ES2640458T3

ES2640458T3 - Implantes del sistema de drenaje nasolagrimal para terapia medicamentosa

Info

Publication number: ES2640458T3
Application number: ES07759961.1T
Authority: ES
Inventors: Jr. Eugene De Juan; Stephen Boyd; Cary Reich; Alan Rapacki; Hanson S. Gifford; Mark Deem
Original assignee: Mati Therapeutics Inc
Current assignee: Mati Therapeutics Inc
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2007-04-02
Publication date: 2017-11-03
Anticipated expiration: 2027-04-02
Also published as: CA2648421C; RU2008143224A; NZ571758A; BRPI0709672B1; US8747884B2; WO2007115259A2; WO2007115259A3; WO2007115261A3; JP7273891B2; EP2010096A4; US20190054018A1; US20230165791A1; KR20090006153A; EP2004172A2; JP2015037542A; NZ595623A; JP5208916B2; EP2010096A2; EP2004172A4; US8691265B2

Abstract

Un sistema de suministro de fármacos que comprende un sistema modular que incluye un inserto (1010) de núcleo de fármaco y un tapón (1020) de punta de silicona que puede alojar el inserto de núcleo de fármaco, estando adaptado el inserto (1010) de núcleo de fármaco para que se coloque en el orificio (1022) del tapón (1020) de punta y se mantenga en su sitio mediante un ajuste de interferencia entre el diámetro exterior del inserto (1010) de núcleo de fármaco y el diámetro interior del orificio del tapón de silicona; el inserto (1010) de núcleo de fármaco que comprende un revestimiento de fármaco (1014) que aloja un núcleo de fármaco y encaja perfectamente contra el núcleo de fármaco; estando fabricada el revestimiento a partir de un material que es sustancialmente impermeable a un agente terapéutico de manera que la velocidad de migración del agente terapéutico puede controlarse en gran medida por el área superficial expuesta del núcleo de fármaco que no está cubierta por el cuerpo del revestimiento; comprendiendo el núcleo de fármaco el agente terapéutico y los materiales para proporcionar la liberación sostenida del agente terapéutico, en donde el núcleo (1012) de fármaco comprende un núcleo de fármaco no biodegradable seleccionado del grupo que consiste en: silicona, acrilatos, polietilenos, poliuretano, hidrogel, poliéster, polipropileno, politetrafluoroetileno (PTFE), PTFE expandido (ePTFE), poliéter éter cetona (PEEK), nylon, colágeno extruido, espuma polimérica, caucho de silicona, tereftalato de polietileno, polietileno, policarbonato uretano y poliimidas, y en donde un extremo del inserto (1010) de núcleo de fármaco está expuesto para entrar en contacto con un fluido lagrimal o película lagrimal para permitir la difusión del fármaco en el lagrimal del ojo; y en donde una película de cianoacrilato se aplica al extremo del inserto (1010) de núcleo de fármaco opuesto al extremo expuesto.

Description

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DESCRIPCION

Implantes del sistema de drenaje nasolagrimal para terapia medicamentosa

La presente solicitud esta relacionada con implantes para uso en o cerca del sistema de drenaje nasolagrimal, con realizaciones que proporcionan implantes canaliculares, implantes de saco lagrimal, tapones lagrimales y tapones lagrimales con capacidades de suministro de farmacos.

Los pacientes y los medicos en el area del suministro ocular de farmacos enfrentan una variedad de desaffos. En particular, la naturaleza repetitiva de las terapias (inyecciones multiples, la instilacion de multiples regfmenes de gotas para los ojos por dfa), los costos asociados, y la falta de cumplimiento del paciente puede afectar significativamente la eficacia de las terapias disponibles, lo que lleva a la reduccion de la vision y muchas veces la ceguera.

El cumplimiento del paciente al tomar los medicamentos, por ejemplo, ponerse las gotas oculares, puede ser erratico, y en algunos casos, los pacientes pueden no seguir el regimen de tratamiento dirigido. La falta de cumplimiento puede incluir, fallo al ponerse las gotas, tecnica ineficaz (ponerse menos de lo requerido), el uso excesivo de las gotas (que conduce a efectos secundarios sistemicos) y el uso de gotas no prescritas o el fracaso para seguir el regimen de tratamiento que requiere multiples tipos de gotas. Muchos de los medicamentos pueden requerir que el paciente se las ponga hasta 4 veces al dfa.

Ademas del cumplimiento, el costo de al menos algunas medicaciones de gotas para los ojos esta aumentando, llevando a algunos pacientes con ingresos limitados a enfrentarse con la eleccion de comprar sus necesidades basicas o en lugar de ello obtener sus recetas completas. Muchas veces el seguro no cubre el costo total de la medicacion de gotas para los ojos prescrita, o en algunos casos de gotas para los ojos que contienen multiples medicaciones diferentes de gotas para los ojos.

Ademas, en muchos casos, los medicamentos aplicados topicamente tienen un efecto ocular maximo en aproximadamente dos horas, despues de lo cual se deben realizar aplicaciones adicionales de los medicamentos para mantener el beneficio terapeutico. Ademas, la inconsistencia en los regfmenes de medicamentos auto administrados o ingeridos puede resultar en una terapia sub optima. La publicacion PCT WO 06/014434 (Lazar) puede ser relevante para estas y/o otras cuestiones asociadas con gotas para los ojos. Las US 6,375,972 y US2004/208910 describieron un dispositivo de liberacion sostenida para el suministro ocular de farmacos. El dispositivo incluye un nucleo interior, un tubo que encierra una porcion del nucleo y un elemento o tapon permeable que cierra una porcion expuesta del nucleo.

Un enfoque prometedor para el suministro de medicamentos oculares es colocar un implante que libera un farmaco en el tejido cerca del ojo. Aunque este enfoque puede ofrecer alguna mejora con respecto a las gotas para los ojos, algunos problemas potenciales de este enfoque pueden incluir la implantacion del implante en la ubicacion deseada del tejido, retencion del implante en la localizacion de tejido deseada y liberacion sostenida del farmaco al nivel terapeutico deseado durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, en el caso de tratamiento de glaucoma, la perdida no detectada y prematura de un implante puede dar lugar a que no se administre el farmaco, y el paciente potencialmente pueda sufrir una reduccion de la vision, posiblemente incluso ceguera.

A la luz de lo anterior, sena deseable proporcionar implantes de suministro de farmaco mejorados que superen al menos algunas de las deficiencias antes mencionadas.

Breve resumen de la invencion

La invencion se refiere a un sistema segun se describe en la reivindicacion 1. Cuando en lo que sigue se utiliza la palabra invencion y/o las caractensticas se presentan como opcionales, esto debe interpretarse de tal manera que se busque proteccion para la invencion reivindicada. La presente invencion proporciona dispositivos y sistemas de implante mejorados para la insercion en un punctum de un paciente. En muchas realizaciones, el dispositivo de implante puede ser retenido de manera fiable en el ojo de tal manera que el agente terapeutico puede ser suministrado durante un penodo de tiempo prolongado.

En un primer aspecto, la invencion proporciona un tapon lagrimal que tiene un orificio en el que se coloca un inserto de nucleo de farmaco, comprendiendo el inserto de nucleo de farmaco un revestimiento de farmaco que comprende poliimida y/u otro material que es sustancialmente impermeable al farmaco, que comprende el farmaco y los materiales para proporcionar la liberacion sostenida del agente terapeutico y un extremo del inserto de nucleo de farmaco que esta expuesto a ponerse en contacto con un fluido lagrimal o pelfcula lagrimal para permitir la difusion del farmaco en el lagrimal del ojo.

En un segundo aspecto, se proporciona un sistema de suministro de farmaco caracterizado porque comprende un sistema modular que incluye un inserto de nucleo de farmaco y un tapon de punta de silicona en el que puede alojar el inserto de farmaco, estando el inserto de farmaco adaptado para colocarse en el orificio del tapon de punta y

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manteniendose en su sitio mediante un ajuste de interferencia entre el diametro exterior del inserto de farmaco y el diametro interior del orificio del tapon de silicona, comprendiendo el inserto de nucleo de farmaco un revestimiento de farmaco que comprende poliimida y/u otro material que es sustancialmente impermeable al farmaco, el revestimiento que aloja un nucleo de farmaco que comprende el farmaco y los materiales para proporcionar la liberacion sostenida del agente terapeutico y un extremo del inserto de nucleo del farmaco que esta expuesto al contacto con un fluido lagrimal o pelfcula lagrimal para permitir la difusion del farmaco en el lagrimal del ojo

Un tercer aspecto de la invencion reside en un implante para su insercion en un punctum de un paciente, comprendiendo el implante:

un nucleo de farmaco que tiene un extremo distal y un extremo proximal, teniendo el extremo distal del nucleo de farmaco una seccion transversal adecuada para la insercion a traves de un punctum, comprendiendo el nucleo de farmaco un agente terapeutico que se puede suministrar al ojo; y

un revestimiento dispuesto sobre una porcion del nucleo de farmaco, estando hecho el cuerpo de revestimiento de un material que es sustancialmente impermeable al agente terapeutico,

caracterizado porque el revestimiento define por lo menos una superficie expuesta del nucleo de farmaco, la al menos una superficie expuesta del nucleo de farmaco situada cerca del extremo proximal para ponerse en contacto con una fluido lagrimal o de pelfcula lagrimal y liberar el agente terapeutico a niveles terapeuticos durante un penodo sostenido cuando el implante es implantado para su uso, siendo la tasa de migracion del agente terapeutico controlada en gran parte por la superficie expuesta del nucleo de farmaco que no esta cubierta por el cuerpo de revestimiento.

Un cuarto aspecto de la invencion es un inserto de nucleo de farmaco para colocar en un orificio de un tapon lagrimal, comprendiendo el inserto de nucleo de farmaco un revestimiento de farmaco que comprende poliimida y/u otro material que es sustancialmente impermeable al farmaco, el revestimiento que aloja un nucleo de farmaco que comprende el farmaco y los materiales para proporcionar la liberacion sostenida del agente terapeutico y un extremo del inserto de nucleo del farmaco que esta expuesto al contacto con una lagrima o un fluido de pelfcula lagrimal permiten la difusion del farmaco en el lagrimal del ojo, caracterizado porque el revestimiento esta hecho de poliimida y/o se aplica una pelfcula de cianoacrilato al extremo del inserto de nucleo de farmaco opuesto al extremo expuesto.

En muchas realizaciones del implante, una estructura de retencion se une al nucleo de farmaco para retener el nucleo de farmaco cerca y/o en el punctum. La estructura de retencion puede estar unida al nucleo de farmaco a traves del revestimiento. La estructura de retencion puede comprender un hidrogel adaptado para expandirse cuando la estructura de retencion se coloca en el punctum. La estructura de retencion puede comprender un elemento de union que tiene una superficie orientada axialmente. La expansion del hidrogel puede empujar contra la superficie orientada axialmente para retener el hidrogel mientras el hidrogel esta hidratado. El elemento de fijacion puede comprender al menos uno de un saliente, una brida, un reborde o una abertura a traves de una porcion de la estructura de retencion.

En muchas realizaciones, la estructura de retencion comprende una brida cerca de la al menos una superficie expuesta para retener la superficie cerca del punctum. La estructura de retencion puede tener un tamano adecuado para encajar al menos parcialmente dentro del lumen canalicular. La estructura de retencion puede ser expandible entre una configuracion de perfil pequeno adecuada para insercion y una configuracion de perfil grande para anclar la estructura de retencion en el lumen y la estructura de retencion puede estar unida cerca del extremo distal del nucleo de farmaco. En realizaciones espedficas, la estructura de retencion puede deslizarse a lo largo del nucleo de farmaco cerca del extremo proximal cuando la estructura de retencion se expande desde la configuracion de perfil pequeno hasta la configuracion de perfil grande. Una longitud de la estructura de retencion a lo largo del nucleo de farmaco puede ser mas corta en la configuracion de perfil grande que la configuracion de perfil pequeno.

En algunas realizaciones, la estructura de retencion es expandible elasticamente. El perfil pequeno puede tener una seccion transversal de no mas de aproximadamente 0.2 mm, y el perfil grande puede tener una seccion transversal de no mas de aproximadamente 2.0 mm. La estructura de retencion puede comprender un cuerpo tubular que tiene brazos separados por ranuras. Un elemento oclusivo puede montarse y expandirse con la estructura de retencion para inhibir el flujo lagrimal. La estructura de retencion puede estar dispuesta al menos parcialmente sobre el nucleo del farmaco. Un elemento oclusivo puede inhibir el flujo lagrimal a traves del lumen y el elemento oclusivo puede cubrir al menos una porcion de la estructura de retencion para proteger el lumen de la estructura de retencion.

En muchas realizaciones, el cuerpo de revestimiento puede comprender una capa dispuesta sobre el nucleo de farmaco para inhibir la liberacion del agente terapeutico a traves de la capa. El nucleo de farmaco puede liberar el agente terapeutico a traves de la superficie expuesta. El nucleo de farmaco puede liberar el agente terapeutico a niveles terapeuticos a lo largo de un periodo de tiempo de al menos una semana cuando el implante se coloca con la superficie expuesta al fluido lagrimal o pelfcula lagrimal. El nucleo de farmaco puede comprender inclusiones del agente y el agente es soluble en el nucleo de farmaco para proporcionar una velocidad de liberacion sustancialmente uniforme cuando se implanta el nucleo de farmaco.

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En algunas realizaciones, un elemento oclusivo puede inhibir el flujo de fluido lagrimal a traves de la luz canalicular. Por ejemplo, el elemento oclusivo puede estar conformado para bloquear el flujo lagrimal a traves del lumen canalicular.

La descripcion incluye un implante para su insercion en un punctum de un paciente. El implante comprende un agente terapeutico, y un material para contener el agente terapeutico. Una estructura de retencion esta dispuesta sobre al menos una parte del material, y la estructura de retencion es expansible desde el material para retener el material cerca del punctum.

El material puede contener el agente terapeutico en al menos un deposito o una matriz. Un elemento oclusivo puede ser soportado por la estructura de retencion. La estructura de retencion puede ser expandible entre una configuracion de perfil pequeno adecuada para insercion y una configuracion de perfil grande para anclar la estructura de retencion en el lumen y el elemento oclusivo puede expandirse con la estructura de retencion.

Tambien se describe un metodo para tratar un ojo con un agente terapeutico. El metodo comprende insertar una estructura de retencion y un extremo distal de un nucleo de farmaco de un implante en un punctum. Se administra un agente terapeutico desde el nucleo del farmaco hasta el ojo. Una superficie expuesta del nucleo del farmaco esta limitada cerca del extremo proximal del nucleo del farmaco con un revestimiento. La superficie expuesta puede entrar en contacto con la lagrima o el fluido de la pelfcula lagrimal o de manera que el agente de tratamiento migre de la superficie expuesta al ojo durante un penodo sostenido mientras que el nucleo del farmaco se retiene cerca del punctum por la estructura de retencion.

Se describe otro metodo de tratamiento de un ojo con un agente terapeutico. El metodo comprende insertar una estructura de retencion y un extremo distal de un nucleo de farmaco a traves de un punctum de modo que el nucleo de farmaco se retiene cerca del punctum. El nucleo de farmaco comprende un agente terapeutico que se puede suministrar al ojo y en donde una superficie expuesta del nucleo de farmaco esta situada cerca del extremo proximal del nucleo de farmaco. La superficie expuesta entra en contacto con el fluido lagrimal o pelfcula lagrimal y el agente de tratamiento migra desde la superficie expuesta al ojo durante un penodo sostenido mientras que el nucleo del farmaco se retiene cerca del punctum.

La estructura de retencion puede expandirse desde una configuracion de perfil estrecho hasta una configuracion de perfil ancho. La estructura de retencion se hidrata cuando se inserta a traves del punctum para expandirse desde una configuracion de perfil estrecho hasta una configuracion de perfil ancho.

Tambien se describe un metodo (descrito como un ejemplo y que no forma parte de la invencion) para tratar un ojo con un agente terapeutico, comprendiendo el metodo la insercion de una estructura de retencion a traves de un punctum en un lumen canalicular de manera que un nucleo de farmaco se ancla al lumen con la estructura de retencion y libera cantidades efectivas de un agente terapeutico en un fluido lagrimal o pelfcula lagrimal del ojo. El nucleo de farmaco se retira de la estructura de retencion mientras la estructura de retencion permanece anclada al lumen. Un nucleo de farmaco de sustitucion se une a la estructura de retencion mientras la estructura de retencion permanece anclada al lumen. Al menos una superficie expuesta del nucleo de farmaco de sustitucion libera el agente terapeutico a niveles terapeuticos durante un penodo prolongado.

Tambien se describe un metodo para tratar un ojo. El metodo comprende insertar un extremo distal de un implante en un punctum. Una estructura de retencion del implante es expandida para inhibir la expulsion del implante. La expansion del implante ayuda a ocluir un flujo de fluido lagrimal a traves del punctum. Un agente terapeutico se suministra desde un extremo proximal del implante al fluido lagrimal adyacente al ojo. El suministro del agente terapeutico se inhibe distalmente del extremo proximal.

El suministro del agente terapeutico al lagrimal puede ser inhibido con un revestimiento que tiene una porcion expuesta al fluido lagrimal. En realizaciones espedficas, la estructura de retencion puede comprender una aleacion super elastica o de memoria de forma. La estructura de retencion comprende un hidrogel y se extiende distalmente del nucleo del farmaco.

Se describe otro implante para el tratamiento de un ojo. El ojo tiene un lfquido lagrimal y un punctum. El implante comprende un nucleo de farmaco que tiene un extremo proximal, un extremo distal y una seccion transversal adecuada para su insercion en el punctum. Un revestimiento esta dispuesto sobre el nucleo del farmaco distalmente del extremo proximal. Un material hinchable esta dispuesto distalmente del extremo proximal. El material hinchable esta adaptado para hincharse despues de la insercion en el punctum para retener el nucleo del farmaco y ocluir las lagrimas en comunicacion fluida con el nucleo del farmaco.

Las alas pueden estar conectadas al revestimiento cerca del extremo proximal del nucleo del farmaco. Las alas pueden estar dimensionadas para permanecer fuera del punctum para retener el extremo proximal del nucleo del farmaco cerca del punctum.

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Tambien se describe un implante para tratar un ojo, comprendiendo el implante un nucleo de farmaco que tiene un extremo proximal, un extremo distal y una seccion transversal adecuada para su insercion en el punctum. Un manguito esta dispuesto sobre el nucleo del farmaco al menos distalmente del extremo proximal. Un material hinchable esta dispuesto distalmente del extremo proximal y al menos parcialmente cubierto por el manguito. El material hinchable esta adaptado para hincharse despues de la insercion en el punctum para retener el nucleo del farmaco y ocluir las lagrimas en comunicacion fluida con el nucleo del farmaco.

El manguito puede comprender lenguetas para retener el tapon lagrimal tras la expansion del material hinchable.

Se describe un tapon lagrimal para tratar un ojo. El ojo tiene un fluido lagrimal y un punctum. El tapon comprende un cuerpo de tapon, y un nucleo de farmaco dentro del cuerpo de tapon. El nucleo de farmaco comprende una mezcla de agente terapeutico y una matriz. Una superficie del nucleo se expone al fluido lagrimal para tratar el ojo.

El nucleo del farmaco puede ser capaz de expandirse elasticamente para alojar una aguja insertada en el mismo mientras que el tapon se inserta en un punctum del ojo.

Se da a conocer otro tapon lagrimal para tratar un ojo, comprendiendo el tapon un elemento de retencion expandible para expandir y acoplar el punctum cuando se coloca en el ojo. Un cuerpo esta conectado al elemento de retencion expandible y comprende una protrusion para retirar el elemento de retencion del punctum.

El elemento de retencion expandible puede comprender un material hinchable y el cuerpo esta adaptado para retener el material hinchable mientras se retira el cuerpo. El material hinchable puede comprender un hidrogel.

Breve descripcion de los dibujos

Las figuras 1-1 y 1-2 muestran estructuras de tejido anatomico del ojo adecuadas para su uso con implantes, segun realizaciones de la presente invencion;

La figura 1A muestra una vista en seccion transversal superior de un implante de liberacion sostenida para tratar un defecto optico de cualquier ojo;

La figura 1B muestra una vista en seccion transversal lateral del implante de liberacion sostenida de la figura 1A;

La figura 1C muestra una vista en perspectiva de un implante de liberacion sostenida que comprende un nucleo y un revestimiento, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

La figura 2A muestra una vista en seccion transversal de un implante de liberacion sostenida con nucleo que comprende un area de superficie expuesta ampliada, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

La figura 2B muestra una vista en seccion transversal de un implante de liberacion sostenida con un nucleo que comprende un area superficial expuesta ampliada, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

Las figuras 2C y 2D muestran vistas en perspectiva y vistas en seccion transversal, respectivamente, de un implante de liberacion sostenida con un nucleo que comprende un area de superficie expuesta reducida, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

La figura 2E muestra una vista en seccion transversal de un implante de liberacion sostenida con un nucleo que comprende un area superficial expuesta ampliada con una indentacion y un engranaje, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

La figura 2F muestra una vista en perspectiva de un implante de liberacion sostenida que comprende un nucleo con pliegues, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

La figura 2G muestra una vista en perspectiva de un implante de liberacion sostenida con un nucleo que comprende

un canal con una superficie interna porosa, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

La figura 2H muestra una vista en perspectiva de un implante de liberacion sostenida con un nucleo que comprende

canales porosos para aumentar la migracion de farmacos, de acuerdo con una realizacion de la invencion;

La figura 2I muestra una vista en perspectiva de un implante de liberacion sostenida con una superficie de nucleo de farmaco expuesta convexa, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

La figura 2J muestra una vista lateral de un implante de liberacion sostenida con un nucleo que comprende un area superficial expuesta con varios elementos suaves de tipo cepillo que se extienden desde el mismo, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

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La figura 2K muestra una vista lateral de un implante de liberacion sostenida con un nucleo de farmaco que comprende una superficie expuesta convexa y una estructura de retencion, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

La figura 2L muestra una vista lateral de un implante de liberacion sostenida con un nucleo de farmaco que comprende una superficie indentada concava para aumentar el area superficial expuesta del nucleo, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

La figura 2M muestra una vista lateral de un implante de liberacion sostenida con un nucleo de farmaco que comprende una superficie concava con un canal formado en su interior para aumentar un area superficial expuesta del nucleo, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

La figura 3A muestra un implante con un cuerpo de revestimiento con extensiones que fijan el cuerpo y el nucleo de revestimiento al elemento de retencion, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

La figura 3B muestra un implante con un elemento de retencion con una extension que retiene un cuerpo de revestimiento y un nucleo, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

Las figuras 4A y 4B muestran una vista en seccion transversal de un implante con una estructura de retencion que es mas corta en longitud mientras que en una configuracion de perfil de seccion transversal grande que una configuracion de perfil de seccion transversal pequena, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

La figura 5A muestra una herramienta de insercion para insertar un implante en el punctum con un embolo que se puede presionar;

La figura 5B muestra una herramienta de insercion para insertar un implante en el punctum con un embolo que se puede deslizar;

La figura 6 muestra una herramienta de insercion para insertar un implante en el punctum con un revestimiento que se retrae proximalmente;

Las figuras 7A a 7C ilustran esquematicamente la sustitucion de un nucleo de farmaco y un cuerpo de revestimiento;

Las figuras 8A a 8C muestran el despliegue de un implante de liberacion sostenida, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

La figura 9A muestra un sistema de suministro de farmaco con un manguito para contener el nucleo de farmaco y un elemento de retencion de hidrogel, segun realizaciones de la presente invencion;

La figura 9B muestra un sistema de suministro de farmaco como en la figura 9A con un elemento de retencion de hidrogel hidratado, de acuerdo con realizaciones de la presente invencion;

La figura 9C muestra un sistema de suministro de farmaco como en la figura 9A con un manguito que comprende un collar de silicona para descansar sobre el exterior del punctum, de acuerdo con realizaciones de la presente invencion;

La figura 9D muestra un manguito de un sistema de suministro de farmaco con un estrechamiento en el extremo canalicular distal del manguito para ayudar con la insercion en el punctum y las pestanas para descansar sobre el exterior del punctum, segun realizaciones de la presente invencion;

La figura 9E muestra un manguito de un sistema de suministro de farmaco con una restriccion en el extremo canalicular distal del manguito para retener el elemento de retencion de hidrogel en el manguito, segun realizaciones de la presente invencion;

La figura 9F muestra el sistema de suministro de farmaco con un elemento de retencion de hidrogel durante la insercion en el lumen canalicular, segun realizaciones de la presente invencion.

La figura 9G muestra un sistema de suministro de farmaco como en la figura 9F con un elemento de retencion de hidrogel expandido despues de la insercion en el lumen canalicular, segun realizaciones de la presente invencion;

La figura 10A muestra un inserto de nucleo de farmaco para uso con un tapon lagrimal, segun realizaciones de la presente invencion;

La figura 10B muestra un tapon lagrimal que comprende una cavidad interna con una forma cilmdrica, segun realizaciones de la presente invencion;

La figura 10C muestra un tapon lagrimal como en la figura 10B con un nucleo de farmaco como en la figura 10A insertado en el mismo, segun realizaciones de la presente invencion;

La figura 11 muestra un sistema de suministro de farmaco de tapon lagrimal que comprende un nucleo de farmaco y una estructura de retencion que incluye un manguito con alas formadas sobre el mismo;

5 La figura 12A muestra una estructura de retencion que comprende un manguito con lenguetas e hidrogel;

La figura 12B muestra una estructura de retencion como en la figura 12A con las lenguetas empujadas radialmente hacia fuera en respuesta a la hidratacion del material de hidrogel;

La figura 12C muestra una estructura de retencion que comprende un manguito con lenguetas y un elemento anular de expansion de hidrogel;

10 La figura 12D muestra una estructura de retencion como en 12C que comprende un manguito con lenguetas y un elemento anular de expansion de hidrogel;

La figura 13 muestra el dispositivo de suministro de farmaco con una estructura de retencion de hidrogel que comprende un manguito con agujeros cruzados y lenguetas de bloqueo y/o bridas para mantener el hidrogel en posicion tras la expansion del hidrogel, segun realizaciones de la presente invencion;

15 La figura 14A muestra un tapon lagrimal con un nucleo de farmaco y aletas de retencion, de acuerdo con realizaciones de la presente invencion; y

La figura 14B muestra un tapon lagrimal como en 14A las aletas de retencion plegadas hacia atras para retener el tapon mientras el tapon esta insertado en el lumen canalicular.

Descripcion detallada de la invencion

20 Las figuras 1-1 y 1-2 muestran estructuras de tejido anatomico de un ojo 2 adecuadas para el tratamiento con implantes, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. El ojo 2 incluye una cornea 4 y un iris 6. Una esclerotica 8 rodea la cornea 4 y el iris 6 y aparece blanca. Una capa 9 conjuntiva es sustancialmente transparente y dispuesta sobre la esclerotica 8. Una lente 5 cristalina esta situada dentro del ojo. Una retina 7 esta situada cerca de la parte posterior del ojo 2 y es generalmente sensible a la luz. La retina 7 incluye una fovea 7F que proporciona alta 25 agudeza visual y vision de color. La cornea 4 y la lente 5 refractan la luz para formar una imagen en la fovea 7F y la retina 7. La potencia optica de la cornea 4 y la lente 5 contribuyen a la formacion de imagenes en la fovea 7F y en la retina 7. Las localizaciones relativas de la cornea 4, fovea 7F tambien son importantes para la calidad de imagen. Por ejemplo, si la longitud axial del ojo 2 desde la cornea 4 a la retina 7F es grande, el ojo 2 puede ser miope. Ademas, durante el alojamiento, la lente 5 se desplaza hacia la cornea 4 para proporcionar una buena vision 30 cercana de los objetos proximos al ojo.

Las estructuras de tejido anatomico mostradas en la figura 1-1 tambien incluyen el sistema lagrimal, que incluye un canalfculo 10 superior y un canalfculo 12 inferior, colectivamente las canalfculas y el conducto o saco 14 nasolacrimal. Los canalfculos superior e inferior terminan en un punctum 11 superior y un punctum 13 inferior, tambien denominados aberturas puntuales. Las aberturas puntuales estan situadas en una ligera elevacion en el extremo 35 medial del borde de la tapa en la union 15 de las porciones ciliar y lagrimal cerca del canto 17 medio. Las aberturas puntuales son aberturas redondas o ligeramente ovoideas rodeadas por un anillo conectivo de tejido. Cada una de las aberturas puntuales 11, 13 conduce a una porcion vertical 10a, 12a del canalfculo respectivo antes de girar horizontalmente para unirse a su otro canalfculo en la entrada de un saco lagrimal 14. Las canalfculas son tubulares y estan revestidas por epitelio escamoso estratificado rodeado de tejido elastico que permite dilatar el canalfculo.

40 La figura 1A es una figura de referencia que muestra una vista en seccion transversal superior de un implante 100 de liberacion sostenida para tratar un defecto optico de un ojo. El implante 100 incluye un nucleo 110 de farmaco. El nucleo 110 de farmaco es una estructura implantable que retiene un agente terapeutico. El nucleo 110 de farmaco comprende una matriz 170 que contiene inclusiones 160 de agente terapeutico. Las inclusiones 160 comprenderan a menudo una forma concentrada del agente terapeutico, por ejemplo, una forma cristalina del agente terapeutico, y el 45 agente terapeutico puede disolverse con el tiempo en la matriz 170 del nucleo 110 de farmaco. La matriz 170 puede comprender una matriz de silicona o similar, y la mezcla de agente terapeutico dentro de la matriz 170 puede ser no homogenea. En muchas realizaciones, la mezcla no homogenea comprende una parte de matriz de silicona que esta saturada con el agente terapeutico y una porcion de inclusion que comprende inclusiones del agente terapeutico, de tal manera que la mezcla no homogenea comprende una mezcla multifasica no homogenea. En 50 algunas realizaciones, las inclusiones 160 comprenden gotitas de un aceite del agente terapeutico, por ejemplo, aceite de Latanoprost. En algunas realizaciones, las inclusiones 160 pueden comprender partfculas del agente terapeutico, por ejemplo, partfculas de Bimatoprost solidas en forma cristalina. En muchas realizaciones, la matriz 170 encapsula las inclusiones 160 y las inclusiones 160 pueden comprender micropartfculas que tienen dimensiones de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 100 pm. Las inclusiones encapsuladas se disuelven en la matriz

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solida circundante, por ejemplo, silicona, que encapsula las micropartmulas de manera que la matriz 170 esta sustancialmente saturada con el agente terapeutico mientras que el agente terapeutico se libera del nucleo.

El nucleo de farmaco 110 esta rodeado por un cuerpo 120 de revestimiento. El cuerpo 120 de revestimiento puede ser sustancialmente impermeable al agente terapeutico, de manera que el agente terapeutico se libera a menudo de una superficie expuesta en un extremo del nucleo 110 de farmaco que no esta cubierto con el cuerpo 120 de revestimiento. Una estructura 130 de retencion esta conectada al nucleo 110 de farmaco y al cuerpo 120 de revestimiento. La estructura 130 de retencion esta conformada para retener el implante en una estructura de tejido hueco, por ejemplo, un punctum de un canalmulo como se ha descrito anteriormente.

Un elemento 140 oclusivo esta dispuesto sobre y alrededor de la estructura 130 de retencion. El elemento 140 oclusivo es impermeable para romper el flujo y ocluye la estructura de tejido hueco y tambien puede servir para proteger los tejidos de la estructura de tejido de la estructura 130 de retencion proporcionando una superficie mas benigna de acoplamiento al tejido. El cuerpo 120 de revestimiento incluye una porcion 150 de cuerpo de revestimiento que se conecta a la estructura 130 de retencion para retener el cuerpo 120 de revestimiento y el nucleo 110 de farmaco. La porcion 150 de cuerpo de revestimiento puede incluir un tope para limitar el movimiento del cuerpo 120 de revestimiento y el nucleo 110 de farmaco. En muchas realizaciones, la porcion 150 de cuerpo de revestimiento puede estar formada con una punta 150B bulbosa. La punta 150B bulbosa puede comprender una parte externa convexa redondeada que proporciona una entrada traumatica tras la introduccion en el canalmulo. En muchas realizaciones, la porcion 150B de cuerpo de revestimiento puede ser integral con el elemento 140 oclusivo.

La figura 1B muestra una vista lateral en seccion transversal del implante de liberacion sostenida de la figura 1A. El nucleo 110 de farmaco es cilmdrico y se muestra con una seccion transversal circular. El cuerpo 120 de revestimiento comprende una parte anular dispuesta sobre el nucleo 110 de farmaco. La estructura 130 de retencion comprende varios puntales 131 longitudinales. Los puntales 131 longitudinales estan conectados juntos cerca de los extremos de la estructura de retencion. Aunque se muestran puntales longitudinales, tambien se pueden usar puntales circunferenciales. El elemento 140 oclusivo esta soportado por y dispuesto sobre puntales 131 longitudinales de la estructura 130 de retencion y puede comprender una membrana radialmente expansible o similar.

La figura 1C muestra una vista en perspectiva de un implante de liberacion sostenida que comprende un nucleo y un revestimiento. El nucleo 118 de farmaco esta cubierto con un cuerpo 128 de revestimiento sobre la mayor parte del nucleo 118 de farmaco. El nucleo de farmaco libera agente terapeutico a traves de un extremo expuesto y el cuerpo 128 de revestimiento es anular sobre la mayor parte del nucleo de farmaco como se ha descrito anteriormente. La velocidad de liberacion del agente terapeutico esta controlada por el area superficial del nucleo del farmaco expuesto y los materiales incluidos dentro del nucleo 118 del farmaco. En muchas realizaciones, la velocidad de elucion del agente terapeutico esta fuerte y sustancialmente relacionada con el area superficial expuesta del nucleo del farmaco y debilmente dependiente de la concentracion de farmaco dispuesta en las inclusiones en el nucleo del farmaco. Para las superficies expuestas circulares, la velocidad de elucion depende fuertemente del diametro de la superficie expuesta, por ejemplo, el diametro de una superficie de nucleo de farmaco expuesta cerca de un extremo de un nucleo de farmaco cilmdrico. Tal implante puede implantarse en tejidos oculares, por ejemplo, por debajo de la capa de tejido 9 conjuntival del ojo y ya sea por encima de la capa de tejido de esclerotica 8, como se muestra en la figura 1F, o solo parcialmente dentro de la capa de tejido escleral para no penetrar el tejido escleral. Debe observarse que el nucleo 118 de farmaco se puede usar con cualquiera de las estructuras de retencion y elementos oclusivos como se describe en la presente memoria.

Los nucleos y cuerpos de revestimiento descritos en el presente documento pueden implantarse en una variedad de tejidos de varias maneras. Muchos de los nucleos y revestimientos descritos en el presente documento, en particular las estructuras descritas con referencia a las figuras 2A a 2J, pueden implantarse solos como tapones lagrimales. Alternativamente, muchos de los nucleos y cuerpos de revestimiento descritos en la presente memoria pueden comprender un nucleo de farmaco, un cuerpo de revestimiento y/o similar para ser implantados con las estructuras de retencion y los elementos oclusivos descritos en la presente memoria.

La figura 2A muestra una vista en seccion transversal de un implante 200 de liberacion sostenida con un nucleo que comprende un area superficial expuesta ampliada, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. Un nucleo 210 de farmaco esta cubierto con un cuerpo 220 de revestimiento. El cuerpo 220 de revestimiento incluye una abertura 220A. La abertura 220 tiene un diametro que se aproxima al diametro maximo de seccion transversal del nucleo 210 de farmaco. El nucleo 210 de farmaco incluye una superficie 210E expuesta, tambien denominada superficie activa. La superficie 210E expuesta incluye 3 superficies: una superficie 210A anular, una superficie 210B cilmdrica y una superficie 210C extrema. La superficie 210A anular tiene un diametro exterior que se aproxima al diametro maximo en seccion transversal del nucleo 210 y un diametro interior que se aproxima al diametro exterior de la superficie 210B cilmdrica. La superficie 210C extrema tiene un diametro que coincide con el diametro de la superficie 210B cilmdrica. El area superficial de la superficie 210E expuesta es la suma de las areas de superficie 210A anular, superficie 210B cilmdrica y superficie 210C de extremo. El area superficial puede aumentarse por el tamano del area 210B superficial cilmdrica que se extiende longitudinalmente a lo largo de un eje del nucleo 210.

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La figura 2B muestra una vista en seccion transversal de un implante 202 de liberacion sostenida con un nucleo 212 que comprende un area 212A de superficie expuesta ampliada, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. Un cuerpo 222 de revestimiento se extiende sobre el nucleo 212. El agente de tratamiento puede liberarse del nucleo como se ha descrito anteriormente. El area 212A de superficie expuesta es aproximadamente conica, puede ser elipsoidal o esferica y se extiende hacia fuera desde el cuerpo de revestimiento para aumentar la superficie expuesta del nucleo 212 de farmaco

Las figuras 2C y 2D muestran vistas en perspectiva y en seccion transversal, respectivamente, de un implante 204 de liberacion sostenida con un nucleo 214 de farmaco que comprende un area 214A de superficie expuesta reducida, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. El nucleo 214 de farmaco esta encerrado dentro de un cuerpo 224 de revestimiento. El cuerpo 224 de revestimiento incluye una porcion 224A de extremo anular que define una abertura a traves de la cual se extiende el nucleo 214 de farmaco. El nucleo 214 de farmaco incluye una superficie 214A expuesta que libera el agente terapeutico. La superficie 214A expuesta tiene un diametro 214d que es menor que una dimension maxima, por ejemplo, un diametro maximo, a traves del nucleo 214 de farmaco.

La figura 2E muestra una vista en seccion transversal de un implante 206 de liberacion sostenida con un nucleo 216 de farmaco que comprende un area 216A de superficie expuesta ampliada con un engranaje que se extiende desde la misma, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. El engranaje incluye varios dedos 216F espaciados para proporcionar un area de superficie aumentada de la superficie 216A expuesta. Ademas del aumento de la superficie proporcionada por el engranaje, el nucleo 216 de farmaco tambien puede incluir una indentacion 216I. La muesca 216I puede tener la forma de un cono invertido. El nucleo 216 esta cubierto con un cuerpo 226 de revestimiento. El cuerpo 226 de revestimiento esta abierto en un extremo para proporcionar una superficie 216A expuesta en el nucleo 216 de farmaco. El cuerpo 226 de revestimiento tambien incluye dedos y tiene un patron de engranaje que coincide con el nucleo 216.

La figura 2F muestra una vista en perspectiva de un implante 250 de liberacion sostenida que comprende un nucleo con pliegues, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. El implante 250 incluye un nucleo 260 y un cuerpo 270 de revestimiento. El nucleo 260 tiene una superficie 260A expuesta en el extremo del nucleo que permite la migracion del farmaco al lfquido de las lagrimas circundantes o fluido de pelfcula lagrimal. El nucleo 260 tambien incluye pliegues 260F. Los pliegues 260F aumentan el area superficial del nucleo que esta expuesta al lfquido de las lagrimas circundantes o fluido de pelfcula lagrimal. Con este aumento de la superficie expuesta, los pliegues 260F aumentan la migracion del agente terapeutico desde el nucleo 260 hacia el lfquido lagrimal o pelfcula lagrimal y el area de tratamiento diana. Los pliegues 260F estan formados de manera que se forma un canal 260C en el nucleo 260. El canal 260C se conecta al extremo del nucleo a una abertura en la superficie 260A expuesta y proporciona la migracion del agente de tratamiento. Por lo tanto, la superficie expuesta total del nucleo 260 incluye la superficie 260A expuesta que esta directamente expuesta al fluido lagrimal o pelfcula lagrimal y las superficies de pliegues 260F que estan expuestas al fluido lagrimal o de pelfcula lagrimal por conexion del canal 260C con la superficie 260A expuesta y el fluido lagrimal o pelfcula lagrimal.

La figura 2G muestra una vista en perspectiva de un implante de liberacion sostenida con un nucleo que comprende un canal con una superficie interna porosa, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. El implante 252 incluye un nucleo 262 y un cuerpo 272 de revestimiento. El nucleo 262 tiene una superficie 262A expuesta en el extremo del nucleo que permite la migracion de farmaco al fluido lagrimal o pelfcula lagrimal circundante. El nucleo 262 tambien incluye un canal 262C. El canal 262C aumenta el area superficial del canal con una superficie 262P interna porosa formada en el interior del canal contra el nucleo. El canal 262C se extiende hasta el extremo del nucleo cerca de la superficie 262A expuesta del nucleo. El area superficial del nucleo que esta expuesta al fluido lagrimal o pelfcula lagrimal circundante puede incluir el interior del nucleo 262 que esta expuesto al canal 262C. Este aumento en el area superficial expuesta puede incrementar la migracion del agente terapeutico desde el nucleo 262 al fluido lagrimal o pelfcula lagrimal y al area de tratamiento diana. Por lo tanto, el area superficial total expuesta del nucleo 262 puede incluir la superficie 262A expuesta que esta directamente expuesta al fluido lagrimal o pelfcula lagrimal y la superficie 262P interna porosa que esta expuesta al fluido lagrimal o pelfcula lagrimal por conexion del canal 262c con la superficie 262A expuesta y al fluido lagrimal o pelfcula lagrimal.

La figura 2H muestra una vista en perspectiva de un implante 254 de liberacion sostenida con un nucleo 264 que comprende canales para aumentar la migracion del farmaco, de acuerdo con una realizacion de la invencion. El implante 254 incluye el nucleo 264 y el cuerpo 274 de revestimiento. La superficie 264A expuesta esta situada en el extremo del nucleo 264, aunque la superficie expuesta puede colocarse en otros lugares. La superficie 264A expuesta permite la migracion del farmaco al lfquido lagrimal o pelfcula lagrimal circundante. El nucleo 264 tambien incluye canales 264C. Los canales 264C son lo suficientemente grandes como para que el fluido lagrimal o pelfcula lagrimal pueda entrar en los canales y por lo tanto aumentar el area superficial del nucleo 264 que esta en contacto con el fluido lagrimal o pelfcula lagrimal. El area superficial del nucleo que esta expuesta al fluido lagrimal o pelfcula lagrimal circundante incluye las superficies 264P internas del nucleo 262 que definen los canales 264C. Con este aumento en el area superficial expuesta, los canales 264C incrementan la migracion del agente terapeutico desde el nucleo 264 hacia el fluido lagrimal o pelfcula lagrimal y el area de tratamiento diana. Por lo tanto, el area superficial total expuesta del nucleo 264 incluye la superficie 264A expuesta que esta directamente expuesta al fluido lagrimal o

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peKcula lagrimal y la superficie 264P interna que esta expuesta al fluido lagrimal o pelfcula lagrimal a traves de la conexion de los canales 262C con la superficie expuesta 264Ay el fluido lagrimal o pelfcula lagrimal.

La figura 2I muestra una vista en perspectiva de un implante 256 de liberacion sostenida con un nucleo 266 de farmaco que comprende una superficie 266A expuesta convexa, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. El nucleo 266 de farmaco esta parcialmente cubierto con un cuerpo 276 de revestimiento que se extiende al menos parcialmente sobre el nucleo 266 de farmaco para definir la superficie 266A expuesta convexa. El cuerpo 276 de revestimiento comprende una porcion 276S de eje. La superficie 266A expuesta convexa proporciona un area de superficie expuesta mayor por encima del cuerpo de revestimiento. Un area en seccion transversal de la superficie 266A expuesta convexa es mas grande que un area en seccion transversal de la porcion 276S de eje del cuerpo 276 de revestimiento. Ademas del area de seccion transversal mas grande, la superficie 266A expuesta convexa tiene un area superficial mas grande debido a la forma convexa que se extiende hacia fuera desde el nucleo. El cuerpo 276 de revestimiento comprende varios dedos 276F que soportan el nucleo 266 de farmaco en el cuerpo de revestimiento y proporcionan soporte al nucleo de farmaco para mantener el nucleo 266 de farmaco en su sitio en el cuerpo 276 de revestimiento. Los dedos 276F estan separados entre sf para permitir la migracion del farmaco desde el nucleo al fluido lagrimal o pelfcula lagrimal entre los dedos. Las protuberancias 276P se extienden hacia fuera sobre el cuerpo 276 de revestimiento. Las protuberancias 276P pueden ser empujadas hacia dentro para expulsar el nucleo de farmaco 266 del cuerpo 276 de revestimiento. El nucleo 266 de farmaco puede ser reemplazado por otro nucleo de farmaco despues de un tiempo apropiado, por ejemplo, despues de que el nucleo 266 de farmaco haya liberado la mayor parte del agente terapeutico.

La figura 2J muestra una vista lateral de un implante 258 de liberacion sostenida con un nucleo 268 que comprende un area superficial expuesta con varios elementos 268F de tipo cepillo blando, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. El nucleo 268 de farmaco esta parcialmente cubierto con un cuerpo 278 de revestimiento que se extiende al menos parcialmente sobre el nucleo 268 de farmaco para definir la superficie 268A expuesta. El cuerpo 278 de revestimiento comprende una porcion 278S de eje. Los elementos 268F suaves del tipo cepillo se extienden hacia fuera desde el nucleo 268 del farmaco y proporcionan un area superficial expuesta aumentada al nucleo 268 del farmaco. Los elementos 268F suaves de tipo cepillo son tambien suaves y elasticos y se desvfan facilmente de tal manera que estos elementos no causan irritacion al tejido vecino. Aunque el nucleo 268 de farmaco puede estar hecho de muchos materiales como se ha explicado anteriormente, la silicona es un material adecuado para la fabricacion del nucleo 268 de farmaco, comprende elementos 268F de cepillo suave. La superficie 268A expuesta del nucleo 268 de farmaco tambien incluye una indentacion 268I tal que al menos una porcion de la superficie 268A expuesta es concava.

La figura 2K muestra una vista lateral de un implante 259 de liberacion sostenida con un nucleo 269 de farmaco que comprende una superficie 269A expuesta convexa, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. El nucleo 269 de farmaco esta parcialmente cubierto con un cuerpo 279 de revestimiento que se extiende al menos parcialmente sobre el nucleo 269 de farmaco para definir la superficie 269A expuesta convexa. El cuerpo 279 de revestimiento comprende una porcion 279S de eje. La superficie 269 expuesta convexa proporciona un area de superficie expuesta aumentada por encima del cuerpo de revestimiento. Un area en seccion transversal de la superficie 269a expuesta convexa es mas grande que un area en seccion transversal de la porcion 279S de eje del cuerpo 279 de revestimiento. Ademas del area de seccion transversal mas grande, la superficie 269A expuesta convexa tiene un area superficial mas grande debido a la forma convexa que se extiende hacia fuera sobre el nucleo. Una estructura 289 de retencion puede estar unida al cuerpo 279 de revestimiento. La estructura 289 de retencion puede comprender cualquiera de las estructuras de retencion como las descritas aqrn, por ejemplo, una bobina que comprende una aleacion de memoria de forma super elastica tal como Nitinol™. La estructura 289 de retencion puede ser recubierta por inmersion para hacer que la estructura 289 de retencion sea biocompatible.

La figura 2L muestra una vista lateral de un implante 230 de liberacion sostenida con un nucleo 232 de farmaco que comprende una superficie 232A indentada concava para aumentar el area superficial expuesta del nucleo, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. Un cuerpo 234 de revestimiento se extiende al menos parcialmente sobre el nucleo 232 de farmaco. La superficie 232A indentada concava se forma sobre un extremo expuesto del nucleo 232 de farmaco para proporcionar un area superficial expuesta aumentada del nucleo de farmaco.

La figura 2M muestra una vista lateral de un implante 240 de liberacion sostenida con un nucleo 242 de farmaco que comprende una superficie 242A concava con un canal 242C formado en su interior para aumentar un area superficial expuesta del nucleo, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. Un cuerpo 244 de revestimiento se extiende al menos parcialmente sobre el nucleo 242 de farmaco. La superficie 242A concava dentada se forma sobre un extremo expuesto del nucleo 232 de farmaco para proporcionar un area de superficie expuesta aumentada del nucleo de farmaco. El canal 242C formado en el nucleo 242 de farmaco para proporcionar un area de superficie expuesta aumentada del nucleo del farmaco. El canal 242C puede extenderse a la superficie 242A dentada concava tal que el canal 242C y proporcionar un aumento del area superficial del nucleo expuesto al fluido lagrimal o pelfcula lagrimal.

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La figura 3A muestra un implante 310 que comprende un cuerpo 320 de revestimiento con extensiones 322, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. Las extensiones 322 fijan el cuerpo 320 de revestimiento al elemento de retencion para retener el nucleo cerca del punto puntiforme. El cuerpo 320 de revestimiento se extiende sobre el nucleo 330 para definir una superficie 332 expuesta del nucleo 330. Las extensiones 322 pueden ser elasticas y encajar el elemento de retencion y/o el elemento oclusivo para fijar el nucleo del cuerpo de revestimiento al elemento de retencion para retener el nucleo cerca del punctum.

La figura 3B muestra un implante 350 que comprende un elemento 380 de retencion con una extension 382, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. La extension 382 retiene un cuerpo 360 de revestimiento y un nucleo 370. El cuerpo 360 de revestimiento se extiende sobre el nucleo 370 para definir una superficie 372 expuesta del nucleo 370. La superficie 372 expuesta esta dispuesta cerca del extremo proximal del nucleo 370. La extension 382 se extiende hacia abajo para retener el nucleo 370 y el cuerpo 370 de revestimiento.

Las figuras 4A y 4B muestran una vista en seccion transversal de un implante 400 con una estructura 430 de retencion que es mas corta en longitud mientras que en una configuracion de perfil de seccion transversal grande que una configuracion de perfil de seccion transversal pequena, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. El implante 400 incluye un extremo 402 distal y un extremo 404 proximal. El implante 400 incluye un nucleo 410 de farmaco y un cuerpo 420 de revestimiento. El cuerpo 420 de revestimiento cubre al menos parcialmente el nucleo 410 de farmaco y define una superficie 412 expuesta del nucleo 410 de farmaco. Un elemento 440 oclusivo puede estar unido a y soportado por la estructura de retencion 430. El elemento oclusivo 440 puede moverse con la estructura 430 de retencion, por ejemplo, cuando el elemento 430 de retencion se expande desde una configuracion de perfil pequeno hasta una configuracion de perfil grande. En muchas realizaciones, la estructura de retencion y el elemento oclusivo estan dimensionados para corresponder a un diametro del canalfculo, por ejemplo, para coincidir con un diametro del canalfculo o ligeramente mayor que el diametro canalicular, para ocluir el flujo de fluido a traves del canalfculo y/o anclaje en el canalfculo

Como se muestra en la figura 4A, la estructura 430 de retencion y el elemento 440 oclusivo estan en una configuracion de perfil pequeno. Tal configuracion de perfil pequeno puede ocurrir mientras el elemento oclusivo y la estructura de retencion se colocan en una punta de una herramienta de insercion y se cubren para su despliegue. El elemento 430 de retencion y el elemento 440 oclusivo se extienden completamente a lo largo de la longitud del cuerpo 420 de revestimiento y el nucleo 410 de farmaco. El elemento 430 de retencion esta unido al cuerpo 420 de revestimiento cerca del extremo 402 distal. En muchas realizaciones, la estructura 430 de retencion y el elemento 440 oclusivo tienen diametros que estan dimensionados para encajar y deslizarse dentro del canalfculo entretanto esten en la configuracion de perfil pequeno, y la estructura de retencion y el elemento oclusivo pueden dimensionarse para anclarse dentro del canalfculo entre tanto esten en una segunda configuracion de perfil grande.

Como se muestra en la figura 4B, la estructura 430 de retencion y el elemento 440 oclusivo estan en una configuracion de perfil grande. Una configuracion de perfil tan grande puede ocurrir cuando el elemento oclusivo y la estructura de retencion se colocan en el canalfculo. En la configuracion de perfil grande, la longitud del elemento 440 oclusivo y la estructura 430 de retencion es mas corta que en la configuracion de perfil pequeno por una distancia 450. El extremo proximal de la estructura 430 de retencion y el elemento 440 oclusivo pueden deslizarse sobre el cuerpo 420 de revestimiento cuando el cuerpo de revestimiento y la estructura de retencion asumen la configuracion de perfil grande de manera que el extremo proximal del nucleo 410 de farmaco y el cuerpo 420 de revestimiento se extienden desde la estructura de retencion y el elemento oclusivo. En algunas realizaciones, el cuerpo de revestimiento es mas corto que el nucleo 410 de farmaco por la distancia 450 de manera que mas nucleo del farmaco se expone mientras que la estructura de retencion y el elemento oclusivo estan en la configuracion de perfil grande que esta expuesta mientras que la estructura de retencion y el elemento oclusivo estan en la configuracion de perfil pequeno. En tales realizaciones, la estructura de retencion y el elemento oclusivo se retraen para exponer el nucleo del farmaco.

Las figuras 5A a 6 muestran realizaciones de herramientas que pueden usarse para insertar muchos de los implantes como se describe en la presente memoria.

La figura 5A muestra una herramienta 500 de insercion para insertar un implante en el punctum con un embolo 530 que puede presionarse. La herramienta 500 de insercion incluye un dilatador 510 que se puede insertar en el punctum para pre-dilatar el punctum antes de la insercion de un implante. Un implante 520 puede precargarse sobre la herramienta 500 antes de la dilatacion del punctum. Un alambre 540 interno puede conectarse al implante 520 para retener el implante. Despues de la predilatacion del punctum con el dilatador 510, se puede usar la herramienta 500 para insertar el implante 520 en el punctum. Mientras que el implante 520 esta situado en el punctum, el embolo 530 puede presionarse para acoplar el alambre 540 y liberar el implante 520 de la herramienta 500. El alambre 540 puede comprender una punta de aguja afilada que penetra el implante 520. El implante 520 puede comprender un nucleo de farmaco con un material elastico, por ejemplo, silicona, de manera que el material del nucleo del farmaco se contraiga cuando se retira la aguja.

La figura 5B muestra una herramienta 550 de insercion para insertar un implante 570 en el punctum con un embolo que se puede deslizar. La herramienta 550 de insercion incluye un dilatador 560 con una seccion conica para dilatar

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el punctum. El implante 550 incluye un embolo 580 que puede deslizar distalmente para hacer avanzar el implante 570 dentro del lumen. Un eje 590 esta conectado al embolo 580 para hacer avanzar distalmente el implante 570 cuando el embolo 580 se hace avanzar distalmente. Mientras que el punctum se dilata con el dilatador 560, el embolo 580 se puede hacer avanzar distalmente para colocar el implante 570 en la luz canalicular cerca del punctum. En muchas implementaciones, se puede presionar un boton para avanzar distalmente el implante dentro del lumen, por ejemplo, un boton conectado al eje 590 con un mecanismo intermedio.

La figura 6 muestra una herramienta 600 de insercion para insertar un implante en el punctum con un revestimiento 610 que se retrae para posicionar el implante en el lumen canalicular. Por lo menos una porcion de revestimiento 610 tiene forma para dilatar el punctum. El revestimiento 610 esta conformado para contener un implante 620 en una configuracion de perfil pequeno. La herramienta 600 de insercion incluye una estructura 615 anular que puede comprender una porcion de un cuerpo 605 de la herramienta 600 de insercion. El revestimiento 610 y la estructura 615 anular estan conformados para dilatar el punctum y a menudo comprenden superficies inclinadas proximalmente para dilatar el punctum. El implante 620, el revestimiento 610 y la estructura 615 anular pueden insertarse al menos parcialmente en el punctum para colocar el implante en el lumen canalicular. La estructura 615 anular esta dispuesta sobre el revestimiento 610 de modo que el revestimiento 610 puede ser retrafdo y deslizarse bajo la estructura 615 anular. Un tope 625 puede estar conectado al cuerpo 605 para retener el implante 620 a la profundidad deseada dentro del lumen canalicular mientras que el revestimiento 610 es retrafdo proximalmente para exponer el implante 620.

Una vez que el implante 620 se ha colocado en la luz canalicular a la profundidad deseada con relacion al punctum, el revestimiento 610 se retrae para exponer el implante 620 en la posicion deseada en el lumen canalicular. Un embolo 630 puede usarse para retraer el revestimiento 610. Un eje 640 acopla mecanicamente el revestimiento 610 al embolo 630. De este modo, la retraccion del embolo 630 en la direccion proximal puede retraer el revestimiento 610 en la direccion proximal para exponer el implante 620 en la posicion deseada en el lumen canalicular. El implante 620 puede ser cualquiera de los implantes tal como se describe en la presente memoria. A menudo, el implante 620 comprendera un elemento elastico que se expande hasta una configuracion de perfil grande cuando el revestimiento 610 se retrae. En muchas implementaciones, la herramienta 600 de insercion puede incluir un dilatador para dilatar el punctum antes de la insercion del implante, y el dilatador puede estar situado en un extremo de la herramienta de insercion que se opone al extremo cargado con el implante, como se ha descrito anteriormente.

Las figuras 7A a 7C ilustran esquematicamente la sustitucion de un nucleo 710 de farmaco y un cuerpo 720 de revestimiento, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. Un implante 700 comprende el nucleo 710 de farmaco, el cuerpo 720 de revestimiento y una estructura 730 de retencion. El implante 700 puede incluir un soporte de elemento oclusivo y movible con la estructura 730 de retencion. A menudo la estructura 730 de retencion puede asumir una primera configuracion de perfil pequeno antes de la implantacion y una segunda configuracion de perfil grande mientras se implanta. La estructura 730 de retencion se muestra en la configuracion de perfil grande e implantada en el lumen canalicular. El cuerpo 720 de revestimiento incluye la extension 725A y la extension 725B para fijar el cuerpo de revestimiento y el nucleo de farmaco a la estructura 730 de retencion de manera que el cuerpo de revestimiento y el nucleo de farmaco son retenidos por la estructura 730 de retencion. El nucleo 710 de farmaco y el cuerpo 720 de revestimiento pueden retirarse juntos dibujando el nucleo 710 de farmaco proximalmente como se muestra por la flecha 730. La estructura 730 de retencion puede permanecer implantada en el tejido canalicular despues de que el nucleo 710 de farmaco y el cuerpo 720 de revestimiento se hayan retirado como se muestra en la figura 7B. Un nucleo 760 de reemplazo y el cuerpo 770 de revestimiento de reposicion se pueden insertar juntos como se muestra en la figura 7C. Tal reemplazo puede ser deseable despues de que el nucleo 710 de farmaco haya liberado cantidades efectivas de agente terapeutico de tal modo que el suministro de agente terapeutico en el nucleo de farmaco haya disminuido y la tasa de agente terapeutico liberado este cerca del nivel mmimo efectivo. El revestimiento de repuesto del cuerpo 770 incluye la extension 775A y la extension 775B. El nucleo 760 de farmaco de reposicion y el cuerpo 770 de revestimiento de reposicion pueden avanzarse distalmente como se muestra por la flecha 790 para insertar el nucleo 760 de farmaco de sustitucion y el cuerpo 770 de revestimiento de reemplazo en la estructura 730 de retencion. La estructura 730 de retencion permanece sustancialmente en el mismo lugar mientras que el nucleo 760 de farmaco de sustitucion y el cuerpo 770 de revestimiento de reemplazo se insertan en el elemento 730 elastico.

Las figuras 8A a 8C muestran el despliegue de un implante de liberacion sostenida, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. Como se muestra en la figura 8A, se inserta un instrumento 810 de despliegue en un canalfculo 800 a traves de un punctum 800A. Un implante 820 de liberacion sostenida se carga en una punta del instrumento 810 de despliegue y un revestimiento 812 cubre el implante 820 de liberacion sostenida. La estructura 830 de retencion adopta una configuracion de perfil pequeno mientras que el revestimiento 812 se posiciona sobre la estructura 830 de retencion. Como se muestra en la figura 8B, el revestimiento 812 exterior del instrumento 810 de despliegue se retira para exponer una estructura 830 de retencion del implante 820 de liberacion sostenida. La porcion expuesta del elemento 830 de retencion asume una configuracion de perfil grande. Como se muestra en la figura 8C, se ha retirado el instrumento 810 de despliegue y se ha implantado el implante 820 de liberacion sostenida en el canalfculo 800. Un nucleo 840 de farmaco se une a la estructura 830 de retencion y se retiene en el canalfculo. Un revestimiento 850 de cuerpo exterior cubre al menos una parte del nucleo 840 de farmaco y el nucleo

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840 de farmaco libera un agente terapeutico en un Ifquido lagrimal o pelfcula 860 lagrimal cerca del punctum 800A del canalfculo 800.

La figura 9A muestra un sistema 900 de suministro de farmacos con un manguito 930 para contener un nucleo 920 de farmaco y un elemento 910 de retencion de hidrogel, segun realizaciones de la presente invencion. En muchas realizaciones, el collarm comprende silicona. El nucleo de farmaco comprende una matriz con un agente terapeutico y tiene un revestimiento como se ha descrito anteriormente. El elemento 910 de retencion de hidrogel puede colocarse dentro del manguito 930 y, cuando se coloca en el punctum, el elemento 910 de retencion de hidrogel se expande al absorber fluido. El elemento de retencion puede comprender muchos materiales que se hinchan. El manguito actua para sujetar el inserto de nucleo de farmaco y la barra de hidrogel juntos e impide que el elemento de hidrogel se desprenda del sistema de suministro de farmaco ensamblado. A medida que el hidrogel se expande, el collar de silicona da ligeramente para permitir la expansion y al mismo tiempo forma una restriccion mas estrecha alrededor del elemento de hidrogel para evitar el movimiento del hidrogel fuera del manguito. En la figura 9A, el sistema de suministro de farmaco se muestra con el elemento de retencion de hidrogel en la configuracion de preinsercion con un perfil delgado para su insercion a traves del punctum en el canalfculo. El hidrogel no esta sustancialmente hidratado en la configuracion de perfil estrecho y tiene un contenido de agua de menos de aproximadamente 10%, por ejemplo 1%.

La figura 9B muestra el sistema 900 de suministro de farmacos como en la figura 9A con el elemento 910 de retencion de hidrogel hidratado, de acuerdo con realizaciones de la presente invencion. En la configuracion insertada el hidrogel esta hidratado y expandido en el canalfculo. Esta expansion puede ajustarse firmemente a muchos tamanos de pacientes debido a la amplia gama de expansion del hidrogel. En muchas realizaciones, el manguito de silicona puede tomar formas adicionales para ayudar con el posicionamiento en el punctum. En la configuracion expandida, el hidrogel puede asumir una concentracion de equilibrio de agua, por ejemplo, de aproximadamente 50% a 95% de agua.

La figura 9C muestra un sistema de suministro de farmaco 950 como en la figura 9A con un manguito 954 que comprende un collar 952 de silicona para descansar sobre el exterior del punctum, de acuerdo con realizaciones de la presente invencion. El collar puede estar dimensionado de tal manera que el dispositivo no se acople demasiado profundamente en el punctum. Por ejemplo, el cuello puede descansar sobre el exterior del punctum.

La figura 9D muestra un manguito 966 de un sistema 960 de suministro de farmacos con una conicidad 962 en el extremo canalicular distal del manguito para ayudar con la insercion en el punctum y las bridas 964 para descansar sobre el exterior del punctum, de acuerdo con realizaciones de la presente invencion. El manguito puede comprender muchas bridas, por ejemplo 2 bridas, 4 bridas, 8 bridas o 16 bridas que pueden ser dimensionadas para descansar del exterior del punctum.

La figura 9E muestra un manguito 974 de un sistema 970 de suministro de farmacos con una restriccion 972 en el extremo canalicular distal del manguito para retener el elemento de retencion de hidrogel en el manguito, segun realizaciones de la presente invencion. La restriccion 972 comprende una brida para acoplar el hidrogel cuando el hidrogel se expande. La restriccion 972 tambien puede estar formada con espigas de lenguetas y otros salientes para acoplarse al hidrogel cuando el hidrogel empuja radialmente hacia fuera desde un eje del elemento de retencion de hidrogel.

La figura 9F muestra un sistema 980 de suministro de farmacos con un elemento 982 de retencion de hidrogel durante la insercion en un lumen 984 canalicular, segun realizaciones de la presente invencion. El elemento de retencion se inserta a traves de una abertura 986 lagrimal en una configuracion de perfil estrecho. El elemento de retencion comprende hidrogel sustancialmente seco en la configuracion de perfil estrecho. En muchas realizaciones, el sistema de suministro de farmacos comprende pestanas en un extremo del manguito opuesto al elemento de retencion, como se ha descrito anteriormente, de tal manera que las pestanas descansan sobre el exterior del punctum mientras el elemento de retencion se expande en el lumen canalicular.

La figura 9G muestra el sistema 980 de suministro de farmacos como en la figura 9F con el elemento 982 de retencion de hidrogel expandido despues de la insercion en el lumen canalicular, segun realizaciones de la presente invencion. El elemento de retencion de hidrogel se expande para acoplar el manguito y ha causado una deformacion elastica ligera del manguito de silicona elastico. El elemento de retencion de hidrogel empuja hacia afuera con suficiente fuerza para provocar una ligera deformacion de la pared del lumen 984 canalicular.

El sistema de suministro de farmacos puede comprender un sistema modular que incluye un inserto de farmaco y un tapon puntual comercialmente disponible que puede acomodar el inserto de farmaco. El inserto de farmaco puede adaptarse para colocarse en el orificio del tapon de punta y puede mantenerse en su sitio mediante un ajuste de interferencia entre el diametro exterior del inserto de farmaco y el diametro interior del orificio de tapon de silicona. El sistema ensamblado puede ser empaquetado y esterilizado y entregado al medico en esta configuracion.

La figura 10A muestra un inserto 1010 de nucleo de farmaco para su uso con un tapon lagrimal, de acuerdo con realizaciones de la presente invencion. El inserto de nucleo de farmaco puede comprender un revestimiento 1014 de

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farmaco que comprende poliimida y/o muchos de los materiales que son sustancialmente impermeables al agente terapeutico como se ha descrito anteriormente. El nucleo de farmaco comprende muchas de las formas descritas anteriormente, por ejemplo, una varilla cilmdrica. Una pelmula de cianoacrilato puede aplicarse a un extremo del inserto de nucleo de farmaco. Se expone un extremo opuesto del inserto de nucleo del farmaco para permitir la difusion del agente terapeutico en el desgarro del ojo como se ha descrito anteriormente. En una realizacion espedfica, el inserto de nucleo de farmaco comprende un tamano en seccion transversal, por ejemplo, un diametro, de aproximadamente 0.3 mm. Una longitud del inserto de nucleo de farmaco es de aproximadamente 0.9 mm.

El inserto de farmaco puede comprender un tubo de poliimida de pared delgada con un nucleo de farmaco que comprende Latanoprost dispersado en Nusil 6385 (MAF 970), una silicona solida de grado medico que sirve como matriz para el suministro de farmacos. El extremo distal del inserto de farmaco puede sellarse con una pelmula curada de adhesivo solido de calidad medica Loctite 4305. Dado que el inserto de farmaco puede colocarse dentro del orificio del tapon de punta, el adhesivo de Loctite 4305 puede no entrar en contacto ni con el tejido ni con la pelmula lagrimal. El diametro interior del inserto de farmaco puede ser de 0.32 mm; la longitud puede ser de 0.95 mm. En tres formas de realizacion, la concentracion de Latanoprost puede ensayarse clmicamente: Nucleo de farmaco que contiene 3.5, 7 o 14 |ig de Latanoprost. En muchas realizaciones, una velocidad de elucion global puede ser de aproximadamente 100 ng/dfa, y el nucleo del farmaco puede comprender 14 |ig de Latanoprost, de manera que el farmaco puede administrarse durante ~120 dfas. El peso total del nucleo de farmaco, incluyendo Latanoprost, puede ser de aproximadamente 70 |ig. El peso del inserto de farmaco que incluye el manguito de poliimida puede ser de aproximadamente 100 |ig.

Todos los materiales que se usan actualmente en la construccion del inserto del farmaco son materiales de grado medico que han pasado una batena de pruebas de seguridad/toxicidad.

En muchas realizaciones, el nucleo de farmaco puede comprender silicona. El latanoprost, a la concentracion deseada, se puede dispersar en silicona Nusil 6385 sin curar, inyectarse en un manguito de poliimida y curarse a temperatura ambiente. Este metodo puede dar como resultado una matriz de silicona solida que comprende la concentracion deseada de Latanoprost.

En muchas realizaciones, el manguito puede comprender poliimida. El manguito de poliimida puede alojar el nucleo del farmaco para proporcionar soporte estructural y una barrera para la difusion lateral del farmaco. El diametro interior del manguito puede ser de 0.32 mm, y el espesor de pared puede ser de 0.013 mm.

La figura 10B muestra un tapon lagrimal 1020 que comprende una cavidad 1022 interna con una forma cilmdrica, segun realizaciones de la presente invencion. La cavidad 1022 esta dimensionada para recibir el inserto 1010 de nucleo de farmaco con un ajuste por friccion. Tapon lagrimal 1020 puede incluir muchos tapones lagrimales disponibles en el mercado, como por ejemplo el Tapon lagrimal Medtronic Tear Pool, el "Parasol Punctal Occluder System" de Odyssey de Memphis, tN y/o el Eagle Vision Plug de Eagle Vision de Memphis, TN. En algunas realizaciones, el tapon lagrimal comprende un tapon lagrimal personalizado, por ejemplo, tapones personalizados de tamano que se seleccionan en respuesta a las mediciones del paciente. En muchas realizaciones, el tapon lagrimal tiene una longitud de aproximadamente 2 mm y una anchura de aproximadamente 1 mm.

La figura 10C muestra un tapon lagrimal como en la figura 10B con un nucleo de farmaco como en la figura 10A insertado en el mismo, segun realizaciones de la presente invencion. En muchas realizaciones, la insercion y la retirada del sistema de suministro de farmacos se pueden llevar a cabo de una manera similar a la de otros tapones punctum comercialmente disponibles. El tapon se puede insertar en la punta utilizando un forceps o una herramienta de insercion, por ejemplo, una herramienta como la mostrada anteriormente con una aguja dimensionada para su insercion en el nucleo. Cuando se coloca en el punto superior (o inferior) del ojo, el extremo proximal del nucleo del farmaco se expone al fluido lagrimal. Cuando las lagrimas entran en contacto con la superficie proximal expuesta del nucleo del farmaco, el agente terapeutico, por ejemplo, Latanoprost, se extrae lentamente. El sistema de suministro de farmacos puede ser eliminado usando forceps.

La figura 11 muestra un sistema 1100 de suministro de farmaco de tapon lagrimal que comprende un nucleo 1140 de farmaco y una estructura de retencion que incluye un manguito 1110 con alas 1112 formadas sobre el mismo. En muchas realizaciones, la estructura de retencion tambien comprende un elemento 1120 de retencion de hidrogel. Las alas 1112 pueden limitar la penetracion del dispositivo en el punctum de manera que las alas descansan sobre el exterior del punteado mientras el dispositivo es retenido con el elemento 1120 de retencion de hidrogel en el lumen canalicular. En muchas realizaciones, las alas 1112 evitan que el extremo proximal del tapon migre distalmente en el lumen canalicular. Las alas 1112 pueden ayudar a retirar el dispositivo. Se puede incluir una tapa 1150 cerca del extremo distal del dispositivo para limitar la expansion distal del hidrogel. Una sutura 1130 puede extenderse desde el extremo proximal hasta el extremo distal para mantener el nucleo de farmaco y el elemento de retencion de hidrogel dentro del manguito 1110.

La figura 12A muestra una estructura 1200 de retencion que comprende un manguito 1210 con lenguetas 1212 e hidrogel 1220. La estructura 1200 de retencion puede combinarse con muchos de los nucleos de farmaco descritos

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anteriormente. El manguito 1210 comprende una cubierta anular que cubre el hidrogel 1220. El hidrogel 1220 puede tener una forma cilmdrica para encajar en el interior del manguito 1210. Mientras que el hidrogel 1220 esta seco, la estructura 1200 de retencion permanece en una configuracion de perfil estrecho. Las lenguetas 1212 definen una abertura en el manguito 1210 que permite que el agua entre en el hidrogel 1220 cuando el manguito 1210 se inserta en el punctum. En algunas implementaciones, el manguito tambien puede comprender un componente de hidrogel anadido a la silicona del manguito de manera que el manguito tambien se expande para aumentar la retencion.

La figura 12B muestra una estructura 1200 de retencion como en la figura 12A con lenguetas 1212 empujadas radialmente hacia fuera en respuesta a la hidratacion del material de hidrogel. Cuando el agua entra en la abertura del manguito 1210, el hidrogel 1220 se expande para empujar las lenguetas 1212 radialmente hacia fuera. La estructura de retencion puede acoplarse a la pared luminal para retener el dispositivo de elucion del farmaco en el canalfculo. A medida que el hidrogel empuja hacia fuera, el hidrogel se expande hacia las aberturas proximas a las lenguetas de tal manera que el hidrogel se retiene en el manguito.

La figura 12C muestra una estructura de retencion 1250 que comprende un manguito 1260 con lenguetas 1262 y un elemento de expansion anular de hidrogel 1270. Mientras que la estructura 1250 permanece seca, la estructura retiene una configuracion de perfil estrecho. El nucleo de farmaco puede estar comprendido dentro del manguito anular como se ha descrito anteriormente.

La figura 12D muestra una estructura de retencion como en 12C que comprende un manguito con lenguetas y un elemento de expansion anular de hidrogel. Tras la hidratacion del elemento 1270 de expansion anular de hidrogel, el elemento de expansion anular de hidrogel empuja hacia afuera contra las lenguetas 1262 para empujar las lenguetas hacia fuera contra la pared luminal.

La figura 13 muestra un dispositivo 1300 de suministro de medicamento con una estructura de retencion que comprende un elemento 1330 de retencion de hidrogel, un manguito 1320 con agujeros 1322 cruzados en el mismo y lenguetas 1334 de bloqueo y/o pestanas para mantener el hidrogel en su sitio tras la expansion del hidrogel, de acuerdo con realizaciones de la presente invencion. El dispositivo de suministro 1300 de medicamento comprende un inserto 1310 de nucleo de farmaco como se ha descrito anteriormente. Los agujeros 1322 cruzados permiten que el agua pase e hidrate el elemento 1330 de retencion de hidrogel. La expansion del elemento 1330 de retencion de hidrogel empuja parte del hidrogel contra el manguito 1320 ya traves de agujeros 1322 transversales de tal manera que el elemento de retencion de hidrogel esta anclado al manguito 1320 en respuesta a la expansion del hidrogel. Las lenguetas 1334 de bloqueo se acoplan al elemento de retencion de hidrogel 1330 cuando el elemento de retencion se expande para fijar el elemento 1330 de retencion de hidrogel al manguito 1320 en respuesta a la expansion del elemento de retencion de hidrogel.

La figura 14A muestra un tapon 1400 lagrimal con un nucleo 1410 de farmaco y aletas 1420 de retencion, segun realizaciones de la presente invencion. Las aletas 1420 de retencion pueden comprender un material elastico, por ejemplo, silicona. El nucleo 1410 de farmaco puede comprender muchos de los nucleos de farmaco descritos anteriormente y un revestimiento como se ha descrito anteriormente se coloca sobre el nucleo de farmaco para definir un area expuesta tal como se ha descrito anteriormente.

La figura 14B muestra el tapon lagrimal 1400 como en las aletas 1420 de retencion 14A dobladas hacia atras para retener el tapon 1400 mientras el tapon esta insertado en un canal 1450. Las aletas 1420 de retencion estan inclinadas proximalmente hacia el punctum. Esta parte trasera plegable de las aletas 1420 puede atravesar el dispositivo en el lumen para evitar la migracion. En algunas realizaciones, el tapon puede comprender un manguito con alas como se ha descrito anteriormente.

Cuerpo del revestimiento

El cuerpo de revestimiento comprende formas y materiales apropiados para controlar la migracion del agente terapeutico desde el nucleo del farmaco. El cuerpo del revestimiento aloja el nucleo y puede ajustarse comodamente contra el nucleo. El cuerpo de revestimiento esta hecho de un material que es sustancialmente impermeable al agente terapeutico de manera que la velocidad de migracion del agente terapeutico puede controlarse en gran medida por la superficie expuesta del nucleo de farmaco que no esta cubierta por el cuerpo de revestimiento. En muchas realizaciones, la migracion del agente terapeutico a traves del cuerpo de revestimiento puede ser aproximadamente una decima parte de la migracion del agente terapeutico a traves de la superficie expuesta del nucleo del farmaco, o menos, siendo a menudo un centesimo o menos. En otras palabras, la migracion del agente terapeutico a traves del cuerpo de revestimiento es al menos aproximadamente un orden de magnitud menor que la migracion del agente terapeutico a traves de la superficie expuesta del nucleo del farmaco. Los materiales adecuados del cuerpo de revestimiento incluyen poliimida, tereftalato de polietileno (de aqrn en adelante "PET"). El cuerpo de revestimiento tiene un grosor, tal como se define desde la superficie de revestimiento adyacente al nucleo a la superficie de revestimiento opuesta alejada del nucleo, de aproximadamente 6.35 |im a aproximadamente 38.1 |im (de aproximadamente 0,00025 "a aproximadamente 0,0015"). El diametro total del revestimiento que se extiende a traves del nucleo oscila entre aproximadamente 0.2 mm y aproximadamente 1.2 mm. El nucleo puede estar formado por recubrimiento por inmersion del nucleo en el material de revestimiento. Alternativamente o en

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combinacion, el cuerpo de revestimiento puede comprender un tubo y el nucleo introducido en el revestimiento, por ejemplo, como un Uquido o solido que se puede deslizar, inyectar y/o extruir en el tubo del cuerpo de revestimiento. El cuerpo de revestimiento tambien puede ser recubierto por immersion alrededor del nucleo, por ejemplo, recubierto por immersion alrededor de un nucleo preformado.

El cuerpo de revestimiento puede ser provisto de caractensticas adicionales para facilitar el uso clmico del implante. Por ejemplo, el revestimiento puede recibir un nucleo de farmaco que es intercambiable mientras que la estructura de retencion y el cuerpo de revestimiento permanecen implantados en el paciente. El cuerpo de revestimiento a menudo esta ngidamente unido a la estructura de retencion como se ha descrito anteriormente, y el nucleo es intercambiable mientras que la estructura de retencion retiene el cuerpo de revestimiento. En realizaciones espedficas, el cuerpo de revestimiento puede estar provisto de protuberancias externas que aplican fuerza al cuerpo de revestimiento cuando son exprimidas y expulsan el nucleo del cuerpo de revestimiento. Otro nucleo de farmaco puede entonces ser colocado en el cuerpo de revestimiento. En muchas realizaciones, el cuerpo de revestimiento y/o la estructura de retencion pueden tener una caractenstica distintiva, por ejemplo, un color distintivo, para mostrar la colocacion de manera que la colocacion del cuerpo de revestimiento y/o estructura de retencion en el canalfculo u otra estructura de tejido corporal pueda ser facilmente detectada por el paciente. El elemento de retencion y/o el cuerpo de revestimiento pueden comprender al menos una marca para indicar la profundidad de colocacion en el canalfculo de tal manera que el elemento de retencion y/o el cuerpo de revestimiento puedan posicionarse a una profundidad deseada en el canalfculo sobre la base de al menos una marca.

Estructura de retencion

La estructura de retencion comprende un material apropiado que esta dimensionado y conformado de manera que el implante puede ser posicionado facilmente en la localizacion de tejido deseada, por ejemplo, el canalfculo. La estructura de retencion es desplegable mecanicamente y tipicamente se expande hasta una forma de seccion transversal deseada, por ejemplo, con la estructura de retencion que comprende una aleacion de memoria de forma super elastica tal como Nitinol ™. Se pueden usar otros materiales ademas de Nitinol™, por ejemplo, metales o polfmeros elasticos, metales o polfmeros plasticamente deformables, polfmeros de memoria de forma, y similares, para proporcionar la expansion deseada. En algunas realizaciones pueden usarse polfmeros con forma y fibras recubiertas disponibles de Biogeneral, Inc. de San Diego, California. Pueden usarse muchos metales tales como aceros inoxidables y aleaciones sin memoria de forma y proporcionar la expansion deseada. Esta capacidad de expansion permite que el implante encaje en estructuras de tejido hueco de tamanos variables, por ejemplo, canalfculas que vanan de 0.3 mm a 1.2 mm (es decir, un tamano adecuado para todos). Aunque se puede hacer una unica estructura de retencion para ajustar canalfculos de 0.3 a 1.2 mm de diametro, se puede usar una pluralidad de estructuras de retencion seleccionables alternativamente para ajustarse a este intervalo si se desea, por ejemplo, una primera estructura de retencion para canalfculas de 0.3 a aproximadamente 0.9 mm y una segunda estructura de retencion para canalfculas de aproximadamente 0.9 a 1.2 mm. La estructura de retencion tiene una longitud apropiada a la estructura anatomica a la que se une la estructura de retencion, por ejemplo una longitud de aproximadamente 3 mm para una estructura de retencion situada cerca del punctum del canalfculo. Para diferentes estructuras anatomicas, la longitud puede ser apropiada para proporcionar una fuerza de retencion adecuada, por ejemplo, longitudes de 1 mm a 15 mm segun sea apropiado.

Aunque el cuerpo de revestimiento y el nucleo de farmaco estan unidos a un extremo de la estructura de retencion como se ha descrito anteriormente, en muchas realizaciones el otro extremo de la estructura de retencion no esta unido al nucleo de farmaco y al cuerpo de revestimiento para que la estructura de retencion pueda deslizarse sobre el cuerpo de revestimiento de modo que la estructura de la retencion pueda resbalar sobre el cuerpo del revestimiento y el nucleo del farmaco mientras que la estructura de la retencion se expande. Esta capacidad de deslizamiento en un extremo es deseable ya que la estructura de retencion puede encogerse en longitud a medida que la estructura de retencion se expande en anchura para asumir el ancho de seccion transversal deseado. Sin embargo, debe observarse que muchas realizaciones pueden emplear un cuerpo de revestimiento que no se deslice en relacion con el nucleo.

En muchas realizaciones, la estructura de retencion se puede recuperar del tejido. Una protrusion, por ejemplo, un gancho, un bucle o un anillo, puede extenderse desde la estructura de retencion para facilitar la retirada de la estructura de retencion.

En muchas realizaciones, la estructura de revestimiento y retencion puede comprender dos partes.

Elemento occlusivo

El elemento oclusivo comprende un material apropiado que esta dimensionado y conformado de manera que el implante puede inhibir, incluso bloquear, al menos parcialmente, el flujo de fluido a traves de la estructura de tejido hueco, por ejemplo, fluido lacrimal a traves del canalfculo. El material oclusivo mostrado es una membrana de pared delgada de un material biocompatible, por ejemplo, silicona, que puede expandirse y contraerse con la estructura de retencion. El elemento oclusivo se forma como un tubo delgado separado de material que se desliza sobre el extremo de la estructura de retencion y se ancla a un extremo de la estructura de retencion como se ha descrito

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anteriormente. Alternativamente, el elemento oclusivo se puede formar recubriendo por inmersion la estructura de retencion en un poUmero biocompatible, por ejemplo, poKmero de silicona. El espesor del elemento oclusivo puede estar en un intervalo de aproximadamente 0.01 mm a aproximadamente 0.15 mm, y frecuentemente de aproximadamente 0.05 mm a 0.1 mm.

Agentes terapeuticos

Un "agente terapeutico" puede comprender un farmaco cualquiera de los siguientes o sus equivalentes, derivados o analogos, incluyendo, medicamentos anti-glaucoma (por ejemplo, agonistas adrenergicos, antagonistas adrenergicos (betabloqueantes), inhibidores de la anhidrasa carbonica (por ejemplo, un antibiotico, antiviral, antiparacetico, antifungico, etc.), un corticosteroide u otro antiinflamatorio (por ejemplo, un NSAID), un descongestionante (por ejemplo, vasoconstrictor), un agente que previene de modificar una respuesta alergica (por ejemplo, un antihistammico, inhibidor de citocinas, inhibidor de leucotrienos, inhibidor de IgE, inmunomodulador), un estabilizador de mastocitos, cicloplejico o similares. Ejemplos de condiciones que pueden tratarse con el agente o agentes terapeuticos incluyen, pero no se limitan a, glaucoma, tratamientos pre y post quirurgicos, ojo seco y alergias. En algunas realizaciones, el agente terapeutico puede ser un lubricante o un tensioactivo, por ejemplo, un lubricante para tratar el ojo seco.

Los agentes terapeuticos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de trombina; agentes antitrombogenicos; agentes trombolfticos; agentes fibrinoltticos; inhibidores de vasoespasmo; vasodilatadores; agentes antihipertensivos; agentes antimicrobianos tales como tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, cefalexina, oxitetraciclina, cloranfenicol, rifampicina, ciprofloxacina, tobramicina, gentamicina, eritromicina, penicilina, sulfonamidas, sulfadiazina, sulfacetamida, sulfametasazol, sulfisoxazol, nitrofurazona , propionato sodico), antifungicos (tales como anfotericina B y miconazol), y antivirales (tales como idoxuridina trifluorotimidina, aciclovir, ganciclovir, interferon); inhibidores de receptores de glicoprotemas de superficie; agentes antiplaquetarios; antimitoticos; inhibidores de microtubulos; agentes antisecretores; inhibidores activos; inhibidores de remodelacion; nucleotidos antisentido; anti-metabolitos; antiproliferativos (incluyendo agentes antiangiogenicos); agentes quimioterapeuticos contra el cancer; antiinflamatorios (tales como hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, 21-fosfato de dexametasona, fluocinolona, medrysona, metilprednisolona, 21-fosfato de prednisolona, acetato de prednisolona, fluorometalona, betametasona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona); antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (tales como salicilato, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, flurbiprofeno, piroxicam indometacina, ibuprofeno, naxopreno, piroxicam y nabumetona). Tales esteroides antiinflamatorios contemplados para su uso en la metodologfa de la presente invencion incluyen triamcinolona acetonida (nombre generico) y corticosteroides que incluyen, por ejemplo, triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona, flumetolona y derivados de los mismos); antialergicos (tales como cromoglicato sodico, antazolina, metapirilina, clorfeniramina, cetrizina, pirilamina, profenpiridamina); agentes anti-proliferantes (tales como acido 1,3- cis retinoico, 5-fluorouracilo, taxol, rapamicina, mitomicina C y cisplatino); descongestionantes (tales como fenilefrina, nafazolina, tetrahidrazolina); mioticos y anticolinesterasa (tales como pilocarpina, salicilato, carbacol, cloruro de acetilcolina, fisostigmina, eserina, fluorofosfato de diisopropilo, yoduro de fosfina, bromuro de demecario); antineoplasicos (tales como carmustina, cisplatino, fluorouracilo3, farmacos inmunologicos (tales como vacunas e inmunoestimulantes); agentes hormonales (tales como estrogenos, estradiol, progestativo, progesterona, insulina, calcitonina, hormona paratiroidea, peptido y factor liberador de hipotalamo de vasopresina); agentes inmunosupresores, antagonistas de la hormona del crecimiento, factores de crecimiento (tales como factor de crecimiento epidermico, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento transformante beta, somatotrapina, fibronectina); inhibidores de la angiogenesis (tales como angiostatina, acetato de anecortave, trombospondina, anticuerpo anti-VEGF); agonistas dopaminergicos; agentes radioterapeuticos; peptidos; protemas; enzimas; la matriz extracelular; componentes; Inhibidores ACE; secuestradores de radicales libres; quelantes; antioxidantes; anti polimerasas; agentes de terapia fotodinamica; agentes de terapia genica; y otros agentes terapeuticos tales como prostaglandinas, antiprostaglandinas, precursores de prostaglandinas, incluyendo farmacos antiglaucoma incluyendo bloqueadores beta tales como Timolol, betaxolol, levobunolol, atenolol y analogos de prostaglandinas tales como Bimatoprost, travoprost, Latanoprost etc.; inhibidores de la anhidrasa carbonica tales como acetazolamida, dorzolamida, brinzolamida, metazolamida, diclorfenamida, diamox; y neuroprotectores tales como lubezol, nimodipino y compuestos relacionados; y parasimipometna tales como pilocarpina, carbacol, fisostigmina y similares.

La cantidad de farmaco asociada con el dispositivo druguministro puede variar dependiendo del agente particular, el beneficio terapeutico deseado y el tiempo durante el cual el dispositivo esta destinado a administrar la terapia. Dado que los dispositivos de la presente invencion presentan una diversidad de formas, tamanos y mecanismos de suministro, la cantidad de farmaco asociada con el dispositivo dependera de la enfermedad o afeccion particular a tratar, y la dosificacion y duracion que se desea para lograr el efecto terapeutico. Generalmente, la cantidad de farmaco es al menos la cantidad de farmaco que, tras la liberacion del dispositivo, es eficaz para conseguir los efectos locales o sistemicos fisiologicos o farmacologicos deseados.

Las realizaciones de los dispositivos de suministro de farmacos de la presente invencion pueden adaptarse para proporcionar suministro de farmaco a una velocidad diaria que este sustancialmente por debajo de la forma de tratamiento gota terapeuticamente eficaz de manera que proporcione un amplio intervalo terapeutico con un amplio

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margen de seguridad. Por ejemplo, muchas realizaciones tratan el ojo con niveles terapeuticos durante penodos prolongados que no son mas del 5 o 10 por ciento de la dosis diaria de gotas. Por consiguiente, durante un penodo inicial de bolo o lavado de aproximadamente uno a tres dfas, el implante puede eluir el agente terapeutico a una velocidad que es sustancialmente mas alta que los niveles de liberacion sostenida y muy por debajo de la dosis de forma gota gota diaria. Por ejemplo, con un nivel medio de liberacion sostenida de 100 ng por dfa y una velocidad de liberacion inicial de 1000 a 1500 ng por dfa, la cantidad de farmaco liberada inicialmente es menor que los 2500 ng de farmaco que pueden estar presentes en una gota de farmaco administrada al ojo. Este uso utilizado de niveles de liberacion sostenida sustancialmente por debajo de la cantidad de farmaco en una gota y/o gotas administradas diariamente permite que el dispositivo libere una cantidad terapeuticamente beneficiosa de farmaco para lograr el beneficio terapeutico deseado con un amplio margen de seguridad, evitando al mismo tiempo una cantidad inadecuada o excesiva de farmaco en el sitio o region previstos.

Un penodo prolongado de tiempo puede significar un penodo de tiempo relativamente corto, por ejemplo, minutos u horas (como el uso de un anestesico), a traves de dfas o semanas (como el uso de antibioticos prequirurgicos o postquirurgicos, esteroides, o NSAIDs y similares), o mas largos (como en el caso de tratamientos de glaucoma), por ejemplo, meses o anos (sobre una base recurrente del uso del dispositivo).

Por ejemplo, un farmaco tal como maleato de timolol, un agente bloqueante de receptor adrenergico beta1 y beta2 (no selectivo) se puede usar en el dispositivo para una liberacion durante un penodo prolongado de tiempo tal como 3 meses. Tres meses es un tiempo relativamente tfpico transcurrido entre visitas medicas para un paciente de glaucoma sometido a terapia de gota topica con un farmaco de glaucoma, aunque el dispositivo podna proporcionar tratamiento durante penodos mas largos o mas cortos. En el ejemplo de tres meses, una concentracion de Timolol de 0.25% se traduce en 2.5 a 5 mg/1000 |il, tipicamente 2.5 mg/1000 |il. Una gota de timolol para aplicacion topica esta usualmente en el intervalo de 40-60 |il, siendo tipicamente de 50 |il. Asf, puede haber 0.08-0.15 mg, siendo tipicamente 0.125 mg de Timolol en una gota. Puede haber aproximadamente 8% (opcionalmente 6-10%) de la gota que queda en el ojo despues de 5 minutos, de manera que alrededor de 10 |ig del farmaco esta disponible en ese momento. Timolol puede tener una biodisponibilidad de 30-50%, lo que significa que, de 1.5 a 7.5 |ig, por ejemplo, 4 |ig del farmaco esta disponible para el ojo. El timolol se aplica generalmente dos veces al dfa, por lo que 8 (o 3-15) |ig estan disponibles para el ojo cada dfa. Por lo tanto, un dispositivo de suministro puede contener de 270 a 1350 |ig, por ejemplo 720 |ig, del farmaco para una liberacion prolongada de 90 dfas o 3 meses. El farmaco estana contenido dentro del dispositivo y se eluina basandose en el polfmero o la concentracion de farmaco/hidrogel. El farmaco puede contenerse de forma similar en el dispositivo y eluir para hidrocloruro de olopatadina (Patanol®) y otros farmacos de una manera similar a Timolol.

Soluciones disponibles comercialmente de maleato de timolol estan disponibles en preparaciones al 0.25% y al 0.5%, y la dosis inicial puede ser 1 gota dos veces al dfa de solucion al 0.25%. Una concentracion de 0.25% de Timolol es equivalente a 2.5 mg por 1000 |il. Una cantidad de liberacion sostenida de Timolol liberada cada dfa desde el nucleo del farmaco puede ser de aproximadamente 3 a 15 |ig cada dfa. Aunque la cantidad de liberacion sostenida suministrada diariamente desde el dispositivo puede variar, un suministro de liberacion sostenida de aproximadamente 8 |ig al dfa corresponde a aproximadamente el 3.2% de los 0.250 mg de Timolol aplicados con dos gotas de una solucion al 0.25%.

Por ejemplo, en el caso de Latanoprost (Xalatan), un analogo de prostaglandina F2a, esta medicacion de glaucoma tiene concentraciones que son aproximadamente el 1/10 de Timoolol. Por lo tanto, la cantidad de farmaco en el dispositivo implantable, dependiendo de la biodisponibilidad, sena significativamente menor - aproximadamente 20135 |ig y tfpicamente 50-100 |ig para Latanoprost y otros analogos de prostaglandina. Esto tambien se traduce en un dispositivo que puede ser mas pequeno que uno requerido para un suministro de bloqueador beta o puede albergar mas farmacos durante un penodo de liberacion mas largo.

Una gota de Xalatan contiene aproximadamente 2.5 |ig de Latanoprost, suponiendo un volumen de 50 |il. Por lo tanto, suponiendo que alrededor del 8% de 2.5 |ig este presente 5 minutos despues de la instilacion, solo quedan alrededor de 200 ng de farmaco en el ojo. Basado en los ensayos clmicos de Latanoprost, esta cantidad es eficaz en la reduccion de la PIO durante al menos 24 horas. Pfizer/Pharmacia llevo a cabo varios estudios de dosis-respuesta en apoyo de la NDA para Xalatan. Las dosis variaron de 12.5 |ig/ml a 115 |ig/ml de Latanoprost. Se demostro que la dosis actual de Latanoprost, 50 |ig/ml, administrada una vez al dfa, era optima. Sin embargo, incluso las dosis mas bajas de 12.5 |ig/ml de QD o 15 |ig/ml de BID dieron consistentemente aproximadamente 60-75% de la reduccion de la PIO de la dosis de QD de 50 mg/ml. Basandose en los supuestos anteriores, una concentracion de 12.5 |ig/ml proporciona 0.625 |ig de Latanoprost en una gota de 50 |il, lo que da lugar a que solo queden alrededor de 50 ng (8%) de farmaco en el ojo despues de 5 minutos.

En muchas realizaciones, las concentraciones de Latanoprost son aproximadamente 1/100, o 1 por ciento, que de Timolol, y en realizaciones espedficas las concentraciones de Latanoprost puede ser aproximadamente 1/50, o 2 por ciento, el de Timolol. Por ejemplo, las preparaciones en disolucion comercialmente disponibles de Latanoprost estan disponibles en concentraciones de 0.005%, a menudo suministradas con una gota al dfa. En muchas

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realizaciones, la concentracion terapeuticamente eficaz del farmaco liberado desde el dispositivo por d^a puede ser aproximadamente 1/100 de Timolol, aproximadamente 30 a 150 ng por dfa, por ejemplo, aproximadamente 80 ng, suponiendo un lavado de lagrimas y biodisponibilidad similar a Timolol. Por ejemplo, la cantidad de farmaco en el dispositivo implantable puede ser significativamente menor de aproximadamente 1% a 2% de Timolol, por ejemplo, de 2.7 a 13.5 |ig, y tambien puede ser de aproximadamente 3 a 20 |ig, para Latanoprost y otros analogos de prostaglandina. Aunque la cantidad de liberacion sostenida de Latanoprost liberada cada dfa puede variar, una liberacion sostenida de 80 ng por dfa corresponde a aproximadamente el 3.2% de los 2.5 |ig de Latanoprost aplicado con una sola gota de una solucion al 0.005%

Por ejemplo, en el caso de Bimatoprost (Lumigan), un analogo sintetico de prostamida prostaglandina, este medicamento para el glaucoma puede tener concentraciones que son 1/20 o menos que la de Timolol. Por lo tanto, la cantidad de farmaco cargado en el dispositivo de liberacion prolongada durante una liberacion prolongada de 3 a 6 meses, dependiendo de la biodisponibilidad, puede ser significativamente menor, aproximadamente 5-30 |ig y tipicamente 10-20 |ig para Bimatoprost y sus analogos y derivados. En muchas realizaciones, el implante puede alojar mas farmaco durante un penodo de liberacion sostenida mas largo, por ejemplo 20-40 |ig durante un penodo de liberacion sostenida de 6 a 12 meses con Bimatoprost y sus derivados. Esta disminucion en la concentracion de farmaco tambien puede traducirse en un dispositivo que puede ser menor que uno requerido para un suministro de bloqueador beta.

Las concentraciones en solucion comercialmente disponibles de Bimatoprost son 0.03% en peso, a menudo suministradas una vez al dfa. Aunque la cantidad de liberacion sostenida de Bimatnoprost liberada cada dfa puede variar, una liberacion sostenida de 300 ng por dfa corresponde a aproximadamente 2% de los 15 |ig de Bimatoprost aplicado con una sola gota de una solucion al 0.03%. El trabajo en relacion con la presente invencion sugiere que incluso dosis mas bajas de liberacion sostenida de Bimatoprost pueden proporcionar al menos alguna reduccion en la presion intraocular, por ejemplo 20 a 200 ng de Bimatoprost y dosis diarias de liberacion sostenida de 0.2 a 2% de la dosis diaria de gotas.

Por ejemplo, en el caso de Travoprost (Travatan), un analogo de prostaglandina F2a, este medicamento para glaucoma puede tener concentraciones que son 2% o menores que la de Timolol. Por ejemplo, las concentraciones de disolucion comercialmente disponibles son 0.004%, a menudo suministradas una vez al dfa. En muchas realizaciones, la concentracion terapeuticamente eficaz de farmaco liberado del dispositivo por dfa puede ser de aproximadamente 65 ng, suponiendo un lavado de lagrimas y biodisponibilidad similar a Timolol. Por lo tanto, la cantidad de farmaco en el dispositivo implantable, dependiendo de la biodisponibilidad, sena significativamente menor. Esto tambien se traduce en un dispositivo que puede ser mas pequeno que uno requerido para un suministro de bloqueador beta o puede albergar mas farmacos durante un penodo de liberacion mas largo. Por ejemplo, la cantidad de farmaco en el dispositivo implantable puede ser significativamente menor aproximadamente 1/100 de Timolol, por ejemplo, de 2.7 a 13.5 |ig, y tfpicamente de aproximadamente 3 a 20 |ig, para Travoprost, Latanoprost y otros analogos de prostaglandina F2a. Aunque la cantidad de liberacion sostenida de Latanoprost liberada cada dfa puede variar, una liberacion sostenida de 65 ng por dfa corresponde a aproximadamente el 3.2% de los 2.0 |jg de Travoprost aplicado con una sola gota de una solucion al 0.004%.

En algunas realizaciones, el agente terapeutico puede comprender un estero cortico, por ejemplo, acetonida de fluocinolona, para tratar un tejido ocular diana. En realizaciones espedficas, la fluocinolona acetonida puede ser liberada desde el canalfculo y suministrada a la retina como un tratamiento para el edema macular diabetico (DME).

Tambien esta dentro del alcance de esta invencion modificar o adaptar los dispositivos para proporcionar una alta velocidad de liberacion, una baja velocidad de liberacion, una liberacion de bolo, una liberacion de rafaga, o combinaciones de los mismos. Un bolo del farmaco puede ser liberado por la formacion de un tapon polimerico erosionable que se disuelve inmediatamente en la pelfcula lagrimal o lagrimal. Cuando la capsula de polfmero entra en contacto con la pelfcula lagrimal o lagrima, las propiedades de solubilidad del polfmero permiten que la tapa se erosione y el farmaco se libere de una vez. Se puede realizar una liberacion en rafaga de un farmaco usando un polfmero que tambien se erosiona en la pelfcula de desgarro o desgarro en base a la solubilidad del polfmero. En este ejemplo, el farmaco y el polfmero pueden estratificarse a lo largo de la longitud del dispositivo de modo que cuando la capa de polfmero exterior se disuelve, el farmaco se libera inmediatamente. Se puede lograr una velocidad de liberacion alta o baja del farmaco cambiando la solubilidad de la capa de polfmero erosionable de manera que la capa de farmaco se libere rapida o lentamente. Se pueden conseguir otros metodos para liberar el farmaco a traves de membranas porosas, geles solubles (tales como los de soluciones oftalmicas tfpicas), encapsulaciones de micropartfculas del farmaco o encapsulacion de nanopartfculas, dependiendo del tamano de la molecula del farmaco.

Nucleo del farmaco

El nucleo de farmaco comprende el agente terapeutico y los materiales para proporcionar la liberacion sostenida del agente terapeutico. El agente terapeutico migra desde el nucleo del farmaco al tejido diana, por ejemplo, los musculos ciliares del ojo. El agente terapeutico puede ser opcionalmente solo ligeramente soluble en la matriz de

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modo que se disuelva una pequena cantidad de agente terapeutico en la matriz y este disponible para su liberacion desde la superficie del nucleo 110 de farmaco. A medida que el agente terapeutico se difunde desde la superficie expuesta del nucleo a la pelfcula lagrimal o lagrimal, la velocidad de migracion desde el nucleo hasta la pelfcula lagrimal o lagrimal puede estar relacionada con la concentracion del agente terapeutico disuelto en la matriz. Ademas, o en combinacion, la velocidad de migracion del agente terapeutico desde el nucleo hasta la pelfcula lagrimal o lagrimal puede estar relacionada con las propiedades de la matriz en la que se disuelve el agente terapeutico. En realizaciones espedficas, la velocidad de migracion desde el nucleo del farmaco a la pelfcula lagrimal o lagrimal puede basarse en una formulacion de silicona. En algunas realizaciones, la concentracion del agente terapeutico disuelto en el nucleo del farmaco puede controlarse para proporcionar la velocidad deseada de liberacion del agente terapeutico. El agente terapeutico incluido en el nucleo puede incluir formas lfquidas, solidas, solidas, solidas, solidas cristalinas, solidas, amorfas, solidas en partfculas y/o disueltas del agente terapeutico. En una realizacion preferida, el nucleo del farmaco comprende una matriz de silicona que contiene el agente terapeutico. El agente terapeutico puede comprender inclusiones lfquidas o solidas, por ejemplo, gotitas lfquidas de Latanoprost o partfculas de Bimatoprost solidas, respectivamente, dispersadas en la matriz de silicona.

El nucleo de farmaco puede comprender uno o mas materiales biocompatibles capaces de proporcionar una liberacion sostenida del agente terapeutico. Aunque el nucleo de farmaco se ha descrito anteriormente con respecto a una realizacion que comprende una matriz con una matriz de silicona sustancialmente no biodegradable con inclusiones del farmaco localizadas en la misma que se disuelven, el nucleo de farmaco puede incluir estructuras que proporcionan una liberacion sostenida del agente terapeutico, por ejemplo, una matriz biodegradable, un nucleo de farmaco poroso, nucleos de farmacos lfquidos y nucleos de farmacos solidos. Una matriz que contiene el agente terapeutico puede formarse a partir de polfmeros biodegradables o no biodegradables. Un nucleo de farmaco no biodegradable puede incluir silicona, acrilatos, polietilenos, poliuretano, poliuretano, hidrogel, poliester (por ejemplo, DACRON® de E.I. Du Pont de Nemours y Company, Wilmington, DE), polipropileno, politetrafluoroetileno (PTFE), PTFE expandido (ePTFE), polieter eter cetona (PEEK), nylon, colageno extruido,

espuma de polfmero, caucho de silicona, polietileno tereftalato, polietileno de peso molecular ultra alto, policarbonato uretano, poliuretano, poliimidas, acero inoxidable, aleacion de mquel-titanio (por ejemplo, poliuretano, Nitinol), titanio, acero inoxidable, aleacion de cobalto-cromo (por ejemplo, ELGILOY® de Elgin Specialty Metals, Elgin, IL, CONICHROME® de Carpenter Metals Corp., Wyomissing, PA). Un nucleo de farmaco biodegradable puede comprender uno o mas polfmeros biodegradables, tales como protema, hidrogel, acido poliglicolico (PGA), acido polilactico (PLA), poli (acido L-lactico) (PLLA), poli (L-glicolico) (PLGA), poliglicolida, poli-L-lactida, poli-D-lactida, poli (aminoacidos), polidioxanona, policaprolactona, poli gluconato, copolfmeros de acido polilactico-oxido de polietileno, celulosa modificada, colageno, poliortoesteres, polihidroxibutirato, polianhudrido, polifosfoester, poli (alfa- hidroxiacido) y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el nucleo de farmaco puede comprender al menos uno de polfmero de hidrogel.

Liberacion del agente terapeutico a niveles eficaces

La velocidad de liberacion del agente terapeutico puede estar relacionada con la concentracion del agente terapeutico disuelto en el nucleo del farmaco. En muchas realizaciones, el nucleo del farmaco comprende agentes no terapeuticos que se seleccionan para proporcionar una solubilidad deseada del agente terapeutico en el nucleo del farmaco. El agente no terapeutico del nucleo de farmaco puede comprender polfmeros como se describe en la presente memoria y aditivos. Se puede seleccionar un polfmero del nucleo para proporcionar la solubilidad deseada del agente terapeutico en la matriz. Por ejemplo, el nucleo puede comprender hidrogel que puede promover la solubilidad del agente de tratamiento hidrofilo. En algunas realizaciones, pueden anadirse grupos funcionales al polfmero para proporcionar la solubilidad deseada del agente terapeutico en la matriz. Por ejemplo, los grupos funcionales se pueden unir al polfmero de silicona.

En algunas realizaciones, pueden usarse aditivos para controlar la cinetica de liberacion del agente terapeutico. Por ejemplo, los aditivos pueden usarse para controlar la concentracion de agente terapeutico aumentando o disminuyendo la solubilidad del agente terapeutico en el nucleo de farmaco para controlar la cinetica de liberacion del agente terapeutico. La solubilidad puede controlarse proporcionando moleculas y/o sustancias apropiadas que aumentan y/o disminuyen la solubilidad del agente disuelto del agente terapeutico a la matriz. La solubilidad del disuelto del agente terapeutico puede estar relacionada con las propiedades hidrofobas y/o hidrofilas de la matriz y el agente terapeutico. Por ejemplo, se pueden anadir tensioactivos, tinuvm, sales y agua a la matriz y puede aumentar la solubilidad del agente terapeutico hidrofflico en la matriz. Ademas, se pueden anadir aceites y moleculas hidrofobas a la matriz y puede aumentar la solubilidad del agente de tratamiento hidrofobo en la matriz.

En lugar de o ademas de controlar la velocidad de migracion basada en la concentracion de agente terapeutico disuelto en la matriz, el area superficial del nucleo de farmaco tambien puede controlarse para alcanzar la tasa deseada de migracion de farmaco desde el nucleo al sitio diana. Por ejemplo, un area de superficie expuesta mas grande del nucleo aumentara la velocidad de migracion del agente de tratamiento desde el nucleo del farmaco al sitio diana, y un area de superficie expuesta mas pequena del nucleo de farmaco disminuira la velocidad de migracion del agente terapeutico desde el nucleo de farmaco al sitio diana. El area superficial expuesta del nucleo de farmaco puede aumentarse de cualquier numero de maneras, por ejemplo, por cualquiera de los engranajes de la

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superficie expuesta, una superficie porosa que tiene canales expuestos conectados con el lagrimal o la pelfcula lagrimal, indentacion de la superficie expuesta, protrusion de la superficie expuesta. La superficie expuesta puede hacerse porosa mediante la adicion de sales que se disuelven y dejan una cavidad porosa una vez que la sal se disuelve. Los hidrogeles tambien se pueden usar, y pueden hincharse en tamano para proporcionar una mayor superficie expuesta. Dichos hidrogeles tambien pueden hacerse porosos para aumentar adicionalmente la velocidad de migracion del agente terapeutico.

Ademas, puede usarse un implante que incluya la capacidad para liberar dos o mas farmacos en combinacion, tal como la estructura descrita en la Patente de Estados Unidos No. 4281654 (Shell). Por ejemplo, en el caso del tratamiento con glaucoma, puede ser deseable tratar a un paciente con prostaglandinas multiples o una prostaglandina y un agente colinergico o un antagonista adrenergico (betabloqueante), tal como Alphagan®, o una prostaglandina y un inhibidor de la anhidrasa carbonica.

Ademas, pueden utilizarse mallas impregnadas de farmacos tales como las descritas en la Publicacion de Patente de Estados Unidos. No. 2002/0055701 o en capas de polfmeros bioestables como se describe en la Publicacion de Patente de Estados Unidos No. 2005/0129731. Se pueden usar ciertos procesos polimericos para incorporar farmaco en los dispositivos de la presente invencion tales como los llamados "farmacos que se entregan a sf mismos" o PolymerDrugs (Polymerix Corporation, Piscataway, NJ) estan disenados para degradarse solo en compuestos terapeuticamente utiles y moleculas de enlace fisiologicamente inertes, detalladas adicionalmente en la Publicacion de Patente de Estados Unidos N° 2005/0048121 (Este). Dichos polfmeros suministrados pueden emplearse en los dispositivos de la presente invencion para proporcionar una velocidad de liberacion que sea igual a la velocidad de erosion y degradacion del polfmero y sea constante a lo largo del curso de la terapia. Dichos polfmeros suministrados pueden usarse como revestimientos de dispositivos o en forma de microesferas para un deposito de farmacos inyectable (tal como un deposito de la presente invencion). Una tecnologfa de suministro de poifmero adicional tambien puede adaptarse a los dispositivos de la presente invencion tal como la descrita en la Publicacion de Patente de Estados Unidos No. 2004/0170685 (Carpenter), y tecnologfas disponibles en Medivas (San Diego, CA).

En realizaciones espedficas, la matriz de nucleo de farmaco comprende un material solido, por ejemplo, silicona, que encapsula las inclusiones del farmaco. El farmaco comprende moleculas que son muy insolubles en agua y ligeramente solubles en la matriz del nucleo del farmaco encapsulante. Las inclusiones encapsuladas por el nucleo de farmaco pueden ser micropartfculas que tienen dimensiones de aproximadamente 1 |im a aproximadamente 100 |im de diametro. Las inclusiones de farmacos pueden comprender cristales, por ejemplo, cristales de Bimatoprost, y/o gotitas de aceite, por ejemplo, con aceite de Latanoprost. Las inclusiones de farmacos pueden disolverse en la matriz de nucleo de farmaco solido y saturar sustancialmente la matriz de nucleo de farmaco con el farmaco, por ejemplo, disolucion de aceite de Latanoprost en la matriz de nucleo de farmaco solido. El farmaco disuelto en la matriz del nucleo del farmaco es transportado, a menudo por difusion, desde la superficie expuesta del nucleo del farmaco hasta la pelfcula lagrimal. A medida que el nucleo del farmaco se satura sustancialmente con el farmaco, en muchas realizaciones la etapa de limitacion de la velocidad del suministro de farmaco es el transporte del farmaco desde la superficie de la matriz del nucleo del farmaco expuesta a la pelfcula lagrimal. Como la matriz del nucleo del farmaco esta sustancialmente saturada con el farmaco, los gradientes en la concentracion del farmaco dentro de la matriz son mmimos y no contribuyen significativamente a la velocidad del suministro del farmaco. A medida que el area de la superficie del nucleo del farmaco expuesta a la pelfcula lagrimal es casi constante, la velocidad de transporte del farmaco desde el nucleo del farmaco a la pelfcula lagrimal puede ser sustancialmente constante. El trabajo en relacion con la presente invencion sugiere que la solubilidad del agente terapeutico en agua y el peso molecular del farmaco pueden efectuar el transporte del farmaco desde la matriz solida hasta el desgarro. En muchas realizaciones, el agente terapeutico es casi insoluble en agua y tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 0.03% a 0.002% en peso y un peso molecular de aproximadamente 400 gramos/mol a aproximadamente 1200 gramos/mol.

En muchas realizaciones, el agente terapeutico tiene una solubilidad muy baja en agua, por ejemplo, de aproximadamente 0.03% en peso a aproximadamente 0.002% en peso, un peso molecular de aproximadamente 400 gramos por mol (g/mol) a aproximadamente 1200 g/mol, y es facilmente soluble en un disolvente organico. La ciclosporina A (CsA) es un solido con una solubilidad acuosa de 27.67 |ig/ml a 25°C, o aproximadamente 0.0027% en peso, y un peso molecular (M.W.) de 1202.6 g/mol. El Latanoprost (Xalatan) es una prostaglandina F2a, un aceite lfquido a temperatura ambiente, y tiene una solubilidad acuosa de 50 |ig/ml en agua a 25°C, o aproximadamente 0.005% en peso y un M.W. de 432.6 g/mol. Bimatoprost (Lumigan) es un analogo sintetico de prostamida, un solido a temperatura ambiente, solubilidad en agua de 300 |ig/ml en agua a 25°C, o 0.03% en peso, y tiene una M.W. de 415.6 g/mol.

El trabajo en relacion con la presente invencion indica que los tensioactivos de origen natural en la pelfcula lagrimal, por ejemplo, el tensioactivo D y los fosfolfpidos, pueden efectuar el transporte del farmaco disuelto en la matriz solida desde el nucleo hasta la pelfcula lagrimal. El nucleo de farmaco puede adaptarse en respuesta al tensioactivo en la pelfcula lagrimal para proporcionar un suministro continuo del farmaco a la pelfcula lagrimal a niveles terapeuticos. Por ejemplo, se pueden generar datos empmcos a partir de una poblacion de pacientes, por ejemplo

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10 pacientes cuyas lagrimas se recogen y se analizan en cuanto al contenido de tensioactivo. Los perfiles de elucion en las lagrimas recolectadas para un farmaco que es escasamente soluble en agua, por ejemplo, ciclosporina, tambien pueden medirse y compararse con perfiles de elucion en tampon y tensioactivo de tal manera que se desarrolle un modelo in vitro de tensioactivo desgarrante. Una solucion in vitro con tensioactivo basada en estos datos empmcos puede usarse para ajustar el nucleo del farmaco en respuesta al tensioactivo de la pelfcula lagrimal.

Los nucleos de farmaco tambien pueden modificarse para utilizar vehuculos portadores tales como nanopartfculas o micropartfculas dependiendo del tamano de la molecula a ser suministrada tal como composiciones de nanofibras reactivas latentes para composites y superficies nanotextradas (Innovative Surface Technologies, LLC, St. Paul, MN), silicio poroso nanoestructurado, conocido como BioSilicon®, incluyendo partfculas de tamano micrometrico, membranas, tejidos o dispositivos de implantes micromecanizados (pSividia, Limited, UK) y sistemas de nanocaje de protemas que se dirigen a celulas selectivas para administrar un farmaco (Chimeracore).

En muchas realizaciones, el inserto de farmaco comprende un revestimiento de tubo de poliimida de pared delgada con un farmaco que recoge Latanoprost disperso en Nusil 6385 (MAF 970), una silicona solida de calidad medica que sirve como matriz para el suministro de farmacos. El extremo distal del inserto de farmaco se sella con una pelfcula curada de adhesivo solido de calidad medica Loctite 4305. El inserto de farmaco puede colocarse dentro del orificio del tapon punctum, el adhesivo Loctite 4305 no entra en contacto con el tejido ni con la pelfcula lagrimal. El diametro interior del inserto de farmaco puede ser de 0.32 mm; y la longitud puede ser de 0.95 mm. Tres concentraciones de latanoprost en el producto farmaceutico terminado se pueden probar clmicamente: los nucleos de farmacos pueden comprender 3.5, 7 o 14 |ig de Latanoprost, con concentraciones de 5, 10 y 20%, respectivamente, en peso. Asumiendo una velocidad de elucion global de aproximadamente 100 ng/dfa, el nucleo de farmaco que comprende 14 |ig de Latanoprost esta adaptado para administrar farmaco durante aproximadamente al menos 100 dfas, por ejemplo 120 dfas. El peso total del nucleo de farmaco, incluyendo Latanoprost, puede ser ~70 |ig. El peso del inserto de farmaco que incluye el manguito de poliimida puede ser de aproximadamente 100 |ig.

En muchas realizaciones, el nucleo de farmaco puede eluir con un nivel elevado inicial de agente terapeutico seguido de una elucion sustancialmente constante del agente terapeutico. En muchos casos, una cantidad de agente terapeutico liberado diariamente desde el nucleo puede estar por debajo de los niveles terapeuticos y todavfa proporcionar un beneficio al paciente. Un nivel elevado de agente terapeutico eluido puede dar como resultado una cantidad residual de agente terapeutico y/o efecto residual del agente terapeutico que se combina con una cantidad subterapeutica de agente terapeutico para proporcionar alivio al paciente. En realizaciones en las que el nivel terapeutico es de aproximadamente 80 ng por dfa, el dispositivo puede suministrar aproximadamente 100 ng por dfa durante un periodo de suministro inicial. Los 20 ng adicionales suministrados al dfa pueden tener un efecto beneficioso cuando el agente terapeutico se libera a niveles por debajo del nivel terapeutico, por ejemplo, a 60 ng por dfa. Dado que la cantidad de farmaco administrado puede controlarse con precision, una dosis elevada inicial puede no dar lugar a complicaciones y/o eventos adversos al paciente.

Aunque las realizaciones ejemplares se han descrito con algun detalle, a modo de ejemplo y para mayor claridad de comprension, los expertos en la tecnica reconoceran que se pueden emplear una diversidad de modificaciones, adaptaciones y cambios. Por lo tanto, el alcance de la presente invencion debe estar limitado unicamente por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sistema de suministro de farmacos que comprende un sistema modular que incluye un inserto (1010) de nucleo de farmaco y un tapon (1020) de punta de silicona que puede alojar el inserto de nucleo de farmaco, estando adaptado el inserto (1010) de nucleo de farmaco para que se coloque en el orificio (1022) del tapon (1020) de punta

5 y se mantenga en su sitio mediante un ajuste de interferencia entre el diametro exterior del inserto (1010) de nucleo de farmaco y el diametro interior del orificio del tapon de silicona;

el inserto (1010) de nucleo de farmaco que comprende un revestimiento de farmaco (1014) que aloja un nucleo de farmaco y encaja perfectamente contra el nucleo de farmaco; estando fabricada el revestimiento a partir de un material que es sustancialmente impermeable a un agente terapeutico de manera que la velocidad de migracion del 10 agente terapeutico puede controlarse en gran medida por el area superficial expuesta del nucleo de farmaco que no esta cubierta por el cuerpo del revestimiento;

comprendiendo el nucleo de farmaco el agente terapeutico y los materiales para proporcionar la liberacion sostenida del agente terapeutico, en donde el nucleo (1012) de farmaco comprende un nucleo de farmaco no biodegradable seleccionado del grupo que consiste en: silicona, acrilatos, polietilenos, poliuretano, hidrogel, poliester, polipropileno, 15 politetrafluoroetileno (PTFE), PTFE expandido (ePTFE), polieter eter cetona (PEEK), nylon, colageno extruido, espuma polimerica, caucho de silicona, tereftalato de polietileno, polietileno, policarbonato uretano y poliimidas,

y en donde un extremo del inserto (1010) de nucleo de farmaco esta expuesto para entrar en contacto con un fluido lagrimal o pelfcula lagrimal para permitir la difusion del farmaco en el lagrimal del ojo; y

en donde una pelfcula de cianoacrilato se aplica al extremo del inserto (1010) de nucleo de farmaco opuesto al 20 extremo expuesto.
2. El sistema de administracion de farmacos de la reivindicacion 1, en donde el revestimiento (1014) esta hecho de poliimida.
3. El sistema de administracion de farmacos de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde el nucleo (1012) de farmaco es una varilla cilmdrica.

25 4. El sistema de administracion de farmacos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el nucleo

(1012) de farmaco comprende una matriz de silicona, acrilato, polietileno o poliuretano que contiene el agente terapeutico.
5. El sistema de administracion de farmacos de la reivindicacion 4, en donde el agente terapeutico es un analogo de prostaglandina, opcionalmente bimatoprost, travoprost o latanoprost.

30 6. El sistema de administracion de farmacos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente

terapeutico comprende un farmaco seleccionado del grupo que consiste en: medicamentos anti-glaucoma, agente antimicrobiano, un corticosteroide, un antiinflamatorio, un descongestionante, un agente que previene o modifica una respuesta alergica, un estabilizador de mastocitos o un cicloplegico.
7. El sistema de administracion de farmacos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente 35 terapeutico se selecciona del grupo que consiste en: inhibidores de trombina; agentes antitrombogenicos; agentes trombolfticos; agentes fibrinoltticos; inhibidores de vasoespasmo; vasodilatadores; agentes antihipertensivos; agentes antimicrobianos; antibioticos; tetraciclina, cloretraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, cefalexina, oxitetraciclina, cloranfenicol, rifampicina, ciprofloxacina, tobramicina, gentamicina, eritromicina, penicilina, sulfonamidas, sulfadiazina, sulfacetamida, sulfametasazol, sulfisoxazol, nitrofurazona, propionato sodico; 40 antifungicos; anfotericina B; miconazol; antivirales; idoxuridina trifluorotimidina, aciclovir, ganciclovir, interferon; inhibidores de receptores de glicoprotemas de superficie; agentes antiplaquetarios; antimitoticos; inhibidores de microtubulos; agentes anti-secretores; inhibidores activos; inhibidores de remodelacion; nucleotidos antisentido; anti- metabolitos; antiproliferativos; agentes antiangiogenesis; agentes quimioterapeuticos contra el cancer; antiinflamatorios; hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, 21-fosfato de dexametasona, fluocinolona, medrysona, 45 metilprednisolona, 21-fosfato de prednisolona, acetato de prednisolona, fluorometalona, betametasona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona; antiinflamatorios no esteroideos (AINE); salicilato, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, flurbiprofeno, piroxicam indometacina, ibuprofeno, naxopreno, piroxicam; nabumetona; esteroides antiinflamatorios; acetonido de triamcinolona; corticosteroides; triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona, flumetolona y derivados de los mismos; antialergicos; cromoglicato sodico, 50 antazolina, metapirilina, clorfeniramina, cetrizina, pirilamina, profenpiridamina; agentes anti-proliferativos; Acido 1,3- cis retinoico, 5-fluorouracilo, taxol, rapamicina, mitomicina C, cisplatino; descongestionantes; fenilefrina, nafazolina, tetrahidrazolina; mioticos; anti colinesterasa; pilocarpina, salicilato, carbacol, cloruro de acetilcolina, fisostigmina, eserina, fluorofosfato de diisopropilo, yodo de fosfina, bromuro de demecario; antineoplasicos; carmustina, cisplatino, fluorouracilo; farmacos inmunologicos; vacunas; estimulantes inmunes; agentes hormonales; estrogenos, estradiol, 55 progestativo, progesterona, insulina, calcitonina, hormona paratiroidea, peptido, factor de liberacion del hipotalamo

de la vasopresina; agentes inmunosupresores, antagonistas de la hormona del crecimiento, factores de crecimiento; factor de crecimiento epidermico, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento transformante beta, somatotrapina, fibronectina; inhibidores de la angiogenesis; angiostatina, acetato de anecortave, trombospondina, anticuerpo anti-VEGF; agonistas dopaminergicos; agentes 5 radioterapeuticos; peptidos; protemas; enzimas; la matriz extracelular; componentes; Inhibidores ACE; secuestradores de radicales libres; quelantes; antioxidantes; anti polimerasas; agentes de terapia fotodinamica; agentes de terapia genica; prostaglandinas, antiprostaglandinas, precursores de prostaglandinas, farmacos antiglaucoma; bloqueadores beta; Timolol, betaxolol, levobunolol, atenolol, analogos de prostaglandina; Bimatoprost, travoprost, Latanoprost; inhibidores de la anhidrasa carbonica; acetazolamida, dorzolamida, brinzolamida, 10 metazolamida, diclorfenamida, diamox; neuroprotectores; lubezol, nimodipina; parassimatometna; pilocarpina, carbacol y fisostigmina.