BRPI0709633A2 - derivados de piridina e pirimidina como antagonista de mglur2 - Google Patents

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BR
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trifluoromethyl
phenyl
methyl
pyrimidin
pyridin
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BRPI0709633-0A
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Erwin Goetschi
Juergen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
Silvia Gatti Mcarthur
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Hoffmann La Roche
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Abstract

DERIVADOS DE PIRIDINA E PIRIMIDINA COMO ANTAGONISTAS DE mGIuR2. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), um processo para a fabricação destes, seu uso para a preparação de medicamentos para tratar distúrbios do CNS e composições farmacêuticas contendo-os: em que A, B, X, Y, R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^ e R^ 4^ são como definido na descrição e reivindicações.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIRIDINA E PIRIMIDINA COMO ANTAGONISTAS DE mGluR2".
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), umprocesso para a fabricação destes, seu uso para a preparação de medica-mentos para tratar distúrbios do CNS e composições farmacêuticas conten-do-os.
Em particular, a presente invenção refere-se aos compostos dafórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
qualquer um de X ou Y é N e o outro é CH1 ou ambos XeY são N;
A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada dos quais é op-cionalmente substituído por C1-6-alquila;
B é H, ciano ou,
é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 mem-bros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionadosdo grupo que consiste em:
halo,
nitro,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,
NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H, C1-6-alquilaou -(CO)-C1-6-alquila,
-S-C1-6-alquila,
-(SO2)-OH,
-(S02)-C1-6-alquila)
-(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:
H,C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,
C1-6-haloalquila,
C1-6-alcóxi,
-(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi,-(CH2CH2O)nCHRe1 em que Re é H ou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9 ou 10,
-(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente subs-tituída por halo ou C1-6-alcóxi,
-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é O ou 1,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros,
-(SO2)-NRfR9, em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo S02, em que o referido anel hete-rocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:
um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-6-alquila,C1-6-alcóxi que é opcionalmente substituída por hidróxi, e heteroarilóxi de 5ou 6 membros,
NHS02-C1-6-alquila,
NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H, C1-6-alquila, -(CO)O- C1-6-alquila, ou Rh e R1 juntamente com o átomo de nitrogê-nio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel heterocicloalquila de4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por C1-6-alquila,
R1 é H, halogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hi-dróxi, Ci-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;
R2 é H, ciano, halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;
R3 é Halogênio, H, C1-6-alcoxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila, C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalcóxi,
ou é NRiRk em que Ri e Rk são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em:
H, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos deanel e C1-6-alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais subs-tituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NRlRm1 emque Rl e Rm são independentemente selecionados do grupo que consiste emH e C1-C6-alquila;
ou Rl e Rm podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído compreen-dendo 5 a 12 átomos de anel opcionalmente contendo um outro heteroátomoselecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido grupo éopcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintesque são selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-haloalquila;
ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;
R4 é H ou halo;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Surpreendendemente descobriu-se que os compostos de fórmu-la geral I são antagonistas de receptor de glutamato metabotrópicos. Com-postos de fórmula I são distingüidos por propriedades terapêuticas valiosas.
No sistema nervoso central (CNS) a transmissão de estímulosocorre pela interação de um neurotransmissor, que é enviado por um neurô-nio, com um neurorreceptor.
Ácido L-glutâmico, o neurotransmissor de ocorrência mais co-mum no CNS, desempenha um papel crítico em um grande número de pro-cessos fisiológicos. Os receptores de estímulo dependente de glutamato sãodivididos em dois grupos principais. O primeiro grupo principal forma canaisde íon controlados por ligando. Os receptores de glutamato metabotrópicos(mGluR) formam o segundo grupo principal e, além disso, pertencem à famí-lia de receptores acoplados à proteína G.
No momento, oito diferentes membros destes mGluR são co-nhecidos e destes alguns ainda têm sub-tipos. Com base nos parâmetrosestruturais, as diferentes influências sobre a síntese de metabólitos secundá-rios e a diferente afinidade de compostos químicos de baixo peso molecular,estes oito receptores podem ser sub-divididos em três sub-grupos: mGluRIe mGluR5 que percentem ao grupo I, mGluR2 e mGluR3 que pertencem aogrupo Il e mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 que pertencem ao grupo III.
Ligandos de receptores de glutamato metabotrópicos que per-tencem ao grupo Il podem ser utilizados para o tratamento ou prevenção dedistúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos tais como psicose, esquizofre-nia, doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos e déficits de memória.
Outras indicações tratáveis neste contexto são função cerebralrestrita causada por operações de desvio ou transplantes, fraco suprimentode sangue para o cérebro, danos à coluna espinhal, danos de cabeça, hipo-xia causada por gravidez, parada cardíaca e hipoglicemia. Outras indica-ções tratáveis são dor crônica e aguda, corea de Huntington, esclerose Iate-ral amiotrófica (ALS), demência causada por AIDS, danos de olho, retinopa-tia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado por medicamentosbem como condições que induzem às funções de deficiência de glutamato,tais como por exemplo, espasmos musculares, convulsões, hemicrânia, in-continência urinária, adicção de nicotina, adicção de opiato, ansiedade, vô-mito, discinésia, depressões, câncer de cólon, distúrbios do sono, distúrbiosde ritmo circadiano e glioma, visto que os antagonistas de mGluR2 foramdescobertos reduzir a proliferação celular em células de glioma humanas (J.Neurochem. March 2003, 84(6): 1288-95).
Objetos da presente invenção são Compostos de fórmula (I) eseus sais farmaceuticamente aceitáveis por si próprios e as substânciasfarmaceuticamente ativas, sua fabricação, medicamentos com base em umcomposto de acordo com a invenção e sua produção, bem como o uso doscompostos de acordo com a invenção no controle ou prevenção de enfermi-dades do tipo anteriormente mencionado, e , respectivamente, para a produ-ção de medicamentos correspondentes.
Os compostos de fórmula (I) podem também ser usados na for-ma de seus pró-fármacos. Exemplos são ésteres, N-óxidos, ésteres de fosfa-to, ésteres de glicoamida, conjugados de glicerídeo e os similares. Os pró-fármacos podem adicionar ao valor dos presentes compostos vantagens emabsorção, farmacocinéticos em distribuição e transporte ao cérebro.
A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termosusados na presente descrição têm as definições mencionadas a seguir. Otermo "alquila" denota resíduos de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramifi-cado com 1 a 6 átomos de carbono (C-i-6-alquila), preferivelmente com 1 a 4carbonos, tais como metila, etila, n-propila, i-propila, i-butila, t-butila, bemcomo aqueles grupos que são ilustrados com os compostos exemplificadosda invenção a seguir.
O termo "Ci-6-haloalquila" denota um grupo Ci-6-alquila comoacima definido, que é substituído por um ou mais átomo(s) de halogênio, emparticular Cl, F ou I, preferivelmente três Cl ou dois ou três F, isto é, CCI3,CHF2 e CF3 bem como aqueles grupos que são especificamente ilustradoscom os compostos exemplificados da invenção a seguir.
O termo "Ci-6-alcóxi" denota um resíduo de C-i-6-alquila no senti-do da definição anterior ligada por meio de um átomo de oxigênio. Exemplosde resíduos de "Ci-6-alcóxi" incluem metóxi, etóxi, isopropóxi, bem como a-queles grupos que são ilustrados com os compostos exemplificados da in-venção a seguir.
O termo "Ci-6-haloalcoxi" denota um grupo Ci-6-alcóxi como defi-nido acima, que é substituído por um ou mais átomo(s) de halogênio, emparticular Cl, F ou I, preferivelmente três Cl ou dois ou três F, isto é, OCHF2e OCF3 , OCH2CHF2, OCH2CF3 bem como aqueles grupos que são especifi-camente ilustrados com os compostos exemplificados da invenção a seguir.
O termo "arila" denota um radical de hidrocarboneto armáticocíclico monovalente, por exemplo, fenila, naftila, bifenila ou indanila.
O termo "heteroarila ou heteroarila de 5 ou 6-membros ou hete-roarila tendo de 5 a 12 átomos de anel" refere-se a um aromático aromáticotendo 5 a 6 ou 5 a 12 átomos de anel e Contendo um ou mais, em particular,um, dois, três, quatro ou cinco heteroátomos selecionados de nitrogênio,oxigênio ou enxofre. Exemplos de tais grupos heteroarila incluem tiofenila,imidazolila, oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila oupiridazinila, e em particular, [1,2,4]oxadiazolila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piri-dina-4-ila, pirimidin-5-ila, tiazol-2-ila e tiofen-2-ila bem como aqueles gruposque são ilustrados com os compostos exemplificados da invenção a seguir.
O termo "heteroarilóxi" denota um grupo heteroarila, incluindoheteroarila de 5 ou 6-membros ou heteroarila tendo de 5 a 12 átomos deanel como definido acima, que é conectado por meio de um átomo de oxigê-nio.
O termo "halogênio" abrange flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) eiodo (I).
O termo "C3-6-cicloalquila ou C5-8-cicloalquila" significa um grupocicloalquila contendo 3 a 6 ou 5 a 8 átomos de carbono, tais como ciclopropi-la, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila como aqueles grupos que são ilustra-dos com os compostos exemplificados da invenção a seguir.
O termo "heterocicloalquila de 5 ou 6 membros ou heterocicloal-quila de 5 a 12 membros" denota um anel heterocíclico tendo 5 ou 6 ou 5 a12 membros de anel compreendendo pelo menos dois átomos de carbonocomo membro de anel e 1, 2 ou 3 membros de anel de heteroátomo(s) adi-cionais selecionados de Ν, O ou S, os membros de anel restantes sendoátomos de carbono. Exemplos de 5 ou 12 anéis heterocicloalquila incluemporém não estão limitados a 1 H-tetrazol; 2H-tetrazol; 1,2,3- e 1,24-triazol;imidazol; pirrol; 1,2,3-, 1,3,4- ou 1,2,5- tiadiazina; 1,4-oxazina; 1,2- ou 1,4-tiazina; 4-morfolinila; 1-pirrolidinila; 1-piperazinila, preferivelmente 4-morfolinila; 1-pirrolidinila ou 1-piperazinila bem como aqueles grupos quesão ilustrados com os compostos exemplificados da invenção a seguir.Substituintes para tal anel heterocíclico de 5 ou 6 membros incluem porémnão estão limitados a halo, amino, nitro, ciano, hidróxi, C1^alquila opcional-mente substituída por hidróxi, C-i-6-alcóxi, C-|.6-alkenila, C3-8-cicloalquila, ouCF3, e preferivelmente C1^alquila ou CF3 bem como aqueles grupos que são ilustrados com os compostos exemplificados da invenção a seguir.
O termo "ponte de dioxo" denota um grupo tendo a seguintefórmula:<formula>formula see original document page 8</formula>
O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo quí-mico ao qual ele refere-se pode ser substituído por um ou mais dos substitu-intes citados neste contexto, por exemplo, por um, dois, três, quatro, cinco,seis, sete, oito, nove ou dez substituintes, dependendo da valência e posi- ções disponíveis do referido grupo químico.
O termo "sal de adição farmaceuticamente aceitável" refere-se aqualquer sal derivado de um ácido ou base inorgânico ou orgânico.
Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a in-venção a seguir e independentemente um do outro e dos outros grupos, no caso em que A é arila ele é preferivelmente fenila opcionalmente substituídapor Ci-6-alquila.
Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a in-venção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos,no caso A é fenila opcionalmente substituída por fenila, a fenila é preferivel- mente substituída por B na posição meta ou para .
Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a in-venção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos,no caso em que A é Heteroarila de 5 ou 6 membros ele é preferivelmenteselecionado do grupo que consiste em imidazolila, [1,2,4]oxadiazolila], pirroli-la, 1 H-pirazolila, piridinila, [1,2,4]triazolila, tiazolila, pirimidinila e tiofenila, ca-da dos quais é opcionalmente substituído por Ci-6-alquila.
Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a in-venção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos,no caso em que A é heteroarila de 5 ou 6 membros, a heteroarila de 5 ou 6 membros é preferivelmente substituída na posição 3 ou 4.
Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a in-venção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos,no caso em que B é uma arila opcionalmente substituída ele é preferivel-mente fenila.
Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a in-venção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos,no caso em que B é uma arila opcionalmente substituída, a substituição épreferivelmente na posição meta ou para.
Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a in-venção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos,no caso em que B é uma arila opcionalmente substituída, os substituintessão preferivelmente selecionados do grupo que consiste em:
halo,
nitro,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,
NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila,
-S-C1-C6-alquila,
-(SO2)-OH,
-(S02)-C1-C6-alquila,
-(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:
H,
C1-C6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,C1-C6-haloalquila,
C1-C6-alcóxi,
-(C0)C1-C6-alquila opcionalmente substituído por C1-C6-alcóxi,-(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 ou 10,
-(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila (por exemplo, fenila) éopcionalmente substituída por halo ou C1-6-alcóxi,
-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é O ou 1,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros (por exemplo,
-(SO2)-NRfR9, em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigêniov enxofrenou um grupo SO2, em que o referido anel hete-rocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em :hidróxi,C1-6-alquila,
C1-6-alcóxi que é opcionalmente substituída por hidróxi, eheteroarilóxi de 5 ou 6 membros (por exemplo, pirimidinilóxi),NHS02-C1-6-alquila, e
NHSO2-NRhRi, em que Rh e Ri são independentemente H, C1-6-alquila ou -(CO)O- C1-6-alquila.
Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a in-venção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos,no caso em que B é uma heteroarila opcionalmente substituída de 5 ou 6membros, ele é preferível mente selecionado do grupo que consiste em piri-dinila, pirimidinil, tiofenila, tiazolila e imidazolila.
Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a in-venção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos,no caso em que B é uma heteroarila opcionalmente substituída de 5 ou 6membros os substituintes são preferivelmente selecionados do grupo queconsiste em:
C1-6-alquila,
NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila,
-(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:H,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, e-(C0)C1-6-alquila opcionalmente substituído por C1-6-alcóxi, e
NRhSO2-NRiRi, em que Rh é H e Ri e Ri são independentementeH ou -(CO)O- C1-6-alquila.
Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a in-venção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos,R1 é preferivelmente C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila e ainda preferivelmentemetila, etila, i-propil), CF3 ou CHF2.
Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a in-venção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos,R2 é preferivelmente halogênio ou Ci-6-haloalquila e ainda preferivelmenteCl1 F ou CF3.
Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a in-venção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos,R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e C1-6-haloalcóxi eainda preferivelmente, F, Cl, metóxi, etóxi, CF3, metila, e trifluoroetóxi.
Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a in-venção aqui e independentemente uns dos outros e dos outros grupos R4 éH.
Em uma modalidade particular dos compostos da invenção, oscompostos de fórmula (I) são estes compostos em que :
em que
qualquer um de X ou Y é N e o outro é CH, ou ambos X e Y sãoN;
A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada dos quais é op-cionalmente substituído por C1-6-alquila;
B é H ou Ciano;
R1 é Halogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidró-20 xi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;
R2 é Halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;
R3 é Halogênio, H, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila, C3.6-cicloalquila, Ci.6-haloalcóxi,_
ou é NRiRk em que Ri e Rk são independentemente selecionados do grupoque consiste em:Η, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos deanel e C1-C6-alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais subs-tituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NR1Rm, emque R1 e Rm são independentemente selecionados do grupo que consiste emH e C1-C6-alquila;
ou Rl e Rm podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído compreen-dendo 5 a 12 átomos de anel opcionalmente contendo um outro heteroátomoselecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido grupo éopcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintesque são selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e Ci-6-haloalquila;
ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma modalidade particular dos compostos da invencao, oscompostos de formula (I) sao estes compostos em que:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que
qualquer um de X ou Y é N e o outro é CH, ou ambos XeY são N;
A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada dos quais é op-cionalmente substituído por C1-6-alquila;
B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são sele-cionados do grupo que consiste em:
halo,
nitro,C-1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,
NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila,
-S-C1-6-alquila,-(SO2)-OH1
-(S02)-C1-6-alquila,
-(SO2)-NRcRd1 em que Rc e Rd são independentemente:H,
C-1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,
C1-6-haloalquila,
C1-6-alcóxi,
-(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituído por C-1-6-alcóxi,-(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 ou 10,
-(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente subs-tituída por halo ou Ci-6-alcóxi,
-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é O ou 1,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros,
-(SO2)-NRfR9, em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo S02, em que o referido anel hete-rocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-6-alquila,C1-6-alcóxi que é opcionalmente substituída por hidróxi, e heteroarilóxi de 5ou 6 membros,
NHS02-C1-6-alquila, e
NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H, C1-6-alquila, -(CO)O- C1-6-alquila, ou Rh e Rl juntamente com o átomo de nitrogê-nio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6membros opcionalmente contendo üm outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel heterocicloalquila de4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por C1-6-alquila;
R1 é Halogênio, CWaIquiIa opcionalmente substituída por hidró-x, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;
R2 é Halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;
R3 é Halogênio, H, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila, C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalcóxi,
ou é NRiRk em que Rj e Rk são independentemente selecionados do grupoque consiste em:
H, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos deanel e C1-6-alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais subs-tituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3.e-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NRlRm, emque Rl e Rm são independentemente selecionados do grupo que consiste emH e C1-6-alquila;
ou Rl e Rm podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído compreen-dendo 5 a 12 átomos de anel opcionalmente contendo um outro heteroátomoselecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido grupo éopcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintesque são selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-haloalquila;
ou R2 e R3 podem.juntos formar uma ponte de dioxo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.em que
qualquer um de X ou Y é N e o outro é CH, ou ambos XeY são N;
A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;
B é H ou ums arila opcionalmente substituída ou uma heteroarilade 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes sãoselecionados do grupo que consiste em:
C1-6-alquila,
-NRaRb com Ra e Rb são independentemente H, C1-C6-alquila, -(CO)- C1-C6-alquil
-(SO2)-NRcRd com Rc e Rd são independentemente H, C1-C6-alquila, -(CO)- C1-C6-alquila;
R1 é H, halogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;
R2 é H, halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;
R3 é Halogênio, H, C1-6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alquila, C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalcóxi,
ou é NReRf em que Re e Rf são independentemente selecionados do grupoque consiste em:
H, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 ring atoms, eC1-6-alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais substituin-te(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NR9Rh, emque Rh e Rh são independentemente selecionados do grupo que consiste em25 He C1-C6-alquila;
ou Rb e Rc podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído compreen-dendo 5 a 12 ring atoms, em que os substituintes são selecionados do grupoque consiste em halogênio, hidróxi, C1-C6-alquila e C1-C6-haloalquila;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Estao tambem abrangidos pelos compostos de formula (I), deacordo com a invenção, os compostos de fórmula (l-a):da.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (la) são estes compostos em que :
A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, cada dos quais éopcionalmente substituído por C1-6-alquila;
B é H ou Ciano;
R1 é Ci-e-alquila ou C1-6-haloalquila;
R2 é halogênio ou C1-6-haloalquila;
R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e C1-6-haloalcóxi;
R4 é H ou halo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia) são estes compostos em que :
A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;
B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são sele-cionados do grupo que consiste em:
C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,
NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila,
-(S02)-C1-6-alquila,
-(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:
C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,
-(C0)C1-6-alquila opcionalmente substituído por C1-6-alcóxi,-(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e ? é 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 ou 10,
-(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2,
-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ? é 0 ou 1,
-(SO2)-NRfR9, em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo S02, em que o referido anel hete-rocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxil ou C1-6-alquila,
NHS02-C1-6-alquila, e
NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H, C1-6-alquila;
R1 é C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila;R2é halogênio ou C1-6-haloalquila;
R3 é H1 halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e C1-6-haloalcóxi;
R4 é H ou halo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Abrangidos pelos compostos de fórmula (I) de acordo com a in-venção é o composto de fórmula (l-a1):
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que B, R1, R21R3 e R4 são como definido anteriormente para a fórmulas(I) e (Ia).
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la" (TãT)"sãó "estes compostos em que :
B é H ou Ciano;R1 é C1-C6-alquila ou C1-C6-haloalquila;
R2 é halogênio ou C1-C6-haloalquila;
R3 é H, halogênio, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alquila e C1-C6-haloalcóxi;
R4 é H ou halo;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia1) são estes compostos em que :
B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são sele-cionados do grupo que consiste em:
C1-C6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,
NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H,
-(S02)-C1-6-alquila,
-(SO2)-NRcRd1 em que Rc e Rd são independentemente:
H,
C1-C6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,NHS02-C1-C6-alquila, e
NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H, C1-C6-alquila;
R1 é C1-C6-alquila ou C1-C6-haloalquila;
R2 é halogênio ou C1-C6-haloalquila;
R3 é H, halogênio, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alquila e C1-C6-haloalcóxi;
R4 é H ou halo;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia1) são estes compostos em que B é uma arila não substituída ou umaheteroarila de 5 ou 6 membros não substituída, por exemplo, os seguintescompostos:
2-(3-Piridin-3-il)-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil)fenil)-pirimidina;
4-(4-Cloro-fenil)-2-(3-piridin-3-il-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina; e4-[4-(4-Cloro-fenH)-6-trifluorometn-pirimidin-2-il]-[2,3,]bipiridinila.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque os substituintes são selecionados do grupo que consiste em C1-6-alquilaopcionalmente substituída por hidróxi:
2-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-n)-fenil]-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina; e
{3,-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-4-il}-metanol.Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (la1) sãoestes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou umaheteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substi-tuintes são selecionados do grupo que consiste em NRaRb, em que Ra e Rbsão independentemente H, por exemplo, os seguintes compostos :5-{3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;
5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;5-{3-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;
5-{3-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;
5-{3-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin^2-ilamina;
5-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;5-{3-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;
5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamina;5-{3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamina5-{3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-4-ilamina;5-{3-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;
5-{3-[4-(3-MetH-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenn>-pirimidin-2-ilamina;
5-{3-[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)^irimidin-2-il]-fenil}^iriilamina;
5-(344-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-4-trifluorom2-il}-fenil)-piridin-2-ilamina;
5-(3-{4-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidi2-il}-fenil)-pirimidin-2-ilamina;
5-{3-[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-piriilamina;
5-{3_[4-(3>4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilam344-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fem^ e
5-{3-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridi
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque os substituintes são selecionados do grupo que consiste em -(S02)-Ci-6-alquila ou -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente H ou Ci-6- alquila opcionalmente substituída por hidróxi, por exemplo, os seguintescompostos:
terc-Butilamida de ácido 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
Amida de ácido 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
Amida de ácido 5-{3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
terc-Butilamida de ácido 3'-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
Amida de ácido 3'-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
Amida de ácido 3'-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]bifenil-3-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 3'-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
Amida de ácido 3'-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
Amida de ácido 5-{3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 3'-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
Amida de ácido 5-{3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 3'-[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
Amida de ácido 5-{3-[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
2-(3'-Metanossulfonil-bifenil-3-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;
Amida de ácido 3'-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{3-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifIuorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 3'-[4-triflüorometil-6-(4-triflüorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
Amida de ácido 3'-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
Amida de ácido 3'-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico
Amida de ácido 5-{3-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 3'-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
Amida de ácido 5-{3-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 3'-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
Amida de ácido 5-{3-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 3'-[4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 3'-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
Amida de ácido 5-{3-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 3-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico; e
Amida de ácido 5-{3-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituida, emque o substituinte é NHSO2-C-1-6-alquila, por exemplo, o seguinte composto:N-{3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifIuorometil-fenil)-pinmidin-2-il]-bifenH-3-metanossulfonamida.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é NHSO2-NRhRl em que Rh e Rl são independentementeH, C1-6-alquila, por exemplo, os seguintes compostos: N-{3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-il}-sulfamida
e N-{3,-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-iN'-dimetil-sulfamida.
O composto de formula (I-a2) e abrangido pelos composto deformula (I) de acordo com a invencao:
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que B, R1, R2, R3 e R4 são como definido anteriormente para a fórmula (I).
A heteroarila de 5 ou 6 membros pode ser selecionada do grupoque consiste em: imidazolila, [1,2,4]oxadiazolila], pirrolila, 1 H-pirazolila, piri-dinila, [1,2,4]triazolila, tiazolila, pirimidinila e tiofenila e preferivelmente, imi-dazolila, [1,2,4]oxadiazolila], pirrolila, 1 H-pirazolila, piridinila e [1,2,4]triazolila.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia2) são estes compostos em que :
B é H ou Ciano;
R1 é Ci-6-alquila ou C1-6-haloalquila;
R2 é halogênio ou C1-C6-haloalquila;
R3 é H, halogênio, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alquila e C1-C6-haloalcóxi;
R4 é H ou halo;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia2) são estes compostos em que B é H, por exemplo, os seguintes com-postos :
4-(4-Cloro-fenil)-2-imidazol-1-il-6-trifluorometil-pirimidina;2-lmidazol-1-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;2-Pirrol-1-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;4-(4-Cloro-fenil)-2-pirrol-1 -il-6-trifluorometil-pirimidina;2-Piridin-3-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;4-Difluorometil-2-piridin-4-il-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina; e2-Piridin-4-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia2) são estes compostos em que :
B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são sele-cionados do grupo que consiste em:
C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,
NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-Ci-6-
alquila,
-(S02)-C1-6-alquila,
-(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:H,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,-(CO)Ci-6-alquila opcionalmente substituído por Ci-6-alcóxi,-(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5,6,7, 8, 9 ou 10,
-(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2,-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é O ou 1, e-(SO2)-NRfR9, em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigenio, enxofre ou um grupo SO2, em que o referido anel hete-rocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em :
hidróxi ou C1-C6-alquila;
R1 é C1-C6-alquila ou C1-C6-haloalquila;
R2 é halogênio ou C1-C6-haloalquila;
R3 é H, halogênio, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alquila e C1-C6-haloalcóxi;
R4 é H ou halo;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-Ia (Ia2) são estes compostos em que B é arila não substituída ou heteroarilade 5 ou 6 membros não substituída, por exemplo, os seguintes compostos :
2-(4-Piridin-3-il-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;
4-(4-Cloro-fenil)-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1 -il)-6-trifluorometil-pirimidina;
4-(4-Cloro-fenil)-2-(4-piridin-4-il-imidazol-1 -il)-6-trifluorometil-pirimidina;
4-(4-Cloro-fenil)-2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-6-trifluorometil-pirimidina;
4-(4-Cloro-fenil)-2-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-6-trifluorometil-pirimidina;
4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-pirimidina;
4-Metil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1 -il)-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;
4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)^irimidin-2-il]-[2,3']bipiridinila;
4.[4.(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[2,4,]bipiridinila;
2-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]triazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;
2-(3-Piridin-3-il-[1,2,4]triazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) sãoestes compostos em que B é arila opcionalmente substituída ou uma hetero-arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte éNRaRVem que Ra e Rb~são independentemente~H-ou -(CO)-C1-C6-alquila7 porexemplo, os seguintes compostos :4-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,43oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5_{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-if]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)^irimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol^il}-piridin-2-ilamina;
4-{5-[4-Trifluorometil·6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
5_{1 -[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-E4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;5-{3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluoromet^il}-piridin-2-ilamina;
5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piridin-2-ilamina;
4-[4.(4.Cloro-fenil)-6-trifluorometil^irimidin-2-il]-[2,3']bipiNdinil-6
4-[4-Trifluorometil-6-(4-tNfluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2,3,]bipiridinilamina;
541-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol·piridin-2-ilamina;
5-{5-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)irimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;5-{1 -[4-(4-Cloro-feniI)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
-5-{T-[4-Metil-6-(4-triflüorometil-feniilamina;5-{1 -[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
{1 -[4-(4-ΟΙθΓθ-ΐθηϊΙ)-6-οϊοΙορΓορϊΙ-ρϊΝΓηϊόίη-2-ίΙ]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
5 5-{1 -[4-(4-Cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{1 -[4-(4-Cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
5-{1 -[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
5-{1 -[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenii)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
4-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2,3,]biilamina;
5-{5-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[2,3']b6'-ilamina;
5-{1 -[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
N-(5-{1 -[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-il)-acetamida;
5-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,]bipirimidinil-2l-i^ilamina;
5-{1 -[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il3-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[2,3,]bipiri^4-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluoromilamina;
4-{1 -[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-fenilamina;
4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-M]-[2,3,]bipiridinil-6,-ilamin4-[4-Metil-6-(4-tπfluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2,3,]bipiridinil-6,-5_{1 -[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
4-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidm6'-ilamina;
5-{1-[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
5-{1 -[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{1 -[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-tnfluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiriilamina;
5-(1-{4-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina;
4-{4-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-4-trifluoromil}-[2,3']bipiridinil-6'-ilamina;
5-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{1 -[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
4-[-4-Trifluorimetil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinil-6'ilamina;5-{2-Metil-1 -[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)^irimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
5-{2-Metil-1 -[4-trif!uorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{1 -[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{1 -[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-[2,3,]bipiridinil-6,-Mamina5-{2-Metil-1 -[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
5-{1 -[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{1 -[4-lsopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
5-{1 -[4-lsopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-Metil-1 -[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
5-{1 -[4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
5-{1 -[4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{1 -[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
5-{1-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazo(-4-il}-piridin-2-ilamina; and
5-{1-[4-(3,4-Difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (|a2) são estes compostos em que B é arila opcionalmente substituída ouuma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que osubstituinte é -(S02)-C1-C6-alquila, por exemplo, os seguintes compostos :
4-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(3-metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-il]-6-metil-pirimidina;
4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-[4-(3-metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-il]-6-metil-pirimidina;
2-[4-(3-Metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-il]-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina; e
2-[2-(3-Metanossulfonil-fenil)-piridin-4-il]-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-Ia (Ia2) são estes compostos em que B é arila opcionalmente substituída ouuma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que osubstituinte é -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente: H, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, -(C0)Ci-6-alquila opcional-mente substituído por Ci-6-alcóxi, -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ouCH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2,ou -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é O ou 1, por exemplo, os seguintescompostos:
3-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzenossulfonamida;
3-{3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzenossulfonamida;
4-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
4-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
Amida de ácido 5-{3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[12,4]oxadiazol-5-il}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofeno-2-sulfônico;
4-{5-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-{5-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometíl-fenil)-pirirnic(in-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
4-{5-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-{5-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
4-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-{5-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil^irimidin-2-il]-[1,2l4]oxadiazol·^il}-benzenossulfonamida;
4-{5-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-{5-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
4-{5-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-feni!)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-{5-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
4-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
N-terc-Butil-3-{4-[4-tnfluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-pk2-il}-benzenossulfonamida;
3-{4-[4-Trifluorometil-6-(4-trif!uorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-ibenzenossulfonamida;
4-{1 -[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
3-{1 -[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
terc-butilamida de ácido 5-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
3-{4-[4-Metil-6-(4-trif!uorometif-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
Amida de ácido 5-{4-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil^irimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
4-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
3-{1 -[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida
3-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
3-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
4-{l-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
Amida de ácido 2-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
Amida de ácido 2-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
4-{1 -[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
3-{1 -[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
3-{1-[4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
Amida de ácido 5-{1-[4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
3-{4-[4.(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]^iridin-2-il}-benzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico ;
Amida de ácido 5-{1-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{4-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
3-{4-[4-(3>4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
Amida de ácido 5-{4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{4-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
3-{1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
4-{1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-tmidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
Amida de ácido 2-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
Amida de ácido 2-{1-[4-(3)4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
3-{4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
Amida de ácido 5-{4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{1-[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;4-{1 -[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
4-{1-[4-(3-ΜθΙιΊ-4-ΐΓΐίΙυ0Γ0ΠθΐιΊ-ίθηιΊ)-6-ίπίΙυ0Γ0ηθΐίΙφΐΥίπϊόίη-2ΗΊ]-1Η-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
3-{1 -[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
3-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il3-1H-imidazol-4-ibenzenossulfonamida;
5-{1 -[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico ácido amida;
3-{1 -[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
5-{1-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico ácido amida;
N-terc-Butii-3-{6-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-pk2-il}-benzenossulfonamida;
3-{6-[4-Trifluorometil-6-(4-tnfluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2benzenossulfonamida;
N,N-Bis-(2-{2-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-3-[6'-metil-4,-(4-trifluorometil-feniO-^^^bipiridinil-e-in-benzenossulfonamida;
N,N-Bis-(2-hidróxi-etil)-3-[6,-metil-4l-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-^benzenossulfonamida;
N-(2-{2-[2-(2-Metóxi-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-3-[6'-metil-4,-(4-trifluorometifenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
N-Propionil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-2-il}-benzenossulfonamida;
Propionil-amida de ácido 5-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
N-(2-Hidróxi-etil)-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;N,N-Bis-(2-hidróxi-etil)-3-{4-[4-trifluorom-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
Amida de ácido 5-{1 -[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{1-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
3-{1 -[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometii-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
3-{1-[4-(3,4-Difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
Amida de ácido 5-{4-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
3-{4-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
Amida de ácido 5-{4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
3-{4-[4-(3,4-Difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
N,N-Dimetil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]2-il}-benzenossulfonamida;
N-Metil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-pinbenzenossulfonamida;
N-lsobutil-N-metil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
N-Metil-N^ropil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
N-Benzil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-pil}-benzenossulfonamida;
N-Fenetil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)^irimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
N-Ciclopropilmetil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;N-Ciclopropil-3-{4-[4-trifluorometiI-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
Amida de ácido 5-{4-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;344-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil^irimidin-2-il]^iridin-2-il}-benzenossulfonamida;
N-terc-Butil-3-{6-[4-metil-6-(4-trifluorometiM^benzenossulfonamida;
3-{6-[4-MetH-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
N-terc-Butil-3-{6-[4-(4-ciano-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
3-{6-[4-(4-Ciano-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;3-(4-{4-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidin-
2-il}-piridin-2-il)-benzenossulfonamida;
344-[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
3-{4-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]^iridin-2-il}-benzenossulfonamida;
Amida de ácido 5-{4-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
3-{4-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
Amida de ácido 5-{4-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
3-{4-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida; e
Amida de ácido 5-{4-[4-difluorometil·6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) sãoestes compostos em que B é arila opcionalmente substituída ou uma hetero-arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-NRfR9, em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membrosopcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio,oxigênio, enxofre ou um grupo S02, em que o referido anel heterocicloalqui-la de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por hidróxi ou C-i-6-alquila, por exemplo, os seguintes compostos :
4-(3-{4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonil)-morfolina;
2-{2-[3-(4-Metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-piridin-4-il}-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;
2-{2-[3-(Pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-piridin-4-il}-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina; e
(RS)-I-(3-{4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonil)-pirrolidin-3-ol.
Os compostos de fórmula (l-b) são também abrangidos peloscompostos de fórmula (I), de acordo com a invenção:
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia2) são estes compostos em que :
A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada dos quais é op-cionalmente substituído por C1-C6-alquila;
B é H, ciano ou,
é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 mem-bros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionadosdo grupo que consiste em:halo,
nitro,
C1-C6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,
NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-C6-alquila,
-S-C1-C6-alquila,
-(SO2)-OH1
-(S02)-C1-C6-alquila,
-(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:
H,
C1-C6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,
C1-C6-haloalquila,
C1-C6-alcóxi,
-(C0)C1-C6-alquila opcionalmente substituído por C1-C6-alcóxi,
-(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 ou 10,
-(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente subs-tituída por halo ou C1-C6-alcóxi,
-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é O ou 1,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros,
-(SO2)-NRfR9, em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo S02, em que o referido anel hete-rocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:
um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-C6-alquila,C1-C6-alcóxi que é opcionalmente substituída por hidróxi, e heteroarilóxi de 5ou 6 membros,
NHS02-C1-C6-alquila, e
NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H, C1-C6-alquila, -(CO)O- C1-C6-alquila, ou Rh e Ri juntamente com o átomo de nitrogê-nio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel heterocicloalquila de4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por Ci-6-alquila;
R1 é H, halogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hi-5 dróxi, Ci-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;
R2 é H, ciano, halogênio, C1-6-haloalquila, C-1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;
R3 é Halogênio, H, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila, C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalcóxi,ou é NRiRk em que Rj e Rk são independentemente selecionados do grupoque consiste em:
H1 C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos deanel e Ci-6-alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais subs-tituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NRlRm, emque Rl e Rm são independentemente selecionados do grupo que consiste emH e C1-6-alquila;
ou Rl e Rm podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído compreen-dendo 5 a 12 átomos de anel opcionalmente contendo um outro heteroátomoselecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido grupo éopcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintesque são selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e Ci-6-haloalquila;ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;
R4 é H ou halo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia2) são estes compostos em que :
A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada dos quais é op-cionalmente substituído por C1-6-alquila;B é H ou Ciano;R1 é Η, halogênio, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por hi-dróxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalquila, C3.6-cicloalquila;
R2 é H, ciano, halogênio, Ci-6-haloalquila, Ci-6-alcóxi, C-i-6-haloalcóxi, Ci-6-alquila ou C3.6-cicloalquila;
R3 é H, halogênio, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalquila, Ci-6-alquila e Ci-6-haloalcóxi e ainda preferivelmente, F, Cl, metóxi, etóxi, CF3, metila, e trifluo-roetóxi;
ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;R4 é H ou halo;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia2) são estes compostos em que :
A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada dos quais é op-cionalmente substituído por Ci-6-alquila;
B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são sele-cionados do grupo que consiste em:halo,nitro,
C1-6-alquila,
NRaRb1 em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila,
-S-Ci-e-alquila,-(SO2)-OH,-(SO2)-C1-6-alquiIa,-(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:H,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,C1-6-haloalquila,C1-6-alcóxi,
(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituído por Ci-6-alcóxi,-(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 ou 10,
-(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente subs-tituída por halo ou C1-C6-alcóxi,
-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é 0 ou 1,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros,
-(SO2)-NRfR9, em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo S02, em que o referido anel hete-rocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:
um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-C6-alquila,C1-C6-alcóxi que é opcionalmente substituída por hidróxi, e heteroarilóxi de 5ou 6 membros,
NHS02-C1-C6-alquila, e
NHSO2-NRhRi em que Rh e Rh são independentemente H, C1-C6-alquila ou -(CO)O- C1-C6-alquila;
R1 é H, halogênio, C1-C6-alquila opcionalmente substituída por hi-dróxi, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;
R2 é H, ciano, halogênio, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalcóxi, C1-C6-alquila ou C3-6-cicloalquila;
R3 é H, halogênio, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alquila e C1-6-haloalcóxi e ainda preferivelmente, F, Cl, metóxi, etóxi, CF3, metila, e triflu-oroetóxi;
ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;
R4 é H ou halo;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os compostos de fórmula (l-b) são abrangidos pelos compostosde fórmula (I) de acordo com a invenção:<formula>formula see original document page 42</formula>
em que Β, R1, R2, R3 e R4 são como definido anteriormente para a fórmulas(I) e (Ib).
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-Ia (IabI) são estes compostos em que B é uma arila não substituída ou umaheteroarila de 5 ou 6 membros não substituída, por exemplo, os seguintescompostos:
2-Metil-6-(3-piridin-3-il-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina;
2-Ciclopropil-6-(3-piridin-3-il-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina; e
2-Metil-6-(3-piridin-4-il-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ib1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é ciano, por exemplo, o seguinte composto: 3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzonitrilo.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ib1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é Halo, por exemplo, o seguinte composto: amida de ácido4,6-difluoro-3'-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ib1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é C1-C6-alquila, por exemplo, o seguinte composto: 2-metil-6-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ib1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é NRaRb1 em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-Ci-6-alquila, por exemplo, o seguinte composto:5-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirM^
5-{3-[6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)^iridin-2-il]-fenil}^iridin-2-ilamina;
5-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)^iridin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamina;
5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamina;
5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;
5-{3-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;
5-{3-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)^iridin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamina;
5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-piridin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamina;
5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;
5-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;
5-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamina;
5-{3-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)^iridin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamina;
5-{3-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2-i^
5-[3-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metil-piridin-2-il)-fenil]-piridin-2-ilamina; e
4-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiazol-2-ilamina.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ib1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é -(S02)-C1-6-alquila, por exemplo, o seguinte composto:2-(3,-metanossulfonil-bifenil-3-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ib1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:H, Ci-e-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituído por C1-6-alcóxi, -(CH2CH2O)nCHRe1 em que Re é H ou CH2OH e ? é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou10, -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente substituídapor halo ou C1-C6-alcóxi,-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é 0 ou 1 ou hetero-cicloalquila de 5 ou 6 membros, por exemplo, os seguintes compostos :
3'-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)^iridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico ácidoamida;
5-{3-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenH^sulfônico ácido amida;
5i{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)^iridin-2-il]-fenil}^iridina-3-sulfônico áci-do amida;
5-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridina-3-sulfô áci-do (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
3l-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico ácido metóxi-amida;
3'-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico ácido (2-hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-amida;
3'-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico ácido tert-butilamida;
3'-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico ácido amida;amida de ácido 4,6-difluoro-3'-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
5-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfô áci-do amida;
3'-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico ácido amida;e
N-(tert-Butoxicarbonil)-N'-(4-{3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiazol-2-il)-sulfamida.
Os compostos de fórmula (l-b11) são abrangidos pelos compos-tos de fórmula (I), de acordo com a invenção:
<formula>formula see original document page 44</formula>em que Β, R1, R21R3 e R4 são como definidos acima para as fórmulas (I), (Ib)e (Ib1).
Os compostos de fórmula (l-b2) são abrangidos pelos compos-tos de fórmula (I), de acordo com a invenção:
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que B, R11 R21 R3 e R4 são como definido anteriormente para a fórmula(I).
A heteroarila de 5 ou 6 membros pode ser selecionada do grupoque consiste em: imidazolila, [1,2,4]oxadiazolila], pirrolila, 1 H-pirazolila, piri-dinila, [1,2,4]triazolila, tiazolila, pirimidinila e tiofenila e preferivelmente, tiazo-lila, imidazolila, [1,2,4]oxadiazolila], piridinila, pirimidinil, tiofenila e[1,2,4]triazolila.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ib2) são estes compostos em que :
B é H ou Ciano, preferivelmente H;
R1 é Ci-e-alquila ou C1-C6-haloalquila;
R2 é halogênio ou C1-C6-haloalquila;
R3 é H, halogênio, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alquila e C1-6-haloalcóxi;
R4 é H ou halo;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ib2) são estes compostos em que B é H, por exemplo, os seguintes com-postos:
2-lmidazol-1-il-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina;
4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-6-metil-piridina; e2-Metil-6-tiazol-2-il-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (la3) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque os substituintes são selecionados do grupo que consiste em:nitro,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,C1-6-haloalquila,
NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila,
-S-C1-6-alquila,NHS02-C1-6-alquila,
NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H, C1-6-alquila ou -(CO)O- C1-6-alquila -(S02)-C1-6-alquila,-(SO2)-OH,
-(SO2)-NRcRd1 em que Rc e Rd são independentemente:H,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou halo,-(C0)C1-6-alquila opcionalmente substituído por C1-6-alcóxi,-(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e ? é 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 ou 10,
-(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente subs-tituída por halo ou C1-6-alcóxi,
-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ? é O ou 1,
heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, e
-(SO2)-NRfR9, em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo S02, em que o referido anel hete-rocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em :
hidróxi, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi opcionalmente substituída porhidróxi ou heteroarilóxi;
R1 é C1-C6-alquila ou C1-C6-haloalquila;
R2 é halogênio ou C1-C6-haloalquila;
R3 é H, halogênio, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alquila e C1-C6-haloalcóxi;
R4 é H ou halo;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é nitro, por exemplo, os seguintes compostos : 6-Metil-2'-(3-nitro-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila e 4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-2-(3-nitro-fenil)-pirimidina.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-Ia (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(C0)-Ci-6-alquila, por exemplo, os seguintes compostos :
5-{1-[6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
5-{1-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3';5,,3"]terpiridin-6"-ilamina;
5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinil-5,-il]-pirimidin-2-ilamina;6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3,;5,,3"]terpiridin-6"-ilamina;
6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2l;6,,3"]terpiridin-6"-ilamina;
5-[6,-Metil-4l-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-pirimidin-2-ilamina;
6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,;2,,3"]terpiridin-6"-ilamina;5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,]bipiridinil-2'-il]-pirimidin-2-ilamina;
6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,;2,,3"]terpiridin-6"-ilamina;
5-[6-Ciclopropil-4-(4-triíluorometil-fenil)-[2,4,]bipiridinil-2'-il]-pirimidin-2-ilamina;5~{1 -[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-[2,3';5l,3"]terpiridin-6"-ilamina;
5-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}^iridi5-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridm^
5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-[1,2,4]οχ30ϊ3ζοΙ-3-ίΙ}-ρίπόϊη-2-ilamina;
5-{5-[4-Triflüorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{4-[6-Metil-4-(4-triftuorometil-fenil)-piridin-2-il]-pinmidin-2-il}-piridm ilamina;
4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-[2,5']bipirimW
5-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-4-il}-piri^ilamina;
5-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
545-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)^iridin-2-il]-tiofen-2-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiofen-2-il}-pirimidin-2-i
5-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metH-piridin-2-il]-tiofen-2-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil^iridin-2-il]-tiofen-2-il}-pirimidin-2-ilamina;545-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiofen-3-il}^iridin-2-ilamina;
3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,]bipiridinil-2'-il]-fenilamina;3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)^iridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenilamina;
3-[6'-Metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-fenilamina;N-(3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)^iridin-2-il]^irimidin-2-il}-fenil)-acetamida;
N-{3-[6,-Metil-4l-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-fenil}-acetamida;
6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2';6,,4"]terpiridin-2"-ilamina;
4-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)^iridin-2-il]^irimidin-2-il}-piridin-2-ilamina; e
3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,]bipiridinil-2,-il]-fenilamina.
^m uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (la2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é -S-C1-C6-alquila, por exemplo, os seguintes compostos :
6-Metil-6,-(3-metilsulfanil-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-Ia (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é S(0)2-Ci-6-alquila por exemplo, os seguintes compostos:
2-(3-metanossulfonil-fenil)-4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina e 6'-(3-metanossulfonil-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:H, C1-C6-alquila opcionalmente substituída por hidróxil ou halo, -(CO)C1-C6-alquila opcionalmente substituído por C1-C6-alcóxi, -(CH2CH2O)nCHRe, em queRe é H ou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, -(CH2)m-aril opcional-mente substituída por halo, ou C-i-6-alcóxi, em que m é 1 ou 2 e a arila é op-cionalmente substituída por halo ou Ci-6-alcóxi, -(CH2)p-C3.6-cicloalquila, emque ρ é O ou 1 e heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, por exemplo, os se-guintes compostos:
4-[6l-Metil-4l-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
3-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
N-terc-Butil-3-[6'-metil-4l-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
N-terc-Butil-3-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-benzenossulfonamida;
N-terc-Butil-3-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}-benzenossulfonamida;
3-[6l-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-benzenossulfonamida;
3-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}-benzenossulfonamida;
N-terc-Butil-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,]bipiridinil-2,-il]-benzenossulfonamida;
N-terc-Butil-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2(3,]bipiridinil-5'-il]-benzenossulfonamida;
3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4]bipiridinil-2,-il]-benzenossulfonamida;
N-terc-Butil-3-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinil-5'-il]-benzenossulfonamida;
3-{1 -[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
terc-Butilamida de ácido 4-metil-2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
terc-Butilamida de ácido 5-{1-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
terc-Butilamida de ácido 2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
terc-Butilamida de ácido 5-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
terc-Butilamida de ácido 5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico;
terc-Butilamida de ácido 5-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 4-metil-2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
Amida de ácido 2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
Amida de ácido 5-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-[6'-mMetil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-tiofeno-2-sulfônico;
terc-Butilamida de ácido 5-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
4-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometM-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-benzenossulfonamida;
4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,]bipiridinil-2,-il]-benzenossulfonamida;N-terc-Butil-3-[4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4']bipiridinil-2,-il]-benzenossulfonamida;
terc-Butilamida de ácido 5-[4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico;
3-[4-(3-Metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2)4,]bipiridinil-2,-il]-benzenossulfonamida;
5-[4-(3-Metóxi-4-tnfluorometil-fenil)-6-metil-[2,4']bipiridinil-2,-il]^sulfônico ácido amida;
N-(2-Hidróxi-etil)-3-[6-metil-4-(4-trifluoromebenzenossulfonamida;
N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida;
3-[6,-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-N-propionil-benzenossulfonamida;
N-(2-Hidróxi-etil)-3-[6l-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
N-(2-Hidróxi-1 l1-dimetil-etil)-3-[6'-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
N-(2-Metóxi-etil)-3-[6,-metil-4l-(4-trifluorometil-fenil)-[2)2,]bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;N-[2-(2-Hidróxi-etóxi)-etil]-3-[6l-metií-4'-(4-trifIuorometil-fenil)-[2,2,]bipiridil]-benzenossulfonamida;
N-[2-(2-Metóxi-etóxi)-etil]-3-[6l-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipinil]-benzenossulfonamida;
N-{2-[2-(2-Metóxi-etóxi)-etóxi]-etil}-3-[6,-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
N-Metil-3-[6'-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
N,N-Dimetil-3-[6,-metil-4l-(4-tnfluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
N-Ciclopropil-3-[6l-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
N-Ciclopropil-N-metil-3-[6'-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinibenzenossulfonamida;
N-Benzil-3-[6,-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipindinil-6-il]-benzenossulfonamida;
N-(4-Metóxi-benzil)-3-[6,-metil-4l-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-ibenzenossulfonamida;
N-(4-flúor-benzil)-3-[6'-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
N-terc-Butil-3-[6l-metil-4,-(4-trifluorometóxi-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
3-[6l-Metil-4,-(4-trifluorometóxi-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
N-terc-Butil-S-te^metil^^íS-metil^-trifluorometil-feniO-^^^bipiridinil-e-il]-benzenossulfonamida;
3-[6'-Hidroximetil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
S-teMetil^^íS-metil^-trifluorometil-feniO-^^^bipiridinil-e-il]-benzenossulfonamida;
N-Acetil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;3-[6'-Metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-M]-N-(tetraidro-piran-4-ibenzenossulfonamida;
3-[6,-Metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-N-(2,2,2-trifluobenzenossulfonamida;
N-Etil-3-[6l-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
N-Butiril-3-[6,-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida; e
N-lsobutiril-3-[6,-mettl-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,3bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é NHS02-C1-C6-alquila, por exemplo, os seguintes compostos:
N-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2,-il]-fenil}-metanossulfonamida;
N-(3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenil)-metanossulfonamida; e
N-{3-[6,-Metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-fenil}-metanossulfonamida.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é -SO2-OH, por exemplo, o seguinte composto: ácido 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-benzenossulfônico.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-la (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é NHSO2-NRhR1 em que Rh e R1 são independentementeH, C1-C6-alquila ou -(CO)O- C1-C6-alquila, por exemplo, os seguintes compostosN-(tert-Butoxicarbonil)-Nl-{3-[6'-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,21]bipiridinnil]-fenil}-sulfamida;
N-(tert-Butoxicarbonil)-N'-(3-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)^iridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenil)-sulfamida;N-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-fenil}-sulfamN-(3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]^irimidin-2-il}-fensulfamida; e
N,N-(Dimetil)-N43-[6'-metil-4'-(4-triftosulfamida.
Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmu-
la (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é -(SO2)-NRfR9, em que Rf e R9 juntamente com o átomode nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de4, 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecio-nado de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo S02, em que o referidoanel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituídapor um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-6-alquila, Cr6-alcóxi opcionalmente substituída por hidróxi e heteroarilóxi, porexemplo, os seguintes compostos :
6-Metil-2,-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil
6-Metil-2'-[3-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil
6-Metil-2'-[3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila
{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-fenil}-amida de ácidomorfolina-4-sulfônico
6'-[3-(1,1-Dioxo-1,6-tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil]-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila
6-Metil-6'-[3-(pirrolidina-1 -sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil
6-Metil-6'-[-3.(4.metjl^jperazjna.1.sulfonjl^fenjlj.4^4.trjfluorometj|.fenjl).[2,2']bipiridinila6-Metil-6'-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipirid6'-[3-(Azetidine-1-sulfonil)-fenil]-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2)2']bi
1-{3-[6,-Metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6Hl]-benzenossulfonHpiperidin-4-ola
1 -{3-[6,-Metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonil^azetidin-3-ol
6'-[3-(4-Metóxi-piperidina-1-sulfonil)-fenil·[2,2']bipiridinila
2-(1 -{3-[6,-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonpiperidin-4-ilóxi)-etanol
6-ΜθΙϊΙ-6'-{3-[4-(ρίπ€ΐίη-4-ΐΙόχΙ)-ρϊρθΠ€ΐίηα-1 -sulfonil]-fenil}-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila; e
e-Metil-e^fS-K-Ípirimidin^-ilóxO-piperidina-l -sulfonil]-fenil}-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila.
São também abrangidos pelos compostos de fórmula (I) de a-cordo com a invenção, os compostos de fórmula (l-c):
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que A, B, R1, R2 e R3 são como definido para a fórmula (I) supracitada.
Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic) de a -cordo com a invenção são aqueles compostos em que :
A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada dos quais é op-
cionalmente substituído por V-alquila;
B é H ou Ciano;
R1 é Halogênio, C1-C6-alquila opcionalmente substituída por hidró-xi, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila,^3^-cicloalquila;
R2 é Halogênio, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalcóxi, C1-C6-alquila ou C3-6-cicloalquila;R3 é Halogênio, Η, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alquila, C3-6-cicloalquila, C1-C6-haloalcóxi,
ou é NRjRk em que Ri e Rk são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em:
H, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos deanel e C1-C6-alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais subs-tituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-e-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NRlRm, emque Rl e Rm são independentemente selecionados do grupo que consiste emH e C1-C6-alquila;
ou Rl e Rm podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído compreen-dendo 5 a 12 átomos de anel opcionalmente contendo um outro heteroátomoselecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido grupo éopcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintesque são selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-C6-haloalquila;
ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic) de a-cordo com a invenção são aqueles compostos em que :
A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada dos quais é op-cionalmente substituído por C1-C6-alquila;
B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são sele-cionados do grupo que consiste em:
halo,
nitro,
C1-C6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,
NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-C6alquila,
-S-C1-C6-alquila,-(SO2)-OH,-(S02)-C1-6-alquila,
-(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:H,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,C1-6-haloalquila,C1-6-alcóxi,
-(CO)Ci-6-alquila opcionalmente substituído por Ci-6-alcóxi,-(CH2CH2O)nCHRe1 em que Re é H ou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 ou 10,
-(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente subs-tituída por halo ou Ci-6-alcóxi,
-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é O ou 1,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros,
-(SO2)-NRfR9, em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo S02, em que o referido anel hete-rocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, Ci-6-alquila,C-1-6-alcóxi que é opcionalmente substituída por hidróxi, e heteroarilóxi de 5ou 6 membros,
NHS02-C1-6-alquila, e
NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H, C1-6-alquila, -(CO)O- C1-6-alquila, ou Rh e R1 juntamente com o átomo de nitrogê-nio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel heterocicloalquila de4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por C1-6-alquila;
R1 é Halogênio, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por hidró-xi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;R2 é Halogênio, C1-6-haloalquila, C-i-6-alcóxi, C-1-6-haloalcóxi, C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;
R3 é Halogênio, H1 C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila, C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalcóxi,
ou é NRiRk em que Rj e Rk são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em:
H, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos deanel e Ci.6-alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais subs-tituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NRlRm1 emque Rl e Rm são independentemente selecionados do grupo que consiste emH e C1-6-alquila;
ou Rl e Rm podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído compreen-dendo 5 a 12 átomos de anel opcionalmente contendo um outro heteroátomoselecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido grupo éopcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintesque são selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-haloalquila;
ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Abrangidos pelos compostos de fórmula (I) de acordo com a in-venção são os compostos de fórmula (l-c1):
em que B, R1, R21R3 e R4 são como definido anteriormente para a fórmulas(!) e (Ic).
Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic1) deacordo com a invenção são aqueles compostos em que B é uma arila nãosubstituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros não substituída, por e-xemplo, o seguinte composto: 2-(3-Piridin-3-il-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina.
Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic1) deacordo com a invenção são aqueles compostos em que B é uma arila opcio-nalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmentesubstituída, em que o substituinte é NRaRb, em que Ra e Rb são independen-temente H ou -(CO)-Ci-6-alquila, por exemplo, os seguintes compostos : 5-{3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina eamida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridina-3-sulfônico.
Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic1) deacordo com a invenção são aqueles compostos em que B é uma arila opcio-nalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmentesubstituída, em que o substituinte é -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são inde-pendentemente H, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, CWhaloalquila, Ci-6-alcóxi, -(C0)Ci-6-alquila opcionalmente substituído por Cv6-alcóxi, -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9 ou 10, -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente substi-tuída por halo ou Ci.6-alcóxi, -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é O ou 1,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, por exemplo, os seguintes compostos:
Amida de ácido 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
terc-butilamida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico; e
Amida de ácido 3'-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico.
Abrangido pelos compostos de fórmula (I) de acordo com a in-venção é o composto de fórmula (l-c11):<formula>formula see original document page 60</formula>
em que Β, R1, R21R3 e R4 são como definido anteriormente para as fórmulas(I)1 (Ic)e(lc1).
Abrangidos pelos compostos de fórmula (I) de acordo com a in-venção é o composto de fórmula (l-c2):
<formula>formula see original document page 60</formula>
em que B, R1, R21R3 e R4 são como definido anteriormente para a fórmulas(I) e (Ic).
A heteroarila de 5 ou 6 membros pode ser selecionada do grupoque consiste em: imidazolila, [1,2,4]oxadiazolila], pirrolila, 1 H-pirazolila, piri-dinila, [1,2,4]triazolila, tiazolila, pirimidinila e tiofenila e preferivelmente imida-zolila, [1,2,4]oxadiazolila], piridinila, pirimidinila e [1,2,4]triazolila.
Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic2) deacordo com a invenção são aqueles compostos em que B é uma arila nãosubstituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros não substituída, por e-xemplo, o seguinte composto: 2-(4-cloro-fenil)-6-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-piridina.
Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic2) deacordo com a invenção são aqueles compostos em que B é uma arila opcio-nalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmentesubstituída, em que o substituinte é Cr6-alquila, por exemplo, o seguintecomposto:
terc-Butilamida de ácido 4-metil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridiri-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico; e
Amida de ácido 4-metil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico.
Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic2) de acordo com ainvenção são aqueles compostos em que B é uma arila opcionalmente subs-tituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque o substituinte é NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-C6-alquila, por exemplo, os seguintes compostos :
5-{1 -[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,;2\3,']terpiridin-6,,-ilamina;
5-{1 -[6-<4-Cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina; e
5-{1 -[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridin-2-ilamina.
Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic2) deacordo com a invenção são aqueles compostos em que B é uma arila opcio-nalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmentesubstituída, em que o substituinte é -(S02)-Ci-C6-alquila, por exemplo, osseguintes compostos Amida de ácido 2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico e 2-[4-(3-Metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-il]-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina.
Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic2) deacordo com a invenção são aqueles compostos em que B é uma arila opcio-nalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmentesubstituída, em que o substituinte é -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são inde-pendentemente H, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, Ci-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituído por C1-6-alcóxi, -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9 ou 10, -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente substi-tuída por halo ou C-i-6-alcóxi, -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é 0 ou 1,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, por exemplo, os seguintes compostos:3-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
terc-butilamida de ácido 5-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;N-terc-Butil-3-{1 -[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
2-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico ácido tert-butilamida;
3-{1 -[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
Amida de ácido 2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;N-terc-Butil-3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,]bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida;
3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,]bipiridinil-2l-il]-benzenossulfonamida;
Amida de ácido 5-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridina-3-sulfônico;
N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
terc-Butilamida de ácido 4-metil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;Amida de ácido 4-metil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
N-terc-Butil-3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2,-il]-benzenossulfonamida;
N-terc-Butil-3-{1-[6-(4-cloro-fenil)-4-metil-p^benzenossulfonamida;
N-terc-ButH-a-K^metil-e-C^trifluorometil-feniO-^^^bipiridinil-e-il]-benzenossulfonamida;
3.{4.[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-benzenossulfonamida;
3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida;3-[4,-Metil-6'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2l]bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;3-{1 -[6-(4-Cloro-fenil)-4-metil-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
terc-Butilamida de ácido 5-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico;
terc-Butilamida de ácido 5-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico;
Amida de ácido 5-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico; e
Amida de ácido 5-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico.
Como mencionado acima, a invenção também se refere a umacomposição farmascêutica contendo um composto de fórmula (I), (l-a), (l-b)ou (l-c) para a prevenção ou o tratamento de uma doença ou condição emque ativação de mGluR2 desempenha um papel ou está implicada. Em par-ticular, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é útil para a prevenção ou o tratamento de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicostais como psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos,déficits de memória, câncer de cólon, distúrbios do sono, distúrbios de ritmocircadiano e glioma.
A invenção também se refere ao uso de um composto de fórmu-la (I), (l-a), (l-b) ou (l-c) para a fabricação de um medicamento para o trata-mento ou prevenção de uma doença ou condição em que ativação de m-GluR2 desempenha um papel ou está implicada, em particular para o trata-mento e/ou prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicoscomprising psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbios cogniti-vos, déficits de memória, câncer de cólon, distúrbios do sono, distúrbios deritmo circadiano e glioma.
A invenção também refere-se a um processo para a preparaçãode um composto de fórmula (I)1 (l-a), (l-b) ou (l-c) e a um composto de fór-mula (I), (l-a), (l-b) ou (l-c) preparado por tal processo.
Em uma certa modalidade, o processo para a preparação de umcomposto de fórmula (I), (l-a), (l-b) ou (l-c) de acordo com a invenção emque A é um grupo oxadiazol (a seguir designado como compostos de fórmu-la (XIII) compreende as etapas de reagir um composto de fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 64</formula>
com um composto de fórmula (XI):
<formula>formula see original document page 64</formula>
para obter um composto de fórmula (XIII):
em que B1 R1, R2 e R3 são como definido para a fórmula (I), (l-a), (l-b) ou (I-c) supracitada.Em uma outra modalidade, o processo para a preparação de umcomposto de fórmula (I), (l-a), (l-b) ou (l-c) de acordo com a invenção emque A é um grupo oxadiazol (a seguir designado como Compostos de fórmu-la (XIV) compreende as etapas de reagir um composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 65</formula>
com um composto de fórmula (XII):
<formula>formula see original document page 65</formula>
para obter um composto de fórmula (XIV):
<formula>formula see original document page 65</formula>
em que B, R1, R2 e R3 são como definido para a fórmula (I), (l-a), (l-b) ou (Ι-ο) supracitada.
Em ainda outra modalidade, o processo paa a preparação de umcomposto de fórmula (I)1 (l-a), (l-b) ou (l-c) de acordo com a invenção emque A é como definido para a fórmula (I), (l-a), (l-b) ou (l-c) supracitada, po-rém é diferente de um grupo oxadiazol (a seguir designado como Compostosde fórmula (XV) compreende as etapas de reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 66</formula>
Com um derivado de ácido borônico de fórmula B-B(OH)2 paraobter o composto de fórmula (XV):
<formula>formula see original document page 66</formula>
em que B, R1, R2 e R3 são como definido para a fórmula (I), (l-a), (l-b) ou (I-c) supracitada.
Síntese de 2-cloro-, 2-iodo- e 2-metanossulfonil-pirimidinas como intermediá-rios úteis para a preparação de Compostos de acordo com a invenção:Procedimento geral I
<formula>formula see original document page 66</formula>
Rotina de Uréia:Etapa 1: A uma solução agitada de composto de fórmula (I) (ou comercial-mente disponível ou preparada como descrito a seguir). Em um solvente or-gânico (por exemplo, terc-butil-metil-éter) é adicionada em temperatura am-biente uma solução de metanolato de sódio em metanol seguido por umasolução de um composto de fórmula (II) em um solvente orgânico (por e-xemplo, terc-butil-metil-éter). A mistura reacional é agitada em temperaturaambiente durante cerca de 19 horas, resfriada, acidificada e extraída (porexemplo, com éter dietílico). As camadas orgânicas combinadas são lavadase secadas (por exemplo, MgS04) e evaporadas para fornecer o compostocru de fórmula (III) que pode ser utilizado sem outra purificação.
Etapa 2: A uma solução agitada de um composto de fórmula Ill (1 eq) e u-réia (2 eq), em um solvente orgânico (por exemplo, MeOH) é adicionado HCIconcentrado (por exemplo, MeOH/ HCI 10 : 1). A mistura reacional é aqueci-da sob condições de refluxo durante cerca de 40 H, água é adicionada e amistura é agitada a 0 cC durante 1 hora. O precipitado é coletado por filtra-ção, lavado com água e recristalizado (por exemplo, éter dietílico / hexano)para produzir o composto de fórmulas IVa.
Etapa 3: A uma solução agitada de um composto de fórmula IVa em cloretode fosforila é adicionado DMF (5-10 drops) e a mistura reacional é agitadaa 115 0C durante cerca de 16 horas, evaporada e água gelada é adicionada.A camada de água é extraída duas vezes (por exemplo, com éter dietílico), acamada orgânica combinada lavada (água seguida por salmoura), secada(por exemplo, MgSO4) e evaporada para produzir o composto de fórmula Va.
Etapa 4: A uma solução agitada de um composto de fórmula Va (1 eq) emum solvente orgânico (por exemplo, 2-butanono) é adicionado iodeto de só-dio (3,5 eq) e ácido hidroiódico (57% em água, 1 eq). A mistura reacional éaquecida sob condições de refluxo durante 16 a 72 horas, resfriada e vertidaem gelo/ solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada de água éextraída duas vezes (por exemplo, com éter dietílico), a camada orgânicacombinada lavada (água seguida por salmoura), secada (por exemplo, Mg-SO4) e evaporada. Outra purificação por cromatografia de coluna em sílicagel (por exemplo, tolueno) produz o composto de fórmula Via.Rotina de tiouréia
Etapa 1: O mesmo como a Etapa 1 na rotina de uréia para produzir os Com-postos de fórmula geral III.
Etapa 2: (Protocolo a. com S-metiltiouréia): A solução agitada de um com-posto de fórmula Ill (1 eq) e sulfato de S-metiltiouréia (1 eq) em um solventeorgânico (por exemplo, EtOH) é aquecida sob condições de refluxo durantecerca de 48 horas, água é adicionada e a mistura é agitada a 0 0C durante 1hora. O precipitado é coletado por filtração, lavado com água e recristalizado(por exemplo, éter dietílico / hexano) para produzir o composto de fórmulaXXVI Ia.
Etapa 2: (Protocolo b. com tiouréia): 1.) A uma solução agitada de um com-posto de fórmula Ill (1 eq) e tiouréia (1 eq) e quantidade catalítica (0,1 a 0,5eq.) de um ácido mineral (por exemplo, ácido sulfúrico) Em um solvente or-gânico (por exemplo, EtOH) é aquecida sob condições de refluxo durantecerca de 48 horas, água é adicionada e a mistura é agitada a 0 0C durante 1hora. O precipitado é coletado por filtração, lavado com água e recristalizado(por exemplo, éter dietílico / hexano) para produzir o composto de fórmulaXXVIa.
2.) À mistura agitada de um composto de fórmula XXVIa (1 eq.) e a base(1,2 a 1,3 eq.) (por exemplo, NaHCO3 ou Na2CO3) em um solvente orgânico(por exemplo, DMF) é adicionado um reagente de metilação (1 eq.) (por e-xemplo, iodometano ou sulfato de dimetila) e a mistura é agitada em tempe-ratura ambiente durante 2 a 24 horas. Diluída com EtOAc, a camada orgâni-ca é lavada com água e salmoura, finalmente secada sobre Na2SO4. Remo-ção do solvente deixou um resíduo cru, que é recristalizado (por exemplo,éter dietílico/heptano) ou purificado por cromatografia de coluna de sílica gel(acetato de etila/heptano) para produzir o composto da fórmula XXVIIa.
Etapa 3: A uma solução agitada de um composto da fórmula XXVIIa (1 eq.)
Em um solvente orgânico (por exemplo, diclorometano) é adicionado um re-agente de oxidação (2 eq.) (por exemplo, mCPBA) e a mistura é agitada emtemperatura ambiente durante cerca de 16 horas. Vertida em solução deNaHCO3 saturada, extraída com diclorometano, secada a camada orgânicasobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru, queé recristalizado (por exemplo, éter dietílico/heptano) para fornecer o compos-to puro da fórmula XXVIIIa.
Síntese de 2-cloro-. 2-bromo-. 2-iodo- e 2-trifluorometanossulfonilóxi-4-aril- e-6-aril-piridinas como intermediários úteis para a preparação de compostosde acordo com a invenção:
Procedimento geral la
<formula>formula see original document page 69</formula>
Procedimento geral Ib
<formula>formula see original document page 69</formula>
Método b (Ft1= alauil. CF3)
<formula>formula see original document page 69</formula>
Procedimento geral Ic
<formula>formula see original document page 69</formula>Procedimento geral Id
<formula>formula see original document page 70</formula>
Método a (R1 = alquila, CF3):
Etapa 1 protocol a (R1 é CF3): A uma mistura de um composto de 1,3-dicetode fórmula Ill (em que R1 é CF3; preparado como descrito sob o procedimen-to geral I Etapa 1) e cianoacetamida em um solvente prótico (por exemplo,etanol) é adicionado em temperatura ambiente uma quantidade catalítica(aproximadamente 0,1 eq.) de piperidina e a mistura agitada em temperaturade refluxo durante 16 a 24 horas. A mistura de reação é concentrada emvácuo, em seguida tratada com água gelada e acidificada com 1M de ácidohidroclórico aquoso para obter pH 1, o precipitado é filtrado, lavado com á-gua e secada em ar a 60 a 70°C para fornecer os compostos de fórmula XVIcrus, que podem ser utilizados sem outra purificação (de acordo com Org.Prep. Proced. Int. 1993, 25(1), 116-117).
Etapa 1 protocolo b (R1 é alquila): A uma mistura do composto de 1,3-dicetode fórmula Ill (em que R1 é alquila; preparada da correspondente acetofeno-na de fórmula geral I e o derivado de ácido R1-carboxílico sob condiçõescomo por exemplo, descrito no procedimento geral I etapal, Synthesis 1991,(3), 195; Monatsh. Chem. 1996, 127(8-9), 895-907; Angew. Chem. Int. Ed.EngL 1993, 32(8), 1151-1152; J. Org. Chem. 1993, 58(11), 3185-3187; J.Fluorine Chem. 1986, 32(2), 229-231; Org. Synth. Coll. Vol. Ill, 387; J. Am.Chem. Soe. 1953, 75, 626 e 4109; J. Am. Chem. Soe. 1941, 63, 2785;Chem. Ber. 1970, 103, 1088) e malononitrilo (1,33 eq.) em um solvente prá-tico (por exemplo, etanol) em temperatura ambiente é adicionado a quanti-dade catalítica de dietilamina (0,2 eq.) e a mistura foi agitada a 20 a 25 °Cdurante cerca de 3 horas. Em seguida a mistura foi aquecida sob condiçõesde refluxo durante cerca de 16 a 48 horas. Após resfriamento para a tempe-ratura ambiente, a mistura foi diluída com 1M de HCI aquoso, agitada duran-te 30 minutos, o precipitado foi filtrado, lavado com etanol e foi secado em ara 60°C durante a noite para fornecer o produto cru, which foi purificado portrituração com etanol/éter dietílico/ácido acídico para fornecer o produto puro(de acordo com J. Indian Chem. Soe. 1930, 7, 815).
Etapa 2:
Protocolo a (se R2 ou R3 não é CFs): Uma mistura de um composto de fór-mula XVI em 50 a 85% de ácido sulfúrico aquoso é aquecida com agitaçãopara 150 a 180 °C durante 16 a 24 horas. Após resfriamento para a tempera-tura ambiente a mistura reacional foi vertida sobre água gelada, o precipita-do foi filtrado, lavado cuidadosamente com água e secado em ar a 60 a 70°C para fornecer os compostos crus de fórmula IVb, que podem ser utiliza-dos sem outra purificação.
Protocolo b (se R2 ou R3 é CFg): Uma mistura de um composto de fórmulaXIV em 48% de ácido hidrobrômico aquoso e ácido acético ou propiônico(3:2) é aquecida com agitação a 140 °C durante 4 a 12 dias. Após resfria-mento para a temperatura ambiente a mistura reacional foi vertida sobre á-gua gelada, o precipitado foi filtrado, lavado cuidadosamente com água, dis-solvido em uma quantidade mínima de THF, diluído com acetato de etila, afase orgânica é lavada duas vezes com solução de NaHCC>3 saturada, emseguida com salmoura e finalmente secada sobre MgS04. Filtração e remo-ção do solvente em vácuo forneceu os compostos crus de fórmula IVb, quepodem ser utilizados sem outra purificação.
Método b (R1 = alquila, cicloalquila):
Etapa 1: A mistura agitada de composto 1-aril-prop-2-en-1-ona fórmula XVII(em que R1 é alquila; preparada por exemplo, do correspondente cloreto dezinco de arila e o cloreto de ácido acrílico substituído por R1 sob condiçõescomo por exemplo, descrito em Tetr. Lett. 1983, 24, 5181 - ou por exemplo,do correspondente éster de ácido carboxílico de arila e o R1-Carboxaldeidopela seguinte seqüência: 1.) conversão do éster de ácido carboxílico de arilno éster dimetílico de ácido 2-oxo-2-aril-etil-fosfônico por reação com metil-c 5 fosfonato de dimetila e n-BuLi como descrito em J. Org. Chem. 1998, 63(24),8894-8897. 2.) Reação Horner-Emmons-Wadsworth do fosfonato com o R1-carboxaldeído com carbonato de césio como descrito em J. Chem. Soe. Per-kin T 2 1989, 503) e brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmen-te disponível [CAS-Nq 17282-40-5] (1,1 eq.) e acetato de amônio (5 eq.) emum solvente prótico (por exemplo, etanol) foi aquecida sob condições de re-fluxo durante cerca de 16 a 48 horas. Após resfriamento para a temperaturaambiente, a mistura foi diluída com HCI aquoso a 1M (até o pH 1 ser atingi-do) e água, agitada durante 30 minutos, o precipitado foi filtrado, lavado comágua e foi secada em ar a 60 °C durante a noite para fornecer o produto cru,que foi purificado por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer oproduto puro de fórmula geral IVb.
Método c (R1 = alquila. cicloalquila):
Etapa 1: A mistura agitada da acetofenona de fórmula geral I, R1-carboxaldeído de fórmula geral XIX, etil cianoacetato (todosl 1,0 eq.) e ace- tato de amônio (8 eq.) em um solvente prótico (por exemplo, etanol) foi a-quecida sob condições de refluxo e atmosfera ambiente durante cerca de 16a 48 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foidiluída com HCI aquoso a 1M (até o pH 1 ser atingido) e água, agitada du-rante 30 minutos, o precipitado foi filtrado, lavado com água e foi secado emar a 60 °C durante a noite para fornecer o produto cru, que foi purificado portrituração com éter dietílico/heptano para fornecer o produto puro de fórmulageral XVI (de acordo com Farmaco 1999, 54(4), 195-201).Etapa 3: Realizada em analogia completa ao procedimento geral Ia métodoa, protocolos a ou b para produzir a partir das cianopiridionas de fórmula ge-ral XVI, as piridonas de fórmula geral IVb.
Método d (R1 = alquila, cicloalquila e CFa):
Etapa 1: À mistura agitada do benzaldeído de fórmula geral XX e cianoace-tamida (1,02 eq) em um solvente prótico (por exemplo, EtOH) a 30 °C foiadicionado piperidina (0,2 eq), a agitação foi continuada a 30 °C durantecerca de 3 a 5 horas (conversão quase completa para o produto de conden-sação de Knovenagel). Em seguida o éster de ácido 3-(R1 )-3-oxo-3-propiônico de fórmula geral XXI (1,05 eq.) foi adicionado e a reação foi agi-tada ao refluxo durante cerca de 1 a 2 horas. O EtOH foi removido em vá-cuo, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura contendo 1Nde HCI, secada sobre Na2S04. Remoção do solvente em vácuo e secagemem vácuo elevado a 60 °C deixou o composto de fórmula geral XXII comouma espuma amarelo claro que foi usada sem outra purificação.
Etapa 2: Ao composto acima preparado da fórmula geral XXII em tolueno a23 °C foi adicionado cloreto de tionila (6 eq.), resultando em uma suspensãoe a mistura foi agitada a 80 °C durante cerca de 1 a 2 horas, em seguida a°C durante cerca de 4 a 5 horas. Resfriada para 100 °C, adicionado len-tamente heptano (uma a seis vezes o volume do tolueno) à solução quenteagitada, deixada lentamente resfriar para 23 0C durante a noite enquantoagitando, resfriada com agitação a 5 °C, filtrado o precipitado, lavado comheptano e secado em ar a 60 °C para fornecer o produto cru da fórmula ge-ral XXIII como um sólido marrom que foi utilizado sem outra purificação.
Etapa 3: Realizada em completa analogia ao procedimento geral Ia métodoa, protocolos a ou b para produzir a partir dos ésteres de ácido carboxílicode cianopiridiona de alquila de fórmula geral XXIII, as piridonas de fórmulageral IVc.
Preparação de Cloretos. Brometos, Iodetos e Triflatos como intermedi-ários úteis para a preparação de Compostos de acordo com a invencao:
<formula>formula see original document page 73</formula>
Para todos os métodos gerais Ia, lb, Ic e Id, as seguintes preparaçõesde cloretos, brometos, iodetos e triflatos aplicam-se :
Preparação de cloretos/brometos: A uma mistura agitada de um compostode fórmula IV em cloreto de fosforila ou brometo de fosforila (algum toluenoadicional pode ser adicionado no caso de POBr3 para facilitar a agitação) éadicionado DMF (0,3 a 0,4 eq.) e a mistura reacional é agitada a 105 0C du-rante cerca de 16 horas, evaporada e água gelada é adicionada. O precipi-tado sólido é filtrado, dissolvido em um solvente orgânico (por exemplo, étermetílico de terc-butila ou acetato de etila), a camada orgânica é lavada comsolução de NaHC03 saturada, em seguida com salmoura e finalmente seca-da sobre MgSO,*. Filtração e remoção do solvente em vácuo forneceu o ma-terial cru, que é ou usado sem outra purificação ou é purificado por cromato-grafia de coluna de sílica gel para fornecer os compostos puros de fórmula Vou XXIV onde Z é ou Cl ou Br.
Preparação de iodetos: Realizada em analogia completa ao procedimentogeral I, Etapa 4 para produzir a partir dos compostos de fórmula V, onde Z éCl (1 eq.), os compostos de fórmula Vl onde Z é I. Alternativamente os iode-tos de fórmula Vl onde Z é I podem ser preparados a partir dos compostosde fórmula V, onde Z é Br, por tratamento com iodeto de sódio (2,0 eq.), io-deto de cobre (I) (0,05 eq.) e N,N'-dimetiletilenodiamina (0,1 eq.) em 1,4-dioxano a 110°C durante aproximadamene 1 a 2 horas, de acordo com umprocedimento em J. Am. Chem. Soe. 2002, 124(50), 14844.
Preparação de Triflatos: A uma mistura agitada dos compostos da fórmulageral IV em piridina ou etildiisopropil amina/cloreto de metileno em tempera-turas entre -15 e 0 0C foi adicionado anidrido de trifluorometanossulfônico(1,0 a 2,0 eq.) e agitação foi continuada a 0 0C durante 0,5 a 16 horas. Ver-tida em água gelada, extraída com acetato de etila, lavada com ácido sulfúri-co a 1 M gelado, solução de NaHCO3 saturada e salmoura, secada sobreNa2S04- Remoção do solvente em vácuo deixou o produto cru como um só-lido marrom que pode ser purificado por cromatografia de coluna de sílicagel com heptano/EtOAc para fornecer os triflatos puros de fórmula geralXXV.
Preparação de Triflatos: A uma mistura agitada dos compostos da fórmulageral IV em piridina a -15 °C foi adicionado anidrido de trifluorometanossul-fônico (1,0 eq.) e agitação foi continuada a 0 0C durante 0,5 a 16 horas. Ver-tida em água gelada, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura esecada sobre Na2SO^ Remoção do solvente em vácuo deixou o produtocru como um sólido marrom que pode ser purificado por cromatografia decoluna de sílica gel com heptano/EtOAc para fornecer os triflatos puros defórmula geral XXV.
Síntese de Compostos de fórmula (I), (l-a), (l-b) e (l-c) de acordo com ainvenção, em que A é um grupo oxadiazol, procedimento geral V:
Nos seguintes esquemas os compostos de fórmula (XIII) e (XIV)são compostos de fórmula (I), (l-a), (l-b) e (l-c) em que A é um oxadiazol eR1, R2, R3 e R4 e B são como definido para a fórmula (I), (l-a), (l-b) ou (l-c)supracitada.
<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma solução agitada de um carboxílico ácido de fórmula Xl ouIV (1 eq) em um solvente orgânico (por exemplo, DMF) é adicionado emtemperatura ambiente 1,1'-carbonil-diimidazol (1,5 eq) e a mistura reacionalfoi deixada agitar em temperatura ambiente durante cerca de 2 horas. Acorrespondente N-hidróxi-amidina de fórmula Vlll ou Xll (1,5 eq.) é adiciona-da, a mistura reacional é agitada a 80 0C durante cerca de 15 horas e evapo-rada até a secura. Ácido acético é adicionado, a mistura reacional agitadaaquecida sob condições de refluxo durante cerca de 4 horas, resfriada e e-vaporada. Purificação por cromatografia em sílica gel e cristalização produ-ziu o produto final de fórmula Xlll ou XIV.Síntese de Compostos de fórmula (I), (1-a), (l-b) e (l-c) em que A é excetoum grupo oxadiazol: procedimento geral Vl
Nos seguintes esquemas o composto de fórmula (XIV) é umcomposto de fórmula (I), (l-a), (l-b) ou (l-c) em que A é definido como para afórmula (I), (l-a), (l-b) ou (l-c) supracitada porém é exceto um grupo oxadia-zol e em que R11 R2, R3 e B são como definido para a fórmula (I), (l-a), (l-b)ou (l-c) supracitada.
A uma mistura agitada de um composto de fórmula X (1 eq.), umderivado de ácido borônico de fórmula XVI (1,0 a 1,5 eq.) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (0,02 a 0,1 eq.) Em um solvente orgânico (por e-xemplo, DME ou dioxano) é adicionado em temperatura ambiente uma solu-ção de carbonato de sódio aquosa a 1M (2 a 3 eq.), a mistura reacional éaquecida sob condições de refluxo durante cerca de 18 horas, resfriada, ver-tida em água gelada e extraída duas vezes com acetato de etila. As cama-das orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com salmoura, secada(por exemplo, MgSO4) e evaporada. O produto cru é também purificado porcromatografia de coluna em sílica gel (por exemplo, MeCl2/MeOH/NH4OH20:1:0,1) e cristalização (por exemplo, diclorometano/ MeOH/ hexano) parafornecer um composto de fórmula XV.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis são antagonistas de receptor de glutamato metabotrópicos e po-dem ser usados para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicosagudos e/ou crônicos, tais como psicose, esquizofrenia, doença de Alzhei-mer, distúrbios cognitivos e déficits de memória. Outras indicações tratáveissão restritas à função cerebral causadas por operações de desvio ou trans-plantes, fraco suprimento de sangue para o cérebro, danos da coluna espi-nhal, danos de cabeça, hipoxia causada por gravidez, parada cardíaca ehipoglicemia. Outras indicações tratáveis são dor aguda e crônica, corea deHuntington, ALS, demência causada por AIDS, dados do olho, retinopatia,parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado por medicamentos bemcomo condições que induzem às funções deficientes de glutamato, tais co-mo por exemplo, espasmos musculares, convulsões, hemicrânia, inconti-nência urinária, adicção de nicotina, psicoses, adicção de opiato, ansiedade,vômito, discinesia, depressão, câncer de cólon, distúrbios do sono, distúrbiosde ritmo circadiano e glioma.
Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitá-veis destes podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na formade preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem seradministrada oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimi-dos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina macia e dura, soluções, emul-sões ou suspensões. Entretanto, a administração pode também ser realiza-da retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente,por exemplo, na forma de soluções de injeção.
Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitá-veis destes podem ser processados com veículos farmaceuticamente iner-tes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de preparações farmacêuti-cas. Lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ouseus sais e os similares podem ser usados, por exemplo, como tal veículospara comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatinadura. Veículos adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exem-plo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e os simi-lares; dependendo da natureza da substância ativa, nenhum veículo é, en-tretanto, geralmente requerido no caso de capsulas de gelatina macia. Vei-culos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo,água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose e os similares. Adjuvantesvtais como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e os similares, podem serutilizados para soluções de injeção aquosas de sais solúveis em água decompostos de fórmula (I), porém como uma regra não são necessários. Ve-ículos adequados para veículos adequados para supositórios são, por e-xemplo, óleros naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e os similares.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter preser-vativos, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificanttes,adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variação da pressão osmóti-ca, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem tam-bém conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Como mencionado anteriormente, medicamentos contendo umcomposto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes e aexcipiente terapeuticamente inerte são também um objeto da presente in-venção, como é um processo para a produção de tais medicamentos quecompreendem trazer um ou mais compostos de fórmula (I) ou sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes e, se desejado, uma ou mais outras substânciasterapeuticamente valiosas em uma forma de dosagem galênica juntamentecom um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, de fato, seráajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Em geral, a do-sagem eficaz para administração oral ou parenteral é entre 0,01-20mg/kg/dia, com uma dosagem de 0,1-10 mg/ kg/dia sendo preferida paratodas as indicações descritas. A dosagem diária para um ser humano adultopesando 70 kg conseqüentemente situa-se entre 0,7-1400 mg por dia, prefe-rivelmente entre 7 e 700 mg por dia.
A presente invenção refere-se também ao uso de compostos defórmula (I) e de sais farmaceuticamente aceitáveis destes para a produçãode medicamentos, especialmente para o controle ou prevenção de distúrbiosneurológicos agudos e/ou crônicos do tipo anteriormente mencionado.
Os compostos da presente invenção são antagonistas de recep-tor de mGIu grupo II, os compostos mostram atividades, como avaliado noensaio descrito abaixo, de 0,250 μΜ ou menos, tipicamente 0,100 μΜ oumenos, e idealmente de 0,010 μΜ ou menos. Na tabela abaixo são descritosalguns valores Ki específicos de alguns compostos preferidos.
<table>table see original document page 79</column></row><table>
Ligação de [3H]-LY354740 sobre membranas de célula CHO transfectadaspor mGlu2.
Transfecção e Cultura Celular
cDNA codificando a proteína receptora de mGlu2 de rato em p-Bluescript Il foi subclonado no vetor de expressão eucariótica pcDNA l-ampde Invitrogen Ltd (Paisley, UK). Esta construção de vetor (pcD1mGR2) foico-transfectada com um plasmídeo psvNeo codificando o gene para resis-tência à neomicina, em células CHO por um método de fosfato de cálciomodificado descrito por Chen & Okayama (1988). As células foram mantidasem meio Eagle Modificado de Dulbecco com L-glutamina reduzida (1 mM deconcentração final), 36 mg/L de L-Prolina e 10 % de soro de bezerro fetaldialisado de Gibco-lnvitrogen; o meio foi suplementado com 500 microns de□ -metil-4-carboxifenilglicina (MCPG). A seleção foi feita na presença de G-418 (300 ug/ml de concentração final). Clones foram identificados por trans-crição reversa de 5 pg de RNA total, seguido por PCR utilizando iniciadoresespecíficos de receptor mGlu2 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' e 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' em 60 mM de Tris HCI (pH 10), 15 mM de(NH4)2S04, 2 mM de MgCI2, 25 unidades/ml de Taq Polimerase com anela-mento de 30 ciclos a 60 0C duante 1 minuto, extensão a 72 0C durante 30 s,e 1 minuto 95 0C de desnaturação.Preparação de Membrana
As células, cultivadas como acima, foram colhidas e lavadas trêsvezes com PBS frio e congeladas a -80 °C. A pélete foi ressuspensa em 20mM de tampão de HEPES-NaOH frio contendo 10 mM de EDTA (pH 7,4), ehomogeneizadas com um politron (Kinematica, AG, Littau, Suíça) durante 10s a 10 000 rpm. Após centrifugação durante 30 minutos a 4 °C, a pélete foilavada uma vez com 20 mM de tampão de HEPES-NaOH frio contendo 0,1mM de EDTA, (pH 7,4). Após uma segunda centrifugação durante 30 minu-tos, a 4 0C a pélete foi ressuspensa em 20 mM de tampão de HEPES-NaOHfrio contendo 0,1 mM de EDTA, (pH 7,4). O teor de proteína foi avaliado uti-lizando o método Micro BCA de Pierce-Perbio (Rockford, IL, USA) utilizandoalbumina de soro bovino como padrão.
Ligação de [3H]-LY354740
Após descongelamento, as membranas foram ressuspensas em
50 mM de tampão de Tris-HCI frio contendo 2 mM de MgCI2 (pH 7,4) (tam-pão de ligação). A concentração final das membranas nos ensaios foi de 25pg de proteína/ml. Os experimentos de inibição foram realizados com mem-branas incubadas com 10 nM de [3H]-LY354740 em temperatua ambiente,durante 1 hora, na presença de vária concentrações do composto a ser tes-tado. Seguindo as incubações, as membranas foram filtradas sobre filtros defibra de vidro Whatmann GF/B ou sobre placas GF/B Unifilter e lavadas 5vezes com tampão de ligação frio. Ligação não-específica foi avaliada napresença de 10 μΜ de (2S,2'fí,3'/?)-2-(2'3'-Dicarboxiciclopropil)glicina (DCGIV de Tocris, Ellisville, MO USA). Após transferência dos filtros em frascone-tes de plástico contendo 10 ml de fluido de cintilação Ultima-gold de Perkin-Elmer (Boston, MA1 USA), a radioatividade foi avaliada por cintilação líquidaem uma registradora Tri-Carb 2500 TR (Packard, Zürich, Switzerland). Paraplacas 96-Unifilter a radioatividade foi avaliada após a adição de fluido decintilação Microscint 40 (Perkin Elmer, Boston MA) utilizando uma TopCountNXT (Packard).
Análise de Dados.
As curvas de inibição foram ajustadas com uma equação logísti-ca de parâmetro quatro fornecendo valores de IC5o, e coeficientes Hill.
Exemplo A.1
2-Cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
1) 4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-1 H-pirimidin-2-ona:
O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente dispo-nível, 4-cloro-acetofenona comercialmente disponível e uréia de acordo como procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo claro (60%). MS (El)274,1 [(M)+]; mp 200 °C.
2) O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (6,96 g, 25,3 mmol) e cloreto de fosforila (80 ml_) de acordocom o procedimento geral I. Obtido como um sólido não totalmente branco(7,35 g, 99%). MS (El) 292,0 [(M)+]; mp 108°C.
Exemplo A.2
2-Cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
1) 6-Triflüorometil-4-(4-triflüorometil-feniiy-1H-pirimidin-2-ona:
O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente dispo-nível, 4-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível e uréia de a-cordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (57%). MS(ISP) 309,0 [(M+H)+]; mp 136 °C.
2) O composto título foi preparado de 6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona (8,72 g, 28,3 mmol) e cloreto de fosforila (80 mL) de a-cordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido marrom claro(9,13 g, 98%). MS (El) 326,0 [(M)+]; mp 71,5 °C.
Exemplo A.3
4-(4-Cloro-fenil)-2-iodo-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,1) (1,0 g, 3,41 mmol) de acordo com o procedimentogeral I. Obtido como um sólido verde claro (1,27 g, 97%). MS (ISP) 385,0[(M+H)+]; mp 73 °C.
Exemplo A.4
2-lodo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,2) (1,31 g, 4,01 mmol) de acordo com o proce-dimento geral I. Obtido como um sólido amarelo claro (1,62 g, 97%). MS(ISP) 419,1 [(M+H)+]; mp 96°C.
Exemplo A.5
2-Cloro-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
1) 4-(4-Cloro-fenil)-6-difluorometil-1 H-pirimidin-2-ona: O composto foi prepa-rado de difluoroacetato de etila comercialmente disponível , 4-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível e uréia de acordo com o procedi-mento geral I. Obtido como um sólido branco (49%). MS (El) 290,2 [(M)+];mp 210 °C.
2) O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-6-difluorometil-1H-pirimidin-2-ona (5,09 g, 17,5 mmol) e cloreto de fosforila (55 mL) de acordocom o procedimento geral I. Obtido como um sólido marrom claro (5,11 g,94%). MS (El) 308,1 [(M)+]; mp 63 °C.
Exemplo A.6
2-Cloro-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina1) 4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirímidin-2-ona: O com-posto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 3-flúor-4-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível e uréia de acor-do com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (56%) MS (El)326,1 [(M)+]; mp 150 °C.
2) O composto título foi preparado de 4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (4,08 g, 12,5 mmol) e cloreto de fosforila (40mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo(4,26 g, 99%). MS (El) 344,0 [(M)+]; mp 41 °C.
Exemplo A.7
2-Cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
1) 4-(3.4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona: O composto foipreparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 3,4-dicloro-acetofenona comercialmente disponível e uréia de acordo com o procedi-mento geral I. Obtido como um sólido branco (38%). MS (El) 308,0 [(M)+];mp 180 °C.
2) O composto título foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-1 H-pirimidin-2-ona (5,72 g, 18,5 mmol) e cloreto de fosforila (60 mL) de acordocom o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (6,04 g, 99%).MS (El) 326,0 [(M)+]; mp 82 °C.
Exemplo A.8
2-Cloro-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
1) 4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona: O composto foipreparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 4-cloro-3-metil-acetofenona comercialmente disponível e uréia de acordo com o pro-cedimento geral I. Obtido como um sólido branco (42%). MS (El) 288,1[(M)+]; mp 201 °C.
2) O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (9,07 g, 31,4 mmol) e cloreto de fosforila (100 mL) de a-cordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (8,68 g,99%). MS (El) 306,1 [(M)+]; mp 90 °C.
Exemplo A.94-Difluorometi[-2-iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,5) (0,5 g, 1,62 mmol) de acordo com o procedi-mento geral I. Obtido como um sólido verde (0,43 g, 66%). MS (ISP) 399,0[(M-H)-]; mp 85 °C.
Exemplo A.10
2-Cloro-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
1) 4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona: O com-posto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 3-etóxi-4-trifluorometil-acetofenona[CAS-NQ 851263-21-3] e uréia de acordocom o procedimento geral I. Obtido como um sólido não totalmente bran-co(54%). MS (El) 352,1 [(M)+]; mp 217 °C.
2) O composto título foi preparado de 4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (3,74 g, 10,6 mmol) e cloreto de fosforila (35mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido marromclaro. MS (El) 370,0 [(M)+]; mp 89 °C.
Exemplo A.11
2-Cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina
1) 4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-1H-pirimidin-2-ona: O composto foi preparado de1-(4-cloro-fenil)-butano-1,3-diona e uréia de acordo com Etapa 2 do proce-dimento geral I. Obtido como um sólido vermelho claro (85%). MS (ISP)221,1 [(M+H)+]; mp 236-239 °C.
2) O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-6-metil-1H-pirimidin-2-ona (11,0 g, 50,0 mmol) e cloreto de fosforila (20 mL) de acordo com Etapa 3do procedimento geral I. Obtido como um sólido não totalmente branco(6,8g, 57%). MS (ISP) 239,0 [(M+H)+]; mp 116-117 °C.
Exemplo A.12
2-Cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
1) 6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona: O composto foi prepa-rado de 1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona e uréia de acordo com Eta-pa 2 do procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo claro (14%).MS (ISP) 255,3 [(M+H)+]; mp 250-252 °C.2) O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona (5,1 g, 20,0 mmol) e cloreto de fosforila (10 mL) de acordocom Etapa 3 do procedimento geral I. Obtido como um sólido marrom claro(4,1 g, 75%). MS (ISP) 273,1 [(M+H)+]; mp 82-83 °C.
Exemplo A.13
2-Cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidina
1) 2,4-Dicloro-6-(4-cloro-fenil)-pirimidina: uma mistura de 2,4,6-tricloropirimidina (10,1 g, 55 mmol), ácido 4-clorofenilborônico (8,6 g, 55mmol), carbonato de sódio (18,1 g, 171 mmol), acetato de paládio (0,61 g,2,7 mmol), e trifenilfosfina (1,44 g, 5,5 mmol) em dimetoxietano (0,5 L) / H2O(0,1 L) foi aquecida para 80 0C durante 18 horas. A mistura resfriada foi ver-tida sobre água gelada e o produto foi extraído com éter dietílico. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada e evaporada. O produto cru foipurificado por trituração com éter dietílico/diclorometano (9:1) para fornecer2,4-dicloro-6-(4-cloro-fenil)-pirimidina como um sólido não totalmente branco(5,0 g, 35%). mp 130-132 °C.
2) A uma solução de 2,4-dicloro-6-(4-cloro-fenil)-pirimidina (2,6 g, 10,0 mmol)e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,69 g, 0,6 mmol) em THF (10 mL) foi adi-cionada a 20 0C uma solução de cloreto de ciclopropilzinco/THF a 0,25 M(120 mL, 30 mmol; recentemente preparada por agitação de uma mistura de60 mL de 0,5 M de brometo de ciclopropilmagnésio/THF e 60 mL de 0,5 Mde cloreto de zinco/THF durante 1 hora a 0 °C, seguida por 1 hora a 20 °C) ea mistura foi refluxada em uma atmosfera de argônio durante 3 horas. Apósa lenta adição de solução de NH4CI aquosa saturada (20 mL) a 0 °C, a mis-tura foi dividida entre AcOEt e 10% de solução de cloreto de sódio. A cama-da orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi cro-matografado sobre sílica gel utilizando AcOEt /cicloexano (1:19 v/v) comoeluente para fornecer 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidina (1,12 g,42%) como um sólido amarelo claro. MS (ISP) 265,1 [(M+H)+]; mp 70-72 °C.
Exemplo A,14
2-Cloro-4-(4-cloro-fenil)-pirimidina
1) uma mistura de 2,4-dicloropirimidina (3,1 g, 20 mmol), ácido 4-clorofenilborônico (3,0 g, 20 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,69 g,0,6 mmol) em dimetoxietano (200 mL)/solução de Na2CO3 saturada (34 mL)foi aquecida para 80 0C durante 20 horas. A mistura resfriada foi vertida emágua gelada e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgâni-ca foi lavada com salmoura, secada e evaporada. O produto cru foi purifica-do por cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etila/cicloexano (1:2,v/v) como eluente para fornecer o composto título (1,82 g, 40%) como sólidobranco. NMR (DMSO-d6) δ 7,67 (d, 2 H, J = 7 Hz), 8,19 (d, 2 H, J = 5 Hz),8,23 (d, 2 H, J = 7 Hz), 8,86 (d, 2 H, J = 5 Hz) ppm; mp 290-292 °C.
Exemplo A,15
2-Metanossulfonil-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina
1) 2-Metilsulfanil-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina: O com-posto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 3-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível e sulfato de S-metiltiouréia comercialmente disponível de acordo com o procedimento geralI Etapa 1 e Etapa 2 (rotina de tiouréia, protocolo a). Obtido como um sólidobranco (98%). MS (ISP) 339,0 [(M+H)+].
2) O composto título foi preparado de 2-metilsulfanil-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (1,88 g, 6 mmol) com m-CPBA (3,365 g, 11mmol) de acordo com procedimento geral I Etapa 3 (rotina de tiouréia). Obti-do como um sólido branco (1,8 g, 87%). MS (ISP) 370,9 [(M+H)+].
Exemplo A,16
2-Cloro-6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridina
1) 6-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-4-trifluorometil-1,2-diidro-piridina-3-carbonitrilo: Ocomposto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponí-vel, 4-cloro-acetofenona comercialmente disponível e cianoacetamida co-mercialmente disponível de acordo com o procedimento geral I Etapa 1 e IaEtapa 1. Obtido como um sólido amarelo (82%). MS (ISP) 299,1 [(M+H)+] e301 [(M+2+H)"1"]; mp 287 °C.
2) 6-(4-Cloro-fenil)-4-trifluorometil-1H-piridin-2-ona: O composto foi prepara-do de 6-(4-cloro-fenil)-2-oxo-4-trifluorometil-1,2-diidro-piridina-3-carbonitrilo(26,68 g, 89 mmol) e 85% de H2SO4 aquoso de acordo com procedimentogeral Ia, Etapa 2 protocolo a. Obtido como um sólido branco (22,28 g, 91%).MS (ISN) 272,1 [(M-H)'] e 274,0 [(M+2-H)']; mp 220-221 °C.
3) O composto título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-1H-piridin-2-ona (10,0 g, 37 mmol) e cloreto de fosforila (16,75 ml_, 183 mmol)de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de cloretos. Obti-do como um sólido marrom claro (10,14 g, 95%). MS (ISP) 292,1 [(M+H)+],294 [(M+2+H)+] e 296 [(M+4+H)+].
Exemplo A,17
2-Cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
1) 2-Oxo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1.2-diidro-piridina-3-carbonitrilo: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercial-mente disponível, 4-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível ecianoacetamida comercialmente disponível de acordo com o procedimentogeral I Etapa 1 e Ia Etapa 1. Obtido como um sólido amarelo claro (69%).
MS (ISN) 331 [(M-H)"]; mp 197 °C.
2) 4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona: O composto foipreparado de 2-oxo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-piridina-3-carbonitrilo (42 g, 126 mmol) e 48% de HBr aquoso em ácido propiônicode acordo com procedimento geral Ia, Etapa 2 protocolo b. Obtido como umsólido branco (52,98 g, 88%). MS (ISP) 308,3 [(M+H)+]; mp 203-204 °C.
3) O composto título foi preparado de 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (51,5 g, 168 mmol) e cloreto de fosforila (50 mL) de acordocom o procedimento geral Ia a d de preparação de cloretos. Obtido como umsólido não totalmente branco(53,4 g, 98%). MS (ISN) 384,1 [(M+OAc)"].386,0 [(Μ+2+OAc)-]; mp 39-40 °C.
Exemplo A,18
2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridina
O composto título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-1H-piridin-2-ona (exemplo A,16 Etapa 2) (7,38 g, 27 mmol) e brometo de fosforila (25 g,87 mmol) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de bro-metos. Obtido como um sólido marrom (8,92 g, 98%). MS (El) 334,8 [(M)+],336,7 [(M+2)+], 338,8 [(M+4)+] e 339,8 [(M+6)+]; mp 51-53 °C.Exemplo A,19
2-Bromo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridinaO composto título foi preparado de 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (exemplo A, 17 Etapa 2) (15 g, 49 mmol) e brometo de fosfo-rila (42 g, 146 mmol) de acordo com o procedimento geral Ia a d de prepara-ção de brometos. Obtido como um sólido marrom (18 g, quant.). MS (El)368,9 [(M)+] e 370,8 [(M+2)+]; mp 35-37 °C.
Exemplo A,20
6-(4-Cloro-fenil)-2-iodo-4-trifluorometil-piridina
O composto título foi preparado de 2-cloro-6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridina (exemplo A, 16) (4,97 g, 17 mmol) de acordo com o procedimentogeral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sólido marrom (5,39g, 79%). MS (ISP) 384,0 [(M+H)+] e 386 [(M+2+H)+].
Exemplo A,21
2-lodo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,17) (37,12 g, 114 mmol) de acordo com o procedi-mento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sólido amare-lo claro (33,37 g, 70%). MS (ISP) 418,0 [(M+H)+].
Exemplo A,22
2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-4-metil-piridina
1) 6-(4-Cloro-fenil)-4-metil-2-oxo-1,2-diidro-piridina-3-carbonitrilo: O compos-to foi preparado de acetato de etila comercialmente disponível, 4-cloro-acetofenona comercialmente disponível e malononitrilo comercialmente dis-ponível de acordo com o procedimento geral Ia Etapa 1 protocolo b. Obtidocomo um sólido amarelo (56%). MS (ISP) 245,5 [(M+H)+] e 247 [(M+2+H)+].
2) 6-(4-Cloro-fenil)-4-metil-1H-piridin-2-ona: O composto foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-4-metil-2-oxo-1,2-diidro-piridina-3-carbonitrilo (7,26 g, 30mmol) e 85% de H2SO4 aquoso a 180 0C de acordo com procedimento geralIa, Etapa 2 protocolo a. Obtido como um sólido branco (4,66 g, 72%). MS(ISP) 220,1 [(M+H)+] e 222 [(M+2+H)+]; mp 220-221 °C.
3) O composto título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-4-metil-1H-piridin-2-ona (1,1 g, 5 mmol) e brometo de fosforila (4,63 g, 16 mmol) em tolueno (9,5mL) de acordo com o procedimento geral la a d de preparação de brometos.Obtido como um sólido marrom claro (1,0 g, quant., 74% de puroza). MS(ISP) 282,0 [(M+H)+], 284,0 [(M+2+H)+] e 286,0 [(M+4+H)+].
Exemplo A,23
2-Cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
Material de partida: (E)-1-(4-Trifluorometil-fenil)-but-2-en-1-ona [CAS-N9201164-24-11
A uma solução de 4-iodobenzotrifluoreto comercialmente disponível (11,76mL, 80 mmol) em THF (70 mL) a -40 °C foi adicionado cloreto de isopropil-magnésio (2 M em THF, 41,2 mL, 88 mmol) dentro de 5 minutos mantendo atemperatura interna abaixo de -20 °C, agitação foi continuada a -20 a 0 °Cdurante 40 minutos. ZnC^ (1M em THF, 88 mL, 88 mmol) foi adicionado, obanho de resfriamento foi removido e substituído com um banho de água, a mistura foi deixada atingir 23 °C e agitada a 23 °C durante 45 minutos resul-tando em uma suspensão amarelo claro. Pd(PPh3)4 (924 mg, 1 mol%) e clo-reto de trans-crotonila (90%, 9,38 mL, 88 mmol) foram adicionados gota agota a 23 °C (reação exotérmica (!), mantendo a temperatura interna a -35°C pou Resfriamento por banho de água) e agitação foi continuada a 23 °C durante 1 hora, vertidos em HCI a 0,5 N gelado, extraídos com EtOAc, lava-dos com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, secados sobre MgSO4.Remoção do solvente em vácuo deixou um óleo vermelho que foi purificadocom cromatografia com heptano em heptano: TBME (9:1) para fornecer o(E)-1-(4-trifluorometil-fenil)-but-2-en-1-ona como um líquido amarelo (18,37g, quant., 93% de puroza).
1) 4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona: O composto foi preparadodo (E)-1-(4-trifluorometil-fenil)-but-2-en-1-ona descrito acima (18,35 g, apro-ximadamente 80 mmol), brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comercial-mente disponível [CAS-N6 17282-40-5] (21,57 g, 88 mmol) e acetato de a- mônio (30,71 g, 398 mmol) em etanol (80 mL) de acordo com o procedimen-to geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólido vermelho claro (11,43 g, 57%).MS (ISN) 252,1 [(M-H)"].2) 2-Cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina: O composto foi preparadode 4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (13,64 g, 54 mmol) e clo-reto de fosforila (14,8 mL, 162 mmol) de acordo com o procedimento geral Iaa d de preparação de cloretos. Obtido como um sólido marrom (13,77 g,94%). MS (ISP) 272,2 [(M+H)+] e 274,0 [(M+2+H)+].
Exemplo A,24
2-Cloro-4-ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
Material de partida: (E)-3-Ciclopropil-1-(4-trifluorometil-fenil)-propenona
Etapa a) éster dimetílico de ácido [2-Oxo-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil1-fosfônico ÍCAS-N9 51638-15-41: A uma solução de metilfosfonato de dimetilacomercialmente disponível (26,8 mL, 247 mmol) em THF (500 mL) foi adi-cionado n-BuLi (1,6 M em hexano) (153,1 mL, 245 mmol) mantendo a tem-peratura interna abaixo de -65 °C. Agitação foi continuada durante 15 minu-tos, em seguida uma solução de 4-(trifluorometil)benzoato de metila comer- cialmente disponível (25,0 g, 122 mmol) em THF (70 mL) foi adicionada,mantendo a temperatura abaixo de -70 °C. A mistura foi agitada mais 30 mi-nutos a -78 °C, em seguida foi deixada aquecer para 0 °C. A mistura foi sa-ciada pela adição de 1N de HCI saturado com NaCI sólido, extraída comTBME, secada sobre MgSO4. Remoção do solvente em vácuo deixou umóleo amarelo claro e o metilfosfonato de dimetila foi removido por destilaçãode Kugelrohr a 120 0C (0,94 mbar) para fornecer o éster dimetílico de ácido[2-oxo-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-fosfônico como um líquido amarelo claro(35,1 g, 97%). MS (ISN) 295,3 [(M-H)'].
Etapa b) (E)-3-Ciclopropil-1-(4-trifluorometil-fenil)-propenona: uma mistura doéster dimetílico de ácido [2-oxo-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-fosfônico prepa-rado acima (11,85 g, 40 mmol), ciclopropanocarboxaldeído (2,99 mL, 40mmol) e carbonato de césio (13,68 g, 42 mmol) em dioxano ( 80 mL) e água(1 mL) foi agitada a 70 °C durante 30 minutos. Resfriada para 23 °C, adicio-nando 1N de HCI até pH 1 ser atingido, extraída com TBME, lavada a cama-da orgânica com solução de NaHCOs saturada e salmoura, secada sobreNa2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um óleo amarelo que foipurificado por cromatografia de coluna de sílica gel com heptano/EtOAc 2:1para fornecer o (E)-3-ciclopropil-1-(4-trifluorometil-fenil)-propenona como umsólido amarelo (7,38 g, 77%). MS (El) 240,0 [(M)+]; mp 47-52 0C1) 4-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona: O composto foi pre-parado do (E)-1-(4-trifluorometil-fenil)-but-2-en-1-ona descrito acima (2,642 g, 11 mmol), brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmente dispo-nível [CAS-N9 17282-40-5] (3,249 g, 13 mmol) e acetato de amônio (4,24 g,55 mmol) em etanol (20 ml_) de acordo com o procedimento geral Ib Etapa 1.Obtido como um sólido marrom claro (0,91 g, 30%). MS (ISP) 280,1[(Μ+ΗΠ.
2) 2-Cloro-4-ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina: O composto foi pre-parado de 4-ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (0,9 g, 3,2mmol) e cloreto de fosforila (1,0 mL, 11 mmol) de acordo com o procedimen-to geral Ia a d de preparação de cloretos. Obtido como um sólido não total-mente branco (530 g, 55%). MS (ISP) 298,2 [(M+H)+] e 300 [(M+2+H)+]; mp89-93 °C.
Exemplo A,25
2-Cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-piridina1) éster etílico de ácido 4-(4-Cloro-fenil)-5-ciano-2-hidróxi-6-oxo-2-trifluorometil-piperidina-3-carboxílico: O composto foi preparado de 4-clorobenzaldeído comercialmente disponível (28,3 g, 201 mmol), cianoace-tamida comercialmente disponível (17,3 g, 206 mmol), 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etila comercialmente disponível (31,0 mL, 210 mmol)e piperidina (4 mL, 0,2 eq.) em EtOH (250 mL) de acordo com o procedimen-to geral Id Etapa 1. Obtido como uma espuma amarela (80,57 g, quant.). MS(ISN) 389,1 [(M-H)'] e 391 [(M+2-H)'].
2) éster etílico de ácido 4-(4-Cloro-fenil)-5-ciano-6-oxo-2-trifluorometil-1,6-diidro-piridina-3-carboxílico: O composto foi preparado de éster etílico deácido 4-(4-cloro-fenil)-5-ciano-2-hidróxi-6-oxo-2-trifluorometil-piperidina-3-carboxílico (80,5 g, 200 mmol) e cloreto de tionila (90 mL, 1241 mmol) deacordo com procedimento geral Id Etapa 2. Obtido como um sólido marrom(46,14 g, 63%). MS (ISN) 369,1 [(M-H)'] e 371,0 [(M+2-H)'].
3) 4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-1H-piridin-2-ona: O composto foi prepara-do de éster etílico de ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-ciano-6-oxo-2-trifluorometil-1,6-diidro-piridina-3-carboxílico (45,0 g, 121 mmol) e 48% de ácido hidrobrômico(400 mL) em ácido acético (250 mL) a 140 0C durante 11 dias de acordocom procedimento geral Id Etapa 3. Obtido como um sólido marrom claro(29,43 g, 89%, 85% de puroza). MS (ISN) 272,2 [(M-H)-] e 274,1 [(M+2-H)"].4) O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-1H-piridin-2-ona (29,5 g, 108 mmol) e cloreto de fosforila (49,2 mL, 539 mmol)de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de cloretos. Obti-do como um sólido marrom claro (19,7 g, 62%). MS (ISP) 292,1 [(M+H)+],294 [(M+2+H)+] e 296 [(M+4+H)+].
Exemplo A,26
2-Cloro-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
1) éster etílico de ácido 5-Ciano-2-hidróxi-6-oxo-2-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperidina-3-carboxílico: O composto foi preparado de A-trifluorometilbenzaldeído comercialmente disponível (28,9 mL, 200 mmol),cianoacetamida comercialmente disponível (17,5 g, 208 mmol), 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etila comercialmente disponível (30,5 mL, 207 mmol)e piperidina (4 mL, 0,2 eq.) em EtOH (100 mL) de acordo com o procedimen-to geral Id Etapa 1. Obtido como espuma amarela (90,44 g, 98%, 92% depuroza). MS (ISN) 423,1 [(M-H)-].
2) éster etílico de ácido 5-Ciano-6-oxo-2-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1,6-diidro-piridina-3-carboxílico: O composto foi preparado de ésteretílico de ácido 5-ciano-2-hidróxi-6-oxo-2-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperidina-3-carboxílico (94,12 g, aproximadamente 210 mmol) e clore-to de tionila (95 mL, 1305 mmol) de acordo com procedimento geral Id Etapa2. Obtido como um sólido marrom (70,98 g, 81%). MS (ISN) 403,1 [(M-H)-].
3) 6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona: O composto foipreparado de éster etílico de ácido 5-ciano-6-oxo-2-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1,6-diidro-piridina-3-carboxílico (70,9 g, 175 mmol) e 48%de ácido hidrobrômico (400 mL) em ácido acético (250 mL) a 140 0C durante12 dias de acordo com procedimento geral Id Etapa 3. Obtido como um sóli-do marrom (23,7 g, 44%, 84% de puroza). MS (ISN) 306,2 [(M-H)-].4) O composto título foi preparado de 6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-piridin-2-ona (23,7 g, 77 mmol) e cloreto de fosforila (35,2 mL, 386 mmol)de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de cloretos. Obti-do como um sólido não totalmente branco(16,5 g, 66%). MS (ISP) 326,1[(M+H)+] e 328 [(M+2+H)+].
Exemplo A,27
2-Cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-piridina
1) 4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-1H-piridin-2-ona fCAS-NQ 24452-07-1]: O compos-to foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-but-3-en-2-ona comercialmente disponí-vel [CAS-N0 3160-40-5] (44,15 g, 244 mmol), brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmente disponível [CAS-Ne 17282-40-5](66,17 g, 269 mmol) e acetato de amônio (100 g, 1297 mmol) em EtOH (300mL) de acordo com procedimento geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólidoamarelo (52,61 g, 98%, 96% de puroza). MS (ISP) 220,2 [(M+H)+] e 222[(M+2+H)+];mp212°C.
2) O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-6-metil-1H-piridin-2-ona (15 g, 68 mmol) e cloreto de fosforila (31,1 mL, 341 mmol) de acordocom o procedimento geral Ia a d de preparação de cloretos. Obtido como umsólido marrom (12,3 g, 75%). MS (ISP) 238,1 [(M+H)+], 240 [(M+2+H)+] e 242[(M+4+H)4].
Exemplo A,28
2-Bromo-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-piridinaf CAS-Ng 23148-57-4]O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-6-metil-1H-piridin-2-ona(exemplo A,27 Etapa 1) (4,00 g, 18,2 mmol) e brometo de fosforila (15,66 g,54,6 mmol) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação debrometos. Obtido como um sólido marrom claro (2,95 g, 57%). MS (ISP) 282[(M+H)+], 284 [(M+2+H)+] e 286 [(M+4+H)+]; mp 92 °C.
Exemplo A,29
4-(4-Cloro-fenil)-2-iodo-6-metil-piridinaO composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-piridina(exemplo A,27) (10,0 g, 42 mmol) de acordo com o procedimento geral Ia a dde preparação de iodetos. Obtido como um sólido branco (9,4 g, 68%). MS(ISP) 329,9 [(M+H)+] e 331 [(Μ+2+Η)+].
Exemplo Α,30
2-Cloro-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina TCAS-N9 697739-23-41
1) 6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona: O compostofoi preparado de 4-(4-trifluorometil-fenil)-but-3-en-2-ona comercialmente dis-ponível [CAS-Nq 80992-93-4] (47,64 g, 222 mmol), brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmente disponível [CAS-Ne 17282-40-5](60,21 g, 245 mmol) e acetato de amônio (85,7 g, 1112 mmol) em EtOH (275ml) de acordo com procedimento geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólidonão totalmente branco(48,79 g, 87%). MS (ISP) 254,2 [(M+H)+].
2) O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-piridin-2-ona (20 g, 79 mmol) e cloreto de fosforila (36,0 ml_, 395mmol) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de clore-tos. Obtido como um sólido não totalmente branco(17,35 g, 81%). NMR(DMSO-de) δ 7,71 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,88 (d, 2 H,J= 8,1 Hz), 8,05 (d, 2
H, J= 8,1 Hz) ppm.
Exemplo A,31
2-lodo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de 2-cloro-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,30) (2,72 g, 10 mmol) de acordo como procedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sóli-do amarelo claro (3,42 g, 94%). MS (ISP) 364,0 [(M+H)+]; mp 87-91 °C.Alternativamente o composto título foi preparado de 2-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,48) (101,0 g, 320 mmol), iodeto desódio (91,04 g, 608 mmol), iodeto de cobre (I) (2,89 g, 5 mol%) e N,N'-dimetiletilenodiamina (3,31 mL, 11 mol%) em dioxano (304 mL) de acordocom o procedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como umsólido amarelo claro (112,5 g, 100%). MS (ISP) 364,0 [(M+H)+]; mp 91-93 °C.
Exemplo A,32
éster de 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il de ácido trifluoro-metanossulfônico
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (exemplo A,30 Etapa 1) (20,0 g, 79 mmol) de acordocom o procedimento geral Ia a d de preparação de triflatos. Obtido como umsólido não totalmente branco(28,13 g, 92%). MS (ISP) 386,0 [(M+H)+].
Exemplo A,33
2-Cloro-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
Material de partida: (E)-1-Ciclopropil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona[CAS-N9 72881-74-4]
A uma solução de 4-trifluorometilbenzaldeído comercialmentedisponível (20,6 ml_, 150 mmol) e ciclopropilmetilcetona comercialmente dis-ponível (14,1 mL, 150 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionada solução deNaOMe (5,4 M em MeOH, 5,55 mL, 30 mmol) ( reação ligeiramente exotér-mica) e a mistura foi agitada a 23 0C durante 16 horas, vertida em gelo, aci-dificadas com 1 N de HCI (150 mL), saturada com NaCI sólido, extraída comTBME, secada sobre MgS04. Remoção do solvente em vácuo deixou umsemisólido amarelo claro (35,47 g, quant.), que foi utilizado sem outra purifi-cação. MS (El) 240,2 [(M)+].
1) 6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona: O com-posto foi preparado do (E)-1-ciclopropil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenonadescrito acima [CAS-Ne 72881-74-4] (35,09 g, 146 mmol), brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmente disponível [CAS-Ne 17282-40-5](43,14 g, 175 mmol) e acetato de amônio (56,3 g, 730 mmol) em EtOH (350mL) de acordo com procedimento geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólidovermelho claro (30,17 g, 74%). MS (ISP) 280,3 [(M+H)+].
2) O composto título foi preparado de 6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (5,0 g, 18 mmol) e cloreto de fosforila(8,2 mL, 90 mmol) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparaçãode cloretos. Obtido como um sólido não totalmente branco (4,73 g, 88%). MS(ISP) 298,2 [(M+H)+] e 300 [(M+2+H)+].
Exemplo A,34
Éster de 6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenin-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico
O composto título foi preparado de 6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-piridin-2-ona (exemplo A,33 Etapa 1) (10,0 g, 36mmol) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de triflatos.Obtido como um óleo laranja (13,85 g, 94%). MS (ISP) 412,2 [(M+H)+].
Exemplo A,35
4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-2-iodo-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A, 10) (0,74 g, 2,0mmol) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido verde(0,92 g, 100%). MS (ISP) 461,0 [(M-H)-]; mp 81,5°C.
Exemplo A,36
4-(3.4-Dicloro-fenil)-2-iodo-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,7) (0,5 g, 1,53 mmol) de acordo com oprocedimento geral I. Obtido como um sólido não totalmente branco (0,24 g,38%). MS (El) 417,9 [(M)+]; mp 85°C.
Exemplo A,37
4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-2-iodo-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,8) (4,9 g, mmol) de acordo com oprocedimento geral I. Obtido como um sólido cinza claro (0,99 g, 51%). MS
(El) 397,9 [(M)+]; mp 88,5°C.
Exemplo A,38
2-Cloro-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
1) 4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmentedisponível, 3-metil-4-trifluorometil-acetofenona [CAS-N9 851262-60-7] (7,26g, 24,3 mmol) e uréia de acordo com o procedimento geral I. Obtido comoum sólido branco (5,42 g, 69%). MS (El) 322,1 [(M)+]; mp 182 °C.
2) O composto título foi preparado de 4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (4,31 g, 13,4 mmol) e fosforoxicloreto(40 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido ama-relo claro (4,47 g, 98%). MS (El) 340,1 [(M)+]; mp 53 °C.Exemplo A,39
2-Cloro-4-f3-(2.2,2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenin-6-trifluorometil-pirimidina
1) 6-f3-(2,2.2-Trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenin-4-trifluorometil-1 H-pirimidin-2-ona: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etilacomercialmente disponível, 3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-acetofenona [CAS-N9 851264-00-1] e uréia de acordo com o procedimentogeral I. Obtido como um sólido não totalmente branco(3,89 g, 58%). MS(ISN) 405,2 [(M-H)-]; mp 228 °C.
2) O composto título foi preparado de 6-[3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-4-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (3,74 g, 9,21 mmol) efosforoxicloreto (30 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido comoum sólido marrom (3,75 g, 96%). MS (El) 424,0 [(M)+]; mp 44 °C.
Exemplo A,40
2-Cloro-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina
1) 4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenin-6-metil-1H-pirimidin-2-ona: Ocomposto foi preparado de acetato de etila comercialmente disponível, 3-metil-4-trifluorometil-acetofenona [CAS-N2 851262-60-7] (5 g, 24,7 mmol) euréia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amareloclaro (1,84 g, 28%). MS (El) 268,2 [(M)+]; mp 202 0C (dec.).
2) O composto título foi preparado de 4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-1H-pirimidin-2-ona (1,73 g, 6,45 mmol) e fosforoxicloreto (20mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido marrom(1,4 g, 76%). MS (El) 286,1 [(M)+]; mp 101 °C.
Exemplo A,41
2-Cloro-4-(3.4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina
1) 4-(3.4-Dicloro-fenil)-6-metil-1H-pirimidin-2-ona: O composto foipreparado de acetato de etila comercialmente disponível, 3,4-dicloro-acetofenona comercialmente disponível (5 g, 26,4 mmol) e uréia de acordocom o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo claro (2,64 g,40%). MS (El) 254,1 [(M)+]; mp 277 0C (dec.).
2) O composto título foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-1H-pirimidin-2-ona (2,51 g, 9,84 mmol) e fosforoxicloreto (35 mL) de acordocom o procedimento geral I. Obtido como um sólido marrom (1,55 g, 58%).MS (El) 272,1 [(M)+]; mp 123 0C (dec.)·
Exemplo A,42
* 5 2-Cloro-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina
1) 6-Trifluorometil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona: Ocomposto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponí-vel, 3-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível e uréia de acordocom o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (7,95 g, 53%).MS (ISP) 309,0 [(M+H)+]; mp 167 °C.
2) O composto título foi preparado de 6-trifluorometil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona (7,85 g, 25,5 mmol) e fosforoxicloreto(85 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido ama-relo (5,33 g, 64%). MS (El) 326,1 [(M)+]; mp 65 °C.
Exemplo A,43
2-Cloro-4-isopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
1) 6-lsopropil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona: O com-posto foi preparado de isopropilacetato de etila comercialmente disponível,3-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível e uréia de acordocom o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (5,28 g, 42%).
MS (ISP) 283,4 [(M+H)+]; mp 234 0C (dec.).
2) O composto título foi preparado de 6-isopropil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona (5,13 g, 18,2 mmol) e fosforoxicloreto(61 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como a óleo amareloclaro (3,54 g, 65%). MS (ISP) 301,1 [(M+H)+].
Exemplo A,44
2-Cloro-4-(3-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina1) 4-(3-Cloro-fenin-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona: O compos-to foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 3-cloro-acetofenona comercialmente disponível e uréia de acordo com o pro-cedimento geral I. Obtido como um sólido não totalmente branco(4,94 g,56%). MS (ISP) 275,0 [(M+H)+]; mp 195 °C.2) O composto título foi preparado de 4-(3-cloro-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (2,44 g, 8,88 mmol) e fosforoxicloreto (25mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco(1,62 g, 62%). MS (El) 292,0 [(M)+]; mp 89,5 °C.
Exemplo A,45
2-Cloro-4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
1) 4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona: O compostofoi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 4-flúor-acetofenona comercialmente disponível e uréia de acordo com o procedi-mento geral I. Obtido como um sólido branco (15,5 g, 82%). MS (ISP) 259,1[(M+H)+]; mp 213 °C.
2) O composto título foi preparado de 4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (15,5 g, 0,06 mol) e fosforoxicloreto (155mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amareloclaro (16,5 g, 99%). MS (El) 276,1 [(M)+]; mp 67 °C.
Exemplo A,46
2-Cloro-4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
1) 4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona: Ocomposto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponí-vel, 3,4-difluoro-acetofenona comercialmente disponível e uréia de acordocom o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (14,7 g, 84%).MS (ISP) 277,0 [(M+H)+]; mp 171 °C.
2) O composto título foi preparado de 4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (14,7 g, 0,053 mol) e fosforoxicloreto (148mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido marromclaro (15,6 g, 99%). MS (El) 294,0 [(M)+]; mp 53 °C.
Exemplo A,47
2-Cloro-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidina
1) 4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-1H-pirimidin-2-ona: O compos-to foi preparado de acetato de etila comercialmente disponível, 4-cloro-3-metil-acetofenona comercialmente disponível (25 g, 0,15 mol) e uréia de a-cordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido não totalmentebranco(9,78 g, 28%). MS (ISN) 233,3 [(M-H)-]; mp 255 0C (dec.).
2) O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-1H-pirimidin-2-ona (9,78 g, 41,7 mmol) e fosforoxicloreto (98 mL) deacordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido não totalmentebranco(7,38 g, 70%). MS (ISP) 253,1 [(M+H)+]; mp 131 °C.
Exemplo A,48
2-Bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (exemplo A,30 Etapa 1) (118,1 g, 466,4 mmol) e bro-meto de fosforila (267,4 g, 933 mmol) de acordo com o procedimento geralIa a d de preparação de brometos. Obtido como um sólido não totalmentebranco(109,67 g, 74%). MS (ISP) 316,0 [(M+H)+] e 318,0 [(M+2+H)4]; mp 74-76 °C.
Exemplo A,49
2-lodo-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado 2-cloro-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,26) (10,0 g, 30,7 mmol) de acordocom o procedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como umsólido branco (6,6 g, mistura de 41% de material de partida e 59% de produ-to). MS (ISP) 418,0 [(M+H)+].
Exemplo A,50
4-(4-Cloro-fenil)-2-iodo-6-trifluorometil-piridina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-piridina (exemplo A,25) (10,0 g, 34,2 mmol) de acordo com oprocedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sólidobranco (5,9 g, 55% de produto, 45% de material de partida) e líquido mãe (9g, 35% de produto). MS (ISP) 384,0 [(M+H)+] e 386 [(M+2+H)+].
Exemplo A,51
2-Cloro-4-(3.4-dicloro-fenilV6-metil-piridina
1) (a-4-(3.4-Dicloro-fenil)-but-3-en-2-ona TCAS-Ng 55420-70-71:a uma mistura gelada de 3,4- diclorbenzaldeído comercialmente disponível(22,5 g, 119 mmol) e dimetil-2-oxopropilfosfonato (25 g, 143 mmol) foi adi-cionada em porções uma solução de K2CO3 (32,9 g, 238 mmol) em água(30,0 mL) e agitação foi continuada a 5 0C durante 15 minutos. A mistura foivertida sobre solução de NaHC03 saturada, extraída duas vezes com TB-ME1 as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre- 5 MgSO4, filtradas e os solventes foram evaporados para fornecer o (E)-4-(3,4-dicloro-fenil)-but-3-en-2-ona cru (26,7 g, 104%) como um sólido amarelo cla-ro, que foi utilizado sem outra purificação. MS (ISP) 215,2 [(M+H)+], 217,1[(M+2+H)+] e 219 [(M+4+H)+].
2) 4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-1H-piridin-2-ona: O composto foipreparado do (£)-4-(3,4-dicloro-fenil)-but-3-en-2-ona descrito acima (26,7 g,124 mmol), brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmente dispo-nível [CAS-Ne 17282-40-5] (33,6 g, 137 mmol) e acetato de amônio (47,8 g,621 mmol) em EtOH (150 mL) de acordo com procedimento geral Ib Etapa 1.Obtido como um sólido marrom claro (25,4 g, 81%). MS (ISP) 254,1[(M+H)+], 256,2 [(M+2+H)+] e 258,0 [(M+4+H)+].
3) O composto título foi preparado do 4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-1H-piridin-2-ona descrito acima (25,4 g, 100 mmol) e cloreto de fosforila(45,6 mL, 500 mmol) de acordo com o procedimento geral Ia a d de prepara-ção de cloretos. Obtido como um sólido não totalmente branco(23,7 g, 87%).MS (ISP) 272,1 [(M+H)+], 274,0 [(M+2+H)+], 276,0 [(M+4+H)+] e 278,0[(M+6+H)+].Exemplo A,52
4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-iodo-6-metil-piridina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-dicloR>fenil)-6- metil-piridina (exemplo A,51) (20,0 g, 73,4 mmol) de acordo com o procedi-mento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sólido branco(17,2 g, 80% de produto, 20% de material de partida) e uma segunda colhei-ta^,0 g, 60% de produto). MS (ISP) 364,0 [(M+H)+], 366 [(M+2+H)+] e 368[(M+4+H)"1"].
Exemplo A,53
2-Cloro-6-etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
1) (EV1 -(4-Trifluorometil-fenil)-pent-1 -en-3-ona TCAS-N9 863970-08-51: A uma mistura de 4-(trifluorometil)benzaldeído (2,74 mL, 20 mmol) e2-butanona (8,97 mL, 100 mmol) em EtOH (20 mL) e H2O (0,8 mL) foi adi-cionado Ba(OH)2eH2O (100 mg, 2,6 mol%) e a mistura foi refluxada durante 1hora. Vertida em água gelada, acidificadas com 1N de HCI para pH 1, extra-ida com TBME1 lavada a camada orgânica com solução de NaHC03 satura-da e salmoura, secada sobre MgSO4. Remoção do solvente em vácuo dei-xou o (E)-1-(4-trifluorometil-fenil)-pent-1-en-3-ona cru como um semisólidoamarelo(4,65 g, 102%), que foi utilizado sem outra purificação.
2) 6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenin-1H-piridin-2-ona: O composto foipreparado do (E)-1-(4-trifluorometil-fenil)-pent-1-en-3-ona descrito acima(4,65 g, 20,4 mmol), brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmen-te disponível [CAS-N9 17282-40-5] (5,52 g, 22,4 mmol) e acetato de amônio(7,85 g, 102 mmol) em EtOH (25 mL) de acordo com procedimento geral IbEtapa 1. Obtido como um sólido branco (1,15 g, 21%, e mais 3,6 g, 66% deresíduo marrom claro). MS (ISP) 268,3 [(M+H)+].
3) O composto título foi preparado do 6-etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona descrito acima (4,6 g, 17,2 mmol) e cloreto de fosforila(7,85 mL, 86,1 mmol) de acordo com o procedimento geral Ia a d de prepa-ração de cloretos. Obtido como um sólido amarelo claro (2,2 g, 44%). MS(ISP) 286,1 [(M+H)+]e 288,0 [(M+2+H)+].
Exemplo A,54
2-Etil-6-iodo-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de 2-cloro-6-etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,53) (2,2 g, 7,7 mmol) de acordo com oprocedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sólidomarrom claro (2,1 g, 62% de produto, 38% de material de partida). MS (ISP)378,0 [(M+H)+].
Exemplo A,55
éster de 4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico
O composto título foi preparado de 4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (exemplo A,23 Etapa 1) (6,33 g, 25 mmol) e anidridotrifluorometanossulfônico (5,0 mL, 30 mmol) de acordo com o procedimentogeral Ia a d de preparação de triflatos. Obtido como um sólido não totalmen-te branco(1,61 g, 17%). MS (ISP) 386,0 [(M+H)+].
Exemplo A,56
. 5 éster de 4-benzof1,31dioxol-5-il-6-metil-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico
1) 4-Benzof1,3ldioxol-5-il-6-metil-1 H-piridin-2-ona: O compostofoi preparado de 3,4-(metilenodióxi)benzilidenoacetona comercialmente dis-ponível (25 g, 131,4 mmol), brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comer-cialmente disponível [CAS-Nq 17282-40-5] (35,58 g, 144,6 mmol) e acetatode amônio (50,7 g, 657 mmol) em EtOH (150 mL) de acordo com procedi-mento geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólido marrom (1,2 g, 4%). MS(ISP) 230,1 [(M+H)+j.
2) O composto título foi preparado do 4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metil-1H-piridin-2-ona descrito acima (1,2 g, 5,23 mmol) e anidrido trifluoro-metanossulfônico (1,04 mL, 6,28 mmol) de acordo com o procedimento geralIa a d de preparação de triflatos. Obtido como um sólido marrom claro (1,13g, 60%). MS (ISP) 362,1 [(M+H)+].
Exemplo A,57
2-Bromo-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de 4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (exemplo A,23 Etapa 1) (25,32 g, 100 mmol) e brome-to de fosforila (86,0 g, 300 mmol) de acordo com o procedimento geral Ia a dde preparação de brometos. Obtido como um sólido amarelo claro (29,27 g,93%). MS (ISP) 316,0 [(M+H)+] e 318,0 [(M+2+H)+].
Exemplo A,58
2-lodo-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de 2-bromo-4-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,57) (29,0 g, 92 mmol), iodeto de sódio(27,5 g, 183 mmol), iodeto de cobre (I) (0,874 g, 5 mol%) e N1N'-dimetiletilenodiamina (1,3 mL, 10 mol%) em dioxano (150 mL) de acordocom o procedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como umsólido amarelo claro (32,72 g, 98%). MS (ISP) 364,2 [(M+H)+].Exemplo A,59
éster de 4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-piridin-2-ila de ácido trifluo-ro-metanossulfônico
1) 5-Metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina TCAS-no. 473537-32-51: 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina comercialmente disponível(30,0 g, 125 mmol) foi dissolvido em DMSO (250 mL) e MeOH (125 mL), emseguida hidróxido de potássio (85%, 18,1 g, 274 mmol) foi adicionado e asolução vermelho profundo resultante foi agitada a 23 0C durante 7 dias. Amistura foi vertida sobre 1 N de HCI (350 mL) e água (1500 mL), esta sus-pensão foi agitada durante 1 hora, em seguida o precipitado foi filtrado, lava-do com água fria e os cristais foram secados em ar a 60 0C durante a noitepara obter 5-metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina (28,98 g, 98 %) comoum sólido amarelo. MS (ISN) 235,1 [(M-H)-]; mp 56 °C.
2) 1-Bromo-5-metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno: O 5-metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina preparado acima (28,9 g, 122 mmol)foi adicionado em porções a uma mistura rapidamente agitada de nitrito deterc-butila (24,4 mL, 206 mmol) e CuBr2 (41,0 g, 184 mmol) em MeCN (200mL) a 65 Após a adição ser completada, agitação foi continuada a 65 0Cdurante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambientee vertida em 1N de HCI (300 mL), extraída duas vezes com TBME, as ca-madas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgS04, fil-tradas e evaporadas para obter um óleo marrom, que cristalizou-se para for-necer o 1-bromo-5-metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno (36,34 g, 99%)como um sólido marrom claro, que foi utilizado sem outra purificação.
3) 5-Metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo: uma mistura do 1-bromo-5-metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno preparado acima (17,1 g, 57mmol) e CuCN (5,36 g, 60 mmol) em NMP (60 mL) foi aquecida para 150 0Ce agitada durante 30 minutos sob atmosfera de argônio. A mistura foi resfri-ada para temperatura ambiente e vertida em 1N de HCI, extraída com TB-ME, lavada com salmoura, secada sobre MgSO^ filtrada e evaporada paraobter o 5-metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo cru (14,76 g, 105%) co-mo um sólido marrom, que foi diretamente utilizado para a próxima etapa.MS (ISP) 264,1 [(M+NHO4].
4) 2-Amino-5-metóxi-4-trifluorometil-benzonitrilo: pó de ferro(14,7 g, 263 mol) foi adicionado em pequenas porções a uma suspensãoagitada do preparado acima finamente moído 5-metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo (14,53 g, 59 mmol) em MeOH (75 mL) e HCI a 37% (100 mL). A temperatura interna foi mantida entre 40 e 60 0C por resfria-mento por banho de água. A solução marrom resultante foi agitada a 50 0Cdurante 1 hora. A mistura foi vertida em água gelada (200 mL). O sólido pre-cipitado foi filtrado e lavado com água, dissolvido em EtOH em ebulição (140mL), carvão vegetal (3 conchas) foi adicionado e a mistura foi refluxada du-rante 30 minutos. A solução quente foi filtrada e o EtOH foi evaporado paradeixar o 2-amino-5-metóxi-4-trifluorometil-benzonitrilo (7,35 g, 58 %) comoum sólido marrom , que foi utilizado sem outra purificação. MS (ISP) 217,2[(Μ+Η+)+].
5) 3-Metóxi-4-trifluorometil-benzonitrilo íCAS-no. 447-93-81: O 2-amino-5-metóxi-4-trifluorometil-benzonitrilo preparado acima (7,08 g, 33mmol) foi dissolvido em DMF (75 mL) aquecido para 95 °C, em seguida len-tamente adicionado nitrito de isopentila (6,75 mL, 49 mmol) gota a gota utili-zando uma seringa, pelo qual a temperatura reacional elevou-se para 106 0C(reação exotérmica). A mistura reacional foi agitada durante mais 15 minutosa 95 0C1 em seguida resfriada para temperatura ambiente, extraída com á-gua e TBME, secada a camada orgânica sobre MgS04, filtrada e os solven-tes evaporados. Purificação por destilação a vácuo a 1,6 mbar e 120 0C dei-xou um líquido amarelo claro, que ainda continha álcool de isoamila e DMF efoi portanto purificado por cromatografia flash com n-heptano e acetato deetila para fornecer o 3-metóxi-4-trifluorometil-benzonitrilo (4,0 g, 61%) comoum líquido incolor. MS (El) 201,1 [M+].
6) 3-Metóxi-4-trifluorometil-benzaldeído: A uma solução do 3-metóxi-4-trifluorometil-benzonitrilo preparado acima (3,95 g, 20 mmol) emtolueno (60 mL) a -10 0C foi adicionado gota a gota DIBAH (20% em tolueno,aproximadamente 1,2 M, 17,7 mL; 22 mmol) mantendo a temperatura abaixode -5° C. Agitação foi continuada a -5°C a 0 0C durante 1 hora. Vertida em 2M de HCI, diluída com EtOAc, agitada vigorosamente durante 3 minutos,salmoura adicionada, agitada novamente, as fases separadas e a camadaorgânica secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada totalmente para forne-cer o 3-metóxi-4-trifluorometil-benzaldeído (3,76 g, 91%) como um líquidoamarelo claro, que foi utilizado sem outra purificação. MS (El) 204,2 [M+].
5) (£)-4-(3-Metóxi-4-trifluorometil-fenil)-but-3-en-2-ona: uma mis-tura do 3-metóxi-4-trifluorometil-benzaldeído preparado acima (3,76 g, 18mmol) e dimetil-2-oxopropilfosfonato comercialmente disponível (3,2 ml_, 22 mmol) foi resfriada a 0 °C, em seguida uma mistura de K2CO3 (5,09 g, 37mmol) em água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0 0C ou 2horas. Vertida em solução de NaHC03 saturada e extraída duas vezes comEtOAc1 lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporadatotalmente para fornecer o (E)-4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-but-3-en-2-ona (4,06 g, 90%) como um sólido amarelo claro, que foi utilizado sem outrapurificação. MS (El) 244,2 [M+].
6) 4-(3-Metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-1H-piridin-2-ona: umamistura do (E)-4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-but-3-en-2-ona preparadoacima (4,03 g, 16,5 mmol), brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comer-cialmente disponível [CAS-Nq 17282-40-5] (4,47 g, 18,1 mmol) e acetato deamônio (6,36 g, 82,5 mmol) em EtOH (20 mL) de acordo com procedimentogeral Ib Etapa 1. Obtido como um sólido amarelo (3,6 g, 77%). MS (ISP)284,1 [(M+H)+].
7) O composto título foi preparado do 4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-1 H-piridin-2-ona descrito acima (2,66 g, 9,0 mmol) e anidrido detrifluorometanossulfônico (1,9 mL, 10,8 mmol) de acordo com o procedimen-to geral Ia a d de preparação de triflatos. Obtido como um sólido branco(3,25 g, 83%). MS (ISN) 474,1 [(M+OAc)"]·
Exemplo A,60
2-Cloro-4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina1) 4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmentedisponível, 2-flúor-4-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível euréia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco„ (9,95 g, 90%). MS (ISP) 327,1 [(M+H)+]; mp 132,5°C.
2) O composto título foi preparado de 4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (9,84 g, 0,03 mol) e fosforoxicloreto(50 ml) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido ama-relo claro (9,99 g, 96%). MS (ISN) 341,2 [(M-H)"]; mp 47°C.
Exemplo A,61
2-Cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
1) 4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona: O com-posto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível,2,4-dicloro-acetofenona comercialmente disponível e uréia de acordo com oprocedimento geral I. Obtido como um sólido branco (10,3 g, 90%). MS (ISP)309,1 [(M+H)+]; mp 164°C.
2) O composto título foi preparado de 4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (10,2 g, 0,033 mol) e fosforoxicloreto (50 ml)de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo claro(10,6 g, 98%). MS (ISP) 327,0 [(M+H)+]; mp 69,5°C.
Exemplo A,62
éster de 4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona (exemplo A,12, Etapa 1) (3,0 g, 12 mmol), anidridode trifluorometanossulfônico (2,4 ml, 14 mmol) e diisopropiletilamina (4,1 ml,24 mmol) em DCM (24 ml) de acordo com o procedimento geral Ia a d depreparação de triflatos. Obtido como um sólido marrom (4,42 g, 97%). MS(ISP) 387,1 [(M+H)-]; mp 74,5 °C.
Exemplo A,63
éster de 6-metil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico
1) (E)-4-(4-Trifluorometóxi-fenil)-but-3-en-2-ona: uma mistura de4-trifluorometóxi-benzaldeído comercialmente disponível [CAS-no. 659-28-9](20 g, 95 mmol, 95% de puroza) e dimetil-2-oxopropilfosfonato comercial-mente disponível (16,5 mL, 114 mmol) foi resfriada a 0 °C, em seguida umamistura de K2CO3 (26,17 g, 189 mmol) em água (100 mL) foi adicionada e amistura foi agitada a 0 0C ou 2 horas. Vertida em solução de NaHC03 satu-rada e extraída duas vezes com EtOAc, lavada com salmoura e secada so-bre Na2SO4, filtrada e evaporada totalmente para fornecer (E)-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-but-3-en-2-ona (19,35 g, 69%, 77% de puroza) como umlíquido amarelo claro, que foi utilizado sem outra purificação. MS (ISP) 231,1[(Μ+Η)+].
2) 6-Metil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-1H-piridin-2-ona: uma mistu-ra do (£)-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-but-3-en-2-ona descrito acima (19,0 g, 64mmol, 77% de puroza), brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comercial-mente disponível [CAS-Nq 17282-40-5] (17,3 g, 70 mmol) e acetato de amô-nio (24,6 g, 319 mmol) em EtOH (80 mL) de acordo com procedimento geralIb Etapa 1. Obtido como um sólido amarelo claro (13,56 g, 79%). MS (ISP)270,3 [(M+H)+].
3) O composto título foi preparado do 6-metil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-1H-piridin-2-ona descrito acima (3,23 g, 12 mmol), diisopropiletilamina(4,1 ml, 24 mmol) e anidrido de trifluorometanossulfônico (2,4 mL, 14 mmol)de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de triflatos. Obtidocomo um óleo marrom claro (4,47 g, 93%). MS (ISP) 402,2 [(M+H)+].
Exemplo A,64
éster de 6-metil-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico
1) 3-Metil-4-trifluorometil-benzaldeído: A uma solução de 3-metil-4-trifluorometil-benzonitrilo [CAS-no. 871571-28-7] (9,2 g, 49,7 mmol) emtolueno (130 ml) a -10°C foi adicionado gota a gota hidreto de diisobutilalu-mínio (20% em tolueno, aproximadamente 1,2 M, 44,8 ml, 54,2 mmol) man-tendo a temperatura interna abaixo de -5 °C e agitação foi continuada a -5°C a 0 °C durante 1 hora. Vertida em 2 M de HCI, diluída com acetato deetila, agitada vigorosamente durante 3 minutos, adicionada salmoura, agita-da novamente, as fases separadas, a camada orgânica foi secada sobreNa2SO4, filtrada e evaporada totalmente. O produto cru foi filtrado através det.
uma coluna de sílica gel pequena com acetato de etila para fornecer 3-metil-4-trifluorometil-benzaldeído (9,1 g, 97%) como um líquido amarelo claro.
2) (£)-4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-but-3-en-2-ona: uma mistu-ra do 3-metil-4-trifluorometil-benzaldeído descrito acima (9,1 g, 48,3 mmol) edimetil-2-oxopropilfosfonato comercialmente disponível (8,46 ml_, 58,0 mmol)foi resfriada a 0 °C, em seguida uma mistura de K2CO3 (13,37 g, 96,7 mmol)em água (16 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0 0C ou 2 horas.Vertida em solução de NaHC03 saturada e extraída duas vezes com EtOAc,lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada totalmen-te para fornecer o (£)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-but-3-en-2-ona (12,7 g,115%, aproximadamente 80% de puroza) como um líquido amarelo claro,que foi utilizado sem outra purificação. MS (ISP) 229,2 [(M+H)+],
3) 6-Metil-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona: umamistura do (£)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-but-3-en-2-ona descrito acima(12,7 g, 55,7 mmol, aproximadamente 80% de puroza), brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmente disponível [CAS-Nq 17282-40-5](15,07 g, 61,2 mmol) e acetato de amônio (21,45 g, 278 mmol) em EtOH (60mL) de acordo com procedimento geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólidonão totalmente branco(10,35 g, 70%). MS (ISP) 268,2 [(M+H)+].
4) O composto título foi preparado do 6-metil-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona descrito acima (3,5 g, 13,1 mmol), piridi-na (50 ml) e anidrido de trifluorometanossulfônico (2,59 mL, 15,7 mmol) deacordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de triflatos. Obtidocomo a óleo amarelo claro (5,1 g, 98%). MS (ISP) 400,0 [(M+H)+].
Exemplo A,65
2-Bromo-6-(tetraidro-piran-2-iloximetil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina1) 2-Bromo-6-bromometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina: umamistura de 2-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (Exemplo A.48)(34 g, 64,5 mmol, puroza de 60%), N-bromosucinimida (11,5 g, 64,5 mmol) edibenzoilperóxido (1,04 g, 5 mol%) em CCI4 (200 ml) foi irradiada e refluxadacom uma agrolâmpada de 500 W durante 8 horas. Resfriada para tempera-tura ambiente, filtrada a sucinimida, lavada com CH2Cb e evaporada total-mente para fornecer um óleo marrom (43 g, NMR revelou uma mistura dematerial de partida, produto e material de partida brominado duplo), que foidiretamente utilizado na próxima etapa (puroza de HPLC aproximadamente24%).
2) éster de 6-bromo-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilmetila deácido acético: uma mistura do 2-bromo-6-bromometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina cru descrito acima (43 g, puroza de 24 %, 26,1 mmol) e acetato desódio (4,29 g, 52,3 mmol) em ácido acético (100 ml) foi refluxada durante 3horas. Resfriada para temperatura ambiente, extraída com água e AcOEt,lavada a camada orgânica com NaHCO3 saturado, secada sobre Na2SO4,filtradas e evaporada totalmente para fornecer um produto cru, que foi purifi-cado por cromatografia de coluna de sílica gel com n-heptano/AcOEt parafornecer o éster de 6-bromo-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilmetila de ácidoacético (6,05 g, 49%, puroza de 80%) como um sólido marrom claro. MS(ISP) 374,1 [(M+H)+].
3) [6-Bromo-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-metanol: A umasolução do éster de 6-bromo-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilmetila de áci-do acético descrito acima (5,0 g, 13,4 mmol, puroza de 80 %) em metanol(10 ml) a 23 0C foi adicionada uma quantidade catalítica de solução de me-tóxido de sódio (0,4 ml, 2,16 mmol) (pH aproximadamente 9) e a mistura foiagitada a 23 0C durante 30 minutos. Vertida em ácido acético, extraída duasvezes com AcOEt, lavada com solução de NaHC03 saturada, secada sobreNa2SO4, filtrada e evaporada totalmente para fornecer um produto cru, quefoi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com n-heptano/AcOEtpara fornecer o [6-bromo-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-metanol (4,2 g,95%, puroza de 81%) como um sólido branco. MS (ISP) 334,1 [(M+H)+}.
4) A uma solução do [6-bromo-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-metanol descrito acima (4,2 g, 95%, puroza de 81%) e 3,4-diidro-2H-piran(1,4 ml, 15,4 mmol) em DCM (20 ml) a 23 0C foi adicionada uma quantidadecatalítica de p-Ts0H*H20 (10 mg) e a mistura foi agitada a 23 0C durante 18horas, em seguida novamente 3,4-diidro-2H-pirano (0,7 ml, 7,68 mmol) foiadicionado e agitação foi continuada a 23 0C durante mais 2 horas. A mistu-ra de reação inteira foi diretamente submetida à cromatografia de coluna desílica gel com n-heptano/AcOEt para fornecer o composto título (4,59 g,100%, 93% de puroza) como um óleo amarelo claro. MS (ISP) 418,2[(Μ+Η)+].
Síntese de nitrilos
Procedimento geral II
<formula>formula see original document page 111</formula>
Protocolo a: Uma mistura agitada de um composto V, VI, XXIV ou XXV (1eq), cianeto de potássio (2 eq) e bis-trifenilfosfina-paládiocloreto (0,02 eq.)em um solvente orgânico (por exemplo, DMF) é aquecida sob condições derefluxo durante cerca de 1 hora, resfriada, vertida em água e extraída duasvezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadascom salmoura, secadas (por exemplo MgSO4) e evaporadas. O produto crué novamente purificado por cromatografia flash em sílica gel (por exemplo,acetato de etila/heptano) e cristalização (por exemplo, éter dietílico/ hexano)para fornecer um composto de fórmula VII.
Protocolo b: uma mistura agitada de um composto de fórmula Vl ou XXIV (1eq.) e cianeto de cobre (I) (1,03 a 1,1 eq.) em um solvente orgânico (por e-xemplo, DMF, DMA ou NMP) é aquecida sob atmosfera de argônio em tem-peraturas de 130 a 150 0C durante 2 a 16 horas, resfriada, diluída com água,filtrada, o sólido é dissolvido em acetato de etila, extraído com acetato deetila e água/amônia (1:1), a camada orgânica é lavada com solução de NaCIsaturada, secada sobre MgSO4, filtrada e os solventes são evaporados. Oproduto cru é purificado com cromatografia flash de sílica gel (por exemplo,heptano: acetato de etila) para fornecer um composto de fórmula VII.Exemplo Β,1
4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,1) (1,8 g, 6,14 mmol) de acordo com oprocedimento geral Il protocolo a. Obtido como um sólido marrom claro (1,16g, 67%). MS (El) 283,1 [(M)+]; mp 123,5 °C.
Exemplo B,2
4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,2) (3,0 g, 9,18 mmol) de acordocom o procedimento geral Il protocolo a. Obtido como um sólido laranja claro(1,96 g, 67%). MS (El) 317,1 [(M)+]; mp 70 °C.
Exemplo B,3
4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,5) (1,0 g, 3,24 mmol) de acordocom o procedimento geral Il protocolo a. Obtido como um líquido vermelhoclaro (0,58 g, 60%). MS (ISP) 298,1 [(M-H)]
Exemplo B,4
4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A, 10) (1,0 g, 2,70mmol) de acordo com o procedimento geral Il protocolo a. Obtido como umsólido laranja (0,7 g, 72%). MS (ISN) 361,2 [(M-H)"]; mp 110,5 °C.
Exemplo B,5
6-(4-Cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridina-2-carbonitrilo
O composto título foi preparado de 2-bromo-6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridina (exemplo A, 18) (6,0 g, 18 mmol) de acordo com o pro-cedimento geral Il protocolo b. Obtido como um sólido marrom (3,67 g, 74%).MS (El) 281,9 [(M)+] e 284,0 [(M+2)+]; mp 71 -74 °C.
Exemplo B,6
4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitriloO composto título foi preparado de 2-bromo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A, 19) (3,7 g, 10 mmol) de acordo com oprocedimento geral Il protocolo b. Obtido como um sólido verde (2,46 g,78%). MS (El) 316,1 [(M)+]; mp 97-100 °C.
Exemplo B,7
4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,7) (2,0 g, 6,11 mmol) de acordo com oprocedimento geral II. Obtido como um sólido laranja (1,69 g, 87%). MS(ISP) 319,1 [(M+H)+]; mp 153,5°C.
Exemplo B,8
4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,8) (1,5 g, 4,88 mmol) de acordocom o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo claro (0,92 g,63%). MS (ISN) 296,2 [(M-H)"]; mp 159,5°C.
Exemplo B,9
4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidina-2-carbonitrilo
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A,11) (1,0 g, 4,18 mmol) de acordo com o proce-dimento geral II. Obtido como um sólido laranja (0,68 g, 71%). MS (ISN)228,1 [(M-H)-]; mp 145 0C.
Exemplo B,10
6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-metil-6-(4-trifluoro-fenil)-pirimidina (exemplo A, 12) (1,0 g, 3,67 mmol) de acordo com o proce-dimento geral II. Obtido como um sólido marrom (0,66 g, 68%). MS (ISN)262,1 [(M-H)-]; mp 102 °C.
Exemplo B,11
4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,38) (0,2 g, 0,59mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido ama-relo claro (0,17 g, 88%). MS (El) 331,1 [(M)+]; mp 82,5 °C.
Exemplo B,12
6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrilo
O composto título foi preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4-
trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,31) (2,32 g, 6,4 mmol) de acordo como procedimento geral Il protocolo b. Obtido como um sólido branco (1,28 g,76%). MS (ISP) 263,0 [(M+H)+].
Exemplo B,13
N-terc-Butil-3-(6-ciano-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de 3-(6-bromo-piridin-2-il)-N-terc-butil-benzenossulfonamida (exemplo F,6 Etapa 1) (3,12 g, 8 mmol) deacordo com o procedimento geral Il protocolo b. Obtido como um óleo mar-rom claro (1,05 g, 39%). MS (ISP) 316,1 [(M+H)+].
Síntese de N-hidróxi-amidinas
<formula>formula see original document page 114</formula>
Exemplo C,1
4-(4-Cloro-fenil)-N-hidróxi-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxamidina
Uma mistura agitada de 4-(4-cloro-fenil)-6-trif Iuorometil-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B,1) (0,5 g, 1,76 mmol), cloridrato de hi-droxilamina (0,45 g, 6,48 mol) e carbonato de sódio (0,37 g, 3,53 mol) emágua (10 mL) e etanol (10 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante2 horas. O etanol foi removido parcialmente e a mistura agitada em tempera-tura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração, lavadocom água e secado para produzir o composto título (0,53 g, 94%) como umsólido marrom claro. MS (ISP) 316,9 Í(M+H)+]; mp 243 °C.Exemplo C,2
N-Hid róxi-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxamidinaUma mistura agitada de 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B,2) (1,0 g, 3,15 mmol), cloridrato de hi-droxilamina (0,81 g, 11,7 mol) e carbonato de sódio (0,67 g, 6,32 mol) emágua (15 mL) e etanol (15 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 2 horas. O etanol foi removido parcialmente e a mistura agitada em tempera-tura ambiente durante 0,5 hora. O precipitado foi coletado por filtração, lava-do com água e secado para produzir o composto título (1,08 g, 98%) comoum sólido marrom claro. MS (ISP) 351,1 [(M+H)+]; mp 224 °C.
Exemplo C,3
6-Amino-N-hidróxi-nicotinamidina
Uma mistura agitada de 2-amino-5-ciano-piridina comercialmen-te disponível [CAS-Ne 4214-73-7] (5,0 g, 42 mmol), cloridrato de hidroxilami-na (17,5 g, 0,25 mol) e carbonato de sódio (31,1 g, 0,29 mol) em água (95mL) e etanol (21 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 6 horas.A mistura reacional foi vertida em água (150 mL) e extraída com acetato de, etila (4 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (150 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto cru foi purifi-cado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de eti-la/MeOH/NH4OH 4:1:0,5) e cristalização (acetato de etila/MeOH/hexano)20 para produzir 6-amino-nicotinamida (1,39 g) e o composto título (1,42 g,22%) como um sólido não totalmente branco. MS (El) 152,1 [(M)+]; mp300°C.
Exemplo C,4
2-Amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxamidina
Uma mistura agitada de 2-amino-5-ciano-pirimidina comercial-mente disponível [CAS-N5 1753-48-6] (1,39 g, 11,6 mmol), cloridrato de hi-droxilamina (1,61 g, 23,2 mol) e carbonato de potássio (4,8 g, 34,7 mol) emetanol (57 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 3 horas. A mis-tura reacional foi evaporada e purificada por cromatografia de coluna emsílica gel (diclorometano/MeOH 9:1) para produzir o composto título (1,28g,72%) como um sólido não totalmente branco. MS (El) 153,1 [(M)+]; mp218°C.Exemplo C,5
2-Amino-N-hidróxi-piridina-4-carboxamidina
Uma mistura agitada de 2-amino-4-ciano-piridina comercialmen-te disponível [CAS-Ne 42182-27-4] (1,0 g, 8,39 mmol), cloridrato de hidroxi-lamina (1,17 g, 16,8 mmol) e carbonato de sódio (0,89 g, 8,39 mol) em água(8 mL) e etanol (16 ml_) foi aquecida sob condições de refluxo durante 3 ho-ras. A mistura reacionai foi evaporada, água (10 mL) foi adicionada e a mis-tura agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi cole-tado por filtração para produzir o composto título (0,87 g, 68%) como um só-lido não totalmente branco. MS (El) 152,0 [(M)+]; mp 188°C.
Exemplo C,6
6-(4-Cloro-fenin-N-hidróxi-4-trifluorometil-piridina-2-carboxamidina
Uma mistura de 6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridina-2-carbonitrilo (exemplo B,5) (3,6 g, 13 mmol), cloridrato de hidroxilamina(3,275 g, 47 mmol) e carbonato de sódio (2,7 g, 47 mmol) em EtOH (60 ml) eágua (60 ml) foi agitada sob atmosfera de argônio a 100 0C durante 4 horas.O EtOH foi evaporado, a mistura foi diluída com água e agitada durante 1hora a 0 °C. O produto cru foi filtrado e secado em HV para fornecer o com-posto título puro como um sólido amarelo claro (3,54 g, 88%). MS (ISP)316,1 [(M+H)+] e 318 [(M+2+H)+]; mp 180-186 °C.
Exemplo C,7
6-(3-terc-Butilsulfamoil-fenil)-N-hidróxi-piridina-2-carboxamidina
Uma mistura de N-terc-Butil-3-(6-ciano-piridin-2-il)-benzenossulfonamida (exemplo B,13) (1,03 g, 3,27 mmol), cloridrato de hi-droxilamina (794 mg, 11,4 mmol) e carbonato de sódio (692 mg, 6,53 mmol)em EtOH (20 ml) e água (20 ml) foi agitada sob atmosfera de argônio a 1000C durante 2 horas. O EtOH foi evaporado, a mistura foi diluída com água eagitada durante 1 hora a 0 °C. O produto cru foi filtrado e secado em HV pa-ra fornecer o composto título puro como um sólido branco (850 mg, 75%).MS (ISP) 349,3 [(M+H)+].
Síntese de ácidos carboxílicosProcedimento geral Ill<formula>formula see original document page 117</formula>
Uma solução agitada de um composto Vll (1 eq) em uma mistura1:1 de 37% de ácido hidroclórico e um solvente orgânico (por exemplo, dio-xano) ou alternativamente em 50% de ácido sulfúrico aquoso é aquecida sobcondições de refluxo durante cerca de 2 a 18 horas, resfriada, vertida emágua e extraída três vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combi-nadas são lavadas com salmoura, secadas (por exemplo MgSO^ e evapo-radas. O produto cru é novamente purificado por cristalização (por exemplo,éter dietílico/ hexano) para fornecer um composto de fórmula IX.
Exemplo D,1
ácido 4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico
O composto título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B,1) (0,35 g, 1,23 mmol) deacordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo claro(0,31 g, 83%). MS (El) 302,0 [(M)+]; mp 133 °C.
Exemplo D,2
ácido 4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico
O composto título foi preparado de 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B,2) (0,83 g, 2,62 mmol)de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo claro(0,70 g, 80%). MS (ISN) 335,3 [(M-H)-]; mp 154,5 °C.
Exemplo D,3
ácido 4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico
O composto título foi preparado de 4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B,3) (0,20 g, 0,67 mmol)de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido não totalmen-te branco(0,14 g, 66%). MS (ISN) 317,1 [(M-H)"]; mp 163,5 °C.
Exemplo D,4ácido 4-(3-Etóxi-4-trifluorometil4enilV6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico
O composto título foi preparado de 4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo £3,4) (0,66 g, 1,83mmol) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amare-lo claro (0,55 g, 79%). MS (ISN) 379,3 [(M)+]; mp 120 °C.Exemplo D,5
ácido 6-(4-Cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridina-2-carboxílico
O composto título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridina-2-carbonitrilo (exemplo B,5) (0,53 g, 1,88 mmol) de a-cordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (0,484 g,87%). MS (ISN) 300,1 [(M-H)-] e 302,0 [(M+2-H)"]; mp >250 °C.
Exemplo D,6
ácido 4-(3.4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico
O composto título foi preparado de 6-(3,4-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B,7) (1,61 g, 5,06 mmol) deacordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo (1,25 g,73%). MS (ISN) 335,3 [(M-H)-]; mp 126°C.
Exemplo D,7
ácido 4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico
O composto título foi preparado de 6-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B,8) (0,89 g, 2,99 mmol) deacordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo claro(0,85 g, 90%). MS (ISN) 315,3 [(M-H)"]; mp 127°C.
Exemplo D,8
ácido 4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B,10) (0,56 g, 2,13 mmol) de acordocom o procedimento geral I. Obtido como a óleo amarelo claro (0,29 g, 48%).MS (ISN) 281,1 [(M-H)-].
Exemplo D,9
ácido 4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílicoO composto título foi preparado de 4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B,11) (0,164 g, 0,5mmol) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco(0,13 g, 73%). MS (ISN) 351,1 [(M+H)+]; mp 130 °C.
Exemplo D,10
ácido 4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidina-2-carboxílico
O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B,9) (0,58 g, 2,53 mmol) de acordo com oprocedimento geral I. Obtido como um sólido laranja (0,15 g, 24%). MS (ISN)247,3 [(M-H) ]; mp 105,5 °C.
Exemplo D,11
ácido 6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carboxílico
O composto título foi preparado de 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrilo (exemplo B112) (0,60 g, 2,29 mmol) de acordocom o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (0,291 g, 45%).MS (ISN) 280,3 [(M-H)·].
Exemplo D,12
ácido 4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carboxílico
O composto título foi preparado de 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrilo (exemplo B,6) (0,60 g, 2,0 mmol) deacordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido não totalmentebranco(0,272 g, 43%). MS (ISN) 334,3 [(M-H)"].
Síntese de derivados de bromo e cloro (parceiros de acoplamento)
<formula>formula see original document page 119</formula>
Procedimento geral IVa (conexão C.N )
Uma mistura agitada de um composto de fórmula V, VI, XXIV,XXV ou XXVIII (1 eq), um derivado de pirrol, pirazol ou imidazol (1,5 eq) ecarbonato de potássio ou hidreto de sódio (1 eq) em um solvente orgânico(por exemplo, DMF ou NMP) é aquecida a 130 a 150 0C até análise (por e-xemplo, tlc ou HPLC) indicar completa conversão do composto de fórmulaVI, resfriada, vertida em água e extraída três vezes com acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com salmoura, se-cadas (por exemplo MgSO^ e evaporadas. O produto cru é novamente puri-ficado por cromatografia flash em sílica gel (acetato de etila/ heptano) e cris-talização (por exemplo, acetato de etila/ hexano) para fornecer um compostode fórmula X.
Procedimento geral IVb (conexão A C.C - acoplamento Suzuki)
A uma mistura agitada de um composto de fórmula V, VI, XXIVou XXV (1 eq.), um derivado de ácido borônico (1,1 eq.) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (0,03 eq.) em um solvente orgânico (por exemplo,1,2-dimetóxi-etano) é adicionado em temperatura ambiente 1M de soluçãode carbonato de sódio (2,5 eq.), a mistura reacional é aquecida a 80 a 90 0Cr, durante cerca de 23 horas, resfriada, vertida em água gelada e extraída du-as vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lava-das duas vezes com salmoura, secadas (por exemplo MgSO^ e evapora-das. O produto cru é novamente purificado por cromatografia flash em sílicagel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (por exemplo, diclorometano/hexano) para fornecer um composto de fórmula X.Procedimento geral IVc (conexão B C,C - acoplamento Neqishi)Protocolo a: A uma solução agitada de um parceiro de acoplamento (iodo oubrometo) (1 eq.) em um solvente orgânico (por exemplo, THF) é adicionadoa -65 °C cloreto de iso-propilmagnésio ou brometo (1 a 2M em THF, 1,05 a1,1 eq.), a mistura é agitada a -45 a 0 0C durante cerca de 45 minutos e clo-reto de zinco ou brometo (1M em THF, 1,1 a 1,3 eq.) é adicionado. A misturareacional é agitada em temperatura ambiente durante cerca de 45 minutos,um composto de fórmula V, VI, XXIV ou XXV (1 eq.) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (0,01 a 0,03 eq.) são adicionados, a mistura reacio-nal é agitada a 50 0C durante 1 a 16 horas, resfriada, vertida em solução deNaHC03 saturada por gelo e extraída duas vezes com acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (porexemplo MgSO4) e evaporadas. O produto cru é novamente purificado porcromatografia de coluna em sílica gel (tolueno) para fornecer um compostode fórmula X.
Protocolo b: A uma solução agitada de composto de fórmula Vl ou XXIV (1eq.) em um solvente orgânico (por exemplo, THF) é adicionado a -65 a -40°C cloreto de iso-propilmagnésio ou brometo (1 a 2M em THF, 1,05 a 1,1eq.), a mistura é agitada a -45 a -10 °C durante cerca de 45 minutos e clore-to de zinco ou brometo (1M em THF, 1,1 a 1,3 eq.) é adicionado. A misturareacional é agitada em temperatura ambiente durante cerca de 45 minutos,um parceiro de acoplamento (brometo, iodo, ou triflato) (1 a 3 eq.) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (0,01 a 0,03 eq.) são adicionados, a mistura reacio-nal é agitada a 50 °C durante 1 a 16 horas, resfriada, vertida em solução deNaHC03 saturada por gelo e extraída duas vezes com acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (porexemplo MgSO4) e evaporadas. O produto cru é novamente purificado porcromatografia de coluna em sílica gel (tolueno) para fornecer um compostode fórmula X.
Exemplo E,1
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,2) (0,98 g, 3,0 mmol) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,66 g, 4,50 mmol) de acordo com oprocedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,78 g, 59%). MS(El) 438,0 [(M)+]; mp 184,5 °C.
Exemplo E,2
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,1) (1,17 g, 4,0 mmol) e 4-bromo-imidazolcomercialmente disponível (0,88 g, 6,0 mmol) de acordo com o procedimen-to geral IVa. Obtido como um sólido não totalmente branco(1,23 g, 76%). MS(El) 404,0 [(M)+]; mp 247 °C.Exemplo Ε,3
2-(3-Bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,2) (0,65 g, 2,0 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,44 g, 2,20 mmol) deacordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (0,66g, 73%). MS (El) 446,0 [(M)+]; mp 134 °C.
Exemplo E,4
2-(3-Bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,1) (0,59 g, 2,0 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,44 g, 2,20 mmol) de acordocom o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,71 g, 86%).MS (El) 413,9 [(M)+]; mp 146 °C.
Exemplo E,5
4-(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-iodo-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,3) (1,21 g, 3,15 mmol) e 2-cloro-4-iodo-piridina comercialmente disponível [CAS No. 153034-86-7] (765 mg, 3,2mmol) de acordo com o procedimento geral IVc protocolo a. Obtido como umsólido amarelo claro (0,53 g, 45%). MS (ISP) 369,8 [(M+H)+]; mp 151 °C.
Exemplo E,6
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-iodo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,4) (1,47 g, 3,52 mmol) e 2-cloro-4-iodo-piridina comercialmente disponível [CAS No. 153034-86-7] (860 mg 3,6mmol) de acordo com o procedimento geral IVc protocolo a. Obtido como umsólido amarelo claro (0,70 g, 49%). MS (ISP) 404,1 [(M+H)+]; mp 144,5 °C.
Exemplo E,7
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,5) (1,0 g, 3,24 mmol) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,71 g, 4,86 mmol) de acordo com oprocedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom claro (0,98 g, 72%).MS (ISP) 420,9 [(M+H)+];mp 147 °C.
Exemplo E,8
5 2-(3-Bromo-fenil)-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,5) (0,5 g, 1,62 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,42 g, 2,20 mmol) deacordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (0,54g, 78%). MS (El) 430,0 [(M)+]; mp 98,5 0C.
Exemplo E,9
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,10) (0,5 g, 1,35mmol) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,30 g, 2,02 mmol) deacordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,47g, 72%). MS (ISP) 483,0 [(M+H)+]; mp 147,5 °C.
Exemplo E,10
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-iodo-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,9) (0,43 g, 1,07 mmol) e 2-cloro-4-iodo-piridina comercialmente disponível [CAS No. 153034-86-7] (263 mg, 1,1mmol) de acordo com o procedimento geral IVc protocolo a. Obtido como um25 sólido não totalmente branco(0,20 g, 48%). MS (ISP) 386,0 [(M+H)+]; mp143,5 °C.
Exemplo E,11
2-(4-Bromo-pirazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,2) (0,98 g, 3,0 mmol) e 4-bromo-pirazol comercialmente disponível (0,66 g, 4,50 mmol) de acordo com o pro-cedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,83 g, 59%). MS (ISP)437.0 [(Μ+Η)+]; mp 175,5 °C.Exemplo Ε,12
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A,11) (1,91 g, 8,0 mmol) e 4-bromo-imidazol co-mercialmente disponível (1,76 g, 12,0 mmol) de acordo com o procedimentogeral IVa. Obtido como um sólido marrom claro (2,76 g, 98%). MS (ISP)
349.1 [(M+H)+]; mp 176-178 °C.
Exemplo E,13
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,12) (2,73 g, 10,0 mmol) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (2,21 g, 15,0 mmol) de acordo com oprocedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom claro (3,20 g, 84%).MS (ISP) 383,0 [(M+H)+]; mp 166-168 °C.
Exemplo E,14
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidina (exemplo A,13) (0,80 g, 3,0 mmol) e 4-bromo-imidazolcomercialmente disponível (0,66 g, 4,50 mmol) de acordo com o procedi-mento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,71 g, 63%). MS (ISP)375,1 [(M+H)+].
ExempIo E,15
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-pirimidina (exemplo A,14) (0,90 g, 4,0 mmol) e 4-bromo-imidazol comercial-mente disponível (0,88 g, 6,0 mmol) de acordo com o procedimento geralIVa. Obtido como um sólido branco (1,09 g, 81%). MS (ISP) 335,1 [(M+H)+];mp 166-168 °C.
Exemplo E,16
2-(4-lodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado 2-metanossulfonil-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,15) (1,1 g, 3mmol) e 4-iodo-imidazol comercialmente disponível (0,70 g, 4 mmol) de a -cordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,96 g,66%). MS (ISP) 485,2 [(M+H)+].
Exemplo E,17
2-Ciclopropil-6-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado 2-cloro-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,33) (1,0 g, 3 mmol) e 4-iodo-imidazolcomercialmente disponível (0,782 g, 4 mmol) de acordo com o procedimentogeral IVa. Obtido como um sólido amarelo (1,44 g, 93%). MS (ISP) 456,2[(M+H)+].
ExempIoElI 8
2-(4-lodo-imidazol-1-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado 2-cloro-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,30) (1,0 g, 3,7 mmol) e 4-iodo-imidazol comercial-mente disponível (0,857 g, 4,4 mmol) de acordo com o procedimento geralIVa. Obtido como um sólido amarelo (0,98 g, 62%). MS (ISP) 430,2 [(M+H)+].
Exemplo E,19
2-(4-Cloro-fenil)-6-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-piridina
O composto título foi preparado 2-cloro-6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridina (exemplo A,16) (10,14 g, 35 mmol) e 4-iodo-imidazolcomercialmente disponível (8,081 g, 42 mmol) de acordo com o procedimen-to geral IVa. Obtido como um sólido branco (2,80 g, 18%). MS (ISP) 450,0[(M+H)+] e 452 [(M+2+H)+],
Exemplo E,20
2-(3-Bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de 2-bromo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,19) (3,0 g, 8 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (1,954 g, 10 mmol) de acordocom o procedimento geral IVb. Obtido como um óleo laranja (3,28 g, 91%).
MS (ISP) 446,0 [(M+H)+] e 448,0 [(M+2+H)+].
Exemplo E,212-(3-Bromo-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de éster de 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico (exemploA,32) (1,0 g, 2,6 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmentedisponível (0,573 g, 2,85 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb.Obtido como um sólido não totalmente branco(1,00 g, 98%). MS (ISP) 392,0[(M+H)+] e 394,0 [(M+2+H)+].
Exemplo E,22
2-(3-Bromo-fenil)-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de éster de 6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico (exemploA,34) (1,0 g, 2,43 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmentedisponível (0,573 g, 2,85 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb.Obtido como um sólido branco (0,91 g, 89%). MS (ISP) 418,1 [(M+H)+] e420,1 [(Μ+2+Η)+].
Exemplo E,23
2-(4-lodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado 2-bromo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,19) (2,22 g, 6 mmol) e 4-iodo-imidazolcomercialmente disponível (1,28 g, 6,6 mmol) de acordo com o procedimen-to geral IVa. Obtido como um sólido branco (2,70 g, 86%, 92% de puroza).MS (ISP) 484,2 [(M+H)+].
Exemplo E,24
5'-Bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-f2.3'lbipiridinila a
O composto título foi preparado de éster de 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico (exemploA,32) (2,0 g, 5,2 mmol) e ácido 3-bromo-piridina-borônico comercialmentedisponível [CAS-Nq 452972-09-07] (alternativamente preparado de 3,5-dibromopiridina comercialmente disponível de acordo com Tetrahedron2002, 58(17), 3323 ou Synthesis 2003, (7), 1035) (1,152 g, 5,7 mmol) de a-cordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (1,70 g,83%). MS (ISP) 393,0 [(M+H)+] e 395,0 [(M+2+H)+].Exemplo Ε,25
5'-Bromo-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2.3'1bipiridinila a
O composto título foi preparado de éster de 6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico (exemploA,34) (2,0 g, 4,86 mmol) e ácido 3-bromo-piridina-borônico comercialmentedisponível [CAS-N9 452972-09-07] (alternativamente preparado de comerci-almente disponível 3,5-dibromopiridina de acordo com Tetrahedron 2002,58(17), 3323 ou Synthesis 2003, (7), 1035) (1,079 g, 5,34 mmol) de acordocom o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (1,55 g, 76%).MS (ISP) 419,1 [(M+H)+] e 421,0 [(M+2+H)+].
Exemplo E,26
6'-Bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-f2.2'1bipiridinila a
O composto título foi preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,31) (1,09 g, 3,0 mmol), i-PrMgBr/ZnBr2 e 2,6-dibromopiridina comercialmente disponível (2,13 g, 9mmol) de acordo com o procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como umsólido amarelo claro (0,826 g, 70%). MS (ISP) 393,0 [(M+H)+] e 394,8[(M+2+H)4].
Exemplo E,27
2'-Cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-í2.4'1bipiridinila a
O composto título foi preparado de 2-bromo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,19) (1,11 g, 3,0 mmol), 2-cloro-4-iodo-piridina comercialmente disponível [CAS No. 153034-86-7] (740 mg, 3,1mmol) e i-PrMgCI/ZnCI2 de acordo com o procedimento geral IVc protocoloa. Obtido como um sólido branco (0,601 g, 50%). MS (ISP) 403,3 [(M+H)+] e405,2 [(M+2+H)+].
Exemplo E,28
2'-Cloro-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2.4'1bipiridinila a
O composto título foi preparado de éster de 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico (exemploA,32) (3,0 g, 7,8 mmol), 2-cloro-4-iodo-piridina comercialmente disponível[CAS No. 153034-86-7] (1,92 g, 8,0 mmol) e i-PrMgCI/ZnCI2 de acordo como procedimento geral IVc protocolo a. Obtido como um sólido branco (1,50 g,55%). MS (ISP) 349,2 [(M+H)+] e 351 [(M+2+H)+].
Exemplo E,29
2'-Cloro-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2.4'1bipiridinila
O composto título foi preparado de éster de 6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico (exemploA,34) (2,7 g, 7,0 mmol), 2-cloro-4-iodo-piridina comercialmente disponível[CAS No. 153034-86-7] (1,62 g, 6,8 mmol) e i-PrMgCI/ZnCI2 de acordo como procedimento geral IVc protocolo a. Obtido como um sólido branco (0,75 g,30%). MS (ISP) 375,2 [(M+H)+] e 377,1 [(M+2+H)+].
Exemplo E,30
4-(4-Cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-piridina
O composto título foi preparado 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-piridina (exemplo A,27) (2,3 g, 10 mmol) e 4-iodo-imidazol comercialmentedisponível (2,248 g, 12 mmol) de acordo com o procedimento geral IVa. Ob-tido como um sólido não totalmente branco(2,1 g, 55%). MS (ISP) 396,0[(Μ+Η)+].
Exemplo E,31
5'-Bromo-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-[2,3'1bipiridinila
O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-iodo-6-metil-piridina (exemplo A,29) (2,15 g, 6,5 mmol) e ácido 3-bromo-piridina-borônico comercialmente disponível [CAS-Ns 452972-09-07] (alternativa-mente preparado de 3,5-dibromopiridina comercialmente disponível de acor-do com Tetrahedron 2002, 58(17), 3323 ou Synthesis 2003, (7), 1035) (1,448g, 7,1 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sóli-do branco (1,35 g, 57%). MS (ISP) 358,9 [(M+H)+], 360,9 [(M+2+H)+] e 363,0[(M+4+H)+].
Exemplo E,32
2-(3-Bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-piridina
O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-iodo-6-metil-piridina (exemplo A,29) (1,5 g, 5 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (1,005 g, 5 mmol) de acordo com o pro-cedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (0,15 g, 8,4%). MS (ISP)358,0 [(M+H)+], 360,0 [(M+2+H)+] e 362,2 [(M+4+H)+].
Exemplo E,33
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-2-iodo-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,35) (0,99 g, 2,14 mmol) deacordo com o procedimento geral IVc. Obtido como um sólido amarelo claro(0,35 g, 36%). MS (El) 447,1 [(M)+]; mp 145,5°C.
Exemplo E,34
2-(3-Bromo-fenil)-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A, 10) (0,25 g, 0,67mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,17g, 0,85 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como umsólido amarelo claro (0,32 g, 97%). MS (El) 492,0 [(M)+]; mp 108°C.
Exemplo E,35
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,6) (0,50 g, 1,45mmol) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,32 g, 2,18 mmol) deacordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,34g, 51%). MS (El) 455,1 [(M)+]; mp 164,5°C.
Exemplo E,36
2-(3-Bromo-fenil)-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,6) (0,50 g, 1,45mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,38g, 1,89 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como umsólido branco (0,31 g, 46%). MS (El) 464,0, 466,0 [(M)+]; mp 111°C.
Exemplo E,372-(3-Bromo-fenil)-4-(3.4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,7) (0,50 g, 1,53 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,40 g, 1,99 mmol) de acordocom o procedimento geral IVb. Obtido como a óleo amarelo claro (0,71 g,83%). MS (El) 447,7 [(M)+].Exemplo E,38
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(3.4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-iodo-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,36) (1,11 g, 2,65 mmol) de acordo com oprocedimento geral IVc. Obtido como um sólido amarelo claro (0,47 g, 44%).MS (ISP) 406,1 [(M+H)1; mp 184,5°C.
Exemplo E,39
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,7) (0,50 g, 1,53 mmol) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,34 g, 2,31 mmol) de acordo com oprocedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (0,38 g, 57%). MS(ISP) 439,0 [(M+H)+]; mp 225,5°C.
Exemplo E,40
2-(4-BromoHmidazol-1-il)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-dicloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,8) (0,50 g, 1,63 mmol) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,36 g, 2,45 mmol) de acordo com oprocedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,52 g, 76%). MS(ISP) 419,0 [(M+H)+]; mp 229,5°C.
Exemplo E,41
2-(3-Bromo-fenil)-4-(4-cloro-3-metil·fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-dicloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,8) (0,50 g, 1,63 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,425 g, 2,12 mmol) deacordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (0,34g, 49%). MS (ISN) 426,2 [(M-H)"]; mp 95,5°C.
Exemplo Ε,42
2'-Cloro-6-trifluorometil-4-(44rifluorometil-fenil)-[2^1bipirimidinila
O composto título foi preparado de 2-iodo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,4) (1,0 g, 2,39 mmol) e 2,4-dicloro-pirimidina (0,356 g, 2,39 mmol) de acordo com o procedimento geral IVc.Obtido como um sólido não totalmente branco(0,49 g, 50%). MS (El) 404,1[(M)+]; mp 152°C.
Exemplo E,43
4-(4-Cloro-3-metil-feniO-2-(2-cloro-piridin-4-il)- 6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-iodo-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,37) (0,94 g, 2,36 mmol) de acordocom o procedimento geral IVc. Obtido como um sólido não totalmente bran-co(0,49 g, 54%). MS (ISP) 384,1 [(M+H)+]; mp 143°C.
Exemplo E,44
2-(3-Bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A,11) (1,0 g, 4,18 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (1,09 g, 5,43 mmol) de acordo com oprocedimento geral IVb. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,5 g,33%). MS (ISP) 361,0 [(M+H)+]; mp 123 °C.
Exemplo E,45
4-(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-metil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A,11) (0,24 g, 1,0 mmol) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,21 g, 1,3 mmol) de acordo com oprocedimento geral IVb. Obtido como um sólido amarelo claro (0,23 g, 73%).MS (ISP) 316,1 [(M+H)+]; mp 175 °C.
Exemplo E,46
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,12) (0,27 g, 1,0 mmol) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,21 g, 1,3 mmol) deacordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido não totalmen-te branco(0,175 g, 50%). MS (ISP) 350,4 [(M+H)+]; mp 147 °C.
Exemplo E,47
2-(3-Bromo-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A, 12) (0,5 g, 1,83 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,48 g, 2,39 mmol) deacordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido não totalmen-te branco(0,11 g, 15%). MS (ISP) 395,0 [(M+H)+]; mp 102,5 °C.
Exemplo E,48
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,38) (0,68 g, 2,0mmol) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,44 g, 3,0 mmol) deacordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido não totalmen-te branco(0,79 g, 88%). MS (ISP) 452,9 [(M+H)+]; mp 191 °C.
Exemplo E,49
2-(3-Bromo-fenil)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,38) (0,68 g, 2,0mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,44g, 2,20 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como umsólido branco (0,23 g, 25%). MS (El) 462,1 [(M)+]; mp 102,5 °C.
Exemplo E,50
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,38) (0,68 g, 2,0mmol) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,35 g,2,2 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólidonão totalmente branco(0,33 g, 39%). MS (ISP) 418,3 [(M+H)+]; mp 105,5 °C.
Exemplo E,51
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-metil-6-(3-metil-4-triflurometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A,40) (0,40 g, 1,4 mmol) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,31 g, 2,1 mmol) de acordo como procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom claro (0,54 g,97%). MS (ISP) 399,0 [(M+H)+]; mp 157,5 °C.
Exemplo E,52
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A,40) (0,401 g, 1,4 mmol) eácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,286 g, 1,82mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido mar-rom claro (0,11 g, 22%). MS (ISP) 364,1 [(M+H)+]; mp 92 °C.
Exemplo E,53
2-(3-Bromo-fenil)-4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A,40) (0,401 g, 1,4 mmol) eácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,366 g, 1,82mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como a óleo amareloclaro (0,13 g, 23%). MS (ISP) 409,2 [(M+H)+].
Exemplo E,54
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-[3-(2,2.2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenin-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-[3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,39) (0,85 g,2,0 mmol) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,44 g, 3,0 mmol)de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido amareloclaro (0,83 g, 78%). MS (ISP) 535,0 [(M+H)+]; mp 159 °C.
Exemplo E,55
2-(3-Bromo-fenil)-4-f3-(2.2.2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil1-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-[3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,39) (0,85 g,2,0 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível(0,44 g, 2,19 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido comoum sólido não totalmente branco(0,97 g, 80%). MS (El) 544,1 [(M)+]; mp122°C.
Exemplo E,56
2-(2-Cloro-piridin-4-in-4-r3-(2.2.2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil1-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-[3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,39) (0,85 g,2,0 mmol) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível(0,35 g, 2,22 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido comoum sólido não totalmente branco(0,71 g, 70%). MS (El) 501,1 [(M)+]; mp138°C.
Exemplo E,57
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,42) (0,65 g, 2,0 mmol) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,44 g, 3,0 mmol) de acordo com o pro-cedimento geral IVa. Obtido como um sólido amarelo claro (0,64 g, 73%).MS (ISP) 439,1 [(M+H)+]; mp 158,5 °C.
Exemplo E,58
2-(3-Bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,42) (0,65 g, 2,0 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,44 g, 2,2 mmol) deacordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (0,43g, 48%). MS (El) 448,0 [(M)+]; mp 102,5 °C.
Exemplo E,59
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidinaO composto título foi preparado de 2-cloro-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,42) (0,65 g, 2,0 mmol) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,35 g, 2,22 mmol) deacordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido não totalmen-te branco(0,59 g, 73%). MS (ISP) 404,0 [(M+H)+]; mp 147 °C.
Exemplo E,60
2-(4-Bromo-2-metilHmidazol-1-in-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenin-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,2) (0,65 g, 2,0 mmol) e 4-bromo-2-metil-imidazol comercialmente disponível (0,48 g, 3,0 mmol) de acordo como procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom claro (0,73 g,81%). MS (ISP) 451,0 [(M+H)+]; mp 174 °C.
Exemplo E,61
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-(3.4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A,41) (0,4 g, 1,46 mmol) e 4-bromo-imidazol co-mercialmente disponível (0,32 g, 2,18 mmol) de acordo com o procedimentogeral IVa. Obtido como um sólido marrom claro (0,33 g, 59%). MS (ISP)385,0 [(M+H)+]; mp 219,5 °C.
Exemplo E,62
2-(3-Bromo-fenil)-4-(3.4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A,41) (0,4 g, 0,5 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,38 g, 1,89 mmol) de acordo com oprocedimento geral IVb. Obtido como um sólido laranja (0,23 g, 40%). MS(ISP) 394,9 [(M+H)+]; mp 132,5 °C.
Exemplo E,63
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A,41) (0,4 g, 1,46 mmol) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,3 g, 1,9 mmol) de acordo com o pro-cedimento geral IVb. Obtido como um sólido marrom claro (0,15 g, 29%). MS(ISP) 350,2 [(M+H)+]; mp 155 °C.
Exemplo E,64
2-(4-Bromo-2-metil-imidazol·1-il)-4-metil-6-(4-trifluoromΘtil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A, 12) (0,4 g, 1,47 mmol) e 4-bromo-2-metil-imidazol comercialmente disponível (0,35 g, 2,17 mmol) de acordo como procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom claro (0,41 g,70%). MS (ISP) 399,0 [(M+H)+]; mp 180 °C.
Exemplo E,65
2-(3-Cloro41.2.41triazol-1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A, 12) (0,4 g, 1,47 mmol) e 3-cloro-1H-[1,2,4]triazol comercialmente disponível (0,22 g, 2,17 mmol) de acordo com oprocedimento geral IVa. Obtido como um sólido amarelo (0,36 g, 72%). MS(ISP) 340,0 [(M+H)+]; mp 137,5 °C.
Exemplo E,66
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-isopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-isopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,43) (0,4 g, 1,33 mmol) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,29 g, 2,0 mmol) de acordo com o pro-cedimento geral IVa. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,5 g,91%). MS (ISP) 413,1 [(M+H)+]; mp 185 °C.
Exemplo E,67
2-(4-lodo-5-metil-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,2) (0,33 g, 1,0 mmol) e 4-iodo-5-metil-imidazol comercialmente disponível (0,25 g, 1,2 mmol) de acordo como procedimento geral IVa. Obtido como um sólido não totalmente bran-co(0,43 g, 85%). MS (ISP) 498,8 [(M+H)+]; mp 202 °C.
Exemplo E,682-(4-lodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-triflurometil-6-(4-triflurometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,2) (1,31 g, 4,0 mmol) e 4-iodo-imidazol comercialmente disponível (0,85 g, 4,4 mmol) de acordo com o pro-cedimento geral IVa. Obtido como um sólido rosa (1,88 g, 97%). MS (ISP)485,3 [(M+H)+]; mp 194 °C.
Exemplo E,69
4-(4-Cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A,11) (1,67 g, 7,0 mmol) e 4-iodo-imidazol comer-cialmente disponível (2,04 g, 10,5 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral IVa. Obtido como um sólido amarelo claro (1,97 g, 71%). MS (ISP) 397,1[(M+H)"1"]; mp 184 °C.
Exemplo E,70
4-(4-Cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,1) (1,76 g, 6,0 mmol) e 4-iodo-imidazolcomercialmente disponível (1,28 g, 6,6 mmol) de acordo com o procedimen-to geral IVa. Obtido como um sólido não totalmente branco (2,59 g, 96%).MS (ISP) 451,0 [(M+H)+]; mp 258 °C.
Exemplo E,71
2-(4-lodo-imidazol-1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A, 12) (2,34 g, 8,58 mmol) e 4-iodo-imidazol comercialmente disponível (2,50 g, 12,9 mmol) de acordo com oprocedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom claro (2,67 g, 72%).MS (ISP) 431,1 [(M+H)+]; mp 167 °C.
Exemplo E,72
4-(3-Cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,44) (3,12 g, 10,6 mmol) e 4-iodo-imidazolcomercialmente disponível (2,27 g, 11,7 mmol) de acordo com o procedi-mento geral IVa. Obtido como um sólido não totalmente branco(4,0 g, 83%).MS (ISP) 451,0 [(M+H)+]; mp 202 °C.Exemplo E,73
2-(4-lodo-imidazol-1-il)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)- 4-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,38) (2,04 g, 6,0mmol) e 4-iodo-imidazol comercialmente disponível (1,28 g, 6,6 mmol) deacordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido não totalmen-te branco(2,83 g, 95%). MS (ISP) 499,3 [(M+H)+]; mp 190 °C.
Exemplo E,74
4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,7) (1,97 g, 6,0 mmol) e 4-iodo-imidazolcomercialmente disponível (1,28 g, 6,6 mmol) de acordo com o procedimen-to geral IVa. Obtido como um sólido não totalmente branco(2,67 g, 92%). MS(ISP) 485,1 [(M+H)+]; mp 223 °C.
Exemplo E,75
4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A,41) (3,83 g, 14,0 mmol) e 4-iodo-imidazol comer-cialmente disponível (4,07 g, 21,0 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral IVa. Obtido como um sólido marrom (1,41 g, 24%). MS (ISP) 431,0[(M+H)4]; mp 224,5 °C.
Exemplo E,76
4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A,47) (3,5 g, 13,8 mmol) e 4-iodo-imidazolcomercialmente disponível (2,95 g, 15,2 mmol) de acordo com o procedi-mento geral IVa. Obtido como um sólido não totalmente branco(2,67 g,92%). MS (ISP) 485,1 [(M+H)+]; mp 223 °C.
Exemplo E,772-(3-Bromo-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A,47) (3,84 g, 15,2 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (3,2 g, 15,9 mmol) de acordocom o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (2,87 g, 51%).MS (ISP) 375,1 [(M+H)+]; mp 108 °C.
Exemplo E,78
4-(3,4-Difluoro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,46) (1,50 g, 5,1 mmol) e 4-iodo-imidazol comercialmente disponível (1,48 g, 7,63 mmol) de acordo com oprocedimento geral IVa. Obtido como um sólido vermelho claro (2,23 g,97%). MS (ISP) 452,9 [(M+H)+]; mp 206°C.
Exemplo E,79
4-(4-flúor-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,45) (1,5 g, 5,4 mmol) e 4-iodo-imidazolcomercialmente disponível (1,58 g, 8,15 mmol) de acordo com o procedi-mento geral IVa. Obtido como um sólido branco (2,23 g, 95%). MS (ISP)435,0 [(M+H)+]; mp 235°C.
Exemplo E,80
2-(4-Bromo-tiazol-2-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,31) (4,0 g, 9,36 mmol) e 2,4-dibromo-tiazol comercialmente disponível (2,53 g, 10,41 mmol) de acordo com o pro-cedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sólido amarelo claro (1,22g, 31%). MS (ISP) 399,1 [(M+H)+] e 401,1 [(M+2+H)+].
Exemplo E,81
2-(3-Bromo-fenil)-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de uma mistura de 2-cloro-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,26) (65%) e 2-iodo-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,49) (35%) (5,5 g,4,62 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível(1,02 g, 5,1 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido comoum sólido branco (1,43 g, 69%). MS (ISP) 446,0 [(M+H)+] e 448 [(M+2+H)+]
Exemplo E,82
2-(3-Bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-piridina
O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-iodo-6-trifluorometil-piridina (exemplo A,50) (9 g, aproximadamente 35% puro, apro-ximadamente 8,2 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmentedisponível (1,80 g, 9 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtidocomo um sólido branco (1,7 g, 50%). MS (ISP) 412,0 [(M+H)+], 414,1[(M+2+H)+]e 416,1 [(M+4+H)+].
Exemplo E,83
2-Cloro-4-í6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-in-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,31) (10,89 g, 30 mmol) e 2,4-diclorpirimidina comercialmente disponível (4,47 g, 30 mmol) de acordo como procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sólido não totalmentebranco(7,2 g, 68%). MS (ISP) 350,2 [(M+H)+] e 352 [(M+2+H)+].
Exemplo E,84
4-(3.4-Dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-piridina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-piridina (exemplo A,51) (3,5 g, 12,8 mmol) e 4-iodo-imidazol comerci-almente disponível (2,99 g, 15,4 mmol) de acordo com o procedimento geralIVa. Obtido como um sólido cinza claro (0,90 g, 16%). MS (ISP) 430,0[(M+H)+], 432,1 [(M+2+H)+] e 434,0 [(M+4+H)+].
Exemplo E,85
2-(3-Bromo-fenin-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-piridina
O composto título foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-iodo-6-metil-piridina (exemplo A,52) (5,5 g, aproximadamente 60% puro, aproxima-damente 9 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente dispo-nível (1,82 g, 9,1 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtidocomo um sólido branco (1,3 g, 36%). MS (ISP) 391,9 [(M+H)+], 394,0[(Μ+2+Η)+], 396,0 [(Μ+4+Η)+] e 398,0 [(Μ+6+Η)+].Exemplo Ε,86
2-(5-Bromo-tiofen-2-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,31) (1,00 g, 2,75 mmol) e ácido 5-bromtiofeno-2-borônico comercialmente disponível (0,570 g, 2,75 mmol) deacordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido amarelo claro(0,480 g, 43%). MS (ISP) 398,0 [(M+H)+] e 400,0 [(M+2+H)+],
Exemplo E,87
2-(5-Bromo-tiofen-2-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-piridina
O composto título foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-iodo-6-metil-piridina (exemplo A,52) (1,0 g, aproximadamente 80% puro, aproxima-damente 2,75 mmol) e ácido 5-bromtiofeno-2-borônico comercialmente dis-ponível (0,568 g, 2,75 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obti-1ΕΓ do como um sólido não totalmente branco(0,480 g, 46%). MS (ISP) 397,9[(M+H)+], 400,0 [(M+2+H)+], 402,1 [(M+4+H)+] e 404,2 [(M+6+H)+].
Exemplo E,88
2-(4-Bromo-tiofen-2-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,31) (4,0 g, 9,36 mmol) e 2,4-dibromotiofeno comercialmente disponível (2,518 g, 10,41 mmol) de acordocom o procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sólido branco(2,12 g, 54%). MS (ISP) 398,0 [(M+H)+] e 400,0 [(M+2+H)+].
Exemplo E,89
2-(3-Bromo-fenil)-6-etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-iodo-6-metil-piridina (exemplo A,54) (2,1 g, aproximadamente 62% puro, aproxima-damente 3,45 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmentedisponível (0,693 g, 3,45 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb.Obtido como a óleo amarelo claro (1,0 g, 71%). MS (ISP) 406,2 [(M+H)+] e408,2 [(M+2+H)4].
Exemplo E,902-(3-Bromo-fenil)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de éster de 4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico (exemploA,55) (1,6 g, 4,15 mmol) e ácido 3-bromobenzenoborônico comercialmentedisponível (0,751 g, 3,74 mmol) de acordo com o procedimento geral Iba.Obtido como a óleo amarelo claro (1,39 g, 85%). MS (ISP) 392,0 [(M+H)+] e394,1 [(M+2+H)*].
Exemplo E,91
4-Benzo[1,3ldioxol-5-il-2-(3-bromo-fenil)-6-metil-piridina
O composto título foi preparado de éster de 4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metil-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico (exemplo A,56)(1,1 g, 3,04 mmol) e ácido 3-bromobenzenoborônico comercialmente dispo-nível (0,611 g, 3,04 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtidocomo uma goma incolor (0,44 g, 39%). MS (ISP) 368,0 [(M+H)+] e 370,0[(M+2+H)+].
Exemplo E,92
2-(3-Cloro-n.2.41triazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenin-piridina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,17) (1,628 g, 5,0 mmol) e 3-cloro-1H-(1,2,4)triazol comercialmente disponível (0,776 g, 7 mmol) de acordo com oprocedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (1,651 g, 84%). MS(ISP) 393,1 [(M+H)+] e 395 [(M+2+H)+].
Exemplo E,93
2-(4-lodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de 2-cloro-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,26) (2,0 g, 6,14 mmol) e 4-iodo-imidazol comercialmente disponível (1,31 g, 6,75 mmol) de acordo com oprocedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (1,90 g, 82%). MS(ISP) 484,1 [(M+H)+]
Exemplo E,94
2'-Cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-f2,4'1bipiridinila
O composto título foi preparado de 2-iodo-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,58) (5,45 g, 15 mmol) e ácido borôni-co de 2-cloropiridina comercialmente disponível (2,48 g, 15,75 mmol) de a-cordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido não totalmentebranco(3,82 g, 73%). MS (ISP) 349,2 [(M+H)+] e 351 [(M+2+H)+].
Exemplo E,95
2-(4-Cloro-fenil)-6-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-metil-piridina
O composto título foi preparado de 2-bromo-6-(4-cloro-fenil)-4-metil-piridina (exemplo A,22) (0,94 g, 3,0 mmol) e 4-iodo-imidazol comerci-almente disponível (0,71 g, 3,3 mmol) de acordo com o procedimento geralIVa. Obtido como uma goma amarela (0,213 g, 18%). MS (ISP) 396,0[(Μ+Η)+].
Exemplo E,96
6'-Bromo-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2.2'1bipiridinila
O composto título foi preparado de 2-iodo-4-metil-6-(4- trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,58) (5,81 g, 16 mmol), n-BuLi/ZnBr2 e2,6-dibromopiridina comercialmente disponível (5,31 g, 22,4 mmol) de acor-do com Tetrahedron Letters 1996, 37(15), 2537 e o procedimento geral IVcprotocolo b. Obtido como um sólido branco (2,34 g, 37%). MS (ISP) 393,0[(M+H)+] e 395,0 [(M+2+H)+].
Exemplo E,97
2-Cloro-4-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-iodo-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,58) (2,55 g, 7,0 mmol), i-PrMgCI/ZnCI2e 2,4-dicloropirimidina comercialmente disponível (1,08 g, 7,21 mmol) deacordo com o procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sólidomarrom claro (0,896 g, 37%). MS (ISP) 350,3 [(M+H)+] e 352 [(M+2+H)+].
Exemplo E,98
2'-lodo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-l"2.4'1bipiridinila
O composto título foi preparado de 2'-cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiNdinila a (exemplo E,27) (0,403 g, 1,0 mmol) deacordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtidocomo um sólido não totalmente branco(0,436 g, 88%). MS (ISP) 495,1[(Μ+Η)+].
Exemplo Ε,99
2'-Cloro-4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2.4'1bipiridinila
O composto título foi preparado de éster de 4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico(exemplo A,59) (2,0 g, 5,0 mmol) e ácido borônico de 2-cloropiridina comer-cialmente disponível (0,758 g, 5,0 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral IVb. Obtido como um sólido não totalmente branco(1,50 g, 82%). MS(ISP) 379,2 [(M+H)1 e 381 [(M+2+H)+].
ExempIoElI 00
2-(6-Bromo-piridin-2-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-iodo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,4) (0,900 g, 2,15 mmol), n-BuLi/ZnBr2 e 2,6-dibromopiridina comercialmente disponível (0,510 g, 2,15mmol) de acordo com Tetrahedron Letters 1996, 37(15), 2537 e o procedi-mento geral IVc protocolo b. Obtido como um óleo amarelo (0,658 g, 60%,88% de puroza). MS (ISP) 447,8 [(M+H)+] e 450,0 [(M+2+H)+].
Exemplo E,101
2-(3-Bromo-fenin-4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-Dirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,46) (1,50 g, 5,1 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (1,23 g, 6,12 mmol) de acordocom o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (1,23 g, 58%).MS (El) 416,0 [(M)+]; mp 103°C.
Exemplo E,102
2-(3-Bromo-fenil)-4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,45) (1,50 g, 5,42 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (1,31 g, 6,52 mmol) de acordocom o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (1,17 g, 54%).MS (El) 395,9, 397,9 [(M)+]; mp 111°C.
Exemplo E,1032-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-6-(4-flúor-fenil)-4-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,45) (1,5 g, 5,42 mmol) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (1,02 g, 6,48 mmol) de acordocom o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido marrom claro (0,49 g,26%). MS (ISP) 354,2 [(M+H)+]; mp 138,5°C.Exemplo E,104
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-6-(3,4-difluoro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,46) (1,5 g, 5,09 mmol) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,96 g, 6,1 mmol) de acordocom o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido marrom claro (0,51 g,27%). MS (ISP) 372,0 [(M+H)+]; mp 151,5°C.
Exemplo E,105
2-(3-Bromo-fenil)-4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,60) (1,50 g, 4,35mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,96g, 4,78 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como umsólido branco (1,23 g, 61 %). MS (El) 466,0 [(M)+]; mp 109°C.
Exemplo E,106
2-(3-Bromo-fenil)-4-(2.4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(2,4-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,61) (1,50 g, 4,58 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (1,01g, 5,03 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como umsólido branco (1,26 g, 61%). MS (El) 447,9 [(M)+]; mp 124,5°C.
Exemplo E,107
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,61) (1,50 g, 4,35mmol) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,75 g,4,8 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólidovermelho claro (0,64 g, 35%). MS (ISP) 422,0 [(M+H)+]; mp 146°C.
Exemplo E,108
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,10) (0,99 g, 2,14mmol) de acordo com o procedimento geral IVc. Obtido como um sólido a-mareio claro (0,35 g, 36%). MS (El) 447,1 [(M)+]; mp 145,5°C.
Exemplo E,109
2-(3-Bromo-fenil)-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,6) (1,79 g, 5,19mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (1,15g, 5,73 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como umsólido branco (0,94 g, 39%). MS (El) 464,0, 466,0 [(M)+]; mp 111 °C.
Exemplo F,1
N-terc-Butíl-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida
A uma solução agitada de 5-bromo-N-terc-Butil-tiofeno-2-sulfonamida comercialmente disponível (16,9 g, 56,7 mmol) e borato de trii-sopropila comercialmente disponível (39,4 g, 0,21 mol) em THF (500 ml_) foiadicionado gota a gota a -78 °C butillítio (1,6 M em hexano, 131 mL, 0,21mol) de uma maneira que a temperatura não excedesse -65 °C. A mistura foideixada agitar durante 3 horas a -78 °C e posteriormente água (500 mL) foiadicionada gota a gota a -20 °C. As camadas foram separadas, a fase deágua foi extraída com éter dietílico (4 χ 200 mL) e posteriormente 2N de HCIforam adicionados (120 mL). A camada de água acídica foi extraída comacetato de etila (3 χ 200 mL), as camadas orgânicas combinadas foram se-cadas (MgS04) e evaporadas para produzir uma goma marrom claro (12,3g, 83%), que foi dissolvida em tolueno (400 mL). Pinacol (16,6 g, 0,14 mol) eácido p-toluenossulfônico (0,27 g, 1,41 mmol) foram adicionados, a misturareacional foi aquecida sob condições de refluxo durante 3 horas e evaporadapara produzir um óleo marrom claro. Hexano (50 mL) foi adicionado e a mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitadofoi coletado por filtração, lavado com hexano e secado para produzir o com-posto título como um sólido não totalmente branco(9,3 g, 57%). MS (El)345,2 [(M)+]; mp 127 °C.
Exemplo F,2
ácido 3-Sulfamoil-benzenoborônico
Etapa 1) A uma solução agitada de éster de metildietanolaminade ácido 3-bromobenzenoborônico comercialmente disponível (5 g, 17,6mmol) em THF (150 mL) foi adicionado gota a gota n-BuLi (1,6 M em hexa-no, 11,0 mL, 17,6 mmol) durante um período de 3 minutos a -78°C e a mistu-ra foi agitada a -78°C durante 15 minutos, em seguida dióxido de súlfur ga-soso (aproximadamente 7,5 g, 117 mmol) foi adicionado causando uma pre-cipitação imediata e um aumento de 40 0C em uma temperatura interna. Amistura foi deixada aquecer para rt e agitada durante 1 hora. O sulfinato delítio precipitado foi isolado por filtração sob nitrogênio, lavado com THF esecado em HV para fornecer como um sólido branco (5,1 g, puroza de 95%,100% de produção) (de acordo com Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2305-2312).
Etapa 2) N-Clorosucinimida (1,015 g, 7,6 mmol) foi adicionado auma suspensão do 3-(6-metil-[1,3,6,2]dioxazaborocan-2-il)-benzenossulfinato de lítio preparado acima (2 g, 7,27 mmol) em CH2CI2 (14mL) e a mistura foi agitada durante 2 horas em rt. Uma solução de 25% dehidróxido de amônio (1,09 mL, 14,5 mmol) foi adicionada e a mistura foi agi-tada novamente durante 2 horas em rt, em seguida completamente evapo-rada para fornecer o composto título como um sólido não totalmente bran-co(1,38 g, 94%) (de acordo com Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2305-2312).MS (ISP) 200,4 [(M-H)'].
Exemplo F,3
ácido 3-Sulfamoil-piridina-5-borônicoEtapa 1) uma mistura de ácido 3-bromopiridina-5-borônico [CAS-no. 452972-09-7] (10 g, 50 mmol) e N-metildietanolamina (5,9 g, 50 mmol)em tolueno (50 mL) foi agitada a 23 °C durante 24 horas, em seguida total-mente evaporada, triturada com heptano para fornecer 2-(5-bromo-piridin-3-il)-6-metil-[1,3,6,2]dioxazaborocano (14,1 g, 100%) como um sólido não to-talmente branco. MS (ISP) 285,0 [(M+H)+J.
Etapa 2) A uma solução agitada do 2-(5-bromo-piridin-3-il)-6-metil-[1,3,6,2]dioxazaborocano descrito acima (5 g, 17,6 mmol) em THF (150mL) foi adicionado gota a gota n-BuLi (1,6 M em hexano, 11,0 mL, 17,6mmol) durante um período de 3 minutos a -78°C e a mistura foi agitada a -78°C durante 15 minutos, em seguida dióxido de súlfur gasoso (aproxima-damente 7,5 g, 117 mmol) foi adicionado causando uma precipitação imedia-ta e um aumento de 40 °C em uma temperatura interna. A mistura foi deixa-da aquecer para rt e agitada durante 1 hora. O sulfinato de lítio precipitadofoi isolado por filtração sob nitrogênio, lavado com THF e secado em HV pa-ra fornecer como um sólido branco (5,5 g, puroza de 88%, 100% de produ-ção) (de acordo com Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2305-2312).
Etapa 3) N-Clorosucinimida (0,937 g, 7,01 mmol) foi adicionadoa uma suspensão do 5-(6-metil-[1,3,6,2]dioxazaborocan-2-il)-piridina-3-sulfinato de lítio preparado acima (2 g, 7,24 mmol) em CH2CI2 (14 mL) e amistura foi agitada durante 2 horas em rt. Uma solução de 25% de hidróxidode amônio (1,00 mL, 13,4 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada no-vamente durante 2 horas em rt, em seguida completamente evaporada parafornecer o composto título como um sólido não totalmente branco(1,28 g,88%) (de acordo com Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2305-2312). MS (ISP)201,4 [(M-H)-].
Exemplo F,4
ácido 3-(2,2-Dimetil-propiloxisulfonil)-benzenoborônico
Etapa 1) éster de 2,2-dimetil-propila de ácido 3-Bromo-benzenossulfônico: cloreto de 3-bromobenzenossulfonila comercialmentedisponível (10 g, 39 mmol) e 2,2-dimetil-1-propanol (5,18 g, 59 mmol) foramresfriados para 10 °C, em seguida piridina (6,3 mL, 78 mmol) foi adicionadae a mistura foi agitada a 23 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi ex-traída com acetato de etila e ácido cítrico (5%), a camada de acetato de etilafoi lavada com solução de NaHC03 saturada e salmoura, secada sobre Mg-SO4, filtrada e os solventes foram evaporados para fornecer o éster de 2,2-dimetil-propila de ácido 3-bromo-benzenossulfônico (11,48 g, 96%) como umsólido não totalmente branco, que foi utilizado sem outra purificação.Etapa 2) A uma solução do éster de 2,2-dimetil-propila de ácido 3-bromo-benzenossulfônico preparado acima (9,83 g, 32 mmol) e borato de triisopro-pila (13,4 mL, 58 mmol) em THF (45 mL) a -78 0C foi adicionado n-BuLi (1,6M em hexano, 20 mL, 32 mmol) mantendo a temperatura interna abaixo de -65 °C. Agitação foi continuada a -78 °C durante 1 hora, em seguida mais n-BuLi (4,0 mL, 6,4 mmol) foi adicionado e agitação foi continuada a -78 0Cdurante 30 minutos. A mistura reacional foi saciada com 1 M de solução deH2SO4 (40 mL), deixada rapidamente (banho de água) aquecer para aproxi-madamente 20 °C e agitada durante 10 minutos, diluída com EtOAc, cama-das foram separadas, camadas orgânicas lavadas com salmoura e secadassobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou o composto títulocomo sólido branco (9,00 g, 103%). MS (ISN) 271,4 [(M-H)-].
Exemplo F,5
ácido 2-(2.5-Dimetil-pirrol-1 -il)-piridina-4-borônico
Etapa 1) 4-Bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina: A 2-amino-4-bromopiridina comercialmente disponível (3,254 g, 19 mmol) e acetonilace-tona (2,5 mL, 21 mmol) em tolueno (40 mL) foi adicionado monoidrato ácidop-toluenossulfônico (36 mg, 1 mol%) e refluxado durante 1 hora, em seguidauma armadilha Dean Stark foi instalada e refluxada durante mais 1 hora. Osolvente foi removido em vácuo, o resíduo extraído três vezes com acetatode etila e solução de NaHC03 saturada, as camadas orgânicas foram com-binadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e os sol-ventes foram evaporados para obter um líquido marrom, que foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica gel com n-heptano e acetato de etilapara fornecer o 4-bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina (2,30 g, 50%) comoum líquido amarelo. MS (ISP) 251,1 [(M+H)+] e 253,0 [(M+2+H)*].Etapa 2) A uma solução do 4-bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina preparado acima (1,95 g, 7,77 mmol) e borato de triisopropila (2,68mL, 11,6 mmol) em THF (40 mL) a -78 °C foi adicionado n-BuLi (1,6 M emhexano, 4,85 mL, 7,77 mmol) mantendo a temperatura interna abaixo de -65°C. Agitação foi continuada a -78 0C durante 1 hora, em seguida mais boratode triisopropila (2,68 mL, 11,6 mmol) e n-BuLi (4,85 mL, 7,77 mmol) foramadicionados e agitação foi continuada a -78 °C durante 1 hora. A misturareacional foi saciada com 1 M de solução de NaH2PO4, deixada rapidamente(banho de água) aquecer para aproximadamente 20 °C e agitada durante 10minutos, diluída com EtOAc, camadas foram separadas, camada orgânicalavada com salmoura e secada sobre Na2SO4. Remoção do solvente emvácuo deixou o composto título como uma espuma amarela (2,1 g, 100%,80% de puroza), que foi utilizada sem outra purificação. MS (ISN) 215,3 [(M-H)-].
Exemplo F,6
N-terc-Butil-3-(6-tributilestananil-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
Etapa 1) 3-(6-Bromo-piridin-2-il)-N-terc-Butil-benzenossulfona-mida: uma mistura de ácido 3-(terc-butilSulfamoil)-benzenoborônico comer-cialmente disponível (5,142 g, 20 mmol), 2,6-dibromopiridina comercialmentedisponível (14,2 g, 60 mmol) e Pd(PPh3)4 (1,156 g, 5 mol%) em DME (80 ml)e carbonato de sódio aquoso (1 M, 40 ml, 40 mmol) foi agitada a 90 0C sobatmosfera de argônio durante 18 horas. A mistura reacional foi extraída comágua e acetato de etila, as camadas orgânicas secadas sobre MgSO4, filtra-das e os solventes evaporados. O produto cru foi purificado por cromatogra-fia flash com n-heptano/acetato de etila para fornecer o 3-(6-bromo-piridin-2-il)-N-terc-Butil-benzenossulfonamida (6,60 g, 89%) como um sólido amarelo.MS (ISP) 369,1 [(M+H)+] e 371,0 [(M+2+H)+].
Etapa 2) uma mistura do 3-(6-bromo-piridin-2-il)-N-terc-Butil-benzenossulfonamida descrito acima (4,6 g, 12 mmol), hexabutildistanano(9,9 ml, 19 mmol) e Pd(PPh3)4 (144 mg, 1 mol%) em tolueno (135 ml) foi agi-tada a 80 0C durante 18 horas. Os solventes foram evaporados e o produtocru diretamente purificado por cromatografia flash com n-heptano/acetato deetila para fornecer o composto título (1,66 g, 23%) como um óleo amarelo.MS (ISP) 580,7 [(M+H)+].
Exemplo F,7
acetato de 6-(3-terc-ButilSulfamoil-fenil)-piridina-2-carboxamidínio
A uma mistura de 6-(3-terc-butilSulfamoil-fenil)-N-hidróxi-piridina-2-carboxamidina (Exemplo C,7) (830 mg, 2,38 mmol) em ácido acético (10ml) a 23 °C foi adicionado anidrido acético (0,34 ml, 3,57 mmol) e a misturafoi agitada a 23 °C durante 10 minutos, em seguida 10% de Pd sobre carvãovegetal (84 mg, 0,79 mmol) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada (1bar de hidrogênio) a 23 °C durante 24 horas. O catalisador foi filtrado, lavadocom ácido acético e os solventes foram evaporados para fornecer o compos-to título (1,38 g, 148%, contém excesso de ácido acético ) como um óleoamarelo claro, que foi utilizado sem outra purificação (cf. Synth. Commun.1996, 26(23), 4351). MS (ISP) 333,1 [(M+H)+].
Exemplo G,1
2-(4-Tributilestananil-imidazol-1-in-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
A uma solução agitada de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (Exemplo E,68) (0,48 g, 1,0 mmol) em THF(5 mL) foi adicionado a 0 °C cloreto de lítio de cloreto de isopropil-magnésio(1M em THF, 1,22 mL, 1,22 mmol). A mistura reacional foi deixada agitardurante 15 minutos a 0 °C, cloreto de tributilestanho (0,43 g, 1,33 mmol) foiadicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante16 horas, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (30 mL) e extra-ida com acetato de etila (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. Oproduto cru foi novamente purificado por cromatografia flash em sílica gel(etilacetato/ heptano) para produzir o composto título (0,27 g, 42%) como umóleo amarelo claro. MS (ISP) 649,2 [(M+H)+].
Exemplo G,2
4-(4-Cloro-fenilV2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina
A uma solução agitada de 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (Exemplo Ε,70) (0,45 g, 1,0 mmol) em THF (5mL) foi adicionado a 0 0C cloreto de lítio de cloreto de isopropil-magnésio(1M em THF, 1,22 mL, 1,22 mmol). A mistura reacional foi deixada agitardurante 15 minutos a 0 °C, cloreto de tributilestanho (0,43 g, 1,33 mmol) foiadicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante16 horas, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (30 mL) e extra-ída com acetato de etila (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. Oproduto cru foi novamente purificado por cromatografia flash em sílica gel(etilacetato/ heptano) para produzir o composto título (0,29 g, 47%) como umóleo amarelo claro. MS (ISP) 615,3 [(M+H)+].
Exemplo G,3
4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-pirimidina
A uma solução agitada de 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (Exemplo E,69) (0,40 g, 1,0 mmol) em THF (7 mL) foiadicionado a 0 °C cloreto de lítio de cloreto de isopropil-magnésio (1M emTHF, 1,22 mL, 1,22 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar durante 15minutos a 0 °C, cloreto de tributilestanho (0,43 g, 1,33 mmol) foi adicionado,a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (30 mL) e extraída comacetato de etila (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava-das com salmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto crufoi novamente purificado por cromatografia flash em sílica gel (etilacetato/heptano) para produzir o composto título (0,47 g, 84%) como um óleo ama·relo claro. MS (ISP) 561,2 [(M+H)+].
Exemplo G,4
4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-pirimidina
A uma solução agitada de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (Exemplo E,75) (0,43 g, 1,0 mmol) em THF (7 mL) foiadicionado a 0 °C cloreto de lítio de cloreto de isopropil-magnésio (1M emTHF, 1,22 mL, 1,22 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar durante 15minutos a 0 °C, cloreto de tributilestanho (0,43 g, 1,33 mmol) foi adicionado,a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas,vertida em solução de cloreto de amônio saturada (30 mL) e extraída comacetato de etila (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava-das com salmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto crufoi novamente purificado por cromatografia flash em sílica gel (etilacetato/heptano) para produzir o composto título (0,55 g, 92%) como um óleo ama-relo claro. MS (ISP) 593,2 [(M+H)+].
Exemplo G,5
4-Metil-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
A uma solução agitada de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (Exemplo E,71) (0,43 g, 1,0 mmol) em THF (7mL) foi adicionado a 0 °C cloreto de lítio de cloreto de isopropil-magnésio(1M em THF, 1,22 mL, 1,22 mmol). A mistura reacional foi deixada agitardurante 15 minutos a 0 °C, cloreto de tributilestanho (0,43 g, 1,33 mmol) foiadicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante5 horas, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (30 mL) e extraí-da com acetato de etila (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas fo-ram lavadas com salmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O pro-duto cru foi novamente purificado por cromatografia flash em sílica gel (etila-cetato/ heptano) para produzir o composto título (0,55 g, 93%) como um óleoamarelo claro. MS (ISP) 595,3 [(M+H)+].
Exemplo G,6
4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina
A uma solução agitada de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (Exemplo E,74) (1,46 g, 3,0 mmol) em THF (21mL) foi adicionado a 0 °C cloreto de lítio de cloreto de isopropil-magnésio(1M em THF, 3,6 mL, 3,6 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar du-rante 15 minutos a 0 °C, cloreto de tributilestanho (1,27 g, 3,9 mmol) foi adi-cionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16horas, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (70 mL) e extraídacom acetato de etila (2 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura (70 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produtocru foi novamente purificada por cromatografia flash em alox (etilacetato/heptano) para produzir o composto título (0,47 g, 24%) como um óleo ama-relo claro. MS (ISP) 649,2 [(M+H)+].
Exemplo G,7
4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-in-6-trifluorometil-pirimidina
A uma solução agitada de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidina (Exemplo E,73) (1,49 g, 3,0mmol) em THF (21 mL) foi adicionado a 0 °C cloreto de lítio de cloreto deisopropil-magnésio (1M em THF, 3,6 mL, 3,6 mmol). A mistura reacional foideixada agitar durante 15 minutos a 0 °C, cloreto de tributilestanho (1,27 g,3,9 mmol) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada em temperaturaambiente durante 16 horas, vertida em solução de cloreto de amônio satura-da (70 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 100 mL). As camadas orgâ-nicas combinadas foram lavadas com salmoura (70 mL), secadas (MgSO4) eevaporadas. O produto cru foi novamente purificado por cromatografia flashem alox (etilacetato/ heptano) para produzir o composto título (0,33 g, 17%)como um óleo marrom claro. MS (ISP) 663,3 [(M+H)+].
Exemplo G,8
4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-pirimidina
A uma solução agitada de 4-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (Exemplo E,76) (1,03 g, 2,51 mmol) em THF(20 mL) foi adicionado a 0 °C cloreto de lítio de cloreto de isopropil-magnésio(1M em THF, 3,05 mL, 3,05 mmol). A mistura reacional foi deixada agitardurante 15 minutos a 0 °C, cloreto de tributilestanho (1,14 g, 3,5 mmol) foiadicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante15 horas, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (30 mL) e extra-ída com acetato de etila (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. Oproduto cru foi novamente purificado por cromatografia flash em alox (etila-cetato/ heptano) para produzir o composto título (1,19 g, 83%) como um óleoamarelo. MS (ISP) 575,3 [(M+H)+].Exemplo G,9
ácido 3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-benzenoborônico
A uma solução de 2-(3-bromo-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil- fenil)-piridina (exemplo E,21) (4,00 g, 10,2 mmol) e borato de triisopropila(2,23 g, 11,8 mmol) em THF (60 mL) a -78 0C foi adicionado n-BuLi (1,6 Mem hexano, 6,50 mL, 10,4 mmol) mantendo a temperatura interna abaixo de-65 °C. Agitação foi continuada a -78 0C durante 45 minutos, novamente bo-rato de triisopropila (1,11 g, 5,9 mmol) e n-BuLi (1,6 M em hexano, 3,25 mL,5,2 mmol) foram adicionados e agitação foi continuada a -78 0C durante 30minutos. Uma solução aquosa a 1 M de NaH2PO4^H2O foi adicionada, satu-rada com NaCI sólido e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secadasobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido em vácuo para fornecer ocomposto título como um sólido amarelo (4,39 g, 96%). MS (ISP) 358,2
[(M+H)+]; mp 140 0C (dec.).
Exemplo G,10
ácido 3-r4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-in-benzenoborônico
A uma solução de 2-(3-bromo-fenil)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,90) (1,23 g, 3,13 mmol) em TBME (80 mL) a -78 0Cfoi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano, 3,2 mL, 5,0 mmol) mantendo atemperatura interna abaixo de -60 cC (aproximadamente 3 min), agitação foicontinuada a -78 0C durante 25 minutos, em seguida borato de triisopropila(1,5 mL, 6,27 mmol) foi adicionado rapidamente, causando a temperaturainterna elevar-se até -60 0C, agitação foi continuada a -78 0C durante 20 mi-nutos. A mistura foi saciada pela adição de 1M de solução deNaH2P04*2H20, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi deixa-da aquecer para 0 0C e agitada a 0 0C durante 10 minutos, diluída com EtO-Ac e salmoura, extraída três vezes com EtOAc, secada as camadas orgâni-cas combinadas sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou o composto título como uma espuma marrom claro (1,20 g, 70,5%, puroza:65,8%), que foi utilizada sem outra purificação. MS (ISP) 358,2 [(M+H)+].
Exemplo G,112-(4-Tributilestananil-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
A uma solução de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,23) (4,83 g, 10 mmol) em THF (50mL) a 0 °C foi rapidamente adicionado I-PrMgOLiCI (1 M em THF, 11 mL,11 mmol) e a mistura foi agitada a 0 0C durante 15 minutos, em seguidaBu3SnCI (3,25 mL, 12 mmol) foi adicionado, o banho de resfriamento foi re-movido e a mistura foi agitada a 23 0C durante 14 horas. Vertida em soluçãode NH4CI saturada, extraída com EtOAc, lavada com salmoura e secada so-bre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom, quefoi purificado por rápida cromatografia de coluna de sílica gel com hepta-no/EtOAc 4:1 forneceu um óleo amarelo (4,42 g, 62%, aproximadamente90% puro). MS (ISP) 647,3 [(M+H)+].
Exemplo G,12
2-(4-Tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
A uma solução de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,93) (1,2 g, 2,48 mmol) em THF (15mL) a 0 °C foi rapidamente adicionado I-PrMgCIeLiCI (1 M em THF, 3,0 mL,3,0 mmol) e a mistura foi agitada a 0 0C durante 15 minutos, em seguidaBu3SnCI (0,94 mL, 3,48 mmol) foi adicionado, o banho de resfriamento foiremovido e a mistura foi agitada a 23 0C durante 48 horas. Vertida em solu-ção de NH4CI saturada, extraída com EtOAc, lavada com salmoura e seca-da sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom,que foi purificado por cromatografia de coluna de alox (neutro) com heptano/cloreto de metileno forneceu um óleo amarelo (1,7 g, 106%, aproximada-mente 90% puro). MS (ISP) 648,3 [(M+H)+].
Exemplo G,13
4-(3.4-Difluoro-fenil)-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometil- pirimidina
A uma solução agitada de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (Exemplo E,78) (0,9 g, 2,0 mmol) em THF (14ml) foi adicionado a O0C cloreto de lítio de cloreto de isopropil-magnésio (1Mem THF, 2,44 ml, 2,44 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar durante15 minutos a 0°C, cloreto de tributilestanho (0,87 g, 2,67 mmol) foi adiciona-do, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 ho-ras, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (30 ml) e extraídacom acetato de etila (2 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura (30 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produtocru foi novamente purificado por cromatografia flash em sílica gel (etilaceta-to/ heptano) para produzir o composto título (0,42 g, 34%) como um óleoamarelo claro. MS (ISP) 616,9 [(M+H)+],
Exemplo G,14
4-(4-flúor-fenil)-2-(4-tributilestananil-imidazoH
A uma solução agitada de 4-(4-flúor-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (Exemplo E,79) (0,87 g, 2,0 mmol) em THF (14ml) foi adicionado a 0°C cloreto de lítio de cloreto de isopropil-magnésio (1Mem THF1 2,44 ml, 2,44 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar durante15 minutos a 0°C, cloreto de tributilestanho (0,87 g, 2,67 mmol) foi adiciona-do, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 ho-ras, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (30 ml) e extraídacom acetato de etila (2 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura (30 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produtocru foi novamente purificado por cromatografia flash em sílica gel (etilaceta-to/ heptano) para produzir o composto título (0,69 g, 58%) como um óleoamarelo claro. MS (ISP) 598,7 [(M+H)+].
Exemplo H,1
terc-butilamida de ácido 2-Cloro-tiazol-5-sulfônico
A uma solução agitada de terc-butilamina comercialmente dis-ponível (5,03 g, 68,8 mmol) em solução de NaHC03 saturada (35 mL) e ace-tato de etila (17 mL) foi adicionada a 0 0C (banho de água gelada) uma solu- ção de cloreto de 2-cloro-tiazol-5-sulfonila [CAS-N9 88917-11-7] (5,0 g, 22,9mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2horas, acetato de etila (50 mL) foi adicionado seguido por extração. A cama-da de água foi novamente extraída com acetato de etila (50 ml_). As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com 2N de solução de HCI (40mL) e salmoura (40 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas para produzir ocomposto título (4,9 g, 84%) como um sólido amarelo. MS (ISN) 253,1 [(M-H)"], mp 75 °C.
Exemplo H,2
(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico
A uma solução de 2-amino-2-metil-1-propanol comercialmentedisponível (478 mg, 5 mmol) e Et3N (0,75 mL, 5 mmol) em THF (50 mL) a 0°C foi adicionado em porções cloreto de 5-bromo-piridina-3-sulfonila [CAS-Nq65001-21-0] (de acordo com J. Org. Chem. 1989, 54(2), 389) (1,28 g, 5mmol) e a mistura foi agitada a 23 0C durante 1 hora. A reação é preparadapor neutralização com 5% de ácido cítrico, extraída com EtOAc, lavada comsolução de NaHC03 saturada e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada econcentrada para fornecer um sólido marrom claro, que foi purificado portrituração com heptano/éter dietílico forneceu o composto título como umsólido branco (1,25 g, 82%). MS (ISP) 309,2 [(M+H)+], 311,1 [(M+2+H)4]; mp112 °C.
Exemplo H,3
3-Bromo-N-metóxi-benzenossulfonamida
A uma solução de cloridrato de metoxiamina comercialmentedisponível (1,96 g, 23,4 mmol) e 2 M de solução de Na2CO3 (20 mL, 40mmol) em THF (100 mL) a 0 0C foi adicionado gota a gota cloreto de 3-bromobenzenossulfonila comercialmente disponível (2,5 g, 9,8 mmol) e amistura foi agitada a 23 0C durante 18 horas. A reação é diluída com água,extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada econcentrada para fornecer um sólido marrom claro, que foi refluxado com 1M de NaOH (10 mL) em dioxano (10 mL) durante 30 minutos para clivar pro-duto dissulfonilado. Resfriado para temperatura ambiente, diluído com água,extraído com EtOAc, camada orgânica lavada com salmoura e secada sobreNa2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um sólido marrom claro,que foi purificado por trituração com heptano/éter dietílico forneceu o com-posto título como um sólido amarelo claro (1,30 g, 50%). MS (ISN) 264,0[(M-H)-] e 266,0 [(M+2-H)-].
Exemplo H,4
3-Bromo-N-(2-hidróxi-1.1 -dimetil-etil)-benzenossulfonamida
A uma solução de 2-amino-2-metil-1-propanol comercialmentedisponível (8,91 g, 100 mmol) em dioxano (20 mL) a 5 °C foi adicionado clo-reto de 3-bromobenzenossulfonila comercialmente disponível (2,88 mL, 20mmol) e a mistura foi vigorosamente agitada a 23 0C durante 1 hora. Vertidaem 1 N de HCI, diluída com EtOAc, fases separadas, camada orgânica Iava-da com salmoura, secada sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuodeixou o composto título como um sólido branco (5,47 g, 89%). MS (ISN)306,1 [(M-H)-] e 308,2 [(M+2-H)-]; mp 138 °C.
Exemplo H,5
terc-butilamida de ácido 2-Cloro-4-metil-tiazol-5-sulfônico
A uma solução agitada de terc-butilamina comercialmente dis-ponível (3,76 mL, 35,5 mmol) em solução de NaHC03 saturada (30 mL) eacetato de etila (50 mL) foi adicionada a 0 0C (banho de água gelada) umasolução de cloreto de 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonila comercialmente dis-ponível [CAS-N9 292138-59-1] (5,0 g, 21,5 mmol). A mistura reacional foiagitada em temperatura ambiente durante 16 horas, acetato de etila (50 mL)foi adicionado seguido por extração. A camada de água foi novamente extra-ída com acetato de etila (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com 2N de solução de HCI (40 mL) e salmoura (40 mL), secadas(MgSO4) e evaporadas para produzir o composto título (4,57 g, 79%) comoum sólido amarelo. MS (ISN) 267,3 [(M-H)*].
Exemplo 1,1
cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-piridin-2-il)-benzenossulfonila
1) éster de 2,2-dimetil-propila de ácido 3-{4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico foi preparadode 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina(exemplo E,6) (1,0 g, 2,5 mmol) e ácido 3-(2,2-dimetil-propiloxisulfonil)-benzenoborônico (exemplo F,4) (1,09 g, 4,0 mmol) de acordo com o proce-dimento geral VI. Obtido como um sólido não totalmente branco(1,28 g,„ 86%). MS (ISP) 595,7 [(M+H)+]; mp 168,5°C.
2) Uma mistura agitada de éster de 2,2-dimetil-propila de ácido3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico (1,27 g, 2,13 mmol), 37% de HCI (12,5 ml) e dioxano(12,5 ml) foi aquecida sob condições de refluxo durante 19 horas e evapora-da até a secura. Éter dietílico (50 ml) foi adicionado ao produto cru e a mistu-ra foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi co-letado por filtração e secado para produzir cloridrato de ácido 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico como um sólido branco (1,08 g, 90%). MS (ISN) 524,0[(M-H)-]; mp 407°C (dec.).
3) Uma mistura agitada de cloridrato de ácido 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico (0,14 g, 0,25 mmol), cloreto de tionila (2 ml) e N,N-dimetilformamida (1 gota) foi aquecida sob condições de refluxo durante 2horas e evaporada até a secura para produzir o composto título como umsólido amarelo claro (0,145, 100%) que foi utilizado sem outra purificação. MS (El) 543,1 [(M)+]; mp 171 °C.
Exemplo 1,2
Cloreto de 3-r6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2.2'1bipiridinila -6-ill-benzenossulfonila
A uma suspensão de ácido 3-[6,-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)- [2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfônico (exemplo 345) (2,0 g, 4,25 mmol) emDMF (20 mL) a 23 0C foi adicionado cloreto de tionila (1,54 mL, 21,25 mmol)e a mistura foi agitada a 23 0C durante 2 horas, em seguida adicionado no-vamente SOCI2 (1,54 mL, 21,25 mmol) e a mistura foi agitada a 23 °C duran-te 1 hora. Diluída com EtOAc, vertida em solução de NaHC03 meio saturadagelada, fases separadas, camada orgânica lavada com salmoura e secadasobre IN^SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou o composto títulocomo um sólido não totalmente branco(2,0 g, 98%), que foi utilizado semoutra purificação. MS (ISP) 489,2 [(M+H)+] e 491,1 [(M+2+H)+].
Exemplo 1,3
cloreto de 3'-f4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-bifenil-3-sulfonila
1) éster de 2,2-dimetil-propila de ácido 3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,3)(1,35 g, 3,02 mmol) e ácido 3-(2,2-dimetil-propiloxisulfonil)-benzenoborônico(exemplo F,4) (1,31 g, 4,81 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.
Obtido como um sólido branco (1,43 g, 80%). MS (ISP) 594,6 [(M+H)+]; mp157°C.
2) Uma mistura agitada de éster de 2,2-dimetil-propila de ácido3,-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico(1,42 g, 2,39 mmol), 2M de solução de propanolato de sódio (3 ml, 6 mmol),2-(dietilamino)-etantiol (0,37 g, 2,75 mmol) e dioxano (15 ml) foi aquecidasob condições de refluxo durante 24 horas e evaporada. Água (40 ml) foiadicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 χ 50 ml). As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml). As camadasde água foram combinadas, acidificadas com 2N de HCI e extraídas comacetato de etila (2 χ 50 ml). As últimas duas camadas orgânicas foram com-binadas, lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas pa-ra produzir o ácido 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico cru como um sólido marrom (0,91 g, 51%). Cloreto de tio-nila (20 ml) e DMF (4 gotas) foram adicionados e a mistura agitada foi aque- cida sob condições de refluxo durante 4 horas, evaporada e purificada porcromatografia flash em sílica gel (acetato de etila/ heptano) para produzir ocomposto título como um sólido marrom claro (0,43 g, 33%). MS (ISP) 542,2[(M)+]; mp 176°C.
Exemplos de Compostos de fórmula I de acordo com a invenção
Exemplo 1
4-(4-Cloro-fenil)-2-imidazol-1-il-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,1) (0,15 g, 0,5 mmol) e imidazol comerci-almente disponível (0,034 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geralIVa. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,063 g, 39%). MS (El)324,1 [(M)+]; mp 175 0C.
Exemplo 2
3-(3-r4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-n .2.41oxadiazol-5-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-N-hidróxi-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxamidina (exemplo C,1) (0,16 g, 0,5 mmol) eácido 3-Sulfamoil-benzóico comercialmente disponível (0,1 g, 0,5 mmol) deacordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,1 g,43%). MS (ISP) 482,1 [(M+H)+]; mp 273 0C.
Exemplo 3
2-lmidazol-1-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,2) (0,16 g, 0,5 mmol) e imidazolcomercialmente disponível (0,034 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedi-mento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,07 g, 39%). MS (El) 358,0[(M)+]; mp 162 °C.
Exemplo 4
2-Pirrol-1-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,2) (0,16 g, 0,5 mmol) e pirrol co-mercialmente disponível (0,067 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimentogeral IVa. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,04 g, 22%). MS(El) 357,0 [(M)+]; mp 120,5 °C.
Exemplo 5
2-(4-Pi>idin-3-il-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidinaO composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,2) (0,16 g, 0,5 mmol) e 3-(1H-imidazol-4-il)-piridina comercialmente disponível [CAS-N9 51746-85-1] (0,073g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sóli-do marrom claro (0,11 g, 49%). MS (ISP) 436,1 [(M)+]; mp 200,5 °C.
L
Exemplo 6
4-(4-Cloro-fenin-2-pirrol-1-il-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,1) (0,15 g, 0,5 mmol) e pirrol comercial-mente disponível (0,067 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geralIVa. Obtido como um sólido marrom claro (0,12 g, 74%). MS (El) 323,1[(M)+]; mp 128,5 0C.
Exemplo 7
4-(4-Cloro-fenil)-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-in-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,1) (0,15 g, 0,5 mmol) e 3-(1H-imidazol-4-il)-piridina comercialmente disponível [CAS-N- 51746-85-1] (0,073 g, 0,5mmol) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido mar-rom claro (0,09 g, 45%). MS (El) 401,1 [(M)+]; mp 228 °C.
Exemplo 8
4-(5-r4-(4-Cloro-fenin-6-trífluorometil-pirimidin-2-il1-n.2,41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-amino-N-hidróxi-piridina-4-carboxamidina (exemplo C,5) (0,11 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,1) (0,15 g, 0,5 mmol) deacordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido não totalmentebranco(0,018 g, 9%). MS (ISP) 419,0 [(M+H)+]; mp 223,5 °C.
Exemplo 9
5-(5-f4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-f1.2.41oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (exemplo C,3) (0,15 g, 1,0 mmol) e ácido 4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,1) (0,15 g, 0,5 mmol) deacordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido marrom claro(0,05 g, 24%). MS (ISP) 419,0 [(M+H)+]; mp 211 °C.
Exemplo 10343-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxamidina (exemplo C,2) (0,176 g, 0,5mmol) e ácido 3-Sulfamoil-benzóico comercialmente disponível (0,1 g, 0,5mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido nãototalmente branco(0,11 g, 42%). MS (ISN) 514,1 [(M-H)-]; mp 205 °C.
Exemplo 11
5-(5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-ri,2,41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (exemplo C,3) (0,15 g, 1,0 mmol) e ácido 4-(4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,2) (0,17 g, 0,5mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido ama-relo claro (0,13 g, 24%). MS (ISP) 453,1 [(M+H)+]; mp 218,5 °C.
Exemplo 12
4-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-f1.2,41oxadiazol-3-il|-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-amino-N-hidróxi-piridina-4-carboxamidina (exemplo C,5) (0,11 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,2) (0,17 g, 0,5mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido nãototalmente branco(0,13 g, 57%). MS (ISP) 453,1 [(M+H)+]; mp 223,5 °C.
Exemplo 13
541-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,1) (0,44 g, 1,0mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,22 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geralVI. Obtido como um sólido amarelo (0,031 g, 7%). MS (ISP) 451,0 [(M+H)+];mp 286 °C.cloridrato de 5-(1 -r4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-1 H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina (1:2)
O sal foi preparado por tratamento da base com MeOH-HCI eéter dietílico. Obtido como um sólido amarelo claro, mp 305 °C.
Exemplo 14
5-(1-r4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-piridinilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,2) (0,40 g, 1,0 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,22 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido amarelo (0,095 g, 23%). MS (ISP) 417,3 [(M+H)+]; mp 254°C.
cloridrato de 5-(1 -f4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-1 H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina (1:2)
O sal foi preparado por tratamento da base com MeOH-HCI eéter dietílico. Obtido como um sólido branco, mp 314 °C.
Exemplo 15
4-(5-f4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirímidin-2-ill-n ,2.41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-4-Sulfamoil-benzamidina [CAS-N9 4476-10-2] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,2)(0,17 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como umsólido branco (0,026 g, 10%). MS (ISN) 514,2 [(M-H)-]; mp 302 °C.
Exemplo 16
3-(5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-[1.2.41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-3-Sulfamoil-benzamidina [CAS-N9 9000-88-7] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,2) (0,17 g, 0,5 mmol) deacordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco (0,099 g,38%). MS (ISN) 514,1 [(M-H)"]; mp 204 °C.
* Exemplo 17
φ 4-(5-r4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-f1.2.41oxadiazol-3-ill-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-4-Sulfamoil-benzamidina [CAS-N9 4476-10-2] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,1) (0,15 g, 0,5mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido bran-co (0,038 g, 16%). MS (ISN) 480,1 [(M-H)"]; mp 289,5 °C.
Exemplo 18
3-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ilH1.2,41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-3-Sulfamoil-benzamidina [CAS-N9 9000-88-7] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,1) (0,17 g, 0,5mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido bran-co (0,18 g, 75%). MS (ISN) 480,1 [(M-H)"]; mp 231 °C.
Exemplo 19
5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fen^piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-pirazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,11) (0,44 g, 1,0mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,22 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geralVI. Obtido como um sólido amarelo (0,027 g, 6%). MS (ISP) 451,1 [(M+H)+];mp 206 °C.
Exemplo 20
5-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-[1,2,4loxadiazol-3-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxamidina (exemplo C,4) (0,115 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,2)(0,17 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como umsólido branco (0,14 g, 62%). MS (El) 453,1 [(M)+]; mp 216 °C.Exemplo 21
5-(3-í4-Trifluorometil-6-(4-trífluorometil-fenin-pirimidin-2-ill-n.2.41oxadiazol-5-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de N-hidróxi-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxamidina (exemplo C,2) (0,176 g, 0,5mmol) e ácido 6-amino-nicotínico comercialmente disponível (0,07 g, 0,5mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido nãototalmente branco(0,055 g, 24%). MS (ISP) 453,1 [(M+H)+]; mp 205 °C.
Exemplo 22
5-l3-í4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-f1.2,41oxadiazol-5-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-N-hidróxi-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxamidina (exemplo C,1) (0,16 g, 0,5 mmol) eácido 6-amino-nicotínico comercialmente disponível (0,07 g, 0,5 mmol) deacordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido não totalmentebranco(0,059 g, 28%). MS (ISP) 418,9 [(M+H)+]; mp 191 °C.
Exemplo 23
Amida de ácido 5-(3-r4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-ri,2,41oxadiazol-5-ilHiofeno-2-sulfônico
O composto título foi preparado de N-hidróxi-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxamidina (exemplo C,2) (0,176 g, 0,5mmol) e ácido 2-Sulfamoil-tiofeno-5-carboxílico comercialmente disponível[CAS-N9 7353-87-9] (0,104 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral V. Obtido como um sólido amarelo claro (0,12 g, 46%). MS (ISN) 520,1[(M-H)']; mp 258,5 °C.
Exemplo 24
Amida de ácido 5-(3-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-tiofeno-2-sulfônico
O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-N-hidróxi-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxamidina (exemplo C,1) (0,16 g, 0,5 mmol) eácido 2-Sulfamoil-tiofeno-5-carboxílico comercialmente disponível [CAS-Ne* 7353-87-9] (104 mg, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Ob-tido como um sólido amarelo claro (0,085 g, 35%). MS (ISN) 486,1 [(M-H)"];mp 236,5 °C.
(pxemplo 25
4-(4-Cloro-fenil)-2-(4-piridin-4-il-im^
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,1) (0,15 g, 0,5 mmol) e 4-(1 H-imidazol-4-il)-piridina [CAS-Ns 51746-87-3] (0,073 g, 0,5 mmol) de acordo com o proce-dimento geral IVa. Obtido como um sólido vermelho claro (0,15 g, 76%). MS(ISP) 402,3 [(Μ+ΗΠ; mp 269 °C.
Exemplo 26
5-(3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-fenil^piridin-2^ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,3) (0,22 g, 0,5mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral VI. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,124 g, 54%). MS(ISP) 461,1 [(M+H)+]; mp 205 0C.
Exemplo 27
5-{3-f4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-fenil^piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,4) (0,21 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponí-vel (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido não totalmente branco(0,14 g, 66%). MS (ISP) 427,0 [(M+H)+]; mp171 °C.
Exemplo 28
4-(4-Cloro-fenil)-2-(3-piridin-4-il-f1.2.4]oxadiazol-5-il)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de N-hidróxi-4-piridinacarboxamidina comercialmente disponível [CAS-N9 1594-57-6] (0,103g, 0,75 mmol) e ácido 4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico(exemplo D,1) (0,15 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V.Obtido como um sólido amarelo claro (0,088 g, 44%). MS (ISP) 404,1[(M+H)+]; mp 187,5 °C.
Exemplo 29
4-(4-Cloro-fenil)-2-(3-piridin-3-il-f1.2,41oxadiazol-5-il)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de N-hidróxi-3-piridinacarboxamidina disponível [CAS-N- 1594-58-7] (0,103 g, 0,75 mmol) eácido 4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,1)(0,15 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como umsólido amarelo (0,092 g, 46%). MS (ISP) 404,4 [(M+H)+]; mp 168,5 0C.
Exemplo 30
4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-f2.3'1bipiridinila -6'-ilamina
O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,5) (0,185 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido amarelo claro (0,18 g, 85%). MS (ISP) 428,0 [(M+H)+];mp 227 °C.
Exemplo 31
4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-r2.3'1bipiridinila-6'-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,6) (0,202 g, 0,5mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral VI. Obtido como um sólido amarelo claro (0,18 g, 80%). MS (ISP) 462,0[(M+H)+]; mp 226 °C.
Exemplo 32
5-{1-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,7) (0,21 g, 0,5mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,14 g, 0,64 mmol) de acordo com o procedimento ge-fal VI. Obtido como um sólido amarelo (0,031 g, 7%). MS (ISP) 433,3[(M+H)+]; mp 253,5 °C.
cloridrato de 5-11 -f4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-1 H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina (1:2)
O sal foi preparado por tratamento da base com MeOH-HCI eéter dietílico. Obtido como um sólido não totalmente branco, mp 298,5 °C.
Exemplo 33
2-(3-Piridin-3-il-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidi
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,3) (0,22 g, 0,5mmol) e ácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,08 g, 0,65mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido bran-co (0,154 g, 69%). MS (ISP) 446,3 [(M+H)+]; mp 194 °C.
Exemplo 34
4-(4-Cloro-fenil)-2-(3-piridin-3-il-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,4) (0,21 g, 0,5 mmol) e ácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,08 g, 0,65 mmol) de acordocom o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,12 g, 57%).MS (ISP) 412,3 [(M+H)+]; mp 162 °C.
Exemplo 35
4-(5-r4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-f1.2.41oxadiazol-3-ill-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-4-Sulfamoil-benzamidina [CAS-Nq 4476-10-2] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 6-difluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,3) (0,16 g, 0,5mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido bran-co (0,096 g, 39%). MS (ISP) 498,3 [(M+H)+]; mp 307 °C.Exemplo 36
5-(5-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-ri .2,41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (exemplo C,3) (0,15 g, 1,0 mmol) e ácido 6-difluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,3) (0,16 g, 0,5 mmol)de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido amarelo cla-ro (0,066 g, 30%). MS (ISP) 435,1 [(M+H)+]; mp 219 °C.
Exemplo 37
2-Piridin-3-il-4-trifluorometil·6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-trifluorometil·fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,2) (0,33 g, 1,0 mmol) e ácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,184 g, 1,5 mmol) de acordocom o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido amarelo claro (0,03 g,8%). MS (ISP) 370,1 [(M+H)+]; mp 134 0C.
Exemplo 38
4-Difluorometil-2-piridin-4-il-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-difluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,5) (0,31 g, 1,0 mmol) e ácido A-piridinaborônico comercialmente disponível (0,184 g, 1,5 mmol) de acordocom o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido vermelho claro (0,086g, 24%). MS (ISP) 352,3 [(M+H)+]; mp 132,5 °C.
Exemplo 39
2-Piridin-4-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,2) (0,33 g, 1,0 mmol) e ácido 4-piridinaborônico comercialmente disponível (0,184 g, 1,5 mmol) de acordocom o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido vermelho claro (0,034g, 9%). MS (ISP) 370,0 [(M+H)+]; mp 153,5 °C.
Exemplo 40
3-(5-f4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-ri,2.41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-3-Sulfamoil-benzamidina [CAS-N9 9000-88-7] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 6-difluorometil-
4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,3) (0,16 g, 0,5mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido bran-co (0,12 g, 49%). MS (ISP) 498,3 [(M+H)+]; mp 217,5 °C.
Exemplo 41
5-(3-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-fenil)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,8) (0,22 g, 0,5mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral VI. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,035 g, 16%). MS(ISP) 443,3 [(M+H)+]; mp 191 °C.
Exemplo 42
2-[3-(2.6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil1-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenin-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,3) (0,45 g, 1,0mmol) e 2,6-dimetil-4-iodo-piridina [CAS-Ns 22282-67-3] (0,23 g, 1,0 mmol)de acordo com o procedimento geral IVc. Obtido como um sólido amareloclaro (0,057 g, 12%). MS (ISP) 474,2 [(M+H)+]; mp 159 °C.
Exemplo 43
5-[1-[4-(4-Cloro-feniΠ-6-metil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol·4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,12) (0,14 g, 0,4 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,088 g, 0,4 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido amarelo claro (0,045 g, 31%). MS (ISP) 363,1 [(M+H)+];mp 206-208 °C.
Exemplo 444-(4-Cloro-fenin-6-metil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-ilVpirimidin
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,12) (0,14 g, 0,4 mmol) e ácido 3-piridil-borônico comercialmente disponível (0,049 g, 0,4 mmol) de acordocom o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo claro (0,027 g,J 9%). MS (ISN) 346,1 [(M-H)"]; mp 179-181 °C.
Exemplo 45
5-(1-r4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,12) (0,28 g, 0,8 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmentedisponível (0,18 g, 0,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido não totalmente branco(0,04 g, 13%). MS (ISP) 364,0[(M+H)+]; mp 264-266 °C.
Exemplo 46
5-( 1 -r4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-1 H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,13) (0,31 g, 0,8 mmol) e2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,18 g, 0,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido não totalmente branco(0,08 g, 26%). MS (ISP) 397,3[(M+H)+]; mp 230-232 °C.
Exemplo 47
5-(1-r4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimi^^^2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,13) (0,31 g, 0,8 mmol) e2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercial-mente disponível (0,18 g, 0,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.Obtido como um sólido branco (0,093 g, 29%). MS (ISP) 398,0 [(M+H)+]; mp267-269 °C.
Exemplo 48
4-Metil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,13) (0,31 g, 0,8 mmol) e3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponí-vel (0,16 g, 0,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido não totalmente branco(0,012 g, 4%). MS (ISP) 382,3 [(M+H)+]; mp208-210 °C.
Exemplo 49
5-(1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidin-2-ill-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidina (exemplo E,14) (0,30 g, 0,8 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,18 g, 0,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido não totalmente branco(0,08 g, 26%). MS (ISP) 389,3[(M+H)+]; mp 220-222 °C.
Exemplo 50
4-(4-Cloro-fenin-6-ciclopropil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidina (exemplo E,14) (0,15 g, 0,4 mmol) e 3-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível(0,08 g, 0,4 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como umsólido não totalmente branco(0,015 g, 10%). MS (ISP) 374,0 [(M+H)+]; mp180-182°C.
Exemplo 51
5-(1-í4-(4-Cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidina (exemplo E,14) (0,30 g, 0,8 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmentedisponível (0,18 g, 0,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido branco (0,093 g, 37%). MS (ISP) 390,3 [(M+H)+]; mp 238-240 °C.
Exemplo 52
541-f4-(4-Cloro-fenil)-Dirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-fenil)-pirimidina (exemplo E,15) (0,27 g, 0,8 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível(0,18 g, 0,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como umsólido amarelo claro (0,083 g, 30%). MS (ISP) 349,3 [(M+H)+]; mp 188-190°C.
Exemplo 53
5-(1-r4-Trifluorometil-6-(3-trifluorompiridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,16) (0,90 g, 1,86mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,491 g, 2,23 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,290 g, 34%). MS (ISP) 451,1[(M+H)+]; mp 262 0C.
Exemplo 54
5-(1-r6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-pi2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-ciclopropil-6-(4-iodo- imidazol-1-il)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,17) (1,0 g, 2,2mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,628 g, 2,85 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,180 g, 46%). MS(ISP) 422,2 [(M+H)+]; mp 233-235 °C.
Exemplo 55
2-lmidazol-1-il-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi obtido como um sub-produto na preparaçãode exemplo Ε,18. Obtido como um sólido branco (0,08 g, 21%). MS (ISP)304,1 [(M+H)+]; mp 158-160 °C.Exemplo 56
5-(1-f6-(4-Cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridin-2-il1-1 H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-cloro-fenil)-6-(4-iodo-imidazol-1-i0-4-trifluorometil-piridina (exemplo E,19) (1,35 g, 3,0 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,792 g, 3,6 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido amarelo claro (0,750 g, 60%). MS (ISP) 416,3 [(M+H)+] e418 [(M+2+H)+]; mp 196 0C (dec.).
cloridrato de 5-11 -r6-(4-Cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridin-2-iH-1 H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina (1:2)
O sal foi preparado por tratamento da base com MeOH-HCI eéter dietílico. Obtido como um sólido branco, mp >255 °C.
Exemplo 57
2-(4-Cloro-fenil)-6-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-piridina
O composto título foi preparado de 2-(4-cloro-fenil)-6-(4-iodo-imidazol-1 -il)-4-trifluorometil-piridina (exemplo E,19) (0,45 g, 1,0 mmol) e á-cido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,32 g, 2,6 mmol) de a-cordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,011 g,3%). MS (ISP) 401,2 [(M+H)+] e 403 [(M+2+H)+].
Exemplo 58
5-(1-í6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-piridin^ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,18) (0,33 g, 0,77 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,203 g, 0,92 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Ob-tido como um sólido não totalmente branco(0,100 g, 33%). MS (ISP) 396,1[(M+H)+]; mp 224-226 °C.
Exemplo 592-(3-Piridin-3-il-feniO-4-trifluorome
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-triflüorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,20) (0,525 g, 1,0mmol) e ácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,16 g, 1,3mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido bran-co (0,083 g, 19%). MS (ISP) 445,2 [(M+H)+]; mp 164-166 °C.
Exemplo 60
5-{3-f4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenH^ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,20) (0,525 g, 1,0mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,286 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento, ge-ral VI. Obtido como um sólido branco (0,10 g, 22%). MS (ISP) 460,2[(M+H)+]; mp 170-172 °C.
Exemplo 61
2-Metil-6-(3-piridin-3-il-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,21) (0,392 g, 1,00 mmol) e ácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,122 g, 0,99 mmol) de acordocom o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,080 g, 27%).MS (ISP) 391,1 [(M+H)+]; mp 89-106 °C.
Exemplo 62
5-(3-r6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-fenil)-piridin-2-ilaminaO composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,21) (0,300 g, 0,77 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível(0,219 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comouma espuma branca (0,15 g, 48%). MS (ISP) 406,2 [(M+H)+]; mp 68-90 °C.
Exemplo 63
2-Ciclopropil-6-(3-piridin-3-il-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina --- ~O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo Ε,22) (0,392 g, 0,72mmol) e ácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,115 g, 0,93mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido bran-co (0,120 g, 40%). MS (ISP) 417,3 [(M+H)+]; mp 100-104 °C.
Exemplo 64
5-(3-r6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-fenil)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,22) (0,30 g, 0,55mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,219 g, 0,94 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,250 g, 80%). MS(ISP) 432,3 [(M+H)+]; mp 130-135 °C.
Exemplo 65
5-(1[í4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-in-1H-imidazol-4-il)- piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,23) (0,525 g, 1,09mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,286 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,148 g, 33%). MS (ISP) 450,2[(M+H)+]; mp 245-247 °C.
Exemplo 66
5-(1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-1H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,23) (0,525 g, 1,09mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina co-mercialmente disponível (0,287 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,100 g, 24%). MS (ISP) 451,1 [(M)+]; mp >250 °C.
Exemplo 67
6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-r2,3';5',3"1terpiridin-6"-ilaminaO composto título foi preparado de 5'-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinila a (exemplo E,24) (0,15 g, 0,38 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,092 g, 0,42 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Ob-tido como um sólido branco (0,085 g, 54%). MS (ISP) 407,2 [(M+H)+]; mp61 -177 °C.
Exemplo 68
5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-r2.3'1bipiridinila -5'-il1-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 5'-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinila a (exemplo E,24) (0,15 g, 0,38 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmentedisponível (0,093 g, 0,42 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Ob-tido como um sólido branco (0,035 g, 22%). MS (ISP) 408,3 [(M+H)+]; mp248-252 °C.
Exemplo 69
6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-í2.3';5'.3"1terpiridin-6"-ilamina
O composto título foi preparado de 5'-bromo-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinila a (exemplo E,25) (0,15 g, 0,36 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,087 g, 0,40 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Ob-tido como um sólido branco (0,080 g, 51%). MS (ISP) 433,3 [(M+H)+]; mp207-209 °C.
Exemplo 70
5-{3-[6-Metil-4-(4-trífluorometil-fenil)-piridin-2-ill-fenil)-pirimidin-2-il^^
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,21) (0,150 g, 0,39 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponí-vel (0,093 g, 0,42 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido co-mo um sólido branco (0,10 g, 64%). MS (ISP) 407,3 [(M+H)+]; mp 215-21730 °C.
Exemplo 71
6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-f2,2';6'.3"1terpiridin-6"-ilaminaO composto título foi preparado de 6'-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila a (exemplo E,26) (0,150 g, 0,38 mmol) e2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,092 g, 0,42 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Ob-tido como um sólido branco (0,080 g, 51%). MS (ISP) 407,3 [(M+H)+j; mp208-211 °C.
Exemplo 72
5-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-r2,2'1bipiridinila -6-il1-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 6'-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila a (exemplo E,26) (0,150 g, 0,38 mmol) e2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercial-mente disponível (0,092 g, 0,42 mmol) de acordo com o procedimento geralVI. Obtido como um sólido branco (0,080 g, 57%). MS (ISP) 407,3 [(M+H)+];mp 219-222 °C.
Exemplo 73
4-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-f2.2'lbipiridinila -6-ill-benzenossulfonamidaO composto título foi preparado de 6'-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila a (exemplo E,26) (0,150 g, 0,38 mmol) e4-(4,4,5,5-etrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzenossulfonamida comerci-almente disponível [CAS-Ns 214360-51-7] (0,142 g, 0,42 mmol) de acordocom o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,070 g, 44%).MS (ISP) 470,0 [(M+H)+]; mp 215-227 °C.
Exemplo 74
4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-í2.4';2'.3"1terpiridin-6"-ilaminaO composto título foi preparado de 2'-cloro-4-trifluorometil-6-(4-
trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E,27) (0,286 g, 0,75 mmol) e2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,234 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido amarelo (0,343 g, 97%). MS (ISP) 461,3 [(M+H)+]; mp194-196 °C.
Exemplo 75
6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-í2.4';2'.3"1terpiridin-6"-ilaminaO composto título foi preparado de 2'-cloro-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-E2,4,]bipiridinila a (exemplo E,28) (0,300 g, 0,86 mmol) e2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,246 g, 1,26 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Ob-"tido como um sólido branco (0,140 g, 40%). MS (ISP) 407,2 [(M+H)+]; mp172-190 °C.
Exemplo 76
5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-f2.4'1bipiridinila -2'-il1-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2'-cloro-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E,28) (0,300 g, 0,86 mmol) e2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercial-mente disponível (0,247 g, 1,26 mmol) de acordo com o procedimento geralVI. Obtido como um sólido branco (0,110 g, 31%). MS (ISP) 408,3 [(M+H)+];mp >245 °C.
Exemplo 77
6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2.4';2',3''1terpiridin-6''-ilamina
O composto título foi preparado de 2'-cloro-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E,29) (0,300 g, 0,80 mmol) e2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente20 disponível (0,229 g, 1,17 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Ob-tido como um sólido branco (0,060 g, 17%). MS (ISP) 433,1 [(M+H)+]; mp172-174 °C.
Exemplo 78
5-f6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2.41bipiridinila-2'-ill-pirimidi25 ilamina
O composto título foi preparado de 2'-cloro-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E,29) (0,300 g, 0,80 mmol) e2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercial-mente disponível (0,230 g, 1,17 mmol) de acordo com o procedimento geralVI. Obtido como um sólido branco (0,100 g, 28%). MS (ISP) 434,1 [(M+H)+];mp 242-245 °C.
Exemplo 792-Metil-6-(3-piridin-4-il-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de éster de 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico (exemploA,32) (0,250 g, 0,65 mmol) e ácido 3-piridin-4-il-benzenoborônico [CAS-Ns
337536-25-1] (0,143 g, 0,71 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.
Obtido como um sólido branco (0,101 g, 40%). MS (ISP) 391,1 [(M+H)+J; mp143-147 °C.
Exemplo 80
5-(1-r4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1 -il)-6-metil-piridina (exemplo E,30) (0,200 g, 0,51 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponí-vel (0,122 g, 0,62 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido co-mo um sólido branco (0,035 g, 19%). MS (ISP) 362,3 [(M+H)+] e 364[(Μ+2+ΗΠ; mp 230-233 °C.
Exemplo 81
4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-r2.3':5'.3"1terpiridin-6"-ilamina
O composto título foi preparado de 5'-bromo-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-[2,3']bipiridinila a (exemplo E,31) (0,600 g, 1,6 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível(0,404 g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido branco (0,180 g, 29%). MS (ISP) 373,2 [(M+H)+] e 375 [(M+2+H)+];mp 188-192 0C.
Exemplo 82
5-(3-r4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il1-fenil)-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-piridina (exemplo E,32) (0,075 g, 0,20 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponí-vel (0,051 g, 0,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,035 g, 45%). MS (ISP) 373,2 [(M+H)+] e 375 [(M+2+H)+];mp 197-199 °C.
Exemplo 83amida de ácido 3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometn-fenil)-piriclin-2-in-bifenil-3-sulfônico
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,20) (0,223 g, 0,5mmol) e 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzenossulfonamidacomercialmente disponível [CAS-Nq 486422-08-6] (0,283 g, 1,0 mmol) deacordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom claro(0,125 g, 43%). MS (ISP) 523,3 [(M+H)+]; mp 176-179 °C.
Exemplo 84
4-[4-(4-Cloro-fenin-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-[2.3']bipiridinila
O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,5) (0,185 g, 0,5 mmol) eácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,08 g, 0,65 mmol) deacordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,018g, 9%). MS (ISP) 413,1 [(M+H)+]; mp 226°C.
Exemplo 85
4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-[2.3']bipiridinila
O composto título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,6) (0,202 g, 0,5mmol) e ácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,08 g, 0,65mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido bran-co (0,013 g, 6%). MS (ISP) 447,0 [(M+H)+]; mp 247°C.
Exemplo 86
4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ill-[214'1bipiridinila
O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,5) (0,185 g, 0,5 mmol) eácido 4-piridinaborônico comercialmente disponível (0,08 g, 0,65 mmol) deacordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo claro(0,06 g, 29%). MS (ISP) 413,0 [(M+H)+]; mp 193°C.
Exemplo 87
5-{1-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilaminaO composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,9) (0,24 g,0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina co-mercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,038 g, 15%). MS (ISP) 495,3J(M+H)+]; mp 266,5 °C.
Exemplo 88
4-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinila-6'-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,10) (0,19 g, 0,5mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral VI. Obtido como um sólido amarelo claro (0,021 g, 9%). MS (ISP) 444,4[(M+H)+]; mp 210°C.
Exemplo 89
4-l5-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-n,2,41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-4-Sulfamoil-benzamidina [CAS-N5 4476-10-2] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,4)(0,19 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como umsólido amarelo claro (0,114 g, 41%). MS (ISP) 560,2 [(M+H)+]; mp 250,5°C.
Exemplo 90
5-(5-f4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-H.2.41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (exemplo C,3) (0,15 g, 1,0 mmol) e ácido 4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,4)(0,19 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como umsólido amarelo claro (0,076 g, 31%). MS (ISP) 497,3 [(M+H)+]; mp 216°C.
Exemplo 913-{5-f4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ill-f 1.2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-3-Sulfamoil-benzamidina [CAS-N9 9000-88-7] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,4)/0,19 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como umsólido branco (0,05 g, 18%). MS (ISP) 560,0 [(M+H)+]; mp 227°C.
Exemplo 92
4-r4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-feniO-6-^-6'-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,33) (0,224 g,0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina co-mercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como um sólido amarelo claro (0,155 g, 61%). MS (ISP)506,1 [(Μ+ΗΠ; mp 222°C.
Exemplo 93
5-(3-r4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-fenil)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,34) (0,25 g, 0,5mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral VI. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,157 g, 62%). MS(ISP) 505,3 [(M+H)+]; mp 208°C.
Exemplo 94
5-(1-r4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-1H-imidazo4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo 35) (0,23 g,0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina co-mercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,065 g, 28%). MS (ISP) 469,2[(Μ+Η)+]; mp 309 °C.
Exemplo 95
N-(5-(1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-1H-imiil)-piridin-2-il)-acetamida
Uma solução agitada de 5-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina (exemplo 13) (0,314 g,0,7 mmol) em anidrido de ácido acético (6 ml) foi aquecida a 120°C durante1 hora. À mistura reacional resfriada foi adicionado éter dietílico (10 ml), oprecipitado foi coletado por filtração e secado para produzir o composto títulocomo um sólido amarelo claro (0,29 g, 84%). MS (ISP) 493,3 [(M+H)+]; mp314 °C.
Exemplo 96
5-(3-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ill-fenil)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,36) (0,23 g, 0,5mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral VI. Obtido como um sólido amarelo claro (0,19 g, 79%). MS (ISP) 479,0[(M+H)+]; mp 212°C.
Exemplo 97
5-(3-f4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,37) (0,13 g, 0,29 mmol) e2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,083 g, 0,38 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Ob-tido como um sólido não totalmente branco(0,07 g, 52%). MS (ISP) 461,3[(M+H)+]; mp 179°C.
Exemplo 98
4-(5-[4-(3.4-Dicloro4enil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-ri,2.41oxadiazoí-3-il)-benzenossulfonamidaO composto título foi preparado de N-hidróxi-4-Sulfamoil-benzamidina [CAS-N5 4476-10-2] (0,16 g, 0,74 mmol) e ácido 4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,6) (0,17 g, 0,50mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido ama-"relo claro (0,042 g, 16%). MS (ISP) 516,1 [(M+H)+]; mp 302,5°C.
Exemplo 99
3-(5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-n ,2,41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-3-Sulfamoil-benzamidina [CAS-Nq 9000-88-7] (0,16 g, 0,74 mmol) e ácido 4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,6) (0,17 g, 0,50mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido ama-relo claro (0,055 g, 21%). MS (ISP) 516,1 [(M+H)+]; mp 258°C.
Exemplo 100
5-(5-[4-(3.4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-[1.2.41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxamidina (exemplo C,4) (0,114 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,6) (0,17 g, 0,5mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido ama-relo claro (0,11 g, 49%). MS (ISP) 453,1 [(M+H)+]; mp 227°C.
Exemplo 101
5-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipirimidinil-2'-il]-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2'-cloro-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipirimidinila (exemplo E,42) ( g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido amarelo claro (0,17 g, %). MS (ISP) 463,1 [(M+H)+]; mp236,5°C.
Exemplo 102
5-{1-[4-(3.4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,39) (0,22 g, 0,5 mmol)e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmen-te disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.JDbtido como um sólido amarelo (0,022 g, 10%). MS (ISP) 451,1 [(M+H)+];mp 282,5°C.
Exemplo 103
4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-f2,3Hbipiridinila -6'-ilamina
O composto título foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,38) (0,20 g, 0,5 mmol)e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmen-te disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.Obtido como um sólido marrom claro (0,15 g, 63%). MS (ISP) 462,1[(M+H)+]; mp 224,5°C.
Exemplo 104
5-{1-[4-(4-Cloro-3-metil-fenin-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-ipiridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,40) (0,21 g, 0,5mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,096 g, 45%). MS (ISP) 431,2[(M+H)+]; mp 276°C.
Exemplo 105
5-(344-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ill-fenil)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,41) (0,21 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido branco (0,13 g, 60%). MS (ISP) 441,1 [(M+H)+]; mp168,5°C.
Exemplo 106
3-(5-r4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-[1,2,41oxadil)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-3-Sulfamoil-benzamidina [CAS-N5 9000-88-7] (0,16 g, 0,74 mmol) e ácido 4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,7) (0,16 g,0,50 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólidobranco (0,046 g, 19%). MS (ISP) 496,2 [(M+H)+]; mp 246°C.
Exemplo 107
5-(5-í4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-í1,2.41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxamidina (exemplo C,4) (0,114 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(4-cloro-3- metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,7) (0,16 g, 0,5mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido ama-relo claro (0,11 g, 52%). MS (ISP) 433,2 [(M+H)+]; mp 199,5°C.
Exemplo 108
4-r4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-í2.3'1bipiridinila -6'-ilamina
O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,43) (0,19 g, 0,5 mmol)e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmen-te disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.Obtido como um sólido amarelo (0,16 g, 72%). MS (ISP) 442,3 [(M+H)+]; mp 207°C.
Exemplo 109
5-(3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-in-fenil)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,44) (0,18 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,S^tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível(0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido branco (0,090 g, 48%). MS (ISP) 373,0 [(M+H)+]; mp 168,5 °C.
Exemplo 110
5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ill-fenil)-pirimidin
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,44) (0,18 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-t(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponí-vel (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido branco (0,055 g, 29%). MS (ISP) 374,1 [(M+H)+]; mp 228 °C.
Exemplo 111
4-(1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-ilVfenilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,1) (0,22 g, 0,5,mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina comercialmentedisponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido marrom (0,032 g, 14%). MS (ISP) 450,1 [(M+H)+]; mp270 °C.
Exemplo 112
4-f4-(4-Cloro-fenin-6-metil-pirimidin-2-in-f2.3'lbipiridinila -6'-ilamina
O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E,45) (0,158 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponí-vel (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido não totalmente branco(0,032 g, 17%). MS (ISP) 374,0 [(M+H)+];mp 199 °C.
Exemplo 113
4-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ill-[2,3'1bipiridinila -6'-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,46) (0,175 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido não totalmente branco(0,021 g, 10%). MS (ISP) 408,3[(M+H)+]; mp 232 °C.
Exemplo 114
{3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-4-il}-metanol
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,3) (0,22 g, 0,5mmol) e ácido 4-hidroximetil-fenil-borônico comercialmente disponível (0,09g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólidobranco (0,199 g, 54%). MS (ISP) 475,1 [(M+H)+]; mp 171 °C.
Exemplo 115
543-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-fenil)-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,47) (0,175 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmentedisponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido não totalmente branco(0,021 g, 10%). MS (ISP) 408,3[(M+H)+]; mp 290 °C.
Exemplo 116
5-(3-r4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-fenil)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,47) (0,197 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido não totalmente branco(0,097 g, 48%). MS (ISP) 407,3[(Μ+ΗΠ; mp 224 °C.
Exemplo 117
3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,3) (0,22 g, 0,5mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina comercialmentedisponível (0,13 g, 0,59 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido amarelo claro (0,174 g, 76%). MS (ISP) 460,3 [(M+H)+];mp 186 °C.Exemplo 118
4-(5-f4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-ri .2,41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-4-Sulfamoil-benzamidina [CAS-N5 4476-10-2] (0,12 g, 0,55 mmol) e ácido 4-metil-6-(4-ktrifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,8) (0,104 g, 0,37mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido bran-co (0,025 g, 15%). MS (ISP) 462,4 [(M+H)+]; mp 326 °C.
Exemplo 119
5-(3-r4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-fenil)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,49) (0,23 g, 0,5mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral VI. Obtido como um sólido amarelo claro (0,174 g, 73%). MS (ISP) 475,1
[(M+H)+]; mp 207 °C.
Exemplo 120
5-(1-f4-(3-Metil-4-trífluorometιΊ-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ii]-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,48) (0,23g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridinacomercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedi-mento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,084 g, 36%). MS (ISP)465,3 [(M+H)+]; mp 290 °C.
Exemplo 121
4-[4-(3-MetH-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ii]-1H-imidazol-4-il)-piridin-6'-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,50) (0,15 g,0,36 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridinacomercialmente disponível (0,103 g, 0,47 mmol) de acordo com o procedi-mento geral VI. Obtido como um sólido amarelo claro (0,144 g, 84%). MS(ISP) 476,0 [(M+H)+]; mp 223 °C.
Exemplo 122
5-l1-r4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ill-1 H-imidazol-4-il)-)iridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,51) (0,20 g, 0,5mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral VI. Obtido como um sólido marrom claro (0,034 g, 17%). MS (ISP) 411,0[(M+H)+]; mp 247,5 0C.
Exemplo 123
5-( 1 -r4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-1 H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,51) (0,20 g, 0,5mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina co-mercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como um sólido marrom claro (0,022 g, 11%). MS (ISP)412,4 [(M+H)+]; mp 248 °C.
Exemplo 124
5-(3-f4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-fenil)^pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,49) (0,23 g, 0,5mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina co-mercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,186 g, 78%). MS(ISP) 476,1 [(M+H)+]; mp 244 °C.
Exemplo 125
5-{1-r4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-1H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(3-metil-4-trifIuorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,48) (0,23g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina
comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedi-jTiento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,168 g, 72%). MS (ISP)466,1 [(Μ+ΗΠ; mp 297 0C.Exemplo 126
3-(5-r4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-f1,2.41oxadiazol-3-iD-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-3-Sulfamoil-benzamidina [CAS-N9 9000-88-7] (0,16 g, 0,74 mmol) e ácido 4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,8) (0,14 g, 0,50 mmol)de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco(0,097 g, 42%). MS (ISP) 462,1 [(M+H)+]; mp 240,5 °C.
Exemplo 127
5-(5-í4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il][-1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxamidina (exemplo C,4) (0,15 g, 1,0 mmol) e ácido 4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,8) (0,14 g, 0,5 mmol)de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido amarelo cla-ro (0,075 g, 38%). MS (ISP) 399,3 [(M+H)+]; mp 216,5 °C.
Exemplo 128
4-(5-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-[1,2,41oxadiazol-3-il]-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-4-Sulfamoil-benzamidina [CAS-N9 4476-10-2] (0,14 g, 0,65 mmol) e ácido 4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,9)(0,175 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como umsólido branco (0,147 g, 56%). MS (ISN) 528,3 [(M-H)"]; mp 261 °C.
Exemplo 1293-(5-f4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trif^[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-3-Sulfamoil-benzamidina [CAS-Nq 9000-88-7] (0,14 g, 0,65 mmol) e ácido 4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,9)0,175 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como umsólido branco (0,15 g, 57%). MS (ISN) 528,3 [(M-H)-]; mp 223,5 °C.
Exemplo 130
5-{5-r4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxamidina (exemplo C,4) (0,152 g, 1,0 mmol) e ácido 4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,9)(0,175 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um
sólido não totalmente branco(0,157 g, 67%). MS (ISP) 467,1 [(M+H)+]; mp223 °C.
Exemplo 131
4-í4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-feni)-pirirmidin-2-il][2,3']bipiridinila -6'-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,52) (0,11 g, 0,27 mmol)e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmen-te disponível (0,079 g, 0,36 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.Obtido como um sólido marrom claro (0,021 g, 18%). MS (ISP) 422,1
[(M+H)+];mp188°C.
Exemplo 132
5-{3-[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-fenil)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,53) (0,11 g, 0,3 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,087 g, 0,4 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido marrom claro (0,028 g, 22%). MS (ISP) 421,1 [(M+H)+];mp 153 °C.Exemplo 133
5-(344-r3-(2.2.2-Trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil1-6-trifluorometil-pirimidin-2-il)-fenil)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-[3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,55)(0,273 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,13 g, 0,6 mmol) de acordo com oprocedimento geral VI. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,20 g,73%). MS (ISP) 559,2 [(M+H)+]; mp 220 °C.Exemplo 134
5-(144-f3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-feniH-6-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-[3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidina (exem-plo E,54) (0,268 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,13 g, 0,6 mmol) deacordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,056 g, 20%). MS (ISP) 549,2 [(M+H)+]; mp 285 °C.
Exemplo 135
4-(4-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil1-6-trifluorometil-pirimidin-2-ilH2,3'1bipiridinila -6'-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-[3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidina (exemploE,56) (0,25 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,13 g, 0,6 mmol) de acordo com oprocedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom claro (0,21 g, 77%).MS (ISP) 560,0 [(M+H)+]; mp 223 °C.
Exemplo 136
4-(5-r4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirímidin-2-il1-ri.2,41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamidaO composto título foi preparado de N-hidróxi-4-Sulfamoil-benzamidina [CAS-Ne 4476-10-2] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,10) (0,124 g, 0,5 mmol) deacordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido não totalmentebranco(0,032 g, 15%). MS (ISN) 426,1 [(M-H)"]; mp 297 °C.
Exemplo 137
5-l5-r4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-[1.2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-amino-N-hidróxi-pirimidina-
5-carboxamidina (exemplo C,4) (0,152 g, 1,0 mmol) e ácido 4-(4-cloro-fenil)-
6-metil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D,10) (0,124 g, 0,5 mmol) de acor-do com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco (0,024 g,13%). MS (ISP) 365,3 [(M+H)+]; mp 258 °C.
Exemplo 138
5-(3-l4-r3-(2.2.2-Trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenin-6-trifluorometil-pirimidin-2-il)-fenil)-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-[3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,55)(0,273 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com oprocedimento geral VI. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,19 g,68%). MS (ISP) 560,2 [(M+H)+]; mp 250 °C.
Exemplo 139
5-(1-r4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)^pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(3-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,57) (0,22 g, 0,5mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina co-mercialmente disponível (0,13 g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,106 g, 47%). MS (ISP) 452,0
[(M+H)+]; mp 223 °C.
Exemplo 1405-(3-f4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fe^ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,58) (0,2 g, 0,45mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,12 g, 0,54 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,14 g, 68%). MS (ISP) 461,3[(M+H)+]; mp 162 °C.
Exemplo 141
4-[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-feni-l)-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinila-6'-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,59) (0,202 g, 0,5mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,13 g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimento geralVI. Obtido como um sólido amarelo claro (0,19 g, 81%). MS (ISP) 462,0[(M+H)+]; mp 196 °C.Exemplo 142
5-(2-Metil-1-Γ4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil·fenil)-pirimidin-2-iΠ-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-2-metil-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,60) (0,23 g,0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina co-mercialmente disponível (0,13 g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,11 g, 47%). MS (ISP) 465,3[(M+H)+]; mp 285 °C.
Exemplo 143
5-{2-Metil-1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-1H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-2-metil-imidazol-1 -il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidi^0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidinacomercialmente disponível (0,13 g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimen-to geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,135 g, 58%). MS (ISP) 466,3[(M+H)+]; mp 286,5 foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano esecado para produzir o composto título como um sólido não totalmente bran-co(0,083, 63%). MS (ISP) 436,1 [(M+H)+]; mp 221 °C.
Èxemplo 167
Amida de ácido 3'-r4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-bifenil-3-sulfônico
A uma solução agitada e resfriada de terc-Butilamida de ácido3'-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (exemplo165) (0,3 g, 0,57 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (5 ml_)e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada(5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração,lavado com água e heptano e secado para produzir o composto título comoum sólido branco (0,24 g, 90%). MS (ISP) 570,3 [(M+H)+]; mp 224,5 °C.
Exemplo 168
344-r4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-3-{4-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,46) (0,29 g, 0,83 mmol) eácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,26 g,1,0 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólidomarrom claro (0,23 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{4-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)^irimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida(0,23 g) em diclorometano (4 mL) foi adicionado TFA (4 mL) e a mistura rea-cional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mis-tura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia flash (hepta-no/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) paraproduzir o composto título como um sólido branco (0,081, 21%). MS (ISP)C.
Exemplo 144
5-(1-í4-(3.4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ill-1H-imidazol-4-il)-pirimidiilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,61) (0,16 g, 0,42 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente10 disponível (0,12 g, 0,54 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido amarelo (0,043 g, 26%). MS (ISP) 398,1
[(M+H)+]; mp255,5 °C.
Exemplo 145
5-(1-r4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,61) (0,16 g, 0,42 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,12 g, 0,54 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido amarelo (0,06 g, 36%). MS (ISP) 397,1 [(M+H)+]; mp 213°C.
Exemplo 146
4-r4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-in-[2,3'1bipiridinila -6'-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,63) (0,15 g, 0,43 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,12 g, 0,54 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido amarelo (0,11 g, 63%). MS (ISP) 408,4 [(M+H)+]; mp 205
Exemplo 147
5-{3-[4-(3^-Dicloro-fenil)-6-metir-pirímidin-2-ill-fenil|-pirídin-2-ilami
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo Ε,62) (0,2 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível(0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido não totalmente branco(0,11 g, 54%). MS (ISP) 407,4 [(M+H)+]; mp170,5 °C.
ExempIo 148
2-(3-Piridin-4-il-[1.2,41triazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-trifluorometil-6-(4- trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,2) (0,16 g, 0,5 mmol) e 4-(1H-[1,2,4]-triazol-3-il)-piridina [CAS-Nq 14803-99-7] (0,075 g, 0,51 mmol) de a-cordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,096g, 44%). MS (ISP) 437,3 [(M+H)+]; mp 248 °C.
Exemplo 149
2-(3-Piridin-3-il-[1 .2.41triazol-1-in-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,2) (0,16 g, 0,5 mmol) e 3-(1H-[1,2,4]-triazol-3-il)-piridina [CAS-N2 23195-63-3] (0,075 g, 0,51 mmol) de a-cordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom claro(0,095 g, 44%). MS (ISP) 437,3 [(M+H)+]; mp 190 °C.Exemplo 150
5-{2-Metil-1-f4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-ipiridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-2-metil-imidazol-1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,64) (0,2 g, 0,5mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral VI. Obtido como um sólido amarelo claro (0,11 g, 55%). MS (ISP) 411,0[(M+H)+]; mp 227,5 °C.
Exemplo 151
5-11 -í4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-1 Η-Γ1.2,41triazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-cloro-[1,2,4]triazol-1-il)-
4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,65) (0,17 g, 0,5 mmol)e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmen-te disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.Obtido como um sólido marrom claro (0,032 g, 16%). MS (ISP) 398,1
[(M+H)+]; mp 244 °C.
Exemplo 152
5-(1-f4-lsopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ill-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-isopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,66) (0,21 g, 0,5 mmol)e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmen-te disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.Obtido como um sólido amarelo claro (0,125 g, 59%). MS (ISP) 425,3[(M+H)+]; mp 274,5 °C.
Exemplo 153
5-{1-[4-lsopropil-6-(44rifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-1H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-1-il)-4-isopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,66) (0,21 g, 0,5 mmol)e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercial-mente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geralVI. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,052 g, 24%). MS (ISP)426,1 [(M+H)+]; mp 277 °C.
Exemplo 154
5-(5-Metil-1-r4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ill-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-iodo-5-metil-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,67) (0,25 g,0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-íl)piridina co-mercialmente disponível (0,13 g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,12 g, 50%). MS (ISP) 465,1[(M+H)+]; mp 252 °C.Exemplo 155
terc-butilamida de ácido 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-bifenil-3-sulfônico
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,3) (0,45 g, 1,0mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponí-vel (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido branco (0,48 g, 83%). MS (ISP) 580,3 [(M+H)+]; mp 200 °C.
Exemplo 156
N-terc-Butil-344-r4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1^2-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,6) (0,404 g, 1,0mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponí-vel (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido não totalmente branco(0,51 g, 88%). MS (ISP) 581,3 [(M+H)+]; mp211 °C.
Exemplo 157
Amida de ácido 3'-r4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-bifenil-3-sulfônico
A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (e-xemplo 155) (0,38 g, 0,65 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionadoTFA (5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambientedurante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaH-C03 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coleta-do por filtração, lavado com água e heptano e secado para produzir o com-posto título como um sólido branco (0,31 g, 90%). MS (ISN) 522,3 [(M-H)"];mp 267 °C.Exemplo 158
34444-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-piridbenzenossulfonamida
A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{4-[4-trifluorometit-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida (exemplo 156) (0,4 g, 0,69 mmol) em diclorometano (5mL) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar emtemperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secu-ra e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adi- cionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, oprecipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e secadopara produzir o composto titulo como um sólido não totalmente branco(0,31g, 90%). MS (ISN) 523,7 [(M-H)-]; mp 237 °C.
Exemplo 159
4-(1-f4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometibenzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-4-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemploE,68) (0,48 g, 1,0 mmol) e ácido 4-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comer-cialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geralVI. Obtido como um sólido marrom claro (0,043 g) que foi subseqüentementedesprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-4-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida (0,043 g) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionadoTFA (1,5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambi-ente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução deNaHC03 saturada (2 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foicoletado por filtração, lavado com água e heptano e secado para produzir ocomposto título como um sólido não totalmente branco(0,029 g, 6%). MS(ISP) 514,3 [(M+H)+]; mp 292 °C.
Exemplo 160
3-(1-r4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-1H-ibenzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-3-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1 -il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemploE,68) (0,73 g, 1,5 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comer-cialmente disponível (0,46 g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento geralVI. Obtido como um sólido marrom claro (0,128 g), que foi subseqüentemen-te desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida (0,128 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA(3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por croma-tografia flash (heptano/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ Me-OH/ hexano) para produzir o composto título como um sólido branco (0,079g, 10%). MS (ISP) 514,3 [(M+H)+]; mp 198 °C.
Exemplo 161
Amida de ácido 5-{3-r4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-fenil)-tiofeno-2-sulfônico
1) N-terc-Butil-Amida de ácido 5-{3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemploE,3) (0,45 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,41 g, 1,2 mmol) deacordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom claro(0,44 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-Amida deácido 5-{3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,44 g) em diclorometano (7 mL) foi adicionado TFA (7 mL) e amistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografiaflash (heptano/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexa-no) para produzir o composto título como um sólido não totalmente bran-co(0,2 g, 38%). MS (ISN) 528,0 [(M-H)"]; mp 204 °C.
Exemplo 162
terc-butilamida de ácido 5-{4-r4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ill-piridin-2-ilHiofeno-2-sulfônico
O composto título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,6) (0,404 g, 1,0mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,41 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimen-to geral VI. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,24 g, 41%). MS(ISN) 585,2 [(M-H)-]; mp 237 °C.
Exemplo 163
Amida de ácido 5-(1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de terc-butila de ácido 5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico foi pre-parado de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,68) (0,73 g, 1,5 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,62g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólidomarrom claro (0,43 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de terc-butila deácido 5-{1 -[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,43 g) em diclorometano (6 ml_) foi adicionado TFA(6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por croma-tografia flash (heptano/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ Me-OH/ hexano) para produzir o composto título como um sólido branco (0,062g, 8%). MS (ISN) 518,3 [(M-H)-]; mp 281 °C.Exemplo 164
Amida de ácido 5-(4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-piridin-2-il)-tiofeno-2-sulfônico
A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 5-{4-[4-trifluorometH-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2sulfônico (exemplo 162) (0,2 g, 0,34 mmol) em diclorometano (3 ml_) foi adi-cionado TFA (3 ml_) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperaturaambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purifica-da por cromatografia flash (heptano/ acetato de etila) para produzir o com-posto título como um sólido não totalmente branco(0,12 g, 67%). MS (ISN)529,3 [(M-H)-]; mp 262 °C.
Exemplo 165
terc-Butilamida de ácido 3'-f4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-bifenil-3-sulfônico
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,47) (0,39 g, 1,0 mmol) e á-cido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g,1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólidobranco (0,4 g, 76%). MS (ISP) 526,3 [(M+H)+]; mp 163 °C.
Exemplo 166
Amida de ácido 3'-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-in-bifenil-3-sulfônico
1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,44) (0,11 g, 0,3 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,09 g, 0,35 mmol)de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom cla-ro (0,16 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3'-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (0,16 g) em diclo-rometano (3 ml_) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixadaagitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporadaaté a secura e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éter dietílico e heptanoforam adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano esecado para produzir o composto título como um sólido não totalmente bran-co(0,083, 63%). MS (ISP) 436,1 [(M+H)+]; mp 221 °C.
Èxemplo 167
Amida de ácido 3'-r4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-bifenil-3-sulfônico
A uma solução agitada e resfriada de terc-Butilamida de ácido3'-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (exemplo165) (0,3 g, 0,57 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (5 ml_)e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada(5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração,lavado com água e heptano e secado para produzir o composto título comoum sólido branco (0,24 g, 90%). MS (ISP) 570,3 [(M+H)+]; mp 224,5 °C.
Exemplo 168
344-r4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-3-{4-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,46) (0,29 g, 0,83 mmol) eácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,26 g,1,0 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólidomarrom claro (0,23 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{4-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)^irimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida(0,23 g) em diclorometano (4 mL) foi adicionado TFA (4 mL) e a mistura rea-cional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mis-tura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia flash (hepta-no/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) paraproduzir o composto título como um sólido branco (0,081, 21%). MS (ISP)471,5 [(Μ+ΗΠ; mp 218,5 0C.Exemplo 169
terc-butilamida de ácido 5-(3-r4-(4-cloro-fenil)-6-trif[uorometil-pirimidin-2-il1-fenilHiofeno-2-sulfônico
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-Jenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,4) (0,414 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (e-xemplo F,1) (0,41 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Ob-tido como um sólido branco (0,22 g, 40%). MS (ISN) 550,2 [(M-H)"]; mp197,5 °C.
Exemplo 170
Amida de ácido 5-(4-r4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ill-piridin-2-ilHiofeno-2-sulfônico
1) amida de terc-butila de ácido 5-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,5)(0,37 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,41 g, 1,2 mmol) de acordo com oprocedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom claro (0,25 g), que foisubseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de terc-butila deácido 5-{4-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,25 g) em diclorometano (6 ml_) foi adicionado TFA (6 mL) e amistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografiaflash (heptano/ acetato de etila) e cristalização (THF/ hexano) para produziro composto título como um sólido branco (0,13 g, 26%). MS (ISN) 495,2 [(Μ-Η)]; mp 290 °C.
Exemplo 171
Amida de ácido 5-(1-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imídazol-"4-il)-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de terc-butila de ácido 5-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparadode 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1 -il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemploE,70) (0,68 g, 1,5 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,62 g, 1,8 mmol) deâcordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom claro(0,52 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de terc-butila deácido 5-{1 -[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,52 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente duran-te 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 sa-turada (4 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado porfiltração e novamente purificado por cromatografia flash (heptano/ acetato deetila) e cristalização (THF/ hexano) para produzir o composto título como umsólido amarelo claro (0,045 g, 6%). MS (ISN) 484,2 [(M-H)"]; mp 284 °C.
Exemplo 172
Amida de ácido 5-{3-f4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ill-fenil)-tiofeno-2-sulfônico
1) N-terc-Butil-Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,47) (0,39 g, 1,0mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,41 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimen-to geral VI. Obtido como um sólido amarelo claro (0,16 g), que foi subse-qüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-Amida deácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,16 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e amistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada(4 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração,novamente purificado por cromatografia flash (heptano/ acetato de etila) ecristalização (diclorometano/ heptano) para produzir o composto título comoum sólido não totalmente branco(0,098 g, 21%). MS (ISP) 476,0 [(M+H)+];mp 225 °C.
Exemplo 173
Amida de ácido 5-(3-r4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il1-fenil)-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(4-cloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,44) (0,36 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (e-xemplo F,1) (0,41 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Ob-tido como um sólido amarelo claro (0,14 g), que foi subseqüentemente des-protegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(4-cloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico(0,14 g) em diclorometano (3 ml_) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura rea-cional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mis-tura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada (4 mL), éterdietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração e novamentepurificado por cromatografia flash (heptano/ acetato de etila) e cristalização(diclorometano/ heptano) para produzir o composto título como um sólidonão totalmente branco(0,087 g, 20%). MS (ISP) 442,4 [(M+H)+]; mp 227 °C.
Exemplo 174
Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-fenil)-tiofeno-2-sulfônico
A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil^irimidin-2H'l]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (e-xemplo 169) (0,175 g, 0,32 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionadoTFA (5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambientedurante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaH-C03 saturada (4 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coleta-do por filtração, lavado com água e heptano e secado para produzir o com-posto título como um sólido branco (0,12 g, 75%). MS (ISN) 494,1 [(M-H)"];mp 226 °C.
Exemplo 175
4-l1-r4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-1H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-4-{1 -[6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,70) (0,68 g, 1,5mmol) e ácido 4-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponí-vel (0,46 g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido amarelo claro (0,26 g) que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-4-{1-[6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida (0,26 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA1(6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambientedurante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaH-C03 saturada (3 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coleta-do por filtração, lavado com água e heptano e secado para produzir o com-posto título como um sólido não totalmente branco(0,073 g, 10%). MS (ISN)478,0 [(M-H)-]; mp 324 °C.
Exemplo 176
3-( 1 -r4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-in-1 H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-3-{1 -[6-(4-cloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E,69) (0,40 g, 1,0 mmol) e áci-do 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,39 g,1,5 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólidoamarelo claro (0,103 g) que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6-(4-cloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida(0,103 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a misturareacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. Amistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada (3 mL),éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavadocom água e heptano e secado para produzir o composto título como um sóli-do branco (0,046 g, 11%). MS (ISP) 426,0 [(M+H)+]; mp 275 °C.
Exemplo 177
3-(1-[4-(4-Cloro-fenin-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-1H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-3-{1 -[6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,70) (0,68 g, 1,5mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponí-vel (0,46 g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido amarelo claro (0,34 g) que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida (0,34 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA(6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03saturada (3 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletadopor filtração, lavado com água e heptano e secado para produzir o compostotítulo como um sólido não totalmente branco(0,24 g, 34%). MS (ISN) 478,0[(M-H)-]; mp 225 °C.
Exemplo 178
Amida de ácido 3'-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-bifenil-3-sulfônico
1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,4) (0,41 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como espuma branca(0,47 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3'-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (0,47 g)em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foideixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi e-vaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éter dietílicoe heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água eheptano e secado para produzir o composto título como um sólido branco(0,31 g, 63%). MS (ISN) 488,1 [(M-H)"]; mp 165 °C.
Exemplo 179
3-(4-í4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-Piridin-2-il)-benzenossulfonamida
1) terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,5) (0,37 g, 1,0mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponí-vel (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido marrom claro (0,41 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3-{4-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-píridin-2-il}-benzenossulfônico (0,41 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente duran-te 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 sa-turada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado porfiltração, lavado com água e heptano e secado para produzir o compostotítulo como um sólido não totalmente branco(0,31 g, 63%). MS (ISN) 489,1[(M-H)-]; mp 182 °C.
Exemplo 180
4-{1-f4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-in-1H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-4-{1-[6-(4-cloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E,69) (0,40 g, 1,0 mmol) e áci-do 4-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,39 g,1,5 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólidomarrom claro (0,64 g) que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-4-{1-[6-(4-cloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida (0,64g) em diclorometano (7 mL) foi adicionado TFA (7 mL) e a mistura reacionalfoi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foievaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éter dietílicoe heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água eheptano e secado para produzir o composto título como um sólido não total-mente branco(0,051 g, 12%). MS (ISP) 426,1 [(M+H)+]; mp 312 °C.
Exemplo 181
Amida de ácido 2-{1-f4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-1H-imidazol-4-il)-tiazol-5-sulfônico
1) Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (Exemplo G,1) (0,265 g, 0,41mmol), terc-butilamida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (Exemplo H,1)(0,115 g, 0,45 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,028 g, 0,024 mmol)em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas. Amistura foi vertida em solução de potássiofluoreto saturada (5 mL), água (20mL) foi adicionada e a camada de água foi extraída com acetato de etila (2 χ30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura(30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto cru foi purificado porcromatografia flash (heptano/ acetato de etila) e cristalização (THF/ hexano)para produzir N-terc-Butil-2-{1 -[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfonamida (0,081) como um sólidomarrom claro. Mp 281 °C.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-2-{1-[4-trifluorometii-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfonamida (0,075 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) ea mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografiaflash em sílica gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (THF/ hexano)para produzir o composto título como um sólido marrom claro (0,037 g,18%). MS (ISN) 519,0 [(M-H)"]; mp 264 °C.
Exemplo 182
Amida de ácido 2-{1-r4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-tiazol-5-sulfônico
1) Uma mistura agitada de 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-tributilestananil-imidazol-1 -il)-6-trifluorometil-pirimidina (Exemplo G,2) (0,28 g, 0,46 mmol),terc-butilamida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (Exemplo H,1) (0,128 g,0,5 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,032 g, 0,028 mmol) em tolueno(5 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas. A mistura foivertida em solução de potássiofluoreto saturada (5 mL), água (20 mL) foiadicionada e a camada de água foi extraída com acetato de etila (2 χ 30mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto cru foi purificado por croma-tografia flash (heptano/ acetato de etila) e cristalização (THF/ hexano) paraproduzir N-terc-Butil-2-{1 -[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfonamida (0,094) como um sólido marrom claro. Mp261 °C.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-2-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfonamida(0,088 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a misturareacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. Amistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia flash emsílica gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (THF/ hexano) para pro-duzir o composto título como um sólido marrom claro (0,03 g, 14%). MS(ISN) 485,2 [(M-H)-]; mp 263 °C.
Exemplo 183
4-l1-r4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-4-{1 -[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,71) (0,43 g, 1,0mmol) e ácido 4-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponí-vel (0,39 g, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido marrom claro (0,2 g) que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-4-{1-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida (0,2 g) em diclorometano (4 ml_) foi adicionado TFA (4ml_) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente duran-te 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 sa-turada (2 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado porfiltração, lavado com água e heptano e secado para produzir o compostotítulo como um sólido não totalmente branco(0,075 g, 16%). MS (ISP) 460,1[(M+H)+]; mp 323 °C.
Exemplo 184
3-f 1 -f4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-iH-1 H-imidazol-4-iD-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-3-{1 -[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,71) (0,43 g, 1,0mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponí-vel (0,39 g, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido amarelo claro (0,19 g) que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida (0,19 g) em diclorometano (4 mL) foi adicionado TFA(4 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03saturada (3 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletadopor filtração, lavado com água e heptano e secado para produzir o compostotítulo como um sólido não totalmente branco(0,13 g, 28%). MS (ISP) 460,2[(M+H)+]; mp 186 °C.
Exemplo 185
3-{1-f4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-3-{1 -[6-(3-cloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 4-(3-cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,72) (0,68 g, 1,5mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponí-vel (0,46 g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido amarelo claro (0,2 g) que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6-(3-c!oro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenóssulfonamida (0,2 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (5mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente duran- te 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 sa-turada (3 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado porfiltração, lavado com água e heptano e secado para produzir o compostotítulo como um sólido branco (0,1 g, 14%). MS (ISP) 580,2 [(M+H)+]; mp204,5 °C.
Exemplo 186
5-(1-r4-(3-Cloro-fenin-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 4-(3-cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1 -il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,72) (0,45 g, 1,0 mmol) e2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,26 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido amarelo (0,27 g, 65%). MS (ISP) 417,2 [(M+H)+]; mp 248 °C.
Exemplo 187
5-(1-[4-(3-Cloro4enil)-6-trifluorometil-pirim^2-ilamina
O composto título foi preparado de 4-(3-cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1 -il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,72) (0,45 g, 1,0 mmol) e2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercial-mente disponível (0,26 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.Obtido como um sólido amarelo (0,27 g, 65%). MS (ISP) 418,1 [(M+H)+]; mp281 °C.
Exemplo 188
Amida de ácido 5-(1-f4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de terc-butila de ácido 5-{1-[4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparadode 4-(3-cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1 -il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemploE,72) (0,68 g, 1,5 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,62 g, 1,8 mmol) deacordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo claro(0,4 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de terc-butila deácido 5-{1 -[4-(3-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,4 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente duran-te 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromato-grafia flãs/7 (heptano/"acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ MeOH/hexano) para produzir o composto título como um sólido branco (0,036 g,5%). MS (ISP) 486,2 [(M+H)+]; mp 280 °C.
Exemplo 189
3-(4-í4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfunaminda
1) terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E,45) (0,32 g, 1,0 mmol) eácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g,1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólidomarrom claro (0,47 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido
3-{4-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico(0,47 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura rea-cional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mis-tura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éterdietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado comágua e heptano e secado para produzir o composto título como um sólidobranco (0,2, 46%). MS (ISP) 437,1 [(M+H)+]; mp 224 °C.
Exemplo 190
Amida de ácido 5-{1-f4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-tiofeno-2-sulfônico
1) N-terc-Butil-5-{1 -[6-(4-cloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfonamida foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E,69) (0,40 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida(exemplo F,1) (0,41 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.Obtido como um sólido marrom claro (0,15 g) que foi subseqüentementedesprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-5-{1-[6-(4-cloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfonamida (0,15g) em diclorometano (4 mL) foi adicionado TFA (4 mL) e a mistura reacionalfoi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foievaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éter dietílicoe heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água eheptano e secado. Novamente purificação por cromatografia flash em sílicagel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (éter dietílico) produziu o com-posto título como um sólido marrom claro (0,01 g, 2%). MS (ISP) 432,3[(M+H)+J; mp 281 0C.
Exemplo 191
Amida de ácido 5-(1-r4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-in-tiofeno-2-sulfônico
1) N-terc-Butil-5-{1 -[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfonamida foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,71) (0,43 g, 1,0mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,45 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimen-to geral VI. Obtido como um sólido amarelo claro (0,08 g) que foi subseqüen-temente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-5-{1-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfonamida (0,08 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e amistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada(3 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração,lavado com água e heptano e secado. Novamente purificação por cromato-grafia flash em sílica gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (éter dietí-lico) produziu o composto título como um sólido branco (0,014 g, 3%). MS(ISP) 466,1 [(M+H)+]; mp 277 °C.
Exemplo 192
Amida de ácido 5-(4-r4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ill-piridin-2-il)-tiófenó-2-súlfônicõ
1) terc-butilamida de ácido 5-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E,45) (0,22 g, 0,7 mmol) eN-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,31 g, 0,9 mmol) de acordo com o procedimen-to geral VI. Obtido como um sólido amarelo claro (0,12 g) que foi subseqüen-temente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido5.{4.[4.(4-C|oro.fenj|).6.metj|^jrjmj(jjn-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico(0,12 g) em diclorometano (4 mL) foi adicionado TFA (4 mL) e a mistura rea-cional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mis-tura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éterdietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado comágua e heptano e secado. Novamente purificação por cromatografia flash emsílica gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (éter dietílico) produziu ocomposto título como um sólido branco (0,036 g, 12%). MS (ISP) 443,2[(M+H)+]; mp 232,5 °C.
Exemplo 193
Amida de ácido 3'-r4-(3.4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il1-bifenil-3-sulfônico
1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,62) (0,39 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido mar-rom claro (0,54 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3'-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (0,54 g) emdiclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi dei-xada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evapo-rada até a secura e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éter dietílico eheptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água eheptano e secado. Novamente purificação por cromatografia flash em sílicagel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (éter dietílico) produziu o com-posto título como um sólido branco (0,16, 34%). MS (ISP) 470,1 [(M+H)+];mp 206,5 °C.
Exemplo 194
3-l4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-in-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
1) terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E,63) (0,35 g, 1,0mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponí-vel (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido marrom claro (0,54 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3-{4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico(0,54 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura rea-cional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mis-tura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éterdietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado comágua e heptano e secado. Novamente purificação por cromatografia flash emsílica gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (éter dietílico) produziu ocomposto título como um sólido branco (0,175, 37%). MS (ISP) 471,2
[(M+H)+]; mp 202,5 °C.
Exemplo 195
Amida de ácido 5-(3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ill-fenilHiofeno-2-sulfônico
1) amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,62) (0,39 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida(exemplo F,1) (0,45 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.Obtido como um sólido amarelo claro (0,39 g), que foi subseqüentementedesprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônicof(0,39 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura rea-cional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mis-tura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada (4 mL), éterdietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração e novamentepurificado por cromatografia flash (heptano/ acetato de etila) e cristalização(diclorometano/ heptano) para produzir o composto título como um sólidomarrom claro (0,054 g, 11%). MS (ISP) 476,0 [(M+H)+]; mp 238 °C.
Exemplo 196
Amida de ácido 5-(4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il1-piridin-2-il|-tiofeno-2-sulfônico
1) terc-butilamida de ácido 5-{4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,63) (0,35 g, 1,0mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,45 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimen-to geral VI. Obtido como um sólido amarelo claro (0,22 g) que foi subseqüen-temente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido5-{4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico(0,22 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura rea-cional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mis-tura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éterdietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado comágua e heptano e secado. Novamente purificação por cromatografia flash emsílica gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (diclorometano) produziu ocomposto título como um sólido branco (0,024 g, 5 %). MS (ISP) 477,1[(M+H)+]; mp 267 °C.
Exemplo 197
Amida de ácido 5-|444-metιΊ-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il^-piridin-2-il)-tiofeno-2-sulfônico
1) terc-butilamida de ácido 5-{4-[6-Metil-4-(4-trifluoro-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-metil-4-(4-trifluoro-fenil)-pirimidina (exemplo E,46) (0,35 g, 1,0mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,45 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimen-to geral VI. Obtido como um sólido amarelo claro (0,21 g) que foi subseqüen-temente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido5-{4-[6-metil-4-(4-trifluoro-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-i|}-tiofeno-2-sulfônico(0,21 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura rea-cional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mis-tura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éterdietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado comágua e heptano e secado. Novamente purificação por cromatografia flash emsílica gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (diclorometano) produziu ocomposto título como um sólido branco (0,073 g, 15%). MS (ISP) 477,1[(M+H)+]; mp 263,5 °C.
Exemplo 198
3-l1-r4-(3.4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-in-1H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-3-{1 -[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E,74) (0,37 g, 0,86 mmol) eácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,33 g,1,29 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólidoamarelo claro (0,23 g) que foi subseqüentemente desprotegido.2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil^irimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfó(0,23 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura rea-cional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mis-tura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada (3 mL), éterdietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado comágua e heptano e secado para produzir o composto título como um sólidobranco (0,18 g, 46%). MS (ISP) 460,1 [(M+H)+]; mp 210 °C.
Exemplo 199
4-í1-í4-(3.4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ill-1 H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-4-{1 -[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E,74) (0,37 g, 0,86 mmol) eácido 4-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,33 g,1,29 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólidoamarelo claro (0,2 g) que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-4-{1-[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida(0,2 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura rea-cional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mis-tura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada (3 mL), éterdietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado comágua e heptano e secado para produzir o composto título como um sólidobranco (0,13 g, 33%). MS (ISP) 460,1 [(M+H)+]; mp 282,5 °C.Exemplo 200
Amida de ácido 2-(1-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ill-1H-imidazol-4-il)-tiazol-5-sulfônico
1) Uma mistura agitada de 4-(4-cloro-fenil)-6-metil-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)- pirimidina (Exemplo G,3) (0,45 g, 0,80 mmol),terc-butilamida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (Exemplo H,1) (0,225 g,0,88 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,056 g, 0,048 mmol) em tolueno(10 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas. A misturafoi vertida em solução de potássiofluoreto saturada (10 mL), água (40 mL) foiadicionada e a camada de água foi extraída com acetato de etila (2 χ 60rnL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto cru foi purificado por croma-tografia flash (heptano/ acetato de etila) e cristalização (THF/ hexano) paraproduzir N-terc-Butil-2-{1 -[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol- 4-il}-tiazol-5-sulfonamida (0,1 g) como um sólido marrom claro.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-2-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfonamida (0,1 g)em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) e a mistura reacional foideixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi e-vaporada até a secura e purificada por cromatografia flash em sílica gel (a-cetato de etila/ hexano) e cristalização (diclorometano) para produzir o com-posto título como um sólido marrom claro (0,016 g, 5%). MS (ISP) 433,2[(M+H)+]; mp 255,5 °C.
Exemplo 201
Amida de ácido 2-(1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-in-1H-imidazol-4-il)-tiazol-5-sulfônico
1) Uma mistura agitada de 4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)- pirimidina (Exemplo G,4) (0,55 g, 0,93 mmol),terc-butilamida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (Exemplo H,1) (0,26 g, 1,0 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,064 g, 0,055 mmol) em tolueno (10mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas. A mistura foivertida em solução de potássiofluoreto saturada (10 mL), água (40 mL) foiadicionada e a camada de água foi extraída com acetato de etila (2 χ 60mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto cru foi purificado por croma-tografia flash (heptano/ acetato de etila) e cristalização (THF/ hexano) paraproduzir N-terc-Butil-2-{1 -[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfonamida (0,23 g) como um sólido marrom claro.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-2-{1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil^irimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfonamid^ (0,23g) em diclorometano (4 mL) foi adicionado TFA (4 mL) e a mistura reacionalfoi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foievaporada até a secura e purificada por cromatografia flash em sílica gel(acetato de etila/ hexano) e cristalização (diclorometano) para produzir ocomposto título como um sólido marrom claro (0,028 g, 6%). MS (ISP) 467,1
[(M+H)+]; mp 230 °C.
Exemplo 202
Amida de ácido 3'-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-bifenil-3-sulfônico
1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,37) (0,40 g,0,89 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente dis-ponível (0,275 g, 1,07 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo espuma branca (0,45 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3'-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (0,45 g)em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foideixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi e-vaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éter dietílicoe heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração e novamente purifi-cado por cromatografia flash (heptano/ acetato de etila) e cristalização (THF/hexano) para produzir o composto título como um sólido branco (0,34 g,72%). MS (ISN) 522,2 [(M-H)-]; mp 241 °C.
Exemplo 203
3-(4-[4-(3.4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ill-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
1) terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-M]-piridin-2-il}-benzenossulfônico foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometiI-pirimidina (exemploE,38) (0,4 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comerci-almente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geralVI. Obtido como espuma marrom claro (0,41 g), que foi subseqüentementedesprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3-{4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico (0,41 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente duran-te 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 sa-turada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado porfiltração e novamente purificado por cromatografia flash (heptano/ acetato deetila) e cristalização (THF/ hexano) para produzir o composto título como umsólido não totalmente branco(0,28 g, 54%). MS (ISP) 523,1 [(M-H)"]; mp247°C.
Exemplo 204
Amida de ácido 5-(3-f4-(3.4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-fenil}-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,37)(0,40 g, 0,89 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,40 g, 1,16 mmol) de acordo com oprocedimento geral VI. Obtido como espuma branca (0,45 g), que foi subse-qüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,39 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e amistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada(4 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtraçãoe novamente purificado por cromatografia flash (heptano/ acetato de etila) e
cristalização (THF/ hexano) para produzir o composto título como um sólidonão totalmente branco(0,24 g, 51 %). MS (ISN) 527,9 [(M-H)"]; mp 203 °C.
Exemplo 205
Amida de ácido 5-(4-r4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-piridin-2-il)-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de terc-butila de ácido 5-{4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)- 4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemploE,38) (0,405 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,45 g, 1,3 mmol) deacordo com o procedimento geral VI. Obtido como espuma marrom claro(0,41 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de terc-butila deácido 5-{4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,41 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente duran-te 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 sa-turada (4 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado porfiltração e novamente purificado por cromatografia flash (heptano/ acetato deetila) e cristalização (THF/ hexano) para produzir o composto título como umsólido não totalmente branco(0,2 g, 38%). MS (ISN) 528,9 [(M-H)"]; mp 266°C.
Exemplo 206
Amida de ácido 3'-r4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-bifenil-3-sulfônico
1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(3-metil 4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenií-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,49)(0,46 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercial-mente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.Obtido como espuma branca (0,52 g), que foi subseqüentemente desprote-gido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3-[4-(3-metil-4-trifluorometil-feniO-e-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-S-sulfônico (0,52 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e amistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada(5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtraçãoe novamente purificado por cromatografia flash (heptano/ acetato de etila) ecristalização (diclorometano/ MeOH) para produzir o composto título comoum sólido branco (0,29 g, 54%). MS (ISP) 536,2 [(M-H) ]; mp 205 °C.
Exemplo 207
Amida de ácido 5-(3-í4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-fenil)-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de2-(3-bromo-fenil)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina(exemplo E,49) (0,46 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,45 g, 1,3 mmol) deacordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom claro(0,46 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)- 4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,46 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente duran-te 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 sa-turada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado porfiltração e novamente purificado por cromatografia flash (heptano/ acetato deetila) e cristalização (diclorometano/ MeOH) para produzir o composto títulocomo um sólido não totalmente branco(0,21 g, 38%). MS (ISN) 542,1 [(M-H)"]; mp 216 °C.
Exemplo 208
Amida de ácido 5-l1-[4-(3.4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-1H-jmidazol-4-il)-tiofeno-2-sulfônico
1) Uma mistura agitada de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-tributilestananil-imidazol-1 -il)-6-trifluorometil-pirimidina (Exemplo G,6) (0,46g, 0,71 mmol), 5-bromotiofeno-2-N-terc-Butilsulfonamida comercialmentedisponível (0,23 g, 0,78 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,049 g, 0,042mmol) em tolueno (8 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15horas, hexano (10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante1 hora. O precipitado foi coletado por filtração e secado para produzir amidade terc-butila de ácido 5-{1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,34 g) como um sólido branco.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de terc-butila deácido 5-{1 -[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,34 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente duran-te 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromato-grafia de coluna em sílica gel (diclorometano/ MeOH/ NH4OH 80:10:1) e cris-talização (MeOH/ éter dietílico) para produzir o composto título como um só-lido amarelo claro (0,23 g, 62%). MS (ISN) 520,3 [(M-H)-]; mp 282 0C (dec.).
Exemplo 209
Amida de ácido 5-f1-f4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-1H-imidazol-4-il)-tiofeno-2-sulfônico
1) Uma mistura agitada de 4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (Exemplo G,7) (0,33g, 0,5 mmol), 5-bromotiofeno-2-N-terc-Butilsulfonamida comercialmente dis-ponível (0,16 g, 0,55 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,035 g, 0,03mmol) em tolueno (6 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15horas, heptano (10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante1 hora. O precipitado foi coletado por filtração e secado para produzir amidade terc-butila de ácido 5-{1-[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,24 g) como um sólidoamarelo claro.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de terc-butila deácido 5-{1 -[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,24 g) em diclorometano (5 mL) foi adicio-nado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperaturaambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purifica-da por cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/ MeOH/ NH4OH80:10:1) e cristalização (MeOH/ éter dietílico) para produzir o composto títulocomo um sólido amarelo claro (0,14 g, 52%). MS (ISN) 532,3 [(M-H)"]; mp260 °C.
Exemplo 210
4-(4-Cloro-fenil)-2-r4-(3-metanossulfonil-fenin-imidazol-1-ill-6-metil-pirimidina
Uma mistura agitada de 4-(4-cloro-fenil)-6-metil-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)- pirimidina (Exemplo G,3) (0,47 g, 0,84 mmol),3-bromo-fenilmetil sulfona comercialmente disponível (0,22 g, 0,92 mmol),tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,058 g, 0,05 mmol) em tolueno (8 mL) foiaquecida sob condições de refluxo durante 15 horas. Hexano (10 mL) foiadicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 hora.
O precipitado foi coletado por filtração, lavado com heptano e secado paraproduzir o composto título (0,33 g, 92%) como um sólido não totalmentebranco. MS (ISN) 423,3 [(M-H)"]; mp 233 °C.
Exemplo 211
4-(1-f4-(3.4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-ill-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-4-{1 -[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,74) (0,485g, 1,0 mmol) e ácido 4-(têrc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmentedisponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido amarelo claro (0,08 g) que foi subseqüentemente desprote-gido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-4-{1-[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida (0,08 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA(2 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03saturada (2,5 mL) e MeOH (2,5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foi coletado porfiltração e lavado com água. O produto cru foi novamente purificado por cris-talização (diclorometano/ heptano/ MeOH) para produzir o composto títulocomo um sólido branco (0,058 g, 11%). MS (ISN) 512,3 [(M-H)"]; mp 334 °C.
Exemplo 212
4-{1-f4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-4-{1-[6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)- 4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi prepa-rado de 2-(4-iodo-imidazol-1 -il)-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,73) (0,50 g, 1,0 mmol) e ácido 4-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) deacordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo claro(0,057 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-4-{1-[6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida (0,057 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA(2 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03saturada (2,5 mL) e MeOH (2,5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foi coletado porfiltração e lavado com água. O produto cru foi novamente purificado por cris-talizacao(diclorometano/heptano/MeOH) para produzir o composto titulocomo um sólido branco (0,038 g, 7%). MS (ISN) 526,5 [(M-H)"]; mp 287 °C.Exemplo 213
341-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1imidazol-4-il}-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-3-{1-[6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)- A-trifluorometil^irimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi prepa-rado de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,73) (0,50 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) deacordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido não totalmentebranco (0,118 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6-(3-metil-trifluorometil-feniO-^trifluorometil-pirimidin^-ilJ-l H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida (0,128 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA(3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03saturada (2,5 mL) e MeOH (2,5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foi coletado porfiltração e lavado com água. O produto cru foi novamente purificado por cris-talização (diclorometano/ heptano/ MeOH) para produzir o composto títulocomo um sólido não totalmente branco(0,077 g, 15%). MS (ISN) 526,4 [(Μ-Η)']; mp 180 °C.
Exemplo 214
4-(3,4-Dicloro-feniD-2-f4-(3-metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-in-6-metil-pirimidina
Uma mistura agitada de 4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-2-(4-tributilestananil-imidazol-1 -il)-pirimidina (Exemplo G,4) (0,45 g, 0,76 mmol),3-bromo-fenilmetil sulfona comercialmente disponível (0,20 g, 0,83 mmol),tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,053 g, 0,046 mmol) em tolueno (8 mL) foiaquecida sob condições de refluxo durante 15 horas. Heptano (10 mL) foiadicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 hora.
O precipitado foi coletado por filtração, lavado com heptano e secado paraproduzir o composto título (0,27 g, 78%) como um sólido não totalmentebranco. MS (ISP) 459,2 [(M+H)+]; mp 213 °C.
Exemplo 215
3-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenin-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-S-íl-te-ÍS^-dicloro-feniO^-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1 -il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,74) (0,485g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmentedisponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido amarelo claro (0,084 g) que foi subseqüentemente despro-tegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida (0,084 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA(2 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03saturada (2,5 mL) e MeOH (2,5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foi coletado porfiltração e lavado com água. O produto cru foi novamente purificado por cris-talização (diclorometano/ heptano/ MeOH) para produzir o composto títulocomo um sólido não totalmente branco(0,054 g, 10%). MS (ISP) 514,2[(M+H)+]; mp 239 °C.
Exemplo 216
amida de ácido 5-(1-[4-(3.4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico
1) Uma mistura agitada de 4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)- pirimidina (Exemplo G,4) (0,45 g, 0,76 mmol),5-bromotiofeno-2-N-terc-Butilsulfonamida comercialmente disponível (0,25 g,0,84 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,053 g, 0,046 mmol) em tolueno(8 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas, hexano (10mL) foi adicionado ê á mistura foi agitada em RT durante 1 hora.Ό precipi-tado foi coletado por filtração e secado para produzir amida de terc-butila deácido 5-{1 -[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,41 g) como um sólido marrom claro.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de terc-butila de
ácido 5-{1 -[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,41 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (5 ml_) e amistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada(10 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 30 minutos, o precipitado foi coletado por filtração e lavado com água.
O produto cru foi novamente purificado por cristalização (MeOH/ éter dietíli-co) para produzir o composto título como um sólido marrom claro (0,28 g,79%). MS (ISP) 466,1 [(M+H)+]; mp 253,5 °C.
Exemplo 217
2-f4-(3-Metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-in-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-feniD-pirimidina
Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (Exemplo G,1) (0,155 g, 0,24mmol), 3-bromo-fenilmetil sulfona comercialmente disponível (0,062 g, 0,26mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,017 g, 0,015 mmol) em tolueno (5mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas. Heptano (5 mL)foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1hora. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com heptano e secado.Novamente purificação por cromatografia flash em sílica gel (acetato de etila/heptano) e cristalização (diclorometano/ hexano) produziu o composto título(0,078 g, 64%) como um sólido branco. MS (ISP) 512,9 [(M+H)+]; mp 231 °C.
Exemplo 218
2-f2-(3-Metanossulfonil-fenil)-piridin-4-il1-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-feniD-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,6) (0,404 g, 1,0mmol) e ácido 3-metanossulfonil-fenilborônico comercialmente disponível(0,22 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como umsólido branco (0,4 g, 77%). MS (ISP) 524,0 [(M+H)+]; mp 238,5 °C.Exemplo 219
2-(3'-Metanossulfonil-bifenH-3-N)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,3) (0,45 g, 1,0mmol) e ácido 3-metanossulfonil-fenilborônico comercialmente disponível(0,22 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como umsólido branco (0,45 g, 86%). MS (ISP) 523,0 [(M+H)+]; mp 183,5 °C.
Exemplo 220
3'-í4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-bifenil-3-ilamina
1) 2-(3'-Nitro-bifenil-3-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,3) (1,79 g, 4,0 mmol) e ácido 3-nitro-fenilborônico comercialmente disponível (0,8 g, 4,8 mmol) de acordocom o procedimento geral VI. Obtido como um sólido cinza claro (1,74 g,89%). MS (El) 489,2 [(M)+]; mp 219 °C.
2) A uma suspensão agitada de 2-(3'-nitro-bifenil-3-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (1,6 g, 3,27 mmol) em MeOH(40 mL) foram adicionados em temperatura ambiente Pd-C (10%, 0,16 g) eTHF (40 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosferade H2 durante 2 horas, o catalisador foi removido por filtração e a soluçãoobtida evaporada. O produto cru foi novamente purificado por cristalizaçãode éter dietílico/ hexano para produzir o composto título como um sólido nãototalmente branco(1,28 g, 85 %). MS (ISP) 460,2 [(M+H)+]; mp 156,5 °C.
Exemplo 221
N43'-í4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenin-pirimidin-2-il1-bifenil-3-il)-sulfamida
A uma solução agitada de 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-ilamina (exemplo 220) (0,46 g, 1,0 mmol) emdiclorometano (10 mL) foram adicionados trietilamina (0,42 mL) e cloreto deN-Boc-sulfamoila (0,8M, 3,75 mL, 3,0 mmol), a mistura reacional foi deixadaagitar em temperatura ambiente durante 45 horas, vertida em água gelada(20 ml_) e extraída com acetato de etila (2 χ 30 mL). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas (MgSCU) e eva-poradas. Novamente purificação por cromatografia flash em sílica gel (aceta-to de etila/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziuum sólido branco (0,3 g), que foi dissolvido em TFA (10 mL) e deixado agitarem temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até asecura e solução de NaHC03 saturada (10 mL) foi adicionada. A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foi cole- tado por filtração e lavado com água. O produto cru foi novamente purificadopor cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) para produzir o compostotítulo como um sólido branco (0,21 g, 39%). MS (ISP) 539,3 [(M+H)+]; mp174 °C.
Exemplo 222
N-{3'-Γ4-Trifluorometil·6-(4-trifluorometil-feniΠ-pirimidin-2-il1-bifenil-3-il)-N'. N'-dimetil-sulfamida
A uma solução agitada de 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-ilamina (exemplo 220) (0,23 g, 0,5 mmol) emtolueno (5 mL) foram adicionados trietilamina (0,21 mL) e cloreto de dimetil-sulfamoila (0,14 g, 1,0 mmol), a mistura reacional foi deixada agitar a 70 0Cdurante 22 horas, vertida em água gelada (20 mL) e extraída com acetato deetila (2 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificaçãopor cromatografia flash em sílica gel (acetato de etila/ heptano) e cristaliza-ção (EtOH/ hexano) produziu o composto título (0,104 g, 37%) como um só-lido não totalmente branco. MS (ISP) 567,3 [(M+H)+]; mp 113 °C.
Exemplo 223
N-(3'-í4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenin-pirimidin-2-il1-bifenil-3-il)-metanossulfonamida
A uma solução agitada e resfriada (banho de gelo) de 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2- (exemplo220) (0,23 g, 0,5 mmol) em diclorometano (5 mL) foram adicionados trietila-mina (0,21 mL) e cloreto de metanossulfonila (0,06 g, 0,52 mmol), a misturareacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, vertidaem solução de NaHC03 saturada (20 mL) e extraída com acetato de etila (2χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura(30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por croma-tografia flash em sílica gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (diclo-rometano/ MeOH/ hexano) produziu o composto título (0,16 g, 72%) comoum sólido branco. MS (ISP) 538,0 [(M+H)+]; mp 191 °C.
Exemplo 224
341-í4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-3-{1 -[6-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 4-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E,76) (0,41 g, 1,0mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponí-vel (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido cinza claro (0,53 g) que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida (0,53 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA(5 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03saturada (10 ml), dietiléter e heptano foram adicionados. A mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado porfiltração, lavado com água e heptano e secado. Novamente purificação porcromatografia flash em sílica gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização(THF/ heptano) produziu o composto título como um sólido branco (0,3 g,68%). MS (ISP) 440,1 [(M+H)+]; mp 219°C (dec.).
Exemplo 225
amida de ácido 5-{1-r4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ill-1H-imidazol-4-il)-tiofeno-2-sulfônico
1) Uma mistura agitada de 4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)- pirimidina (Exemplo G,8) (0,59 g, 1,03 mmol),5-bromotiofeno-2-N-terc-Butilsulfonamida comercialmente disponível (0,34 g,1,13 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,071 g, 0,062 mmol) em tolueno(8 ml) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas, heptano (10ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante 1 hora. O precipita-do foi coletado por filtração e secado para produzir amida de terc-butila deácido 5-{1 -[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,54 g) como um sólido branco.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de terc-butila deácido 5-{1-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,54 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA (5ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 satu-rada (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 30 minutos, o precipitado foi coletado por filtração e lavado com á-gua. O produto cru foi novamente purificado por cromatografia flash em sílicagel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (THF/ éter dietílico) para pro-duzir o composto título como um sólido branco (0,24 g, 52%). MS (ISP)445,9 [(M+H)+]; mp 267°C (dec.).
Exemplo 226
5-(1-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 4-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E,76) (0,41 g, 1,0 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,26 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido amarelo (0,14 g, 37%). MS (ISP) 377,3 [(M+H)+]; mp 202°C(dec.).
Exemplo 227
2-Metil-6-f3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenin-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,31) (400 mg, 1,09 mmol) e 4-metil-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol [in situ prepa-rado pela seguinte seqüência:
Etapa 1) uma mistura de 3-bromofenilisotiocianato comercial-mente disponível (10,06 g, 47,0 mmol) e dimetilacetal de 2-"aminopropionaldeído (5,96 mL, 47,0 mmol) em EtOH (50 mL) foi refluxadadurante 1 hora. Evaporada até a secura para fornecer 1-(3-bromo-fenil)-3-(2,2-dimetóxi-1-metil-etil)-tiouréia como um sólido não totalmente bran-co(15,69 g, 100%).
Etapa 2) uma mistura do 1-(3-bromo-fenil)-3-(2,2-dimetóxi-1-metil-etil)-tiouréia preparado acima (15,69 g, 47 mmol) em H2O (85 mL) e37% de HCI (8,5 mL) foi refluxada durante 4,5 horas. Removida de banho deóleo, adicionado gelo e água gelada (volume total: 250 mL), o precipitado foifiltrado, lavado diversas vezes com água gelada e secado em vácuo a 60 0Cpara fornecer o 1-(3-bromo-fenil)-4-metil-1H-imidazol-2-tiol como um sólidolaranja claro (8,71 g, 69%).
Etapa 3) A uma suspensão do 1-(3-bromo-fenil)-4-metil-1H-imidazol-2-tiol preparado acima (6,00 g, 22 mmol) em ácido acético (20 mL)e água (5 mL) foram adicionados gota a gota 35% de H2O2 (13,4 mL, 156mmol) dentro de 15 minutos mantendo a temperatura interna abaixo de 60°C. Agitada a 23 0C durante 30 minutos, vertida em gelo, destruído o exces-so de H2O2 pela adição de solução de Na2S03 saturada, ajustado pH com32% de solução de NaOH até o pH 9 ser atingido, extraída com EtOAc (3 χ100 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura esecadas sobre Na2SO^ Remoção do solvente em vácuo deixou um óleovermelho, que foi purificado por cromatografia de coluna de síiica gel comEtOAc para fornecer o 1-(3-bromo-fenil)-4-metil-1H-imidazol como um óleomarrom (3,80 g, 72%).
Etapa 4) uma mistura do 1-(3-bromo-fenil)-4-metil-1H-imidazolpreparado acima (0,313 g , 1,31 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,364 g, 1,438mmol), acetato de potássio (0,389 g, 3,96 mmol) e PdCI2(PPh3)2 (0,023 g, 3mõl%) em DMFa 100 0C durante 2 horas; em seguida adição de Pd(OAc)2(0,007 g, 3 mol%) e dppf (0,018 g, 3 mol%) e agitada a 100 0C durante a noi-te. Esta solução obtida foi utilizada diretamente de acordo com o procedi-mento geral VI. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,140 g,32%). MS (ISP) 394,0 [(IVkH)+]; mp 126-132 °C.
Exemplo 228
amida de ácido 3'-f6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-bifenil-3-sulfônico
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,21) (0,200 g, 0,51 mmol) e ácido 3-Sulfamoil-benzenoborônico (exemplo F,2) (0,102 g, 0,51 mmol) de acordocom o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,120 g, 50%).MS (ISP) 467,1 [(M+H)+]; mp 196 °C.
Exemplo 229
5-l3-í4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-ill-fenil)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-piridina (exemplo E,32) (0,15 g, 0,42 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível(0,101 g, 0,46 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido branco (0,045 g, 29%). MS (ISP) 372,1 [(M+H)+] e 374 [(M+2+H)+];mp 76-95 °C.
Exemplo 230
5-(2-r6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-tiazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-tiazol-2-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,80) (0,30 g, 0,75 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,248 g, 1,13 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Ob-tido como um sólido amarelo claro (0,040 g, 11%). MS (ISP) 413,2 [(M+H)+];mp 191 °C.
Exemplo 231
5-(2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-tiazol-4-il)-pirimidin-2-ilaminadisponível (0,133 g, 0,60 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Ob-tido como um sólido branco (0,100 g, 48%). MS (ISP) 414,2 [(M+H)+]; mp>250 °C.
Exemplo 232
5-l3-r6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-fenil)-piridiilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,81) (0,20 g, 0,45mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer- cialmente disponível (0,109 g, 0,49 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como um sólido branco (0,110 g, 53%). MS (ISP) 460,2[(M+H)+]; mp 166 °C.
Exemplo 233
5-{3-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-in-fenil)-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,81) (0,20 g, 0,45mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina co-mercialmente disponível (0,109 g, 0,49 mmol) de acordo com o procedimen- to geral VI. Obtido como um sólido amarelo claro (0,160 g, 77%). MS (ISP)461,2 [(M+H)+]; mp 260 °C.
Exemplo 234
5-(3-r4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-piridin-2-in-fenill-pirimidin-2-ilaminaO composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-piridina (exemplo E,82) (0,20 g, 0,485 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente dispo-nível (0,118 g, 0,532 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido branco (0,110 g, 53%). MS (ISP) 427,1 [(M+H)+] e 429[(Μ+2+ΗΠ; mp 239 °C.
Exemplo 235
5-T3-14-(4-Cloro-fenin-6-tnfruórometil-piridín-2H
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-feriil)-6-trifluorometil-piridina (exemplo Ε,82) (0,30 g, 0,727 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponí-vel (0,192 g, 0,873 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido cinza claro (0,200 g, 65%). MS (ISP) 426,0 [(M+H)+] e 428[(Μ+2+Η)Ί; mp 172 °C.
Exemplo 236
5-{5-r6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (exemplo C,3) (0,113 g, 0,53 mmol) e ácido 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carboxílico (exemplo D,11) (0,10 g, 0,36 mmol)de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido não total-mente branco(0,045 g, 31%). MS (ISP) 398,1 [(M+H)+]; mp 163 °C.
Exemplo 237
3-(5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-í1.2.41oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-3-Sulfamoil-benzamidina [CAS-Nq 9000-88-7] (0,115 g, 0,53 mmol) e ácido 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carboxílico (exemplo D,11) (0,10 g, 0,36 mmol)de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido não total-mente branco(0,080 g, 49%). MS (ISP) 461,0 [(M+H)+]; mp 277 °C.
Exemplo 238
5-(5-[4-Trífluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-in-f1.2.41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (exemplo C,3) (0,128 g, 0,60 mmol) e ácido 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carboxílico (exemplo D,12) (0,135 g, 0,403mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido ama-relo claro (0,022 g, 12%). MS (ISP) 452,1 [(M+H)+]; mp 229 °C.
Exemplo 239
5-(4-[6-Metil-4-(4-triflúorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina (exemplo Ε,83) (0,40 g, 1,14 mmol)e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmen-te disponível (0,302 g, 1,37 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.Obtido como um sólido não totalmente branco(0,050 g, 10%). MS (ISP)408,3 [(M+H)+]; mp 191 0C.
Exemplo 240
4-r6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridi^
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina (exemplo E,83) (0,40 g, 1,14 mmol)e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1I3I2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercial-mente disponível (0,303 g, 1,37 mmol) de acordo com o procedimento geralVI. Obtido como um sólido branco (0,050 g, 10%). MS (ISP) 409,2 [(M+H)+];mp 264 °C.
Exemplo 241
5-(2-r6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-pirimidin-4-il)-piri^
O composto título foi preparado pela seguinte seqüência:Etapa 1) 2-Cloro-4-í6-(2.5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il1-pirimidina: Preparado de 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina [CAS-no.228710-82-5] (2,76 g, 11,0 mmol) e 2,4-dicloropirimidina comercialmentedisponível (1,49 g, 10,0 mmol) com n-BuLi, ZnCI2 e Pd(PPh3)4 de acordocom o procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sólido amarelo(1,39 g, 49%). MS (ISP) 285,1 [(M+H)+] e 287,1 [(M+2+H)+],
Etapa 2) 4-r6-(2.5-Dimetil-pirrol-1-in-piridin-3-il1-2-r6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-Pirimidina: Preparado do 2-cloro-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-pirimidina descrito acima (404 mg, 1,21 mmol) ede 2-iodo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,31) (0,5 g, 1,17mmol) de acordo com o procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como umsólido não totalmente branco(0,250 g, 44%). MS (ISP) 486,3 [(M+H)+].
Etapa 3) O composto título foi preparado do 4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-piridin-3-il]-2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-piridescrito acima (0,250 g, 1,29 mmol) poraquecimentocom cloridrato de hi-droxilamina (259 mg, 3,86 mmol) em uma mistura de NaOH aquoso (1,5 M,0,86 mL, 1,29 mmol) em 1-propanol (2,5 mL) em um tubo selado a 120 0Cdurante 4 horas. Resfriada para temperatura ambiente, adicionado um poucode água e extraída duas vezes com AcOEt, secada sobre Na2SO4, filtrada eevaporada totalmente. O material cru foi triturado com éter para fornecer ocomposto título (0,140 g, 67%) como um sólido não totalmente branco. MS(ISP) 408,3 [(M+H)+]; mp 258 0C.
Exemplo 242
3-f6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-benzonitrilo
O composto título foi preparado éster de 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico (exemploA,32) (5,00 g, 13 mmol) e ácido 3-cianofenilborônico comercialmente dispo-nível (1,67 g, 14,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido branco (3,00 g, 68%). MS (ISP) 339,1 [(M+H)+]; mp 140 °C.
Exemplo 243
3-(5-í4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-in-í1.2.41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de N-hidróxi-3-Sulfamoil-benzamidina [CAS-Nq 9000-88-7] (0,230 g, 1,06 mmol) e ácido 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carboxílico (exemplo D, 12)(0,30 g, 1,00 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como umsólido branco (0,100 g, 22%). MS (ISP) 513,2 [(M+H)+]; mp 211 °C.
Exemplo 244
amida de ácido 3'-í6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-bifenil-3-sulfônico
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,81) (0,200 g, 0,448mmol) e ácido 3-Sulfamoil-benzenoborônico (exemplo F,2) (0,100 g, 0,488mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido bran-co (0,040 g, 15%). MS (ISP) 523,3 [(M+H)+]; mp 187 °C.
Exemplo 245
amida de ácido 5-(3-r6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenin-piridin-2-ill-fenil)-piridina-3-sulfônicoO composto título foi preparado 2-(3-bromo-fenil)-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,81) (0,20 g, 0,448 mmol) e ácido3-Sulfamoil-piridina-5-borônico (exemplo F,3) (0,100 g, 0,488 mmol) de a-cordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,035 g,15%). MS (ISP) 522,2 [(M+H)+]; mp 240 °C.
Exemplo 246
5-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenin-6-metil-piridin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1 -il)-6-metil-piridina (exemplo E,84) (0,20 g, 0,47 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponí-vel (0,113 g, 0,51 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido co-mo um sólido não totalmente branco(0,035 g, 17%). MS (ISP) 396,0[(M+H)4], 398,1 [(M+2+H)+] e 400 [(M+4+H)+]; mp 245 °C.
Exemplo 247
4-(3.4-Dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-6-metil-piridina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-piridina (exemplo A,51) (0,5 g, 0,8 mmol) e imidazol comercialmentedisponível (0,112 g, 1,6 mmol) de acordo com o procedimento geral IVa. Ob-tido como um sólido branco (0,060 g, 24%). MS (ISP) 304,0 [(M+H)+], 306[(M+2+H)+] e 308 [(M+4+H)+]; mp 227 °C.
Exemplo 248
amida de ácido 5-(3-f6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-fenil)-piridina-3-sulfônico
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,21) (0,200 g, 0,51 mmol) e ácido 3-Sulfamoil-piridina-5-borônico (exemplo F,3) (0,103 g, 0,51 mmol) de acordocom o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,015 g, 6%).
MS (ISP) 470,3 [(M+H)+]; mp >250 °C.
Exemplo 249
5-{3-f4-(3.4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-in-fenil)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-piridina (exemplo E,85) (0,20 g, 0,509 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponí-vel (0,123 g, 0,56 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido co-mo um sólido não totalmente branco(0,050 g, 21%). MS (ISP) 406,0[(M+H)+], 408,1 [(M+2+H)+] e 410 [(M+4+H)+]; mp 99 °C (dec.).
Exemplo 250
5-(3-r4-(3.4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-in-fenil)-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-piridina (exemplo E,85) (0,20 g, 0,509 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente dispo-nível (0,124 g, 0,56 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido não totalmente branco(0,100 g, 48%). MS (ISP) 407,2[(M+H)+], 409,1 [(M+2+H)+] e 411 [(M+4+H)+]; mp 188 °C.
Exemplo 251
2-Metil-6-tiazol-2-il-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,31) (4,0 g, 9,36 mmol) e 2,4-dibromotiazol comercialmente disponível (2,53 g, 10,4 mmol) de acordo como procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sub-produto como umsólido amarelo claro (0,065 g, 2%). MS (ISP) 321,2 [(M+H)+]; mp 103 °C.
Exemplo 252
5-(5-r6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(5-bromo-tiofen-2-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,86) (0,27 g, 0,678 mmol) e2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,164 g, 0,745 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.Obtido como um sólido marrom claro (0,100 g, 35%). MS (ISP) 412,2[(M+H)+]; mp 196 °C.
Exemplo 253
5-(5-í6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-in-tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(5-bromo-tiofen-2-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,86) (0,20 g, 0,502 mmol) e2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercial-mente disponível (0,124 g, 0,552 mmol) de acordo com o procedimento geralVI. Obtido como um sólido amarelo (0,045 g, 21%). MS (ISP) 413,2 [(M+H)+];mp >250 °C.
Exemplo 254
V(5-[4-(3.4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin^
O composto título foi preparado de 2-(5-bromo-tiofen-2-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-piridina (exemplo E,87) (0,25 g, 0,626 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponí-vel (0,152 g, 0,689 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido marrom claro (0,055 g, 21%). MS (ISP) 412,1 [(M+H)+],414,2 [(M+2+H)+] e 416,2 [(M+4+H)+]; mp 180 °C.Exemplo 255
5-(5-r4-(3.4-Dicloro-fenin-6-metil-piridin-2-il1-tiofen-2-il)-pirimidin-2-il^
O composto título foi preparado de 2-(5-bromo-tiofen-2-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-piridina (exemplo E,87) (0,25 g, 0,626 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente dispo-nível (0,152 g, 0,689 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido amarelo (0,060 g, 23%). MS (ISP) 413,1 [(M+H)+], 415,2[(M+2+H)"1"] e 417 [(M+4+H)+]; mp 237 °C.
Exemplo 256
5-(5-f6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-tiofen-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-tiofen-2-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,88) (0,20 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,122 g, 0,55 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Ob-tido como um sólido branco (0,115 g, 55%). MS (ISP) 412,2 [(M+H)+]; mp175 °C.
Exemplo 257
(2-hidróxi-1.1-dimetil-etiD-amida de ácido 5-(3-í6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-fenil)-piridina-3-sulfônico
O composto título foi preparado de ácido 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzenoborônico (exemplo G,9) (0,20 g, 0,56mmol) e (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico (exemplo H,2) (0,173 g, 0,56 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como um sólido branco (0,080 g, 26%). MS (ISP) 542,2[(M+H)+]; mp 105 0C (dec.).
Exemplo 258
metóxi-amida de ácido 3'-í6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-bifenil-3-sulfônico
O composto título foi preparado de ácido 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzenoborônico (exemplo G,9) (0,20 g, 0,56 mmol) e 3-bromo-N-metóxi-benzenossulfonamida (exemplo H,3) (0,149 g,0,56 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólidobranco (0,120 g, 43%). MS (ISP) 499,2 [(M+H)+]; mp 181 °C.
Exemplo 259
(2-hidróxi-1.1-dimetil-etiD-amida de ácido 3'-í6-Metil-4-(4-trifluorometil-feniD-piridin-2-il1-bifenil-3-sulfônico
O composto título foi preparado de ácido 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzenoborônico (exemplo G,9) (0,442 g, 1,2mmol) e 3-bromo-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida (exem-plo H,4) (0,381 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido branco (0,150 g, 22%). MS (ISP) 499,2 [(M+H)+]; mp 181 °C.
Exemplo 260
5-l346-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-fenil)-pirimidin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6-etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,89) (0,30 g, 0,739 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponí-vel (0,180 g, 0,813 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido branco (0,050 g, 16%). MS (ISP) 421,1 [(M+H)+]; mp 209 °C.
Exemplo 261
N-terc-Butil-3-r6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-f2.2'1bipiridinila-6-il1-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de 6'-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila a (exemplo E,26) (0,65 g, 1,65 mmol) e ácido 3-(terc-butilSulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,468 g, 1,82mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido bran-co (0,10 g, 12%) e mais sólido não totalmente branco (0,57 g, 66%). MS(ISP) 526,2 [(M+H)+]; mp 183 °C.
Exemplo 262
N-terc-Butil-3-(4-r6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-pirimidin-2-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina (exemplo E,83) (0,5 g, 1,432 mmol)e ácido 3-(terc-butilSulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível(0,404 g, 1,575 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido branco (0,10 g, 13%) e mais sólido não totalmente branco (0,48 g,64%). MS (ISP) 527,2 [(M+H)+]; mp 218 °C.
Exemplo 263
N-terc-Butil-3-(2-r6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-tiazol-4-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-tiazol-2-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,80) (0,5 g, 1,253 mmol) eácido 3-(terc-butilSulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível(0,354 g, 1,378 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido branco (0,10 g, 15%) e mais sólido não totalmente branco (0,40 g,60%). MS (ISP) 532,1 [(M+H)+]; mp 196 °C.
Exemplo 264
5-(3-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-fenil)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6-etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,89) (0,30 g, 0,739 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível(0,179 g, 0,813 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido branco (0,050 g, 16%). MS (ISP) 420,1 [(M+H)+]; mp 74 °C.
Exemplo 265
terc-butilamida de ácido 3'-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-in-bifenil-3-sulfônicoO composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6-etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,89) (0,30 g, 0,739 mmol) e ácido 3-(terc-t>utilSulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,209 g,0,813 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólidobranco (0,10 g, 25%) e mais sólido não totalmente branco (0,20 g, 50%). MS* (ISP) 539,3 [(M+H)+]; mp 169 °C.Exemplo 266
3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'1bipiridinila -6-ill-benzenossulfonamidaA uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-S-^-metil^'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonamida (exemplo261) (0,570 g, 1,085 mmol) em diclorometano (10 ml_) foi adicionado TFA(10 ml_) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambientedurante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaH-C03 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coleta-do por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e secado para pro-duzir o composto título como um sólido branco (0,28 g, 55%). MS (ISP)
468.2 [(M+H)+]; mp 250 °C.
Exemplo 267
3-(4-r6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-pirimidin-2-il)-benzenossulfonamida
A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-benzenossulfonamida (exem-plo 262) (0,480 g, 0,912 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado TFA(10 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambientedurante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaH-C03 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coleta-do por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e secado para pro-duzir o composto título como um sólido branco (0,25 g, 46%). MS (ISP)
469.3 [(M+H)+]; mp >250 °C.
Exemplo 2683-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenin-piridin-2-ill-tiazol-4-il)-benzenossulfonamida
A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)^iridin-2-il]-tiazol-4-il}-benzenossulfonamida (exemplo263) (0,40 g, 0,753 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado TFA (10mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente duran-te 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 sa-turada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado porfiltração, lavado com água e heptano/éter dietílico e secado para produzir ocomposto título como um sólido branco (0,20 g, 56%). MS (ISP) 474,1[(M+H)4]; mp >250 °C.
Exemplo 269
amida de ácido 3'-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenin-piridin-2-ill-bifenil-3-sulfônico
A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-[6-etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (exemplo 265)(0,40 g, 0,742 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado TFA (10 mL)e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada(5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração,lavado com água e heptano/éter dietílico e secado para produzir o compostotítulo como um sólido branco (0,022 g, 12%). MS (ISP) 481,2 [(M+H)+].
Exemplo 270
amida de ácido 4.6-difluoro-3'-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenin-piridin-2-il1-bifenil-3-sulfônico
O composto título foi preparado de ácido 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzenoborônico (exemplo G,9) (0,40 g, 1,1mmol) e 5-bromo-2,4-difluoro-benzenossulfonamida comercialmente dispo-nível (0,635 g, 2,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido branco (0,150 g, 27%). MS (ISP) 505,1 [(M+H)+]; mp 227 °C.Exemplo 271amida de ácido 5-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-fenilHiofeno-2-sulfônico
O composto título foi preparado de ácido 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzenoborônico (exemplo G,9) (0,40 g, 1,14 mmol) e amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico comercialmente dispo-„nível (0,478 g, 2,4 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido branco (0,180 g, 42%). MS (ISP) 475,2 [(M+H)+]; mp 215 °C.
Exemplo 272
terc-butilamida de ácido 5-(3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-fenil)-tioféno-2-sulfônico
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,90) (0,392 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemploF,1) (0,380 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido co-mo um sólido branco (0,409 g, 77%). MS (ISP) 531,3 [(M+H)+]; mp 156 °C.
Exemplo 273
amida de ácido 5-(3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-fenil)-tiofeno-2-sulfônico
À terc-butilamida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 272) (0,30 g, 0,565 mmol) foiadicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em tempera-tura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e so-lução de NaHC03 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adiciona-dos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o preci- pitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico esecado para produzir o composto título como um sólido branco (0,092 g,34%). MS (ISP) 475,1 [(M+H)+]; mp 211 °C.
Exemplo 274
amida de ácido 3'-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-bifenil-3-sulfônico
O composto título foi preparado de ácido 3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzenoborônico (exemplo G,10) (0,407 g,1,14 mmol) e 3-bromobenzenossulfonamida comercialmente disponível (177mg, 1,14 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como umsólido branco (0,052 g, 10%). MS (ISP) 469,4 [(M+H)+]; mp 200 °C.
Exemplo 275
amida de ácido 5-(3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-fenil)-piridina-3-sulfônico
O composto título foi preparado de ácido 3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzenoborônico (exemplo G,10) (0,407 g,1,14 mmol) e amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico comercialmentedisponível (178 mg, 1,14 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Ob-tido como um sólido branco (0,101 g, 19%). MS (ISP) 470,3 [(M+H)+]; mp217 °C.
Exemplo 276
5-[3-(4-Benzo[1,31dioxol-5-il-6-metil-piridin-2-il)-fenin-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(3-bromo-fenil)-6-metil-piridina (exemplo E,91) (0,150 g, 0,407 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (comercialmentedisponível 0,099 g, 0,448 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.Obtido como um sólido branco (0,100 g, 64%). MS (ISP) 382,2 [(M+H)+]; mp203 °C.
Exemplo 277
5-11 -r4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-1 Η-Γ1.2,41triazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-cloro-[1,2,4]triazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,92) (0,314 g, 0,8mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,176 g, 0,8 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral VI. Obtido como um sólido branco (0,027 g, 8%). MS (ISP) 451,2[(Μ+Η]+.
Exemplo 278
terc-butilamida de ácido 5-(1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-1H-imidazol-4-il)-tiofeno-2-sulfônicoO composto título foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,23) (0,966 g, 2,0mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,829 g, 2,4 mmol) de acordo com o procedi-mento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,158 g, 14%). MS (ISP)575,2 [(M+H)+],
Exemplo 279
amida de ácido 5-(1-r4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-1H-imidazol-4-il)-tiofeno-2-sulfônico
A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 5-{1 -[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 278) (0,137 g, 0,24 mmol) em diclorometano (3mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar emtemperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secu- ra e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adi-cionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, oprecipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietíli-co e secado para produzir o composto título como um sólido branco (0,100g, 81%). MS (ISP) 519,2 [(M+H)+].
Exemplo 280
N-terc-Butil-3-l1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-1 H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,23) (0,483 g, 1,0mmol) e ácido 3-(terc-butilSulfamoil)-benzenoborônico comercialmente dis-ponível (0,334 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido branco (0,126 g, 22%). MS (ISP) 539,3 [(M+H)+].
Exemplo 281
terc-butilamida de ácido 2-(1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-in-1H-imidazol-4-il)-tiazol-5-sulfônico
Uma mistura agitadade 2-(4-tribütilestanánilH'midazol-T-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (Exemplo G,11) (0,575 g, 0,76mmol), terc-butilamida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (Exemplo H,1)(0,227 g, 0,85 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,051 g, 0,038 mmol)em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 4 horas.Resfriada para temperatura ambiente, algum precipitado ocorreu, diluídacom tolueno (~ 5 mL), colocada em congelador durante 30 minutos, adicio-nado heptano (volume total: 25 mL), filtrado o precipitado, lavado com tolue-no/heptano (aproximadamente 1:1, 3 χ 10 mL), secado em HV para fornecero composto título como um sólido não totalmente branco(305 mg, 70%). MS(ISP) 576,3 [(M+H)+]; mp 236 °C.
Exemplo 282
3-(1 -r4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-in-1 H-Í1.2.41triazol-3-il)-benzenossulfonamida
1) A N-terc-Butil-3-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 2-(4-iodo-imidazol-1 -il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemploE,23) (0,393 g, 0,81 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-benzenoborônicocomercialmente disponível (0,334 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedi-mento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,021 g, 4%) e mais resíduomarrom claro (0,090 g, 16%). MS (ISP) 570,2 [(M+H)+],
2) A uma solução agitada e resfriada do N-terc-Butil-3-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzenossulfonamida preparado acima (0,090 g, 0,16 mmol) em diclorome-tano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agi-tar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada atéa secura e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano fo-ram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éterdietílico e secado para produzir o composto título como um sólido branco(0,022 g, 27%). MS (ISP) 514,3 [(M+H)+].
Exemplo 283
3T1-f4-TrÍfluórómetil-6-(4-tnfluorombenzenossulfonamidaA uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida (exemplo 280) (0,110 g, 0,19 mmol) em diclorometano(3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar emtemperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secu-ra e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adi-cionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, oprecipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietíli-co e secado para produzir o composto título como um sólido branco (0,092g, 93%). MS (ISP) 513,4 [(M+H)+]; mp >266 °C.
Exemplo 284
amida de ácido 2-{1-f4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-1H-imidazol-4-il)-tiazol-5-sulfônico
À terc-butilamida de ácido 2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico (exemplo 281) (0,160 g,0,28 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitarem temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi evaporada até asecura e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foramadicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora,o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietí-lico e secado para produzir o composto título como um sólido não totalmentebranco(0,124 g, 86%). MS (ISP) 520,2 [(M+H)+]; mp >266 °C.
Exemplo 285
N-terc-Butil-3-í4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenin-r2.4'1bipiridinila -2'-ίΠ-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de 2'-cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E,27) (0,403 g, 1,0 mmol) eácido 3-(terc-butilSulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível(0,334 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido amarelo claro (0,375 g, 65%). MS (ISP) 580,3 [(M+H)+]; mp 196°C.
Exemplo 286
3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-f2,4'1bipiridinila-2'-in-benzenossulfonamida
A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila -2'-il]-benzenossulfonamida (exemplo 285) (0,248 g, 0,43 mmol) em diclorometano(3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar emtemperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secu-ra e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adi-cionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, oprecipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietíli-co e secado para produzir o composto título como um sólido branco (0,182g, 81%). MS (ISP) 524,3 [(M+H)+]; mp 227 °C (dec.).Exemplo 287
N-terc-Butil-3-f6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'1bipiridinila-2'-il1-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de 2'-cloro-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E,28) (0,200 g, 0,6 mmol) eácido 3-(terc-butilSulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível(0,177 g, 0,7 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido não totalmente branco(0,286 g, 95%). MS (ISP) 526,2 [(M+H)+];mp 189 °C.
Exemplo 288
N-terc-Butil-3-r6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-í2,3'lbipiridinila-5'-il1-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de 5'-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinila a (exemplo E,24) (0,200 g, 0,5 mmol) eácido 3-(terc-butilSulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível(0,157 g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido não totalmente branco(0,182 g, 68%). MS (ISP) 526,3 [(M+H)+].
Exemplo 289
3-r6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'lbipiridinila -2'-il1-benzenossulfonamida
A uma suspensão agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila -2'-il]-benzenossulfonamida (exemplo287) (0,239 g, 0,455 mmol) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado TFA(10 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambientedurante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaH-C03 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coleta-do por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e secado para pro-duzir o composto título como um sólido branco (0,200 g, 94%). MS (ISP)470,3 [(M+H)+]; mp >250 °C.
Exemplo 290
amida de ácido 5-(1-r4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-Piridin-2-in-1H-imidazol-4-il)-piridina-3-sulfônico
Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (Exemplo G,11) (0,503 g, 0,7mmol), amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico comercialmente disponí-vel (0,183 g, 0,77 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,040 g, 0,030mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 18horas. Resfriada para temperatura ambiente, algum precipitado ocorreu, dilu-ída com tolueno (~ 5 mL), adicionado heptano, filtrado o precipitado, lavadacom tolueno/heptano, secada em HV para fornecer o composto título comoum sólido branco (258 mg, 72%). MS (ISP) 514,2 [(M+H)+]; mp >250 °C.
Exemplo 291
N-(2-Hidróxi-1.1-dimetil-etil)-3-l1-r4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-1 H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (Exemplo G,11) (0,503 g, 0,7mmol), 3-bromo-N-(2-hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-benzenossulfonamida (ExemploH,4) (0,237 g, 0,77 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,040 g, 0,030mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 18horas. Resfriada para temperatura ambiente, algum precipitado ocorreu, dilu-ida com tolueno (~ 5 mL), adicionado heptano, filtrado o precipitado, lavadocom tõluénõ/heptãnõT secada em HV para fornecer o composto título comoum sólido branco (268 mg, 66%). MS (ISP) 585,2 [(M+H)+]; mp 150 °C(dec.).
Exemplo 292
terc-butilamida de ácido 4-Metil-2-{1-r4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-in-1H-imidazol-4-il)-tiazol-5-sulfônico
Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pÍridina (Exemplo G,11) (0,718 g, 1,0mmol), terc-butilamida de ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfônico (ExemploH,5) (0,295 g, 1,1 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,058 g, 0,044mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 18horas. Resfriada para temperatura ambiente, algum precipitado ocorreu, dilu-ída com tolueno (~ 5 mL), adicionado heptano, filtrado o precipitado, lavadacom tolueno/heptano, secada em HV para fornecer o composto título comoum sólido branco (384 mg, 59%). MS (ISP) 590,4 [(M+H)+]; mp >250 °C.
Exemplo 293
N-terc-Butil-3-(1-r6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-1 H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,93) (0,200 g, 0,41mmol) e ácido 3-(terc-butilSulfamoil)-benzenoborônico comercialmente dis-ponível (0,117 g, 0,46 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido branco (0,120 g, 51%). MS (ISP) 569,2 [(M+H)+].
Exemplo 294
amida de ácido 4-Metil-2-{1-f4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenin-piridin-2-ill-1 H-imidazol-4-il)-tiazol-5-sulfônico
A uma suspensão agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido
4-metil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico (exemplo 292) (0,295 g, 0,50 mmol) em diclorometano (3mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar emtemperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secu-ra e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adi-cionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, oprecipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietíli-co e secado para produzir o composto título como um sólido branco (0,264g, 99%). MS (ISP) 534,2 [(M+H)+]; mp 187 0C (dec.).
Exemplo 295
3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-r2.3'1bipiridinila -5'-il1-benzenossulfonamida
A uma suspensão agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinila -5'-il]-benzenossulfonamida (exemplo288) (0,150 g, 0,29 mmol) em diclorometano (0,9 mL) foi adicionado TFA(6,3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambientedurante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaH-C03 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coleta-do por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e secado para pro-duzir o composto título como um sólido branco (0,130 g, 97%). MS (ISP)470,3 [(M+H)+]; mp 235 0C (dec.).
Exemplo 296
3-(1-í6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-1H-imidazol-4-ilj-benzenossulfonamida
A uma suspensão agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida (exemplo 293) (0,110 g, 0,19 mmol) em diclorometano(0,69 mL) foi adicionado TFA (4,3 mL) e a mistura reacional foi deixada agi-tar em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi evaporada atéa secura e solução de NaHC03 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano fo-ram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éterdietílico e secado para produzir após cromatografia de coluna de sílica gelcom heptano/EtOAc e trituração com éter dietílico o composto título comoum sólido branco (0,040 g, 40%). MS (ISP) 513,2 [(M+H)+]; mp >250 °C.
Exemplo 297
N-terc-Butil-3-r4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-r2.4'1bipiridinila-2'-in-be nze nóssulfõnamida
O composto título foi preparado de 2'-cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiriclinila a (exemplo E,94) (0,350 g, 1,0 mmol) eácido 3-(terc-butilSulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível(0,283 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido branco (0,426 g, 81%). MS (ISP) 526,2 [(M+H)+]; mp 189 °C.
Exemplo 298
N-terc-Butil-3-( 1 -í6-(4-cloro-fenilM-metil-piridin-2-in-1 H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de 2-(4-cloro-fenil)-6-(4-iodo-imidazol-1 -il)-4-metil-piridina (exemplo E,95) (0,198 g, 0,5 mmol) e ácido 3-(terc-butilSulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,141 g,0,55 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólidobranco (0,028 g, 12%). MS (ISP) 482,4 [(M+H)+].
Exemplo 299
N-terc-Butil-3-í4'-metil-6'-(4-trifluorometil-fenin-[2.2'lbipiridinila-6-il1-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de 6'-bromo-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila a (exemplo E,96) (0,393 g, 1,0 mmol) eácido 3-(terc-butilSulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível(0,283 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido branco (0,500 g, 95%). MS (ISP) 526,3 [(M+H)+],
Exemplo 300
terc-butilamida de ácido 4-metil-2-(1-f6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-in-1H-imidazol-4-ilj-tiazol-5-sulfônico
Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (Exemplo G,12) (0,570 g, 0,88mmol), terc-butilamida de ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfônico (ExemploH,5) (0,266 g, 0,99 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,061 g, 0,046mmol) em tolueno (6 ml_) foi aquecida sob condições de refluxo durante 16horas. Resfriada para temperatura ambiente, algum precipitado ocorreu, dilu-Tda com tolueno (~ 5 mL), adicionado heptano, filtrado o precipitado, lavadacorri tolueno/heptano, secada em HV para fornecer o composto título comoum sólido branco (130 mg, 25%). MS (ISP) 590,4 [(M+H)+]; mp 260 °C.Exemplo 301
terc-butilamida de ácido 5-(1-f6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-tiofeno-2-sulfônico
Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (Exemplo G,12) (0,570 g, 0,88mmol), terc-butilamida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico comercialmentedisponível (0,295 g, 0,99 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,061 g,0,046 mmol) em tolueno (6 mL) foi aquecida sob condições de refluxo duran-te 16 horas. Resfriada para temperatura ambiente, algum precipitado ocor-reu, diluída com tolueno (~ 5 mL), adicionado heptano, filtrado o precipitado,lavada com tolueno/heptano, secada em HV para fornecer o composto títulocomo um sólido branco (290 mg, 57%). MS (ISP) 575,2 [(M+H)+]; mp>250°C.
Exemplo 302
terc-butilamida de ácido 2-{1-f6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-tiazol-5-sulfônico
Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (Exemplo G,12) (0,570 g, 0,88mmol), terc-butilamida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (Exemplo H,1)(0,265 g, 0,99 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,061 g, 0,046 mmol)em tolueno (6 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 16 horas.Resfriada para temperatura ambiente, algum precipitado ocorreu, diluídacom tolueno (~ 5 mL), adicionado heptano, filtrado o precipitado, lavada comtolueno/heptano, secada em HV para fornecer o composto título como umsólido branco (220 mg, 43%). MS (ISP) 576,3 [(M+H)+]; mp 252 °C.
Exemplo 303
terc-butilamida de ácido 5-(4-f6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-pirimidin-2-il)-tiofeno-2-sulfônico
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina (exemplo E,83) (0,3 g, 0,858 mmol)e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,355 g, 1,029 mmol) de acordo com o procedi-mento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,220 g, 48%). MS (ISP)533,2 [(M+H)+]; mp 242 0C (dec.).Exemplo 304
terc-butilamida de ácido 5-f6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-f2,4'1bipiridinila -2'-ill-tiofeno-2-sulfônico
O composto título foi preparado de 2'-cloro-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E,28) (0,300 g, 0,86 mmol) eN-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F11) (0,356 g, 1,029 mmol) de acordo com o procedi-mento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,110 g, 24%). MS (ISP)532,1 [(Μ+ΗΠ; mp 225 °C.
Exemplo 305
terc-butilamida de ácido 5-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-f2,2'1bipiridinila -6-il1-tiofeno-2-sulfônico
O composto título foi preparado de 6'-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila a (exemplo E,26) (0,300 g, 0,763 mmol) eN-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,316 g, 0,839 mmol) de acordo com o procedi-mento geral VI. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,040 g,10%). MS (ISP) 532,1 [(M+H)+]; mp 227 °C.
Exemplo 306
6-Metil-2'-(3-nitro-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-f2,4'1bipiridinila
O composto título foi preparado de 2'-cloro-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E,28) (5,7 g, 16,34 mmol) e25 ácido 3-nitrofenilborônico comercialmente disponível (3,274 g, 19,61 mmol)de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (6,6g, 92%). MS (ISP) 436,2 [(M+H)+]; mp 164 °C.
Exemplo 307
3-6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'1bipiridinila -2'-il1-fenilamina
Uma mistura de 6-metil-2'-(3-nitro-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo 306) (6,6 g, 15,15 mmol) em THF-MeOH 1:1 (300ml_) e 10% de paládio sobre carbono (10 mol%) foi hidrogenada (1 bar dehidrogênio) a 23 0C durante 2 horas. O catalisador foi filtrado, lavado comMeOH e o filtrado foi completamente evaporado totalmente para deixar umproduto cru, que foi triturado com éter dietílico e secado em HV para forne-cer o composto título como um sólido marrom claro (6,0 g, 97%). MS (ISP)406,3 [(M+H)+]; mp 162 °C (dec.).
Exemplo 308
3-(4-f4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-pirimidin-2-il)-benzenossulfonamida
1) O N-terc-Butil-3-{4-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 2-cloro-4-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina (exemplo E,97) (0,350 g, 1,0 mmol)e ácido 3-(terc-butilSulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível(0,283 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido branco (0,400 g, 76%). MS (ISP) 527,2 [(M+H)+]; mp 218 °C.
2) Ao N-terc-Butil-3-{4-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-benzenossulfonamida preparado acima (0,110 g, 0,19 mmol)foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 2horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e soluçãode NaHC03 saturada, a camada orgânica foi secada sobre Na2S04. Remo-ção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi triturado com éterdietílico para fornecer o composto título como um sólido branco (0,235 g,100%). MS (ISP) 471,2 [(M+H)+]; mp >250 °C.
Exemplo 309
3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'1bipiridinila -2'-ill-benzenossulfonamida
À N-terc-Butil-3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila -2'-il]-benzenossulfonamida (exemplo 297) (0,110 g, 0,19 mmol) foi adiciona-do TFA (6 mL) e a mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 2 horas. Amistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e solução de NaH-C03 saturada, a camada orgânica foi secada sobre Na2SO Remoção dosolvente em vácuo deixou um produto cru que foi triturado com éter dietílicopara fornecer o composto título como um sólido branco (0,230 g, 98%). MS(ISP) 470,3 [(M+H)+]; mp 238 °C.Exemplo 310
3-[4'-Metil-6'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'1bipiridinila -6-ill-benzenossulfonamidaÀ N-terc-Butil-3-[4l-metil-6,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonamida (exemplo 299) (0,450 g, 0,856 mmol) foi adicio-nado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 0C durante 16 horas.A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e solução deNaHC03 saturada, a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4. Remoçãodo solvente em vácuo deixou um produto cru que foi triturado com éter dietí-lico para fornecer o composto título como um sólido não totalmente bran-co(0,304 g, 76%). MS (ISP) 470,3 [(M+H)+]; mp 229 °C.
Exemplo 311
3-(1-r6-(4-Cloro-fenil)-4-metil-piridin-2-il1-1 H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
ÀN-terc-Butil-3-{1 -[6-(4-cloro-fenil)-4-metil-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida (exemplo 298) (0,028 g, 0,058 mmol) foiadicionado TFA (2 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 0C durante 16horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e soluçãode NaHC03 saturada, a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4. Remo-ção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi triturado com éterdietílico para fornecer o composto título como um sólido não totalmentebranco(0,025 g, 101%). MS (ISP) 425,1 [(M+H)+] e 427 [(M+2+H)+],
Exemplo 312
Amida de ácido 4-metil-2-(1-r6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-1H-imidazol-4-il)-tiazol-5-sulfônicoÀ terc-butilamida de ácido 4-metil-2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico (exemplo300) (0,150 g, 0,254 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacionalfoi agitada a 23 °C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura edividida entre TBME e solução de NaHC03 saturada, a camada orgânica foisecada sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produtocru que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto título comoum sólido branco (0,070 g, 51%). MS (ISP) 534,2 [(M+H)+]; mp 170 °C(dec.).
Exemplo 313
Amida de ácido 2-(1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-tiazol-5-sulfônico
À terc-butilamida de ácido 2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico (exemplo 302) (0,150 g,0,260 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 230C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entreTBME e solução de NaHC03 saturada, a camada orgânica foi secada sobreNa2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi tritu-rado com éter dietílico para fornecer o composto título como um sólido bran-co (0,120 g, 88%). MS (ISP) 520,2 [(M+H)+]; mp >250 °C.
Exemplo 314
Amida de ácido 5-l1-f6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-1H-imidazol-4-il)-tiofeno-2-sulfõnico
À terc-butilamida de ácido 5-{1-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (exemplo301) (0,200 g, 0,348 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacionalfoi agitada a 23 0C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura edividida entre TBME e solução de NaHC03 saturada, a camada orgânica foisecada sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produtocru que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto título comoum sólido branco (0,170 g, 94%). MS (ISP) 519,2 [(M+H)+]; mp 237 °C(dec.).
Exemplo 315
Amida de ácido 5-(4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-pirimidin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico
À terc-butilamida de ácido 5-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 303) (0,250 g, 0,469mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 °Cdurante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre TB-ME e solução de NaHC03 saturada, a camada orgânica foi secada sobreNa2S04. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi tritu-rado com éter dietílico para fornecer o composto título como um sólido bran-co (0,200 g, 89%). MS (ISP) 477,1 [(M+H)+]; mp >250 °C.
Exemplo 316
Amida de ácido 5-r6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-f2,4'1bipiridinila -2'-il1-tiofeno-2-sulfônico
À terc-butilamida de ácido 5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila -2'-il]-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 304) (0,170 g, 0,32 mmol)foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 °C durante16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre TBME e so-lução de NaHC03 saturada, a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4.Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi triturado cométer dietílico para fornecer o composto título como um sólido branco (0,135g, 88%). MS (ISP) 476,2 [(M+H)+]; mp >250 °C.
Exemplo 317
Amida de ácido 5-r6'-mMetil-4'-(4-trífluorometil-fenil)-r2.2'1bipirídinila -6-N1-tiofeno-2-sulfônico
À terc-butilamida de ácido 5-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 305) (0,170 g, 0,32 mmol)foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 °C durante16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre TBME e so-lução de NaHC03 saturada, a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4.Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi triturado cométer dietílico para fornecer o composto título como um sólido branco (0,130g, 85%). MS (ISP) 476,2 [(M+H)+]; mp 243 °C (dec.).
Exemplo 318
N-(3-r6-Metil-4-(4-trífluorometil-fenil)-r2.4'1bipiridinila-2'-ill-fenil)-metanossulfonamida
A uma solução agitada e resfriada de 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila -2'-il]-fenilamina (exemplo 307) (0,200 g,0,493 mmol) em EtOAc (2 mL) e solução de NaHC03 saturada (1 mL) foiadicionado cloreto de metanossulfonila (1,0 mL, 13,6 mmol) e a mistura foiagitada a 23 °C durante 2 horas. Diluída com EtOAc, lavada com solução deNaHC03 saturada e água, secada a camada orgânica sobre Na2SC>4. Re-moção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc, seguido por trituração cométer dietílico para fornecer o composto título como um sólido branco (0,070g, 29%). MS (ISP) 484,4 [(M+H)+]; mp 196 °C.
Exemplo 319
terc-butilamida de ácido 5-f4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'lbipiridinila -2'-il1-tiofeno-2-sulfônico
O composto título foi preparado de 2'-iodo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E,98) (0,494 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida(exemplo F,1) (0,380 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.Obtido como um sólido branco (0,360 g, 62%). MS (ISP) 586,2 [(M+H)+]; mp220 °C.
Exemplo 320
terc-butilamida de ácido 5-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-f2.4'1bipiridinila -2'-ill-tiofeno-2-sulfônico
O composto título foi preparado de 2'-cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E,94) (0,349 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida(exemplo F,1) (0,380 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.Obtido como um sólido amarelo claro (0,267 g, 50%). MS (ISP) 532,1[(M+H)+]; mp 209 °C.
Exemplo 321
amida de ácido 5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'lbipiridinila -2'-in-tiofeno-2-sulfônico
À terc-butilamida de ácido 5-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila -2'-il]-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 319) (0,180 g, 0,307mmol) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 °Curante ig 110ras a mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtO-Ac e solução de NaHC03 saturada, a camada orgânica foi secada sobreNa2S04. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi tritu-rado com éter dietílico para fornecer o composto título como um sólido bran-co (0,097 g, 60%). MS (ISP) 530,2 [(M+H)+]; mp 97 °C (dec.).
Exemplo 322
4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-in-2-(3-nitro-fenil)-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina (exemplo E,83) (3,6 g, 10,29 mmol)e ácido 3-nitrofenilborônico comercialmente disponível (2,062 g, 12,35 mmol)de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom cla-ro (2,1 g, 46%). MS (ISP) 437,2 [(M+H)+].
Exemplo 323
amida de ácido 5-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'1bipiridinila -2'-il1-tiofeno-2-sulfônico
À terc-butilamida de ácido 5-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila -2'-il]-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 320) (0,240 g, 0,45 mmol)foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 °C durante16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e so-lução de NaHC03 saturada, a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4.Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi triturado cométer dietílico para fornecer o composto título como um sólido branco (0,215g, 100%). MS (ISP) 476,1 [(M+H)+]; mp 228 °C (dec.).
Exemplo 324
terc-Butilamida de ácido 5-{2-r6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfônico
O composto título foi preparado de 2-(4-bromo-tiazol-2-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E,80) (0,150 g, 0,375 mmol) eN-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,143 g, 0,413 mmol) de acordo com o procedi-mento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,130 g, 64%). MS (ISP)538,3 [(M+H)+]; mp 171 °C.
Exemplo 325
Amida de ácido 5-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfônico
À terc-Butilamida de ácido 5-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 324) (0,100 g, 0,186mmol) foi adicionado TFA (10 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 0Cdurante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtO-Ac e solução de NaHC03 saturada, a camada orgânica foi secada sobreNa2S04. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi tritu-rado com éter dietílico para fornecer o composto título como um sólido bran-co (0,075 g, 83%). MS (ISP) 482,3 [(M+H)+],
Exemplo 326
3-(4-f6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-pirimidin-2-il)-fenilamina
Uma mistura de 4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-2-(3-nitro-fenil)-pirimidina (exemplo 322) (2,1 g, 4,81 mmol) em THF-EtOH 1:1(100 mL) e 10% de paládio sobre carbono (1 mol%) foi hidrogenada (1 barde hidrogênio) a 23 0C durante 2 horas. O catalisador foi filtrado, lavado comEtOH e o filtrado foi completamente evaporado totalmente para deixar umproduto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel comheptano/EtOAc, seguido por trituração com éter dietílico para fornecer ocomposto título como um sólido não totalmente branco(1,5 g, 76%). MS(ISP) 407,4 [(M+H)+]; mp 167 °C.
Exemplo 327
3-f6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-r2.2'1bipiridinila -6-ill-fenilamina1) O 6-metil-6,-(3-nitro-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridi-nila a foi preparado de e^bromo-e-metil^-^-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila a (exemplo E,26) (5,0 g, 12,71 mmol) e ácido 3-nitrofenilborônico comercialmente disponível (2,547 g, 15,26 mmol) de acor-do com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (3,7 g,66%). MS (ISP) 436,2 [(M+H)+],
2) uma mistura do 6-metil-6'-(3-nitro-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila a preparado acima (3,4 g, 7,81 mmol) em THF-EtOH1:1 (100 mL) e 10% de paládio sobre carbono (1 mol%) foi hidrogenada (1bar de hidrogênio) a 23 0C durante 2 horas. O catalisador foi filtrado, lavadocom EtOH e o filtrado foi completamente evaporado para deixar um produtocru, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com hepta-no/EtOAc, seguido por trituração com éter dietílico para fornecer o compostotítulo como um sólido branco (2,55 g, 80%). MS (ISP) 406,3 [(M+H)+]; mp5 167°C.
Exemplo 328
4-(4-r6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenin-piridin-2-il1-pirimidin-2-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina (exemplo E,83) (0,150 g, 0,381mmol) e ácido (4-aminosulfonilfenil)borônico comercialmente disponível[CAS-N9 613660-87-0] (0,130 g, 0,457 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como um sólido branco (0,045 g, 25%). MS (ISP) 471,1[(M+H^]Exemplo 329
4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'lbipiridinila -2'-ill-benzenossulfonamidaO composto título foi preparado de 2'-cloro-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E,28) (0,150 g, 0,430 mmol) eácido (4-aminosulfonilfenil)borônico comercialmente disponível [CAS-N6613660-87-0] (0,146 g, 0,516 mmol) de acordo com o procedimento geral VI.Obtido como um sólido branco (0,075 g, 37%). MS (ISP) 470,3 [(M+H)+],Exemplo 330
N-(3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pimetanossulfonamida
A uma solução agitada e resfriada de 3-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenilamina (exemplo 326) (0,150g, 0,369 mmol) em EtOAc (2 mL) e solução de NaHC03 saturada (1 mL) foiadicionado cloreto de metanossulfonila (1,0 mL, 13,6 mmol) e a mistura foiagitada a 23 cC durante 2 horas. Diluída com EtOAc, lavada com solução deNaHC03 saturada e água, secada a camada orgânica sobre Na2SO4. Re-moção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc1 seguido por trituração cométer dietílico para fornecer o composto título como um sólido branco (0,085g, 47%). MS (ISP) 485,3 [(M+H)+]l
Exemplo 331
N-(3-|4-r6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-pirimidin-2-il)-fenNacetamida
A uma solução agitada e resfriada de 3-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenilamina (exemplo 326) (0,150g, 0,369 mmol) em EtOAc (2 mL) e solução de NaHC03 saturada (1 mL) foiadicionado cloreto de acetila (0,030 mL, 0,406 mmol) e a mistura foi agitadaa 23 °C durante 1 hora. Diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHC03saturada e água, secada a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção dosolvente em vácuo deixou um produto cru que foi purificado por trituraçãocom éter dietílico para fornecer o composto título como um sólido branco(0,100 g, 60%). MS (ISP) 449,3 [(M+H)+].
Exemplo 332
N-(3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-í2.2'1bipiridinila -6-in-fenil)-acetamida
A uma solução agitada e resfriada de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-fenilamina (exemplo 327) (0,400 g,0,986 mmol) em EtOAc (4 mL) e solução de NaHC03 saturada (2 mL) foiadicionado cloreto de acetila (0,080 mL, 1,085 mmol) e a mistura foi agitadaa 23 °C durante 1 hora. Diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHC03saturada e água, secada a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção dosolvente em vácuo deixou um produto cru que foi purificado por trituraçãocom éter dietílico para fornecer o composto título como um sólido branco(0,250 g, 57%). MS (ISP) 484,2 [(M+H)+].
Exemplo 333
N-{3-í6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenin-[2,2'1bipiridinila-6-ill-fenil)-metanossulfonamida
A uma solução agitada e resfriada de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-fenilamina (exemplo 327) (0,400 g,0,986 mmol) em EtOAc (4 mL) e solução de NaHCOS saturada (2 mt) foiadicionado cloreto de metanossulfonila (1,08 mL, 14,7 mmol) e a mistura foiagitada a 23 °C durante 2 horas. Diluída com EtOAc1 lavada com solução deNaHC03 saturada e água, secada a camada orgânica sobre Na2SO4. Re-moção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc, seguido por trituração cométer dietílico para fornecer o composto título como um sólido branco (0,090g, 19%). MS (ISP) 484,4 [(M+H)+],Exemplo 334
N-(terc-Butoxicarbonin-N'-(3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-feni0-í2.21bipiridinila-6-il1-fenil)-sulfamida
A uma solução agitada e resfriada de isocianato de clorossulfoni-la comercialmente disponível (0,215 mL, 2,47 mmol) em diclorometano (5ml_) foi adicionado terc-butanol (0,232 mL, 2,47 mmol) e a mistura foi agitadaa 0 °C durante 30 minutos. Em seguida 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-fenilamina (exemplo 327) (0,200 g, 0,494 mmol) e trietilamina (0,42 mL, 2,96 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 23°C durante 0,5 hora. Diluída com DCM, lavada com solução de NaHC03saturada e água, secada a camada orgânica sobre NaaSO4. Remoção dosolvente em vácuo deixou um produto cru que foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica gel com heptano/EtOAc/THF, seguido por trituraçãocom éter dietílico para fornecer o composto título como um sólido não total-mente branco(0,100 g, 35%). MS (ISP) 585,3 [(M+H)+].
Exemplo 335
N-(terc-Butoxicarbonil)-N'-(3-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-pirimidin-2-il)-fenil)-sulfamida
A uma solução agitada e resfriada de isocianato de clorossulfoni-la comercialmente disponível (0,215 mL, 2,47 mmol) em diclorometano (5mL) foi adicionado terc-butanol (0,232 mL, 2,47 mmol) e a mistura foi agitadaa 0 °C durante 30 minutos. Em seguida 3-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenilamina (exemplo 326) (0,200 g, 0,494 mmol) etrietil amina (0,42 mL, 2,96 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitadaa 23 0C durante 0,5 hora. Diluída com DCM, lavada com solução de NaH-C03 saturada e água, secada a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoçãodo solvente em vácuo deixou um produto cru que foi purificado por cromato-grafia de coluna de sílica gel com heptano/EtOAc/THF, seguido por tritura-ção com éter dietílico para fornecer o composto título como um sólido nãototalmente branco(0,100 g, 35%). MS (ISP) 586,2 [(M+H)+].
Exemplo 336
N-terc-Butil-3-[4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-r2,4'lbipiridinila -2'-il1-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de 2'-cloro-4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4']bipiridinila a (exemplo E,99) (0,378 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilSulfamoil)-benzenoborônico comercialmente dis-ponível (0,283 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo um sólido branco (0,390 g, 70%). MS (ISP) 556,5 [(M+H)+]; mp 189 °C.Exemplo 337
N-(3-r6'-Metil-4'-(4-trífluorometil-fenil)-r2,2'1bipirídinila -6-il1-fenií)-sulfamidaÀ N-(terc-Butoxicarbonil)-N'-{3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-fenil}-sulfamida (exemplo 334) (0,100 g, 0,171 mmol) foiadicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 0C durante 16horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e soluçãode NaHC03 saturada, a camada orgânica foi secada sobre Na2S04. Remo-ção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi triturado com éterdietílico para fornecer o composto título como um sólido branco (0,090 g,98%). MS (ISP) 485,4 [(M+H)+].
Exemplo 338
N-(3-(4-f6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-pirimidin-2-il)-fenil)-sulfamida
À N-(terc-Butoxicarbonil)-N'-(3-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenil)-sulfamida (exemplo 335) (0,100 g, 0,171mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 0Cdurante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtO-Ac e solução de NaHC03 saturada, a camada orgânica foi secada sobreNaaSO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi tritu-rado com éter dietílico para fornecer o composto título como um sólido bran-co (0,065 g, 78%). MS (ISP) 486,3 [(Μ+Η)+],Exemplo 339
terc-Butilamida de ácido 5-[4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4'lbipirídinila -2'-in-tiofeno-2-sulfônico
O composto título foi preparado de 2'-cloro-4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4']bipiridinila a (exemplo E,99) (0,378 g, 1,0mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,380 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedi-mento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,142 g, 25%). MS (ISP)562,3 [(M+H)+]; mp 209 0C (dec.).
Exemplo 340
3-[4-(3-Metóxi-4-trifluorometil-fenin-6-metil-[2,4'1bipiridinila-2'-il1-benzenossulfonamida
N-terc-Butil-3-[4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4']bipiridinila -2'-il]-benzenossulfonamida (exemplo 336) (0,277 g, 0,5mmol) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 0Cdurante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtO-Ac e solução de NaHC03 saturada, a camada orgânica foi secada sobreNa2S04. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi tritu-rado com éter dietílico para fornecer o composto título como um sólido bran-co (0,250 g, 100%). MS (ISP) 500,2 [(M+H)+]; mp 233 0C (dec.).Exemplo 341
amida de ácido 5-[4-(3-Metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4'1bipiridinila -2'-in-tiofeno-2-sulfônico
À terc-Butilamida de ácido 5-[4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4']bipiridinila -2'-il]-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 339) (0,100 g, 0,178mmol) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 0Cdurante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtO-Ac e solução de NaHC03 saturada, a camada orgânica foi secada sobreNaaSO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi tritu-rado com éter dietílico para fornecer o composto título como um sólido bran-co (0,090 g, 100%). MS (ISP) 506,2 [(M+H)+]; mp 261 0C (dec.).Exemplo 342
4-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiazol-2-ilamina
1) N.N-Dimetil-N'-(4-{3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-in-fenil)-tiazol-2-il)-formamidina: Preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,31) (1,5 g, 4,13 mmol) e N'-[4-(3-bromo-fenil)-tiazol-2-il]-N,N-dimetil-formamidina (1,41 g, 4,54 mmol) [prepa-rado de 4-(3-bromo-fenil)-tiazol-2-ilamina comercialmente disponível (4 g,15,67 mmol) por simples refluxo com DMF-dimetilacetal (6,3 mL, 47,03mmol) em tolueno (10 mL) durante 1 hora, seguido por evaporação até asecura para fornecer um sólido branco (4,8 g, 99%)] de acordo com o proce-dimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sólido branco (0,88 g, 46%).
MS (ISP) 467,2 [(M+H)+]; mp 174 °C.
2) O N,N-dimetil-N'-(4-{3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiazol-2-il)-formamidina descrito acima (880 mg, 1,886 mmol) foitratado com 3 M de HCI (20 mL) em THF (20 mL) a 50 0C durante 16 horas.Adicionados 2 N de NaOH até pH 10 ser atingido, extraído duas vezes comEtOAc, secadas camadas orgânicas combinadas sobre Na2SO^ filtradas eevaporadas totalmente para fornecer um produto cru, que foi triturado cométer para fornecer o composto título (750 mg, 53%) como um sólido branco.
MS (ISP) 412,2 [(M+H)+]; mp >250 °C.
Exemplo 343
2-[4-(3-Metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-ill-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil]-piridina
Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (Exemplo G,11) (0,718 g, 1,0mmol), 3-bromofenilmetil sulfona comercialmente disponível (259 mg, 1,1mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,058 g, 0,050 mmol) em tolueno (5mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 18 horas. Resfriada paratemperatura ambiente, algum precipitado ocorreu, diluída com tolueno (~ 5mL), colocada em congelador durante 30 minutos, adicionado heptano (vo-lume total: 25 mL), filtrado õ precipitado, lavado com tolueno/heptano (apro-ximadamente 1:1,3x10 mL), purificado por cromatografia de coluna de síli-ca gel com heptano/acetato de etila seguido por trituração com éter dietíli-co/heptano para fornecer o composto título como um sólido branco (0,150 g,29%). MS (ISP) 512,3 [(M+H)+].
Exemplo 344
N-(terc-Butoxicarbonil)-N'-(4-|3-f6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-in-fenil)-tiazol-2-il)-sulfamida
A uma solução agitada e resfriada de isocianato de clorossulfoni-la comercialmente disponível (0,215 mL, 2,47 mmol) em diclorometano (5mL) foi adicionado terc-butanol (0,232 mL, 2,47 mmol) e a mistura foi agitada10 a 0 °C durante 30 minutos. Em seguida 4-{3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiazol-2-ilamina (exemplo 342) (0,100 g, 0,243 mmol) e trietilamina (0,42 mL, 2,96 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 23°C durante 0,5 hora. Diluída com DCM, lavada com solução de NaHC03saturada e água, secada a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica gel com heptano/EtOAc/THF, seguido por trituraçãocom éter dietílico/heptano para fornecer o composto título como um sólidobranco (0,060 g, 42%). MS (ISP) 591,3 [(M+H)+]; mp 152 0C (dec.).
Exemplo 345
ácido 3-í6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-f2,2'1bipiridinila-6-in-benzenossulfônico
1) éster de 2,2-dimetil-propila de ácido 3-í6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'1bipiridinila -6-ill-benzenossulfônico: O éster foi prepa-rado de 6'-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila a (exemploE,26) (7,0 g, 17,8 mmol) e ácido 3-(2,2-dimetil-propiloxisulfonil)-benzenoborônico (exemplo F,4) (8,159 g, 28,5 mmol) de acordo com o pro-cedimento geral VI. Obtido como um sólido não totalmente branco(7,7 g,80%). MS (ISP) 541,3 [(M+H)+].
2) O composto título foi preparado do éster de 2,2-dimetil-propilade ácido 3-[6,-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinila -6-il]-benzenossulfônico descrito acima (7,7 g, 14,24 mmol) por refluxo em 1-propanol (15 mL) com propanolato de sódio (1,7 M em n-propanol, 20,95 ml,35,6 mmol) e 2-(dietilamino)etantiol (2,48 mL, 16,38 mmol) durante 18 horas.Resfriado para temperatura ambiente, adicionada água (300 mL), adicionado1 N de HCI (aproximadamente 50 mL) até pH 3-4 ser atingido, agitado du-rante 10 minutos, filtrado o sólido, lavado três vezes com água, e em segui-da com acetona e secado em HV para fornecer o composto título (5,4 g,81%) como um sólido não totalmente branco. MS (ISN) 469,1 [(M-H)"].Exemplo 346
6-Metil-2'-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil1-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'lbipiridinila
1) 2'-(3-lodo-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenin-í2,4'1bipiridinila: 3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila -2'-il]-fenilamina (exemplo307) (5,0 g, 12,58 mmol) foi dissolvido em CH3CN (100 mL), em seguida res-friado para 0 cC e ácido acético (10 mL) e HCI concentrado (5 mL) foramadicionados, seguidos por NaNO2 (903 mg, 13,08 mmol) em água (2 mL),agitados durante 5 minutos, em seguida Kl (2,172 g, 13,08 mmol) em água(3 mL) foi adicionado, a mistura foi aquecida para 50 0C e foi agitada a 50 0Cdurante 30 minutos. Vertida em solução de NaHC03 saturada e extraídacom OEtOAc, as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e umapequena quantidade de Na2SOs, secadas sobre Na2SO4, filtradas e evapo-radas totalmente para fornecer um produto cru que foi purificado por croma-tografia de coluna de sílica gel com n-heptano/EtOAc seguido por trituraçãocom éter dietílico/heptano para fornecer o 2'-(3-iodo-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (2,7 g, 41%) como um sólido branco. MS(ISP) 517,1 [(M+H)+],
2) cloreto de 3-r6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-r2.4'1bipirídinila -2'-ill-benzenossulfonila: A uma solução agitada do 2'-(3-iodo-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a descrito acima (2,7 g, 5,23 mmol) emTHF (70 mL) a -78 0C foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano, 3,27 mL, 5,23mmol) e a mistura foi agitada a -78 0C durante 15 minutos. Em seguida dió-xido de súlfur gasoso (aproximadamente 2,2 g, 35 mmol) foi adicionado cau-sando um aumento de 20 0C de uma temperatura interna. A mistura foi dei-xada aquecer para rt e agitada durante 1 hora. A esta mistura reacional con-tendo o 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila -2'-il]-benzenossulfinato de lítio, MS (ISP) 455,2 [(M+H)+] foi adicionado N-clorosucinimida (0,768 g, 5,75 mmol) e a mistura foi agitada a 23 0C durante16 horas para fornecer uma solução do cloreto de 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila -2'-il]-benzenossulfonila, que foi dividido ediretamente utilizado nas próximas etapas.
3) O composto título foi preparado da solução de cloreto de 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila-2'-il]-benzenossulfonila descritaacima (aproximadamente 0,2 g, 0,41 mmol) por tratamento com excesso demorfolina em THF (5 mL) a 50 cC durante 16 horas. Resfriado para tempera-tura ambiente, diluído com EtOAc, lavado com 1 N de HCI, secada camadaorgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produtocru, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com n-heptano/EtOAc seguido por trituração com n-heptano/éter dietílico para for-necer o composto título (0,150 g, 68%) como um sólido branco. MS (ISP)539,9 [(M+H)+]; mp 115 °C.
Exemplo 347
6-Metil-2'-[3-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenill-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2.4'lbipiridinila
O composto título foi preparado da solução de cloreto de 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila-2'-il]-benzenossulfonila (exem-plo 346 Etapa 2) (aproximadamente 0,2 g, 0,41 mmol) por tratamento comexcesso de tiomorfolina em THF (5 mL) a 50 °C durante 16 horas. Resfriadopara temperatura ambiente, diluído com EtOAc, lavado com 1 N de HCI, se-cada camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo dei-xou um produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel com n-heptano/EtOAc seguido por trituração com n-heptano/éter dietílicopara fornecer o composto título (0,150 g, 66%) como um sólido branco. MS(ISP) 555,8 [(M+H)+]; mp 156 0C (dec.).
Exemplo 348
N-(2-Hidróxi-etil)-3-r6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2.4'1bipiridinibenzenossulfonamidaO composto título foi preparado da solução de cloreto de 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,]bipiridinila-2,-il]-benzenossulfonila (exem-plo 346 Etapa 2) (aproximadamente 0,2 g, 0,41 mmol) por tratamento comexcesso de etanolamina em THF (5 mL) a 50 0C durante 16 horas. Resfriado para temperatura ambiente, diluído com EtOAc1 lavado com 1 N de HCI, se-cada camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo dei-xou um produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel com n-heptano/EtOAc seguido por trituração com n-heptano/éter dietílicopara fornecer o composto título (0,045 g, 21%) como um sólido branco. MS(ISP) 514,0 [(M+H)+]; mp 103 0C (dec.).
Exemplo 349
N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-f6-metil-4-(4-trifluorometil-fenin-[2.4'1bipiridinila-2'-il1-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado da solução de cloreto de 3-[6- metil-4-(4-tnfluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila-2'-il]-benzenossulfonila (exem-plo 346 Etapa 2) (aproximadamente 0,2 g, 0,41 mmol) por tratamento comexcesso de 2-amino-2-metil-1-propanol em THF (5 mL) a 50 0C durante 16horas. Resfriado para temperatura ambiente, diluído com EtOAc, lavado com1 N de HCI, secada camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru, que foi purificado por cromatografia decoluna de sílica gel com n-heptano/EtOAc seguido por trituração com n-heptano/éter dietílico para fornecer o composto título (0,035 g, 16%) comoum sólido branco. MS (ISP) 542,2 [(M+H)+]; mp 92 °C.
Exemplo 350
6-Metil-2'-f3-(4-metil-piperazina-1-sulfonin-fenil1-4-(4-trifluorometil-fenil)-r2,4'1bipiridinila
O composto título foi preparado da solução de cloreto de 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila-2'-il]-benzenossulfonila (exem-plo 346 Etapa 2) (aproximadamente 0,2 g, 0,41 mmol) por tratamento com excesso de N-metilpiperazina em THF (5 mL) a 50 0C durante 16 horas.Resfriado para temperatura ambiente, diluído com EtOAc, lavado com 1 Nde HCI, secada camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente emvácuo deixou um produto cru, que foi purificado por cromatografia de colunade sílica gel com n-heptano/EtOAc seguido por trituração com n-heptano/éter dietílico para fornecer o composto título (0,085 g, 37%) comoum sólido branco. MS (ISP) 552 8 [(M+H)+]; mp 180 0C (dec.).
Exemplo 351
l346'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenin-[2,2'1bipiridinila-6-il1-fenil)-amida de ácidomorfolina-4-sulfônico
A uma solução agitada de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-fenilamina (exemplo 327) (0,200 g, 0,5 mmol) e trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) em diclorometano (5 ml_) foi adicionado cloretode morfolina-4-sulfonila comercialmente disponível (0,101 mg, 0,55 mmol) ea mistura foi agitada a 23 0C durante 30 minutos. Diluída com DCM, lavadacom solução de NaHC03 saturada e água, secada a camada orgânica sobreNa2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi puri-ficado por cromatografia de coluna de sílica gel com heptano/EtOAc, seguidopor trituração com heptano/éter dietílico para fornecer o composto título co-mo um sólido não totalmente branco(0,035 g, 13%). MS (ISP) 555,2[(Μ+ΗΠ; mp 191 °C.
Exemplo 352
N,N-(Dimetil)-N'-(3-r6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-í2.2'1bipiridinila -6-ill-feniD-sulfamida
A uma solução agitada de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-fenilamina (exemplo 327) (0,200 g, 0,5 mmol) e trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloretode dimetilsulfamoila comercialmente disponível (0,078 mg, 0,55 mmol) e amistura foi agitada a 23 0C durante 30 minutos. Diluída com DCM, lavadacom solução de NaHC03 saturada e água, secada a camada orgânica sobreNa2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi puri-ficado por cromatografia de coluna de sílica gel com heptano/EtOAc, seguidopor trituração com heptano/éter dietílico para fornecer o composto título co-mo um sólido não totalmente branco(0,020 g, 8%). MS (ISP) 513,0 [(M+H)*].
Exemplo 3532-(3'-Metanossulfonil-bifenil-3-il)-6-metil-4-(44rifluorometil-fenil)-piridina
O composto título foi preparado de ácido 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzenoborônico (exemplo G,9) (0,357 g, 1,0mmol) e 3-bromofenilmetilsulfona comercialmente disponível (0,235 g, 1,0mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido bran-co (0,414 g, 89%). MS (ISP) 468,0 [(M+H)+]; mp 110 0C (dec.).
Exemplo 354
3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'1bipiridinila-6-il1-N-propionil-benzenossulfonamida
Uma mistura de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonamida (exemplo 266) (470 mg, 1,0mmol) e anidrido propiônico (0,77 mL, 6 mmol) em ácido propiônico (5 mL)foi agitada a 150 °C durante 2 dias. Resfriada para temperatura ambiente,diluída com EtOAc, extraída com solução de NaHC03 saturada, secada so-bre Na2SO4, filtrada e evaporada totalmente para fornecer um produto cru,que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com n-heptano/acetato de etila seguido por trituração com éter dietílico/n-heptanopara fornecer o composto título (350 mg, 66%) como um sólido branco. MS(ISP) 526,9 [(M+H)+]; mp 173 °C.
Exemplo 355
2-(3-Metanossulfonil-fenil)-4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-pirimidina
O composto título foi preparado de 2-cloro-4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina (exemplo E,83) (0,350 g, 1,0 mmol)e ácido (3-metilsulfonilfenil)borônico comercialmente disponível (0,220 g, 1,0mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido nãototalmente branco(0,280 g, 59%). MS (ISP) 470,1 [(M+H)+]; mp 208 °C.
Exemplo 356
6'-(3-Metanossulfonil-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-r2,2'1bipiridinila
O composto título foi preparado de 6'-bromo-6-metil-4-(4-trÍfluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila a (exemplo E,26) (0,39 g, 1,1 mmol) e áci-do (3-metilsulfonilfenil)borônico comercialmente disponível (0,218 g, 1,0mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido bran-co (0,420 g, 90%). MS (ISP) 469,1 [(M+H)+]; mp 186 °C.
Exemplo 357
6-Metil-6'-(3-metilsulfanil-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila
O composto título foi preparado de 6'-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila a (exemplo E,26) (0,39 g, 1,1 mmol) e áci-do 3-(metiltio)fenilborônico comercialmente disponível (0,183 g, 1,1 mmol) deacordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,150g, 31%). MS (ISP) 437,1 [(M+H)+j; mp 144 °C.
Exemplo 358
6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-12,2';6',4"lterpiridin-2"-ilamina1) 2"-(2.5-Dimetil-pirrol-1-in-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-f2,2':6'.4"1terpiridina: Preparado de 6'-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila a (exemplo E,26) (0,39 g, 1,1 mmol) e ácido 2-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-piridina-4-borônico (exemplo F,5) (0,295 g, 1,1 mmol) de acordocom o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,220 g, 45%)e mais goma marrom claro (270 mg). MS (ISP) 485,2 [(M+H)+]; mp 175 °C.
2) uma mistura do 2"-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2';6,,4"]terpiridina descrito acima (470 mg, 0,969 mmol),cloridrato de hidroxilamina (337 mg, 4,849 mmol) 1,5 M de solução de NaOH(1,62 mL, 2,43 mmol) em 1-propanol (5 ml_) foi agitada a 120 0C durante 3horas em um tubo selado. Resfriada para temperatura ambiente, vertida amistura reacional diretamente em uma coluna de sílica gel e cromatografadacom EtOAc seguida por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer ocomposto título (0,110 g, 27%) como um sólido amarelo claro. MS (ISP)407,3 [(M+H)+]; mp 160 0C.
Exemplo 359
N-(2-Hidróxi-etin-3-í6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenin-r2.2'1bipiridinila -6-ill-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-t rIf lüó ro m e t i I-f e η i I) - [2,2' ] bi ρ i r id i η Ha -6-ÍI]-benzenóssulfonila (exemplo 1,2)(0,275 g, 0,5 mmol) por tratamento com excesso de etanolamina em THF (5mL) a 23 °C durante 16 horas. Diluído com EtOAc1 lavado com 1 N de HCI,secada camada orgânica sobre Na2S04. Remoção do solvente em vácuodeixou um produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna desílica gel com n-heptano/EtOAc seguido por trituração com n-heptano/éterdietílico para fornecer o composto título (0,110 g, 43%) como um sólidobranco. MS (ISP) 513,9 [(M+H)+]; mp 110 0C (dec.).
Exemplo 360
4-{446-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-pirimidin-2-il)-piridin-2-ilamina
1) 2-í2-(2.5-Dimetil-pirrol-1-in-piridin-4-in-4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ill-Pirimidina: Preparado de 2-cloro-4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina (exemplo E,83) (0,35 g, 1,0 mmol)e ácido 2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina-4-borônico (exemplo F,5) (0,297 g,1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólidobranco (0,150 g, 31%) e mais goma marrom claro (190 mg). MS (ISP) 486,1[(M+H)+]; mp 177 °C.
2) uma mistura do 2-[2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-4-il]-4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina descrito acima (280 mg,0,577 mmol), cloridrato de hidroxilamina (200 mg, 2,89 mmol) 1,5 M de solu-ção de NaOH (0,96 mL, 1,44 mmol) em 1-propanol (3 mL) foi agitada a 120°C durante 3 horas em um tubo selado. Resfriada para temperatura ambien-te, vertida a mistura reacional diretamente em uma coluna de sílica gel ecromatografada com EtOAc seguida por trituração com éter dietílico/heptanopara fornecer o composto título (0,050 g, 27%) como um sólido não total-mente branco. MS (ISP) 408,4 [(M+H)+j; mp 217 °C.
Exemplo 361
3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'1bipiridinila -2'-in-fenilamina
1) O 4-metil-2'-(3-nitro-fenil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a foi preparado de 2,-cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E,94) (1,25 g, 3,6 mmol) e ácido 3-nitrofenilborônico comercialmente disponível (0,718 g, 4,3 mmol) de acordocom o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom claro (1,03 g,66%). MS (ISP) 436,1 [(M+H)+]; mp 91 °C.2) uma mistura do 4-metil-2'-(3-nitro-fenil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a preparado acima (1,12 g, 3,0 mmol) em THF-MeOH1:1 (100 mL) e 10% de paládio sobre carbono (1 mol%) foi hidrogenada (1bar de hidrogênio) a 23 0C durante 2 horas. O catalisador foi filtrado, lavadocom MeOH e o filtrado foi completamente evaporado para deixar um produtocru, que foi purificado por trituração com éter dietílico para fornecer o com-posto título como um sólido marrom claro (0,914 g, 88%). MS (ISP) 406,5[(Μ+Η)Ί; mp 87 0C (dec.).
Exemplo 362
N-terc-Butil-3-(6-r4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de 2-(6-bromo-piridin-2-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,100) (0,600 g,1,34 mmol) e ácido 3-(terc-butilSulfamoil)-benzenoborônico comercialmentedisponível (0,448 g, 1,74 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Ob-tido como uma espuma amarela clara (0,318 g, 41%). MS (ISP) 581,6[(M+H)+]; mp 75 °C.Exemplo 363
N-(2-Hidróxi-1.1-dimetil-etil)-3-í6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2.2'lbipiridinila -6-ill-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenÍl)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo l,2)(0,228 g, 0,47 mmol) por tratamento com excesso de 2-amino-2-metil-1-propanol em THF (10 mL) a 23 0C durante 1 hora. Diluído com EtOAc, Iava-do com 5% de ácido cítrico , solução de NaHC03 saturada e salmoura, se-cada camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo dei-xou um produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel com n-heptano/EtOAc seguido por trituração com n-heptano/éter dietílicopara fornecer o composto título (0,158 g, 63%) como um sólido branco. MS(ISP) 541,9 [(M+H)+]; mp 171 °C.
Exemplo 364
3-(6-r4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-Piridin-2-il)-benzenossulfonamida
À N-te rc-Butil-3-{6-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida (exemplo 362) (0,232 g, 0,40mmol) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 0Cdurante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtO-Ac e solução de NaHC03 saturada, a camada orgânica foi secada sobreNa2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi tritu-rado com éter dietílico para fornecer o composto título como um sólido bran-co (0,170 g, 81%). MS (ISP) 524,8 [(M+H)+]; mp 244 0C (dec.).
Exemplo 365
N.N-Bis-(2-(2-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxil-etóxi)-etil)-3-í6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenilH2,2'"lbipiridinila -6-ill-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,258 g, 0,528 mmol) por tratamento com bis-[2-[2-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-etóxi]-etil]-amina [CAS-no. 123852-08-4] (0,210 g, 0,528 mmol) e Et3N (0,221mL, 1,58 mmol) em THF (5 mL) a 23 0C durante 1 hora. Diluído com EtOAc,lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHC03 saturada + 2 M de so-lução de Na2CO3 e salmoura, secada camada orgânica sobre Na2SO4. Re-moção do solvente em vácuo deixou um produto cru, que foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc/EtOH forneceu o compostotítulo (0,158 g, 63%) como um óleo amarelo. MS (ISP) 850,5 [(M+H)+].Exemplo 366
N.N-Bis-(2-hidróxi-etil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenin-r2,2'1bipiridinila -6-ill-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,210 g, 0,429 mmol) por tratamento com excesso de dietanolamina emTHF (5 mL) a 23 0C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5%de ácido cítrico , solução de NaHC03 saturada e salmoura, secada camadaorgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produtocru, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAcseguido por trituração com n-heptano/éter dietílico para fornecer o compostotítulo (0,120 g, 50%) como um sólido branco. MS (ISP) 557,6 [(M+H)+]; mp176 °C.Exemplo 367
N-(2-(242-(2-Metóxi-etóxi)-etóxi1-etóxi)-etil)-3-r6'-metil-4'-(4-trifluorometifenil)-[2.2'1bipiridinila -6-il]-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,210 g, 0,429 mmol) por tratamento com 2-{2-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]- etóxi}-etilamina [CAS-no. 85030-56-4] (0,089 g, 0,429 mmol) e Et3N (0,180mL, 1,287 mmol) em THF (5 mL) a 23 0C durante 16 horas. Diluído com E-tOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHC03 saturada e sal-moura, secada camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente emvácuo deixou um produto cru, que foi purificado por cromatografia de colunade sílica gel com EtOAc forneceu o composto título (0,080 g, 28%) como umóleo laranja. MS (ISP) 659,7 [(M+H)+].Exemplo 368
6'-[3-(1,1-Dioxo-1 □6-tiomorfolina-4-sulfonil)-fenin-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenilH2,2'1bipiridinila
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,300 g, 0,613 mmol) por tratamento com tiomorfolina-1,1-dióxido comerci-almente disponível (0,166 g, 1,226 mmol) e Et3N (0,260 mL, 1,84 mmol) emTHF (5 mL) a 23 0C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5%de ácido cítrico , solução de NaHC03 saturada e salmoura, secada camadaorgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produtocru, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAcseguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o compostotítulo (0,170 g, 47%) como um sólido branco. MS (ISP) 588,1 [(M+H)+]; mp230 °C (dec.).
Exemplo 369
6-Metil-6'-[3-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenill-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2]1bipiridinila
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,300 g, 0,613 mmol) por tratamento com pirrolidina (0,131 mg, 1,84 mmol)em THF (5 mL) a 23 °C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com5% de ácido cítrico, solução de NaHC03 saturada e salmoura, secada ca-mada orgânica sobre NaaSO4. Remoção do solvente em vácuo deixou umproduto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel comEtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer ocomposto título (0,230 g, 71%) como um sólido branco. MS (ISP) 524,3[(M+H)+]; mp 174 °C.
Exemplo 370
6-Metil-6'-í3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenill-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,300 g, 0,613 mmol) por tratamento com pirrolidina (0,184 mg, 1,84 mmol)em THF (5 mL) a 23 °C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com5% de ácido cítrico, solução de NaHC03 saturada e salmoura, secada ca-mada orgânica sobre NaaSO4. Remoção do solvente em vácuo deixou umproduto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel comEtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer ocomposto título (0,210 g, 62%) como um sólido branco. MS (ISP) 553,3[(Μ+ΗΠ; mp 167 0C (dec.).
Exemplo 371
N-(2-Metóxi-etin-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2.2'1bipiridinila-6-il1-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-feniO-^^bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,300 g, 0,613 mmol) por tratamento com 2-metoxietilamina comercialmentedisponível (0,138 mg, 1,84 mmol) em THF (5 mL) a 23 °C durante 16 horas.Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico, solução de NaHC03saturada e salmoura, secada camada orgânica sobre NaaSCU- Remoção dosolvente em vácuo deixou um produto cru, que foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietíli-co/heptano para fornecer o composto título (0,200 g, 62%) como um sólidobranco. MS (ISP) 528,2 [(M+H)+]; mp 126 °C.
Exemplo 372
N-[2-(2-Hidróxi-etóxi)-etilV3-f6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-f2,2Hbi -6-ill-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,300 g, 0,613 mmol) por tratamento com 2-(2-aminoetóxi)etanol comerci-almente disponível (0,194 mg, 1,84 mmol) em THF (5 mL) a 23 0C durante16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução deNaHC03 saturada e salmoura, secada camada orgânica sobre Na2S04. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru, que foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc seguido por trituraçãocom éter dietílico/heptano para fornecer o composto título (0,210 g, 61%)como um sólido branco. MS (ISP) 558,2 [(M+H)+]; mp 123 °C.
Exemplo 373
6-Metil-6'-f3-(morfolina-4-sulfoniD-fenin-4-(4-trifluorometil-fenil)-r2,2'1bipiridinila
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,300 g, 0,613 mmol) por tratamento com morfolina (0,160 mg, 1,84 mmol) em THF (5 mL) a 23 0C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com5% de ácido cítrico , solução de NaHC03 saturada e salmoura, secada ca-mada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou umproduto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel comEtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto título (0,250 g, 75%) como um sólido branco. MS (ISP) 540,3[(Μ+ΗΠ; mp216°C.
Exemplo 374N-Propionil-3-(4-r4-trifluorometil-6-(4-trifluoro2-il)-benzenossulfonamida
Uma mistura de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida (exemplo 158) (0,1 g, 0,19mmol), anidrido de ácido propiônico (0,45 ml) e ácido propiônico (2 ml) foiagitada a 150°C durante 40 horas, vertida em solução de NaHC03 saturada(30 ml) e extraída com acetato de etila (2 χ 50 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas (MgSO4) e eva-poradas. O produto cru foi novamente purificado por cromatografia flash emsílica gel (etilacetato/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexa-no) para produzir o composto título (0,086 g, 78%) como um sólido não to-talmente branco. MS (ISP) 579,2 [(M-H)"]; mp 144 °C.
Exemplo 375
Propionil-amida de ácido 5-(4-r4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-piridin-2-il)-tiofeno-2-sulfônico
Uma mistura de amida de ácido 5-{4-[4-trifluorometil-6-(.4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 164)(0,1 g, 0,19 mmol), anidrido de ácido propiônico (0,45 ml) e ácido propiônico(2 ml) foi agitada a 150°C durante 40 horas, vertida em solução de NaHC03saturada (30 ml) e extraída com acetato de etila (2 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas (Mg-SO4) e evaporadas. O produto cru foi novamente purificado por cromatogra-fia flash em sílica gel (etilacetato/ heptano) e cristalização (diclorometano/MeOH/ hexano) para produzir o composto título (0,074 g, 67%) como umsólido marrom claro. MS (ISP) 585,3 [(M-H)"]; mp 257 °C.
Exemplo 376
5-{3-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,77) (0,37 g, 1,0 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponí-vel (0,24 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido branco (0,27 g, 70%). MS (ISP) 387,2 [(M+H)+]; mp 158 0C (dec.).Exemplo 377
4-(3-(4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ill-piribenzenossulfoniD-morfolina
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de morfolina (0,063 g, 0,72 mmol), trietilamina (0,07 ml, 0,5 mmol) e THF (1 ml)foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo 1,1) (0,14 g, 0,24 mmol) em THF (2 ml). A mistu-ra foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação de uma mistura reacional por cromatografia flash em sílica gel (acetato deetila/ hexano) e cristalização (diclorometano/ hexano) produziu o compostotítulo como um sólido branco (0,13 g, 91%). MS (ISP) 595,2 [(M+H)+]; mp202 °C.
Exemplo 378
5-{1-f4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ill-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 4-(4-flúor-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1 -il)-6- trifluorometil-pirimidina (exemplo E,79) (0,43 g, 1,0 mmol) e2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmentedisponível (0,26 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido
como um sólido amarelo claro (0,13 g, 33%). MS (ISP) 401,3 [(M+H)+]; mp249,5 °C.
Exemplo 379
Amida de ácido 3'-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-in-bifenil-3-sulfônico
1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-3-metit-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,77) (0,37 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como espuma branca(0,45 g), que foi subseqüentemente desprotegida.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3'-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (0,45 g)em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foideixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi e-vaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada (5 ml), dietiléter eheptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água eheptano. O produto cru foi novamente purificado por cromatografia flash emsílica gel (etilacetato/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexa-no) para produzir o composto título como um sólido branco (0,29 g, 65%).
MS (ISP) 450,1 [(M+H)+]; mp 201 °C.
Exemplo 380
Amida de ácido 5-(3-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ill-fenil)-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(4-cloro-3-metii-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,77) (0,37 g, 1,0mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,45 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimen-to geral VI. Obtido como a óleo amarelo claro (0,405 g), que foi subsequen-temente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,405 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e amistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHC03 saturada(5 ml), dietiléter e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração enovamente purificado por cromatografia flash (heptano/ acetato de etila) ecristalização (éter dietílico/ heptano) para produzir o composto título comoum sólido não totalmente branco(0,093 g, 20%). MS (ISP) 456,1 [(M+H)+];mp 240 °C.
Exemplo 381N-(2-Hidróxi-etil)-3-(444-trifluoromet^piridin-2-il)-benzenossulfonamida
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) deetanolamina (0,066 g, 1,08 mmol), trietilamina (0,11 ml, 0,76 mmol) e THF (2ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo 1,1) (0,21 g, 0,36 mmol) em THF (3 ml). A mistu-ra foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificaçãode uma mistura reacional por cromatografia flash em sílica gel (acetato deetila/ hexano) e cristalização (éter dietílico/ hexano) produziu o compostotítulo como um sólido branco (0,156 g, 76%). MS (ISP) 569,2 [(M+H)+]; mp192,5 °C.
Exemplo 382
N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-3-l4-r4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ill-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de 2-amino-2-metil-1-propanol (0,097 g, 1,09 mmol), trietilamina (0,11 ml, 0,76mmol) e THF (2 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato decloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo 1,1) (0,21 g, 0,36 mmol) em THF (3 ml). Amistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purifi-cação da mistura reacional por cromatografia flash em sílica gel (acetato deetila/ hexano) e cristalização (éter dietílico/ hexano) produziu o compostotítulo como um sólido branco (0,135 g, 63%). MS (ISP) 597,3 [(M+H)+]; mp 221 °C.
Exemplo 383
N1N-Bis-(2-hidróxi-etil)-3-(4-r44rifluorometil-6-(44rifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ill-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) dedietanolamina (0,114 g, 1,08 mmol), trietilamina (0,11 ml, 0,76 mmol) e THF(2 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo 1,1) (0,21 g, 0,36 mmol) em THF (3 ml). A mistu-ra foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificaçãoda mistura reacional por cromatografia flash em sílica gel (acetato de etila/hexano) e cristalização (éter dietílico/ hexano) produziu o composto títulocomo um sólido branco (0,127 g, 57%). MS (ISP) 613,2 [(M+H)+]; mp 186 °C.
Exemplo 384
5-(1-[4-(3,4-Difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ill-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina
O composto título foi preparado de 4-(3,4-difluoro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6- trifluorometil-pirimidina (exemplo E,78) (0,45 g, 1,0mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comer-cialmente disponível (0,26 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geralVI. Obtido como um sólido amarelo (0,036 g, 9%). MS (ISP) 419,1 [(M+H)+];mp 232 °C.
Exemplo 385
Amida de ácido 5-(1-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-1H-imidazol-4-ilHiofeno-2-sulfônico
1) Uma mistura agitada de 4-(3,4-difluoro-fenil)-2-(4-tributilestananil-imidazol-1 -il)-6-trifluorometil-pirimidina (Exemplo G,13) (0,21g, 0,34 mmol), 5-bromotiofeno-2-N-terc-Butilsulfonamida comercialmentedisponível (0,11 g, 0,37 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,024 g, 0,02mmol) em tolueno (3 ml) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15horas, hexano (10 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante 1hora. O precipitado foi coletado por filtração e novamente purificado porcromatografia flash em sílica gel (acetato de etila/ heptano) para produziramida de terc-butila de ácido 5-{1-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,24 g) como um sólidobranco.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de terc-butila deácido 5-{1 -[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,24 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA (4ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução deNaHCO3 (25 ml) e extraído acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgâni-cas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) eevaporadas. Novamente purificação por cromatografia flash em sílica gel(MeOH/ diclorometano) e cristalização (diclorometano/ heptano) produziu ocomposto título como um sólido amarelo claro (0,077 g, 46%). MS (ISP)487,9 [(Μ+ΗΠ; mp 228 °C.
Exemplo 386
Amida de ácido 5-(1-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ill-1H-imidazol-4-il)-tiofeno-2-sulfônico
1) Uma mistura agitada de 4-(4-flúor-fenil)-2-(4-tributilestananil-imidazol-1 -il)-6-trifluorometil-pirimidina (Exemplo G,14) (0,34 g, 0,57 mmol),5-bromotiofeno-2-N-terc-Butilsulfonamida comercialmente disponível (0,19 g,0,63 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,039 g, 0,033 mmol) em tolueno(5 ml) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas, hexano (10ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante 1 hora. O precipita-do foi coletado por filtração e novamente purificado por cromatografia flash| . em sílica gel (acetato de etila/ heptano) para produzir amida de terc-butila deácido 5-{1 -[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,37 g) como um sólido branco.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de terc-butila deácido 5-{1 -[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,37 g) em diclorometano (4ml) foi adicionado TFA (4 ml)e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução deNaHC03 (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (Mg-SO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de eti-la/ heptano) produziu o composto título como um sólido não totalmente bran-co(0,18 g, 67%). MS (ISN) 468,0 [(M-H)"]; mp 244,5 °C.
Exemplo 387
3-(1-[4-(4-flúor-fenin-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-1H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-3-{1 -[6-(4-flúor-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 4-(4-flúor-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1 -il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,79) (0,25 g, 0,57mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponí-vel (0,175 g, 0,68 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido co-mo um sólido amarelo claro (0,52 g) que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6-(4-flúor-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida (0,52 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA(4 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solu-ção de NaHC03 (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas(MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia flash emsílica gel (diclorometano/ MeOH) e cristalização (acetato de etila/ heptano)y . produziu o composto título como um sólido não totalmente branco(0,13 g,48%). MS (ISN) 462,0 [(M-H)"]; mp 260 °C.
Exemplo 388
Amida de ácido 5-(3-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ill-fenil)-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(3,4-difluoro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.101)(0,415 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,414 g, 1,2 mmol) de acordo com oprocedimento geral VI. Obtido como espuma branca (0,37 g), que foi subse-qüentemente desprotegida.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(3,4-difluoro-fenil)-4-trifluorometir-pirimidin-2-il]-fensulfônico (0,37 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mis-tura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas.A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução de NaHC03(25 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e eva-poradas. Novamente purificação por cromatografia flash em sílica gel (aceta-to de etila/ heptano) e cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu ocomposto título como um sólido branco (0,11 g, 22%). MS (ISP) 498,1[(M+H)+]; mp 238 °C.
Exemplo 389
2-(2-r3-(4-Metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil1-piridin-4-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de N-metil-piperazina (0,09 g, 0,9 mmol), trietilamina (0,09 ml, 0,63 mmol) e THF(2 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo 1,1) (0,20 g, 0,34 mmol) em THF (3 ml). A mistu-ra foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificaçãoda mistura reacional por cromatografia flash em sílica gel (acetato de etila/hexano) e cristalização (diclorometano/ hexano) produziu o composto títulocomo um sólido branco (0,18 g, 88%). MS (ISP) 607,6 [(M+H)+]; mp 205 °C.
Exemplo 390
2-(2-[3-(Pirrolidina-1-sulfonin-fenil1-piridin-4-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) depirrolidina (0,065 g, 0,91 mmol), trietilamina (0,09 ml, 0,63 mmol) e THF (2ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo 1,1) (0,20 g, 0,34 mmol) em THF (3 ml). A mistu-ra foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificaçãoda mistura reacional por cromatografia flash em sílica gel (acetato de etila/hexano) e cristalização (diclorometano/ hexano) produziu o composto títulocomo um sólido branco (0,17 g, 85%). MS (ISP) 578,6 [(M+H)+]; mp 184 °C.Exemplo 391
(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 3'-r4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ill-bifenil-3-sulfônico
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) deetanolamina (0,071 g, 1,16 mmol), trietilamina (0,06 ml, 0,42 mmol) e THF (2ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfonila (exemplo 1,3) (0,21 g,0,39 mmol) em THF (3 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura am-biente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografiaflash em sílica gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (diclorometano/MeOH/ hexano) produziu o composto título como um sólido branco (0,15 g,69%). MS (ISP) 567,7 [(M+H)+]; mp 153 °C.
Exemplo 392
bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)- pirimidin-2-il1-bifenil-3-sulfônico
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) dedietanolamina (0,12 g, 1,14 mmol), trietilamina (0,06 ml, 0,42 mmol) e THF (2ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfonila (exemplo 1,3) (0,21 g,0,39 mmol) em THF (3 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura am-biente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografiaflash em sílica gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (éter dietílico/hexano) produziu o composto título como um sólido branco (0,125 g, 53%).MS (ISP) 611,6 [(M+H)+]; mp 111,5 °C.
Exemplo 393
Amida de ácido S^K-O^-difluoro-feniD-e-trifluorometil-pirimidin^-ill-bifenil-S-sulfônico
1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,101) (0,415g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmentedisponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtidocomo espuma branca (0,43 g), que foi subseqüentemente desprotegida.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3'-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-tnfluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (0,43g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacionalfoi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foievaporada até a secura, vertida em 2N de solução de NaHC03 (20 ml) eextraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. No-vamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu ocomposto título como um sólido branco (0,26 g, 53%). MS (ISP) 492,1[(M+H)+]; mp 211 °C.Exemplo 394
Amida de ácido 3'-r4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-bifenil-3-sulfônico
1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,102) (0,40 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como espuma branca(0,49 g), que foi subseqüentemente desprotegida.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3'-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (0,49 g) emdiclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi dei-xada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evapo-rada até a secura, vertida em 2N de solução de NaHC03 (20 ml) e extraídacom acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamentepurificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o compostotítulo como um sólido branco (0,37 g, 78%). MS (ISP) 474,0 [(M+H)+]; mp208 °C.
Exemplo 395
Amida de ácido 5-{3-r4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ill-fenil)-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(4-flúor-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo4enil)-4-(44lúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,102) (0,40g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,414 g, 1,2 mmol) de acordo com oprocedimento geral VI. Obtido como uma espuma não totalmente branca(0,37 g), que foi subseqüentemente desprotegida.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(4-flúor-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,37 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mis-tura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas.A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução de NaHC03(25 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e eva-poradas. Novamente purificação por cromatografia flash em sílica gel (aceta-to de etila/ heptano) e cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu ocomposto título como um sólido amarelo claro (0,17 g, 35%). MS (ISP) 480,0[(Μ+ΗΠ; mp 228,5 °C.
Exemplo 396
3-( 1 -[4-(3.4-Difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-1 H-imidazol-4-il)-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-3-{1 -[6-(3,4-difluoro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 4-(3,4-difluoro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,78) (0,15g, 0,33 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmentedisponível (0,103 g, 0,4 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido amarelo claro (0,16 g) que foi subseqüentemente despro-tegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6-(3,4-difluoro-fenil)-4-trifluoromet^benzenossulfonamida (0,16 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA(4 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solu-ção de NaHC03 (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas(MgSC>4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia flash emsílica gel (diclorometano/ MeOH) e cristalização (acetato de etila/ heptano)produziu o composto título como um sólido branco (0,019 g, 12%). MS (ISP)482,1 [(M+H)+]; mp 241,5 °C.
Exemplo 397
Amida de ácido 5-(4-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-piridin-2-ill-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de terc-butila de ácido 5-{4-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)- 4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemploE.103) (0,24 g, 0,68 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,28 g, 0,81 mmol)de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como sólido marrom claro(0,27 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de terc-butila deácido 5-{4-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,27 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA (4 ml) e a mis-tura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas.
A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução de NaHC03(20 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO^ e eva-poradas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano)produziu o composto título como um sólido branco (0,16 g, 49%). MS (ISP)480,9 [(M+H)"1"]; mp 282 °C.
Exemplo 398
3-(4-[4-(4-flúor-fenin-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
1) terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)- 4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,103) (0,24g, 0,68 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmentedisponível (0,21 g, 0,82 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obti-do como um sólido marrom claro (0,38 g), que foi subseqüentemente des-protegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3-{4-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico (0,38 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA (5ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução deNaHC03 (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (Mg-SO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de eti-Ia/ heptano) produziu o composto título como um sólido branco (0,25 g,78%). MS (ISP) 475,0 [(M+H)+]; mp 239,5 °C.Exemplo 399
Amida de ácido 5-(4-f4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ill-piridin-2-il)-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de terc-butila de ácido 5-{4-[4-(3,4-Difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)- 4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemploE,104) (0,25 g, 0,67 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,28 g, 0,81 mmol)de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como sólido amarelo claro(0,29 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de terc-butila deácido 5-{4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,29 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA (4ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução deNaHC03 (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (Mg-SO4) e evaporadas. Novamente cristalização por purificação (acetato de eti-Ia/ heptano) produziu o composto título como um sólido branco (0,08 g,24%). MS (ISP) 499,1 [(M+H)+]; mp 281 °C.
Exemplo 400
3-(4-f4-(3.4-Difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-Piridin-2-ilbenzenossulfonamida
1) terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(3,4-Diluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)- 4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemploE,104) (0,25 g, 0,67 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico co-mercialmente disponível (0,21 g, 0,82 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como um sólido amarelo claro (0,25 g), que foi subseqüen-temente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3-{4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico (0,25 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA (4ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução deNaHC03 (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (Mg-SO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de eti-la/ heptano) produziu o composto título como um sólido branco (0,16 g,48%). MS (ISP) 492,9 [(M+H)+]; mp 233,5 °C.
Exemplo 401
N,N-Dimetil-3-(4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) desolução de dimetilamina (60% em água) (0,27 ml, 3,21 mmol), trietilamina(0,29 ml, 2,1 mmol) e THF (4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução decloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo 1,1) (0,58 g, 1,0 mmol) em THF(6 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 ho-ras. Purificação da mistura reacional por cromatografia flash em sílica gel(acetato de etila/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano)produziu o composto título como um sólido branco (0,5 g, 97%). MS (ISP)552,7 [(Μ+ΗΠ; mp 225 0C.
Exemplo 402
N-Metil-3-(4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluoro
benzenossulfonamida
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) desolução de metilamina (2M em THF) (1,5 ml, 3,0 mmol), trietilamina (0,29 ml,2,1 mmol) e THF (4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridratode cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo 1,1) (0,58 g, 1,0 mmol) em THF (6ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas.Purificação da mistura reacional por cromatografia flash em sílica gel (aceta-to de etila/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziuo composto título como um sólido branco (0,46 g, 92%). MS (ISP) 538,8[(M+H)+]; mp 174 °C.
Exemplo 403
N-lsobutil-N-metil-3-(4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ill-piridin-2-ill-benzenossulfonamida
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de N-metilisobutilamina (0,26 g, 3,0 mmol), trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol) e THF(4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo 1,1) (0,58 g, 1,0 mmol) em THF (6 ml). A misturafoi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação damistura reacional por cromatografia flash em sílica gel (acetato de etila/ hep-tano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o compostotítulo como um sólido branco (0,45 g, 80%). MS (ISP) 594,7 [(M+H)+]; mp144 °C.
Exemplo 404N-Metil-N-propil-3-|4-r4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil4enil)-pirimidin-2-ipiridin-2-il)-benzenossulfonamida
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de N-metilpropilamina (0,23 g, 3,0 mmol), trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol) e THF (4ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo 1,1) (0,58 g, 1,0 mmol) em THF (6 ml). A misturafoi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação damistura reacional por cromatografia flash em sílica gel (acetato de etila/ hep-tano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o compostotítulo como um sólido branco (0,47 g, 86%). MS (ISP) 580,6 [(M+H)+]; mp144 °C.Exemplo 405
N-Benzil-3-{4-f4-trifluorometil-6-(4-trifluoromill-benzenossulfonamida
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) debenzilamina (0,32 g, 3,0 mmol), trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol) e THF (4 ml)foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo 1,1) (0,58 g, 1,0 mmol) em THF (6 ml). A misturafoi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação damistura reacional por cromatografia flash em sílica gel (acetato de etila/ hep-tano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o compostotítulo como um sólido branco (0,49 g, 85%). MS (ISP) 614,8 [(M+H)+]; mp202,5 °C.
Exemplo 406
N-Fenetil-3-(4-f4-trifluorometil-6-(4-trifluoroil)-benzenossulfonamida
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) deFenetilamina (0,36 g, 3,0 mmol), trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol) e THF (4ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo 1,1) (0,58 g, 1,0 mmol) em THF (6 ml). A misturafoi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação damistura reacional por cromatografia flash em sílica gel (acetato de etila/ hep-tano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o compostotítulo como um sólido branco (0,57 g, 97%). MS (ISP) 628,8 [(M+H)+]; mp201 °C.
Exemplo 407
(RS)-I-(3-(4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-piridin-2-il)-benzenossulfonil)-pirrolidin-3-ol
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de(RS)-3-pirrolidinol (0,27 g, 3,0 mmol), trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol) e THF(4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo 1,1) (0,58 g, 1,0 mmol) em THF (6 ml). A misturafoi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação damistura reacional por cromatografia flash em sílica gel (acetato de etila/ hep-tano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o compostotítulo como um sólido branco (0,49 g, 88%). MS (ISP) 594,6 [(M+H)+]; mp234 °C.
Exemplo 408
N-Ciclopropilmetil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ill-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) deciclopropilmetilamina (0,21 g, 2,96 mmol), trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmol) eTHF (4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloretode 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)^irimidin-2-il]piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo 1,1) (0,56 g, 0,96 mmol) em THF (6 ml). A mistu-ra foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificaçãoda mistura reacional por cromatografia flash em sílica gel (acetato de etila/heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o compos-to título como um sólido branco (0,51 g, 97%). MS (ISP) 578,6 [(M+H)+]; mp133,5 °C.Exemplo 409
N-Ciclopropil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(44rifluorometil-fenil)-pirimidinpiridin-2-il)-benzenossulfonamida
A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de Fenetilamina (0,165 g, 3,0 mmol), trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmol) e THF (4ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo 1,1) (0,56 g, 0,96 mmol) em THF (6 ml). A mistu-ra foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificaçãoda mistura reacional por cromatografia flash em sílica gel (acetato de etila/heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o compos-to título como um sólido branco (0,49 g, 96%). MS (ISP) 564,7 [(M+H)+]; mp195,5 0C.
Exemplo 410
Amida de ácido 3'-r4-(2.4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-bifenil-3-sulfônico
1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,106) (0,45 g, 1,0 mmol) eácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g,1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólidonão totalmente branco(0,36 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3l-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (0,36 g)em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foideixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi e-vaporada até a secura, vertida em 2N de solução de Na2COs (20 ml) e extra-ída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas fo-ram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Nova-mente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu ocom posto título como um sólido branco (0,25 g, 48%). MS (I SP) 524,2[(M+H)+]; mp 202 °C.Exemplo 411
Amida de ácido 5-{3-í4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-i[l-fenil)-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(2,4-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E1106)(0,45 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,414 g, 1,2 mmol) de acordo com oprocedimento geral VI. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,4 g),que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(2,4-dicloro-fenii)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,4 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mis-tura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas.
A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução de Na2COa(25 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e eva-poradas. Novamente purificação por cromatografia flash em sílica gel (aceta-to de etila/ heptano) e cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu ocomposto título como um sólido não totalmente branco(0,13 g, 25%). MS(ISP) 530,0 [(M+H)+]; mp 237,5 °C.Exemplo 412
Amida de ácido 3'-r4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ill-bifenil-3-sulfônico
1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemploE,105) (0,465 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico co-mercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como espuma amarela clara (0,54 g), que foi subseqüente-mente desprotegida.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3'-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (0,54 g) em d ic Ioro meta no (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mis-tura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas.
A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução de Na2CO3(25 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgS04) e eva-poradas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano)produziu o composto título como um sólido branco (0,39 g, 72%). MS (ISP)542,1 [(M+H)+]; mp 224,5 °C.
Exemplo 413
Amida de ácido 5-{3-f4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-fenil)-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de2-(3-bromo-fenil)-4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina(exemplo E,105) (0,465 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,414 g, 1,2mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido nãototalmente branco(0,43 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,43 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução deNa2C03 (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (Mg-S04) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato deetila/ heptano) produziu o composto título como um sólido não totalmentebranco(0,23 g, 42%). MS (ISP) 548,1 [(M+H)+]; mp 192 °C.
Exemplo 414
Amida de ácido 5-(4-f4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-piridin-2-il)-tiofeno-2-sulfônico1) amida de terc-butila de ácido 5-{4-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 4-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exem-plo E,43) (0,14 g, 0,36 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,15 g, 0,43 mmol)de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom cla-ro (0,14 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de terc-butila deácido 5-{4-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,14 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA (4ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução deNa2C03 (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (Mg-S04) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato deetila/ heptano) produziu o composto título como um sólido branco (0,048 g,26%). MS (ISP) 511,1 [(M+H)+]; mp 280 °C.Exemplo 415
3-(4-f4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
1) terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exem-plo E,43) (0,14 g, 0,36 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônicocomercialmente disponível (0,11 g, 0,43 mmol) de acordo com o procedi-mento geral VI. Obtido como sólido marrom claro (0,17 g), que foi subse-qüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3-{4-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico (0,17 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA (4ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução deNa2C03 (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (Mg-S04) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato deetila/ heptano) produziu o composto título como um sólido não totalmentebranco(0,1 g, 55%). MS (ISP) 505,1, 507,1 [(M+H)+]; mp 234 °C.
Exemplo 416
Amida de ácido 3'-[4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-bifenil-3-sulfônico
1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E,53) (0,21 g, 0,52 mmol) eácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,16 g,0,62 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólidoamarelo claro (0,21 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3'-[4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico(0,21 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA (4 ml) e a mistura rea-cional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mis-tura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução de Na2C03 (20ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgS04) e evapora-das. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) pro-duziu o composto título como um sólido branco (0,17 g, 68%). MS (ISP)484,2 [(M+H)+]; mp 222,5 °C.
Exemplo 417
Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-in-fenilHiofeno-2-sulfônico
1) N-terc-Butil-Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6-metil-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemploE,53) (0,21 g, 0,52 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,21 g, 0,62 mmol)de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo cla-ro (0,15 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-Amida deácido 5-{3-[4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,15 g) em diclorometano (3 ml) foi adicionado TFA (3 ml) e amistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução deNa2C03 (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (Mg-S04) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato deetila/ heptano) produziu o composto título como um sólido marrom claro(0,064 g, 25%). MS (ISP) 490,1 [(M+H)+]; mp 242 °C.Exemplo 418
N-terc-Butil-3-(6-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenin-pirimidin-2-il1-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
Uma mistura agitada de éster de 4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico (Exemplo A,62) (0,418 g,1,08 mmol), N-terc-Butil-3-(6-tributilestananil-piridin-2-il)-benzenossulfonamida (Exemplo F,6) (0,570 g, 0,98 mmol), tetracis(trifenil- fosfina)paládio (0,057 g, 5 mol%) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condi-ções de refluxo durante 18 horas. Resfriada para temperatura ambiente, ex-traída com acetato de etila e água, secada a camada orgânica sobreNa2S04. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi pu-rificado por cromatografia de coluna de sílica gel com n-heptano/acetato deetila para fornecer o composto título após trituração com éter dietílico comoum sólido branco (260 mg, 50%). MS (ISP) 527,3 [(M+H)+]; mp >250 °C.Exemplo 419
3-(6-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ill-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
À N-terc-Butil-3-{6-[4-metil-6-(4-trifluorometil-feniI)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida (Exemplo 418) (0,250 g, 0,475 mmol) foiadicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 °C durante 3horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada, acamada orgânica foi secada sobre MgSO4. Remoção do solvente em vácuodeixou um produto cru que foi triturado com éter dietílico para fornecer ocomposto título como um sólido branco (0,223 g, 100%). MS (ISP) 471,2[(M+H)4]; mp 239 °C (dec.).
Exemplo 420
N-[2-(2-Metóxi-etóxi)-etin-3-r6'-metil-4'-(4-trifluorometil4enil)-[2,2nbipiridinila -6-ill-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 2-(2-metóxi-etóxi)-etilamina co-mercialmente disponível [CAS-no. 31576-51-9] (0,244 mg, 2,04 mmol) emTHF (5 mL) a 23 0C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5%de ácido cítrico , solução de NaHC03 saturada e salmoura, secada camadaorgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produtocru, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAcseguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o compostotítulo (0,160 g, 68%) como um óleo amarelo claro. MS (ISP) 572,2 [(M+H)+].
Exemplo 421
N-{2-f2-(2-Metóxi-etóxi)-etóxi1-etil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'lbipiridinila -6-ill-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 2-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-etilamina [CAS-no. 74654-07-2] (0,334 mg, 2,04 mmol) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico,solução de NaHC03 saturada e salmoura, secada camada orgânica sobreNa2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru, que foi pu-rificado por cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc seguido portrituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto título (0,180 g,71%) como um óleo amarelo claro. MS (ISP) 616,2 [(M+H)+].
Exemplo 422N-Metil-3-í6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-f2,2nbipiridinila-6-in-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo l,2)(0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com metilamina comercialmente dis-ponível (2M em THF, 2,05 ml, 4,1 mmol) em THF (5 mL) a 23 °C durante 16horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução deNaHC03 saturada e salmoura, secada camada orgânica sobre Na2S04.Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru, que foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc seguido por trituraçãocom éter dietílico/heptano para fornecer o composto título (0,130 g, 65%)como um sólido branco. MS (ISP) 484,2 [(M+H)+]; mp 176 °C.
Exemplo 423
N,N-Dimetil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenin-í212'1bipiridinila-6-in-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo l,2)(0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com dimetilamina comercialmente dis-ponível (40% em água, 0,52 ml, 4,1 mmol) em THF (5 mL) a 23 °C durante16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução deNaHC03 saturada e salmoura, secada camada orgânica sobre Na2SO4.Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru, que foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc seguido por trituraçãocom éter dietílico/heptano para fornecer o composto título (0,110 g, 54%)como um espuma branca. MS (ISP) 498,3 [(M+H)+]; mp 155 °C.
Exemplo 424
N-Ciclopropil-3-r6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenin-[2.2'1bipiridinila-6-in-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com ciclopropilamina comercialmentedisponível (0,14 ml, 2,05 mmol) em THF (5 mL) a 23 °C durante 16 horas.Diluído com EtOAc1 lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHC03saturada e salmoura, secada camada orgânica sobre NaaSO4. Remoção dosolvente em vácuo deixou um produto cru, que foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietíli-co/heptano para fornecer o composto título (0,090 g, 43%) como um sólidobranco. MS (ISP) 510,2 [(M+H)+]; mp 150 °C.
Exemplo 425
N-Ciclopropil-N-metil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-f2,2'1bipiridinila -6-ill-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com N-ciclopropil-N-metilamina co-mercialmente disponível [CAS-no. 5163-20-2] (0,16 ml, 2,05 mmol) em THF(5 mL) a 23 °C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de áci-do cítrico, solução de NaHC03 saturada e salmoura, secada camada orgâ-nica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru,que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc se-guido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto títu-lo (0,110 g, 51%) como um sólido branco. MS (ISP) 524,3 [(M+H)+]; mp157°C.
Exemplo 426
6'-r3-(Azetidina-1-sulfonil)-fenil1-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-f2,2']bipiridinila
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com Azetidina comercialmente dispo-nível [CAS-no. 503-29-7] (0,14 ml, 2,05 mmol) em THF (5 mL) a 23 °C du-rante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico, soluçãode NaHC03 saturada e salmoura, secada camada orgânica sobre Na2SO4.
Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru, que foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc seguido por trituraçãocom éter dietílico/heptano para fornecer o composto título (0,110 g, 53%)como um sólido branco. MS (ISP) 510,2 [(M+H)+]; mp 158 °C.Exemplo 427
1-(3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2.2'1bipiridinila -6-ill-benzenossulfonil)-piperidin-4-ol
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 4-hidroxipiperidina comercialmen-te disponível [CAS-no. 5382-16-1] (0,207 g, 2,05 mmol) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico ,solução de NaHC03 saturada e salmoura, secada camada orgânica sobreNagSO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru, que foi pu-rificado por cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc seguido portrituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto título (0,130 g,57%) como um sólido branco. MS (ISP) 554,3 [(M+H)+]; mp 195 °C.
Exemplo 428
1-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenin-[2.2'1bipiridinila -6-ill-benzenossulfonil)-azetidin-3-ol
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com cloridrato de 3-hidroxiazetidinacomercialmente disponível [CAS-no. 18621-18-6] (0,224 mg, 2,05 mmol) etrietilamina (0,57 ml, 4,1 mmol) em THF (5 mL) a 23 °C durante 16 horas.Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHC03saturada e salmoura, secada camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção dosolvente em vácuo deixou um produto cru, que foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietíli-co/heptano para fornecer o composto título (0,120 g, 55%) como um sólidobranco. MS (ISP) 526,3 [(M+H)+]; mp 205 °C.
Exemplo 429
6'-[3-(4-Metóxi-piperidina-1-sulfonil)-fenil1-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-r2,2'1bipiridinila
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 4-metoxipiperidina comercialmen-te disponível [CAS-no. 4045-24-3] (0,236 g, 2,05 mmol) em THF (5 mL) a 230C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico,solução de NaHC03 saturada e salmoura, secada camada orgânica sobreNa2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru, que foi pu-rificado por cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc seguido portrituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto título (0,090 g,39%) como um espuma branca. MS (ISP) 568,3 [(M+H)+]; mp 107 °C.
Exemplo 430
2-(1-(3-í6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenin-r2.2'lbipiridinila-6-ill-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilóxi)-etanol
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 4-(2-hidroxietóxi)piperidina [CAS-no. 40256-14-2] (0,297 g, 2,05 mmol) em THF (5 mL) a 23 °C durante 16horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico, solução deNaHC03 saturada e salmoura, secada camada orgânica sobre Na2SO4.Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru, que foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc seguido por trituraçãocom éter dietílico/heptano para fornecer o composto título (0,120 g, 49%)como um espuma branca. MS (ISP) 598,3 [(M+H)+].
Exemplo 431
N-Benzil-3-f6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-f2.2']bipiridinila-6-il]-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo l,2)(0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com benzilamina comercialmente dis-ponível (0,22 ml, 2,05 mmol) em THF (5 mL) a 23 °C durante 16 horas. Dilu-ido com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico, solução de NaHC03 satu-rada e salmoura, secada camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do sol-vente em vácuo deixou um produto cru, que foi purificado por cromatografiade coluna de sílica gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietíli-co/heptano para fornecer o composto título (0,100 g, 49%) como um sólidobranco. MS (ISP) 560,2 [(M+H)+]; mp 168 °C.Exemplo 432
N-(4-Metóxi-benzil)-3-r6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenin-[2,2'lbipiridinila -6-ill-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6,-metil-4'-(4-trifluorometil-fenilH2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 4-metoxibenzilamina comercial-mente disponível (0,27 ml, 2,05 mmol) em THF (5 mL) a 23 °C durante 16horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução deNaHC03 saturada e salmoura, secada camada orgânica sobre Na2SO4.Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru, que foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc seguido por trituraçãocom éter dietílico/heptano para fornecer o composto título (0,130 g, 53%)como um sólido branco. MS (ISP) 590,2 [(M+H)+]; mp 126 °C (dec.).
Exemplo 433
N-(4-flúor-benzil)-3-r6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-r212'1bipiridinila -6-ill-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 4-fluorobenzilamina comercial-mente disponível (0,23 ml, 2,05 mmol) em THF (5 mL) a 23 °C durante 16horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução deNaHC03 saturada e salmoura, secada camada orgânica sobre Na2SO4.Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru, que foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc seguido por trituraçãocom éter dietílico/heptano para fornecer o composto título (0,110 g, 46%)como um sólido branco. MS (ISP) 578,2 [(M+H)+]; mp 175 °C.
Exemplo 434
6-Metil-6'-{3-f4-(piridin-4-ilóxi)-piperidina-1-sulfonil1-fenil)-4-(4-trifífenilH2,2'1bipiridinilaO composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 4-(piperidin-4-ilóxi)-piridina [CAS-no. 224178-65-8] (0,365 g, 2,05 mmol) em THF (5 mL) a 23 0C durante 16horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução deNaHC03 saturada e salmoura, secada camada orgânica sobre Na2SO4.Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru, que foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc seguido por trituraçãocom éter dietílico/heptano para fornecer o composto título (0,130 g, 50%)como um espuma branca. MS (ISP) 631,3 [(M+H)+].
Exemplo 435
6-Metil-6'-{3-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonil1-fenil)-4-(4-trifluorometil·fenil)-[2,2'1bipiridinila
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 2-(piperidin-4-ilóxi)-pirimidina co-mercialmente disponível [CAS-no. 499240-48-1] (0,367 g, 2,05 mmol) emTHF (5 mL) a 23 °C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5%de ácido cítrico, solução de NaHC03 saturada e salmoura, secada camadaorgânica sobre Na2S04. Remoção do solvente em vácuo deixou um produtocru, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAcseguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o compostotítulo (0,140 g, 54%) como um espuma branca. MS (ISP) 632,3 [(M+H)+]; mp134 °C (dec.).
Exemplo 436
N-terc-Butil-3-r6'-metil-4'-(4-trifluorometóxi-fenil)-f2.2'1bipiridinila_-6-ill-benzenossulfonamida
Uma mistura agitada de éster de 6-metil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piridin-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico (Exemplo A,63) (0,221g, 0,55 mmol), N-terc-Butil-3-(6-tributilestananil-piridin-2-il)-benzenossulfonamída (Exemplo F,6) (0,290 g, 0,50 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,032 g, 5 mol%) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condi-ções de refluxo durante 18 horas. Resfriada para temperatura ambiente, ex-traída com acetato de etila e água, secada a camada orgânica sobreNa2S04. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru que foi pu-rificado por cromatografia de coluna de sílica gel com n-heptano/acetato deetila para fornecer o composto título após trituração com éter dietílico comoum sólido branco (100 mg, 34%). MS (ISP) 542,8 [(M+H)+]; mp 148 0C.Exemplo 437
3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometóxi-fenil)-í2,2'1bipiridinila-6-in-benzenossulfonamida
À N-terc-Butil-3-{6-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida (Exemplo 436) (0,100 g, 0,185 mmol) foiadicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 0C durante 3horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada, acamada orgânica foi secada sobre MgSC>4. Remoção do solvente em vácuodeixou um produto cru que foi triturado com éter dietílico para fornecer ocomposto título como um sólido não totalmente branco(0,068 g, 76%). MS(ISP) 486,0 [(M+H)+]; mp 231 0C (dec.).Exemplo 438
N-terc-Butil-3-r6'-metil-4'-(3-metil-4-trif^^benzenossulfonamida
Uma mistura agitada de éster de 6-metil-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ila de ácido trifiuoro-metanossulfônico (ExemploA,64) (0,250 g, 0,626 mmol), N-terc-Butil-3-(6-tributilestananil-piridin-2-il)-benzenossulfonamida (Exemplo F,6) (0,363 g, 0,626 mmol), tetracis(trifenil- fosfina)paládio (0,036 g, 5 mol%) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condi-ções de refluxo durante 18 horas. Remoção do solvente em vácuo deixouum produto cru que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gelcom n-heptano/acetato de etila para fornecer o composto título após tritura-ção com éter dietílico como um sólido branco (300 mg, 88%). MS (ISP)539,8 [(M+H)+]; mp 150 0C (dec.).
Exemplo 439
3-[6'-Hidroximetil-4'-(4-trifluorometil-fenin-f2.2'1bipiridinila-6-ill-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-3-r6'-(tetraidro-piran-2-iloximetin-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'1bipiridinila -6-in-benzenossulfonamida: Uma misturaagitada de 2-bromo-6-(tetraidro-piran-2-iloximetil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (Exemplo A,65) (0,400 g, 0,894 mmol), N-terc-Butil-3-(6-tributilestananil-piridin-2-il)-benzenossulfonamida (Exemplo F,6) (0,518 g,0,894 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,052 g, 5 mol%) em tolueno (5mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 18 horas. Após resfria-mento para rt, a mistura reacional foi diretamente submetida à cromatografiade coluna de sílica gel com n-heptano/acetato de etila para fornecer o N-terc-Butil-3-[6'-(tetraidro-piran-2-iloximetil)-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonamida (550 mg, 98%) como um óleoamarelo claro. MS (ISP) 626,0 [(M+H)+],
2) Ao N-terc-Butil-3-[6'-(tetraidro-piran-2-iloximetil)-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonamida descrito acima(0,550 g, 0,88 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agi-tada a 23 0C durante 18 horas. A mistura foi vertida em 3 N de solução deNaOH (100 ml) e agitada a 23 0C durante 15 minutos, em seguida divididaentre EtOAc e água, a camada orgânica foi lavada com solução de NaHC03saturada e secada sobre MgSO4. Remoção do solvente em vácuo deixou umproduto cru que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto títulocomo um sólido não totalmente branco(0,100 g, 23%). MS (ISP) 486,0[(Μ+ΗΠ; mp 213 0C (dec.).Exemplo 440
25 3-f6'-Metil-4'-(3-metil-4-trifluorometil-fenin-í2.2'1bipiridinila-6-il1-benzenossulfonamida
À N-terc-Butil-3-[6'-metil-4'-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-
[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonamida (Exemplo 438) (0,300 g, 0,556mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 0C30 durante 16 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e solução de NaHC03saturada, a camada orgânica foi secada sobre Na2S04. Remoção do solven-te em vácuo deixou um produto cru que foi triturado com éter dietílico parafornecer o composto título como um sólido não totalmente branco(0,090 g,33%). MS (ISP) 484,1 [(M+H)+]; mp >250 °C.Exemplo 441
N-terc-Butil-3-(644-(4-ciano4enil)-6-metil-pirimidin-2-ill-Piridin-2-il)-benzenossulfonamida
1) 4-(3-Oxo-but-1-inil)-benzonitrilo: A uma solução de 4-(3-hidróxi-but-1 -inil)-benzonitrilo comercialmente disponível [CAS-no. 893748-15-7] (380 mg, 2,22 mmol) em éter dietílico (5 ml) a 23 °C foi adicionada so-lução de reagente Jones (0,625 M de CrO3 em 1,5 M de ácido sulfúrico, 8,9ml, 5,55 mmol) e a mistura foi agitada a 23 °C durante 18 horas. A uma mis-tura reacional foi adicionado 2-propanol (2 ml), agitação foi continuada a 23°C durante 10 minutos, em seguida a mistura reacional foi extraída com éterdietílico e água, a camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 sa-turada, secada sobre MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados parafornecer o 4-(3-oxo-but-1-inil)-benzonitrilo (260 mg, 69%) como um sólidonão totalmente branco, que foi utilizado sem outra purificação.
2) uma mistura do 4-(3-oxo-but-1-inil)-benzonitrilo descrito acima(85 mg, 0,5 mmol), acetato de 6-(3-terc-butilSulfamoil-fenil)-piridina-2-carboxamidínio (236 mg, 0,6 mmol) e carbonato de sódio (127 mg, 1,2mmol) em acetonitrilo(2 ml) foi tratada por irradiação por microondas durante60 minutos a 120 °C. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila eágua, as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, fil-tradas e os solventes evaporados para deixar um produto cru, que foi purifi-cado por cromatografia flash de sílica gel com n-heptano e acetato de etilapara fornecer o composto título (98 mg, 41%) como um espuma marrom cla-ro (cf. Syniett 2003, (2), 259). MS (ISP) 484,2 [(M+H)+].
Exemplo 442
3-(6-[4-(4-Ciano-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ill-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
À N-terc-Butil-3-{6-[4-(4-ciano-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida (Exemplo 441) (0,080 g, 0,165 mmol) foi adicio-nado TFA (2 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23 °C durante 3 horas. Amistura foi dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada, a camadaorgânica foi secada sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixouum produto cru que foi triturado com éter dietílico para fornecer o compostotítulo como um sólido marrom claro (0,047 g, 67%). MS (ISP) 428,1 [(M+H)+];mp 255 °C.
Exemplo 443
N-Acetil-3-f6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-f2.2'1bipiridinila-6-il1-benzenossulfonamida
Uma mistura de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonamida (exemplo 266) (300 mg, 0,639mmol) e anidrido acético (2,42 mL, 25,6 mmol) em ácido acético (5 mL) foiagitada a 130 cC durante 3 dias. Resfriada para temperatura ambiente, diluí-da com EtOAc, extraída com solução de NaHC03 saturada, secada sobreNa2SO4, filtrada e evaporada totalmente para fornecer um produto cru, quefoi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com n-heptano/acetato de etila seguido por trituração com éter dietílico/n-heptanopara fornecer o composto título (290 mg, 88%) como um sólido branco. MS(ISP) 512,0 [(M+H)+]; mp 244 °C.
Exemplo 444
3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-r2.2'1bipiridinila -6-in-N-(tetraidro-piran-4-il)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,465 g, 0,951 mmol) por tratamento com 4-aminotetraidropirano comerci-almente disponível [CAS-no. 38041-19-9] (0,192 g, 1,9 mmol) em THF (5 ml)a 23 °C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítri-co, solução de NaHC03 saturada e salmoura, secada camada orgânica so-bre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto cru, que foipurificado por cromatografia de coluna de sílica gel com EtOAc seguido portrituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto título (0,460 g,87%) como um sólido não totalmente branco. MS (ISP) 554,2 [(M+H)+]; mp163 °C (dec.).
Exemplo 4453-r6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'lbipiridinila -6-ill-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,465 g, 0,951 mmol) por tratamento com 2,2,2-trifluoretilamina comercial-mente disponível [CAS-no. 753-90-2] (0,15 ml, 1,9 mmol) e trietilamina (1,33ml, 9,51 mmol) em THF (5 ml) a 23 0C durante 16 horas. Diluído com EtOAc,lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHC03 saturada e salmoura,secada camada orgânica sobre I^SO4. Remoção do solvente em vácuodeixou um produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna desílica gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano parafornecer o composto título (0,220 g, 46%) como um sólido não totalmentebranco. MS (ISP) 552,2 [(M+H)+j; mp 198 °C.
Exemplo 446
N-Etil-3-r6'-metil-4'-(4-trífluorometil-fenin-r2.2'lbipirídinila-6-il1-benzenossulfonamida
O composto título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo 1,2)(0,465 g, 0,951 mmol) por tratamento com etilamina comercialmente dispo-nível (2 M em THF, 2,38 ml, 4,76 mmol) e trietilamina (1,33 ml, 9,51 mmol)em THF (5 ml) a 23 0C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com5% de ácido cítrico , solução de NaHC03 saturada e salmoura, secada ca-mada orgânica sobre IS^SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou umproduto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel comEtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer ocomposto título (0,260 g, 55%) como um sólido não totalmente branco. MS(ISP) 498,3 [(M+H)+]; mp 135 °C.
Exemplo 447
amida de ácido 3'-(4-[3-(2,212-Trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil1-6-trifluorometil-pirimidin-2-il)-bifenil-3-sulfônico
1) terc-butilamida de ácido 3,-{4-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidin-2-il}-bifenil-3-sulfônico foi prepa-rado de 2-(3-bromo-fenil)-4-[3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirímidina (exemplo E,55) (0,38 g, 0,69 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,23 g, 0,89 mmol)de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como sólido amarelo claro(0,45 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3'-{4-[3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidin-2-il}-bifenil-3-sulfônico (0,45 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de NaH-C03 saturada (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 χ 30 ml). As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas(MgSCU) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (discloro-metano/ MeOH/ hexano) produziu o composto título como um sólido branco(0,25 g, 59%). MS (ISP) 622,2 [(M+H)+]; mp 188°C.
Exemplo 448
3-(4-{4-[3-(2.2.2-Trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil1-6-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
1) terc-butilamida de ácido 3-(4-{4-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidin-2-il}-piridin-2-il)-benzenossulfônicofoi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-[3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,56) (0,16 g, 0,32mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponí-vel (0,11 g, 0,41 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido amarelo claro (0,21 g), que foi subseqüentemente desprotegido.2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3-(4-{4-[3-(2)2,2-trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidin-2-il}-pi2-il)-benzenossulfônico (0,21 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA(5 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução deNaHC03 saturada (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 χ 30 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), seca-das (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (éterdietílico) produziu o composto título como um sólido não totalmente bran-co(0,15 g, 77%). MS (ISP) 623,2 [(M+H)+]; mp211°C.Exemplo 449
3-(444-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
1) N-te rc-Butil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E,59)(0,17 g, 0,42 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercial-mente disponível (0,14 g, 0,54 mmol) de acordo com o procedimento geralVI. Obtido como um sólido não totalmente branco(0,22 g), que foi subse-qüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida (0,22 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA(5 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução deNaHC03 saturada (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 χ 30 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), seca-das (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (éterdietílico) produziu o composto título como um sólido não totalmente bran-co(0,14 g, 65%). MS (ISP) 525,2 [(M+H)+]; mp 244°C.Exemplo 450
3-{4-[4-(24lúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ill-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-3-{4-[6-(2-flúor-4-trifluorometiI-fenil)- 4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida foi preparado de2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)- 4-trifluorometil-
pirimidina (exemplo E.107) (0,32 g, 0,76 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,23 g, 0,91 mmol)de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido não total-mente branco(0,24 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{4-[6-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil^irimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida (0,24 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura foi evaporada, vertida em 2N de solução deNa2C03 (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas (Mg-SO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de eti-la/ heptano) produziu o composto título como um sólido branco (0,2 g, 49%).MS (ISP) 543,1 [(Μ+ΗΠ; mp 210°C.Exemplo 451
Amida de ácido 5-f4-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-piridin-2-il)-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de2-(3-bromo-fenil)-4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina(exemplo E.107) (0,32 g, 0,76 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,314 g, 0,91mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como uma espumanão totalmente branca (0,37 g), que foi subseqüentemente desprotegida.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,37 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução deNa2C03 (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (Mg-S04) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia flash em sílicagel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (acetato de etila/ heptano) pro-duziu o composto título como um sólido branco (0,18 g, 43%). MS (ISP)549,1 [(M+H)+]; mp 228°C.Exemplo 452
3-(4-f4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorobenzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-3-{4-[6-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)- 4-trifluorometil^irimidin-2-il]^iridin-2-il}-benzenossulfonamida foi preparado de2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)- 4-trifluorometil-pirimidina (exemplo E,108) (0,185 g, 0,41 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,13 g, 0,50 mmol)de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido não total-mente branco(0,24 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{4-[6-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida (0,24 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA(6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução deNa2C03 saturada (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas(MgS04) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato deetila/ heptano) produziu o composto título como um sólido branco (0,17 g,72%). MS (ISP) 569,2 [(M+H)+]; mp 223,5°C.
Exemplo 453
Amida de ácido 5-(4-r4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-Piridin-2-il)-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de2-(3-bromo4enil)-4-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina(exemplo E,108) (0,185 g, 0,41 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,17 g, 0,49mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como uma espumanão totalmente branca (0,18 g), que foi subseqüentemente desprotegida.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido N-terc-Bütil-5-{3-[6-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenitiofeno-2-sulfônico (0,18 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução deNa2C03 (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (Mg-S04) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia flash em sílicagel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (acetato de etila/ heptano) pro-duziu o composto título como um sólido não totalmente branco(0,08 g, 34%).
MS (ISP) 575,1 [(M+H)+]; mp 237,5°C.
Exemplo 454
N-Butiril-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-f2,2'1bipiridinila-6-il1-benzenossulfonamida
Uma mistura de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridiníla -6-il]-benzenossulfonamida (exemplo 266) (300 mg, 0,639mmol) e anidrido n-butírico (1,05 mL) foi agitada a 150 0C durante 6 horas.Resfriada para 80 °C, diluída com n-heptano, resfriada para rt durante a noi-te, o precipitado foi filtrado, lavado com n-heptano e secado em vácuo ele-vado para fornecer o composto título (300 mg, 87%) como um sólido branco.
MS (ISP) 539,8 [(M+H)+]; mp 188 °C.
Exemplo 455
N-lsobutiril-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2.2'1bipiridinila-6-in-benzenossulfonamida
Uma mistura de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonamida (exemplo 266) (300 mg, 0,639mmol) e anidrido isobutírico (1,06 mL) foi agitada a 150 0C durante 6 horas.Resfriada para 80 °C, diluída com n-heptano, resfriada para rt durante a noi-te, o precipitado foi filtrado, lavado com n-heptano e secado em vácuo ele-vado para fornecer o composto título (250 mg, 73%) como um sólido branco.
MS (ISP) 539,8 [(M+H)+]; mp 190 °C.
Exemplo 456
Amida de ácido 3'-r4-diflüorometil-6-t4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-bifenil-3-sulfônico1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-íenil)-pirimidina (exemplo E,8) (0,39 g, 0,9mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponí-vel (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido comoum sólido não totalmente branco(0,51 g), que foi subseqüentemente despro-tegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3'-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico(0,51 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura rea-cional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mis-tura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução de Na2C03 (20ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgS04) e evapora-das. Novamente purificação por cromatografia flash em sílica gel (acetato deetila/ heptano) e cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o compos-to título como um sólido branco (0,21 g, 42%). MS (ISP) 506,1 [(M+H)+]; mp204°C.
Exemplo 457
3-(4-[4-Dif|uorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ill-piridin-2-il)-benzenossulfonamida
1) N-terc-Butil-3-{4-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E, 10)(0,43 g, 1,11 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico comercial-mente disponível (0,31 g, 1,21 mmol) de acordo com o procedimento geralVI. Obtido como um sólido marrom claro (0,37 g), que foi subseqüentementedesprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{4-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida (0,37 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA(5 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solu-ção de Na2C03 (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas(MgS04) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia flash(heptano/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano)produziu o composto título como um sólido não totalmente branco(0,17 g,34%). MS (ISP) 507,2 [(M+H)+]; mp 233,5°C.
Exemplo 458
Amida de ácido 5-|4-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il)-tiofeno-2-sulfônico
1) terc-butilamida de ácido 5-{4-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparadode 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-difluorometil-6-(4-trifluoro-fenil)-pirimidina (exem-plo E,10) (0,43 g, 1,11 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,41 g, 1,19 mmol)de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo cla-ro (0,24 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido5-{4-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pm2-sulfônico (0,24 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA (5 ml) e amistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução deNa2C03 (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (Mg-S04) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia flash em sílicagel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (diclorometano) produziu ocomposto título como um sólido não totalmente branco (0,1 g, 20%). MS(ISP) 513,3 [(M+H)+]; mp 242°C.
Exemplo 459
Amida de ácido 5-{3-f4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ill-fenilHiofeno-2-sulfônico
1) N-terc-Butil-Amida de ácido 5-{3-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina (exemploE,8) (0,385 g, 0,9 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,41 g, 1,19 mmol)de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo cla-ro (0,4 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-Amida deácido 5-{3-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,4 g) em diclorometano (7 ml) foi adicionado TFA (7 ml) e amistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução deNa2C03 (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (Mg-S04) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia flash em sílicagel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (diclorometano) produziu ocomposto título como um sólido branco (0,064 g, 13%). MS (ISP) 512,3[(M+H)+]; mp 240,5°C.
Exemplo 460
Amida de ácido 3'-r4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-ill-bifenil-3-sulfônico
1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemploE,109) (0,465 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc.-butilSulfamoil)-fenilborônico co-mercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimentogeral VI. Obtido como sólido amarelo claro (0,47 g), que foi subseqüente-mente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido3'-[4-(3-flúor-4-trifIuorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (0,47 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mis-tura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas.
A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução de Na2C03(25 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgS04) e eva-poradas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano)produziu o composto título como um sólido branco (0,27 g, 50%). MS (ISP)542,1 [(M+H)4]; mp 227,5°C.
Exemplo 461
Amida de ácido 5-l3-r4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-in-fenil)-tiofeno-2-sulfônico
1) amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de2-(3-bromo-fenil)-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina(exemplo E,109) (0,465 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F,1) (0,414 g, 1,2mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido nãototalmente branco(0,32 g), que foi subseqüentemente desprotegido.
2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenitiofeno-2-sulfônico (0,32 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em 2N de solução deNa2C03 (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (Mg-S04) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato deetila/ heptano) produziu o composto título como um sólido não totalmentebranco(0,071 g, 13%). MS (ISP) 548,0 [(M+H)+]; mp 213,5°C.
Exemplo 462
N-(2-Metóxi-acetin-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenin-í2.2'1bipiridinila -6-il1-benzenossulfonamida
Uma mistura de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonamida (exemplo 266) (300 mg, 0,639mmol), N-etildiisopropilamina (0,22 ml, 1,278 mmol) e cloreto de metoxiaceti-Ia (0,067 ml, 0,639 mmol) em diclorometano (3 ml) foi agitada a 23 0C duran-te 16 horas. Diluída com diclorometano, lavada com água, secada a camadaorgânica sobre MgSO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produtocru, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com n-heptano/EtOAc, seguido por trituração com éter dietílico para fornecer ocomposto título (46 mg, 13%) como um sólido branco. MS (ISP) 542,7
[(M+H)+]; mp 188°C.
Preparação de composições farmacológicas compreendendo compos-tos da invenção:
Exemplo I
Comprimidos da seguinte composição são produzidos de umamaneira convencional:
mg/Comprimido
IngredienteAtivo 100
Lactose em pó 95
Amidodemilhobranco 35
Polivinilpirrolidona 8
Amido de carboximetila de Na 10
Estearato de magnésio 2
Peso do comprimido 250
Exemplo Il
Comprimidos da seguinte composição são produzidas de uma maneiraconvencional:
mg/Comprimido
Ingrediente ativo 200
Lactose em pó 100
Amido de milho branco 64
Polivinilpirrolidona 12
Amido de carboximetila de Na 20
Estearato de magnésio 4
Peso do comprimido 400
Exemplo III
Cápsulas da seguinte composição são produzidas:<table>table see original document page 337</column></row><table>
O ingrediente ativo tendo um tamanho de partícula adequado, alactose cristalina e a celulose microcristalina são homogeneamente mistura-dos um com o outro, peneirados e a seguir talco e estearato de magnésiosão misturados. A mistura final é carregada em cápsulas de gelatina dura detamanho adequado.

Claims (113)

1. Composto de acordo com a fórmula (I):<formula>formula see original document page 338</formula>em quequalquer um de X ou Y é N e o outro é CH1 ou ambos XeY são N;A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada dos quais é op-cionalmente substituído por C1-6-alquila;B é H, ciano ou,é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 mem-bros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionadosdo grupo que consiste em:halo,nitro,C-1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H, C-1-6-alquilaou -(CO)-C1-6-alquila,-S-C1-6-alquila,-(SO2)-OH,-(SO2)-C-1-6-alquila,-(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:H,C-1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,C1-6-haloalquila,Cv6-Slcoxi,-(C0)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C-1-6-alcóxi,-(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5,-6, 7, 8, 9 ou 10,-(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente subs-tituída por halo ou C1-6-alcóxi,-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é 0 ou 1, heterocicloalquila de-5 ou 6 membros,-(SO2)-NRfR91 em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou-6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo S02, em que o referido anel hete-rocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi,C1-6-alquila, C1-6-alcóxi que é opcionalmente substituída por hidróxi, e hete-roarilóxi de 5 ou 6 membros,NHS02-C1-6-alquila, eNHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H, C1-6-alquila, -(CO)O- C1-6-alquila, ou Rh e Rl juntamente com o átomo de nitrogê-nio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel heterocicloalquila de-4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por C1-6-alquila;R1 é H, halogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituídapor hidróxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;R2 é H, ciano, halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;R3 é Halogênio, H, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila,C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalcóxi,ou é NRiRk em que Rj e Rk são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em:H, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos deanel e C1-6-alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais subs-tituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NRlRm, emque Rl e Rm são independentemente selecionados do grupo que consiste emH e C1-6-alquila;ou Rj e Rk podem, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substitu-ído compreendendo 5 a 12 átomos de anel opcionalmente contendo um ou-tro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que oreferido grupo é opcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cin-co substituintes que são selecionados do grupo que consiste em halogênio,hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-haloalquila;ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;R4 é Houhalo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivinicação 1, emque B é H ou Ciano.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivinicação 1, emque:B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de-5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são se-lecionados do grupo que consiste em:halo,nitro,C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila,-S-C1-6-alquila,-(SO2)-OH,-(S02)-C1-6-alquila,-(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:H,C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,C1-6-haloalquila,C1-6-alcoxi,-(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi,-(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5,-6, 7, 8, 9 ou 10,-(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente subs-tituída por halo ou C1-6-alcóxi,-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é O ou 1,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros,-(SO2)-NRfR91 em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou-6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo S02, em que o referido anel hete-rocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-6-alquila,C1-6-alcóxi que é opcionalmente substituída por hidróxi, e heteroarilóxi de 5ou 6 membros,NHS02-C1-6-alquila, eNHSO2-NRhRl em que Rh e Ri são independentemente H, C1-6-alquila, -(CO)O- Ci.6-alquila, ou Rh e Rl juntamente com o átomo de nitrogê-nio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel heterocicloalquila de-4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por C1-6-alquila.
4. Composto de acordo com a reivinicação 1, tendo a seguintefórmula geral:<formula>formula see original document page 341</formula>em quequalquer um de X ou Y é N e o outro é CH, ou ambos XeY são N;A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;B é H ou uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarilade 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes sãoselecionados do grupo que consiste em:C1-6-alquila,-NRaRb com Ra e Rb são independentemente H, C1-6-alquila, -(CO)- C1-6-alquila,-(SO2)-NRcRd com Rc e Rd são independentemente H, C1-6-alquila, -(CO)- C1-6-alquila;R1 é H1 halogênio, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3.6-cicloalquila;R2 é H, halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila ou C3.6-ciclo-alquila;R3 é Halogênio, H, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila, C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalcóxi,ou é NRiRk em que Rj e Rk são independentemente selecionados do grupoque consiste em:H, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos deanel, e C1-6-alquila que são opcionalmente substituídas por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-e-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NRlRm, emque Rl e Rm são independentemente selecionados do grupo que consiste emHe Ci-e-alquila;ou Ri e Rk podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído compreen-dendo 5 a 12 átomos de anel, em que os substituintes são selecionados dogrupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-haloalquila;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
5. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivinicação 1,tendo a seguinte fórmula geral (Ia):<formula>formula see original document page 342</formula>em que A, B, R1, R21 R3 e R4 são como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 3.
6. Compostos de fórmula (Ia) de acordo com a reivinicação 5,em que :A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, cada dos quais éopcionalmente substituído por C1-6-alquila;B é H ou Ciano;R1 é C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila;R2 é halogênio ou C1-6-haloalquila;R3 é H1 halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e C1-6-haloalcóxi;R4éHouhalo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
7. Compostos de fórmula (Ia) de acordo com a reivinicação 5, em que :A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são sele-cionados do grupo que consiste em:C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila,-(S02)-C1-6-alquila,-(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,-(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi,-(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e ? é 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 ou 10,-(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2,-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ? é 0 ou 1,-(SO2)-NRfR9, em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 oumembros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo S02, em que o referido anel hete-rocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxila ou C1-6-alquila,NHS02-C1-6-alquila, eNHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H, C1-6-alquila;R1 é C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila;R2 é halogênio ou C1-6-haloalquila;R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e C1-6-haloalcóxi;R4 éHouhalo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
8. Compostos de fórmula (Ia) de acordo com a reivinicação 5,em que B, R11 R21R3 e R4 são como definido em qualquer uma das reivindi-cações 5 a 7.
9. Compostos de fórmula (Ia1) de acordo com a reivinicação 8,em que :B é H ou Ciano;R1 é C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila;R2 é halogênio ou C1-6-haloalquila;R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e C1-6-haloalcóxi;R4 é H ou halo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
10. Compostos de fórmula (Ia1) de acordo com a reivinicação 8,em que :B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são sele-cionados do grupo que consiste em:C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H1-(S02)-C1-6-alquila,-(SO2)-NRcRd1 em que Rc e Rd são independentemente:H,C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,NHS02-C1-6-alquila, eNHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H, Cv6-alquila;R1 é Ci-6-alquila ou C-1-6-haloalquila;R2 é halogênio ou C1-6-haloalquila;R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C-1-6-alquila e Cv6-haloalcóxi;R4 é H ou halo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
11. Compostos de fórmula (Ia1) de acordo com qualquer umadas reivindicações 8 ou 10, em que B é uma arila não substituída ou umaheteroarila de 5 ou 6 membros não-substituída .
12. Compostos de fórmula (Ia1) de acordo com a reivinicação-11, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:-2-(3-Piridin-3-il-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;-4-(4-Cloro-fenil)-2-(3-piridin-3-il-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina; e-4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinila.
13. Compostos de fórmula (Ia1) de acordo com qualquer umadas reivindicações 8 ou 10, em que B é uma arila opcionalmente substituídaou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em queos substituintes são selecionados do grupo que consiste em Ci-6-alquila op-cionalmente substituída por hidróxi.
14. Compostos de fórmula (Ia1) de acordo com a reivinicação-13, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:-2-[3-(2,6-Dimetil^iridin-4-il)-fenil]-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidína; e{3,-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-4-il}-metanol.
15. Compostos de fórmula (Ia1) de acordo com qualquer umadas reivindicações 8 ou 10, em que B é uma arila opcionalmente substituídaou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em queos substituintes são selecionados do grupo que consiste em NRaRb1 em queRa e Rb são independentemente H.
16. Compostos de fórmula (Ia1) de acordo com a reivinicação-15, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:-5-{3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)^irimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;-5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometíl^irimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;-5-{3-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)^irimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;-5-{3-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;-5-{3-[4-(3-flúor-4-tnfluorometN-fenn)-6-trifluorom-2-ilamina;-5-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-tnfluorometil-pinmidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilami- 5-{3-[4-(4-Cloro-3-metíl-feníl)-6-trifluorometil-pirimrdin-2-il]-fenil}-piridin-2^ilamina;-5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina-5-{3-[4-(4-Cloro4enil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamina;-5-{3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilami-5-{3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilam-3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)^irim-5-{3-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;-5-{3-[4-(3-Metil-4-trif(uorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamina;-5-{3-[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-iI]-fenil}-pirid-ilamina;-5-(3-{4-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-4-triflüorometil-fenil]-6-trifluorometi^-pirimidin--2-il}-fenil)-piridin-2-ilamina;-5-(3-{4-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidin--2-il}-fenil)-pirimidin-2-ilamina;-5-{3-[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]4enil}-pilamina;-5-{3-[4-(3i4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;-3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorome e-5-{3-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamm
17. Compostos de fórmula (Ia1) de acordo com qualquer umadas reivindicações 8 ou 10, em que B é uma arila opcionalmente substituídaou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em queos substituintes são selecionados do grupo que consiste em -(S02)-Ci-6-alquila ou -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente H ou Ci-6-alquila opcionalmente substituída por hidroxila.
18. Compostos de fórmula (Ia1) de acordo com a reivinicação-17, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:terc-butilamida de ácido 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin--2-il]-bifenil-3-sulfônico;Amida de ácido 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;Amida de ácido 5-{3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 3'-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]--bifenil-3-sulfônico;Amida de ácido 3'-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;Amida de ácido 3'-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometil4enil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-feniI}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 3'-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;Amida de ácido 3'-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;Amida de ácido 5-{3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno--2-sulfônico;Amida de ácido 3'-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;Amida de ácido 5-{3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;- Amida de ácido 3'-[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;Amida de ácido 5-{3-[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin--2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;-2-(3l-Metanossulfonil-bifenil-3MI)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)--pirimidina;Amida de ácido 3'-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;-Amida de ácido 5-{3-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;Amida de ácido 3'-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;Amida de ácido 3'-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônicoAmida de ácido 5-{3-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 3'-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;Amida de ácido 5-{3-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 3'-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifeniI-3-sulfônico;Amida de ácido 5-{3-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin--2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 3'-[4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;-Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 3'-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;Amida de ácido 5-{3-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]--fenil}-tiofeno-2-suifônico;Amida de ácido 3'-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico; eAmida de ácido 5-{3-[4-(3-fluor-4-tnfluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin--2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico.
19. Compostos de fórmula (Ia1) de acordo com qualquer umadas reivindicações 8 ou 10, em que B é um destes compostos em que B éuma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituída, em que o substituinte é NHS02-Ci.6-alquila.
20. Composto de fórmula (Ia1) de acordo com a reivinicação 19,em que ele é {3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil--3-il}-metanossulfonamida.
21. Compostos de fórmula (Ia1) de acordo com qualquer umadas reivindicações 8 ou 10, em que B é um destes compostos em que B éuma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituída, em que o substituinte é NHSCVNRhRl em que Rhe Rl são independentemente H, Ci-6-alquila.
22. Compostos de fórmula (Ia1) de acordo com a reivinicação-21, em que eles são selecionados do grupo que consiste em: N-{3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-il}-sulfamida; e N-{3,-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-il}-N', N'-dimetil-sulfamida.
23. Compostos de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das<formula>formula see original document page 350</formula>em que B, R11 R21R3 e R4 são como definido em qualquer uma das reivindi-cações 5 a 7.
24. Compostos de fórmula (Ia2) de acordo com a reivinicação-23, em que a heteroarila de 5 ou 6 membros pode ser selecionada do grupoque consiste em: imidazolila, [1,2,4]oxadiazolila], pirrolila, 1 H-pirazolila, piri-dinila, [1,2,4]triazolila, tiazolila, pirimidinila e tiofenila.
25. Compostos de fórmula (Ia2) de acordo com a reivinicação 23ou 24, em que :B é H ou Ciano;R1 é C-i-6-alquila ou C-i-6-haloalquila;R2 é halogênio ou C1-6-haloalquila;R3 é H, halogênio, CWalcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e C-i-6-haloalcóxi;R4 é H ou halo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
26. Compostos de fórmula (la2) de acordo com qualquer umadas reivindicações 23 a 25, em que B é H.
27. Compostos de fórmula (la2) de acordo com a reivinicação-26, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:-4-(4-Cloro-fenil)-2-imidazol-1 -il-6-trifluorometil-pirimidina;-2-lmidazol-1-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;-2-Pirrol-1-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;-4-(4-Cloro-fenil)-2-pirrol-1 -il-6-trifluorometil-pirimidina;-2-Piridin-3-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;-4-Difluorometil-2-piridin-4-il-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina; e-2-Piridin-4-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina.
28. Compostos de fórmula (la2) de acordo com a reivinicação 23ou 24, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarilade 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes sãoselecionados do grupo que consiste em:C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,NRaRb1 em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila,-(SO2)-C1-6alquila)-(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:H,C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,-(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi,-(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e ? é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10,-(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2,-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ? é O ou 1, e-(SO2)-NRfR9, em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membrosopcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio,oxigênio, enxofre ou um grupo S02, em que o referido anel heterocicloalqui-la de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por um substituinteselecionado do grupo que consiste em :hidróxi ou C1-6-alquila;R1 é C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila;R2 é halogênio ou C1-6-haloalquila;R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, Ci-6-haloalquila, C1-6-alquila e C1-6-haloalcóxi;R4 é H ou halo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
29. Compostos de fórmula (Ia2) de acordo com a reivinicação-28, em que B é arila não substituída ou heteroarila de 5 ou 6 membros não-substituída.
30. Compostos de fórmula (Ia2) de acordo com a reivinicação-29, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:-2-(4-Piridin-3-il-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;-4-(4-Cloro-fenil)-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina;-4-(4-Cloro-fenil)-2-(4-piridin-4-il-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina;-4-(4-Cloro-fenil)-2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-6-trifluorometil-pirimidina;-4-(4-Cloro-fenil)-2-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-6-trifluorometil--pirimidina;-4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-pirimidina;-4-Metil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;-4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil4enil)-pirimidin-2-il]-[2,3]bipiridinila;-4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[2,4']bipiridinila;-2-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]triazol-1 -il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;-2-(3-Piridin-3-il-[1,2,4]triazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina.
31. Compostos de fórmula (Ia2) de acordo com a reivinicação-28, em que B é arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é NRaRb1 em queRa e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila.
32. Compostos de fórmula (Ia2) de acordo com a reivinicação-31, em que eles são selecionados do grupo que consiste em :-4-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-4-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3--il}-piridin-2-ilamina;-5-{1 -[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{1 -[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{1 -[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-545-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;-5-{3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5--il}-piridin-2-ilamina;5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piridin-2-ilamina;-4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[2)3']bipiridinil-6,-ilamina;-4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2,3]bipiridinil-6-ilamina;-5-{1 -[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-5-{1 -[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{1 -[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2--ilamina;-5-{1 -[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{1 -[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin--2-ilamina;-5-{1 -[4-(4-Cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{1 -[4-(4-Cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;-5-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{1 -[4-Trifluorometil-6-(34rifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{1 -[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifIuorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-4-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridini-ilamina;-5-{5-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirirnidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-4-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiri-6'-ilamina;-5-{1 -[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol--4-il}-piridin-2-ilamina;N-(5-{1 -[4-Trifluorometil-6-(4-triftuorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-il)-acetamida;-5-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-- piridin-2-ilamina;-5-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipirimidinil-2,-il]-piridinilamina;-5-{1 -[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinil-6'-i-5-{1 -[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometH^il}-piridin-2-ilamina;-4-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinil-6'-ilamina;-4-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-triflüorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-fenilamina;-4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-[2,3,]bipiridinil-6'-iIamina;-4-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinil^-5-{1 -[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-4-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[2,3']bipirid-6'-ilamina;-5-{1 -[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{1 -[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;-5-{1 -[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;-5-{5-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-4-[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2I3,]bipiridinilamina;-5-(1-{4-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirim-2-il}-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina;-4-{4-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidin-2-il}-[2,3']bipiridinil-6'-ilamina;-5-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metíl-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-5-{1 -[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}--pirimidin-2-ilamina;-4-[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ii]-[2,3']bipiriilamina;-5-{2-Metil-1 -[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{2-Metil-1 -[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;-5-{1 -[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;-5-{1 -[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2--ilamina;-4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinil-6,-ilamina--5-{2-Metil-1 -[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{1 -[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-[1,2,4]triazol-3-il}--piridin-2-ilamina;-5-{1-[4-lsopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{1 -[4-lsopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;-5-{5-Metil-1 -[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{1 -[4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{1 -[4-(3-Cloro-fenit)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin--2-ilamina;-5-{1 -[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometir-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{1 -[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-iI]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina; e-5-{1-[4-(3,4-Difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina.
33. Compostos de fórmula (Ia2) de acordo com a reivinicação-28, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-C1-6-alquila.
34. Compostos de fórmula (Ia2) de acordo com a reivinicação-33, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:-4-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(3-metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-il]-6-metil-pirimidina;-4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-[4-(3-metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-il]-6-metil-pirimidina;-2-[4-(3-Metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-il]-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina; e-2-[2-(3-Metanossulfonil-fenil)-piridin-4-il]-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina.
35. Compostos de fórmula (Ia2) de acordo com a reivinicação-28, em que B é arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-NRcRd,em que Rc e Rd são independentemente: H, C1-6-alquila opcionalmente subs-tituída por hidróxi, -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por Cve-alcóxi, -(CH2CH2O)nCHRe1 em que Re é H ou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,-8, 9 ou 10, -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2, ou -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, emque pé Oou 1.
36. Compostos de fórmula (Ia2) de acordo com a reivinicação-35, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:-3-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzenossulfonamida;-3-{3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzenossulfonamida;-4-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;345-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluoroil}-benzenossulfonamida;4-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;3-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofeno-2-sulfônico;4-{5-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;3-{5-[4-Diflüorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;4-{5-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazoi-3-il}-benzenossulfonamida;3-{5-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;4-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;3-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;3-{5-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;4-{5-[4-Metil-6-(4-triflüorometil-fenii)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;3-{5-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;4-{5-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1 oxadiazol-S-NJ-benzenossulfonamida;3-{5-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;-4-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;N-terc-Butil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridi-2-il}-benzenossulfonamida;-3-{4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;-4-{1 -[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;-3-{1 -[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;terc-butilamida de ácido 5-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{1-[4-Triflüorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]--1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;-3-{4-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenit)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossuifonamida;-Amida de ácido 5-{4-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;-4-{1 -[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}--benzenossulfonamida;-3-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida-3-{1 -[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;-3-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;-4-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;Amida de ácido 2-{1 -[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;Amida de ácido 2-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;4-{1 -[4-Metil-6-(4-tnfluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;3-{1-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;3-{1-[4-(3-Cloro-fenil)-64rifluorometn-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{1-[4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;3-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil^irimidin-2-il]^iridin-2-il}-benzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico ;Amida de ácido 5-{1-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{4-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;3-{4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{4-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;3-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;4-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;Amida de ácido 2-{1 -[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazoi-4-il}-tiazol-5-sulfônico;Amida de ácido 2-{1 -[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;-3-{4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;-Amida de ácido 5-{4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin--2-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{1-[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin--2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;-4-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-triflüorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;-4-{1-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;-3-{1 -[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;-3-{1 -[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifíuorometil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;-5-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2^-sulfônico ácido amida;-3-{1-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;-5-{1-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico ácido amida;N-terc-Butil-3-{6-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-pin-2-il}-benzenossulfonamida;-3-{6-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;N,N-Bis-(2-{2-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-3-[6'-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;N,N-Bis-(2-hidróxi-etil)-3-[6'-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2]bipiridinbenzenossulfonamida;N-(2-{2-[2-(2-Metóxi-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-3-[6l-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;N-Propionil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trM^2-il}-benzenossulfonamida;Propionil-amida de ácido 5-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;N-(2-Hidróxi-etil)-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)^irimidipiridin-2-il}-benzenossulfonamida;N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;N,N-Bis-(2-hidróxi-etil)-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidi2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{1 -[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometii-pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{1-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;3-{1-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;341-[4-(3,4-Dmuoro-fenil)-6-trifluorornetibenzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{4-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifIuorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;3-{4-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;3-{4-[4-(3,4-Difluoro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;N,N-Dimetil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-pirid2-il}-benzenossulfonamida;N-MetiI-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-ibenzenossulfonamida;N-lsobutiI-N-metil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;N-Metil-N-propil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;N-Benzil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-triíluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-pil}-benzenossulfonamida;N-Fenetil-3-{4-[4-triftuorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridinil}-benzenossulfonamida;N-Ciclopropilmetil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidipiridin-2-il}-benzenossulfonamida;N-Ciclopropil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{4-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;3-{4-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;N-terc-Butil-3-{6-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida;3-{6-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-píridin-2-il}-benzenossulfonamida;N-terc-Butil-3-{6-[4-(4-ciano-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;3-{6-[4-(4-Ciano-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;3-(4-{4-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-44rifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidin-2-il}-piridin-2-il)-benzenossulfonamida;3-{4-[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil4enil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;3-{4-[4-(2-flúor-4-trifIuorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-ibenzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{4-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;-3-{4-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-M]-piridinbenzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{4-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin--2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;-3-{4-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida; eAmida de ácido 5-{4-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico.
37. Compostos de fórmula (Ia2) de acordo com a reivinicação-28, em que B é arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SC^)-NRfR9,em que Rf e Rg juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcionalmentecontendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofreou um grupo S02, em que o referido anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6membros é opcionalmente substituída por hidróxi ou Ci-6-alquila.
38. Compostos de fórmula (Ia2) de acordo com a reivinicação-37, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:-4-(3-{4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}--benzenossulfonil)-morfolina;-2-{2-[3-(4-Metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-piridin-4-il}-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;-2-{2-[3-(Pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-piridin-4-il}-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina; e(RS)-I -(3-{4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonil)-pirrolidin-3-ol.
39. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivinicação 1,tendo a seguinte fórmula geral (l-b):<formula>formula see original document page 365</formula>em que A, B, R11 R21 R3 e R4 são como definido nas reivindicações 1 a 3.
40. Compostos de fórmula (Ib) de acordo com a reivinicação 39,em que :A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada dos quais é op-cionalmente substituído por C-1-6-alquila;B é H, ciano ou,é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 mem-bros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionadosdo grupo que consiste em:halo,nitro,C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,NRaRb1 em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila,-S-C-1-6-alquila,-(SO2)-OH,-(SO2)-C1-6-alquiIa,-(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:H1C-1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,C1-6-haloalquila,C-1-6-alcóxi,-(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por Ci-6-alcóxi,-(CH2CH2O)nCHRe1 em que Re é H ou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5,-6, 7, 8, 9 ou 10,-(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente subs-tituída por halo ou C1-6-alcóxi,-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é O ou 1,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros,-(SO2)-NRfR91 em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou-6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo S02, em que o referido anel hete-rocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-6-alquila,C1-6-alcóxi que é opcionalmente substituída por hidróxi, e heteroarilóxi de 5ou 6 membros,NHSO2-C1-6-aIquiIa, eNHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H, C1-6-alquila, -(CO)O- C1-6-alquila, ou Rh e Rl juntamente com o átomo de nitrogê-nio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel heterocicloalquila de-4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por C1-6-alquila;R1 é H, halogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hi-dróxi, C1-6-alcóxi,C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;R2 é H, ciano, halogênio, C1-6-haloalquila, Ci-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;R3 é Halogênio, H, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila, C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalcóxi,ou é NRlRk em que R1 e Rk são independentemente selecionados do grupoque consiste em:H, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos deanel e Ci-6-alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais subs-tituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NRlRm, emque Rl e Rm são independentemente selecionados do grupo que consiste emH e C1-6-alquila;ou Rj e Rk podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído compreen-dendo 5 a 12 átomos de anel opcionalmente contendo um outro heteroátomoselecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido grupo éopcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintesque são selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C-1-6-alquila e C1-6-haloalquNa;ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;R4 é H ou halo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
41. Compostos de fórmula (Ib) de acordo com a reivinicação 40,em que :A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada dos quais é op-cionalmente substituído por C1-6-alquila;B é H ou Ciano;R1 é H, halogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hi-dróxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;R2 é H, ciano, halogênio, C-1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, C-1-6-haloalcóxi, C-1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C-1-6-alquila ou C1-6-haloalcóxi;ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;R4 é H ou halo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
42. Compostos de fórmula (Ib) de acordo com qualquer uma dasreivindicações 39 a 41, em que :A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada dos quais é op-cionalmente substituído por C-1-6-alquila;B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são sele-cionados do grupo que consiste em:halo,nitro,C1-6-alquila,NRaRb1 em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila,-S-C1-6-alquila,-(SO2)-OH1-(SO2)-C1-6-aIquiIa,-(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:H,C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,C1-6-haloalquila,C1-6-alcóxi,-(C0)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi,-(CH2CH2O)nCHRe1 em que Re é H ou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5,-6, 7, 8, 9 ou 10,-(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente subs-tituída por halo ou C1-6-alcóxi,-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é O ou 1,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros,-(SO2)-NRfR9, em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou-6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo SO2, em que o referido anel hete-rocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-6-alquila,C1-6alcóxi que é opcionalmente substituída por hidróxi, e heteroarilóxi de 5ou 6 membros,NHS02-v-alquila, eNHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H, C1-6-alquila ou -(CO)O- C1-6-alquila;R1 é H, halogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hi-dróxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;R2 é H1 ciano, halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-Slquila ou C3-6-cicloalquila;R3 é H1 halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila ou C1.-6-haloalcóxi;ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;R4 é Houhalo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
43. Compostos de fórmula (Ib) de acordo com qualquer uma dasem que B, R11 R21R3 e R4 são como definido nas reivindicações 39 a 42.
44. Compostos de fórmula (Ib1) de acordo com a reivinicação-43, em que B é uma arila não substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6membros não-substituída.
45. Compostos de fórmula (Ib1) de acordo com a reivinicação-44, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:-2-Metil-6-(3-piridin-3-il-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina;-2-Ciclopropil-6-(3-piridin-3-il-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina; e-2-Metil-6-(3-piridin-4-il-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina.
46. Compostos de fórmula (Ib1) de acordo com a reivinicação-43, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é ciano.
47. O composto de fórmula (Ib1) de acordo com a reivinicação-46, em que ele é 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzonitrilo.
48. Compostos de fórmula (Ib1) de acordo com a reivinicação-43, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é halo.
49. O composto de fórmula (Ib1) de acordo com a reivinicação-48, em que ele é amida de ácido 4,6-difluoro-3'-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico.
50. Compostos de fórmula (IbI) de acordo com a reivinicação-43, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é C1-6-alquila.
51. O composto de fórmula (Ib1) de acordo com a reivinicação-50, em que ele é 2-metil-6-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina.
52. Compostos de fórmula (.Ibl) de acordo com a reivinicação-43, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é NRaRb1em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-Ci-6-alquila.
53. Compostos de fórmula (IbI) de acordo com a reivinicação-52, em que ele é:-543-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)^iridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;-5-{3-[6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)^iridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;-5-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}^irimidin-2-ilamina;midin-2-ilamina;din-2-ilamina;n-2-il]-fenil}-piridin-2--5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-fenil}-pirii-5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-fenil}-pirl·-5-{3-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridiilamina;-5-{3-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)^iridin-2-il]-fenil}^irimidin-2-ilamina;-5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-piridin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamin-5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;-5-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;-5-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamina;-5-{3-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamina;-5-{3-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-feniI)-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;-5-[3-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metil-piridin-2-il)-fenil]-piridin-2-ilamina; e-4-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiazol-2-ilamina.
54. Compostos de fórmula (Ib1) de acordo com a reivinicação-43, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-C1--6-alquila.
55. O composto de fórmula (Ib1) de acordo com a reivinicação-54, em que ele é 2-(3'-metanossulfonil-bifenil-3-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina.
56. Compostos de fórmula (Ib1) de acordo com a reivinicação-43, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente: H, C1^alquila opcional-mente substituída por hidróxi, C1-6-haloalquila, C-|.6-alcóxi, -(C0)C1-6-alquilaopcionalmente substituída por Ci-6-alcóxi, -(CH2CH2O)nCHRe1 em que Re é Hou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou-2 e a arila é opcionalmente substituída por halo ou Ci-6-alcóxi,-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é O ou 1 ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros.
57. Composto de fórmula (Ib1) de acordo com a reivinicação 56,em que ele é selecionado do grupo que consiste em:-3'-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico ácidoamida;-5-{3-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridina-3-sulfônico ácido amida;-5-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridina-3-sulfônico áci-do amida;-5-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridina-3-sulfônico áci--do (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida;-3,-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico ácido metóxi-amida;-3'-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico ácido (2-hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-amida;-3'-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico ácido tert-butilamida;-3'-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico ácido amida;amida de ácido 4,6-difluoro-3'-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;-5-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico áci-do amida;-3'-[6-Metil-4-(44rifluorometil-fenil)^iridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico ácido amida;eN-(tert-Butoxicarbonil)-N'-(4-{3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiazol-2-il)-sulfamida.
58. Compostos de fórmula (Ib1) de acordo com a reivinicação-43, tendo a seguinte fórmula (l-b11):<formula>formula see original document page 372</formula>em que B, R11 R21R3 e R4 são como definido na reivindicação 43.
59. Compostos de fórmula (Ib) de acordo com a reivinicação 39,tendo a seguinte fórmula (Ib2):<formula>formula see original document page 372</formula>em que B, R11 R21R3 e R4 são como definido nas reivindicações 39 a 42.
60. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-59, em que Β, o grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, pode ser selecionadodo grupo que consiste em: imidazolila, [1,2,4]oxadiazolila], pirrolila, 1H-pirazolila, piridinila, [1,2,4]triazolila, tiazolila, pirimidinila e tiofenila.
61. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com qualquer umadas reivindicações 59 ou 60, em que :B é H ou Ciano, preferivelmente H;R1 é C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila;R2 é halogênio ou C1-6-haloalquila;R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-alquila e C1-6-haloalcóxi;R4 é Houhalo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
62. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-61, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:-2-lmidazol-1-il-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina;-4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-imidazol-1 -il-6-metil-piridina; e-2-Metil-6-tiazol-2-il-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina.
63. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com qualquer umadas reivindicações 59 ou 60, em que B é uma arila opcionalmente substituí-da ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, emque os substituintes são selecionados do grupo que consiste em:nitro,C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,C1-6-haloalquila,NRaRb1 em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila,-S-C1-6-alquila,NHS02-C1-6-alquila,NHSO2-NRhRl em que Rh e Rl são independentemente H, C1-6-alquila ou -(CO)O- Cve-alquila -(S02)-C1-6-alquila,-(SO2)-OH1-(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou halo,-(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi,-(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5,-6, 7, 8, 9 ou 10,-(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente subs-tituída por halo ou C1-6-alcóxi,-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é 0 ou 1,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, e-(SO2)-NRfR91 em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou-6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo S02, em que o referido anel hete-rocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em :hidróxi, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi opcionalmente substituída por hidróxi ou he-teroarilóxi;R1 é C1alquila ou C-1-6-haloalquila;R2 é halogênio ou C1-6-haloalquila;R3é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e C-1-6-haloalcóxi;R4 é H ou halo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
64. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-63, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é nitro.
65. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-64, em que eles são selecionados do grupo que consiste em 6-metil-2'-(3-nitro-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila e 4-[6-metil-4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piridin-2-il]-2-(3-nitro-fenil)-pirimidina.
66. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-63, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é NRaRb,em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-Ci-6-alquila.
67. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-66, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:-5-{1 -[6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin--2-ilamina;-5-{1 -[6-Meti]-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3';5\3']terpiridin-6''-ilamina;-5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3,]bipiridinil-5'-il]-pirimidin-2-ilam-6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3,;5\3']terpiridin-6,,-ilamina;-6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,;6\3l,]terpiridin-6M-ilamina;-5-[6'-Metil-4,-(4-trif!uorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-pirimidin-2-ilami-6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4';2,,3,,]terpiridin-6M-ilamina;-5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,]bipiridinil-2'-il]-pirimidin-2-ila-6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4';2,,3,,]terpiridin-6ll-ilamina;-5-[6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2,-il]-pirimidin-2-ilamina;-5-{1 -[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-[2,3';5',3"]terpiridin-6"-ilamina;-5-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}-piridin-2-ilam^-5-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}-pirimidin-2-ilam-5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin--2-ilamina;-5-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}--piridin-2-ilamina;-5-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-piridinilamina;-4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-[2,5']bipirimidinil-2L-5-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-4-il}-piridmilamina;-5-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[6-MetiI-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiofen-2-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiofen-2-il}-pirimidin-2-Mam-5-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-tiofen-2-tl}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-tiofen-2-il}^irimidi-5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiofen-3-il}-piridin-2-ilami^-3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4]bipiridinil-2'-il]-fenilamina;-3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenilam-3-[6,-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-it]-fenilamina;N-(3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenil)--acetamida;N-{3-[6,-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-fenil}-acetamida;-6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2I2';6\4l,]terpiridin-2,'-ilamina;-4-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-piridin-2-ilamina; e-3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-fenilamina.
68. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-63, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -S-Ci-6-alquila.
69. Composto de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação 68,em que ele é 6-metil-6'-(3-metilsulfanil-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila.
70. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-63, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5-ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é S(O)2-Ci--6-alquila.
71. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-70, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:-2-(3-Metanossulfonil-fenil)-4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina; e-6'-(3-Metanossulfonil-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila.
72. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-63, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente: H, Ci-6-alquila opcional-mente substituída por hidróxil ou halo, -(CO)Ci-6-alquila opcionalmente subs-tituída por Ci-e-alcóxi, -(CH2CH2O)nCHRe1 em que Re é H ou CH2OH enél,-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, -(CH2)m-SriI opcionalmente substituída por halo, ouCr6-alcóxi, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente substituída por ha-lo, C1-6-alcóxi ou -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é 0 ou 1 e heterocicloal-quila de 5 ou 6 membros.
73. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-72, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:-4-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiNdinil-6-il]-benzenossulfonamida;-3-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;N-terc-Butil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;N-terc-Butil-3-{4-[6-metil·4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-benzenossulfonamida;N-terc-Butil-3-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}-benzenossulfonamida;-3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;-3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-benzenossulfonamida;-3-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}-benzenossulfonamida;N-terc-Butil-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida;N-terc-Butil-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinil-5'-il]-benzenossulfonamida;-3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,]bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida;N-terc-Butil-3-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;-3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3]bipiridinil-5,-il]-benzenossulfonamida;-3-{1-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;terc-Butilamida de ácido 4-metil-2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 5-{1 -[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin--2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin--2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 5-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 5-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 4-metil-2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;Amida de ácido 2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;Amida de ácido 5-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[214']bipiridinil-2'-il]-tiofeno--2-sulfônico;Amida de ácido 5-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'] bipiridinil-6-il]-tiofeno-2-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 5-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;-4-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-benzenossulfonamida;-4-[6-MetιΊ-4-(4-trifluorometιΊ-fenil)-[2,4]bipιϊidinιΊ-2,-ιΊ]-benzenossulfonamida;N-terc-Butil-3-[4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4']bipiridinil-2,-il]-benzenossulfonamida;terc-Butilamida de ácido 5-[4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico;-3-[4-(3-Metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2p4,]bipiridinil-2,-il]-benzenossulfonamida;-5-[4-(3-Metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2--5 sulfônico ácido amida;N-(2-Hidróxi-etil)-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,]bipiridinit-2,-ibenzenossulfonamida;N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil--2'-il]-benzenossulfonamida;-3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2]bipiridinil-6-il]-N-propionil-benzenossulfonamida;N-(2-Hidróxi-etil)-3-[6,-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;N-(2-Hidróxi-1 J-dimetil-etil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil--6-il]-benzenossulfonamida;N-(2-Metóxi-etil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;N-[2-(2-Hidróxi-etóxi)-etil]-3-[6'-metil-44il]-benzenossulfonamida;N-[2-(2-Metóxi-etóxi)-etil]-3-[6'-metil-4,-(4-trif!uorometil-fenil)-[2,2']bipiridiniil]-benzenossulfonamida;N-{242-(2-Metóxi-etóxi)-etóxi]-etil}-3-[6,-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2]bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;N-Metil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;N,N-Dimetil-3-[6'-metil-4,-(4-trifluorometil4enil)-[2,2]bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;N-Ciclopropil-3-[6'-metíl-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;N-Ciclopropil-N-metil-3-[6,-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;N-Benzil-3-[6'-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;N-(4-Metóxi-benzil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2]bipiridinibenzenossulfonamida;N-(4-flúor-benzil)-3-[6'-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;N-terc-Butil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometóxi-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;-3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometóxi-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;N-terc-Butil-3-[6'-metil-4,-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-[2,2]bipirWbenzenossulfonamida;-3-[6'-Hidroximetil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;-3-[6,-Metil-4'-(3-metil-4-trifluorometi[-fenil)-[2,2']bipirídiníl-6-il]-- benzenossulfonamida;N-Acetil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2l]bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;-3-[6,-Metil-4,-(4-trifiuorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-N-(tetraidro-piran-4-ibenzenossulfonamida;- 3-[6,-Metil-4l-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-iI]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzenossulfonamida;N-Etil-3-[6'-metil-4l-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;N-Butiril-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-- benzenossulfonamida; eN-lsobutiril-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida.
74. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-63, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é NHSCVCV-6-alquila.
75. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-74, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:N-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-fenil}-metanossulfonamida;N-(3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]^irimidin-2-il}-fenil)--metanossulfonamida; eN-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-fenil}-metanossulfonamida.
76. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-63, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -SO2-OH.
77. O composto de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-76, em que ele é ácido 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-benzenossulfônico.
78. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-63, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é NHSO2-NRhRl em que Rh e R' são independentemente H, Ci.6-alquila ou -(CO)O- Ci--6-alquila.
79. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-78, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:N-(tert-Butoxicarbonil)-N'-{3-[6,-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-fenil}-sulfamida;N-(tert-Butoxicarbonil)-N'-(3-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenil)-sulfamida;N-{3-[6'-Metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-fenil}-sulfamida;N-(3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenil)-sulfamida; eN,N-(Dimetil)-N,-{3-[6,-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2]bipiridinil-6-il]-fenisulfamida.
80. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-63, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-NRfR91 em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcio-nalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigê-nio, enxofre ou um grupo SO2, em que o referido anel heterocicloalquila de-4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por um substituinte selecio-nado do grupo que consiste em hidróxi, C1-6-alquila, Cre-alcóxi opcionalmen-te substituída por hidróxi e heteroarilóxi.
81. Compostos de fórmula (Ib2) de acordo com a reivinicação-80, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:-6-Metil-2'-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila;-6-Metil-2'-[3-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila;6-Metil-2'-[3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila;{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-fenil}-amida de ácidomorfolina-4-sulfônico;-6'-[3-(1,1-Dioxo-1,6-tiomorfolina-4-sulfonil)-fenii]-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila;-6-Metil-6'-[3-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila;-6-Metil-6'-[3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila;-6-Metil-6'-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila;-6'-[3-(Azetidine-1-sulfonil)-fenil]-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila;-1-{3-[6'-Metil-4'-(4-tnfluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonil}-piperidin-4-ol;-1-{3-[6'-Metil-4l-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonil}-azetidin-3-ol;-6'-[3-(4-Metóxi-piperidina-1-sulfonil)-fenil]-6-metil-4-(4-trifluorometil·fenil)-[2,2']bipiridinila;-2-(1-{3-[6,-Metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2l]bipiridinil-6-il]-benzenpiperidin-4-ilóxi)-etanol;-6-Metil-6'-{3-[4-(piridin-4-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonil]-fenil}-4-(4-trifluorometifenil)-[2,2']bipiridinila; e-6-Metil-6'-{3-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonil]-fenil}-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila.
82. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivinicação 1,<formula>formula see original document page 383</formula>em que A, B1 R1, R21 R3 e R4 são como definido nas reivindicações 1 a 3.
83. Compostos de fórmula (1c) de acordo com a reivinicação 82,em que:A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada dos quais é op-cionalmente substituído por C1-6-alquila;B é H ou Ciano;R1 é Halogênio, C-1-6-alquila opcionalmente substituída por hidró-xi, C1alcoxi, C-1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;R2 é Halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, Cv6-Iialoalcoxi, C1-6-alquila ou C3.6-cicloalquila;R3 é Halogênio, H, C-1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C-|.6-alquila, C3-6-cicloalquila, Ci.6-haloalcóxi,ou é NRiRk em que Ri e Rk são independentemente selecionados do grupoque consiste em:H, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos deanel e C1^alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais subs-tituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NRlRm1 emque Rl e Rm são independentemente selecionados do grupo que consiste emH e C1-6-alquila;ou Rl e Rm podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído compreen-dendo 5 a 12 átomos de anel opcionalmente contendo um outro heteroátomoselecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido grupo éopcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintesque são selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-haloalquila;ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
84. Compostos de fórmula (Ic) de acordo com a reivinicação 82,em que :A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada dos quais é op-cionalmente substituído por Ci-6-alquila;B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são sele-cionados do grupo que consiste em:halo,nitro,C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-Ci-6-alquila,-S-Ci-e-alquila,-(SO2)-OH1-(S02)-Ci-6-alquila,-(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:H,C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi,C1-6-haloalquila,C1-6-alcóxi,-(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi,-(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e ? é 1, 2, 3, 4, 5,-6, 7, 8, 9 ou 10,-(CH2)fTrariIa1 em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente subs-tituída por halo ou C1-6-alcóxi,-(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ? é O ou 1,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros,-(SO2)-NRfR9, em que Rf e R9 juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou-6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo S02, em que o referido anel hete-rocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-6-alquila,C1-6-alcóxi que é opcionalmente substituída por hidróxi, e heteroarilóxi de 5ou 6 membros,NHS02-C1-6-alquila, eNHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H, C1-6-alquila, -(CO)O- C1-6-alquila, ou Rh e Rl juntamente com o átomo de nitrogê-nio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel heterocicloalquila de-4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por C1-6-alquila;R1 é Halogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidró-xi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;R2 é Halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;R3 é Halogênio, H, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila, C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalcóxi;ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
85. Compostos de fórmula (Ic) de acordo com a reivinicação 82,tendo a seguinte fórmula geral (Ic1):<formula>formula see original document page 386</formula>em que Β, R1, R21R3 e R4 são como definido nas reivindicações 82 a 84.
86. Compostos de fórmula (Ic1) de acordo com a reivinicação-85, em que B é uma arila não substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 mem-bros não-substituída .
87. Composto de fórmula (Ic1) de acordo com a reivinicação 86,em que ele é 2-(3-piridin-3-il-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina.
88. Compostos de fórmula (Ic1) de acordo com a reivinicação-85, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é NRaRb,em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-Ci-6-alquila.
89. Compostos de fórmula (Ic1) de acordo com a reivinicação-89, em que eles são selecionados do grupo que consiste em: 5-{3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina e ami-da de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridina-3-sulfônico.
90. Compostos de fórmula (Ic1) de acordo com a reivinicação-85, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)- NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente H, Ci-6-alquila opcionalmen-te substituída por hidróxi, C1^haloalquila, C-|.6-alcóxi, -(CO)Ci-6-alquila op-cionalmente substituída por Ci-6-alcóxi, -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é Hou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou-2 e a arila é opcionalmente substituída por halo ou Ci.6-alcóxi ou by -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que ρ é 0 ou 1 ou por heterocicloalquila de 5 ou 6 mem-bros.
91. Compostos de fórmula (Ic1) de acordo com a reivinicação-90, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:Amida de ácido 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil--3-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiofeno--2-sulfônico; eAmida de ácido 3'-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico.
92. Compostos de fórmula (Ic1) de acordo com a reivinicação-86, tendo a seguinte fórmula geral (1c11):<formula>formula see original document page 387</formula>em que B, R1, R21R3 e R4 são como definido nas reivindicações 85 a 91.
93. Compostos de fórmula (1c) de acordo com a reivinicação 81,tendo a seguinte fórmula geral (1c2):<formula>formula see original document page 387</formula>em que B, R11 R21R3 e R4 são como definido nas reivindicações 81 a 83.
94. Compostos de fórmula (Ic2) de acordo com a reivinicação 93, em que aheteroarila de 5 ou 6 membros é selecionada do grupo que consiste em: imi-dazolila, [1,2,4]oxadiazolila], pirrolila, 1 H-pirazolila, piridinila, [1,2,4]triazolila,tiazolila, pirimidinila e tiofenila.
95. Compostos de fórmula (Ic2) de acordo com a reivinicação 94,em que B é uma arila não substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membrosnão-substituída.
96. Composto de fórmula (Ic2) de acordo com a reivinicação 95,em que ele é 2-(4-cloro-fenil)-6-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-piridina.
97. Compostos de fórmula (Ic2) de acordo com a reivinicação-94, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é C1-6-alquila.
98. Composto de fórmula (Ic2) de acordo com a reivinicação 97,em que ele é selecionado do grupo que consiste em :terc-Butilamida de ácido 4-metil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico; eAmida de ácido 4-metil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico.
99. Compostos de fórmula (Ic2) de acordo com a reivinicação-94, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é NRaRb,em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-Ci-C6-alquila.
100. Composto de fórmula (Ic2) de acordo com a reivinicação-99, em que ele é selecionado do grupo que consiste em:-5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;-4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,;2,,3'']terpiridin-6,'-ilamina;-5-{1-[6-(4-Cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina; e-5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridin-2-ilamina.
101. Compostos de fórmula (Ic2) de acordo com a reivinicação-94, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-CrC6-alquila.
102. Compostos de fórmula (Ic2) de acordo com a reivinicação-101, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:Amida de ácido 2-{1 -[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico; e-2-[4-(3-Metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-il]-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina.
103. Compostos de fórmula (Ic2) de acordo com a reivinicação-94, em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente H, Ci-6-alquila opcionalmen-te substituída por hidróxi, Ci-6-haloalquila, Ci-6-alcóxi, -(CO)Ci-6-alquila op-cionalmente substituída por Ci-6-alcóxi, -(CH2CH2O)nCHRe1 em que Re é Hou CH2OH e η é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou-2 e a arila é opcionalmente substituída por halo ou by Ci-6-alcóxi, -(CH2)p-C3--6-cicloalquila, em que ρ é 0 ou 1, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros.
104. Compostos de fórmula (Ic2) de acordo com a reivinicação-103, em que eles são selecionados do grupo que consiste em:-3-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;terc-Butilamida de ácido 5-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin--2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;N-terc-Butil-3-{1 -[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;terc-Butilamida de ácido 2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin--2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;-3-{1 -[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzenossulfonamida;-3-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;Amida de ácido 2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;N-terc-Butil-3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,]bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida;3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2,-il]-benzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridina-3-sulfônico;N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-3-{1 -[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;terc-Butilamida de ácido 4-metil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;Amida de ácido 4-metil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;N-terc-Butil-3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida;N-terc-Butil-3-{1 -[6-(4-cloro-fenil)-4-metil-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;N-terc-Butil-3-[4'-metil-6'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;3-{4-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-benzenossulfonamida;3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4]bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida;3-[4,-Metil-6'-(4-trifluorometil4enil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;3-{1 -[6-(4-Cloro-fenil)-4-metil-piridin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;terc-Butilamida de ácido 5-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil) Z-[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico;terc-Butilamida de ácido 5-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'] bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico; eAmida de ácido 5-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'] bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico.
105. Processo para a preparação de um composto de fórmula(XIII) em que A é um grupo oxadiazol, compreendendo as etapas de reagirum composto de fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 391</formula>com um composto de fórmula (XI):<formula>formula see original document page 391</formula>para obter um composto de fórmula (XIII):<formula>formula see original document page 391</formula>em que B, R1, R2 e R3 são como definido para a fórmula (I), (l-a), (l-b) ou (Ι-ο) nas reivindicações 1 a 104.
106. Processo para a preparação de um composto de fórmula (XIV)em que A é um grupo oxadiazol, compreendendo as etapas de reagir umcomposto de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 391</formula>com um composto de fórmula (XII):<formula>formula see original document page 392</formula>para obter um composto de fórmula (XIV):<formula>formula see original document page 392</formula>em que B, R11 R2 e R3 são como definido para a fórmula (I), (l-a), (l-b) ou (Ι-ο) nas reivindicações 1 a 104.
107. Processo para a preparação de um composto de fórmula(XV) em que A é como definido para a fórmula (I), (l-a), (l-b) ou (l-c) nas rei-vindicações 1 a 104, porém é diferente de um grupo oxadiazol, compreen-dendo as etapas de reagir um composto de fórmula (X):<formula>formula see original document page 392</formula>com um derivado de ácido borônico de fórmula B-B(OH)2 para obter o com-posto de fórmula (XV):<formula>formula see original document page 392</formula>em que B, R1, R2 e R3 são como definido para a fórmula (I), (l-a), (l-b) ou (I-c) nas reivindicações 1 a 104.
108. Composto preparado de acordo com qualquer das reivindi-cações 105 a 107.
109. Composição farmacêutica contendo um composto de acor-do com qualquer uma das reivindicações 1 a 104 para a prevenção ou o tra-tamento de uma doença ou condição em que ativação de mGluR2 desem-penha um papel ou está implicada.
110. Composição farmacêutica de acordo com a reivinicação-109, em que a prevenção ou o tratamento de distúrbios neurológicos agudose/ou crônicos tais como psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúr-bios cognitivos, déficits de memória, câncer de cólon, distúrbios do sono,distúrbios de ritmo circadiano e glioma.
111. Uso de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 104, para a fabricação de um medicamento para o trata-mento ou prevenção de uma doença ou condição em que ativação de m-GluR2 desempenha um papel ou está implicada.
112. Uso de acordo com a reivinicação 111, para o tratamentoe/ou prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos compreen-dendo psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos,déficits de memória, câncer de cólon, distúrbios do sono, distúrbios de ritmocircadiano e glioma.
113. Invenção como anteriormente descrita.
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