BRPI0708731A2 - derivado heterocìclico nitrogenado, e agente farmacêutico compreendendo o derivado como ingrediente ativo - Google Patents

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BRPI0708731A2
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BR
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methyl
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pyridinyl
substituent
amino
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BRPI0708731-4A
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Shinya Kusuda
Toshihiko Nishiyama
Kasuya Hashimura
Junya Ueda
Shiro Shibayama
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Ono Pharmaceutical Co
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Abstract

DERIVADO HETEROCICLICO NITROGENADO, E AGENTE FARMACEUTICO COMPREENDENDO O DERIVADO COMO INGREDIENTE ATIVO. O composto representado pela fórmula (Y), um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo especificamente ser liga a CCR5, sendo útil para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas com CCR5, por exemplo, diversas doenças inflamatórias (asma, nefrite, nefropatia, hepatite, artrite, artrite reumatóide, rinite, conjuntivite, colite ulcerativa, etc.), doenças imunológicas (doenças autoimunes, rejeição em transplante de órgáos, imunosupressão, psoríase, esclerose múltipla, etc.), doenças infecciosas (infecção com vírus da imunodeficiência humana, síndrome da imunodeficiência adquirida, etc.), doenças alérgicas (dermatite atópica, urticária, aspergilose broncopulmonar alérgica, gastrenterite eosinofílica alérgica, etc.), lesão de reperfusão isquêmica, síndrome do desconforto respiratório agudo, choque associado à infecção bacteriana, diabetes, metástase de câncer e assim por diante. Onde todos os simbolos na fórmula são como definido no relatório descritivo.

Description

"DERIVADO HETEROCÍCLICO NITROGENADO, E AGENTE FARMACÊUTICOCOMPREENDENDO O DERIVADO COMO INGREDIENTE ATIVO"
Área Técnica
A presente invenção refere-se a um derivado heterocíclico nitrogenado que é útilcomo medicamento e um fármaco contendo o mesmo como o ingrediente ativo.Explicando em mais detalhe sobre a presente invenção, ela se refere a(1) um composto representado pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significados como descrito daqui por dian-te, um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo ou um solvato do mesmo, ou pró-fármacos domesmo,
(2) um agente para prevenção e/ou tratamento de doenças relacionadas comCCR5, compreendendo um composto representado pela fórmula (I), um sal do mesmo, umN-óxido do mesmo ou um solvato do mesmo, ou pró-fármacos do mesmo, como um ingredi-ente ativo, e
(3) um processo para o preparo do mesmo.
Histórico da Invenção
A quimiocina é conhecida como uma proteína endógena básica que tem capacida-des quimiotáticas de leucócito e de ativação e forte capacidade de ligação à heparina. Nomomento, considera-se que a quimiocina está relacionada com não apenas o controle deinfiltração de leucócito específico no momento de inflamações e respostas imunológicas,mas também o desenvolvimento e deslocamento de linfócito sob condições fisiológicas emigração celular precursoras de hemócitos e células somáticas.
A diferenciação, a proliferação e a morte celular de hematócitos são controladas pordiversos tipos de citoquinas. No organismo vivo, as inflamações são encontradas topica-mente e a diferenciação, a maturação e similares de linfócitos são realizadas em certos sí-tios especificados. Ou seja, diversas células necessárias migram em certos sítios especifi-cados e se acumulam nos mesmos para causar uma série de inflamações e respostasimunológicas. De modo similar, a migração celular é também um indispensável fenômenoalém da diferenciação, proliferação e morte celular.
A migração de hematócitos no organismo vivo se inicia primeiramente no estágio dedesenvolvimento pela troca de hematopoiese iniciada na região aorta-gônada-mesonefro(AGM) em permanente hematopoiese na medula óssea através de fígado fetal. Além disso,as células precursoras de Células T e as células dendríticas do timo migram do fígado fetalna medula óssea e então na glândula timo e citodiferenciam-se sob o ambiente do timo. Acélula T que recebeu a seleção do clone migra em tecidos linfóides secundários e participade uma resposta imunológica na periferia. A célula de Langerhans da pele ativada e diferen-ciada por captura de um antígeno migra na região de célula T de um tópico Iinfonodo e ativaa célula T simples no mesmo como uma célula dendrítica. A célula T de memória desempe-nha seu deslocamento de novo no Iinfonodo através de vasos sangüíneos e linfáticos. Tam-bém, a célula B1 a célula T no epitélio intestinal, a célula T γδ, a célula T NK e a célula den-drítica migram a partir da medula óssea sem passar através da glândula timo e se diferenci-am para participar de uma resposta imunológica.
A quimiocina participa profundamente na migração de tais células diversas. Os re-ceptores de quimiocinas são grandemente relacionados com o controle de respostas infla-matórias e imunológicas através de um mecanismo em que eles são expressos em certosperíodos especificados em células diversamente específicas e as células efetoras são acu-muladas em uma região onde a quimiocina é produzida.
Por exemplo, relata-se uma investigação em modelos animais tal como camundon-go knockout CCR5 sugerindo que o CCR5 como um receptor de quimiocina desempenhaum papel significativo na rejeição em transplante de órgãos ou doença auto-imune, etc.(Transplantation, Vol 72(7), 1199-1205 (2001); Diabetes, Vol 51(8), 2489-2495 (2002); Jour-nal of Virology, Vol 77(1), 191-198 (2003); Journal of lmmunology, Vol 164(12), 6303-6312(2000)). Relata-se também que fazer uma comparação um risco de desenvolver diversasdoenças e uma extensão da sobrevivência do enxerto transplantado, etc. entre um ser hu-mano que tem CCR5 inativo e um ser humano que tem um do tipo selvagem (O Lancet, Vol357, 1758-1761 (2001); Artritis & Rheumatism, Vol 42(5), 989-992 (1999); O Lancet, Vol354, 1264-1265 (1999); European Journal of lmmunogenetics, Vol 29(6) 525-528 (2002)).Sugere-se que CCR5 está relacionada com diversas doenças, mas não se faz referência aoefeito de fármacos que antagonizam CCR5 em seus relatos.
No momento, o tratamento com imunossupressores para doenças em transplanteárea é fornecido. Ou seja, um inibidor de calcineurina tal como ciclosporina ou tacrolimus(FK506) é usado principalmente com diversos tipos de um agente imunossupressor, porexemplo, um inibidor de TOR (alvo de rapamicina) tal como sirolimus (rapamicina), um anti-f logístico não-específico tal como corticosteróides, um fármaco antiproliferativo tal comoazatioprina, mofetil micofenolato, etc. Entretanto, ele causa freqüentemente uma rejeiçãocrônica ou um severo efeito colateral, assim deseja-se um novo agente imunossupressor útilque prolongue uma extensão da sobrevivência do enxerto transplantado e reduz os efeitoscolaterais em comparação com fármacos existentes.
Um fármaco anti-inflamatótio ou um fármaco que module a função imunológica talcomo fármaco antiinflamatório não-esteroidal (NSAIDs) que tem uma atividade inibidoracontra cicloxigenase (COX)1 fármacos anti-reumáticos modificador de doença (DMARDs)1esteróides, etc. é usado para o tratamento para doença auto-imune ou doenças alérgicas.Quanto mais eficaz um fármaco é, mais severo é um efeito colateral causado por ela, e su-gere-se que o tratamento com estes fármacos não seja um remédio subjacente para a do-ença, mas um mero tratamento sintomático.
Ao mesmo tempo, a síndrome da imunodeficiência adquirida (daqui por diante refe-rida como "AIDS") que é induzida pelo vírus da imunodeficiência humana (daqui por diantereferida como "HIV") é uma das doenças de que seus métodos terapêuticos são mais avi-damente desejados nos anos recentes. Uma vez que a infecção com HIV é completada emuma célula CD4-positiva que é um alvo celular principal, o HIV repete sua proliferação no corpo do paciente e, mais cedo ou mais tarde, destrói completamente a célula T responsávelpela função imunológica. Durante esse processo, a função imunológica é gradualmente re-duzida para causar febre, diarréia, aumento de Iinfonodo e diversas condições de imunode-ficiência similares que são aptas a causar complicações com pneumonia por pneumocystiscarinii e diversas infecções oportunistas similares. Tais condições são o início da AIDS, e ébem conhecido que elas induzem e agravam o sarcoma de Kaposi e tumores malignos si-milares.
Como os recentes métodos preventivos e/ou terapêuticos para a AIDS, têm sidofeitas tentativas para, por exemplo, (1) inibir o crescimento de HIV pela administração de uminibidor de transcriptase reversa ou um inibidor de protease e (2) prevenir ou aliviar infec-ções oportunistas pela administração de um fármaco que tem atividade imunopotenciadora.
As células T helper que são responsáveis pelo centro de sistema imunológico sãoprincipalmente infectados com HIV. Sabe-se desde 1985 que o HIV usa a proteína de mem-brana CD4 que expressa na membrana de Células T na infecção (Cell, 52, 631 (1985)). Amolécula CD4 é composta de 433 resíduos de aminoácidos, e sua expressão pode ser en-contrada em macrófagos, algumas células B, células endoteliais vasculares, Células deLangerhans em tecidos de pele, células dendríticas em tecidos linfóides, células glia do sis-tema nervoso central e similares, além das o as células T helper maduras. Entretanto, comotem sido revelado que a infecção com HIV não é completada pela molécula de CD4 sozinha,uma possibilidade tem sido sugerida na presença de fatores outros além da molécula CD4,que estão relacionados com a infecção de células com HIV.
O CCR5, que é um receptor de RANTES, MIP-Iar e MIP-1/?, é também usado nomomento da infecção com um macrófago trópico (R5) HIV (Science, 272, 1955 (1996)).
De modo similar, as substâncias que podem competir com CCR5 pelo HIV, ou quepodem se ligar ao vírus HIV fazendo assim com que o vírus não possa se ligar a CCR5, po-deriam se tornar inibidores de infecção por HIV.Relata-se também uma possibilidade de que o CCR5 seja usado na infecção porVírus respiratório sincicial (daqui por diante referido como "RSV").
Relata-se que CCR5 são expressos em placa arteriosclerótica, considera-se assimque os moduladores do receptor de quimiocina são também úteis no tratamento de doençascardiovasculares.
Com base no acima, considera-se que os receptores de quimiocina (por exemplo,RANTES, ΜΙΡ-1σ, MIP-1/?, etc.), especialmente CCR5 são profundamente relacionados coma inflamação, doenças imunológicas, doenças infecciosas (infecção com HIV, infecção comRSV, etc.; e doenças cardiovasculares. Por exemplo, considera-se que eles estão relacio-nados com diversas doenças inflamatórias (asma, nefrite, nefropatia, hepatite, artrite, artritereumatóide, rinite, conjuntivite, doença inflamatória intestinal tal como colite ulcerativa, etc.;doenças imunológicas (doenças auto-imunes, rejeição em transplante de órgãos (rejeiçãode enxerto de órgão sólido, rejeição de enxerto de células T das ilhotas pancreáticas T emterapia por diabetes, GVHD (doença do enxerto-versus-hospedeiro), etc.; imunossupressão,psoríase, esclerose múltipla, etc.; doenças infecciosas (infecção com vírus da imunodefici-ência humana, síndrome da imunodeficiência adquirida, infecção com RSV, etc.; doençasalérgicas (dermatite atópica, urticária, aspergilose broncopulmonar alérgica, gastrenteriteeosinofílica alérgica, etc.; doenças cardiovasculares (arteriosclerose, lesão de reperfusãoisquêmica, etc.; síndrome do desconforto respiratório agudo, choque associado à infecçãobacteriana, diabetes mellitus, metástase de câncer e similares.
Relata-se que um composto representado pela fórmula (AA):
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde Raa1 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo ácido que pode ser protegido;Xaa e Yaa, cada um, independentemente representam uma ligação ou um espaçador con-tendo 1 ou 3 átomos como uma cadeia principal; o anel AAA e o anel podem ser iguais oudiferentes e representam um homocíclico de 3 a 15 membros, ou um grupo heterocíclicoque pode ter outro(s) substituinte(s); o anel Daa representa um grupo heterocíclico de 3 a 15membros nitrogenado que pode ter outro(s) substituinte(s); R2aa representa (1) um átomo dehidrogênio, (2) um grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s), (3) um grupo ciano,(4) um grupo hidroxila que pode ser protegido, (5) um grupo amino que pode ter um substi-tuinte(s), (6) um grupo oxo, (7) um grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter umsubstituinte(s), ou (8) = N-OR6aa1 onde R6aa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1.4, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo, ou pró-fármacos do mesmo são útil como umagente para o tratamento e/ou prevenção de doenças relacionadas com CCR5 (ref. PatenteReferência 1).
Relata-se que os derivados de aminopiperidina representados pela fórmula (Z):
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde R4z é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Cm2i um grupo cicloalquilaC3-8, um grupo arila, um grupo arila substituído, aril-C(=0)-, ou aril-CH(OH)-; R5z é um átomode hidrogênio, um grupo alquila Ci_i2, um grupo alcóxi C1-4, um átomo de halogênio, ouCORz; e R6z é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C-M2, ou um grupo alquila C1-4substituído desde que a definição de cada símbolo seja uma seleção parcialmente,
são úteis como inibidores do receptor de quimiocinas (ref. Patente Referência 2).Divulga-se que os compostos de ácido sulfônico representados pela fórmula (W)
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde Xw é -O-, -S-, -CH2- ou -NR6w; Yw é arila Cwo ou heteroarila C2.9; R1w é sele-cionado a partir do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, -OH, um átomo de halo-gênio, e um grupo alquila C1^ que pode ser substituído com 1 a 3 átomo(s) de flúor, etc.;Rzw e R3w são selecionados a partir do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, gru-po oxo, e um grupo alquila C1^ que pode ser substituído com 1 a 3 átomo(s) de flúor, etc.;R4w é selecionado a partir do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, -OH1 um átomode halogênio, e -CN, etc.; R5w é um grupo alquila C^; aw é O a 5; bw é O a 2; cw é O a 2; edw é O a 4, desde que a definição de cada símbolo seja uma seleção parcialmente, sais far-macologicamente aceitáveis do mesmo e os pró-fármacos dos mesmos são antagonistasseletivos de CCR1 (ref. Patente Referência 3).
Além disso, derivados de 1-(4-piridil)-piperazina são descritos como antagonistasde CCR5 (ref. Patente Referência 4).
Por outro lado, relata-se que derivados de triazaspiro[5,5]undecano, sal de amônioquaternário do mesmo ou N-óxidos do mesmo, ou sais farmacologicamente aceitáveis domesmo regulam o efeito de quimiocina/receptor de quimiocina (CCR), assim eles são úteispara prevenção e/ou tratamento de diversas doenças inflamatórias, asma, dermatite atópica,urticária, doenças alérgicas (aspergilose broncopulmonar alérgica ou gastrenterite eosinofíli-ca alérgica, etc.), nefrite, nefropatia, hepatite, artrite, artrite reumatóide, psoríase, rinite,conjuntivite, distúrbio da reperfusão isquêmica, esclerose múltipla, colite ulcerativa, síndro-me do desconforto respiratório agudo, choque citotóxico, diabetes, doença auto-imune, emreações de rejeição a órgão transplantado, imunossupressão, metástase de câncer e sín-drome da imunodeficiência adquirida (ref. Patente Referência 5).
Descreve-se também que os compostos representados pela fórmula (M):
<formula>formula see original document page 7</formula>
São moduladores da atividade do receptor de quimiocina (ref. Patente Referência6).
Patente Referência 1: W02004/080966
Patente Referência 2: W002/079186
Patente Referência 3: W002/102787
Patente Referência 4: Patente US 6.391.865
Patente Referência 5: W001/040227
Patente Referência 6: W001/087839
Divulgação da Invenção
Problemas a serem Resolvidos pela InvençãoO composto que tem uma atividade antagonista contra CCR5 é útil como umagente para a prevenção e/ou tratamento de doenças relacionadas com CCR5, e sabe-seque diversos efeitos colaterais (por exemplo, lesão hepática, etc.) são causados por ativida-de inibidora da enzima que metaboliza o fármaco tal como citocromo P450 (daqui por diantereferido como CYP) de acordo com uma estrutura parcial do composto. Portanto, deseja-sedesenvolver um antagonista de CCR5 que produza menos efeitos colaterais e possa serusado seguramente.
Meios para se Resolver os Problemas
Para encontrar um composto que tem uma atividade antagonista contra um recep-torde quimiocina, especialmente CCR5, os presentes inventores conduziram estudos inten-sivos e descobriram que os compostos representados pela fórmula (I) da presente invençãose ligam especificamente a CCR5, e também descobriram surpreendentemente que o com-posto da presente invenção exerce menos influência em uma enzima metabolizadora defármaco tal como CYP, que foi um problema de antagonistas de CCR5 convencionalmenteconhecidos, e, portanto exerce menos efeitos colaterais tal como lesão hepática quandousados como antagonistas de CCR5 e têm grande segurança. Assim, a presente invençãotem sido completada.
A presente invenção refere-se a
1. Composto representado pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R1 representa (I)-N(R1a)SO2-R1b, (2)-S02NR1cR1D, (3) -COOR1e1 (4) -OR1f, (5)-S(0)mR1G, (6) -CONR1hR11, (7)-NR1KC0R1L, (8) um grupo ciano, (9) um gruponitro, (10)-NR1MR1N, (11)-N(R1P)S02NR1QR1R, (12)-N(R1S)S02N(R1T)C00R1U, (13)-N(R1AA)C(=0)NR1BBR1cc, (14)-N(R1DD)C(=S)NR1EER1FF, (15)-C0R1gg, (16)-C(R1HHR1JJ)0R1KK,(17)-C(R1 llR1 MM)N(R1 nnJSO2-R1 pp, (18)-C(R1QQR1RR)S02NR1ssR1TT, (19)-C(R1AAAR1BBB)S(0)mR1ccc,ou (20) um grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s);onde m é O, 1 ou 2;
R1A, R1b, R1C, R1d, R1e, R1f, R1g, R1h, R1J, R1K, R1l, R1m1 R1ni R1pi R1Q1 R1RiR1S, R1T, R1U, R1aai R1bb, R1cc, R1dd1 R1ee, R1ff1 R1gg1 R1hhi R1JJ, R1kki R1lli R1mmi R1nni R1ppiR1qq, R1rr1 R1ss, R1tt, R1aaa1 R1bbb e R1ccc, cada um, independentemente representam umátomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s), ou um grupoheterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s), desde que R1g e R101 R1h eR1J, R1m e R1N, R1q e R1R, R1bb e R1ccl R1ee e R1ff1 ou R1ss e R1TT possa formar um grupoheterocíclico nitrogenado que pode ter um substituinte(s) junto com um átomo de nitrogênioao qual eles se ligam, e R1hh e R1JJ, R1ll e R1MM, R1qq e R1RR1 ou Raaa e R1bbb possa formarum grupo carboxílico que pode ter um substituinte(s) junto com um átomo de carbono aoqual eles se ligam;
X e Y, cada um, independentemente representam um ligação ou um espaça-dor contendo 1 ou 3 átomos como uma cadeia principal;
O anel A e anel B podem ser iguais ou diferentes e representam um grupocarbocíclico ou heterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter outro(s) substituinte(s);
O anel D representa um grupo heterocíclico de 3 a 15 membros nitrogenadoque pode ter outro(s) substituinte(s); e
R2 representa (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hidrocarboneto quepode ter um substituinte(s), (3) um grupo ciano, (4) um grupo hidroxila que pode ser protegi-do, (5) um grupo amino que pode ter um substituinte(s), (6) um grupo oxo, (7) um grupo he-terocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s), ou (8) N-OR6;
onde R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1^;desde que R1 e um substituinte do anel A possa formar um anel que pode terum substituinte(s), um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou pró-fármacos do mesmo;
2. O composto de acordo com o acima-descrito item 1, que é representado pelafórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde o anel A1 e o anel B1 podem ser iguais ou diferentes e representam um anelbenzeno ou piridina que pode ter outro(s) substituinte(s); e os outros símbolos têm o mesmosignificado como descrito na reivindicação 1, desde que R2 não represente um grupo oxo, ou=N-OR6,
onde R6 representa um átomo de hidrogênio ou grupo alquila C1^, um sal do mes-mo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou pró-fármacos dos mesmo;
3. O composto de acordo com o acima-descrito item 2, onde R2 é:
<formula>formula see original document page 9</formula>onde a seta representa uma posição de ligação ao anel piperidina; R511 R521 R53 eR541 cada um, independentemente representam (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupohidrocarboneto que pode ter um substituinte(s), (3) um grupo heterocíclico de 3 a 15 mem-bros que pode ter um substituinte(s), (4) um grupo alcóxi Cm que pode ter um substituin-te(s), (5) um grupo fenóxi que pode ter um substituinte(s), ou (6) um grupo benzilóxi quepode ter um substituinte(s); e R60 representa (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hi-drocarboneto que pode ter um substituinte(s), ou (3) um grupo heterocíclico de 3 a 15 mem-bros que pode ter um substituinte(s), um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo, um solvatodo mesmo, ou pró-fármacos do mesmo;
4. O composto de acordo com o acima-descrito item 3, onde R51, R53, R54 e R601cada um, independentemente representam (1) um anel benzeno que pode ter um substi-tuinte(s), (2) um anel piridina que pode ter um substituinte(s), ou (3) um grupo benzila quepode ter um substituinte(s); e R52 é um átomo de hidrogênio, um sal do mesmo, um N-óxidodo mesmo; um solvato do mesmo, ou pró-fármacos do mesmo;
5. O composto de acordo com o acima-descrito item 4, onde o substituinte é umátomo de halogênio ou um grupo alquila C-m que pode ter um substituinte(s), um sal domesmo; um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo; ou pró-fármacos do mesmo;
6. O composto de acordo com o acima-descrito item 4, onde o substituinte é umátomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, ou um grupo trifluormetila, um sal domesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo; ou pró-fármacos do mesmo;
7. O composto de acordo com o acima-descrito item 3, que é representado pelafórmula (la-1):
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde R1a"1 representa -CONR1hR1j ou -COR1gg1 onde todos os símbolos têm osmesmos significados como descrito na reivindicação 1; R51a"1 representa um grupo hidrocar-boneto que pode ter um substituinte(s); R53a"1 representa (1) um anel benzeno que pode terum substituinte(s) ou (2) um anel piridina que pode ter um substituinte(s); e os outros sím-bolos têm os mesmos significados como descrito na reivindicação 2, um sal do mesmo, umN-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou pró-fármacos do mesmo;
8. O composto de acordo com o acima-descrito item 7, onde R1gg é um grupo hete-rocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s),um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo; um solvato do mesmo, ou pró-fármacosdo mesmo;
9. O composto de acordo com o acima-descrito item 8, onde R1gg é um grupo hete-rocíclico saturado de 3 a 8 membros nitrogenado que pode ter um substituinte(s), um sal domesmo; um N-óxido do mesmo; um solvato do mesmo; ou pró-fármacos do mesmo;
10. O composto de acordo com o acima-descrito item 9, onde o grupo heterocíclicosaturado nitrogenado de 3 a 8 membros é um anel piperidina, piperazina ou morfolina,
um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo; um solvato do mesmo, ou pró-fármacosdo mesmo;
11. O composto de acordo com o acima-descrito item 7, sendo
N-(3-fluorfenil)-N-{1 -[(6-{4-[(4-metil-1 -piperazinil) sulfonil] fenóxi}-3-piridinil) metil]-4-piperidinil}-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia,
- 4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil} amino)-1 -piperidinil] metil}-- 2-piridinil)óxi]-N-(2-metoxietil)benzenosulfonamida,
N-(3-fluorfenil)-NX6-metil-3-piridinil)-N-[1-({6-[4-(4-morfolinilsulfonil)fenóxi]-3-pirimetil)-4-piperidinil]uréia,
N-(3-fluorfenil)-N'-(6-metil-3-piridinil)-N-{1 -[(6-{4-[(4-oxo-1 -piperidinil) sulfonil]fenóxi}-- 3-piridinil)metil]-4-piperidinil}uréia,
N-(3-fluorfenil)-N-{1 -[(6-{4-[(4-hidróxi-1 -piperidinil) sulfonil] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia,
N-{1-[(6-{4-[(aminosulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N-(3-fluo(6-metil-3-piridinil)uréia,
- 4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil} amino)-1 -piperidinil] metil}-- 2-piridinil)óxi]-N-(2-hidroxietil)benzenosulfonamida,
N-(3-fluorfenil)-N-[1 -({6-[4-(6-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)fenóxi]-3-piridinil}metil-4-piperidinil]-N-(6-metil-3-piridinil)uréia,
4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)amino] carbonil} amino)-1 -piperidiniljmetil}-2-piridinil)óxi]-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)benzenosulfonamida,
4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)amino] carbonil}amino)-1 -piperidinil] metil}-2-piridinil)óxi]-N-(3-metoxipropil)benzenosulfonamida,
N-{4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-1-piperidinil] me-til}-2-piridinil)óxi]fenil}ciclopropanosulfonamida, ou
4-[(5-1[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)amino] carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}-2-piridinil)óxi]-N-(3-hidróxi-3-metilbutil)benzenosulfonamida, um sal do mesmo, um N-óxidodo mesmo, um solvato do mesmo, ou pró-fármacos do mesmo;
12. O composto de acordo com o acima-descrito item 7, sendo
5-{[(1-{[6-(4-acetilfenóxi)-2-metil-3-piridinil] metil}-4-piperidinil)(butil) carbamoil] ami-no} -2,4-difluorbenzamida,
5-({butil[1-({2-metil-6-[4-(metilrarbamoil)fen carba-moil} amino)-2,4-difluorbenzamida,
5^[{1-[(6^4-[(4-acetil-1-piperazinil)c^rbonil]fenóxi}-2-metil-3-piridi(butil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida,
5-({butil[1-({6-[4-(dimetilcarbamoil) fenóxi]-2-metil-3-piridinil} metil)-4-piperidinil] car-bamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida,
5-({butil[14{6-[4-(etilcarbamoil)fenóxi]-2-metil-3-piridinil}metil)-4-piperidiamino)-2,4-difluorbenzamida,
5-[(butil {1 -[(2-metil-6-{4-[(4-metil-1 -piperazinil) carbonil] fenóxi}-3-piridinil) metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida,
5-[(butiI {1-[(6-{4-[(4-hidróxi-1-piperidinil) carbonil] fenóxi}-2-metil-3-piridinil) metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida,
5-({butil [1-({2-metil-6-[4-(4-morfolinilcarbonil) fenóxi] -3-piridinil} metil)-4-piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida,
5-{[butil(1-{[2-metil-6-(4-{[4-(trifluormetil)-1-piperidinil]carbonil} fenóxi)-3-piridinil] me-tilH-piperidiniOcarbamoilJaminoJ^.^difluorbenzamida,
54[{1-[(6-{^[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil)m(propil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida, ou
5-{[{1 -[(6-{4-[(4-acetil-1-piperadinil)carbonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinif)meti^^^(2-butin-1-il)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida, um sal do mesmo; um N-óxido domesmo; um solvato do mesmo; ou pró-fármacos do mesmo;
13. Composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela fór-mula (I) de acordo com o acima-descrito iteml, um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo,um solvato do mesmo, ou pró-fármacos do mesmo;
14. A composição farmacêutica de acordo com o acima-descrito iteml3, que é umagonista do receptor de quimiocina;
15. A composição farmacêutica de acordo com o acima-descrito item 14, que é umantagonistas de CCR5;
16. A composição farmacêutica de acordo com o acima-descrito item 15, que é umagente 15 para prevenção e/ou tratamento de doenças relacionadas com CCR5;
17. A composição farmacêutica de acordo com o acima-descrito item 16, onde asdoenças relacionadas com CCR5 são doenças infecciosas, doenças imunológicas, doençasinflamatórias e/ou doenças cardiovasculares;
18. A composição farmacêutica de acordo com o acima-descrito item 16, onde asdoenças relacionadas com CCR5 são infecção com vírus da imunodeficiência humana, sín-drome da imunodeficiência adquirida, infecção com Vírus Sincicial Respiratório, rejeição emtransplante de órgãos, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, e/ou asma;
19. Um medicamento compreendendo uma associação do composto representadopela fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo,um solvato do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, e um ou mais agente(s) selecionadosa partir de um inibidor de transcriptase reversa, um inibidor de protease, um inibidor de inte-grase, um antagonistas de CCR2, um antagonistas de CCR3, um antagonistas de CCR4,um antagonistas de CCR5, um antagonistas de CXCR3, um antagonistas de CXCR4, uminibidor de fusão, um anticorpo contra um antígeno de superfície de HIV, e uma vacina deHIV, um agente imunossupressor, um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal, um fármacosanti-reumáticos modificador de doença, esteróides, preparações enzimáticas anti-inflamatórias, agentes condroprotetores, um inibidor de célula T, um inibidor de TNFa, uminibidor de síntese de prostaglandina, um inibidor de IL-1, um inibidor de IL-6, um agonistade gama interferon, prostaglandinas, um inibidor de fosfodiesterase, e um inibidor de meta-loproteinase;
20. Um método para prevenir ou tratar uma doença relacionada a CCR5 em ummamífero, que compreende a administração a um mamífero de uma quantidade eficaz docomposto representado pela fórmula (I) de acordo com o acima-descrito iteml, um sal domesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo;
21. Uso do composto representado pela fórmula (I) de acordo com o acima-descritoiteml, um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou um pró-fármacodo mesmo para o fabrico de um agente para prevenção e/ou tratamento de uma doençarelacionada a CCR5; e
22. Um processo por preparo do composto representado pela fórmula (I) de acordocom o acima-descrito iteml, um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo ou um solvato domesmo, ou um pró-fármaco do mesmo.
Efeito da Invenção
O composto da presente invenção especificamente se liga ao receptor de quimioci-na, especialmente CCR5, e tem uma atividade antagonista contra ela, assim eles podem serusados como antagonistas de CCR5, assim ele é útil como um agente para prevenção e/outratamento de doenças relacionadas com CCR5. Ele não exibe atividade inibidora de CYP eraramente causa os diversos efeitos colaterais causados pela inibição de enzima metaboli-zadora de fármaco, e assim eles podem ser usados muito seguramente.
Melhor Modo de Executar a Invenção
O "grupo hidrocarboneto" no "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)"representado por R1A, R181 R1C, R101 R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K, R1L, R1mi r1n, r1p, R1Qi r^r,R1S, R1T, R1U, R1aa, R1bb, R1cc R1dd R1ee R1ff R1gg R1hh R1jj R1kk R1ll R1mm r1nn r1pp
R1QQ d1RR d1SS πίττ dIAAA r1BBB e R1CCC ,R ,R ,R ,R , R D e R1u inclui, por exemplo, (a) um grupo alquila C1-15tal como grupo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila,hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila,etc.; (b) um grupo cicloalquila C3-8 tal como grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloe-xila, etc.; (c) um grupo alquenila C2-10 tal como grupo vinila, allila, 2-metilallila, 2-butenila, 3-butenila, 3-octenila, etc.; (d) um grupo alquinila C2--I0 tal como grupo etinila, 2-propinila, 3-hexinila, etc.; (e) um grupo cicloalquenila C3-10 tal como grupo ciclopropenila, ciclopentenila,cicloexenila, etc.; (f) um grupo arila C6-14 tal como grupo fenila, naftila, etc.; (g) um grupoaralquila C7-16 tal como grupo benzila, feniletila, etc.; (h) um grupo (cicloalquila C3-8)-(alquilaC1-4) tal como grupo cicloexilmetila, cicloexiletila, cicloexilpropila, 1-metil-1-cicloexilmetila,ciclopropiletila, etc.
O "grupo heterocíclico de 3 a 15 membros" no "grupo heterocíclico de 3 a 15 mem-bros que pode ter um substituinte(s)" representado por R1a1 R1b1 R1c1 R101 R1e1 R1f1 R1g1 R1h1R1ji R1k1 R1l1 R1m1 R1n1 R1p1 R1q1 R1R1 R181 R1t1 R1u1 R1aa, R1bb1 R1CC, R1ddi R1ee, R1ffi R^tR1hh1 R1jj1 R1kk1 R1ll1 R1mm1 R1nn1 R1pp1 R1qq1 R1rr, R1ss1 R1tti R1aaai R1bbb e R1ccc inclui um"heterocliclo insaturado de 3 a 15 membros" ou um "heterocliclo saturado de 3 a 15 mem-bros". O "heterocliclo insaturado de 3 a 15 membros" inclui, por exemplo, pirrol, imidazol,triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano,pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadi-azol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina,tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isoben-zotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolidina, purina, ftalazina, naftili-dina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, cromeno,benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadi-azepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carba-zol, 3-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fe-noxadina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, perimidina, pirrolina, imidazolina,triazolina, tetrazolina, pirazolina, diidropiridina, tetraidropiridina, diidropirazina, tetraidropira-zina, diidropirimidina, tetraidropirimidina, diidropiridazina, tetraidropiridazina, diidroazepina,tetraidroazepina, diidrodiazepina, tetraidrodiazepina, diidrofurano, diidropirano, diidroxepina,tetraidroxepina, diidrotiofeno, diidrotiopirano, diidrotiepina, tetraidrotiepina, diidroxazol, dii-droisoxazol, diidrotiazol, diidroisotiazol, diidrofurazano, diidroxadiazol, diidroxazina, diidroxa-diazina, diidroxazepina, tetraidroxazepina, diidroxadiazepina, tetraidroxadiazepina, diidrotia-diazol, diidrotiazina, diidrotiadiazina, diidrotiazepina, tetraidrotiazepina, diidrotíadiazepina,tetraidrotiadiazepina, indolina, isoindolina, diidrobenzofurano, diidroisobenzofurano, diidro-benzotiofeno, diidroisobenzotiofeno, diidroindazol, diidroquinolina, tetraidroquinolina, diidroi-soquinolina, tetraidroisoquinolina, diidroftalazina, tetraidroftalazina, diidronaftilidina, tetrai-dronaftilidina, diidroquinoxalina, tetraídroquinoxalina, diidroquinazolina, tetraidroquinazolina,diidrocinolina, tetraidrocinolina, benzoxatiano, diidrobenzoxazina, diidrobenzotiazina, pirazi-nomorfolina, diidrobenzoxazol, diidrobenzotiazol, diidrobenzimidazol, diidrobenzazepina,tetraidrobenzazepina, diidrobenzodiazepina, tetraidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dii-drobenzoxazepina, tetraidrobenzoxazepina, diidrocarbazol, tetraidrocarbazol, diidroacridina,tetraidroacridina, diidrodibenzofurano, diidrodibenzotiofeno, tetraidrodibenzofurano, tetrai-drodibenzotiofeno, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano anel,etc. O "heterocliclo saturado de 3 a 15 membros" inclui, por exemplo, aziridina, azetidina,azocano, pirrolidina, imidazolidina, triazolidina, tetrazolidina, pirazolidina, piperidina, pipera-zina, peridropirimidina, peridropiridazina, azepano (peridroazepina), peridrodiazepina, oxila-no, oxetano, tetraidropirano, tetraidropirano, peridroxepina, tiirano, tietano, tetraidrotiofeno,tetraidrotiopirano, peridrotiepina, tetraidroazol (oxazolidina), tetraidroisoxazol (isoxazolidina),tetraidrotiazol (tiazolidina), tetraidroisotiazol (isotiazolidina), tetraidrofurazano, tetraidroxadia-zol (oxadiazolidina), tetraidroxazina, tetraidroxadiazina, peridroxazepina, peridroxadiazepina,tetraidrotiadiazol (tiadiazolidina), tetraidrotiazina, tetraidrotiadiazina, peridrotiazepina, peri-drotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, peridrobenzofurano, peridroisobenzofura-no, peridrobenzotiofeno, peridroisobenzotiofeno, peridroindazol, peridroquinolina, peridroiso-quinolina, peridroftalazina, peridronaftilidina, peridroquinoxalina, peridroquinazolina, peridro-cunolina, peridrobenzoxazol, peridrobenzotiazol, peridrobenzimidazol, peridrocarbazol, peri-droacridina, peridrodibenzofurano, peridrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, diti-ano,
<formula>formula see original document page 15</formula>
O "grupo heterocíclico saturado de 3 a 8 membros nitrogenado" no "grupo heterocí-clico saturado de 3 a 8 membros nitrogenado que pôde ter um substituinte(s)" representadopor R1GG inclui, por exemplo, um heterociclo saturado de 3 a 8 membros contendo pelomenos um átomo de nitrogênio no anel dentre o acima-descrito "de 3 a 15 membros gruposaturado heterocíclico". O "grupo heterocíclico saturado nitrogenado de 3 a 8 membros" in-clui, por exemplo, aziridina, azetidina, azocano, pirrolidina, imidazolidina, triazolidina, tetra-zolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, peridropirimidina, peridropiridazina, azepano(peridroazepina), peridrodiazepina, tetraidroxazol (oxazolidina), tetraidroisoxazol (isoxazoli-dina), tetraidrotazol (tiazolidina), tetraidroisotiazol (isotiazolidina), tetraidrofurazano, tetrai-droxadiazol (oxadiazolidina), tetraidroxazina, tetraidroxadiazina, peridroxazepina, peridroxa-diazepina, tetraidrotiadiazol (tiadiazolidina), tetraidrotiazina, tetraidrotiadiazina, peridrotiaze-pina, peridrotiadiazepina, morfolina, etc.O grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s) repre-sentado por R1gg é mais preferivelmente um grupo heterocíclico saturado nitrogenado de 3 a8 membros que pode ter um substituinte(s), particularmente preferivelmente aziridina, azeti-dina, azocano, pirrolidina, piperidina, piperazina, peridropirimidina, azepano (peridroazepi-na), peridrodiazepina, ou morfolina que pode ter um substituinte(s), e ainda mais preferivel-mente piperazina, piperidina, ou morfolina que pode ter um substituinte(s).
O "substituinte" no "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" ou "grupoheterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s)" representado por R1a1 R161R1c1 R101 R1e1 R1f, R1g1 R1h1 R1j1 R1k1 R1l1 R1m, R1n1 R1p1 R1q1 R1R1 R151 R1T, R1U, R1aai R^R1CC RIDD1 R1EE_ R1FF R1GG_ r1HH( R1JJf RlKKi r1LL PJlMMi r1NN r^ RlQQj R1RR RlSSj RlTTjRiAAAi ribbb e R1ccc inCÍLii, por exemplo, (1) um grupo nitro, (2) um grupo hidroxila, (3) umgrupo oxo, (4) um grupo tioxo, (5) um grupo ciano, (6) um grupo carbamoíla, (7) um grupoaminocarbonila substituído por um ou dois grupos(s) hidrocarboneto C1^ substituído por umou dois substituinte(s) selecionados a partir de (a) um grupo hidroxila, (b) um grupo amino,(c) um grupo alcóxi C1^, (d) um amino mono- ou di-substituído substituído por um grupo hi-drocarboneto C1-S, etc. (aqui, o "grupo hidrocarboneto C1V é o grupo hidrocarboneto quetem de 1 a 8 átomo de carbonos.), (e) um grupo carboxila, e (f) uma alcóxi-carbonila C1^1etc. (aqui, o "grupo hidrocarboneto C^" é o "grupo hidrocarboneto" que tem de 1 a 8 átomode carbonos dentre supracitado "grupo hidrocarboneto") (por exemplo, N-metilaminocarbonila, N-etilaminocarbonila, N-propilaminocarbonila, N-butilaminocarbonila,N-cicloexilmetilaminocarbonila, Ν,Ν-dimetilaminocarbonila, N-butil-N-cicloexilmetilaminocar-bonilâ, N-cicloexilaminocarbonila, fenilaminocarbonila, N-(2-metoxietil)aminocarbonila, N-(2-hidroxietil)aminocarbonila, N-(2-aminoetil)aminocarbonila, N-[2-(N',N'-dimetilamino)etil] ami-nocarbonila, N-(2-carboxietil)aminocarbonila, N-(2-metoxicarboniletil)aminocarbonila, etc.),(8) um grupo carboxila, (9) um grupo alcóxi-carbonila C1^ (por exemplo, metoxicarbonila,etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila,terc-butoxicarbonil grupo, etc.), (10) um sulfo grupo(-S03H), (11) um átomo de halogênio(por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (12) um grupo alcóxi C1^ que pode ter um substi-tuinte(s) por um átomo de halogênio (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi,isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, difluormetóxi, tifluorgrupo metóxi, etc.), (13) um grupo fe-nóxi, (14) um grupo halogenofenóxi (por exemplo, grupo o-, m- ou p-clorofenóxi, o-, m- ou p-bromofenóxi, etc.), (15) um grupo alquiltio C1^ (por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopro-piltio, butiItio, terc-butiltio grupo, etc.), (16) um feniltio grupo, (17) um grupo alquilsulfinila C^(por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila, butilsulfinil grupo, etc.), (18) um grupoalquilsulfinila Ci^ (por exemplo, grupo metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, butilsulfoni-la, etc.), (19) um grupo amino, (20) um grupo acilamino C1^ menor (por exemplo, acetilami-no, propionilgrupo amino, etc.), (21) um grupo amino que é mono- ou disubstituído por umgrupo hidrocarboneto (o "grupo hidrocarboneto" tem o mesmo significado como descrito no"grupo hidrocarboneto" e pode ser substituído por oxo, amino que pode ter um substituin-te(s) por um optional substituinte (por exemplo, grupo hidrocarboneto, etc.), carbamoíla, umátomo de halogênio, grupo hidroxila, etc., por exemplo, grupo metilamino, etilamino, propi-lamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, cicloexilamino, 1-carbamoil-2-cicloexiletilamino, N-butil-N-cicloexilmetilamino, fenilamino, etc.), (22) um grupo acila C^(por exemplo, formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, cicloexilcarbonil grupo, etc.),(23) um grupo arila C6-io- acila C1^ menor (por exemplo, grupo benzoíla, benzilcarbonila,etc.), (24) um grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter de 1 a 4 substituintes(s)selecionados a partir do grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio tal como bromo,cloro, flúor, etc., (b) um grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s) por oxo ouhidróxi (esse "grupo hidrocarboneto" tem o mesmo significado como descrito no "grupo hi-drocarboneto", por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, benzila, cicloexila, cicloexilme-tila, cicloexiletil grupo, etc.), (c) um grupo halogenofenóxi (por exemplo, grupo o-, m- ou p-clorofenóxi, o-, m- ou p-bromofenóxi, etc.), e (d) oxo, e contém de 1 a 4 hetero átomo(s) se-lecionados a partir do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio além de um áto-mo de carbono (por exemplo, tienila, furila, pirazolila, tetraidropiranila, tiazolila, isotiazolila,oxazolila, isoxazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, quinolila,isoquinolila, indolila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila,piperidino, morfolino, diidropiridila, N-metilpiperazinila, N-etilpiperazinil grupo, etc.), (25) umgrupo haloalquil Cmo (por exemplo, grupo difluormetila, trifluormetila, trifluoretila, clorometila,diclorometila, tricloroetila, etc.), (26) um grupo hidroxiimino, (27) um grupo alquiloxiimino C1^(por exemplo, grupo metiloxiimino, etiloxiimino, etc., (28) um grupo alquilsulfonilamino Cm(por exemplo, grupo metilsulfonil amino, etilsulfonil amino, benzilsulfonil amino, etc., (29)grupo arilsulfonil amino (por exemplo, grupo fenilsulfonil amino, p-toluenosulfonil amino,etc.), (30) um grupo cíclico aminocarbonila (por exemplo, grupo 1-aziridinilcarbonila, 1-azetidinilcarbonila, 1 -pirrolidinilcarbonila, 1 -piperidinilcarbonila, N-metilpiperazinilcarbonila,morfolinocarbonil, etc.), (31) um grupo hidrocarboneto C1^ substituído por 1 a 2 grupo(s)selecionados a partir do grupo consistindo em (a) um grupo hidroxila, (b) um grupo amino,(c) um grupo alcóxi Cm, (d) um grupo amino que é mono- ou disubstituído por um grupohidrocarboneto C^, (e) um grupo aminocarbonila que é mono- ou disubstituído por um gru-po hidrocarboneto C1^ que pode ter um substituinte(s) (o substituinte inclui, por exemplo, (a)um grupo hidroxila, (b) um grupo amino, (c) um grupo alcóxi CM, (d) um grupo amino que émono- ou disubstituído por um grupo hidrocarboneto C1^, (e) um grupo carboxila, e (f) umC^6 alcóxi-carbonil grupo, e pode ser substituído por 1 a 2 substituintes.) (aqui, o "grupohidrocarboneto C1V é o "grupo hidrocarboneto" que tem de 1 a 8 átomo de carbonos.) (porexemplo, grupo hidroximetila, hidroxietila, aminometila, metoximetila, N,N-dimetilamino-metila, carbamoilmetila, N-metilaminocarbonilmetila, Ν,Ν-dimetilaminocarbonilmetila, etc.),(32) um grupo (alcóxi C1^HaIquiIa C1^) (por exemplo, grupo metoxietila, etc.), (33) um grupoacilóxi Ci-8 (por exemplo, grupo formilóxi, acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi, cicloe-xilcarbonilóxi, etc.), ou um grupo benzoilóxi, (34) um grupo amidino, (35) um grupo imino,(36) um grupo acilamino que tem de 1 a 8 átomo de carbonos que pode ser substituído porhalogênio (por exemplo, grupo formamida, acetamida, trifluoracetamida, propionilamino,butirilamino, isobutirilamino, cicloexilcarbonilamino, etc., (37) um grupo benzamida, (38) umgrupo carbamoilamino, (39) um grupo N-alquila Ci^carbamoilamino (por exemplo, grupo N-metilcarbamoilamino, N-etilcarbamoilamino, N-propilcarbamoilamino, N-isopropilcarbamo-ilamino, N-butilcarbamoilamino, etc.), (40) um grupo N,N-di-alquila CMcarbamoilamino (porexemplo, grupo N,N-dimetilcarbamoÍlamino, Ν,Ν-dietilcarbamoilamino, N,N-dipropilcar-bamoilamino, Ν,Ν-dibutilcarbamoilamino, etc.), (41) um grupo Ci_3 alquilenodióxi (por exem-plo, grupo metilenodióxi, etilenodióxi, etc ), (42)-B(OH)2, (43) um grupo epóxi, (44) um grupomercapto, (45) um grupo sulfino, (46) um grupo fosfono, (47) um grupo sulfamoíla, (48) umgrupo monoalquilsulfamoíla C1^ (por exemplo, grupo N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N-propilsulfamoíla, N-isopropilsulfamoíla, N-butilsulfamoíla, etc.), (49) um grupo di-alquila-sulfamoíla C1^ (por exemplo, grupo N,N-dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla, N1N-dipropilsulfamoíla, Ν,Ν-dibutilsulfamoíla, etc.), (50) um grupo fenilsulfinila, (51) um grupofenilsulfonila, (52) um grupo azida, ou (53) um grupo hidrocarboneto que pode ter um subs-tituinte(s) por 1 a 2 grupos selecionados a partir do grupo consistindo em (a) um grupo hi-droxila, (b) um grupo amino, (c) um grupo carboxila, e (d) grupo alcóxi C^ (esse "grupo hi-drocarboneto" tem o mesmo significado como descrito no "grupo hidrocarboneto" e inclui,por exemplo,, grupo metila, etila, propila, isopropila, vinila, etinila, cicloexenila, fenila, naftila,benzila, cicloexila, cicloexilmetila, cicloexiletila, 2-hidroxietila, 2-aminoetila, 2-carboxietila, 2-metoxietila, 3-metoxipropil, etc.). O "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)"ou "grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s)" pode ter de 1 a10 substuituent(s) selecionados a partir do acima-descrito (1) a (53). Quando o número desubstituintes é dois ou mais, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.
Os "substituintes" no "grupo heterocíclico saturado nitrogenado de 3 a 8 membrosque pode ter um substituinte(s)" representado por R1gg tem o mesmo significado como os"substituintes" no "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" ou o "grupo hete-rocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s)" representado por R1A, R1B, R1C,R10, R1E, R1f, R1g, R1h1 R1J, R1K, R1l1 R1m1 R1n1 R1p1 R101 R1R1 R15i r1T r1u( riaa ribb ricc
r1dd_ r1ee_ r1ff r1gg| r1hh ru^ r1kk R1u r1mm_ R1nn r1ppi r1qq^ r1rri riss1 rltti R1aaa1rlbbb r1ccc
O "grupo heterocíclico nitrogenado" no "grupo heterocíclico nitrogenado que podeter um substituinte(s)" formado por R1c e R101 R1h e R1J, R1m e R1N, R10 e R1r, R1bb e R1CC,R1ee e R1ff1 ou R1ss e R1TT junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam inclui,por exemplo, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazoliclina, diidropiridi-na, tetraidropiridina, piperidina, diidropirazina, tetraidropirazina, piperazina, peridropirimidina,peridropiridazina, tetraidroazepina, azepano (peridroazepina), tetraidrodiazepina, peridrodia-zepina, tetraidroxazol (oxazolidina), tetraidrotiazol (tiazolidina), tetraidroxazina, peridroxaze-pina, tetraidrotiazina, peridrotiazepina, morfolina, tiomorfolina anel, etc.
Os "substituintes" no "grupo heterocíclico nitrogenado que pode ter um substituin-te(s)" formado por R1c e R101 R1h e R1J, R1m e R1n1 R1q e R1r1 R1bb e R1CC, R1ee e R1ff1 ouR1ss e R1TT junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam tem os mesmo signifi-cados como os "substituintes" no "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" ou
"grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s)" definido em R1A,R1B, R1C, R1d, R1e1 R1f1 R1g1 R1h1 R1j1 R1 k, R1l1 R1m1 R1n1 R1pi R101 R1Ri R* r1^ Riui riaa
R1bb1 R1cc1 R1dd1 R1ee1 R1ff1 R1gg1 R1hh1 R1jj, R1kk, R1lli R1^i rINN rIRP| rIQQ> rIrr> rISS_
R1tt1 R1aaa1 R1bbb e R1ccc. Os 1 a 5 substituintes podem existir em qualquer lugar possível.Quando o número de substituintes é dois ou mais, cada substituinte pode ser o mesmo oudiferente.
O "grupo carboxílico" no "grupo carboxílico que pode ter um substituinte(s)" forma-do por R1hh e R1JJ, R1ll e R1MM, R1qq e R1rr1 ou R1aaa e R1bbb junto com um átomo de carbo-no ao qual eles se ligam inclui, por exemplo, um grupo cicloalquila C3^ (por exemplo, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclobeptila, etc.; e um grupo cicloalquenila C3.10(por exemplo, grupo ciclopropenila, ciclopentenila, cicloexenila, etc.).
Os "substituintes" no "grupo carboxílico que pode ter um substituinte(s)" formadopor R1hh e R1JJ, R1ll e R1MM, R1qq e R1rr, ou R1aaa e R1bbb junto com um átomo de carbono aque eles se ligam tem o mesmo significado como os "substituintes" no "grupo hidrocarbo-neto que pode ter um substituinte(s)" ou "grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que podeter um substituinte(s)" definido em R1A, R1B, R1C, R1D, R1e1 R1f1 R1g1 R1h, R1ji R1K, R1li R1miR1n1 R1p1 R1q, R1R, R1S, R1T, R1U, R1aa, R1bb1 R1cc1 R1ddi R1eei R1ffi R1GG rIHH rUJ rIKK
RILL1 r1MM R1NN_ R1PP_ R1QQ r1rr R1SS) r1TT r1AAA_ r1BBB 0 r1CCC QS 1 3 5 SUbStitUÍnteS
podem existir em qualquer lugar possível. Quando o número de substituintes é dois ou mais,cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.
O "grupo heterocíclico de 3 a 15 membros" no "grupo heterocíclico de 3 a 15 mem-bros que pode ter um substituinte(s)" representado por R1 inclui, por exemplo, o "grupo hete-rocíclico de 3 a 15 membros" no "grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter umsubstituinte(s)" definido em R1A, R1B, R1C, R10, R1E, R1f1 R1g1 R1hi R1J, R1ki r1l, R1mi r1n, r1p,R101 R1R1 R151 R1t1 R1U, R1aa, R1bb1 R1cci R1ddi r1eei r1ff r1ggi r1hh, r1jji r1kk r1ll, rimm
r1NN( RIPP1 riqq1 rlrri r1SS1 r1TTf r1AAA r1BBB g r1CCC e Q gne| formado ^ ^ ^ r1A g
R1b1 R1k e R1L, R1p e R101 R1s e R1ü, R1aa e R1BB, ou R1dd e R1ee O anel formado por R1a eR181 R1k e R1l1 R1p e R101 R1s e R1U, R1aa e R1bb1 ou R1dd e R1ee inclui, por exemplo, anel 1,1-dióxido de 1,2-tiazinano, 2-piperidinona, tetraidro-2(1H)-pirimidinona, 1,1-dióxido de 1,2,6-tiadiazinano, tetraídro-2(1H)-pirimidinationa, isotiazolidina 1,1-dióxido, 2-pirrolidinona, 2-imidazolidinona, 1,2,5-tiadiazolidina 1,1-dióxido, 2-imidazolidinationa, 1,1-dióxido de 1,2-tiazepano, 2-azepanona, 1,3-diazepan-2-ona, 1,1-dióxido de 1,2,7-tiadiazepano, 1,3-diazepano-2-tiona, 2,5-piperazinadiona, 4,4-dióxido de 1,4,3,5-oxatiadiazepan-2-ona, 4,4-dióxido de 1,4,3,5-oxatiadiazepano, etc.
Os "substituintes" no "grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter umsubstituinte(s)" em R1 tem o mesmo significado como os "substituintes" no "grupo hidrocar-boneto que pode ter um substituinte(s)" ou "grupo heterocíclico de 3 a 15 membros quepode ter um substituinte(s)" definido em R1A, R181 R1C, R10, R1E, R1F, R1G, R1hi R1ji R1ki r1l,R1M, R1N, R1P, R1q, R1R, R1S, R1T, R1U, R1aa1 R1bb1 R1cc1 R1dd1 R1ee1 R1ff1 R1gg, R1hhi R1jjiR1kk1 R1ll1 R1mm1 R1nn1 R1pp1 R1qq1 R1rr1 R1ssi R1tti R1^1 ribbb e Riccc 0s 1 a 10 substi-tuintes podem existir em qualquer lugar possível. Quando o número de substituintes é doisou mais, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.
O "espaçador contendo de 1 a 3 átomos como uma cadeia principal" representadopor XeY significa um espaço formado por 1 a 3 átomos continuados de uma cadeia princi-pal. Nesse caso, o "número de átomos como uma cadeia principal" deveria ser contado talque átomos como uma cadeia principal se tornar mínimo. O "espaçador contendo 1 ou 3átomos como uma cadeia principal" inclui, por exemplo, um grupo bivalente compreendendo1 a 3 selecionados a partir de -CR7R8-, -NR9-, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- e -C(=N-OR10)-(onde R7 e R8 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, alquila C1^al -OWI, benzil ou fenila, R9 é átomo de hidrogênio, alquila Cm, benzil ou fenila, R10 e R11 sãocada um independentemente átomo de hidrogênio ou alquila C14.). No caso, o "grupo alquilaC1-V representado por R7 a R10 inclui, por exemplo, grupo metila, etila, propila, isopropila,butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, etc. Concretamente1 o "espaçador que tem de 1 a 3átomos como uma cadeia principal" inclui, por exemplo, -CR7R8-, -NR9-, -CO-, -O-, -S-, -C(=N-OR10)-, -NR9CO-, -CONR9-, NR9COCR7R8- ou -CONR9CR7R8-(onde R7 a R10 têm osmesmos significados como descrito acima.).
O "grupo carboxílico de 3 a 15 membros" no "grupo carboxílico de 3 a 15 membrosou grupo heterocíclico que pode ter um substituinte(s)" representado pelo anel Aeo anel Binclui, por exemplo, um "hidrocarboneto C3.15 cíclico", etc. O "hidrocarboneto cíclico" no "hi-drocarboneto C3.15 cíclico" inclui, por exemplo, um "hidrocarboneto cíclico insaturado" ou um"hidrocarboneto cíclico saturado". O "hidrocarboneto cíclico saturado" inclui, por exemplo,cicloalcano tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, cicloeptano, ci-cloctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetra-decano ou ciclopentadecano etc; peridropentaleno; peridroazuleno; peridroindeno; peridro-naftaleno; peridroheptaleno; spiro[4,4]nonano; spiro[4,5]decano; spiro[5,5]undecano; bici-clo[2,2,1]heptano; biciclo[3,1,1]heptano; biciclo[2,2,2]octano; adamantano; noradamantano,etc. O "hidrocarboneto Cíclico insaturado" inclui, por exemplo, cicloalqueno tal como ciclo-penteno, cicloexeno, cicloepteno, ciclocteno, cicloperitadieno, cicloexadieno, cicloeptadienoou cicloctadieno etc; benzeno; pentaleno; azuleno; indeno; indan; naftaleno; diidronaftaleno;tetraidronaftaleno; heptaleno; bifenileno; como-indaceno; s-indaceno; acenafteno; acenafti-leno; fluoreno; fenaleno; fenantreno; antraceno; biciclo[2,2,1]hept-2-eno; biciclo[3,1,1]hept-2-eno; biciclo[2,2,2]oct-2-eno, etc.
O "grupo heterocíclico de 3 a 15 membros" no "grupo carbocíclico ou heterocíclicode 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s)" representado pelo anel Aeo anel B temo mesmo significado como o "grupo heterocíclico de 3 a 15 membros" no "grupo heterocícli-co de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s)" definido em R1A, R18, R1C, R101 R1e,R1f, R1g, R1h, R1j, R1k, R1l, R1m, R1n, R1p, R1q, R1R, R13, R1t, R1u, R1aa, R1bb, R1CC, R1DD,R1ee, R1ff, R1gg, R1hh, R1jj, R1kk, R1ll, R1mm, R1nn, R1pp, R1qq, R1RR, R1ss, ritt riaaa ribbbe R1ccc
Os "substituintes" no "grupo carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 15 membros quepode ter um substituinte(s)" representado pelo anel Aeo anel B tem o mesmo significadocomo os "substituintes" no "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" ou "grupoheterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s)" definido em R1a1 R1b1 R1c1R1d, R1e, R1f, R1g, R1h, R1j, R1k, R1l, R1m, R1n, R1p, R1q, r1r, r1*, r1t riu riaaj ribb_ riccRidd, R1ee, R1ff, R1gg, R1hh, R1jj, R1kk, R1ll, R1mm, R1nn, R1PP, R1qq R1RR, R1ss, ritt, riaaa,R1BBB e R1CCC Os 1 a 10 substituintes podem existir em qualquer lugar possível. Quando onúmero de substituintes é dois ou mais, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.
O "grupo anel aromático de 5 a 6 membros" no "grupo anel aromático de 5 a 6membros que pode ter um substituinte(s)" representado pelo anel Aeo anel B inclui, porexemplo, anel benzeno, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina,piridazina, triazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol,tiadiazol, etc.
Os "substituintes" no "grupo anel aromático de 5 a 6 membros que pode ter umsubstituinte(s)" representado pelo anel Aeo anel B tem o mesmo significado como os"substituintes" no "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" ou "grupo heterocí-clico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s)" definido em R1A, R181 R101 R101 R1e1R1f, R1g, R1h, R1j, R1k, R1l, R1m, R1n, R1p, R1q, R1R, R15, R1t, R1", r1aa, ribb, ricc, riddR1ee, Riff, R1gg, R1hh, R1jj, R1kk, R1ll, R1mm, R1nn, R1pp, R1qq, R1rr, R1ss, R1tt, R1aaa, R1BBB eR1ccc, Os 1 a 10 substituintes podem existir em qualquer lugar possível. Quando o númerode substituintes é dois ou mais, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.
O "grupo heterocíclico nitrogenado" no "grupo heterocíclico de 3 a 15 membros ni-trogenado que pode ter outro(s) substituinte(s)" representado pelo anel D inclui, por exem-plo, grupo heterocíclico que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, em adição a umátomo de carbono, e também contém 1 a 3 hetero átomos selecionados a partir de um áto-mo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um enxofre átomo. O "grupo heterocíclico nitro-genado de 3 a 15 membros" inclui, por exemplo, um "grupo insaturado heterocíclico nitroge-nado de 3 a 15 membros" e um "grupo saturado heterocíclico nitrogenado de 3 a 15 mem-bros".
O "grupo insaturado heterocíclico nitrogenado de 3 a 15 membros" inclui, porexemplo, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, indole, isoindole, indazol, purina, benzimi-dazol, benzazepina, benzodiazepina, benzotriazol, carbazol, 13-carbolina, fenotiazina, feno-xazina, perimidina, pirrolina, imidazolina, triazolina, tetrazolina, pirazolina, diidropiridina, te-traidropiridina, diidropirazina, tetraidropirazina, diidropirimidina, tetraidropirimidina, diidropiri-dazina, tetraidropiridazina, diidroazepina, tetraidroazepina, diidrodiazepina, tetraidrodiazepi-na, diidroxazol, diidroisoxazol, diidrotiazol, diidroisotiazol, diidrofurazano, diidroxadiazol, dii-droxazina, diidroxadiazina, diidroxazepina, tetraidroxazepina, diidroxadiazepina, tetraidroxa-diazepina, diidrotiadiazol, diidrotiazina, diidrotiadiazina, diidrotiazepina, diidrotiadiazepina,tetraidrotiadiazepina, indolina, isoindolina, diidroindazol, diidroquinolina, tetraidroquinolina,diidroisoquinolina, tetraidroisoquinolina, diidroftalazina, tetraidroftalazina, diidronaftilidina,tetraidronaftilidina, diidroquinoxalina, tetraidroquinoxalina, diidroquinazolina, tetraidroquina-zolina, diidrocinolina, tetraidrocinolina, diidrobenzoxazina, diidrobenzotiazina, pirazinomorfo-lina, diidrobenzoxazol, diidrobenzotiazol, diidrobenzimidazol, diidrobenzazepina, tetraidro-benzazepina, diidrobenzodiazepina, tetraidrobenzodiazepina, diidrobenzoxazepina, tetrai-drobenzoxazepina, diidrocarbazol, tetraidrocarbazol, diidroacridina, tetraidroacridina, etc. Ogrupo saturado heterocíclico nitrogenado de 3 a 15 membros" inclui, por exemplo, aziridina,azetidina, azocano, pirrolidina, imidazolidina, triazolidina, tetrazolidina, pirazolidina, piperidi-na, piperazina, peridropirimidina, peridropiridazina, azepano (peridroazepina), peridrodiaze-pina, tetraidroxazol (oxazolidina), tetraidroisoxazol (isoxazolidina), tetraidrotiazol (tiazolidina),tetraidroisotiazol (isotiazolidina), tetraidrofurazano, tetraidroxadiazol (oxadiazolidina), tetrai-droxazina, tetraidroxadiazina, peridroxazepina, peridroxadiazepina, tetraidrotiadiazol (tiadia-zolidina), tetraidrotiazina, tetraidrotiadiazina, tetraidrotiazepina, peridrotiazepina, peridrotia-diazepina, morfolina, tiomorfolina, peridroindazol, peridroquinolina, peridroisoquinolina, peri-droftalazina, peridronaftilidina, peridroquinoxalina, peridroquinazolina, peridrocinolina, peri-drobenzoxazol, peridrobenzotiazol, peridrobenzimidazol, peridrocarbazol, peridroacridina,
hnCC^ ' hnQ!) (tr°pano)' hnCO ' hnCD ou hn(^)nhetc.
Os "substituintes" no "grupo heterocíclico de 3 a 15 membros nitrogenado que podeter outro(s) substituinte(s)" representado pelo anel D tem o mesmo significado como os"substituintes" no "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" ou "grupo heterocí-clico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s)" definido em R1a1 R161 R1c1 R101 R1e1R1f1 R1g1 R1h1 R1j1 R1k1 R1l1 R1m1 R1n, R1p1 R101 R1R1 R1S, R1t1 R1u1 R1aai R1bbi R1cci R1^iR1EE, R1ff1 Rigg1 R1hh1 R1jj1 R1kk1 R1ll1 R1mm1 R1nn1 R1pp1 R1qqi R1rri R1SS, R1tti R1aaai R1bbb eR1ccc. Os 1 a 10 substituintes podem existir em qualquer lugar possível. Quando o númerode substituintes é dois ou mais, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.
O "grupo heterocíclico nitrogenado de 5 a 10 membros" no "grupo heterocíclico ni-trogenado de 5 a 10 membros que pode ter outro(s) substituinte(s)" representado pelo anelD inclui, por exemplo," grupo heterocíclico nitrogenado de 5 a 10 membros " dentre o "grupoheterocíclico de 3 a 15 membros nitrogenado" representado pelo anel D, e específicOsexemplos de mesmo inclui anel pirrolidina, piperidina, piperazina, azepano, tropano, etc.
O "grupo hidroxila que pode ser protegido" representado por R2 significa um "grupohidroxila" que pode ser protegido com um "grupo protetor" e o "grupo protetor" do grupo hi-droxila inclui, por exemplo, (1) um grupo alquila C1^ que pode ter de 1 a 4 substituinte(s)selecionados a partir do grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio (por exemplo,cloro, bromo, flúor, etc.), (b) um grupo arila C6-I0 (por exemplo, fenila, naftila, etc.), (c) umgrupo aralquila C7-12 (por exemplo, benzila, feniletila, etc.) e (d) um grupo nitro (por exemplo,grupo metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, etc.; (2) um grupo arila C6.10 quepode ter de 1 a 4 substituinte(s) selecionados a partir do grupo consistindo em (a) um átomode halogênio (por exemplo, cloro, bromo, flúor, etc.), (b) um grupo alquila C1^ (por exemplo,grupo metila, etila, propila, etc.), (c) um C6-I0 grupo arila (por exemplo, grupo fenila, naftila,etc.), (d) um grupo aralquila C7.12 (por exemplo, grupo benzila, feniletila, etc.) e (e) um gruponitro (por exemplo, grupo fenila, naftila, etc.), (3) um grupo aralquila C7.12 que pode ter de 1 a4 substituinte(s) selecionados a partir do grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio(por exemplo, cloro, bromo, flúor, etc.), (b) um grupo alquila C1^ (por exemplo, grupo metila,etila, propila, etc.), (c) uma arila Ce-ιο (por exemplo, grupo fenila, naftila, etc.), (d) um grupoaralquila C7.n (por exemplo, grupo benzila, feniletila, etc.) e (e) um grupo nitro (por exemplo,benzila, feniletila, naftilgrupo metila, etc.), (4) um grupo formila, (5) um grupo C1^ alquil-carbonila que pode ter de 1 .a 3 substituinte(s) selecionados a partir do grupo consistindo em(a) um átomo de halogênio (por exemplo, cloro, bromo, flúor, etc.), (b) um grupo alquila Ci^(por exemplo, grupo metila, etila, propila, etc.), (c) uma arila C6-I0 (por exemplo, grupo fenila,naftila, etc.), (d) um grupo aralquila C7.12 (por exemplo, grupo benzila, feniletila, etc.) e (e) umgrupo nitro (por exemplo, grupo acetila, propionila, etc.), (6) um grupo aril-oxicarbonila C6.10que pode ter de 1 a 4 substituinte(s) selecionados a partir do grupo consistindo em (a) umátomo de halogênio (por exemplo, cloro, bromo, flúor, etc.), (b) um grupo alquila C1^ (porexemplo, grupo metila, etila, propila, etc.), (c) uma arila C6-Io (por exemplo, grupo fenila, naf-tila, etc.), (d) um grupo aralquila C7--I2 (por exemplo, grupo benzila, feniletila, etc.) e (e) umgrupo nitro (por exemplo, feniloxicarbonila, naftiloxicarbonil grupo, etc.), (7) um grupoarilcarbonila C6.io que pode ter de 1 a 4 substituinte(s) selecionados a partir do grupo con-sistindo em (a) um átomo de halogênio (por exemplo, cloro, bromo, flúor, etc.), (b) um grupoalquila C1^ (por exemplo, grupo metila, etila, propila, etc.), (c) uma arila C6-Io (por exemplo,grupo fenila, naftila, etc.), (d) um grupo aralquila C7-12 (por exemplo, grupo benzila, feniletila,etc.) e (e) um grupo nitro (por exemplo, grupo benzoíla, naftilcarbonila, etc.), (8) um grupoC7 .12 aralquil-carbonila que pode ter de 1 a 4 substituinte(s) selecionados a partir do grupoconsistindo em (a) um átomo de halogênio (por exemplo, cloro, bromo, flúor, etc.), (b) umgrupo alquila C1^ (por exemplo, grupo metila, etila, propila, etc.), (c) uma arila C^10 (porexemplo, grupo fenila, naftila, etc.), (d) um grupo aralquila C7.12 (por exemplo, grupo benzila,feniletila, etc.) e (e) um grupo nitro (por exemplo, grupo benzilcarbonila, fenetilcarbonila,etc.), (9) um grupo piranila ou furanila que pode ter de 1 a 4 substituinte(s) selecionados apartir de o grupo consistindo em (a) um átomo de halogênio (e.g, cloro, bromo, flúor, etc.),(b) um grupo alquila C1^ (por exemplo, grupo metila, etila, propila, etc.), (c) uma arila C6.10(por exemplo, grupo fenila, naftila, etc.), (d) um grupo aralquila C7.12 (por exemplo, grupobenzila, feniletila, etc.) e (e) um grupo nitro, e (10) um grupo silila que é tri-substituído porum grupo alquila C1^ ou fenila (por exemplo, grupo trimetilsilila, trietilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila, etc.).
Os "substituintes" no "grupo amino que pode ter um substituinte(s)" representadopor R2 representam um grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s), -SO2R201, ou=NR2021 onde R201 e R202 representam um grupo hidrocarboneto que pode ter um substituin-te(s). Aqui, o "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" tem o mesmo significa-do como o "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" definido em R1a1 R1b, R1C,R101 R1e, R1f, R1g, R1h, R1J, R1K, R1l, R1m1 R1n1 R1P, R1q1 R1R1 R151 R1t1 R1U, R1aa, R1bbi R1CC
p1DD p1EE p1FF p1GG p1HH p1JJ p1KK p1LL p1MM p1NN p1PP p1QQ p1RR p1SS p1TT plAAA'a 1DDD 10CO
R e R . Os 1 a 2 substituintes do grupo amino podem existir em qualquer lugar possí-vel. Quando o número de substituintes é dois, cada substituinte pode ser o mesmo ou dife-rente. Além disso, o "grupo amino que pode ter um substituinte(s)" representado por R2 re-presenta
O o o . 0^ ρ
NA»-*53. , >ao-rM «
R51 R52 R51 Ronde a seta representa uma posição de ligação ao anel D; R511 R521 R53 e R541 cadaum, independentemente representam (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hidrocarbo-neto que pode ter um substituinte(s), (3) um grupo heterocíclico de 3 a 15 membros quepode ter um substitúinte(s), (4) um grupo alcóxi C1^ que pode ter um substituinte(s), (5) umgrupo fenóxi que pode ter um substituinte(s), ou (6) um grupo benzilóxi que pode ter umsubstituinte(s); e R60 representa (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hidrocarbonetoque pode ter um substituinte(s), ou um grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que pode terum substituinte(s). Aqui, o "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" e o "grupoheterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s)" cada um tem o mesmosignificado como o "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" e o "grupo hete-rocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s)" definido em R1A, R1B, R1C, R101R1ei R1f1 R1g1 R1h, R1J, R1K, R1l, R1 m, R1n1 R1P, R1q, R1R, R1S, R1T, R1U, R1aa1 R1bb1 R1CC, R1001p1EE p1FF RlGG p1HH p1JJ p1KK p1LL p1MM p1NN p1PP p1QQ p1RR p1SS p1TT plAAA plBBB QR10cc. O "grupo alcóxi C1./ no "grupo alcóxi C1^ que pode ter um substituinte(s)" inclui, porexemplo, um metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi ou terc-butóxigrupo. Aqui, os "substituintes" no "grupo alcóxi C1^ que pode ter um substituinte(s)", "grupofenóxi que pode ter um substituinte(s)" e "grupo benzilóxi que pode ter um substituinte(s)"inclui, por exemplo, "substituintes" no "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)"ou " grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s)" definido emR1A, R181 R101 R1d, R1e, R1 f, R1g1 R1h, R1J, R1 k, R1l, R1m, R1n, R1p1 R1q1 R1R1 R1S, R1ti R1",piAA r1BB picc piDD R1ee R1FF R1GG R1HH R1jj R1kk R1ll R1mm R1NN ^ipp piQQ R1rrp1SS p1TT plAAA plBBB e pICCC
O "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" representado por R2 temo mesmo significado como o "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" definidoem R1a1 R1b1 R1c1 R101 R1e1 R1f, R1g R1h1 R1j1 R1k1 R1l1 R1m1 R1n1 R1p1 R1q1 R1R1 R1*, R1",p1AA RlBB p1CC p1DD p1FF p1GG p1HH p1JJ p1KK p1LL p1MM p1NN p1PP p1QQ R1rrR1SS, R1TT, R1aaa, R1bbb e R1ccc Os 1 a 10 substituintes podem existir em qualquer lugar pos-sível. Quando o número de substituintes é dois ou mais, cada substituinte pode ser o mes-mo ou diferente. Além disso, o "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" repre-sentado por R2 representa
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onde a seta representa uma posição de ligação ao anel D; e R511 R521 R531 R54 e R60tem o mesmo significado como aqueles descrito acima.O "grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s)" repre-sentado por R2 tem o mesmo significado como o "grupo heterocíclico de 3 a 15 membrosque pode ter um substituinte(s)" definido em R1a1 R181 R1c1 R1d, R1e1 R1f1 R1g1 R1h1 R1j1 R1k1R1L p1M p1N p1P p1Q p1p p1S p1T p1U p1AA p1BB D1cc D1dd D1ee D1pF D1GG d1HH D1JJR1KK, R1ll1 R1mm1 R1nn, R1pp1 R1qq1 R1rr1 R1ss1 R1tt1 R1aaa1 R1bbb e R1ccc Os 1 a 10 substi-tuintes podem existir em qualquer lugar possível. Quando o número de substituintes é doisou mais, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.
O "grupo alquila CiV representado por R6 inclui, por exemplo, um metila, etila, pro-pila, isopropila, butila, isobutila, sec-butil ou grupo terc-butila.
O "grupo anel aromático" no "grupo anel aromático que pode ter um substituinte(s)representado por R51, R531 R54 e R60 inclui, por exemplo, um mono-, bi- ou tricíclico grupocarbocíclico ou heterocíclico que tem aromaticidade dentre o "grupo hidrocarboneto" do"grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" e o "grupo heterocíclico de 3 a 15membros" do "grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s)" re-presentado por R51. O grupo carboxílico mono-, bi- ou tricíclico que tem aromaticidade inclui,por exemplo, um benzeno, azuleno, naftaleno, fenantreno ou antraceno anel. O grupo hete-rocíclico mono-, bi- ou tricíclico que tem aromaticidade inclui, por exemplo, anel pirrol, imida-zol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol,isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, indol, isoindol, benzofuran, isoben-zofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, quinolina, isoquinolina, purina, ftalazina,pteridina, naftilidina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzimida-zol, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, /?-carbolina, acridina, fenazina,dibenzofurano, dibenzotiofeno, fenantridina, fenantrolina, perimidina, etc.
Os "substituintes" no "grupo anel aromático que pode ter um substituinte(s)" repre-sentado por R511 R53, R54 e R60 têm os mesmo significados como os "substituintes" no "grupohidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" ou "grupo heterocíclico de 3 a 15 membrosque pode ter um substituinte(s)" definido em R1A, R1B, R1C, R101 R1E, R1F, R161 R1H, R1J, R1K,
R1L p1M p1N p1P p1Q p1p p1S p1T p1U p1AA p1BB D1CC p1DD p1EE p1FF p1GG p1HH p1JJR1ΚΚ R1LL R1ΜΜ R1ΝΝ RlPP R1qq R1RR R1SS R1TT RlAAA ρΙΒΒΒ Q pICCC
Os 1 a 10 substituintes podem existir em qualquer lugar possível. Quando o númerode substituintes é dois ou mais, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.
O "anel" no "anel que pode ter um substituinte(s)" formado por R1 junto com osubstituinte de anel A inclui, por exemplo, anel 2,2-dióxido de 3,4-diidro-1H-2,1,3-benzotiadiazina, 2,2-dióxido de 11-1-2,1,3-benzotiadiazina, 2,2-dióxido de 1H-2,1,3-benzo-tiadiazin-4(3H)-ona, 2,4(1 H,3H)-quinazolinadiona, 3,4-diidro-2(1H)-quinazolinona, 2(1 H)-quinazolinona, 1-isoindolinona, 1H-isoindol-1-ona, 2,3-diidro-1,2-benzisotiazol 1,1-dióxido,1,2-benzisotiazol 1,1-dióxido, 3,4-diidro-2H-1,2-benzotiazina 1,1-dióxido, 3,4-diidro-1(2H)-isoquinolinona, etc.
Os "substituintes" no "anel que pode ter um substituinte(s)" formado por R1 juntocom o substituinte de anel A tem o mesmo significado como os "substituintes" no "grupohidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" ou "grupo heterocíclico de 3 a 15 membrosque pode ter um substituinte(s)" definido em R1a1 R1b, R1c1 R101 R1e1 R1f1 R1gi R1hi R1ji R1kiR1l1 R1m1 R1n1 R1p1 R1q1 R1R1 R1si R1ti R1ui R1aai ribb1 r1cc ridd_ riee riff rigg rihh ri.uR1kk1 R1ll1 R1mm1 R1nn1 R1pp1 R1qq1 R1rri R1ss, R1tti R1aaai R1BBB e R1ccc
A menos que especificamente citado de forma diferente, todos os isômeros são in-cluídos na presente invenção. Por exemplo, grupos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, al-quiltio, alquileno, alquenileno e alquinileno incluem os de cadeia linear e ramificada. Alémdisso, todos os isômeros devidos a ligação dupla, anel e anel fundido (Formas E-, Z-, eis- etrans-), isômeros devido à presença de carbono(s) assimétrico(s), etc. (formas de configura-ção R-, S-, a- e β-, enantiômero e diasteroisômero), as substâncias oticamente ativas quetêm rotação ótica (formas D-, L-, d- e I-), composto polar por separação cromatográfica(composto mais polar e composto menos polar), compostos de equilíbrio, isômeros rotacio-nais, uma mistura dos mesmos em qualquer proporção e uma mistura racêmica são incluí-dos na presente invenção.
Na presente invenção, o símbolo representa a configuração β e o símbolorepresenta s configuração a, e o símbolo x representa a configuração a, a configu-ração β ou a mistura das mesmas. Não há particular limitação pela razão de configuração ae configuração β na mistura.
Sais:
Os sais do composto representado pela fórmula (I) incluem todos os sais atóxicos esais farmacologicamente aceitáveis. Sais farmacologicamente aceitáveis são preferivel-mente pouco tóxicos e hidrosolúveis. Exemplos de sais adequados do composto de fórmula(I) são um sal com metal alcalino (tal como potássio, sódio e lítio), sal com metal alcalinoterroso (tal como cálcio e magnésio), sal de amônio (tal como sal de tetrametilamônio e salde tetrabutilamônio), sal com amina orgânica (tal como trietilamina, metilamina, dimetilami-na, ciclopentilamina, benzilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina,tris(hidroximetil)metilamina, lisina, arginina e N-metil-D-glucamina) e sal de adição ácida [talcomo sal de ácido inorgânico (por exemplo, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, sulfato, fos-fato e nitrato) e sal de ácido orgânico (por exemplo, acetato, trifluoracetato, lactato, tartrato,oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzeno-suIfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronate e gluconate), etc.]. O sal do composto dapresente invenção também inclui solvatos e também solvatos com o sal de metal alcalino(terroso) supracitado, sal de amônio, sal de amina orgânica e sal de adição ácida. O solvatoé preferivelmente pouco tóxico e hidrosolúvel. Exemplos de um solvato adequado são ossolvatos com água e com solvente alcoólico (tal como etanol). Os compostos da presenteinvenção são convertidos a sais pouco tóxicos ou sais farmaceuticamente aceitáveis pormétodos conhecidos.
Além disso, o sal inclui um sal de amônio quaternário. O sal de amônio quaternáriodo composto representado pela fórmula (I) é o composto onde o nitrogênio dos compostosrepresentado pela fórmula (I) é quartemalizadopor um RO grupo (grupo RO é um grupo al-quila C1-S (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, heptila, octila, etc.; um grupo alquila C1^ substituído por um grupo fe-nila (por exemplo, grupo benzila, feniletil, etc.).
O sal também inclui um N-óxido. O composto da presente invenção pode ser con-vertido em um N-óxido por métodos conhecidos. O N-óxido é o composto onde o nitrogêniodo composto representado pela fórmula (I) é oxidado.
Pró-fármacos:
O pró-fármaco do composto de fórmula (I) significa um composto que é convertidoao composto de fórmula (I) por reação com uma enzima, ácido gástrico ou similar no orga-nismo vivo. Por exemplo, em relação a um pró-fármaco do composto de fórmula (I), quandoo composto de fórmula (I) tem um grupo amino, compostos em que o grupo amino é, porexemplo, acilado, alquilado ou fosforilado (por exemplo, compostos em que o grupo aminodo composto de fórmula (I) é eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetraidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloxime-tilado, acetoximetilado, terc-butilado, etc.); quando o composto de fórmula (I) tem um grupohidroxila, os compostos onde o grupo hidroxila é, por exemplo, acilado, alquilado, fosforiladoou borado (por exemplo, compostos em que o grupo hidroxila do composto de fórmula (I) éacetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado ou dime-tilaminometilcarbonilado); e que o grupo carboxila do composto de fórmula (I) é, por exem-plo, esterificado ou amidado (por exemplo, os compostos em que o grupo carboxila do com-posto de fórmula (I) é produzido em etil éster, fenil éster, carboximetil éster, dimetilamino-metil éster, pivaloiloximetil éster, 1-{(etoxicarbonil)óxi} etil éster, ftalidil éster, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil éster, 1-{[(cicloexilóxi)carbonil]óxi}etil éster ou metilamida). Aquelescompostos podem ser produzidos por um método conhecido per se. O pró-fármaco do com-posto de fórmula (I) pode ser tanto um hidrato ou um não-hidrato. O pró-fármaco do com-posto de fórmula (I) pode também ser um composto que é convertido ao composto de fór-mula (I) sob condição fisiológica como descrito em "lyakuhin no kaihatsu, Vol 7 (Bunshi-sekkei), pág. 163-198 (Hirokawa-Shoten), 1990". E o composto de fórmula (I) pode tambémser marcado por um radioisótopo (tal como 3H, 14C135S, 125I, etc,).
Todas as definições representadas por R1, X, Y, anel A, anel B, anel D, e R2 nafórmula (I) na presente invenção são preferidas. Todos os símbolos em cada grupo preferidolistado abaixo têm o mesmo significado como descrito acima.
Preferido como R1 é, por exemplo, N(R1a)SO2-R1b1 -SO2NR1cR1d1 -S(0)mR1G, -CONR1hR1j1 -NR1kCOR1l1 -N(R1p)SO2NriQR1r1 -NÍROC^OJNR^R100, -COR1cc1 -
C(RillRimm)N(Rinn)SO2-R1^1 -C(Rmais preferido é, por exemplo -SO2NR1cR1detc. Preferido como R1aR1R1 R1s1 R1t1 R1ui R1aa1
1QQR1rr)S02NR1SSR1TT
_c(R1AAAR1BBB)s(0)mRlCCC ^
iccc
R1B R1C r1D r1E r1F d1G d1H
r1BB R1CC R1DD R1EE r1FF r1GG C3IHH
CONRIMRIJ1 -N(R )SO2NR R1 -COR
d1G d1H D1J, r\ ,κ ,K1
R1
j1GG
R1K R1l R1m
>1N
>1P d1Q
R1JJ D1KK D1LL d1MM d1NN, r\ , Γ\ , r\ ,K
R1PP piQQ R1RR
>1SS
R
1TT
>1AAA
>1BBB
e R1ccc é, por exemplo, um átomo de hidrogênioum grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s) ou grupo heterocíclico de 3 a 15membros que pode ter um substituinte(s), e um grupo heterocíclico nitrogenado que pode terum substituinte(s) formado por R1c e R10 junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles seligam são também preferido. R1h e R1j são preferivelmente alquila C1^ grupos, e mais prefe-rivelmente grupos metila e etila. Particularmente preferido como R1 é, por exemplo, -
so2nhch2ch2och3i
O2,s.
N,
'CH3
O2
"N'
OH
O
Λ,N.
sCH3
An
N CH5
T
O
-CONHCH3l -CON(CH3)2, -NHSO2NH2, etc.
Preferido como X é, por exemplo, uma ligação, -CR7R8-, -NR9-, -CO-, -O-, -S-, -S0-,-SO2-, ou - C(=N-OR10)-, etc. Mais preferivelmente, X é uma ligação, -O-, ou -CH2-, etc., eparticularmente preferivelmente, X é -O- etc.
Preferido como Y é, por exemplo, metileno, etileno ou propileno, etc. Mais preferi-velmente, Y é metileno, etileno. Mais preferivelmente, Y é metileno.
Preferivelmente, anel A ou anel B é, por exemplo, um "de 5 a 10 membros grupocarboxílico ou grupo heterocíclico" (refere-se a grupo carboxílico ou grupo heterocíclico de 5a 10 membros do grupo carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 15 membros acima-descrito),etc. Mais preferivelmente é, por exemplo, um "de 5 a 10 membros grupo insaturado carboxí-lico ou grupo heterocíclico" (refere-se a de 5 a 10 membros grupo insaturado carboxílico ougrupo heterocíclico do acima-descrito grupo carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 15 mem-bros), etc. Mais preferido é, por exemplo, anel aromático de 5 ou 6 membros tal como ben-zeno, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazi-na, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol ou tiadiazol anel,etc. Mais preferido é, por exemplo, anel benzeno ou piridina, etc. Preferivelmente, o anel Aou anel B não tem substituinte ou substituído com um grupo hidrocarboneto, um grupo alcó-xi, um átomo de halogênio, um grupo carbóxi, um grupo alcanoílamida, etc., e mais preferi-velmente, o anel A ou anel B não tem substituinte ou substituído com um grupo hidrocarbo-neto, alcóxi grupo, átomo de halogênio, etc., e mais preferivelmente o anel A ou anel B nãotem substituinte ou substituído com um átomo de cloro, um grupo metila, ou um grupo metó-xi, etc.
Preferivelmente, o anel D é, por exemplo, um "grupo heterocíclico nitrogenado de 5a 10 membros" (refere-se a grupo heterocíclico nitrogenado de 5 a 10 membros do grupoheterocíclico de 3 a 15 membros nitrogenado acima-descrito), etc., e mais preferido é, porexemplo, anel tropano, pirrolidina, piperidina, azepano, ou piperazina, etc., e mais preferidoé, por exemplo, um anel piperidina. Preferivelmente, o anel D não tem substituinte ou ésubstituído por grupo hidrocarboneto, grupo mono-alquilamino C1-4 ou grupo di-alquilaminoC1-4, etc. Mais preferivelmente, anel D não tem substituinte.
Preferido como R2 é, por exemplo, grupo hidrocarboneto que pode ter um substi-tuinte(s) ou grupo amino que pode ter um substituinte(s), etc. Preferidos como os "substi-tuintes" são o "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)". Concretamente, maispreferido como R2, por exemplo,
onde a seta representa uma posição de ligação ao anel D, cada R51, R52, R53, R54 eR60 tem o mesmo significado como descrito acima, etc., independentemente. Preferivel-mente, R51, R53, R54 ou R60 é, por exemplo, um grupo hidrocarboneto que pode ter um subs-tituinte(s) ou grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s), etc.Mais preferido é, por exemplo, um grupo alquila C1-15 que pode ter um substituinte(s), umgrupo aromático que pode ter um substituinte(s), um grupo benzila que pode ter um substi-tuinte(s), etc. Particularmente preferido é, por exemplo, um grupo butila, um grupo propila,um anel benzeno que pode ter um substituinte(s), um anel piridina que pode ter um substi-tuinte(s), um grupo benzila que pode ter um substituinte(s), etc. R52 é preferivelmente umátomo de hidrogênio. Particularmente preferido como R2 é, por exemplo, onde R55 ou R56representa os "substituintes" no "grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s)" ou"grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s)" definido em R1A,R1B p1C p1D p1E p1F p1G p1H p1J p1K p1L p1M p1N D1P DtQ d1d D1s D1t D1U d1AAR1BB p1CC p1DD p1EE D1FF p1GG p1HH p1JJ D1KK D1LL D1MM D1NN D1PP D1QQ D1RR D1SSR1TT PiAAAi R1BBB e riccc. n ou ρ é 0 a 5; p-1 é 0 a 4; e outros símbolos têm o mesmo signi-ficado como aqueles descritos acima. Aqui, R55 é preferivelmente um grupo metila, um grupometóxi, um grupo trifluormetila, um átomo de cloro ou um átomo de flúor, e particularmentepreferivelmente um grupo metila, um átomo de cloro ou um átomo de flúor. R56 é preferivel-mente um átomo de halogênio, carbamoíla, ou um grupo aminocarbonila substituído por umgrupo hidrocarboneto C^, mais preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro, umgrupo metilcarbamoíla, ou um grupo N-metilaminocarbonila, e particularmente preferivel-mente um átomo de flúor ou um grupo carbamoíla; η ou p-1 é preferivelmente 0 a 2. ρ épreferivelmente 0 a 3, e mais preferivelmente 2 a 3.
Na presente invenção, o composto representado pela fórmula (I) incluindo a combi-nação do grupo preferível acima-descrito e o anel é preferido.
Por exemplo, um composto onde anel Aeo anel B representam um anel benzenoou piridina que pode ter outro(s) substituinte(s), X é -O-, anel D é um anel piperidina e Y éum grupo metileno, ou seja, um composto representado pela fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 31</formula>onde todos os símbolos têm o mesmo significado como aqueles descrito acima;
um composto onde R1 é -CONR1hR1j ou -COR1gg [onde todos os símbolos têm omesmo significado como aqueles descrito acima], o anel Aeo anel B representam um anelbenzeno ou piridina que pode ter um substituinte(s), X é -O-, anel D é um anel piperidina, Yé um grupo metileno, R2 é<formula>formula see original document page 31</formula>onde a seta representa uma posição de ligação ao anel piperidina, R5la-I é um gru-po hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s) (o "grupo hidrocarboneto que pode ter umsubstituinte(s)" tem o mesmo significado como o " grupo hidrocarboneto que pode ter umsubstituinte(s)" representado por R51, R52, R53 e R54"), R53a"1 é (1) um anel benzeno que podeter um substituinte(s) (o "anel benzeno que pode ter um substituinte(s)" tem o mesmo signi-ficado como o "anel benzeno que pode ter um substituinte(s)" representado por R51, R52, R53e R54), ou (2) um anel piridina que pode ter um substituinte(s) (o "anel piridina que pode terum substituinte(s)" tem o mesmo significado como o "anel piridina que pode ter um substi-tuinte(s)" representado por R51, R52, R53 e R54, ou seja, um composto representado pelafórmula (la-1)
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde todos os símbolos têm o mesmo significado como aqueles descrito acima;um composto onde anel Aeo anel B representam um anel benzeno ou piridina quepode ter um substituinte(s), X é -O-, anel D é um tropano anel, e Y é um grupo metileno, ouseja, um composto 5 representado pela fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde todos os símbolos têm o mesmo significado como aqueles descrito acima;
um composto onde anel A eo anel B representam um anel benzeno ou piridina quepode ter um substituinte(s), X é -O-, anel D é um pirrolidina anel, e Y é um grupo metileno,ou seja, um 10 composto representado pela fórmula (Ic):
<formula>formula see original document page 32</formula>onde todos os símbolos têm o mesmo significado como aqueles descrito acima;um composto onde anel Aeo anel B representam um anel benzeno ou piridina quepode ter um substituinte(s), X é -O-, anel D é um anel azepano, e Y é um grupo metileno, ouseja, um composto representado pela fórmula (Id):
onde todos os símbolos têm o mesmo significado como aqueles descrito acima,os sais dos mesmos, os N-óxidos dos mesmos, os solvatos dos mesmos, e os pró-fármacos dos mesmos são preferidos.
Preferidos são os compostos descritos nos Exemplos, os sais dos mesmos, os N-óxidos dos mesmos, solvatos do mesmo, e os pró-fármacos dos mesmos. Mais preferidosão N-(3-fluorfenil)-N-{1-[(6-{4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia, 4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil) amino] car-bonil} amino)-1-piperidinil] metil}-2-piridinil) óxi]-N-(2-metoxietil) benzenosulfonamida, N-(3-fluorfenil)-N'-(6-metil-3-piridinil)-N-[1- ({6-[4-(4-morfolinilsulfonil) fenóxi]-3-2-piridinil} metil)-4-piperidinil]uréia, N-(3-fluorfenil)-N'-(6-metil-3-piridinil)-N-{1 -[(6-{4-[(4-oxo-1 -piperidinil) sulfonil]fenóxi}-3-piridinil) metil]-4-piperidinil}uréia, N-(3-fluorfenil)-N-{1-[(6-{4-[(4-hidróxi-1-piperidinil)sulfonil]fenóxi>3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-NX6-metil-3-piridinil)uré N-fl-[(6-{4-[(aminosulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil) metil]-4-piperidinil}-N-(3-fluorfenil)-N'-(6-metil-3-piridinil) uréia, 4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil} amino)-1-piperidinil]metil}-2-piridinil) óxi]-N-(2-hidroxietil) benzenosulfonamida, N-(3-fluorfenil) -N-[1 -({6-[4-(6-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il) fenóxi]-3-piridinil} metil)-4-piperidinil]-N,-(6-metil-3-piridinil)uréia> 4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil) amino] carbonil}amino)-1 -piperidinil] metil}-2-piridinil) óxi]-N-(2-hidróxi-2-metilpropil) benzenosulfonamida, 4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil) amino]carbonil}amino)-1 -piperidinil]metil}-2-piridinil) óxi]-N-(3-metoxipropil) benzenosulfonamida, N-{4-[(5-1[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)^óxi]fenil}ciclopropanosulfonamida, 4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil) amino]carbonil}amino)-1-piperidinil] metilJ-2-piridinil) óxi]-N-(3-hidróxi-3- metilbutil) benzenosulfonamida, 5-{[(1-{[6-(4-acetilfenóxi) -2-metil-3-piridinil] metil}-4-piperidinil) (butil) carbamoil] amino}-2,4-difluorbenzamida, 5-({butil[1-({2-metil-6-[4-(metilcarbamoil)fenóxi]-3-piridinil}metil)-4-piperidincarbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida, 5-{[{1 -[(6-{4-[(4-acetil-1 -piperazinil) carbonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}(butil)carbamoil] amino}-2,4-difluorbenzamida, 5-({butil[1-({6-[4-(dimetilcarbamoil) fenóxi]-2-metil-3-piridinil} metil)-4-piperidinil] carbamoil} amino)-2,4-(Id)difluorbenzamida, 5-({butil[1-({6-[4-(etilcarbamoil)fenóxi]-2-metil-3-piridinil} metil)-4-piperidinil]carbamoil} amino)-2,4-difluorbenzamida, ou 5-[(butil{1-[(2-metil-6-{4- [(4-metil-1 -piperazinil)carbonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil) amino]-2,4-difluorbenzamida, 5-[(butil{1-[(64^[(4-hidróxi-1-piperidinil)rart)onil]fenóxi}-2-metil-3^iridin carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida, 5-({butil[1-({2-metil-6-[4-(4-morfolinilcarbonil) fenóxi]-3-piridinil}metil)^piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida, 5-[butil(1-{[2-metil-6-{4-{[4-(trifluor-metil)-1-piperidinil]carbonil} fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil) carbamoil]amino}-2,4-difluor-benzamida, 5-{[{1-[(6-{4-[(4-acetil-1-piperazinil) carbonil] fenóxi}-2-metil-3-piridinil) metil]-4-piperidinil}(propil)carbamoil]amino}-2,4-difluoit)enzamida, e 5-{[{1-[(6-{4-[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}(2-butin-1-il)carbambenzamida,
sais dos mesmos, os N-óxidos dos mesmos, os solvatos dos mesmos, e os pró-fármacos dos mesmos, etc.
Processos para o preparo do composto da presente invenção:
O composto da presente invenção representado pela fórmula (I) pode ser prepara-do por métodos que apropriadamente melhoraram e combinaram os métodos conhecidos,tal como os métodos descritos abaixo, os métodos descritos nos Exemplos ou os métodosdescritos em Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Prepa-rations, 2a Edição (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc1 1999). Em cada método des-crito abaixo, um material de partida pode ser usado como um sal do mesmo. Um exemplodo sal inclui um sal de composto de fórmula (I) descrito acima.
Dentre os compostos representados pela fórmula (I), um composto onde um espa-çador que é adjacente ao anel D é -CH2-, -CO- ou -SO2- pode ser preparado por alquilação,amidação ou sulfonamidação de um composto representado pela fórmula (1):
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde Z é um grupo hidróxi ou um grupo de saída (por exemplo, átomo de halogê-nio, grupo p-toluenosulfonilóxi, grupo metanosulfonilóxi, grupo trifluormetanosulfonilóxi, etc.),Y1p é uma ligação ou um espaçador contendo 1 ou 2 átomos como uma cadeia principal, Y2pé -CH2-, -CO- ou -SO2-, e Rpp1, Xp, anel Ap e o anel Bp tem o mesmo significado como R11 X,anel Aeo anel B respectivamente, desde que, um grupo carbóxi, um grupo hidróxi, um gru-po amino ou um grupo mercapto em RPP1, Xp1 Y1 p, Y2P, anel Ap ou anel Bp pode ser protegi-do, se necessário, com um composto representado pela fórmula (2):<formula>formula see original document page 35</formula>
onde R2p e o anel Dp têm o mesmo significado como R2 e D respectivamente. Des-de que, um grupo carbóxi, um grupo hidróxi, um grupo amino ou um grupo mercapto em R2pou anel Dp possa ser protegido, se necessário,
se necessário, seguido por remoção do grupo protetor.
A alquilação é bem conhecida. Por exemplo, ela pode ser realizada em um solventeorgânico (por exemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido), na presença de alcalino (porexemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina, etc.); e na presença ouausência de iodeto de sódio ou iodeto de potássio a aproximadamente O a 150°C.
A amidação é conhecida. Por exemplo, ela inclui o método
(1) através de um haleto de acila,
(2) através de um anidrido ácido misturado,
(3) usando-se um agente condensador.
Estes métodos são explicados como em seguida.
(1) O método através de um haleto de acila pode ser realizado, por exemplo, pelareação de ácido carboxílico com um haleto de acila (por exemplo, cloreto de oxalila ou clo-reto de tionila) em um solvente orgânico (por exemplo, clorofórmio, diclorometano, dietil éterou tetraidrofurano) ou sem um solvente a aproximadamente - 20°C a temperatura de refluxo.E então o derivado haleto de acila obtido pode ser reagido com amina em um solvente or-gânico (por exemplo, clorofórmio, diclorometano, dietil éter ou tetraidrofurano) na presençade uma base (por exemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina ou diiso-propiletilamina, etc.) a aproximadamente O a 40°C. Como uma alternativa, o derivado haletode acila obtido pode ser reagido com amina em um solvente orgânico (por exemplo, dioxa-no, tetraidrofurano) usando-se uma solução aquosa alcalina (por exemplo, bicarbonato desódio, hidróxido de sódio) a aproximadamente -78 a 40°C.
(2) O método através de um anidrido ácido misturado pode ser realizado, porexemplo, pela reação de ácido carboxílico com um haleto de acila (por exemplo, cloreto depivaloíla, cloreto de p-toluenosulfonila ou cloreto de metanosulfonila) ou um ácido derivado(por exemplo, cloroformato de etila ou cloroformato de isobutila) em um solvente orgânico(por exemplo, clorofórmio, diclorometano, dietil éter, tetraidrofurano) ou sem um solvente, napresença de uma base (por exemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridinaou diisopropiletilamina) a aproximadamente O a 40°C. E então o derivado anidrido ácidomisturado obtido pode ser reagido com amina em um solvente orgânico (por exemplo, clo-rofórmio, diclorometano, dietil éter ou tetraidrofurano), a aproximadamente O a 40°C.
(3) O método usando-se um agente condensador pode ser realizado, por exemplo,pela reação de ácido carboxílico com amina em um solvente orgânico (por exemplo, cloro-fórmio, diclorometano, dimetilformamida, dietil éter ou tetraidrofurano) ou sem um solvente,na presença ou ausência de uma base (por exemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina oudimetilaminopiridina), usando-se um agente condensador (por exemplo, 1,3-dicicloexil car-bodiimida (DCC), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil] carbodiimida (EDC)1 1,1'-carbonildiimidazol(CDI)1 2-cloro-1-metilpiridiniurn iodide, ou 1-propanofosfonic ácido cíclico anhidreto (PPA)),na presença ou ausência de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), a aproximadamente 0 a 40°C.
A reação descrita em (1), (2) e (3) pode ser realizada sob um gás inerte (por exem-plo, argônio, nitrogênio) e sob condição anidra para se obter um resultado preferível.
A sulfonamidação é bem conhecida. Por exemplo, ela pode ser realizada pela rea-ção de ácido sulfônico com haleto (por exemplo, cloreto de oxalila ou cloreto de tionila,pentacloreto de fósforo ou tricloreto de fósforo) em um solvente orgânico (por exemplo, clo-rofórmio, diclorometano, dicloroetano, dietil éter, tetraidrofurano ou terc-butil metil éter) ousem um solvente a aproximadamente -20°C a temperatura de refluxo. E então o obtido ha-leto de sulfonila derivado pode ser reagido com amina em um solvente orgânico (por exem-plo, clorofórmio, diclorometano, dietil éter ou tetraidrofurano) na presença de uma base (porexemplo, diisopropiletilamina, piridina, trietilamina, dimetilanilina ou dimetilaminopiridina,etc.) a aproximadamente 0 a 40°C.
O grupo protetor de grupo carboxila inclui, por exemplo, um grupo metila, um grupoetila, um grupo alila, um grupo terc-butila, um grupo tricloroetila, um grupo benzila (Bn), umgrupo fenacila, etc.
O grupo protetor de um grupo hidróxi inclui, por exemplo, um grupo metila, um gru-po tritila, um grupo metoximetila (MOM), um grupo 1-etoxietila (EE), um grupo metoxietoxi-metila (MEM), um grupo 2-tetraidropiranila (THP), um grupo trimetilsilila (TMS), um grupotrietilsilila (TES), um grupo terc-butildimetilsilila (TBDMS), um grupo terc-butildifenilsilila(TBDPS), um grupo acetila (Ac), um grupo pivaloíla, um grupo benzoíla, um grupo benzila(Bn), um grupo p-metoxibenzila, um grupo aliloxicarbonila (Alloc), um grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonila (Troc), etc.
O grupo protetor de um grupo amino inclui tal como um grupo benziloxicarbonila,um grupo terc-butoxicarbonila, um grupo aliloxicarbonila (Alloc), um grupo 1-metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonila (Bpoc), um grupo trifluoracetila, um grupo 9-fluorenilmetoxicarbonila(Fmoc), um grupo benzila (Bn), um grupo p-metoxibenzila, um grupo benziloximetila (BOM),um grupo 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEM), etc.
O grupo protetor de um grupo mercapto inclui, por exemplo, um grupo benzila, umgrupo metoxibenzila, um grupo metoximetila (MOM), um grupo 2-tetraidropiranila (THP), umgrupo difenilmetila, um grupo acetila (Ac), etc.
Em relação ao grupo protetor para um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um gru-po amino e um grupo mercapto, não há limitação particular aos acima na medida em que eleé um grupo que é capaz de ser facilmente e seletivamente removido. Por exemplo, umareação de desproteção pode ser realizada por um método citado em "T. W. Green1 Protecti-ve Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc1 1999".
A reação para se remover o grupo protetor para um grupo carboxila, um grupo hi-droxila, um grupo amino ou um grupo mercapto é conhecida e seus exemplos são como emseguida.
(1) uma reação de desproteção por reação de hidrólise com um álcali;
(2) uma reação de desproteção sob uma condição ácida;
(3) uma reação de desproteção por hidrogenólise;
(4) uma reação de desproteção de um grupo silila;
(5) uma reação de desproteção usando-se um metal; e
(6) uma reação de desproteção usando-se um complexo metálico.
Aqueles métodos serão especificamente ilustrados como em seguida.
(1) Uma reação de desproteção usando-se um álcali é realizada, por exemplo, aaproximadamente O a 40°C usando-se um hidróxido de metal alcalino (tal como hidróxido desódio, potássio hidróxido e lítio hidróxido), um hidróxido de metal alcalino terroso (tal comobário hidróxido e cálcio hidróxido), um carbonato (tal como carbonato de sódio e carbonatode potássio), uma solução aquosa do mesmo ou um mistura do mesmo em um solventeorgânico (tal como metanol, tetraidrofurano e dioxano, etc.).
(2) Uma reação de desproteção sob um condição ácida é realizada, por exemplo, aaproximadamente O a 100°C em um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido triflu-oracético, ácido metanosulfônico ou ácido p-toluenosulfônico), um ácido inorgânico (porexemplo, ácido clorídrico e ácido sulfúrico) ou uma mistura dos mesmos (tal como brometode hidrogênio/ácido acético) em um solvente orgânico (tal como diclorometano, clorofórmio,dioxano, acetato de etila e anisol, etc.).
(3) Uma reação de desproteção por hidrogenólise é realizada, por exemplo, a apro-ximadamente 0 a 200°C em um hidrogênio atmosfera de pressão comum ou alta pressão ouna presença de formato de amônio na presença de um catalisador (tal como paládio-carbono, paládio negro, hidróxido de paládio, óxido de platina e níquel de Raney) em umsolvente (um éter tal como tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e dietil éter; um álcool talcomo metanol e etanol; um benzeno tal como benzeno e tolueno; uma cetona tal comoacetona e metil etil cetona; uma nitrila tal como acetonitrila; uma amida tal como dimetilfor-mamida; água, acetato de etila, ácido acético ou um mistura de solventes compreendendodois ou mais dos mesmos)
(4) Uma reação de desproteção de um grupo silila é realizada, por exemplo, a apro-ximadamente 0 a 40°C usando-se fluoreto de tetrabutilamônio em um solvente orgânicomiscível com água (tal como tetraidrofurano e acetonitrila, etc.).
(5) Uma reação de desproteção usando-se metal é realizada, por exemplo, a apro-ximadamente 0 a 40°C com ou sem onda ultra-sônica na presença de zinco em pó em umsolvente ácido (tal como ácido acético, um tampão de pH 4,2 a 7,2 e uma solução misturadade uma solução do mesmo com um solvente orgânico tal como tetraidrofurano).
(6) Uma reação de desproteção usando-se um complexo metálico é realizada, porexemplo, a aproximadamente 0 a 140°C usando-se um complexo metálico [tal como tetra-quistrifenilfosfina paládio (0), dicloreto de di(trifenilfosfina) paládio (II), acetato de paládio (II)e cloreto de tris(trifenilfosfina) ródio (I)] na presença ou ausência de um agente fosfina (talcomo trifenil fosfina) na presença de um reagente de aprisionamento (tal como hidreto tribu-tiltina, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina e pirrolidina), um ácido orgânico (talcomo ácido acético, ácido fórmico e ácido 2-etilexanóico) e/ou um sal de ácido orgânico (talcomo 2-etilhexanoato de sódio e 2-etilhexanoato de potássio) em um solvente orgânico (talcomo diclorometano, dimetilformamida, tetraidrofurano, acetato de etila, acetonitrila, dioxanoe etanol), água ou um mistura de solventes dos mesmos.
Além do exposto acima, a desproteção pode também ser efetuada, por exemplo, deacordo com os métodos descritos em T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons Inc., 1999.
Como aqueles versados na técnica podem facilmente entender que o desejadocomposto da presente invenção é capaz a ser facilmente produzido usando-se as adequadadentre aquelas reações de desproteção.
Dentre os compostos da presente invenção representado pela fórmula (I), um com-posto onde R2 é um grupo amino que pode ter um substituinte(s), ou seja, um compostorepresentado pela fórmula (1-a):
onde R2"1 é grupo amino que pode ter um substituinte(s) e os outros símbolos têmos mesmos significados como descrito acima,
pode ser preparado por aminação redutiva de um composto representado pela fór-mula (3):onde todos os símbolos têm os mesmos significados como descrito acima, e umcomposto representado pela fórmula (4):
<formula>formula see original document page 39</formula>
onde R301 e R302 são o mesmo ou diferente e representam um átomo de hidrogênioou tem o mesmo significado como os "substituintes" do acima-descrito "grupo amino quepode ter um substituinte(s)", e os outros símbolos têm os mesmos significados como des-crito acima. Desde que, um grupo carbóxi, um grupo hidróxi, um grupo amino ou um grupomercapto em R301 ou R302 possa ser protegido, se necessário,se necessário, seguido por remoção do grupo protetor.
A aminação redutiva é bem conhecida. Por exemplo, ela pode ser realizada comagente redutor (por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio) aaproximadamente O a 40°C em um solvente orgânico (por exemplo, dicloroetano, dicloro-metano ou dimetilformamida) na presença ou ausência de amina terciária (por exemplo,trietilamina ou diisopropiletilamina), na presença ou ausência de ácido acético.
A remoção do grupo protetor pode ser realizada pelo método descrito acima.Dentre os compostos da presente invenção representados pela fórmula (I), umcomposto onde R2 é
<formula>formula see original document page 39</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significados como descrito acima,ou seja, um composto representado pela fórmula (l-d)
<formula>formula see original document page 39</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significados como descrito acima,pode ser preparado por um reação abaixo usando-se um composto representadopela fórmula (5):<formula>formula see original document page 40</formula>
onde R51p tem o mesmo significado como R51 e os outros símbolos têm os mesmossignificados como descrito acima. Desde que, um grupo carbóxi, um grupo hidróxi, um grupoamino ou um grupo mercapto em R51p possa ser protegido, se necessário,e um composto representado por (6):<formula>formula see original document page 40</formula>
onde R53p tem o mesmo significado como R53 e os outros símbolos têm os mesmossignificados como descrito acima. Desde que, um grupo carbóxi, um grupo hidróxi, um grupoamino 5 ou um grupo mercapto em R53p possa ser protegido, se necessário,se necessário, seguido por remoção do grupo protetor.
A reação é bem conhecida. Por exemplo, ela pode ser realizada em um solventeorgânico (por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, tolueno ou tetraidrofurano) com base (porexemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina.dimetilaminopiridina ou diisopropiletilamina) aaproximadamente a 120°C na presença de difenilfosforil azida.
A remoção do grupo protetor pode ser realizada pelo método descrito acima.Além disso, o composto representado pela fórmula (1-d) pode ser preparado poruma reação de formação de uréia usando-se o composto representado pela fórmula (5) eum composto representado pela fórmula (7):<formula>formula see original document page 40</formula>
A reação é bem conhecida. Por exemplo, ela pode ser realizada em um solventeorgânico (por exemplo, tetraidrofurano ou Ν,Ν-dimetilformamida) na presença de trifosgenocom base (por exemplo, trietilamina) a aproximadamente 0 a 40°C. Além disso, ela pode serrealizada em um solvente orgânico (por exemplo, diclorometano ou Ν,Ν-dimetilformamida)na presença de 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (CDI) com uma base (por exemplo, trietilaminaou N-metilmorfolina) ou sem uma base a aproximadamente 0 a 80°C.
A remoção do grupo protetor pode ser realizada pelo método descrito acima.
Dentre um composto da presente invenção representado pela fórmula (I), um com-posto onde Y é um grupo metileno, ou seja, um composto representado pela fórmula (1-e):
<formula>formula see original document page 40</formula>
onde o símbolo tem o mesmo significado como descrito acimase necessário, seguida por remoção do grupo protetor.<formula>formula see original document page 41</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significados como descrito acima,pode ser preparado por aminação redutiva de um composto representado pela fór-mula (8):
<formula>formula see original document page 41</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significados como descrito acima,e o composto representado pela fórmula (2), se necessário, seguido por remoçãodo grupo protetor.
A aminação redutiva e a remoção do grupo protetor podem ser realizadas pelométodo descrito acima.
Dentre os compostos representados pela fórmula (I), um composto onde pelo me-nos um átomo de nitrogênio é um sal de amônio quaternário, ou seja, um composto de fór-mula (1-2):
<formula>formula see original document page 41</formula>
onde R1"2, R2"2, X2, Y2, anel A2, anel B2 e o anel D2 têm o mesmo significado comoR1, R2, X, Y, anel A, anel B e o anel D respectivamente, e N2 é um átomo de nitrogênio.
Desde que, pelo menos um átomo de nitrogênio seja um sal de amônio quaternário, e Q-seja um íon de halogênio,
pode ser preparado pela reação do composto de fórmula (I) com os compostos defórmula (9):
<formula>formula see original document page 41</formula>
onde R0 é um grupo alquila C1-8 ou um grupo alquila C1-8 substituído por um grupofenila, e Q é um átomo de halogênio.
Essa reação é bem conhecida, e ela pode ser realizada, por exemplo, em um sol-vente orgânico (acetona, dimetilformamida ou metil etil cetona, etc.) a aproximadamente 0 a40°C.
Dentre os compostos de fórmula (I), um composto onde pelo menos um átomo denitrogênio é N-óxido, ou seja, um composto de fórmula (1-3):
<formula>formula see original document page 42</formula>
onde R1"3, R2 31 X31 Y31 anel A31 anel B3 e o anel D3 têm o mesmo significado comoR11 R21 X, Y, anel A1 anel Beo anel D respectivamente e N3 é um átomo de nitrogênio. Des-de que, pelo menos um átomo de nitrogênio represente N-óxido,
pode ser preparado por uma oxidação de um composto de fórmula (I).
A oxidação é bem conhecida e ela pode ser realizado, por exemplo, em um ade-quado solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, benzeno, hexano ou ál-cool terc-butílico) na presença de um reagente de oxidação em excesso (peróxido de hidro-gênio, periodato de sódio, acil nitrito, perborato de sódio, ácido peroxidado (por exemplo,ácido 3-cloroperbenzóico ou ácido peracético, etc.), OXONE (nome comercial, OXONE éuma abreviação para peroximonosulfato de potássio.), permanganato de potássio ou ácidocrômico, etc.) a aproximadamente 20 a 60°C.
O composto da presente invenção pode ser preparado por estas reações ou rea-ções modificadas a partir destas.
Outros materiais de partida ou compostos usados como reagente são compostosconhecidos e podem ser preparados facilmente por combinação de métodos conhecidos,por exemplo, os métodos descritos em Comprehensive Organic Transformations: A Guide toFunctional Group Preparações, 2a Edição (Richard C. Larock, John Willey & Sons Inc, 1999)ou Elmer J. Rauckman et al., J. Org. Chem., Vol 41, No 3, 1976, pág 564-565, etc.
Em cada reação do relatório descritivo, as reações com aquecimento, como seráaparente àqueles versados na técnica, pode ser relaizada com banho de água, banho deóleo, banho de areia e microondas.
Em cada reação do relatório descritivo, pode-se usar um reagente de fase sólidaque é suportado por polímero (por exemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno oupolietileno glicol, etc.).
Em cada reação do relatório descritivo, os produtos obtidos podem ser purificadospor técnicas convencionais. Por exemplo, a purificação pode ser realizada por destilação apressão atmosférica ou reduzida, por cromatografia líquida de alto desempenho com sílicagel ou silicato de magnésio, por cromatografia de camada fina, por uma resina de troca iôni-ca, por uma resina scavenger, por cromatografia de coluna, por lavagem ou por recristaliza-ção. A purificação pode ser feita a cada reação ou depois de diversas reações.
Em uma reação usando-se uma resina de poliestireno do relatório descritivo, osprodutos obtido podem ser purificados por técnicas convencionais. Por exemplo, a purifica-ção pode ser realizada enxaguando-os com um solvente (dimetilformamida, diclorometano,metanol, tetraidrofurano, tolueno, ácido acético/tolueno, etc.) mais do que uma vez.
Toxicidade
A toxicidade do composto representado pela fórmula (I)1 o sal do mesmo; o N-óxidodo mesmo ou o solvato do mesmo, ou o pró-fármaco do mesmo (daqui por diante referidocomo "o composto da presente invenção") é muito baixa e, portanto, ele pode ser conside-rado seguro para o uso farmacêutico.
Aplicação a produtos farmacêuticos
Os compostos da presente invenção têm uma atividade antagonista contra receptorde quimiocina, especialmente CCR5, em animais incluindo seres humanos, especialmenteseres humanos, assim eles são úteis para prevenir e/ou tratar de doenças relacionadas comCCR5, por exemplo, doenças inflamatórias (asma, nefrite, nefropatia, hepatite, artrite, artritereumatóide, rinite, conjuntivite, doença inflamatória intestinal tal como colite ulcerativa, etc.);doenças imunológicas (doenças auto-imunes, rejeição em transplante de órgãos (rejeiçãode enxerto de órgão sólido, rejeição de enxerto de células T das ilhotas pancreáticas T emterapia por diabetes, GVHD (doença enxerto-versus-hospedeiro)), etc.); imunossupressão,psoríase, esclerose múltipla, etc.; doenças infecciosas (infecção com vírus da imunodefici-ência humana, síndrome da imunodeficiência adquirida, infecção com RSV, etc.); doençasalérgicas (dermatite atópica, urticária, aspergilose broncopulmonar alérgica, gastrenteriteeosinofílica alérgica, etc.); doenças cardiovasculares (arteriosclerose, lesão de reperfusãoisquêmica, etc.); síndrome do desconforto respiratório agudo, choque associado à infecçãobacteriana, diabetes mellitus, metástase de câncer e similares.
O fato de que o composto da presente invenção tem antagonismo a CCR5 é de-monstrado, por exemplo, pelo seguinte experimento. A operação total é com base na enge-nharia genética básica para preparar células que altamente expressam genes, e os métodoscomuns são usados. Também, no método de ensaio da presente invenção, a fim de avaliaro composto da presente invenção, a precisão de ensaio e/ou a sensibilidade de ensaio émelhorada como descrito abaixo. Os métodos experimentais detalhados são apresentadosabaixo.
(1) Avaliação da atividade antagonista do composto da presente invenção contra
O fato de que o composto da presente invenção tem CCR5 antagonismo é de-monstrado por realizar o método descrito em Pedido de Patente Japonês No. 2004-256531ou o teste de inibição na ligação de RANTES, MIP-Ia ou MIP-1/? a CCR5 (atividade de qui-miocina para induzir o aumento transitório de íon Ca).
A assim estavelmente estabelecida CCR5 humana que super-expressa célula CHO(CCR5/ célula CHO) é suspensa em meio de Ham F-12 contendo FBS (10%) e semeada auma densidade de 3,5 χ 104 células/poço em uma placa de 96 poços. Um dia depois decultura a 37°C, o sobrenadante da cultura é descartado, e meio de Ham F-12 (contendoFura-2AM (5 μΜ),'Probenecid (2,5 mM) e HEPES (20 mM; pH 7,4)) é dispensado em por-ções de 80 pL/poço para realizar 1 hora de incubação a 37°C sob condição de abrigo da luz.Depois de lavar duas vezes com 1x Hanks/HEPES (20 mM; pH 7,4) solução, a mesmo solu-ção é dispensada em porções de 100 pL/poço. Cada um dos compostos teste é adicionadoà célula CCR5/CHO assim incorporada a Fura-2AM, e 3 minutos após, um Iigante de CCR5humana recombinante (RANTES, MIP- 1 a ou MIP-1/?) (PeproTech) diluída com 1x soluçãoHanks/HEPES (20 mM; pH 7,4) é adicionado ao mesmo a uma concentração final (Rantes:nM; MIP-1 σ: 30 nM; MIP-1/? 30 nM). Aumento transitório na concentração intracelular deCa2+ induzido pelo Iigante de CCR5 humana é medido usando-se um detector de Ca2+ parauso em 96 poços (Hamamatsu Photonics), e a razão de inibição (%) do composto teste écalculada pela seguinte fórmula de cálculo.
Razão de inibição-[(Ec - Ea)/Ec] χ 100
Ec: valor medido de aumento transitório de Ca2+ por Iigante CCR5
Ea: valor medido de aumento transitório de Ca2+ por Iigante CCR5 quando umcomposto teste é adicionado.
Os compostos da presente invenção têm a atividade inibidora de migração celularem animais incluindo seres humanos, especialmente seres humanos, assim eles são úteispara prevenir e/ou tratar de doenças inflamatórias (asma, nefrite, nefropatia, hepatite, artrite,artrite reumatóide, rinite, conjuntivite, doença inflamatória intestinal tal como colite ulcerativa,etc.); doenças imunológicas (doenças auto-imunes, rejeição em transplante de órgãos (re-jeição de enxerto de órgão sólido, rejeição de enxerto de células T das ilhotas pancreáticasT em terapia por diabetes, doença enxerto-versus-hospedeiro), etc.); imunossupressão, pso-ríase, esclerose múltipla, etc.; doenças infecciosas (infecção com vírus da imunodeficiênciahumana, síndrome da imunodeficiência adquirida, infecção com RSV, etc.); doenças alérgi-cas (dermatite atópica, urticária, aspergilose broncopulmonar alérgica, gastrenterite eosino-fílica alérgica, etc.); doenças cardiovasculares (arteriosclerose, lesão de reperfusão isquê-mica, etc.); síndrome do desconforto respiratório agudo, choque associado à infecção bacte-riana, diabetes mellitus, metástase de câncer e similares.
O fato de que o composto da presente invenção tem a atividade inibidora de migra-ção celular é demonstrado, por exemplo, pelo seguinte experimento. A operação total é combase na engenharia genética básica a prepara células que expressam genes altamente, eos métodos comuns são usados. Também, no método de ensaio da presente invenção, afim de avaliar o composto da presente invenção, a precisão de ensaio e/ou a sensibilidadede ensaio é aumentada como descrito abaixo. Os métodos experimentais detalhados sãomostrados abaixo.
(2) teste de migração de célula de expressão de CCR5 humana (célula hCCR5-Ba/F3) dos compostos da presente invenção
Influência de um composto teste na capacidade de migração da célula Ba/F3 queexpressa CCR5 humana contra RANTES, ΜΙΡ-1σ ou MIP-IyS é examinada. Primeiro, 0,3 mLde quimiocina 0 ou 3 nM (RANTES, MIP-Ia ou MIP-1/?)-contendo meio é respectivamenteadicionado ao menor poço de placa de 96 poços Chemo T χ (Neuro Probe). Em seguida, umfiltro (tamanho do poro: 5 μιτι) é preparado e uma solução de mistura (1 χ 105 células/poço)do composto teste e a célula CCR5-Ba/F3 preparada anteriormente é adicionada a 65 μΙ_. Ocomposto teste a ser adicionado é preparado por diluição com meio contendo DMSO a 0,1%para dar uma concentração final no filtro de 0, 0,01, 0,03, 0,1 ou 0,3 μΜ. Estas células sãocultivadas em um incubador de CO2 (37°C, CO2 a 5 %, umidade relativa: 95%) por 3 horas,e então o meio e células não migradas no filtro são eliminados. Além disso, o filtro é removi-do, o microplaca é centrifugada (1.500 rpm, 10 min, TA) e o sobrenadante é removido pordecantação. As células na microplaca são suspensas em 100 pL de um tampão fosfato(PBS), e uma porção de 1/10 do mesmo é ainda diluída com 90 μΙ_ de PBS, transferida auma placa branca para ensaio de fluorescência, e usada como uma amostra de ensaio paranúmeros de células migradas (final: 100 pL/poço).
Em seguida, Reagente Cell Titer-Glo (nome comercial, Promega) que é previa-mente preparado à temperatura ambiente é adicionado à amostra de ensaio acima paranúmero de células migradas (100 pL/poço), seguido por mistura suavemente (300 rpm, 2min com IKA-SCHUTTLER MTS4) para Iisar as células, a mistura é incubada à temperaturaambiente por 10 minutos, e a fluorescência é medida com wallac ARVO SX 1420 MULTILA-BEL COUNTER (nome comercial, Perkin Elmer) (detecção por contagem/segundo).
O número de células migradas (números de células que caem naturalmente) a umaconcentração de quimiocina de 0 nmol/L é usado como o background, e a razão de inibiçãodo composto teste contra o grupo controle de DMSO 0,1% é calculada.
A razão de inibição de migração (%) do composto teste é calculada pela seguinteequação:
<formula>formula see original document page 45</formula>
Ec: (valor de fluorescência medido na adição de 0,1% DMSO)-(valor de fluorescên-cia medido das células que caem naturalmente)
Ea: (valor de fluorescência medido na adição do composto teste)-(valor de flúores-cência medido das células que caem naturalmente)
(3) teste de migração de célula PBMC humana dos compostos da presente invenção
Preparo de PBMC (célula mononuclear de sangue periférico)
Sangue venoso humano (50 mL) coletado usando-se seringa com heparina sódica(concentração final: 10 U/mL, injeção de heparina sódica 1.000 U/mL, Shimizu Pharamceuti-cals Co. Ltd.) foi armazenado em 50 mL de tubo cônico produzido por polipropileno. A umtubo Lymphoprep (NYCOMED PHARMA1 N0. cat. 1019818), 16,5 mL de DPBS (-) (GIBCO,N0. cat.. 14190-136) e adicionou-se uma amostra de sangue, agitou-se diversas vezes, en-tão se centrifugou a 3.000 rpm por 10 minutos à temperatura ambiente. Cerca de 7 mL defase PBMC (fase central) foram coletados em 50 mL de tubo cônico produzido por polipro-pileno usando-se uma pipeta Pasteur, e adicionou-se DPBS (-) a uma concentração final (50mL), então se centrifugou a 1,200 rpm por 10 minutos à temperatura ambiente. Depois deremover um sobrenadante, resíduo foi redissolvido com 50 mL de DPBS (-). A suspensão dacélula foi centrifugada a 1.500 rpm por 3 minutos à temperatura ambiente. O sobrenadantefoi removido, então 3 mL de tampão de hemólise (0,8% NH4CI, 0,1% KHCO3, EDTA 1mmol/L) adicionou-se ao mesmo para suspender o suficiente, então foi deixado 2 minutos àtemperatura ambiente. Adicionou-se a suspensão a 30 mL de DPBS (-), centrifugou-se a1.500 rpm por 3 minutos à temperatura ambiente. O sobrenadante foi removido para dar PBMC.
Cultura de PBMC humana
Depois que anticorpo anti-CD3 humano OKT3 (Janssen Pharmaceutical K.K., 1pg/mL) revestiu uma placa de 24 poços durante a noite a 4°C, ele foi bloqueado para meiode cultura (RPMI 1640 (GIBCO, N0. cat.. 11875-085), 10% FBS (GIBCO, N0. cat.. 112318-028), 1% PSF (GIBCO, N0. cat.. 15240-096)) em 30 minutos a 37°C. PBMC humana prepa-rada foi semeada na placa revestida por OKT3 (2 χ 106 células / bem), cultivada em algunsdias a 37°C. PBMC foi coletada, e semeada na placa não revestida por OKT3 (2 χ 106 cé-lulas/poço) na presença de ser humano IL2 (5 ng/mL), então cultivadas. PBMC foi subcultu-rada a cada um ou dois dias.
Análise de expressão de CCR5 humana usando-se FACS
Depois de 10 pL de anticorpo anti CCR5 humana marcado com FITC (2D7) (BDPharmingen, N0. cat.. 555992) e anticorpo anti CD45RO humana marcado com PE (BDPharmingen, N0. cat.. 347967) adicionou-se a PBMC humana cultivadas em 1 χ 106 células,a mistura foi abrigada da luz por 15 minutos ou deixada 30 minutos no gelo, então DPBS(GIBCO) adicionou-se ao mesmo e lavou-se. A célula foi suspensa com 500 pL de DPBS,então a intensidade de fluorescência foi medida usando-se FACS.
Experimento in vitro de migração celular ,50 pL de 5 χ 105 células de suspensãoPBMC humana (meio de cultura) e 50 μΙ_ de o solução do composto teste (0-2 pmol/L: duplaconcentração de uma concentração final) adicionou-se a um poço superior de transwell(coster), e 300 μΙ_ de 60 nmol/L de MIP-10 humano (Pepro tech, N0. cat.. 300-09) e 300 pLde um dupla concentração da solução do composto teste adicionou-se a um poço menor.Preparou-se de modo que uma concentração de DMSO em poço superior foi 0,01%. A solu-ção foi incubada 1,5 hora na atmosfera de gás dióxido de carbono (37°C, CO2 a 5%, grau deumidade: 95%). Depois o solvente de poço superior foi aspirado, adicionou-se 100 μΙ_ de 20pmol/L de EDTA /DPBS (-) ao mesmo, e incubou-se por 30 minutos a 4°C, então centrifu-gou-se a 1.500 rpm por 5 minutos. 100 μΙ_ da solução foram transferidos a placa branca de96 poços para fluorescência a partir do poço menor por pipetação, uma quantidade de célu-las foi medida usando-se Celltiter Glo (Promega) (uma medida de ATP), razão de inibição damigração celular foi calculada pela seguinte fórmula de cálculo. O valor de IC50 foi calculadoa partir da razão de inibição da migração celular de cada concentração. O valor foi um valormédio (n=3).
Razão de inibição da migração celular =[(Ea - Ec)/(Eb - Ec)] χ 100
Ea: valor medido quando um composto teste é adicionado
Eb: valor medido quando no composto teste (0,01% em DMSO), mas apenasDMSO é adicionado
Ec: valor medido quando no composto teste (0,01% em DMSO), mas apenasDMSO é adicionado com no adicionado Iigante a poço menor
O fato de que o composto da presente invenção tem o imunossupressor efeito édemonstrado, por exemplo, pelo seguinte experimento. A operação total é com base na téc-nica básica, e os métodos comuns são usados. Também, no método de ensaio da presenteinvenção, a fim de avaliar o composto da presente invenção, a precisão de ensaio e/ou asensibilidade de ensaio é aumentada como descrito abaixo. Os métodos experimentais de-talhados são mostrados abaixo.
(4) Efeito imunosupressor em modelo de alotransplante renal em macacos cinomó-Iogos do composto da presente invenção
Macacos cinomólogos (peso corporal: 3-4,5 kg) que eram compatíveis com ABO,complexo de histocompatibilidade principal (MHC)-diferente, mais especificamente, MLRdoador desencontrado (macho)-receptor (ambos os sexos) combinações submetidas a ne-frectomia bilateral com subseqüente implante de um rim alogênico a partir de um doadoranimal selecionado. As substâncias teste (um composto da presente invenção e/ou umagente imunossupressor) foram administradas diariamente começando no Dia-1 (o dia antesdo transplante) até o dia antes da rejeição ser definida. A eficiência foi avaliada comparan-do-se a extensão da sobrevivência do rim transplantado.
O composto da presente invenção foi administrado em associação com agenteimunossupressor subterapêutico no mercado (Ciclosporina, sirolimo, e/ou tacrolimo). A efici-ência foi demonstrada comparando-se com a administração de agente imunossupressorsozinha.
O composto da presente invenção foi administrado, por exemplo, per os (PO)1 duasvezes ao dia a um nível de dosagem de 3, 10 ou 30 mg/kg.
Por exemplo, a presença de rejeição foi suspeita se os níveis séricos de creatininaaumentaram. Em particular, a rejeição de rim transplantado foi definida como um aumentonos níveis séricos de cratinina a 8 mg/dL.
O composto da presente invenção tem boa solubilidade e absorbabilidade. E ocomposto da presente invenção tem uma fraca atividade inibidora contra enzima metaboli-zadora de fármaco. Estas naturezas são as propriedades físicas, químicas, e farmacêuticasnecessária aos fármacos, e o composto da presente invenção tem as condições própriaspara um fármaco excelente [Ref. (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17a Ed),Merck & Co.)].
Pode-se avaliar que o composto da presente invenção é útil como um fármaco pordiversos métodos experimentais descritos abaixo, os métodos descritos nos Exemplos Bio-lógicos, e seus métodos que adequadamente aumentada. Pode ser também facilmente ava-liado que o composto da presente invenção tem uma boa propriedade farmacocinética talcomo uma extensão de meia vida sérica, um estabilidade no trato gastrointestinal, um ab-sorção de preparações oral, biodisponibilidade, etc. por métodos conhecidos, por exemplo,um método descrito em "Yakubutsu bioavailability (Hyouka to kaizen no kagaku), 6 de julhode 1998, Gendaiiryou-sha", etc.
(5) Avaliação experimental de uma toxicidade do composto da presente invenção
(i) Teste único de toxicidade aguda em rato
O composto teste é administrado a rato com seis semanas Crj:CD (SD) por únicodose intravenosa ou único administração oral. A toxicidade pode ser avaliada por contrastecom valor a nenhuma adição do composto teste. A avaliação básica de toxicidade pode serfeita por, por exemplo, observação de status de desempenho ou atividade locomotora, etc.
2 (ii) Avaliação da atividade do composto da presente invenção contra correntehERG Ikt
De acordo com o relatório por Zou et al. (Biophys. J., Vol 74, 230-241 (1998)),usando-se gene "ether-a-go-go" relacionado humano super-expresso de célula HEK293(hERG), max tale atual de hERG l«r atual induzida por pulso de despolarização seguido porpulso de repolarização é medida por gravação patch-clamp. Taxa de mudança (taxa de ini-bição) é calculada por comparação de max tale atual entre antes da adição do compostoteste e 10 minutos depois. A influência do composto teste contra corrente hERG 1Kr pode seravaliada pela taxa de inibição.(iii) Avaliação da atividade do composto da presente invenção contra fosfolipidoseDe acordo com o relatório de Kasahara et al. Toxicol. Sci., 90, 1330-141 (2006)) e orelatório de Narita et al. (documento anexo "In Vitro Fosfolipidosis Detection System usingFluorescent Labelling Fosfolipid Analogue", Research Result Presentation Meeting of theProject for Promotion of Multidisciplinary Human Science Research Such As Drug Disco-very), a atividade do composto da presente invenção contra fosfolipidose pode ser facil-mente avaliada.
metabólica pelos seguintes experimentos, por exemplo.
A uma solução de 100 mmol/L fosfato tampão (pH 7,4, preparou-se a partir de 100mmol/L de solução aquosa de hidrogenofosfato de dipotássio e 100 mmol/L de soluçãoaquosa de diidrogenofosfato de potássio.), microssoma hepático de macaco (concentraçãofinal: 1 mg/mL) e um composto teste (concentração final: 5 pmol/L) adicionou-se e a misturasolução foi pré-incubada por 5 minutos. A solução da mistura foi adicionada por sistema degeração NADPH (13 mmol/L yff-NADP+ (concentração final: 1,3 mmol/L), 33 mmol/L G-6-P(concentração final: 3,3 mmol/L), 10 U/mL G-6-P DH (a partir de levedura) concentração(final: 0,4 U/mL), e 33 mmol/L cloreto de solução de magnésio (concentração final: 3,3mmol/L)). Enquanto a mistura foi incubada a 37°C, 100 pL da solução reacional foram retira-dos 0 e 30 minutos depois do início, e adicionou-se a acetonitrila (2 mL) para terminar a rea-ção (n=2). Depois que se adicionou solução padrão interna ao mesmo, a solução de misturafoi agitada, então centrifugada a 3.000 rpm por 5 minutos. 100 pL do sobrenadante resul-tante foram misturados com 100 pL de fase móvel A, então foi analisada por LC/MS/MS.
(6) Teste de estabilidade em microssoma hepático de macaco
Pode-se demonstrar que os compostos da presente invenção têm estabilidadeAs condições de LC/MS/MS por análise são definidas abaixo.
Condições de LC:Coluna:
XTerra RP8 3,5 pm (2,1 mmLD χ 50 mm) (Waters Corpora-tion)40°C
5 mmol/L solução aquosa de acetato de amônia/acetonitrila(80/20, V/V)
5 mmol/L solução aquosa de actato de amônia/acetonitrila(20/80, V/V)4°C5 pL
Temperatura de coluna:Fase móvel A:
Fase móvel B:
Temperatura de amostra:Injeção volume de amostra:Tempo por análise:
10 min
Composição das fases móveis, e Taxa de fluxo:Tabela 1
<table>table see original document page 50</column></row><table>
MS/MS condições:
Equipamento de medida: API3000 (AB/MDS SCIEX)
Método de ionização: lonização eletrospray (ESI, Positiva)
O íon de monitoramento adequado foi selecionado para cada amostra.
A razão residual do não-metabólito (%) do composto teste em microssoma hepáticode macaco foi calculada pela seguinte fórmula de cálculo.
A residual razão do não-metabólito (%)= (uma concentração do composto teste a 30 minutos)/(uma concentração do composto teste a 0 minuto) χ 100
(7) Teste farmacocinético em sangue em macaco
Pode-se demonstrar que os compostos da presente invenção têm uma boa propri-edade de farmacocinética no sangue pelos seguintes experimentos, por exemplo.
Cada um dos cinco compostos testes foram pesados, e dissolvidos em Soltol(Nome comercial; BASF Takeda Vitamins Ltd.)/propileno glicol = 7/3 aquecido a 50°C paraser 5 mg/mL solução do mesmo. Quantidade igual de cada cinco amostras foram pesadas,misturadas, então diluídas com água destilada por injeção por cinco vezes a fazer uma solu-ção para administração oral. A solução para administração oral (1 mg/kg) foi forçada intra-gástrico a administração a macaco cinomólogo (macho, Hamri Co., Ltd) com sonda (n=3). Aadministração foi feita no estado de jejum, mas eles têm liberdade para beber água. Cadaum 1 mL de amostras de sangue foi coletado a partir de veia cefálica superficial, usando-seuma seringa heparinizada, 5, 15, 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas depois da administra-ção. As amostras coletadas foram armazenados em gelo, centrifugados a 3.000 rpm por 15minutos para conseguir plasma. O plasma foi armazenado a -20°C. A amostra de plasmaarmazenada a - 20°C foi dissolvidos, então 100 μL do solução resultante adicionou-se porinterno padrão solução e acetonitrila (2 mL), agitada, centrifugados a 3.000 rpm por 10 mi-nutos. O resultante sobrenadante foi seco com um concentrador centrífugo. O resíduo foiredissolvido em 100 μL de fase móvel A, então 40 μL da solução resultante foram analisa-dos por LC/MS/MS
As condições de LC/MS/MS por análise são definidas abaixo.
Condições de LC:
Equipamento de medida: Waters 2790 (Waters)
Coluna: YMC-Pack MB-ODS 5 pm (2,1 mmlD χ 50 mm)
(YMC)
Temperatura de coluna: temperatura ambiente
Taxa de fluxo: 200 uL/minuto
Fase móvel: mmol/L solução aquosa de acetato de amô-nia/acetonitrila (1/1)
MS/MS condições:
Equipamento de medida: QUATTRO Ultima (Micromass)
Método de ionização: ES+
Voltagem capilar: 3,20 kV
Temperatura de fonte: 150°C
Temperatura de dessolvação: 250°C
Multiplier: 650V
O íon de monitoramento adequado foi selecionado para cada amostra.
A transição de concentração plasmática do composto teste em macaco foi analisa-da com método analítico não-compartimentado usando-se WinNonIin 4,0,1 (Pharsight), eAUC foi calculada.
(8) Medida de biodisponibilidade (BA) dos compostos da presente invenção
Pode-se demonstrar que os compostos da presente invenção têm boa biodisponibi-lidade pelos seguintes experimentos, por exemplo.
O composto teste foi pesado, e dissolvido em 30%HP-13-CD (Nome comercial; Mi-tsubishi Corporation) para fazer 1 mg/mL de solução por administração intravenosa. O com-posto teste foi pesado, e dissolvido em Soltol (Nome comercial; BASF Takeda Vitamins Ltd.)/ propileno glicol = 7/3 aquecido a 50°C para ser 3 mg/mL solução do mesmo, então diluídacom água destilada para injeção por cinco vezes para fazer uma solução para administraçãooral. A solução por administração intravenosa (1 mg/kg) foi administrada a macaco cinomó-logo (macho, Hamri Co., Ltd) através de veia cefálica superficial por dose intravenosa única(n=3). A solução por administração oral (3 mg/kg) foi forçada intragastricamente para admi-nistração a macaco cinomólogo (macho, Hamri Co., Ltd) com sonda (n=3). A administraçãofoi feita no estado de jejum, mas eles têm liberdade para beber água. Cada 1 mL das amos-tras de sangue foi coletado a partir de veia cefálica superficial, usando-se uma seringa hepa-rinizada, 5, 15, 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas depois da administração. As amostrascoletadas foram armazenadas em gelo, centrifugadas a 3.000 rpm por 15 minutos para seobter plasma. O plasma foi armazenado a -20°C. A amostra de plasma armazenada a -20°Cfoi dissolvida, então adicionou-se 100 pL da solução resultante por solução padrão interna eacetonitrila (2 mL), agitada, centrifugada a 3.000 rpm por 10 minutos. O resíduo foi redissol-vido em 100 μΙ_ de fase móvel A, então 40 pL da solução resultante foi analisada porLC/MS/MS
As condições de LC/MS/MS por análise são definidas abaixo.
Condições de LC:Equipamento de medida:Coluna:(YMC)
Temperatura de coluna:Taxa de fluxo:Fase móvel:
Waters 2790 (Waters)
YMC-Pack MB-ODS 5 pm (2,1 mmlD χ 50 mm)
temperatura ambiente200 pL/minuto
20 mmol/L solução aquosa de acetato de amô-nia/acetonitrila (1/1)
MS/MS condições:Equipamento de medida:Método de ionização:Voltagem capilar:Temperatura de fonte:Temperatura de dessolvação:Multiplier:
QUATTRO Ultima (Micromass)
ES+
3,20 kV
150°C
250°C
650 V
O íon de monitoramento adequado foi selecionado para cada amostra.A transição de concentração plasmática do composto teste em macaco foi analisa-da com método analítico não-compartimentado usando-se WinNonIin 4,0,1 (Pharsight), eAUC foi calculada.
BA foi calculada pela seguinte fórmula de cálculo.
BA (%) = (AUCpo. /Dosep.0.)/(AUCiv/Doseiv) χ 100
AUCp 0.: AUC quando um composto teste é oralmente administrado
Dosep o.: Quantidade do composto oralmente administrado
AUCiv: AUC quando um composto teste é administrado intravenosamente
Doseiv: Quantidade do composto administrado intravenosamenteOs métodos de medição acima (1) a (8) não são limitados ao método acima, e mé-todos comuns são usados com base em uma técnica básica.
Para os fins descritos acima, os compostos da presente invenção podem ser nor-malmente administrados sistemicamente ou localmente, usualmente por administração oralou parenteral.
As doses a serem administradas são determinadas dependendo de, por exemplo,idade, paso corporal, sintoma, os efeitos terapêuticos desejados, a via de administração, e aduração do tratamento. No ser humano adulto, as doses por pessoa são geralmente a partirde 1 mg a 1.000 mg, para administração oral, até diversas vezes ao dia, e a partir de 1 mg a100 mg, para administração parenteral (preferivelmente administração intravenosa), até di-versas vezes ao dia, ou administração contínua a partir de 1 a 24 horas ao dia a partir daveia.
Como citado acima, as doses a serem usadas dependem de diversas condições.Portanto, há casos em que doses menores do que ou maiores do que as faixas especifica-das acima podem ser usadas.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados, por exemplo, naforma de sólidos para administração oral, formas líquidas para administração oral, injeções,Iinimentos ou supositórios para administração parenteral.
As formas sólidas para administração oral incluem comprimidos compressos, pílu-las, cápsulas, pós dispersíveis, e grânulos. As cápsulas incluem cápsulas duras e cápsulasmacias.
Em tais formas sólidas, um ou mais do(s) composto(s) ativo(s) pode ser admistura-da com vehicles (tal como lactose, manitol, glucose, celulose microcristalina ou amido), Ii-gantes (tal como hidroxipropil celulose, polivinil pirrolidona ou magnésio metasilicato alumi-nato), desintegrantes (tal como celulose cálcio glicolato), lubrificantes (tal como estearato demagnésio), agentes estabilizantes, e adjuvantes de solução (tal como ácido glutâmico ouácido aspártico) e preparado de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêu-tica normal. As formas sólidas, se desejado, podem ser revestidas com agentes de revesti-mento (tal como açúcar, gelatina, hidroxipropil celulose ou ftalato de hidroxipropilmetil celu-lose), ou ser revestidas com dois ou mais filmes. E ainda, o revestimento pode incluir con-tenção em cápsulas de materiais absorvíveis tal como gelatina.
As formas líquidas para administração oral incluem soluções farmaceuticamenteaceitáveis, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. Em tais formas, um ou mais do(s)composto(s) ativo(s) pode ser dissolvido, suspenso ou emulsificado em diluente(s) comu-mente usados na técnica (tal como água purificada, etanol ou um mistura dos mesmos).Além disso, tais formas líquidas também podem compreender alguns aditivos, tal comoagentes umidificantes, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, agentes edulcoran-tes, agentes aromatizantes, aromas, conservantes ou agentes tamponantes.
As injeções para administração parenteral incluem formas sólidas, emulsões e sus-pensões aquosas estéreis que são dissolvidas ou suspensas em solvente(s) para injeçãoimediatamente antes do uso. Em injeções, um ou mais do(s) composto(s) ativo(s) pode serdissolvido, suspenso ou emulsificado em solvente(s). Os solventes podem incluir água des-tilada por injeção, salina, óleo vegetal, propileno glicol, polietileno glicol, álcool tal como eta-nol, ou uma mistura dos mesmos. As injeções podem compreender alguns aditivos, tal comoagentes estabilizantes, solução adjuvantes (tal como ácido glutâmico, ácido aspártico ouPOLISORBATE8O (nome comercial registrado)), agentes de suspensão, agentes emulsifi-cantes, agente suavizante, agentes tamponantes, conservante. Eles podem ser esterilizadosem uma etapa final, ou podem ser preparados de acordo com métodos estéreis. Eles tam-bém podem ser produzidos na forma de formas sólidas estéreis tal como produtos Iiofiliza-dos, que podem ser dissolvidos em água estéril ou algum outro diluente(s) estéril para inje-ção imediatamente antes do uso.
Outras formas para administração parenteral incluem líquidos para uso externo, un-güentos e Iinimentos endérmicos, inalantes, sprays, supositórios e supositórios vaginais quecompreendem um ou mais do(s) composto(s) ativo(s) e podem ser preparados por métodosconhecidos per se.
Os compostos da presente invenção podem ser usados junto com outros fármacos,por exemplo, agente(s) de prevenção e/ou tratamento de infecção por HIV (particularmenteagentes para prevenção e/ou tratamento de AIDS), ou agente(s) para rejeição em trans-plante de órgãos e/ou doenças autoimunes. Nesse caso, o fármaco como tal pode ser mistu-rado com um excipiente farmacologicalmente aceitável, ligante, agente desintegrante, lubri-ficante, estabilizante, solubilizante, diluente, etc.
Tanto separadamente ou simultaneamente para fazer em um preparo farmacêuticoe que pode ser administrado tanto oralmente ou parenteralmente como uma composiçãofarmacêutica para prevenção e/ou tratamento de infecção por HIV, rejeição em transplantede órgãos e/ou doenças autoimunes.
Os compostos da presente invenção têm uma atividade inibidora de infecção porHIV que adquiriu resistência a outros agentes para prevenir e/ou tratar de infecção por HIV(particularmente agentes para prevenção e/ou tratamento de AIDS). Portanto, eles tambémsão capazes de serem usados por pacientes infectados com HIV a quem outros agentespara prevenir e/ou tratar de infecção por HIV não sejam mais eficazes. Nesse caso, emborao composto da presente invenção possa ser usado sozinho, ele pode ser também usadojunto com agentes para prevenção e/ou tratamento de infecção por HIV onde cepa infectadade HIV adquiriu resistência ou com outros fármacos.
A presente invenção abrange a associação dos compostos da presente invençãocom fármacos que não inibem a infecção por HIV por onde a prevenção e/ou tratamento doefeito pela infecção por HIV é aumentada como comparado com um preparo único.
Os exemplos de outros agentes para prevenir e/ou tratar de infecção por HIV usa-dos por uma associação com os compostos da presente invenção são inibidores de trans-criptase reversa, inibidores de protease, antagonistas de quimiocina (tal como antagonistasde CCR2, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR4, antagonistas de CCR5, antago-nistas de CXCR3 e antagonistas de CXCR4), inibidor de integrase, inibidor de fusão, anti-corpo a antígeno de superfície de HIV e vacina de HIV.
Inibidores de transcriptase reversa são concretamente (1) inibidores de transcripta-se reversa núcleosídeos/nucleotídeos: zidovudina (nome comercial: Retrovir), didanosina(nome comercial: Videx), zalcitabina (nome comercial: HIVID), estavudina (nome comercial:Zerit), Iamivudina (nome comercial: Epivir), abacavir (nome comercial: Ziagen), adefovir,dipivoxila de adefovir, emtricitabina (nome comercial: Coviracil) ou PMPA (nome comercial:Tenofovir), etc. e (2) inibidores de transcriptase reversas nonucleosídeos: nevirapina (nomecomercial: Viramune), delavirdina (nome comercial: Rescriptor), efavirenz (nome comercial:Sustiva, Stocklin) ou capravirina (AG1549), etc.
Inibidores de proteases são concretamente indinavir (nome comercial: Crixivan), ri-tonavir (nome comercial: Norvir), nelfinavir (nome comercial: Viracept), saquinavir (nomecomercial: Invirase, Fortovase), amprenavir (nome comercial: Agenerase), Iopinavir (nomecomercial: Kaletra) ou tipranavir, etc.
Como antagonistas de quimiocina, Iigante interno de receptor de quimiocina, seusderivados, sua composto molecular não-peptídico baixo ou anticorpo de receptor de quimio-cina são incluídos.
Os exemplos de Iigantes internos de receptor de quimiocina são concretamente,ΜΙΡ-1σ, MIP-1/?, RANTES, SDF-Ισ, SDF-10, MCP-1, MCP-2, MCP-4, Eotaxina e MDC, etc.
Os derivados de Iigantes internos são concretamente, AOP-RANTES, Met-SDF-Ισ,Met-SDF-1/?, etc.
Os anticorpos de receptor de quimiocina são concretamente, Pro-140, etc.
Os antagonistas de CCR2 são concretamente descritos nos relatórios descritivos deW099/07351, W099/40913, W000/46195, WOOO/46196, W000/46197, W000146198,W000/46199, W000/69432 ou W000/69815 ou em Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803(2000), etc.
Os antagonistas de CCR3 são descritos em, por exemplo, relatório descritivo deDE19837386, W099/55324, W099/55330, W000/04003, W000/27800, W000/27835,W000/27843, W000/29377, W000/31032, W000/31033, W000/34278, W000/35449,W000/35451, W000/35452, W000/35453, W000/35454, W000/35876, W000/35877,W000/41685, W000/51607, W000/51608, W000/51609, W000/51610, W000/53172,WOOO/53600, W000/58305, W000/59497, W000/59498, W000/59502, W000/59503,W000/62814, W000/73327 ou W001109088, etc.
Os antagonistas de CCR5 são, por exemplo, TAK-779, SCH-351125 (SCH-C),SCH-417690(SCH-D), UK-427857, GW873140 (ONO-4128), TAK-220, etc. Além disso, elainclui compostos descritos em, por exemplo, relatório descritivo de W099/17773,W099/32100, W000/06085, W000/06146, W000/10965, W000/06153, W000/21916,W000137455, EP1013276, W000/38680, W000/39125, W000/40239, W000142045,W000/53175, W000/42852, W000/66551, W000/66558, W000/66559, W000/66141,W000/68203, JP2000-309598, W000/51607, W000/51608, W000/51609, W000/51610,W000/56729, W000/59497, W000/59498, W000/59502, W000/59503, W000/76933,W098/25605, W099/04794, W099/38514, Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 2663 (2003), Curr.Med. Chem. Anti-Infective Agents, 4, 133 (2005), Corrente Opinion in Pharmacology, 4, 447(2004), ou Corrente Opinion in Investigational Drugs, 5, 851 (2004), etc.
Os antagonistas de CXCR3 são descritos em, por exemplo, relatório descritivo deW001/16114, 30 W002/083143, W002/085862, US6469002, ou W003/101970, etc.
Os antagonistas de CXCR4 são, por exemplo, AMD-3100, AMD-070, T-22, KRH-1120, KRH-1636, KRH-2731 ou os compostos descritos no relatório descritivo deW000/66112, etc.
Os inibidores de integrases são Equisetina1 Temacrazina, MK0518 (Raltegravir),PL-2500, V-165, NSC-618929, L-870810, análogo de L-708906, S-1360, ou 1838, etc.
Inibidores de fusão são concretamente, T-20 (Pentafusida, Enfuvirtida, Fuseon(nome comercial)), e T-1249, etc.
Os exemplos de agentes de associação descritos acima têm como objetivo ilustrara presente invenção, mas não a limitam.
Os exemplos típicos do nível de dosagem usual em testes clínicos de inibidores detranscriptase reversa ou inibidores de proteases descritos abaixo têm como objetivo ilustrara presente invenção, mas não a limitam.
zidovudina: cápsula de 100 mg, 200 mg por dose, 3 vezes ao dia;comprimido de 300 mg, 300 mg por dose, duas vezes ao dia;didanosina: comprimido de 25-200 mg, 125-200 mg por dose, duas vezes ao dia;zalcitabina: comprimido de 0,375-0,75 mg, 0,75 mg por dose, 3 vezes ao dia;stavudina: cápsula de 15-40 mg, 30-40 mg por dose, duas vezes ao dia;lamivudina: comprimido de 150 mg, 150 mg por dose, duas vezes ao dia;abacavir: comprimido de 300 mg, 300 mg por dose, duas vezes ao dia;nevirapina: comprimido de 200 mg, 200 mg por dose, uma vez ao dia por 14 diase então duas vezes ao dia;delavirdina: comprimido de 100 mg, 400 mg por dose, 3 vezes ao dia;
efavirenz: cápsula de 50-200 mg, 600 mg por dose, uma vez ao dia;
indinavir: cápsula de 200-400 mg, 800 mg por dose, 3 vezes ao dia;
ritonavir: cápsula de 100 mg, 600 mg por dose, duas vezes ao dia;
nelfinavir: comprimido de 250 mg, 750 mg por dose, 3 vezes ao dia;
saquinavir: cápsula de 200 mg, 1,200 mg por dose, 3 vezes ao dia;
amprenavir: comprimido de 50-150 mg, 1,200 mg por dose, duas vezes ao dia.
Os exemplos de outros agentes para prevenir e/ou tratar de rejeição em transplantede órgãos usados para uma associação com os compostos da presente invenção são osimunossupressores.
Os exemplos de imunosupressores incluem tacrolimus (FK506), ciclosporina, siro-Iimus (rapamicina), corticosteróides, azatioprina, micofenolato de mofetila, FTY-720, ciclo-fosfamida, ou anticorpos Iigantes de superfície celular, etc.
Os exemplos de anticorpos Iigantes de superfície célular incluem Atuam (nome co-mercial), Timo globulina (nome comercial), Simulect (nome comercial), Zanapax (nome co-mercial), ou Ortoclone (nome comercial), etc.
Os exemplos de outros agentes para prevenir e/ou tratar de doenças autoimunesusado para uma associação com os compostos da presente invenção são fármacos antiin-flamatório não-esteroidais, fármacos anti-reumáticos modificadores de doença (DMARDs,fármacos anti-reumáticos de ação lenta), esteróides, agentes imunossupressor, preparaçõesenzimáticas anti-inflamatórias, agentes condroprotetores, inibidores de célula Ts, inibidoresde TNFa (inclui preparo de proteína tal como anti-TNFa anticorpo), inibidores de síntese deprostaglandina, inibidores de IL-1, inibidores de IL-6 (inclui preparo de proteína tal comoanti-IL-6 receptor anticorpo), agonistas de gama interferons, prostaglandinas, inibidores defosfodiesterase, inibidores de metaloproteinase, etc.
Os exemplos de fármacos antiinflamatórios não-esteroidais inclui sasapirina, salici-Iato de sódio, aspirina, formulação de dialuminato de aspirina, diflunisal, indometacina, su-profeno, ufenamato, dimetilisopropil azuleno bufexamac, felbinac, diclofenac, tolmetina sódi-ca, Clinorila, fenbufeno, napmetona, proglumetacina, indometacina farnesila, acemetacina,maleato de proglumetacina, amfenac sódico, mofezolac, etodolac, ibuprofeno, piconol ibu-profeno, naproxeno, flurbiprofeno, axetila de flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno de cál-cio, tiaprofeneno, oxaprozina, pranoprofeno, Ioxoprofeno sódico, aluminoprofeno, zaltopro-feno, ácido mefenâmico, mefenamato de alumínio, ácido tolfenâmico, floctafenina, cetofenil-butazona, oxifenbutazona, piroxicam, tenoxicam, anpiroxicam, napageln em creme, epirizol,cloridrato de tiaramida, cloridrato de tinoridina, emorfazona, sulpirina, Migrenin, Saridon,Sedes G, Amipilo N, Sorbon, sistema antipirético de pirina, acetaminofeno, fenacetina, me-silato de dimetotiazina, formulação de simetrida, ou sistema antipirético de antipirina, etc.
Os exemplos de fármacos anti-reumáticos modificadores de doença (DMARDs,fármacos anti-reumáticos de ação lenta) incluem, por exemplo, preparações de tioglucosede ouro, aurotiomalato sódico, auranofina, actarit, D-penicillamina, Iobenzarit dissódico, bu-cillamina, hidroxicloroquina, salazosulfapiridina, metotrexato, ou leflunomida, etc.
Os exemplos de esteróides para aplicação externa incluem propionato de clobe-tasol, acetato de diflorasona, fluocinonida, furancarboxilato de monometasona, dipropionatode betametasona, butirato propionato de betametasona, valerato de betametasona, diflu-prednato, budesonida, valerato de diflucortolona, amcinonida, halcinonida, dexametasona,propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, acetato de dexametasona, acetatode hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, acetato propionatode de hidrocortisona, propi-onato de deprodone, valerato acetato de prednisolona, fluocinolona acetonida, dipropionatode beclometasona, triamcinonida acetonida, pivalato de flumetasone, dipropionato de alclo-metasone, butirato declobetasona, prednisolona, propionato de beclometasona, e fludroxi-cortida, etc. Exemplos de esteróides para uso interno ou injeção incluem acetato de cortiso-na, hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona,acetato de fludrocortisona, prednisolona, acetato de prednisolona, succinato sódico deprednisolona, butirato acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, acetato dehalopredon, metil prednisolona, acetato de metil prednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, triamicinolon, acetato de riamicinolon, triamicinonolon acetonida, dexametaso-na, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, palmitato de dexametaso-na, acetato de parametasona, e betametasona, etc. Exemplos de esteróides como um ina-lante incluem propionatode beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, fluniso-lida, triamicinolona, ST-126P, ciclesonida, palmitato de dexametasona, monometasone fu-rancarboxilato, sulfonato de prasterona, deflazacort, suleptanato de metilprednisolona, esuccinato sódico de metilprednisolona, etc.
Os exemplos de preparações enzimáticas anti-inflamatórias incluem, por exemplo,cloreto de lisozima, bromelaina, pronase, serrapeptase, ou estreptoquinase-estreptodornase, etc.
Os exemplos de agentes condroprotetores incluem, por exemplo, hialuronato sódi-co, glucosamina, sulfato de condroitina, e polisulfato de glucosaminoglican, etc.
Os exemplos de inibidores de TNFa (inclui preparo de proteína tal como anticorpoanti-TNFa) incluem, por exemplo, infliximab, adalimumab, ou etanorcept, etc.
Os exemplos de inibidores de síntese de prostaglandina incluem, por exemplo, sa-lazosulfapiridina, mesalazina, olsalazina, ácido 4-aminosalicílico, JTE-522, auranofina, car-profeno, difenpiramid, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, indometacina, cetoprofeno, lornoxicam,loxoprofeno, Meloxicam, oxaprozina, parsalmida, piproxeno, piroxicam, piroxicam betadex,cinamato de piroxicam, tropina indometacinato, zaltoprofeno, e pranoprofeno,etc.
Os exemplos de inibidores de IL-1 (inclui preparo de proteína tal como receptor deantagonista IL-1 humano) incluem, por exemplo, anaquinra, etc.
Os exemplos de inibidores de IL-6 (inclui preparo de proteína tal como receptor deanticorpo anti-IL-6) incluem, por exemplo, MRA1 etc.
Os exemplos de prostaglandinas (daqui por diante abreviados como "PG") incluemagonista de receptor de PG1 e antagonista de receptor de PG, etc. Exemplos do receptor dePG incluem receptor de PGE (EP1, EP2, EP3, EP4), receptor de PGD (DP, CRTH2), re-ceptor de PGF (FP), receptor de PGI (IP), ou receptor de TX (TP), etc.
Os exemplos de inibidores de fosfodiesterase incluem, por exemplo, rolipram, cilo-milast (nome comercial: Ariflo), Bay 19-8004, NIK-616, roflumilast (POR-217), cipamfillina(BGL-61063), atizolam (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396,IC 485, ou ONO-6126 como inibidor de PDE4, etc.
Os exemplos de outro agente para prevenir e/ou tratar de outro doenças alérgicas,por exemplo, asma, usados para uma associação com os compostos da presente invençãosão esteróides, estimulantes de adrenoreceptor R2, antagonistas de receptor de leucotrieno,inibidores de tromboxano sintetase, antagonistas do receptor de tromboxane A2, inibidoresda liberação de mediador, anti-histaminas, derivados de xantina, agentes anticolinérgicos,inibidores de citoquina, prostaglandinas, forscolina, inibidores de fosfodiesterase, inibidoresde elastase, inibidores de metaloproteinase, expectorante, e antibiótico.
Os exemplos de estimulante de adrenoreceptor β2 inclui bromidrato de fenoterol,sulfato de salbutamol, sulfato de terbutalina, fumarato de formoterol, xinafoato de salmeterol,sulfato de isoprotenol, sulfato de orciprenalina, sulfato de cloroprenalina, epinefrina, clori-drato de trimetoquinol, sulfato de hexoprenalinmesil, cloridrato de procaterol, cloridrato detulobuterol, tulobuterol, cloridrato de pirbuterol, cloridrato de clenbuterol, cloridrato de ma-buterol, cloridrato de ritodrina, bambuterol, cloridrato de dopexamina, tartrato de meradrina,AR-C68397, levosalbutamol, R,R-formoterol, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, e S-1319,etc.
Os exemplos de antagonista de receptor de leucotrieno incluem hidrato de pranlu-cast, montelucast, zafirlucast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515,CP-195494, LM-1484, RS-635, σ-93178, S-36496, BIIL-284, e ONO-4057, etc.
Os exemplos de inibidores de tromboxano sintetase incluem cloridrato de ozagrel, eimitrodast sódico, etc.
Os exemplos de antagonista do receptor de tromboxane A2 incluem seratrodast,ramatrobano, domitrobano de cálcio diidratado, e KT-2-962, etc.
Os exemplos de inibidores da liberação de mediador incluem tranilast, cromoglicatode sódio, anlexanox, repirinast, ibudilast, tazanolast, e pemilolast potássico, etc.Os exemplos de anti-histaminas incluem fumarato de cetotifeno, mequitazina, clori-drato de azelastina, oxatomida, terfenadina, fumarato de emedastina, cloridrato de epinasti-na, astemizol, ebastina, cloridrato de cetirizina, bepotastina, fexofenadina, loratadina, deslo-latadina, cloridrato de olopatadina, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, mometasona furoato, mi-zolastina, BP-294, andolast, auranofina, e acribastina, etc.
Os exemplos de derivados de xantina incluem aminofilina, toeofilina, doxofilina, ci-pamfillina, e diprofilina, etc.
Os exemplos de agentes anticolinérgicos incluem brometo de ipratrópio, brometo deoxitrópio, brometo de flutrópio, brometo de cimetrópio, temiverina, brometo de tiotrópio, erevatropato (UK-112166), etc.
Os exemplos de inibidores de citoquina incluem tosilato de suplatast (nome comer-cial: IPD), etc.
Os exemplos de inibidores de elastase incluem ONO-5046, ONO-6818, MR-889,PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, e AE -3763, etc.
Os exemplos de expectorante incluem espírito de amônia foeniculada, bicarbonatode sódio, cloridrato de bromexina, carbocisteina, cloridrato de ambroxol, cloridrato de am-broxol com liberação controlada, cloridrato de metilcisteína, acetil cisteína, cloridrato de L-etilcisteína, e tiloxapol, etc.
Os exemplos de antibióticos incluem cefuroxima sódica, triidrato de meropenem,sulfato de netilmicina, sulfato de sisomicina, ceftibuteno, PA-1806, IB-367, tobramicina, PA-1420, doxorubicina, sulfato de astromicina, ou cloridrato de cefetamet pivoxila, etc. Osexemplos de antibióticos como um inalante incluem PA-1806, IB-367, tobramicina, PA-1420,doxorubicina, sulfato de astromicina, ou cloridrato de cefetamet pivoxil, etc.
Os outros produtos farmacêuticos que suplementam e/ou aumentam o efeito deprevenção e/ou tratamento do composto da presente invenção não são limitados aos exem-plos como descrito acima. Em relação aos outros produtos farmacêuticos que suplementame/ou aumentam o efeito de prevenção e/ou tratamento do composto da presente invenção,não apenas os que têm sido descobertos até agora, mas também os que serão descobertosno futuro com base no mecanismo supracitado são incluídos.
A nomenclatura dos compostos da presente invenção é descrita abaixo.
Todos os compostos descritos no presente relatório descritivo foram denominadosusando-se ACD/Name Batch (nome comercial registrado, Advanced Chemistry DevelopmentInc.), que é um programa de computador que nomeia um composto de acordo com o siste-ma de nomenclatura IUPAC, ou denominado de acordo com o sistema de nomenclaturaIUPAC. Por exemplo, um composto representado por<formula>formula see original document page 61</formula>
foi denominado N-(3-fluorfenil)-N-{1 -[(6-{4-[(4-metil-1 -piperazinil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia.
Exemplos
A presente invenção será descrita abaixo em detalhes através de Exemplos dePreparo, Exemplo Biológicos e Exemplo de Formulaçãos, mas a presente invenção não élimitada aos mesmos.
O solvente descrito na posição de isolamento através de cromatografia e que des-crito em parênteses em TLC denota um solvente de eluição ou um solvente de revelação, eo proporção denota uma razão de volume. Água de amônia comercialmente disponível a28% foi usada como água de amônia.
RMN é um valor medido de 1H-RMN e o solvente em parênteses descrito na posi-ção de RMN é um solvente usado na medida.
Os exemplos de Preparo
Exemplo 1: 6-[4-(clorosulfonil)fenóxi]nicotinato de etila
A ácido clorosulfônico (20 ml_) gotejou-se etil 6-fenoxinicotinato (5,6 g) em banho degelo, e A mistura reacional foi agitada por 15 minutos à temperatura ambiente, e 3 horas a60°C . À mistura reacional adicionou-se gelo, e extraiu-se com terc-butil metil éter. A cama-da orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concen-trada para dar o composto título (7,5 g) que tem os seguintes dados físicos.
TLC: Rf 0,44 (hexano: acetato de etila = 4:1);
1H-RMN (d6-DMSO): δ 1,29 (t, 3 H), 4,30 (q, 2 H), 7,06 - 7,17 (m, 3 H), 7,60 - 7,69(m, 2 H), 8,29 (dd, 1 H), 8,67 (dd, 1 H).
Exemplo 2: 6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenóxi}nicotinato de etila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 1 (545 mg) em tetraidrofurano(10 mL) adicionou-se 1-metilpiperazina (2224) e trietilamina (4204) sob atmosfera de argô-nio. A mistura reacional foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. À mistura reacionaladicionou-se água, e extraiu-se com acetato de etila. a camada orgânica foi lavada comágua e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada. O resíduo obtido foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila:metanol = 1:0->9: 1)para dar o composto título (448 mg) que tem os seguintes dados físicos.TLC: Rf 0,15 (acetato de etila);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,40 (t, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,45- 2,57 (m, 4 H), 3,00 - 3,16 (m, 4H), 34,40 (q, 2 H), 7,03 (dd, 1 H), 7,27 - 7,35 (m, 2 H), 7,76 - 7,85 (m, 2 H), 8,34 (dd, 1 H),8,82 (dd, 1 H).
Exemplo 3: (6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenóxi}piridin-3-il)metanol
A uma solução do composto preparado no Exemplo 2 (438 mg) em tetraidrofurano(10 mL) adicionou-se 0,99M solução de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno (2,2 mL) a -78°C sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi aquecido à temperatura ambiente eagitada por 2 horas à temperatura ambiente. À mistura reacional adicionou-se água e umasolução saturada aquosa de sulfato de sódio. O insolúvel foi removido por filtração, e o fil-trado foi concentrado para dar o composto título (381 mg) que tem os seguintes dados físicos.
TLC: Rf 0,10 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,83- 1,93 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,45- 2,55 (m, 4 H), 3,00 -3,13 (m, 4 H), 4,71 (s, 2 H), 7,00 (dd, 1 H), 7,22 - 7,29 (m, 2 H), 7,74 - 7,79 (m, 2 H), 7,81(dd, 1 H), 8,19 (dd, 1 H).
Exemplo 4: 6-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]fenóxi}nicotinealdeído
A uma solução do composto preparado no Exemplo 3 (380 mg) em dimetil sulfóxido(10 mL) e acetato de etila (10 mL) adicionou-se trietilamina (8751,1L) e complexo trióxido deenxofre -piridina (500 mg) sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada por 1hora à temperatura ambiente. À mistura reacional adicionou-se água, e extraiu-se com ace-tato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de só-dio anidro, e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (acetato de etila:metanol = 1:0-*10: 1) para dar o composto título (353 mg) que temos seguintes dados físicos.
TLC: Rf 0,26 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 2,30 (s, 3 H), 2,46 - 2,58 (m, 4 H), 3,02 - 3,17 (m, 4 H), 7,13 (dt,1 H), 7,30 - 7,37 (m, 2 H), 7,79 - 7,87 (m, 2 H), 8,25 (dd, 1 H), 8,62 (dd, 1 H), 10,03 (d, 1 H).
Exemplo 5: 4-[(3-fluorfenil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
A uma solução de 1-(t-butoxicarbonil)-4-piperidona (26,7 g) em dicloroetano (135mL) adicionou-se 4-fluoranilina (14,2 mL), ácido acético (9,2 mL) e triacetoxiboroidreto desódio (39,8 g). A mistura reacional foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. À misturareacional adicionou-se uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e extraiu-secom diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfatode sódio anidro, e concentrada. Os cristais obtidos foram lavados com t-butil metil éter: he-xano = 1:4, secos para dar o composto título (31,1 g) que tem os seguintes dados físicos.
TLC: Rf 0,61 (acetato de etila: hexano = 1:2);1H-RMN(CDCI3):81,25-1,41 (m, 2 Η), 1,47 (s, 9 Η), 1,98 - 2,08 (m, 2 Η), 2,86 - 2,99(m, 2 3H), 3,32 - 3,44 (m, 1 H), 3,97 - 4,13 (m, 2 H), 6,25- 6,41 (m, 3 H), 7,04 - 7,13 (m, 1 H).
Exemplo 6: 4-{(3-fluorfenil) [(6-metilpiridin-3-il) carbamoil] amino} piperidina-1-carboxilato de terc-butila
A uma solução de ácido 6-metilnicotínico (14,7 g) em tolueno (110 mL) adicionou-setrietilamina (14,9 mL). A mistura reacional foi aquecida a 105°C, e agitada. Então a essasolução adicionou-se azida de difenilfósforo (29,4 g). A mistura reacional foi agitada por 15minutos a mesma temperatura e deixada em repouso até que a temperatura interna caiu a45°C. À mistura adicionou-se o composto preparado no Exemplo 5 (21,0 g). A mistura reaci-onal foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Então, um precipitado foi coletado apartir da mistura reacional. Os cristais obtidos foram lavados com acetato de etila, secospara dar o composto título (1216 g) que tem os seguintes dados físicos.
TLC: Rf 0,51 (metanokclorofórmio = 1:9);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,18 - 1,35 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 1,80 - 1,91 (m, 2 H), 2,47 (s,3 H), 2,72 - 2,90 (m, 2 H), 4,08 - 4,23 (m, 2 H), 4,60 - 4,72 (m, 1 H), 5,79 (s, 1 H), 6,95- 7,00(m, I H), 7,03- 7,08 (m, 2 H), 7,19 - 7,27 (m, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 8,12(d, 1 H).
Exemplo 7: diidrocloreto de 1-(3-fluorfenil)-3-(6-metilpiridin-3-il)-1-piperidin-4-iluréia
A uma solução do composto preparado no Exemplo 6 (12,6 g) em acetato de etila(10 mL) adicionou-se cloreto de hidrogênio 4N em acetato de etila (50 mL). A mistura reaci-onal foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada paradar o composto título (11,6 g) que tem os seguintes dados físicos.
TLC: Rf 0,18 (diclorometano: metanokamônia aquosa = 90:10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,63- 1,81 (m, 2 H), 2,11- 2,22 (m, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 3,07 -3,21 (m, 2 H), 3,39 - 3,50 (m, 2 H), 4,61-4,73 (m, 1 H), 7,18- 7,24 (m, 2 H), 7,27 - 7,34 (m, 1H), 7,54 - 7,63 (m, I H), 7,75 (d, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 8,98 (d, 1 H).
Exemplo 8: N-(3-fluorfenil) -N-{1-[(6-{4-[(4-metil-1-piperazinil) sulfonil] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia
<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma solução do composto preparado no Exemplo 7 (111 mg) e o composto pre-parado no Exemplo 4 (100 mg) em dimetilformamida (7 mL) adicionou-se ácido acético(19/vL), trietilamina (77/vL) e triacetoxiboroidreto de sódio (117 mg). A mistura reacional foiagitada por 1 dia à temperatura ambiente. À mistura reacional adicionou-se uma soluçãosaturada aquosa de bicarbonato de sódio, e extraiu-se com acetato de etila. A camada or-gânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada.O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de eti-la:metanol = 10: 1-diclorometano:metanol = 10: 1) para dar o composto da presente inven-ção (151 mg) que tem os seguintes dados físicos.
TLC: Rf 0,34 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,33- 1,51 (m, 2 H), 1,79 - 1,92 (m, 2 H), 2,09 - 2,22 (m, 2 H),2,28 (s, 3 H), 2,43- 2,54 (m, 7 H), 2,83- 2,95 (m, 2 H), 2,99 - 3,13 (m, 4 H), 3,44 (s, 2 H), 4,47- 4,62 (m, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 6,99 (dt, 1 H), 7,03- 7,10 (m, 2 H), 7,17 - 7,29 (m,3 H), 7,50 (td, 1 H), 7,67 (dd, 1 H), 7,72 - 7,80 (m, 3 H), 8,05 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H).
Exemplos 8(1)- 8(17):
O procedimento similar àquele do Exemplo 8 foi realizado usando-se o compostopreparado no Exemplo 7 ou um composto amina correspondente, e um composto aldeídocorrespondente em lugar do composto preparado no Exemplo 4, se necessário, seguido porconversão a cloridrato por meio usual, para se obter o seguinte composto da presente in-venção.
Exemplo 8(1): diidrocloreto de 4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil) amino] car-bonil}amino)-1-piperidinil.]metil}-2-piridinil)óxi]-N-(2-metoxietil)benzenosulfonamida<formula>formula see original document page 64</formula>
TLC: Rf 0,19 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,68 - 1,90 (m, 2 H), 2,14 - 2,27 (m, 2 H), 2,68 (s, 3 H), 3,06 (t,2 H), 3,15- 3,28 (m, 5 H), 3,39 (t, 2 H), 3,49 - 3,61 (m, 2 H), 4,32 (s, 2 H), 4,63- 4,77 (m, 1 H),7,14 - 7,23 (m, 3 H), 7,25- 7,35 (m, 3 H), 7,52 - 7,62 (m, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,87 - 7,93 (m, 2H), 8,01 (dd, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 8,33 (dd, 1 H), 8,97 (dd, 1 H).
Exemplo 8(2): diidrocloreto de N-(3-fluorfenil)-N'-(6-metil-3-piridinil)-N-[1-({6-[4-(4-morfolinilsulfonil)fenóxi]-3-piridinil}metil)-4-piperidinil]uréia<formula>formula see original document page 65</formula>
TLC: Rf 0,26 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CD3OD): Í1.71- 1,91 (m, 2 H), 2,14 - 2,27 (m, 2 H), 2,68 (s, 3 H), 2,95-3,03 (m, 4 H), 3,15- 3,29 (m, 2 H), 3,50 - 3,61 (m, 2 H), 3,67 - 3,76 (m, 4 H), 4,33 (s, 2 H),4,62 - 4,78 (m, 1 H), 7,15- 7,24 (m, 3 H), 7,25- 7,35 (m, 1 H), 7,35- 7,42 (m, 2 H), 7,52 - 7,62(m, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,79 - 7,86 (m, 2 H), 8,04 (dd, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,30 - 8,37 (m, 1H), 8,97 (t, 1H).
Exemplo 8(3): N-(1-{[6-(4-cianofenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)-N-(3-fluorfeniN'-(6 -metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,30 (metanokdiclorometano = 1:19);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,33- 1,51 (m, 211), 1,79 - 1,91 (m, 2 H), 2,09 - 2,22 (m, 2 H),2,47 (s, 3 H), 2,82 - 2,94 (m, 2 H), 3,44 (s, 2 H), 4,47 - 4,61 (m, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 6,93 (dd,1 H), 6,96 - 7,02 (m, 1 H), 7,03- 7,09 (m, 2 H), 7,18 - 7,28 (m, 3 H), 7,46 - 7,55 (m, 1 H),7,63- 7,71 (m, 3 H), 7,77 (dd, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H).
Exemplo 8(4): N-(3-fluorfenil)-N'-(6-metil-3-piridinil)-N-[1-({6-[4-(1H-tetrazol-5-il) fe-nóxi]-3-piridinil}metil)-4-piperidinil]uréia
TLC: Rf 0,38 (metanohdiclorometano = 1:4);
1H-RMN (d6-DMSO): δ 1,20 - 1,39 (m, 2 H), 1,72 - 1,85 (m, 2 H), 2,11- 2,24 (m, 2H), 2,34 (s, 311), 2,81- 2,95 (m, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 4,23- 4,39 (m, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 6,99 -7,10 (m, 3 H), 7,13- 7,33 (m, 4 H), 7,45- 7,54 (m, 1 H), 7,60 - 7,66 (m, 211), 7,75 (dd, 1 H),7,98.- 8,05 (m, 3 H), 8,37 (d. 1 H).
Exemplo 8(5): 4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-1 -piperidinil]metil}-2-piridinil)óxi]-N-1H-tetrazol-5-ilbenzamida
TLC: Rf 0,56 (água: metanol:diclorometano = 6:30:70);
1H-RMN (d6-DMSO): δ 1,16 - 1,33 (m, 2 H), 1,70 - 1,81 (m, 2 H), 1,96 - 2,10 (m, 2H), 2,34 (s, 3 H), 2,75- 2,85 (m, 2 H), 3,32 (s, 2 H), 4,20 - 4,35 (m, 1 H), 7,01- 7,32 (m, 8 H),7,45- 7,54 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,64 (dd, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 7,98 - 8,11 (m, 3 H), 8,37 (d,1 H), 11,02 (s, 1 H).
Exemplo 8(6): N-[1-({6-[(2,2-dióxido-1H-2,1,3-benzotiadiaziin-6-il) óxi]-3-piridinil)metil)-4-piperidínil]-N-(3-fluorfenil)-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,10 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 80:17:3);1H-RMN (CD3OD): δ 1,40-1,60 (m, 2Η), 1,90-2,05 (m, 2Η), 2,30-2,45 (m, 211), 2,43(s, 3Η), 3,00-3,10 (m, 2Η), 3,64 (s, 3Η), 4,50 (m, 1Η), 6,87 (d, 1Η), 6,95 (d, 1H), 7,11-7,24(m, 5H), 7,51 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,68-7,77 (m, 5H), 8,03 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,46 (s,1H).
Exemplo 8(7): N,N'-di(4-clorofenil)-N-[1-({6-[4-(metilsulfonil)fenóxi]-3-piridinil}metil)^4-piperidinil]uréia
TLC: Rf 0,60 (acetato de etila:metanol = 95:5);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,29 - 1,45 (m, 2 H), 1,77 - 1,88 (m, 2 H), 2,08 - 2,21 (m, 211),2,82 - 2,92 (m, 2 H), 3,06 (s, 3 11), 3,43 (s, 2 H), 4,47 - 4,59 (m, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 6,95 (d,1 H), 7,14 - 7,21 (m, 6 H), 7,28 (d, 2 H), 7,48 (d, 2 H), 7,68 (dd, 1 H), 7,95 (d, 2 H), 8,05 (d, 1H).
Exemplo 8(8): N-{4-[(5-{[4-((4-clorofenil) {[(4-clorofenil) amino] carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}-2-piridinil) óxi]fenil}metanosulfonamida
TLC: Rf 0,49 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,30-1,50 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,45 (s, 211), 4,40 (m, 1H), 6,90 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, 2H),7,170-7,31 (m, 8H), 7,51 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,99 (d, 1H).
Exemplo 8(9): N-{1 -[(6-{4-[(4-acetil-1 -piperazinil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N-(3-fluorfenil)-N'-(6 -metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,65 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN(CDCI3):81,33-1,51(m,2H),1,80-1,91 (m, 2 H), 2,04 - 2,07 (m, 3 H), 2,09 -2,23 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,82 - 2,94 (m, 2 H), 2,97 - 3,09 (m, 4 H), 3,45 (s, 2 H), 3,52 -3,60 (m, 2 H), 3,67 - 3,75 (m, 2 H), 4,48 - 4,61 (m, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 6,99 (dt,11 H), 7,02 - 7,09 (m, 2 H), 7,18 - 7,29 (m, 3 H), 7,50 (td, 1 H), 7,69 (dd, 1 14), 7,71-7,80 (m, 3 H), 8,07 (d, 1 H), 8,12 (d, 1H).
Exemplo 8(10): N-(4-{[5-({4-[(anilinocarbonil)(fenil)amino]piperidin-1-il}metil)piridin-2-il]óxi}fenil)metanosulfonamida
TLC: Rf 0,56 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,62-1,80 (m, 2H), 2,15-2,24 (m, 211), 2,97 (s, 3H), 3,12-3,23(m, 2H), 3,49-3,57 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,68 (m, 1H), 6,97-7,14 (m, 5H), 7,18-7,22 (m, 4H),7,28-7,38 (m, 411), 7,48-7,60 (m, 3H), 7,89 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H).
Exemplo 8(11): N-(3-fluorfenil)-N46-metil-3-piridinil)-N-(1-{[6-(4-nitrofenóxi)-3-piridimetil}-4-piperidinil)uréia
TLC: Rf 0,52 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,34 - 1,52 (m, 2 H), 1,81- 1,91 (m, 2 H), 2,10 - 2,23 (m, 2 H),2,47 (s, 3 H), 2,84 - 2,94 (m, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 4,48 - 4,62 (m,1H), 5,78 (s,1H), 6,94-7,09(m,4H), 7,18-7,27 (m,3H), 7,46-7,55 (m,1H), 7,66-7,80 (m,2H), 8,07(d,1H), 8,12(d,1H), 8,21-8,31 (m, 2 Η).
Exemplo 8(12): N-(3-fluorfenil)-N'-(6-metil-3^iridinil)-N-{1-[(6-{4-[(4-oxo-1-piperidinil)sulfonil] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}uréia
<formula>formula see original document page 67</formula>
TLC: Rf 0,48 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,32 - 1,51 (m, 2 H), 1,78 - 1,93 (m, 2 H), 2,08 - 2,22 (m, 2 H),2,47 (s, 3 H), 2,51- 2,61 (m, 4 H), 2,82 - 2,94 (m, 2 H), 3,35- 3,49 (m, 6 H), 4,46 - 4,62 (m, 1H), 5,78 (s, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,99 (dt, 1 H), 7,02 - 7,09 (m, 2 H), 7,18 - 7,30 (m, 3 H), 7,50(td, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 7,73- 7,84 (m, 3 H), 8,06 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H).
Exemplo 8(13): (3-fluorfenil){1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil} carbamato de fenila
TLC: Rf 0,58 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa - 90:13:2);1H-RMN (CDCI3): δ 1,46 - 1,62 (m, 2 H), 1,85- 1,95 (m, 2 H), 2,05- 2,16 (m, 2 H),2,84 - 2,93 (m, 2 H), 3,01 (s, 3 H), 3,41 (s, 2 H), 4,27 (tt, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,86 (dd, 1 H),6,94 (dt, 1 H), 6,99 - 7,19 (m, 7 H), 7,21- 7,41 (m, 5 H), 7,63 (dd, 1 H), 8,01 (dd, 1 H).
Exemplo 8(14): fenil{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-15 pipe-ridinil}fenilcarbamato
<formula>formula see original document page 67</formula>
TLC: Rf 0,59 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);1H-RMN(CDCI3):61,46-1,64(m,2H),1,85-1,95(m,2H),2,05-2,16(m,2H),2,83-2,92 (m,2 H), 3,00 (s, 3 H), 3,40 (s, 2 H), 4,28 (tt, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,98 - 7,43 (m, 14H), 7,62 (dd, 1 H), 8,00 (d, 1 H).
Exemplo 8(15): 2-(3-fluorfenil)-N-(6-metil-3-piridinil)-2-{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}acetamidaTLC: Rf 0,35 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,05- 1,44 (m, 3 Η), 1,84 - 2,20 (m, 4 Η), 2,49 (s, 3 Η), 2,73-2,92 (m, 2 Η), 3,02 (s, 3 Η), 3,08 (d, 1 Η), 3,43 (s, 2 Η), 6,88 (d, 1 Η), 6,93- 7,01 (m, I Η),7,07 - 7,16 (m, 5 Η), 7,22 - 7,33 (m, 4 Η), 7,47 (brs, 1 Η), 7,66 (dd, 1 Η), 7,99 - 8,06 (m, 2 Η),5 8,36 (d, 1 Η).
Exemplo 8(16): 2-(3-fluorfenil)-N-(6-metil-3-piridinil)-2-[1-({6-[4-(metilsulfonil)fenóxi]-3-piridinil}metil)-4-piperidinil] acetamida
TLC: Rf 0,38 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,05- 1,46 (m, 3 H), 1,85- 2,23 (m, 4 H), 2,49 (s, 3 H), 2,74 -2,92 (m, 2 H), 3,05- 3,12 (m, 4 H), 3,45 (s, 2 H), 6,93- 7,02 (m, 2 H), 7,07 - 7,16 (m, 3 H),7,25- 7,45 (m, 4 H), 7,73 (dd, 1 H), 7,92 - 8,04 (m, 4 H), 8,09 (d, 1 H), 8,37 (d, 1 H).
Exemplo 8(17): 2-(3-fluorfenil)-2-{1-[(6-{^[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N-fenilacetamida
TLC: Rf 0,47 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,04 - 1,43 (m, 3 H), 1,83- 2,21 (m, 4 H), 2,72 - 2,91 (m, 2 H),3,02 (s, 3 H), 3,04 (d, 1H), 3,43 (s, 2 H), 6,88 (dd, 1 H), 6,92 - 7,00 (m, 1 H), 7,05- 7,17 (m, 5H), 7,21- 7,33 (m, 5 H), 7,43- 7,50 (m, 2 H), 7,66 (dd, 1 H), 8,04 (d, 1 H).
Exemplo 9: N-(4-{[5-({4-[(anilinocarbonil) (fenil)amino]-1-oxido-1-piperidinil}metil)-2-piridinil]óxi}fenil)metanosulfonamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma solução do composto preparado no Exemplo 8(10) (361 mg) em clorofórmio(6,1 mL) adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (116 mg) em banho de gelo. A mistura rea-cional foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. Λ mistura reacional adicionou-se umasolução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e extraiu-se com acetato de etila. A ca-mada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concen-trada. O resíduo obtido foi lavado com clorofórmio e metanol, seco para dar o composto dapresente invenção (194 mg) que tem os seguintes dados físicos.
1H-RMN (d6-DMSO): δ 1,60-1,80 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H),2,96 (s, 3H), 3,30-3,50 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,10-7,30 (m,10H), 7,41-7,49 (m, 3H), 7,94 (d, 1H), 8,14 (m, 1H).
Exemplo 10: N-(3-fluorfenil) N-{1-[(6-{4-[(4-hidróxi-1-piperidinil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}N,-(6-mettl-3-piridinil)uréia<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução do composto preparado no Exemplo 8(12) (127 mg) em tetraidrofu-rano (5 mL) e metanol (0,5 ml_) adicionou-se boroidreto de sódio (7 mg). A mistura reacionalfoi agitada por 15 minutos à temperatura ambiente. À mistura reacional adicionou-se umaolução saturada aquòsa de bicarbonato de sódio, e extraiu-se com acetato de etila. a ca-mada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e con-centrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetatode etila:metanol = 15:1 -> 10:1 -> diclorometano: metanol = 9:1) para dar o composto dapresente invenção (106 mg) que tem os seguintes dados físicos.
TLC: Rf 0,45 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): M,33- 1,51 (m, 3 H), 1,53- 1,75 (m, 2 H), 1,79 - 2,02 (m, 4 H), 2,08- 2,22 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,81- 2,95 (m, 4 H), 3,30 - 3,41 (m, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 3,73-3,83 (m, 1 H), 4,47 - 4,61 (m, I H), 5,77 (s, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,99 (dt, 1 H), 7,02 - 7,10 (m,2 H), 7,16 - 7,31 (m, 3 H), 7,50 (td, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 7,72 - 7,81 (m, 3 H), 8,07 (d, 1 H),8,11 (d, 1 H).
Exemplo 11: 1-(1-{[6-(4-aminofenóxi)piridin-3-il]metil} piperidin-4-il)-1-(3-fluorfenil)-3-(6-metilpiridin-3-il)uréia
A uma solução do composto preparado no Exemplo 8(11) (611 mg) em etanol (20mL) adicionou-se 10% de paládio em carbono (50% úmido) (80 mg). A mistura reacional foiagitada por 3,5 horas sob atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional foi passada atravésde Celite (nome comercial), e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel (metanol:diclorometano = 1:49) para dar o compostoda presente invenção (526 mg) que tem os seguintes dados físicos.
TLC: Rf 0,33 (metanokdiclorometano =1:19);
1H-RMN (CDCI3): 61,31- 1,49 (m, 2 H), 1,78 - 1,89 (m, 2 H), 2,04 - 2,18 (m, 2 H),2,46 (s, 3 H), 2,81- 2,93 (m, 2 H), 3,38 (s, 2 H), 3,61 (brs, 2 H), 4,46 - 4,58 (m, 1 H), 5,77 (s,1 H), 6,67 - 6,77 (m, 3 H), 6,89 - 7,07 (m, 5 H), 7,17 - 7,25 (m, 1 H), 7,45- 7,56 (m, 2 H), 7,78(dd, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H).
Exemplo 12: N-(1-{[6-(4-{[(dimetilamino) sulfonil] amino} fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil) N-(3-fluorfenil)-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia
A uma solução do composto preparado no Exemplo 11 (393 mg) em diclorometano(10 mL) adicionou-se trietilamina (0,31 mL) e Ν,Ν-dimetilcloreto de sulfamoíla (160 mg). Amistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foilavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, água e salmoura, secasobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por croma-tografia de coluna em sílica gel (metanokdiclorometano = 1:49) para dar o composto da pre-sente invenção (98 mg) que tem os seguintes dados físicos.TLC: Rf 0,60 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,30 - 1,50 (m, 2 H), 1,78 - 1,90 (m, 2 H), 2,06 - 2,20 (m, 2 H),2,47 (s, 3 H), 2,81- 2,94 (m, 8 H), 3,41 (s, 2 H), 4,47 - 4,62 (m, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 6,37 (s, 1H), 6,83 (d, 1 H), 6,95- 7,11 (m, 5 H), 7,17 - 7,28 (m, 3 H), 7,45- 7,54 (m, 1 H), 7,57 - 7,65(m, 1 H), 7,77 (dd. 1 H), 8,01 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H).
Exemplos 12(1)-12(3):
O procedimento similar àquele do Exemplo 12 foi realizado usando-se um corres-pondente sulfonil cloreto em lugar de Ν,Ν-dimetilcloreto de sulfamoíla para se obter o se-guinte composto da presente invenção.
Exemplo 12(1): N-(3-fluorfenil) N-(1-{[6-(4-{[(metilamino) sulfonil]amino}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,31 (metanokdiclorometano =1:19);
1H-RMN (CDCI3): & 1,32 - 1,49 (m, 2 H), 1,79 - 1,89 (m, 2 H), 2,07 - 2,19 (m, 2 H),2.46 (s, 3H), 2,75 (s, 3 H), 2,83- 2,92 (m, 2 H), 3,41 (s, 2 H), 4,46 - 4,59 (m, 2 H), 5,78 (s, 1H), 6,58 (s, 1 H), 6,85 (dd, I H), 6,96 - 7,01 (m, 1 H), 7,03- 7,12 (m, 4 H), 7,18 - 7,26 (m, 3 H),7,45- 7,54 (m, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H).
Exemplo 12(2): N-{1-[(6-{4-[(aminosulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N-(3-fluorfenil)-N'-(6-metil-3-piridinil)uréiaTLC: Rf 0,41 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN(CDCI3):81,32-1,50(m,2H),1,77-1,89 (m, 2 H), 2,05- 2,19 (m, 2 H), 2,46 (s, 3H), 2,80 - 2,93 (m, 2 H), 3,40 (s, 2 H), 4,43- 4,58 (m, 1 H), 4,96 (brs, 2 H), 5,79 (s, 1 H), 6,86(d, 1 H), 6,95- 7,01 (m, 1 H), 7,02 - 7,10 (m, 4 H), 7,16 - 7,27 (m, 3 H), 7,44 - 7,53 (m, 1 H),7,61 (dd, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H).
Exemplo 12(3): N-{4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}-2-piridinil)óxi]fenil}-2-(4-morfolinil)etanosulfonamidaTLC: Rf 0,49 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,33- 1,49 (m, 2 H), 1,79 - 1,90 (m, 2 H), 2,07 - 2,19 (m, 2 H),2.47 (s, 3 H), 2,49 - 2,55 (m, 4 H), 2,83- 2,95 (m, 4 H), 3,26 (t, 2 H), 3,41 (s, 2 H), 3,68 - 3,76(m, 4 H), 4,46 - 4,60 (m, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 6,85 (dd, 1 H), 6,96 - 7,01 (m, 1 H), 7,03- 7,13(m, 4 Η), 7,18 - 7,27 (m, 4 Η), 7,45- 7,55 (m, 1 Η), 7,61 (dd, 1 Η), 7,77 (dd, 1 Η), 8,01 (d, 1Η), 8,11 (d, 1 Η).
Exemplo 13: N-(3-fluorfenil)-N-(1-{[6-(4-{[(metilamino) carbonotioil]amino}fenóxi)-3-piridinilJmetilJ^-piperidiniO-N^íe-metil-S-piridiniOuréia
A uma solução do composto preparado no Exemplo 11 (154 mg) em tetraidrofurano(5 mL) adicionou-se isotiocianato de metila (24 mg). A mistura reacional foi refluxada por 6horas, então concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (metanol:diclorometano = 1:49) para dar o composto da presente invenção (140mg) que tem os seguintes dados físicos.
TLC: Rf 0,58 (diclorometano:metanol = 9:1);1H-RMN (CDCI3): δ 1,33- 1,50 (m, 2 H), 1,80 - 1,89 (m, 2 H), 2,09 - 2,20 (m, 2 H),2,47 (s, 3 H), 2,83- 2,93 (m, 2 H), 3,14 (d, 3 H), 3,42 (s, 2 H), 4,47 - 4,60 (m, 1 H), 5,77 (s, 1H), 6,03 (d, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 6,96 - 7,02 (m, 1 H), 7,03- 7,08 (m, 2 H), 7,15- 7,26 (m, 5 H),7,45- 7,56 (m, 2 H), 7,65 (dd, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H).
Exemplo 13(1): N-(3-fluorfenil) -N1-^metiI-S-PiridiniI) -N-{1-[(6-{4-[({[2-(4-morfolinil)etil]amino}carbonotioil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}uréia
O procedimento similar àquele do Exemplo 13 foi realizado usando-se isocianato de2-(4-morfolino)etila em lugar de isotiocianato de metila para se obter o composto da pre-sente invenção que tem os seguintes dados físicos.
TLC: Rf 0,50 (diclorometano:metanol = 9:1);1H-RMN(CDCI3): δ 1,33-1,50 (m, 2 H), 1,78- 1,90 (m, 2 H), 2,08 - 2,20 (m, 2 H), 2,36- 2,44 (m, 4 H), 2,46 (s, 3 H), 2,54 (t, 2 H), 2,83- 2,92 (m, 2 H), 3,42 (s, 2 H), 3,51-3,60 (m, 4H), 3,63- 3,74 (m, 2 H), 4,47 - 4,59 (m, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 6,88 - 7,08 (m, 5 H), 7,16 - 7,27(m, 5 H), 7,46 - 7,60 (m, 2 H), 7,64 (dd, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H).
Exemplo 14: carbamato de benzil[({4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}-2-2 0 piridinil)óxi]fenil amino) sulfonil]
A uma solução de isocianato de clorosulfonila (75 pL) em diclorometano (2mL) adi-cionou-se álcool benzílico (89 pL) sob atmosfera de argônio em banho de gelo. A misturareacional foi agitada por 1,5 horas. A um mistura adicionou-se o composto preparado noExemplo 11 (430 mg) e trietilamina (904 pL), e a mistura foi agitada durante a noite. À mistu-ra reacional adicionou-se uma solução saturada aquosa de amônio cloreto, e extraiu-se comdiclorometano. a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésioanidro, e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílicagel (acetato de etila-acetato de etila:metanol = 5:1) para dar o composto da presente inven-ção (446 mg) que tem os seguintes dados físicos.
TLC: Rf 0,44 (diclorometano:metanol = 10:1);
1H-RMN (de-DMSO): δ 1,20-1,40 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 211), 2,20-2,40 (m, 2H),2,34 (s, 3Η), 2,85-2,95 (m, 2Η), 3,56 (brd, 2Η), 4,33 (m, 1Η), 5,04 (s, 211), 6,93 (d, 1H),6,99-7,18 (m, 8H), 7,25-7,33 (m, 711), 7,49 (m, 1H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,98(brd, 1H), 8,37 (d, 1H).
Exemplo 14(1): N-[1-({6-[4-(4,4-dióxido-2-oxo-1,4,3,5-oxatiadiazepan-5-il)fenóxi]-3-piridinil}metil)-4-piperidinil] N-(3-fluorfenil)-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia
<formula>formula see original document page 72</formula>
O procedimento similar àquele do Exemplo 14 foi realizado usando-se 2-cloroetanolem lugar de álcool benzílico para se obter o composto título que tem os seguintes dadosfísicos.
TLC: Rf 0,40 (diclorometano:metanol = 10:1);
1H-RMN (d6-DMSO): δ 1,10-1,30 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H),2,34 (s, 3H), 2,70-2,90 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,87 (t, 2H),4,25 (m, 1H), 4,31 (t, 2H), 6,93 (d,1H), 7,05-7,20 (m, 7H), 7,28 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H),7,96 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,89 (brd, 1H).
Exemplos 15(1)- 15(11):
O procedimento similar àquele do Exemplo 8 foi realizado usando-se o compostopreparado no Exemplo 7 ou um composto amina correspondente, e um composto aldeídocorrespondente em lugar do composto preparado no Exemplo 4 para se obter o seguintecomposto da presente invenção.
Exemplo 15(1): 4-[(5-{[4-((3-fIuorfenil) {[(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}-2-piridinil)óxi]-N-(2-hidroxietil)benzenosulfonamida
<formula>formula see original document page 72</formula>
tlc: rf 0,42 (diclorometano:metanol =9:1);1H-RMN (CDCI3): δ 1,33- 1,51 (m, 2 Η), 1,79 - 1,92 (m, 2 Η), 2,08 - 2,23 (m, 2 Η),2,47 (s, 3 Η), 2,82 - 2,95 (m, 2 Η), 3,08 - 3,18 (m, 2 Η), 3,44 (s, 2 Η), 3,72 (t, 2 Η), 4,47 - 4,61(m, 1 Η), 4,89 (t, 1 Η), 5,78 (s, 1 Η), 6,94 (d, 1 Η), 6,99 (dt, 1 Η), 7,03- 7,10 (m, 2 Η), 7,17 -7,29 (m, 3 Η), 7,45- 7,55 (m, 1 Η), 7,68 (dd, 1 Η), 7,77 (dd, 1 Η), 7,84 - 7,91 (m, 2 Η), 8,05(d, 1 Η), 8,11 (d, 1 Η).
Exemplo 15(2): N-[1-({6-[4-(1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il) fenóxi]-3-piridinil} me-til)-4-piperidinil]-N-(3-fluorfenil)-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,40 (diclorometano:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,40-1,50 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,43(s, 3H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,43 (m, 1H),6,92 (d, 1H), 7,08-7,18 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,39-7,54 (m, 3H), 7,68 (dd, 1H), 7,76 (dd,1H), 8,02 (d, 1H), 8,32 (d, 1H).
Exemplo 15(3): N-(3-fluorfenil)-N-[1-({6-[4-(6-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)fenóxi]-3-piridinil}metil)-4-piperidinil]-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,44 (diclorometano:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,35-1,50 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,43(s, 3H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 4,40 (m, 1H),6,92 (d, 1H), 7,08-7,18 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,39-7,56 (m, 3H), 7,68 (dd, 1H), 7,76 (dd,1H), 8,01 (d, 1H), 8,32 (d, 1H).
Exemplo 15(4): N-(3-fluorfenil)-N-{1-[(6-{4-[6-(2-metoxietil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N'-(6-metil-3-piridinil)uréTLC: Rf 0,45 (diclorometano:metanol =10:1);
1H-RMN (CD3OD): 61,35-1,50 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,43(s, 3H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,70-3,80 (m,4H), 4,40 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,08-7,18 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,40-7,53 (m, 3H), 7,68 (dd,1H), 7,76 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,32 (d, 1H).
Exemplo 15(5): 2-hidróxi-N-{1-[(6-{4-[(metilsulfonil) amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-píperidínil}-N,2-difenilacetamida
TLC: Rf 0,59 (diclorometano.metanol = 9:1);1H-RMN (CDCI3): δ 1,23- 1,42 (m, 2Η), 1,68 - 1,80 (m, 2Η), 2,03- 2,20 (m, 2Η), 2,77- 2,88 (m, 2Η), 3,01 (s, 3Η), 3,38 (s, 2Η), 4,50 (d, 1Η), 4,57 - 4,69 (m, 1H), 4,75 (d, 1H), 6,13-6,18 (m, 1H), 6,45 (bars, 1H), 6,76 - 6,86 (m, 31-1), 6,96 - 7,03 (m, 1H), 7,07 - 7,28 (m, 8H),7,29 - 7,36 (m, 1H), 7,38 - 7,45 (m, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H).
Exemplo 15(6): 4-[(5-[4-((3-fluorfenil) {[(6-metil-3-piridinil) amino] carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}-2-piridinil)óxi] N-(2-hidróxi-2-metilpropil)benzenosulfonamida
TLC: Rf 0,20 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,25 (s, 6 H), 1,30 - 1,51 (m, 2 H), 1,79 - 1,91 (m, 2 H), 2,09 -2,22 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,83- 2,95 (m, 4 H), 3,44 (s, 2 H), 4,48 - 4,61 (m, 1 H), 4,82 (t, 1H), 5,78 (s, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,99 (dt, 1 H), 7,02 - 7,10 (m, 2 H), 7,17 - 7,29 (m, 3 H), 7,45-7,55 (m, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,82 - 7,90 (m, 2 H), 8,06 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H).
Exemplo 15(7): N-(3-fluorfenil)-2-hidróxi-N-{1-[(6-{4-[(metilsulfonil) amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-2-fenilacetamida
TLC: Rf 0,30 (diclorometano:metanol = 19:1);
1H-RMN (CDCI3): M.20 - 1,41 (m, 2 H), 1,67 - 1,79 (m, 2 H), 2,05- 2,18 (m, 2 H),2,77 - 2,90 (m, 2 H), 3,01 (s, 3 H), 3,39 (s, 2 H), 4,41- 4,53 (m, 1 H), 4,57 - 4,69 (m, 1 H),4,72 - 4,79 (m, 1 H), 5,77 - 5,98 (m, 1 H), 6,41 (brs, 1 H), 6,76 - 7,44 (m, 13 H), 7,59 (dd, 1H), 7,98 (d, 1 H).
Exemplo 15(8): 4-[(5-[4-((3-fluorfenil) {[(6-metil-3-piridinil) amino]carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}-2-piridinil)óxi]-N-(3-metoxipropil)benzenosulfonamida
<formula>formula see original document page 74</formula>
TLC: Rf 0,28 (acetato de etila:metanol = 9:1);1H-RMN (CDCI3): δ 1,32 - 1,51 (m, 2 Η), 1,69 - 1,80 (m, 2 Η), 1,80 - 1,92 (m, 2 Η),2,07 - 2,23 (m, 2 Η), 2,47 (s, 3 Η), 2,82 - 2,94 (m, 2 Η), 3,11 (q, 2 Η), 3,30 (s, 3 Η), 3,37 -3,48 (m, 4 Η), 4,47 - 4,62 (m, 1 Η), 5,11 (t, 1 Η), 5,78 (s, 1 Η), 6,93 (d, 1 Η), 6,99 (dt, 1 Η),7,02 - 7,10 (m, 2 Η), 7,16 - 7,30 (m, 3 Η), 7,44 - 7,56 (m, 1 Η), 7,68 (dd, 1 Η), 7,77 (dd, 1 Η),7,82 - 7,91 (m, 2 Η), 8,06 (d, 1 Η), 8,11 (d, 1 Η).
Exemplo 15(9): N-(3-fluorfenil)-N-{1-[(6-{4-[(2-hidroxietil) sulfonil] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia<formula>formula see original document page 75</formula>
TLC: Rf 0,53 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);1H-RMN(CDCI3):81,33-1,50 (m, 2 H) 1,80- 1,90 (m, 2 H) 2,10 - 2,21 (m, 2 H) 2,46(s, 3H) 2,81- 2,96 (m, 3 H) 3,32 - 3,38 (m, 2 H) 3,44 (s, 2 H) 3,99 - 4,06 (m, 2H), 4,54 (tt, 1H),5,78 (s, 1 H) 6,93- 7,09 (m, 4 H) 7,18 - 7,26 (m, 1 H) 7,30 (d, 2 H) 7,50 (dt, 1 H) 7,70 (dd, 1H) 7,77 (dd, 1 H) 7,93 (d, 2 H) 8,06 (d, 1 H) 8,11 (d, 1 H).
Exemplo 15(10): N-{4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil} ami-no)-1-piperidinil]metil}-2-piridinil)óxi]fenil}ciclopropanosulfonamida
TLC: Rf 0,62 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,93- 1,02 (m, 2 H), 1,14 - 1,22 (m, 2 H), 1,33- 1,49 (m, 2 H),1,79 - 1,89 (m, 2 H), 2,07 - 2,19 (m, 2 H), 2,42 - 2,54 (m, 4 H), 2,82 - 2,93 (m,2H), 3,41 (s, 2H), 4,46 - 4,60 (m, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,96 - 7,01 (m, 1 H), 7,02 -7,12 (m, 4 H), 7,18 - 7,31 (m, 3 H), 7,45- 7,53 (m, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 8,01(d, 1 H), 8,11 (d, 1 H).
Exemplo 15(11): 4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}-2-piridinil)óxi]-N-(3-hidróxi-3-metilbutil)benzenosulfonami^TLC: Rf 0,24 (acetato de etila:metanol = 9:1);
Ή RMN (CDCI3): δ 1,19 (s, 6 Η), 1,32 - 1,52 (m, 2 Η), 1,65 (t, 2 Η), 1,79 - 1,92 (m, 2Η), 2,09 - 2,22 (m, 2 Η), 2,46 (s, 3 Η), 2,82 - 2,94 (m, 2 Η), 3,10 - 3,19 (m, 2 Η), 3,44 (s, 2 Η),4,47 - 4,61 (m, 1 Η), 5,47 (t, 1 Η), 5,78 (s, 1 Η), 6,92 (d, 1 Η), 6,99 (dt, 1 Η), 7,02 - 7,09 (m, 2Η), 7,17 - 7,28 (m, 3 Η), 7,50 (td, 1 Η), 7,67 (dd, 1 Η), 7,77 (dd, 1 Η), 7,83- 7,91 (m, 2 Η),8,05 (d, 1 Η), 8,11 (d, 1 Η).
Exemplos 16(1)-16(138):
O procedimento similar àquele do Exemplo 8 foi realizado usando-se o compostopreparado no Exemplo 7 ou um composto amina correspondente, e um composto aldeídocorrespondente em lugar do composto preparado no Exemplo 4 para se obter o seguintecomposto da presente invenção.
Exemplo 16(1): N-(3-fluorfenil)-N-{1-[(6-{4-[(3-hidroxipropil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,50 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);
1H RMN (CDCI3): b 1,34-1,50 (m, 211), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,10-2.21 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,84-2,93 (m, 2H), 3,21-3,28 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,75 (t, J=6,0Hz, 2H), 4,54 (tt, J=12,0, 4,0 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,92-7,01 (m, 2H), 7,02-7,09 (m, 2H),7,18-7,25 (m, 1H), 7,27 (d, J=9,0 Hz, 211), 7,50 (dt, J=6,5, 8,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=8,5, 2,5Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J=9,0 Hz1 2H), 8,06 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,11 (d,J=2,5 Hz, 1H).
Exemplo 16(2): N-(2-metoxietil)-4-[(5-{[4-((6-metil-3-piridinil){[(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}-2-piridinil)óxi]benzenosulfonamidaTLC: Rf 0,43 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,26-1,44 (m, 2H), 1,79-1,91 (m, 2H), 2,10-2,22 (m, 211), 2,47(s, 3H), 12,66 (s, 311), 2,83-2,92 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, 211), 3,29 (s, 3H), 3,40-3,45 (m,411), 4,50-4,62 (m, 1H), 4,81 (t, J=6,0 Hz1 1H), 5,70 (s, 1H), 6,92 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,05 (d,J=8,2 Hz, 1H), 7,19-7,27 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,66(dd, J=8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H), 8,04 (d, J=2,4 Hz,1H), 8,12 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J=2,6 Hz1 1H).
Exemplo 16(3): N-{1-[(6-{4-[(4-hidróxi-1-piperidinil) sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N,N' -di(6-metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,20 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): b 1,27-1,44 (m, 2H), 1,57-1,74 (m, 211), 1,80-2,01 (m, 4H), 2,10-2.22 (m, 25 211), 2,47 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,82-2,94 (m, 4H), 3,31-3,40 (m, 2H), 3,44 (s,2H), 3,72-3,84 (m, 1H), 4,48-4,66 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 6,93 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,05 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,67(dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,72-7,79 (m, 3H), 8,06 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,6 Hz, 1H),8,40 (d, J=2,6 Hz1 1H).
Exemplo 16(4): 4-[(5-{[4-((4-clorofenil){[(6-metil-3-piridinil)amino] carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}-2-piridinil)óxi]-N-(2-metoxietil)benzenosuifonamidaTLC: Rf 0,35 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CDCI3): b 1,35-1,40 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 211), 2,10-2,20 (m, 211), 2,47
(s, 3H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,14 (q, J =5,4 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,43 (t, J=5,4 Hz, 211), 3,43(s, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 6,92 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,4 Hz11H), 7,17-7,26 (m, 4H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 211), 7,66 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,4,2,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,01 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J=2,9 Hz1 1H).
Exemplo 16(5): N-{1-[(6-{4-[(4-metil-1-piperazinil) sulfonil] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N,N'-di(6-metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,30 (diclorometano:metanol = 85:15);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,28-1,43 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,10-2,21 (m, 2H), 2,28 (s,3H), 2,44-2,53 (m, 7H), 2,66 (s, 3H), 2,83-2,93 (m, 2H), 3,01-3,12 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 4,51-4,63 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 6,91 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H),7,32 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,72-7,79(m, 3H), 8,04 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J=2,0 Hz, 1H).
Exemplo 16(6): 4-{[5-({4-[{[(5-cloro-2-piridinil)amino]carbonil}(6-metil-3-piridinil) ami-no]-1-piperidinil}metil)-2-piridinil]óxi}-N-(2-metoxietil)benzenosulfonamida
TLC: Rf 0,45 (diclorometano:metanol = 9:1);1H-RMN (CDCI3): δ 1,28-1,43 (m, 2H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,10-2,21 (m, 2H), 2,64 (s,3H), 2,84-2,92 (m, 2H), 3,12-3,17 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,41-3,45 (m, 4H), 4,49-4,61 (m,1H), 4,81 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,92 (d, J=8,4 Hz1 1H), 7,20-7,25 (m, 211), 7,30 (d,J=8,2 Hz1 1H), 7,44 (dd, J=8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,4, 2,4Hz, 1H), 7,83-7,89 (m, 211), 8,02-8,05 (m, 2H), 8,09 (dd, J=8,8, 0,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J=2,4Hz, 1H).
Exemplo 16(7): 5-({[(4-clorofenil)(1-{[6-(4-{[(2-metoxietil)amino]sulfonil}fenóxi)-3-piridinimetil}-4-piperidinil)amino]carbonil}amino)-2-fluorbenzamidaTLC: Rf 0,49 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,35-1,40 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,14 (q, J =5,4 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,43 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,43 (s, 211), 4,29(m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,92 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,04-7,26 (m, 5H), 7,38 (m, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,67 (m, 1H),7,83 (d, J=8,7 Hz1211), 8,00-8,05 (m, 2H).
Exemplo 16(8): 5-{[((4-clorofenil){1-[(6-{4-[(4-hidróxi-1-piperidinil) sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}amino)carbonil]amino}-2-fluorbenzamidaTLC: Rf 0,45 (clorofórmio:metanol = 10:1);1H-RMN (CDCI3): δ 1,35-1,40 (m, 2Η), 1,60-1,75 (m, 2Η), 1,75-1,90 (m, 211), 1,90-2,00 (m, 2Η), 2,10-2,20 (m, 2Η), 2,80-2,90 (m, 4Η),3,10-3,20 (m, 2Η), 3,77 (m, 1Η), 4,52 (m,1 Η), 5,73 (s, 1 Η), 5,92 (s, 1 Η), 6,68 (m, 1Η), 6,93 (d, J=8,4 Hz, 1Η), 7,04-7,26 (m, 5Η), 7,38(m, 1 Η), 7,48 (d, J=8,6 Hz1 2H),7,67 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,00-8,05 (m,2H).
Exemplo 16(9): N'-(5-cloro-2-piridinil) N-{1-[(6-{4-[(4-hidróxi-1-piperidinil)sulfonil] fe-nóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N-(6-metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,49 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): 6 1,28-1,44 (m, 3H), 1,61-1,73 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,83-2,94 (m, 4H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,72-3,84 (m,1H), 4,48 - 4,62 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,93 (d, J=8,3 Hz1 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,30 (d,J=8,1 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,1, 2,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,3, 2,6Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 2H), 8,03 (dd, J=2,6, 0,7 Hz1 1H), 8,05 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,09 (d,J=9,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J=2,6 Hz1 1H).
Exemplo 16(10): 2-flúor-5-({[(1-{[6-(4-{[(2-metoxietil)amino]sulfonil}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil}amino)benzamida
TLC: Rf 0,40 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,27-1,44 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 2H), 2,10-2,21 (m, 2H), 2,66 (s,3H), 2,83-2,93 (m, 2H), 3,12-3,18 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,41-3,46 (m, 4H), 4,48-4,61 (m,1H), 4,82 (t, J=6,0 Hz1 1H), 5,76 (hr. s, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,63-6,73 (m, 1H), 6,92 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,08 (dd, J=11,4, 9,0 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd,J=6,4, 2,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,4, 2,4 Hz1 1H), 7,83-7,89 (m,2H), 8,00-8,07 (m, 2H), 8,38 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 16(11): 2-flúor-5-({[{1-[(6-(4-[(4-hidróxi-1-piperidinil)sulfonil]fenóxi}-3-pi^metil]-4-piperidinil}(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil}amino)benzamida
TLC: Rf 0,37 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,30-1,47 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 2H), 1,79-2,01 (m, 4H), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,83-2,94 (m, 4H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,72-3,84 (m,1H), 4,48 - 4,62 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,64-6,73 (m, 1H), 6,93 (d, J=8,4 Hz, 1H),7,07 (dd, J=11,4, 9,2 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=6,4, 2,9Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,2, 2,7 Hz1 1H), 7,67 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 2H), 8,00-8,07 (m, 2H), 8,37 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 16(12): N-(4-clorofenil)-N'-(5-cloro-2-piridinil)-N-{1 -[(6-{4-[(4-hidróxi-1 -piperidinil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil)uréia
TLC: Rf 0,55 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,35-1,40 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,80 (m,1Η), 4,53 (m, 1Η), 6,60 (s, 1Η), 6,92 (d, J=8,2 Hz1 1H),7,16 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J=8,9Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,6 Hz1 2H), 7,59 (dd, J=9,0, 2,6 Hz1 1H), 7,67 (dd, J=8,2, 2,2 Hz, 1H),7,76 (d, J=8,9 Hz, 2H), 8,03 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9,0 Hz1 1H).
Exemplo 16(13): 4-[(5-{[4-((4-clorofenil)([(5-cloro-2-piridinil)amino]carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}-2-piridinil)óxi]-N-(2-metoxietil)benzenosulfonamida
TLC: Rf 0,52 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,35-1,40 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,14 (q, J =5,8 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,43 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 4,53(m, 1H), 4,80 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,92 (d, J=8,2 Hz1 1H), 7,16 (d, J=8,6 Hz, 21-1),7,23 (d, J=9,0 Hz1 2H), 7,47 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,59 (dd, J=9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,6,2,5 Hz1 1H), 7,86 (d, J=9,0 Hz1 2H), 8,02 (d, J=2,5 Hz, 11-1), 8,03 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,09 (d,J=9,0 Hz, 1H).
Exemplo 16(14): N-(2-metoxietil)-4-[(5-{[4- ((5-metil-2-piridinil) {[(6-metil-3-piridinil)amino] carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}-2-piridinil)óxi]benzenosulfonamida
TLC: Rf 0,52 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);1H-RMN (CDCI3): δ 1,65-1,81 (m, 2H), 1,85-1,94 (m, 2H), 2,08-2,19 (m, 2H), 2,41 (s,3H), 2,46 (s, 3H), 2,85-2,93 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,45(s, 2H), 4,40 (tt, J=12,0, 4,0 Hz, 1H), 4,88 (t. J=6,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,04 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,64 (ddd, J=8,5,2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J=9,0 Hz12H), 8,07 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J=2,5 Hz1 1H).
Exemplo 16(15): N-1 -[(6-{4-[(4-hidróxi-1 -piperidinil) sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-pÍperidinil}-N-(5-metil-2-piridinil)-N,-(6-metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,53 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,59-1,82 (m, 5H), 1,85-2,00 (m, 4H), 2,08-2,20 (m, 2H), 2,41 (s,3H), 2,47 (s, 311), 2,83-2,94 (m, 4H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,73-3,82 (m, 1H),4,40 (tt, J=12,0, 4,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=8,5, 0,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,17 (d,J=8,5 Hz, 1H), 27,24 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,64 (ddd, J=8,5, 2,5, 0,5 Hz1 1H), 7,71(dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,83 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=2,5,0,5 Hz1 1H), 8,15 (dd, J=2,5, 0,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Exemplo 16( 16): N'-(5-cloro-2-piridinil)-N-ciclopropil-N-{1 -[(6-{4-[(4-hidróxi-1 -piperidinil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}uréia
TLC: Rf 0,18 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,89-1,11 (m, 4H), 1,33-1,41 (m, 1H), 1,60-1,81 (m, 4H), 1,89-2,02 (m, 2H), 2,02-2,18 (m, 4H), 2,46-2,57 (m, 1H), 2,82-2,99 (m, 4H), 3,31-3,42 (m, 2H),3,50 (s, 2H), 3,72-3,87 (m, 1H), 3,94-4,09 (m, 1H), 6,97 (dd, J=8,3, 0,7 Hz, 1H), 7,26 (d,J=9,0 Hz, 2H), 7,60 (dd, J=9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,72-7,82 (m, 3H), 8,06-8,11 (m, 211), 8,13 (d,J=2,2 Hz1 1H), 8,15 (dd, J=2,6, 0,7 Hz1 1H).
Exemplo 16(17): 44[5-({4-[{[(5-cloro-2^iridinil)amino]carbonil}(ciclopropil)amino]-1-piperidinil}metil)-2^iridinil]óxi}-N-(2-metoxietil)benzenosulfonamidaTLC: Rf 0,37 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,88-1,12 (m, 4H), 1,69-1,84 (m, 21-1), 1,98-2,19 (m, 41-1),2,47-2,57 (m, 1H), 2,85-2,99 (m, 2H), 3,11-3,20 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,41-3,46 (m, 2H),3,49 (s, 2H), 3,95-4,09 (m, 1H), 4,83 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,8Hz1 2H), 7,60 (dd, J=9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Hz1 2H),8,05-8,14 (m, 3H), 8,15 (dd, J=2,6, 0,7 Hz, 1H).
Exemplo 16(18): 1-ciclopropit-1-{1-[(6-{4-[(4-hidróxi-1-piperidinil) sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-3-(6-metil-3-piridinil)uréiaTLC: Rf 0,20 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,89-1,07 (m, 4H), 1,37-1,46 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,89-2,01 (m, 2H), 2,01-2,19 (m, 4H), 2,45-2,57 (m, 4H), 2,82-2,98 (m, 4H), 3,31-3,43 (m, 2H),3,49 (s, 2H), 3,72-3,85 (m, 1H), 3,96-4,12 (m, 1H), 6,97 (d, J=8,4 Hz1 1H), 7,09 (d, J=8,6 Hz,1H), 7,26 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,72-7,82 (m, 3H), 7,96 (dd, J-8,4, 2,7 Hz, 1H),8,13 (d, 1 J=2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J=2,7 Hz, 1H).
Exemplo 16(19): 4-({5-[(4-{ciclopropil[(6-metil-3-piridinil)carbamoil]amino}-1-piperídinil)metil]-2-piridinil}óxi)-N-(2-metoxietil)benzenosulfonamida
TLC: Rf 0,33 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,90-1,08 (m, 4H), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,97-2,18 (m, 4H), 2,46-2,58 (m, 4H), 2,87-2,99 (m, 2H), 3,11-3,20 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,49 (s,2H), 3,98-4,12 (m, 1H), 4,82 (t, J=6,0 Hz1 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz1 1H), 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H),7,25 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,76 (dd, J-8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,96(dd, J-8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 16(20): 2-flúor-5-{[(1-{[6-(4-{[(2-metoxietil)amino]sulfonil}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)(5-metil-2-piridinil)carbamoil]amino}benzamida
TLC: Rf 0,50 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);Ή RMN (CDCI3): δ 1,61-1,77 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,08-2,19 (m, 2H), 2,42 (s,3H), 2,84-2,93 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,40-3,47 (m, 4H), 4,40 (tt, J=12,0,4,0 Hz, 1H), 4,83 (t, J=6,0 Hz1 1H), 5,77 (brs, 1H), 6,69 (brd, J=12,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,06 (dd, J=11,5, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,0 Hz1 1H), 7,23 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,22(s, 1H), 7,44 (dd, J=6,5, 3,0 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J=8,0, 2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=8,5, 2,5Hz, 1H), 7,86 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,03-8,11 (m, 211), 8,43 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Exemplo 16(21): 2-flúor-5-{[{1-[(6-{4-[(4-hidróxi-1-piperidinil)sulfonil]fenóxi}-3-pirimetil]-4-piperidinil}(5-metil-2-piridinil)carbamoil]amino}benzamida
TLC: Rf 0,46 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);1H-RMN (CDCI3): δ 1,57-1,78 (m, 5Η), 1,85-2,00 (m, 4Η), 2,08-2,20 (m, 2Η), 2,42 (s,3Η), 2,82-2,94 (m, 4Η), 3,30-3,42 (m, 2Η), 3,46 (s, 2Η), 3,72-3,83 (m, 1Η), 4,39 (tt, J=12,0,4,0 Hz, 1 Η), 5,78 (brs, 1Η), 6,69 (brd, J=12,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,06 (dd,J=11,5, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 3H), 7,44 (dd, J=6,5, 3,0 Hz, 1H),7,64 (ddd, J=8,0, 2,5, 0,5 Hz1 1H), 7,70 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,02-8,10 (m, 2H), 8,42 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Exemplo 16(22): 5-[(ciclopropil {1-[(6-{4-[(4-hidróxi-1-piperidinil) sulfonil] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2-fluorbenzamida
TLC: Rf 0,38 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,87-1,08 (m, 4H), 1,39-1,80 (m, 5H), 1,89-2,01 (m, 2H), 2,01-
2,18 (m, 4H), 2,44-2,54 (m, 1H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,30-3,43 (m, 211), 3,49 (s, 2H), 3,73-3,83 (m, 1H), 3,94-4,09 (m, 1H), 5,73-5,85 (m, 1H), 6,68-6,79 (m, 1H), 6,97 (d, J-8,2 Hz, 1H),7,10 (dd, J=11,4, 9,0 Hz1 1H), 7,26 (d, J=8,8 Hz1 2H), 7,48 (s, 1H), 7,70 (dd, J=6,6, 2,9 Hz,1H), 7,74-7,81 (m, 3H), 8,10 (ddd, J=9,0, 4,6, 2,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J=2,6 Hz1 1H).
Exemplo 16(23): 5-{[ciclopropil(1-{[6-(4-{[(2-metoxietil)ammetil}-4-piperidinil)carbamoil]amino}-2-fluorbenzamida
TLC: Rf 0,40 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,88-1,08 (m, 4H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,97-2,16 (m, 4H), 2,43-2,54 (m, 1H), 2,85-3,00 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,49 (s,2H), 3,93-4,10 (m, 1H), 4,83 (t, J=6,0 Hz, 1H), 5,72-5,85 (m, 1H), 6,65-6,81 (m, 1H), 6,96 (d,J=8,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=11,4, 9,0 Hz1 1H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,70 (dd,J=6,5, 3,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,3, 2,3 Hz1 1H), 7,87 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,06-8,15 (m, 2H).
Exemplo 16(24): 4-({5-[(4-{ciclobutil[(6-metil-3-piridinil)rarbamoil]amino}-1-piperidinil) me-til]-2-piridinil}óxi)-N-(2-metoxietil)benzenosulfonamida
TLC: Rf 0,47 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,60-1,89 (m, 4H), 2,00-2,14 (m, 2H), 2,15-2,47 (m, 6H), 2,49 (s,3H), 2,88-2,99 (m, 2H), 3,10-3,21 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,48-3,61 (m, 1H), 4,05-4,20 (m, 1H), 4,82 (t, J=6,2 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H),7,08 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,19-7,30 (m, 2H), 7,78 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,83-7,93 (m, 311),8,09 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J=2,6 Hz, 1H).
Exemplo 16(25): 1 -ciclobutil-1 -{1 -[(6-{4-[(4-hidróxi-1 -piperidinil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-3-(6-metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,34 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,57-1,87 (m, 7H), 1,88-2,01 (m, 2H), 2,02-2,16 (m, 2H), 2,16-2,44 (m, 611), 2,49 (s, 311), 2,83-2,99 (m, 411), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,49 (s, 211), 3,49-3,60(m, 1H), 3,74-3,85 (m, 1H), 4,06-4,22 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,08 (d,J=8,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,72-7,82 (m, 3H), 7,90 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 8,11(d, J=1,8 Hz1 1 Η), 8,24 (d, J=2,2 Hz1 1H).
Exemplo 16(26): 4-({5-[(4-{2-butin-1-il[(6-metil-3-piridinil)carbamoil]amino}-1-5 pipe-ridinil)metil]-2-piridinil}óxi)N-(2-metoxietil)benzenosulfonamida
TLC: Rf 0,52 (diclorometano:metanol = 9:1);
1Ή RMN (CDCI3): δ 1,67-1,80 (m, 4H), 1,83-1,90 (m, 3H), 2,06-2,20 (m, 2H), 2,50 (s,3H), 2,88-2,99 (m, 2H), 3,11-3,20 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,88-3,98 (m, 2H), 4,19-4,38 (m, 1H), 4,82 (t, J=6,0 Hz1 1H), 6,90 (s, 1H), 6,96 (d, J=8,3 Hz, 1H),7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,21-7,30 (m, 211), 7,74 (dd, J=8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,81-7,92 (m, 311),8.11 (d, J=2,4 Hz, I H), 8,31 (d, J=2,6 Hz, 1H).
Exemplo 16(27): 1 -(2-butin-1 -il)-1 -{1 -[(6-{4-[(4-hidróxi-1 -piperidinil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-3-(6-metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,43 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,46 (s, 1H), 1,56-1,82 (m, 6H), 1,83-1,90 (m, 311), 1,89-2,01(m, 211), 2,06-2,20 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,82-2,99 (m, 4H), 3,30-3,42 (m, 211), 3,49 (s, 2H),3,72-3,85 (m, 1H), 3,88-3,97 (m, 211), 4,20-4,37 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,4 Hz11H), 7,09 (d, J=8,4 Hz1 1H), 7,26 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,71-7,81 (m, 3H), 7,85 (dd, J=8,4, 2,2Hz1 1H), 8,13 (d, J=2,0 Hz1 1H), 8,31 (d, J=2,2 Hz1 1H).
Exemplo 16(28): 2,4-difluor-5-{[(1 -{[6-(4-{[(2-metoxietil)amino]sulfonil}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil) (3-metilbutil)carbamoil]amino}benzamida
TLC: Rf 0,36 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,95 (d, J=6,3 Hz, 6H), 1,50-1,90 (m, 711), 2A0-2.20 (m, 2H),2,90-3,00 (m, 2H), 3,04 (t, J=5,4 Hz, 211), 3,26 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,39 (t, J=5,4 Hz12H), 3,55 (s, 2H), 4,01 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 211), 7,26 (d, J=8,7 Hz, 211), 7,85-7,91 (m,4H), 8,11 (d, J=2,1 Hz, 1H).
Exemplo 16(29): 2,^difluor-5^[{1-[(6-{4-[(4-hidróxi-1-piperidinil)sulfonil]fenóxi}-3-pirimetil]-4-piperidinil}(3-metilbutil)carbamoil]amino}benzamida
TLC: Rf 0,27 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,95 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,50-1,90 (m, 1H1), 2,10-2,20 (m, 2H),2,70-2,85 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,56 (s, 211), 3,64 (m, 1H), 4,01 (m,1H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,30 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,85-7,91 (m, 2H),8.12 (d, J=2.l Hz, 1H).
Exemplo 16(30): 5-{[(ciclobutilmetil)(1-{[6-(4-{[(2-metoxietil)amino]sulfonil}fenóxi)-3-pirídinil]metil}-4-piperidinil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,27 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,60-1,90 (m, 8H), 2,00-2,20 (m, 4H), 2,65 (m, 1H), 2,90-3,00(m, 2H), 3,05 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,39 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,55(s, 2H), 3,90 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,26 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,83-7,90 (m, 41-1), 8,12 (d,J=1,8 Hz1 1 Η).
Exemplo 16(31): 5-{[(ciclopropilmetil)(1-{[6-(4-{[(2-metoxietil)amino]sulfonil}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,35 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,33-0,38 (m, 2H), 0,55-0,61 (m, 2H), 1,06 (m, 1H), 1,75-1,95(m, 4H), 2,10-2,20 (m, 211), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,05 (t, J=5,7 Hz, 214), 3,23 (d, J=6,3 Hz,2H), 3,26 (s, 3H), 3,39 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,26(d, J=9,0 Hz, 2h), 7,87-7,94 (m, 4H), 8,11 (d, J=2,1 Hz1 1H).
Exemplo 16(32): 2,4-difluor-5-{[(2-hidroxibutíl)(1-{[6-(4-{[(2-metoxietil)amino] sulfo-nil}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)carbamoil]amino}benzamida
TLC: Rf 0,31 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,00 (t, J=7,5 Hz, 31-1), 1,40-1,60 (m, 211), 1,70-1,85 (m, 4H),2,10-2,25 (m, 211), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,05 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,26 (s, 3H),3,39 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,55 (s, 211), 3,65 (m, 1H), 4,05 (m, 114), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,26 (d,J=9,3 Hz, 2H), 7,86-7,90 (m, 3H), 8,11-8,20 (m, 2H).
Exemplo 16(33): 5-{[3-butin-1 -il(1 -{[6-(4-{[(2-metoxietil)amino]sulfonil}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,36 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,70-1,90 (m, 4H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,45-2,55(m, 2H),2,90-3,10 (m, 2H), 3,05 (t, J=5,6 Hz, 2H),3,26 (s, 311), 3,39 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,48 (t,J=7,2 Hz, 211), 3,55 (s, 211), 3,95 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,26 (d, J=8,9 Hz1 2H), 7,80-7,90 (m, 2H),7,88 (d, J=8,9 Hz1 21i), 8,11 (d, J=1,5Hz, 1H).
Exemplo 16(34): 1 -{1 - [(6-{4- [(4-h i d róxi-1 -piperidinil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-1 -isobutil-3-(6 -metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,45 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);1H-RMN (CDCI3): δ 1,00 (d, J=6,5 Hz1 6H), 1,61-1,86 (m, 611), 1,86-2,03 (m, 411),2,06-2,17 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,85-2,99 (m, 4H), 3,06 (d, J=7,5 Hz, 2H), 3,30-3,42 (m, 2H),3,49 (s, 2H), 3,74-3,83 (m, 114), 3,95-4,07 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,97 (dd, J=8,5, 0,5 Hz,1H), 7,08 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,75 (dd, J-8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,77 (d,J=9,0 Hz, 2H), 7,87 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,12 (dd, J-2,5, 0,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=2,5, 0,5Hz, 1H).
Exemplo 16(35): 5-{[2-butin-1 -il( 1 -{[6-(4-{[(2-metoxietil)amino]sulfonil}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)carbamoil]amino}-2-fluorbenzamida
TLC: Rf 0,50 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): 1,68-1,80 (m, 4H), 1,87 (t, J=2,2 Hz, 3H), 2,06-2,22 (m, 2H), 2,89-2,98 (m, 2H), 3,12-3,19 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,41-3,46 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,87-3,96 (m,211), 4,17-4,32 (m, 1H), 4,83 (t, J=6,0 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,64-6,80 (m, 1H), 6,92-7,01 (m,2Η), 7,10 (dd, J=11,4, 9,0 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,67-7,79 (m, 2H), 7,87 (d, J=8,8 Hz12H), 7,92-8,00 (m, 1H), 8,11 (d, J=2,0 Hz, 1H).
Exemplo 16(36): 5-[(2-butin-1-il{1-[(6-{4-[(4-hidróxi-1-piperidinil) sulfonil] fenóxi}-3-pindinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2-fluorbenzamida
TLC: Rf 0,41 (diclorometano:metanol - 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,39-1,51 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 6H), 1,87 (t, J=2,2 Hz, 3H),1,89-2,02 (m, 2H), 2,06-2,20 (m, 2H), 2,83-2,99 (m, 4H), 3,31-3,42 (m, 2H), 3,49 (s, 2H),3,72-3,84 (m, 1H), 3,88-3,96 (m, 2H), 4,17-4,32 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 6,64-6,80 (m, 1H),6,93-7,01 (m, 2H), 7,10 (dd, >11,4, 9,0 Hz1 1H), 7,26 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,68-7,81 (m, 41-1),7,91-7,99 (m, 2 0 1H), 8,13 (d, J=2,0 Hz1 1H).
Exemplo 16(37): 2-flúor-5-{[{1 -[(6-{4-[(4-hidróxi-1 -piperidinil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}(isobutil)carbamoil]amino}benzamida
TLC: Rf 0,39 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,58-1,87 (m, 6H), 1,87-2,04 (m, 411),2,06-2,17 (m, 211), 2,84-2,99 (m, 411), 3,05 (d, J=7,5 Hz, 2H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3,49 (s,2H), 3,73-3,83 (m, 1H), 3,91-4,03 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,67-6,79 (m, 1H), 6,98(dd, J=8,5, 0,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=11,5, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,65 (dd,J=6,5, 3,0 Hz1 1H), 7,73-7,80 (m, 3H), 7,99 (ddd, J=9,0, 4,5, 3,0 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=2,5, 0,5Hz, 1H).
Exemplo 16(38): 1-(3-fluorfenil)-1-{1-[(6-{4-[(4-metoxi-1-piperidinil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil)-3-(6-metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,51 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): 1,35-1,50 (m, 2H), 1,68-1,80 (m, 2H), 1,81-1,95 (m, 4H), 2,10-2,22(m, 2H), 2,47 (s, 311), 2,84-2,93 (m, 2H), 2,94-3,04 (m, 211), 3,13-3,23 (m, 2H), 3,24-3,32(m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 4,54 (tt, J=12,0, 4,0 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,93 (dd, J=8,5,0,5 Hz, 1H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 211), 7,18-7,27 (m, 3H), 7,45-7,54 (m, 1H),7,68 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,73-7,79 (m, 3H), 8,07 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,5 Hz,1H).
Exemplo 16(39): 1 -(3-fluorfenil)-3-(6-metil-3-piridinil)-1 -(1 -{[6-(4-{[4-(trifluormetil)-1 -piperidinil]sulfonil}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)uréia
TLC: Rf 0,66 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,35-1,50 (m, 2H), 1,63-1,79 (m, 2H), 1,81-2,06 (m, 5H), 2,10-2,21 (m, 2H), 2,27-2,38 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,84-2,93 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,86-3,95 (m,2H), 4,48-4,60 (m, III), 5,77 (s, 1H), 6,93 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,03-7,08 (m,2H), 7,18-7,28 (m, 311), 7A5-7.54 (m, 1H), 7,68 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,73-7,79 (m, 3H),8,06 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Exemplo 16(40): 1-(3-fluorfenil)-1-{1-[(6-{4-[(4-flúor-1-piperidinil) sulfonil]fenóxi}-3-piridínil)metil]-4-piperidinil}-3-(6-metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,69 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);1H-RMN (CDCI3): δ 1,34-1,51 (m, 2H), 1,81-2,04 (m, 611), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,47(s, 3H), 2,84-3,00 (m, 4H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 4,48-4,61 (m, 1H), 4,64-4,87 (m,1H), 5,77 (s, 1H), 6,93 (dd, J=8,5, 0,5 Hz1 1H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,50 (td, J=8,0, 6,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,73-7,80 (m, 311),8,07 (dd, J=2,5, 0,5 Hz, 1H), 8,11 (dd, J=2,5, 0,5 Hz, 1H).
Exemplo 16(41): 1 -{1 -[(6-{4-[(4,4-difluor-1 -piperidinil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-1-(3-fluorfenil)-3-(6-metil-3-piridinil)uréia
TLC: Rf 0,70 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);1H-RMN (CDCI3): δ 1,34-1,50 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,01-2,22 (m, 6H), 2,47 (s,3H), 2,84-2,93 (m, 211), 3,19-3,27 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 4,48-4,60 (m, 1H), 5,77 (s, 1H),6,94 (d, 2J=8,5 Hz, 1H), 6,96-7,01 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 211), 7,18-7,29 (m, 3H), 7,50 (td,J=8,0, 6,5 Hz1 1H), 7,68 (dd, J=8,5, 2,5 Hz1 1H), 7,74-7,79 (m, 3H), 8,07 (d, J=2,5 Hz1 1H),8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Exemplo 16(42): 5-[(butil {14(6-{4-[(4-hidróxi-1 -piperidinil) sulfonil] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,39 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,5 Hz, 311), 1,32-1,46 (m, 2H), 1,55-1,83 (m, 9H),1,88-2,00 (m, 2H), 2,06-2,19 (m, 2H), 2,83-2,99 (m, 4H), 3,14-3,24 (m, 2H), 3,31-3,41 (m,2H), 3,50 (s, 2H), 3,73-3,83 (m, 1H), 4,09-4,23 (m, 1H), 5,79 (brs, 1H), 6,38 (d, J=3,0 Hz,1H), 6,52 (brd, J=9,5 Hz1 1H), 6,92 (t, J=10,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=8,5, 0,5 Hz, 1H), 7,26 (d,J=9,0 Hz, 211), 7,73-7,80 (m, 3H), 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,66 (dd, J=9,0, 8,5 Hz1 1H).
Exemplo 16(43): 5-({butil[1-({2-metil-6-[4-(metilsulfonil) fenóxi]-3-piridinil} metil)-4-piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,49 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,33-1,46 (m, 2H), 1,56-1,79 (m, 6H),2,10-2,21 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,88-2,97 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,15-3,24 (m, 2H), 3,44 (s,2H), 4,11-4,24 (m, 1H), 5,74 (br. s, 1H), 6,35-6,40 (m, 1H), 6,46-6,57 (m, 1H), 6,77 (d, J=8,2Hz, 1H), 6,92 (t, J='10,5 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,90-7,95 (m,2H), 8,67 (dd, J=9,1, 8,3 Hz, 1H).
Exemplo 16(44): 5-[(butil{1-[(2-metil-6-{4-[(metilamino)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil) me-til]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamidaTLC: Rf 0,57 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,32-1,47 (m, 2H), 1,56-1,81 (m, 6H),2,07-2,23 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,69 (d, J=5,3 Hz, 3H), 2,86-2,99 (m, 2H), 3,13-3,25 (m, 2H),3,44 (s, 2H), 4,10-4,26 (m, 1H), 4,45 (q, J=5,3 Hz1 1H), 5,82 (s, 1H), 6,35-6,43 (m, 1H), 6,45-6,59 (m, 1 Η), 6,74 (d, J=8,0 Hz1 1H), 6,92 (t, J=10,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,64 (d,J=8,0 Hz1 11H), 7,85 (d, J=9,0 Hz1 2H), 8,67 (t, J=8,5 Hz1 1H).
Exemplo 16(45): 5-[(butÍI{1-[(6^4-[(dimetilamino)sulfonil]fenóxi}-2-metil-3^iridinil) metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,61 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,3 Hz1 3H), 1,32-1,48 (m, 2H), 1,52-1,80 (m, 6H),2,08-2,23 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,73 (s, 6H), 2,87-2,98 (m, 2H), 3,13-3,26 (m, 2H), 3,44 (s,2H), 4,08-4,26 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 6,33-6,43 (m, 1H), 6,45-6,58 (m, 1H), 6,75 (d, J=7,9 Hz11H), 6,92 (t, J=10,6 Hz1 1H), 7,25 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J=7,9 Hz1 1H), 7,77 (d, J=8,6Hz, 2H), 8,68 (t, J=8,8 Hz1 1H).
Exemplo 16(46): 5-[(butil{1-[(6-{4-[(4-hidróxi-1-piperidinil) sulfonil] fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,50 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,0 Hz1 3H), 1,32-1,78 (m, 11H), 1,89-2,00 (m, 2H),2,10-2,21 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,83-2,97 (m, 4H), 3,15-3,24 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 2H),3,44 (s, 2H), 3,73-3,84 (m, 1H), 4,10-4,24 (m, 1H), 5,77 (brs, 1H), 6,38 (d, J=3,0 Hz, 1H),6,52 (brd, J=8,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=8,0, 0,5 Hz, 1H), 6,92 (t, J=10,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,65 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,63-8,71 (m, 1H).
Exemplo 16(47): 5-[(butil{1-[(6-{4-[(4-metoxi-1-piperidinil) sulfonil] fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,56 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,33-1,47 (m, 2H), 1,55-1,81 (m, 8H),1,84-1,96 (m, 2H), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,87-3,05 (m, 4H), 3,12-3,25 (m, 4H),3,25-3,34 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 4,08-4,26 (m, 1H), 5,76 (brs, 1H), 6,38 (d, J=3,0 Hz, 1H),6,52 (brd, J=9,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J=10,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J=9,0 Hz,2H), 7,65 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,67 (dd, J=9,0, 8,5 Hz, 1H).
Exemplo 16(48): 2-(5-{[butil( 1 -{[2-metil-6-(4-{[4-(trifluormetil)-1 -piperidinil]sulfonil> fe-nóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)carba
TLC: Rf 0,54 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,33-1,47 (m, 2H), 1,57-1,79 (m, 8H),1,88-2,06 (m, 3H), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,26-2,38 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,89-2,98 (m, 2H),3,14-3,23 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,56 (d, J=I1O Hz, 2H), 3,86-3,96 (m, 2H), 4,08-4,23 (m, 1H),5,38 (brs, 1H), 5,54 (brs, 1H), 6,44 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,88 (dd,J=10,5, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J=9,0 Hz, 2H),8,09 (t, J=8,5 Hz, 1H).
Exemplo 16(49): 5-{[butil(1-{[2-metil-6-(4-{[4-(trifluormetil)-1-piperidinil]sulfonil} fenó-xi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamidaTLC: Rf 0,48 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,0 Hz1 3H), 1,33-1,47 (m, 2H), 1,54-1,79 (m, 8H),1,89-2,06 (m, 3H), 2,09-2,22 (m, 2H), 2,26-2,38 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,88-2,97 (m, 2H),3,15-3,25 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,86-3,96 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 5,74 (brs, 1H), 6,38(brd, J=3,0 Hz1 1H), 6,51 (brd, J=9,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,88-6,97 (m, 1H), 7,24(d, J=9,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,0 Hz1 1H), 7,75 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,69 (dd, J=9,0, 8,5 Hz,1H).
Exemplo 16(50): 5-{[{1-[(6-{4-[(4,4-difluor-1-piperidinil)sulfonil]fenóxi}-2-metH-3-piridinimetilJ^-piperidinilKpentiOcarbamoinaminoJ^^-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,52 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);1H-RMN (CDCI3): δ 0,93 (t, J=6,5 Hz1 3H), 1,27-1,44 (m, 4H), 1,56-1,78 (m, 6H),2,00-2,22 (m, 6H), 2,48 (s, 3H), 2,88-2,97 (m, 2H), 3,13-3,28 (m, 6H), 3,45 (s, 2H), 4,11-4,26(m, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,38 (d, J=3,5 Hz1 1H), 6,51 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,0 Hz, 1H),6,92 (t, J=10,5 Hz1 1H), 7,25 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J=9,0 Hz12H), 8,68 (t, J=8,5 Hz1 1H).
Exemplo 16(51): 5-[(butil{1-[(6-{4-[(4,4-difluor-1-piperidinil) sulfonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil} carbarnoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,48 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,32-1,47 (m, 2H), 1,56-1,78 (m, 6H),2,01-2,22 (m, 6H), 2,48 (s, 3H), 2,87-2,98 (m, 2H), 3,14-3,28 (m, 6H), 3,45 (s, 2H), 4,10-4,26(m, 1H), 5,76 (brs, 1H), 6,38 (brd, J=3,0 Hz1 1H), 6,52 (brd, 3=8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,0 Hz11H), 6,92 (t, J=10,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J=9,0Hz1 2H), 8,68 (dd, J=9,0, 8,5 Hz1 1H).
Exemplo 16(52): 5-[(butil{1 -[(6-{4-[(4-flúor-1 -piperidinil)sulfonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,51 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,32-1,47 (m, 2H), 1,56-1,78 (m, 6H),1,82-2,04 (m, 4H), 2,09-2,23 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,87-2,99 (m, 4H), 3,14-3,24 (m, 2H),3,31-3,42 (m, 211), 3,44 (s, 2H), 4,11-4,26 (m, 1H), 4,65-4,88 (m, 1H), 5,77 (brs, 1H), 6,38(brd, J=3,0 Hz, 1H), 6,52 (brd, J=9,0 Hz1 1H), 6,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J=10,5 Hz, 1H),7,24 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J =9,0 Hz, 2H), 8,68 (dd, J=9,0, 8,5Hz, 1H).
Exemplo 16(53): 5-[(butil{1 -[(6-{4-[(3-hidróxi-1 -azetidinil)sulfonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,38 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,33-1,46 (m, 2H), 1,56-1,79 (m, 6H),2,09-2,22 (m, 211), 2,48 (s, 311), 2,88-2,98 (m, 211), 3,14-3,25 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,55-3,63 (m, 211), 3,99-4,07 (m, 2Η), 4,09-4,25 (m, 1 Η), 4,44-4,55 (m, 1Η), 5,79 (brs, 1Η), 6,39(brd, J=3,0 Hz, 1Η), 6,53 (brd, J=9,0 Hz1 1H), 6,78 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J=10,5 Hz, 1H),7,27 (d, J=9,0 Hz1 2H), 7,67 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,66 (dd, J=9,0, 8,5Hz, 1H).
Exemplo 16(54): 5-[(butil{1-[(644-[(ciclopropilamino)sulfonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil) me-til]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,44 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);1H-RMN (de-DMSO): δ 0,34-0,53 (m, 4H), 0,88 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,19-1,34 (m, 2H),1,40-1,76 (m, 6H), 1,99-2,16 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,79-2,89 (m, 2H), 3,09-3,20 (m, 2H),3,42 (s, 2H), 3,90 (d, 1H), 6,90 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,24-7,36 (m, 3H), 7,60-7,75 (m, 4H), 7,81(d, J=8,6 Hz, 2H), 7,87 (brs, III), 8,05 (brs, 1H).
Exemplo 16(55): 5-[(butil{1 -[(6-{4-[(ciclobutilamino)sulfonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,52 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);1H-RMN (de-DMSO): δ 0,88 (t, J=7,2 Hz1 3H), 1,19-1,35 (m, 2H), 1,39-1,81 (m,10H), 1,84-1,97 (m, 2H), 1,99-2,12 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,78-2,90 (m, 2H), 3,09-3,21 (m,2H), 3,41 (s, 2H), 3,54-3,68 (m, 1H), 3,90 (d, 1H), 6,88 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,6 Hz1211), 7,31 (t, J=10,3 Hz, 1H), 7,60-7,74 (m, 41-1), 7,78 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,92 (d, J=8.l Hz,1H), 8,04 (brs, 1 H).
Exemplo 16(56): 5-[(butil{1-[(6-{4-[(ciclopentilamino)sulfonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,54 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);1H-RMN (d6-DMSO): δ 0,88 (t, J=7,3 Hz, 311), 1,19-1,77 (m, 16H), 1,99-2,13 (m,2H), 2,35 (s, 3H), 2,78-2,90 (m, 2H), 3,09-3,20 (m, 2H), 3,35-3,46 (m, 3H), 3,83-3,98 (m,1H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,31 (t, J=10,4 Hz1 1H), 7,57-7,75 (m,511), 7,80 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,04 (brs, 1 H).
Exemplo 16(57): 5-{[butil(1-{[6-(4-{[(4,4-difluorcicloexil)amino]sulfonil}fenóxi)-2-metil-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,51 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);1H-RMN (d6-DMSO): δ 0,88 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,19-1,35 (m, 211), 1,35-1,54 (m, 4H),1,54-1,99 (m, 10H), 1,99-2,12 (m, 211), 2,35 (s, 311), 2,78-2,90 (m, 2H), 3,09-3,28 (m, 3H),3,42 (s, 2H), 3,83-3,98 (m, 1H), 6,89 (d, J=8.l Hz1 1H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,31 (t, J=10,4Hz, 1H), 7,59-7,75 (m, 4H), 7,77 (brs, 1H), 7,82 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,04 (brs, 1 H).
Exemplo 16(58): 5-{[(1-{[6-(4-acetilfenóxi)-2-metil-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)(butil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,54 (clorofórmio:metanol = 6:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,96 (t, J=7,4 Hz1 3H), 1,30-1,45 (m, 2H), 1,50-1,90 (m, 6H),2,10-2,25
(m, 2Η), 2,47 (s, 3Η), 2,59 (s, 3Η), 2,90-3,05 (m, 2Η), 3,20-3,40 (m, 211), 3,53 (s,2Η), 4,05 (m, 1Η), 6,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,11-7,16 (m, 311), 7,75 (d, J=8,0 Hz1 1H), 7,86(m, 1H), 8,03 (d, J=8,7 Hz, 2H).
Exemplo 16(59): 5-({butil[1-({2-metil-6-[4-(metilcarbamoil) fenóxi]-3-piridinil}metil)-4-piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,30 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,33-1,46 (m, 2H), 1,55-1,77 (m, 6H),2,08-2,20 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,02 (d, J=4,9 Hz, 3H), 3,13-3,24 (m, 2H),3,42 (s, 211), 4,09-4,25 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 6,04-6,12 (m, 1H), 6,37 (d, J=4,9 Hz, 1H),6,47-6,57 (m, 1H), 6,66 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,59 (d,J=8,2 Hz1 1H), 7,73-7,79 (m, 2H), 8,64-8,71 (m, 1H).
Exemplo 16(60): 5-{[{1 -[(6-{4-[(4-acetil-1 -piperadinil)carbonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}(butil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida 35
TLC: Rf 0,43 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,33-1,46 (m, 2H), 1,52-1,77 (m, 611),2,07-2,20 (m, 511), 2,48 (s, 3H), 2,86-2,98 (m, 2H), 3,13-3,24 (m, 211), 3,43 (s, 2H), 3,46-3,81 (m, 8H), 4,09-4,24 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 6,36-6,41 (m, 1H), 6,47-6,58 (m, 1H), 6,67 (d,J=8,2 Hz1 1H), 6,92 (t, J=10,6 Hz, 1H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,59 (d, J=8,2Hz, 1H), 8,63-8,71 (m, 1H).
Exemplo 16(61): 5-({butil[1-({6-[4-(dimetilcarbamoil) fenóxi]-2-metil-3-piridinil}metil)-4-piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,24 (diclorometano:metanol = 19:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,33-1,46 (m, 2H), 1,57-1,77 (m, 6H),2,08-2,19 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,87-2,96 (m, 2H), 3,00-3,24 (m, 8H), 3,42 (s, 2H), 4,10-4,23(m, 1H), 5,76 (s, 1H), 6,38 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,47-6,57 (m, 1H), 6,63 (d, 3=8,2 Hz, 1H), 6,92(t, J=10,6 Hz, 1H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,57 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,62-8,70(m, 1H).
Exemplo 16(62): 5- ({butil[1-({6-[4-(etilcarbamoil) fenóxi]-2-metil-3-piridinil} metil)-4-piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,48 (acetato de etila:metanol = 19:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,2 Hz1 3H), 1,26 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,33-1,46 (m, 2H),1,54-1,77 (m, 6H), 2,08-2,19 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 2H),3,42 (s, 2H), 3,46-3,56 (m, 2H), 4,09-4,24 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,99-6,08 (m, 1H), 6,37 (d,J=3.l Hz, 1H), 6,45-6,56 (m, 1H), 6,66 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J=10,5 Hz, 1H), 7,12-7,18(m, 2H), 7,59 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 8,64,8,72 (m, 1H).
Exemplo 16(63): 5-[(butil{1-[(2-metil-6-{4-[(4-metil-1-piperaziníl) carbonil] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,44 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,3 Hz1 3H), 1,32-1,46 (m, 2H), 1,56-1,77 (m, 6H),2,08-2,19 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,36-2,51 (m, 7H), 2,87-2,96 (m, 2H), 3,15-3,23 (m, 2H),3,42 (s, 2H), 3,46-3,89 (m, 4H), 4,10-4,24 (m, 1H), 5,74 (br. s, 1H), 6,38 (d, J=3,1 Hz, 1H),6,45-6,56 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,2 Hz1 1H), 6,92 (t, J=10,6 Hz, 1H), 7,11-7,17 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,58 (d, J=8,2 Hz1 1H), 8,68 (t, J=8,7 Hz1 1H).
Exemplo 16(64): 5-({butil[1 -({6-[4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)fenóxi]-2-metil-3-piridinil> me-til)-4-piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,53 (clorofórmio:metanol = 6:1);1H-RMN (CD3OD): δ 0,96 (t, J=7,2 Hz, 31-1), 1,30-1,45 (m, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,55-1,90 (m, 6H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,48 (s,2H), 4,00 (m, 1H), 6,59 (d, J=8,2 Hz1 114), 7,02 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H),7,52 (d,J=9,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J=8,2 Hz1 1H), 7,86 (m, 1H).
Exemplo 16(65): 5-[(butil{1 -[(2-metil-6-{4-[(metilsulfonil)metil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,50 (clorofórmio:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,29-1,48 (m, 2H), 1,53-1,80 (m, 6H),2,03-2,21 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,85-2,99 (m, 2H), 3,12-3,25 (m, 2H), 3,43 (s,2H), 4,10-4,23 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 5,71-5,80 (m, 1H), 6,36-6,42 (m, 1H), 6,46-6,57 (m,1H), 6,66 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J=10,5 Hz1 1H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,36-7,45 (m, 2H),7,59 (d, J-8,2 Hz1 1H), 8,68 (t, J=9,0 Hz, 1H).
Exemplo 16(66): 5-{[butN(1-{[2-metil-6-(4-{[(metilsulfonil)amino]metil}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,43 (clorofórmio:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,24-1,50 (m, 2H), 1,50-1,85 (m, 6H),2,02-2,22 (m, 211), 2,46 (s, 3H), 2,86-2,98 (m, 211), 2,91 (s, 3H), 3,11-3,23 (m, 211), 3,41(s, 2H), 4,05-4,23 (m, 1H), 4,33 (d, J=6,1 Hz1 2H), 4,81 (t, J=6,1 Hz, 1H), 5,77-5,93 (m, 1H),6,30-6,43 (m, 1H), 6,45-6,57 (m, 1H), 6,60 (d, J=8,2 Hz1 1H), 6,92 (t, J=10,5 Hz1 1H), 7,06-7,17 (m, 2H), 17,31-7,41 (m, 2H), 7,56 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,67 (t, J=8,7 Hz, 1H).
Exemplo 16(67): N-{4-[(5-{[4-((6-metil-3-piridinil){[(6-metil-3-piridinil)amino] carbo-nil}amino)-1-piperidinil]metil}-2-piridinil)óxi]fenil} metanosulfonamida
TLC: Rf 0,28 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (de-DMSO): δ 1,04-1,24 (m, 2H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,94-2,06 (m, 211),2,34 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,70-2,82 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 4,21-4,35 (m, 1H),6,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,03-7,11 (m, 3H), 7,18-7,24 (m, 211), 7,34 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,53(dd, J=8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,61-7,68 (m, 211), 7,70 (s, 1H), 7,93 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,27 (d,J=2,4 Hz1 1H), 8,36 (d, J=2,6 Hz1 1H), 9,65 (s, 1H).
Exemplo 16(68): N-{4-[(5-{[4-((5-metil-2^iridinil){[(6-^amino)-1-piperidinil]metil}-2-piridinil)óxi]fenil}metanosulfonamida
TLC: Rf 0,50 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,62-1,79 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,06-2,17 (m, 2H), 2,41(s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,83-2,93 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 4,39 (tt, J=12,0, 4,0 Hz,1H), 6,74 (brs, 1H), 6,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J-8,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J=9,0 Hz, 2H),7,16 (d, J=8,5 Hz1 1H), 7,25 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,83 (dd,J=8,5, 2,5 Hz1 1H), 8,03 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Exemplo 16(69): N-(4-{[5-({4-[{[(5-cloro-2-piridinil)amino]carbonil}(ciclopropil)amino]-1 -piperidinil}metil)-2-piridinil]óxi} fenil)metanosulfonamidaTLC: Rf 0,33 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,86-1,13 (m, 4H), 1,68-1,81 (m, 211), 1,97-2,16 (m, 4H), 2,47-2,56 (m, 1H), 2,86-2,98 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,93-4,09 (m, 1H), 6,43-6,55 (m,1H), 6,90 (dd, J=8,4, 0,6 Hz, 1H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,60 (dd, J=9,0, 2,6Hz, 1H), 7,71 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1H), 8,05-8,12 (m, 314), 8,15 (dd, J=2,6, 0,6 Hz, 1H).
Exemplo 16(70): N-[4- ({5-[(4-{ciclopropil [(6-metil-3-piridinil) carbamoil] amino}-1-piperidinil)metil]-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamidaTLC: Rf 0,22 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,90-1,07 (m, 4H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,95-2,16 (m, 4H), 2,44-2,58 (m, 4H), 2,84-2,98 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,96-4,13 (m, 1H), 6,56 (s, 1H),6,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,8 Hz, 2H),7,33 (s, 1H), 7,70 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=8,4, 2,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J=2,0 Hz,1H), 8,32 (d, J=2,7 Hz, 1H).
Exemplo 16(71): 2-flúor-5-{[(5-metil-2-piridinil) {1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil]amino}benzamida
TLC: Rf 0,40 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);1H-RMN (CDCI3): b 1,57-1,75 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,06-2,17 (m, 21i), 2,42 (s,3H), 2,83-2,93 (m, 211), 3,01 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 4,39 (tt, J=12,0, 4,0 Hz, 114), 5,81 (brs,1H), 6,60 (brs, 1H), 6,70 (brd, J=11,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,02-7,16 (m, 4H),7,22 (s, 1H), 7,26 (d, J=9,0 Hz, 214), 7,45 (dd, J=6,5, 3,0 Hz, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 8,01-8,09 (m, 2H), 8,42 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Exemplo 16(72): N-[4-({5-[(4-{ciclobutil[(6-metil-3-piridínil)carbamoil]amino}-1 -piperidinil)metil]-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamida
TLC: Rf 0,31 (diclorometano:metanol = 9:1);1H-RMN (CDCI3): δ 1,58-1,87 (m, 5H), 2,00-2,13 (m, 2H), 2,14-2,44 (m, 6H), 2,49 (s,311), 2,86-2,99 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,46 (s, 214), 3,47-3,60 (m, 1H), 4,08-4,25 (m, 1H),6,40 (s, 114), 6,90 (d, J=8,4 Hz1 1H), 7,05-7,17 (m, 3H), 7,27 (d, J-9,0 Hz1 2H), 7,72 (dd,J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,4, 2,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J=2,7 Hz11H).
Exemplo 16(73): N-[4-({5-[(4-{2-butin-1-il[(6-metil-3-piridinil)carbamoil]amino}-1-3 5piperidinil)metil]-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamidaTLC: Rf 0,40 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,58-1,80 (m, 4H), 1,87 (t, J=2,3 Hz, 3H), 2,02-2,17 (m, 2H),2,50 (s, 3H), 2,87-2,98 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,88-3,97 (m, 2H), 4,20-4,34 (m,1H), 6,53 (s, 1H), 6,86-6,94 (m, 2H), 7,06-7,18 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,69 (dd, J=8,4,2,2 Hz1 114), 7,85 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J=2,2 Hz, 1H).
Exemplo 16(74): N-[4-({5-[(4-{(3-metil-2-buten-1 -il)[(6-metil-3-piridinil)carbamoil]amino}-1-piperidinil)metil]-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamidaTLC: Rf 0,59 (clorofórmio:metanol =10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,60-1,90 (m, 4H), 1,73 (s, 3H),1,73 (s, 3H), 2,05-2,25 (m, 2H),2,46 (s, 3H), 2,90-3,10 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,95 (d, J=5,1,Hz, 2H), 4,08 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,21 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,73 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=8,5, 2,5 Hz11H), 8,05 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Exemplo 16(75): N-[4-({5-[(4-{(ciclobutilmetil)[(6-metil-3-piridinil)carbamoil]amino}-1-piperi dinil)metil]-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamidaTLC: Rf 0,50 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,60-1,90 (m, 8H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,46(s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,90(m, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J=9,2Hz, 2H), 7,73 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J=2,3 Hz, 1H),8,39 (d, J=2,0 Hz, 1H).
Exemplo 16(76): N-[4-({5-[(4-{(3-metilbutil)[(6-metil-3-piridinil) carbamoil] amino}-1-piperidinil)metil]-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamidaTLC: Rf 0,54 (clorofórmio:metanol = 10:1);1H-RMN (CD3OD): δ 0,95 (d, J=6,3 Hz1 6H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,70-
1,95 (m, 4H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,90-3,10 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,30-3,40 (m,2H), 3,53 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,30 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,73 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H),8,05 (d, J=2,2 Hz1 1H), 8,39 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 16(77): 2,4-difluor-5-{[(3-metilbutil) {1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil]amino} benzamidaTLC: Rf 0,36 (clorofórmio:metanol = 10:1);1H-RMN (CD3OD): δ 0,95 (d, J=6,3 Hz1 6H), 1,50-1,90 (m, 7H), 2,10-2,20 (m, 2H),2,90-3,00 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,01 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,08-7,15 (m, 3H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,81 (dd, J=8,5, 2,3 Hz1 1H), 7,87 (m, 1H),8,05 (d, J=2,3 Hz, 1H).
Exemplo 16(78): 5-{[(ciclobutilmetil){1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,24 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,60-1,90 (m, 811), 2,00-2,20 (m, 411), 2,65 (m, 1H), 2,90-3,00(m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,52 (s, 211), 3,88 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,5 Hz, 1H),7,08-7,14 (m, 311), 7,27-7,32 (m, 211), 7,81 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,05 (d,J=2,2 Hz, 1H).
Exemplo 16(79): 5-{[(ciclopropilmetil){1 -[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,36 (clorofórmio:metanol = 10:1);1H-RMN (CD3OD): δ 0,34-0,37 (m, 2H), 0,55-0,61 (m, 2H),1,06 (m, 1H), 1,70-1,90(m, 4H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,22 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,53 (s,2H), 3,97 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,11(m, 1H), 7,30 (d, J=9,2Hz, 211), 17,81 (dd, J=8,6, 2,4 Hz1 1H), 7,91 (m, 1H), 8,05 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 16(80): 2,4-difluor-5-{[(2-hidroxibutil){1 -[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi)-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil]amino}benzamidaTLC: Rf 0,27 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,00 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,40-1,60 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 4H),2,10-2,25 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 211), 2,96 (s, 311), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,53 (s, 211), 3,62(m, 1H), 4,05 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,08-7,12 (m, 311), 7,30 (d, J=9,0 Hz, 2H),7,81 (dd, J=8,5, 2,3 Hz1 1H), 8,05 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,14 (m, 1H).
Exemplo 16(81): 5-[(3-butin-1-il{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,36 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,70-1,90 (m, 4H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,37 (t, J=2,4 Hz, 1H),2,40-2,55 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,48 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,94(m, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz1 1H), 7,08-7,15 (m, 3H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,80-7,85 (m, 2H),8,05 (d, J=1,8 Hz, 1H).
Exemplo 16(82): N-[4-({5-[(4-{butil[(6-metil-3-piridinil) carbamoil]amino}-1-35 piperi-dinil)metil]-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamidaTLC: Rf 0,36(clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,30-1,50 (m, 211), 1,55-1,80 (m, 6H),2,00-2,20 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,10-3,30 (m, 2H), 3,47 (s,2Η), 4,16 (m, 1Η), 6,22 (s, 1Η), 6,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,3 Hz1 1H), 7,12-7,16 (m,2H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,69 (dd, J=8,4, 2,2 Hz1 1H), 7,87 (dd, J=8,3, 2,6 Hz, 1H), 8,07 (d,J=2,2 Hz1 1H), 8,29 (d, J=2,6 Hz, 1H).
Exemplo 16(83): N-[4-({5-[(4-{(ciclopropilmetil)[(6-metil-3-piridinil)carbamoil]amino)-1 -piperidinil)metil]-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamidaTLC: Rf 0,36(clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,37-0,39 (m, 2H), 0,76-0,79 (m, 211), 0,95 (m, 1H), 1,55-1,80(m, 4H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,15 (d, J=5,4 Hz,211), 3,46 (s, 211), 4,21 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,90 (d, J=8,5 Hz1 1H), 7,09 (d, J=8,5 Hz, 1H),7,12-7,16 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,69 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,5, 2,7 Hz,1H), 8,07 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J=2,7 Hz1 1H).
Exemplo 16(84): N-[4-({5-[(4-{(2-hidroxibutil)[(6-metil-3 piridinil)carbamoil]amino}-1-piperidinil)metil]-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamidaTLC: Rf 0,36(clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,02 (t, J=7,4 Hz, 311), 1,40-1,80 (m, 4H), 2,00-2,20 (m, 2H),2,45 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,10-3,50 (m, 211), 3,44 (s, 211), 3,65 (m, 1H),4,13 (m, 1H), 6,89 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Hz, 211), 7,24-7,27 (m, 3H), 7,66 (dd, J=8,4, 2,4 Hz1 1H), 7,88 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J=2,4 Hz,1H), 8,13 (d, J=2,5 Hz, 1H), 9,50 (s, 1H).Exemplo 16(85): N-[4-({5- [(4-{3-butin-1-il[(6-metil-3-piridinil) carbamoil] amino}-1-
piperidinil)metil]-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamidaTLC: Rf 0,38(clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,40-1,80 (m, 4H), 2,00-2,20 (m, 2H), 2,21 (t, J=2,6 Hz, 1H),2,45-2,55 (m, 211), 2,50 (s, 3H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,47 (s,2H), 4,10 (m, 1H), 6,89 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,09 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,12-7,17 (m,211), 7,25-7,28 (m, 211), 7,66 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 8,05 (d,J=2,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J=2,6 Hz, 1H).
Exemplo 16(86): 5-[(2-butin-1-il{1-[(6-{4-[(metilsulfonN)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2-fluorbenzamidaTLC: Rf 0,45 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,67-1,78 (m, 411), 1,83-1,89 (m, 3H), 2,03-2,16 (m, 2H), 2,88-2,98 (m, 211), 3,02 (s, 311), 3,46 (s, 2H), 3,86-3,96 (m, 2H), 4,14-4,31 (m, 1H), 5,88 (s, 1H),6,63-6,85 (m, 211), 6,89 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,04-7,17 (m, 3H), 7,23-7,31 (m,211), 7,64-7,76 (m, 2H), 7,90-7,99 (m, 1H), 8,06 (d, J=2,4 Hz, 1H).Exemplo 16(87): 2,4-difluor-5-{[(3-metil-2-buten-1-il)(1-[(6-{4-[(metilsulfonil) amino]
fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil)carbamoil]amino}benzamidaTLC: Rf 0,29 (clorofórmio:metanol = 10:1);1H-RMN (CD3OD): δ 1,61 (s, 6Η), 130-1,90 (m, 4Η), 2,00-2,20 (m, 211), 2,90-3,10(m, 2Η), 2,96 (s, 3Η), 3,50-3,60 (m, 211), 3,53 (s, 211), 3,90-4,00 (m, 2Η),5,15 (m, 1Η), 6,94(d, J=8,4 Hz1 1 Η), 7,09 (d, J=8,7 Hz1 2H), 7,11 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,82 (dd,J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,05 (d, J=2,4 Hz1 1H).
Exemplo 16(88): 5-[(butil{1-[(6-{4-[(metilsulfonil) amino] fenóxi}-3-piridinil) metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2-fluorbenzamida
TLC: Rf 0,40 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,30-1,45 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 2H),1,75-1,90 (m, 2H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 4,00 (m,1H), 6,93 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,08-7,20 (m, 3H), 7,29 (d, J=8,7 Hz1 2H), 7,54 (m, 1H), 7,74(dd, J=8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J=2,4 Hz1 1H).
Exemplo 16(89): N-[4-({5-[(4-{isobutil[(6-metil-3-piridinil)carbamoil]amino}-1 -piperidinil)metil]-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamida
TLC: Rf 0,48 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (d, J=6,5 Hz1 6H), 1,63-1,89 (m, 411), 1,89-2,15 (m, 311),2,49 (s, 3H), 2,89-2,98 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,05 (d, J=7,5 Hz, 211), 3,46 (s, 2H), 3,94-4,08(m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,84 (brs, 1H), 6,90 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,13 (d,J=9,0 Hz1 2H), 7,26 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,69 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=8,5, 2,5 Hz,1H), 8,06 (d, 2J=2,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Exemplo 16(90): 2-flúor-5-[(isobutil{1-[(6-{4-[(metilsulfonil) amino] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]benzamida
TLC: Rf 0,39 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (d, J=6,5 Hz1 6H), 1,56-1,90 (m, 411), 1,90-2,15 (m, 3H),2,89-2,98 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,05 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,90-4,03 (m, 1H), 5,9125 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,69-6,80 (m, 1H), 6,90 (dd, J=8,5, 0,5 Hz1 1H), 7,09 (dd, J=11,5, 9,0Hz, 1H), 7,13 (d, J=9,0 Hz, 211), 7,28 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,64-7,72 (m, 2H), 8,00 (ddd, J=9,0,4,5, 3,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=2,5, 0,5 Hz, 1H).
Exemplo 16(91): 5-[(2-butin-1 -il{1 -[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,79 (clorofórmio:metanol = 6:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,66-1,95 (m, 4H), 1,81 (t, J=2,3 Hz, 3H), 2,09-2,21 (m, 2H),2,93-3,03 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 4,00-4,17 (m, 3H), 6,94 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,04-7,20 (m, 3H), 7,31 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,82 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=8,6, 7,9 Hz11H), 8,05 (d, J=2,2 Hz, 1H).
Exemplo 16(92): 2,4-difluor-5-{[{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil) me-til]-4-piperidinil}(propil)carbamoil]amino} benzamida
TLC: Rf 0,80 (clorofórmio:metanol = 6:1);1H-RMN (CD3OD): b 0,93 (t, J=7,3 Hz1 3H), 1,55-1,95 (m, 6H), 2,04-2,23 (m, 2H),2,89-3,05 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,12-3,27 (m, 2H), 3,52 (s, 211), 3,94-4,10 (m, 1H), 6,94 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,04-7,17 (m, 3H), 7,30 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,76-7,90 (m, 2H), 8,05 (d, J=2,2Hz, 1H).
Exemplo 16(93): 5-[(3-buten-1-il{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridiníl) me-
til]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,79 (clorofórmio:metanol = 6:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,66-1,94 (m, 4H), 2,08-2,24 (m, 2H), 2,29-2,45 (m, 2H), 2,92-3,03 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,30-3,39 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,93-4,07 (m, 1H), 4,98-5,20 (m,10 21-1), 5,73-5,95 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,04-7,19 (m, 3H), 7,30 (d, J=9,2 Hz, 2H),7,77-7,91 (m, 2H), 8,05 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 16(94): 5-{[(ciclopentilmetil){1 -[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,63 (clorofórmio:metanol = 6:1);15 1H-RMN (CD3OD): δ 1,21-1,37 (m, 2H), 1,49-2,00 (m, 811), 2,07-2,32 (m, 3H), 2,97
(s, 3H), 2,97-3,03 (m, 2H), 3,26-3,33 (m, 411), 3,52 (s, 2H), 3,77-3,96 (m, 1H), 6,95 (d, J=7,9Hz1 1H), 27,07-7,18 (m, 1H), 7,07-7,12 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,27-7,35 (d, J=9,0 Hz1 2H), 7,77-7,89 (m, 211), 8,05 (d, J=1,8 Hz, 1H).
Exemplo 16(95): 2-{5-[(butil{1 -[(2-metil-6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)20 metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorfenil}acetamida
TLC: Rf 0,56 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,96 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,30-1,45 (m, 2H), 1,50-1,90 (m, 4H),2,10-2,25 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,49 (s,211), 3,53 (s, 211), 4,05 (m, 1H), 6,65 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,08 (J=9,0 Hz, 2H),25 7,29 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Hz, 1H).
Exemplo 16(96): 5-[(butil{1-[(2-metil-6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil) me-til]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2-fluorbenzamida
TLC: Rf 0,56 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,30-1,45 (m, 2H), 1,50-1,90 (m, 4H),30 2,10-2,25 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,65-2,80 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,50 (s,2H), 4,05 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,06-7,16 (m, 3H), 7,29 (d, J=9,0 Hz, 211), 7,55(m, 1H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H).
Exemplo 16(97): N-[4- ({5-[(4- {butil[(5-ciano-2,4-difluorfenil) carbamoil] amino}-1-piperidinil)metil]-6-metil-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamida35 TLC: Rf 0,26 (diclorometano:metanol = 19:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,33-1,46 (m, 2H), 1,54-1,79 (m, 6H),2,08-2,20 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,14-3,24 (m, 2H), 3,42 (s,2Η), 4,07-4,20 (m, 1Η), 6,36 (br. s, 1H), 6,54 (d, J=4,0 Hz1 1H), 6,62 (d, J=8,2 Hz1 1H), 6,99(dd, J=10,7, 8,4 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,56 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,58(dd, J=8,4, 6,8 Hz, 1H).
Exemplo 16(98): N-[4-({5-[(4-{butil[(3-metil-5-isoxazolil)carbamoil]amino}-1-15 pipe-ridinil)metil]-6-metil-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamidaTLC: Rf 0,36 (diclorometano:metanol = 19:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,31-1,44 (m, 211), 1,50-1,79 (m, 6H),2,07-2,19 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,88-2,96 (m, 211), 3,02 (s, 3H), 3,10-3,20 (m,2H), 3,42 (s, 2H), 3,98-4,16 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,62 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,09-7,16 (m, 3H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,55 (d, J=8,2 Hz1 1H).
Exemplo 16(99): 5-[(butil{1-[(2-metil-6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil) me-til]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzenosulfonamidaTLC: Rf 0,40 (acetato de etila);
1H-RMN (d6-DMSO): δ 0,88 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,19-1,35 (m, 211), 1,39-1,77 (m, 6H),1,96-2,11 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,77-2,89 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,09-3,22 (m, 2H), 3,39 (s,2H), 3,82-3,97 (m, 1H), 6,71 (d, J=8,2 Hz1 1H), 7,07 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J=9,0 Hz1211), 7,49 (t, J=10,2 Hz, 1H), 7,58-7,76 (m, 211), 7,63 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,83 (t, J=8,2 Hz11H), 8,14 (s, 1H), 9,38-9,95 (m, 1H).
Exemplo 16(100): N-[4-({5-[(4-{butil[(6-metil-3-piridinil)carbamoil]amino}-1-piperidinil)metil]-6-metil-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamida
TLC: Rf 0,52 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 9:1:0,1);1H-RMN (CD3OD): δ 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,24-1,44 (m, 2H), 1,50-1,93 (m, 6H),2,12-2,24 (m, 211), 2,46 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,91-3,02 (m, 2H), 2,96 (s, 311), 3,19-3,35 (m,2H), 3,49 (s, 2H), 3,87-4,15 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,00-7,12 (m, 2H), 7,20 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,67 (d, J=8,4 Hz1 1H), 7,75 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 8,40(d, J=2,5 Hz, 1H).
Exemplo 16(101): 5-[(butil{1-[(6-{4-[(etilsulfonil)amino]fenóxi}-2-metil-3-piridinil) me-til]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,41 (diclorometano: acetato de etila:metanol = 5:5:1);1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,2 Hz1 3H), 1,30-1,50 (m, 5H), 1,51-1,84 (m, 6H),2,04-2,21 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,82-3,00 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 411), 3,41 (s, 2H), 4,07-4,25 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,39 (d, J=3,0 Hz1 1H), 6,46-6,62 (m, 1H), 6,59 (d, J=8,2 Hz, 1H),6,77-6,94 (m, 1H), 6,92 (t, J=10,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,19-7,31 (m, 211), 7,55(d, J=8,2 Hz, 1H), 8,67 (t, J=8,7 Hz1 1H).
Exemplo 16(102): 5-{[(ciclobutilmetíl){1-[(2-metil-6-(4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-pindinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil]carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzarriidaTLC: Rf 0,31 (clorofórmio:metanol = 10:1);1H-RMN (CD3OD): δ 1,60-1,95 (m, 811), 2,00-2,25 (m, 411), 2,46 (s, 3Η), 2,60 (m,1Η), 2,90-3,00 (m, 2Η), 2,96 (s, 3Η), 3,48 (s, 211), 3,89 (m, 1Η), 6,64 (d, J=8,3 Hz, 1H),7,06-7,15 (m, 13H), 7,29 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,86 (t, J=8.1 Hz, 1H).
Exemplo 16(103): 5-[(2-butin-1-il{1-[(2-metil-6-{4- {(metilsulfonil) amino] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamidaTLC: Rf 0,39 (acetato de etila:metanol = 20:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,63-1,80 (m, 4H), 1,86 (t, J=2.l Hz1 3H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,46(s, 311), 2,83-2,97 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 3,88-3,96 (m, 2H), 4,21-4,36 (m, 1H),5,88 (s, 1H), 6,45-6,61 (m, 1H), 6,60 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,69-6,80 (m, 1H), 6,92 (t, J=10,4 Hz,1H), 7,12 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,2 Hz,1H), 8,59 (t, J=8,6 Hz, 1H).
Exemplo 16(104): 5-{[(ciclopropilmetil){1-[(2-metil-6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamidaTLC: Rf 0,42 (clorofórmio:metanol = 10:1);1H-RMN (CD3OD): δ 0,32-0,37 (m, 2H), 0,55-0,61 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 1,70-1,90
(m, 4H), 2,10-2,20 (m, 211), 2,46 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,22 (d, J=6,0 Hz,1H), 3,49 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,06-7,15 (m, 311), 7,29 (d, J=9,2 Hz,2H), 7,67 (d, J=8,3 Hz1 1H), 7,92 (t, J=8,1 Hz, 1H).
Exemplo 16(105): N-{4-[(5-{[4-(butil{[2,4-difluor-5- (1,3-oxazol-2-il) fenil] carbamoil}amino)-1 -piperidinil]metil}-6-metil-2-piridinil)óxi]fenil}metanosulfonamidaTLC: Rf 0,70 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,96 (t, J=7,2 Hz1 3H), 1,29-1,48 (m, 2H), 1,53-1,94 (m, 6H),2,10-2,26 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 211), 2,96 (s, 311), 3,21-3,33 (m, 2H), 3,49 (s,2H), 3,95-4,12 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,3 Hz1 1H), 7,07 (d, J=9,1 Hz, 211), 7,21 (t, J=10,3 Hz11H), 7,29 (d, J=9.l Hz1 2H), 7,33 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,08 (t, J=8,1Hz, 1H).
Exemplo 16(106): N-[4-({5-[(4-{butil [(6-flúor-1-oxo-1,2,3,4- tetraidro-7-isoquinolinil)carbamoil]amino}-1-piperidinil)metil]-6-metil-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonami^TLC: Rf 0,51 (acetato de etila:metanol =10:1);1H-RMN (de-DMSO): b 0,86 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,22-1,37 (m, J=7,3 Hz, 2H), 1,45-
1,61 (m, 2H), 1,61-1,89 (m, 411), 1,96-2,10 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,79-2,92 (m, 4H), 2,92-3,00 (m, 3H), 3,19 (t, J=6,2 Hz, 211), 3,58 (t, J=6,2 Hz, 211), 3,64-3,79 (m, 1H), 4,44-4,55(m, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,69 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J=11,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 2H),7,24 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J=7,9 Hz, 1H), 9,26-9,38 (m, 1H).Exemplo 16(107): 2,4-difluor-5-{[{1-[(2-metil-6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)
metil]-4-piperidinil}(pentil)carbamoil]amino}benzamidaTLC: Rf 0,28 (clorofórmío:metanol = 6:1);1H-RMN (CD3OD): δ 0,92 (t, J=6,4 Hz1 3Η), 1,20-1,44 (m, 4H), 1,50-1,97 (m, 6H),2,04-2,27 (m, 211), 2,47 (s, 3H), 2,88-3,06 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,18-3,30 (m, 2H), 3,48 (s,211), 3,91-4,20 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,01-7,18 (m, 311), 7,29 (d, J=9,0 Hz, 2H),7,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,85 (t, J=8,2 Hz, 1H).
Exemplo 16(108): 2,4-difluor-5-{[{1-[(2-metil-6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridimetil]-4-piperidinil}(propil)carbamoil]amino}benzamida
TLC: Rf 0,66 (clorofórmio:metanol = 6:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,93 (t, J=7,3 Hz1 3H), 1,55-1,89 (m, 6H), 2,17 (m, 2H), 2,47 (s,3H), 2,86-3,04 (m, 2H), 2,96 (s, 311), 3,14-3,27 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,98-4,13 (m, 1H), 6,64 (d, J=8. 1 Hz1 1H), 7,01-7,19 (m, 3H), 7,29 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,1 Hz1 1H),7,84 (t, J=8,2 Hz1 1H).
Exemplo 16(109): 2,4-difluor-5-{[(3-metilbutil){1-[(2-metil-6-{4-[(metilsulfonil) ami-no]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil]amino}benzamidaTLC: Rf 0,70 (clorofórmio:metanol = 6:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 095 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,47-1,58 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 1H),1,67-1,93 (m, 411), 2,10-2,27 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,89-3,03 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,23-3,35 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,94-4,08 (m, 1H), 6,65 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,02-7,19 (m, 3H), 7,29(d, J=9,2 Hz, 211), 7,68 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,88 (t, J=8,2 Hz1 1H).
Exemplo 16(110): 2,4-difluor-5-{[(3-metil-2-buten-1-il){1-[(2-metil-6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil]amino}benzamidaTLC: Rf 0,68 (clorofórmio:metanol = 6:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,64-1,87 (m, 4H), 1,75 (d, J=2,6 Hz, 6H), 2,16 (s, 211), 2,46(s, 3H), 2,86-3,07 (m, 2H), 2,96 (s, 31-1), 3,48 (s, 2H), 3,95 (d, J=5,7 Hz1 211), 4,02-4,22 (m,1H), 5,10-5,25 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,2 Hz1 1H), 7,02-7,19 (m, 314), 7,29 (d, J=8,8 Hz, 211),7,67 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,07 (t, J=8,4 Hz, 1H).
Exemplo 16(111): 5-[(3-buten-1-il{1-[(2-metil-6-{4- [(metilsulfonil) amino] fenóxi}-3-piridinil) metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamidaTLC: Rf 0,68 (clorofórmio:metanol = 6:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,67-1,94 (m, 4H), 2,10-2,24 (m, 2H), 2,30-2,43 (m, 2H), 2,4630 (s, 3H), 2,89-3,03 (m, 211), 2,96 (s, 3H), 3,23-3,39 (m, 211), 3,48 (s, 2H), 3,93-4,08 (m, 1H),4,96-5,20 (m, 2H), 5,73-5,94 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,02-7,19 (m, 3H), 7,29 (d,J=9,0 Hz, 211), 7,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,85 (t, J=8,3 Hz1 1H).
Exemplo 16(112): 5-[(3-butin-1-il{1-[(2-metil-6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamidaTLC: Rf 0,66 (clorofórmio:metanol = 6:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,69-1,95 (m, 411), 2,10-2,26 (m, 2H), 2,37 (t, J=2,7 Hz, 1H),2,43-2,57 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,88-3,06 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,41-3,55 (m, 211), 3,49 (s,211), 3,86-4,05 (m, 1 Η), 6,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,03-7,19 (m, 311), 7,30 (d, J=8,7 Hz1 2H),7,68 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,83 (t, J=8,3 Hz1 1H).
Exemplo 16(113): 5-{[(ciclopentilmetil){1-[(2-metil-6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamidaTLC: Rf 0,60 (clorofórmio:metanol = 6:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,21-1,36 (m, 2H), 1,60-1,97 (m, IOH), 2,06-2,29 (m, 3H), 2,46(s, 3H), 2,90-3,01 (m, 2H), 2,94 (s, 314), 3,24-3,31 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,82-4,07 (m, 1H),6,58-6,66 (m, J=8,3 Hz, 1H), 7,00-7,17 (m, 311), 7,27 (d, J=9,0 Hz1 2H), 7,66 (d, J=8,3 Hz11H), 7,78-7,90 (m, 1H).
Exemplo 16(114): 5-[(butil{1-[(5-metil-6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil) metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamidaTLC: Rf 0,45 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,31-1,45 (m, 2H), 1,54-1,87 (m, 6H),2,01-2,16 (m, 211), 2,34 (s, 3H), 2,88-3,03 (m, 511), 3,14-3,25 (m, 211), 3,43 (s, 2H), 4,07-4,23 (m, 1H), 6,04 (br. s, 1H), 6,41 (d, J=2,9 Hz1 1H), 6,50-6,60 (m, 1H), 6,91 (t, J=10,5 Hz11H), 7,05-7,31 (m, 5H), 7,50-7,57 (m, 1H), 7,86 (d, J=2,2 Hz1 1H), 8,64 (t, J=8,7 Hz1 1H).
Exemplo 16(115): 5-[(butil{1-[(4-metil-6-{4-[(metilsulfonil) amino] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamidaTLC: Rf 0,40 (clorofórmio:metanol =10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,95 (t, J=7,4 Hz1 3H), 1,30-1,45 (m, 2H), 1,55-1,90 (m,6H),2,05-2,25 (m, 211), 2,42 (s, 3H),2,90-3,00 (m, 2H), 2,96 (s, 3H),3,20-3,40 (m, 2H), 3,48(s, 2H),4,00 (m, 1H), 6,78 (s, 1H),7,07 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H),7,29 (d, J=9,0 Hz12H),7,64 (d, J=8,7 Hz1 1 H),7,85 (m, 1H), 7,90 (s, 1H).
Exemplo 16(116): 5-[(butil{1-[(2-etil-6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil) me-til]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,47 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 9:1:0,1);1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,3 Hz1 3H), 1,20 (t, J=7,5 Hz1 3H), 1,31-1,46 (m, 2H),1,49-1,78 (m, 6H), 2,02-2,17 (m, 2H), 2,77 (q, J=7,51 Hz1 2H), 2,85-2,97 (m, 2H), 3,01 (s,3H), 3,12-3,24 (m, 211), 3,43 (s, 2H), 4,08-4,24 (m, 1H), 5,79-5,91 (m, 1H), 6,35-6,41 (m,1H), 6,45-6,57 (m, 1H), 6,60 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,92 (t, J=10,5 Hz, 1H), 7,09-7,19 (m, 2H),7,21-7,30 (m, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,68 (t, J=8,7 Hz, 1H).
Exemplo 16(117): 5-[(2-butin-1 -il{1 -[(2-etil-6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamidaTLC: Rf 0,48 (clorofórmio:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,20 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,50-1,80 (m, 4H), 1,86 (t, J=2,1 Hz,311), 2,02 - 2,18 (m, 2H), 2,77 (q, J=7,5 Hz, 211), 2,83-2,97 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,43 (s,2H), 3,84-3,97 (m, 2H), 4,21-4,37 (m, 1H), 5,78-5,94 (m, 1H), 6,44-6,57 (m, 1H), 6,60 (d,J=8,2 Hz1 1 Η), 6,63-6,74 (m, 1H), 6,93 (t, J=10,2 Hz, 1H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,21-7,33 (m,2H), 7,57 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,60 (t, J=8,7 Hz, 1H).
Exemplo 16(118): 5-{[(ciclopropilmetil){1-[(2-etil-6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoiljamino}-2,4-difluorbenzamid
TLC: Rf 0,39 (clorofórmio:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,27-0,42 (m, 211), 0,67-0,82 (m, 211), 0,83-1,01 (m, 1H), 1,21(t, J=7,5 Hz1 3H), 1,59-1,78 (m, 4H), 2,00-2,20 (m, 211), 2,78 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,86-3,00(m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,15 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 3,41-3,45 (m, 2H), 4,12-4,27 (m, 1H), 5,86-6,07 (m, 1H), 6,48-6,56 (m, 1H), 6,59 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J=10,5 Hz, 1H), 6,95-6,97(m, 1H), 7,07-7,21 (m, 211), 7,24-7,39 (m, 2H), 7,57 (d, J=8,2 Hz1 1H), 8,71 (t, J=8,8 Hz,1H).
Exemplo 16(119): 5-{[(ciclobutilmetil){1-[(2-etil-6-{4-[(metilsulfonil) amino]fenóxi}-3-piridinil)metilj-4-piperidinil}carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,43 (clorofórmio:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,20 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,56-1,99 (m, 6H), 2,01-2,23 (m, 6H),2,40-2,59 (m, 1H), 2,77 (q, J=7,5 Hz, 211), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,24 (d, J=6,2Hz, 2H), 3,43 (s, 211), 3,99-4,16 (m, 1H), 5,91-6,07 (m, 1H), 6,34-6,42 (m, 1H), 6,49-6,57(m, 1H), 6,60 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J=10,6 Hz, 1H), 7,10-7,19 (m, 211), 7,22-7,31 (m,211), 7,58 (d, 3=8,2 Hz1 1H), 8,69 (t, J-8,7 Hz1 1H).
Exemplo 16(120): 5-[(butil{1-[(6-{4-[(metilsulfonil) amino] fenóxi}-2-propil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,46 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 9:1:0,1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,80-1,07 (m, 6H), 1,19-1,49 (m, 2H), 1,47-1,86 (m, 8H), 1,95-2,24 (m, 1211), 2,63-2,80 (m, 2H), 2,82-2,95 (m, 2H), 3,01 (s, 311), 3,11-3,31 (m, 211), 3,43(s, 2H), 3,95-4,27 (m, 1H), 5,74-5,95 (m, 1H), 6,29-6,44 (m, 1H), 6,47-6,70 (m, 1H), 6,60 (d,J=8,2 Hz1 1H), 6,61-6,83 (m, 1H), 6,92 (t, J=10,5 Hz, 1H), 7,07-7,18 (m, 2H), 7,21-7,37 (m,2H), 7,58 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,67 (t, J=8,7 Hz1 1H).
Exemplo 16(121): 5-[(butil{1-[(2-isopropil-6-{4-{(metilsulfoníl)aminojfenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,52 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 9:1:0,1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,13 (d, 3=6,8 Hz, 6H), 1,24-1,43 (m,2H), 1,49-1,91 (m, 611), 2,08-2,18 (m, 2H), 2,91-2,95 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,11-3,45 (m,3H), 3,48 (s, 2H), 3,88-4,07 (m, 1H), 6,63 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,05-7,18 (m, 311), 7,20-7,34(m, 2H), 7,62 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,80-7,89 (m, 1H).
Exemplo 16(122): 5-[(2-butin-1-il{1-[(2-isopropil-6-{4-[(metilsulfonil)aminojfenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,46 (clorofórmio:metanol = 9:1);1H-RMN (CDCI3): í.1,15 (d, J=6,6 Hz1 6H), 1,46-1,82 (m, 4H), 1,83-1,90 (m, 3H),1,98-2,23 (m, 211), 2,74-2,96 (m, 211), 3,01 (s, 311), 3,24-3,37 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,83-3,97 (m, 2H), 4,14-4,41 (m, 1H), 5,75-5,92 (m, 1H), 6,38-6,62 (m, 1H), 6,57 (d, J=8,2 Hz,1H), 6,62-6,79 (m, 1H), 6,91 (t, 3=10,5 Hz, 1H), 7,02-7,35 (m, 4H), 7,53 (d, J=8,2 Hz, 1H),8,58 (t, J=8,6 Hz, 1H).
Exemplo 16(123): 5-{[(ciclopropilmetil) (1-[(2-isopropil-6-{4 -[(metilsulfonil) ami-no]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil]amino}-2,4-difl
TLC: Rf 0,42 (clorofórmio:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,25-0,45 (m, 211), 0,59-0,80 (m, 2H), 0,81-1,01 (m, 1H), 1,16(d, J=6,6 Hz1 6H), 1,46-1,88 (m, 4H), 1,90-2,25 (m, 211), 2,80-2,98 (m, 211), 3,01 (s, 3H),3,15 (d, J=5,3 Hz1 2H), 3,21-3,38 (m, 1H), 3,44 (s, 211), 4,03-4,40 (m, 1H), 5,83-5,98 (m,1H), 6,37-6,68 (m, 1H), 6,58 (d, J=8,2 Hz1 1H). 6,74-7,07 (m, 2H), 7,09-7,39 (m, 4H), 7,55 (d,J=8,2 Hz1 1H), 8,70 (t, J=8,8 Hz1 1H).
Exemplo 16(124): 5-{[(ciclobutilmetil){1-[(2-isopropil-6-{4-[(metilsulfonil)amino] fenó-xi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,44 (clorofórmio:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,15 (d, J=6,8 Hz1 6H), 1,42-2,33 (m, 12H), 2,35-2,60 (m, 1H),2,76-2,94 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,23 (d, J=6,2 Hz1 2H), 3,23-3,33 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,95-4,26 (m, 1H), 5,82-6,01 (m, 1H), 6,28-6,44 (m, 1H), 6,48-6,65 (m, 1H), 6,57 (d, J=8,2 Hz11H), 6,91 (t, J=10,5 Hz1 1H). 7,06-7,37 (m, 414), 7,53 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,66 (t, J=8,0 Hz11H).
Exemplo 16(125): 5-[(butil(1-[(2-cloro-6-{4-[(metilsulfonil) amino] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,71 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 4:1:0,2);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,30-1,91 (m, 811), 2,14-2,29 (m, 2H),
2,84-2,98 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,12-3,26 (m, 2H), 3,54 (s, 211), 4,05-4,28 (m, 1H), 5,98-6,14 (m, 1H), 6,37-6,46 (m, 1H), 6,48-6,64 (m, 114), 6,80 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J=10,5Hz1 1H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, 211), 7,30 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,24 Hz, 1H), 8,66 (t,J=8,7 Hz1 1H).
Exemplo 16(126): 5-[(butil{1-[(2-metoxi-6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,77 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 4:1:0,2);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,29-1,49 (m, 2H), 1,53-2,26 (m, 8H),2,91-3,06 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,11-3,26 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,06-4,26 (m,1H), 5,90-6,03 (m, 1H), 6,35 (d, J=8.l Hz, 1H), 6,35-6,42 (m, 1H), 6,46-6,59 (m, 1H), 6,92 (t,J=10,5 Hz, 1H), 7,08-7,22 (m, 2H), 7,21-7,34 (m, 214), 7,60 (d, J=8.l Hz, 1H), 8,68 (t, J=8,6Hz, 1H).Exemplo 16(127): 5-[(2-butin-1-il{1-[(2-metoxi-6-{4-[(metilsulfonil) amino] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoi
TLC: Rf 0,47 (clorofórmio:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,45-1,80 (m, 411), 1,86 (t, J=2,1 Hz, 3H), 1,98-2,27 (m, 2H),2,79-3,07 (m, 211), 3,02 (s, 311), 3,46 (s, 2H), 3,79 (s, 311), 3,90-3,99 (m, 2H), 4,16-4,37(m, 1H), 5,79-5,92 (m, 1H), 6,34 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,47-6,63 (m, 1H), 6,92 (t, J=10,5 Hz,1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 211), 7,59 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,60 (t, J=9,0 Hz, 1H).
Exemplo 16(128): 5-{[(ciclobutilmetil){1-[(2-metoxi-6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,47 (clorofórmio:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,42-1,99 (m, 811), 1,96-2,33 (m, 414), 2,33-2,65 (m, 1H), 2,86-2,99 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,24 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,46 (s, 211), 3,79 (s, 3H), 3,94-4,20 (m,1H), 5,79-5,90 (m, 1H), 6,33 (d, J=7,9 Hz1 1H), 6,36-6,44 (m, 1H), 6,45-6,69 (m, 1H), 6,90 (t,J=10,6 Hz, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,19-7,36 (m, 211), 7,58 (d, J=7,9 Hz1 1H), 8,67 (t, J=8,7Hz, 1H).
Exemplo 16(129): 2,4-difluor-5-{[{1-[(2-metoxi-6-{4-[(metilsulfonil) amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}(propil)carbamoil]amino}benzamida
TLC: Rf 0,45 (clorofórmio:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,52-1,94 (m, 611), 2,00-2,31 (m, 2H),2,87-3,04 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,07-3,22 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,04-4,24 (m,1H), 5,87-5,99 (m, 1H), 6,33 (d, J=7,9 Hz1 1H), 6,36-6,43 (m, 1H), 6,45-6,59 (m, 1H), 6,91 (t,J=10,6 Hz, 1H), 7,06-7,20 (m, 2H), 7,23-7,37 (m, 211), 7,58 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,66 (t, J=8,7Hz1 1H).
Exemplo 16(130): 5-[(3-buten-1-il{1-[(2-metoxi-6-{4-[(metilsulfonil) amino]fenóxi}-3-piridinil)metN]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,57 (clorofórmio:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,48-1,89 (m, 4H), 1,98-2,24 (m, 211), 2,28-2,46 (m, 2H), 2,86-3,05 (m, 21 i), 3,01 (s, 3H), 3,23-3,37 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,00-4,19 (m, 1H),5,03-5,30 (m, 2H), 5,66-5,99 (m, 2H), 6,33 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,40-6,64 (m, 2H), 6,91 (t,J=10,5 Hz, 1H), 7,06-7,21 (m, 2H), 7,20-7,32 (m, 2H), 7,58 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,63 (t, J=8,7Hz1 1H).
Exemplo 16(131): 5-[(butil{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-2-fenil-3-piridinil) me-til]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,50 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 9:1:0,1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,28-1,48 (m, 2H), 1,49-1,77 (m, 6H),1,96-2,11 (m, 214), 2,83-2,92 (m, 211), 2,99 (s, 314), 3,10-3,25 (m, 211), 3,47 (s, 2H), 4,00-4,15 (m, 114), 5,74-5,85 (m, 1H), 6,32-6,38 (m, 1H), 6,43-6,57 (m, 1H), 6,82 (d, J=8,2 Hz,1 Η), 6,91 (t, J=10,7 Hz1 1 Η). 7,10-7,31 (m, 5Η), 7,32-7,45 (m, 2H), 7,50-7,64 (m, 2H), 7,87(d, J=8,2 Hz1 1H), 8,66 (t, J=8,7 Hz, 1H).
Exemplo 16(132): 5-[(butil{1-[(2-metil-6-{2-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-pirimetil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,50 (clorofórmio:metanol = 6:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,96 (t, J=7,2 Hz, 3H),1,30-1,45 (m, 2H), 1,50-1,90 (m,6H),2,10-2,25 (m, 2H), 2,15 (s, 3H),2,46 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 214),2,96 (s, 3H), 3,20-3,40(m, 2H),3,47 (s, 2H), 4,05 (m, 1H),6,51 (d, J=8,7 Hz, 1H),6,97 (d, J=8,4 Hz1 1H),7,08-7,19(m, 3H), 7,64 (d, J=8,7 Hz1 1 H),7,85 (m, 1H).
Exemplo 16(133): 5-({butil[1-(2-metil-4-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}benzil)-4-5 pi-peridinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,47 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 90:13:2);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,32-1,45 (m, 211), 1,56-1,77 (m, 6H),2,05-2,18 (m, 211), 2,34 (s, 311), 2,90-2,99 (m, 211), 3,00 (s, 311), 3,14-3,24 (m, 2H), 3,42(s, 211), 4,08-4,22 (m, 1H), 5,89 (brs, 1H), 6,39 (d, J=3,0 Hz, 1H), 6,52 (brd, J=8,5 Hz1 1H),6,69-6,86 (br, 1H), 6,77 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J=2,5 Hz1 1H), 6,92 (t, J=10,5 Hz,1H), 6,98 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,19-7,25 (m, 3H), 8,69 (dd, J=9,0, 8,5 Hz1 1H).
Exemplo 16(134): 5-[(butil{1-[4-{4-[(metNsulfonil)amino]fenóxi}-2-(trifluormetil)benzil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,26 (diclorometano:metanol = 19:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,33-1,47 (m, 2H), 1,52-1,86 (m, 6H),2,12-2,23 (m, 2H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,16-3,26 (m, 211), 3,61 (s, 2H), 4,07-4,20 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,39 (d, J=3.l Hz1 1H), 6,47-6,59 (m, 1H), 6,74-6,86 (m, 1H), 6,92(t, J=10,5 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,12 (dd, J=8,4, 2,6 Hz1 1H), 7,22-7,30 (m, 3H), 7,72(d, J=8,4 Hz1 1H), 8,65-8,72 (m, 1H).
Exemplo 16(135): 5-[(butil{2-metil-1-[(2-metil-6-{4-[(metilsulfonil) amino] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,58 (clorofórmio:metanol = 6:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,96 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,28 (d, J=6,0 Hz, 311), 1,30-1,48 (m,2H), 1,50-1,84 (m, 611), 2,02-2,14 (m, 1H), 2,33-2,45 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,77-2,87 (m,1H), 2,96 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 211), 3,99-4,25 (m, 3H), 6,64 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,03-7,18(m, 3H), 7,28 (d, J=9,0 Hz1 2H), 7,70 (d, J=8,3 Hz1 1H), 7,84 (t, J=8,2 Hz, 1H).
Exemplo 16(136): 5-({butil[1-({2-metil-6-[4-(l,3-oxazol-2-il)fenóxi]-3-piridinil}metil)-4-piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,54 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,31-1,48 (m, 211), 1,55-1,79 (m, 611),2,08-2,21 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,87-2,99 (m, 2H), 3,13-3,26 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 4,11-4,26(m, 1 Η), 5,78 (s, 1 Η), 6,39 (d, J=3,3 Hz, 1Η), 6,46-6,59 (m, 1H), 6,68 (d, J =8,4 Hz, 1H), 6,92(t, J=10,6 Hz, 1H), 7,16-7,25 (m, 3H), 7,60 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J=O,7 Hz, 1H), 8,05 (d,J=9,0 Hz, 2H), 8,68 (t, J=8,6 Hz, 1H).
Exemplo 16(137): 5-({butil[1-({2-metil-6-[4-(1,3-tiazol-2-il)fenóxi]-3-piridinil}metil)-4-piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,54 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,3 Hz1 3H), 1,31-1,48 (m, 2H), 1,52-1,80 (m, 6H),2,05-2,22 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,86-3,00 (m, 2H), 3,11-3,26 (m, 211), 3,43 (s, 2H), 4,09-4,28 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,38 (d, J=3.l Hz, 1H), 6,46-6,59 (m, 1H), 6,68 (d, J=8,2 Hz1 1H),6,92 (t, J-10,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J=9,0 Hz1 2H), 7,32 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,2 Hz, 1H),7,85 (d, J=3,3 Hz1 1H), 7,97 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,68 (t, J-8,7 Hz, 1H).
Exemplo 16(138): 5-{[(1-{[6-(^nitrofenóxi)-2-metil-3-piridinil]metil}-4-piperidinil) (bu-til)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,65 (acetato de etila:metanol = 20:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,31-1,48 (m, 2 H), 1,57 - 1,80 (m, 6 H),2,09 - 2,23 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,86 - 3,00 (m, 2 H), 3,13- 3,26 (m, 2 H), 3,45 (s, 2 H),4,11- 4,29 (m, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 6,38 (d, J=2,9 Hz, 1 H), 6,45- 6,61 (m, 1 H), 6,80 (d, J=8,2Hz, 1H), 6,93 (t, J=10,5 Hz1 1 H), 7,22 (d, J=9,3 Hz, 2 H), 7,68 (d, J=8,2 Hz1 1 H), 8,25 (d,J=9,3 Hz, 2 H), 8,68 (t, J=8,7 Hz, 1 H).
Exemplo 17: 5-{[(1-{[6-(4-aminofenóxi)-2-metil-3-piridinil]metil}-4-piperidinil) (butil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
O procedimento similar àquele do Exemplo 11 foi realizado usando-se o compostopreparado no Exemplo 16(138) em lugar do composto preparado no Exemplo 8(11) para seobter o seguinte composto da presente invenção.
TLC: Rf 0,48 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 9:1:0,1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,26-1,91 (m, 8H), 2,08-2,21 (m, 2H),2,47 (s, 23H), 2,89-3,00 (m, 2H), 3,12-3,36 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,93-4,09 (m, 1H), 6,46 (d,J=8,2 Hz, 1H), 6,72-6,79 (m, 2H), 6,81-6,89 (m, 2H), 7,12 (t, J-10,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,85 (t, J=8,4 Hz1 1H).
Exemplo 18: 5-{[(1-{[6-(4-acetamidofenóxi)-2-metil-3-piridinil]metil}-4-3 0 piperidinil)(butil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
A uma solução do composto preparado no Exemplo 17 (89mg) em dimetilacetamida(3mL) adicionou-se piridina (50 μί) e cloreto de acetila (22 μί). A mistura reacional foi agita-da por 1 hora à temperatura ambiente. À mistura reacional adicionou-se água, e extraiu-secom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato desódio anidro, e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (acetato de etila:metanol = 50: 1->20: 1) para dar o composto da presente inven-ção (91 mg) que tem os seguintes dados físicos.
TLC: Rf 0,45 (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 9:1:0,1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,96 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,28-1,48 (m, 2H), 1,49-1,92 (m, 6H),2,12 (s, 3H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,87-3,06 (m, 21-1), 3,16-3,33 (m, 2H), 3,48 (s,2H), 3,87-4,11 (m, 1H), 6,60 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,00-7,07 (m, 2H), 7,12 (t, J=10,4 Hz, 114),7,53-7,62 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,85 (t, J=8,4 Hz, 114).
Exemplos 19(1)-19(2):
O procedimento similar àquele do Exemplo 12 foi realizado usando-se o compostopreparado no Exemplo 17 em lugar do composto preparado no Exemplo 11, e N1N-dimetilcloreto de sulfamoíla ou um composto correspondente cloreto de sulfamoíla para seobter o seguinte composto da presente invenção.
Exemplo 19(1): 5-{[butil(1-{[6-(4-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}fenóxi)-2-metil-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,53 (acetato de etila:metanol = 20:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,3 Hz1 3H), 1,30-1,48 (m, 2H), 1,52-1,82 (m, 6H),2,03-2,20 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,78-2,97 (m, 814), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 4,08-4,25 (m, 1H), 5,87 (s, 114), 6,38 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,46-6,77 (m, 31-1), 6,91 (t, J=10,6 Hz11H), 7,07 (d, J=9,0 Hz1 2H), 7,21 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,66 (t, J=8,6 Hz,1H).
Exemplo 19(2): 5-{[butil(1-{[2-metil-6-(4-{[(metilamino)sulfonil]amino}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,30 (acetato de etila:metanol = 20:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,30-1,48 (m, 2H), 1,53-1,79 (m, 6H),2,05-2,19 (m, 211), 2,47 (s, 3H), 2,77 (d, J=5,4 Hzl 314), 2,85-2,96 (m, 2H), 3,12-3,25 (m,2H), 3,41 (s, 2H), 4,08-4,26 (m, 1H), 4,53 (q, J=5,4 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 6,39 (d, J=3.l Hz11H), 6,47-6,67 (m, 3H), 6,92 (t, J=10,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J=9,0 Hz12H), 7,55 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,68 (t, J=8,6 Hz, 1H).
Exemplos 20(1)- 20(32):
O procedimento similar àquele do Exemplo 8 foi realizado usando-se o compostopreparado no Exemplo 7 ou um composto amina correspondente, e um composto aldeídocorrespondente em lugar do composto preparado no Exemplo 4 para se obter o seguintecomposto de a presente invenção.
Exemplo 20(1): N-(1-{[6-(4-{[(2-metoxietil) amino]sulfonil}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)-N,2-difenilacetamida
TLC: Rf 0,47 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,28-1,43 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 2,06-2,17 (m, 2H), 2,79-2,88 (m, 2H), 3,11-3,17 (m, 2H), 3,29 (s, 314), 3,31 (s, 2H), 3,38-3,45 (m, 4H), 4,59-4,71 (m,1 Η), 4,81 (t, J=5,9 Hz1 1Η), 6,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,95-7,03 (m, 4H), 7,16-7,25 (m, 5H),7,34-7,40 (m, 3H), 7,64 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,82-7,88 (m, 2H), 8,02 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 20(2): N-{1 -[(6-{4-[(4-hidróxi-1 -piperidinil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N,2-difenilacetamida
TLC: Rf 0,30 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,28-1,48 (m, 2H), 1,61-1,82 (m, 4H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,06-2,17 (m, 2H), 2,79-2,93 (m, 4H), 3,30-3,43 (m, 6H), 3,71-3,82 (m, 1H), 4,58-4,71 (m, 1H),6,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,96-7,03 (m, 4H), 7,16-7,27 (m, 5H), 7,34-7,40 (m, 3H), 7,65 (dd,J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 8,04 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 20(3): N-{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metn]-4-piperidinil}-N,2-difenil acetamida
TLC: Rf 0,38 (acetato de etila:metanol = 19:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,27-1,43 (m, 2H), 1,70-1,81 (m, 2H), 2,03-2,15 (m, 2H), 2,78-2,88 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,31 (s, 211), 3,38 (s, 211), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,83(d, J=8,4 Hz, 1H), 6,95-7,03 (m, 4H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,16-7,28 (m, 511), 7,34-7,40 (m,3H), 7,58 (dd, J=8,4, 2,2 Hz1 1H), 7,98 (d, J=2,2 Hz, 1H).
Exemplo 20(4): 2-cicloexil-N-{1 -[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N-fenilacetamida
TLC: Rf 0,27 (diclorometano:metanol = 19:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,63-0,80 (m, 2H), 0,99-1,44 (m, 5H), 1,53-1,68 (m, 5H), 1,70-1,88 (m, 5H), 2,04-2,18 (m, 2H), 2,79-2,87 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 4,60-4,72 (m,1H), 6,46 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,3 Hz1 1H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,22-7,27 (m,2H), 7,35-7,43 (m, 3H), 7,59 (dd, J=8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J=2,4 Hz1 1H).
Exemplo 20(5): N-{1 -[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi^3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N-fenil-2-(tetraidro-2H-piran-4-il)acetamida
TLC: Rf 0,48 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,03-1,18 (m, 2H), 1,29-1,44 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,70-1,79 (m, 211), 1,83 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,99-2,18 (m, 3H), 2,79-2,89 (m, 2H), 3,01 (s, 3H),3,31-3,42 (m, 411), 3,82-3,90 (m, 2H), 4,58-4,71 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,4 Hz11H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 3H), 7,59 (dd,J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 20(6): 1-acetil-N-{1-[(6-{4-[(rnetilsulfonil) amino] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N-fenil-4-piperidinacarboxamida
TLC: Rf 0,44 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,25-1,42 (m, 2H), 1,51-1,84 (m, 6H), 2,01-2,30 (m, 7H), 2,69-2,88 (m, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,68-3,78 (m, 1H), 4,44-4,67 (m, 2H), 6,53 (br. s,1H), 6,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,02-7,13 (m, 411), 7,21-7,28 (m, 211), 7,38-7,48 (m, 311), 7,59(dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J=2,4 Hz1 1H).
Exemplo 20(7): N-{1 -[(644-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3^iridinil)metil]-4-piperidinil}-N-fenilbiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida
TLC: Rf 0,57 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,34-1,50 (m, 2H), 1,74-1,86 (m, 2H), 2,04-2,18 (m, 2H), 2,80-2,96 (m, 3H), 3,00 (s, 311), 3,32-3,41 (m, 3H), 4,01 (dd, J=5,6, 2,8 Hz, 1H), 4,58-4,73 (m,1H), 6,44 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,96-7,30 (m, 10H), 7,36-7,50 (m, 3H), 7,60 (dd,J=8,4, 2,4 Hz1 1H), 8,00 (d, J=2,4 Hz1 1H).
Exemplo 20(8): N-{1 -[(6-{^[(metilsulfonil)amino]fenóxi^3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N-fenil-1-indanocarboxamida
1TLC: Rf 0,36 (diclorometano:metanol = 19:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,31-1,58 (m, 2H), 1,73-1,92 (m, 2H), 1,99-2,18 (m, 3H), 2,21-2,35 (m, 1H), 2,67-2,79 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 2H), 2,99-3,10 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 3,73 (t,J=8,1 Hz1 1H), 4,66-4,79 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,07-7,29 (m, 10H),7,35-7,47 (m, 3H), 7,60 (dd, J=8,3, 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J=2,2 Hz, 1H).
Exemplo 20(9): N-1 -[(6-{4-[(metNsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N-fenil-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenocarboxamida
TLC: Rf 0,31 (diclorometano:metanol = 19:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,35-1,55 (m, 3H), 1,74-2,02 (m, 5H), 2,06-2,18 (m, 2H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,77-2,91 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 4,66-4,79 (m,1H), 6,42 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,3 Hz1 1H), 6,96-7,16 (m, 7H), 7,20-7,29 (m, 3H), 7,35-7,46 (m,3H), 7,60 (dd, J=8,3, 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J=2,2 Hz, 1H).
Exemplo 20(10): 2-(4-metoxifenil)-N-{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino}fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N-fenilacetamida
TLC: Rf 0,53 (diclorometano:metanol = 19:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,26-1,42 (m, 2H), 1,70-1,79 (m, 211), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,77-2.87 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,55-4,69 (m, 1H), 6,43 (s,1H), 6,72-6,78 (m, 2H), 6,83 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,89-7,00 (m, 4H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 3H), 7,58 (dd, J=8,4, 2,4 Hz1 1H), 7,98 (d, J=2,4 Hz1 1H).
Exemplo 20(11): 2-(4-cianofenilO-N-{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N-fenilacetamida
TLC: Rf 0,61 (diclorometano:metanol = 19:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,28-1,43 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 2,03-2,15 (m, 2H), 2,78-2.88 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 4,54-4,68 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,84 (d,J=8,4 Hz, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,07-7,17 (m, 4H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 3H),7,49-7,54 (m, 21-1), 7,58 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 20(12): N-{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N, 1 -difenilciclopropanocarboxamida
TLC: Rf 0,30 (diclorometano:metanol = 19:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,82-0,92 (m, 2H), 1,20-1,36 (m, 2H), 1,40-1,46 (m, 2H), 1,58-1,77 (m, 2H), 2,01-2,17 (m, 2H), 2,74-2,86 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 4,47-4,66 (m,1H), 6,39-6,70 (m, 5H), 6,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,94-7,17 (m, 8H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,57(dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J=2,4 Hz1 1H).
Exemplo 20(13): 2-(3-metoxifenil)-N-1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N-fenilacetamida
TLC: Rf 0,42 (diclorometano:metanol = 19:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,27-1,43 (m, 2H), 1,71-1,81 (m, 2H), 2,04-2,15 (m, 2H), 2,78-2,87 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,57-4,70 (m, 1H), 6,49 (s,1H), 6,55-6,60 (m, 2H), 6,72 (ddd, J=8,2, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J-8,4 Hz1 1H), 6,95-7,01(m, 2H), 7,07-7,15 (m, 3H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 3H), 7,58 (dd, J=8,4, 2,4 Hz,1H), 7,98 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 20(14): 2-(2-metoxifenil)-N-{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N-fenilacetamida
TLC: Rf 0,47 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,30-1,44 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,78-2,89 (m, 21-1), 3,00 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,38 (s, 21-1), 3,67 (s, 3H), 4,59-4,74 (m, 1H), 6,48(s, 1H), 6,74 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,81-6,88 (m, 2H), 7,02-7,27 (m, 8H), 7,32-7,38 (m, 3H), 7,59(dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 20(15): N-(5-metil-2-piridinil)-N-{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-pirimetil]-4-piperidinil}-2-fenilacetamida
TLC: Rf 0,45 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,32-1,47 (m, 2H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,03-2,14 (m, 2H), 2,39 (s,3H), 2,78-2,87 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 4,51-4,65 (m, 1H), 6,48 (s,1H), 6,83 (d, J-2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,00-7,26 (m, 9H), 7,47-7,51 (m, 1H),7,59 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,40-8,42 (m, 1H).
Exemplo 20(16): N-1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N,2-difenilpropanamida
TLC: Rf 0,50 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,19-1,40 (m, 5H), 1,60-1,81 (m, 2H), 2,01-2,15 (m, 2H), 2,74-2,87 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,33-3,43 (m, 3H), 4,57-4,70 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,53 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,83 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,07-7,27 (m, 9H), 7,30-7,47 (m, 2H),7,58 (dd, J=8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 20(17): 2-metoxi-N-{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-píperidinil}-N,2-difenilacetamidaTLC: Rf 0,51 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,19-1,43 (m, 2H), 1,57-1,69 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 1H), 2,02-2,18 (m, 2H), 2,73-2,88 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,59-4,72 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,54 (d, J=8,1 Hz1 1H), 6,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,05-7,28 (m,11H), 7,35-7,48 (m, 2H), 7,57 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 20(18): N-{1-[(6-{^[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinfenil-2-(2-tienil)acetamida
TLC: Rf 0,51 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,29-1,44 (m, 2H), 1,72-1,83 (m, 2H), 2,03-2,16 (m, 2H), 2,79-2,88 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 4,58-4,71 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,63-6,66 (m, 1H), 6,82-6,88 (m, 2H), 7,02-7,16 (m, 5H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 3H),7,59 (dd, J=8,3, 2,2 Hz1 1H), 7,99 (d, J=2,2 Hz, 1H).
Exemplo 20(19): 2-(3-metil-5-isoxazolil)-N-{1-[(6-(4-[(metilsulfonil) amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N-fenilacetamida
TLC: Rf 0,54 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,31-1,47 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 2H), 2,05-2,16 (m, 2H), 2,24 (s,3H), 2,80-2,89 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 4,55-4,67 (m, 1H), 6,00 (s,1H), 6,47 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,4 Hz1 1H), 7,06-7,14 (m, 4H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,39-7,45 (m,3H), 7,59 (dd, J=8,4, 2,0 Hz1 1H), 7,99 (d, J=2,0 Hz1 1H).
Exemplo 20(20): 2-(3-cianofenil)-N-{1-[(6-{4-[(metilsulfonil) amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperridinil}-N-fenilacetamida
TLC: Rf 0,66 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,28-1,44 (m, 2H), 1,71-1,81 (m, 2H), 2,03-2,15 (m, 2H), 2,79-2,88 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 4,54-4,67 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,84 (d,J=8,4 Hz, 1H), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 3H), 7,31-7,35 (m, 2H),7,39-7,45 (m, 3H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,58 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 20(21): 2-(3-acetilfenil)-N-{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N-fenilacetamida
TLC: Rf 0,50 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,28-1,44 (m, 211), 1,70-1,81 (m, 211), 2,02-2,15 (m, 2H), 2,55(s, 3H), 2,79-2,88 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 4,55-4,69 (m, 1H), 6,48 (s,1H), 6,83 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,21-7,43 (m, 7H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,58 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 20(22): 2-[3-(1-hidroxietil)fenil]-N-{1-[(6-{4-[(metilsulfonil) amino]fenóxi}-3-pirídinil)metil]-4-piperidinil}-N-fenilacetamida
TLC: Rf 0,48 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,27-1,47 (m, 5H), 1,70-1,82 (m, 2H), 2,03-2,15 (m, 2H), 2,77-2,87 (m, 2Η), 3,00 (s, 3Η), 3,31 (s, 2Η), 3,38 (s, 2Η), 4,57-4,70 (m, 1Η), 4,81 (q, J=6,2 Hz,1 Η), 6,46 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,92-7,02 (m, 4H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,18-7,27 (m,411), 7,34-7,41 (m, 311), 7,58 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 20(23): N-{1 -[(6^4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi>-3-piridinil)metil]^piperidinifenil-2,3-diidro-1-benzofuran-2-carboxamida
TLC: Rf 0,49 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,33-1,49 (m, 2H), 1,74-1,88 (m, 2H), 2,06-2,18 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,96-3,05 (m, 4H), 3,31-3,42 (m, 3H), 4,58-4,71 (m, 1H), 4,83 (dd, J=9,9, 7,9Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,72-6,86 (m, 3H), 7,01-7,14 (m, 5H), 7,21-7,28 (m, 3H), 7,37-7,48 (m,3H), 7,59 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 20(24): 2-flúor N-{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N,2-difenilacetamida
TLC: Rf 0,44 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,22-1,42 (m, 211), 1,64-1,73 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 1H), 2,04-2,18 (m, 2H), 2,75-2,88 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,38 (s, 211), 4,59-4,71 (m, 1H), 5,45 (d,J=48,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J=7,9 Hz1 1H), 6,53 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,4 Hz1 1H), 7,05-7,47 (m,1311), 7,57 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 20(25): N-1 -[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-2-fenóxi-N-fenilacetamida
TLC: Rf 0,47 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,33-1,49 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,07-2,17 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,58-4,71 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,74-6,94 (m, 4H), 7,07-7,27 (m, 8H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,59 (dd, J=8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,99 (d,J=2,2 Hz, 1H).
Exemplo 20(26): (3S)-3-hidróxi-N-{1-[(6-{4-[(metilsulfonil) amino] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}N,3-difenilpropanamida
TLC: Rf 0,35 (diclorometano:metanol = 19:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,24-1,43 (m, 2H), 1,67-1,80 (m, 2H), 2,05-2,17 (m, 2H), 2,24-2,34 (m, 211), 2,79-2,89 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 4,56-4,69 (m, 1H), 4,78 (d, J=3.lHz, 1H), 4,98-5,06 (m, 1H), 6,37-6,47 (m, 1H), 6,76-6,87 (m, 2H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,16-7,43 (m, 1011), 7,58 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,99 (d, 3=2,4 Hz1 1H).
Exemplo 20(27): N-{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N,1-difenilmetanosulfonamida
TLC: Rf 0,53 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,26-1,40 (m, 2H), 1,51-1,61 (m, 211), 1,83-1,95 (m, 211), 2,68-2,77 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,61-3,80 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,82 (d,J=8,4 Hz1 1H), 7,06-7,14 (m, 4H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,31-7,42 (m, 6H), 7,44-7,50 (m, 2H),7,54 (dd, J=8,4, 2,4 Hz1 1H), 7,94 (d, J=2,4 Hz1 1H).
Exemplo 20(28): N-[{1 -[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi^3-pirM(fenil)metil]benzamida
TLC: Rf 0,53 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,32-1,54 (m, 3H), 1,72-2,00 (m, 4H), 2,78-2,94 (m, 2H), 3,01(s, 3H), 3,42 (s, 211), 5,04 (t, J=8,4 Hz, 1H), 6,32-6,44 (m, 2H), 6,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 211), 7,22-7,53 (m, 10H), 7,67 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,73-7,77 (m, 2H), 8,01 (d,J=2,4 Hz, 1H).
Exemplo 20(29): N-[{1 -[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}(fenil)metil]cicloexanocarboxamida
TLC: Rf 0,45 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,15-1,96 (m, 17H), 2,01-2,13 (m, 1H), 2,74-2,91 (m, 2H), 3,01(s, 3H), 3,41 (s, 2H), 4,82 (t, J=8,3 Hz1 1H), 5,69 (d, >8,3 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,87 (d,J=8,4 Hz1 1H), 7,07-7,36 (m, 9H), 7,67 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Exemplo 20(30): 1-acetil-N-[{1-[(6-{^[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}(fenil)metil]-4-piperidinacarboxamida
TLC: Rf 0,39 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,22-1,96 (m, 1H1), 2,08 (s, 3H), 2,26-2,39 (m, 1H), 2,57-2,71(m, 1H), 2,74-2,92 (m, 2H), 2,98-3,13 (m, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,78-3,89 (m, 1H), 4,49-4,62 (m,1H), 4,82 (t, J=8,6 Hz, 1H), 5,76 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,3 Hz1 1H), 7,08-7,36 (m, 9H), 7,67 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J=2,3 Hz, 1H).
Exemplo 20(31): N-[{1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-^piperidinil}(fenil)metil] tetraidro-2H-piran-4-carboxamida
TLC: Rf 0,40 (diclorometano:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): 1,19-1,46 (m, 311), 1,52-1,97 (m, 8H), 2,28-2,40 (m, 1H), 2,75-2,92 (m, 211), 3,01 (s, 3H), 3,33-3,46 (m, 4H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,83 (t, J=8,7 Hz, 1H), 5,73(d, J=8,7 Hz1 1H), 6,52 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,08-7,36 (m, 9H), 7,67 (dd, J-8,4, 2,2Hz, 1H), 8,01 (d, J=2,2 Hz, 1H).
Exemplo 20(32): N-[(1-[(6-{4-[(metilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinN)metil]-4-piperidin(fenil)metil]benzenosulfonamida
TLC: Rf 0,27 (diclorometano:metanol = 19:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,13-1,37 (m, 3H), 1,50-1,66 (m, 1H), 1,74-1,97 (m, 3H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,82-2,91 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 4,02-4,09 (m, 1H), 4,99 (d, J=8,6Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,84-6,91 (m, 3H), 7,06-7,15 (m, SH), 7,21-7,29 (m, 4H), 7,34-7,41 (m,1H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,65 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J=2,3 Hz, 1H).
Exemplos 21(1)-21(31):
O procedimento similar àquele do Exemplo 8 foi realizado usando-se o compostopreparado no Exemplo 7 ou um composto amina correspondente, e um composto aldeídocorrespondente em lugar do composto preparado no Exemplo 4 para se obter o seguintecomposto da presente invenção.
Exemplo 21(1): 5-[(butil{1 -[(6-{4-[(4-hidróxi-1 -piperidinil) carbonil] fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,12 (clorofórmio:metanol =10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,96 (t, J=7,4 Hz1 3H), 1,30-1,90 (m, 10H), 2,09-2,27 (m, 2H),2,47 (s, 3H), 2,91-3,05 (m, 211), 3,18-3,28 (m, 611), 3,50 (s, 2H), 3,60-3,82 (m, 1H), 3,84-3,97 (m, 1H), 3,98-4,16 (m, 2H), 6,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,07-7,16 (m, 1H), 7,16 (d, J=8,8 Hz12H), 7,46 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J=8,2 Hz, 1H).
Exemplo 21 (2): 5-({butil[1 -({2-metil-6-[4-(4-morfolinilcarbonil)fenóxi]-3-piridinil}metil)-4-piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,30 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,96 (t, J=7,2 Hz1 3H), 1,24-1,49 (m, 4H), 1,52-1,97 (m, 6H),2,08-2,30 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,54-3,88 (m, 8H), 3,95-4,13(m, 1H), 6,76 (d, J=8,3 Hz1 1H), 7,06-7,21 (m, 3H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J=8,3 Hz,1H), 7,85 (t, J=8,3 Hz, 1H).
Exemplo 21(3): 5-{[butil(1-{[2-metil-6-(4-{[4-(trifluormetil)-1-piperidinil]carbonil} fenó-xi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,27 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,28-1,45 (m, 2H), 1,44-1,95.(m, 10H),2,10-2,27 (m, 2H), 2,46 (s, 311), 2,48-2,62 (m, 2H), 2,92-3,03 (m, 2H), 3,19-3,29 (m, 4H),3.50 (s, 211), 3,95-4,11 (m, 1H), 4,66-4,84 (m, 1H), 6,75 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,06-7,20 (m,3H), 7,47 (d, J=8,8 Hz1 2H), 7,72 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,85 (t, J=8,3 Hz, 1H).
Exemplo 21(4): 5-{[{1-[(6-{4-[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}(propil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,38 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,94 (t, J=7,4 Hz, 311), 1,54-1,94 (m, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,15-2.25 (m, 211), 2,47 (s, 3H), 2,91-3,03 (m, 2H), 3,16-3,26 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,53-3,78 (m,8H), 3,95 - 4,14 (m, 1H), 6,77 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 2H),7.51 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J=8,3 Hz1 1H), 7,84 (t, J=8,2 Hz, 1H).
Exemplo 21 (5): 5-{[{1 -[(6-{4-[(4-acetil-1 -piperazinil)carbonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}(2-butin-1-il)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,40 (clorofórmio.metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,67-1,98 (m, 4H), 1,81 (t, J=2,0 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,14-2.26 (m, 211), 2,47 (s, 3H), 2,90-3,06 (m, 2H), 3,51 (s, 211), 3,53-3,76 (m, 8H), 4,06 (d,J=2,0 Hz, 211), 4,09-4,19 (m, 1H), 6,77 (d, J=8,0 Hz1 1H), 7,08-7,21 (m, 3H), 7,51 (d, J=8,8Hz1 2Η), 7,73 (d, J=8,0 Hz1 1H), 7,90-8,02 (m, 1H).
Exemplo 21 (6): 2,4-difluor-5-{[{1 -[(2-metil-6-{4-[(metilsulfonil)metil]fenóxi}-3-piridinil)meíil]-4-piperidinil}(propil)carbamoil]amino}benzamida
TLC: Rf 0,23 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,54-1,95 (m, 6H), 2,08-2,24 (m, 2H),2.47 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,92-3,03 (m, 2H), 3,15-3,26 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,94-4,12 (m,1H), 4,42 (s, 2H), 6,70 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,04-7,20 (m, 3H), 7,47 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,69 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,83 (t, J=8,3 Hz, 1H).
Exemplo 21(7): 5-[(2-butin-1-il{1-[(2-metil-6-{4-[(metilsulfonil)metil]fenóxi}-3-piridinimetil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,23 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,67-1,95 (m, 2H), 1,81 (t, J=2,4 Hz, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H),2.48 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,92-3,05 (m, 211), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,06 (d, J=2,4Hz, 2H), 4,07-4,15 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 6,70 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,03-7,20 (m, 3H), 7,48 (d,J=8,6 Hz1 2H), 7,70 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,96 (t, J=8,3 Hz, 1H).
Exemplo 21(8): 5-[(butil{1- [(2-isopropil-6-{4-[(metilsuifonil) metil] fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,56 (clorofórmio:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,2 Hz1 3H), 1,15 (d, J=6,8 Hz1 6H), 1,34-1,48 (m, 2H),1,46-1,86 (m, 611), 1,93-2,23 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,82-2,98 (m, 2H), 3,09-3,25 (m, 211),3,24-3,38 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,94-4,41 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 5,60-5,89 (m, 1H), 6,28-6,43(m, 1H), 6,41-6,56 (m, 1H), 6,61 (d, J=8,4 Hz1 1H), 6,91 (t, J=10,5 Hz, 1H), 7,09-7,35 (m,2H), 7,40 (d, J.-8.6 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,4 Hz1 1H), 8,67 (t, J=8,7 Hz, 1H).
Exemplo 21 (9): 5-[(2-butin-1 -il{1 -[(2-isopropil-6-{4-[(metilsulfonil)metil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,56 (clorofórmio:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,15 (d, J=6,8 Hz, 611), 1,45-1,80 (m, 4H), 1,80-1,95 (m, 311),1,99-2,26 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,84-3,01 (m, 2H), 3,19-3,38 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,91 (s,2H), 4,17-4,44 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 5,64-5,83 (m, 1H), 6,34-6,59 (m, 1H), 6,62 (d, J=8,1 Hz,1H), 6,92 (t, J=10,6 Hz, 1H), 7,03-7,32 (m, 3H), 7,41 (d, J=8,2 Hz, 211), 7,56 (d, J=8,1 Hz11H), 8,59 (t, J=8,6 Hz, 1H).
Exemplo 21(10): 2,4-difluor-5-{[{1-[(2-isopropil-6-{^[(metilsulfonil)metil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}(propil)carbamoil]amino}benzamida
TLC: Rf 0,54 (clorofórmio:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Hz, 611), 1,55-1,83 (m,6H), 1,95 - 2,24 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,07-3,21 (m, 2H), 3,24-3,37 (m,1H), 3,45 (s, 211), 4,05-4,23 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 5,73-5,95 (m, 1H), 6,33-6,43 (m, 1H),6,46-6,58 (m, 1Η), 6,63 (d, J=8,4 Hz1 1H), 6,92 (t, J=10,6 Hz1 1H), 7,22 (d, J=8,4 Hz, 2H),7,42 (d, J=8,4 Hz1 211), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,66 (t, J=8,7 Hz1 1H).
Exemplo 21(11): 2,4-difluor-5-{[(1-{[2-metil-6-(4-{[(metilsulfonil)amino]metil}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)(propil)carbamoil]amino}benzamida
TLC: Rf 0,13 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,73 (m, 6H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,46 (s,3H), 2,87 (s, 3H), 2,92-3,02 (m, 2H), 3,13-3,27 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,89-4,15 (m, 1H), 4,25(s, 211), 6,62 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,99-7,21 (m, 3H), 7,41 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,3 Hz,1H), 7,83 (t, J=8,3 Hz, 1H).
Exemplo 21(12): 5-{[2-butin-1-il(1-{[2-metil-6-(4-{[(metilsulfonil)amino]metil}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,17 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,67-1,98 (m, 4H), 1,81 (t, J=2,2 Hz1 3H), 2,10-2,24 (m, 2H),2,47 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,92-3,03 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 4,06 (d, J=2,2 Hz1 2H), 4,07-4,18(m, 1H), 4,25 (s, 2H), 6,62 (d, J=8,1 Hz1 1H), 7,01-7,21 (m, 3H), 7,41 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,67(d, J=8,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=8,8, 7,9 Hz, 1H).
Exemplo 21(13): 5-{[butil(1-{[2-isopropil-6-(4-{[(metilsulfonil)amino]metil}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,26 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,12 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,28-1,43 (m,2H), 1,49-1,90 (m, 6H), 2,08-2,20 (m, 2H), 2,84 (s, 311), 2,89-3,02 (m, 2H), 3,17-3,28 (m,2H), 3,32-3,43 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,91-4,12 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 6,63 (d, J=8,3 Hz, 1H),7,03-7,19 (m, 13H), 7,40 (d, J=8,6 Hz, 211), 7,62 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,84 (t, J=8,3 Hz, 1H).
Exemplo 21(14): 2,4-difluor-5-{[(1-{[2-isopropil-6-(4-{[(metilsulfonil)amino]metil}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)(propil)carbamoil]amino}benzamida
TLC: Rf 0,23 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,12 (d, J=6,6 Hz1 6H), 1,54-1,93 (m,6H), 2,05-2,21 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,90-3,01 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,31-3,44 (m,1H), 3,49 (s, 2H), 3,94-4,10 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 6,63 (d, J=8,2 Hz, III), 7,04-7,18 (m, 3H),7,40 (d, J=8,6 Hz, 211), 7,63 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,83 (t, J=8,3 Hz, 1H).
Exemplo 21(15): 5-{[2-butin-1-il(1-{[2-isopropil-6-(4-{[(metilsulfonil) amino]metil} fe-nóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,27 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,13 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,68-1,91 (m, 4H), 1,81 (t, J=2,3 Hz,311), 2,13 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,32-3,45 (m, 1H), 3,46-3,52 (m, 2H),4,05 (d, J=2,3 Hz, 211), 4,06-4,17 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 6,63 (d, J=8,3 Hz1 1H), 7,04-7,22(m, 3H), 7,40 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,63 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,95 (t, J=8,4 Hz, 1H).Exemplo 21(16): 5-({butil[1-({2-isopropil-6-[4-(metilsulfonil)fenóxi]-3-piridinil}metil)-4-piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamidaTLC: Rf 0,53 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,96 (t, J=7,3 Hz1 3H), 1,13 (d, J=6,8 Hz, 611), 1,29-1,46 (m,2H), 1,61 (m, 2H), 1,66-1,92 (m, 4H), 2,08-2,26 (m, 2H), 2,89-2,99 (m, 2H), 3,14 (s, 311),3,19-3,28 (m, 2H), 3,35-3,46 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,89-4,11 (m, 1H), 6,82 (d, J=8.l Hz, 1H),7,12 (t, J-=10,3 Hz1 1H), 7,34 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,73 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,80-7,91 (m, 1H),7,96 (d, J=9,0 Hz1 2H).
Exemplo 21(17): 2,4-difluor-5-({[1-({2-isopropil-6-[4-(metilsulfonil) fenóxi]-3-piridinil}metil)-4-piperidinil](propil)carbamoil}amino)benzamidaTLC: Rf 0,50 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,96 (t, J=7,3 Hz1 311), 1,13 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,29-1,46 (m,211), 1,61 (m, 2H), 1,66-1,92 (m, 4H), 2,08-2,26 (m, 2H), 2,89-2,99 (m, 211), 3,14 (s, 3H),3,19-3,28 (m, 2H), 3,35-3,46 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,89-4,11 (m, 1H), 6,82 (d, J=8,1 Hz, 1H),7,12 (t, J=10,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J=9,0 Hz1 2H), 7,73 (d, J=8,1 Hz1 1H), 7,80-7,91 (m, 1H),7,96 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Exemplo 21(18): 5-({2-butin-1-il[1-({2-isopropil-6-[4-(metilsulfonil) fenóxi]-3-piridinil}metil)-4-piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamidaTLC: Rf 0,58 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 1,14 (d, J=6,8 Hz1 6H), 1,68-1,92 (m, 4H), 1,81 (t, J=2,0 Hz13H), 2,08-2,22 (m, 211), 2,87-3,06 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,34-3,51 (m, 1H), 3,53 (s, 2H),4,05 (d, J=2,0 Hz, 2H), 4,08-4,13 (m, 1H), 6,82 (d, J=8,2 Hz1 1H), 7,14 (t, J=10,4 Hz, 1H),7,35 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,74 (d, J=8,2 Hz1 1H), 7,90-8,01 (m, 3H).
Exemplo 21(19): 2,4-difluor-5-({[1-({2-metil-6-[4-(metilsulfonil)fenóxi]-3-piridinil} me-til)-4-piperidinil](propil)carbamoil}amino)benzamidaTLC: Rf 0,20 (acetato de etila:metanol = 20:1);
1H-RMN (CDCI3): b 0,99 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,63-1,81 (m, 6H), 2,07-2,23 (m, 2H),2,48 (s, 311), 2,86-2,99 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,11-3,23 (m, 2H), 3,44 (s, 211), 4,06-4,27 (m,1H), 5,68-5,82 (m, 1H), 6,32-6,40 (m, 1H), 6,46-6,59 (m, 1H), 6,76 (d, J=8,2 Hz1 1H), 6,92(dd, J-10,5, 10,5 Hz, 1H), 7,21-7,31 (m, 2H), 7,65 (d, J=8,2 Hz1 1H), 7,87-7,96 (m, 211),8,60-8,70 (m, 1H).
Exemplo 21(20): 5-({2-butin-1-il[1-({2-metil-6-[4-(metilsulfonil)fenóxí]-3-piridinil} me-til)-4-piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamidaTLC: Rf 0,30 (acetato de etila:metanol = 20:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,63-1,82 (m, 4H), 1,83-1,90 (m, 3H), 2,07-2,23 (m, 2H), 2,47 (s,31-1), 2,85-2,98 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,88-3,97 (m, 2H), 4,21-4,39 (m, 1H),5,67-5,80 (m, 1H), 6,46-6,60 (m, 1H), 6,75 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=10,5, 10,5 Hz, 1H),7,14-7,20 (m, 1Η), 7,22-7,30 (m, 2Η), 7,64 (d, J=8,2 Hz1 1H), 7,88-7,96 (m, 2H), 8,58 (dd,J=8,6, 8,6 Hz, 1H).
Exemplo 21(21): 5-[(2-butin-1 -il{1 -[(6-{4-[(3-hidróxi-1 -azetidinil)sulfonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,34 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,66-1,81 (m, 4H), 1,87 (t, J=2,2 Hz, 3H), 2,10-2,22 (m, 2H),2,38-2,44 (m, J=7,3 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,86-2,98 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,55-3,64 (m, 2H),3,89-3,97 (m, 2H), 3,99-4,08 (m, 2H), 4,22-4,38 (m, 1H), 4,42-4,57 (m, 1H), 5,76 (s, 1H),6,47-6,63 (m, 1H), 6,78 (d, J=8,2 Hz1 1H), 6,93 (t, J=10,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J=3,3 Hz, 1H),10 7,27 (d, 3=8,8 Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,2 Hz1 1H), 7,84 (d, J=8,8 Hz1 2H), 8,59 (dd, J=8,6 Hz11H).
Exemplo 21(22): 2,4-difluor-5-{[{1-[(6-{4- [(3-hidróxi-1 -azetidinil) sulfonil] fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}(propil)carbamoil]amino}benzamida
TLC: Rf 0,30 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,99 (t, J=7,3 Hz1 3H), 1,62-1,81 (m, 6H), 2,09-2,23 (m, 2H),2,47 (d, J=7,1 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,87-2,99 (m, 2H), 3,09-3,23 (m, 2H), 3,45 (s, 211),3,54-3,64 (m, 2H), 3,98-4,09 (m, 2H), 4,09-4,27 (m, 1H), 4,42-4,57 (m, 1H), 5,76 (s, 1H),6,38 (d, J=2,2 Hz, 11H), 6,47-6,62 (m, 1H), 6,79 (d, J=8,1 Hz1 1H), 6,93 (t, J=10,5 Hz, 1H),7,27 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,67 (d, J=8.l Hz, 1H), 7,84 (d, J-8,8 Hz1 211), 8,65 (t, J=8,8 Hz1 1H).
Exemplo 21(23): 2,4-difluor-5-{[{1-[(6-{4-[(3-hidróxi-1-azetidinil) sulfonil] fenóxi}-2-isopropil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}(propil)carbamoil]amino}benzamida
TLC: Rf 0,24 (acetato de etila:metanol = 20:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J-7,4 Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,7 Hz, 611), 1,61-1,80 (m,6H), 2,05-2,20 (m, 3H), 2,85-2,98 (m, 2H), 3,09-3,21 (m, 2H), 3,24-3,37 (m, 1H), 3,46 (s,2H), 3,56-3,64 (m, 2H), 3,99-4,08 (m, 2H), 4,08-4,24 (m, 1H), 4,43-4,56 (m, 1H), 5,65-5,79(m, 1H), 6,32-6,39 (m, 1H), 6,46-6,58 (m, 1H), 6,73 (d, J=8,2 Hz1 1H), 6,91 (dd, J=10,5, 10,5Hz1 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,63 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,80-7,88 (m, 2H), 8,60-8,69 (m, 1H).
Exemplo 21(24): 5-[(butil{1-[(6-{4-[(3-hidróxi-1-azetidinil)sulfonil]fenóxi}-2-isopropil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,29 (acetato de etila:metanol = 20:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,3 Hz1 3H), 1,14 (d, J=6,7 Hz, 6H), 1,30-1,47 (m,2H), 1,61-1,80 (m, 6H), 2,05-2,24 (m, 3H), 2,84-2,98 (m, 211), 3,11-3,24 (m, 2H), 3,25-3,37(m, 1H), 3,46 (s, 211), 3,55-3,64 (m, 2H), 3,98-4,08 (m, 2H), 4,09-4,25 (m, 1H), 4,41-4,57 (m,1H), 5,64-5,82 (m, 1H), 6,32-6,41 (m, 1H), 6,45-6,59 (m, 1H), 6,72 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,91(dd, J=10,5, 10,5 Hz1 1H), 7,29-7,38 (m, 211), 7,63 (d, J=8,2 Hz1 1H), 7,79-7,87 (m, 211)8,61-8,70 (m, 1H).
Exemplo 21(25): 5-[(2-butin-1 -il{1 -[(6-(4-[(3-hidróxi-1 -azetidinil)sulfonil]fenóxi}-2-isopropil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamidaTLC: Rf 0,32 (acetato de etila:metanol = 20:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 1,14 (d, J=6,5 Hz1 6H), 1,63-1,82 (m, 4H), 1,82-1,91 (m, 3H),2,06-2,19 (m, 211), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,84-2,97 (m, 211), 3,23-3,38 (m, 1H), 3,46 (s, 2H),3,54-3,66 (m, 211), 3,85-3,97 (m, 2H), 3,98-4,07 (m, 2H), 4,19-4,37 (m, 1H), 4,41-4,56 (m,1H), 5,66-5,85 (m, 1H), 6,46-6,61 (m, 1H), 6,72 (d, J=8,2 Hz1 1H), 6,91 (dd, J=10,4, 10,4 Hz,1H), 7,13-7,21 (m, 1H), 7,30-7,39 (m, 2H), 7,62 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,79-7,88 (m, 2H) 8,56(dd, J=8,6, 8,6 Hz, 1H).
Exemplo 21(26): 5-[(butil (1-[(6-{2-cloro-4-[(metilsulfonil) amino] fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida
TLC: Rf 0,44 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,30-1,48 (m, 2H), 1,52-1,81 (m, 6H),2,00-2,20 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,83-2,97 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,12-3,26 (m, 2H), 3,40 (s,211), 4,06-4,26 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,40 (d, J=3,1 Hz1 1H), 6,49-6,59 (m, 1H), 6,62 (d,J=8,4 Hz1 1H), 6,93 (t, J=10,5 Hz, 1H), 7,13-7,22 (m, 2H), 7,41 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,57 (d,J=8,4 Hz1 1H), 8,69 (t, J=8,7 Hz, 1H).
Exemplo 21(27): N-(4-{[5-({4-[butil(cicloexilcarbamoil) amino]-1-piperidinil} metil)-6-metil-2-piridinil]óxi}fenil)metanosulfonamidaTLC: Rf 0,42 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,93 (t, J= 7,2 Hz1 3H), 1,08-1,42 (m, 8H), 1,42-1,55 (m, 2H),1,56-1,94 (m, 8H), 2,05-2,24 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,03-3,17(m, 211), 3,47 (s, 2H), 3,50-3,66 (m, 1H), 3,88-4,04 (m, 1H), 5,63 (d, J=7,7 Hz1 1H), 6,63 (d,J=8,2 Hz1 1H), 7,07 (d, J=9,1 Hz, 211), 7,28 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,2 Hz, 1H).
Exemplo 21(28): N-[4-({5-[(4-{butil[(cis-4-hidroxicicloexil)carbamoil]amino}-1-piperidinil)metil]-6-metil-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamida
TLC: Rf 0,23 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): b 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,22-1,80 (m, 16H), 2,08-2,23 (m, 2H),2,46 (s, 3H), 2,86-3,00 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,06-3,18 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,59-3,79 (m,1H), 3,80-3,92 (m, 1H), 3,93-4,07 (m, 1H), 5,59 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8,3 Hz, 1H),7,07 (d, J=9,2 Hz1 211), 7,29 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 1H).
Exemplo 21 (29): N-[4-({5-[(4-{butil[(4,4-difluorcicloexil)carbamoil]amino}-1-piperidinil)metil]- 6-metil-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamida
TLC: Rf 0,33 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,93 (t, J=7,2 Hz1 311), 1,20-2,24 (m, 18H), 2,46 (s, 3H), 2,86-3,03 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,04-3,16 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,63-3,79 (m, 1H), 3,87-4,04 (m,1H), 5,86 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9,0 Hz,2H), 7,66 (d, J=8,2 Hz, 1H).Exemplo 21 (30): N-(4-{[5-({4-[butil(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)amino]-1 -piperidinil}metil)-6-metil-2-piridinil]óxi}fenil)metanosulfonamidaTLC: Rf 0,26 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,93 (t, J=7,2 Hz1 311), 1,27-1,36 (m, 2H), 1,38-1,86 (m, 10H),2,08-2,26 (m, 2H), 2,46 (s, 311), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,04-3,17 (m, 211), 3,36-3,46 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,72-3,86 (m, 1H), 3,86-4,01 (m, 3H), 5,87 (d, J=8.l Hz, 1H), 6,64(d, J=8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 211), 7,29 (d, J=8,8 Hz1 211), 7,67 (d, J=8,2 Hz, 1H).
Exemplo 21(31): N-[4-({5-[(4-{[(1-acetil-4-piperidinil)carbamoil](butil)amino}-1 -piperidinil)metil]-6-metil-2-piridinil}óxi)fenil]metanosulfonamidaTLC: Rf 0,17 (clorofórmio:metanol = 10:1);
1H-RMN (CD3OD): δ 0,93 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,15-1,99 (m, 12H), 2,06-2,22 (m, 2H),2,09 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,59-2,78 (m, 2H), 2,87-3,02 (m, 211), 2,96 (s, 3H), 3,02-3,25 (m,211), 3,47 (s, 2H), 3,73-4,07 (m, 3H), 4,42-4,57 (m, 1H), 5,88 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,63 (d,J=8,2 Hz1 1H), 7,07 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,07 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,2 Hz1 1H).
Exemplos 22(1)-22(2):
O procedimento similar àquele do Exemplo 12 foi realizado usando-se o compostopreparado no Exemplo 17 em lugar do composto preparado no Exemplo 11, e um corres-pondente cloreto de sulfamoíla composto em lugar de Ν,Ν-dimetilcloreto de sulfamoíla parase obter o seguinte composto da presente invenção.
Exemplo 22(1): 5-[(butil{1-[(2-metil-6-{4-[(1-ptrrolidinilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamidaTLC: Rf 0,52 (acetato de etila:metanol = 9:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,31-1,47 (m, 2H), 1,47-1,79 (m, 8H),1,80-1,91 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, 2H), 3,12-3,25 (m, 2H), 3,28-3,38 (m, 4H),3,41 (s, 211), 4,07-4,27 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 6,38 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,46-6,64 (m, 2H), 6,92(t, J=10,6 Hz1 1H), 7,08 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,2 Hz, 1H),8,68 (t, J=8,7 Hz, 1H).
Exemplo 22(2): 5-[(butil{1 -[(2-metil-6-{4-[(1 -piperidinilsulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamidaTLC: Rf 0,35 (acetato de etila:metanol = 20:1);
1H-RMN (CDCI3): δ 0,98 (t, J=7,3 Hz, 311), 1,28-1,81 (m, 14H), 2,03-2,20 (m, 2H),2,46 (s, 3H), 2,84-2,97 (m, 2H), 3,11-3,30 (m, 611), 3,40 (s, 2H), 4,06-4,26 (m, 1H), 5,73-5,87 (m, 1H), 6,33-6,41 (m, 11i), 6,43-6,61 (m, 311), 6,91 (dd, J=10,5, 10,5 Hz, 1H), 7,03-7,11 (m, 2H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,53 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,62-8,72 (m, 1H).
Exemplo Biológico
Provou-se pelo seguinte procedimento que o composto representado pela fórmula(I) da presente invenção se liga fortemente a um receptor de quimiocina (especialmenteCCR5). Esse procedimento foi conduzido por MDS Corporation em Taiwan.
Exemplo Biológico 1: teste de ligação a CCR5
A fração de membrana do CCR5 humana estavelmente que super-expressa célulaCHO-K1 foi suspensa em tampão de ensaio (50 mM HEPES/0,5%BSA/1 mM cloreto de cál-cio/5 mM cloreto de magnésio, pH 7,4) e dispensada em uma placa de polipropileno de 48poços com fundo em forma de U na quantidade correspondente a 1 //g de proteína/poço.Então, adicionou-se um Iigante não-marcado de forma a se obter uma concentração de 0,1μΙ_ em um grupo de ligação não-específico, enquanto adicionou-se um composto de forma ase obter uma concentração final de 0,003 a 0,3 μΜ em um composto grupo. Em seguida,adicionou-se [125I]MIP-1/? de forma a se obter uma concentração final de 0,1 nM e uma mis-tura do mesmo foi incubada a 25°C por 120 minutos. A fração de membrana foi presa comum filtro, lavada, e então a radioatividade de [125Ι]ΜΙΡ-1β foi medida por um contador γ.
A razão de inibição (%) do composto teste foi calculada pela seguinte fórmula decálculo.
Razão de inibição =[(Ec - Ea)/Ec] χ 100
Ec: Radioatividade de quando a solução controle de DMSO é adicionada - radioati-vidade de grupo de ligação não-específico
Ea: Radioatividade de quando composto teste é adicionado - radioatividade de gru-po de ligação não-específico
Como resultado, descobriu-se que o composto da presente invenção apresentavalor de IC50 de 10 //M ou menos. Por exemplo, tanto o valor de IC50 do composto preparadono Exemplo 15(1) como aquele dos compostos preparados no Exemplo 16(61) e Exemplo16(62) foram 0,1 //M ou menos.
Exemplo Biológico 2: Avaliação experimental de uma atividade inibidora contra en-zimas metabolizadoras de fármaco do composto da presente invenção
(i) Atividade inibidora contra CYP2C9 humana
A atividade inibidora contra CYP2C9 humana do composto da presente invençãopode ser avaliada por um método de Sato et al. (Yakubutsudotai (Xenobio. Metabol. andDispôs.), 316(2), 115-126 (2001)), que é aumentada em precisão de ensaio e/ou sensibili-dade de ensaio.
(ii) Atividade inibidora contra CYP3A4 humana
Atividade inibidora contra CYP3A4 humana do composto da presente invençãopode ser avaliada por um aumentada método descrito em Drug Metabolism and Disposition,Vol 28(12), 1440-1448 (2000).
Por exemplo, uma solução reacional consistiu em tampão de fosfato de potássio(pH 7,4) (concentração final: 200 mM), cloreto de magnésio hexaidratado (concentraçãofinal: 5 mM), substrato (7-benziloxiquinolina (7-BQ), concentração final: 40 1.tM), e micros-soma de expressão de sistema (Daiichikagakuyakuhin, concentração final: 0,25 mg/mL) foipreparado. 100 μLda solução reacional são dispensados em placa de 96 poços, e adiciona-dos a 50 μL de um solução aquosa contendo um composto teste e 0,8% acetonitrila, pararealizar 10 minutos de pré-incubação a 37°C. 50 .L de um fosfato de nicotinamida adeninadinucleotídeo (NADPH, 4 mM) é adicionado para iniciar uma reação. A intensidade de fluo-rescência de cada poço foi medida no momento quando se adicionou NADPH e depois in-cubada por 30 minutos.
O comprimento de onda de excitação a 409 nm e o comprimento de onda de emis-são a 530 nm de quinolinol, que é metabólito do substrato, foram medidos. A razão de inibi-ção (%) do composto teste foi calculada pela seguinte fórmula de cálculo para se obter ovalor de IC50.
A razão de inibição (%) [1-{(valor medido quando um composto teste é adicionado)-(valor em branco)/(valor de controle-valor em branco)}] χ 100
Como resultado, descobriu-se que os compostos da presente invenção dificilmenteexercem o efeito inibidor de CYP3A4. Por exemplo, os valores de IC50 dos compostos pre-parados no Exemplo 16(60), Exemplo 16(61) e Exemplo 16(63) foram de 30 μΜ ou mais.
Exemplo de Formulação
Exemplo de Formulação 1
N-(3-fluorfenil)-N-{1-[(6-{4-[(^metil-1-piperazinil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metipiperidinil}-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia (10 g), carboximetil celulose de cálcio (desintegrante,2,0 g), estearato de magnésio (lubrificante, 1,0 g), celulose microcristalina(87 g) foram mistu-rados em um modo convencional, prensados para dar 1.000 comprimidos cada um contendo10 mg de ingrediente ativo.
Exemplo de Formulação 2
N-(3-fluorfenil)-N-{1-[(6-{4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metipiperidinil}-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia (10 g), manitol (200 g) e água destilada (5 L) forammisturados em um modo convencional. Então a solução foi filtrada através de um filtro àprova de pó, e então alíquotas de 5 mL foram carregadas em ampolas, que foram autocla-vadas para dar 1.000 ampolas cada uma contendo 10 mg de ingrediente ativo.
Aplicabilidade Industrial
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula (I) especifica-mente se ligam ao receptor de quimiocina, especialmente CCR5, e têm uma atividade anta-gonista contra ela, assim eles são úteis para prevenir e/ou tratar de doenças relacionadascom CCR5, por exemplo, diversas doenças inflamatórias (asma, nefrite, nefropatia, hepatite,artrite, artrite reumatóide, rinite, conjuntivite, doença inflamatória intestinal tal como coliteulcerativa, etc.); doenças imunológicas (doenças auto-imunes, rejeição em transplante deórgãos (rejeição de enxerto de órgão sólido, rejeição de enxerto de células T das ilhotaspancreáticas T em terapia por diabetes, doença enxerto-versus-hospedeiro), etc.); imunos-supressão, psoríase, esclerose múltipla, etc.; doenças infecciosas (infecção com vírus daimunodeficiência humana, síndrome da imunodeficiência adquirida, infecção com RSV, etc.);doenças alérgicas (dermatite atópica, urticária, aspergilose broncopulmonar alérgica, gas-trenterite eosinofílica alérgica, etc.); doenças cardiovasculares (arteriosclerose, lesão dereperfusão isquêmica, etc.); síndrome do desconforto respiratório agudo, choque associadoà infecção bacteriana, diabetes, metástase de câncer e assim por diante.

Claims (21)

1. Composto representado pela fórmula (I):<formula>formula see original document page 33</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que R1 representa (1) -N(R1a)SO2-R161 (2) -SO2NR1cR1d,(3) -COOR1e1 (4) -0R1F, (5) -S(0)mR1G, (6) -CONR1hR11, (7) -NR1kCOR1l, (8)um grupo ciano, (9) um grupo nitro, (10) -NR1mR1n1 (11) -N(R1p)SO2NR1qR1r, (12) -N(Ris)SO2N(R1t)COOR1u, (13) -N(R1AA)C(=0)NR1BBR1cc, (14) -N(R1DD)C(=S)NR1EER1FF, (15)-COR1gg1 (16) -C(R1hhR1jj)OR1kk1 (17) -C(R1llR1mm)N(R1nn)SO2-R1pp1 (18) -C(R1qqR1rr)SO2NR1ssR1tt, (19) -C(R1aaaR1bbb)S(O)itiR1ccc1 ou (20) um grupo heterocíclicode 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s);onde m é O1 1 ou 2;R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1j, R1K, R1L, R1M, R1N, R1P, R1Q, R1R, R1S, R1T,R1U, R1AA, R1BB, R1CC, R1DD, R1EE, R1FF, R1GG, R1HH, R1JJ, R1KK, R1LL, R1MM, R1NN, R1PP, R1QQR1RR, R1SS, R1TT, R1AAA, R1BBB, R1CCC, cada um independentemente representam um átomode hidrogênio, um grupo hidrocarboneto que pode ter um substituinte(s), ou um grupo hete-rocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s), desde que R1G e R1D, R1H e R1J,R1m e R1n1 R1q e R1r1 R1bb e R1ccl R1ee e R1ff1 ou R1ss e R1TT possa formar um grupo hetero-cíclico contendo nitrogênio que pode ter um substituinte(s) junto com um átomo de nitrogê-nio ao qual eles se Iigam1 e R1hh e R1jj1 R1ll e R1mm1 R1qq e R1rr1 ou Raaa e R1bbb possa for-mar um grupo carboxílico que pode ter um substituinte(s) junto com um átomo de carbonoao qual eles se ligam;X e Y, cada um, independentemente representam um ligação ou um espaçadorcontendo 1 ou 3 átomos como uma cadeia principal;O anel A e anel B podem ser iguais ou diferentes e representam um carbocíclico ouum grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter outro(s) substituinte(s);O anel D representa um grupo heterocíclico de 3 a 15 membros contendo nitrogênioque pode ter outro(s) substituinte(s); eR2 representa (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hidrocarboneto que podeter um substituinte(s), (3) um grupo ciano, (4) um grupo hidroxila que pode ser protegido, (5)um grupo amino que pode ter um substituinte(s), (6) um grupo oxo, (7) um grupo heterocícli-co de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s), ou (8) N-OR6;onde R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-4;desde que R1 e um substituinte do anel A possa formar um anel que pode ter umsubstituinte(s), um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou pró-fármacos do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queé representado pela fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 124</formula>onde o anel A1 e o anel B1 podem ser iguais ou diferentes e representam um anelbenzeno ou piridina que pode ter outro(s) substituinte(s); e os outros símbolos têm o mesmosignificado como descrito na reivindicação 1, desde que R2 não represente um grupo oxo, ou=N-OR61onde R6 representa um átomo de hidrogênio ou grupo alquila C1-4, um sal domesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou pró-fármacos dos mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que<formula>formula see original document page 124</formula>onde a seta representa um posição de ligação ao anel piperidina; R51, R52, R53 eR54, cada um, independentemente representam (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupohidrocarboneto que pode ter um substituinte(s), (3) um grupo heterocíclico de 3 a 15 mem-bros que pode ter um substituinte(s), (4) um grupo alcóxi C1-4 que pode ter um substituin-te(s), (5) um grupo fenóxi que pode ter um substituinte(s), ou (6) um grupo benzilóxi quepode ter um substituinte(s); e R60 representa (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo hi-drocarboneto que pode ter um substituinte(s), ou (3) um grupo heterocíclico de 3 a 15 mem-bros que pode ter um substituinte(s), um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo, um solvatodo mesmo, ou pró-fármacos do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de queR511 R53, R54 e R60, cada um, independentemente representam (1) um anel benzeno que po-de ter um substituinte(s), (2) um anel piridina que pode ter um substituinte(s), ou (3) um gru-po benzila que pode ter um substituinte(s); e R52 é um átomo de hidrogênio, um sal domesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou pró-fármacos do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de queo substituinte é um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-4 que pode ter um substitu-inte(s), um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou pró-fármacosdo mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de queo substituinte é um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, ou um grupo triflu-ormetila, um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou pró-fármacosdo mesmo
7. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de queé representado pela fórmula (1a-1):<formula>formula see original document page 125</formula>onde R1a1 representa -CONR1hR1j ou -COR1gg1 onde todos os símbolos têm osmesmos significados como descrito na reivindicação 1; R51a"1 representa um grupo hidrocar-boneto que pode ter um substituinte(s); R53a"1 representa (1) um anel benzeno que pode terum substituinte(s) ou (2) um anel piridina que pode ter um substituinte(s); e os outros símbo-los têm os mesmos significados como descrito na reivindicação 2, um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou pró-fármacos do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de queR1gg é um grupo heterocíclico de 3 a 15 membros que pode ter um substituinte(s), um sal domesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou pró-fármacos do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de queR1gg é um grupo heterocíclico saturado de 3 a 8 membros contendo nitrogênio que pode terum substituinte(s), um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou pró-fármacos do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato deque o grupo heterocíclico saturado de 3 a 8 membros contendo nitrogênio é um anel piperi-dina, piperazina ou morfolina, um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato domesmo, ou pró-fármacos do mesmo
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque éN-(3-fluorfenil)-N-{1-[(6-{4-[(4-metil-1-piperazinipiperidinil}-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia,-4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)am-2-piridinil)óxi]-N-(2-metoxietil)benzenosulfonamida,N-(3-fluorfenil)-N'-(6-metil-3-piridinil)-N-[1-({6-[4-(4-morfo]inilsulfonil)fenópiridinil}metil)-4-piperidinil]uréia,N-(3-fluorfenil)-N46-metil-3^iridinil)-N-{1-[(6-{4-[(4-oxo-1-piperidinil)sulfo3-piridinil)metil]-4-piperidinil}uréia,N-(3-fluorfenil)-N-{1 -[(6-{4-[(4-hidróxi-1 -piperidinil)sulfonil]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia,N-{1-[(6-{4-[(aminosulfonil)amino]fenóxi}-3-piridinil)metil]-4-piperidifluorfenil)-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia,4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-1-pi^2-piridinil)óxi]-N-(2-hidroxietil)benzenosulfonamida,N-(3-fluorfenil)-N-[1 -({6-[4-(6-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)fenóxi]-3-piridinil}metil)-4-piperidinil]-N'-(6-metil-3-piridinil)uréia,4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-1-piperidi2-piridinil)óxi]-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)benzenosulfonamida,4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3^iri^2-piridinil)óxi]-N-(3-metoxipropil)benzenosulfonamida,N-{4-[(5-{[4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}-2-piridinil)óxi]fenil}ciclopropanosulfonamida, ou4-[(5-1 [4-((3-fluorfenil){[(6-metil-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-1-piperidi2-piridinil)óxi]-N-(3-hidróxi-3-metilbutil)benzenosulfonamida, um sal do mesmo, um N-óxidodo mesmo, um solvato do mesmo, ou pró-fármacos do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato deque é5-{[(1-{[6-(4-acetilfenóxi)-2-metil-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)(butil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida,5-({butil[1-({2-metil-6-[4-(metilcarbamoil)fenóxi]-3-piridinil}metil)-4-piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida,5-{[{1-[(644-[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}(butil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida,5-({butil[1-({6-[4-(dimetilcarbamoil)fenóxi]-2-metil-3-piridinil}metil)-4-piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida,5-({butil[14{6-[4-(etilcarbamoil)fenóxi]-2-metil-3-piridinil}metil)-4-piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida,5-[(butn{1-[(2-metil-6-{4-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]fenóxi}-3-piridinil)metipiperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida,5-[(butil{1-[(6-{4-[(4-hidróxi-1 -piperidinil)carbonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}carbamoil)amino]-2,4-difluorbenzamida,5-({butil[1-({2-metil-6-[4-(4-morfolinilcarbonil)fenóxi]-3-piridinil}metil)-4-piperidinil]carbamoil}amino)-2,4-difluorbenzamida,5-{[butil(1-{[2-metil-6-(4-{[4-(trifluormetil)-1-piperidinil]carbonil}fenóxi)-3-piridinil]metil}-4-piperidinil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzarriida,5-{[{1 -[(6-{4-[(4-acetil-1 -piperazinil)carbonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinil}(propil)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida, ou-[(6-{4-[(4-acetil-1-piperadinil)carbonil]fenóxi}-2-metil-3-piridinil)metinpiperidinil}(2-butyn-1-il)carbamoil]amino}-2,4-difluorbenzamida, um sal do mesmo; um N-óxido do mesmo; um solvato do mesmo; ou pró-fármacos do mesmo.
13. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ocomposto representado pela fórmula (I)1 de acordo com a reivindicação 1, um sal do mesmo;um N-óxido do mesmo; um solvato do mesmo; ou pró-fármacos do mesmo.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADA pelo fato de que é um agonista do receptor de quimiocina.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADA pelo fato de que é um antagonista de CCR5.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADA pelo fato de que é um agente para prevenção e/ou tratamento de doen-ças relacionadas com CCR5.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADA pelo fato de que as doenças relacionadas com CCR5 são doenças in-fecciosas, doenças imunológicas, doenças inflamatórias e/ou doenças cardiovasculares.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADA pelo fato de que as doenças relacionadas com CCR5 são infecção comvírus da imunodeficiência humana, síndrome da imunodeficiência adquirida, infecção comVírus Sincicial Respiratório, rejeição em transplante de órgãos, esclerose múltipla, doençainflamatória intestinal, e/ou asma.
19. Medicamento CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma associa-ção do composto representado pela fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, e umou mais agente(s) selecionados a partir de um inibidor de transcriptase reversa, um inibidorde protease, um inibidor de integrase, um antagonista de CCR2, um antagonista de CCR3,um antagonista de CCR4, um antagonista de CCR5, um antagonista de CXCR3, um anta-gonista de CXCR4, um inibidor de fusão, um anticorpo contra um antígeno de superfície deHIV, e uma vacina de HIV, um agente imunossupressor, um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal, um fármaco anti-reumático modificador de doença, esteróides, preparações en-zimáticas anti-inflamatórias, agentes condroprotetores, um inibidor de célula T, um inibidorde TNFa1 um inibidor de síntese de prostaglandina, um inibidor de IL-1, um inibidor de IL-6,um agonista de gama interferon, prostaglandinas, um inibidor de fosfodiesterase, e um inibi-dor de metaloproteinase.
20. Método para prevenir ou tratar um doença relacionada a CCR5 em um mamífe-ro, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração a um mamífero deuma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (I)1 de acordo com a reivindi-cação 1, um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo.
21. Uso do composto representado pela fórmula (I), de acordo com a reivindicação-1, um sal do mesmo, um N-óxido do mesmo, um solvato do mesmo, ou um pró-fármaco domesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o fabrico de um agente para prevençãoe/ou tratamento de um doença relacionada a CCR5.
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