BRPI0709663A2

BRPI0709663A2 - mÉtodos de liberaÇço de drogas, estruturas e composiÇÕes para um sistema nasolacrimal

Info

Publication number: BRPI0709663A2
Application number: BRPI0709663-1A
Authority: BR
Inventors: Eugene De Juan Jr; Cary Reich; Stephen Boyd; Hanson S Gifford; Mark Deem
Original assignee: Qlt Plug Delivery Inc
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2007-04-02
Publication date: 2011-07-26
Also published as: EP2004172A2; JP2018187396A; IL194514A0; JP2012228571A; NZ595623A; CA2648066A1; IL212113A; EP2010096A2; JP2014087650A; WO2007115261A2; US8795711B2; ES2640458T3; US8747884B2; US20170128361A1; SG170806A1; US20070269487A1; KR101270113B1; EP2004172A4; AU2007234447A1; US9168222B2

Abstract

MÉTODOS DE LIBERAÇçO DE DROGAS, ESTRUTURAS E COMPOSIÇÕES PARA UM SISTEMA NASOLACRIMAL Um implante para inserção em um punctum de um paciente compreende um corpo. O corpo tem um fim distal, um fim próximo e um eixo entre eles. O fim distal do corpo é inserivel distalmente no punctum dentro do lúmen canalicular. O corpo compreende um agente terapêutico incluído com um agente no centro da matriz do fármaco. Exposição da matriz agente ao fluido de lágrima causa uma liberação do agente terapêutico efetiva dentro do fluido da lágrima superior até um período suportado. O corpo tem um revestimento arranjado pela matriz do agente para inibir a liberação do agente longe do fim proximal. O corpo ainda tem uma superfície externa configurada para encaixar em tecidos de parede luminal, para inibir a expulsão quando arranjado assim. Em algumas realizações, a matriz do agente compreende um polímero não bioabsorvivel, por exemplo silicone numa mistura não homo- gênea com o agente.

Description

"MÉTODOS DE LIBERAÇÃO DE DROGAS, ESTRUTURAS E COMPOSIÇÕESPARA UM SISTEMA NASOLACRIMAL"

Referência cruzada aos pedidos relacionados

O presente pedido reivindica os benefícios sob 35 USC 119(e) do pedido provisórioUS No. 60/787,775 depositado em 31 de março de 2006, e do pedido provisório US No.60/871,864, depositado em 26 de Dezembro de 2006, a descrição total dos quais seencontram aqui incorporados por referência.

Antecedentes da Invenção

O presente pedido se refere a implantes para uso em ou próximo do sistema dedrenagem nasolacrimal, com modalidades que proporcionam implantes canaliculares,implantes do saco lacrimal, puncutal plugs e punctual plugs com capacidades de envio dedroga.

Uma variedade de desafios está direcionada aos pacientes e aos médicos na áreade envio de droga ocular. Em particular, a natureza repetitiva de terapias (injeções múltiplas,regime de múltiplas instilações de gotas oculares por dia), os custos associados, e a falta deanuência do paciente pode significativamente impactar a eficácia das terapias disponíveis,levando a uma redução da visão e muitas vezes à cegueira.

A anuência dos pacientes em tomar a medicação, por exemplo, instilando gotasoculares, pode ser errática, e em alguns casos, os pacientes podem não seguir o regime detratamento corretamente. A falta de anuência pode incluir, falha na instilação das gotas,técnica ineficaz (instilar menos do que o necessário), uso excessivo de gotas (conduzindo aefeitos colaterais sistêmicos), e uso não prescrito de gotas ou falha em seguir o regime detratamento que necessita de múltiplos tipos de gotas oculares. Muitas das medicaçõespodem necessitar que o paciente instile as mesmas cerca de 4 vezes ao dia.

Além da anuência, o custo de pelo menos algumas medicações de gotas ocularesestá aumentando, fazendo com que alguns pacientes com renda limitada se deparam com aescolha de ter que adquirir itens de necessidades básicas em vez de comprar osmedicamentos prescritos. Muitas vezes, o seguro não cobre o custo total das medicaçõesde gotas oculares prescritas, ou em alguns casos, as gotas oculares contendo múltiplasmedicações diferentes.

Ademais, em muitos casos, a medicação aplicada por via tópica apresenta um picode efeito ocular dentro de duas horas, após o que as aplicações adicionais da medicaçãodeve ser realizada para manter o benefício terapêutico. Ademais, alguma inconsistência emregimes de medicação auto-administrados ou ingeridos pode resultar em uma terapia sub-ótima. A publicação PCT WO 06/014434 (Lazar), a qual se encontra aqui incorporada porreferência em sua totalidade, pode ser relevante para os referidos e/ou outros itensassociados com as gotas oculares.Uma abordagem promissora de envio de gotas oculares é de se dispor um implanteque libere a droga no tecido próximo ao olho. Embora a referida abordagem possa ofereceralgum aprimoramento em relação às gotas oculares, alguns problemas potenciais dareferida abordagem podem incluir a implantação do implante em um local tissular desejado,retenção do implante no local de tecido desejado, e liberação sustentada da droga em umnível terapêutico desejado por um período extenso de tempo. Por exemplo, no caso detratamento de glaucoma, a perda não detectada ou prematura de um implante pode resultarem não envio da droga, e o paciente pode potencialmente sofrer redução da visão,possivelmente mesmo cegueira.

Na luz do que foi acima dito, deve ser desejável se proporcionar implantes de enviode droga aprimorados os quais superem pelo menos alguns dos inconvenientes acimamencionados.

Breve Sumário da Invenção

A presente invenção proporciona dispositivos, sistemas e métodos de implante parao envio de um agente terapêutico a partir de um punctum de um tecido ocular de umpaciente.

Em um primeiro aspecto, as modalidades da presente invenção proporcionam umimplante para inserção em um punctum de um paciente. O punctum proporciona um trajetode fluxo para um fluido Iacrimal a partir de um olho para um Iumem canalicular. O implantecompreende um corpo. O corpo apresenta uma extremidade distai, uma extremidadeproximal, e um eixo entre as mesmas. A extremidade distai do corpo é distalmente inserívelatravés do punctum e dentro do Iumem canalicular. O corpo compreende um agenteterapêutico incluído dentro de um núcleo do fármaco de matriz do agente. A exposição damatriz do agente ao fluido Iacrimal efetua uma liberação efetiva do agente terapêutico dentrodo fluido Iacrimal sobre um período sustentado. O corpo é dotado de uma bainha dispostasobre a matriz do agente para inibir a liberação do agente em afastamento da extremidadeproximal. O corpo é dotado ainda de uma superfície externa configurada para engatar ostecidos da parede Iuminal de modo a inibir a expulsão quando disposto na mesma.

Em algumas modalidades, a matriz do agente compreende um polímero nãobioabsorvível, por exemplo, silicone, em uma mistura não homogênea com o agente. Amistura não homogênea pode compreender uma matriz de silicone saturada com o agenteterapêutico e inclusões do agente terapêutico.

Em muitas modalidades, a superfície externa do corpo pode ser disposta na bainha,e a superfície externa pode definir uma forma de corpo que inibe a expulsão do corpo apartir do punctum. O corpo pode adicionalmente compreender uma estrutura de suportesobre uma matriz do agente. A estrutura de suporte pode definir a superfície externa e serconfigurado para inibir a expulsão do corpo a partir do punctum. Em modalidadesespecíficas, a estrutura de suporte recebe a bainha e o núcleo do fármaco de matriz doagente na mesma, e inibe a expulsão inadvertida da matriz do agente em uso. A estruturade suporte pode ser dotada de um receptáculo na mesma, e o receptáculo pode receber demodo encaixável a bainha e a matriz do agente na mesma, de modo a permitir umacomunicação de fluido irrestrita entre a extremidade proximal e o filme Iacrimal em uso. Asuperfície externa pode se expandir radialmente quando liberada dentro do punctum, e aexpansão radial pode inibir a expulsão a partir do punctum.

Em modalidades específicas, o agente compreende um análogo de prostaglandina,e o período estendido compreende pelo menos 3 meses.

Em muitas modalidades, um implante para a inserção em um paciente éproporcionado. O paciente é dotado de um trajeto para fluido Iacrimal associado com o olho,e o implante compreende um corpo. O corpo pode compreender um agente terapêutico euma estrutura de suporte. O corpo pode ser configurado quando implantado em um localalvo ao longo do trajeto de fluido lacrimal, para liberar uma quantidade de agente terapêuticono fluido lacrimal a cada dia para um período de dias de liberação sustentada. A quantidadepode ser significativamente menor do que a quantidade de administração de gotas diáriasrecomendada do agente terapêutico. Por exemplo, a quantidade pode ser menos de 10% daquantidade de gotas administradas recomendada. Em modalidades específicas, aquantidade pode ser inferior a 5% da quantidade de gotas administradas recomendada.

Em muitas modalidades, o período compreende pelo menos três semanas e podecompreender pelo menos três meses. O agente terapêutico pode compreender maleato deTimolol. O corpo pode compreender em uma faixa de 270 pg a cerca de 1350 pg do agenteterapêutico. A quantidade liberada a cada dia pode estar em uma faixa de cerca de 20 pg acerca de 135 pg.

Em muitas modalidades, o agente terapêutico pode compreender um análogo deprostaglandina, por exemplo, Latanoprost e/ou Bimatoprost, e o corpo pode compreenderum agente terapêutico na faixa de cerca de 3 pg a cerca de 135 pg. A quantidade podeestar em uma faixa de cerca de 5 ng a cerca de 500 ng. Em modalidades específicas, ocorpo pode compreender um agente terapêutico em uma faixa de cerca de 5 pg a cerca de30 pg, e a quantidade pode estar em uma faixa de cerca de 10 ng a cerca de 150 ng.

Em um outro aspecto, as modalidades da presente invenção proporcionam ummétodo de envio de agente terapêutico a um olho dotado de um fluido lacrimal associado. Ométodo compreende dispor o núcleo do fármaco em um canalículo do olho. O núcleo dofármaco compreende uma matriz e inclusões do agente terapêutico dentro da matriz. Umaporção do núcleo do fármaco é exposta a lágrimas. O agente terapêutico é liberado para aslágrimas do olho. O agente terapêutico se dissolve na matriz de modo que a matrizpermanece substancialmente saturada com o agente terapêutico enquanto o agenteterapêutico é liberado através da porção exposta em níveis terapêuticos sobre um períodosustentado.

Em muitas modalidades, o coeficiente de liberação é substancialmente determinadopor solubilidade do agente no núcleo, a solubilidade do agente na lágrima e uma área daporção exposta. A droga pode ser liberada através da porção exposta em níveisterapêuticos de cerca de 90 dias. O agente terapêutico pode compreender um análogo deprostaglandina, e as inclusões do agente terapêutico compreendem um óleo. O agenteterapêutico pode ser encapsulado dentro da matriz, e a matriz pode compreender umpolímero não bioabsorvível.

Em muitas modalidades, o agente terapêutico apresenta uma solubilidade em águainferior a cerca de 0,03% em peso. O agente terapêutico pode ser liberado em níveisterapêuticos em resposta a um tensoativo da lágrima. Uma bainha pode ser disposta sobreo núcleo para definir a porção exposta, e a porção exposta orientada em direção do olho emuma extremidade proximal do núcleo.

Em muitas modalidades, um punctual plug para tratar glaucoma é proporcionado. Oplug compreende um corpo de não mais que cerca de 2,00 mm. Quando inserido nopunctum por 35 dias, o corpo envia pelo menos uma quantidade terapêutica do agenteterapêutico a cada dia dos 35 dias. Em algumas modalidades, o corpo de não mais que 20mm compreende um tamanho de seção transversal não maior que cerca de 1,0 mm quandoinserido no paciente. Em modalidades específicas, o corpo compreende um núcleo dofármaco e o agente terapêutico é enviado a partir do núcleo do fármaco. O núcleo dofármaco pode ser não mais que 1 mm, e o corpo pode ser não maior do que 2 mm decomprimento.

Em muitas modalidades, um método de tratar glaucoma é proporcionado com umpunctual plug. O método compreende eluir pelo menos 10 ng por dia de um agenteterapêutico a partir do punctual plug por pelo menos 90 dias. Em modalidades específicas, oagente terapêutico compreende pelo menos um de Bimatoprost ou Latanoprost. O agenteterapêutico pode ser dotado de uma solubilidade em água não superior a cerca de 0,03%em peso.

Em muitas modalidades, um punctual plug para tratar glaucoma é proporcionado, oplug compreendendo um corpo, o corpo compreende um agente terapêutico, e o corpo éadaptado para liberar o agente terapêutico em níveis terapêuticos em resposta a umtensoativo do olho. Em modalidades específicas, o agente terapêutico é dotado de umasolubilidade em água não superior a cerca de 0,03% em peso. O agente terapêutico podecompreender ciclosporina.

Em muitas modalidades, um punctual plug para tratar glaucoma é proporcionado, oplug compreende um corpo. O corpo compreende um agente terapêutico. O corpo eadaptado para liberar cerca de 80 ng a cerca de 120 ng do agente terapêutico em umalágrima do olho por pelo menos cerca de 20 dias. Em modalidades específicas, o agenteterapêutico pode compreender pelo menos um de Bimatoprost ou Latanoprost.

Em algumas modalidades, um punctual plug para tratar glaucoma é proporcionado.

O punctual plug compreende um corpo. O corpo compreende um agente terapêuticoarmazenado dentro do volume não mais do que cerca de 0,02 cm3. O corpo é adaptado paraenviar níveis terapêuticos do agente terapêutico por pelo menos cerca de 1 mês. Emmodalidades específicas, o corpo é adaptado para enviar o agente terapêutico em níveisterapêuticos por pelo menos cerca de 3 meses. O corpo pode ser adaptado para enviar oagente terapêutico com um coeficiente de liberação de ordem substancialmente zero porpelo menos um mês.

Em algumas modalidades, a composição da matéria para tratar glaucoma de umolho dotado de uma lágrima associada é proporcionado. A composição compreendeinclusões. As inclusões compreendem uma forma concentrada de um agente terapêutico. Oagente terapêutico compreende a solubilidade em água de nãos mais do que cerca de0,03% em peso. A matriz de silicone encapsula as inclusões. O agente terapêutico é solúvelna matriz de silicone para liberar o agente terapêutico a partir da matriz de silicone paradentro da lágrima a níveis terapêuticos. Em modalidades específicas, as inclusões deagente terapêutico são encapsuladas dentro da matriz de silicone. As inclusões podemcompreender óleo Latanoprost.

Breve Descrição dos Desenhos

As figuras 1-1 e 1-2 mostram estruturas anatômicas de tecido do olho adequadaspara uso com implantes, de acordo com modalidades da presente invenção;

A figura 1A mostra uma vista seccionada de topo de um implante de liberaçãosustentada para tratar um defeito ótico de um olho, de acordo com uma modalidade dapresente invenção;

A figura 1B mostra uma vista em seção transversal lateral do implante de liberaçãosustentada da figura 1A;

A figura 1C mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberaçãosustentada com uma estrutura de retenção de mola, de acordo com uma modalidade dapresente invenção;

A figura 1D mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberaçãosustentada com uma estrutura de retenção compreendendo escoras, de acordo com umamodalidade da presente invenção;

A figura 1E mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberaçãosustentada com uma estrutura de retenção gaiola, de acordo com uma modalidade dapresente invenção;A figura 1F mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberaçãosustentada compreendendo um núcleo e bainha, de acordo com uma modalidade dapresente invenção;

A figura 1G ilustra esquematicamente um implante de liberação sustentadacompreendendo um elemento de retenção de restrição de fluxo, um núcleo e uma bainha,de acordo com uma modalidade da presente invenção;

A figura 2A mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberaçãosustentada com o núcleo compreendendo uma área de superfície exposta ampliada, deacordo com uma modalidade da presente invenção;

A figura 2B mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberaçãosustentada com um núcleo compreendendo uma área de superfície exposta ampliada, deacordo com uma modalidade da presente invenção;

As figuras 2C e 2D mostram uma vista em perspectiva e uma vista em seçãotransversal, respectivamente, de um implante de liberação sustentada com um núcleocompreendendo uma área de superfície exposta reduzida, de acordo com uma modalidadeda presente invenção;

A figura 2E mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberaçãosustentada com um núcleo compreendendo uma área de superfície exposta ampliada comuma endentação e prolongamentos, de acordo com uma modalidade da presente invenção;

A figura 2F mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberaçãosustentada compreendendo um núcleo com dobras, de acordo com uma modalidade dapresente invenção;

A figura 2G mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberaçãosustentada com um núcleo compreendendo um canal com uma superfície porosa interna, deacordo com uma modalidade da presente invenção;

A figura 2H mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberaçãosustentada com um núcleo compreendendo canais porosos para aumentar a migração dadroga, de acordo com uma modalidade da presente invenção;

A figura 21 mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberaçãosustentada com uma superfície de núcleo do fármaco exposta convexa, de acordo com umamodalidade da presente invenção;

A figura 2J mostra uma vista lateral de um implante de liberação sustentada comum núcleo compreendendo uma área de superfície exposta com diversos membros maciossimilares a escova que se estendem a partir da mesma, de acordo com uma modalidade dapresente invenção;

A figura 2K mostra uma vista lateral de um implante de liberação sustentada comum núcleo do fármaco compreendendo uma superfície exposta convexa e uma estrutura deretenção, de acordo com uma modalidade da presente invenção;

A figura 2L mostra uma vista lateral de um implante de liberação sustentada comum núcleo do fármaco compreendendo uma superfície endentada côncava para aumentar aárea de superfície exposta do núcleo, de acordo com uma modalidade da presenteinvenção;

A figura 2M mostra uma vista lateral de um implante de liberação sustentada comum núcleo do fármaco compreendendo uma superfície côncava com um canal formado namesma para aumentar uma área de superfície exposta do núcleo, de acordo com umamodalidade da presente invenção;

A figura 3A mostra um implante com um corpo de bainha com extensões que ligamo corpo de bainha e o núcleo ao elemento de retenção, de acordo com uma modalidade dapresente invenção;

A figura 3B mostra um implante com um elemento de retenção com uma extensãoque retém um corpo de bainha e um núcleo, de acordo com uma modalidade da presenteinvenção;

As figuras 4A e 4B mostram uma vista em seção transversal de um implante comuma estrutura de retenção que é mais curta em comprimento enquanto em uma grandeconfiguração de perfil de seção transversal do que uma pequena configuração de perfil deseção transversal, de acordo com uma modalidade da presente invenção;

As figuras de 5A a 5C ilustram esquematicamente a substituição de um núcleo dofármaco e um corpo de bainha, de acordo com uma modalidade da presente invenção;

As figuras de 6A a 6C mostram o desenvolvimento de um implante de liberaçãosustentada, de acordo com uma modalidade da presente invenção; e

As figuras 7 A e 7B mostram dados de elução de Latanoprost no dia 1 e dia 14,respectivamente, para os três diâmetros de núcleo de 0,152 mm (0.006 polegada), 0,305mm (0.012 polegada) e 0,635 mm (0.025 polegada) e três concentrações de Latanoprost deaproximadamente 5%, 11 % e 18%, de acordo com modalidades da presente invenção;

A figura 7C mostra dados de elução para Latanoprost a partir de diâmetros denúcleos de droga de 0.32 mm, 0.95 mm de comprimento com concentrações de 5%, 10% e20% e pesos de droga de 3.5 Mg, 7 pg e 14 yug, respectivamente, de acordo commodalidades da presente invenção;

As figuras 7D e 7E mostram a dependência do coeficiente de elução em uma áreade superfície exposta o núcleo do fármaco para os três diâmetros de núcleo e as trêsconcentrações como nas figuras 7A e 7B Latanoprost no dia 1 e dia 14, respectivamente, deacordo com modalidades da presente invenção;

A figura 8A mostra perfis de elução de ciclosporina a partir de núcleos de droga emuma solução tampão com um tensoativo e uma solução tampão com um tensoativo, deacordo com modalidades da presente invenção;

A figura 9A mostra os perfis de elução normalizados em nano-gramas pordispositivo por dia sobre 100 dias para a amostra de volume de silicone com 1% deBimatoprost, de acordo com modalidades da presente invenção.

A figura 10A mostra os perfis de elução de Latanoprost a partir dos núcleos paraquatro formulações de Latanoprost de acordo com modalidades da presente invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

As figuras 1-1 e 1-2 mostram estruturas de tecido anatômico de um olho 2adequada para o tratamento com implantes, de acordo com uma modalidade da presenteinvenção. O olho 2 inclui uma córnea 4 e uma íris 6. A esclera 8 circunda a córnea 4 e a Iris6 e aparece branco. Uma camada conjuntival 9 é substancialmente transparente e dispostasobre a esclera 8. A lente cristalina 5 está localizada dentro do olho. A retina 7 é localizadapróxima a parte traseira do olho 2 e é em geral sensível à luz. A retina 7 está localizadapróxima à parte traseira do olho 2 e em geral é sensível â luz. A retina 7 inclui uma fóvea 7Fque proporciona alta acuidade visual e visão colorida. A córnea 4 e a lente 5 refratam a luzpara formar uma imagem na fóvea 7F e na retina 7. A potência ótica da córnea 4 e a lente 5contribuem para a formação de imagens na fóvea 7F e retina 7. Os locais relativos dacórnea 4, lente 5, e fóvea 7F são ainda importantes para a qualidade da imagem. Porexemplo, se o comprimento axial do olho 2 a partir da córnea 4 para a retina 7F for grande,o olho 2 pode ser miópico. Ainda, durante a acomodação, a lente 5 se move em direção dacórnea 4 para proporciona uma boa visão de perto de objetos próximos do olho.

As estruturas de tecido anatômico mostradas na figura 1-1 ainda incluem o sistemalacrimal, que inclui um canalículo superior 10 e o canalículo inferior 12, coletivamente oscanalículos, e o duto ou saco naso-lacrimal 14. Os canalículos superior e inferior terminamem um punctum superior 11 e um punctum inferior 13, ainda referido como aberturaspunctuais. As aberturas punctuais são situadas em uma elevação relativa na extremidademediai da margem na junção 15 das porções ciliar e lacrimal próximas do canto mediai 17.As aberturas punctuais são aberturas redondas ou relativamente ovóides circundadas porum anel de tecido conectivo. Cada uma das aberturas punctuais 11, 13 leva para umaporção vertical 10a, 12a do canalículo respectivo antes de se voltar horizontalmente para sejuntar a seus outros canalículos na entrada do saco lacrimal 14. Os canalículos sãotubulares e alinhados por epitélio escamoso estratificado circundado por um tecido elásticoque permite que os canalículos sejam dilatados.

A figura 1A mostra uma vista em seção transversal de topo de um implante deliberação sustentada 100 para tratar um defeito ótico de um olho, de acordo commodalidades da res. O implante 100 inclui um núcleo do fármaco 110. O núcleo do fármaco110 é uma estrutura implantável que retém o agente terapêutico. O núcleo do fármaco 110compreende uma matriz 170 que contém inclusões 160 de agente terapêutico. As inclusões160 com freqüência irão compreender uma forma concentrada do agente terapêutico, porexemplo, uma forma cristalina do agente terapêutico, e o agente terapêutico pode com otempo se dissolver dentro da matriz 170 do núcleo do fármaco 110. A matriz 170 podecompreender uma matriz de silicone ou semelhante, e a mistura do agente terapêuticodentro da matriz 170 pode ser não homogênea. Em muitas modalidades, a mistura nãohomogênea compreende uma porção de matriz de silicone que é saturada com o agenteterapêutico e uma porção de inclusão compreendendo as inclusões do agente terapêutico,de modo que uma mistura não homogênea compreende uma mistura não homogênea demúltiplas fases. Em algumas modalidades, as inclusões 160 compreendem gotículas de umóleo do agente terapêutico, por exemplo, óleo Latanoprost. Em algumas modalidades, asinclusões 160 podem compreender partículas do agente terapêutico, por exemplo, partículasde Bimatoprost na forma cristalina. Em muitas modalidades, a matriz 170 encapsula asinclusões 160, e as inclusões 160 podem compreender micro partículas dotadas dedimensões de cerca de 1 pm a cerca de 100 pm. As inclusões encapsuladas se dissolvemdentro da matriz sólida circundante, por exemplo, silicone, que encapsula as micropartículas de modo que a matriz 170 é substancialmente saturada com o agente terapêuticoenquanto o agente terapêutico é liberado a partir do núcleo.

O núcleo do fármaco 110 é circundado por um corpo de bainha 120. O corpo debainha 120 pode ser substancialmente impermeável ao agente terapêutico, de modo que oagente terapêutico é com freqüência liberado a partir de uma superfície exposta do núcleodo fármaco 110 que não está coberto com o corpo de bainha 120. Uma estrutura deretenção 130 é conectada ao núcleo do fármaco 110 e ao corpo de bainha 120. A estruturade retenção 130 é formada de modo a reter o implante na estrutura de tecido oco, porexemplo, um punctum de um canalículo como acima descrito.

Um elemento de oclusão 140 é disposto em uma estrutura de retenção redonda130. O elemento de oclusão 140 é impermeável a fluxo de lágrima e oclui a estrutura detecido oca e pode ainda servir para proteger os tecidos da estrutura de tecido a partir daestrutura de retenção 130 ao proporcionar uma superfície de engate de tecido benigno. Ocorpo de bainha 120 inclui uma porção de corpo de bainha 150 que se conecta à estruturade retenção 130 para reter o corpo de bainha 120 e o núcleo do fármaco 110. A porção docorpo de bainha 150 pode incluir um batente para limitar o movimento do corpo de bainha120 e do núcleo do fármaco 110. Em diversas modalidades, a porção de corpo de bainha150 pode ser formada com uma ponta bulbosa 150B. A ponta bulbosa 150B podecompreender uma porção externa arredondada convexa que proporciona uma entradaatraumática com a introdução no canalículo. Em muitas modalidades, a porção de corpo debainha 150B pode ser integral com o elemento oclusivo 140.A figura 1B mostra uma vista em seção transversal lateral do implante de liberaçãosustentada 1A. O núcleo do fármaco 110 é cilíndrico e mostrado com uma seção transversalcircular. O corpo de bainha 120 compreende uma porção anular disposta no núcleo dofármaco 110. A estrutura de retenção 130 compreende diversas escoras longitudinais 131.

As escoras longitudinais 131 são conectadas juntas próximas das extremidades da estruturade retenção. Embora as estruturas de retenção sejam mostradas, estruturas circunferenciaispodem também ser usadas. O elemento oclusivo 140 é suportado por e disposto sobre asescoras longitudinais 131 da estrutura de retenção 130 e pode compreender uma membranaradialmente expansível ou semelhante.

A figura 1C mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberaçãosustentada 102 com uma estrutura de retenção de mola 132, de acordo com umamodalidade da presente invenção. A estrutura de retenção 132 compreende uma mola eretém o núcleo do fármaco 112. Um lumem, por exemplo, o canal 112C, pode se estenderatravés do núcleo do fármaco 112 para permitir o fluxo de lágrimas através do lumem para oenvio de um agente terapêutico para aplicações nasais e sistêmicas do agente terapêutico.Em adição ou em combinação com o canal 112C, a estrutura de retenção 132 e o núcleo112 podem ser dimensionados de modo a permitir o fluxo de lágrimas em torno do núcleo dofármaco e do corpo de bainha enquanto o estrutura de retenção retém o tecido do canalículoem afastamento do núcleo do fármaco. O núcleo do fármaco 112 pode ser parcialmentecoberto. O corpo de bainha compreende um primeiro componente 122A que cobre aprimeira extremidade do núcleo do fármaco 112 e um segundo componente 122B que cobrea segunda extremidade do núcleo do fármaco. Um elemento oclusivo pode ser dispostosobre a estrutura de retenção e/ou a estrutura de retenção pode ser revestida por imersãocomo acima descrito.

A figura 1D mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberaçãosustentada 104 com uma estrutura de retenção 134 compreendendo escoras, de acordocom uma modalidade da presente invenção. A estrutura de retenção 134 compreendeescoras longitudinais e retém o núcleo do fármaco 114. O núcleo do fármaco 114 é cobertocom um corpo de bainha 124 sobre a maior parte do núcleo do fármaco 114. O núcleo dofármaco libera o agente terapêutico através de uma extremidade exposta e o corpo debainha 124 é anular sobre a maior parte do núcleo do fármaco como acima descrito. Umelemento oclusivo pode ser disposto sobre a estrutura de retenção ou a estrutura deretenção pode ser revestida por imersão como acima descrito. Uma saliência que pode serengatada com um instrumento, por exemplo, um gancho, uma alça, uma sutura ou um anel124R, pode se estender a partir do corpo de bainha 124 para permitir a remoção do núcleodo fármaco e do corpo de bainha juntos, de modo a facilitar a substituição do corpo debainha e do núcleo do fármaco enquanto a estrutura de retenção permanece implantada nocanalículo. Em algumas modalidades, a saliência que pode ser engatada com uminstrumento compreendendo um gancho, uma alça, uma sutura ou um anel, pode seestender a partir da estrutura de retenção 134 para permitir a remoção do implante deliberação sustentada ao remover a estrutura de retenção com a saliência, núcleo do fármacoe corpo de bainha.

A figura 1E mostra uma vista em perspectiva do implante de liberação sustentada106 com uma estrutura de retenção de gaiola 136, de acordo com uma modalidade dapresente invenção. A estrutura de retenção 136 compreende diversos fios de metalconectados e retém um núcleo do fármaco 116. O núcleo do fármaco 116 é coberto com umcorpo de bainha 126 sobre a maior parte do núcleo do fármaco 116. O núcleo do fármacolibera o agente terapêutico através de uma extremidade exposta e o corpo de bainha 126 éanular sobre a maior parte do núcleo do fármaco, como acima descrito. Um elementooclusivo pode ser disposto sobre a estrutura de retenção ou a estrutura de retenção podeser revestida por imersão, como acima descrito.

A figura 1F mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberaçãosustentada compreendendo um núcleo e uma bainha, de acordo com uma modalidade dapresente invenção. O núcleo do fármaco 118 é coberto com um corpo de bainha 128 sobrea maior parte do núcleo do fármaco 118. O núcleo do fármaco libera o agente terapêuticoatravés de uma extremidade exposta e o corpo de bainha 128 é anular sobre a maior partedo núcleo do fármaco, como acima descrito. O coeficiente de liberação do agenteterapêutico é controlado pela área de superfície do núcleo do fármaco exposta e osmateriais incluídos no núcleo do fármaco 118. Em muitas modalidades, o coeficiente deelução do agente terapêutico é fortemente e substancialmente relacionado com a área desuperfície exposta do núcleo do fármaco e fracamente dependente da concentração dedroga disposta nas inclusões do núcleo do fármaco. Para as superfícies circulares expostas,o coeficiente de elução é fortemente dependente do diâmetro da superfície exposta, porexemplo, o diâmetro da superfície exposta do núcleo do fármaco próximo a umaextremidade de um núcleo do fármaco cilíndrico. O referido implante pode ser implantadoem tecidos oculares, por exemplo, abaixo da camada de tecido conjuntival 9 do olho oumesmo acima da camada de tecido da esclera 8, como mostrado na figura 1F, ou apenasparcialmente dentro da camada de tecido da esclera, de modo a não penetrar o tecido daesclera. Deve ser observado que o núcleo do fármaco 118 pode ser usado com qualqueruma das estruturas de retenção e elementos oclusivos, como aqui descrito.

Em uma modalidade, o núcleo do fármaco é implantado entre a esclera 8 e aconjuntiva 9 sem o corpo de bainha 128. Na referida modalidade sem o corpo de bainha, ascaracterísticas físicas do núcleo do fármaco podem ser ajustadas para compensar asuperfície exposta aumentada do núcleo do fármaco, por exemplo, ao reduzir aconcentração do agente terapêutico dissolvido na matriz do núcleo do fármaco, comodescrito aqui.

Afigura 1G ilustra esquematicamente um implante de liberação sustentada 180 quecompreende uma estrutura de retenção de fluxo 186, um núcleo 182 e uma bainha 184, deacordo com uma modalidade da presente invenção. O corpo de bainha 184 pode pelomenos parcialmente sobre o núcleo do fármaco 182. O núcleo do fármaco 182 pode conterinclusões do agente terapêutico no mesmo para proporcionar a liberação sustentada doagente terapêutico. O núcleo do fármaco 182 pode incluir uma área de superfície convexaexposta 182A. A área de superfície convexa exposta 182A pode proporcionara uma maiorárea de superfície para liberar o agente terapêutico. Um elemento oclusivo 188 pode serdisposto sobre a estrutura de retenção 186 para bloquear o fluxo de lágrimas através docanalículo. Em muitas modalidades, a estrutura de retenção 186 pode ser localizada dentroda estrutura de retenção 188 para proporcionar um elemento oclusivo integrado com aestrutura de retenção. A estrutura de retenção de fluxo 186 e o elemento oclusivo 188podem ser dimensionados para bloquear o fluxo de lágrimas através do canalículo.

Os núcleos e corpos de bainha aqui descritos podem ser implantados em umavariedade de tecidos e em diversos modos. Muitos dos núcleos e corpos de bainha aquidescritos, em particular as estruturas descritas com referência às figuras 2A a 2J, podem serimplantados isoladamente como punctal plugs. Alternativamente, muitos dos núcleos ecorpos de bainha aqui descritos, podem compreender um núcleo do fármaco, corpo debainha, e/ou semelhante de modo a serem implantados com as estruturas de retenção eelementos oclusivos descritos aqui.

A figura 2A mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberaçãosustentada 200 com o núcleo compreendendo uma área de superfície exposta ampliada, deacordo com uma modalidade da presente invenção. Um núcleo do fármaco 210 é cobertocom um corpo de bainha 220. O corpo de bainha 220 inclui uma abertura 220A. A abertura220 é dotada de um diâmetro que se aproxima do diâmetro de seção transversal máxima donúcleo do fármaco 210. O núcleo do fármaco 210 inclui uma superfície exposta 21OE1também referida como uma superfície ativa. A superfície exposta 21OE inclui 3 superfícies:uma superfície anular 210A, uma superfície cilíndrica 21OB e uma superfície de extremidade210C. A superfície anular 21OA é dotada de um diâmetro externo que se aproxima dodiâmetro de seção transversal máxima do núcleo 210 e um diâmetro interno que seaproxima do diâmetro externo da superfície cilíndrica 210B. A superfície de extremidade21OC é dotada de um diâmetro que correspondere ao diâmetro da superfície cilíndrica 210B.A área de superfície da superfície exposta 21OE é a soma das áreas de superfície anular210A, de superfície cilíndrica 21OB e de superfície de extremidade 210C. A área desuperfície pode ser aumentada pelo tamanho da área de superfície cilíndrica 21OB que seestende longitudinalmente ao longo de um eixo do núcleo 210.

A figura 2B mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberaçãosustentada 202 com um núcleo 212 compreendendo uma área de superfície expostaampliada 212A, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Um corpo de bainha222 se estende sobre o núcleo 212. O agente de tratamento pode ser liberado a partir donúcleo como descrito acima. A área de superfície exposta 212A é aproximadamente cônica,pode ser elíptica ou esférica, e se estende para fora a partir do corpo de bainha paraaumentar a área de superfície exposta do núcleo do fármaco 212.

As figuras 2C e 2D mostram vistas em perspectiva e em seção transversal,respectivamente, de um implante de liberação sustentada 204 com um núcleo do fármaco214 compreendendo uma área de superfície exposta reduzida 214A, de acordo com umamodalidade da presente invenção. O núcleo do fármaco 214 é disposto no interior de umcorpo de bainha 224. O corpo de bainha 22 inclui uma porção de extremidade anular 224Aque define uma abertura através da qual o núcleo do fármaco 214 se estende. O núcleo dofármaco 214 inclui uma superfície exposta 214A que libera o agente terapêutico. Asuperfície exposta 214A é dotada de um diâmetro 214D que é menor do que a dimensãomáxima, por exemplo, um diâmetro máximo, através do núcleo do fármaco 214.

A figura 2E mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberaçãosustentada 206 com um núcleo do fármaco 216 compreendendo uma área de superfícieexposta ampliada 216A com prolongamentos estendendo-se a partir da mesma, de acordocom uma modalidade da presente invenção. Os prolongamentos incluem diversos dedosespaçados entre si 216F para proporcionar uma área de superfície aumentada da superfícieexposta 216A. Além de uma área de superfície aumentada proporcionada porprolongamentos, o núcleo do fármaco 216 pode também incluir uma endentação 2161. Aendentação 2161 pode ser dotada do formato de um cone invertido. O núcleo 216 é cobertocom um corpo de bainha 226. O corpo de bainha 226 é aberto em uma extremidade paraproporcionar uma superfície exposta 216A no núcleo do fármaco 216. O corpo de bainha226 também inclui dedos e é dotado de um padrão de prolongamentos que correspondereao núcleo 216.

A figura 2F mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberaçãosustentada 250 compreendendo um núcleo com dobras, de acordo com uma modalidade dapresente invenção. O implante 250 inclui um núcleo 260 e um corpo de bainha 270. Onúcleo 260 é dotado de uma superfície exposta 260A na extremidade do núcleo que permitea migração do fármaco para a lágrima circundante ou fluido de filme de lágrima. O núcleo260 também inclui dobras 260F. As dobras 260F aumentam a área de superfície do núcleoque é exposta ao fluido de lágrima circundante ou fluido de filme de lágrima. Com esteaumento na área de superfície exposta, as dobras 260F aumentam a migração do agenteterapêutico a partir do núcleo 260 para dentro da lágrima ou fluido de filme de lágrima e paraa área de tratamento alvo. As dobras 260F são formadas de modo que um canal 260C éformado no núcleo 260. O canal 260C se conecta à extremidade do núcleo a uma aberturana superfície exposta 260A e proporciona a migração do agente de tratamento. Assim, aárea de superfície exposta do núcleo total 260 inclui a superfície exposta 260A que édiretamente exposta à lágrima ou fluido de filme de lágrima e às superfícies de dobras 260Fque são expostas à lágrima ou fluido de filme de lágrimas por meio de conexão do canal260C com a superfície exposta 260A e a lágrima ou fluido de filme de lágrima.

A figura 2G mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberaçãosustentada com um núcleo compreendendo um canal com uma superfície interna porosa, deacordo com uma modalidade da presente invenção. O implante 252 inclui um núcleo 262 ecorpo de bainha 272. O núcleo 262 é dotado de uma superfície exposta 262A naextremidade do núcleo que permite a migração do fármaco para a lágrima- circundante oufluido de filme de lágrima. O núcleo 262 também inclui um canal 262C. O canal 262Caumenta a área de superfície do canal com uma superfície porosa interna 262P formada nolado de dentro do canal contra o núcleo. O canal 262C estenda extremidade do núcleopróxima à superfície exposta 262A do núcleo. A área de superfície do núcleo que é expostapara a lágrima circundante ou fluido de filme de lágrima pode incluir o lado de dentro donúcleo 262 que é exposto ao canal 262C. O referido aumento na área de superfície expostapode aumentar a migração do agente terapêutico a partir do núcleo 262 para dentro dalágrima ou fluido de filme de lágrima e área de tratamento alvo. Assim, a área de superfícieexposta total do núcleo 262 pode incluir a superfície exposta 260A que é diretamenteexposta à lágrima ou fluido de filme de lágrima e a superfície porosa interna 262P que éexposta à lágrima ou fluido de filme de lágrimas por meio de conexão do canal 262C com asuperfície exposta 262A e a lágrima ou fluido de filme de lágrima.

A figura 2H mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberaçãosustentada 254 com um núcleo 264 compreendendo canais para aumentar a migração dofármaco, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O implante 254 inclui onúcleo 264 e o corpo de bainha 274. A superfície exposta 264A é localizada na extremidadedo núcleo 264, embora a superfície exposta possa ser posicionada em outros locais. Asuperfície exposta 264A permite a migração do fármaco para a lágrima circundante ou fluidode filme de lágrima. O núcleo 264 também inclui canais 264C. Os canais 264C se estendema uma superfície exposta 264. Os canais 264C são suficientemente grandes de modo que alágrima ou fluido de filme de lágrima pode entrar nos canais e, portanto, aumentar a área desuperfície do núcleo 264 que está em contato com lágrima ou fluido de filme de lágrima. Aárea de superfície do núcleo que é exposta a fluido de lágrima circundante ou fluido de filmede lágrima inclui as superfícies internas 264P do núcleo 262 que definem os canais 264C.Com este aumento na área de superfície exposta, os canais 264C aumentam a migração doagente terapêutico a partir do núcleo 264 para dentro da lágrima ou fluido de filme delágrima e da área de tratamento alvo. Assim, a área de superfície exposta total do núcleo264 inclui a superfície exposta 264A que é diretamente exposta à lágrima ou fluido de filmede lágrima e a superfície interna 264P que é exposta à lágrima ou fluido de filme de lágrimaspor meio de conexão de canais 262C com a superfície exposta 264A e a lágrima ou fluidode filme de lágrima.

A figura 2I mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberaçãosustentada 256 com um núcleo do fármaco 266 compreendendo uma superfície expostaconvexa 266A, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O núcleo do fármaco266 é parcialmente coberto com um corpo de bainha 276 que se estende pelo menosparcialmente sobre o núcleo do fármaco 266 para definir uma superfície exposta convexa266A. O corpo de bainha 276 compreende uma porção de eixo 276S. A superfície expostaconvexa 266A proporciona uma área de superfície exposta aumentada acima do corpo debainha. A área de seção transversal de uma superfície exposta convexa 266A é maior doque a área de seção transversal da porção de eixo 276S do corpo de bainha 276. Além daárea de seção transversal maior, uma superfície exposta convexa 266A é dotada de umaárea de superfície maior em virtude do formato convexo o qual se estende para fora a partirdo núcleo. O corpo de bainha 276 compreende diversos dedos 276F que suportam o núcleodo fármaco 266 no corpo de bainha e proporcionam suporte ao núcleo do fármaco paramanter núcleo do fármaco 266 no lugar no corpo de bainha 276. Os dedos 276F sãoespaçados para permitir a migração do fármaco a partir do núcleo para a lágrima ou fluidode filme de lágrima entre os dedos. Saliências 276P se estendem para fora no corpo debainha 276. As saliências 276P podem ser pressionadas para dentro para ejetar o núcleo dofármaco 266 a partir do corpo de bainha 276. O núcleo do fármaco 266 pode ser substituídocom outro núcleo do fármaco após um tempo apropriado, por exemplo, após o núcleo dofármaco 266 ter liberado a maior parte do agente terapêutico.

A figura 2J mostra uma vista lateral de um implante de liberação sustentada 258com um núcleo 268 compreendendo uma área de superfície exposta com diversos membrosmacios em forma de escova 268F, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Onúcleo do fármaco 268 é parcialmente coberto com um corpo de bainha 278 que se estendepelo menos parcialmente sobre o núcleo do fármaco 268 para definir uma superfície exposta268A. O corpo de bainha 278 compreende uma porção de eixo 278S. Membros macios emforma de escova 268F se estendem para fora a partir do núcleo do fármaco 268 eproporcionam uma área de superfície exposta aumentada ao núcleo do fármaco 268. Osmembros macios em forma de escova 268F são também macios e flexíveis e se desviamfacilmente, de modo que os referidos membros não ocasionam irritação ao tecido vizinho.Embora o núcleo do fármaco 268 possa ser produzido a partir de diversos materiais comoexplicado acima, silicone é um material adequado para a fabricação do núcleo do fármaco268 compreendendo membros macios em forma de escova 268F. A superfície exposta 268Ado núcleo do fármaco 268 também inclui uma endentação 2681 de modo que pelo menosuma porção da superfície exposta 268A é côncava.

A figura 2K mostra uma vista lateral de um implante de liberação sustentada 259com um núcleo do fármaco 269 compreendendo uma superfície exposta convexa 269A, deacordo com uma modalidade da presente invenção. O núcleo do fármaco 269 éparcialmente coberto com um corpo de bainha 279 que se estende pelo menos parcialmentesobre o núcleo do fármaco 269 para definir uma superfície exposta convexa 269A. O corpode bainha 279 compreende uma porção de eixo 279S. Uma superfície exposta convexa 269proporciona uma área de superfície exposta aumentada acima do corpo de bainha. A áreade seção transversal de uma superfície exposta convexa 269A é maior do que a área deseção transversal da porção de eixo 279S do corpo de bainha 279. Além da área de seçãotransversal maior, uma superfície exposta convexa 269A é dotada de uma área desuperfície maior em virtude do formato convexo que se estende para fora no núcleo. Umaestrutura de retenção 289 pode ser fixada ao corpo de bainha 279. A estrutura de retenção289 pode compreender qualquer uma das estruturas de retenção como aqui descrito, porexemplo, uma mola compreendendo uma liga de memória de formato super elástica talcomo Nitinol™. A estrutura de retenção 289 pode ser revestida por imersão para tornar aestrutura de retenção 289 biocompatível.

A figura 2L mostra uma vista lateral de um implante de liberação sustentada 230com um núcleo do fármaco 232 compreendendo uma superfície endentada côncava 232Apara aumentar a área de superfície exposta do núcleo, de acordo com uma modalidade dapresente invenção. Um corpo de bainha 234 se estende pelo menos parcialmente sobre onúcleo do fármaco 232. A superfície endentada côncava 232A é formada em umaextremidade oposta do núcleo do fármaco 232 para proporcionar uma área de superfícieexposta aumentada do núcleo do fármaco.

A figura 2M mostra uma vista lateral de um implante de liberação sustentada 240com um núcleo do fármaco 242 compreendendo uma superfície côncava 242A com umcanal 242C formado no mesmo para aumentar uma área de superfície exposta do núcleo,de acordo com uma modalidade da presente invenção. Um corpo de bainha 244 se estendepelo menos parcialmente sobre o núcleo do fármaco 242. A superfície endentada côncava242A é formada em uma extremidade oposta do núcleo do fármaco 232 para proporcionaruma área de superfície exposta aumentada do núcleo do fármaco. O canal 242C é formadono núcleo do fármaco 242 para proporcionar uma área de superfície exposta aumentada donúcleo do fármaco. O canal 242C pode se estender para a superfície endentada côncava242Α de modo que o canal 242C proporcione um aumento na área de superfície do núcleoexposta à lágrima ou filme de lágrima.

A figura 3A mostra um implante 310 compreendendo um corpo de bainha 320 comextensões 322, de acordo com uma modalidade da presente invenção. As extensões 322fixam o corpo de bainha 320 ao elemento de retenção para reter o núcleo próximo dopunctum. O corpo de bainha 320 se estende sobre o núcleo 330 para definir uma superfícieexposta 332 do núcleo 330. As extensões 322 podem ser flexíveis e engatar o elemento deretenção e/ou elemento oclusivo para fixar o núcleo do corpo de bainha ao elemento deretenção para reter o núcleo próximo do punctum.

A figura 3B mostra um implante 350 compreendendo um elemento de retenção 380com uma extensão 382, de acordo com uma modalidade da presente invenção. A extensão382 retém um corpo de bainha 360 e um núcleo 370. O corpo de bainha 360 se estendesobre o núcleo 370 para definir uma superfície exposta 372 do núcleo 370. A superfícieexposta 372 é disposta próxima da extremidade proximal do núcleo 370. A extensão 382 seestende para baixo para reter o núcleo 370 e corpo de bainha 370.

As figuras 4A e 4B mostram uma vista em seção transversal de um implante 400com uma estrutura de retenção 430 que é mais curta em comprimento embora em umaconfiguração de perfil de seção transversal maior do que em uma configuração de perfil deseção transversal menor, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O implante400 inclui uma extremidade distai 402 e uma extremidade proximal 404. O implante 400inclui um núcleo do fármaco 410 e um corpo de bainha 420. O corpo de bainha 420 pelomenos parcialmente cobre o núcleo do fármaco 410 e define uma superfície exposta 412 donúcleo do fármaco 410. Um elemento oclusivo 440 pode ser fixado ao e suportado pelaestrutura de retenção 430. O elemento oclusivo 440 pode se mover com a estrutura deretenção 430, por exemplo, quando o elemento de retenção 430 se expanda partir de umaconfiguração de perfil menor para uma configuração de perfil maior. Em muitasmodalidades, a estrutura de retenção e o elemento oclusivo são dimensionados paracorresponder a um diâmetro do canalículo, por exemplo, para corresponder a um diâmetrodo canalículo ou relativamente maior do que o diâmetro canalicular, de modo a ocluir o fluxode fluido através do canalículo e/ou ancoragem no canalículo.

Como mostrado na figura 4A, a estrutura de retenção 430 e o elemento oclusivo440 se encontram em uma configuração de perfil menor. A referida uma configuração deperfil menor pode ocorrer enquanto o elemento oclusivo e a estrutura de retenção sãodispostos na ponta de uma ferramenta de inserção e coberta para desdobramento. Oelemento de retenção 430 e o elemento oclusivo 440 se estendem completamente ao longodo comprimento do corpo de bainha 420 e do núcleo do fármaco 410. O elemento deretenção 430 é fixado ao corpo de bainha 420 próximo da extremidade distai 402. Emmuitas modalidades, a estrutura de retenção 430 e o elemento oclusivo 440 são dotados dediâmetros que são dimensionados para se encaixar dentro e deslizar dentro do canalículoenquanto na configuração de perfil pequeno, e a estrutura de retenção e o elementooclusivo podem ser dimensionados para ancoragem dentro do canalículo enquanto nasegunda configuração de perfil maior.

Como mostrado na figura 4B, a estrutura de retenção 430 e o elemento oclusivo440 se encontram em uma configuração de perfil maior. A referida uma configuração deperfil maior pode ocorrer quando o elemento oclusivo a e estrutura de retenção sãodispostos no canalículo. Na configuração de perfil maior, o comprimento do elementooclusivo 440 e da estrutura de retenção 430 é mais curto do que na configuração de perfilpequeno por uma distância 450. A extremidade proximal da estrutura de retenção 430 e oelemento oclusivo 440 podem deslizar sobre o corpo de bainha 420 quando o corpo debainha e a estrutura de retenção assumem a configuração de perfil maior de modo que aextremidade proximal do núcleo do fármaco 410 e o corpo de bainha 420 se estendem apartir da estrutura de retenção e do elemento oclusivo. Em algumas modalidades, o corpode bainha é mais curto do que núcleo do fármaco 410 pela distância 450 de modo que maisdo núcleo do fármaco é exposto enquanto a estrutura de retenção e o elemento oclusivoestão na configuração de perfil maior do que é exposta enquanto a estrutura de retenção e oelemento oclusivo estão na configuração de perfil pequeno. Nas referidas modalidades, aestrutura de retenção e o elemento oclusivo se retraem para expor o núcleo do fármaco.

As figuras 5A a 6 mostram modalidades de ferramentas que podem ser usadaspara inserir muitos dos implantes como aqui descrito.

A figura 5A mostra uma ferramenta de inserção 500 para inserir um implante paradentro do punctum com um êmbolo 530 que pode ser pressionado, de acordo com umamodalidade da presente invenção. A ferramenta de inserção 500 inclui um dilatador 510 quepode ser inserido para dentro do punctum para pré-dilatar o punctum antes da inserção deum implante. Um implante 520 pode ser pré-abastecido sobre a ferramenta 500 antes dadilatação do punctum. Um fio interno 540 pode ser conectado ao implante 520 para reter oimplante. Em seguida da pré-dilatação do punctum com o dilatador 510, a ferramenta 500pode ser usada para inserir o implante 520 para dentro do punctum. Enquanto o implante520 é posicionado no punctum, o êmbolo 530 pode ser pressionado para engatar o fio 540 eliberar o implante 520 a partir da ferramenta 500.

A figura 5B mostra uma ferramenta de inserção 550 para inserir um implante 570para dentro do punctum com um êmbolo que pode deslizar, de acordo com uma modalidadeda presente invenção. A ferramenta de inserção 550 inclui um dilatador 560 com uma seçãocônica para dilatar o punctum. O implante 550 inclui um êmbolo 580 que pode deslizardistalmente para avançar o implante 570 para dentro do lumem. O eixo 590 é conectado aoêmbolo 580 para avançar o implante 570 distalmente quando o êmbolo 580 é avançadodistalmente. Enquanto o punctum é dilatado com o dilatador 560, o êmbolo 580 pode seravançado distalmente para dispor o implante 570 no Iumem canalicular próximo do punctum.Em muitas modalidades, um botão pode ser pressionado para avançar distalmente oimplante para dentro do lumem, por exemplo, um botão conectado ao eixo 590 com ummecanismo intermediário.

A figura 6 mostra uma ferramenta de inserção 600 para inserir um implante paradentro do punctum com uma bainha 610 que se retrai para posicionar o implante no lumemcanalicular, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Pelo menos uma porçãoda bainha 610 é formada para dilatar o punctum. A bainha 610 é formada para manter umimplante 620 em uma configuração de perfil menor. A ferramenta de inserção 600 inclui umaestrutura anular 615, a qual pode compreender uma porção do corpo 605 da ferramenta deinserção 600. A bainha 610 e a estrutura anular 615 são formadas para dilatar o punctum ecom freqüência compreende superfícies proximalmente inclinadas para dilatar o punctum. Oimplante 620, a bainha 610 e a estrutura anular 615 podem ser pelo menos parcialmenteinseridas para dentro do punctum para dispor o implante no lumem canalicular. A estruturaanular 615 é disposta sobre a bainha 610 de modo que a bainha 610 possa ser retraída edeslizada sob a estrutura anular 615. Um batente 625 pode ser conectado ao corpo 605para reter o implante 620 na profundidade desejada dentro do lumem canalicular enquanto abainha 610 é retraída proximalmente para expor o implante 620.

Uma vez que o implante 620 tenha sido posicionado no lumem canalicular naprofundidade desejada em relação ao punctum, a bainha 610 é retraída para expor oimplante 620 no local desejado no lumem canalicular. Um êmbolo 630 pode ser usado pararetrair a bainha 610. O eixo 640 mecanicamente acopla a bainha 610 ao êmbolo 630. Assim,a retração do êmbolo 630 na direção proximal pode retrair a bainha 610 na direção proximalpara expor o implante 620 no local desejado no lumem canalicular. O implante 620 pode serqualquer um dos implantes como descritos aqui. Com freqüência, o implante 620 irácompreender um membro flexível que se expanda uma configuração de perfil maior quandobainha 610 é retraída. Em muitas modalidades, a ferramenta de inserção 600 pode incluirum dilatador para dilatar o punctum antes da inserção do implante, e o dilatador pode serposicionado em uma extremidade da ferramenta de inserção que se opõe à extremidadeabastecida com o implante, como descrito aqui acima.

As figuras 5A a 5C ilustram de modo esquemático a substituição de um núcleo dofármaco 510 e um corpo de bainha 520, de acordo com uma modalidade da presenteinvenção. Um implante 700 compreendo núcleo do fármaco 510, o corpo de bainha 520 euma estrutura de retenção 530. O implante 500 pode incluir um elemento oclusivo suportadopor e móvel com a estrutura de retenção 530. Com freqüência, a estrutura de retenção 530pode assumir uma primeira configuração de perfil pequeno antes da imnplantação e asegunda configuração de perfil maior enquanto implantado. A estrutura de retenção 530 émostrada na configuração de perfil maior e implantada no Iumem canalicular. O corpo debainha 520 inclui uma extensão 525A e extensão 525B para fixar o corpo de bainha e onúcleo do fármaco à estrutura de retenção 530, de modo que o corpo de bainha e o núcleodo fármaco são retidos pela estrutura de retenção 530. O núcleo do fármaco 510 e o corpode bainha 520 podem ser removidos juntos ao se arrastar o núcleo do fármaco 510proximalmente como mostrado pela seta 530. A estrutura de retenção 530 pode permanecerimplantado no tecido canalicular após o núcleo do fármaco 510 e o corpo de bainha 520terem sido removidos, como mostrado na figura 5B. Um núcleo de substituição 560 e umcorpo de bainha de substituição 570 podem ser inseridos juntos, como mostrado na figura5C. A referida substituição pode ser desejável após o núcleo do fármaco 510 ter sidoliberado em quantidades eficazes do agente terapêutico de modo que o fornecimento doagente terapêutico no núcleo do fármaco tenha diminuído e o coeficiente do agenteterapêutico liberado seja próximo do nível efetivo mínimo. Um corpo de bainha desubstituição 570 inclui uma extensão 575A e uma extensão 575B. Um núcleo desubstituição do fármaco 560 e um corpo de bainha de substituição 570 podem seravançados distalmente como mostrado pela seta 590 para inserir um núcleo de substituiçãodo fármaco 560 e um corpo de bainha de substituição 570 para dentro de estrutura deretenção 530. A estrutura de retenção 530 permanece substancialmente no mesmo localenquanto um núcleo de substituição do fármaco 560 e um corpo de bainha de substituição570 são inseridos para dentro de membro flexível 530.

As figuras 6A a 6C mostram desdobramento de um implante de liberaçãosustentada, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Como mostrado nafigura 6A, um instrumento de desdobramento 610 é inserido para dentro do canalículo 600através de um punctum 600A. Um implante de liberação sustentada 620 é abastecido paradentro da ponta do instrumento de desdobramento 610, e uma bainha 612 cobre o implantede liberação sustentada 620. A estrutura de retenção 630 assume uma configuração deperfil menor enquanto bainha 612 é posicionada sobre a estrutura de retenção 630. Comomostrado na figura 6B, a bainha externa 612 do instrumento de desdobramento 610 éretirada para expor uma estrutura de retenção 630 do implante de liberação sustentada 620.A porção exposta do elemento de retenção 630 assume uma configuração de perfil maior.Como mostrado na figura 6C, o instrumento de desdobramento 610 foi removido e oimplante de liberação sustentada 620 é implantado no canalículo 600. Um núcleo dofármaco 640 é fixado à estrutura de retenção 630 e retido no canalículo. Uma bainha decorpo externo 650 cobre a pelo menos uma porção do núcleo do fármaco 640 e o núcleo dofármaco 640 libera um agente terapêutico para dentro da lágrima líquida ou filme de lágrima660 próximo do punctum 600A do canalículo 600.

CORPO DE BAINHA

O corpo de bainha compreende formatos apropriados e materiais para controlar amigração do agente terapêutico a partir do núcleo do fármaco. O corpo de bainha aloja onúcleo e pode se encaixar apertadamente contra o núcleo. O corpo de bainha é produzido apartir da material que é substancialmente impermeável ao agente terapêutico de modo queo coeficiente da migração do agente terapêutico pode ser amplamente controlado por umaárea de superfície exposta do núcleo do fármaco que não é coberta pelo corpo de bainha.Em muitas modalidades, a migração do agente terapêutico através do corpo de bainha podeser de cerca de um décimo da migração do agente terapêutico através da superfície expostado núcleo do fármaco, ou menos, com freqüência sendo de uma centena ou menos. Emoutras palavras, a migração do agente terapêutico através do corpo de bainha é pelo menoscerca de uma ordem de magnitude menos do que a migração do agente terapêutico atravésda superfície exposta do núcleo do fármaco. Materiais de corpo de bainha adequadosincluem poliimida, tereftalato de polietileno (daqui adiante "PET"). O corpo de bainha édotado de espessura, como definido a partir da superfície de bainha adjacente ao núcleo àsuperfície de bainha oposta em afastamento a partir do núcleo, a partir de cerca de 0,006mm (0.00025 polegada) a cerca de 0,038 mm (0.0015 polegada). O diâmetro total da bainhaque se estende através do núcleo varia a partir de cerca de 0.2 mm a cerca de 1.2 mm. Onúcleo pode ser formado por revestimento por imersão do núcleo no material de bainha.Alternativamente ou em combinação, o corpo de bainha pode compreender um tubo e onúcleo introduzido para dentro da bainha, por exemplo, como um líquido ou sólido que podeser deslizado, injetado e/ou extrusado para dentro do tubo de corpo de bainha. O corpo debainha pode ainda ser revestido por imersão em torno do núcleo, por exemplo, revestido porimersão em torno de um núcleo pré-formado.

O corpo de bainha pode ser proporcionado com características adicionais parafacilitar o uso clínico do implante. Por exemplo, a bainha pode receber um núcleo dofármaco que é intercambiável enquanto a estrutura de retenção e o corpo de bainhapermanecem implantados no paciente. O corpo de bainha é, com freqüência, rigidamentefixado à estrutura de retenção como descrito acima, e o núcleo é intercambiável enquanto aestrutura de retenção retém o corpo de bainha. Em modalidades específicas, o corpo debainha pode ser proporcionado com saliências externas que aplica força ao corpo de bainhaquando pressionadas e ejetam o núcleo a partir do corpo de bainha. Outro núcleo dofármaco pode então ser posicionado no corpo de bainha. Em muitas modalidades, o corpode bainha e/ou a estrutura de retenção pode ser dotada de uma característica distinta, porexemplo, uma cor distinta, para mostrar a disposição de modo que a disposição do corpo debainha e/ou estrutura de retenção no canalículo ou outra estrutura de tecido do corpo possaser prontamente detectada pelo paciente. O elemento de retenção e/ou o corpo de bainhapode compreender pelo menos uma marca para indicar a profundidade da disposição nocanalículo de modo que o elemento de retenção e/ou o corpo de bainha pode serposicionado a uma profundidade desejada no canalículo com base em pelo menos umamarcação.

ESTRUTURA DE RETENÇÃO

A estrutura de retenção compreende um material apropriado que é dimensionado eformado de modo que o implante pode ser facilmente posicionado no local de tecidodesejado, por exemplo, o canalículo. A estrutura de retenção é mecanicamente desdobrávele tipicamente se expande a um formato de seção transversal desejado, por exemplo, com aestrutura de retenção compreendendo uma liga de memória de formato super elástica talcomo Nitinol™. Outros materiais além de Nitinol™ podem ser usados, por exemplo, metaisou polímeros flexíveis, metais ou polímeros plasticamente deformáveis, polímeros dememória de formato, e semelhante, para proporcionar a expansão desejada. Em algumasmodalidades, polímeros e fibras revestidas oferecidas pela Biogeneral, Inc. de San Diego,Califórnia podem ser usadas. Muitos metais tais como aços inoxidáveis e ligas de nãomemória de formato podem ser usados e proporcionam a expansão desejada. A referidacapacidade de expansão permite que o implante se encaixe em estruturas de tecido oco detamanhos variáveis, por exemplo, canalículos que variam de cerca de 0.3 mm a 1.2 mm (istoé, um tamanho se adapta a todos). Embora uma única estrutura de retenção possa serproduzida para se adaptar a canalículos de 0.3 mm a 1.2 mm através de, uma pluralidadede estruturas de retenção alternativamente selecionáveis podem ser usadas para seencaixar na referida faixa se desejado, por exemplo, uma primeira estrutura de retençãopara canalículos a partir de 0.3 a cerca de 0.9 mm e uma segunda estrutura de retençãopara canalículos a partir de cerca de 0.9 mm a 1.2 mm. A estrutura de retenção é dotada deum comprimento apropriado para a estrutura anatômica na qual a estrutura de retenção sefixa, por exemplo, um comprimento de cerca de 3 mm para uma estrutura de retençãoposicionada próxima do punctum do canalículo. Para diferentes estruturas anatômicas, ocomprimento pode ser apropriado para proporcionar uma força de retenção adequada, porexemplo, comprimentos de 1 mm a 15 mm como apropriado.

Embora o corpo de bainha e o núcleo do fármaco sejam fixados a uma extremidadeda estrutura de retenção como descrito acima, em muitas modalidades a outra extremidadeda estrutura de retenção não é fixada ao núcleo do fármaco e ao corpo de bainha, de modoque a estrutura de retenção pode deslizar sobre o corpo de bainha e do núcleo do fármacoenquanto a estrutura de retenção se expande. A referida capacidade de deslize em umaextremidade é desejável na medida em que a estrutura de retenção pode se retrair emcomprimento na medida em que a estrutura de retenção se expande em largura paraassumir a largura de seção transversal desejada. Entretanto, deve ser observado quemuitas modalidades podem empregar um corpo de bainha que não desliza em relação aonúcleo.

Em muitas modalidades, a estrutura de retenção pode ser recuperada a partir dotecido. Uma protuberância, por exemplo, um ganco, uma alça, ou um anel, pode se estendera partir da estrutura de retenção para facilitar a remoção da estrutura de retenção.

ELEMENTO OCLUSIVO

O elemento oclusivo compreende um material apropriado que é dimensionado eformado de modo que o implante pode, pelo menos parcialmente, inibir, ou mesmo bloquear, o fluxo de fluido através da estrutura de tecido oca, por exemplo, fluido Iacrimalatravés do canalículo. O material oclusivo mostrado é uma membrana de paredes delgadasde um material biocompatível, por exemplo, silicone, que pode se expandir e contrair com aestrutura de retenção. O elemento oclusivo é formado como um tubo delgado separado dematerial que é deslizado sobre a extremidade da estrutura de retenção e ancorado a uma extremidade da estrutura de retenção como descrito acima. Alternativamente, o elementooclusivo pode ser formado por revestimento por imersão da estrutura de retenção em umpolímero biocompatível, por exemplo, polímero de silicone. A espessura do elementooclusivo pode estar na faixa a partir de cerca de 0.01 mm a cerca de 0.15 mm, e comfreqüência, a partir de cerca de 0.05 mm to 0.1 mm. AGENTES TERAPÊUTICOS

Um "agente terapêutico" pode compreender um fármaco que pode ser qualqueruma das a seguir ou suas equivalentes, derivados ou análogos, incluindo, medicação anti-glaucoma, (por exemplo, agonistas adrenérgicos, antagonistas adrenérgicos (betabloqueadores), inibidores de anidrase carbônica (CAIs, sistêmico e tópico), parasimpatomiméticos, protaglandinas e lipídeos hipotensivos, e combinações dosmesmos), agente antimicrobiano (por exemplo, antibiótico, antiviral, antiparasítico,antifúngico, etc.), um corticosteróide ou outro antiinflamatório (por exemplo, um NSAID), umdescongestionante (por exemplo, vasoconstritor), um agente que evite ou modifique umaresposta alérgica (por exemplo, uma antihistamina, inibidor de citocina, inibidor de leucotrieno, inibidor de IgE1 imunomodulador), um estabilizador de célula mastócito,cicloplegico ou semelhante. Exemplos de condições que podem ser tratadas com o(s)agente(s) terapêutico(s) incluem mas não são limitadas a glaucoma, tratamentos pré- e pós-cirúrgicos, olho seco e alergias. Em algumas modalidades, o agente terapêutico pode serum lubrificante ou um tensoativo, por exemplo, um lubrificante para tratar olho seco. Agentes terapêuticos exemplificativos incluem, mas não são limitados a, inibidoresde trombina; agentes antitrombogênicos; agentes trombolíticos; agentes fibrinolíticos;inibidores de vasoespasmo; vasodilatadores; agentes antihipertensivos; agentesantimicrobianos, tais como antibióticos (tais como tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina,neomicina, polimixina, gramicidina, cefalexina, oxitetraciclina, cloramfenicol, rifampicina,ciprofloxacina, tobramicina, gentamicina, eritromicina, penicilina, sulfonamidas, sulfadiazina,sulfacetamida, sulfamethizola, sulfisoxazola, nitrofurazona, propionato de sódio),antifúngicos (tais como anfotericina B e miconazola), e antivirais (tais como idoxuridinatrifluorotimidina, aciclovir, ganciclovir, interferon); inibidores de receptores de glicoproteínade superfície; agentes antiplaquetários; antimitóticos; inibidores de microtúbulo; agentesanti-secretórios; inibidores ativos; inibidores de remodelagem; nucleotídeos de anti-sentido;anti-metabólitos; antiproliferativos (incluindo agentes antiangiogênese); agentesquimioterapêuticos anti câncer; antiinflamatórios (tais como hidrocortisona, acetato dehidrocortison, 21-fosfato de dexametasona, fluocinolona, medrisona, metilprednisolona, 21-fosfato de prednisolona, acetato de prednisolona, fluorometalona, betametasona,triancinolona, acetoneto de triancinolona); antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs) (taiscomo salicilato, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, flurbiprofeno, piroxicamindometacina, ibuprofeno, naxopreno, piroxicam e nabumetona). Os referidosantiinflamatórios esteróides contemplados para uso na metodologia da presente invençãoincluem, acetoneto de triancinolona (nome genérico) e corticosteróides que incluem, porexemplo, triancinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona, flumetolona, ederivados dos mesmos); antialergênicos (tais como cromoglicato de sódio, antazolina,metapirilina, clorfeniramina, cetrizina, pirilamina, profenpiridamina); agentes antiproliferativos (tais como ácido 1,3-cis retinóico, 5-fluorouracil, taxol, rapamicina, mitomicinaC e cisplatina); decongestionantes (tais como fenilefrina, nafazolina, tetrahidrazolina);mióticos e anti- colinesterase (tais como pilocarpina, salicilato, carbacol, cloreto deacetilcolina, fisostigmina, eserina, fluorofosfato de diisopropila, iodeto de fosfolina, brometode demecarium); antineoplásticos (tais como carmustina, cisplatina, fluorouracil 3; drogasimunológicas (tais como vacinas e imunoestimulantes); agentes hormonais (tais comoestrogênios, - estradiol, progestational, progesterona, insulina, calcitonina, hormônioparatiroídeo, peptídeo e fator de liberação de vasopressina do hipotálamo); agentesimunossupressivos, antagonistas de hormônio de crescimento, fatores de crescimento (taiscomo fator de crescimento epidermal, fator de crescimento de fibroblasto, fator decrescimento derivado de plaquetas, fator beta de crescimento de transformação,somatotrapina, fibronectina); inibidores de angiogênese (tais como angiostatina, acetato deanecortave, trombospondina, anticorpo anti-VEGF); agonistas de dopamina; agentesradioterapêuticos; peptídeos; proteínas; enzimas; matriz extracelular; componentes;inibidores de ACE; lavadores de radicais livres; quelantes; antioxidantes; anti polímeroases;agentes terapêuticos fotodinâmicos; agentes de terapia de gene; e outros agenteterapêuticos tais como prostaglandinas, antiprostaglandinas, precursores de prostaglandina,incluindo fármacos antiglaucoma incluindo beta-bloqueadores tais como Timolol1 betaxolol,levobunolol, atenolol, e análogos de prostaglandina tais como Bimatoprost, travoprost,Latanoprost etc.; inibidores de anidrase carbônica tais como acetazolamida, dorzolamida,brinzolamida, metazolamida, diclorfenamida, diamox; e neuroprotetores tais como lubezola,nimodipina e compostos relacionados; e parassimpatomiméticos tais como pilocarpina,carbacol, fisostigmina e semelhante.

A quantidade de fármaco associada com o dispositivo de envio de droga podevariar dependendo do agente particular, do benefício terapêutico desejado, e do tipo duranteo qual o dispositivo é pretendido enviar a terapia. Uma vez que os dispositivos da presenteinvenção apresentam uma variedade de formatos, tamanhos e mecanismos de envio, aquantidade de fármaco associada com o dispositivo dependerá da doença particular oucondição a ser tratada, e a dosagem e a duração que é desejada para alcançar o efeitoterapêutico. Em geral, a quantidade de fármaco é pelo menos a quantidade de fármaco aqual com a liberação a partir do dispositivo, é eficaz para alcançar os efeitos fisiológicos oufarmacológicos locais ou sistêmicos desejados.

As modalidades dos dispositivos de envio de fármaco da presente invenção podemser adaptadas para proporcionar o envio de fármaco em um coeficiente diário que estásubstancialmente abaixo da forma de gotas terapeuticamente eficaz do tratamento de modoa proporcionar uma grande faixa terapêutica com uma grande margem de segurança. Porexemplo, diversas modalidades tratam o olho com níveis terapêuticos por períodosestendidos que são não mais do que 5 por cento ou 10 por cento da dosagem de gotasdiárias. Conseqüentemente, durante um bolus inicial ou período de queda de cerca de um atrês dias, o implante pode eluir o agente terapêutico a um coeficiente que ésubstancialmente mais alto do que os níveis de liberação sustentados e bem abaixo daforma de dosagem de gotas diárias. Por exemplo, com um nível de liberação sustentadomédio de 100 ng por dia, e coeficiente de liberação inicial de 1000 ng a 1500 ng por dia, aquantidade de fármaco inicialmente liberado é menor do que os 2500 ng de fármaco quepode estar presente na gota de fármaco enviada ao olho. O referido uso de níveis deliberação sustentada substancialmente abaixo da quantidade de fármaco na gota e/ou gotasadministrado diariamente permite que o dispositivo libere uma quantidade de fármacoterapeuticamente benéfica para alcançar o benefício terapeuticamente desejado com umagrande margem de segurança, enquanto evita uma quantidade de fármaco inadequada ouexcessiva no campo ou região pretendida.

Um período de tempo estendido pode significar um período de tempo relativamentecurto, por exemplo, minutos ou horas (tal como com o uso de um anestésico), através dedias ou semanas (tal como o uso de antibióticos pré-cirúrgico ou pós-cirúrgico, esteróides,ou NSAIDs e semelhante), ou mais longo (tal como no caso de tratamentos de glaucoma),por exemplo, meses ou anos (em bases recorrentes de uso do dispositivo).

Por exemplo, um fármaco tal como maleato de, um agente bloqueador de receptorbetai e beta2 (não-seletivo) adrenérgico pode ser usado no dispositivo para uma liberaçãosobre o um período de tempo estendido tal como 3 meses. Três meses é um tempodecorrido relativamente típico entre a visita do médico para um paciente com glaucoma sesubmetendo a uma terapia de gotas tópicas com um fármaco de glaucoma, embora odispositivo possa proporcionar tratamento para durações mais longas ou mais curtas. Noexemplo de três meses, uma concentração de 0.25% de Timolol se traduz em a partir de 2.5mg/1000 μΐ a 5 mg/1000 μΐ, tipicamente sendo 2.5 mg/1000 μΙ_. Uma gota de Timolol paraaplicação tópica é em geral na faixa de 40 μΙ_ - 60 μΐ, tipicamente sendo 50 μ\-. Assim,pode ser .08 mg - 0.15 mg, tipicamente sendo 0.125 mg de Timolol na gota. Pode seraproximadamente 8% (idealmente 6% - 10%) de gota deixada no olho após 5 minutos, demodo que cerca de 10 //g do fármaco é disponível naquele momento. Timolol pode serdotado de uma biodisponibilidade de 30% - 50%, o que quer dizer a partir de 1.5 pg a 7.5/yg, por exemplo, 4 μg do fármaco são disponíveis no olho. Timolol é em geral aplicado duasvezes ao dia, de modo que 8 pg (ou 3 pg -15 /yg) é disponível no olho a cada dia. Portanto,um dispositivo de envio deve conter de cerca de 270 pg a 1350 /yg, por exemplo, 720 /yg, dofármaco para uma liberação estendida de 90 dias, ou 3 meses. O fármaco seria contidodentro do dispositivo e eluído com base na concentração de polímero ou fármaco/hidrogel.O fármaco pode ser de modo similar contido no dispositivo e eluído para hidrocloreto deolopatadina (Patanol®) e outros fármacos de maneira similar ao Timolol.

Soluções comercialmente disponíveis de maleato de timolol são disponíveis empreparações de 0.25% e 0.5%, e a dosagem inicial pode ser 1 gota duas vezes por dia deuma solução a 0.25%. Uma concentração de 0.25% de Timolol é equivalente a 2.5 mg por1000 μl. Uma quantidade de liberação sustentada de Timolol liberado a cada dia a partir donúcleo do fármaco pode ser a partir de cerca de 3 pg a 15 //g a cada dia. Embora aquantidade de liberação sustentada enviada a cada dia a partir do dispositivo possa variar,um envio de liberação sustentada de cerca de 8 //g por dia corresponde a cerca de 3.2% de0.250 mg de Timolol aplicado com duas gotas da solução a 0.25%.

Por exemplo, no caso de Latanoprost (Xalatan), um análogo F2a de prostaglandina,a referida medicação de glaucoma é dotada de concentrações que são de cerca de 1/10°daquela do Timolol, portanto, a quantidade de fármaco no dispositivo implantável,dependendo da biodisponibilidade, seria significativamente menor - aproximadamente 20 pg- 135 /yg e tipicamente 50 pg - 100/yg - para o Latanoprost e outros análogos deprostaglandina. Isto também se traduz em um dispositivo que pode ou ser menor do queaquele necessário para um envio de beta bloqueador ou pode alojar mais fármaco for umperíodo de liberação mais longo.A gota de Xalatan contém de cerca de 2.5 µg de Latanoprost1 assumindo umvolume de gota de 50 µL, portanto, assumindo que cerca de 8% de 2.5 µg está presente 5minutos após a instilação, apenas cerca de 200 ng de fármaco permanece no olho. Combase nos testes clínicos do Latanoprost, a referida quantidade é eficaz na redução de Ppor pelo menos 24 horas. Pfizer/Farmacia conduziram diversos estudos de resposta de doseem suporte de NDA para Xalatan. As doses variaram a partir de 12.5 µg/mL a 115 µg/mL deLatanoprost. A dose atual de Latanoprost, 50 µg/mL, dada uma vez que por dia, mostrou serótima. Entretanto, mesmo as doses mais baixas de 12.5 µg/mL QD ou 15 µg/mL BIDconsistentemente proporcionou de cerca de 60% - 75% de redução de 10P da dose de 50µg/mL QD. Com base nas considerações acima, uma concentração de 12.5 µg/mLproporciona 0.625 µg de Latanoprost em uma gota de 50 µL, o que resulta em apenas cercade 50 ng (8%) de fármaco permanecendo no olho após 5 minutos.

Em muitas modalidades, as concentrações de Latanoprost são de cerca de 1/100°,ou 1 por cento, daquela do Timolol, e em modalidades específicas as concentrações de15 Latanoprost podem ser de cerca de 1/50°, ou 2 por cento, daquela do Timolol. Por exemplo,preparações de soluções comercialmente disponíveis de Latanoprost são disponíveis emconcentrações de 0.005%, com freqüência enviadas com uma gota por dia. Em muitasmodalidades, a concentração terapeuticamente eficaz de fármaco liberado a partir dodispositivo por dia pode ser de cerca de 1/100° de Timolol, de cerca de 30 ng a 150 ng por20 dia, por exemplo, de cerca de 80 ng, assumindo um enxágüe de lágrima e umabiodisponibilidade similar a do Timolol. Por exemplo, a quantidade de fármaco no dispositivoimplantável, pode ser significativamente menor - aproximadamente de 1% a 2% do Timolol,por exemplo, 2.7 pg a 13.5 µg, e pode também ser de cerca de 3 pg a 20 µg, para oLatanoprost e outros análogos de prostaglandina. Embora a quantidade de liberação25 sustentada de Latanoprost liberado a cada dia pode variar, uma liberação sustentada de 80ng por dia corresponde a cerca de 3.2% de 2.5 µg de Latanoprost aplicado com uma únicagota da solução a 0.005%.

Por exemplo, no caso de Bimatoprost (Lumigan), um análogo de prostaglandinaprostamida sintético, a referida medicação de glaucoma pode ser dotada de concentrações30 que são 1/20° ou menos do que aquela do Timolol, portanto, uma quantidade de fármacoabastecida no dispositivo de liberação estendida para uma liberação estendida de 3 a 6meses, dependendo da biodisponibilidade, pode ser significativamente menor,aproximadamente 5 pg - 30 µg e tipicamente 10 pg - 20 µg - para Bimatoprost e análogos ederivados dos mesmos. Em muitas modalidades, o implante pode alojar mais fármaco para35 um período de liberação sustentada mais longo, por exemplo, 20pg - 40 µg para um períodode liberação sustentada de 6 a 12 meses com Bimatoprost e seus derivados. A referidaredução na concentração do fármaco pode ainda se traduzir em um dispositivo que pode sermenor do que um necessário para o envio de beta bloqueadores.

Concentrações de soluções comercialmente disponíveis de Bimatoprost são de0.03% em peso, com freqüência enviada uma vez que por dia. Embora a quantidade deliberação sustentada de Bimatoprost liberado a cada dia possa variar, uma liberaçãosustentada de 300 ng por dia corresponde a cerca de 2 % de 15 ug de Bimatoprost aplicadocom uma única gota da solução a 0.03%. O trabalho em relação com a presente invençãosugere que doses de liberação sustentada ainda mais baixas de Bimatoprost podemproporcionam pelo menos alguma redução na pressão intraoclular, por exemplo, de 20 ng a200 ng de Bimatoprost e doses de liberação sustentada diárias de 0.2% a 2% da dosagemde gotas diárias.

Por exemplo, no caso de Travoprost (Travatan), um análogo de prostaglandina F2a,a referida medicação de glaucoma pode ser dotada de concentrações que são 2% oumenos do que aquela do Timolol. Por exemplo, concentrações de soluções comercialmentedisponíveis são 0.004%, com freqüência enviadas uma vez por dia. Em muitas modalidades,a concentração terapeuticamente eficaz de fármaco liberado a partir do dispositivo por diapode ser de cerca de 65 ng, assumindo um enxágüe de lágrima e uma biodisponibilidadesimilar a do Timolol, portanto, a quantidade de fármaco no dispositivo implantável,dependendo da biodisponibilidade, seria significativamente menor. Isto também se traduzem um dispositivo que pode ou ser menor do que um necessário para o envio de betabloqueadores ou pode alojar mais fármaco por um período de liberação mais longo. Porexemplo, a quantidade de fármaco no dispositivo implantável, pode ser significativamentemenor - aproximadamente 1/100 de Timolol, por exemplo, 2.7 pg a 13.5 μg, e tipicamente decerca de 3 μg a 20 //g, para Travoprost, Latanoprost e outros análogos de prostaglandinaF2a. Embora a quantidade de liberação sustentada de Latanoprost liberado a cada diapossa variar, uma liberação sustentada de 65 ng por dia corresponde a cerca de 3.2% de2.0 ug do Travoprost aplicado com uma única gota da solução a 0.004%.

Em algumas modalidades, o agente terapêutico pode compreender corticosteróide,por exemplo, acetoneto de fluocinolona, para tratar um tecido ocular alvo. Em modalidadesespecíficas, o acetoneto de fluocinolona pode ser liberado a partir do canalículo e enviadopara a retina como um tratamento para edema macular diabético (DME).

Está também dentro do âmbito da presente invenção se modificar ou adaptar osdispositivos para enviar um coeficiente de liberação elevado, um coeficiente de liberaçãobaixo, uma liberação de bolus, uma liberação em explosão, ou combinações dos mesmos.Um bolus do fármaco pode ser liberado pela formação de um tampão de polímero capaz deser desgastado que é imediatamente dissolvido na lágrima ou filme de lágrima. Na medidaem que o tampão de polímero entra em contato com a lágrima ou filme de lágrima, aspropriedades de solubilidade do polímero permitem com que o tampão se corroa e ofármaco seja liberado todo de uma vez. Uma liberação por explosão de um fármaco podeser realizada usando um polímero que também se dissolva na lágrima ou filme de lágrimacom base na solubilidade do polímero. Neste exemplo, o fármaco e o polímero podem serestratificados ao longo do comprimento do dispositivo de modo que a camada externa dopolímero se dissolve, o fármaco é imediatamente liberado. Um coeficiente de liberação altoou baixo do fármaco pode ser realizado ao se mudar a solubilidade da camada de polímerodissolvível de modo que a camada de fármaco é liberada rápida ou lentamente. Outrosmétodos de liberar o fármaco podem ser alcançados através de membranas porosas, géissolúveis (tais como aqueles em soluções oftálmicas típicas), encapsulações do fármaco emmicro partículas, ou encapsulação em nano partículas, dependendo do tamanho damolécula do fármaco.

NÚCLEO DO FÁRMACO

O núcleo do fármaco compreende o agente terapêutico e materiais paraproporcionar a liberação sustentada do agente terapêutico. O agente terapêutico migra apartir do núcleo do fármaco para o tecido alvo, por exemplo, músculos ciliares do olho. Oagente terapêutico pode idealmente ser apenas relativamente solúvel na matriz de modoque uma pequena quantidade do agente terapêutico é dissolvida na matriz e disponível paraliberação a partir da superfície do núcleo do fármaco 110. Na medida em que o agenteterapêutico se difunde a partir da superfície exposta do núcleo para a lágrima ou filme delágrima, o coeficiente da migração a partir do núcleo para a lágrima ou filme de lágrima podeestar relacionado com a concentração do agente terapêutico dissolvido na matriz.Adicionalmente ou em combinação, o coeficiente da migração do agente terapêutico a partirdo núcleo para a lágrima ou filme de lágrima pode estar relacionado com as propriedades damatriz na qual o agente terapêutico se dissolve. Em modalidades específicas, o coeficienteda migração a partir do núcleo do fármaco para a lágrima ou filme de lágrima pode ser combase em uma formulação de silicone. Em algumas modalidades, a concentração do agenteterapêutico dissolvido no núcleo do fármaco pode ser controlada para proporcionar ocoeficiente desejado de liberação do agente terapêutico. O agente terapêutico incluído nonúcleo pode incluir líquido, sólido, gel sólido, sólido cristalino, sólido amorfo, sólidoparticulado, e/ou formas dissolvidas do agente terapêutico. Na modalidade preferida, onúcleo do fármaco compreende uma matriz de silicone contendo o agente terapêutico. Oagente terapêutico pode compreender inclusões líquidas ou sólidas, por exemplo, gotículasde Latanoprost líquido ou partículas sólidas de Bimatoprost, respectivamente, dispersas emuma matriz de silicone.

O núcleo do fármaco pode compreender um ou mais materiais biocompatíveiscapazes de proporcionar uma liberação sustentada do agente terapêutico. Embora o núcleodo fármaco seja descrito acima com relação a uma modalidade compreendendo uma matrizcom a uma matriz de silicone substancialmente não biodegradável com inclusões dofármaco localizadas na mesma que se dissolvem, o núcleo do fármaco pode incluirestruturas que proporcionam a liberação sustentada do agente terapêutico, por exemplo,uma matriz biodegradável, um núcleo do fármaco poroso, núcleo do fármaco líquido enúcleo do fármaco sólido. Uma matriz que contém o agente terapêutico pode ser formada apartir ou de polímeros biodegradáveis ou não biodegradáveis. Um núcleo do fármaco nãobiodegradável pode incluir silicone, acrilatos, polietilenos, poliuretano, poliuretano, hidrogel,poliéster (por exemplo, DACRON® oferecido pela Ε. I. Du Pont de Nemours e Company,Wilmington, DE), polipropileno, politetrafluoroetileno (PTFE), PTFE expandido (ePTFE),poliéter éter cetona (PEEK), náilon, colágeno extrusado, espuma de polímero, borracha desilicone rubber, tereftalato de polietileno, polietileno de ultra alto peso molecular,policarbonato uretano, poliuretano, poliimidas, aço inoxidável, liga de níquel-titânio (porexemplo, Nitinol), titânio, aço inoxidável, liga de cromo-cobalto (por exemplo, ELGILOY®oferecida pela Elgin Specialty Metals, Elgina, IL; CONICHROME® oferecida pela CarpenterMetals Corp., Wyomissing, PA). Um núcleo do fármaco biodegradável pode compreenderum ou mais polímeros biodegradáveis, tais como proteína, hidrogel, ácido poliglicólico(PGA), ácido poliláctico (PLA), ácido poli(L-láctico) (PLLA), ácido poli(L-glicólico) (PLGA),poliglicolida, poli-L-lactida, poli-D-lactida, poli(amino ácidos), polidioxanona,policaprolactona, poligluconato, copolímeros de ácido poliláctico-óxido de polietileno,celulose modificada, colágeno, poliortoésteres, poliidróxibutirato, polianidrido, polifosfoéster,poli(ácido alfa-hidróxi) e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades o núcleo dofármaco pode compreender pelo menos um de polímero hidrogel.

LIBERÇÃO DO AGENTE TERAPÊUTICO EM NÍVEIS EFICAZES

O coeficiente de liberação do agente terapêutico pode estar relacionado com aconcentração do agente terapêutico dissolvido no núcleo do fármaco. Em muitasmodalidades, o núcleo do fármaco compreende agentes não terapêuticos que sãoselecionados para proporcionar a solubilidade desejada do agente terapêutico no núcleo dofármaco. O agente não terapêutico do núcleo do fármaco pode compreender polímeroscomo descritos aqui e aditivos. Um polímero do núcleo pode ser selecionado paraproporcionar a solubilidade desejada do agente terapêutico na matriz. Por exemplo, o núcleopode compreender hidrogel que pode promover a solubilidade do agente de tratamentohidrófilo. Em algumas modalidades, grupos funcionais podem ser adicionados ao polímeropara proporcionar a solubilidade desejada do agente terapêutico na matriz. Por exemplo,grupos funcionais podem ser fixados ao polímero de silicone.

Em algumas modalidades, aditivos podem ser usados para controlar as cinéticas deliberação do agente terapêutico. Por exemplo, aditivos podem ser usados para controlar aconcentração do agente terapêutico ao aumentar ou diminuir a solubilidade do agenteterapêutico no núcleo do fármaco de modo a controlar as cinéticas de liberação do agenteterapêutico. A solubilidade pode ser controlada ao proporcionar moléculas apropriadas e/ousubstâncias que aumentam e/ou reduzem a solubilidade do dissolvido a partir do agenteterapêutico para a matriz. A solubilidade do dissolvido a partir do agente terapêutico podeestar relacionada com as propriedades hidrófobas e/ou hidrófilas da matriz e do agenteterapêutico. Por exemplo, tensoativos, tinuvina, sais e água podem ser adicionados para amatriz e pode aumentar a solubilidade do agente terapêutico hidrófilo na matriz.Adicionalmente, óleos e moléculas hidrófobas podem ser adicionados para a matriz epodem aumentar a solubilidade dos agentes hidrófobos de tratamento na matriz.

Em vez ou além de controlar o coeficiente da migração com base na concentraçãodo agente terapêutico dissolvido na matriz, a área de superfície do núcleo do fármaco podeainda ser controlada para alcançar o coeficiente desejado da migração do fármaco a partirdo núcleo ao campo alvo. Por exemplo, uma área de superfície maior exposta ao núcleo iráaumentar o coeficiente da migração do agente de tratamento a partir do núcleo do fármacoao campo alvo, e uma área de superfície menor exposta do núcleo do fármaco irá reduzir ocoeficiente da migração do agente terapêutico a partir do núcleo do fármaco ao campo alvo.A área de superfície exposta do núcleo do fármaco pode ser aumentada em uma série demaneiras, por exemplo, por qualquer um dos prolongamentos da superfície exposta, umasuperfície porosa dotada de canais expostos conectados com a lágrima ou filme de lágrima,a endentação da superfície exposta, a saliência da superfície exposta. A superfície expostapode ser produzida porosa pela adição de sais que dissolvem e deixam uma cavidadeporosa uma vez que o sal se dissolve. Hidrogéis podem também ser usados, e podemintumescer em tamanho para proporcionar uma área de superfície exposta maior. Osreferidos hidrogéis podem também ser produzidos porosos para adicionalmente aumentar ocoeficiente de migração do agente terapêutico.

Adicionalmente, um implante pode ser usado o qual inclui habilidade para liberardois ou mais fármacos em combinação, tal como a estrutura descrita na patente U.S. No.4281654 (Shell). Por exemplo, no caso de tratamento de glaucoma, pode ser desejável setratar um paciente com múltiplas protaglandinas ou uma prostaglandina e um agentecolinérgico ou um antagonista adrenérgico (beta bloqueador), tal como Alfagan®, ou umaprostaglandina e um inibidor de anidrase carbônica.

Adicionalmente, malhas impregnadas de fármaco podem ser usadas tais comoaquelas descritas na publicação de patente U.S. No. 2002/0055701 ou estender emcamadas polímeros bioestáveis como descrito na publicação de patente U.S. No.2005/0129731. Determinados processos de polímeros podem ser usados para incorporar ofármaco para dentro dos dispositivos da presente invenção tais como, os assim chamados"fármacos de auto-envio" ou PoIimerDrugs (Polimerix Corporation, Piscataway, NJ) sãoprojetados para degradar apenas para dentro dos compostos terapeuticamente úteis emoléculas Iigantes fisiologicamente inertes, adicionalmente detalhado na publicação depatente U.S. No. 2005/0048121 (East)1 a qual se encontra aqui incorporada por referênciaem sua totalidade. Os referidos polímeros de envio podem ser empregados nos dispositivosda presente invenção para proporcionar um coeficiente de liberação que é igual aocoeficiente de erosão e degradação de polímero e é constante através do decurso daterapia. Os referidos polímeros de envio podem ser usados como dispositivos derevestimento ou na forma de micro esferas para um depósito de fármaco injetável (tal comoum reservatório da presente invenção). Uma tecnologia de envio de polímero adicional podetambém ser adaptada para os dispositivos da presente invenção tais como aquelesdescritos na publicação de patente U.S. No. 2004/0170685 (Carpenter)1 e tecnologiasoferecidas pela Medivas (San Diego1 CA).

Em modalidades específicas, a matriz do núcleo do fármaco compreenda ummaterial sólido, por exemplo, silicone, que encapsula inclusões do fármaco. O fármacocompreende moléculas que são bastante insolúveis na água e relativamente solúveis namatriz encapsulante de núcleo do fármaco. As inclusões encapsuladas pelo núcleo dofármaco podem ser micro partículas dotadas de dimensões a partir de cerca de 1 μπ\ acerca de 100 /ym. As inclusões de fármaco podem compreender cristais, por exemplo,cristais de Bimatoprost, e/ou gotículas de óleo, por exemplo, com óleo Latanoprost. Asinclusões de fármaco podem se dissolver para dentro da matriz do núcleo do fármaco sólidae substancialmente saturar a matriz do núcleo do fármaco com o fármaco, por exemplo,dissolução de óleo Latanoprost para dentro da s matriz sólida do núcleo do fármaco. Ofármaco dissolvido na matriz do núcleo do fármaco é transportado, com freqüência pordifusão, a partir da superfície exposta do núcleo do fármaco para dentro do filme de lágrima.Na medida em que o núcleo do fármaco é substancialmente saturado com o fármaco, emmuitas modalidades a etapa de limitação de coeficiente de envio de fármaco é transportadado fármaco a partir da superfície da matriz do núcleo do fármaco exposta ao filme delágrima. Na medida em que a matriz do núcleo do fármaco é substancialmente saturadacom o fármaco, gradientes em concentração do fármaco dentro da matriz são mínimas enão contribuem significativamente para o coeficiente de envio de fármaco. Na medida emque a área de superfície do núcleo do fármaco exposta a filme de lágrima é relativamenteconstante, o coeficiente de transporte de fármaco a partir do núcleo do fármaco para dentrodo filme de lágrima pode ser substancialmente constante. O trabalho em relação a presenteinvenção sugere que a solubilidade do agente terapêutico na água e peso molecular dofármaco pode efetuar o transporte do fármaco a partir da matriz sólida para a lágrima. Emmuitas modalidades, o agente terapêutico é quase insolúvel em água e é dotado dasolubilidade em água de cerca de 0.03% a 0.002 % em peso e de um peso molecular apartir de cerca de 400 gramas/mol a cerca de 1200 gramas/mol.

Em muitas modalidades o agente terapêutico é dotado de uma solubilidade emágua bastante baixa, por exemplo, a partir de cerca de 0.03% em peso a cerca de 0.002 %em peso, um peso molecular a partir de cerca de 400 gramas por mole (g/mol.) a cerca de1200 g/mol, e é prontamente solúvel em um solvente orgânico. Ciclosporina (CsA) é umsólido com uma solubilidade aquosa de 27.67 //g/mL a 25°C, ou de cerca de 0.0027% empeso, e um peso molecular (M.W.) de 1202.6 g/mol. Latanoprost (XaIatan) é um análogo deprostaglandina F2a, um óleo líquido a temperatura ambiente, e é dotado de umasolubilidade aquosa de 50 //g/mL em água a 25°C, ou de cerca de 0.005% em peso e umM.W. de 432.6 g/mol. Bimatoprost (Lumigan) é um análogo sintético de prostamida, umsólido a temperatura ambiente de solubilidade em água de 300 //g/mL em água a 25°C, ou0.03% em peso, e é dotado de um M.W. de 415.6 g/mol.

O trabalho em relação com a presente invenção indica que tensoativos deocorrência natural no filme de lágrima, por exemplo, tensoativo D e fosfolipídeos, podemefetuar o transporte do fármaco dissolvido na matriz sólida a partir do núcleo a um filme delágrima. O núcleo do fármaco pode ser adaptado em resposta ao tensoativo no filme delágrima para proporcionar o envio sustentado do fármaco para dentro do filme de lágrima emníveis terapêuticos. Por exemplo, dados empíricos podem ser gerados a partir da populaçãode paciente, por exemplo, 10 pacientes cujas lágrimas são coletadas e analisadas quanto aoteor de tensoativo. Os perfis de elução nas lágrimas coletadas para um fármaco que émoderadamente solúvel em água, por exemplo, ciclosporina, pode também ser medido ecomparado com os perfis de elução em tampão e tensoativo de modo que um modelo invitro de tensoativo de lágrimas é desenvolvido. Uma solução in vitro com tensoativo combase nos referidos dados empíricos pode ser usada para sjustar o núcleo do fármaco emresposta ao tensoativo do filme de lágrima.

Os núcleos dos fármacos podem também ser modificados para utilizar veículos taiscomo nano partículas ou micro partículas dependendo do tamanho da molécula a serenviada tal como composições de nano fibras reativas latentes para compósitos esuperfícies nano texturizadas (Innovative Surface Technologies, LLC, St. Paul, MN), silícioporoso nano estruturado, conhecido como BioSilícon®, incluindo micro partículasdimensionadas, membranas, fibras não tecidas ou dispositivos de implante micro usinados(pSividia, Limited, UK) e sistemas de nano gaiolas de proteína que se direcionam a célulasseletivas alvo para enviar um fármaco (Chimeranúcleo).

Em muitas modalidades, a inserção de fármaco compreende uma bainha de tubode poliimida de paredes delgadas com um núcleo do fármaco compreendendo Latanoprostdisperso em Nusil 6385 (MAF 970), um silicone sólido de categoria médica que serve comoa matriz para o envio de fármaco. A extremidade distai da inserção de fármaco é selada comum filme curado de adesivo sólido Loctite 4305 de categoria médica. A inserção de fármacopode ser disposta dentro do orifício do puncrum plug, o adesivo Loctite 4305 não vem paracontato seja com o tecido ou com o filme de lágrima. O diâmetro interno da inserção defármaco pode ser 0.32 mm; e o comprimento pode ser 0.95 mm. Três concentrações deLatanoprost no produto de fármaco acabado podem ser clinicamente testadas: Núcleos dofármaco podem compreender 3.5 pg, 7 pg ou 14 pg de Latanoprost, com concentrações depor cento em peso de 5%, 10% e 20% respectivamente. Assumindo um coeficiente deelução total sobre aproximadamente 100 ng/dia, o núcleo do fármaco compreendendo 14de Latanoprost é adaptado para enviar o fármaco por aproximadamente pelo menos 100dias, por exemplo, 120 dias. O peso total do núcleo do fármaco, incluindo Latanoprost, podeser -70 μg. O peso da inserção de fármaco incluindo a manga de poliimida pode ser deaproximadamente 100 µg.

Em muitas modalidades, o núcleo do fármaco pode eluir com um nível elevadoinicial do agente terapêutico seguido de elução substancialmente constante do agenteterapêutico. Em muitos casos, uma quantidade do agente terapêutico liberado diariamente apartir do núcleo pode estar abaixo dos níveis terapêuticos e ainda proporcionar benefíciospara o paciente. Um nível elevado de agente terapêutico eluído pode resultar na residualquantidade do agente terapêutico e/ou efeito residual do agente terapêutico que écombinado com uma quantidade sub-terapêutica do agente terapêutico para proporcionaralívio ao paciente. Em modalidades onde o nível terapêutico é de cerca de 80 ng por dia, odispositivo pode enviar de cerca de 100 ng por dia por um período de envio inicial. O extrade 20 ng enviado por dia pode ter um efeito benéfico quando o agente terapêutico é liberadoem níveis abaixo do nível terapêutico, por exemplo, a 60 ng por dia. Na medida em que aquantidade de fármaco enviada pode ser precisamente controlada, uma dose elevada inicialpode não resultar em complicações e/ou efeitos colaterais para o paciente.

EXEMPLO 1. DADOS DE ELUÇÃO DE FÁRMACO DE LATANOPROST

Núcleos de fármaco como descrito acima foram fabricados com diferentestamanhos de seção transversal de 0,152 mm (0.006 polegadas), 0,305 mm (0.012polegadas), e 0.025 polegadas, e concentrações de fármaco de 5%, 10% e 20% em umamatriz de silicone. Os referidos núcleos dos fármacos podem ser produzidos com um tubode seringa e um conjunto de cartucho, misturando Latanoprost com Silicone, e injetando amistura para dentro do tubo de poliimida que é cortado em comprimentos desejados eselados. O comprimento dos núcleos dos fármacos foi de aproximadamente 0.80 mm a 0.95mm, que por um diâmetro de 0.32 mm (0.012 polegada) corresponde ao total de teor deLatanoprost nos núcleos dos fármacos de aproximadamente 3.5 µg, 7 µg e 14 µg paraconcentrações de 5%, 10% e 20%, respectivamente.

Tubo de seringa e conjunto de cartucho. 1. Pegar o tubo de poliimida de trêsdiferentes diâmetros 152,4 mm (0.006 polegada), 0,318 mm (0.0125 polegada) e 0,635 mm(0.025 polegada). 2. Cortar o tubo de poliimida de diferentes diâmetros para -15 cmcomprimento. 3. Inserir tubos de poliimida para dentro do adaptador de seringa. 4. Tubo depoliimida de ligação de adesivo para dentro do adaptador Luer (Loctite, baixa viscosidade decura de UV). 5. Cortar a extremidade do conjunto. 6. Limpar o conjunto de cartucho usandoágua destilada e então com metanol e secar o mesmo em forno a 600°C.

misturar Latanoprost com Silicone. Preparar Latanoprost. Latanoprost éproporcionado como uma solução a 1% em metilacetato. Dispor uma quantidade apropriadade solução para dentro de um prato usando uma corrente de nitrogênio, evaporar a soluçãoaté que apenas o Latanoprost permaneça. Dispor o prato com o óleo de Latanoprost avácuo por 30 minutos. Combine Latanoprost com silicone. Preparar três diferentesconcentrações de Latanoprost (5%, 10% e 20%) em silicone Nusil 6385 e injetar a mesmapara dentro do tubo de diferentes diâmetros 152,4 mm (0.006 polegada, 0,305 mm (0.012polegada) e 0,635 mm (0.025 polegada) para gerar 3X 3 matrizes. O percentual deLatanoprost para silicone é determinado pelo peso total da matriz do fármaco. Cálculo: Pesode Latanoprost / (peso de Latanoprost + peso de silicone) X 100 = por cento fármaco.

Tubo de injeção. 1. Inserir o conjunto de cartucho e tubos de Poliimida para dentrode uma seringa de 1 mL. 2. Adicionar uma gota de catalisador, (agente de cura MED-6385)na seringa. 3. Forçar o excesso do catalisador para fora do tubo de poliimida com ar limpo.4. Preencher a seringa com matriz de fármaco de silicone. 5. Injetar o tubo com matriz defármaco até que o tubo seja preenchido ou êmbolo da seringa se torne difícil de empurrar. 6.Fechar a extremidade distai do tubo de poliimida e manter a pressão até que o siliconecomece a se solidificar. 7. Permitir a cura a temperatura ambiente por 12 horas. 8. Colocar avácuo por 30 minutos. 9. Dispor o tubo em uma fixação (preparada em um alojamento paramanter diferentes tamanhos de tubos) e cortar inserções de fármaco em comprimentos de(0.80 mm - 0.95 mm).

Teste. Estudo de elução (in vitro). 1. Dispor 10 plugs de mesmo tamanho e mesmaconcentração por tubo de centrífuga e adicionar 1.5 mL de solução de tampão de 7.4 pH àmesma. 2. Mudar o solvente com tampão de 7.4 pH após tempo apropriado. 3. Obter HPLCdo eluente a 210 nm com detector de PDA 2996 usando coluna Sunfire C18, 3 mm χ 10 mm(Waters Corporation, Milford, MA). Uma mistura de acetonitrila e água é usada para ogradiente de elução. A calibragem foi implementada em alojamento antes e após de cadaanálise, usando padrões em alojamento com concentração precisamente pesada deLatanoprost. 4. Calcular a quantidade de fármaco liberada por dia por dispositivo para35 diferentes tamanhos de tubo dotados de diferentes concentrações de Latanoprost. 5. Plotaro coeficiente de elução com relação à área e concentração para o dia 1 e o dia 14.

As figuras 7A e 7B mostram dados de elução de Latanoprost no dia 1 e no dia 14,respectivamente, para os três diâmetros de núcleo de 0,152 mm (0.006 polegada), 0,305mm (0.012 polegada) e 0,635 mm (0.025 polegada) e três concentrações de Latanoprost deaproximadamente 5%, 11% e 18%. O coeficiente de elução de Latanoprost em nanogramas(ng) por dia é traçado com relação à concentração por cento. Os referidos dados mostramque o coeficiente de elução é mediamente dependente da concentração e fortementedependente da área de superfície exposta em ambos os períodos de tempo. No dia 1, osnúcleo de diâmetros de 0,152 mm (0.006 polegada), 0,305 mm (0.012 polegada) e 0,635mm (0.025 polegada) liberado de cerca de 200 ng, 400 ng e 1200 ng de Latanoprost,respectivamente, mostram que a quantidade de Latanoprost liberado aumenta com otamanho aumentado da área de superfície exposta do núcleo do fármaco. Para cadadiâmetro de tubo, a quantidade de Latanoprost liberado é comparada à concentração defármaco no núcleo do fármaco com uma linha de regressão de quadrados mínimos. Para osnúcleos do fármaco de 0,152 mm (0.006 polegada), 0,305 mm (0.012 polegada) e 0,635 mm(0.025 polegada) a inclinação das linhas de regressai são de 11.8, 7.4 e 23.4,respectivamente. Os referidos valores indicam que o dobro da concentração de fármacoLatanoprost no núcleo não leva ao dobro do coeficiente de elução de Latanoprost a partir donúcleo, consistente com as gotículas de Latanoprost suspensas em uma matriz de núcleodo fármaco e saturação substancial da matriz do núcleo do fármaco com Latanoprostdissolvido na mesma, como descrito acima.

No dia 14, os núcleos liberados de diâmetros de 0,152 mm (0.006 polegada), 0,305mm (0.012 polegada) e 0,635 mm (0.025 polegada) de cerca de 25 ng, 100 ng e 300 ng deLatanoprost, respectivamente, mostram que uma quantidade de Latanoprost liberadoaumenta com o tamanho aumentado da área de superfície exposta do núcleo do fármacoem períodos estendidos de time, e que a quantidade de Latanoprost liberado é mediamentedependente da concentração do agente terapêutico no núcleo. Para cada diâmetro de tubo,a quantidade de Latanoprost liberado é comparada a concentração de fármaco no núcleo dofármaco com uma linha de regressão de quadrados mínimos. Para os núcleos de fármacosde 0,152 mm (0.006 polegada), 0,305 mm (0.012 polegada) e 0,635 mm (0.025 polegada)as inclinações das linhas de regressão são de 3.0, 4.3 e 2.2, respectivamente. Para osnúcleos de 0,305 mm (0.012 polegada) e 0,635 mm (0.025 polegada), os referidos valoresindicam que o dobro da concentração de fármaco Latanoprost no núcleo não leva ao dobrodo coeficiente de elução de Latanoprost a partir do núcleo, consistente com as gotículas deLatanoprost suspensas em uma matriz de núcleo do fármaco e saturação substancial damatriz do núcleo do fármaco com Latanoprost dissolvido na mesma, como descrito acima.

Entretanto, para o núcleo de 0,152 mm (0.006 polegada) de diâmetro, há aproximadamenteuma primeira ordem de relação entre a quantidade inicial no núcleo e a quantidade defármaco liberado no dia 14, a qual pode ser causada pela depleção de gotículas de fármacoLatanoprost no núcleo.

As figuras 7D e 7E mostram a dependência do coeficiente de elução na área desuperfície exposta do núcleo do fármaco para os três diâmetros de núcleo e as trêsconcentrações como nas figuras 7 A e 7B de Latanoprost no dia 1 e dia 14, respectivamente,de acordo com as modalidades da presente invenção. O coeficiente de elução deLatanoprost em nanogramas (ng) por dia é traçado versus a área de superfície exposta donúcleo do fármaco em mm2 como determinado pelo diâmetro do núcleo do fármaco. Osreferidos dados mostram que o coeficiente de elução é mediamente dependente daconcentração de fármaco no núcleo e fortemente dependente da área de superfície expostaem ambos os dias 1 e 14. A área de superfície exposta dos núcleos de 0,152 mm (0.006polegada), 0,305 mm (0.012 polegada) e 0,635 mm (0.025 polegada) de diâmetro são deaproximadamente 0.02 mm2, 0.07 mm2, e 0.32 mm2, respectivamente. No dia 1, os 0.02mm2, 0.07 mm2, e 0.32 mm2, núcleos liberados de cerca de 200 ng, 400 ng e 1200 ng deLatanoprost, respectivamente, mostrando que uma quantidade de Latanoprost liberadoaumenta com o tamanho aumentado da área de superfície exposta do núcleo do fármaco.Para cada concentração do agente terapêutico no núcleo do fármaco, a quantidade deLatanoprost liberado é comparada à área de superfície exposta do núcleo do fármaco comuma linha de regressão de quadrados mínimos. Para os núcleos dos fármacos de 5.1 %,11.2%, e 17.9%, as inclinações das linhas de regressão são de 2837.8, 3286.1 e 3411.6,respectivamente, com R2 coeficientes de 0.9925, 0.9701 e 1, respectivamente. No dia 14, os0.02 mm2, 0.07 mm2, e 0.32 mm2, núcleos liberado de cerca de 25 ng, 100 ng e 300 ng deLatanoprost, respectivamente mostram que a quantidade de Latanoprost liberado aumentacom um tamanho aumentado da área de superfície exposta do núcleo do fármaco. Para osnúcleos dos fármacos de 5.1 %, 11.2%, e 17.9%, as inclinações das linhas de regressão sãode 812.19, 1060.1 e 764.35, respectivamente, com R2 coeficientes de 0.9904, 0.9924 e0.9663, respectivamente. Os referidos valores indicam que o coeficiente de elução deLatanoprost a partir do núcleo aumenta linearmente com a área de superfície do núcleo dofármaco, consistente com uma bainha de fármaco que pode controlar a área de superfícieexposta, como descrito acima. A fraca dependência de elução de Latanoprost naconcentração no núcleo do fármaco é consistente com as gotículas de Latanoprostsuspensas em uma matriz de núcleo de fármaco e saturação substancial da matriz donúcleo do fármaco com Latanoprost dissolvido na mesma, como descrito acima.

A figura 7C mostra os dados de elução para Latanoprost a partir de 0.32 mm dediâmetro, 0.95 mm de comprimento núcleo dos fármacos com concentrações de 5%, 10% e20% e pesos de fármacos de 3.5 pg, 7 pg e 14 ^g1 respectivamente, de acordo commodalidades da presente invenção. Os núcleos dos fármacos foram fabricados comodescritos acima. O coeficiente de elução é traçado em ng por dia a partir de 0 a 40 dias. Onúcleo de 14 //g mostra coeficientes de aproximadamente 100 ng por dia a partir de cercade 10 dias a 40 dias. O núcleo de 7 //g mostra coeficientes comparáveis a partir de 10 dias a20 dias. Os referidos dados são consistentes com as gotículas de Latanoprost suspensasem uma matriz de núcleo de fármaco e a saturação substancial da matriz do núcleo dofármaco com Latanoprost dissolvido na mesma, como descrito acima.

A tabela 2 mostra os parâmetros esperados para cada concentração do fármaco.Como mostrado in Figure 1C, os resultados in vitro os sistema de elução de salinatamponada mostram que o plug inicialmente elui aproximadamente 500 ng de Latanoprostpor dia, caindo rapidamente dentro de 7 dias - 14 dias para aproximadamente 100 ng/dia,dependendo da concentração inicial do fármaco.

Tabela 2. Propriedades de elução do Fármaco

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Em muitas modalidades, a duração do núcleo do fármaco pode ser determinadacom base no tempo calculado quando -10% da quantidade original de fármaco permanecena inserção de fármaco, por exemplo, onde os coeficiente de elução se nivelam epermanecem substancialmente constantes em aproximadamente 100 ng/dia.

EXEMPLO 2. DADOS DE ELUÇÃO DE NÚCLEO DE FÁRMACO DECICLOSPORINA

Núcleos do fármaco como descritos no Exemplo 1 foram produzidos comciclosporina dotada de uma concentração de 21.2%. A figura 8A mostra os perfis de eluçãoda ciclosporina a partir dos núcleos dos fármacos para dentro da solução tampão semtensoativo e para dentro da solução tampão com tensoativo, de acordo com modalidades dapresente invenção. A solução tampão foi produzida como descrito acima. A solução comtensoativo inclui 95% de tampão e 5% de tensoativo, UP-1005 Ultra Pure Fluid oferecidopela Dow Corning, Midland Ml. O trabalho em relação as modalidades da presente invençãoindicam que em pelo menos alguns casos, tensoativos podem ser usados em modelo in vitropara modelar a elução in situ a partir do olho na medida em que o olho pode incluirtensoativos naturais, por exemplo, Tensoativo Proteína D, no filme de lágrima. O perfil deelução da ciclosporina para dentro do tensoativo é aproximadamente de 50 ng a 100 ng pordia de 30 dias a 60 dias. Os dados empíricos das lágrimas da população de pacientes, porexemplo, 10 pacientes, podem ser medidos e usados para refinar o modelo in vitro comquantidades apropriadas de tensoativo. A matriz do núcleo do fármaco pode ser modificadaem resposta ao tensoativo da lágrima humana como determinado com o modelo modificadoin vitro. O núcleo do fármaco pode ser modificado de diversas maneiras em resposta aotensoativo de filme de lágrima humana, por exemplo, com uma área de superfície expostaaumentada e/ou aditivos para aumentar uma quantidade do fármaco ciclosporina dissolvidono núcleo, como descrito acima, para aumentar a elução a partir do núcleo a níveisterapêuticos, se apropriado.

EXEMPLO 3

DADOS DE ELUÇÃO DE VOLUME DE BIMATOPROST

Amostras de volume de 1% de Bimatoprost dotado de um diâmetro conhecido de0.076 cm (0.76 mm) foram preparadas. A altura de cada amostra foi determinada a partir dopeso e do diâmetro conhecido da amostra.

Tabela 2. Tamanho de amostra de volume

<table>table see original document page 40</column></row><table>

As alturas calculadas variaram a partir de 0.33 cm a 0.42 cm. A área de superfícieexposta em cada extremidade de cada amostra de volume foi de aproximadamente 0.045cm2, proporcionando volumes de 0.019 cm3 e 0.015 cm para as amostras de 0.42 cm e 0.33cm, respectivamente. A área de superfície exposta das amostras calculadas a partir daaltura e o diâmetro sem uma bainha de fármaco foi de aproximadamente 0.1 cm2. Trêsformulações foram avaliadas: 1) silicone 4011, 1% de Bimatoprost, 0% de tensoativo; 2)silicone 4011, 1% de Bimatoprost, aproximadamente 11 % tensoativo; e 3) silicone 4011 , 1% Bimatoprost, aproximadamente 33% de tensoativo. Os dados de elução medidos para aamostra de volumes com formulação 1, 2 e 3 foram normalizados para ng por dispositivo pordia (ng/dispositivo/dia) assumindo uma área de superfície do dispositivo de volume é 0.1cm2 e a área de superfície do dispositivo clínico é 0.00078 cm2 (0.3 mm diâmetro). A figura9A mostra os perfis de elução normalizados em ng por dispositivo por dia sobre os 100 diaspara amostra de volume de silicone com 1% de Bimatoprost, assumindo uma superfícieexposta diâmetro de 0.3 mm na extremidade do dispositivo, de acordo com modalidades dapresente invenção. Os perfis de elução normalizados são de cerca de 10 ng por dia. Osdados mostram aproximadamente uma cinética de liberação de ordem zero a partir de cercade dez dias a cerca de 90 dias para cada uma das formulações. Os referidos dados sãoconsistentes com as partículas de Bimatoprost suspensas em uma matriz de núcleo defármaco e com a saturação substancial da matriz do núcleo do fármaco com Bimatoprostdissolvido na mesma, como descrito acima. Formulações similares podem ser usadas combainhas de núcleo do fármaco e uma superfície exposta formada do núcleo exposta àlágrima para aumentar a área de superfície exposta como descrito acima e enviar o fármacoem quantidades terapêuticas sobre um período estendido.

Em algumas modalidades, o núcleo pode compreender um núcleo de 0.76 mmdiâmetro com uma superfície exposta de diâmetro de 0.76 mm, correspondendo a uma áreade superfície exposta de 0.0045 cm2. O núcleo pode ser coberto com uma bainha paradefinir a superfície exposta do núcleo como descrito acima. O perfil de elução normalizadopara o referido dispositivo, com base na amostra de dados de volume acima, é deaproximadamente 6 vezes (0.0045 cm2/0.00078 cm2) o perfil de elução para o dispositivocom um diâmetro de 0.3 mm da área de superfície exposta. Assim, um perfil d elução dezero ordem com um coeficiente de elução de cerca de 60 ng por dia pode ser obtido sobreum período de cerca de 90 dias. Se a área de superfície exposta for aumentada a cerca de0.0078 cm2, por exemplo, com muitos formatos da superfície exposta como descrito acima,o coeficiente de elução de zero ordem é de cerca de 100 ng por dia sobre um período decerca de 90 dias. A concentração pode também ser aumentada a partir de 1%. De modosimilar, os perfis de elução podem ser obtidos com Latanoprost.

EXEMPLO 4

DADOS DE ELUÇÃO DE LATANOPROST

Núcleos do fármaco foram fabricados como descrito acima com Latanoprost e

silicone 4011, 6385 e/ou NaCI. Quatro formulações foram fabricadas como a seguir: A)

silicone 4011. aproximadamente 20% de Latanoprost, e aproximadamente 20% de NaCL; B)

silicone 4011, aproximadamente 20% de Latanoprost, e aproximadamente 10% de NaCI; C)

silicone 4011, aproximadamente 10% de Latanoprost, e aproximadamente 10% de NaCI; e

D) silicone 6385, aproximadamente 20% de Latanoprost. A figura 10A mostra perfis deelução de Latanoprost para os núcleos para quatro formulações de Latanoprost, de acordocom modalidades da presente invenção. Os resultados mostram coeficientes iniciais deaproximadamente 300 ng por dispositivo por dia que reduz a cerca de 100 ng por dispositivopor dia por 3 semanas (21 dias). Os resultados mostrados são para núcleos de fármacosnão estéreis. Resultados similares foram obtidos com núcleo do fármaco estéril deLatanoprost. Os referidos dados são consistentes com gotículas de Latanoprost suspensasem uma matriz de núcleo de fármaco e saturação substancial da matriz do núcleo dofármaco com Latanoprost dissolvido na mesma, como descrito acima.

Enquanto as modalidades exemplificativas foram descritas em alguns detalhes,apenas como exemplo e para maior clareza de entendimento, aqueles versados na técnicareconhecerão que uma variedade de modificações, adaptações, e mudanças pode serempregada. Por exemplo, múltiplos mecanismos de envio podem ser empregados, e cadamodalidade de dispositivo pode ser adaptada para incluir características ou materiais dooutro, e adicionalmente múltiplas características ou múltiplas materiais podem serempregados em um único dispositivo. Conseqüentemente, o âmbito da presente invençãopode ser limitado somente pelas reivindicações anexas.

Claims

1. Inserção de fármaco, CARACTERIZADA pelo fato de ser adaptado paradisposição dentro de um implante, o implante sendo adaptado para inserção em ouadjacente a um olho de um paciente, para proporcionar liberação sustentada de um agenteterapêutico para o olho ou tecidos circundantes ou ambos, a inserção compreendendo umnúcleo do fármaco e um corpo de bainha parcialmente cobrindo o núcleo do fármaco, onúcleo do fármaco compreendendo um agente terapêutico contido em um polímero, o corpode bainha sendo disposto sobre uma porção do núcleo do fármaco para inibir a liberação doagente a partir da referida porção e de modo a definir pelo menos uma superfície exposta donúcleo do fármaco adaptada para liberar o agente para o olho ou tecidos circundantes, ouambos, quando o implante é inserido no paciente.

2. Inserção do fármaco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelofato de que o agente terapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste emlatanoprost, bimatoprost, maleato de timolol e ciclosporina, ou onde de cerca de 3microgramas a cerca de 135 microgramas de latanoprost ou bimatoprost está presente nainserção de fármaco, ou onde cerca de 3.5 microgramas, cerca de 7 microgramas ou cercade 14 microgramas de latanoprost está presente na inserção de fármaco, ou onde aconcentração do agente terapêutico na inserção de fármaco é selecionada a partir do grupoque consiste em cerca de 5%, cerca de 10% e cerca de 20%, ou onde o núcleo do fármacocompreende uma mistura não homogênea de silicone e do agente terapêutico.

3. Inserção do fármaco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelofato de que o núcleo do fármaco compreende inclusões do agente terapêutico no polímero,ou onde as inclusões compreendem gotículas e o agente terapêutico é latanoprost, ou ondeas inclusões compreendem partículas sólidas e o agente terapêutico é bimatoprost, ou ondeas inclusões são de cerca de 1 micrômetro a cerca de 100 micrômetros de tamanho.

4. Inserção do fármaco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelofato de que o polímero compreende um polímero não biodegradável, ou onde o polímeronão biodegradável é selecionado a partir do grupo que consiste em silicone, um acrilato, umpolietileno, poliuretano, poliéster, e Nusil 6385.

5. Inserção do fármaco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelofato de que a inserção é dotada de um diâmetro selecionado a partir do grupo que consisteem cerca de 0,152 mm (0.006 polegada), 0,305 mm (0.012 polegada) e 0,635 mm (0.025polegada), ou onde a bainha é compreendida de pelo menos um de poliimida ou tereftalatode polietileno.

6. Inserção do fármaco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelofato de que o núcleo do fármaco adicionalmente compreende um ou mais aditivos paraaumentar ou diminuir a solubilidade do agente terapêutico para o controle da liberação doagente terapêutico, ou onde os um ou mais aditivos são selecionados a partir do grupo queconsiste em tensoativos, tinuvin, sais e água.

7. Método de fabricação da inserção de fármaco para um corpo de implanteadaptado para inserção em ou adjacente a um olho de um paciente,a inserção compreendendo um núcleo do fármaco e um corpo de bainhaparcialmente cobrindo o núcleo do fármaco, o núcleo do fármaco compreendendo umagente terapêutico contido em uma matriz, o corpo de bainha sendo disposto sobre umaporção do núcleo do fármaco para inibir a liberação do agente a partir da referida porção ede modo a definir pelo menos uma superfície exposta do núcleo do fármaco adaptada paraliberar o agente para o olho ou tecidos circundantes, ou ambos, quando o implante éinserido no paciente, o método, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:injetar dentro do tubo uma mistura compreendendo o agente terapêutico e umpolímero de modo que o tubo é substancialmente preenchido com o mesmo, o tubo sendosubstancialmente impermeável ao agente;curar a mistura dentro do tubo para formar um tubo preenchido com o núcleo dofármaco; ecortar o tubo preenchido com o núcleo do fármaco para formar uma pluralidade deinserção de fármacos a partir da mesma, cada uma da pluralidade de inserção de fármacossendo substancialmente de mesmo tamanho, cada inserção sendo adaptada para seencaixar em um corpo de implante respectivo e para liberação, através da superfícieexposta da inserção, quantidades terapêuticas do agente ao líquido de lágrima, quando ainserção de fármaco é contida dentro de um implante que está em contato com o líquido delágrima.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de queadicionalmente compreende selar uma extremidade da inserção de fármaco paraproporcionar uma superfície exposta na outra extremidade da mesma, ou onde o tubo écompreendido de pelo menos um de poliimida ou tereftalato de polietileno, ouadicionalmente compreendendo adicionar um catalisador no tubo antes de injetar o agenteterapêutico e o polímero, ou onde o polímero compreende silicone, ou onde a pluralidade deinserção de fármacos estão entre cerca de 0.80 milímetros e 0.95 milímetros decomprimento, ou onde o agente terapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste emlatanoprost, bimatoprost, maleato de timolol e ciclosporina.

9. Núcleo do fármaco, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um agenteterapêutico contido em uma matriz pra disposição em ou como uma inserção de fármaco ouum implante, a inserção de fármaco ou o implante sendo adaptado para disposição em ouadjacente a um olho de um paciente para proporcionar a liberação sustentada do agenteterapêutico para o olho ou tecidos circundantes ou ambos, onde o agente terapêutico édissolvido na matriz ou constitui inclusões na matriz.

10. Núcleo do fármaco, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelofato de que está disposto dentro de um corpo de bainha, ou a matriz compreende inclusõesde óleo Iatanoprost líquido e polímero Nusil 6385, ou onde a matriz compreende ciclosporina e um poliuretano.

11. Implante, CARACTERIZADO pelo fato de ser configurado para inserção em ouadjacente a um olho de um paciente, o corpo de implante compreendendo um canal nomesmo adaptado para receber a inserção de fármaco ou núcleo do fármaco, configurado demodo que uma superfície exposta da inserção ou núcleo do fármaco será exposta ao líquidode lágrima quando a inserção ou núcleo é disposto dentro do implante e o implante édisposto em ou adjacente ao olho, a inserção de fármaco compreendendo um núcleo dofármaco e um corpo de bainha parcialmente cobrindo o núcleo do fármaco, o núcleo dofármaco compreendendo um agente terapêutico contido em uma matriz, o corpo de bainhasendo disposto sobre uma porção do núcleo do fármaco para inibir a liberação o agente apartir da referida porção e de modo a definir pelo menos uma superfície exposta do núcleodo fármaco adaptada para liberar o agente para o olho ou tecidos circundantes, ou ambos,quando o implante é inserido no paciente.

12. Implante, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato deque:a) o agente terapêutico é Iatanoprost ou bimatoprost eb) cerca de 5 nanogramas a cerca de 500 nanogramas de Iatanoprost oubimatoprost é liberado a cada dia a partir do implante, ou onde o agente terapêutico émaleato de timolol e onde cerca de 270 microgramas a cerca de 1350 microgramas demaleato de timolol está presente no implante e onde o implante é configurado para liberaçãode cerca de 20 microgramas a cerca de 135 microgramas de maleato de timolol a cada dia,ou onde o agente terapêutico é ciclosporina e onde o implante é configurado para liberaçãode cerca de 50 nanogramas a cerca de 100 nanogramas ciclosporina a cada dia, ou onde oimplante é configurado para envio do agente terapêutico por um período de pelo menos 3meses.

13. Implante, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato deque a bainha é compreendida de pelo menos um de poliimida ou tereftalato de polietileno,ou onde a matriz compreende um polímero não biodegradável selecionado a partir do grupoque consiste em silicone, um acrilato, um polietileno, poliuretano, e poliéster, ou onde opolímero não biodegradável é Nusil 6385, ou onde o núcleo do fármaco compreende umamistura não homogênea de silicone e o agente terapêutico, ou onde a inserção de fármaco édotada de um diâmetro selecionado a partir do grupo que consiste em cerca de 0,152 mm(0.006 polegada), 0,305 mm (0.012 polegada) e 0,635 mm (0.025 polegada).

14. Implante, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato deque o corpo de implante é configurado para uso em tecidos oculares selecionados a partirdo grupo que consiste em: o punctum, o canalículo, a camada de tecido conjuntival do olho,acima da camada de tecido da esclera, e parcialmente dentro da camada de tecido daesclera de modo a não penetrar no tecido da esclera.

15. Método de envio de um agente terapêutico a um olho, o métodoCARACTERIZADO pelo fato de que compreende:dispor um implante em uma estrutura do olho, o implante compreendendo:um corpo de implante compreendendo um canal no mesmo adaptado para recebera inserção de fármaco ou um núcleo do fármaco, configurado de modo que uma superfícieexposta da inserção ou núcleo será exposta ao líquido de lágrima quando a inserção ounúcleo é disposto dentro do implante e o implante é disposto em ou adjacente para o olho, ainserção de fármaco compreendendo um núcleo do fármaco e um corpo de bainhaparcialmente cobrindo o núcleo do fármaco, o núcleo do fármaco compreendendo umagente terapêutico contido em uma matriz, o corpo de bainha sendo disposto sobre umaporção do núcleo do fármaco para inibir a liberação o agente a partir da referida porção e demodo a definir pelo menos uma superfície exposta do núcleo do fármaco adaptada paraliberar o agente para o olho ou tecidos circundantes, ou ambos, quando o implante éinserido no paciente, e onde o coeficiente de liberação do agente terapêutico a partir dainserção para o olho é dependente da superfície exposta do núcleo do fármaco;e liberar o agente terapêutico para o olho sobre um período de tempo estendido.

16. Método de tratamento de uma condição do olho em um paciente emnecessidade da mesma, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: dispor dentro deou adjacente a um olho do paciente um núcleo do fármaco, o núcleo do fármacocompreendendo um agente terapêutico contido em uma matriz, onde o agente terapêutico édissolvido na matriz ou constitui inclusões na matriz, para proporcionar a liberação doagente terapêutico para o olho ou tecidos circundantes ou ambos sobre período de tempoestendido, onde o coeficiente de liberação do agente terapêutico é dependente da área dasuperfície exposta do núcleo do fármaco, onde o agente terapêutico é adaptado para tratar acondição.

17. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, CARACTERIZADO pelo fatode que o período de tempo estendido é pelo menos três meses, ou onde o agenteterapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em latanoprost, bimatoprost,maleato de timolol e ciclosporina, ou onde o agente terapêutico é latanoprost ou bimatoproste onde cerca de 3 microgramas a cerca de 135 microgramas de latanoprost ou bimatoprostestá presente no implante e onde cerca de 5 nanogramas a cerca de 500 nanogramas delatanoprost ou bimatoprost é liberado a cada dia a partir do núcleo do fármaco, ou onde oagente terapêutico é maleato de timolol, onde cerca de 270 microgramas a cerca de 1350microgramas maleato de timolol está presente no implante, e onde cerca de 20 microgramasa cerca de 135 microgramas maleato de timolol é liberado a cada dia a partir do núcleo dofármaco, ou onde o agente terapêutico é ciclosporina e onde de cerca de 50 nanogramas acerca de 100 nanogramas de ciclosporina é liberado a cada dia a partir o núcleo do fármaco,ou onde o implante ou núcleo do fármaco é configurado para uso como um punctal plug, ouonde o núcleo do fármaco compreende uma matriz que contém inclusões do agenteterapêutico, ou onde:a) as inclusões compreendem gotículas de um óleo do agente terapêutico, e oagente terapêutico é latanoprost, oub) as inclusões compreendem partículas sólidas do agente terapêutico e o agenteterapêutico é bimatoprost, ouonde as inclusões são de cerca de 1 micrômetro a cerca de 100 micrômetros detamanho, ou onde a bainha é compreendida de pelo menos um de poliimida ou tereftalatode polietileno, ou onde a matriz compreende um polímero não biodegradável selecionado apartir do grupo que consiste em silicone, um acrilato, um polietileno, poliuretano, e poliéster,ou onde o polímero não biodegradável é Nusil 6385, ou onde a inserção de fármaco édotada de um diâmetro selecionado a partir do grupo que consiste em cerca de 0.006inches, cerca de 0.012 inches e cerca de 0.025 inches, ou onde o núcleo do fármacocompreende uma mistura não homogênea de silicone e do agente terapêutico, ou onde onúcleo do fármaco adicionalmente compreende um ou mais aditivos para aumentar oudiminuir solubilidade do agente terapêutico para o controle da liberação do agenteterapêutico, ou onde o um ou mais aditivos é selecionado a partir do grupo que consiste emtensoativos, tinuvin, sais e água.

18. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, CARACTERIZADO pelo fatode que o implante ou núcleo do fármaco é configurado para uso em tecidos ocularesselecionados a partir do grupo que consiste em: o punctum, o canalículo, a camada detecido conjuntival do olho, a camada tissular acima da esclera, e parcialmente dentro dacamada de tecido da esclera de modo a não penetrar no tecido da esclera.