BRPI0709409A2 - composição farmacêutica e método para tratar um mamìfero necessitando de analgesia - Google Patents

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Daniel B Carr
Fred H Mermelstein
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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA E MéTODO PARA TRATAR UM MAMIFERO NECESSITANDO DE ANALGESIA. A presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica, contendo uma dosagem unitária de um composto diclofenaco efetivo para induzir analgesia e umcomposto beta-ciclodextrina; onde a dosagem do composto diclofenaco é menor que 10 mg. A presente invenção também é dirigida aos métodos para tratar um indivíduo necessitando de analgesia com as composições farmacêuticas da invenção.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA TRATAR UM MAMÍFERO NECESSITANDO DE ANALGESIA".
Campo da invenção
A presente invenção é dirigida às composições farmacêuticas e aos métodos para tratamento de um indivíduo necessitando de analgesia com composições farmacêuticas que contêm diclofenaco e beta-ciclodextrina. Especificamente, as composições contêm baixas dosagens de diclofenaco, ou seja, menos que 10 mg.
Histórico da invenção
O diclofenaco é fármaco antiinflamatório não-esteróide bem conhecido ("NSAID") utilizado em dores crônicas e agudas em ambas as formas de dosagem parenteral ou oral. As dosagens orais variam de 100-200 mg/dia, enquanto as dosagens parenterais variam de 75-150 mg/dia (1-2 mg/kg/dia) tanto por dosagens de infusão quanto por dosagens intermitentes (divididas). A toxicidade das formas orais e parenterais são bem conhecidas, com os efeitos colaterais gastro-intestinal, hemorrágico, renal, hepático, cardiovascular e alérgico (anafilático e alergia dermatológica severa) sendo os mais significantes.
O uso parenteral do diclofenaco tem sido limitado devido à sua solubilidade limitada, de modo que as preparações tiveram que incluir solventes não-polares de modo a conseguir concentrações (75 mg/3ml) que permitiriam a administração intramuscular (IM) da dosagem desejada. Esta solubilidade tem uso parenteral limitado para uso IM e/ou uma administração intravenosa (IV) vagarosa do produto diluído (100-500 ml de diluente).
O documento de patente U.S. 5,679,660 e o pedido de patente co-pendente No.: 10/999,155, depositado em 30 de novembro de 2004, publicado como US 2005/0238674 Al, em 27 de outubro de 2005, ambos incorporados aqui por referência, descrevem novas formulações de diclofenaco com hidroxipropil-beta-ciclodextrina, que permite uma preparação mais concentrada e assim uma administraçãointravenosa rápida. Os dados demonstram que em uma formulação mais concentrada de diclofenaco/beta-ciclodextrina, há um princípio mais rápido de ação do que os produtos atuais.
Em outras formas mais fáceis de administração e ações mais rápidas, em conseqüência da melhora na formulação farmacêutica, não foram observadas outras vantagens. A presente invenção consegue, em parte, a partir das descobertas surpreendentes que a formulação de um fármaco antiinflamatório não-esteróide com beta-ciclodextrina não apenas melhore a solubilidade e a estabilidade do fármaco, como também aumente sua eficácia. Sumário da invenção
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma dosagem unitária de um composto diclofenaco efetivo para induzir analgesia, e um composto beta-ciclodextrina, no qual a dosagem do composto diclofenaco é menor que 10 mg. Esta dosagem é menor que qualquer dosagem efetiva previamente relatada ou mesmo sugerida para uma formulação de um diclofenaco e um composto beta-ciclodextrina. 0 composto diclofenaco pode ser um sal de diclof enaco, por exemplo, diclof enaco sódico, como exemplificado infra. 0 composto beta-ciclodextrina pode ser 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, como exemplificado infra.
A composição farmacêutica pode compreender ainda um estabilizante, tal como um monotioglicerol. Em configurações específicas, a composição farmacêutica provê uma dosagem de diclofenaco de cerca de 9,4 mg, menos que cerca de 5 mg, e mesmo cerca de 3,75 mg.
A invenção provê ainda um método para tratamento de um mamífero necessitando de analgesia pela administração de uma composição farmacêutica da invenção, como representado acima. Em uma configuração específica, o mamífero é um humano. Em particular, a composição farmacêutica pode ser administrada intravenosamente. 0 método vantajoso da invenção está ligado a outrasformulações bem como. Assim, a invenção provê um método para tratar um mamífero necessitando de analgesia pela administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma dosagem de um composto diclofenaco efetivo para induzir analgesia; e um composto beta-ciclodextrina, no qual a dosagem do composto diclofenaco é menor que cerca de 1,3 mg/kg por dia. Em uma configuração particular, a dosagem do diclofenaco é menor que 0,65 mg/kg por dia, menos que 0,33 mg/kg por dia, ou menos que 0,165 mg/kg por dia.
Em uma outra configuração, o método para tratamento, da invenção provê um método para tratamento de um mamífero necessitando de analgesia pela administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma dosagem de um composto diclofenaco efetivo para induzir analgesia; e um composto beta-ciclodextrina, onde a dosagem do composto diclofenaco é menor que uma dosagem mínima aprovada para uma rota particular de administração. A dosagem do composto diclofenaco pode ter a mesma eficácia para alívio da dor quanto a dosagem mínima aprovada, ou ela pode ter de cerca de 70% a cerca de 100% ou de cerca de 40% a cerca de 70% da eficácia no alívio da dor quanto a dosagem mínima aprovada. Em adição, a dosagem do composto diclofenaco pode ter a mesma duração para alívio da dor quanto a dosagem mínima aprovada, ou ela pode ter de cerca de dois terços para a mesma duração do alívio da dor, ou de cerca de um terço a cerca de dois terços de duração para alívio da dor, quanto a dosagem mínima aprovada.
Descrição das figuras
A figura 1 ilustra uma representação gráfica de 100 mm de um análogo visual para alívio . da dor (mm) fornecido ao paciente durante o tempo (horas) baseado na concentração da formulação administrada. As formulações testadas 35 incluem placebo, 3,75 mg Duloject, 9,4 mg Dyloject, 18,75 mg de Dyloject; 3 7,5 mg de Dyloject; 75 mg de Dyloject, e 3 0 mg de Ketoralac;A figura 2 ilustra a curva da resposta à dosagem para o pico de analgesia observado (mm VAS) sobre a mg da formulação. Ambas as formulações de diclofenaco e ketoralac foram testadas;
A figura 3 ilustra a relação duração-dosagem examinada usando o tempo médio para a re-medicação (horas) na fase de dosagem única. Duas formulações de diclofenaco foram estudadas; e
A figura 4 ilustra a porcentagem dos pacientes com efeitos colaterais NSAID por dosagem de diclofenaco (mg). Descrição detalhada da invenção
A presente invenção provê formulações de um composto diclofenaco com o composto beta-ciclodextrina. Estas formulações provêem, inesperadamente, uma eficácia e uma duração significante para alívio da dor em uma dosagem inferior a dosagem recomendada atual do diclofenaco. Mais particularmente, em uma dosagem reduzida e dosagem, a formulação provê o mesmo nível de eficácia e a mesma duração de analgesia que a dosagem e a dosagem mínima aprovada.
A invenção é baseada, em parte, nos resultados de uma comparação da eficácia de diclofenaco solubilizado com hidroxipropil-beta-ciclodextrina para o ketoralac e o placebo para o tratamento de dores pós-cirúrgicas de moderado a severo. A eficácia do diclofenaco solubilizado com hidroxipropil-beta-ciclodextrina em níveis de dosagem severos sugere um princípio rápido de ação. Mais notavelmente, o diclofenaco formulado com hidroxipropil-beta-ciclodextrina provê a eficácia da dosagem única em cerca de 50%, cerca de 25%, cerca de 12,5% e cerca de 5% das dosagens recomendadas atuais de diclofenaco. Assim, em combinação com os resultados farmacocinéticos humanos conhecidos para a formulação, sustentam dosagens diárias totais reduzidas deste NSAID com risco menor antecipado de toxicidade pela redução da extensão e duração da exposição ao f ármaco. Isto é uma nova descoberta de importância clínica.A dosagem efetiva mínima de diclofenaco solubilizado com hidroxipropil-beta-ciclodextrina testada foi de 3,75 mg, demonstrando que diclofenaco, se solubilizado com hidroxipropil-beta-ciclodextrina, pode ser administrado em dosagens inferiores àquelas previamente consideradas necessárias para analgesia pós-operatória.
0 termo "composto diclofenaco" refere-se a um diclofenaco ou um sal de diclofenaco farmaceuticamente aceitável. Um sal de diclofenaco farmaceuticamente aceitável, pode ser 1 um sal de metal alcalino, por exemplo, o sal de sódio ou de potássio, ou o sal formado com uma amina, por exemplo, alquilamina Ci-C4 mono-, di- ou tri-, por exemplo, alquilamina C2-C4 hidroxi, dietil- ou trietilamina, por exemplo, etanolamina, ou hidroxi- alquila C2-C4, alquilamina Ci-C4, por exemplo, dimetiletanolamina, ou um sal de amônio quaternário, por exemplo, o sal de tetrametilamônio ou o sal de colina de diclofenaco (ver, por exemplo, a Patente U.S. 5,389,681). Preferivelmente, o sal diclofenaco é diclofenaco de sódio.
As formulações da presente invenção para administração parenteral incluindo os complexos de inclusão de ciclodextrina. Uma ou mais ciclodextrinas modificadas ou não-modifiçadas podem ser empregadas para estabilizar e aumentar a solubilidade aquosa e a eficácia do compostoda presente invenção. As ciclodextrinas úteis para estepropósito incluem beta-ciclodextrinas.
0 termo "beta-ciclodextrina" como utilizado aqui refere-se ao oligossacarídeo ligado ao alfa-1,4-cíclico de um D-glicopiranose contendo uma cavidade central relativamente hidrofóbica e uma superfície externa hidrofílica. A eficácia particular foi observada na presente invenção utilizando hidroxipropil-beta-ciclodextrina, entretanto, outras beta-ciclodextrinas substituídas e não-substituídas podem também ser utilizadas na prática dainvenção. Exemplos adicionais de ciclodextrinas que podemser utilizados estão descritos na Patente U.S. Nos.: 4,727,064; 4,764,604; 5,024,998; 6,407,079; 6,828,299;6,869,939 e Jambehekar et AL, 2004, "Int. J. Pharm", 2004; 270 (1-2), 149-66. As formulações podem ser preparadas como descrito nas patentes norte-americanas Nos.: U.S. 5,679,660 e 5,674,854.
As "composições farmacêuticas" para uso de acordo com a presente invenção podem ser formuladas, de qualquer maneira convencional, usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes. Um veículo "farmaceuticamente aceitável" ou excipiente, como usado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência regulatória Federal ou do Governo do Estado ou listado na Farmacopéia U.S. ou outro farmacopéia reconhecida geralmente para uso em mamíferos, e mais particularmente em humanos. As composições farmacêuticas incluem formas de dosagem sólidas, por exemplo, para administração perioral, transnasal (pó), ou retal (supositório), e formas de dosagem líquida, por exemplo, por administração parenteral (injeção), transnasal (pulverização), ou administração perioral. Em uma configuração específica, as composições farmacêuticas da presente invenção são composições líquidas formuladas para administração intravenosa ou intramuscular, e particularmente administração intravenosa. Como utilizado aqui, o termo "estabilizante" refere-se a um composto utilizado opcionalmente nas composições farmacêuticas da presente invenção de modo a evitar a necessidade para sais de sulfeto e aumento da vida de armazenamento. Os estabilizantes ótimos incluem antioxidantes, monotioglicerol especificamente e àqueles descritos no pedido de patente norte-americano publicado 2005/0238674 .
O termo "dosagem" pretende abranger uma formulação expressa em termos de mg/kg/dia. A dosagem é a quantidade de um ingrediente administrado de acordo com um regime de dosagem particular. Uma "dosagem" é uma quantidade de um agente administrado ao indivíduo em um volume de unidadeou massa, por exemplo, uma dosagem única absoluta expresso em mg do agente. A dosagem depende da concentração do agente na formulação, por exemplo, em moles por litro (M), massa por volume (m/v), ou massa por massa (m/m). Os dois termos são relativamente próximos, como uma dosagem particular resultante do regime de administração de uma dosagem ou dosagens da formulação. O significado particular em qualquer caso será aparente no contexto.
O termo "mamífero" pretende incluir, qualquer vertebrado de sangue quente, tendo a pele mais ou menos coberta por pelo. Mais preferivelmente, o mamífero é um indivíduo humano, mas o mamífero pode também ser um animal não-humano. Assim, a invenção é útil na medicina veterinária bem como, por exemplo, para o tratamento da dor em um animal doméstico, tal como um cão ou um felino, um animal de fazenda, um animal de trabalho, ou um animal em um circo ou no jardim zoológico. A invenção tem um valor particular no tratamento da dor em um cavalo, particularmente, no esporte, tal como um puro sangue e outros cavalos de raça, cavalos de rodeio, cavalos de circo, e cavalos de adestramento. Uma vantagem particular da invenção é que, pelo aumento da eficácia de uma dosagem de diclofenaco, é possível administrar uma dosagem terapêutica que é abaixo da dosagem máxima permitida por uma autoridade reguladora particular do esporte.
O termo "dosagem mínima aprovada" refere-se a uma dosagem mínima que tenha recebido aprovação regulatória completa pelo Estado apropriado dos Estados Unidos ou por uma Autoridade estrangeira regulatória como seguro e efetivo para uso humano ou veterinário.
O termo "terapeuticamente efetivo" como aplicado à dosagem ou a quantidade refere-se àquela quantidade de um composto ou composição farmacêutica que é suficiente para resultar em uma atividade desejada na administração para um mamífero necessitando do mesmo. Como utilizado aquicom relação às composições farmacêuticas compreendendo um antifúngico, o termo "quantidade/dosagem efetiva terapeuticamente" refere-se a uma quantidade/dosagem de um composto ou de uma composição farmacêutica que é suficiente para produzir uma resposta efetiva na administração para um mamífero.
0 termo "quantidade" como utilizado refere-se à quantidade ou ã concentração como apropriado ao contexto. Na presente invenção, a quantidade efetiva de um composto refere-se a uma quantidade suficiente para tratar um paciente/indivíduo necessitando de analgesia.
A quantidade efetiva de um fármaco que constitui uma quantidade terapeuticamente efetiva varia de acordo com os fatores tais como a potência do fármaco particular, a rota de administração da formulação, e o sistema mecânico utilizado para administrar a formulação. Uma quantidade terapeuticamente efetiva de um fármaco particular pode ser selecionada pelos técnicos no assunto com a consideração devido a determinados fatores.
O termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor particular como determinado por um técnico no assunto, o qual dependerá, em parte, de como o valor é medido ou determinado, ou seja, a limitação do sistema medido. Por exemplo, "cerca de" pode significar dentro de 3 ou mais que 3 desvios padrões, como praticado na técnica. Alternativamente, "cerca de" pode significar uma faixa de até 20%, preferivelmente de até 10%, mais preferivelmente até 5%, e mais pref erivelmente até 1% de um determinado valor. Alternativamente, particularmente, com relação ao sistema biológico ou processo, o termo pode significar dentro de uma ordem de magnitude, preferivelmente dentro de 5 vezes e, mais preferivelmente, dentro de 2 vezes, um valor.
Como utilizado aqui, o termo "tratar" é utilizado aqui para significar aliviar ou suavizar pelo menos um sintoma de uma doença em um indivíduo. Dentro do significado dapresente invenção, o termo "tratar" também denotam interromper, retardar o início (ou seja, o período antes da manifestação clínica de uma doença) e/ou reduzir o risco de desenvolvimento ou deterioração de uma doença.
Método para Tratamento
Como observado acima, a nova formulação da dosagem da invenção é apropriada para administração de diclofenaco para tratar a dor, ou seja, para analgesia. Várias configurações da invenção provêem a administração da dosagem única para conseguir uma dosagem total para o efeito desejado. Os exemplos demonstram a eficácia de uma dosagem de 3,75 mg de diclofenaco; que é de cerca de 5% da dosagem mínima aprovada (e cerca de 5% ou cerca de 2,5% da dosagem diária aprovada). Entretanto, esta dosagem prove cerca de 4 0% de alívio da dor e um terço da duração quanto à dosagem mínima aprovada. Resultados melhores podem ser alcançados pela seleção de um regime de dosagem com esta dosagem de diclofenaco, por exemplo, aumento da freqüência de administração, para conseguir um nível e duração do alívio da dor aceitável para o paciente. Dosagens das formulações maiores igualmente proveriam o referido alívio. As referidas dosagens de formulação maiores são, todavia, menores que qualquer formulação aprovada, e o regime de dosagem resulta naadministração de menos diclofenaco que o regime dedosagem mínima aprovada atualmente.
Uma vantagem significante da invenção resulta da capacidade de se alcançar à eficácia com dosagens menores e dosagem diária total de diclofenaco. Consequentemente, 3Ό é possível reduzir a dosagem, e assim reduzir a toxicidade.
Em uma configuração específica, a dosagem unitária (ou seja, a quantidade do fármaco ativo administrado em um período de tempo a um paciente), não é maior do que 75%,não maior do que cerca de 50%, não maior do que cerca de 2 5%, não maior que cerca de 12,5%, e não maior do que cerca de 5% da dosagem mínima aprovada. As dosagens quesão de cerca de ou maiores que cerca de 50% da dosagem mínima aprovada podem demonstrar o mesmo nível e a mesma duração para o alívio da dor que a dosagem mínima efetiva. Além disso, pelo aumento da freqüência da administração de uma formulação de dosagem menor, o paciente pode alcançar o mesmo nível de eficácia e duração para alívio da dor do que com as dosagens aprovadas, com toxicidade desejada.
Em outra configuração, então a invenção prove pela titulação da redução da dosagem de diclofenaco e beta-ciclodextrina pela diminuição da dosagem unitária para alcançar um efeito analgésico que é suficiente, mesmo em um nível reduzido, para as necessidades do paciente, que pode ser encontrada pelo aumento da freqüência de dosagem para conseguir uma dosagem diária efetiva que é ainda menor que a dosagem mínima aprovada. O termo "efetivo" significa que existe uma diferença significativamente significante em uma resposta em paciente que tomaram a formulação contendo o diclofenaco relativo ao paciente que tomou um placebo.
A formulação da invenção pode ser administrada por qualquer rota, incluindo parenteral, perioral, transnasal e retal. Particularmente, a rota parenteral de administração inclui injeção intravenosa e intramuscular. As formulações da invenção são apropriadas para o tratamento da dor pela administração por um ou ambos profilaticamente, e após o aparecimento da dor. Assim, como utilizado aqui, o termo "tratar" (em qualquer uma de suas formas gramaticais) significa reduzir a dor através da administração de uma formulação da invenção antes de ou após o início/surgimento da dor, ou ambos. Em particular, as formulações são apropriadas no tratamento de condições dolorosas agudas em humanos e animais tais como dor de cabeça, incluindo enxaqueca, trauma, dismenorréia, cólica renal ou biliar, dores pós-operatórias, gota, artrite, dor relacionada ao câncer, dor músculoesquelético, dor nas costas, fibromialgia, edor de origem infecciosa. Ao contrário, a dosagem menor de diclofenaco terá pouca ou nenhuma atividade antiinflamatória, de forma que no tratamento da dor de origem infecciosa, ele terá pouco efeito sobre a resposta imune para os organismos infecciosos, embora alcance a analgesia.
Em uma configuração específica, exemplificada abaixo, a formulação é efetiva para tratar dor de dente pós-cirúrgica resultante de extração cirúrgica de um ou mais dos terceiros molares. Em adição, apesar de não pretender estar ligada a qualquer mecanismo particular de ação, a formulação da presente invenção pode ser utilizada, profilaticamente, para prevenir a formação de prostaglandina durante e após a cirurgia, com subseqüente redução da dor imediatamente no pós-operatório. Adicionalmente, a formulação da invenção pode ser utilizada para modular os fatores de transcrição nucleares, tais como NF-κΒ , ou para modular a atividade do canal de íon, por exemplo, como descrito por Ocana, Maria et al., nPotassium Channels and Pain:Present Realities and Future Opportunities", 500 Eur. J. Pharm., 203 (2004).
EXEMPLOS
A presente invenção será melhor entendida com referência aos exemplos a seguir, os quais são providos como exemplos da invenção, e não como uma forma limitativa da mesma.
Exemplo 1:
Análise do alívio da dor proporcionada aos pacientes com base na dosagem administrada.
Foi conduzido um estudo em 336 paciente, sete tratamentos de braço, separados aleatoriamente em grupos, duplamente cego, de dosagem única, e com placebo e grupo de comparação-controlado, grupo-paralelo. Os paciente foram distribuídos aleatoriamente para receber uma dosagem única de diclofenaco de sódio, tanto solubilizados com hidroxipropil-beta-ciclodextrina (denominado a seguircomo "DIC"), ketoralac tromethamina, quanto de placebo. Soluções Bolus IV injetável, 2 ml, foram preparadas pela solubilização de diclofenaco de sódio com hidroxipropil-beta-ciclodextrina. A concentração da formulação foi como a seguir:
Formulação: Diclofenaco de sódio solubilizado com hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
Concentração: 75 mg, 37,5 mg, 18,75 mg, 9,4 mg e 3,75 mg Dosagem: Injeção Bolus IV (não menos que 15 sec) Número Grupo: 063004 (PPS04010)
Fabricante: produzido por Javelin by Precision Pharma Condições de armazenamento: temperatura ambiente Controle ativo/Comparação: Formulação: Ketorolac trometamina 15 Concentração: 30 mg
Dosagem: Injeção Bolus IV (não menos que 15 sec) Número Grupo: 21-43O-DK Fabricante: Abbott Labs
Condições de armazenamento: temperatura ambiente
A dor foi avaliada em cada paciente em uma linha de base (0 hora: Escala análoga visual (VAS) e apenas pela intensidade da dor categórica), em 5, 15, 30 e 45 minutos, e em 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração do medicamento de estudo e imediatamente antes da primeira dosagem do resto do medicamento. Em cada tempo após o período de dosagem, os níveis de intensidade de dor (categórico e VAS) e de alívio da dor (categórico e VAS) foi avaliado para cada um dos pacientes. Os pacientes foram também providos com 3~0 2 cronômetros para mediar a diminuição/alívio da dor perceptível e significante.
A presença de uma resposta à dosagem foi testada com um procedimento de teste de renúncia. Um alívio total da dor (TOTPAR), pico do alívio da dor, diferença na intensidade 35 da dor (SPID) , redução do pico somado na diferença da intensidade da dor (SPRID), e avaliação global do paciente foi analisada com uma análise de variação(ANOVA) com a categoria tratamento, centro, e linha de base para a intensidade da dor como fatores. A possibilidade de interações foi investigada. As comparações dos grupos DIC com o placebo e os grupos Ketorolac foram realizadas com o teste Dunnett. A presença de uma resposta a dosagem linear para os níveis de dosagem DIC ordenados foi testada com contrastes ortogonais para TOPAR, SPID e SPRID. Os testes dos níveis de dosagem dos indivíduos DIC versus placebo para TOTPAR, SPID e SPRID foram conduzidos com o procedimento de teste Turkey, Ciminera, e teste de renúncia de Heyse. O meio, os desvio padrão, e o tamanho da amostra foram apresentados para cada grupo de tratamento. Os valores ρ significantes (àqueles menores que ou igual a 0,05) foram apresentados para cada uma das etapas do procedimento. Nenhum valor ρ significante foi representado com três traços. O tempo para o início do alívio perceptivo e o tempo para o início do alívio significante foi analisado com a técnica de análise de sobrevivência. Estas variáveis foram resumidas com número de observações, meio, desvio padrão, média, e faixa. Os testes de nível de classificação foram utilizados para comparar os tratamentos com relação às distribuições de sobrevivência. O tempo médio para ocorrência significativa em cada grupo de tratamento foi estimado com o produto da estimativa-limite de Kaplan-Meier. Um intervalo de confiança de 95% para cada tempo médio estimado para o evento foi calculado.
Os resultados do estudo foram fortemente positivos, novos e não foram antecipados pela técnica anterior com diclofenaco. As dosagens foram escolhidas com base nas dosagens efetivas mínimas recomendadas atualmente de 1 mg/kg (50 mg liberação imediata ou 100 mg de liberação controlada oralmente ou 75 mg intramuscular ou intravenosamente). Com base nestas dosagens as condições do teste foram para uma dosagem completa (75 mg) , meia dosagem (37,5 mg), uma dosagem efetiva possível (18,75mg) e duas dosagens placebo (9,75 mg & 3,4 mg) . As descobertas foram como a seguir: Tabela 1:
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Ver a figura 1 para a representação gráfica correspondente do alívio da dor proporcionado ao paciente com base na concentração da formulação administrada.
Exemplo 2:
Análise da eficácia & duração do alívio da dor em dosagens menores de diclofenaco.
Para explorar ainda mais, a relação dosagem-duração no mesmo estudo foi examinada usando o tempo médio para a re-medicação na fase dosagem-única. Utilizando os resultados do estudo no Exemplo 1, a eficácia e a duração do alívio da dor foram perfeitamente analisados. A dosagem IV fraca de DIC (3,75 mg) teve 38% de efeito na dosagem máxima, e a próxima dosagem fraca (9,4 mg) teve 68% do efeito máximo possível, apesar de corresponder a 5% e 12% respectivamente da dosagem efetiva minimamente recomendada (1 mg/kg).
A figura 2 contém uma ilustração gráfica da resposta da dosagem para o pico de analgesia observado no estudo.
A figura 3 representa a relação dosagem-duração examinada usando o tempo médio para a re-medicação na fase dosagem única. 0 pico da resposta analgésica foi de cerca de 80% no alívio da dor, com uma resposta de 50% em uma dosagem de 4-8 miligramas de Diclofenaco em relação a dor de dente. 0 pico da resposta analgésica similar foi visto para 30 miligramas de Ketorolac. Dada a forma da curva daresposta à dosagem, fica claro que dosagens menores da formulação DIC conseguem os mesmos resultados que a dosagem estabelecida atualmente de diclofenaco de 75 miligramas.
A descoberta mostra uma duração de 6 horas de efeito para todas as dosagens acima de cerca de 20 miligramas (18 miligramas).
Para muitos fármacos a descoberta da atividade significante em dosagens abaixo das dosagens recomendadas 1 seria de pouca significância devido aos amplos índices terapêuticos (amplas faixas entre a eficácia e dosagens tóxicas). 0 oposto é verdadeiro para NSAIDs parenteral; ele foi bem estabelecido na técnica anterior que o aumento da dosagem deste fármaco diminui rapidamente sua utilidade devido ao aumento do risco de toxicidade.
Assim, a descoberta de que a nova formulação de diclofenaco de 5%-12% da dosagem usual pode prover 38-68% do efeito terapêutico desejado é fora do comum e não antecipado. Isto conduz à possibilidade de que os possíveis níveis de sangue anteriormente altos com a nova formulação permitiram uma diminuição total das dosagens diárias resultando em um menor risco de toxicidade. Esta descoberta demonstra a eficácia com uma dosagem diária menor (25-75 mg/dia) do que as dosagens atuais de diclofenaco (75-200 mg/dia), e antecipa os paradigmas de dosagens melhores (menos que Q 12 horas) oferecendo uma expectativa de toxicidade menor. A prova de menor toxicidade, a partir dos dados disponíveis a partir deste estudo, é sugestiva, com base na relação conhecida da 3 0 dosagem e toxicidade.
A nova formulação de diclofenaco permitida pelo hidroxipropil-β-ciclodextrina demonstrou prover a prova da eficácia da dosagem única em 50%, 25%, 12,5% e 5% das dosagens atuais recomendadas de diclofenaco. Isto em combinação com os resultados farmacocinéticos humanos conhecidos para a formulação suportam as dosagens diárias totais reduzidas deste NSAID com um menor riscoantecipado de toxicidade pela redução da concentração e duração da exposição ao fármaco.
A presente invenção não está limitada no escopo pelas configurações específicas aqui descritas. Ao contrário, várias modificações da invenção em adição àquelas aqui descritas se tornarão aparentes aos técnicos no assunto a partir da descrição anterior e das figuras que acompanham o presente pedido. Pretende-se que as referidas modificações estejam dentro do escopo de proteção das reivindicações anexas.
As patentes, os pedidos de patente, publicações, descrições de produtos, e protocolos são citados por todo o pedido de patente, os quais são incorporados aqui por referência em sua íntegra para todos os propósitos.

Claims (27)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender:(a) uma dosagem unitária de um composto diclofenaco efetivo para induzir analgesia; e(b) um composto beta-ciclodextrina; onde a dosagem do composto diclofenaco é menor que 10 mg.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o composto diclofenaco ser umsal de diclofenaco.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o sal de diclofenaco ser diclofenaco sódico.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o composto de ciclodextrinaser 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender ainda um estabilizante.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de o estabilizante ser monotioglicerol.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a dosagem de diclofenaco serde cerca de 9,4 mg.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a dosagem do diclofenaco ser menor que cerca de 5 mg.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de a dosagem de diclofenaco serde cerca de 3,75 mg.
10. Método para tratar um mamífero necessitando de analgesia, caracterizado pelo fato de compreender a administração da composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 1.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de o composto diclofenaco serdiclofenaco sódico.
12. Método para tratar um mamífero necessitando de analgesia, caracterizado pelo fato de compreender a administração da composição farmacêutica, conformedefinida na reivindicação 8.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de o composto diclofenaco ser diclofenaco sódico.
14. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de a composição farmacêutica seradministrada intravenosamente.
15. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada intravenosamente.
16. Método para tratar um mamífero necessitando de analgesia, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) uma dosagem de um composto diclofenaco efetivo para induzir analgesia; e (b) um composto de beta-ciclodextrina; onde a dosagem do composto diclofenaco ser menor que cerca de 1,3 mg/kg por dia.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de a dosagem de diclofenaco ser menor que 0,65 mg/kg por dia.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de a dosagem de diclofenaco ser menor que 0,3 3 mg/kg por dia.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de a dosagem de diclofenaco sermenor que 0,165 mg/kg por dia.
20. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de o composto diclofenaco ser diclofenaco sódico.
21. Método para tratar um mamífero necessitando de analgesia, caracterizado pelo fato de compreender aadministração de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) uma dosagem de um composto diclofenacoefetivo para induzir analgesia; e (b) um composto beta-ciclodextrina; onde a dosagem do composto diclofenaco é menor do que uma dosagem mínima aprovada para a rota de administração.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a dosagem do composto diclofenaco ter a mesma eficácia para alívio da dor quanto à dosagem mínima aprovada.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21, 10 caracterizado pelo fato de a dosagem do compostodiclofenaco ter de cerca de 70% a cerca de 100% de eficácia para alívio da dor quanto à dosagem mínima aprovada.
24. Método, de acordo com a reivindicação 21, 15 caracterizado pelo fato de a dosagem do compostodiclofenaco ter de cerca de 40% a cerca de 70% de eficácia para alívio da dor quanto à dosagem mínima aprovada.
25. Método, de acordo com a reivindicação 21, 2 0 caracterizado pelo fato de a dosagem do compostodiclofenaco ter a mesma duração de alívio de dor quanto a dosagem mínima aprovada.
26. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a dosagem do composto diclofenaco ter de cerca de dois terços da mesma duração para alívio da dor quanto à dosagem mínima aprovada.
27. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a dosagem do composto diclofenaco ter de cerca de um terço a cerca de doisterços da duração para alívio da dor quanto a dosagem mínima aprovada.
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