 g, 85 %) como um sólidobranco. Rf 0,2 (n-heptano/acetato de etila 2:1). δΗ RMN (DMSO, 300 MHz)10,68 (1H, br s, NH), 7,62 (1H, d, J= 8,6 Hz, H arom.), 7,53 (1H, d, J = 2,4Hz1 H arom.), 7,32-7,20 (3H, m, H arom.), 7,09-7,06 (2H, m, H arom.), 7,03(1H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz, H arom.), 6,89 (1H, s, =CH); m/z (El) 309,2 (21 %),307,2 (97), 306,1 (24), 305,1 (100, M+H+).
Etapa 2: /?ac-1-(3.4-dicloro-fenil)-4-(4-fluorobenzilamino)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 37</formula>
A uma solução agitada de 1-(3,4-dicloro-fenil)-5-fenil-1,3-diidro-imidazol-2-ona (1 equiv., 0,33 mmol, 100 mg) em clorofórmio (5 mL) foi adi-cionado gota a gota Br2 (1,1 equiv., 0,36 mmol, 19 μ!_) em clorofórmio (2 mL)a 0°C sob nitrogênio. Após 10 minutos, 4-fluorobenzilamina (10 equiv., 3,28mmol, 372 μΙ_) foi adicionado in situ a 0°c. A mistura reacional foi deixadaaquecer para temperatura ambiente e aquecida ao refluxo durante a noite.
Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia decoluna (SiO2, n-heptano/acetato de etila: 0-100%) fornecendo o composto dotítulo como um sólido branco (32 mg, 23 %). δΗ RMN (DMSO, 300 MHz) 8,83(1H, br, s, NH), 7,91 (1H, d, J = 2,4 Hz, H arom.), 7,46-7,08 (11H, m, H a-rom.), 6,16 (1H, s, C5H), 4,44 (2H, s, CH2Ph); m/z (El) 431,0 (12 %), 430,0(74), 429,1 (26), 428,0 (100, M+H+).
Exemplo 52
Rac-1-(3.4-dicloro-fenil)-4-isobutilamino-5-fenil-1.5-diidroimidazol-2-ona<formula>formula see original document page 38</formula>
Similarmente ao composto 51, isopropilamina forneceu o com-posto do título como um sólido branco (88 mg, 71 %). δΗ RMN (DMSO, 300MHz) 8,34 (1H, app t,J = 5,6 Hz, NH), 7,92 (1H, d, J= 2,1 Hz, H arom.),7,42-7,31 (7H, m, H arom.), 6,06 (1H, s, C5H), 3,17-3,08 (1H, m, NH-CH4Hb-iPr), 3,03-2,97 (1H, m, NH-CHAHe-iPr), 1,80 (1H, non, J= 6,7 Hz, CH(CH3)2),0,74 (3H, d, J = 6,6 Hz1 CH3), 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz, CH3); m/z (El) 379,2(13 %), 378,2 (65), 377,3 (22), 376,3 (100, M+H+).
Exemplo 53
ac-1-(3.4-dicloro-fenil)-4-(3-metil-butilamino)-5-fenil-1.5-diidroimidazol-2-
Similarmente ao composto 51, isoamilamina forneceu o compos-to do título como um sólido branco (52 mg, 41 %). δΗ RMN (DMSO, 300MHz) 8,28 (1H, sinal br, NH), 7,91 (1H, d, J = 2,1 Hz, H arom.), 7,45-7,30(7H, m, H arom.), 6,05 (1H, s, C5H), 3,25 (2H, br t, J= 6,9 Hz, NH-CH2), 1,43(1H, non, J= 6,0 Hz, CH(CH3)2), 1,36-1,29 (2H, m, CH2CH(CH3)2), 0,81 (6H,d, J= 6,4 Hz, 2 χ CH3); m/z (El) 393,2 (15 %), 392,2 (66), 391,1 (19), 390,2(100, M+H+).
Exemplo 54
(/?ac)-1-(3,4-dicloro-fenil)-5-fenil-4-r(piridin-4-ilmetil)-amino^-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>
Similarmente ao composto 51, 4-(aminometil)piridina forneceu ocomposto do título como um sólido não totalmente branco (23 mg, 17 %). ôhRMN (DMSO, 300 MHz) 8,83 (1'H, sinal br, NH), 8,46 (2H, d, J= 6,0 Hz, Hpiridina), 7,92 (1H, d, J= 2,2 Hz1 H arom.), 7,47-7,33 (7H, m, H arom.), 7,12(2H, d, J = 5,9 Hz, H piridina), 6,23 (1H, s, C5H), 4,48 (2H, s, CH2Ph); m/z(El) 413,0 (30 %), 411,0 (52, M+H+), 200,2 (100).
Exemplo 55
rac-1 -(3.4-Dicloro-fenil)-4-(metil-propil-amino)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 39</formula>
Similarmente ao composto 51, N,N-metilpropilamina forneceu ocomposto do título. (El) 376,3 (M+H+)
Exemplo 56
(Rac)-4-azepan-1-il-1-(3.4-dicloro-fenil)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 39</formula>
Similarmente ao composto 51, hexametilenoimina forneceu ocomposto do título como um sólido branco (65 mg, 49 %). δΗ RMN (DMSO,300 MHz) 7,49 (1H, d, J= 2,4 Hz, H arom.), 7,56-7,28 (7H, m, H arom.), 6,47(1H, s, C5H), 3,78-3,71 (2H, m, CH2), 3,36-3,33 (4H, m, 2 χ CH2), 1,56-1,45(4H, m, 2 χ CH2), 1,32-1,13 (2H, m, CH2); m/z (El) 405,2 (16 %), 404,2 (78),403,2 (24), 402,1 (100, M+H+), 200,1 (59).Exemplo 57
(Rac)-1-(3,4-dicloro-fenil)-4-hexilamino-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 40</formula>
Similarmente ao composto 51, hexilamina forneceu o compostodo título como um sólido branco (57 mg, 49 %). δΗ RMN (DMSO, 300 MHz)8,30 (1H, app t, J = 5,7 Hz1 NH), 7,92 (1H, d, J= 2,1 Hz1 H arom.), 7,45-7,28(7H, m, H arom.), 6,05 (1H, s, C5H), 3,25 (1H, d,J = 5,4 Hz, NH-CH„HB),3,21 (1H, d, J= 5,4 Hz, NH-CHaHs), 1,42 (2H, qt, J= 6,7 Hz, NH-CH2-CH2),1,23-1,07 (6H, m, CH2-CH2-CH2-CH3), 0,81 (3H, t, J= 6,5 Hz, CH3); m/z (El)406,2 (49 %), 405,1 (22), 404,2 (100, M+H+), 200,1 (87).
Exemplo 58
(Rac)-4-(cicloexilmetil-amino)-1-(3.4-dicloro-fenin-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 30</formula>
Similarmente ao composto 51, (aminometil)cicloexano forneceuo composto do título como um sólido não totalmente branco (41 mg, 30 %).δΗ RMN (DMSO, 300 MHz) 8,31 (1H, app t, J= 5,6 Hz, NH), 7,92 (1H, d, J =2,3 Hz, H arom.), 7,45-7,31 (7H, m, H arom.), 6,06 (1H, s, C5H), 3,14-3,03(2H, m, NH-CH2-Cy), 1,59-1,44 (6H, m, 3 χ CH2), 1,11-1,04 (3H, m, CH +CH2), 0,80-0,60 (2H, m, CH2); m/z (El) 419,1 (16 %), 418,1 (64), 417,1 (26),416,1 (100, M+H+), 200,2 (34).
Exemplo 59
(Rac)-4-butilamino-1-(3.4-dicloro-fenil)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona<formula>formula see original document page 41</formula>
Similarmente ao composto 51, n-butilamina forneceu o compostodo título como um sólido branco (18 mg, 15 %). δΗ RMN (DMSO, 300 MHz)8,30 (1H, app t, J= 5,5 Hz, NH), 7,92 (1H, d, J = 2,1 Hz, H arom.), 7,45-7,29(7H, m, H arom.), 6,05 (1H, s, C5H), 3,26 (1H, d, J = 6,6 Hz1 NH-CHaHb),3,21 (1H, d, J= 6,8 Hz, NH-CHaHs), 1,42 (2H, qt, J = 7,4 Hz, NH-CH2-CH2),1,16 (2H, sext, J= 7,5 Hz, CH2-CH2-CH3), 0,81 (3H, t, J= 7,4 Hz, CH3); m/z(El) 378,1 (47 %), 376,1 (68, M+H+), 200,1 (100).
Exemplo 60
(Hac)-4-(ciclopropilmetil-amino)-1 -(3,4-dicloro-fenil)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 41</formula>
Similarmente ao composto 51, aminometilciclopropano forneceuo composto do título como um sólido marrom claro (31 mg, 25 %). ôh RMN(DMSO, 300 MHz) 8,44 (1H, app t,J= 4,8 Hz, NH), 7,91 (1H, br s, H arom.),7,45-7,21 (7H, m, H arom.), 6,07 (1H, s, C5H), 3,25-3,16 (1H, m, NH-CH4Hb),15 3,10-3,01 (1Η, m, NH-CHAHB), 0,97 (1H, br sept, J= 8,3 Hz, CH), 0,37 (2H,br d, J= 7,7 Hz, CH2), 0,16 (2H, br d, J= 3,5 Hz, CH2); m/z (El) 377,2 (15%), 376,1 (75), 375,1 (16), 373,9 (100, M+H+).
Exemplo 61
rac-1-(3.4-Dicloro-fenil)-4-dimetilamino-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 41</formula>Similarmente ao composto 51, N,N-dimetilamina forneceu ocomposto do título. (El) 348,2 (M+H+)
Exemplo 62
rac-1-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 42</formula>
Similarmente ao composto 51, A/-metilamina forneceu o compos-to do título. (El) 334,0 (M+H+)
Exemplo 63
Similarmente ao composto 51, ciclopropilamina forneceu o com-posto do título. (El) 373,9 (M+H+)
Exemplo 64
rac-1 -(3,4-Dicloro-fenil)-4-(3.4-diidro-1 H-isoQuinolin-2-il)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 42</formula>
Similarmente ao composto 51, 1,2,3,4-tetraidroquinolina forne-ceu o composto do título. (El) 436,0 (M+H+).
Exemplo 65
rac-4-Ciclopentilamino-1-(3.4-dicloro-fenil)-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona<formula>formula see original document page 43</formula>
Similarmente ao composto 51, ciclopentilamina forneceu o com-posto do título. (El) 388,1 (M+H+)
Exemplo 66
Rac-1-(4-Cloro-fenil)-4-isobutilamino-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona
Etapa 1: Síntese de 1-(2-oxo-fenil-etil)uréias
<formula>formula see original document page 43</formula>
A uma suspensão de 1-cloro-4-isocianato-benzeno (0,033mol) ecloreto de 2-oxo-2-fenil-etil-amônio (0,033mol, 1 eq.) foi adicionada uma so-lução aquosa de carbonato de sódio ([1,3], 50ml, 0,065 mol, 2eq ). A misturareacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente fornecendoum precipitado branco que foi filtrado. O precipitado foi dissolvido em diclo-rometano (10mL), secado sobre Na2S2O4, e concentrado a vácuo fornecen-do o produto sólido. O produto foi secado sob vácuo elevado a 60°C durante4 horas.
Etapa 2: Síntese de 1.5-Difenil-1.3-diidro-imidazol-2-onas
<formula>formula see original document page 43</formula>
10mL de ácido hidroclórico concentrado ( 37% fumigante) foramadicionados a 1-(4-cloro-fenil)-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-uréia (0,017mol) paraformar uma suspensão em temperatura ambiente. A mistura reacional foiagitada durante uma semana até a suspensão ser transformada em umaespuma branca correspondendo ao produto desejado por LC-EM que foi filtrado.
Etapa 3: Aminacão de 1.5-Difenil-1,3-diidro-imidazol-2-onas
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução de 1-(4-cloro-fenil)-5-fenil-1,3-diidro-imidazol-2-ona (0,37mmol) em clorofórmio seco (3mL) na presença de peneiras mole-culares (4Á), uma solução de bromo (3mL, [a 0,13M] em clorofórmio) foi adi-cionada gota a gota utilizando uma seringa. A mistura reacional foi agitada a0°C até a conclusão da brominação ser observada por TLC. Isobutilamina(1,8mmol, 5 eq.) foi em seguida adicionada por meio de uma seringa e a re-ação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi então aquecidapara 65°C durante 24 horas. A reação foi transportada sob nitrogênio total-mente. O produto foi concentrado em pressão reduzida e purificado por co-luna (SiC>2funcionalizado por amina, heptano: etüacetato - 0-100%).
m/z (CI+) 705,2 (22%), 683,5 (35), 364,1 (29), 343,2 (22), 342,2(100% M+H+)
ÕHRMN (DMSO, 300 MHz) = 8,22 (1H, m, pos Rb1, NH), 7,54-7,52 (2H, d,J = 8,5 Hz, pos Ra3,5, H arom.), 7,44-7,20 (5H, m, pos Re, Harom.), 7,25-7,22 (2H, d, J = 8,5 Hz, pos Ra2,6, H arom.), 6,01 (1H, s, pos 5,H alquila), 3,14-2,99 (2H, m, pos Rb2, H alquila), 1,80-1,76 (1H, m, pos Rb3,H alquila), 0,75-0,70 (6H, m, pos Rb4,5, H alquila)
Exemplo 67
1-(3,4-Diflúor-fenil)-4-isobutilamino-5-fenil-1.5-diidro-imidazol-2-ona<formula>formula see original document page 45</formula>
Similarmente ao Exemplo 66, o composto do título foi preparadode 1,2-diflúor-4-isocianato-benzeno.
m/z (CI+) 709,5 (54%), 687,3 (51), 366,1 (49), 345,2 (21), 344,1(100% M+H+)
õhRMN (DMSO, 300 MHz) = 8,3-8,27 (1H, t,J = 6,0 Hz, posRb1, NH), 7,75-7,67 (1H, t,d, J = 7,5, 3,0 Hz, pos Ra2 H arom.), 7,41-7,17(7H, m, H arom.), 6,02 (1H, s, pos 5, H alquila), 3,17-2,95 (2H, dd, pos Rb2,H alquila), 1,85-1,73 (1H, m, pos Rb3, H alquila), 0,75-0,70 (6H, m, posRb4,5, H alquila)

Claims (23)

1. Compostos de fórmula geral<formula>formula see original document page 46</formula>em queR1 é -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, em que tais grupos sãonão-substituídos ou substituídos por um ou mais susbstituintes, selecionadosdo grupo consistindo em halogênio, Alquila inferior substituída por halogênio,alcóxi inferior, alquila inferior, ciano, nitro, -O-alquila inferior substituída porhalogênio ou morfolinila;R2 é -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, em que tais grupos sãonão-substituídos ou substituídos por um ou mais susbstituintes, selecionadosdo grupo consistindo em alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio ou -N(alquila inferior)2;R3 é hidrogênio ou Alquila inferior;R4 é -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, em que tais grupos sãonão-substituídos ou substituídos por um ou mais susbstituintes, selecionadosdo grupo consistindo em halogênio ou alcóxi inferior, ou é alquila inferior,-(CH2)n-ciclca!quiia; ouR3 e R4 formam juntos com o átomo de N um anel heterocíclico;η é 0, 1 ou 2;e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Compostos de fórmula IA de acordo com reivindicação 1,<formula>formula see original document page 46</formula>em queR1 é -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, em que tais grupos sãonão-substituídos ou substituídos por um ou mais susbstituintes, selecionadosdo grupo consistindo em halogênio, Alquila inferior substituída por halogênio,alcóxi inferior, alquila inferior, ciano, nitro, -O-alquila inferior substituída porhalogênio ou morfolinila;R2 é -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, em que tais grupos sãonão-substituídos ou substituídos por um ou mais susbstituintes, selecionadosdo grupo consistindo em alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio ou -N(alquila inferior)2;R4 é -(CH2)n-arila ou -(CH2)n-heteroarila, em que tais grupos sãonão-substituídos ou substituídos por um ou mais susbstituintes, selecionadosdo grupo consistindo em halogênio ou alcóxi inferior, ou é alquila inferior,-(CH2)n-cicloalquila; ouη é 0, 1 ou 2;e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Compostos de fórmula I, em que R1 é fenila substituída porhalogênio, R2 é fenila e R4 é benzila.
4. Compostos de fórmula I de acordo com reivindicação 3, cujoscompostos são(Rac)-4-benzilamino-1-(4-cloro-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona(Rac)-A-benzilamino-1 -(3,4-dicloro-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona ou(-)-4-benzilamino-1 -(4-cloro-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona.
5. Compostos de fórmula I, em que R1 é fenila substituída porhalogênio, R2 é fenila substituída por Alquila inferior e R4 é benzila.
6. Compostos de fórmula I de acordo com reivindicação 5, cujoscompostos são(Rac)-4-berizilamino-1 -(3,4-dicloro-fenil)-5-p-tolil-1,5-diidro-imidazol-2-ona ou(Rac)-4-benzilamino-1-(3,4-dicloro-fenil)-5-(3,4-dimetil-fenil)-1,5-diidro-imidazol-2-ona.
7. Compostos de fórmula I, em que R1 e R2 são fenila substituídapor halogênio e R4 é benzila.
8. Compostos de fórmula I de acordo com reivindicação 7, cujoscompostos são(Rac)-4-benzilamino-5-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-dicloro-fenil)-1,5-diidro-imidazol-2-ona,(Rac)-4-benzilamino-1-(3,4-dicloro-fenil)-5-(4-flúor-fenil)-1,5-diidro-imidazol-2-ona ou(Rac)-4-benzilamino-1-(3-cloro-4-flúor-fenil)-5-(4-flúor-fenil)-1,5-diidro-imidazol-2-ona.
9. Compostos de fórmula I, em que R1 é fenila substituída porhalogênio, R2 é fenila substituída por metóxi e R4 é benzila.
10. Compostos de fórmula I de acordo com reivindicação 9, emque o composto é(flac)-4-benzilamino-1 -(3,4-dicloro-fenil)-5-(3-metóxi-fenil)-1,5-diÍdro-imidazol-2-ona.
11. Compostos de fórmula I, em que R1 é fenila substituída por15 halogênio, R2 é fenila e R4 é benzila substituída por halogênio.
12. Compostos de fórmula I de acordo com reivindicação 11, emque o composto éfíac-1-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4-fluorobenzilamino)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona.
13. Compostos de fórmula I, em que R1 é fenila substituída porhalogênio, R2 é fenila e R4 é Alquila inferior.
14. Compostos de fórmula I de acordo com reivindicação 13, emque os compostos sãoRac-1 -(3,4-dicloro-fenil)-4-(3-metil-butilamino)-5-fenil-1,5-diidroimidazol-2-ona ou(Rac)-1 -(3,4-dicloro-fenil)-4-hexilamino-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona.
15. Compostos de fórmula I, em que R1 é fenila substituída porhalogênio, R2 é fenila e R4 é -CH2-cicloalquila.
16. Compostos de fórmula I de acordo com reivindicação 15, emque o composto é(fíac)-4-(cicloexilmetil-amino)-1-(3,4-dicloro-fenil)-5-fenil-1,5-diidro-imidazol-2-ona.
17. Processo para preparar um composto de fórmula I como de-finido na reivindicação 1, cujo processo compreendea) brominação de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 49</formula>seguido por reação com uma amina de fórmula<formula>formula see original document page 49</formula>para um composto de fórmula<formula>formula see original document page 49</formula>em que os substituintes R1, R21 R3 e R4 são como definidos na reivindicação-1, oub) reação em uma etapa a, a amina primária de fórmula R2NH2R4S(III), junto com cianato de potássio, um isonitrila de fórmula (V) e umaldeído de fórmula R1C(O)H (IV) para um composto de fórmula<formula>formula see original document page 49</formula>em que os substituintes R11 R2 e R4 são como definidos na reivindicação 1, ese desejado, converter os compostos obtidos em sais de adiçãode ácido farmaceuticamente aceitáveis.
18. Composto de acordo com reivindicação 1, quando preparadopor um processo como definido na reivindicação 17 ou por um método equi-valente.
19. Medicamento contendo um ou mais compostos como defini-dos na reivindicação 1, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
20. Medicamento de acordo com reivindicação 19, para o trata-mento de enfermidades com base no inibidor de capitação de glicina.
21. Medicamento de acordo com reivindicação 20, em que asenfermidades são psicoses, dor, disfunção em memória e aprendizado, es-quizofrenia, demência e outras doenças em que processos cognitivos sãoprejudicados, distúrbios de déficit de atenção ou mal de Alzheimer.
22. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 paraa fabricação de medicamentos para o tratamento de psicoses, dor, disfunçãoneurodegenerativa em memória e aprendizado, esquizofrenia, demência eoutras doenças em que processos cognitivos são prejudicados, distúrbios dedéficit de atenção ou mal de Alzheimer.
23. Invenção como aqui anteriormente descrita.
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