BRPI0709680B1 - Derivados de pirrol, tiofeno e furano substituídos por piridil e piridimil como inibidores de quinase - Google Patents

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Ermes Vanotti
Marina Caldarelli
Alessandra Cirla
Barbara Forte
Antonella Ermoli
Maria Menchincheri
Antonio Pillan
Alessandra Scolaro
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Nerviano Medical Sciences S.R.L.
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Abstract

<b>derivados de pirrol, tiofeno e furano substituidos por piridil e piridimil como inibidores de quinase<d> a presente invenção se refer aos compostos de fórmula (1) abaixo, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis deste, onde g, w, r~ 2~, r~ 3~, r~ 4~, r~ 5~ e r~ 6~ são como definidos no relatório descritivo. a invenção se refere também aos processos e intermediários para a preparação dos compostos de fórmula (1), composições farmacêuticas que compreendem estes e métodos para tratar desordens proliferativas celulares. os compostos da fórmula (1) são úteis, na terapia, no tratamento de doenças associadas com uma atividade desregulada da proteína quinase, como o câncer.

Description

DERIVADOS DE PIRROL, TIOFENO E FURANO SUBSTITUÍDOS POR PIRIDIL E PIRIDIMIL COMO INIBIDORES DE QUINASE
Ά presente invenção se relaciona aos heteropentaciclicos, um processo para sua preparação, composições farmacêuticas que os compreendem, e seu uso como agentes terapêuticos, particularmente no tratamento de câncer e desordens da proliferação da célula.
O mau funcionamento das proteínas quinases (PKs) é a principal característica de numerosas doenças. Uma grande parte dos oncogenos e proto-oncogenos se envolvem no código humano de cânceres para PKs. As atividades acentuadas das PKs estão também implicadas em muitas doenças não malignas. Para uma referência geral para o mau funcionamento ou desregulação da PKs, veja, por exemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465.
Entre diversas proteínas quinase conhecidas na arte que implicam no crescimento das células cancerosas está a Cdc7, uma serina treonina quinase conservada evolucionária cujo papel principal está ligação da regulação do ciclo celular para a duplicação do genoma, sendo essencial para o acendimento da origem da réplica do ADN (ver Montagnoli A. et. al. EMBO Journal, 2002, Vol. 21, No. 12, 3171; Montagnoli A. et. al. , Cancer Research 2004, Vol. 64, outubro 1, 7110) .
Diversos compostos heterociclicos são conhecidos na arte como inibidores da proteína quinase. Entre eles estão, por exemplo, os pirrolo-pirazoles divulgados no WO2002/12242; tetrahidroindazoles divulgados no W02000/69846; pirrolo-piridina divulgados no WO2001/98299; aminoftalazinonas divulgados no W02003/014090 e aminoindazoles divulgados no W02003/028720. Os derivados pirrol são divulgados no W02001/001986, WO98/35944, derivados de tiazola são relatados no W02002/030358 e os tiofenos são reivindicados para ser inibidores da quinase no W02005/095386. O W02006/012642 divulga os derivados de pirrol que modulam a atividade de um ou mais receptores nucleares esteróides, e W02003/068749 divulga os derivados do furano que modulam os receptores do vanilóide.
Os piridilfuranos e os piridiltiofenos são descritos no EP853083 como inibidores de TNFa; biosíntese e expressão CAMs; os piridilpirroles revelado no W098/02430 como interleucina e antagonista de fator de necrose tumoral; ácidos e ésteres do pirrol são também divulgados aqui. Os derivados de piperazinilfenilcarboxamida que contêm um anel furano revelado no WO95/04729 como antagonistas do receptor 5-HT1D. No W02005/100342 é revelado e reivindicado pirroles substituídos piridina/pirimidina que têm atividades da inibição quinase Erk2 e antiproliferative. No W02000/006085 é divulgado e heterocicloecarboxamidas reivindicados como moduladores do receptor CCR5.
Os presentes inventores descobriram agora que alguns compostos úteis, na terapia, como agentes contra um hospedeiro de doenças causadas por e/ou associadas a uma atividade desregulada da proteína quinase e, mais particular, a atividade de Cdc7 ou Cdc7/Cdks.
É um outro objetivo da presente invenção fornecer compostos dotados com atividade de inibição da proteína quinase e, mais particular, a atividade de inibição de Cdc7 ou Cdc7/Cdks. Particularmente, a presente invenção fornece heteropentacicliclos que são dotados com atividade de inibição da proteína quinase, atividade de inibição especial de Cdc7 ou Cdc7/Cdks.
Mais especificamente, os compostos desta invenção são úteis no tratamento de uma variedade de cânceres que incluem, mas não estão limitados a: carcinomas tais como da bexiga, seio, colo, rim, fígado, pulmão, incluindo câncer do pulmão de célula pequena, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, nuca, tireóide, próstata e pele, incluindo carcinoma de célula escamoso, tumores hematopoéticos de linhagem linfóide, incluindo leucemia, leucemia linfócita aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma da célula-B, linfoma da célula-T, linfoma de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin, linfoma da célula do cabelo e linfoma de Burkett; tumores hematopoéticos de linhagem mieloide, incluindo leucemias mielogênicas agudas e crônicas, síndrome mielodisplástica e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrosarcoma e rabdomiosarcona; tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma e neuroblastoma, glioma e schwannomas; outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, ceratocantomas, cancer folicular da tireóide e sarcoma de Kaposi.
Devido ao papel chave das PKs, e em particular, de Cdc7 e Cdks como Cdk2 na regulação da proliferação celular, esses heteropentacicliclos são úteis também no tratamento de diversas desordens de proliferação das células tais como, por exemplo, hiperplasia benigna da próstata, adenomatose familial, polipose, neurofibromatose, psoríase, proliferação da célula lisa vascular associada com ateroesclerose, fibrose pulmonar, artrite glomerulonefrite e estenose e restenose pós-cirúrgica.
Os compostos desta invenção são também úteis inibidores de outras proteínas quinases tais como, por exemplo, a proteína quinase C em diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub1, PLK, Chkl, Chk2, HER2, rail, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, quinase weel, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, CK2, GSK3, PKA, PKC, PDK, RET, KIT, LCK, TRKA e assim ser efetivo no tratamento de doenças associadas com outras proteínas quinase.
Desta forma, em uma primeira modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I):
Figure BRPI0709680B1_D0001
onde
G é CH ou átomo de nitrogênio;
W é um átomo de oxigênio, NRX ou um S(0)n; n é 0, 1 ou 2 ;
Ri e R3 representam independente o átomo de hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, heterociclico, heterociclicoalquil, aril, arilalquil, heterociclicoóxi-alquil e alquoxicarbonil;
R2 é átomo de hidrogênio ou halogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo do aril, do cicloalquil e do cicloalquil;
R4 é átomo de hidrogênio ou halogênio, ou um grupo opcionalmente substituído de alquil ou alquenil;
R5 é átomo de hidrogênio ou halogênio;
R6 é átomo de hidrogênio ou NHR7;
R7 é átomo de hidrogênio, um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo alquil, aril, cicloalquil e heterociclico ou -CO-Ri onde Rx é como definido acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com a determinação dos seguintes compostos são excluídos:
Amida do ácido 2,5 di(piridin-4-il)-tiofeno-3carboxílico,
Metilamida do ácido 2,5 di(piridin-4-il)-tiofeno-3carboxílico,
Amida do ácido 2,5 di(piridin-4-il)-4-metil-pirrole3 -carboxílico,
Ácido 5-pirimidina-4-il-furano-3-carboxílico[4-metoxi -3-(4-metóxi-3-(4-metil-piperazina-l-il)-fenil]-amido,
Ácido 5-pirimidina-4-il-furano-3-carboxílico (1-metil -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-amido e
N-[2-amino-l-(2,4-dichlorobenzil)etil]-5-2(metilamino)pirimidin-4-il] tiofeno-3-carboxamida.
Os compostos da fórmula (I), objetos da invenção, são obtidos através de um processo sintético que compreende reações bem conhecidas de acordo com técnicas convencionais, assim como através de um processo combinatoric da fase sólida e/ou extremamente versátil, sendo totalmente compreendido dentro do escopo da invenção. A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula (I) como definido acima e pelo menos um excipiente, portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Preferivelmente, o composto da fórmula (I) é definido por W ser NRi, Ri e R3 representam independente o átomo de hidrogênio ou um grupo de alquil opcionalmente substituído, e R6 é NHR7 onde R7 é átomo de hidrogênio ou um grupo aril opcionalmente substituído.
Mais preferivelmente, o composto da fórmula (I) é definido por W ser NRí; Rí representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquil opcionalmente substituído; R3 e R4 representam átomos de hidrogênio, R2 é um grupo aril ou heterociclico opcionalmente substituído; e R6 é NH2.
Os compostos da fórmula (I) onde W é NH ou R3 representa o átomo de hidrogênio são ainda mais preferíveis. Especificando, mas não limitando, os compostos da fórmula (I) da invenção, sempre que apropriados sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, são os seguintes:
Amidas de ácido 2-fenil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3carboxílico (Al),
Amidas de ácido 2-(2-fluorofenil)-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (A2),
Amidas de ácido 2-(3-fluorofenil)-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (A3),
Amidas de ácido 2-(4-fluorofenil)-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (A4),
Amidas de ácido 5-piridin-4-il-2-o-tolil-lH-pirrol-38 carboxílico (A7),
Amidas de ácido 5-piridin-4-il-2-m-tolil-lH-pirrol-3carboxílico (A8),
Amidas de ácido 5-piridin-4-il-2-p-tolil-lH-pirrol-3carboxílico (A9),
Amidas de ácido 2-(3-metoxifenil)-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (All),
Amidas de ácido 2-(4-metoxifenil)-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (A12),
Amidas de ácido 2-(2-nitrofenil)-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (A13),
Amidas de ácido 2-(3-nitrofenil)-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (A14),
2-(2,3-dimetilfenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3- carboxílico (Ά20),
Amidas de ácido 5-piridin-4-il-2-tiofeno-3-il-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (Cl) ,
Amidas de ácido 2-furano-3-il-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (C2),
Amidas de ácido 5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-fenilácido lH-pirrol-3-carboxílico (El),
Amidas de ácido 5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-o-tolilácido lH-pirrol-3-carboxílico (E2),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-fenilácido lH-pirrol-3-carboxílico (Fl),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-o-tolilácido lH-pirrol-3-carboxílico (F2),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F4),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-fluor-
2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F13),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-fluor-
2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F14),
Amidas de ácido 5 -(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(2,3 dimetilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F15),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(2,3 difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F16),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,4difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico amido (F17),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(2,5difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F18),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2clorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F19),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro4-fluorofenil)-IH-pirrol-3-carboxílico (F23),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(2,4diclorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F26),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor4-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F28),
Amidas de ácido 5 -(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(2 - flúor10
3-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F30),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro5-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F31),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-cloro-
2- fluorofenil) -ácido lH-pirrol-3-carboxílico (F33),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(2,3 diclorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F34),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-
3- metoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F35),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-cloro-
2- fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F36),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-bromofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F38),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-
3- metoxifenil)-IH-pirrol-3-carboxílico (F39),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3metóxi-2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F40),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro3-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F41),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-bromo-
2- clorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F42),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-bromo-
3- clorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F43),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3dibromo-fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F44),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-bromo2-fluorofenil) -ácido lH-pirrol-3-carboxílico (F45),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-bromo-
2- metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F46),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-bromo-
3- metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F47), amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4metóxi-3-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F48),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3,4dimetoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F49),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-
4- metoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F50),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-
4-metoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F51),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-bromo-
4-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F52),
5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-metóxi-2-metilfenil)lH-pirrol-3-carboxílico (F53),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-tiofeno3-il-lH-pirrol-3-carboxílico (Gl),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-tiofeno2-il-lH-pirrol-3-carboxílico (G2),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-metiltiofeno-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G3),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(512 chloro-tiofeno-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G4),
Amidas de ácido 5-(2-amino-5-cloropirimidina-4-il)-2fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxilico (Nl),
Amidas de ácido 5-(2-amino-5-bromopirimidina-4-il)-2fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (N2),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-iodo-2fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxilico (N3),
Amidas de ácido 5-(2-amino-5-cloropirimidina-4-il)-2(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (N7),
Amidas de ácido 5-(2-amino-5-bromopirimidina-4-il)-2(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (N8),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2feniltiofeno-3-carboxilico (SI),
Amidas de ácido 5-(2-amino-5-fluoropirimidina-4-il)2-fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (VI) e
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-cloro-2fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (Zl).
Mais preferivelmente os compostos de acordo com a presente invenção são:
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3dimetilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F15),
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(2,4diclorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F26) e
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-cloro2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F36), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um método para tratar as desordens proliferativas celulares causadas por e/ou associadas com uma atividade alterada da quinase Cdc7 administrando a um mamífero na necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I como definido acima também é fornecida.
Em uma modalidade preferida do método descrito acima, a desordem proliferativa celular é câncer.
Os tipos específicos de câncer que podem ser tratados incluem carcinoma, carcinoma escamoso da célula, tumores hematopoéticos de linhagem mielóide ou linfóide, tumores de origem mesenquimal, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, ceratocantomas, câncer folicular da tireóide e sarcoma de Kaposi.
As ligações dos heteropentacicliclos são aromáticas; a numeração do dito heteropentacicliclo é como mostrada abaixo:
Figure BRPI0709680B1_D0002
Na presente descrição, a menos que de outra forma especificado, os termos a seguir têm os seguintes significados.
Os grupos aril, cicloalquil e heterociclico serão definidos às vezes coletivamente como ciclil por conveniência.
O termo alquil ou Alk refere a grupos hidrocarbil alifáticos saturados monovalentes lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, t-butil, n-pentil, n-hexil, e similaress. Alquil substituído se refere a um grupo alquil que tem de 1 a 3 substituentes selecionados do grupo que consiste de alquoxi, alquoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituídos, ciano, halogênios, hidróxilo, nitro, carboxil, ésteres carboxil, cicloalquil substituído, heterociclico e heterociclico substituído.
Cicloalquil se refere aos grupos de alquil cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que têm um ou vários anéis cíclicos que incluem, como exemplo, adamantil, ciclopropil,
ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclooctil e
similares.
Cicloalquil substituído se refere a um
cicloalquil, tendo 1 a 5 substituentes selecionados do
grupo que consiste de oxo (=0), tioxo (=S), alquoxi, alquoxi, substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituídos, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituídos, ciano, halogênio, hidróxilo, nitro, carboxil, ésteres carboxil, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclico, e heterociclico substituído.
Alquenil se refere aos grupos alquenil que têm 2 a 6 átomos de carbono. Tais grupos são exemplificados por vinil, allil, but-3-en-1-il, e similares.
Alquenil substituído se refere aos grupos alquenil que têm de 1 a 3 substituentes, e preferivelmente 1 a 2 substituentes, selecionados do grupo que consiste de alquoxi, substituído alquoxi, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituídos, ciano, halogênio, hidróxilo, nitro, carboxil, ésteres carboxil, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclico, e heterociclico substituído com a condição que nenhuma substituição hidróxilo não está unida a um átomo de carbono (não saturado) do vinil.
Alquinil se refere aos grupos alquinil que têm de 2 a 6 átomos de carbono.
Alquinil substituído se refere aos grupos alquinil que têm 1 a 3 substituentes, e preferivelmente 1 a 2 substituentes, selecionados do grupo que consiste de alquoxi, alquoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ciano, halogênio, hidróxilo, nitro, carboxil, ésteres carboxil, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclico, e heterociclico substituído com a condição que nenhuma substituição do hidróxilo não está unida a um átomo de carbono (não saturado) do acetileno.
Alquoxi se refere ao grupo alquil-O que inclui, como exemplo, hidróxilo, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, nbutoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi e similares.
Alquoxi substituído se refere ao grupo alquil-0 substituído.
Acil se refere a grupos H-C(O)-, alquil-C(0)-, alquil-C(O)0- substituído, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil-C (O)-substituído, aril-C(O)-, aril-C(O)- substituído, cicloalquil-C(0)- e cicloalquil-C(0)-substituído, onde alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil e cicloalquil substituído são como definidos aqui.
Acilamino se refere ao grupo -C(0)NR'R' onde cada R' é selecionado independente do grupo que consiste de hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterociclico e heterociclico substituído e onde cada R' podem ser juntados para formar com o átomo de nitrogênio um heterociclico ou anel heterociclico substituído e onde alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heterociclico e heterociclico substituído são como definidos aqui;
Aciloxi refere aos grupos alquil-C(O)O-, alquil-C (0)O-substituído, aril-C(O)O-, aril-C(O)O-substituído, cicloalquil-C(0)0-, cicloalquil-C(O)O-substituído, heterocíclico-C(O)0-, heterocíclico-C(O)O-substituído, onde alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heterociclico, heterociclico substituído são como definidos aqui.
Amino substituído se refere o grupo - NR'RZ onde R' é como definido acima, contanto que ambos os R' não sejam hidrogênio. Quando R' é hidrogênio e o outro R' é alquil, o grupo amino substituído é às vezes referido aqui como alquilamino. Quando ambos os R' são alquil, o grupo amino substituído é às vezes referido aqui como o dialquilamino. Ao se referir a um amino monosubstituido, isto significa que um ou outro R' é hidrogênio, mas não ambos. Ao se referir a um amino disubstituído, isto significa que nenhum R é hidrogênio.
Aminoacil se refere aos grupos -NR'C(0)alquil, NR'C(0) alquil substituído, -NR1C(0)cicloalquil, -NR'C(0) cicloalquil substituído, -NR'C(O)aril, -NR'C(O) aril substituído, -NR'C(O) heterocíclico, e -NR'C(O) heterocíclico substituído, onde R ê como definido acima.
Carboxil se refere a -COOH ou sais deste.
Ester carboxil se refere aos grupos -C(O)O-alquil, —C(O)O-alquil substituído, -C(O)O-aril, e -C(O)O-aril substituído onde alquil, alquil substituído, aril e aril substituído são como considerado aqui.
Halo ou halogeno ou X se refere a flúor, cloro, bromo e iodo e preferivelmente é flúor, cloro ou bromo.
Aril ou Ar se refere a um grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que têm um único anel (por exemplo, fenil) ou anéis condensados múltiplos (por exemplo, naftil ou antril) cujos anéis condensados podem ou não podem ser aromáticos (por exemplo, 2 benzoxazolinone, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-one-7-il, e similares) contanto que o ponto de fixação está em um átomo de carbono aromático. Os arilos preferidos incluem o fenil e o naftil.
Aril substituído se refere os grupos arils que são substituídos de 1 a 3 substituentes, selecionados do grupo que consiste de hidroxi, acílico, acilamino, aciloxi, alquil, alquil substituído, alquoxi, alquoxi substituído, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, carboxil, carboxil ésteres, cyano, cicloalquil, cicloalquil substituído, halo, nitro, heterociclico, heterociclico substituído, heterociclicoxi, heterociclicoxi substituído, amino sulfonil (NH2-SO2-), e substituído aminsufinil.
Ariloxy se refere ao grupo aril-0- que inclui, por exemplo, fenóxi, naftóxi, e similares.
Ariloxy substituído se refere ao grupo aril-0 substituído.
Heterociclil ou heterociclico se refere ao grupo saturado ou insaturado tendo anel condensado único ou múltiplos, de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 átomos hetero selecionados do grupo que consiste de nitrogênio, enxofre ou oxigênio dentro do anel onde, em sistemas de anel fundido, um ou mais os anéis podem ser cicloalquil, aril ou heteroaril contanto que o ponto de fixação é através do anel heterociclico.
Cicloalquil substituído se refere aos grupos heterociclil que são substituídos com 1 a 3 dos mesmos substituentes como definidos para cicloalquil substituído.
Os exemplos de heterociclicos incluem, mas não são limitados a, piridinil, pirrolil, indolil, tienil, furil, benzotienil, benzofuranil, imidazolil, benzoimidazolil, pirazolil, tiazolil, benzotiazolil, isotiazolil, oxazolil, isoxazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, isoindolil, purinil, quinolil, isoquinolil, dihidroquinolinil, 2,3-dihidro-lH-indolil, quinoxalinil, benzodioxolil, indanil, indenil, triazolil, azetidinil, indolizinil, dihidroindolil, indazolil, quinolizinil, ftalazinil, naf tilpiridin.il, quinazolinil, cinnolinil, pteridinil, carbazolil, carbolinil, fenantridinil, acridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenoxazinil, fenotiazinil, imidazolidinil, imidazolinil, piperidinil, piperazinil, indolinil, phthalimidil, 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolinil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofenil; tiofenil, tiazolidinil, morfolinil, tiomorfolinil (também referido como tiamorfolinil), piperidinil, pirrolidinil, pirrolinil, pirazolinil, pirazolidinil e tetrahidrofuranoil.
Deve-se notar que ao se referir ao heterociclil e heterociclil substituído, qualquer átomo de nitrogênio ou enxofre que possam está presentes pode opcionalmente ser oxidado.
De tudo relatado acima, é claro para uma pessoa versada na técnica que alguns dos grupos ou substituentes que são definidos, por exemplo, como haloalquil, alquoxi, alquoxicarbonil, ariloxi, heteroariloxi, aminoalquil, alquilamino, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, e similares, devem ser interpretados pelos nomes dos grupos que os originam.
A este respeito, como um exemplo, qualquer grupo que for identificado como um arilalquil ou um heterocicloalquil é pretendido como um grupo alquil que é adicionalmente substituído por aril ou heterociclil, onde o aril, heterociclil e alquil são como definidos acima.
Os compostos da fórmula (I) da invenção podem ter átomos de carbono assimétricos e podem conseqüentemente existir como isómero óticos individuais, como adições racemicas ou como qualquer outra adição que inclui uma maioria de um dos dois isómeros óticos, que estão todos pretendidos como compreendidos dentro do escopo da presente invenção.
Nos casos quando os compostos podem existir em formas tautoméricas, por exemplo, nos tautômeros keto-enol, cada forma tautomérica é contemplada como estando incluída dentro desta invenção se existir em equilíbrio ou em uma forma predominante.
Do mesmo modo, o uso como um agente antitumoroso de todos os isómero possíveis e suas adições, além dos metabolites e bio-precursores farmaceuticamente aceitáveis (se não referido como pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis) dos compostos da fórmula (I) estão também dentro do escopo da presente invenção. Como usado aqui, o termo sais farmaceuticamente aceitáveis se refere ao ácido não-tóxico ou os sais dos metais alcalinos terrosos dos compostos da fórmula I. Estes sais podem ser preparados in situ durante a purificação e o isolamento finais dos compostos da fórmula I, ou separada reagindo às funções bases ou ácidas com uma base ou ácido orgânica ou inorgânica apropriada, respectivamente. Os sais representativos incluem, mas não são limitados ao seguinte:
Acetato, ádipe, alginate, citrato, aspartato, benzoato, benzenesulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canfossulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptonate, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloro, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenesulfonato e undecanoato. Também, os grupos contendo nitrogênios básicos podem ser quaternizado com agentes como alquil haletos, tais como metil, etil, propil, e cloreto butil, brometos, e iodetos, dialquil de sulfatos como dimetil, dietil, dibutil, e diamil sulfatos, cadeia longa haletos tais como decil, lauril, miristil e cloreto de estearil, brometos e iodetos, alquil haleto como brometos benzil e do fenitil, e outros. A água ou óleos soluvéis os produtos dispersíveis são obtidos desse modo.
Os exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido hidrobrômico, ácido perclórico e ácido fosfórico e os ácidos orgânicos, tal como: ácido oxálico, ácido malêico, ácido metanosulfônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido acético, ácido trifluoroacetico, ácido propiônico, ácido glicólico, o ácido láctico, o ácido malônico, ácido málico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido isetiônico e ácido salicílico.
Os sais básicos de adição podem ser preparados in situ durante a purificação e o isolamento finais dos compostos da fórmula I, ou separadamente reagindo as porções do ácido carboxílico com uma base apropriada tal como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion ou com a amônia, ou uma amina primária, secundária ou terciária. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados aos cations baseados no alcalóide e aos metais alcalinos terrosos, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, sais de alumínio e similares, assim como amônia, amâonia quaternária, e os cátions da amina, incluindo, mas não se limitando a amônia, tetrametilamônia, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, e similares. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais base de adição incluem o dietilamina, etilenediamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e similares.
O termo pró-droga farmaceuticamente aceitáveis e bio-precursores farmaceuticamente aceitáveis como usado aqui se refere aquelas pró-drogas dos compostos da presente invenção que estão, dentro do escopo do considerado clinicamente apropriado para o uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais menores sem toxicidade imprópria, irritação, resposta alérgica, e similares, proporcional com uma relação risco/benefício razoável, e eficaz para seu uso pretendido, assim como as formas zwitteriônicas, sempre que possível, dos compostos da invenção. O termo pró-droga se refere aos compostos que são transformados rapidamente in vivo para render a droga parente ativa, de acordo com a fórmula (I) , in vivo, por exemplo, pela hidrólise no sangue. Uma discussão é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ea., Bioreversible Carries in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1897, ambos são incorporados aqui como referência.
Como indicado anteriormente, é um objetivo adicional da invenção um processo para preparar os compostos da fórmula (I) como acima definidos e sais farmaceuticamente aceitáveis deste. O s compostos desta invenção podem ser preparados dos materiais de partida disponíveis prontamente usando os seguintes métodos e procedimentos gerais. Salvo indicação contrária, os materiais de partida são compostos conhecidos ou podem ser preparados de compostos conhecidos de acordo com os procedimentos conhecidos.
Será apreciado que, onde as condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, taxa de moles dos reagentes, solventes, pressões) são dadas, outras condições de processo podem também ser usadas a menos que indicada de outra maneira. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou o solvente particular usados, mas tais condições podem ser determinadas por uma pessoa versada na arte pelos procedimentos rotineiros de otimização. Adicionalmente, como é aparente para aqueles versados na arte, os grupos de proteção convencionais podem ser necessários para impedir que determinados grupos funcionais se submetam a reações indesejadas. Os grupos de protecção apropriados para vários grupos funcionais assim bem como condições apropriadas para proteger e desproteger grupos funcionais particulares são conhecidos na arte. Por exemplo, vários grupos de proteção são descritos em T.W.Greene e P.G.M.Wuts, Protecting Groups in Organics Synthesis, Second Edition Wiley, New York, 1991, e referências mencionadas aqui.
Particularmente, a presente invenção fornece um processo que compreende:
a) acoplar um composto da fórmula 1E
Figure BRPI0709680B1_D0003
Re 1E onde Ri, R4, R5, R6 e G são como definido na reivindicação 1 e ciclil é um grupo opcionalmente substituído selecionado na forma do grupo aril, cicloalquil, e heterociclico, com uma forma ativada da amônia, opcionalmente na presença de um agente de condensação, ou com uma amina da fórmula R3-NH2, onde R3 é como definido na reivindicação 1, assim obtendo um composto da fórmula (I) como definido na reivindicação 1 onde W é NRi, onde Ri é como definido na reivindicação 1, e R2 é um grupo opcionalmente substituído selecionado na forma do grupo aril, cicloalquil, e heterociclico;
b) converter opcionalmente um composto da fórmula (I) em um outro composto diferente da fórmula (I), e, se desejado, converter um composto da fórmula (I) em um sal farmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal no composto livre (I) .
O acoplamento para converter IE em um composto desejado da fórmula (I) pode ser realizado pelos protocolos de formação de amida primária [por exemplo, 1-hidroxi-sal de amônio benzotriazole (HOBT-NH3) na presença de l-(35 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou 0benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N'-tetrametiluronium tetrafluoroborato (TBTU) ou CDI e carbonato de amônia]; a conversão em amidos secundários pode ser realizada acoplando com uma amina da fórmula R3-NH2, onde R3 é como definido acima, sob 10 uma variedade de condições formadoras de amida bem conhecidas,
Da memsma forma, a salificação de um composto da fórmula (I) ou a conversão de seu sal em um composto livre (I), realizada de acordo com procedimentos conhecidos na 15 arte, estão ainda dentro do escopo da invenção.
A preparação dos compostos da fórmula 1E é descrita no esquema 1 a seguir.
Esquema 1
Figure BRPI0709680B1_D0004
onde Ri, R4, R5, R6 e G e o ciclil são como definidos acima, X é um átomo de halogênio tal como cloro ou bromo e Alk é um grupo alquil C1-C5.
O composto 1D pode ser formado pelo haloketona IA com beta-ketoester IB na presença de uma base apropriada, tal como o hidreto de sódio em um solvente como tetrahidrofurano (THF) ou dimetilformamida (DMF) em temperaturas que variam de -20 °C a 50 °C e então pela exposição do intermediário 1C para as condições de reação de Hantzsch na presença do acetato de amônio (quando Ri=H) ou de uma amina da fórmula Ri-NH2 em um solvente apropriado tal como álcool etílico ou ácido acético ou uma mistura dos dois, em temperaturas que variam da temperatura ambiente a a 150 °C por um período de tempo de aproximadamente 10 minuto a cerce de 16h, opcionalmente dentro de uma cavidade da microonda. Ester 1D pode então saponifiçada em circunstâncias básicas padrão para dar o ácido da fórmula 1E. Em alguns casos, quando R4 é diferente do átomo de hidrogênio, a hidrólise do éster de 1D pode conduzir ao decarboxilatado análogo. Desta forma, um outro processo para preparar um composto da fórmula I é fornecido compreendendo a amidação de um composto de fórmula 5D:
Figure BRPI0709680B1_D0005
cíclico onde Rlz R5, R6, G e ciclil são como definidos na reivindicação 1 e R4 é como definido na reivindicação 1, mas não um átomo de hidrogênio, e
b) converter opcionalmente um composto da fórmula (I) em um outro composto diferente da fórmula (I), e, se desejado, converter um composto da fórmula (I) em um sal farmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal no composto livre (I). A amidação neste caso é realizada como descrito, por exemplo, in Synthesis 1978, 374, pela exposição do composto 5D ao clorossulfonilisocianato em um solvente apropriado, tal como acetonitrilo, diclorometano ou éter dietil, e o tratamento do clorosulfonilamida obtido com alcalóide para obter o ácido sulfâmico correspondente. O ácido sulfâmico então hidrolizado para o composto desejado da fórmula (I) no meio ácido, como, por exemplo, ácido clorídrico concentrado.
Os compostos da fórmula IA e 1B, assim como qualquer outro reagente do processo, são conhecidos e, se não disponível no comércio, pode facilmente ser preparado de acordo com métodos conhecidos. Os compostos da fórmula IA podem ser preparados halogenação, por exemplo, tratando ou desinfectando, um derivado apropriado do heteroaril-etanona ou um equivalente ativado. A reação ocorre trabalhando em métodos convencionais, por exemplo, na presença do bromo e de um solvente apropriado tal como ácido hidrobrômico aquoso ou uma mistura do ácido acético e hidrobrômico, por um momento que varia entre aproximadamente lh e cerca de 24h. Alternativamente, um derivado heteroaril apropriadamente ativado, por exemplo, um alquilenoleter ou um sililenoleter, pode ser reagido com uma fonte de halogênio, por exemplo, um N-bromo-succinimida (NBS), em um solvente apropriado, tal como misturas de tetrahidrofurano/água.
Particularmente, entre os haloderivados apropriados da fórmula IA, nós consideramos 2-bromo-l-pirimidina-4-iletanona (comercial), 2 bromo-1-(3-flúor-pirimidina-4-il)etanona (relatado no W02005/013986) , 2-bromo-l-pirimidina4-il-propan-l-ona (comercial), 2-bromo-l-pirimidina-4-iletanona (relatado no W02005/014572), 1-(2-amino-pirimidina4-il)- 2-bromo-etanona (comercial), 2-bromo-l-(2-cloropirimidina-4-il)-etanona (relatado no W02004/058762), 2bromo-1- (2-metilsulfanil-pirimidina-4-il)-etanona (relatado no W02003/011838), 1-(2-amino-5-flúor-pirimidina-4-il)-2bromo-etanona l'A (esquema 2.1) e 2-bromo-l-(2-fenilaminopirimidin-4-il)-etanona 1A (esquema 2.2.).
Entre os derivados apropriados do heteroaril-etanona submetido a halogenação nós consideramos, por exemplo, 1 (3-fluoropirimidina-4-il)etanona (comercial), 1-(2chloropirimidina-4-il) etanona (comercial), 1-(pirimidina
4-il) etanona (comercial), 1-[2(metiltio)pirimidina-4-il] etanona (comercial) e 4-(1-etoxi-vinil)-5-flúorpirimidina-2-ilamina iii (veja esquema 2.1.).
Intermediário 1-(2-amino-5-flúor-pirimidina-4-il)- 2bromo-etanona l'A (IA, onde R4=H, R5=F, G=N, R6=NH2, X=Br) pode ser obtido de acordo com a seguinte seqüência de reação (esquema 2.1.):
Esquema 2.1.
Figure BRPI0709680B1_D0006
2,4-dicloro-5-flúor-pirimidina i comercialmente disponível é reagida com (1-etoxivinil)-tributilestanana em condições padrão na presença de um catalizador palado (por exemplo, paládio do dichloroditrifenilfosfino) em DMF, para ter recursos para o éter de vinil 4 correspondente ii. O grupo amino pode ser introduzido na posição 2 pelo tratamento direto com amônia concentrada aquosa no álcool etílico e pelo aquecimento com microondas (iii), enquanto o tratamento com bromo do éter de vinil para a-bromo-cetona (1Ά) é conseguido com NBS em solventes aquosos.
Entre os sililenoleteres submetido a halogenação, nós consideramos, por exemplo, (tert-butil-dimetil-silanil)-{432
[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-vinil]-pirimidina-2-il}
-fenilamina iv (relatado em W02005/014572), do qual bromoketone 1 A (IA, onde R4=R5=H, G=N, Rs=NHAr, X=Br) pode ser obtido de acordo com a etapa de reação mostrada no esquema 2.2.
Esquema 2.2.
Figure BRPI0709680B1_D0007
Figure BRPI0709680B1_D0008
onde Ar representa um grupo aril como definido acima.
A halogenação do composto da fórmula (iv) pode ser prontamente obtida com N-bromo-succinimida em um tetrahidrofurano aquoso em temperatura ambiente por aproximadamente 20 horas. Os compostos de fórmula IB, quando não comericialmente disponíveis, podem ser preparados com métodos diferentes de acordo com referências na literatura. Por exemplo, a homologação ácida aos ésteres beta-keto pode ser conseguida dos cloretos acil ou dos ácidos carboxílico pela ativação com 2,2-dimetil-l,3dioxana-4,6-diona (ácido de Meldrum) como descrito em J.Med.Chem. 2001. 44, 90, do acílico e do hidrogenmalonato etil como relatado em J.Het. Chem. 1990, 27, 1609, ou das etanonas arílicas com dietilcarbonato como mostrado em
Can.J.Chem 1992, 1323.
Alternativamente, um composto da fórmula (I) como definido acima, pode ser obtido por a') acoplar um composto da fórmula 2D
Figure BRPI0709680B1_D0009
onde R2 é átomo de hidrogênio ou halogênio, e R5, R6, e G são como definido na reivindicação 1, com uma forma ativada da amônia, opcionalmente na presença de um agente de condensação, ou com uma amina da fórmula R3-NH2, onde R3 é como definido na reivindicação 1, assim obtendo um composto da fórmula (I) onde W é N, Rx é átomo de hidrogênio e R2 ê átomo de hidrogênio ou átomo do halogênio;
a'i) converter opcionalmente o composto resultante da fórmula (I) onde R2 é átomo do halogênio em um outro composto da fórmula (I) onde R2 é átomo de hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado na forma do grupo aril, cicloalquil, e heterociclico e/ou a'2) converter o composto resultante da fórmula (I) onde Ri é átomo de hidrogênio em um outro composto da fórmula (I) onde Rx é um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, heterociclico, aril, heterociclicooxi-alquil e alquoxicarbonil; e, se desejado, converter um composto da fórmula (I) em um sal farmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal no composto livre (I).
O material de partida da fórmula 2D é preparado através da Reação como Pinner de acordo com as indicações como mostrado no seguinte esquema 3, de modo análogo ou conforme os métodos relatados na literatura (por exemplo IL 10 Farmaco 1999, 54, 542 ou Tetrahedron Letters 1994, 35,
5989) .
Esquema 3
1A
Figure BRPI0709680B1_D0010
Figure BRPI0709680B1_D0011
(R, = Η, X, cyclyl) onde R5, Rs, X, G, ciclil e Alk são como definidos acima .
Composto 2B pode ser formado tratando o haloketona IA, como definido acima, com o cianoester 2A na presença de uma base apropriada, tal como etóxido de sódio em álcool etílico, em temperaturas que variam da temperatura ambiente ao refluxo, por períodos de tempo de aproximadamente Ih a 16h.
Halopirrol 2C pode ser obtido pela exposição de 2B aos ácidos halohidrico, tais como o ácido hidroclorídrico em dioxana ou ácido hidrobrômico em ácido acético, em um solvente como o dichlorometano ou o dietileter ou misturas destes em temperaturas que variam de 20C ao refluxo, mais freqúentemente em temperaturas ambiente. O acesso a 2pirroles não-substituídos pode ser conseguido pelo desalogenação do halopirrol 2C que pode ser realizada, por exemplo, pela hidrogenólise, para dar 4A.
Alternativamente, a funcionalidade na posição 2 pode ser realizado no haloester 2C para render éster 4D. Os ésteres 2C, 4A e 4D podem ser então saponif içados em condições básicas padrão aos correspondentes ácidos 2D.
Alternativamente, um composto da fórmula (I) como definido acima, pode ser obtido por a') divagem de um composto da fórmula 3A ou 3B
Figure BRPI0709680B1_D0012
Figure BRPI0709680B1_D0013
onde R3/ R5, R6, ciclil, X, G são como definidos na reivindicação 1 e o símbolo representa uma sustentação sólida na qual molécula química é ligada, e, se desejado, converter o composto resultante da fórmula (I) onde W é átomo de nitrogênio e R é halogênio ou grupo opcionalmente substituído selecionado na forma do grupo aril, cicloalquil, e heterociclico, em um sal farmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal no composto livre (I).
A divagem é preferivelmente realizada com TFA/DCM.
A preparação acima é escolhida para evita a formação de subprodutos não desejados. A preparação dos compostos 3A e 3B é mostrada no esquema 4. 0 ácido 2D é carregada em uma sustentação sólida, tal como uma resina (por exemplo uma Resina Rink amida MBHA, previamente clivada por agitação em temperaturas ambiente em uma solução de 20% de piperidina em DMF) pela agitaçãop em temperaturas ambiente durante a noite em DMF na presença de EDCI e HOBT para formar amido 3A no qual uma reação de formação de ligação de carbono-carbono, por exemplo, a reação de Suzuki, é aplicada com sucesso para dar o composto da fórmula 3B.
Figure BRPI0709680B1_D0014
Esquema 4
Figure BRPI0709680B1_D0015
onde R3, R5, R6, X, G, e ciclil são como definidos acima.
Um composto particular da fórmula 1D, nomeado 6D, onde o ciclil carrega um substituente pode ser opcionalmente convertido em diferentes compostos da fórmula 1D, nomeado 7D, como representado no esquema 5.
Esquema 5
Figure BRPI0709680B1_D0016
6D (1D, onde R2=ciclo-E)
Figure BRPI0709680B1_D0017
7D (1D, onde R2=ciclo-M) onde Rlz R4, R5, R6, G, ciclil e Alk são como definidos acima, E é grupo halogênio, triflato, mesilato ou tosilato, e M é aril, heteroaril, heterociclil, alquenil, alquinil, ou porções amino opcionalmente substituídas.
Uma porção ciclil particular, a saber, um aril substituído apropriado ou um anel heterociclil, contendo um substituente E como definido acima, pode ser submetido à formação da ligação do nitrogênio-carbono ou carbonocarbono com uma disposição de métodos conhecidos da literatura, por exemplo, Suzuki, os protocolos de Stille, Sonogashira ou Buchwald, capazes de produzir o resultado desejado 7D, onde o grupo M é definido como acima.
Além disso, a presente invenção fornece um processo que compreende:
a) acoplar um composto da fórmula 7B
Figure BRPI0709680B1_D0018
7B onde W é um átomo de oxigênio ou enxofre, R4, R5, R6 e G é como definido na reivindicação 1 e ciclil é um grupo opcionalmente substituído selecionado na forma do grupo aril, cicloalquil, e heterociclico, com uma forma ativada da amônia, opcionalmente na presença de um agente de condensação, ou com uma amina da fórmula R3-NH2, onde R3 é como definido na reivindicação 1, assim obtendo um composto da fórmula (I) onde W é um átomo de oxigênio ou enxofre, e R2 é um grupo opcionalmente substituído selecionado na forma do grupo aril, cicloalquil, e heterociclico;
b) converter opcionalmente um composto da fórmula (I) em um outro composto diferente da fórmula (I), e, se desejado, converter um composto da fórmula (I) em um sal farmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal no composto livre (I).
Sob a etapa opcional b), guando W é átomo de enxofre, o anel do tiofeno pode ser oxidado ao correspondente 1-oxo 1,1-dioxo tiofenos por procedimentos bem conhecidos na literatura.
Os ésteres de fórmula geral 7A, pertencendo à série de tiofeno e furano, podem convenientemente ser obtidas na mistura de ketoesteres 1C pela ciclização, por exemplo com 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditiadifosfatano-2,4-dissulfeto (reagente de Lawesson).
Depois da separação cromatográfica os dois ésteres podem independente ser submetidoa à hidrólise básica padrão que fornece os ácidos desejados 7B (esquema 6).
Esquema 6
Figure BRPI0709680B1_D0019
Figure BRPI0709680B1_D0020
onde R4, R5, R6, G, ciclil e Alk são como definidos acima.
Como dito acima, opcionalmente os compostos da fórmula (I) podem ser diretamente modificados em qualquer um de seus componentes heteroaromático que gera um outro derivado da fórmula (I). Por exemplo, o anel pirimidina de pirrol 8A pode ser diretamente halogenado para render os amidos 8B e 8C. Esta transformação é obtida respectivamente pelo tratamento com NCS a cerca de 100°C ou com NBS na temperatura ambiente em um solvente apropriado, como, por exemplo, THF ou DMF. Alternativamente, NIS nas mesmas circunstâncias transforma o amido 8A no amido correspondente 8D, halogenado na posição 4 do pirrol. O mesmo amido 8A, se protegido previamente no núcleo da aminopirimidina como derivado Boc, pode também ser transformado no cloro amido 8E pelo tratamento com NCS em 100 °C em DMF e em deproteção em circunstâncias ácidas padrão. Tanto a halogenação dupla simulatânea quanto a halogenação dupla seqüencial podem ser obtidas, como mostrado no esquema 7. Bromo amida 8C, quando tratada com NIS, dá o amido 8F e o mesmo resultado é obtido tratando o amido 8D do iodo com NBS. O amido 8A é simultaneamente dihalogenado por dois equivalentes do agente halogenação para fornecer os amidos 8G e 8H, sob o tratamento NBS e NIS respectivamente. 0 amido 8D pode ser transformado em derivado 4-vinil derivado 8K pela finilação direta através do protocolo de reação de entrelaçamento de Stille, como descrito, por exemplo, em Tetr. Lett. 1995, 36, 7043. A 5 reação ocorre tratando 8D com o viniltributilestanana na presença de um catalizador paládio, tal como paládio tetraquis ou paládio dicloroditrifenilfosfino, nos solventes como dioxano,
DMF ou suas misturas, nas temperaturas que variam de 25 a 200°C.
Esquema 7
Figure BRPI0709680B1_D0021
Figure BRPI0709680B1_D0022
Figure BRPI0709680B1_D0023
Figure BRPI0709680B1_D0024
8G (X=Y=Br)
8H (X=Y=I) onde R3, R5, R6, X, G e ciclil são como definidos acima.
Um outro processo para preparar um composto da fórmula (I) compreende:
a) reagir um composto da fórmula 9
Figure BRPI0709680B1_D0025
onde L é um grupo de partida tal como halogênio, metanosulfonil ou metanosulfinil e R3, R5, ciclil e G são como definidos acima, com uma forma ativada da amônia, como lítio bis(trimetilsilil) amido, opcionalmente na presença de um agente de condensação, ou com hidrazina seguida pela redução para amina, ou com uma amina da fórmula R7-NH2, onde R7 é como definido acima, acoplamento em um Pdcatalisado, assim obtendo um composto da fórmula (I) como definido acima onde W é NRX, R3 é átomo de hidrogênio e R6 é NH-R7;
e, se desejado, converter um composto da fórmula (I) em um sal farmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal no composto livre (I).
Os compostos de partida 9 deste processo são mostrados no esquema 8.
Halopiridina 9, onde L é halogênio (9A) pode ser obtido, por exemplo, de 2-bromo-l-(2-cloro-pirimidina-4-il) -etanona preparado pela halogenação de 1-(2cloropirimidina-4-il)etanona, obtida da pirimidina de 2cloro-4-ciano, como descrito em J.Het.Chem., 1983, 20.
533; 1-[2-(metiltio)pirimidina-4-il]; derivado 9, onde L é CH3-S- (9B), obtido de 2-bromo-l-(2-metilsulfanilpirimidina-4-il)-etanona (descrito no W003/011838), pode ser ativado ao sulfoxido ou sulfonato correspondente 9, onde L é CH3-S(O)- ou CH3-S(O)2 - (9D) , pela oxidação, por exemplo com oxona. 0 derivado de halopirimidina 9, onde L é halogênio e R5 é o flúor (9C) , pode preferivelmente ser preparado de 2-bromo-l-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il) etanona, obtido pela halogenação de 1-(2-cloro-510 fluoropirimidin-4-il) etanona, por sua vez preparado como descrito no WO04/058762.
Esquema 8
Figure BRPI0709680B1_D0026
Figure BRPI0709680B1_D0027
onde R3, R5, X e ciclil são como definidos acima.
Ê um objetivo adicional da presente invenção um intermediário da fórmula ID e 1E:
Figure BRPI0709680B1_D0028
onde G, Alk, ciclil, Rx, R4, R5 e R6 são como definidos acima, com a condição que os seguintes compostos são excluídos:
onde G, Alk, ciclil, Rx, R4, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1, com a condição de que os seguintes compostos são excluídos:
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 1-(metoximetil)-4metil-2,5-di-4-piridinil-, etil éster;
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 2,5-di-4-piridinil-, metil éster,
Ácido lH-pirrol-3- carboxílico, 4-metil-2-fenil-5-(4piridinil)-, metil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4 piridinil-, composto com morfolina (1:1),
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4 piridinil,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-(metoximetil)-2,5di-4-piridinil-, metil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-butil-2,5-di-4piridinil-, etil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4 -(1-metiletil)-2,5di-4-piridinil-, etil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-propil-2,5-di-4piridinil-, etil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4piridinil-, 2-metoxietil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4 piridinil-, butil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4piridinil-, propil éster,
Ácido IH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4piridinil-, 1,1-dimetiletil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4piridinil-, 1-metiletil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4piridinil-, 2-propenil éster,
Ácido IH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4piridinil-, fenilmetil éster,
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4 piridinil-, metil éster, .
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-metil-2,5-di-4 piridinil-, etil éster e
Ácido lH-pirrol-3-carboxílico, 4-etil-2,5-di-4 piridinil-, etil éster.
FARMACOLOGIA
Os compostos da fórmula (I) são ativos como inibidores da proteína quinase e são consequentemente úteis, por exemplo, para restringir a proliferação irregulada de células tumorais. Na terapia, eles podem ser usados no tratamento de vários tumores, tais como aqueles relatados anteriormente, assim como no tratamento de outras desordens proliferativas celulares tais como a psoríase, a proliferação de célula lisa vascular associada com a arteriosclerose e estenose e restenose pós-cirúrgica e no tratamento de Doença de Alzheimer.
Ensaio de inibição da atividade Cdc7
A atividade de inibição dos inibidores Cdc7 putativos e a potência de compostos selecionados é determinado com um método de ensaio baseado no uso da tecnologia de captação da resina de Dowex.
O ensaio consiste da transferência da radioatividade da porção do fosfato etiquetado pela quinase para um substrato aceitador. O produto etiquetado 33P resultante é separado do traçador sem reação, transferido em um cocktail de cintilação e a luz emitida é medida em um contador de cintilação.
ensaio de inibição da atividade Cdc7/Dbf4 é realizado de acordo com o seguinte protocolo.
O substrato MCM2 é transfosforilado pelo complexo Cdc7/Dbf4 na presença do ATP traçado com γ33-ΑΤΡ. A reação é interrompida pela adição de resina de Dowex na presença do ácido fórmico. As partículas da resina de Dowex capturam γ33-ΑΤΡ sem e arrasta-o para o fundo do poço quando o substrato MCM2 fosforilado 33P permanecer na solução. O sobrenadante é coletado, transferido em placas de Optiplate e a extensão do fosforilação do substrato é avaliada pela contagem β.
O ensaio de inibição da atividade Cdc7/Dbf4 foi realizada na placa de 96 poços de acordo com o seguinte protocolo.
A cada poço da placa foram adicionados:
μΐ do composto de teste (10 concentrações crescentes no nM para uM variam para gerar uma curva da resposta da dose) . 0 solvente para os compostos do teste conteve 3¾ DMSO. (concentração final 1%)
- 10 μΐ substrato MCM2 (concentração final 6 μΜ), uma mistura de ATP frio (concentração final 2 μΜ) e ATP radioativo (1/5000 de relação molar com ATP frio).
- 10 μΐ enzima (Cdc7/Dbf4, concentração final de 2 μΜ) que iniciou a reação. 0 amortecedor da reação consistiu 50 mM HEPES pH 7,9 contendo 15 mM de MgCl2, 2 mM DTT, 3 uM NaV03; 2 mM de glicerofosfato e 0,2mg/ml BSA.
Após a incubação por 60 minutos a temperatura ambiente, a reação foi interrompida adicionando a cada poço 150 μΐ da resina de Dowex na presença de 150 mM de ácido fórmico. Após uma outra incubação de 60 minutos, 50 pL da suspensão foi retirado e transferido para OPTIPLATEs de 96 poço contendo 150 μΐ de MicroScint 40 (Packard) ; após 5 a 10 minutos agitando as placas foram lidos por 1 minuto em leitor da radioatividade Packard TOP-Count.
Determinação de IC50:
Os inibidores foram testados em diferentes concentrações que variam de 0,0005 para 10 μΐ. Os dados experimentais foram analisados pelo programa de computador explorador do ensaio que usa a equação logística de quatro parâmetros:
y= fundo+(topo-fundo)/(l+10A(logIC50-x)*inclinação)) onde x é o logaritmo da concentração do inibidor, y é a resposta; y se inicia no fundo e vai para o topo com uma forma sigmóide.
onde x ê o logaritmo da concentração do inibidor, y é a resposta; y inicia no fundo e vai para cima com uma forma sigmóide.
Os compostos da fórmula (I) da presente invenção mostrou os valores IC50 em Cdc7/Dbf4 entre 1 e 1000 nM. Em particular, os compostos codificados aqui abaixo Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, All, A12, A20, Cl, C2, El, Fl, G1, H1, L1, M2, M3, M4, valores IC50 mostrados em Cdc7/Dbf4 entre 1 e 100 nM. Adicionalmente, os compostos selecionados foram caracterizados para especificar em um painel de muitas outras quinase, entre as quais Cdk2A, IGF1-R, Aurora-2, AKT1, PLK1, SULU1, ERK2, CK2, GSK3P;
PKCAoí; PKCp; VEGFR3, PDGFR.
Ensaio de inibição de atividade Cdk2/Ciclina
Reação da quinase: 1,5 μΜ histone Hi substrato, 25 μΜ ATP (0,2 μθϊ Ρ33γ-ΑΤΡ), 30 ng baculovírus co-expressado de Cdk2/Ciclina A, 10 μΜ do inibidor em um volume final de 100 μΐ do tampão (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mM DTT) foram adicionados a cada poço de uma placa de 96 poços de fundos em U. Após 10 minutos em 37°C de incubação, a reação foi interrompida por 20 μΐ EDTA 120 mM.
Captura: 100 μΐ foi transferido de cada poço para a placa MultiScreen, para permitir que o substrato se ligue ao filtro de fosfocelulose. As placas foram lavadas então 3 vezes com 150 μΐ/poços PBS Ca++/Mg++ livre e filtradas pelo sistema da filtragem MultiScreen.
Deteção: os filtros foram secados a 37°C, então ΙΟΟμΙ/poço citinlante foram adicionados e 33P etiquetado histone HI foi detectado pela radioatividade contada no instrumento Top-Count.
Resultados: os dados foram analisados e expressados com a % de inibição referido a atividade total da enzima (=100%).
Todos os compostos mostrando inibição i 50% foram analisados para estudar e definir a potência (IC50) assim como o perfil cinético inibidor com o cálculo de Ki.
Determinação IC50: o protocolo usado era o mesmo descrito acima, onde os inibidores foram testados em diferentes concentrações que variam de 0,0045 a 10 μΐ. Os dados experimentais foram analisados pelo programa de computador GraphPad Prizm usando os quatro parâmetros da equação logística:
y= fundo+(topo-fundo)/(l+10x(logIC50-x)*inclinação)) onde x é o logaritmo da concentração do inibidor, y é a resposta; y se inicia no fundo e vai para o topo com uma forma sigmóide.
Cálculo de Ki: tanto a concentração de ATP como a da histona H1 substrato foram variadas: 4, 8, 12, 24, 48 μΜ por ATP (contendo Ρ33γ-ΑΤΡ proporcionalmente diluído) e 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8 μΜ por histona foram usados na ausência e presença de duas diferentes concentrações do inibidor adequadamente escolhidas.
Os dados experimentais foram analisados pelo programa de computador SigmaPlot para a determinação de Ki, usando uma equação de sistema bireagente aleatório:
Vmax (A) (B) aKAKB
V = ------------------------------1+ (A) + (B) + (A) (B)
KA KB aKAKB onde A= ATP e B= histona H1.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados como agentes únicos ou, alternativamente, em combinação com tratamentos anticancerosos conhecidos tais como a terapia de radiação ou regime de quimioterapia em combinação com agentes citostático ou citotóxico, agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes tipo interferon, inibidores da ciclooxigenase (e.g., inibidores de COX-2), inibidores de metalomatrixprotease, inibidores de telomerase, inibidores de tirosina quinase, agentes receptores de fator anticrescimento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogêneses, inibidores de farnesil transferase, inibidores do caminho de transdução de sinal ras-raf, inibidores de ciclo celular, outros inibidores cdks, agentes de ligação tubulina, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, e similares.
Se formulado como uma dose fixa, esses produtos em combinação empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita acima e o outro agente farmacêutico ativo dentro da faixa aprovada de dosagem.
Os compostos com a fórmula (I) podem ser usados sequencialmente com agentes anticâncer conhecidos quando uma formulação de combinação é imprópria.
Os compostos da fórmula (I) da presente invenção, adequados para administração a um mamífero, e.g., humanos, podem ser administrados pelas rotas normais, sendo que o nível da dosagem depende da idade, peso, condições do paciente e da rota de administração.
Por exemplo, uma dosagem adequada adotada para
administração c sral de um composto da fórmula (I) ] pode
variar de cerca de 10 a cerca de 1000 mg por dose, de 1 a
10 vezes por dia. Os compostos dc 1 invenção podem ser
administrados em diversas formas de dosagem, e .g. ,
oralmente, na forma de tabletes, cápsulas, tabletes
revestidos com filmes ou açúcar, soluções líquidas ou
suspensões; por via retal na forma de supositórios; por via
parenteral, e.g., intramuscularmente, ou por injeção intravenosa e/ou intratecal e/ou intraespinal ou infusão.
A presente invenção inclui também composições farmacêuticas que compreendem um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, que pode ser um veículo ou um diluente.
As composições farmacêuticas contendo os compostos da invenção são normalmente preparadas seguindo os métodos convencionais e são administradas em uma forma farmaceuticamente adequada.
Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, juntamente com o composto ativo, diluentes, e.g., lactose, dextrose, sacarose, sucrose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, e.g., silica, talco, esteárico, estearato de cálcio ou magnésio, e/ou polietileno glicois; agentes aglutinantes, e.g., amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes desagregadores, e.g., um amido, algínicos, alginatos ou amido glicolato de sódio; misturas efervescentes; corantes; adoçantes, agentes umectantes tais como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas usadas em formulações farmacêuticas. Estas preparações farmacêuticas podem ser manufaturadas de uma maneira conhecida, como por exemplo, por meio de mistura, granulação, formação de tabletes, revestimento com açúcar ou processos de revestimento com filmes.
As dispersões líquidas para administração oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões.
Como um exemplo, os xaropes podem conter um veículo, como sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
As suspensões e as emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou
polivinil álcool.
As suspensões ou soluções para inj eções
intramusculares podem conter, juntamente com o composto
ativo, um veículo que seja farmaceuticamente aceitável,
e.g., água esterilizada, óleo de oliva, etil oleato, glicois, e.g., propileno glicol, e, caso desejado, uma quantidade adequada de hidrocloreto de lidocaina.
As soluções para injeções intravenosas ou infusões podem conter como veículo, por exemplo, água esterilizada ou de preferência elas podem ser na forma de soluções salinas isotônicas aquosas esterilizadas, ou elas podem conter como veículo um propileno glicol.
Os supositórios podem conter juntamente com o composto ativo um veículo farmaceuticamente aceitável, e.g., manteiga de cacau, polietileno glicol, um tensoativo éster graxo de polioxietileno sorbitan ou lecitina.
Com o objetivo de melhor ilustrar a presente invenção, sem levantar nenhuma limitação a esta, os seguintes exemplos são fornecidos.
EXEMPLOS
Para referência qualquer composto específico da fórmula (I) da invenção, opcionalmente sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ver a seção experimental e as reivindicações. Fazendo referencia aos exemplos que seguem, os compostos da presente invenção foram sintetizados usando os métodos descritos aqui, ou outros métodos, que são conhecidos na arte.
Métodos gerais
A cromatografia flash foi realizada com silica gel (Merck grade 9385, 60A) . Onde especificada, as separações cromatograficas foram executadas em um sistema Biotage Horizon. As reações assistidas de microonda foram executadas usando Biotage/PersonalChemistry Smithcreator™.
A HPLC/MS foi realizada sob uma coluna de Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm, 3,5 μιη) usando um sistema equipado com um detector 996 Waters PDA um espectrometro de massa quadrúpulo simples mod. de Modelo ZQ Micromass, equipado com uma fonte de ionização por eletrospray (ESI). A Fase móvel A foi acetato de amônio 5mM de tampão (pH 5,5 com ácido acético/acetonitrila 95:5), e a fase Móvel B foi H20/acetonitrila (5:95) Gradiente de 10 a 90% B em 8 minutos, seguro 90% B em 2 min. A detecção UV a 220 nm e 254 nm. A taxa de fluxo 1 ml/min. 0 volume de injeção 10 μΐ. Varredura completa, faixa de massa de 100 a 800 amu. A voltagem capilar foi e 2,5 KV; A fonte de temperatura foi 120°C; o cone foi de 10 V. O tempo de retenção (HPLC r.t.) foi determinado em minutos a 220 nm ou 254 nm. A massa foi determinada pela relação de m/z.
Quando necessários, os compostos foram purificados por preparativos HPLC:
- em uma coluna de Simetria Waters C18 (19 x 50 mm, 5um) usando um preparativo Waters HPLC 600 equipado com um detector Waters PDA 996 e um espectrometro de massa quadrupúlo simples mod. de Modelo ZQ Micromass, um eletrospray de ionisação, no modo positivo. A fase móvel A foi água 0,01% TFA, e a fase móvel B era acetonitrila. O gradiente de 10 a 90% B em 8 min, prende 90% B em 2 min. A taxa de fluxo 20 ml/m.
- em uma coluna de Waters X Terra RP 18 (19 x 50 mm, 5 pm usando sistema Waters Fractionlynx (FL2) equipado com um detetor Water 2996 PDA UV-VIS e um espectrometro de massa quadrupúlo simples Waters ZQ. A fase móvel A era 0,05% NH4OH em H2O pH10/acetonitrila 95/5, e a fase móvel B era acetonitrila. O gradiente de 0 a 80% B em 8 minutos, prende 100% B em 2 minutos. Taxa de fluxo 20 mL/min.
Os dados da massa espectral de baixa resolução (MS) forma determinados em um instrumento de armadilha de íon Finnigan MAT LCQ, equipado com uma fonte de ionização electrospray (ESI). Os espectros de massa de alta resolução (HRMS) foram obtidos em um instrumento Water Q-TOF Ultima, equipado com uma fonte de ionização electrospray (ESI), e a utilização de Reserpine (MW 609.28065) para a correção da massa de fechamento. A menos que relatado de modo diferente, a espectrometria 1H-NMR foi realizada em um Mercury VX 400 que operam em 4 0 0,45 MHz equipados com uma ponta de prova de uma ressonância dupla de 5 mm [1H (15N31P)ID_PFG Varian]. Os deslocamentos químicos são expressados como δ (ppm).
Nestes exemplos e em outra parte, as abreviaturas têm os seguintes significados:
AcOH = ácido acético
ACONH4 = acetato de amónia aq = aquoso
Boc = tert-butoxicarbonil tBuONa = tert-butóxido de sódio
CDI = N,N'-carbonildiimidazole
CH3CN = acetonitrila
CISO2NCO = isocianato de clorosulfônico conc = concentrado
CS2CO3 = carbonato de césio
DIEA = diisopropiletilamina
DMAP = dimetilaminopiridina
DMF = N,N'-dimetilformamida
DMSO-D6 = dimetilsulfoxido deuterado
EDCI = Cloridato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida
Eq = equivalentes
ESI = ionização por eletrospray
EtI = etil iodeto
EtNH2 = etilamina
EtOAc = acetato de etila
EtOH = álcool etilico
Et2O = dietileter g = gramas h = hora(s)
HBr = ácido hidrobrômico
HC1 = ácido clorídrico
HCOOH = 88% de ácido fórmico
HCOONH4 = formiato de amônio
HOBT = hidroxibenzotriazole
KOBT-NH3 = sal do amônio hidroxibenzotriazola
HPLC = cromatografia líquida de alta eficiência
KOH = hidróxido de potássio
Reagente de Lawesson = 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3ditiadifosfatano-2,4-dissulfeto
LiCl = cloreto de litio
M = molar resina MBHA = resina 4-metilbenzhidrilamina hidrocloreto
Ácido de Meldrum = 2,2 dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
MeNH2 = metilamina
MeOH = metanol mg = miligramas min = minutos mL = mililitros mmol = millimoles mol = moles
N = normal
Na2CO3 = carbonato de sódio
NaH = hidreto de sódio, 60% em óleo mineral
NaHCO3 = carbonato de sódio
NaH2P04 = fosfato de dihidrogenio de sódio
NaN02 = nitrito de sódio
NaOH = hidroxide de sódio
Na2SO4 = sulfato de sódio anfdrico
NBS = N-bromo-succinimida
NCS = N-cloro-succinimida
NIS= N-iodo-succinimida
NH3 = amônia
Pd(OAc) = acetato de paládio (Ph3P) 2PdCl2=trans-diclorobis(trifenilfosfina)paládio (ID rt = temperatura ambiente
TBTU = Tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-l-il)Ν,Ν,Ν',N'-tetrametiluronio
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoroacetico
THF = tetrahidrofurano
Xantphos = 9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-dil)bis
[difenilfosfina] pL = microlitros
Exemplo 1
Amida do ácido 2-fenil-5piridina-4il-lH-pirrole-3
Figure BRPI0709680B1_D0029
Etapa 1: Formação do anel pirrol (3)
Bromidrato 2-bromo-l-piridin-4-iletanona 1 (1,7 g,
6,2 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 3-oxo-3fenil-propionico etil ester 2 (R=H, 1 g, 5,2 mmol) em 100 mL de THF seco e NaH (0,5 g, 13,0 mmol) em 0°C. A solução foi deixada em 0°C por 1 h e agitada então em temperaturas ambiente por 3 h. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em 60 mL de EtOH, o acetato de amônio (1,4 g, 81,7 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixado durante a noite em temperatura ambiente. 0 material cru foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH 98:2) rende 920 mg (60%) de éster étilico do ácido 2-fenil-5-piridin-4il-lH-pirrol-3-carboxílico como um sólido.
^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,20 (t, J=7,08 Hz, 3H) , 4,16 (q, J=7,08 Hz, 2H) , 7,30 (d, J=2,81 Hz, 1H) , 7,43 (m, 3H) , 7,64 (m, 2H) , 7,79 (m, 2H) , 8,53 (m, 2H) , 12,12 (S, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 293 (MH+) .
Etapa 2: Saponificação ao ácido carboxílico (4)
Éster 3 (440 mg, 1,5 mmol) em 3 mL de EtOH de 4M aq NaOH foi aquecido a 100 °C por 3 h. A mistura de reação foi refrigerada em 0°C e acidificada com HC1 observando a precipitação do produto que foi filtrado, lavado com uma pequena quantidade de água e acetona e sendo secada a 400 mg (88%) de ácido 2-fenil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3carboxílico como um sólido que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,51 (m, 3H) , 7,68 (m, 2H) , 7,75 (d, <7=2,44 Hz, 1H) , 8,28 (d, <7=6,65 Hz, 2H) , 8,74 (d, <7=6,65 Hz, 2H) , 12,51 (s, 1H) ; MS: m/z 263; [M-H]
Etapa 3 : Condensação da Amida (Al) ácido 4 (380 mg, 1,44 mmol) foi dissolvido em 10 mL de THE seco na presença de DIEA (0,5 mL, 2,90 mmol) . A solução resfriada a 0°C, EDCI (414 mg, 2,16 mmol) e HOBTNH3 (330 magnésio, 2,16 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi deixada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido, a água foi adicionada e a pasta foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) , o solvente foi evaporado e o produto bruto purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH95:5) para dar 150 mg (40%) de ácido 2-fenil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-362 carboxílico, como um sólido amarelo claro.
XH-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,90 (bs, 2H) , 7,27 (d, J=2,56 Hz, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 7,44 (m, 2H) , 7,67-7,71 (m, 4H) , 8,53 (m, 2H) , 11,82 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 264 (MH+) .
O procedimento acima foi empregado para sintetizar os seguintes compostos:
Exemplo 2, etapa 1
Éster etílico do ácido 2-(2-flúor-fenil)-5-piridin-4il-lH-pirrol-3-carboxílico XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,11
U=7,07
Hz,
3H) 4,09 (t,
J=7,07 Hz, 2H) 7,28
7,34 (m, 5H) 7,75 (dd,
J=l,46, 4,63
Hz, 2H) 8,52 (m, 2H)
12,31 (s,1H); ESI (+)
MS :
m/z 311 (MH+)
Exemplo 2 etapa 2
Ácido
2- (2-flüor-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3carboxílico XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,33 (m, 4H) 7,72 (d,
J =2,56 Hz, 1H)
8,22 (d, J=6,40 Hz, 2H) 8,72 (m, 2H) 12,73 (s, 1H); MS: m/z
281 [M-H] .
Exemplo 2, etapa 3
Amida do ácido 2-(2-fluorofenil)-5-piridin-4-il-lH pirrol-3-carboxílico (A2) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 7,00 (bs, 2H) , 7,29
7,36 (m, 4H), 7,73 (d, J=2,43 Hz, 1H), 8,11 (d, J=6,59 Hz,
2H) , 8,74 (d, J=6,59 Hz, 2H) , 12,56 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 282 (MH+).
Exemplo 3, etapa 1
Éster etilico do ácido 2-(3-flúor-fenil)-5-piridin4-il-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-dg /400 MHz) δ ppm 1,20 (t, J=7, 10 Hz,
3H) 4,15 (q, J=7,10 Hz, 2H) 7,27 (m, 1H) 7,30 (d, J=2,81
Hz, 1H), 7,49 - 7,53 (m, 3H) 7,78 (m, , 2H) 8,53 (d, J=5,13
Hz) , 12,17 (s , 1H); ESI ( +) MS: m/z 3 11 (MH+) .
Exemplo 3, etapa 2
Ácido 2-(3-flúor-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3carboxílico ^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 0,25 (m, 1H) 7,31 (d, J=2,9 Hz, 1H) 7,40 (m, 3H) 7,80 (m, 2H) 8,50 (m, 2H) ; MS: m/z 281 [M-H].
Exemplo 3, etapa 3
Amida do ácido 2-(3-fluorofenil)-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (A3) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 7,16 (bs, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 7,52 (m, 2H) , 7,74 (s, 1H) , 8,23 (d, J=5,80 Hz, 2H) , 8,78 (d, J=5,80 Hz, 2H) , 12,42 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 282 (MH+) .
Exemplo 4, etapa 1
Éster etílico do ácido 2-(4-flúor-fenil)-5-piridin-4il-lH-pirrol-3-carboxílico 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 1,21 (t, <7=7,08 Hz, 3H) 4,16 (q, <7=7,08 Hz, 2H) 7,29 - 7,34 (m, 3H) 7,69 (m, 2H) 7,78 (dd, 7=1,60, 4,63 Hz, 2H) 8,53 (dd, <7=1,60, 4,63 Hz, 2H) 12,13 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 311 (MH+) .
Exemplo 4, etapa 2
Ácido 2- (4 - flúor-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3carboxílico 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,62 - 7,76 (m, 5H)
8,30 (bd, <7=5,61 Hz, 2H) 8,75 (d, <7=6,71 Hz, 2H) 12,58 (bs,
1H); MS: m/z 281 [M-H].
Exemplo 4, etapa 3
Amida do ácido 2-(4-fluorofenil)-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (A4) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,12 (bs, 2H) , 7,327,39 (m, 4H), 7,70 (d, 7=2,43 Hz, 1H), 8,15 (d, 7=6,59 Hz, 2H) , 8,72 (d, <7=6,59 Hz, 2H) , 12,52 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 282 (MH+) .
Exemplo 5, etapa 1
Éster etilico do ácido 2-(3-bromo-fenil)-5-piridin-411-lH-pirrol-3-carboxílico
^-NMR (DMSO-dg/400 MH z) δ ppm 1,22 ( t, <7=7,07 Hz,
3H) 4,17 (q, <7=7,11 Hz, 2H) 7,31 (d, <7=2,80 Hz , 1H) 7,44
(t, <7=7,8 6 Hz , 1H) 7,62 - 7, 69 (m , 2H) l 7,80 (d, <7=6,22 Hz,
2H) 7,86 (t, <7=1,77 Hz, 1H) 8,55 (d, 7=6,22 Hz, 2H) 12,20
(s, 1H); ESI (+) MS: m/z 316 (MH+)
Exemplo 5, etapa 2
Acido 2-(3-bromo-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-
carboxílico
1H-NMR (DMSO-d5/400 MHz) δ ppm 7,46 (t, <7=7,93 Hz,
1H) 7,65 - 7,74 (m, 3H) 7,90 (s, 1H) 8,26 (d, <7=5,73 Hz,
2H) 8,75 (d, <7=6,46 Hz, 2H) 12,29 (bs, 1H) 12,54 (bs, 1H) ;
MS : m/z 342; [M-H] . ESI ( + ) MS: m/z 343 (MH+) .
Amida do ácido
Exemplo 5, etapa 3
2-(3-bromo-fenil)-5-piridin-4-il-lH pirrol-3-carboxílico (A5) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,14 (bs, 1H) 7,44 (t, <7=7,93 Hz, 1H) 7,51 (bs, 1H) 7,60-7,65 (m, <7=9,02 Hz, 1H) 7,69 (d, <7=2,56 Hz, 1H) 7,71-7,75 (m, 1H) 7,93 (t, <7=1,83 Hz, 1H) 8,18 (d, <7=5,85 Hz, 2H) 8,76 (d, <7=6,83 Hz, 2H) 12,38 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 342 (MH+) .
Exemplo 6, etapa 1
Ester etílico do ácido 2-(4-bromo-fenil)-5-piridin-4il-lH-pirrol-3-carboxílico 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) 1,22 (t, <7=7,07 Hz, 3H) 4,16 (q, <7=7,07 Hz, 2H) 7,30 (d, <7=2,80 Hz, 1H) 7,61 (d, <7=8,54 Hz, 2H) 7,68 (d, <7=8,54 Hz, 2H) 7,79 (d, <7=6,22 Hz, 2H) 8,55 (d, <7=5,98 Hz, 2H) 12,17 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 316 (MH+) .
Exemplo 6, etapa 2
Ãcido 2- (4-bromo-fenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-366
carboxílico
^H-NMR (DMSO- dg/400 MHz) 7,62 - 7,76 (m, 5H) 8,30
(BD, J=5,61 Hz, 2H) 8,75 (d, J= 6,71 Hz, 2H) 12,58 (bs, 1H) ;
MS: m/z 342 [M-H] . Exemplo 6, etapa 3
Hidrocloreto de ami da do ácido 2 -(4-bromo- fenil)-5-
piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A6) 1H-NMR (DMSO-ds/400 MHz) 6,93 (bs, 1H) 7,28 (d, i7=2,68 Hz, 1H) 7,37 (bs, 1H) 7,62-7,67 (m, 4H) 7,69 (d, «7=6,22 Hz, 2H) 8,54 (d, J=6,22 Hz, 2H) 11,86 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 342 (MH+) .
Exemplo 7, etapa 1
Éster tetemperatura ambiente-butil do ácido 7-(3etoxicarbonil-5-piridiri-4-iI-lH-pirrol-2-il) -3,4-dihidrolH-isoquinoIina-2-carboxilico ^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) ppm 1,20 (t, J=7,07 Hz, 3H)
1,44 (s, 9H) 2,84 ( t, J=5,85 Hz , 2H) 3,60 (t , J= =5,91 Hz,
2H) 4,14 (q, «7=7,07 Hz, 2H) 4,56 (bs, 2H) 7,24 (d, 1H) 7,27
(d, 1H) 7,41 - 7,47 (m, 2H) 7,76 (d, J=6 ,22 Hz, 2H) 8,52
(d, J=6,10 Hz, 2H) 12,02 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS : m/ z 448
(MH+ ) .
Exemplo 7, etapa 2
Éster tetemperatura ambiente-butil do ácido 7-(3carboxi-5-piridin-4-il-lH-pirrol-2-il)-3,4-dihidro-1Hisoquinolina-2-carboxílico
MS: m/z 418; [M-H]
Exemplo 7, etapa 3
Éster tetemperatura ambiente-butil do ácido 7-(3carbamoil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-2-il)-3,4-dihidro-lHisoquinolina-2-carboxilico (A27) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,44 (s, 9H) 2,82 (t, <7=5,79 Hz, 2H) 3,59 (t, <7=5,85 Hz, 2H) 4,54 (bs, 2H) 6,86 (bs, 2H) 7,20 (d, 7=7,93 Hz, 1H) 7,24 (d, J=2,68 Hz, 1H) 7,44 (m, 1H) 7,47 (m, 1H) 7,67 (d, <7=6,22 Hz, 2H) 8,51 (d, j = 6,10 Hz, 2H) 11,72 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 419 (MH+) .
Pelo tratamento com ácidos (por exemplo, o ácido trifluoroacético na temperatura ambiente por 24h) correspondente desprotegido foi obtido:
Exemplo 8
Amida do ácido 5-piridin-4-il-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (A28) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,07 (t, J=6,10 Hz,
2H) 3,38-3,45 (m, 2H) 4,30 (t, <7=4,33 Hz, 2H) 7,05 (bs, 1H)
7,30 (d, J=7,93 Hz, 1H) 7,42 (bs, 1H) 7,58 (d, 7=8,50 Hz,
1H) 7,57 (s, 1H) 7,69 ( d, J= =2,32 Hz, 1H) 8,18 (d, <7=6,22
Hz, 2H) 8,73 (d, <7=6,83 Hz, 2H) 9,38 (bs, 2H) 12,41 (bs,
1H) ; ESI (+) MS: m/z 319 (MH+)
Exemplo 9
Amida do ácido 2 (2-metil-l, 2,3,4 -tetrahidroisoquinolin-7-il)-5____piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A29)
Pela aminação de redução, realizada com o formaldeído e cianoborohidreto de sódio, no núcleo da tetrahidroisoquinolina do composto A28, o título do composto A29 foi obtido.
XH-NMR (DMSO-ds/400 MHz) δ ppm 2,94 (s, 3H) 3,09 (d, J=16,90 Hz, 1H) 3,69 (d, J=7,44 Hz, 1H) 4,31 (dd, J=14,90,
6.60 Hz, 1H) 4,50 (d, J=14,88 Hz, 1H) 7,05 (bs, 1H) 7,33 (d, J=8,55 Hz, 1H) 7,44 (bs, 1H) 7,54 (d, J=L1O Hz, 1H)
7.61 (dd, J=7,93, 1,71 Hz, 1H) 7,69 (d, ^=2,56 Hz, 1H) 8,17 (d, J=6,71 Hz, 2H) 8,73 (d, J=6,83 Hz, 2H) 10,77 (bs, 1H) 12,42 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 333 (MH+) .
Exemplo 10, etapa 1
Ester etílico do ácido 2,5-di-piridin-4-il-lH-pirrol3-carboxílico
1H-NMR (4 00 MHz, DMSO-dJ δ ppm 1,23 ( t, J=7,07 Hz,
3H) 4 ,18 (q, J=7,07 Hz, 2H) 7,33 (d, J=2,8 Hz , 1H) 7,65(dd,
J=l,60, 4,51 Hz, 2H) 7,80 (dd, J=l,71, 4,63 Hz, 2H) 8,55
(dd, J=l,60, 4,51 Hz, 2H) 8,65 (dd, J=l,71, 4,61 Hz, 2H)
12,30 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 2 94 (MH+) .
Exemplo 10, etapa 2
Ácido 2,5-d-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,02 (bs, 1H) 7,73 (m, 2H) 8,51 (m, 2H) 8,47 (m, 4H) 11,40 (bs, 1H) ; MS: m/z 264 [M-H] .
Exemplo 10, etapa 3
Amida do ácido 2,5-di-piridin-4-il-lH-pirrol-3carboxílico (C3) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 7,02 (bs, 2H) , 7,29 (s, 1H) , 7,71 (m, 4H) , 8,56 (m, 4H) , 12,01 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS : m/z 265 (MH+) .
Exemplo 11
Amida do ácido 2-ciclohexil-5-pxridin-4-il-lHpxrrol-3-carboxílico (Ql)
Figure BRPI0709680B1_D0030
Figure BRPI0709680B1_D0031
Etapa 1: A formação do anel do pirrol (6)
Para uma solução do éster etílico do ácido 5 3ciclohexil-3-oxo-propionico (1,6 g, 8,3 mmol) em THF anidro (200 mL) , resfriada a 0°C, NaH (900 mg, 21 mmol) foi adicionada. Após 15 min bromidrato 2-bromo-l-piridin-4-iletanona 1 (3 g, 10,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 h em 0°C. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em EtOH (120 mL) . 0 acetato de amônio (1,9 g, 25 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante a noite em temperaturas ambiente. Após a remoção do solvente o resíduo foi dissolvido em EtOAc e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de Na2CO3, então com água, seca (Na2SO4) e concentrada. 0 material cru foi purificado por cromatografia com silica gel (eluente: EtOAc) para render éster étilico do ácido 2ciclohexil-5-piridin-4-il-lH- pirrol-3-carboxílico como um sólido branco (1,1 g, 43%) .
^-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 1,33 (m, 1H) 1,30 (t, J=7,13 Hz, 3H) 1,70-1,88 (m, 7H) 3,44-3,56 (m, 1H) 4,20 (q, J=7,15 Hz, 2H) 7,06 (d, J=2,68 Hz, 1H) 7,71 (d, J=6,22 Hz, 2H) 8,50 (d, J=6,22 Hz, 2H) 11,37 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 299 (MH+) .
Etapa 2: Saponificação do ácido carboxílico (7)
A solução do éster 6 (0,58 g, 1,95 mmol) em NaOH e EtOH (1:1, 20 mL) foi refluxada por 3h, foram refrigerados no gelo e acidif içadas com 2N HC1. 0 precipitado foi filtrado, lavado com pouca água e seco. 0 ácido hidroclórico 2-ciclohexil-5-piridin-4-il-1H-pirrol-3 carboxílico foi obtido como um sólido branco (0,55 g, 90%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,22-1,42 (m, 3H) 1,69-1,89 (m, 7H) 3,50-3,64 (m, 1H) 7,56 (d, J=2,56 Hz, 1H) 8,26 (d, J=6,71 Hz, 2H) 8,69 (d, J=6,71 Hz, 2H) 11,85 (s, 1H) 12,17 (bs, 1H); MS: m/z 269; [M-H].
Etapa 3: A condensação da amida (Ql)
A solução do ácido 7 (0,3 g, 1 mmol), HOBT-NH3 (0,3 g, 2 mmol), TBTU (0,64 g, 2 mmol), DIEA (1 mL, 6 mmol) em
DMF (4 mL) foi agitada em temperaturas ambiente por 6h. A mistura de reação foi colocada na água e a fase aquosa foi extraída (x 3) com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com IN NaOH, então com água, salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. 0 material cru foi purificado por cromatografia com silica gel (12:1 DCM/MeOH) para render amida do ácido 2-ciclohexil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3carboxílico (0,12 g, 43%) como um sólido branco.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz] ) δ ppm 1,62-1,84 (m, 10H)
3,59-3,71 (m, 1H) 6,67 (bs, 1H) 7,13 (d, J=2,68 Hz, 1H)
7,21 (bs, 1H) 7,58 (d, J=6,22 Hz, 2H) 8,48 (d, J=6,10 Hz,
2H) 11,13 (bs , 1H); ESI (+) MS : m/ z 270 (MH+) .
Exemplo 12
Ácido 4-(3-Carbamoil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-2-il) piridina-l-carboxílico (Q3) e amida do ácido 2-piperidina
4-il-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (Q2)
Figure BRPI0709680B1_D0032
Etapa 1: Formação do anel de pirrol (9)
Para uma solução de éster terc-butil do ácido 4-(2etoxicarbonil-acetil) piperidina-l-carboxílico 8 (2,5 g,
8,3 mmol) em THF anidro (200 mL), resfriada a 0°C, NaH (900 mg, 21 mmol) foi adicionada. Após 15 min bromidrato 2bromo-l-piridin-4-il-etanona (3g, 10,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5h em 0°C. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOH (120 mL) . 0 acetato de amônio (1,9 g, 25 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante a noite em temperaturas ambiente. Após a remoção do solvente o resíduo foi dissolvido em EtOAc e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de Na2CO3, então com água, seca (Na2SO4) e concentrada. 0 material cru foi purificado por cromatografia com silica gel (eluente: EtOAc) para render éster butílico do ácido 4-(3-etoxicarbonil-5-piridin-4-illH-pirrol-2-il)piridina-1-carboxílico como um sólido corde-rosa (1,55 g, 47%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,30 (t, <7=7,07 Hz, 3H) 1,45 (s, 9H) 1,71 (BD, 2H) 1,80-1,92 (m, 2H) 2,79 (bs, 2H) 3,64-3,74 (m, 1H) 4,15 (BD, <7=1 1,46 Hz, 2H) 4,21 (q, <7=7,07 Hz, 2H) 7,08 (d, <7=2,68 Hz, 1H) 7,71 (d, <7=6,22 Hz, 2H) 8,50 (d, <7=6,10 Hz, 2H) 11,45 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 400 (MH+) .
Etapa 2: Saponificação do ácido carboxílico (10)
A solução do éster 9 (0,8 g, 2 mmol) em 4M aq NaOh e EtOH (1:1, 20 mL) foi refluxada por 2h, foram refrigerados no gelo e acidificadas com 2N HC1. 0 precipitado foi filtrado, lavado com pouca água e secado. Hidrocloreto éster terc-butil ácido 4-(3-caboxi-5-piridin-4-il-lHpirrol-2-il)-piperidina -1-carboxílico foi obtido como um sólido branco (0,54 g, 66%) .
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm (s, 9H) 1,67-1,92 (m, 4H) 2,79 (bs, 2H) 3,68-3,79 (m, 1H) 4,13 (BD, J=1 1,58 Hz, 2H) 7,57 (d, J=2,56 Hz, 1H) 8,22 (d, <7=6,83 Hz, 2H) 8,69 (d, <7=6,83 Hz, 2H) 11,82 (bs, 1H); MS: m/z 370; [M-H].
Etapa 3: Ά condensação protegida da amida (Q3)
A solução do ácido 10 (0,53 g, 1,4 mmol), HOBT-NH3 (0,43 g, 2,8 mmol), TBTU (0,9 g, 2,8 mmol), DIEA (1,4 mL) em DMF (4 mL) foi agitada em temperaturas ambiente por 15h. A mistura de reação foi derramada na água e a fase aquosa foi extraída (x 3) com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com IN NaOH, então com água, salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. Sobre a evaporação do solvente do material cru precipitado. Foi filtrado, lavado com EtOAc, então com Et2O. Éster terc-butil ácido 4-(3-caboxi-5-piridin-4-il-lHpirrol-2-il)-piperidina -1-carboxílico foi obtido como um sólido branco (0,25g, 47%).
^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,45 (s, 9H) 1,67 (bd, <7=12,32 Hz, 2H) 1,76 - 1,89 (m, 2H) 2,71 (bs, 2H) 3,81-3,91 (m, 1H) 4,12 (BD, 7=11,10 Hz, 2H) 6,76 (bs, 1H) 7,18 (d, <7=2,56 Hz, 1H) 7,29 (bs, 1H) 7,59 (d, <7=6,22 Hz, 2H) 8,50 (d, <7=6,10 Hz, 2H) 11,22 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 371 (MH+) .
Etapa 4: Deproteção da amida (Q2)
Amida Q3 (30 mg, 0,08 mmol) foi dissolvida em MeOH (5
mL), 2N HC1 (1 mL) foi adicionada e a solução limpa foi
aquecido em 50°C sob a agitação por 5h. 0 precipitado foi
filtrado e lavado com MeOH. Dihidrocloreto da amida do
ácido 2-piperidina-4-il-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-
carboxílico foi obtido como um sólido branco (25 mg, 90%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,96 (d, <7=13,05 Hz,
2H) 2,09-2,24 (m, 2H) 2,92-3,07 (m, 2H) 3,74-3,87 (m, 1H)
7,01 (bs, , 1H) 7,49 (bs, 1H) 7,66 (s, 1H) 8,10 (bs, 2H) 8,56
(bs, 1H) 8,71 (d, <7=6,34 Hz, 2H) 8,83 (bs, 1H) 11,97 (bs,
1H); ESI ( + ) MS: m/z 271 (MH+) .
Exemplo 13
Amida do ácido 5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico (El)
Figure BRPI0709680B1_D0033
Figure BRPI0709680B1_D0034
Figure BRPI0709680B1_D0035
E1 (R«H)
Etapa 1 : Formação do anel de pirrol (12)
Bromoacetilfluoropiridina bromidrato 11 (3,6 g, 12,0 mmol) foi adicionada a uma mistura de éster étilico do ácido 3-oxo-3-fenil-propionico 2 (R=H, 2,0 g, 10,0 mmol) em 200 mL de THF anidro e NaH (0,5 g, 13,0 mmol) em 0°C. A solução foi deixada em 0°C para lh e então agitada em temperatura ambiente por 3 h. 0 solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em 120 mL de EtOH, mmol (2,7 g, 36,0) de acetato de amônio foi adicionado, a mistura de reação foi deixada durante a noite em temperaturas ambiente e então aquecido em 50 °C por 2h. O material cru foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH 98:2) rende 1,88 g (60%) do éster étilico do ácido 5-(3-flúor-piridin4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxí-lico como um sólido amarelo.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,25 (t, <7=7,09 Hz,
3H) , 4,23 (q, »7=7,09 Hz, 2H) , 7,30-7,60 (m, 7H) , 8,40 (m,
1H) , 8,53 (m, 1H) , 11,80 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS : m/z 3 11
(MH+) .
Etapa 2: Saponificação dos ácidos carboxílicos (13)
Éster 12 (1,8 g, 5,8 mmol) em 10 mL de EtOH e em 12 mL de 4M aq NaOH foi aquecido em 100°C por 4h. A mistura de reação foi refrigerada a 0°C e acidificada com HC1 observando a precipitação do produto que foi filtrado, lavado com uma quantidade pequena de água e acetona e seca, conduzindo ácido 5-(3-flúor-piridin-4-il)-2-fenil-lHpirrol-carboxílico (1,7 g, 92%) como um sólido que foi usado sem purificação adicional.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,30-7,70 (m, 7H) ,
8,35 (m, 1H), 8,51 (m, 1H) ;
MS: m/z 281; [M-H].
Etapa 3: A condensação dos amidos (El)
Ácido 13 (1,0 g, 3,1 mmol) foi dissolvida em 40 mL de THF seco na presença de DIEA (1,1 mL, 6,2 mmol). A solução foi refrigerada em 0°C e EDCI (0,9 g, 4,6 mmol) e HOBT-NH3 (0,7 g, 4,6 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi deixada durante a noite em temperaturas ambiente. 0 solvente foi removido, a água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), o solvente foi evaporado e o material cru foi purificado por cromatografia flash (95:5 de DCM/MeOH) para dar 350 mg (40%) de amida do ácido 5-(3-flúor-piridin-4-il)2-fenil-lHpirrol-3-carboxílico como um sólido branco.
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,86 (bs, 2H) , 7,24 (t, J=3,05 Hz, 1H), 7,36 - 7,45 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 8,39 (d, J=5,12 Hz, 1H), 8,56 (d, J=3,41 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 282 (MH+) .
Exemplo 14
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-fenil ácido lH-pirrol-3-carboxílico (Fl)
Figure BRPI0709680B1_D0036
Etapa 1: Formação do anel do pirrol (15)
Para uma solução de éster 2 (R=H, 1,34 g, mmol 7) em
THF anidro (100 mL) a 0°C, NaH (0,7 g, 17,5 mmol) foi adicionado sob o argônio com agitação. Após 5 minutos bromocetona 14 (2,5 g, 8,4 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperaturas ambiente por 3h. O solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em EtOH (65 mL) , acetato de amônio (1,6 g, 21 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada em temperaturas ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado a seco e o resíduo purificado por cromatografia flash (7:3 de EtOAc/n-hexano). Obtendo éster étilico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (0,99 g, 3,2 mmol, 46%).
15 XH- NMR (DMSO-d6/400 MHz ) δ ppm 1,20 (t, 7=7,13 Hz,
3H) 4,14 (q, 7=7,07 Hz, 2H) 6,45 (s, 2H) 7 , io (d, 7=5,24
Hz, 1H) 7,33 (d, 7=2,56 Hz, 1H) 7,40 -7,49 (m, 3H) 7,61 -
7,65 (m, 2H) 8,23 (d, 7= =5,24 HZ, 1H) 12,01 (bs , 1H) ; ESI
( + ) MS: m/z 309 (MH+) .
Etapa 2: Saponificação dos ácidos carboxílicos (16)
Para uma suspensão de éster 15 (3,65 g, 11,85 mmol) em 95% EtOH (45 mL) , 4M NaOH aq (45 mL) foi adicionado a mistura refluxada por 5h. A maioria de solvente foi evaporado e o resíduo, refriado em banho de gelo, foi acidifiçada ao pH 5 com HC1 do cone, observando a precipitação do produto. O precipitado foi filtrado, lavado com água um pouco fria, e secado. Ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico, obtido como um sólido branco (3,5 g) , foi usado na etapa seguinte sem purificações adicionais XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,35-7,69 (m, 6H) 7,76 (bs, 2H) 8,31 (d, <7=5,73 Hz, 1H) 12,37 (bs, 1H) ; MS: m/z 279; [M-H] .
Etapa 3: Condensação das amidas (Fl)
Para uma suspensão do ácido 16 (4 g, 14,3 mmol), THF anidro (80 mL), DIEA (5,5 g, 42,9 mmol) e DMF anídrico (8 mL) , refriado em banho de gelo e sob a agitação, HOBT-NH3 (3,26 g, 21,4 mmol) e EDCI (4,1 g, 21,4 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperaturas ambiente durante a noite então foi derramada em uma mistura agitada 1:1 de água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, a camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas (Na2SO4) e concentrada, rendendo o composto título como um precipitado que foi filtrado e lavado com pouco
MeOH frio. O licor mãe foi purificado por cromatografia flash (9:1:1 de DCM/MeOH/acetona) , rendendo a amida desejada. Os dois grupos do produto foram combinados, suspensos em MeOH e acidifiçados ao pH 1 com o 1,25M HC1 em MeOH. O solvente foi removido e o resíduo foi tratado com éter dietil. O sólido resultante foi filtrado, lavado com Et2O e secado (Na2SO4) , rendendo amida hidrocloridica do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)2-fenil-lH-pirrol-3carboxílico como sólido branco (1,6 g, 5,1 mmol, 43%).
^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,37-7,49 (m, 4H)
7,49-7,52 (m, 2H) 7,61 (d, J=2,44 Hz, 1H) 7,65-7,71 (m, 2H) 8,51 (BS, 3H) 8,31 (d, J=6,58 Hz, 1H) 12,28 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 280 (MH+) .
O procedimento acima foi empregado para sintetizar os seguintes compostos:
Exemplo 15, etapa 1
Éster etílico do ãcido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)2-otolil-lH-pirrol-3-carboxílico 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d5) δ ppm 1,07 (t, J= 7,07 Hz, 3H) 2,14 (s, 3H) 4,02 (g, J=7,07 Hz, 2H) 6,54 (bs, 2H) 7,04 (d, J=5,37 Hz, 1H) 7,22 - 7,37 (m, 5H) 8,20 (d, J= 5,37, 1H) 12,12 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 323 (MH+) .
Exemplo 15, etapa 2
Ãcido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)2-o-tolil-lH-pirrol3-carboxílico XH-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,34 (bs, 2H) 6,98 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 7,18 - 7,33 (m, 5H) 8,15 (d, J=5,24 Hz, 1H) 11,75 (bs, 1H); MS: m/z 293; [M-H].
Exemplo 15, etapa 3
Ami da do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il·)-2-o-tolil1H- pirrol-3-carboxílico (F2) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,16 (s, 3H) , 6,87
(bs, 2H) , 7,21-7,34 (m, 5H) , 7,62 (s, 1H) , 7,74 (bs, 2H),
8,25 (d, <7=6,47 Hz, 1H) , 12,20 (bs, 1H) ; ESI ( + : ) MS: m/z
294 (MH+)
Exemplo 16, etapa 1
Ester etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2(2 - flúor-fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,11 (t, <7=7,07 Hz, 3H) 4,06 (q, <7= 7,07 Hz, 2H) 6,43 (bs, 2H) 7,03 (d, J=5,24 Hz, 1H) 7,28 (m, 3H) 7,50 (m, 2H) 8,21 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 12,23 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 327 (MH+) .
Exemplo 16, etapa 2
Ãcido 5- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2 - flúor-fenil)lH-pirrol-3-carboxílico XH-NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ ppm 6,36 (bs, 2H) 6,97 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 7,23 (m, 3H) 7,39 (m, 1H) 7,58 (m, 1H) 8,17 (d, J=5,24 Hz, 1H) 11,69 (bs, 1H); MS: m/z 297; [M-H],
Exemplo 16, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-fIúor81 fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F4) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,92 (bs, 2H) , 7,27 (m, 3H) , 7,45-7,54 (m, 2H) , 7,62 (bs, 1H) , 7,84 (bs, 2H) , 8,28 (d, <7=6,58 Hz, 1H) , 12,41 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 298 (MH+) .
Exemplo 17, etapa 1
Éster etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2(2,3-dimetil-fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico
1H- -NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,06 (t, <7=7,07 Hz,
3H) 2,02 (s, 3H) 2 ,29 (s, 3H) 4,01 (q, <7=7,07 Hz, 2H) 6,40
(bs, 2H) 7,01 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 7,07 - 7,16 (m, 2H) 7,23
(d, <7=6, 83 Hz , 1H) 7,29 (d, <7=2,68 Hz, 1H) 8,18 (d, <7= <5,24
Hz, 1H) 12,03 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 337 (MH+) .
Exemplo 17, etapa 2
Ácido______5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2,3-dimetilfenil) -lH-pirrol-3-carboxílico ^-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 2,04 (s, 3H) 2,30 (s,
3H) 6,37 (bs, 2H) 7,00 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 7,08 - 7,17 (m, 2H) 7,23 (d, <7=6,71 Hz, 1H) 7,27 (d, <7=2,68 Hz, 1H) 8,18 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 11,64 (bs, 1H) 11,89 (bs, 1H) ; MS: m/z 307; [M-H] .
Exemplo 17, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(2,3 dimetilfenil)-lH-pirrol-3-carboxíIico (F15) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,03 (s, 3H) , 2,29 (s,
3H) , 6,31 (bs, 2H) , 6,69 (bs, 2H) , 6,94 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 7,08-7,17 (m, 2H) , 7,23 (d, <7=6,95 Hz, 1H) , 7,31 (d, <7=2,68 Hz, 1H) , 8,16 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 10,70 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 308 (MH+) .
Exemplo 18, etapa 1
Éster etilíco do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2(2-cloro-4 -flúor-fenil)-IH-pirrol-3-carboxílico 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (t, <7=7,07 Hz, 3H) 4,03 (q, <7=7,07 Hz, 2H) 6,41 (bs, 2H) 7,00 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 7,25 - 7,34 (m, 2H) 7,48 - 7,59 (m, 2H), 8,21 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 12,27 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 361 (MH+) .
Exemplo 18, etapa 2
Ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-cloro-4-flúorfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg ) δ ppm 6,38 (bs, 2H) 6,99
(d, <7=5,24 Hz , 1H) 7,22 - 7,30 (m, 2H) 7,50 - 7,57 (m, 2H)
8,20 (d, <7=5, 24 Hz, 1H) 11,49 (bs, 1H) 12,10 (bs, 1H); MS:
m/z 331; [M-H].
Exemplo 18, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cIoro4-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F23) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,38 (bs, 2H) , 6,72 (bs, 1H) , 6,92 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 7,22-7,33 (m, 2H) , 7,35 (d, <7=2,56 Hz, 1H) , 7,45-7,54 (m, 2H) , 8,22 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 11,95 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 332 (MH+) .
Exemplo 19, etapa 1
Éster etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-iI)-2(2,4-diclorofenil)-IH-pirrol-3-carboxílico 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 1,08 (t, <7=7,07 Hz, 3H) 4,04 (q, <7=7,07 Hz, 2H) 6,42 (bs, 2H) 7,01 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 7,29 (d, <7=2,19 Hz, 1H) 7,49 (m, 2H) 7,73 (t, j=l,22 Hz, 1H) 8,22 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 12,30 (bs, 1H); ESI ( + ) MS: m/z 377 (MH+) .
Exemplo 19, etapa 2
Ácido______________5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2,4diclorofenil)-IH-pirrol-3-carboxílico
MS: m/z 347;[M-H].
Exemplo 19, etapa 3
Amidas de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2- (2,4diclorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F26)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6, 81 (bs, 1H) 6,95
(bs, 2H) 7,01 (d, <7=5,73 Hz, 1H) 7,: 37 (bs, 1H) 7,46 (d,
<7=2,6 8 Hz, 1H) 7,68 (dd, <7=1 , 77, 0, 55 Hz, 1H) 8,23 (d,
<7=5,73 Hz, 1H) 12,17 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS : m/ z 348 (MH+ )
Exemplo 20, etapa 1
Éster etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2(2-fluoro-4-metilfenil)-IH-pirrol-3-carboxílico ^-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 1,13 (t, <7=7,07 Hz, 3H) 2,38 (s, 3H) 4,07 (q, <7=7,07 Hz, 2H) 6,43 (bs, 2H) 7,03 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 7,06 - 7,15 (m, 2H) 7,29 (d, <7=2,44 Hz,
1H) 7,38 (t, <7=SA1 Hz, 1H) 8,22 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 12,15 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 341 (MH+) .
Exemplo 20, etapa 2
Ãcido 5-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-(2-fluoro-4-metil fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm .58 (s, 3H) 6,39 (bs, 2H) 7,00 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 7,04 - 7,13 (m, 2H) 7,26 (d, J=2,44 Hz, 1H) 7,37 (t, <7=8,17 Hz, 1H) 8,21 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 11,78 (bs, 1H) 12,03 (bs, 1H); MS: m/z 3 11 [M-H].
Exemplo 20, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor4-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F28) ^-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 2,37 (s, 3H) , 6,37 (bs, 2H), 6,73 (bs, 1H), 6,95 (d, <7=5,24 Hz, 1H), 7,02-7,09 (m, 2H) , 7,26 (bs, 1H) , 7,30 (d, <7=2,56 Hz, 1H) , 7,37 (t, <7=7,90 Hz, 1H) , 8,20 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 11,78 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 312 (MH+) .
Exemplo 21, etapa 1 éster etílico do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2(2-cloro-5-flúor-fenil)-IH-pirrol-3-carboxílico 1H-NMR (DMSO-ds/400 MHz) δ ppm 1,07 (t, <7=7,07 Hz, 3H) 4,05 (q, 7=7,07 Hz, 2H) 6,42 (bs, 2H) 7,01 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 7,30 (d, <7=2,44 Hz, 1H) 7,32 - 7,39 (m, 1H) 7,41 (dd, <7=8,90, 3,05 Hz, 1H) 8,60 (dd, <7=8,90, 5,24 Hz, 1H)
8,23 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 12,32 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 361 (MH+) .
Exemplo 21, etapa 2
Ãcido 5-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-fluoro fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico ’H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,40 (bs, 2H) 7,00 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 7,26 (d, <7=2,32 Hz, 1H) 7,30 - 7,37 (m, 1H) 7,40 (dd, <7=8,90, 3,05 Hz, 1H) 8,59 (dd, <7=8,90, 5,24 Hz, 1H) 8,22 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 11,85 (bs, 1H) 12,20 (bs, 1H) ;
MS: m/z 331 [M-H].
Exemplo 21, etapa 3 Amida do ãcido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-cloro5-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F31) 'H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,35 (bs, 2H) , 6,75 (bs, 1H) , 6,92 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 7,26-7,34 (m, 3H) , 7,35 (d, <7=2,56 Hz, 1H) , 7,55 (dd, <7=8,72, 5,30 Hz, 1H) , 8,22 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 11,98 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 332 (MH+) .
Exemplo 22, etapa 1
Éster etílico do ãcido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2(4-cloro-2-fluorofenil)-IH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz ) δ ppm 4,10 (q, <7=7,07 Hz,
2H) 6,48 (bs. , 2H) 7,04 l (d, <7=5, 24 Hz, 1H) 7, 32 (bs, 1H)
7,38 (m, 1H) 7,54 (m, 2H) 8 , 24 (d, <7=5,24 Hz , 1H) 12 , 32
(bs, 1H) , ; ESI (+) MS: m/z 361 (ΜΗ + ) -
Exemplo 22, etapa 2
Ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(4-cloro-2-fluoro fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,32 (bs, 2H) 6,93 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 7,14 (s, 1H) 7,25 (m, 2H) 7,65 (t, <7=8,17 Hz, 1H) 8,15 (d, <7=5,25 Hz, 1H) 12,20 (bs, 1H) ; MS: m/z 331 [M-H] .
Exemplo 22, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(4-cloro2-fluorofen.il) -lH-pirrol-3-carboxílico (F36) ^-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,37 (bs, 2H) , 6,80 (bs, 1H), 6,93 (d, 7=5,24 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,41 (bs, 1H) , 7,46 (dd, <7=9.76, 1,95 Hz, 1H) , 7,49-7,56 (m, 1H) , 8,23 (d, <7=5,24, 1H) , 11,95 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 332 (MH+) .
Exemplo 23, etapa 1
Éster etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2(2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 1,09 (t, <7=7,07 Hz,
3H) 4,06 (q, <7=7,07 Hz, 2H) 6,46 (bs, 2H) 7,01 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 7,14 - 7,26 (m, 2H) 7,34 (d, <7=2,32 Hz, 1H) 7,49 7,60 (m, 1H) 8,24 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 12,44 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 345 (MH+) .
Exemplo 23, etapa 2
Ácido
5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,687 difluorofenil)-IH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,42 (bs, 2H) 6,99 (d,
»7=5,24 Hz, 1H) 7,12 - 7,23 (m, 2H) 7,30 (d, »7=1,95 Hz, 1H)
7,48 - 7,56 (m, 1H) 8,22 (d, »7=5,24 Hz, 1H) 11,92 (bs, 1H)
12,32 (bs, 1H); MS: m/z 315 [M-H].
Exemplo 23, etapa 3 Ami da do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,6difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F37)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,40 (bs, 2H) , 6,75
(bs, 1H) , 6,89 (d, »7=5,24 Hz, 1H) , 7, 09-7, 16 (m, 2H), 7,38
(d, »7=2,44 Hz, 1H) , 7,41 (bs, 1H) , 7, 43-7, 52 (m, 1H) , 8,22
(d, »7=5,24 Hz, 1H) , 12,1 0 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 316
(MH+ ) -
Exemplo 24, etapa 1
Éster etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2tiofeno-2-il-lH-pirrol-3-carboxílico XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,26 (t, J=1,07 Hz, 3H) 4,19 (q, »7=7,07 Hz, 2H) 6,47 (bs, 2H) 7,11 (d, »7=5,12 Hz, 1H) 7,15 (dd, »7=5,06, 3,72 Hz, 1H) 7,30 (d, »7=2,07 Hz, 1H) 7,64 (dd, »7=3,66, 1,22 Hz, 1H) 7,67 (dd, »7=5,06, 1,16 Hz, 1H) 8,23 (d, »7=5,24 Hz, 1H) 11,92 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 315 (MH+) .
Exemplo 24, etapa 2
Ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-tiofeno-2-il-lHpirrol-3-carboxílico
MS: m/z 285 [M-H].
Exemplo 24, etapa 3
Ami da do ácido 5-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-tiofeno2-il-lH-pirrol-3-carboxílico (G2) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,46 (bs, 2H) 6,91 (bs, 1H) 7,04 (d, «7=5,37 Hz, 1H) 7,11 (dd, «7=5,12, 3,66 Hz, 1H) 7,30 (d, «7=1,95 Hz, 1H) 7,44 (bs, 1H) 7,57 (dd, 7=5,12, 1,22 Hz, 1H) 7,66 (dd, 7=3,66, 1,22 Hz, 1H) 8,23 (d, «7=5,24 Hz, 1H) 11,60 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 286 (MH+) .
Exemplo 25, etapa 1
Éster etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-iI)-2(5-metil-tiofeno-2-il)-IH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,26 ( t, «7=7,07 Hz,
3H) 2,50 (s, 3H) 4,19 (q, «7=7,0 7 Hz, 2H) 6,46 (bs, 2H) 6,84
(dd, «7=3,54, 0,98 Hz, 1H) 7,10 (d, «7=5, 24 Hz , 1H) 7,27 (d,
«7=2, 07 Hz, 1H) 7,45 (d, 7= =3,54 Hz, 1H) 8,22 (d, «7=5,12 Hz,
1H) 11,92 (bs, 1H); ESI (+ ) MS: m/z 329 (MH+)
Exemplo 25, etapa 2
Ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-(5-metil-tiofeno-
2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico
MS: m/z 299 [M-H].
Exemplo 25, etapa 3
Amida do ácido
5- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (5-metiltiofeno-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G3) ^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,46 (d, «7=0,73 Hz,
3H) 1H) 6,40 7,01 (bs, 2H) 6,79 (dd, 7=3,54, 1,10 Hz, 1H) 6,85 (bs, 7,38
(d, 7=5,24 Hz, 1H) 7,25 (d, 7=2,07 Hz, 1H)
(bs , 1H) 7,44 (d, 7=3,29 Hz, 1H) 8,21 I (d, 7=5,24 Hz, 1H)
11, 45 (bs , 1H); ESI (+) MS: m/z 300 (MH+) •
Exemplo 26, etapa 1
Éster tetemperatura ambiente- -butil do ácido 5- [5 - (2-
aminopirimidin-4-il) -3-etoxicarbonil-lH-pirrol-2-il] -3,4dihidro-lH-isoquinoIina-2-carboxílico
XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1 , 08 (t, 7=7,01 Hz,
3H) 1,44 (s, 9H) 2,51 - 2,59 (m, 2H) 3 ;, 42 - 3, 53 (m, 2H)
4,03 (q, 7=7,03 Hz, 2H) 4,58 (bs , 2H) 6,45 (bs , 2H) 7,03
(d, 7=5,24 Hz, 1H) 7,16 - 7,35 (m , 4H) 8,21 (d, 7=5,00 Hz,
1H) 12,11 (bs, 1H); ESI ( + ) MS: m/ z 464 (MH+)
Exemplo 26, etapa 2
Éster tetemperatura ambiente-butil do ácido 5- [5- (2aminopirimidin-4-il)-3-carboxi-lH-pirrol-2-il]-3,4-dihidrolH-isoquinolina-2-carboxílico
MS: m/z 434 [M-H].
Exemplo 26, etapa 3
Éster tetemperatura ambiente-butil do ácido 5-[5-(2Amino-pirimidin-4-il)-3-carbamoil-lH-pirrol-2-il]-3,4dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico (G7) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,44 (s, 9H) 2,58 (t,
7=5,79 Hz, 2H) 3,48 (t, 7=6,10 Hz, 2H) 4,58 (bs, 2H) 6,89 (bs, 1H) 7,11-7,39 (m, 5H) 7,64 (d, 7=2,19 Hz, 1H) 7,75 (bs, 2H) 8,27 (d, 7=6,34 Hz, 1H) 12,28 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 435 (MH+) .
Exemplo 27
Amida do ácido______5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2(l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-lH-pirrol-3carboxílico (G8)
Pelo tratamento do composto G7 preparado no exemplo 26 com os ácidos, por exemplo, ácidotrifluoro acêtico em temperatura ambiente por 24 h, o análogo desprotegido correspondente G8 foi obtido.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,78 (t, 7=5,91 Hz,
2H) 4,35 (t, 7=4,51 Hz, 2H) 6,90 (bs, 1H) 7,25 (d, 7=6,58
Hz, 1H) 7,27-7,30 (m, 1H) 7,31-7, 39 (m, 3H) 7,70 (d, 7=2,44
Hz, 1H) 7,86 (bs, 3H) 8,30 (d, 7=6,46 Hz, 1H) 9,32 (bs, 2H) 12,44 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 335 (MH+) .
Exemplo 28, etapa 1
Éster etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2piridina-2-il-lH-pirrol-3-carboxílico 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 1,29 (t, 3H, J=7,l Hz)
4,25(q, 2H, 7=7,07 Hz) 6,64 (bs, 2H) 7,16 (d, 1H, 7=5,12 Hz) 7,4 (m, 2H) 7,9 (td, 1H, <7=7,8, 1,83 Hz) 8,2 (d, 1H, 7=5,12 Hz) 8,4 (dt, 1H, <7=8.05, 0,98 Hz) 8,7 (ddd, 1H, 7=4,82, 1,77, 0,98 Hz) 11,5 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 310 (MH+) .
Exemplo 28, etapa 2
Ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-piridina-2-il-lHpirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) I δ ppm 6,46 (bs, 2H) 7,08 (d,
1H, <7=5,12 Hz) 7,3 1 (m, 2H) 7,91 (t, 1H, <7=7,87 Hz ) 8,17
(d, 1H, j=5, 12 Hz) 8,55 (d, 1H, <7=3,90 Hz) 8,8 0 (bs , 1H) ;
MS: m/z 280 [M-H] . Exempl o 28, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin -4- il)-2-
piridina-2-il-lH-pirrol-3-carboxílico (G12) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,62 (bs, 2H) , 7,03 (d, <7=5,12 Hz, 1H) , 7,16 (bs, 1H) , 7,33-7,40 (m, 2H) 7,867,93 (m, 1H), 8,25 (d, j=5,12 Hz, 1H), 8,28 (bs, 1H), 8,43 (d, j = 8,17 Hz, 1H) , 8,62-8,67 (m, 1H) , 11,29 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS : m/z 281 (MH+) .
Exemplo 29, etapa 1
Éster etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2(l-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirrol-3-carboxílico 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,12 (t, <7=7,07 Hz,
3H) 3,87 (s, 3H) 4,08 (q, <7=7,07 Hz, 2H) 6,41 (bs, 2H) 7,05 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 7,08 - 7,14 (m, 1H) 7,19 - 7,25 (m, 1H) 7,33 (d, <7=2,68 Hz, 1H) 7,47 - 7,53 (m, 2H) 7,77 (s, 1H) 8,18 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 11,65 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 362 (MH+) .
Exemplo 29, etapa 2
Ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-(1-metil-lH-indol92
3-iI)-lH-pirrol-3-carboxílico ^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,87 (s, 3H) 6,40 (bs, 2H) 7,03 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 7,11 (t, <7=7,80 Hz, 1H) 7,22 (t, <7=7,80 Hz, 1H) 7,32 (d, <7=2,56 Hz, 1H) 7,49 - 7,54 (m, 2H) 7,77 (s, 1H) 8,18 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 11,50 (bs, 1H) ; MS: m/z 332 [M-H].
Exemplo 29, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(1-metillH-indol-3-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G13) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 3,87 (s, 3H) ,6,35
(bs, 2H) , 6 , 73 (bs, 1H), 6,91 (bs, 1H), 6,98 ( id, <7=5,24 Hz,
1H) , 7,11 ( t, <7 =7,07 Hz, 1H), 7,22 (t, <7=7,07 Hz, 1H), 7 , 32
(d, <7=2,68 Hz, 1H) , 7,48-7,53 (m, 2H), 7,80 (S, 1H) , 8 , 17
(d, <7=5,24 Hz, 1H) , 11,36 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 333
(MH+ ) .
Exemplo 30, etapa 1
Éster etilico do ácido 5-(2 -amino-piriit iidin-4-il) -2-
(l-metil-lH-indol-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 1,10 (t, <7=7,07 Hz,
3H) , 3,59 (s, 3H) , 4,09 (q, <7=7,07 Hz, 2H) , 6,47 (bs, 2H),
6,66 (d, <7=0,73 Hz, 1H) , 7,10 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 7,107,12 (m, 1H) , 7,19 - 7,27 (m, 1H) , 7,38 (d, <7=2,68 Hz, 1H),
7,51 (d, 7,32 Hz, 1H) , 7,62 (d, <7=7,80 Hz, 1H) 8,24 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 12,33 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 362 (MH+) .
Exemplo 30, etapa 2
Ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-(1-metil-lH-indol3-il)-lH-pirrol-3-carboxílico
MS: m/z 332 [M-H].
Exemplo 30, etapa 3
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(1-metillH-indol-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G14) XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,58 (s, 3H) , 6,38 (bs, 2H), 6,61 (d, 7=0,61 Hz, 1H), 6,88 (bs, 1H), 7,00 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 7,08 (t, <7=7,70 Hz, 1H) , 7,20 (t, <7=7,70
Hz, 1H) , 7,25 (bs, 1H) , 7,41 (d, <7=2,44 Hz, 1H) , 7,47 (d, <7=7,70 Hz, 1H) , 7,59 (d, <7=7,70 Hz, 1H) , 8,22 (d, <7=5,24
Hz, 1H) , 11,98 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 333 (MH+) .
Exemplo 31, etapa 1
Ester etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2benzo[b]tiofeno-5-il-lH-pirrol-3-carboxílico
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm : L, 18 (t, <7=7,07 Hz,
3H) 4,13 (q, <7=7,07 Hz, 2H) ( 5,45 i [s, 2H) 7,10 (d, <7=5,24
Hz, 1H) 7,35 (d, 7=2,56 Hz, 1H) 7 , 53 (d, <7=5, 12 Hz, 1H)
7,60 (dd, <7=8,41, 1,59 Hz, 1H) 7,82 (d, <7=5 ,49 Hz, 1H) 8,56
(d, <7=8,41 Hz, 1H) 8,13 (d, J-- =1,34 Hz, 1H) 8,22 (d, 7=5,24
Hz, 1H) 12,06 (bs, 1H); ESI (+ ) MS: m/ z 365 (MH+) 1
Exemplo 31, etapa 2
Ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-benzo[b]tiofeno-5il-lH-pirrol-3-carboxílico
MS: m/z 335 [M-H].
Exemplo 31, etapa 3
Amida____do____ácido____5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2benzo[b]tiofeno-5-il-lH-pirrol-3-carboxílico (G15)
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm í 5,43 (bs, 2H) 6,84
(bs, 1H) 7,04 (d, <7=5,37 Hz, 1H) 7,31 (d, <7=2, 44 Hz, 1H)
7,34 (bs, 1H) 7,50 (dd, <7=5,49, 0,49 Hz, 1H) 7,62 (dd,
<7=8 . 41, 1,71 Hz, 1H) 7, 80 (d, <7=5,4 9 Hz, 1H) 8,01 (d,
<7=8 . 41 Hz, 1H) 8,13 (d, j =1,34 Hz , 1H) 8,21 (d, <7=5,37 Hz,
1H) 11,75 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 336 (MH+) .
Exemplo 32
Amida do ácido 5-(2-amino-5-fluoropirimidin-4-il)-2fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (VI)
Figure BRPI0709680B1_D0037
Figure BRPI0709680B1_D0038
Figure BRPI0709680B1_D0039
Figure BRPI0709680B1_D0040
Etapa 1: Alquilação do anel de piridina (18)
Para uma solução de 2,4-dicloro-5-fluor-pirimidina 17 (1,2 g, 7,24 mmol) em DMF (14 mL) , tributil-(1-etoxivinil)-estanana (2,7 mL, 7,9 mmol) foi adicionada, seguida de diclorobis(trifenilposfina) paládio(II) (100 mg, 0,145 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C por 1 hora, esfriada, uma solução saturada de fluoreto de potássio (aq) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 Horas. Após a diluição com água/dietileter e filtragem através de celite as fases orgânicas foram lavadas com água e concentradas. O material bruto foi purificado com o sistema Horizon (25 mm coluna), eluindo com n-hexano/EtOAc 95:5. Obtendo 2-cloro-4-(1-etoxivinil)5-fluoropirimidina (1,24 g, 84%).
Obtendo 2-cloro-4-(1-etóxi-vinil)-5-fluoropirimidina (1,24 g, 84%).
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 1,32 (t, <7=6,95 Hz, 3H) 3,95 (q, <7=6,99 Hz, 2H) 4,88 (d, <7=2,80 Hz, 1H) 5,20 (d, <7=2,93 Hz, 1H) 8,90 (d, 7=3,17 Hz, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 203 (MH+) .
Etapa 2: Aminação do anel de piridina (19)
A solução de enol éter 18 (15,5 g, 76,73 mmol) em álcool absoluto (25 mL) e 30% de amônia aquosa (50 mL) foi aquecida sob agitação em 100 °C por 1,5 Horas em um aparelho Parr. Após resfriar, o etanol foi removido e o composto foi extraído com diclorometano. 0 material bruto foi purificado com o sistema Horizon, eluindo com n-hexano/EtOAc 1:1. Obtendo 4-(1-etóxi-vinil)-5-fluor-pirimidin-2-ilamina (9 g, 49,2 mmol, 64%).
^-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 1,29 (t, <7=7,01 Hz, 3H) 3,87 (q, 7=6,95 Hz, 2H) 4,62 (d, <7=2,44 Hz, 1H) 4,91 (dd, <7=2,38, 0,55 Hz, 1H) 6,64 (bs, 2H) 8,28 (d, <7=3,54 Hz, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 184 (MH+) .
Etapa 3: Brominação para a bromoacetona (20)
Para uma solução de enol éter 19 (510 mg, 2,78 mmol) em THF (25 mL), água (1,7 mL) foi adicionada seguida de NBS (515 mg, 2,78 mmol) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 Η. O solvente foi evaporado, O resíduo foi agitado em metanol e filtrado. Obtendo 1-(2-amino-5-fluorpirimidin-4-il) -2-bromo-etanona (500 mg, 77%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-Jg) δ ppm 4,70 (s, 2H) 6,94 (bs, 2H) 8,50 (d, <7=2,93 Hz, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 235 (MH+) .
Etapa 4: Formação do anel de pirrol (21)
Para uma solução de ketoester 2 (192 mg, 1 mmol) em
THF (5 mL) , esfriada em 0°C, hidreto de sódio (80 mg, 2 mmol) foi adicionada sob agitação. Após 5 minutes uma solução de bromocetona 20 (234 mg, 1 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em 50 °C por 8 Horas. Após a remoção de THF, etanol (10 mL) e acetato de amônia (240 mg, 3 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 Horas. Após a remoção do solvente, etilacetato foi adicionado, a fase orgânica foi lavada com água e o material bruto foi purificado pelo sistema Horizon, eluindo com n-hexano/EtOAc 1:1. Obtendo éster etílico do ácido 5-(2-amino-5-fluorpirimidin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (50 mg,
16%) . ESI ( + ) MS: m/z 327 (MH+) .
Etapa 5: Hidrólise para ácidos (22)
Para uma suspensão de éster 21 (25 mg, 0,077 mmol) em 95% EtOH (0,5 mL), 4M aq NaOH (0,5 mL) foi adicionada e a mistura foi refluxada por 2 h. A mistura foi acidificada para com HC1 cone pH 5, observando a preciptação do produto. O precipitado foi filtrado, lavado com um pouco de água fria e secado. Ácido 5-(2-amino-5-fluor-pirimidin-4il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico, obtido como um sólido branco (16 mg, 64%), foi usado na próxima etapa sem purificações adicionais. ESI ( + ) MS: m/z 299 (MH+) .
Etapa 6: Condesação das amidas (VI)
Para uma solução de ácido 22 (16 mg, 0,054 mmol) em DMF (0,5 mL) e DIEA (0,03 mL) agitada a 0°C, HOBT.NH3 (13 mg, 0,08 mmol) e EDCI (16 mg, 0,08 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. Após a diluição com acetato de etila a fase orgânica foi lavado com água, com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, conduzido sobre Na2SO4 e concentrado. O material bruto foi purificado por cromotografia flash (eluente: AcOEt/n-hexano 9:1). Obtendo o composto título com 74% de rendimento.
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,34 (s, 2H) 6,87 (bs, 1H) 7,27 (t, »7=2,80 Hz, 1H) 7,33-7,43 (m, 3H) 7,40 (s, 1H) 7,62-7,66 (m, 2H) 8,27 (d, »7=3,41 Hz, 1H) 11,49 (bs, 1H) .
ESI ( + ) MS: m/z 298 (MH+) .
Exemplo 33
Amida do ácido 2-fenil-5-(2-fenilamino-pirimidin-4-
Figure BRPI0709680B1_D0041
Etapa 1: Brominação para bromocetona (24)
Para uma solução de enolsilileter 23 (1 g, 2,27 mmol) em THF (40 mL) e água (5 mL) em temperatura ambiente, NBS sólido (0,43 g, 62,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi 10 agitada por 2 0 horas. Após a evaporação do solvente e o tratamento em meio aquoso com acetato de etila, o material bruto foi purificado por cromotografia flash (eluente: nhexano/EtOAc 4:1), rendendo 2-bromo-l-(2-fenilaminopirimidin-4 -il ) -etanona como um sólido amarelo (0,27 g, 15 40%) .
XH-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 4,65 (s, 2H) , 6,7 (m, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 8,4 (d, 1H) , 9,6 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 293 (MH+) .
Etapa 2: Formação do anel de pirrol (25)
Para uma solução de ester 2 (150 pL, 0,87 mmol) em THF anidro (4 0 mL) a 0°C, NaH (50 mg, 1,2 mmol) foi adicionada sob argônio com agitação. Após 4 0 min bromocetona 24 (260 mg, 0,89 mmol, preparado como descrito no W02005/014572) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. 0 solvente foi evaporado para secar, o resíduo foi dissolvido em EtOH (10 mL) , acetato de amônia (343 g, 4,45 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado para secar e EtOAc e água foram adicionados ao material bruto e a camada orgânica foi separada, lavada com água, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi retirado com Et20/EtOAc/n-hexano (1:1:1) e filtrado. Obtendo éster etílico do ácido 2-fenil-5-(2fenilamino-pirimidin-4-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (120 mg, 36%) .
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 1,20 (t, 3H) 4,14 (q, 2H) 6,90-7,85 (m, HH) 7,35 (d, J=5,27 Hz, 1H) 8,46 (d, <7=5,27 Hz, 1H) 9,45 (s, 1H) 12,10 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 385 (MH+) .
Etapa 3: Saponificação para ácidos carboxílicos (26)
Para uma suspensão de ester 25 (120 mg, 0,31 mmol) em 95% EtOH (3 mL) , 4M aq NaOH (4 mL) foi adicionada e a mistura foi refluxada por 4 horas. Mais solvente foi evaporado e o resíduo, esfriada em banho de gelo, foi
100 acidificada para pH 5 com AcOH concentrado, observando a preciptação do produto. O precipitado foi filtrado, lavado com um pouco de água fria, e secado. Ácido 2-fenil-5-(2fenilamino-pirimidin-4-il)-lH-pirrol-3-carboxílico, obtido como um sólido branco (100 mg) , foi usado na próxima etapa sem purificações adicionais. MS: m/z 355 [M-H].
Etapa 3: Condesação da amidas (Hi)
Para uma suspensão de ácido 26 (90 mg, 0,25 mmol) em DMF (3 mL) , DIEA (120 pL, 0,67 mmol), EDCI (100 mg, 0,52 mmol) e HOBT-NH3 (79 mg, 0,52 mmol) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite então esta foi colocada em uma mistura de água e EtOAc 1:1 agitada. A fase orgânica foi lavada com água, a camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada foi lavada com água, secada (Na2SO4) e concentrada, para dá o material cru que foi purificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 96:4), para dá amida do ácido 2-fenil-5-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-1Hpirrol-3-carboxíli co como um sólido branco (35 mg, 30% duas etapas).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,90 (s, 1H) 6,95 (t, J=1,33 Hz, 1H) 7,25-7,50 (m, 7H) 7,29 (d, J=5,57 Hz, 1H) 7,60 (d, 2H) 7,85 (d, «7=7,62 Hz, 2H) 8,43 (d, «7=5,27 Hz,
1H) 9,40 (s, 1H) 11,75 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 356 (MH+) .
Exemplo 34
101
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-l-etil-2fenil-IH-pirrol-3-carboxílico (Ll)
Figure BRPI0709680B1_D0042
Figure BRPI0709680B1_D0043
Etapa 1: Formação do anel de pirrol (27)
Para uma solução de ester 2 (1,34 g, 7 mmol) em THF anidro (100 mL) a 0°C, NaH (0,7 g, 17,5 mmol) foi adicionada sob argônio com agitação. Após 5 min bromocetona 14 (2,5 g, 8,4 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada 10 em temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em AcOH (30 mL) e 2M EtNH 2 em THF (8,7 mL, 17,5 mmol). A mistura foi tratada com microondas a 170°C por 5 min então esta foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa saturada NaHCO. A camada aquosa foi 15 extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada foi lavada com água, secada (Na2SO4) e concentrado. O resíduo foi purificado por cromotografia flash (DCM/EtOH/acetona 96:2:2), assim rendendo 0,7 g de 5-(2-amino-pirimidin-4il)-l-etil-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (29% de
102 rendimento) . ESI ( + ) MS: m/z 337 (MH+) .
Etapa 2: Saponificação para ácidos carboxilicos (28)
Para uma suspensão de ester 27 (0,7 g, 2,08 mmol) em 95% EtOH (8 mL) , 4M aq NaOH (8 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por lha 100 °C. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo aquoso foi acidificada com HC1 concentrado para pH 5, observando a preciptação do produto. A mistura foi filtrado, o sólido foi lavado com um pouco de água fria e secado assim rendendo 0,66 g de ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il) -l-etil-2-fenil-lH-pirrol-3carboxílico que foi usado na próxima etapa sem purificações adicionais. MS: m/z 307 [M-H].
Etapa 3: Condesação das amidas (Ll)
Para uma suspensão de ácido 28 (400 mg, 1,31 mmol) em 10 mL de THF e 600 pL de DIEA (3,52 mmol), esfriada em banho de gelo, 336 mg de EDCI (1,75 mmol) e 267 mg de HOBTNH3 (1,75 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. EtOAc e água foram adicionados, as camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada foi lavada com 1M aq NaOH e água. Elas foram então secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi filtrado e lavado com um pouco MeOH frio. O liquor mãe foi purificado por cromotografia flash (DCM/MeOH/acetona 90:5:5), para dá a amida desejada. Os dois lotes do produto foram combinados,
103 suspensos em MeOH e acidifiçada para pH 1 com 1,25M HC1 em
MeOH.
O solvente foi removido e o resíduo foi tratado com Et2O: o sólido resultante foi filtrado, lavado com Et2O e concentrado, para dá 380 mg do sal hidrocloridríco de amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-l-etil-2-fenil-lHpirrol-3-carboxílico (1,1 mmol, 83% de rendimento).
H- -NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,08 (t, <7=6,8 9 Hz,
3H) 4,37 (q, J=6,91 Hz, 2H) 6,87 (bd, <7=21,95 Hz, 2H) 7,18
(d, J=6, 58 Hz , 1H) 7,38-7,43 (m, 2H) 7 , 50-7,55 (m, 3H) 7,81
(s, 1H) 8,50 (bs, 3H) 8,23 (d, J·· =6,71 Hz, 1H); ESI (+) MS:
m/ z 308 (MH+)
Exemplo 35
Amida do ácido 2-Bromo-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3carboxílico (Rl) e amida do ácido 2-(3-metoxifenil)-5piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (All)
Figure BRPI0709680B1_D0044
ri
AH
Etapa 1: Condensação para ciano éster (29)
Para uma suspensão de metal sódio (81 mg, 3,5 mmol) em 10 mL EtOH anidro, etilcianoacetato (0,37 mL, 3,5 mmol) foi adicionado a 0°C. A solução foi agitada até o sódio ser
104 completamente dissolvido. O solvente foi evaporado para obter um sólido branco que foi adicionado em porções para uma solução agitada de bromoacetilpiridina 1 (1,0 g, 3,5 mmol) em THF anidro (20 mL) e DIEA (0,6 mL, 3,5 mmol) . A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido, o resíduo foi suspenso em água e extraído com DCM. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4 e concentrado. O material bruto foi purificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 95:5) para dá 710 mg (87%) de éster etílico do ácido 2-ciano-4-oxo-4piridin-4-il-butirico como um óleo avermelhado.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,23 (t, <7=7,07 Hz,
3H) , 3,88 (d, <7=5,25 Hz, 2H) , 4,21 (q, <7=7,07 Hz, 2H) , 4,64 (t, <7=5,25 Hz, 1H) , 7,89 (d, <7=6,00 Hz, 2H) , 8,85 (d, <7=6,00 Hz, 2H) ; ESI ( + ) MS: m/z 233 (MH+) .
Etapa 2: Formação do anel de pirrol (30)
Para uma solução de HBr (33% em AcOH, 13 mL, 43,1 mmol) a 0°C a solução de ciano éster 29 (l,0g, 4,3 mmol), dissolvido em Et2O e DCM, foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi deixada por 20 min a 0°C e então a temperatura ambiente até o desaparecimento do material de partida (2,5 h). 0 sólido foi filtrado e lavado com acetona e MeOH. O sal de piridinio foi neutralizado com 7N NH em MeOH. O sólido foi purificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 95:5) para dá 800 mg (62%) de éster etílico do
105 ácido 2-bromo-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico como um sólido laranja.
XH-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 1,31 (t, 7=7,12
Hz, 3H) , 4,24 (q, 7=7,12 Hz, 2H) , 7,26 (s, 1H) , 7,71 (d, 7=6,22 Hz, 2H) 8,54 (d, 7=6,22 Hz, 2H), 12,85 (s, 1H); ESI ( + ) MS: m/z 295 (MH+) .
Etapa 3: Saponificaçâo para ácido carboxílico (31)
Éster 30 (1,0 g, 3,74 mmol), dissolvido em 8 mL de 4M aq NaOH e 8 mL EtOH, foi refluxado por 4 h. A solução foi resfriada e neutralizada com AcOH. O precipitado foi filtrado e lavado com água e acetona para render 850 mg (85%) de ácido 2-bromo-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3carboxílico como um sólido branco.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,33 (s, 1H) , 7,83 (d, 7=6,00 Hz, 2H) , 8,58 (d, 7=6,00 Hz, 2H) , 12,37 (bs, 1H) , 12,91 (s, 1H); MS: m/z 266 [M-H].
Etapa 4: Condesaçâo da amida (Rl)
Ácido 31 (450 mg, 1,68 mmol) foi dissolvido em THF anidro (20 mL) na presença de DIEA (1,27 mL, 7,30 mmol) . Para a solução, resfriada a 0°C, EDCI (1,0 g, 5,5 mmol) e HOBT-NH3 (812 mg, 5,34 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi deixada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, água foi adicionada e a pasta foi extraída com DCM. O material bruto foi purificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 95:5) para render 150 mg
106 (33%) de amida do ácido 2-bromo-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3carboxílico como um sólido amarelo pálido.
XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,02 (s, 2H) , 7,29 (s, 1H) , 7,59 (d, J= 6,25 Hz, 2H) , 8,52 (d, <7=6,25 Hz, 2H) , 12,54 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 267 (MH+) .
Etapa 5: Acoplamento de Suzuki para amidas (All)
Para uma solução de amida R1 (110 mg, 0,41 mmol) em tolueno/EtOH desoxigenado 1:1 (5 mL) , IM aq Na2CO3 desoxigenado (1,1 mL, 1,12 mmol), LiCl (57 mg, 1,35 mmol), o ácido boronico convenientemente substituído (0,67 mmol) e (Ph3P)2PdCl2 (3 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em 100°C até o desaparecimento do material de partida. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por cromotografia flash (eluente: DCM/MeOH 95:5) . Quando requerido o produto foi dissolvido em EtOH, tratado com 2N HC1 em Et2O até preciptação do sal hidroclorídrico que foi filtrado para render amida do ácido 2 -(3-metoxifenil)-5piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (68% de rendimento).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,83 (s, 3H) , 6,66 (bs, 2H) , 7,28 (m, 3H) , 7,40 (m, 2H) , 8,24 (d, <7=6,82 Hz, 2H) , 9.11 (d, <7=6,82 Hz) ; ESI ( + ) MS: m/z 294 (MH+) .
Pelo uso deste procedimento os seguintes compostos foram obtidos.
Exemplo 36
Amida do ácido 2-(4-metoxifenil)-5-piridin-4-il-lH107 pirrol-3-carboxílico (A12) XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,84 (s, 3H) , 7,07 (d, <7=8,90 Hz, 2H) , 7,33 (bs, 2H) , 7,67 (d, <7=8,90 Hz, 2H) , 7,73 (s, 1H) , 8,22 (d, 7=6,50 Hz, 2H) , 8,72 (d, 7=6,50 Hz, 2H) , 12,28 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 294 (MH+) .
Exemplo 37
Amida do ácido hidroclorídrico 2-(2-metoxifenil)-5piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A10) ^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,76 (s, 3H) , 6,95
(bs, 2H) , 7,06 (t, 7=8 ,55 Hz, 1H) , 7,16 (d, <7=8,55 Hz, 1H) ,
7,40 (dd, 7=1, 7 1 Hz, 7,44 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,73 (s,
1H) , 8,15 (d, 7=7,0 0 Hz, 2H) , 8,71 (d, <7=7,00 Hz, 2H) ,
12,42 (s, 1H) ; ESI (+) MS: m/z 294 (MH+) .
Exemplo 38
Amida do ácido 2-(4-nitrofenil)-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (A15)
1H-NMR (DMSO-d6/ '400 MHz ) δ ppm 7,40 (bs, 2H) , 7,70
(s, 1H), 8,52 (d, 7=8 , 78 Hz, 2H), 8,19 (d, 7=6, 20 Hz, 2H),
8,32 (d, 7=8, ,78 Hz, 2H) , 8, 77 (d, <7=6,20 Hz, 2H) , 12,57
(bs, 1H) ; ESI (+) MS: m/ z 309 (MH+) .
Exemplo 39
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-bromo-lHpirrol-3-carboxílico (R2) e amida do ãcido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-tiofeno-3-il-lH-pirrol-3-carboxílico (Gl)
108
Figure BRPI0709680B1_D0045
R2 (RT=H)
Figure BRPI0709680B1_D0046
G1 (RjSH)
Etapa 1: Condensação para ciano éster (32)
Etilcianoacetato (5,3 mL, 0,05 mol) foi adicionado a uma suspensão de metal de sódio (1,15 g, 0,05 mol) em 150 mL de EtOH anidro a 0°C. Após dissolução do sódio a mistura de reação foi concentrada e o sólido resultante foi adicionada para uma solução de bromocetona 14 (15 g, 0,05 mol) em 3 00 mL de THF anidro e DIEA (8,8 mL, 0,05 mol) . A 10 mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi suspenso em água e extraído com DCM. O extrato orgânico foi secado (Na2SO4) e concentrado. O material bruto foi purificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 95:5) para dá 4,5 g (37%) de 15 éster etílico do ácido 4-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-ciano4-oxo-butirico como um óleo.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,21 (t, <7=7,08 Hz,
3H) , 3,73 (d, <7=5,61 Hz, 2H) , 4,18 (q, <7=7,08 Hz, 2H) , 4,58 (t, <7=5,61 Hz, 1H) , 6,97 (d, <7=4,88 Hz, 1H) , 7,04 (bs, 2H) ,
109
8,52 (d, <7=4,88 Hz, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 249 (MH+) .
Etapa 2: Formação do anel de pirrol (33)
A solução de ciano ester 32 (364 mg, 1,47 mmol) em Et2O anidro e DCM (1:1, 10 mL) foi adicionada em gotas para 4,5 mL de 33 % HBr em AcOH a 0°C. A mistura foi deixada a 0°C por 3 0 min e então a temperatura ambiente até ο desaparecimento do material de partida. O sólido foi filtrado, lavado com acetona e MeOH, neutralizado com 7N NH em MeOH para render 400 mg (88%) de éster etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-bromo-lH-pirrol-3-carboxílico.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,26 (t, <7=7,10 Hz, 3H) , 4,20 (q, <7=7,10 Hz, 2H) , 6,43 (bs, 2H) , 6,99 (d, <7=5,24 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,23 (d, 7=5,24 Hz, 1H); ESI ( + ) MS: m/z 312 (MH+) .
Etapa 3: Saponificação para o ácido carboxílico (34)
A solução de éster 33 (2 g, 6 mmol), em 15 mL de EtOH e 15 mL de 4M aq NaOH, foi refluxada a 100°C por 6 h. O ácido foi precipitado com com AcOH, filtrado e lavado com acetona para dá 80 mg (88%) de ácido 5-(2-amino-pirimidin4-il)-2-bromo-lH-pirrol-3-carboxílico.
^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,06 (br, 2H) , 6,87 (d, <7=5,20 Hz, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 8,50 (d, <7=5,20 Hz, 1H) ; MS: m/z 282 [M-H].
Etapa 4: Condesação da amida (R2)
A solução de 500 mg (1,77 mmol) de ácido 34 em 20 mL
110 de THF seco e DIEA (0,6 mL, 3,54 mmol) foi agitada a 0°C. EDCI (508 mg, 2,65 mmol) e HOBT.NH3 (404 mg, 2,65 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi concentrada e o material bruto foi purificado por HPLC preparativo. Obtendo amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-bromo1H-pirrol-3-carboxílico.
XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,97 (d, »7=5,57 Hz, 1H) 7,00 (bs, 1H) 7,17 (bs, 1H) 8,24 (d, »7=5,57 Hz, 1H) 12,66 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 283 (MH+) .
Etapa 5: Acoplamento de Suzuki para amidas (Gl)
Bromoamida R2 (224 mg, 0,79 mmol) foi dissolvida em EtOH (6 mL) e tolueno (6 mL) , LiCl (99 mg, 2,37 mmol), 1M aq Na2CO3 (1,97 mmol), ácido 3-tiofenoboronico (152 mg, 1,18 mmol) e (Ph3P)2PdCl2 (6 mg, 0,008 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para o refluxo por 6 h e então durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 9:1) para render 120 mg (53%) de amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin4 -il)-2 -tiofeno-3-il-ΙΗ-pirrol-3-carboxílico.
XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,36 (bs, 2H) , 6,87 (bs, 2H) , 7,01 (d, »7=5,24 Hz, 1H) , 7,26 (d, »7=2,44 Hz, 1H) , 7,54 (d, »7=2,93 Hz, 5,00, 1H) , 7,65 (dd, <7=1,22 Hz, 5,00, 1H) , 8,11 (dd, <7=1,22 Hz, 2,93, 1H) , 8,20 (d, »7=5,24 Hz,
111
1H) , 11,52 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 286 (MH+) .
O procedimento acima foi empregado para render os seguintes compostos.
Exemplo 40
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(4-fluor2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F13)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2, ,15 (s, 3H) , 6 , 31
(bs, 2H), 6,69 (bs, 1H), 6,92 (d, <7=5,24 Hz, 1H), 7,05 ( td,
<7=8,41, 2,56 Hz, 1H) , 7,05 (dd, J·· =7,68, 2,56 Hz, 1H) , 7 , 06
(bs, 1H) , 7,28 (dd, 7=8,41, 7,68 Hz, 1H ), 7,32 (d, <7=2 , 56
Hz, 1H) , 8,18 (d, 7=5,24 Hz, 1H) , 11,75 (bs, 1H] 1 ; ESI ( + )
MS: m/z 312 (MH+) .
Exemplo 41
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-fluor2-metilfenil)-lH-pirroI-3-carboxílico (F14)
^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,1 1 (s, 3H) , 6,32
(bs, 2H), 6,72 (bs, 1H), 6,93 (d, <7=5, 24 Hz, 1H) , 7,04- 7,19
(m, 3H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,33 (d, <7=2,44 Hz, 1H) , 8,18
(d, <7=5,24 Hz, 1H) , 11,82 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS : m/z 312
(MH+) .
Exemplo 42
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(2,3 dimetilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F15)
Veja exemplo 17.
Exemplo 43
112
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(2,3 difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F16) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,38 (bs, 2H) , 6,82 (bs, 1H), 6,95 (d, 7=5,24 Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H), 7,287,34 (m, 1H) , 7,35 (d, 7=2,56 Hz, 1H) , 7,39-7,50 (m, 2H) , 8,23 (d, <7=5,24, 1H) , 12,00 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 316 (MH+) .
Exemplo 44
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-11)-2-(2,4-
difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F17) XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,41 (bs, 2H) , 6,77 (bs, 1H) , 6,94 (d, 7=5,24 Hz, 1H) , 7,13 (m, 1H) , 7,28 (m,
1H) , 7,35 (d, <7=2,56 Hz, 1H) , 7,38 (bs, 1H) , 7,54 (m, 1H) ,
8,23 (d, «7=5,24 Hz, 1H) , 11,93 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z
316 (MH+) . Exemplo 45
Amida do ácido 5- (2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,5-
difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F18) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,40 (bs, 2H) 6,81 (bs, 1H) 6,94 (d, «7=5,37 Hz, 1H) 7,33 (d, «7=2,44 Hz, 1H) 7,42 (bs, 1H) 8,22 (d, 7=5,24 Hz, 1H) 11,95 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 316 (MH+) .
Amida do ácido Exemplo 46 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-
clorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F19)
113 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,37 (bs, 2H) , 6,69 (bs, 1H), 6,93 (d, 7=5,24 Hz, 1H), 7,19 (bs, 1H), 7,33 (d, <7=2,56 Hz, 1H) , 7,35-7,45 (m, 3H) , 7,48-7,53 (m, 1H) , 8,19 (d, <7=5,24, 1H) , 11,90 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 314 (MH+) .
Exemplo 47
Amida do 5-(2-aminopirimidin-4-il) -2-(3-clorofen.il) lH-pirrol-3-carboxílico (F20) XH-NMR (DMSO-ds/400 MHz) δ ppm 6,38 (bs, 2H) ,6,90 (bs, 1H) , 7,01 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 7,27 (d, <7=2,44 Hz,1H) ,
7,35-7,44 (m, 2H) , 7,47 (bs, 1H) , 7,59-7,65 (m, 1H) ,7,73 (t, <7=1,22 Hz, 1H) , 8,23 (d, <7=5,24, 1H) , 11,79 (bs,1H) ;
ESI ( + ) MS: m/z 314 (MH+) .
Exemplo 48
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(4-clorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F21)
1H-NMR (DMSO- -d6/400 MHz] I δ ppm 6,33 (bs, 2H) , 6,86
(bs, 1H), 6,99 (d, 7=5,24 Hz, 1H) , 7,28 (d, 7=2,07 Hz, 1H) ,
7,38-7,49 (m, 3H), 7,63-7, 70 i (m, 2H), 8,21 (d, <7=5,24, 1H) ,
11,74 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 314 (MH+) .
Exemplo 49
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(4isobutil-fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F22)
XH-NMR (DMSO- -dg/400 MHz; 1 δ ppm 0,90 (d, <7=6,58 Hz,
6H) , 1,80-1,95 (m, 1H) , 2 ,48 (m, 2H), 6,35 (bs , 2H), 6,80
(bs, 1H), 7,01 (d, 7=5,24 Hz, 1H) , 7,19 (d, <7=8, 17 Hz, 2H),
114
7,25 (d, <7=2,56 Hz, 1H) , 7,28 (bs, 1H) , 7,56 (d, <7=8,17 Hz, 2H) , 8,19 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 11,56 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 336 (MH+) .
Exemplo 50
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-iI)-2-(2-cloro4-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F23) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,38 (bs, 2H) , 6,72 (bs, 1H) , 6,92 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 7,22-7,33 (m, 2H) , 7,35 (d, <7=2,56 Hz, 1H) , 7,45-7,54 (m, 2H) , 8,22 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 11,95 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 336 (MH+) .
Exemplo 51
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,5dimetilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F24)
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz ) δ ppm 2,1 1( )s, 3H) 2,31 (s,
3H) 6,41 (bs, 2H) 6,70 (bs , 1H) 6,83(bs, 1H) 6 , 98 (d,
<7=5,37 Hz, 1H) 7,1-7,18 (m, 3H) 7,34 (d, <7=2,68 Hz, 1H)
8,19 (d, <7=5,37 Hz, 1H) 11 , 74 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 308
(MH+) .
Exemplo 52
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(5-cloro2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F25) ^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,12 (s, 3H) , 6,35 (bs, 2H) , 6,73 (bs, 1H) , 6,93 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 7,22 (bs, 1H) , 7,25-7,30 (m, 2H) , 7,32-7,36 (m, 2H) , 8,20 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 11,85 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 328 (MH+) .
115
Exemplo 53
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(2z4diclorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F26)
Veja o exemplo 19.
Exemplo 54
Amida do ácido 5- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-(5-cloro2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F27)
XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,37 (bs, 2H) 6,80
(bs, 1H) 6,93 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 7,28 (t, <7=9,21 Hz, 1H)
7,3 3 (d, <7=2, 44 Hz, 1H) 7,44 (bs , 1H) 7,47 (ddd, <7=8,84,
4,33, 2,80 Hz, 1H) 7,55 (dd, <7=6,22, 2,68 Hz, 1H) 8,22 (d, <7=5,24 Hz, 1H) 11,98 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 332 (MH+) .
Exemplo 55
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor4-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F28) XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,37 (s, 3H) , 6,37 (bs, 2H), 6,73 (bs, 1H), 6,95 (d, <7=5,24 Hz, 1H), 7,02-7,09 (m, 2H) , 7,26 (bs, 1H) , 7,30 (d, <7=2,56 Hz, 1H) , 7,37 (t,
<7=7,90 Hz, 1H) , 8,20 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 11,78 (bs, 1H) ;
ESI (+) MS: m/z 312 (MH+) .
Exemplo 56
Amida do ãcido 5- (2-Amino-pirin tiidin-4-il) -2- (2-
fluoro-5-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F29) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,33 (s, 3H) 6,42 (bs,
2H) 6,75 (bs, 1H) 6,97 (d, J=5,37 Hz, 1H) 7,11 (dd, J=9,88,
116
8,41 Hz, 1H) 7,19-7,25 (m, 1H) 7,31 (bs, 1H) 7,30 (dd, 7=6,77, 2,01 Hz, 1H) 7,32 (d, 7=2,44 Hz, 1H) 8,21 (d, 7=5,37 Hz, 1H) 11,85 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 312 (MH+) .
Exemplo 57
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor3-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F30)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,27 ( d, 7=1,7 1 Hz,
3H) 6,39 (bs, 2H) 6,74 (bs, 1H) 6,95 (d, 7=5,24 Hz, 1H)
7,12 (t, 7=7,56 Hz, 1H) 7,28 (bs, 1H) 8,20 (d, 7=5,37 Hz,
1H) 11,81 (bs, 1H); ESI ( + ) MS : m/z 312 (MH+ ) ·
Exemplo 58
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(5-cloro2-fluoro-3-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F32) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,26 (s, 3H) , 6,41 (bs, 2H) , 6,80 (bs, 1H) , 6,95 (d, 7=5,24 Hz, 1H) , 7,32 (d, 7=2,32 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 2H), 8,21 (d, 7=5,24 Hz, 1H) , 11,95 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 346 (MH+) .
Exemplo 59
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-cloro2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F33) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,41 (bs, 2H) 6,81 (bs, 1H) 6,94 (d, 7=5,24 Hz, 1H) 7,23-7,27 (m, 1H) 7,35 (d, 7=2,44 Hz, 1H) 7,42 (bs, 1H) 7,43-7,47 (m, 1H) 8,23 (d, 7=5,24 Hz, 1H) 12,02 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 332 (MH+) .
117
Exemplo 60
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2 -(2,3 diclorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F34) XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,35 (bs, 2H) , 6,73 (bs, 1H) , 6,90 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 7,34 (bs, 1H) , 7,38-7,42 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H), 8,21 (d, J =5,24 Hz, 1H), 12,00 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 349 (MH+) .
Exemplo 61
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor3-metoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F35)
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz ) δ ppm 3,86 (s, 3H) 6,39 (bs,
2H) 6,74 (bs, 1H) 6,95 (d, J =5,24 Hz, 1H) 6,99 -7,03 (m,
1H) 7,12-7,16 (m, 1H) 7,18-7 ,20 (m, 1H) 7,29 (bs, 1H) 7,30
(d, <7=2,44 Hz, 1H) 8,21 (d, 7=5,24 Hz, 1H) 11 , 86 (bs, 1H) ;
ESI ( + ) MS: m/z 328 (MH+) .
Exemplo 62
Amida_____do_____ácido_____5- (2-aminopirimidin-4-il) 2benzol[b]tiofeno-5-il-lH-pirrol-3-carboxílico (G15)
Exemplo 63
Amida do ácido 2-bromo-5-(3-fluoro-piridin-4-il)-1Hpirrol-3-carboxílico (R3) e amida do ácido 5-(3fluoropiridin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (El)
118
Figure BRPI0709680B1_D0047
Etapa 1: Condensação para ciano éster (35)
Etilcianoacetato (715 pL, 6,7 mmol) foi adicionada para uma suspensão de metal de sódio (154 mg, 6,7 mmol) em 2 0 mL de EtOH anidro a 0°C. A solução foi agitada até o sódio ser completamente dissolvido. O solvente foi evaporado e o sólido foi adicionada para uma solução de bromocetona 11 (2 g, 6,7 mmol) e DIEA (1,16 mL, 6,7 mmol) em 40 mL de THE anidro. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, o resíduo foi suspenso em água e extraído com DCM. O extrato orgânico foi secado (Na2SO4) e o material bruto foi purificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 98:2) para render éster etílico do ácido 2-ciano-4-(3-fluoro-piridin4-il)-4-oxo-butirico como um óleo.
XH-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 1,22 (t, J=1,07 Hz,
3H) , 3,78 (m, 2H) , 4,20 (q, <7=7,07 Hz, 2H) , 4,61 (t, <7=5,37 Hz, 1H) , 7,81 (m, 1H) , 8,64 (dd, <7=1,22, 5,00 Hz, 1H) , 8,82 (d, <7=2,56 Hz, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 251 (MH+) .
Etapa 2: Formação do anel de pirrol (36)
119
A solução de ciano éster 35 (1,0 g, 4 mmol) em anidro Et2O (3 mL) e DCM (2 mL) foi adicionada para 33% HBr em AcOH (12 mL) , esfriada a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 3h, o precipitado foi filtrado, lavado com acetona e MeOH e neutralizado com 7N NH3 em MeOH. O solvente foi evaporado para dá 1,0 g (80%) de éster etílico do ácido 2-bromo-5-(3-fluoro-piridin-4-il)-lH-pirrol-3carboxílico como um sólido.
^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,26 (t, <7=7,07 Hz,
3H) , 4,20 (q, <7=7,07 Hz, 2H) , 7,08 (d, <7=3,53 Hz, 1H) , 7,30 (bs, 1H) , 7,83 (m, 1H) , 8,39 (dd, <7=0,85, 5,12 Hz, 1H) , 8,55 (d, <7=3,41 Hz, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 314 (MH+) .
Etapa 3: Saponificação para ácido carboxílico (37)
Éster 36 foi dissolvido em 8 mL de EtOH e 8 mL de 1M aq NaOH e aquecido a 100 °C por 6 h. O produto foi precipitado com AcOH, o sólido foi filtrado e lavado com acetona para render 700 mg (77%) de ácido 2-bromo-5-(3fluoro-piridin-4-il)-IH-pirrol-3-carboxílico.
XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,98 (d, <7=5,12 Hz,
1H) , 7,81 (q, <7=5,12 Hz, 1H) , 8,13 (d, <7=5,60 Hz, 1H) , 8,25 (d, <7=4,02 Hz, 1H) ; MS: m/z 284 [M-H] .
Etapa 4: Condesação da amida (R3)
O ácido 37 (1,68 mmol) foi dissolvido em THF anidro (20 mL) na presença de DIEA (1,27 mL, 7,30 mmol) . Para a solução, resfriada a 0°C, EDCI (1,0 g, 5,5 mmol) e HOBT-NH3
120 (812 mg, 5,34 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, água foi adicionada e a pasta foi extraída com DCM. 0 material bruto foi purificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 98:2) para render amida do ácido 2- bromo5-(3-fluoro-piridin-4-il)-IH-pirrol-3-carboxílico como um sólido amarelo (42% de rendimento).
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz ) δ ppm 7,09 (s, 2H) 7,35 (s,
1H) 7,98 (d, J=4,83 Hz, 1H) 8,47 (d, J=4,84 Hz, 1H) 8,61
(d, J=0,91 Hz , 1H) 12,05 (s, 1H); ESI (+) MS: m/z 285 (MH+) .
Etapa 5: Acoplamento de Suzuki para amida (El)
Para uma solução de amida R3 (0,8 mmol) em tolueno/EtOH desoxigenado 1:1 (10 mL) , 1M aq Na2CO3 desoxigenado (2,2 mL, 2,2 mmol), LiCl (2,7 mmol), ácido fenil baronico (1,4 mmol) e (Ph3P)2 PdCl2 (6 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em 100 °C até o desaparecimento do material de partida. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por cromotografia flash (eluente: DCM/MeOH 95:5). Quando requerido o produto foi dissolvido em EtOH, tratado com 2N HC1 em Et2O até preciptação do sal hidroclorídrico que foi filtrado para dá amida do ácido 5-(3-fluoro-piridin-4-il) 2-fenil- lH-pirrol-3-carboxílico (74% de rendimento).
Exemplo 64
Amida do ácido 2-(4-metoxifenil)-5-piridin-4-il-lH121 pirrol-3-carboxílico (A12)
Figure BRPI0709680B1_D0048
Figure BRPI0709680B1_D0049
R=4-metóxi
Para éster 30 (40 mg, 0,135 mmol), dissolvido em
EtOH/tolueno desoxigenado 1:1 (2 mL) , 4-metóxi ácido fenil baronico (31 mg, 0,2 mmol), LiCl (17 mg, 0,4 mmol), desoxigenado 1M aq Na2CO3 (340 pL, 0,34 mmol) e (Ph3P)2 PdCl2 (lmg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo até o desaparecimento do material de
partida ( 2,5 h). 0 solvente foi evaporado, água foi
adicionada e a pasta foi extraída com DCM e lavada com
água. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4) e o
material bruto foi purificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 95:5) para render 28 mg (70%) do éster etílico do ácido 2-(4-metoxifenil)-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3carboxílico 38 como um sólido.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,20 (t, «7=7,00 Hz, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 4,10 (q, 7=7,00 Hz, 2H) , 7,10 (d, «7=8,80 Hz, 2H) , 7,70 (d, 7=8,80 Hz, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 8,25 (d, «7=6,40 Hz, 2H) , 8,70 (d, «7=6,40 Hz, 2H) , 12,30 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 323 (MH+) .
Ester 38 pode ser transformado em amida A12 como já descrito no exemplo 1.
Exemplo 65
122
Amida do ácido 5-piridin-4-il-2-p-tolil-lH-pirrol-3-
Figure BRPI0709680B1_D0050
Figure BRPI0709680B1_D0051
Etapa 1: Condesação da amida (39)
O ácido 31 (500 mg, 1,87 mmol) foi carregado em resina MBHA amida Rink (1,38 g, 0,935 mmol, carregando teoricamente 0,68mmol/g) por agitação com DIEA (0,65 mL,
3,74 mmol), EDCI (537 mg, 2,8 mmol) e HOST (379 mg, 2,8 mmol) em 2 0 mL de DMF em temperatura ambiente durante a 10 noite. A taxa de substituição foi 78% e a resina foi previamente clivada com 20% de piperidina em DMF.
Etapa 2: Acoplamento de Suzuki para amidas (40)
A amida suportada 39 (100 mg, 0,052 mmol) foi aquecida a 100 °C pernoitando com ácido 415 metilf enilboronico (35 mg, 0,26 mmol), LiCl (9 mg, 0,208 mmol), Cs2CO3 (85 mg, 0,26 mmol) e (Ph3P)2PdCl2 (7,0 mg, 0,01 mmol) em 2 mL de DMF desoxigenado e 0,1 mL de água desoxigenada.
Etapa 3: Clivagem para amidas (A9)
123
Amida 40 foi clivada com TFA/DCM 95:5. A solução foi concentrada e o material bruto foi purificado por HPLC preparativo para render amida do ácido 5-piridin-4-il-2-ptolil-lH-pirrol-3-carboxílico como um sólido (rendimento: 54%) .
1H-NMR (DMSO-d6/4 00 MHz) δ ppm 2,37 (s, 3H) , 7,00 (bs, 2H) , 7,25 (d, <7=8,50 Hz, 2H) , 7,34 (d, <7=2,56 Hz, 1H) , 7,58 (d, <7=8,50 Hz, 2H) , 7,79 (d, <7=6,22 Hz, 2H) , 8,56 (d, <7=6,22 Hz, 2H) , 11,85 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 278 (MH+) .
O procedimento acima foi empregado para render os seguintes compostos.
Exemplo 66
Amida do ácido 2-(3-metoxifenil)-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (All) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 3,83 (s, 3H) , 6,66 (bs, 2H) , 7,28 (m, 3H) , 7,40 (m, 2H) , 8,24 (d, <7=6,82 Hz, 2H) , 9.11 (d, <7=6,82 Hz, 2H) , 12,32 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 294 (MH+) .
Exemplo 67
Amida do ácido 2-(2-nitrofenil)-5-piridin-4-iI-lHpirrol-3-carboxíIico (A13) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,96 (bs, 2H) , 7,37 (s, 1H) , 7,58-7,65 (m, 4H) , 7,79 (m, 1H) , 8,57 (dd, <7=1,22, 8,17 Hz, 1H) , 8,55 (d, <7=6,22 Hz, 2H) , 12,19 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 309 (MH+) .
124
Exemplo 68
Amida do ácido 2- (3-nitrofenil)-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (A14) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,30 (bs, 2H) , 7,35 (d, <7=2,69 Hz, 1H) , 7,76 (m, 3H) , 8,15 (m, 1H) , 8,22 (m, 1H) , 8,58 (dd, J=l,58, 4,63 Hz, 2H) , 8,61 (t, <7=1. 8 1 Hz, 1H) , 12,07 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 309 (MH+) .
Exemplo 69
Amida do ácido 5-piridin-4-il-2 -o-tolil-lH-pirrol-3-
carboxílico (A7)
XH-NMR (DMSO-d6 /4 00 MHz) δ ppm 2,19 (s, 3H) , 6,78
(bs, 2H), 7,25-7,38 ( m, 5H) , 7,64 (d, <7=5,90 Hz, 2H) , 8,50
(d, <7=5,90 Hz, 2H) , 11,90 (s, 1H); ESI ( + ) MS: m/z 278
(MH+) .
Exemplo 70
Amida do ácido 5-piridin-4-il-2-m-tolil-lH-pirrol-3-
carboxílico (A8)
XH-NMR (DMSO-dg/4 0 0 MHz) δ ppm 2,20 (s, 3H) , 6,90
(bs, 2H) , 7, 20-7,40 ( :m, 5H) , 7,70 (d, <7=6,00 Hz, 2H) , 8,55
(d, <7=6,0 0 Hz, 2H) , 11,88 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 278
(MH+) .
Exemplo 71
Amida do ácido 2-furano-3-il-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (C2) XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,17 (s, 1H) , 7,3 0
125
(bs, 2H), 7,64 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H), 8,53 (d, 7=6,30 Hz,
2H) , 8,52 (s, 1H), 8,69 (d, 7=6,30 Hz, 2H), 11,88 (s, 1H) ;
ESI (+) MS: m/z 254 (MH+) -
Exemplo 72
Amida do ácido 5-piridin-4-il-2-tiofeno-3-il-lHpirrol-3-carboxílico (Cl) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 7,30 (bs, 2H) , 7,57 (d, 7=2,56 Hz, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 8,53 (d, 7=6,50 Hz, 2H) , 8,14 (m, 1H) , 8,66 (d, 7=6,50 Hz, 2H) , 12,01 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 270 (MH+) .
Exemplo 73
Amida do ácido 2-(2,5-dimetilfenil)-5-piridin-4-illH-pirrol-3-carboxílico (A19)
2,31 (s, 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 2,12 (s, 3H) ,
3H) , 6,72 (bs, 2H), 7,13 (m, 2H ), 7,29 (d, 7=2,81
7,62 (dd, <7=1,58, 4,63 Hz, 2H) , 8,48 (dd, <7=1,58,
2H) , 11,86 (s, 1H); ESI (+) MS: m/z 292 (MH+) .
Hz, 1H),
4,63 Hz,
Exemplo 74
Amida do ácido 2-(2,3-dimetilfenil)-5-piridin-4-illH-pirrol-3-carboxílico (A20) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 2,06 (s, 3H) , 2,31 (s,
3H), 6,65 (bs, 2H), 7,16- 7,32 (m, 4H), 7,63 (d, 7=5,40 Hz,
2H) , 8,49 (d, 7=5,40 Hz, 2H) , 11,88 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 292 (MH+) .
126
Exemplo 75
Amida do ácido 2-(3,4-Dimetilfenil)-5-piridin-4-illH-pirrol-3-carboxílico (A21) ^-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 2,28 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 7,20 (m, 1H) , 7,22 (d, <7=2,81 Hz, 1H) , 7,38 (m, 1H) , 7,43 (s, 1H), 7,69 (d, 7=5,85 Hz, 2H), 8,51 (m, 2H), 11,72 (S, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 292 (MH+) .
Exemplo 7 6
Amida do ácido 2-(3-acetilamino-fenil)-5-piridin-4il-lH-pirroI-3-carboxílico (A18)
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm (s, 3H), 6,99 (bs,
2H) , 7,28 (m, 1H), 7,36 (m, 1H) , 7,57 (d, <7=2,44 Hz, 1H) ,
7,65 (d, <7=8,17 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H), 8,53 (d, <7=6,20 Hz,
2H) , 8,66 (d, <7=6,20 Hz, 2H), 10,05 (s, 1H) , 12,21 (s, 1H) ;
ESI ( + ) MS: m/z 321 (MH+) .
Exemplo 77
Amida do ácido 2-(2-cianofenil)-5-piridin-4-il-lH-
pirrol-3-carboxílico (A22)
^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,88 (bs, 2H) , 7,39
(s, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,64 (m, 3H) , 7,75 (t, <7=7,19 Hz,
1H) , 7,88 (d, <7=7,08 Hz, 1H) , 8,56 (d, <7=4,75 Hz, 2H) ,
12,21 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 289 (MH+) .
Exemplo 7 8
Amida do ácido 2-(3-cianofenil)-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (A23)
127 ^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,99 (bs, 2H) , 7,32 (d, <7=2,56 Hz, 1H) , 7,64 (t, <7=7,56 Hz, 1H) , 7,69 (d, <7=6,10 Hz, 2H) , 7,82 (m, 2H) , 8,53 (m, 2H) , 8,14 (m, 1H) , 8,56 (d, <7=6,10 Hz, 2H) , 11,95 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 289 (MH+) .
Exemplo 79
Amida do ácido 2-(3-acetilfenil)-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (AI6) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,64 (s, 3H) , 6,94 (bs, 2H) , 7,31 (d, <7=2,68 Hz, 1H) , 7,57 (t, <7=7,80 Hz, 1H) , 7,70 (dd, <7=1,59, 4,64 Hz, 2H) , 7,93 (m, 2H) , 8,28 (t, <7=1,71 Hz, 1H) , 8,54 (m, 2H) , 11,94 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 306 (MH+) .
Exemplo 80
Amida do ácido 2-(3-hidroxymetil-fenil)-5-piridin-4il-lH-pirrol-3-carboxílico (A17)
^-NMR (DMSO-d6/4 0 0 MHz] ) δ ppm 4,57 (s, 2H) , 5,25 (s,
1H) , 6,90 (bs, 2H), 7,29 (d, <7=2,6 8 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H) ,
7,52 (m, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,74 (d , <7=5,90 Hz, 2H) , 8,53
(d, <7=5,90 Hz, 2H) , 11,86 (s, 1H) ; ESI ( + ) 1 MS: m/z 294
(MH+) -
Exemplo 81
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-o-tolillH-pirrol-3-carboxílico (F2)
128
Figure BRPI0709680B1_D0052
Figure BRPI0709680B1_D0053
Figure BRPI0709680B1_D0054
Etapa 1: Condesação da amida (41)
O ácido 34 (20 mg, 0,07 mmol) foi carregado em resina amida ΜΒΗΆ Rink (52 mg, 0,035 mmol, carregando teoricamente
0,68 mmol/g) por agitação com DIEA (24 pL, 0,14 mmol), EDCI (20 mg, 0,105 mmol) e HOBT (14 mg, 0,105 mmol) em 1,5 mL de
DMF durante a noite em temperatura ambiente. A resina foi previamente clivada com 20% de piperidina em DMF.
Etapa 2: Acoplamento de Suzuki e divagem para amidas (F2)
Amida suportada 41 (0,035 mmol), ácido 2metilf enilboronico (24 mg, 0,175 mmol), LiCl (6 mg, 0,14 mmol), Cs2CO3 (57 mg, 0,175 mmol) e (Ph3P)2 PdCl2 (5,0 mg, 0,07 mmol) em 1 mL de DMF e 50 pL H2O foram aquecido a 100 °C durante a noite. 0 produto suportada na resina foi clivado com TFA/DCM 95:5. A solução foi concentrada e o material bruto foi purificado por HPLC preparativo para render amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-otolil-lH-pirrol-3-carboxílico como um sólido.
O procedimento acima foi empregado para render os seguintes compostos.
Exemplo 82
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-etil129 fenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F3) XH-NMR (DMSO-d6/400
MHz) δ ppm 0,99 (t, <7=7,56
Hz,
3H), 2,50 (m, 2H), 6,30 (bs, 2H), 6,67 (bs,
2H), 6,93 (d, <7=5,24 Hz,
1H) , 7,23 (m,
2H), 7,30-7,40 (m,
3H), 8,15 <7=5,24 Hz,
1H), 11,77 (bs,
1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 308 (MH+) .
Exemplo 83
Amida do ácido
5- (2-aminopirimidin-4-il)-2-(2fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F4) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,92 (bs, 2H) ,
7,27
8,28
298
3H), 7,45-7,54 (d, <7=6,58 Hz, (MH+) .
(m, 2H) , 7,62 (bs, 1H) , 7,84 (bs,
1H) , 12,41 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS:
2H) , m/ z
Exemplo 84
Amida do pirrol-3-carboxílico (F5) 1H-NMR (DMSO-dg/4 0 0
MHz) δ ppm 6,33 (bs, 2H) , 6,65 (bs, 2H), 6,96 (d, <7=5,27
Hz, 1H),
7,40-7,60 (m, 5H), 7,98
MS :
2H) , 8,17 (d, m/z 330 (MH+) .
Arnida do <7=5,2 7
Hz, 1H),
Exemplo ácido
11,95 (bs, 1H); ESI (+)
5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2naftaleno-2-il-lH-pirrol-3-carboxílico (F6) 1H-NMR (DMSO-dg/400
MHz) δ ppm 6,37 (bs, 2H) ,
6,87 (bs, 1H) , 7,05 (d, <7=5,24
Hz, 1H) , 7,32 (d, <7=2,32 Hz,
1H) ,
7,39 (bs, 1H) , 7,51-7,59 (m, 2H) , 7,78 (dd, <7=8,41,
1,71
130
Hz, 1H) , 7,88-7,97 (m, 3H) , 8,16 (d, J=I. 22 Hz, 1H) , 8,23 (d, »7=5,24 Hz, 1H) , 11,80 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 330 (MH+) .
Exemplo 86
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(4fenoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (F7) XH-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,35 (bs, 2H) , 6,81
(bs, 1H) , 6,98-7,11 (m, 5H), 7,15-7, 21 (m, 1H) , 7,27 (d,
»7=2,19 Hz, 1H), 7,34 (bs, 1H), 7,40-7 , 46 (m, 2H) , 7,67 (d,
»7=8,90 Hz, 2H) , 8,20 (d, »7=5,24 Hz, 1H) , 11,62 (bs, 1H) ;
ESI (+) MS : m/z 372 (MH+) .
Exemplo 87
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-bifenil-
4-il -IH-pirrol-3-carboxílico (F8)
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz ) δ ppm 6,35 (bs, 2H) , 6,85
(bs , 1H) , 6,90-7,15 (m, 5H) , 7,15 -7,25 (m, 2H) , 7,34 (bs,
1H) , 7,40-7,45 (m, 2H), 7,70 (d, »7=8,90 Hz, 2H) , 8,18 (d,
J=5,24 Hz, 1H) , 11,73 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 356 (MH+) .
Exemplo 88
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-iI)-2-bifenil3-il-lH-pirrol-3-carboxílico (F9) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,89 (bs, 2H) , 7,02 (d, J=5,24 Hz, 1H), 7,30 (d, J=2,44 Hz, 1H), 7,34-7,43 (m, 2H) , 7,46-7,53 (m, 4H) , 7,61-7,68 (m, 2H) , 7,74 (d, J=SA1
Hz, 2H) , 7,96 (t, »7=1,70 Hz, 1H) , 8,21 (d, »7=5,24 Hz, 1H) ,
131
11,78 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 356 (MH+) .
Exemplo 89
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-bifenil2-il-lH-pirroI-3-carboxílico (F10) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,33 (bs, 2H) , 6,90 (bs, 1H) , 7,03 (d, 7=5,24 Hz, 1H) , 7,28 (d, «7=2,44 Hz, 1H) , 7,34-7,56 (m, 6H) , 7,56-7,79 (m, 4H) , 8,20 (d, «7=5,24 Hz, 1H) , 11,78 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 356 (MH+) .
Exemplo 90
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2metoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (Fll) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 3,75 (s, 3H) , 6,34 (bs, 2H) , 6,69 (bs, 1H) , 6,88-7,04 (m, 3H) , 7,08 (d, «7=6,10 Hz, 1H) , 7,23 (d, «7=2,56 Hz, 1H) , 7,32-7-41 (m, 2H) , 8,16 (d, «7=5,37 Hz, 1H) , 11,50 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 310 (MH+) .
Exemplo 91
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-benzo [1,3]dioxol-5-il-lH-pirrol-3-carboxílico (F12) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,06 (s, 2H) , 6,35 (bs, 2H) , 6,82 (bs, 1H) , 6,97 (d, «7=8,55 Hz, 1H) , 7,01 (d, «7=5,24 Hz, 1H) , 7,16 (dd, «7=8,55, 1,34 Hz, 1H) , 1,23-1,25 (m, 3H) , 8,20 (d, 7=5,24 Hz, 1H) , 11,52 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 324 (MH+) .
132
Exemplo 92
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-clorotiofeno-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G4) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,40 (bs, 2H) , 6,98 (bs, 1H), 7,03 (d, 7=5,24 Hz, 1H), 7,11 (d, 7=3,20 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,59 (bs, 1H), 7,63 (d, 7=3,20 Hz, 1H), 8,23 (d, 7=5,24 Hz, 1H) , 11,70 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 320 (MH+) .
Exemplo 93
Amida____do____ácido____5- (2-aminopirimidin-4-il) -2benzo[b]tiofeno-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G5) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,42 (bs, 2H) , 6,99 (bs, 1H) , 7,08 (d, 7=5,12 Hz, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,33-7,41 (m, 2H) , 7,56 (bs, 1H) , 7,84 (bs, 1H) , 7,91-8,53 (m, 2H) , 8,25 (d, 7=5,12 Hz, 1H) , 11,82 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 336 (MH+) .
Exemplo 94
Amida____do____ácido____5- (2-aminopirimidin-4-il) -2benzo[b]tiofeno-3-iI)-lH-pirrol-3-carboxílico (G6) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,35 (bs, 2H) , 6,76 (bs, 1H) , 6,99 (d, 7=5,24 Hz, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,35-7,42 (m, 3H) , 7,51-7,57 (m, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 8,50-8,56 (m, 1H) , 8,20 (d, 7=5,24 Hz, 1H) , 11,91 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 336 (MH+) .
133
Exemplo 95
Amida____do____ácido____5- (2-aminopirimidin-4-il) -2benzofurano-2-il)-lH-pirrol-3-carboxílico (G9)
XH-NMR (DMSO-dg/400 MHz ) δ ppm 6 , 53 (bs, 2H) , 7,07
(bs, 1H) , 7,11 (d, <7=5,12 Hz, 1H), 7,27 (td , <7= 7,56, 0,98
Hz, 1H) , 7,34 (td, J= 7,56, 0,98 Hz, 1H) , 7,42 (s, 1H) ,
7,61 (dd, <7=7,56, 0,98 Hz, 1H) , 7,65 (bs, 1H) , 7,70 (dd,
<7=7, 56, 0,98 Hz, 1H) , 7,87 (d, <7=0,98 Hz, 1H) , 8,26 (d,
<7=5, 12 Hz, 1H), 11,61 (bs, 1H) ); ESI (+) MS : m/z 320 (MH :+) .
Exemplo 96
Amida____do____ácido____5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2dibenzofuran-l-il-lH-pirrol-3-carboxílico (G10) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,52 (bs, 2H) , 6,82 (bs, 1H) , 7,03 (d, <7=5,38 Hz, 1H) , 7,36 (bs, 1H) , 7,38-7,56 (m, 3H) , 7,64-7,73 (m, 2H) , 8,16 (dd, <7=7,68, 1,22 Hz, 1H) , 8,19 (d, <7=7,68 Hz, 1H) , 8,24 (d, <7=5,38 Hz, 1H) , 12,00 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 370 (MH+) .
Exemplo 97
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-piridina3-il-lH-pirrol-3-carboxílico (Gll)
XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,63 (bs, 2H) , 7,23
(d, <7=5, 24 Hz, 1H), 7,15 (bs, 1H) , , 7, 32-7,38 (m, 1H) , 7,66
(s, 1H) , 7,85-7,91 (m, 1H), 8 ,20 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 8,28
(bs, 1H) , 8,60-8,66 (m, 1H) , 8,77 -8, 86 (m, 1H) , 11,37 (s,
1H) ; ESI (+) MS: m/z 281 (MH+) .
134
Exemplo 98
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-piridina2-il-lH-pirrol-3-carboxílico (G12) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,62 (bs, 2H) , 7,03 (d, <7=5,12 Hz, 1H) , 7,16 (bs, 1H) , 7,33-7,40 (m, 2H) 7,867,93 (m, 1H), 8,25 (d, <7=5,12 Hz, 1H), 8,28 (bs, 1H), 8,43 (d, <7=8,17 Hz, 1H) , 8,62-8,67 (m, 1H) , 11,29 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 281 (MH+) .
Exemplo 99
Amida do ácido 5-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2-o-tolillH-pirrol-3-carboxílico (E2) o
Figure BRPI0709680B1_D0055
Figure BRPI0709680B1_D0056
E2 (R-ameni)
Etapa 1: Condesação da amida (42)
Ácido 37 (50 mg, 0,175 mmol) foi carregado em resina amida MBHA Rink (12 8 mg, 0,0 87 mmol, carregando teoricamente 0,68 mmol/g) usando DIEA (61 μΐ, 0,35 mmol), EDCI (50 mg, 0,26 mmol), HOBT (35 mg, 0,26 mmol) em 2,5 mL de DMF. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Primeiro a resina foi clivada com 20% em piperidina em DMF.
Etapa 2: Acoplamento de Suzuki e divagem para amidas (E2)
Amida suportada 42 (0,087 mmol), ácido 2
135 metilfenilboronico (60 mg, 0,44 mmol), LiCl (15 mg, 0,35 mmol), Cs2CO3 (142 mg, 0,435 mmol) e (Ph3P)2 PdCl2 (12 mg, 0,0175 mmol) em 1,5 mL de DMF e 75 pL de H2O foram aquecido a 100 °C durante a noite.
O produto suportado na resina foi clivado com TFA/DCM 95:5. A solução foi concentrada e o material bruto foi purificado por HPLC preparativo para render amida do ácido 5-(3-fluoro-piridin-4-il)-2-o-tolil-lH-pirrol-3-carboxílico como um sólido branco.
XH-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 2,16 (s, 3H) , 6,86 (bs, 2H), 7,23 (bs, 1H), 7,18- 7,38 (m, 4H), 7,91-7,98 (m, 1H) , 8,39 (d, <7=5,12 Hz, 1H) , 8,56 (d, <7=3,41 Hz, 1H) ,
11,95 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 296 (MH+) .
Exemplo 100
Amida do ácido l-etil-2fenil-5-piridin-4-il-lH-
Figure BRPI0709680B1_D0057
Etapa 1: Formação do anel de pirrol (43)
Para uma solução de cianoester 29 (550 mg, 2,37 mmol) em Et2O (1 mL) a 0°C, 4N HC1 em dioxano (6 mL, 23,7 mmol)
136 foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi deixada por 10 min a 0°C e então a agitação continuou em temperatura ambiente por 6 h. O sólido foi filtrado e lavado com Et2O para render 500 mg (84%) de éster etílico do ácido 2-cloro-5-piridin-4-il-IH-pirrol-3-carboxílico como um sólido amarelo. 0 produto foi used sem purificações adicionais.
XH-NMR (DMSO-d6 /400 MHz] 1 δ ppm 1,34 (t, <7=7,07 Hz,
3H) , 4,27 (q, <7=7,07 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H) , 8,25 (d, <7=5,61
Hz, 2H), 8,78 (m, 2H) ; ESI (+) MS: m/z 251 (MH+) .
Etapa 2: Desalogenação para ester (44)
A mistura de éster 43 (630 mg, 2,2 mmol) em 30 mL de MeOH, HCOONH4 (1,26 g, 19,8 mmol) e 10% Pd/C (630 mg) foi agitada em temperatura ambiente sob argônio até o desaparecimento do material de partida. The catalyst foi removido por filtração através de celite e o material filtrado concentrado. NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado e a pasta foi extraída com EtOAc para dá 300 mg (63%) de éster etílico do ácido 5-piridin-4-il-lH-pirrol-3carboxílico como um sólido.
XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,30 (t, <7=7,07 Hz,
3H) , 4,24 (q, <7=7,07 Hz, 2H) , 7,20 ( m, 1H) , 7,63 (m, 1H) ,
7,68 (dd, <7=1,50, 4,60 Hz, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 7,63 (m, 1H) ,
7,68 (dd, <7=1,50, 4,60 Hz, 2H) , 8,52 (dd, <7=1,50, 4,60 Hz,
2H) , 12,27 (s, 1H); ESI (+) MS: m/z 217 (MH+).
137
Etapa 3: Saponificação para ácido (45)
Éster 44 (200 mg, 0,92 mol) em 4M aq NaOH (4,6 mL) e EtOH (4 mL) foi aquecido a 100 °C por lh. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e o produto foi precipitado pela adição de HC1 concentrado. O sólido foi filtrado para obter 160 mg (78%) de ácido 5-piridin-4-il-lH-pirrol-3carboxílico como um sólido branco.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 7,60 (s, 1H) , 7,81 (m, 1H) , 8,14 (d, 7=5,49 Hz, 2H) , 8,72 (m, 2H) , 12,70 (s, 1H) ; MS: m/z 187 [M-H].
Etapa 4: Condesação da amida (Pl)
Para uma solução de ácido 45 (137 mg, 0,61 mmol) em DIEA (213 pL, 1,22 mmol) e THE anidro (8 mL) , esfriada a 0°C, EDCI (175 mg, 0,09 mmol) e HOBT-NH3 (137 mg, 0,9 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi concentrada, água foi adicionada e o produto foi extraído com DCM.
A camada orgânica foi lavada com água, secada e concentrada para render um sólido que foi triturado com Et2O para render 50 mg (44%) de amida do ácido 5-piridin-4il-IH-pirrol-3-carboxílico.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,98 (bs, 2H) 7,61 (bs, 1H) 7,79-7,82 (m, 1H) 8,56 (d, <7=6,58 Hz, 2H) 8,71 (d, 7=6,83 Hz, 2H) 12,57 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 188 (MH+) .
Exemplo 101
138
Amida do ácido
1-etil-l-fenil-5-piridin-4-il-lHpirrol-3-carboxílico (Dl)
Figure BRPI0709680B1_D0058
Figure BRPI0709680B1_D0059
Para uma solução de amida Al (R=H, 3 1 mg, 0,118 mmol) em DMF (0,5 mL) , Cs2CO3 (100 mg, 0,235 mmol) e EtI (19 pL, 0,235 mmol) foram adicionados. A mistura foi tratada com microondas a 60 °C por 15 min então o solvente foi removido. Para o resíduo EtOAc e água foram adicionados, as camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada foi lavada com água, secada (Na2SO4) , filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 95:5), para dá o composto título. Este foi suspenso em MeOH e acidificada para pH 1 com 1,25M HC1 em MeOH. Após a remoção do solvente, o resíduo foi tratado com Et2O, o sólido resultante foi filtrado, lavado com Et2O e secado, para dá o sal hidrocloridríco da amida do ácido 1etil-2-fenil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (9 mg, 26% de rendimento).
XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 0,88 (t, 7=7,13 Hz,
3H) 4,02 (q, <7=7,11 Hz, 2H) 6,86 (s, 2H) 7,29 (s, 1H) 7,397,58 (m, 5H) 7,95 (d, <7=6,58 Hz, 2H) 8,80 (d, <7=6,71 Hz,
139
2H) ; ESI ( + ) MS: m/z 292 (MH ) .
Exemplo 102
Amida do ácido 4-metil-2-fenil-5-piridin-4-il-lH pirrol-3-carboxílico (Bl)
Figure BRPI0709680B1_D0060
Etapa 1: Formação do anel de plrrol (47)
Hidrobromida 2-bromo-l-piridin-4-il-propan-l-one 46 (0,6 g, 2 mmol) foi adicionada para a mistura de éster etilico do ácido 3-oxo-3-fenil-propionico 2 (R=H, 0,3 g, 1,56 mmol) em 3 00 mL de THF seco e NaH (0,18 g) a 0°C. A solução foi deixada a 0°C por lhe então agitada a 50°C por 4 h. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em 20 mL de EtOH, acetato de amônia (0,7 g, 9,3 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, água foi adicionada e a pasta extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água, secada (Na2SO4) , filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 95:5) para
140 dá 170 mg (36%) de éster etílico do ácido 4-metil-2-fen.il5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico como um sólido.
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 1,08 (t, <7=7,03 Hz, 3H) 2,41 (s, 3H) 4,08 (q, <7=7,03 Hz, 2H) 7,21-7,71 (m, 7H) 8,58 (dd, <7=4,69, 1,76 Hz, 2H) 11,77 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 307 (MH+) .
Etapa 2: Descarboxilação do pirrol (48)
Éster 47 (0,17 g, 0,56 mmol), dissolvido em 1,5 mL de EtOH e 2,2 mL de 4M aq NaOH, foi aquecida a 100 °C até descarboxilação ficar completa (5 h) . A mistura de reação foi concentrada, água foi adicionada e a pasta extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água, secada (Na2SO4) , filtrada e concentrada para render 4-(3metil-5-fenil-lH-pirrol-2-il) -piridina como um sólido branco (92 mg, 70%).
^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,30 (s, 3H) 6,52-6,54 (m, 1H) 7,18-7,26 (m, 1H) 7,35-7,43 (m, 2H) 7,58 (dd, <7=4,69, 1,76 Hz, 2H) 7,73-7,79 (m, 2H) 8,53 (dd, / = 4,69, 1,47 Hz, 2H) 11,21 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 235 (MH+) .
Etapa 3: Formação de ácido sulfâmico (49)
Para pirrol 48 (90 mg, 0,39 mmol), dissolvido em CH3CN (3 mL) , C1SO2NCO foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até o desaparecimento do material de partida. Água foi adicionada e o pH foi ajustado para 8 com 10% aq KOH. Após a extração com EtOAc
141 (x 2) e concentração sob pressão reduzida da solução aquosa, o precipitado foi filtrado, lavado com pouca água e secado. Obtendo ácido sulfâmico (4-metil-2-fenil-5-piridin4-il-lH-pirrol-3-carbonil) como um sólido branco (90% de rendimento).
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 2,27 (s, 3H) 7,22-7,34 (m, 1H) 7,34-7,45 (m, 2H) 7,55 (dd, <7=4,76, 1,59 Hz, 2H) 7,62-7,66 (m, 2H) 8,54 (dd, <7=4,63, 1,46 Hz, 2H) 9,28 (s, 1H) 11,29 (s, 1H); MS: m/z 356 [M-H].
Etapa 4: Formação das amidas (Bl)
O ácido 49 foi hidrolizado pela dissolução de HC1 concentrado a temperatura ambiente. A solução aquosa ácida foi basificado com 2N NaOH e extraída com EtOAc (x 3) . O material bruto produto foi purificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 95:5, então 93:7) para dá amida do ácido 4metil-2-fenil-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico com 85% de rendimento.
1H-NMR (DMSO-d6, /400 MHz) δ ppm 2, 41 (s, 3H) 7,39 (t,
<7=7, 48 Hz, 1H) 7,47 (t, 7=7,48 Hz, 2H) 7,71 ( [d, <7=7,32 Hz,
2H) 8,16 (d, 7=7,02 Hz, 2H) 8 ,73 (d, <7=7,02 Hz, 2H); ESI
( + ) MS: m/z 278 (MH+) .
Exemplo 103
Éster etílico do ácido 2-[4-(4-Metil-piperazin-l-il)fenil]-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (51)
142
Figure BRPI0709680B1_D0061
A mistura de ester 50 (30 mg, 0,08 mmol, obtida como descrito no exemplo 1), Pd(OAc)2 (1 mg, 0,0045 mmol), (2bifenilil)diciclohexilphosphina (3 mg, 0,008 mmol), cBuONa (16 mg, 0,17 mmol), 1-metilpiperazina (60 pL, 0,54 mmol), em tolueno (1 mL) e anidro DMF (0,2 mL) foi submetido a ação das microondas a 1300C por 20 min. Após a filtração em celite e o tratamento em meio aquoso (EtOAc/água) o material bruto éster etilico do ácido 2-[4-(4-metil piperazin-l-il)-fenil]-5-piridin-4-il-lH-pirrol-3carboxílico foi obtido.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,25 (t, «7=7,07 Hz,
3H) , 2,86 (bs, 3H) , 3,11-3,54 (m, 8H) , 4,20 (q, «7=7,07 Hz, 2H) , 7,12 (d, «7=8,80 Hz, 2H) , 7,64 (d, «7=8,80 Hz, 2H) , 7,78-7,82 (m, 1H) , 8,34-8,41 (m, 2H) , 8,75 (d, 7=6,46 Hz, 2H) , 12,49 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 391 (MH+) .
Empregando o procedimento acima e iniciando dos derivados de éster bromofenil correspondentes, obtido como descrito no exemplo 1, o seguinte composto foi preparado:
Éster etílico do ácido 2-(3-morfoliii-4-il-fenil)-5piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxilico (52) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,19 (t, <7=7,07 Hz,
143
3H) 3,14-3,20 (m, 4H) 3,73- 3,79 (m, 4H) 4,13 (q, <7=7,07
Hz, 2H) 7, 01 (dd, <7=8,17, 2, 19 Hz, 1H) 7,08 (d, <7=7,68 Hz,
1H) 7,18 ( :t, <7=1, 70 Hz, 1H) 7,26 (d, <7=2 ,80 Hz, 1H) 7,31
(t, <7=7,93 Hz, , 1H) 7,77 (dd, <7=4,6 9, 1 , 52 Hz, 2H) 8,51 (d,
<7=5, 85 Hz, 2H) 12, 03 (bs, ih; 1 ; ESI ( + ) MS : m/z 306 (MH+) .
Éster etílico do ácido 2-(4-morfoIin-4-il-fenil)-5piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (53)
ESI ( + ) MS: m/z 306 (MH+) .
Usando o procedimento já descrito no exemplo 1, os ésteres acima foram respectivamente hidrolizados para os seguintes ácidos:
Ácido 2- [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-5-piridin4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (54) 1H-NMR (DMSO-ds/400 MHz) δ ppm 2,83 (bs, 3H) , 3,093,53 (m, 8H) , 7,10 (d, 7=8,80 Hz, 2H) , 7,63 (d, <7=8,80 Hz, 2H) , 7,92 (s, 1H) , 8,55-8,21 (m, 2H) , 8,58-8,69 (m, 2H) , 12,23 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 361 [M-H].
Ácido____2-(3-morfolin-4-il-fenil)-5-piridin-4-il-lHpirrol-3- carboxílico (55) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 3,13-3,17 (m, 4H)
3,73-3,78 (m, 4H) 6,90 (dt, <7=7,19, 2,13 Hz, 1H) 7,10 (s, 1H) 7,22 (s, 1H) 7,24 (s, 1H) 7,43 (s, 1H) 7,71 (dd, <7=4,76, 1,59 Hz, 2H) 8,46 (d, <7=6,22 Hz, 2H) 11,52 (bs, 1H); MS: m/z 348 [M-H].
Ácido____2- (4-morfolin-4-il-fen.il) -5-piridin-4-il-lH144 pirrol-3- carboxílico (56)
MS: m/z 348 [M-H].
Pelo método de amidação padrão já descrito no exemplo
1, os ácidos acima foram respectivamente transformados nas seguintes amidas:
Exemplo 104
Amida do ácido 2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]5-piridin-4-il-lH-pirrol-3-carboxílico (A24) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,82 (bs, 3H) , 3,15-
3,52 (m, 8H) , 7,08 (d, <7=8,80 Hz, 2H), 7,67 (d, <7=8,80 Hz,
2H) , 7,94 (s, 1H) , 7, 97-8,11 (m, 2H) , 8,56 -8,72 (m, 2H) ,
12,04 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/ z 362 (MH+ ) -
Exemplo 105
Amida do ácido hidroclorídrico 2-(3-morfolin-4-ilfenil)-5-piridin-4-il-lH-pirroI-3-carboxílico (A25) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 3,14-3,21 (m, 4H)
3,74-3,79 (m, 4H) 7,04 (dd, <7=8,23, 2,13 Hz, 1H) 7,15 (d, <7=7,68 Hz, 1H) 7,31 (s, 1H) 7,33 (t, <7=7,93 Hz, 1H) 7,71 (d, <7=2,56 Hz, 1H) 8,23 (d, <7=6,71 Hz, 2H) 8,73 (d, <7=6,95 Hz, 2H) 12,34 (bs, 1H) 15,08 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 349 (MH+) .
Exemplo 106
Amida do ácido 2-(4-morfolin-4-il-fenil)-5-piridin-4il-lH-pirrol-3-carboxílico (A26) XH-NMR (DMSO-ds/400 MHz) δ ppm 3,15-3,20 (m, 4H) ,
145
3,73-3,79 (m, 4H) , 6,82 (bs, 1H) , 6,99 (d, »7=8,80 Hz, 2H) ,
7,08 (bs, 1H), 7,23 (d, »7=2,68 Hz, 1H), 7,56 (d, »7=8,80 Hz, 2H) , 7,68 (d, »7=6,35 Hz, 2H) , 8,49 (d, »7=6,35 Hz, 2H) , 11,63 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 349 (MH+) .
Exemplo 107
Metilamida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2fenil-lH-pirrol-3-carboxilico (Ml)
Figure BRPI0709680B1_D0062
Figure BRPI0709680B1_D0063
Para uma solução de ácido 16 (R=H, 20 mg, 0,07 mmol) em anidro DMF, CDI (2 5 mg, 2 eq.) foi adicionada e a mistura agitada a 45°C por Ih. Após resfriar a temperatura ambiente a solução foi tratada com 0,5 mL de 33% MeNH2 em EtOH. A mistura foi agitada durante a noite, filtrada e o produto filtrado foi colocado na água. Após a extração com EtOAc (x 2) a camada orgânica foi concentrada, dissolvida em EtOH e tratada com excesso 1,25M HC1 em MeOH. Et2O foi adicionada e o sólido cristalino amarelo foi filtrado, lavado com Et2O e recoberto. Obtendo 8 mg (37% de rendimento) de metilamida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4 il)-2-fenil-lH-pirrol-3- carboxílico.
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,70 (d, »7=4,63 Hz,
146
3H) 7,36 (d, 7=6,58 Hz, 1H) 7,39-7,49 (m, 3H) 7,53 (d,
7=2,44 Hz, 1H) 7,64-7,70 (m, 2H) 7,84 (bs, 3H) 8,52 (bq,
7=4,51 Hz, 1H) 8,29 (d, 7=6,46 Hz, 1H) 12,20 (bs, 1H); ESI ( + ) MS: m/z 294 (MH+) .
O procedimento acima foi empregado para render os seguintes compostos.
Exemplo 108
Isoprilamida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-iI)-2fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (M2) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm ppm 1,09 (t, 7=6,58 Hz, 6H), 3,93-4,06 (m, 1H), 6,36 (bs, 2H), 7,04 (d, 7=5,24 Hz, 1H), 7,23 (d, 7=2,44 Hz, 1H), 7,30-7,43 (m, 3H), 7,597,67 (m, 3H) , 8,21 (d, 7=5,24 Hz, 1H) , 11,61 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 322 (MH+) .
Exemplo 109
Benzilamida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (M3) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 4,37 (d, 7=6. 10 Hz,
2H) , 6,37 (bs, 2H), 7,05 (d. , 7=5,24 Hz, 1H) , 7,18-7,44 (m,
9H) , 7,64 (d, 7=8,30 Hz, 2H) , 8,21 (d, 7=5,24 Hz, 1H), 8,48
(t, 7=6,10 Hz, 1H), 11,70 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 370
(mh+: ) .
Exemplo 110
Amida ciclohexilmetil do ácido
5-(2-amino-pirimidin4-iI)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (M4)
147 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 0,79-0,94 (m, 2H) , l,06-l,27(m, 4H) , 1,40-4,52 (m, 1H) , 1,57-1,74 (m, 4H) , 2,99 (t, <7=6,46 Hz, 2H) , 6,36 (bs, 2H) , 7,04 (d, 7=5,24 Hz, 1H) , 7,23 (d, 7=2,44 Hz, 1H) , 7,29-7,46 (m, 3H) , 7,63 (d, 7=8,15 Hz, 2H) , 7,82 (t, 7=5,85 Hz, 1H) , 8,21 (d, <7=5,24 Hz, 1H) , 11,63 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 376 (MH+) .
Exemplo 111
Amida fenetil do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (M5)
XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2,80 (t, 7=7,3 5 Hz,
2H) , 3,42 (q, 7=7,35 Hz , 2H) , 6,37 (bs, 2H), 7,03 (d,
<7=5, 24 Hz, 1H), 7,18-7,42 (m, 9H), 7,60 (d, 7=8,30 Hz, 2H) ,
7,98 (t, <7=7,35 Hz, 1H) , 8,21 (d, 7=5,24 Hz, 1H) , 11,65
(bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 384 (MH+) .
Exemplo 112
Síntese da amida do ácido 5- (2-aminopirimidin-4-il)
2-feniltiofeno-3-carboxilico (SI)
Figure BRPI0709680B1_D0064
Etapa 1: Alquilação do ketoester (57)
Para uma solução agitada de etilester de ácido 3-oxo148
3-fenil-propionico 2 (2 g, 10 mmol) e NaH (Ig, 2,5 eq, 25 mmol) em THF seco (200 mL) a 0°C, 1-(2-amino-pirimidin-4il)-2- bromo-etanona 14 (3,56 g, 1,2 eq, 12 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min, então mais 14 (0,5 eq, 1,48 g) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a remoção do solvente, o resíduo foi diluído em DCM e lavado com salmora, secada (Na2SO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dá éster etílico do ácido 4-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-benzoil-4oxo-butirico (3,27 g, 97%) . ESI ( + ) MS: m/z 328 (MH+) .
Etapa 2: Formação de anéis (58 + 59)
A mistura de éster 57 (3,27 g, 10 mmol) e reagente de Lawesson (2,43 g, 0,66 eq, 6 mmol) em tolueno (100 mL) foram refluxada sob N2 por 4 h. Após a remoção do solvente, o resíduo foi retirado em DCM, filtrado e eluído através do sistema Horizon (hexane/EtOAc 9:1, então DCM/MeOH 98:2). A mistura do derivado de tiofeno e furano foi então passada pelo sistema Horizon again (DCM/MeOH 99:1) para dá uma primeira fração do derivado de tiofeno 58 (250 mg) e uma segunda fração do derivado de furano 59 (236 mg) como um sólido amarelo.
Éster etílico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2fenil-tiofenoe-3-carboxílico (58) ^-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm: 1,14 (t, 3H) , 4,16
149 (q, 2H), 6,73 (m, 2H), 7,20(d, 1H), 7,53 (m, 5H), 8,18 (s, 1H) , 8,30 (d, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 326 (MH+) .
Éster etilico do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2fenil-furan-3-carboxílico (59) 1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm: 1,29 (t, 3H) , 4,27 (q, 2H), 6,76 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 8,53 (m, 2H) , 8,34 (d, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 310 (MH+) .
Etapa 3: Saponificação para ácido carboxílico (60)
Para uma solução de ester 58 (220 mg, 0,68 mmol) em 1:1 H20/EtOH (9 mL), 4M aq NaOH (10 eq) foi adicionada e a mistura agitada a 100°C por 1 h. Apos resfriar a temperatura ambiente, a solução foi acidificada com 2M HCl rendendo ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-tiofenoe-
3-carboxílico seco como um sólido que foi filtrado, lavado
com água e secado sob pressão reduzida (185 mg, 90%).
XH-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 7,28 (d, 1H) , 7,43-
7,58 (m, 5H) , 8,25 (s, 1H), 8,31 (d, 1H) ; ESI (+) MS: m/z
296 [M-H] .
Etapa 4: Condesação da amida (SI)
Para mistura de ácido 60 (185 mg, 0,62 mmol) e DIEA (218 pL, 1,26 mmol, 2 eq) em THF seco (4 mL) , EDCI (141,7 mg, 0,93 mmol) e HOBT.NH3 (141,5 mg, 0,93 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a evaporação do solvente o resíduo foi retirado com DCM e lavado com água.
150
As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), concentrada e o sólido obtido foi purificado por re-preciptação com DCM/hexano para dá amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4il)-2-fenil-tiofenoe-3-carboxílico, como um sólido amarelo (87 mg, 48%).
XH-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 6,69 (bs, 2H) , 7,10 (d, 1H) , 7,38-7,44 (m, 5H) , 7,56 (d, 2H) , 7,71 (bs, 1H) , 8,29 (d, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 297 (MH+) .
Exemplo 113
Síntese da amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)2-fenil-furan-3-carboxílico (Tl)
Figure BRPI0709680B1_D0065
Etapa 1: Saponificação do ácido carboxílico (61)
Para uma solução de ester 59 (221 mg, 0,71 mmol) em 1:1 H2O/EtOH (9 mL), 4M aq NaOH (10 eq) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em 100°C por 1 h. Após resfriar a temperatura ambiente, a solução foi acidificada com 2M HC1 rendendo ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2fenil-furan-3-carboxílico como um sólido branco que foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida (quant.).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,75 (d, 2H) , 7,06 (d, 1H) , 7,51 (m, 3H) , 8,5 (d, 2H) , 8,33 (d, 1H) ; ESI ( + ) MS:
151 m/z 280 [M-H].
Etapa 2: Condesação da amida (Tl)
Para a mistura de ácido 61 (172 mg, 0,61 mmol) e DIEA (213 pL, 1,22 mmol) em THF seco (4 mL) , EDCI (139,6 mg, 0,92 mmol) e HOBT.NH3 (140 mg, 0,92 mmol) foram adicionados a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a evaporação do solvente o resíduo foi retirado com DCM e lavado com água. A fase aquosa foi extraído com EtOAc, a camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrado para dá amida do ácido 5- (2-aminopirimidin-4-il)-2-fenil-furan-3-carboxílico como um sólido amarelo (80 mg, 48%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,69 (bs, 2H) , 7,01 (d, 1H) , 7,41-7,48 (m, 4H) , 7,53 (s, 1H) , 7,92 (bs, 1H) , 8,55 (d, 2H) , 8,33 (d, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 281 (MH+) .
Exemplo 114
Amida do ácido 5-(2-amino-5-bromopirimidina-4-il)-2fenil-ácldo lH-pirrol-3-carboxílico (N2)
F1
Figure BRPI0709680B1_D0066
H/i
Figure BRPI0709680B1_D0067
Para amida F1 (2 80 mg, 1 mmol) em DMF (2 mL) , NBS (180 mg, 1 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 h. A mistura de reação foi
152 colocada em água sob agitação, o precipitado foi filtrado, perfeitamente lavado e secado. Obtendo o composto título como um sólido amarelo (270 mg, 75%) .
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,65 (s, 2H) 6,89 (s, 1H) 7,23-7,46 (m, 4H) 7,64-7,68 (m, 2H) 7,64 (d, <7=2,68 Hz, 1H) 7,64 (d, <7=2,68 Hz, 1H) 8,35 (s, 1H) 11,27 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 358 (MH+) .
O procedimento acima foi empregado para sintetizar, de F4, o seguinte composto:
Exemplo 115 amida do ácido 5-(2-amino-5-bromopirimidina-4-il)-2(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico (N8) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,60 (bs, 2H) , 6,80 (bs, 1H) , 7,18-7,30 (m, 2H) , 7,31-7,56 (m, 3H) , 7,71 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 11,55 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 377 (MH+) .
procedimento acima foi empregado para síntese de F1 o seguinte composto, usando N-cloro succinamida, como agente halogenante, em DMF a 100 °C por 2 0 h (72% de rendimento).
Exemplo 116
Amida do ácido 5-(2-amino-5-cloropirimidina-4-il)-2fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (Nl) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,62 (s, 2H) 6,88 (s, 1H) 7,31-7,46 (m, 4H) 7,58 (d, <7=2,68 Hz, 1H) 7,58 (d,
153 «7=2,68 Hz, 1H) 7,64-7,69 (m, 2H) 8,27 (s, 1H) 11,27 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 314 (MH+) .
O procedimento acima foi empregado para sintetizar, do F4, o seguinte composto:
Exemplo 117
Amida do ácido 5-(2-amino-5-cloropirimidina-4-il)-2(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico amido (N7) XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,58 (bs, 2H) , 6,81 (bs, 1H) , 7,19-7,31 (m, 2H) , 7,36-7,59 (m, 3H) , 7,67 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 11,60 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 332 (MH+) .
Exemplo 118
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-4-iodo-2fenil-lH-pirrol-3-carboxilico (N3)
Figure BRPI0709680B1_D0068
Figure BRPI0709680B1_D0069
Para amida F1 (140 mg, 0,5 mmol) em DMF (1 mL) , NIS (110 mg, 0,5 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4h. A mistura de reação foi colocada em água sob agitação, 0 precipitado foi filtrado, perfeitamente lavado e secado. Obtendo o composto título como um sólido esverdiado (145 mg, 72%).
154 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,57 (s, 2H) 7,3 17,37 (m, 2H) 7,39 (s, 1H) 7,40-7,47 (m, 2H) 7,56 (s, 1H)
7,62-7,68 (m, 2H) 8,31 (d, J=5,37 Hz, 1H) 11,74 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 406 (MH+) .
Exemplo 119
Amida do ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-cloro-2fenil-1H-pirrol-3-carboxílico (Zl)
Figure BRPI0709680B1_D0070
Etapa 1:
s'ep 1
Figure BRPI0709680B1_D0071
Proteção da Proteção da aminoplrimidina (62)
A solução da amida F1 (850 mg, 3 mmol), (Boc)20 g, 8 mmol) e DMAP (50 mg) em THF (20 mL) e DMF ( 1 mL) agitada em temperatura ambiente por 48 Horas.
A mistura foi colocada na água e o precipitado (1,7 foi filtrado. Este foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, secado (Na2SO4) e concentrado. 0 resíduo composto por uma mistura de derivados mono-, di- e tri-Boc, foi purificado por cromotografia flash (EtOAc/n-hexano 9:1) para dá o derivado di-Boc 62 (14%) . ESI ( + ) MS: m/z 480
155 (MH+) .
Etapa 2: Clorinação do anel de pirrol (63)
A solução da amida 62 (165 mg, 0,34 mmol) e Nclorosuccinimida (46 mg, 0,34 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada em 100°C por 2 Horas. Após resfriar a mistura foi colocada em água sob agitação, extraída com acetato de etila, lavada com água, secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromotografia flash (EtOAc/nhexano 5:1) para dá 63 (80 mg, 4 5%) . ESI ( + ) MS: m/z 514 (MH+) .
Etapa 3: Desproteção da aminopirimidina (Zl)
Para uma solução de 63 (80 mg, 0,156 mmol) em MeOH (1 mL) , 4N HC1 em dioxana (3 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 h e então a 50 °C por 1 hora. Após a concentração de éter dietil foi adicionada sob agitação e a mistura agitada por 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com dietil ether e secado. Obtendo o composto título (45 mg, 82%).
XH-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,47 (bs, 2H) , 7 .15
(d, J=5,24 Hz, 1H) , 7 ,35 (t, 7=8,50 Hz, 1H) , 7,39-7,45 (m,
3H) , 7,60 (bs, 1H) , 7,64 (d, 7=8, 54 Hz, 2H) , 8,29 (d,
J=5,24 Hz, 1H) , 11,64 (bs, 1H); ESI ( + ) MS : m/z 314 (MH+) .
Exemplo 120
Amida do ácido 5-(2-amino-5-bromo-pirimidin-4-il)-4bromo-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (N4)
156
Figure BRPI0709680B1_D0072
Figure BRPI0709680B1_D0073
Para amida
Fl (140 mg, 0,5 mmol) em DMF (1,5 mL), NBS (180 mg, 1 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 h.
A mistura de reação foi colocada em água sob agitação, ο precipitado foi filtrado, perfeitamente lavado e secado.
Obtendo o composto título como um sólido laranja (195 mg,
90%) .
7,63
438 1H-NMR
1H) 7,35 (m, 2H) (MH+) .
(DMSO-d6/400 MHz) δ (s, 1H) 7,38-7,45
8,46 (s, 1H) ppm 6,96 (s, 2H) 7,28-7,34 (m, 2H) 7,48 (s, 1H) 7,5612,01 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z
O procedimento acima foi empregado para sintetizar, do F1, o seguinte composto, usando N-iodo-succinimida como agente halogenante.
Exemplo 121
Amida do ácido 5-(2-Amino-5-iodo-pirimidin-4-il)-4iodo-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (N5) 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 6,91 (bs, 2H) , 7,257,33 (m, 1H) , 7,35 (bs, 2H) , 7,38-7,46 (m, 2H) , 7,59 (d, 7=8,30 Hz, 2H) , 8,57 (s, 1H) , 11,96 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 532 (MH+) .
Exemplo 122
157
Amida do ácido 5-(2-amino-5-bromo-pirimidin-4-il)-4iodo-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (N6)
Figure BRPI0709680B1_D0074
Figure BRPI0709680B1_D0075
Para amida
N3 (120 mg, 0,3 mmol) em DMF (1,5 mL), NBS (60 mg, 0,34 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15
h. A mistura de reação foi colocada em água sob agitação,
O precipitado foi filtrado, perfeitamente lavado e secado.
Obtendo o composto título, como um sólido laranja (83%).
1H-NMR (DMSO-ds/400 MHz) δ ppm 6,95 (s, 2H) 7,24-7,34 (m, 2H) 7,36-7,46 (m, 3H) 7,55-7,61 (m,
2H) 8,45 (s, 1H)
12,01 (s, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 485 (MH+) .
Exemplo 123
Amida do ácido 5-(2-amino-5-bromo-pirimidin-4-il)-4iodo-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (N6)
Figure BRPI0709680B1_D0076
N6
Para amida
N2 (243 mg,
0,68 mmol) em DMF (1,5 mL) ,
NIS (160 mg, 0,71 mmol) adicionada e a mistura foi agitada em 50 °C por 4 h, então durante a noite em
158 temperatura ambiente. A mistura de reação foi colocada em água sob agitação, o precipitado foi filtrado, perfeitamente lavado e secado. 0 composto título foi obtido, como um sólido laranja (270 mg, 82%).
Exemplo 124
Amida do ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-4vinil-lH-pirrol-3-carboxílico (01)
Figure BRPI0709680B1_D0077
Figure BRPI0709680B1_D0078
Para uma solução agitada de N3 (50 mg, 0,125 mmol) em dioxane (5 mL) e DMF (0,5 mL) , 2,6-dimetil-4 - ter-butil fenol (5 mg) , páladio tetrakis (5 mg) e tributilvinil estanana (145 pL) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 110 °C por 8 horas, esfriada e concentrada. O material bruto produto foi purificado por cromotografia flash (DCM/MeOH 20:1) para dá o composto título como um sólido pálido amarelo (24% de rendimento).
1H-NMR (DMSO-dg/400 MHz) δ ppm 5,15 (dd, J=ll,58, 2,07 Hz, 1H) , 5,64 (dd, »7=1 1,58, 1,95 Hz, 1H) , 6,49 (bs, 2H) , 6,97 (d, »7=5,24 Hz, 1H) , 7,28-7,37 (m, 2H) , 7,40- 7,57 (m, 3H) , 7,61-7,71 (m, 3H) , 8,23 (d, »7=5,24 Hz, 1H) , 11,40 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 306 (MH+) .
Exemplo 125
159
Amida do ácido 5- (2-amino-piridin-4-il)-2-fenil-lHpirrol-3-carboxílico (Ul)
Figure BRPI0709680B1_D0079
Figure BRPI0709680B1_D0080
Etapa 1: Formação do anel de pirrol (65)
Para uma solução de ketoester 2 (350 mg, 2 mmol) em THF (45 mL) a 0°C, NaH (180 mg, 4,5 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 20 min a 0°C. Bromocetona hidroclorídrica 64 (635 mg, 2 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em 0°C por 2 horas, então em temperatura ambiente por 2 horas. Após a remoção do solvente, álcool absoluto (25 mL) e acetato de amônia (500 mg, 6,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi retirado com acetato de etila e água. A fase orgânica foi secada e trocada por cromotografia flash (eluente: DCM/MeOH 95:5). Obtendo éster etílico do ácido 5(2-cloro-piridin-4-il)-2-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico (340 mg, 50%).
1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 1,19 (t, J=7,07 Hz, 3H) , 4,14 (q, J=7,07 Hz, 2H) , 7,38-7,52 (m, 4H) , 7,62-7,68
160 (m, 2H) , 7,80 (d, 7=5,37, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 8,33 (d, <7=5,37 Hz, 1H) , 12,37 (bs, 1H) ; ESI ( + ) MS: m/z 327 (MH+) .
Etapa 2: Aminação anel de piridina (66)
A mistura de éster 65 (120 mg, 0,37 mmol), t-butilcarbamato (215 mg, 1,84 mmol), Xantphos (16 mg, 0,028 mmol), diacetato de páladio (4,1 mg, 0,0183 mmol) e carbonato de césio (240 mg, 0,73 mmol) em dioxane (3 mL) foi agitada em 140°C em uma cavidade de microonda por 2 0 minutos. O material bruto foi retirado com metanol, filtrado através de celite, tratado com etilacetato e agua, secada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromotografia flash (eluente: DCM/EtOAc 95:5). Obtendo éster etílico do ácido 5-(2-amino-piridin-4-il)-2-fenil-lHpirrol-3-carboxí lico (45 mg, 40%). ESI ( + ) MS: m/z 308 (MH+) .
Etapa 3: A condensação para as amidas (Ul)
A solução do éster 66 (42 mg, 0,15 mmol) em álcool etílico (0,5 mL) e 4N NaOH (0,5 mL) foi aquecida em refluxo por 2 horas. A mistura foi acidificada com ácido acético e retirada sob pressão reduzida. 0 resíduo, o ácido cru 67, foi dissolvido em DMF (2 mL) e tratado com o HOBT.NH3 (42 mg, 0,27 mmol), EDCI (52 mg, 0,27 mmol) e DIPEA (0,12 mL) por 3 dias em temperatura ambiente (duas mais adições da mesma quantidade de reagentes após um e dois dias). Após a concentração e o tratamento em meio aquoso com acetato de
161 etila, o resíduo purificado por cromatografia flash da fase reversa em um sistema Water FractionLynx (veja métodos gerais). O título do composto obtido (33 mg, 80%).
XH NMR (DMSO-ds/400 MHz) δ ppm 5,81 (bs, 2H) 6,74 (s,
1H) , 6 , 81 (bs, 1H), 6,88 (d, <7=5,78 Hz, 1H) , 7,02 (d,
<7=2, 68 Hz, 1H) , 7,25 (bs, 1H), 7,31-7,46 (m, 3H) , 7,65 (d,
<7=8, 17 Hz, 2H) , 7,90 (d, <7=5,78 Hz, 1H) , 11,64 (bs, 1H) ;
ESI ( + ) MS : m/ z 308 (MH+) .
Os compostos selecionados da fórmula (I), preparados pelos métodos descritos nos exemplos, são listados na tabela X. A tabela mostra os dados da caracterização (HRMS calculado e encontrado) e as estruturas, onde os átomos de hidrogênio nos carbonos não são mostrados.
Tabela X, Estruturas e dados para os compostos selecinados da Formula I
162
1 Cpd do. 1 Estrutura M+H (cakul.) j M+H j j -JExCÜSTHACCj j
Al 0 n p—Ç |l 2 h f η 264.1131 264.1127
A2 0 ά“Α /'tnh, n y-<z II \=/ N-\x^K H J J FX^ 282.1037 282.1045
A3 0 II Ζϊ nh, n 7~< II 2 \=/ H Ό 1 F 282.1037 282.1046
A4 0 X ❖ A /Ar nh, N 2—X 11 \=/ NX^<K H Ό. 282.1037 282.1049
A5 0 ^~A τ^ϊγ'νη, N 2—\ 1 \=/ H Ό Br 342.0236 342.0233
A6 0 /Ar nh, N /—X 1 \=/ H Ix 342.0236 342.0240 _
163
A7 0 \=/ ΝΧ<'Χ Η Ju 278.1288 278.1276
A8 0 \==/ ΝΧ-^Χκ Η υ 278.1288 278.1300
A9 Ο /yyrU ^=/ Ν^Χχ-Χ Η \Α 278.1288 278.1279
A10 ρ /y/UU \=/ Ν-^Χ-^Χ Η 7 / 1 294.1237 294.1223
All 0 N^y_/JU ^=/ Ν'ΑΚχΧχ°κ Η 294.1237 294.1237
A12 0 /’A-.fY'NHz Η Τ.Λ · 294.1237 294.1244
A13 Ο /-y/UU Η J 1 o2nx^ 309.0982 309.0980
164
A14 0 309.0982 309.0980
A15 0 /ΤΑ Χνη2 Ν 7—< 1 ' Η Τ Ί Χ'ίίΉΟ2 309.0982 309.0981
A16 0 ^-<·νη7 Π fU /**0 306.1237 306.1223
A17 0 r—<·ΝΗ2 /χχ m XX ^ΌΗ 294.1237 294.1227
A18 0 XX Η „ ^// k/K/Ns*0 On/ι 321.1346 321.1341
A19 0 ^ζ-νη2 /Χ1Χ Il λ N^J Η 292.1444 292.1433
A20 0 Jr~NH2 “ 1 Ü 292.1444 292.1430
A21 0 ΝΗ2 ίι ]ΰ ί X 292.1444 292.1433
165
A22 Ο ΝΗ2 ιίητ ΰ ιJ NC 289.1084 289.1075
A23 0 Λνη, (Í1h 'U Ns^J Η 289.1084 289.1072
A24 0 Anh2 JTpyp Ί^Ν O-n NV^J H Y/N~ 362.1975 362.1977
A25 0 Λ-ΝΗ, Π J H 349.1659 349.1672
A26 0 hNH2 ίι υ'ή An’\ N^J H V..y0 349.1659 349.1667
A27 0 ,Anh2 N / N \\ 1 η γ. lox 0 ü 419.2078 419.2072
A28 0 NH2 rv-O-/=^ N-/ H H 319.1553 319.1552
166
A29 o NFL Ssi 333.1710 333.1698
Bl 0 \ Ζ^ΝΗ, jl/Z ιίητ α 1 J 278.1288 278.1280
Cl 0 Ζ~~ΝΗ, Ii P 270.0696 270.0698
C2 0 Λ-νη, íJTú 254.0924 254.0912
C3 0 Λ~ nh2 ιί^|ΰζ^_ζ,Ν 265.1084 65.1078
DI O /νγγ^ΝΗ. \=/ Ό 292.1444 292.1444
El F JL N^CfT^NH, \=/ H Ό 282.1037 282.1039
167
E2 F A /Á-ZtAh, h JQ 296.1194 296.1191
Fl 0 >=N νΛ<\ h2n h (Aj 280.1193 280.1194
F2 0 n ')—< |l 2 y=N N\^ h2n H JP) 294.1349 294.1341
F3 0 /^rr nh, n /—\ 11 >=N N\^k HjN H 1 308.1506 308.1511
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168
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F8 O Anh2 H 'Tn \\ N. <,N H Ύ Lo' nh2 356.1506 356.1503
F9 0 íl ΊΉΖ\\ \ N^N H <A NH2 A~A 356.1506 356.1521
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Fll 0 NH2 Η ΊΉΖ\\ J N^N Η A-A γ MeO nh2 310.1298 310.1299
F12 0 A~nh, /n íi nh2 0 324.1091 324.1094
F13 0 /nh7 || n\\ Ac N^N H nh2 312.1255 312.1258
169
F14 0 .Anh 2 Η ΊΝ' \\ J N^N H nh2 312.1255 312.1255
F15 0 Ny>N H nh2 308.1506 308.1507
F16 0 A~nh, zx/l/F il [Ήζ\\ \ N^N H nh2 f 316.1004 316.1007
F17 Wo, T F nh2 316.1005 316.1014
F18 0 r-^NH2 F ί ΊΉΧ \\ \ 1 F nh2 316.1005 316.1002
F19 0 Λ~νη9 Í 1 N \\ /> N- H J Cl nh2 314.0803 314.0804
170
F20 0 NH2 II ΊΝ·\\ \ N^N H nh2 Cl 314.0803 314.0815
F21 0 _/ NH2 lí 1 'nZ\\ /Xn N^N H nh2 314.0803 314.0810
F22 0 Λνη2 - ·Ό N_,.N H NHj ‘ 336.1819 336.1826
F23 0 _Λ~νη2 ÍI ΊΉ·\\ Xc bL^N H T C| nh2 332.0709 332.0713
F24 0 NH2 ÍI J My.N H nh2 308.1506 308.1507
F25 0 ^Anh^ ci ÍI |NZ\\ \ N^N H nh2 328.0960 328.0950
F26 0 _ν~ΝΗ2 » H N'\\ T Clz nh2 348.0414 348.0431
171
F27 0 _/NH2 zxJÍ/a Η ΊΉ^\\ \ Ν_Α Η 1 F νη2 332.0709 332.0704
5 F28 0 /^ΝΗ2 ί ί”ν'ζ\\ Νχί>Ν Η Α^^ Τ F νη2 312.1255 312.1255
F29 0 ^-ΖΝΗ2 ίΐ ΊΉΖ\\ A Ν^Ν Η Α^ Τ F νη2 312.1255 312.1256
ίο F30 0 /7- Νπ2 ÍI Γ ν')) \ hk^N Η Α-Γ I F \ νη2 312.1255 312.1249
F31 0 r-ANH2 F ί ΊΉ'ΐΛ \ Ν^,Ν Η >ΑΑ [ CI νη2 332.0709 332.0696
15 F32 0 Λ-νη, ÍI Ί^ΝΖ\\ \ Νχχ>Ν Η AA Τ F \ νη2 346.0866 346.0859
172
F33 0 _/^ΝΗ2 II ιν'\\ \ Ν.^Ν Η Α-Α Τ F \ νη2 Cl 332.0709 332.0717
F34 0 Α~~ΝΗ9 II Ί^ΝΖ\\ \ Ν. χ-Ν Η Α-Α 1 CI V νη2 Cl 348.0414 348.0415
F35 0 J1—νη2 Ν^χ-Ν Η Α-Α νη2 F OMe 328.1205 328.1203
F36 JA icAAA~c! N. xN H Ci 1 F nh2 332.0709 332.0709
F37 °A/NH2 / F lí ί^ν\\ \ N. X.N Η A-A I F nh2 316.1005 316.1000
G1 o Anh9 Ii z ΝγΝ H nh2 286.0757 286.0756
173
G2 0 nh2 il ΊΉ'χ // Ν^Ν Η νη2 286.0757 286.0765
G3 0 Λ-νη, ίι ίή \ // Ν^.Ν Η S-γ νη2 300.0914 300.0911
G4 0 Χ-ΝΗ, || Ν^Ν Η νη2 320.0367 320.0355
G5 0 ΝΗ2 fÍ ,5^ ll J Ν^Ν Η ΧΑ νη2 336.0914 336.0908
G6 0 Ζ^ΝΗ, ÍI Ί1/ \ / Ν^χ,Ν Η >=< νη2 336.0914 336.0919
G7 0 ΝΗ. íipO Η2Ν 1 2 435.2139 435.2141
174
G8 0 Λμ n/X h2n Í \ X H 335.1615 335.1621
G9 0 ryTkX V Γο<) h2n 320.1142 320.1142
GIO 0 iy(Ly \nA\M HJ'i rio 370.1298 370.1304
Gil 0 _Xnh, Aly rN h v h2n 281.1145 281.1143
G12 o _/NH2 ryOn Νγ>Ν η N~J H2N 281.1145 281.1141
G13 0 , Λ- NH, fr^CL·^ n n u h2n XX 333.1458 333.1463
G14 0 NH2 yU Π-Ο h2n z 333.1458 333.1473
175
G15 0 _A-NH9 hJLXa Νγ=Ν h H2N 336.0914 336.0922
Hl 0 )= N HN H T 1 Ò 356.1506 356.1518
LI o n^Y^jAnh2 >=N /ΝΥ> H2N -7 Ü 7 308.1506 308.1504
Ml 0 ,—» .A -Me ΖΛ /ύ n n y—< JI h )=N N-^X^, H2N H X^j 294.1349 294.1335
M2 0 1 N < JI H )=N Ν'Χ,/Χ H2N H 322.1662 322.1667
M3 0 ^λ-γΛύ^ >=n ügA) h 2n h [11 370.1662 370.1668
M4 x/x 376.2132 376.2142
M5 0 .ÍZZ 384.1819 384.1806
176
NI ci ο nKuHi NHj H2N H < J 314.0803 314.0800
N2 Br 9 >=N h2n h 111 358.0298 358.0302
N3 1 A NHs >N ΰ'γ^ h2n h [11 406.0159 406.0143
N4 Br Br 0 νΗ-^Ύ^2 >=N N h2n h III 435.9403 435.9396
N5 1 1 9 #Ίτ nh, n y—< II 2 >=N h2n m III 531.9126 531.9113
N6 Br 1 9 #71 NH2 N y—<z II 2 >=N ΰγ% h 2n h |l Ί 483.9264 483.9260
N7 Cl A nh2 n y—< II 2 y=N 'Άα, h2n H Ij 332.0709 332.0710
N8 Br j? N*^/jpH2 )=N KN H J ] ' F 376.0204 376.0206
177
01 >N HjN 306.1349 306.1363
Pl 0 N^yyr^NH, \=/ H 188.0818 188.0822
Qi 0 Z~\ /'hf'NI-L N 7—(Z |l 2 N^'V'-K Η Γ / 270.1601 270.1602
Q2 0 Ό* /hr NH? N ')—f |l 2 '=/ N^\^\ \L H Γ i I by 371.2078 371.2083
Q3 0 Zn NHz \==/ Ν'Άχ'Χ H / I A^NH 271.1553 271.1548
R1 0 H Br 265.9923 265.9935
R2 0 N^y/Y^NH, )-N [j^Br H2N h 281.9985 281.9981
R3 F JL Np/I NHz H Br 283.9829 283.9832
178
SI 0 Α_ζΑη2 >nsA^. Η2Ν (/ Ί 2 97.0805 297.0804
τι 0 )=Ν o/fA η2ν 11 1 281.1033 281.1023
UI 0 η2ν η (ί/ 279.1240 279.1248
VI f Λ )=Ν νΑ^. η 2Ν Η ΥΊ 298.1099 298.1100
Z1 α 9 ν^5αα νη 2 )=Ν π2ν Η 314.0803 314.0796

Claims (11)

1. Composto, CARACTERIZADO por possuir a fórmula (I):
Figure BRPI0709680B1_C0001
CD onde
G é CH ou átomo de nitrogênio;
W é NRi;
Ri representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil;
R3 representa o átomo de hidrogênio ou um grupo alquil opcionalmente substituído com um grupo alquil, cicloexil ou fenil;
R2 é átomo de hidrogênio, bromo, grupo cicloexil, grupo piperidinil ou um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo do aril, e do grupo heterociclico, em que aril é um grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono com um único anel ou múltiplos anéis condensados selecionados de um grupo que consiste em fenil e naftil e heterociclico é selecionado de um grupo que consiste em furil, tienil, piridil,
Petição 870200030161, de 05/03/2020, pág. 10/36
2/11 benzotienil, benzofuril, indolil, 1,2,3,4-tetra hidroisoquinolinil;
R4 é átomo de hidrogênio, halogênio, ou um grupo alquil;
R5 é átomo de hidrogênio ou halogênio;
R6 é átomo de hidrogênio ou NHR7;
R7 é átomo de hidrogênio, ou grupo fenil; e em que qualquer heterociclico substituído refere-se a grupos heterociclico que são substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alcoxi e halogênio;
qualquer aril substituído refere-se a grupos aril que são substituídos por 1 a 3 substituintes, selecionados a partir do grupo que consiste em acil, aciloxi, alquil, alquil substituído, alcoxi, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, carboxil, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, halo, nitro, heterociclico, heterociclico substituído;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e R4 representam átomos de hidrogênio,
R2 é um grupo aril ou heterociclico opcionalmente substituído, e R6 é NH2.
Petição 870200030161, de 05/03/2020, pág. 11/36
3/11
3. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 representa o átomo de hidrogênio.
4. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de:
amida de ácido 2-fenil-5-piridin-4-il-1H-pirrol-3carboxílico, amida de ácido 2-(2-fluorofenil)-5-piridin-4-il-1Hpirrol-3-carboxílico, amida de ácido 2-(3-fluorofenil)-5-piridin-4-il-1Hpirrol-3-carboxílico, amida de ácido 2-(4-fluorofenil)-5-piridin-4-il-1Hpirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-piridin-4-il-2-o-tolil-ácido 1Hpirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-piridin-4-il-2-m-tolil-ácido 1Hpirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-piridin-4-il-2-p-tolil-ácido 1Hpirrol-3-carboxílico, amida de ácido 2-(3-metoxifenil)-5-piridin-4-il-1Hpirrol-3-carboxílico, amida de ácido 2-(4-metoxifenil)-5-piridin-4-il-1Hpirrol-3-carboxílico,
Petição 870200030161, de 05/03/2020, pág. 12/36
4/11 amida de ácido 2-(2-nitrofenil)-5-piridin-4-il-1Hpirrol-3-carboxílico, amida de ácido 2-(3-nitrofenil)-5-piridin-4-il-1Hpirrol-3-carboxílico, amida de ácido 2-(2,3-dimetilfenil)-5-piridin-4-il1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-piridin-4-il-2-tiofeno-3-il-ácido
1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 2-furano-3-il-5-piridin-4-il-1Hpirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-fenil-ácido
1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-o-tolilácido 1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-fenilácido 1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-o-tolilácido 1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-fluor-
2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-fluor-
2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxílico,
Petição 870200030161, de 05/03/2020, pág. 13/36
5/11 amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3dimetilfenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3difluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,4difluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,5difluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2clorofenil)- amida de ácido -3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro4-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico (F23), amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,4diclorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-
4- metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-
3-metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-
5- fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-cloro-
2-fluorofenil) -ácido 1H-pirrol-3-carboxílico amido, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3diclorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico,
Petição 870200030161, de 05/03/2020, pág. 14/36
6/11 amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-
3-metoxifenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-cloro-
2- fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-bromofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-
3- metoxifenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-metóxi-
2- metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-
3- fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-bromo-
2- clorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-bromo-
3- clorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico amido, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,3dibromo-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico amido, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-bromo2-fluorofenil) -ácido 1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3-bromo-
2- metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-bromo-
3- metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxílico amido,
Petição 870200030161, de 05/03/2020, pág. 15/36
7/11 amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-metóxi-
3- metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(3,4dimetoxifenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-flúor-
4- metoxifenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-
4-metoxifenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-bromo-
4-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-metóxi2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-tiofeno-3il-ácido 1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-tiofeno-2il-ácido 1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-metiltiofeno-2-il)-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-chlorotiofeno-2-il)-1H-pirrol-3-carboxílico amido, amida de ácido 5-(2-amino-5-cloropirimidina-4-il)-2fenil-ácido 1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-amino-5-bromopirimidina-4-il)-2fenil-ácido 1H-pirrol-3-carboxílico amido,
Petição 870200030161, de 05/03/2020, pág. 16/36
8/11 amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-iodo-2fenil-1H-pirrol-3-carboxílico, amida de ácido 5-(2-amino-5-cloropirimidina-4-il)-2(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico amido, amida de ácido 5-(2-amino-5-bromopirimidina-4-il) -2(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxílico amido, amida de ácido 5-(2-amino-5-fluoropirimidina-4-il) -2fenil-ácido lH-pirrol-3-carboxílico e amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-cloro-2fenil-ácido 1H-pirrol-3-carboxílico.
5. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de ser amida de ácido 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,4-diclorofenil)-1Hpirrol-3-carboxílico.
6. Processo para preparar um composto da fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo compreende:
a) acoplar um composto da fórmula 1E
1E
Petição 870200030161, de 05/03/2020, pág. 17/36
9/11 onde Ri, R4, R5, Rs e G são como definidos na reivindicação 1 e ciclil é um grupo opcionalmente substituído selecionado na forma do grupo aril, cicloalquil, e heterociclico, em que cicloalquil, aril e heterociclico são como definidos na reivindicação 1, com uma forma ativada da amônia, opcionalmente na presença de um agente de condensação, ou com uma amina da fórmula R3NH2, onde R3 é como definido na reivindicação 1, assim obtendo um composto da fórmula (I) como definido na reivindicação 1 onde W é NR1, onde R1 é como definido na reivindicação 1, e R2 é um grupo opcionalmente substituído selecionado na forma do grupo aril, cicloalquil, e heterocíclico, em que cicloalquil, aril e heterociclico são como definidos na reivindicação 1;
b) converter opcionalmente um composto da fórmula (I) em um outro composto diferente da fórmula (I), e, se desejado, converter um composto da fórmula (I) em um sal farmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal no composto livre (I), como definidos na reivindicação 1.
7. Processo para preparar um composto da fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo compreende:
a') acoplar um composto da fórmula 2D
Petição 870200030161, de 05/03/2020, pág. 18/36
10/11
Figure BRPI0709680B1_C0002
onde R.2 é átomo de hidrogênio ou bromo, e Rs, Rs, e G são como definido na reivindicação 1, com uma forma ativada da amônia, opcionalmente na presença de um agente de condensação, ou com uma amina da fórmula R3-NH2, onde R3 é como definido na reivindicação 1, assim obtendo um composto da fórmula (I) onde W é N, Ri é átomo de hidrogênio e R2 é átomo de hidrogênio ou átomo de bromo;
a'i) converter opcionalmente o composto resultante da fórmula (I) onde R2 é átomo de bromo em um outro composto da fórmula (I) onde R2 é como definido na reivindicação 1, e/ou a'2) converter o composto resultante da fórmula (I) onde Ri é átomo de hidrogênio em um outro composto da fórmula (I) onde Ri é como definido na reivindicação 1; e, se desejado, converter um composto da fórmula (I) em um sal
farmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal no composto livre (I) , como definidos na reivindicação 1. 8. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo , de acordo corr i a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser útil como um
medicamento.
Petição 870200030161, de 05/03/2020, pág. 19/36
11/11
9. Uso de um composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser para preparar um medicamento para tratar um câncer selecionado de carcinoma, tumores hematopoiéticos da linhagem linfóide, tumores hematopoiéticos da linhagem mielóide; tumores de origem mesenquimal; tumores do sistema nervoso central e periférico; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, ceratocantomas, câncer folicular da tireóide e sarcoma de Kaposi.
10. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por compreender uma quantidade terapêutica eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido na reivindicação 1, e pelo menos um excipiente, portador e/ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
11. Produto ou kit, CARACTERIZADO por compreender um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido na reivindicação 1, ou composições farmacêuticas deste conforme definido na reivindicação 10, e um ou mais agentes quimioterapêuticos, como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia anticancerosa.
BRPI0709680A 2006-03-27 2007-03-19 derivados de pirrol, tiofeno e furano substituídos por piridil e piridimil como inibidores de quinase BRPI0709680B8 (pt)

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