ES2928164T3 - Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores - Google Patents

Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores Download PDF

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ES2928164T3 ES16787687T ES16787687T ES2928164T3 ES 2928164 T3 ES2928164 T3 ES 2928164T3 ES 16787687 T ES16787687 T ES 16787687T ES 16787687 T ES16787687 T ES 16787687T ES 2928164 T3 ES2928164 T3 ES 2928164T3
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Zhenwu Li
Kai Liu
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Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I'), métodos de uso de los compuestos para modular la interacción PD-1/PD-L1 y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos. Los compuestos son útiles para tratar, prevenir o mejorar enfermedades o trastornos tales como cáncer o infecciones virales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente solicitud se refiere a compuestos farmacéuticamente activos. La descripción proporciona compuestos así como sus composiciones y métodos de uso. Los compuestos modulan la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 y son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades, incluidas enfermedades infecciosas y cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El sistema inmunitario juega un papel importante en el control y erradicación de enfermedades como el cáncer. Sin embargo, las células cancerosas a menudo desarrollan estrategias para evadir o suprimir el sistema inmunológico con el fin de favorecer su crecimiento. Uno de esos mecanismos es la alteración de la expresión de moléculas coestimuladoras y coinhibidoras expresadas en las células inmunitarias (Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). El bloqueo de la señalización de un punto de control inmunitario inhibidor, como PD-1, ha demostrado ser una modalidad de tratamiento prometedora y eficaz.
[0003] La muerte celular programada-1 (PD-1), también conocida como CD279, es un receptor de superficie celular expresado en células T activadas, células T asesinas naturales, células B y macrófagos (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki y Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). Funciona como un sistema de retroalimentación negativa intrínseco para prevenir la activación de las células T, lo que a su vez reduce la autoinmunidad y promueve la autotolerancia. Además, también se sabe que PD-1 desempeña un papel fundamental en la supresión de la respuesta de células T específicas de antígeno en enfermedades como el cáncer y la infección viral (Sharpe et al, Nat Immunol 20078 , 239-245; Postow et al, J Clínica Oncol 2015, 1-9).
[0004] La estructura de PD-1 consiste en un dominio de tipo variable de inmunoglobulina extracelular seguido de una región transmembrana y un dominio intracelular (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). El dominio intracelular contiene dos sitios de fosforilación ubicados en un motivo inhibidor basado en tirosina de inmunorreceptor y un motivo de cambio basado en tirosina de inmunorreceptor, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales mediadas por el receptor de células T. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001,2, 261 -268), y difieren en sus patrones de expresión. La proteína PD-L1 se regula positivamente en los macrófagos y las células dendríticas en respuesta al tratamiento con lipopolisacáridos y GM-CSF, y en las células T y las células B tras la señalización del receptor de células T y del receptor de células B. PD-L1 también se expresa en gran medida en casi todas las células tumorales, y la expresión aumenta aún más después del tratamiento con IFN-y (Iwai et al, PNAS2002, 99(19): 12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64(3): 1140-5). De hecho, se ha demostrado que el estado de expresión de PD-L1 en el tumor es pronóstico en múltiples tipos de tumores (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). La expresión de PD-L2, por el contrario, está más restringida y se expresa principalmente en células dendríticas (Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). La unión de PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 en las células T genera una señal que inhibe la producción de IL-2 e IFN-y , así como la proliferación celular inducida por la activación del receptor de células T (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43, Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34). El mecanismo implica el reclutamiento de fosfatasas SHP-2 o SHP-1 para inhibir la señalización del receptor de células T, como la fosforilación de Syk y Lck (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8 , 239-245). La activación del eje de señalización de PD-1 también atenúa la fosforilación del bucle de activación de PKC-0, que es necesaria para la activación de las vías NF-k B y AP1, y para la producción de citocinas como IL-2, IFN-y y TNF (Sharpe et al., Nat Immunol 2007, 8 , 239-245; Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3): 634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).056
[0005] Varias líneas de evidencia de estudios preclínicos en animales indican que PD-1 y sus ligandos regulan negativamente las respuestas inmunitarias. Se ha demostrado que los ratones deficientes en PD-1 desarrollan glomerulonefritis similar al lupus y miocardiopatía dilatada (Nishimura et al, Immunity 1999, 11:141-151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319-322). Usando un modelo LCMV de infección crónica, se ha demostrado que la interacción PD-1/PD-L1 inhibe la activación, expansión y adquisición de funciones efectoras de células T CD8 específicas de virus (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). Juntos, estos datos respaldan el desarrollo de un enfoque terapéutico para bloquear la cascada de señalización inhibidora mediada por PD-1 para aumentar o "rescatar" la respuesta de las células T. En consecuencia, existe la necesidad de nuevos compuestos que bloqueen la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1.
RESUMEN
[0006] La presente descripción proporciona, entre otros, un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde las variables constituyentes se definen en el presente documento y en las reivindicaciones.
[0007] La presente divulgación proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0008] La presente descripción proporciona además compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, para usar en métodos de modulación o inhibición de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1, en los que la enfermedad o trastorno es una infección viral o cáncer.
[0009] La presente divulgación proporciona además compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos, para usar en métodos para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de la divulgación, o sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. Compuestos
[0010] La presente descripción proporciona, entre otros, un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en la que:
uno de Y1 e Y2 es N y el otro de Y1 e Y2 es C;
X1 es N o CR1;
X2 es N o CR2;
X3 es N o CR3;
X5 es N o CR5;
X6 es N o CR6;
R1, R2 y R8 son cada uno H;
R9 es alquilo C1-4 o CN;
R3 y R5 son cada uno H;
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra y S(O)2NRaRa, en los que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5­ 14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 de R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb;
R4 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra y S(O)2NRaRa, en los que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo
C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de
4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes Rb;
o dos sustituyentes R7 adyacentes en el anillo de fenilo, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fenilo fusionado, un anillo de heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros, un anillo fusionado de 5 o 6 miembros anillo de heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-6 condensado, en donde el anillo de heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros condensado y el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros condensado tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S y en donde el anillo de fenilo fusionado, el anillo de heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y el anillo de cicloalquilo C5-6 fusionado están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heteroarilo de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Ra están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rd;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe y S(O)2NReRe, en los que el alquilo C1-4, cicloalquilo
C3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Rd están opcionalmente sustituidos cada uno con 1 -3 sustituyentes
Rq seleccionados independientemente;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo
C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(= NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc o S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de
4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rb están opcionalmente sustituidos cada uno con 1-3 independientemente sustituyentes Rd seleccionados;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo
C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de
Rc están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rf seleccionados independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRSS(O)2NRgRg y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de
Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rn seleccionados independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, CN, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo) NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NR°S(O)2NR°R° y S(O)2NRoRo;
cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo
C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de
Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rp seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 , 7, 8 , 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionado independientemente de alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi y S(O)2NRiRi, donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4­ 7 miembros)-alquilo C1-4- de Rh están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC (O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk; o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que se unen forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1 -2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;
o cualquiera de los dos sustituyentes Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Re junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Ro junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; y
cada Re, Ri, Rk, Ro o Rp se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 de Re, Ri, Rk, Ro o Rp están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq;
cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH2, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-6, NHR12, NR12R12 y haloalcoxi C1-4, en donde el alquilo C1-4, el fenilo y el heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están opcionalmente sustituidos con OH, CN, -COOH, NH2, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R12 es independientemente alquilo C1-6 ; ~ es un enlace sencillo o un enlace doble para mantener el anillo A siendo aromático;
el subíndice n es un número entero de 1,2, 3, 4 o 5; y
el subíndice m es un número entero de 1, 2 o 3.
[0011] En algunas formas de realización, dos sustituyentes R7 adyacentes en el anillo de fenilo, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fenilo fusionado, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros condensado o un anillo de cicloalquilo C5-6 condensado, en donde el anillo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros condensado y el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros condensado cada uno tienen de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S y en donde el anillo de fenilo condensado, el anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros fusionado, el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y el anillo de cicloalquilo C5-6 fusionado están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente. Los compuestos, o sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, como se describe en el presente documento, son útiles como inhibidores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1. Por ejemplo, los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables o los estereoisómeros de los mismos, como se describe en el presente documento, pueden interrumpir la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 en la vía PD-1.
[0012] En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona compuestos que tienen la Fórmula (II):
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde R4 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, C n , NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O))NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra y S(O)2NRaRa, en los que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R4 están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes Rb. Otras variables de fórmula (II) son como se definen aquí o cualquier forma de realización de compuestos de fórmula (II) como se describe aquí. En una forma de realización de los compuestos de Fórmula (II), R9 es CH3 o CN.
[0013] En algunas formas de realización, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (III):
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde las variables de Fórmula (III) son como se definen en la Fórmula (II) anterior o cualquier forma de realización de compuestos de Fórmula (II) como se describe en este documento.
[0014] En algunas formas de realización, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IV):
Figure imgf000006_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde las variables de Fórmula (IV) son como se definen en la Fórmula (II) anterior o cualquier forma de realización de compuestos de Fórmula (II) como se describe en este documento.
[0015] En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula (V):
Figure imgf000006_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, donde las variables de Fórmula (V) son como se definen en la Fórmula (II) anterior o cualquier forma de realización de compuestos de Fórmula (II) como se describe en este documento.
[0016] En algunas formas de realización, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (VI):
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde las variables de Fórmula (VI) son como se definen en la Fórmula (II) anterior o cualquier forma de realización de compuestos de Fórmula (II) como se describe en este documento.
[0017] En algunas formas de realización de compuestos de fórmula II, III, IV, V o VI, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos, el resto:
Figure imgf000007_0002
se selecciona de:
Figure imgf000007_0003
donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la Fórmula (II) anterior o cualquier forma de realización de los compuestos de Fórmula (II) como se describe en el presente documento. En ciertas formas de realización, en cada aparición, R1, R2, R3 y R5 son cada uno H.
[0018] En algunas formas de realización, el resto:
Figure imgf000007_0004
se selecciona de:
Figure imgf000008_0001
, donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como definido en la fórmula (II) anterior o cualquier forma de realización de los compuestos de fórmula (II) como se describe en el presente documento.
[0019] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, III, IV, V o VI, X1 es N, X2 es CH, X3, X5 y X6 son cada uno CH, Y1 es N e Y2 es C.
[0020] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, III, IV, V o VI, X1 es CH, X2 es CH, X3, X5 y X6 son cada uno CH, Y1 es C e Y2 es N.
[0021] En algunas formas de realización de compuestos de fórmula II, III, IV, V o VI, X1 es CH, X2 es CH, X3 y X6 son cada uno CH, X5 es N, Y1 es C e Y2 es N.
[0022] En algunas formas de realización de compuestos de fórmula II, III, IV, V o VI, X1 es N, X2 es CH, X3 y X6 son cada uno N, X5 es CH, Y1 es N e Y2 es C.
[0023] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, III, IV, V o VI, X1 es N, X2 es CH, X3 y X5 son cada uno CH, X6 es N, Y1 es N e Y2 es C.
[0024] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, III, IV, V o VI, X1 es N, X2 es CH, X3 y X6 son cada uno CH, X5 es N, Y1 es N e Y2 es C.
[0025] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, III, IV, V o VI, o VIII, X1 es N, X2 es CH, X5 y X6 son cada uno CH, X3 es N, Y1 es N e Y2 es C.
[0026] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, III, IV, V o VI, o VIII, X1 y X2 son cada uno N, X3, X5 y X6 son cada uno CH, Y1 es C e Y2 es N.
[0027] En algunas formas de realización de compuestos de fórmula II, III, IV, V o VI, X1 y X2 son cada uno N, X3 es CH, X5 es N, X6 es CR6, Y1 es C e Y2 es N.
[0028] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, III, IV, V o VI, o VIII, X1 es N, X2 es CH, X3 y X5 son cada uno CH, X6 es CR6, Y1 es N e Y2 es C.
[0029] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, III, IV, V o VI, X1 y X2 son cada uno N, X3 y X5 son cada uno CH, X6 es CR6, Y1 es N e Y2 es C.
[0030] En algunas formas de realización, R9 es alquilo C1-4 o CN.
[0031] En algunas formas de realización, R9 es CH3 o CN.
[0032] En algunas formas de realización, cada uno de R7 y R8 es H.
[0033] En algunas formas de realización, R8 es H.
[0034] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, I, IV, V o VI, X2, X3, X5 y X6 son cada uno CH.
[0035] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, I , IV, V o VI, X1, X2, X3, X5 y X6 son cada uno CH.
[0036] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula I III, IV, V o VI, X1, X2, X3 y X6 son cada uno CH [0037] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula I III, IV, V o VI, X2 y X5 son cada uno CH [0038] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula I III, IV, V o VI, X2, X3 y X5 son cada uno CH.
[0039] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula I III, IV, V o VI, X2 y X6 son cada uno CH [0040] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula I III, IV, V o VI, X2, X5 y X6 son cada uno CH.
[0041] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula I III, IV, V o VI, X3, X5 y X6 son cada uno CH.
[0042] En algunas formas de realización de compuestos de fórmula II, I IV, V o VI, X3 es CH.
[0043] En algunas formas de realización de compuestos de fórmula II, III, IV, V o VI, R4 es alquilo C1-4 sustituido con Rb. En ciertas formas de realización, Rb es NHRc o NRcRc. En otras formas de realización, Rb es 2-hidroxietilamino, 2-hidroxietil(metil)amino, 2-carboxipiperidin-1 -il, (cianometil)amino, (S)-2-carboxipiperidin-1 -ilo, (R)-2-carboxipiperidin-1 -ilo o 2-carboxipiperidin-1 -ilo. En otras formas de realización, R4 es alquilo C1-4 sustituido con Rd. En otras formas de realización, R4 es alquilo C1-4 sustituido con Rf. En otras formas de realización, R4 es alquilo C1-4 sustituido con Rh. En otras formas de realización, R4 es alquilo C1-4 sustituido con Rj. En otras formas de realización, R4 es alquilo C1-4 sustituido con Rn. En otras formas de realización, R4 es alquilo C1-4 sustituido con Rq.
[0044] En algunas formas de realización de compuestos de fórmula II, III, IV, V o VI, R4 es -CH2Rb. En ciertas formas de realización, Rb es NHRc o NRcRc. En otras formas de realización, Rb es 2-hidroxietilamino, 2-hidroxietil(metil)amino, 2-carboxipiperidin-1-ilo, (cianometil)amino, (S)-2-carboxipiperidin-1-ilo, (R)-2-carboxipiperidin-1 -ilo o 2-carboxipiperidin-1-ilo. En otras formas de realización, R4 es -CH2-Rd. En otras formas de realización, R4 es -CH2-Rf. En otras formas de realización, R4 es -CH2-Rh. En otras formas de realización, R4 es -CH2-Rj. En otras formas de realización, R4 es -CH2-Rn. En otras formas de realización, R4 es -CH2-Rq.
[0045] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, III, IV, V o VI, R4 es 2-hidroxietilaminometilo, 2-hidroxietil(metil)aminometilo, 2-carboxipiperidin-1 -ilmetilo, (cianometil)aminometilo, (S)-2-carboxipiperidin-1 -ilmetilo, (R)-2-carboxipiperidin-1 -ilmetilo o 2-carboxipiperidin-1 -ilmetilo.
[0046] En algunas formas de realización de compuestos de fórmula II, III, IV, V o VI, R6 es H, halo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes Rq.
[0047] En algunas formas de realización de compuestos de fórmula II, III, IV, V o VI, R6 es H, halo o CH3.
[0048] Se aprecia además que ciertas características de la invención, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de formas de realización separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola forma de realización (mientras que las formas de realización están destinadas a combinarse como si estuvieran escritas en forma multidependiente). A la inversa, diversas características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola forma de realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Por lo tanto, se contempla que las características descritas como formas de realización de los compuestos de fórmula (II) se pueden combinar en cualquier combinación adecuada.
[0049] En varios lugares de la presente especificación, ciertas características de los compuestos se describen en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que tal divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos y rangos. Por ejemplo, el término "alquilo C1-6" pretende específicamente describir individualmente (sin limitación) metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
[0050] El término "n-miembro", donde n es un número entero, típicamente describe el número de átomos que forman el anillo en un resto donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
[0051] En varios lugares de la presente especificación, se pueden describir variables que definen grupos de enlace divalentes. Pretende específicamente que cada sustituyente de enlace incluyera tanto la forma directa como la inversa del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -NR(CR'R")n- incluye tanto -NR(CR'R")n- como -(CR'R")nNR- y pretende divulgar cada una de las formas individualmente. Cuando la estructura requiera un grupo de enlace, las variables de Markush enumeradas para ese grupo se entiende que son grupos de enlace. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de enlace y la definición de grupo de Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", entonces se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno de enlace o un grupo arileno, respectivamente.
[0052] El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos reemplaza formalmente al hidrógeno como un "sustituyente" unido a otro grupo. El término " sustituido", a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier nivel de sustitución, por ejemplo, mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustitución, donde dicha sustitución está permitida. Los sustituyentes se seleccionan independientemente, y la sustitución puede ser en cualquier posición químicamente accesible Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada b y valencia. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado da como resultado una molécula químicamente estable. La frase "opcionalmente sustituido" significa sin sustituir o sustituido. El término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza por un sustituyente. Un solo sustituyente divalente, por ejemplo, oxo, puede reemplazar dos átomos de hidrógeno.
[0053] El término "Cn-m" indica un rango que incluye los puntos finales, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4, C1-6 y similares.
[0054] El término "alquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada. El término "alquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un grupo alquilo corresponde formalmente a un alcano con un enlace CH reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. En algunas formas de realización, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como 2-metil-1 -butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1.2.2- trimetilpropilo y similares.
[0055] El término "alquenilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Un grupo alquenilo corresponde formalmente a un alqueno con un enlace CH reemplazado por el punto de unión del grupo alquenilo al resto del compuesto. El término "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquenilo que tiene n a m carbonos. En algunas formas de realización, el resto alquenilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquenilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares.
[0056] El término "alquinilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces carbono-carbono triples. Un grupo alquinilo corresponde formalmente a un alquino con un enlace CH reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. El término "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquinilo que tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo, propin-1 -ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas formas de realización, el resto alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
[0057] El término "alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente. Un grupo alquileno corresponde formalmente a un alcano con dos enlaces CH reemplazados por puntos de unión del grupo alquileno al resto del compuesto. El término "alquileno Cn-m" se refiere a un grupo alquileno que tiene de n a m átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, entre otros, etano-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1.2- diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares.
[0058] El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se define anteriormente. El término "alcoxi Cn-m" se refiere a un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo tiene de n a m de carbonos. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (p. ej., n-propoxi e isopropoxi), f-butoxi y similares. En algunas formas de realización, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0059] El término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
[0060] El término "carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)NH2.
[0061] El término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede escribirse como C(O).
[0062] El término "ciano" o "nitrilo" se refiere a un grupo de fórmula -C=N, que también puede escribirse como -CN.
[0063] Los términos "halo" o "halógeno", usados solos o en combinación con otros términos, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas formas de realización, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado entre F, Cl o Br. En algunas formas de realización, los grupos halo son F.
[0064] El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo en donde uno o más de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de halógeno. El término "haloalquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene de n a m átomos de carbono y de al menos uno hasta {2(n a m)+1} átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas formas de realización, los átomos de halógeno son átomos de flúor. En algunas formas de realización, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CCh, CHCl2, C2Cl5 y similares. En algunas formas de realización, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.
[0065] El término "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo, en donde el grupo haloalquilo es como se define anteriormente. El término "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo haloalcoxi, cuyo grupo haloalquilo tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y similares. En algunas formas de realización, el grupo haloalcoxi tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0066] El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando se une a carbono, o se une a un heteroátomo que forma un grupo sulfóxido o sulfona, o un grupo W-óxido. En algunas formas de realización, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes oxo (=O).
[0067] El término "sulfido" se refiere a un átomo de azufre como sustituyente divalente, que forma un grupo tiocarbonilo (C=S) cuando se une al carbono.
[0068] El término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen carácter aromático (es decir, que tiene (4n 2) electrones n (pi) deslocalizados donde n es un número entero).
[0069] El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (p. ej., que tiene 2 anillos condensados). El término "arilo Cn-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen 10 átomos de carbono. En algunas formas de realización, el grupo arilo es fenilo. En algunas formas de realización, el grupo arilo es naftilo.
[0070] El término "heteroarilo" o "heteroaromático", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene al menos un miembro del anillo heteroátomo seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas formas de realización, el anillo de heteroarilo tiene 1,2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, cualquier N formador de anillo en un resto heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene de 5 a 14 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene 5-6 átomos en el anillo y 1 o 2 miembros del anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo de cinco o seis miembros. En otras formas de realización, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de ocho miembros, nueve miembros o diez miembros. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a piridintilo (piridilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo (incluyendo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-y 2,6-naftiridina), indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, imidazo[1,2-¿>]tiazolilo, purinilo y similares.
[0071] Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos en el anillo en donde uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los ejemplos de heteroarilo en el anillo de cinco miembros incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
[0072] Un anillo heteroarilo de seis miembros es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos en el anillo en donde uno o más (p. ej., 1,2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Ejemplos de heteroarilo de anillo de seis miembros son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
[0073] El término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo no aromático (monocíclico, bicíclico o policíclico), que incluye grupos alquilo y alquenilo ciclados. El término "cicloalquilo Cn-m" se refiere a un cicloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono en los miembros del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono o policíclicos (p. ej., que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6 o 7 carbonos formadores de anillos (C3-7). En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 miembros en el anillo, de 3 a 5 miembros en el anillo o de 3 a 4 miembros en el anillo. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo monocíclico C3-6. Los átomos de carbono formadores de anillos de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido. Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos. En algunas formas de realización, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. También se incluyen en la definición de cicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de ciclopentano, ciclohexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado se puede unir a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo y similares. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
[0074] El término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo o sistema de anillo no aromático, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo, que tiene al menos un heteroátomo miembro del anillo seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo, y que tiene de 4 a 10 miembros del anillo, de 4 a 7 miembros del anillo o de 4 a 6 miembros del anillo. Incluidos dentro del término "heterocicloalquilo" están monocíclicos grupos heterocicloalquilo de 4, 5, 6 y 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o bicíclicos (p. ej., que tienen dos anillos fusionados o con puente). En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monocíclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los átomos de carbono que forman el anillo y los heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido u otro enlace oxidado (p. ej., C(O), S(O), C(S) o S(O)2, W-óxido, etc.) o un átomo de nitrógeno puede cuaternizarse. El grupo heterocicloalquilo se puede unir a través de un átomo de carbono formador de anillo o un heteroátomo formador de anillo. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 dobles enlaces. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 dobles enlaces. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo los restos que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo heterocicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un heterocicloalquilo El grupo que contiene un anillo aromático fusionado se puede unir a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, azepanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, morfolino, 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecanilo, 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, tropanilo y tiomorfolino.
[0075] En ciertos lugares, las definiciones o formas de realización se refieren a anillos específicos (p. ej., un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos se pueden unir a cualquier miembro del anillo siempre que no se exceda la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede estar unido en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de azetidin-3-ilo está unido en la posición 3.
[0076] Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser asimétricos (p. ej., tener uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, están destinados a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
[0077] La resolución de mezclas racémicas de compuestos se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método incluye la recristalización fraccionada utilizando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (p. ej., formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.
[0078] La resolución de mezclas racémicas también se puede llevar a cabo mediante elución en una columna rellena con un agente de resolución ópticamente activo (p. ej., dinitrobenzoilfenilglicina). La composición de disolvente de elución adecuada puede ser determinada por un experto en la técnica.
[0079] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención tienen la configuración (R). En otras formas de realización, los compuestos tienen la configuración (S). En compuestos con más de un centro quiral, cada uno de los centros quirales del compuesto puede ser independientemente (R) o (S), a menos que se indique lo contrario.
[0080] Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un doble enlace adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares de cetona - enol, pares de amida -ácido imídico, pares de lactama - lactima, pares de enamina - imina y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estar bloqueadas estéricamente en una forma por sustitución apropiada.
[0081] Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Uno o más átomos constituyentes de los compuestos de la invención se pueden reemplazar o sustituir con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas formas de realización, el compuesto incluye al menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden ser reemplazados o sustituidos por deuterio. En algunas formas de realización, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas formas de realización, el compuesto incluye 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de deuterio. Los métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.
[0082] El término "compuesto", como se usa en este documento, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. El término también se refiere a los compuestos de las invenciones, independientemente de cómo se preparen, por ejemplo, sintéticamente, a través de un proceso biológico (por ejemplo, metabolismo o conversión enzimática), o una combinación de los mismos.
[0083] Todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden encontrarse junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (p. ej., hidratos y solvatos) o pueden aislarse. Cuando están en estado sólido, los compuestos descritos en este documento y sus sales pueden presentarse en varias formas y pueden, por ejemplo, tomar la forma de solvatos, incluidos los hidratos. Los compuestos pueden estar en cualquier forma de estado sólido, como un polimorfo o un solvato, por lo que, a menos que se indique claramente lo contrario, la referencia en la especificación a los compuestos y sales de los mismos debe entenderse que abarca cualquier forma de estado sólido del compuesto.
[0084] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención, o sus sales, se aíslan sustancialmente. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en donde se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos alrededor del 50 %, al menos alrededor del 60 %, al menos alrededor del 70 %, al menos alrededor del 80 %, al menos alrededor del 90 %, al menos alrededor del 95 %, al menos alrededor del 97 %, o al menos al menos alrededor del 99% en peso de los compuestos de la invención, o sal de los mismos.
[0085] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales. sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación riesgo/beneficio razonable.
[0086] Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura de habitación", tal como se usan en este documento, se entienden en la técnica y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que el la reacción se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
[0087] La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (p. ej., metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), pág. 1418, Berge y col., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). En algunas formas de realización, los compuestos descritos en este documento incluyen las formas de N-óxido.
II. Síntesis
[0088] Los compuestos de la invención, incluidas las sales de los mismos, se pueden preparar usando técnicas conocidas de síntesis orgánica y se pueden sintetizar según cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles, como las de los esquemas siguientes.
[0089] Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la materia puede seleccionar los disolventes adecuados para un paso de reacción particular.
[0090] La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados, puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. La química de los grupos protectores se describe, por ejemplo, en Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry", J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; y Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., (Wiley, 2006).
[0091] Las reacciones se pueden controlar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de productos se puede monitorear por medios espectroscópicos, como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masas o por métodos cromatográficos como alta cromatografía líquida de rendimiento (HPLC) o cromatografía en capa fina (CCF).
[0092] Los esquemas siguientes proporcionan una guía general en relación con la preparación de los compuestos de la invención. Un experto en la materia entendería que las preparaciones que se muestran en los Esquemas pueden modificarse u optimizarse utilizando conocimientos generales de química orgánica para preparar diversos compuestos de la invención.
[0093] Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar, por ejemplo, usando un proceso como se ilustra en los Esquemas 1-5. En los Compuestos de fórmula (II), Z1, Z2 y Z3 son cada uno CH; X4 es CR4; y Cy es fenilo opcionalmente sustituido con R7; donde R4 y R7 son como se definen en las reivindicaciones.
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[0094] Los compuestos de Fórmula 4 se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1. El grupo halo (p. ej., Hal1 = Cl, Br, I) de los compuestos bifenílicos 1 se puede convertir en los ésteres borónicos 2 en condiciones estándar [p. ej., en presencia de bis(pinacolato)diboro y un catalizador de paladio, como tetrakis (trifenilfosfina) paladio(0), acetato de paladio(II)]. Los boronatos 2 pueden reaccionar con los haluros de heteroarilo 3 (p. ej., Hal2 = Cl, Br, I) en condiciones de acoplamiento estándar de Suzuki (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada) para dar los compuestos bicíclicos con puente N 4.
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[0095] Los compuestos de heteroarilo con puente N de Fórmula 10 también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2. Brevemente, el grupo halo de la feniletanona sustituida 5 (p. ej., Hal3 = Cl, Br o I) puede acoplarse con ésteres borónicos de fenilo sustituidos 6 en condiciones de acoplamiento estándar de Suzuki (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada) para producir los compuestos de bifenilo 7. La bromación de las metilcetonas 7 utilizando reactivos de bromación que incluyen, entre otros, bromuro de cobre (II) puede generar a-bromocetonas 8. La condensación de a-bromocetonas 8 y aminoheterociclos 9 en disolventes polares (p. ej., isopropanol) bajo calentamiento puede producir los compuestos heteroarilo con puente N 10.
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[0096] Los haluros de heteroarilo que contienen triazol de fórmula 13 (Hal4 es un haluro tal como Br o I) se pueden formar de acuerdo con el Esquema 3. El acoplamiento de heterociclos amino 9 con isotiocianato de etoxicarbonilo 11, seguido del tratamiento con clorhidrato de hidroxilamina y diisopropiletilamina (DIPEA) puede formar heteroarilaminas 12 con puente N. La conversión de la amina primaria en 12 en haluros se puede lograr en condiciones de reacción de Sandmeyer [es decir, en presencia de nitrito de tercbutilo y fuentes de halógeno como CuBr2 o I2] para generar los haluros de heteroarilo con puente N 13.
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[0097] Los compuestos de heteroarilo con puente N de Fórmula 18 se pueden preparar según el Esquema 4 , a partir de los compuestos de fórmula 14 o 15 que se pueden preparar según los procedimientos descritos en el Esquema 1 o 2. Los ésteres de heteroarilo 14 se pueden reducir a aldehídos 16 a través de una secuencia de reducción (p. ej., LiAlH4 o LiBH4 como reactivos reductores) y oxidación (p. ej., peryodinano de Dess-Martin como oxidante). Los aldehídos 16 también podrían formarse mediante la reducción directa de los ésteres 14 en condiciones reductoras suaves [p. ej., usando hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) como agente reductor a baja temperatura]. Alternativamente, los aldehídos 16 se pueden formar a través de una reducción directa de los nitrilos 15 con DIBAL como reactivo reductor a baja temperatura. Luego, los aldehídos 16 pueden reaccionar con las aminas 17 de fórmula HNRcRc en condiciones de aminación reductora estándar (p. ej., triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio como reactivos reductores) para generar compuestos de fórmula 18.
Esquema 5
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[0098] Alternativamente, los aldehídos 16 también se pueden preparar usando los procedimientos que se muestran en el Esquema 5 , a partir de los haluros de heteroarilo 19 (p. ej., Hal5 = Cl, Br, I) que se pueden sintetizar de acuerdo con los procedimientos que se describen en el Esquema 1 o 2. El haluro en los compuestos 19 se puede convertir en un grupo vinilo para dar olefinas 20, en condiciones de acoplamiento estándar de Suzuki (p. ej., con éster de pinaco de ácido vinilborónico en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada). El grupo vinilo en los compuestos 20 se puede escindir por oxidación mediante NaIO4 en presencia de una cantidad catalítica de OsO4 para formar aldehídos 16.
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[0099] Los compuestos de Fórmula 25 se pueden preparar utilizando los procedimientos descritos en el Esquema 6. El grupo halo (p. ej., Hal2 = Cl, Br, I) de los compuestos de heteroarilo 3 se puede convertir en ésteres de boro 21 en condiciones estándar [p. ej., en presencia de bis(pinacolato)diboro y un catalizador de paladio, como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (O), acetato de paladio (II)]. El acoplamiento selectivo de boronatos 21 con haluros de arilo 22 (p. ej., Hal6 = Cl, Br, I) en condiciones de acoplamiento de Suzuki adecuadas (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada) puede dar los compuestos bicíclicos con puente N 23. El haluro (p. ej., Hal7 = Cl, Br, I) en el compuesto 23 se puede acoplar a los compuestos de fórmula 24, en la que M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal sustituido apropiadamente [p. ej., M es B(OR)2, Sn(Alquilo)4, o Zn-Hal], en condiciones de acoplamiento de Suzuki (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada) o condiciones de acoplamiento de Stille (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio), o Negishi condiciones de acoplamiento (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio) para dar derivados de fórmula 25. Alternativamente, el compuesto 24 puede ser una amina cíclica (donde M es H y está unido a un nitrógeno de amina en el anillo Cy) y el acoplamiento del haluro de arilo 23 con la amina cíclica 24 se puede realizar en condiciones de aminación de Buchwald (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio y una base como el terc-butóxido de sodio).
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[0100] Alternativamente, los Compuestos de Fórmula 25 se pueden preparar utilizando los procedimientos que se describen en el Esquema 7. Se puede lograr el acoplamiento selectivo de haluros de arilo 26 con compuestos de fórmula 24 [M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal sustituido apropiadamente, p. ej., M es B(OR)2, Sn(Alquilo)4 o Zn-Hal] en condiciones adecuadas de acoplamiento de Suzuki, acoplamiento de Stille o acoplamiento de Negishi para dar compuestos de fórmula 27. Si el compuesto 24 es una amina cíclica (p. ej., M es H y está unido al nitrógeno en el anillo Cy), el acoplamiento puede lograrse en condiciones de aminación de Buchwald. La conversión del compuesto 27 en el producto final 25 puede lograrse utilizando condiciones similares a las descritas en el Esquema 1.
III. Usos de los compuestos
[0101] Los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir la actividad de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de PD-1 y las enfermedades y trastornos asociados con PD-L1, incluida su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80). En ciertas formas de realización, los compuestos de la presente divulgación, o sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, son útiles para la administración terapéutica para mejorar la inmunidad en el cáncer o la infección crónica, incluida la mejora de la respuesta a la vacunación. En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona un compuesto para usar en un método para inhibir la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1. El método incluye administrar a un individuo o paciente un compuesto de fórmula (II) o de cualquiera de las fórmulas que se describen en este documento, o de un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero. del mismo. Los compuestos de la presente descripción se pueden usar solos, en combinación con otros agentes o terapias o como adyuvante o neoadyuvante para el tratamiento de enfermedades o trastornos, que incluyen cáncer o enfermedades infecciosas. Para los usos descritos en el presente documento, puede usarse cualquiera de los compuestos de la descripción, incluidas cualquiera de sus formas de realización.
[0102] Los compuestos de la presente divulgación inhiben la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1, dando como resultado un bloqueo de la vía PD-1. El bloqueo de PD-1 puede mejorar la respuesta inmune a las células cancerosas y las enfermedades infecciosas en los mamíferos, incluidos los humanos. En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona el tratamiento de un individuo o un paciente in vivo usando un compuesto de Fórmula (II) o una de sus sales o estereoisómeros de manera que se inhiba el crecimiento de tumores cancerosos. Un compuesto de Fórmula (II) o de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, o un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales o estereoisómeros, puede usarse para inhibir el crecimiento de tumores cancerosos. Alternativamente, un compuesto de Fórmula (II) o de cualquiera de las fórmulas como se describe en este documento, o un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en este documento, o una de sus sales o estereoisómeros, puede usarse junto con otros agentes o tratamientos contra el cáncer estándar, como se describe a continuación. En una forma de realización, la presente descripción proporciona un método para inhibir el crecimiento de células tumorales in vitro. El método incluye poner en contacto las células tumorales in vitro con un compuesto de Fórmula (II) o de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, o de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o de una de sus sales o estereoisómeros. En otra realización, la presente descripción proporciona un método para inhibir el crecimiento de células tumorales en un individuo o paciente. El método incluye administrar al individuo o paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II) o de cualquiera de las fórmulas que se describen en el presente documento, o de un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una sal o un estereoisómero del mismo.
[0103] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar el cáncer. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Los ejemplos de cánceres incluyen aquellos cuyo crecimiento puede inhibirse utilizando los compuestos de la descripción y los cánceres que responden típicamente a la inmunoterapia.
[0104] Los ejemplos de cánceres que se pueden tratar usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, entre otros, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de síndrome de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de glándula tiroides, cáncer de glándula paratiroides, cáncer de glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, crónico o leucemias agudas que incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos infantiles, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uretra, carcinoma de pelvis renal, neoplasia de la sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluidos los inducidos por asbesto, y combinaciones de dichos cánceres. Los compuestos de la presente divulgación también son útiles para el tratamiento de cánceres metastásicos, especialmente cánceres metastásicos que expresan PD-L1.
[0105] En algunas formas de realización, los cánceres tratables con compuestos de la presente descripción incluyen melanoma (p. ej., melanoma maligno metastásico), cáncer renal (p. ej., carcinoma de células claras), cáncer de próstata (p. ej., adenocarcinoma de próstata refractario a hormonas), cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas). Además, la divulgación incluye neoplasias malignas refractarias o recurrentes cuyo crecimiento puede inhibirse usando los compuestos de la divulgación.
[0106] En algunas formas de realización, los cánceres que son tratables usando los compuestos de la presente descripción incluyen, entre otros, tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, etc.), cánceres hematológicos (p. ej., linfoma, leucemia tales como leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo LNH en recaída o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin o mieloma múltiple) y combinaciones de dichos cánceres.
[0107] El bloqueo de la ruta de PD-1 con compuestos de la presente divulgación también se puede usar para tratar infecciones tales como infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias. La presente descripción proporciona un método para tratar infecciones tales como infecciones virales. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, una de sus sales. Los ejemplos de virus que causan infecciones que se pueden tratar mediante los métodos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a virus de la inmunodeficiencia humana, virus del papiloma humano, influenza, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, poxvirus, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, virus del síndrome respiratorio agudo severo, virus del ébola y virus del sarampión. En algunas formas de realización, los virus que causan infecciones que se pueden tratar mediante los métodos de la presente descripción incluyen, entre otros, hepatitis (A, B o C), virus del herpes (p. ej., VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la influenza, flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus respiratorio sincitial, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, virus de la poliomielitis, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.
[0108] La presente descripción proporciona un método para tratar infecciones bacterianas. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Los ejemplos no limitativos de bacterias patógenas que provocan infecciones tratables mediante métodos de la descripción incluyen clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.
[0109] La presente descripción proporciona un método para tratar infecciones por hongos. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Los ejemplos no limitativos de hongos patógenos que provocan infecciones tratables mediante métodos de la divulgación incluyen Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
[0110] La presente descripción proporciona un método para tratar infecciones parasitarias. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Ejemplos no limitantes de parásitos patógenos que causan infecciones tratables por métodos de divulgación incluyen Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambía, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.
[0111] Los términos "individuo" o "paciente", usados indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluidos los mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo más preferiblemente humanos.
[0112] La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que busca un investigador, veterinario, médico u otro médico.
[0113] Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; p. e j, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; p. e j, mejorar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, revirtiendo la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.
[0114] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades mencionadas en el presente documento; p. ej., prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.
Terapias combinadas
[0115] El crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas pueden verse afectados por múltiples rutas de señalización. Por lo tanto, es útil combinar diferentes inhibidores de enzimas/proteínas/receptores, que muestran diferentes preferencias en los objetivos cuyas actividades modulan, para tratar dichas afecciones. Dirigirse a más de una vía de señalización (o más de una molécula biológica involucrada en una vía de señalización determinada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los fármacos en una población celular y/o reducir la toxicidad del tratamiento.
[0116] Los compuestos de la presente descripción pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de enzimas/proteínas/receptores para el tratamiento de enfermedades, tales como cáncer o infecciones. Los ejemplos de cánceres incluyen tumores sólidos y tumores líquidos, como los cánceres de la sangre. Los ejemplos de infecciones incluyen infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones por hongos o infecciones por parásitos. Por ejemplo, los compuestos de la presente descripción se pueden combinar con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, Er K, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, SRc, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente divulgación se pueden combinar con uno o más de los siguientes inhibidores para el tratamiento de cáncer o infecciones. Los ejemplos no limitantes de inhibidores que se pueden combinar con los compuestos de la presente descripción para el tratamiento del cáncer y las infecciones incluyen un inhibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4, por ejemplo, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), un inhibidor de JAK (JAK1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib o INCB39110), un inhibidor de IDO (por ejemplo, epacadostat y NLG919), un inhibidor de LSD1 (por ejemplo, INCB59872 e INCB60003), un inhibidor de TDO, un inhibidor de PI3K-delta, un inhibidor de PI3K-gamma inhibidor como el inhibidor selectivo de PI3K-gamma (p. ej., INCB50797), un inhibidor de Pim, un inhibidor de CSFIR, un receptor de tirosina quinasas TAM (Tyro-3, Axl y Mer), un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucina, bromo y extra inhibidores de miembros de la familia terminal (por ejemplo, inhibidores de bromodominio o inhibidores de b Et tales como INCB54329 e INCB57643) y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos.
[0117] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los ejemplos de inhibidores de puntos de control inmunitarios incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios tales como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocido como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas formas de realización, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimulante seleccionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas formas de realización, la molécula del punto de control inmunitario es una molécula del punto de control inhibidor seleccionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 y VISTA. En algunas formas de realización, los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden usar en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.
[0118] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-CTLA-4.
[0119] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 o AMP-224. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti PD-1 es SHR-1210.
[0120] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es b M s - 9 3 5 5 5 9 , MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.
[0121] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.
[0122] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo antiLAG3. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016 o LAG525.
[0123] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo antiGITR. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-GITR es TRX518 o MK-4166.
[0124] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de OX40, por ejemplo, un anticuerpo antiOX40 o una proteína de fusión OX40L. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562. En algunas formas de realización, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.
[0125] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. En algunas formas de realización, el agente es un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Los ejemplos de un agente alquilante incluyen ciclofosfamida (CY), melfalán (MEL) y bendamustina. En algunas formas de realización, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas formas de realización, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).
[0126] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar además en combinación con otros métodos para tratar cánceres, por ejemplo, mediante quimioterapia, terapia de radiación, terapia dirigida al tumor, terapia adyuvante, inmunoterapia o cirugía. Los ejemplos de inmunoterapia incluyen tratamiento con citocinas (p. ej., interferones, GM-CSF, G-CSF, IL-2), inmunoterapia CRS-207, vacuna contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, transferencia de células T adoptivas, viroterapia oncolítica y moléculas pequeñas inmunomoduladoras, incluida la talidomida o inhibidor de JAK1/2 y similares. Los compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más fármacos anticancerosos, como los quimioterapéuticos. Los ejemplos de quimioterapia incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleukina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, baricitinib, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfán intravenoso, busulfán oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, dromostanolonanato, eculitinib, propiozumab, epilorubicina estramustina, etopósido fosfato, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfacan 2a, irinote 2a, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, trastuzumab, tretinoína, uracilo mostaza, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat y zoledronato.
[0127] Otro(s) agente(s) contra el cáncer incluyen agentes terapéuticos de anticuerpos como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras como CTLA-4 (p. ej., ipilimumab), 4-1BB, anticuerpos contra PD-1 y PD-L1, o anticuerpos frente a citoquinas (IL-10, TGF-p, etc.). Los ejemplos de anticuerpos contra PD-1 y/o PD-L1 que pueden combinarse con compuestos de la presente descripción para el tratamiento de cáncer o infecciones tales como infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias incluyen, entre otros, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 y SHR-1210.
[0128] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar además en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores o anticuerpos terapéuticos.
[0129] Los compuestos de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento, un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o sus sales pueden combinarse con otro agente inmunogénico, como células cancerosas, tumor purificado antígenos (incluyendo proteínas recombinantes, péptidos y moléculas de carbohidratos), células y células transfectadas con genes que codifican citocinas inmunoestimulantes. Los ejemplos no limitativos de vacunas tumorales que pueden usarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, tales como péptidos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citoquina GM-CSF.
[0130] Los compuestos de fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento, un compuesto mencionado en cualquiera de las reivindicaciones y descrito en el presente documento, o sus sales pueden usarse en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento del cáncer. En algunas formas de realización, las células tumorales se transducen para expresar GM-CSF. En algunas formas de realización, las vacunas contra tumores incluyen proteínas de virus implicados en cánceres humanos tales como virus del papiloma humano (VPH), virus de la hepatitis (VHB y VHC) y virus del sarcoma del herpes de Kaposi (KHSV). En algunas formas de realización, los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con antígenos específicos de tumores tales como proteínas de choque térmico aisladas del propio tejido tumoral. En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento, un compuesto mencionado en cualquiera de las reivindicaciones y descrito en el presente documento, o sus sales pueden combinarse con la inmunización de células dendríticas para activar potentes respuestas antitumorales.
[0131] Los compuestos de la presente divulgación se pueden usar en combinación con péptidos macrocíclicos biespecíficos que se dirigen a células efectoras que expresan el receptor Fe alfa o Fe gamma a células tumorales. Los compuestos de la presente divulgación también se pueden combinar con péptidos macrocíclicos que activan la capacidad de respuesta inmunitaria del huésped.
[0132] Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con trasplante de médula ósea para el tratamiento de una variedad de tumores de origen hematopoyético.
[0133] Los compuestos de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento, un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o sus sales pueden usarse en combinación con vacunas, para estimular la respuesta inmunitaria a los patógenos, toxinas y autoantígenos. Los ejemplos de patógenos para los que este enfoque terapéutico puede ser particularmente útil incluyen patógenos para los que actualmente no existe una vacuna eficaz o patógenos para los que las vacunas convencionales no son completamente eficaces. Estos incluyen, entre otros, VIH, Hepatitis (A, B y C), Influenza, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
[0134] Los virus que causan infecciones que se pueden tratar mediante los métodos de la presente descripción incluyen, entre otros, virus del papiloma humano, influenza, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, poxvirus, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, síndrome respiratorio agudo severo virus, virus del ébola, virus del sarampión, virus del herpes (p. ej., VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus respiratorio sincitial, virus de la parotiditis, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.
[0135] Las bacterias patógenas que causan infecciones tratables por los métodos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.
[0136] Los hongos patógenos que provocan infecciones tratables mediante los métodos de la descripción incluyen, entre otros, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
[0137] Los parásitos patógenos que causan infecciones que se pueden tratar mediante los métodos de la descripción incluyen, entre otros, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.
[0138] Cuando se administra más de un agente farmacéutico a un paciente, se pueden administrar simultáneamente, por separado, secuencialmente o en combinación (p. ej., para más de dos agentes).
IV. Formulación, formas de dosificación y administración
[0139] Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente descripción se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, la presente descripción proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas que se describen en el presente documento, un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de sus formas de realización y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar por una variedad de vías, dependiendo de si se indica un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y en las membranas mucosas, incluida la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (p. ej., por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluido por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la presente descripción o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, la composición es adecuada para administración tópica. Al preparar las composiciones de la invención, el ingrediente activo normalmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho vehículo en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta al 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, ovulos, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0140] Al preparar una formulación, el compuesto activo se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler a un tamaño de partícula inferior a 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se puede ajustar mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mesh.
[0141] Los compuestos de la invención se pueden moler utilizando procedimientos de molienda conocidos, como la molienda en húmedo, para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante procesos conocidos en la técnica, véase, por ejemplo, el documento WO 2002/000196.
[0142] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
[0143] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina silicificada comprende alrededor del 98 % de celulosa microcristalina y alrededor del 2 % de dióxido de silicio p/p.
[0144] En algunas formas de realización, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un componente seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato e hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato y óxido de polietileno. En algunas formas de realización, la composición comprende además estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas formas de realización, la lactosa monohidrato es Fast-flo 316™. En algunas formas de realización, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K4M (p. ej., Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K100LV (p. ej., Methocel K00LV™). En algunas formas de realización, el óxido de polietileno es óxido de polietileno WSR 1105 (p. ej., Polyox WSR 1105™).
[0145] En algunas formas de realización, se usa un proceso de granulación en húmedo para producir la composición. En algunas formas de realización, se usa un proceso de granulación en seco para producir la composición.
[0146] Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más generalmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosificación contiene aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosificación contiene aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosificación contiene aproximadamente 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
[0147] Los componentes usados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes potencialmente dañinos (p. ej., al menos grado alimentario nacional, generalmente al menos grado analítico y más típicamente al menos grado farmacéutico). Particularmente para el consumo humano, la composición se fabrica o formula preferiblemente bajo los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o en pleno cumplimiento de todas las normas de Buenas Prácticas de Fabricación de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.
[0148] El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio rango de dosificación y generalmente se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrada generalmente la determinará un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
[0149] La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar según, por ejemplo, el uso particular para el que se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio de el médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (p. ej., hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado general de salud del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.
[0150] Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo normalmente se dispersa uniformemente por toda la composición para que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
[0151] Las tabletas o píldoras de la presente invención se pueden recubrir o combinar de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un dosificador interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de envoltorio sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que su liberación se retrase. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0152] Las formas líquidas en las que los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden incorporar para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas o oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo aceite, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
[0153] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. En algunas formas de realización, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una máscara facial, tienda de campaña o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
[0154] Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más vehículos convencionales. En algunas formas de realización, los ungüentos pueden contener agua y uno o más vehículos hidrofóbicos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilenglicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de glicerina-PEG y alcohol cetilestearílico. Los geles se pueden formular usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes tales como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas formas de realización, las formulaciones tópicas contienen al menos alrededor de 0,1, al menos alrededor de 0,25, al menos alrededor de 0,5, al menos alrededor de 1, al menos alrededor de 2 o al menos alrededor de 5% en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas se pueden envasar adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que están opcionalmente asociados con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel.
[0155] La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado patológico que se esté tratando, así como del criterio del médico tratante, dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente y similares.
[0156] Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o se pueden esterilizar por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y lo más preferiblemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
[0157] La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo, por ejemplo, con el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del el médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (p. ej., hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de dosisrespuesta derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.
V. Compuestos marcados y métodos de ensayo
[0158] Los compuestos de la presente descripción pueden ser útiles además en investigaciones de procesos biológicos en tejidos normales y anormales. Así, otro aspecto de la presente invención se relaciona con compuestos marcados de la invención (radiomarcados, fluorescentes, etc.) que serían útiles no solo en técnicas de imagen sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar la proteína PD-1 o PD-L1 en muestras de tejido, incluido el humano, y para identificar ligandos de PD-L1 mediante la inhibición de la unión de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de unión de PD-1/PD-L1 que contienen tales compuestos marcados.
[0159] La presente invención incluye además compuestos sustituidos isotópicamente de la divulgación. Un compuesto "sustituido isotópicamente" es un compuesto de la invención en donde uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza (es decir, que se produce de forma natural). Debe entenderse que un compuesto "radiomarcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un isótopo que es radiactivo (p. ej., un radionúclido). Los radionúclidos adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen, entre otros, 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos de competencia y marcaje de proteína PDL1 in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S o generalmente serán más útiles. Para aplicaciones de radioimagen, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br serán generalmente los más útiles. En algunas formas de realización, el radionúclido se selecciona del grupo que consta de 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.
[0160] Específicamente, un compuesto marcado de la invención se puede usar en un ensayo de selección para identificar y/o evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse por su capacidad para unirse a una proteína PD-L1 al monitorear su variación de concentración cuando se pone en contacto con la proteína PDL1, a través del seguimiento del marcaje. Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una proteína PD-L1 (es decir, un compuesto estándar). En consecuencia, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a la proteína PD-L1 se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de detección, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. En consecuencia, se controla la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y así se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.
VI. Kits
[0161] La presente descripción también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de PD-L1, incluida su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80), tales como cáncer o infecciones, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II), o cualquiera de sus formas de realización. Dichos kits pueden incluir además uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica. También se pueden incluir en el kit instrucciones, ya sea como insertos o etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que se administrarán, las pautas para la administración y/o las pautas para mezclar los componentes.
[0162] La invención se describirá con mayor detalle a modo de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que se pueden cambiar o modificar para producir esencialmente los mismos resultados. Se ha encontrado que los compuestos de los Ejemplos inhiben la actividad de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 según al menos un ensayo descrito en el presente documento.
EJEMPLOS
[0163] A continuación se proporcionan procedimientos experimentales para los compuestos de la invención. La purificación CLEM preparativa de acceso abierto de algunos de los compuestos preparados se realizó en sistemas de fraccionamiento dirigido por masas de Waters. La configuración básica del equipo, los protocolos y el software de control para la operación de estos sistemas se han descrito en detalle en la literatura. Véase, por ejemplo, Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; y Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.
Ejemplo 1
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il[metil}amino)etanol
[0164]
Figure imgf000025_0001
Paso 1: (2-bromoimidazo[1,2-a]pirídin-6-il)metanol
[0165]
Figure imgf000026_0001
[0166] A una solución de 2-bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo (200 mg, 0,784 mmol) (ArkPharm, n.° de cat. AK-31669) en tetrahidrofurano (5,0 ml) a 0 °C se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en tetrahidrofurano (862 ml, 0,862 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (1 ml), se agitó durante 1 hora y luego se filtró a través de celite. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó para el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C8H8BrN2O (M+H)+: m/z = 227,0; encontrado 227,2.
Paso 2 :2-bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-carbaldehído
[0167]
Figure imgf000026_0002
[0168] A una suspensión del (2-bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanol crudo del Paso 1 en cloruro de metileno (5,0 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (499 mg, 1,18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se inactivó con solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 10 % de MeOH/DCM para dar el producto deseado (156 mg, 88 %). CL-EM calculado para C8H6BrN2O (M+H)+: m/z = 225,0; encontrado 225,2.
Paso 3 :2-{[(2-bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metil]amino}etanol
[0169]
Figure imgf000026_0003
[0170] A una solución de 2-bromoimidazo[1,2-a]piridina-6-carbaldehído (20 mg, 0,09 mmol) y etanolamina (7,0 mg, 0,12 mmol) en acetonitrilo (1,0 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (28 mg, 0,13 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se usó para el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C1üH13BrN3O (M+H)+: m/z = 270,0; encontrado 270,2.
Paso 4:4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il) -1,3,2-dioxaborolano
[0171]
Figure imgf000026_0004
[0172] Una mezcla de 3-cloro-2-metilbifenilo (0,440 ml, 2,47 mmol) (Aldrích, n.° de cat. 361623), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (1,88 g, 7,40 mmol), acetato de paladio (22,2 mg, 0,0987 mmol), K3PO4 (1,57 g, 7,40 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (101 mg, 0,247 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se purgó con nitrógeno y luego se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (DCM), luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 5 % de EtOAc/DCM para dar el producto deseado (656 mg, 90 %). CL-EM calculado para C19H24BO2 (M+H)+: m/z = 295,2; encontrado 295,2.
Paso 5 :2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]metil}amino)etanol
[0173] A una mezcla de 2-{[(2-bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metil]amino}etanol (9 mg, 0,03 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il) -1,3,2-dioxaborolano (10 mg, 0,03 mmol) y carbonato de sodio (8,58 mg, 0,0809 mmol) en alcohol terc-butílico (0,4 mL) y agua (0,2 mL) se añadió dicloro[1, 1 '-bis (diciclohexilfosfino)ferroceno]paladio(II) (3 mg, 0,00324 mmol). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno, luego se calentó a 105 °C y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. C L - E m calculado para C23H24N3O (M+H)+: m/z = 358,4; encontrado 358,2.
Ejemplo 2
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)indolizin-7-il]metil}amino)etanol
[0174]
Figure imgf000027_0001
Paso 1:2-bromoindolizina-7-carboxilato de etilo
[0175]
Figure imgf000027_0002
[0176] A mezcla de 4-bromo-1H-pirrol-2-carbaldehído (Apollo, n.° de cat. AS422081: 511 mg, 2,94 mmol), 4-bromocrotonato de etilo (Aldrich, n.° de cat. E13830: 1130 mg, 5,87 mmol) y carbonato de potasio (893 mg), 6,46 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 8 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 30 % de EtOAc/hexanos para dar el producto deseado como un sólido amarillo. CL-EM calculado para CnHnBrNO2 (M+H)+: m/z = 268,0; encontrado 268,0.
Paso 2: (2-bromoindolizina-7-il)metanol
[0177]
Figure imgf000027_0003
[0178] A una solución de 2-bromoindolizina-7-carboxilato de etilo (167 mg, 0,623 mmol) en THF (1 ml) se añadió tetrahidroaluminato de litio en THF (1,0 M, 400 pl, 0,4 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, luego la mezcla se inactivó con EtOAc, seguido de agua y solución de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 60 % de EtOAc/hexanos para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C9H9BrNO (M+H)+: m/z = 226,0; encontrado 225,9.
Paso 3 :2-bromoindolizina-7-carbaldehído
[0179]
Figure imgf000028_0001
[0180] A una solución de (2-bromoindolizina-7-il)metanol (44,0 mg, 0,195 mmol) en cloruro de metileno (1,5 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (82,6 mg, 0,195 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y luego se inactivó con una solución de NaHCO3 y una solución de Na2S2O3. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se combinó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C9H7BrNO (M+H)+: m/z = 224,0; encontrado 223,9.
Paso 4 :2-{[(2-bromoindolizin-7-il)metil]amino}etanol
[0181]
Figure imgf000028_0002
[0182] Al producto bruto del Paso 3 se le añadió una solución de etanolamina (23 ml, 0,39 mmol) en cloruro de metileno (2 ml). La mezcla se agitó durante 20 min a temperatura ambiente y luego se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (82 mg, 0,39 mmol) y ácido acético (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se inactivó con una solución de NH4OH y se extrajo con EtOAc tres veces. La fase orgánica se combinó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para CnHuBrN2O (M+H)+: m/z = 269,0; encontrado 269,0.
Paso 5 :2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)indolizin-7-il]metil]amino)etanol
[0183] A una solución del producto crudo del Paso 4 en 1,4-dioxano (1 mL) y agua (0,2 mL) se añadieron 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3,2-dioxaborolano (Ejemplo 1, Paso 4: 57 mg, 0,20 mmol), fosfato de potasio (69 mg, 0,32 mmol) y dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]paladio(M) (10 mg, 0,01 mmol). La mezcla resultante se purgó con N2 y luego se agitó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH y luego se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C24H25N2O (M+H)+: m/z = 357,2; encontrado 357,2.
Ejemplo 3
Ácido (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)indolizin-7-il]metil}piperidina-2-carboxílico
[0184]
Figure imgf000028_0003
Paso 1: metil (2S)-]-[(2-bromoindolizin-7-il)metil]piperidina-2-carboxilato
[0185]
Figure imgf000028_0004
[0186] A una mezcla de cloruro de hidrógeno de (2S)-piperidina-2-carboxilato de metilo (180 mg, 1,0 mmol) y 2-bromoindolizina-7-carbaldehído (75 mg, 0,33 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a temperatura ambiente se añadió N,N-diisopropiletilamina (170 gl, 1,0 mmol), seguido de ácido acético (100 gl, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (280 mg, 1,3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla de reacción se inactivó con una solución de NH4OH y luego se extrajo tres veces con CH2Cl2. La fase orgánica se combinó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 40 % de EtOAc/hexanos para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C16H2üBrN2O2 (M+H)+: m/z = 351,1; encontrado 351,0.
Paso 2: (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)indolizin-7-il]metil]piperidina-2-carboxilato de metilo
[0187]
Figure imgf000029_0001
[0188] A una solución de (2S) de metil S-1-[(2-bromoindolizin-7-il)metil]piperidina-2-carboxilato (producto del Paso 1) en 1,4-dioxano (0,3 ml) y agua (0,06 ml) se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3,2-dioxaborolano (Ejemplo 1, Paso 4: 18 mg, 0,060 mmol), fosfato de potasio (17 mg, 0,078 mmol) y dicloro[1,1 bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]paladio(II) (2 mg, 0,003 mmol). La mezcla se purgó con N2 y luego se calentó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y luego se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 50 % de EtOAc/Hexanos para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C29H31N2O2 (M+H)+: m/z = 439,2; encontrado 439,2.
Paso 3: Ácido (2S)-1 -{[2-(2-metilbifenil-3-il)indolizin-7-il]metil)piperidina-2-carboxílico
[0189] A una mezcla de metil (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)indolizin-7-il]metil}piperidina-2-carboxilato (14 mg, 0,032 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 0,3 ml) y MeOH (0,3 ml) se añadió litio monohidrato de hidróxido (20 mg, 0,4 mmol) y agua (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y luego se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua+NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C28H29N2O2 (M+H)+: m/z = 425,2; encontrado 425,2.
Ejemplo 4
Ácido (2S)-1-{[6-(2-metilbifenil-3-il)pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il]metil}piperidin-2-carboxílico
[0190]
Figure imgf000029_0002
Paso 1: 6 -bromopirrolo[1,2-c]pirimidina-3-carbaldehído
[0191]
Figure imgf000029_0003
[0192] A una solución de 6-bromopirrolo[1,2-c]pirimidina-3-carboxilato de etilo (D-L chiralchemicals, n.° de cat. ST-KS-041: 119 mg, 0,442 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) se añadió hidruro de diisobutilaluminio en CH2Cl2 (1,0 M, 440 ml, 0,44 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Luego, la mezcla de reacción se inactivó con EtOAc seguido de una solución de (NH4)2SO4 y luego se extrajo con EtOAc tres veces. La fase orgánica se combinó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 50 % de EtOAc/Hexanos para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C8H6BrN2O (M+H)+: m/z = 225,0; encontrado 224,9.
Paso 2: Metil (2S)-1 -[(6-bromopirrolo[1,2-c]pirímidin-3-il)metil]piperídina-2-carboxilato
[0193]
Figure imgf000030_0001
[0194] A una solución de 6-bromopirrolo[1,2-c]pirimidina-3-carbaldehído (9,0 mg, 0,040 mmol) y (2S)-piperidina-2-carboxilato de metilo [1,0]-cloruro de hidrógeno (18 mg, 0,10 mmol) en CH2Cl2 (0,2 ml) se añadieron diisopropiletilamina (17,4 mL, 0,10 mmol) y ácido acético (7 mL, 0,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (30 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se inactivó con una solución de NH4OH y se extrajo tres veces con CH2Cl2. La fase orgánica se combinó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C1sH1gBrN3O2 (M+H)+: m/z = 352,1; encontrado 352,0.
Paso 3: Metil (2S)-1 -{[6-(2-metilbifenil-3-il)pirrolo[1,2-c]pirímidin-3-il]metil}piperídin-2-carboxilato
[0195]
Figure imgf000030_0002
[0196] A la mezcla del producto bruto del Paso 2 en 1,4-dioxano (0,3 mL) y agua (0,07 mL) se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3,2-dioxaborolano (Ejemplo 1, Paso4 :21 mg, 0,070 mmol), fosfato de potasio (20. mg, 0,092 mmol) y dicloro[1,1 '-bis(diciclohexilfosfino) ferroceno]paladio(II) (3 mg, 0,004 mmol). La mezcla se purgó con N2 y luego se calentó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y luego se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 60 % de EtOAc/hexanos para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C28H30N3O2 (M+H)+: m/z = 440,2; encontrado 440,2.
Paso 4: Ácido (2S)-1 -{[6-(2-metilbifenil-3-il)pirrolo[1,2-c]pirímidin-3-il]metil]piperídina-2-carboxílico
[0197] A una solución de (2S)-1-{[6-(2-metilbifenil-3-il)pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il]metil}piperidin-2-carboxilato de metilo (6,7 mg, 0,015 mmol) en Se añadió t Hf (0,1 mL) y MeOH (0,1 mL) monohidrato de hidróxido de litio (8 mg, 0,2 mmol) y agua (0,1 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C2 7 H28N3O2 (M+H)+: m/z = 426,2; encontrado 426,2.
Ejemplo 5
2-((6-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)metilamino)etanol
[0198]
Figure imgf000031_0001
Paso 1: 1-(2-metilbifenil-3-il)etanona
[0199]
Figure imgf000031_0002
[0200] A una solución de 1-(3-bromo-2-metilfenil)etanona (AstaTech, n° de catCL9266: 4,2 g, 20 mmol) en agua (10 ml) y 1,4-dioxano (45 mL) se añadieron fosfato de potasio (8,4 g, 39 mmol), ácido fenilborónico (2,6 g, 22 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (0,8 g, 1 mmol). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 100 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-50 % en hexanos para proporcionar el producto deseado (3,95 g, 95 %) como un aceite amarillento claro. CL-EM calculado para C15H15O (m H)+: m/z = 211,3; encontrado 211,3.
Paso 2 :2-bromo-1-(2-metilbifenil-3il)etanona
[0201]
Figure imgf000031_0003
[0202] A una solución de 1-(2-metilbifenil-3-il)etanona (1,25 g, 5,94 mmol) en acetato de etilo (30 ml) se añadió bromuro de cobre (II) (5,3 g, 24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-50 % en hexanos para proporcionar el producto deseado (1,51 g, 87 %) como un aceite amarillento claro. CL-EM calculado para C^HuBrO (M+H)+: m/z = 289,0; encontrado 289,0.
Paso 3: 6-bromo- 1,2,4-triazin-3-amina
[0203]
Figure imgf000031_0004
[0204] A una solución de 1,2,4-triazin-3-amina (Aldrich, cat # 100625: 5,0 g, 52 mmol) en acetonitrilo (50 mL) y agua (70 mL) se añadió N-bromosuccinimida (9,72 g, 54,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se diluyó con 100 ml de solución saturada de NaHCO3, se agitó durante otra hora y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, luego se filtró y se concentró a sequedad para dar el producto deseado (4,5 g, 49 %) como un sólido pardusco, que se usó para el paso siguiente sin más purificación.
Paso 4: 6-vinil-1,2,4-triazin-3-amina
[0205]
Figure imgf000032_0001
[0206] A una solución de 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amina (1,0 g, 5,7 mmol) en agua (3 mL) y 1,4-dioxano (17 mL) se añadieron fosfato de potasio (2,4 g, 11 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (Aldrich, n.° de cat. 633348: 0,97 g, 6,3 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1' -bifenil)]paladio(II) (0,09 g, 0,1 mmol). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con agua y salmuera. Luego, la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y luego se concentró a sequedad para dar el producto deseado (580 mg, 83 %) como un sólido pardusco que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 5: 6-(2-metilbifenil-3-il)-2-vinilimidazo[1,2-b][ 1,2,4]tríazina
[0207]
Figure imgf000032_0002
[0208] A una solución de 6-vinil-1,2,4-triazin-3-amina (200 mg, 2 mmol) en alcohol isopropílico (6,3 ml) se añadió 2-bromo-1-(2-metilbifenil-3-il)etanona (470 mg, 1,6 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando 0-50 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto deseado ( 200 mg, 40 %) como un sólido amarillento. CL-EM calculado para C20H17N4 (M+H)+: m/z = 313,1; encontrado 313,4. Paso 6: 6-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b]1,2,4-tríazina-2-carbaldehído
[0209]
Figure imgf000032_0003
[0210] A una solución de 6-(2-metilbifenil-3-il)-2-vinilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (340 mg, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (20 mL) se añadió osmato de potasio, dihidrato ( 80 mg, 0,2 mmol) y peryodato de sodio (880 mg, 4,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y luego se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-80 % en hexanos para proporcionar el producto deseado (220 mg, 64 %) como un sólido amarillento. CL-EM calculado para C19H15N4O (M+H)+: m/z = 315,1; encontrado 315,2.
Paso 7 :2-((6-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]tríazin-2-il)metilamino)etanol
[0211] A una solución de 6 -(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina-2-carbaldehído (20 mg, 0,06 mmol) en N,N-dimetilformamida (500 gL) se añadió etanolamina (19 gL, 0,32 mmol) y ácido acético (18 gL, 0,32 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se añadió cianoborohidruro de sodio (8,0 mg, 0,13 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se diluyó con metanol y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C21H22N5O (M+H)+: m/z = 360,2; encontrado 360,2.
Ejemplo 6
2-((6-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)metilamino)acetonitrilo
[0212]
Figure imgf000033_0001
[0213] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 5 con aminoacetonitrilo reemplazando etanolamina en el Paso 7. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C21H19N6 (m +H)+: m/z = 355,2; encontrado 355,2.
Ejemplo 7
2-((6-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)metilamino)acetamida
[0214]
Figure imgf000033_0002
[0215] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 5 con glicinamida reemplazando la etanolamina en el Paso 7. La mezcla resultante se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal TFA. CL-EM calculado para C21H21N6O (M+H)+: m/z = 373,2; encontrado 373,2.
Ejemplo 8
2-(metil((6-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)metil)amino)etanol
[0216]
Figure imgf000033_0003
[0217] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 5 con 2-(metilamino)etanol reemplazando la etanolamina en el Paso 7. La mezcla resultante se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el deseado producto como la sal TFA. CL-EM calculado para C22H24N5O (M+H)+: m/z = 374,2; encontrado 374,2.
Ejemplo 9
2-((8-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metilamino)etanol
[0218]
Figure imgf000034_0001
Paso 1 :6-bromo-8-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridina
[0219]
Figure imgf000034_0002
[0220] A una solución de 2-bromo-1-(2-metilbifenil-3-il)etanona (Ejemplo 5, Paso 2: 500 mg, 2 mmol) en alcohol isopropílico (7 ml) se añadió 5-bromo-3-metilpiridin-2-amina (Aldrich, N° de Cat 525537: 320 mg, 1,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-60 % en hexanos para proporcionar el producto deseado (299 mg, 40 %). como un sólido blanco. CL-EM calculado para C21H18BrN2 (M+H)+: m/z = 377,1; encontrado 377,0.
Paso 2 :8-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-6-vinilimidazo[1,2-a]piridina
[0221]
Figure imgf000034_0003
[0222] A una solución de 6-bromo-8-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (229 mg, 0,607 mmol) en agua (0,5 ml) y 1,4-dioxano (2,5 ml) se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (Aldrich, n°de cat. 633348: 100 mg, 0,67 mmol), fosfato de potasio (0,26 g, 1,2 mmol) y (2'-aminobifenil-2-il)(cloro)[diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosforaniliden]paladio (0,05 g, 0,06 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-60 % en hexanos para proporcionar el producto deseado (197 mg, 82 %) como un sólido amarillento. CL-EM calculado para C23H21N2 (M+h )+: m/z = 325,2; encontrado 325,1.
Paso 3 :8-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbaldehído
[0223]
Figure imgf000034_0004
[0224] A una solución de 8-metil-2-(2- metilbifenil-3-il)-6-vinilimidazo[1,2-a]piridina (162 mg, 0,499 mmol) en 1,4-dioxano (3,5 mL) y agua (6 mL) se añadió osmato de potasio, dihidrato (20 mg, 0,05 mmol) y metaperyodato de sodio (210 mg, 1,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se diluyó con agua, se inactivó con sulfito de sodio y luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto combinado se secó sobre Na2SO4, se filtró y luego se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-80 % en hexanos para proporcionar el producto deseado (57 mg, 35 %) como un sólido amarillento. CL-EM calculado para C22H19N2O (M+H)+: m/z = 327,1; encontrado 327,1.
Paso 4 :2-((8-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metilamino)etanol
[0225] A una solución de 8-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbaldehído (28 mg, 0,086 mmol) en N,N-dimetilformamida (700 pL) se añadió y etanolamina (10 pL, 0,17 mmol) y ácido acético (50 pL, 0,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió cianoborohidruro de sodio (0,027 g, 0,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos, luego se diluyó con metanol y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C24H26N3O (M+H)+: m/z = 372,2; encontrado 372,2.
Ejemplo 10
Ácido (S)-1-((8-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metil)piperidina-2-carboxílico
[0226]
Figure imgf000035_0001
[0227] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 9 con (S)-piperidina-2-ácido carboxílico reemplazando la etanolamina en el Paso 4. La mezcla resultante se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C28H30N3O2 (M+H)+: m/z = 440,2; encontrado 440,3.
Ejemplo 11
2-((8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metilamino)etanol
[0228]
Figure imgf000035_0002
Paso 1 :5-bromo-3-cloropiridin-2-amina
[0229]
Figure imgf000035_0003
[0230] A una solución de 2-amino-5-bromopiridina (Aldrich, N° de Cat. 122858: 5,0 g, 29 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se añadió N-clorosuccinimida (4,2 g, 32 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se agitó durante 10 min y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-100 % en hexanos para proporcionar el producto deseado (4,8 g, 80 %) como un sólido amarillento. CL-EM calculado para C5H5BrClN2 (M+H)+: m/z = 206,9; encontrado 206,9.
Paso 2: 6-bromo-8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridina
[0231]
Figure imgf000036_0001
[0232] A una solución de 2-bromo-1-(2-metilbifenil-3-il)etanona (Ejemplo 5, Paso 2: 560 mg, 1,9 mmol) en alcohol isopropílico (7 ml) se añadió 5-bromo-3-cloropiridin-2-amina (400 mg, 2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 4 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-50 % en hexanos para proporcionar el producto deseado (82 mg, 10 %) como un sólido amarillento. CL-EM calculado para C2üH15BrClN2 (M+H)+: m/z = 397,0; encontrado 397,0.
Paso 3 :8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)-6-vinilimidazo[1,2-a]piridina
[0233]
Figure imgf000036_0002
[0234] A una solución de 6-bromo-8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (82 mg, 0,21 mmol) en agua (0,2 ml) y 1,4-dioxano (2 ml) se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (Aldrich, n°de cat 633348: 35 mg, 0,23 mmol), fosfato de potasio (88 mg, 0,41 mmol) y (2'-aminobifenil-2-il)(cloro)[diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosforaniliden]paladio (8 mg, 0,01 mmol). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno, luego se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y luego se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0­ 80 % en hexanos para proporcionar el producto deseado (59 mg, 83 %) como un sólido amarillento. CL-EM calculado para C22H1sClN2 (M+H)+: m/z = 345,1; encontrado 345,0.
Paso 4 :8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbaldehído
[0235]
Figure imgf000036_0003
[0236] A una solución de 8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)-6-vinilimidazo[1,2-a]piridina (59 mg, 83 %) en 1,4-dioxano (2 mL) y agua (3 mL) se añadió peryodato de sodio (0,13 g, 0,62 mmol) y osmato de potasio dihidrato (20 mg, 0,04 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se diluyó con agua, se inactivó con sulfito de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se usó para el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C21H16ClN2O (M+H)+: m/z = 347,1; encontrado 347,0.
Paso 5 :2-((8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metilamino)etanol
[0237] A una solución del producto crudo del paso 4 se añadió etanolamina (50 pl, 0,82 mmol) y ácido acético (0,2 ml, 3,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió cianoborohidruro de sodio (0,065 g, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos, luego se diluyó con metanol y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C23H23ClN3Ü (M+H)+: m/z = 392,2; encontrado 392,1.
Ejemplo 12
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]metil}amino)etanol
[0238]
Figure imgf000037_0001
Paso 1 :5-(1,3-dioxolan-2-il)pirímidin-2-amina
[0239]
Figure imgf000037_0002
[0240] A una solución de 2-aminopirimidina-5-carbaldehído (Aldrích, ref. n° 734845: 200 mg, 1,62 mmol) en tolueno (5 ml) se añadieron 1,2-etanodiol (120 pl, 2,1 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (30 mg, 0,2 mmol), seguido de tamices moleculares (400 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad bajo presión reducida y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C7H10N3O2 (M+H)+: m/z = 168,1; encontrado 168,0.
Paso 2: 6-( 1,3-dioxolan-2-il)-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidina
[0241]
Figure imgf000037_0003
[0242] A una solución de 2-bromo-1-(2-metilbifenil-3-il)etanona (Ejemplo 5, Paso 2: 138 mg, 0,48 mmol) en alcohol isopropílico (2 mL) se añadió 5-(1,3-dioxolan-2-il)pirimidin-2-amina (80 mg, 0,48 mmol) e hidrógeno fosfato dipotásico (170 mg, 0,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante la noche. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo dos veces con diclorometano (20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 25 % de acetato de etilo/DCM para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C22H20N3O2 (M+H)+: m/z = 358,2; encontrado 358,1.
Paso 3 :2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carbaldehído
[0243]
Figure imgf000038_0001
[0244] A una solución de 6-(1,3-dioxolan-2-il)-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidina (40 mg, 0,1 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió con cloruro de hidrógeno 1,0 M en agua (450 ml, 0,45 mmol). La solución de reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C20H16N3O (M+H)+: m/z = 314,1; encontrado 314,1.
Paso 4 :2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]metil}amino)etanol
[0245] A una solución de 2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-carbaldehído (15,0 mg, 0,0479 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 ml) se añadió etanolamina (5,8 gl, 0,096 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (30 mg, 0,14 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua+NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C22H23N4O (M+H)+: m/z = 359,2; encontrado 359,1.
Ejemplo 13
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]metil}amino)etanol
[0246]
Figure imgf000038_0002
Paso 1:2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carbonitrílo
[0247]
Figure imgf000038_0003
[0248] A una solución de 2-bromo-1-(2-metilbifenil-3-il)etanona (Ejemplo 5, Paso 2: 782 mg, 2,71 mmol) en alcohol isopropílico (10 ml) se añadió 5-aminopirazina-2-carbonitrilo (Ark Pharm, n° de cat. AK-21935: 325, mg, 2,71 mmol). La mezcla resultante se calentó a 110 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 25 % de acetato de etilo/DCM para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C20H15N4 (M+H)+: m/z = 311,1; encontrado 311,1.
Paso 2: [2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]metanol
[0249]
Figure imgf000039_0001
[0250] A una solución de 2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carbonitrilo (110 mg, 0,35 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en DCM (0,71 ml, 0,71 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas, luego se inactivó con unas pocas gotas de una solución acuosa saturada de NH4Cl y se diluyó con una solución saturada de tartrato de potasio y sodio. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 25 % de acetato de etilo/DCM para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C20H18N3O (M+H)+: m/z = 316,1; encontrado 316,1.
Paso 3 :2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carbaldehído
[0251]
Figure imgf000039_0002
Se añadió sulfóxido de dimetilo (27 ml, 0,38 mmol) a una solución de cloruro de oxalilo 2,0 M en DCM (0,095 mL, 0,19 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) a -78 °C. A la solución anterior, se añadió lentamente [2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]metanol (30, mg, 0,095 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) y luego se continuó agitando a -78 °C durante 30 min. Luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,76 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a 0 °C, luego se vertió en solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 25 % de acetato de etilo/DCM para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C20H16N3O (M+H)+: m/z = 314,1; encontrado 314,1.
Paso 4 :2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]metil]amino)etanol
[0252] A una solución de 2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carbaldehído (15,0 mg, 0,0479 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (17 gl, 0,096 mmol) y etanolamina (5,8 gl, 0,096 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (30, mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró. El residuo se disolvió en MeOH y luego se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CLEM calculado para C22H23N4O (M+H)+: m/z = 359,2; encontrado 359,1.
Ejemplo 14
Ácido (S>1-((2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)metil)piperidina-2-carboxílico
[0253]
Figure imgf000039_0003
Paso 1: metil 2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b]pirídazina-6-carboxilato
[0254]
Figure imgf000040_0001
[0255] Se añadió metil 6-aminopiridazina-3-carboxilato (Accela ChemBio, n° de cat. SY006049: 87 mg, 0,57 mmol) a la solución de 2-bromo-1-(2-metilbifenil-3-il)etanona (Ejemplo 5, Paso 2: 181 mg, 0,626 mmol) en alcohol isopropílico (2,3 ml). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc al 15-30 %/hexanos) sobre gel de sílice para dar 85 mg del producto deseado (43 % de rendimiento). CLEM calculado para C21H18N3O2 (M+H)+: m/z = 344,1; encontrado: 344,1.
Paso 2: [2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b]pirídazin-6-il]metanol
[0256]
Figure imgf000040_0002
[0257] Hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en DCM (0,33 ml, 0,33 mmol) se añadió a una solución de metil 2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato (104 mg, 0,303 mmol) en cloruro de metileno (1,5 ml) a -40 °C. La mezcla se calentó a -5 °C y se agitó durante 40 min y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso y tartrato de potasio y sodio y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (90-100% EtOAc) sobre gel de sílice para dar el producto deseado (35 mg). CL-EM calculado para C20H18N3O (M+H)+: m/z = 316,1; encontrado: 316,1.
Paso 3 :2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carbaldehído
[0258]
Figure imgf000040_0003
[0259] Se añadió peryodinano de Dess-Martin (66,6 mg, 0,157 mmol) a la solución de [2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]metanol (33,0 mg, 0,105 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, luego se inactivó con bisulfito de sodio acuoso y se extrajo con Et2O. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc al 20-30 %/Hex) sobre gel de sílice para dar el producto deseado (24 mg). CL-EM calculado para C20H16N3O (M+H)+: m/z = 314,1; encontrado: 314,1.
Paso 4: Ácido (2S)-1 -{[2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]metil)piperidina-2-carboxílico
[0260] Se añadió ácido (2S)-piperidina-2-carboxílico (26,8 mg, 0,207 mmol) a una solución de 2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carbaldehído (13,0 mg, 0,0415 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,41 mL), seguido de ácido acético (3,54 mL, 0,0622 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego se añadió cianoborohidruro de sodio (7,9 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para producir el producto deseado como la sal de TFA. c L-EM calculado para C26H27N4O2 (M+H)+: m/z = 427,2; encontrado: 427,2.
Ejemplo 15
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]metil}amino)etanol
[0261]
Figure imgf000041_0001
[0262] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 14 con etanolamina reemplazando el ácido (2S)-piperidina-2-carboxílico en el Paso 4. La mezcla resultante se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C22H23N4O (M+H)+: m/z = 359,2; encontrado 359,2.
Ejemplo 16
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]metil}amino)etanol
[0263]
Figure imgf000041_0002
Paso 1: (2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)metanol
[0264]
Figure imgf000041_0003
[0265] Se añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (606 pl, 5,36 mmol) a una solución de (2-aminopiridin-4-il)metanol (Aldrich, N° de Cat 714577: 555 mg, 4,47 mmol) en 1,4-dioxano (22,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en metanol (16,0 ml)/etanol (16,0 ml), luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,56 ml, 8,94 mmol), seguido de hidrocloruro de hidroxilamina (932 mg, 13,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C7H9N4O (M+H)+: m/z = 165,1; encontrado: 165,1. Paso 2: (2-bromo[1,2,4]tríazolo[1,5-a]pirídin-7-il)metanol
[0266]
Figure imgf000041_0004
[0267] Se añadió nitrito de terc-butilo (1,28 ml, 10,7 mmol) a una suspensión de (2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)metanol (734 mg, 4,47 mmol) y bromuro de cobre (II) (2,00 g, 8,94 mmol) en acetonitrilo (55 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido amarillo (842 mg, 83 % de rendimiento). CL-EM calculado para C7H7BrN3O (M+H)+: m/z = 228,0; encontrado: LC/MS: 228,0.
Paso 3: [2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]metanol
[0268]
Figure imgf000042_0001
[0269] Una mezcla de (2-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)metanol (128 mg, 0,564 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3,2-dioxaborolano (Ejemplo 1, Paso 4: 199 mg, 0,676 mmol), (2'-aminobifenil-2-il)(cloro)[diciclohexilo(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosforaniliden]paladio (44,4 mg, 0,0564 mmol) y K3PO4 (215 mg, 1,01 mmol) en 1,4-dioxano (2,6 mL)/agua (0,3 mL) se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 90 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc al 40-100 %/hexanos) sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (85,0 mg). CL-EM calculado para C20H18N3O (M+H)+: m/z = 316,1; encontrado: 316,1.
Paso 4 :2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2!4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carbaldehído
[0270]
Figure imgf000042_0002
[0271] Peryodinano de Dess-Martin (80,7 mg, 0,190 mmol) se añadió a la solución de [2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]metanol (40,0 mg, 0,127 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se añadió más peryodinano de Dess-Martin (1,5 equivalentes). La mezcla se agitó durante otras 3,5 h, luego se inactivó con bisulfito de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado (29 mg). CL-EM calculado para C20H16N3O (M+H)+: m/z = 314,1; encontrado: 314,1.
Paso 5 :2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]metil}amino)etanol
[0272] Etanolamina (7,3 mg, 0,12 mmol) se añadió a una solución de 2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carbaldehído (7,5 mg, 0,024 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,24 ml), seguido de ácido acético (2,0 ml, 0,036 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se añadió cianoborohidruro de sodio (4,5 mg, 0,072 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C22H23N4O (M+H)+: m/z = 359,2; encontrado: 359,2.
Ejemplo 17
Ácido (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]metil}piperidin-2-carboxílico
[0273]
Figure imgf000042_0003
[0274] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 16 con ácido (2S)-piperidina-2-carboxílico reemplazando la etanolamina en el Paso 5. La mezcla resultante se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C26H27N4O2 (M+H)+: m/z = 427,2; encontrado 427,2.
Ejemplo 18
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]metil}amino)etanol
[0275]
Figure imgf000043_0001
Paso 1:2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metilo
[0276]
Figure imgf000043_0002
[0277] A una solución de 6-aminonicotinato de metilo (Aldrich, n° de cat 648736: 699 mg, 4,59 mmol) en 1,4-dioxano (23,0 ml) se añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (623 |ul, 5,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El crudo se concentró y el residuo se disolvió en metanol (17 ml)/etanol (17 ml), luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,6 ml, 9,2 mmol), seguido de hidrocloruro de hidroxiamina (958 mg, 13,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a 45 °C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se usó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C8H9N4O2 (M+H)+: m/z = 193,1; encontrado: 193,0. Paso 2: Metil 2-bromo[1,2,4]tríazolo[1,5-a]pirídin-6-carboxilato
[0278]
Figure imgf000043_0003
[0279] Se añadió nitrito de terc-butilo (1,31 ml, 11,0 mmol) a una suspensión de 2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metilo (883 mg, 4,59 mmol) y bromuro de cobre (II) (2,05 g, 9,19 mmol) en acetonitrilo (44 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (483 mg, 41 % de rendimiento). CL-EM calculado para C8H7BrN3O2 (M+H)+: m/z = 256,0; encontrado: 256,0.
Paso 3: Metil 2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxilato
[0280]
Figure imgf000043_0004
[0281] Una mezcla de metil 2-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxilato (188 mg, 0,734 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3,2-dioxaborolano (Ejemplo 1, Paso 4: 259 mg, 0,881 mmol), (2'-aminobifenil-2-il)(cloro)[diciclohexilo(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosforaniliden]paladio (57,8 mg, 0,0734 mmol) y K3PO4 (280 mg, 1,32 mmol) en 1,4-dioxano (3,4 ml)/agua (0,3 ml) se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 90 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (20-25% EtOAc/Hex) sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (188 mg, 75% de rendimiento). CL-EM calculado para C21H18N3O2 (M+H)+: 344,1; encontrado: 344,1.
Paso 4: [2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]tríazolo[1,5-a]pirídin-6-il]metanol
[0282]
Figure imgf000044_0001
[0283] Hidruro de diisobutilaluminio en DCM (643 mL, 0,643 mmol) a la solución de 2-(2-metilbifen¡l-3-¡l)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpiridin-6-carboxilato de metilo (184 mg, 0,536 mmol) en Et2Ü (5 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se añadió otra porción de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en DCM, 1 ml, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 h, luego se inactivó con NH4Cl acuoso, se agitó con sal de Rochelle y luego se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc al 50-100 %) sobre gel de sílice para dar el producto deseado (86 mg, 51 % de rendimiento). CL-EM calculado para C20H18N3O (M+H)+: 316,1; encontrado: 316,1.
Paso 5 :2-(2-metilbifenil-3-il)[1!2!4]triazolo[1!5-a]piridina-6-carbaldehído
[0284]
Figure imgf000044_0002
[0285] Peryodinano de Dess-Martin (171 mg, 0,404 mmol) se añadió a una solución de [2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]metanol (85 mg, 0,27 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se inactivó con bisulfito de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc al 20­ 40 %/Hex) sobre gel de sílice para dar el producto deseado (70 mg). CL-EM calculado para C20H16N3O (M+H)+: m/z = 314,1; encontrado: 314,1.
Paso 6 :2-([[2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]metil}amino)etanol
[0286] Etanolamina (8,7 pl, 0,15 mmol) a una solución de 2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-carbaldehído (9,0 mg, 0,029 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,28 ml), seguido de ácido acético (2,5 pl, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se añadió cianoborohidruro de sodio (5,4 mg, 0,087 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC prepH (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para producir el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C22H23N4O (M+H)+: m/z = 359,2; encontrado: 359,2.
Ejemplo 19
Ácido (2S>1-{[2-(2-metMbifenM-3-M)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-M]metil}piperidina-2-carboxílico
[0287]
Figure imgf000044_0003
[0288] El compuesto del título se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 18 con ácido (2S)-piperidina-2-carboxílico reemplazando la etanolamina en el Paso 6. La mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C26H27N4O2 (m H)+: m/z = 427,2; encontrado 427,2.
Ejemplo 20
2-({[5-met¡l-2-(2-met¡lb¡fen¡l-3-¡l)[1,2,4]tr¡azolo[1,5-c]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]met¡l}am¡no)etanol
[0289]
Figure imgf000045_0001
Paso 1: 7-cloro-5-metil[ 1,24]triazoio[1,5-c]pirimidin-2-amina
[0290]
Figure imgf000045_0002
[0291] A una solución de 6-cloro-2-metilpirimidin-4-amina (AK Scientific, n° de cat. W3822: 585 mg, 4,07 mmol) en 1,4-dioxano (20,4 ml) se añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (553 ml, 4,89 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 6 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (15 ml)/etanol (15 ml), luego se añadió N,N -diisopropiletilamina (1,42 ml, 8,15 mmol), seguido de hidrocloruro de hidroxilamina (849 mg, 12,2 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se usó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C6H7ClN5 (M+H)+: m/z = 184,0; encontrado 184,0.
Paso 2: 7-cloro-2-yodo-5-metil[ 1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina
[0292]
Figure imgf000045_0003
[0293] Se añadió nitrito de terc-butilo (1,16 ml, 9,78 mmol) a una suspensión de 7-cloro-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-amina (en bruto producto del Paso 1) y yoduro de cobre (I) (1,55 g, 8,15 mmol) en acetonitrilo (39,4 ml). La mezcla se calentó a 70 °C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido amarillo (61,0 mg). CL-EM calculado para CsHsClN (M+H)+: m/z = 294,9; encontrado 294,9.
Paso 3 :5-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-7-vinil[ 1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina
[0294]
Figure imgf000045_0004
[0295] Una mezcla de 7-cloro-2-yodo-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (61 mg, 0,21 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(2 metilbifenil-3-il)-1,3,2-dioxaborolano {Ejemplo 1, Paso 4: 67 mg, 0,23 mmol), (2'-aminobifenil-2-il)(cloro)[diciclohexil(2',4',6'- triisopropilbifenil-2-il)fosforaniliden]paladio (16 mg, 0,02 mmol) y K3PO4 (79 mg, 0,37 mmol) en 1,4-dioxano (0,96 ml)/agua (75 gl) se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (105 ml, 0,62 mmol), seguido de (2'-aminobifenil-2-il)(cloro)[diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosforaniliden]paladio (16 mg, 0,02 mmol) y K3PO4 (79 mg, 0,37 mmol). La mezcla se purgó nuevamente con nitrógeno y se agitó a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc al 8-15 %/Hex) sobre gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. CL-EM calculado para C21H19N4 (M+H)+: m/z = 327,2; encontrado 327,1.
Paso 4 :5-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-7-carbaldehído
[0296]
Figure imgf000046_0001
[0297] Osmato de potasio dihidratado (0,96 mg, 0,0026 mmol) y peryodato de sodio (5,85 mg, 0,0273 mmol) a la solución de 5-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-7-vinil[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (8,5 mg, 0,026 mmol) en tetrahidrofurano (0,07 ml) y agua (0,11 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C20H17N4O (M+H)+: m/z = 329,1; encontrado 329,2.
Paso 5 :2-(([5-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4}tríazolo(1,5-c]pirimidin-7-il]metil}amino)etanol
[0298] Se añadió etanolamina (5,9 ml, 0,097 mmol) a la solución de 5-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-7-carbaldehído (6,4 mg, 0,019 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,19 ml), seguido de ácido acético (1,7 ml, 0,029 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se añadió cianoborohidruro de sodio (3,7 mg, 0,059 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C22H24N5O (M+H)+: m/z = 374,2; encontrado: 374,2.
Ejemplo 21
2-({[8-cloro-2-(2-met¡lb¡fen¡l-3-¡l)-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l]met¡l}am¡no)etanol
[0299]
Figure imgf000046_0002
Paso 1: etil (([3-cloro-5-(hidroximetil)pirídin-2-il]amino]carbonotioil)carbamato
[0300]
Figure imgf000046_0003
[0301] A una solución de (6-amino-5-cloropiridin-3-il)metanol (551 mg, 3,47 mmol) en 1,4-dioxano (8,8 ml) se añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (471 gl, 4,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El precipitado se filtró y se lavó con diclorometano. Las aguas madres se concentraron y se filtraron nuevamente. Se recogieron dos cosechas del sólido y se secaron para dar 599 mg del producto deseado (60% de rendimiento). CL-EM calculado para C1üH13CIN3O3S (M+H)+: m/z = 290,0; encontrado: 290,0.
Paso 2: (2-amino-8-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metanol
[0302]
Figure imgf000047_0001
[0303] Se añadió clorhidrato de hidroxiamina (423 mg, 6,09 mmol) a una solución de etil ({[3-cloro-5-(hidroximetil)piridin-2-il]amino}carbonotioil)carbamato (588 mg, 2,03 mmol) en metanol (7,5 ml)/etanol (7,5 ml), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,707 ml, 4,06 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1,5 h. El crudo se concentró. El residuo se usó directamente en el siguiente paso. CL-EM calculado para C7H8CIN4O (M+H)+: m/z = 199,0; encontrado: 199,0.
Paso 3: (2-bromo-8-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirídin-6-il)metanol
[0304]
Figure imgf000047_0002
[0305] Se añadió nitrito de terc-butilo (579 pl, 4,87 mmol) a una suspensión de (2-amino-8-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6 -il)metanol (403 mg, 2,03 mmol) y bromuro de cobre (II) (906 mg, 4,06 mmol) en acetonitrilo (19,6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (50-75 % EtOAc/Hex) para dar el producto deseado como un sólido blanco (428 mg, 82 % de rendimiento, dos etapas). CL-EM calculado para C7H6BrClN3Ü (M+H)+: m/z = 261,9; encontrado: 261,9.
Paso 4: [8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]metanol
[0306]
Figure imgf000047_0003
[0307] Una mezcla de (2-bromo-8-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metanol (350 mg, 1,33 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3,2-dioxaborolano (Ejemplo 1, Paso 4: 392 mg, 1,33 mmol), K3PO4 (5ü9 mg, 2,40 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (385 mg, 0,333 mmol) en 1,4-dioxano (6,18 mL)/agua (480 mL) se agitó y calentó a 11Ü °C durante 4 h. La mezcla bruta se secó sobre un agente desecante y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (40-60 % EtOAc/Hex) sobre gel de sílice para dar 291 mg del producto deseado (63 % de rendimiento). CL-EM calculado para C20H17CIN3O (M+H)+: m/z = 350,1; encontrado: 350,1.
Paso 5 :8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]tríazolo[1,5-a]pirídina-6-carbaldehído
[0308]
Figure imgf000048_0001
[0309] Peryodinano de Dess-Martin (706 mg, 1,66 mmol) a una solución de [8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]metanol (291 mg, 0,832 mmol) en diclorometano (3,94 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inactivó con bisulfito de sodio ac. y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre un agente desecante y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc al 15-25 %/Hex) sobre gel de sílice para dar el producto deseado (215 mg, 74 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL-EM calculado para C2üH15CIN3O (M+H)+: m/z = 348,1; encontrado: 348,1.
Paso 6 :2-({[8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]tríazolo[1,5-a]pirídin-6-il]metil}amino)etanol
[0310] Se añadió etanolamina (186 gl, 3,09 mmol) a una solución de 8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- carbaldehído (215 mg, 0,618 mmol) en W,W-dimetilformamida (3,87 ml), seguido de ácido trifluoroacético (143 gl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego se añadió cianoborohidruro de sodio (116 mg, 1,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El crudo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5-15 %/DCM) para dar 188 mg del producto deseado (77 % de rendimiento). CL-EM calculado para C22H22CIN4O (M+H)+: m/z = 393,1; encontrado: 393,1.
Ejemplo 22
2-({[8-[(2-metoxietil)amino]-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il] metil}amino)etanol
[0311]
Figure imgf000048_0002
[0312] Metanosulfonato de [(2-Di-ciclohexilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1' -bifenil)]paladio(II)metanosulfonato (Brettphos-Pd-G3, Aldrich, n° de cat 761605: 3,7 mg, 0,0041 mmol) se añadió a una mezcla de 2-({[8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]metil}amino)etanol (8,0 mg, 0,020 mmol), carbonato de cesio (13,3 mg, 0,0407 mmol) y 2-metoxietilamina (5,3 gl, 0,Ü61 mmol) en 1,4-dioxano (152 gl). La mezcla se agitó a 100 °C durante 45 min. El crudo se diluyó con MeOH y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C25H30N5O2 (M+H)+: m/z = 432,2; encontrado: 432,2.
Ejemplo 23
4-[6-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-ilo]butanonitrilo
[0313]
Figure imgf000048_0003
[0314] Cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (RuPhos-Pd-G2, Aldrich, n° de cat753246: 1,6 mg, 0,0020 mmol) a una mezcla de 2-({[8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5 a]piridin-6-il]metil}amino)etanol {Ejemplo 21: 8,0 mg, 0,02 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)butanonitrilo (7,9 mg, 0,041 mmol) y carbonato de cesio (13,3 mg, 0,0407 mmol) en 1,4-dioxano (94,5 gl)/agua (31,1 gl). La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h. El crudo se diluyó con MeOH y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como la sal de TFA. CLEM calculado para C26H28N5O (M+H)+: m/z = 426,2; encontrado: 426,3.
Ejemplo 24
[6-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]tiriazolo[1,5-a]piridin-8-il]acetonitrilo
[0315]
Figure imgf000049_0001
[0316] Cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (Se añadió XPhos-Pd-G2, Aldrich, n° de cat. 741825: 4,8 mg, 0,0061 mmol) a una mezcla de 2-({[8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]metil}amino)etanol (Ejemplo 21: 12,0 mg, 0,0305 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (8,94 mg, 0,0458 mmol) y fosfato de potasio (19,4 mg, 0,0916 mmol) en 1,4-dioxano (188 gl, 2,41 mmol)/agua (11,0 gl, 0,611 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. El crudo se diluyó con MeOH y se filtró a través de Celite. El filtrado se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C24H24N5O (M+H)+: m/z = 398,2; encontrado: 398,2.
Ejemplo 25
2-(8-cloro-6-1 [(2-hidroxietil)amino]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrilo
[0317]
Figure imgf000049_0002
Paso 1:2-bromo-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrílo
[0318]
Figure imgf000049_0003
[0319] Una mezcla de 2-bromo-6-yodobenzonitrilo (3,01 g, 9,78 mmol), ácido 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilborónico (1 ,60 g, 8,89 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (363 mg, 0,444 mmol) y carbonato de potasio (3,07 g, 22,2 mmol) en 1,4-dioxano (36,0 ml, 462 mmol) y agua (1,60 ml, 88,9 mmol) se desgasificó y se recargó con nitrógeno. A continuación, la mezcla se calentó y se agitó a 75 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se secó sobre un agente desecante y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10-15 %/Hex) para proporcionar 1,48 g del producto deseado. CL-EM calculado para C15HnBrNO2 (M+H)+: m/z = 316,0 y 318,0; encontrado: 316,0 y 318,0.
Paso 2: 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
[0320]
Figure imgf000050_0001
[0321] Una mezcla de 2-bromo-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrilo (1,20 g, 3,80 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,06 g, 4,18 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (150 mg, 0,19 mmol), acetato de potasio (1,1 g, 11 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml, 400 mmol) se desgasificó durante 5 min y luego se agitó a 90 °C durante 4 h. El crudo se diluyó con diclorometano y luego se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C21H23BNO4 (M+H)+: m/z = 364,2; encontrado: 364,2.
Paso 3: 2-(8-cloro-6-{[(2-hidroxietil)amino]metil][1,2,4}triazolo{1,5-a]piridin-2-il)-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrilo
[0322] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 21. El crudo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal TFA. CL-Em calculado para C24H21ClN5O3 (M+H)+: m/z = 462,1; encontrado: 462,1.
Ejemplo 26
2-[2-c¡ano-3-(2,3-d¡h¡dro-1,4-benzod¡ox¡n-6-¡l)fen¡l]-6-{[(2-h¡drox¡et¡l)am¡no]met¡l}[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]pirid¡n-8-carbonitrilo
[0323]
Figure imgf000050_0002
[0324] Una mezcla de 2-(8-cloro-6-{[(2-hidroxietil)amino]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6 -il)benzonitrilo (Ejemplo 25: 6,0 mg, 0,013 mmol), hexacianoferrato(II) de potasio) trihidrato (5,49 mg, 0,0130 mmol) y acetato de potasio (0,255 mg, 0,00260 mmol) en 1,4-dioxano (32,2 mL)/agua (32,2 mL) se agitó y calentó a 100 °C durante 1 h. El crudo resultante se diluyó con MeOH y se filtró. El filtrado se purificó mediante prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C25H21N6O3 (M+H)+: m/z = 453,2; encontrado: 453,2.
Ejemplo 27
2-(8-(cianometil)-6-1 [(2-hidroxiet¡l)am¡no]met¡l)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pir¡d¡n-2-il)-6-(2,3-d¡h¡dro-1,4-benzodioxin-6-¡l)benzon¡tr¡lo
[0325]
Figure imgf000050_0003
[0326] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 24. El crudo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. CL-EM calculado para C26H23N6O3 (M+H)+: m/z = 467,2; encontrado: 467,2.
Ejemplo A. Ensayo de unión de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF) de PD-1/PD-L1
[0327] Los ensayos se realizaron en una placa de poliestireno negra estándar de 384 pocillos con un volumen final de 20 pl. Los inhibidores primero se diluyeron en serie en DMSO y luego se agregaron a los pocillos de la placa antes de agregar otros componentes de la reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 1%. Los ensayos se llevaron a cabo a 25°C en tampón PBS (pH 7,4) con Tween-20 al 0,05% y BSA al 0,1%. La proteína PD-L1 humana recombinante (19-238) con una Histag en el extremo C-terminal se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5229). La proteína PD-1 humana recombinante (25-167) con etiqueta Fc en el extremo C también se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5257). Las proteínas PD-L1 y PD-1 se diluyeron en el tampón de ensayo y se añadieron 10 pl al pocillo de la placa. Las placas se centrifugaron y las proteínas se preincubaron con inhibidores durante 40 minutos. La incubación fue seguida por la adición de 10 pl de tampón de detección HTRF suplementado con IgG antihumana marcada con criptato de europio (PerkinElmer-AD0212) específica para Fc y anticuerpo anti-His conjugado con aloficocianina SureLight® (APC, PerkinElmer-AD0059H). Después de la centrifugación, la placa se incubó a 25 °C durante 60 min. antes de leer en un lector de placas PHERAstar FS (relación 665nm/620nm). Las concentraciones finales en el ensayo fueron: 3 nM de PD1, 10 nM de PDL1, 1 nM de europio antihumano IgG y 20 nM de anti-His-aloficocianina. utilizando el software GraphPad Prism 5,0.
[0328] Los compuestos de la presente divulgación, como se ejemplifica en los Ejemplos 1-20, mostraron valores de CI50 en los siguientes rangos: = CI50 á 100 nM; + = 100 nM <CI50 á 500 nM; ++ = 500 nM <CI50 á 10000 nM
[0329] Los datos obtenidos para los compuestos de ejemplo utilizando el ensayo de unión de fluorescencia resuelta en el tiempo homogéneo (HTRF) de PD-1/PD-L1 descrito en el Ejemplo A se proporcionan en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000051_0001

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000052_0001
o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, en la que:
uno de Y1 e Y2 es N y el otro de Y1 e Y2 es C;
X1 es N o CR1;
X2 es N o CR2;
X3 es N o CR3;
X5 es N o CR5;
X6 es N o CR6;
R1, R2 y R8 son cada uno H;
R9 es alquilo C1-4 o CN;
R3 y R5 son cada uno H;
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de
4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (4-10 heterocicloalquil)-alquilo C1-4-, CN, NO2 , ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra y S(O)2NRaRa, en los que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroaril de 5-14 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 de R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb;
R4 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra y S(O)2NRaRa, en los que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo
C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de
4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes Rb;
o dos sustituyentes R7 adyacentes en el anillo de fenilo, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fenilo fusionado, un anillo de heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros, un anillo de heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros o un anillo de cicloalquilo C5-6 condensado, en donde el anillo de heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros condensado y el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros condensado tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S y en donde el anillo de fenilo fusionado, el anillo de heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y el anillo de cicloalquilo C5-6 fusionado están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo
C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de
Ra están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rd;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe y S(O)2NReRe, en los que el alquilo C1-4, cicloalquilo
C3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Rd están opcionalmente sustituidos cada uno con 1 -3 sustituyentes
Rq seleccionados independientemente;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(= NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc;
en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rb están opcionalmente sustituidos cada uno con 1-3 Rd seleccionados independientemente sustituyentes;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rc están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rf seleccionados independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rn seleccionados independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, CN, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo y S(O)2NRoRo;
cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rp seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionado independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi y S(O)2NRiRi, en los que alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4- de Rh están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC (O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk; o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1 -2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;
o cualquiera de los dos sustituyentes Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o cualquiera de los dos sustituyentes Re junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Ro junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; y
cada Re, Ri, Rk, Ro o Rp se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 de
Figure imgf000054_0001
Rk, Ro uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq;
cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH2, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-6, NHR12, NR12R12 y haloalcoxi C1-4, en donde el alquilo C1-4, el fenilo y el heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están opcionalmente sustituidos con OH, CN, -COOH, NH2, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R12 es independientemente alquilo C1-6;
== es un enlace sencillo o un enlace doble para mantener el anillo A siendo aromático;
el subíndice n es un número entero de 1,2, 3, 4 o 5; y
el subíndice m es un número entero de 1, 2 o 3.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (III):
Figure imgf000054_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (IV):
Figure imgf000054_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (V):
Figure imgf000054_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (VI):
Figure imgf000054_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo,
Figure imgf000055_0001
en donde el resto: se selecciona de:
Figure imgf000055_0002
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde X1 es N, X2 es CH, X3, X5 y X6 son cada uno CH, Y1 es N e Y2 es C.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde X1 es CH, X2 es CH, X3, X5 y X6 son cada uno CH, Y1 es C e Y2 es N.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde X1 es CH, X2 es CH, X3 y X6 son cada uno CH, X5 es N, Y1 es C e Y2 es N.
10 El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde X1 es N, X2 es CH, X3 y X6 son cada uno N, X5 es CH, Y1 es N e Y2 es C.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde X1 es N, X2 es CH, X3 y X5 son cada uno CH, X6 es N, Y1 es N e Y2 es C
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde X1 es N, X2 es CH, X3 y X6 son cada uno CH, X5 es N, Y1 es N e Y2 es C.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde X1 es N, X2 es CH, X5 y X6 son cada uno CH, X3 es N, Y1 es N e Y2 es C.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde X1 y X2 son cada uno N, X3, X5 y X6 son cada uno CH, Y1 es C e Y2 es N.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde X1 y X2 son cada uno N, X3 es CH, X5 es N, X6 es CR6, Y1 es C e Y2 es N.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde X1 es N, X2 es CH, X3 y X5 son cada uno CH, X6 es CR6, Y1 es N e Y2 es C.
17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde X1 y X2 son e cada N, X3 y X5 son cada uno CH, X6 es CR6, Y1 es N e Y2 es C.
18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, donde R4 es -CH2-Rb.
19. El compuesto de la reivindicación 18, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde Rb es -NRcRc.
20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, donde R4 es 2-hidroxietilaminometilo, 2-hidroxietil(metil)aminometilo, 2-carboxipiperidin-1 -ilmetilo, (cianometil)aminometilo, (S)-2-carboxipiperidin-1 -ilmetilo o (R)-2-carboxipiperidin-1 -ilmetilo.
21. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto se selecciona de:
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6 -il]metil}amino)etanol;
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)indolizin-7-il]metil}amino)etanol;
ácido (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)indolizin-7-il]metil}piperidina-2-carboxílico;
ácido (2S)-1-{[6-(2-metilbifenil-3-il)pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il]metil}piperidin-2-carboxílico;
2-((6-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)metilamino)etanol;
2-((6-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)metilamino)acetonitrilo;
2-((6-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)metilamino)acetamida;
2-(metil((6-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)metil)amino)etanol;
2-((8-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metilamino)etanol;
ácido (S)-1-((8-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metil)piperidin-2-carboxílico;
2-((8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metilamino)etanol;
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]metil}amino)etanol;
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]metil}amino)etanol;
ácido (S)-1-((2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)metil)piperidina-2-carboxílico;
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]metil}amino)etanol;
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]metil}amino)etanol;
ácido (2S)-1 -{[2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]metil}piperidin-2-carboxílico;
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]metil}amino)etanol;
ácido (2S)-1 -{[2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]metil}piperidina-2-carboxílico; y
2-({[5-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il]metil}amino)etanol.
22. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el compuesto se selecciona de:
2-({[8-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]metil}amino)etanol;
2-({[8-[(2-metoxietil)amino]-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]metil} amino)etanol;
4-[6-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il]butanonitrilo;
[6-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il]acetonitrilo;
2-(8-cloro-6-{[(2-hidroxietil)amino]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrilo;
2-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-6-{[(2-hidroxietil)amino]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-carbonitrilo; y
2-(8-(cianometil)-6-{[(2-hidroxietil)amino]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrilo.
23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, o un compuesto de la reivindicación 21 o 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -20, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo; un compuesto de la reivindicación 21 o 22, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o una composición de la reivindicación 23 para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la interacción PD-1/PD-L1, en donde la enfermedad o trastorno es una infección viral o cáncer.
25. El compuesto, sal, estereoisómero o composición para uso de la reivindicación 24, en donde la enfermedad o trastorno es una infección viral.
26. El compuesto, sal, estereoisómero o composición para uso de la reivindicación 24, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer.
27. El compuesto, sal, estereoisómero o composición para uso de la reivindicación 26, en donde:
(a) el cáncer se selecciona de cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer uterino cáncer, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer testicular, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, linfoma no de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas o agudas, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma del sistema nervioso central (SNC) primario, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluidos los inducidos por asbesto, melanoma, melanoma metastásico maligno, cáncer renal, carcinoma de células renales de células claras, cáncer de próstata, adenocarcinoma de próstata refractario a hormonas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores sólidos, cáncer de esófago, cáncer hepático, cáncer gástrico, cánceres de la cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, cánceres hematológicos, linfoma, leucemia, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (LNH), linfoma no Hodgkin (LNH) en recaída o refractario, linfoma no Hodgkin (LNH) folicular recurrente (NHL), linfoma de Hodgkin y mieloma múltiple; o (b) el cáncer es un cáncer metastásico que expresa PD-L1; o
(c) el cáncer es cáncer de pulmón; o
(d) el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas; o
(e) el cáncer es cáncer de riñón; o
(f) el cáncer es cáncer hepático; o
(g) el cáncer es melanoma; o
(h) el cáncer es cáncer de vejiga; o
(i) el cáncer es cáncer de uretra; o
(j) el cáncer es cáncer renal; o
(k) el cáncer es un carcinoma de células renales de células claras.
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Families Citing this family (190)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
CA2876689C (en) 2012-06-13 2022-04-26 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
PH12015502383B1 (en) 2013-04-19 2023-02-03 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CA2976790C (en) 2015-02-20 2024-02-27 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
CA3009474A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG11201811414TA (en) 2016-06-20 2019-01-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3474845B1 (en) 2016-06-27 2024-03-20 ChemoCentryx, Inc. Immunomodulator compounds
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
KR20230010826A (ko) 2016-10-14 2023-01-19 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
US10308644B2 (en) * 2016-12-22 2019-06-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
EP4223369A1 (en) 2016-12-22 2023-08-09 Incyte Corporation Immunomodulator compounds and methods of use
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018124766A2 (ko) 2016-12-28 2018-07-05 주식회사 녹십자랩셀 키메라 항원 수용체 및 이를 발현하는 자연 살해 세포
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10919852B2 (en) 2017-07-28 2021-02-16 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
KR102670486B1 (ko) 2017-08-08 2024-05-28 케모센트릭스, 인크. 마크로사이클릭 면역조절제
US11649294B2 (en) 2017-11-14 2023-05-16 GC Cell Corporation Anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof, and chimeric antigen receptor comprising same
KR102774451B1 (ko) 2017-11-14 2025-02-28 앱클론(주) 항-her2 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 및 이를 포함하는 키메라 항원 수용체
US11203610B2 (en) 2017-12-20 2021-12-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
JP7037667B2 (ja) 2017-12-20 2022-03-16 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する３’３’環状ジヌクレオチド
WO2019160882A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2019165043A2 (en) 2018-02-22 2019-08-29 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as pd-l1 antagonists
JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
AU2019227607C1 (en) 2018-02-27 2023-07-20 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
US12083118B2 (en) 2018-03-29 2024-09-10 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 1,1′-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
SMT202300065T1 (it) 2018-03-30 2023-05-12 Incyte Corp Composti eterociclici come immunomodulatori
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
KR102956194B1 (ko) 2018-05-04 2026-04-23 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 염
RS66310B1 (sr) 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
CN112752756B (zh) 2018-05-11 2024-06-25 因赛特公司 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物
EP3810610A1 (en) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
TW202017569A (zh) 2018-05-31 2020-05-16 美商佩樂敦治療公司 用於抑制cd73之組合物及方法
MX2020012939A (es) 2018-05-31 2021-02-15 Ono Pharmaceutical Co Biomarcadores para determinar la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitarios.
CN117304191A (zh) 2018-07-05 2023-12-29 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
CN112384500B (zh) * 2018-07-12 2024-05-14 贝达药业股份有限公司 免疫调节剂及其组合物和制备方法
PE20210642A1 (es) 2018-07-13 2021-03-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores de pd-1/pd-l1
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
WO2020068729A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
TW202446772A (zh) 2018-10-11 2024-12-01 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
EP4371987B9 (en) 2018-10-31 2025-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
AU2019373702A1 (en) 2018-11-02 2021-06-24 Shanghai Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Diphenyl-like compound, intermediate thereof, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and uses thereof
JP7414827B2 (ja) 2018-12-20 2024-01-16 インサイト・コーポレイション アクチビン受容体様キナーゼ－２の阻害剤としてのイミダゾピリダジン及びイミダゾピリジン化合物
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
CN109776377B (zh) * 2019-02-01 2021-08-24 沈阳药科大学 吲哚啉类化合物及其制备方法和应用
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
EA202192260A1 (ru) 2019-02-15 2021-12-17 Инсайт Корпорейшн Биомаркеры циклин-зависимой киназы 2 и их применение
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
CN113574063B (zh) 2019-03-07 2025-03-18 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 3’3’-环二核苷酸及其前药
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
WO2020178769A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
AU2020246317A1 (en) 2019-03-22 2021-11-18 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd Small-molecule inhibitor of PD-1/PD-L1, pharmaceutical composition thereof with PD-L1 antibody, and application of same
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
BR112021022659A2 (pt) 2019-05-15 2022-03-29 Chemocentryx Inc Compostos triarílicos para o tratamento de doenças pd-l1
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
KR102841588B1 (ko) 2019-06-20 2025-08-01 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 화합물
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR102890201B1 (ko) 2019-07-10 2025-11-24 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 억제제로서의 인단
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
CN114206386A (zh) 2019-08-05 2022-03-18 小野药品工业株式会社 免疫检查点抑制剂的有效性判定生物标记
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
WO2021030537A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
HRP20241379T1 (hr) 2019-09-30 2024-12-20 Gilead Sciences, Inc. Cjepiva za hbv i postupci za liječenje hbv
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CR20220170A (es) 2019-10-11 2022-10-10 Incyte Corp Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2
GEP20247679B (en) 2019-10-14 2024-10-10 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2020368392B2 (en) 2019-10-16 2026-01-08 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of PD-L1 diseases
ES3068390T3 (en) 2019-10-16 2026-05-29 Chemocentryx Inc Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of pd-l1 diseases
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021092159A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 The Regents Of The University Of Colorado A Body Corporate Papd5 inhibition as a treatment for dyskeratosis congenita, aplastic anemia and myelodysplastic syndrome caused by reduced telomerase rna levels
EP4058461A1 (en) 2019-11-11 2022-09-21 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
MX2022006691A (es) 2019-12-04 2022-09-19 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12410418B2 (en) 2019-12-06 2025-09-09 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
CN115279766B (zh) 2020-01-03 2025-05-02 因赛特公司 包含a2a/a2b和pd-1/pd-l1抑制剂的组合疗法
EP4086253A1 (en) 2020-01-03 2022-11-09 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Biphenyl derivative inhibitor, preparation method therefor and use thereof
WO2021142252A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
TW202140487A (zh) 2020-02-06 2021-11-01 美商英塞特公司 Ｐｉ３ｋ抑制劑之鹽及固體形式以及其製備方法
PH12022552347A1 (en) 2020-03-06 2024-01-29 Incyte Corp Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
CN113493469A (zh) * 2020-03-18 2021-10-12 成都倍特药业股份有限公司 可作为免疫调节剂的化合物、其制备方法和应用
KR102987126B1 (ko) 2020-03-20 2026-07-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 4'-c-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그 및 이의 제조 및 사용 방법
US20230141284A1 (en) 2020-04-10 2023-05-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapeutic method
US20230151024A1 (en) 2020-04-10 2023-05-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sting agonistic compound
CN121270550A (zh) 2020-04-16 2026-01-06 因赛特公司 稠合三环kras抑制剂
KR20230041654A (ko) 2020-05-05 2023-03-24 테온 테라퓨틱스, 인크. 칸나비노이드 수용체 유형 2 (cb2) 조정제 및 그의 용도
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
US11840546B2 (en) 2020-06-12 2023-12-12 Incyte Corporation Imidazopyridazine compounds and uses thereof
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
IL299612A (en) 2020-07-02 2023-03-01 Incyte Corp Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
WO2022052926A1 (zh) 2020-09-09 2022-03-17 广州再极医药科技有限公司 芳香乙烯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及其应用
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
IL302590A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Incyte Corp Process for preparing PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
CN114507227B (zh) * 2020-11-17 2024-06-21 中国医学科学院药物研究所 苯并异噻唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途
EP4262830A4 (en) 2020-12-17 2025-01-15 Artiva Biotherapeutics, Inc. TREATING CANCER WITH NK CELLS AND AN ANTIBODY DIRECTED TO CD20
EP4262829A4 (en) 2020-12-17 2025-01-01 Artiva Biotherapeutics, Inc. Expanded and stimulated natural killer cells
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
JP2024502005A (ja) 2020-12-29 2024-01-17 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤、ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤、及び抗ｃｄ７３抗体を含む併用療法
CA3211748A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
WO2022204112A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Incyte Corporation Imidazole and triazole kras inhibitors
KR20240024047A (ko) 2021-04-08 2024-02-23 아티바 바이오테라퓨틱스, 인크. Nk 세포와 cd38 표적 항체를 이용한 암 치료 방법
AU2022254978A1 (en) 2021-04-08 2023-11-16 Artiva Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer with nk cells and a cd20 targeted antibody
US20240366664A1 (en) 2021-04-08 2024-11-07 Artiva Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer with nk cells and an egfr targeted antibody
KR20240024048A (ko) 2021-04-08 2024-02-23 아티바 바이오테라퓨틱스, 인크. Nk 세포와 her2 표적 항체를 이용한 암 치료 방법
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
US20240269142A1 (en) 2021-05-13 2024-08-15 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
JP7900421B2 (ja) 2021-06-11 2026-08-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤と抗がん剤との組み合わせ
TWI861509B (zh) 2021-06-11 2024-11-11 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗體藥物接合物之組合
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
MX2023014762A (es) 2021-06-23 2024-01-15 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa.
CN117355531A (zh) 2021-06-23 2024-01-05 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
JP7651018B2 (ja) 2021-06-23 2025-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023283213A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3224841A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Zhenwu Li Tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3229855A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
WO2023034530A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Teon Therapeutics, Inc. Methods of improving growth and function of immune cells
CN113773273B (zh) * 2021-09-15 2023-04-11 沈阳药科大学 苯并异噻唑类化合物及其制备方法和用途
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
WO2023050104A1 (zh) * 2021-09-28 2023-04-06 中国医学科学院药物研究所 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
US12030884B2 (en) 2021-10-01 2024-07-09 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline KRAS inhibitors
KR20240101561A (ko) 2021-10-14 2024-07-02 인사이트 코포레이션 Kras의 저해제로서의 퀴놀린 화합물
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
MX2024006113A (es) 2021-11-22 2024-07-29 Incyte Corp Terapia de combinación que comprende un inhibidor del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y un inhibidor del sarcoma de rata de kirsten (kras).
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CR20240297A (es) 2021-12-22 2024-09-18 Incyte Corp Sales y formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
IL315647A (en) 2022-03-17 2024-11-01 Incyte Corp Tricyclic urea compounds as Jak2 and 617f inhibitors
EP4504341A1 (en) 2022-04-08 2025-02-12 Shy Therapeutics LLC Compounds that interact with ras superfamily proteins for treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
CN119998295A (zh) 2022-06-08 2025-05-13 因赛特公司 作为dgk抑制剂的三环三唑并化合物
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
EP4554943A1 (en) 2022-07-14 2025-05-21 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
US12600722B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
US12600723B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
WO2024043227A1 (ja) 2022-08-23 2024-02-29 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
WO2024086273A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US20240217989A1 (en) 2022-11-18 2024-07-04 Incyte Corporation Heteroaryl Fluoroalkenes As DGK Inhibitors
TW202428575A (zh) 2023-01-12 2024-07-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之雜芳基氟代烯烴
WO2024191996A1 (en) 2023-03-13 2024-09-19 Incyte Corporation Bicyclic ureas as kinase inhibitors
US20240390340A1 (en) 2023-04-18 2024-11-28 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
US20250066363A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Incyte Corporation Bicyclic DGK Inhibitors
US20250114346A1 (en) 2023-10-09 2025-04-10 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor and pd-1 inhibitor or pd-l1 inhibitor
US20250163079A1 (en) 2023-11-01 2025-05-22 Incyte Corporation Kras inhibitors
TW202523667A (zh) 2023-12-05 2025-06-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
US20250186450A1 (en) 2023-12-06 2025-06-12 Incyte Corporation COMBINATION THERAPY COMPRISING DGK INHIBITORS and PD-1/PD-L1 INHIBITORS
WO2025129002A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors
US20250345390A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
TW202608468A (zh) 2024-05-13 2026-03-01 美商基利科學股份有限公司 組合療法
WO2026035860A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Teon Therapeutics, Inc. Formulations of adenosine receptor antagonist
WO2026060143A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2026107031A1 (en) 2024-11-13 2026-05-21 Incyte Corporation Kras inhibitors

Family Cites Families (332)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272781A (en) 1963-08-07 1966-09-13 American Potash & Chem Corp Boroureas of phosphinoborine polymers
FR1425700A (fr) 1965-02-22 1966-01-24 Basf Ag Composés formant des complexes métalliques et procédé pour les préparer et les utiliser
US4208328A (en) 1978-04-27 1980-06-17 General Electric Company Alkyl 3,5-dihydroxy-4-(2-benzothiazolyl)benzoates
US4789711A (en) 1986-12-02 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Multifunctional epoxide resins
JPH0611031Y2 (ja) 1988-02-27 1994-03-23 タマパック株式会社 ゴルフ用パッティンググリーン
DE3828535A1 (de) 1988-08-23 1990-03-08 Basf Ag Benzimidazol-2-carbonsaeureanilide, ihre verwendung als lichtschutzmittel fuer organisches material und mit diesen aniliden stabilisiertes organisches material
US5077164A (en) 1989-06-21 1991-12-31 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Photosensitive member containing an azo dye
EP0644460B1 (en) 1993-09-20 1999-12-08 Fuji Photo Film Co., Ltd. Positive working photoresist composition
JP3461397B2 (ja) 1995-01-11 2003-10-27 富士写真フイルム株式会社 ポジ型フオトレジスト組成物
EP0946587A2 (en) 1996-12-16 1999-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds
JPH10316853A (ja) 1997-05-15 1998-12-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体多層配線用層間絶縁膜樹脂組成物及び該絶縁膜の製造方法
JP2001519345A (ja) 1997-10-02 2001-10-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
WO1999044992A1 (en) 1998-03-05 1999-09-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Anilide compounds and herbicide
JP2000128984A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及び樹脂
JP2000128986A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
JP2000128987A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
US6297351B1 (en) 1998-12-17 2001-10-02 Sumitomo Bakelite Company Limited Polybenzoxazole resin and precursor thereof
HUP0104987A3 (en) 1998-12-18 2002-09-30 Axys Pharmaceuticals Inc South Benzimidazole or indole derivatives protease inhibitors, and pharmaceutical compositions containing them
JP2000212281A (ja) 1999-01-27 2000-08-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾ―ル前駆体及びポリベンゾオキサゾ―ル樹脂
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
JP2001114893A (ja) 1999-10-15 2001-04-24 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂およびその前駆体
US6372907B1 (en) 1999-11-03 2002-04-16 Apptera Corporation Water-soluble rhodamine dye peptide conjugates
JP2001163975A (ja) 1999-12-03 2001-06-19 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂及びその前駆体
CZ20013424A3 (cs) 1999-12-27 2002-02-13 Japan Tobacco Inc. Sloučeniny s fúzovanými kruhy a jejich pouľití jako léčiva
ES2290115T3 (es) 2000-02-01 2008-02-16 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Compuestos heterociclicos y su aplicacion como inhibidores de parp.
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AU2001249679A1 (en) 2000-03-31 2001-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
AU2001254555A1 (en) 2000-04-24 2001-11-07 Merck Frosst Canada & Co Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin E inhibitors and compounds useful therefore
EP1294358B1 (en) 2000-06-28 2004-08-18 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
AU2001294515A1 (en) 2000-08-11 2002-02-25 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
WO2002048146A2 (de) 2000-12-13 2002-06-20 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten imidazoazinen, neue imidazoazine, verfahren zu deren herstellung, sowie sie enthaltende mittel
ES2245380T3 (es) 2000-12-15 2006-01-01 Glaxo Group Limited Pirazolopiridinas.
SE0100567D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
AU2002258550B2 (en) 2001-03-14 2006-04-27 Eli Lilly And Company Retinoid X receptor modulators
EP1372643A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
JP4219171B2 (ja) 2001-04-10 2009-02-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 抗ウイルス性ピラゾロピリジン化合物
JP2002316966A (ja) 2001-04-19 2002-10-31 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk ビナフトール誘導体およびその製法
AU2002305143A1 (en) 2001-04-27 2002-11-11 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo'1,5-a!pyridine derivatives
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
ES2286272T3 (es) 2001-09-07 2007-12-01 Smithkline Beecham Corporation Pirizolo-piridinas para el tratamiento de infecciones por herpes.
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
EP1434578A1 (en) 2001-10-09 2004-07-07 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Arylsulphonyl-substituted tetrahydro- and hexahydro-carbazoles as 5-ht-6 receptor ligands
WO2003031587A2 (en) 2001-10-09 2003-04-17 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
JP4024579B2 (ja) 2002-01-22 2007-12-19 住友ベークライト株式会社 プラスチック光導波路用材料及び光導波路
EP1497282A2 (en) 2002-04-11 2005-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4 protease
CA2483306A1 (en) 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
WO2004006906A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
JP2004059761A (ja) 2002-07-30 2004-02-26 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
JPWO2004035522A1 (ja) 2002-08-30 2006-02-16 株式会社 ビーエフ研究所 プリオン蛋白蓄積性疾患の診断プローブおよび治療薬ならびにプリオン蛋白の染色剤
JP2004091369A (ja) 2002-08-30 2004-03-25 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ビフェニル化合物
WO2004033454A1 (en) 2002-10-03 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
WO2004035588A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
KR100624406B1 (ko) 2002-12-30 2006-09-18 삼성에스디아이 주식회사 비페닐 유도체 및 이를 채용한 유기 전계 발광 소자
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
JP4595288B2 (ja) 2003-03-25 2010-12-08 住友ベークライト株式会社 ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
SI1620429T1 (sl) 2003-04-11 2009-08-31 Glenmark Pharmaceuticals Sa Nove heterociklične spojine, uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj: postopek za njihovo pripravo in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo
EP1628967B1 (en) 2003-05-19 2014-04-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP2005002330A (ja) 2003-05-19 2005-01-06 Sumitomo Electric Ind Ltd 光学樹脂材料、光学素子、光モジュール、フッ素化ポリマー前駆体及びフッ素化ポリマー
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005007628A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
US7691870B2 (en) 2003-07-11 2010-04-06 Merck Patent Gmbh Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
JPWO2005012221A1 (ja) 2003-08-04 2006-09-14 小野薬品工業株式会社 ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
SG146624A1 (en) 2003-09-11 2008-10-30 Kemia Inc Cytokine inhibitors
WO2005034869A2 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JPWO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2007-03-08 小野薬品工業株式会社 抗ストレス薬およびその医薬用途
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
WO2005063710A1 (de) 2003-12-23 2005-07-14 Basf Aktiengesellschaft 3-trifluormethylpicolinsäureanilide und ihre verwendung als fungizide
EP1715867A4 (en) 2004-02-12 2009-04-15 Merck & Co Inc BIPYRIDYLAMIDE AS MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR-5
WO2005077948A1 (ja) 2004-02-16 2005-08-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 抗真菌作用複素環化合物
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
JP2005248082A (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
US7432278B2 (en) 2004-03-08 2008-10-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Dicationic imidazo[1,2-a]pyridines and 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridines as antiprotozoal agents
CA2555914A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
JP2007531753A (ja) 2004-03-31 2007-11-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 非イミダゾール系複素環式化合物
JP2005290301A (ja) 2004-04-02 2005-10-20 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
CN1937994A (zh) 2004-04-06 2007-03-28 宝洁公司 角蛋白染色化合物、包含它们的角蛋白染色组合物以及它们的应用
NZ550114A (en) 2004-04-20 2011-02-25 Transtech Pharma Inc Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
DE102004021716A1 (de) 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
US7285545B2 (en) 2004-05-03 2007-10-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2006034337A2 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Wyeth Carbazole and cyclopentaindole derivatives to treat infection with hepatitis c virus
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2008519843A (ja) 2004-11-10 2008-06-12 シージーアイ ファーマスーティカル インコーポレーテッド 特定のイミダゾ［１，２−ａ］ビラジン−８−イラミンズ、その生成方法及びそれに関する使用方法
DE102004054665A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US7998974B2 (en) 2005-03-03 2011-08-16 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
AU2006223409B2 (en) 2005-03-10 2011-07-21 Gilead Connecticut, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
JP2006290883A (ja) 2005-03-17 2006-10-26 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換ヘテロ環カルボン酸アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
US7566716B2 (en) 2005-05-20 2009-07-28 Array Biopharma Inc. Imidazopyrazines as Raf inhibitor compounds
US20080220968A1 (en) 2005-07-05 2008-09-11 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab [1, 2, 4] Triazolo [1, 5-A] Pyrimidine Derivatives as Chromatographic Adsorbent for the Selective Adsorption of Igg
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
ES2537898T3 (es) 2005-10-25 2015-06-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1
EP1954290B1 (en) 2005-11-22 2012-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
WO2007067711A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
EP1961745A1 (en) 2005-12-12 2008-08-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic heterocyclic compound
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
EP1992348A4 (en) 2006-03-08 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical PHARMACEUTICAL COMBINATION
JP2009531390A (ja) 2006-03-31 2009-09-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
EP2023919A4 (en) 2006-05-08 2010-12-22 Molecular Neuroimaging Llc COMPOUNDS AND AMYLOID PROBES FOR THERAPY AND IMAGING USES
EP2035005A4 (en) 2006-06-09 2011-07-06 Kemia Inc THERAPY BASED ON CYTOKINE INHIBITORS
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
BRPI0713187A2 (pt) 2006-07-20 2012-10-16 Mehmet Kahraman método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica
DE102006035018B4 (de) 2006-07-28 2009-07-23 Novaled Ag Oxazol-Triplett-Emitter für OLED-Anwendungen
WO2008021745A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus entry inhibitors
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
CN101573348A (zh) 2006-09-11 2009-11-04 矩阵实验室有限公司 作为pde-4和pde-10的抑制剂的二苯并呋喃衍生物
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
PE20081370A1 (es) 2006-09-11 2008-11-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
FR2906250B1 (fr) 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2074107A2 (en) 2006-10-27 2009-07-01 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Tricyclic compounds as matrix metalloproteinase inhibitors
KR101390076B1 (ko) 2006-11-08 2014-04-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피리디논 화합물
GB0623209D0 (en) 2006-11-21 2007-01-03 F2G Ltd Antifungal agents
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
US20100004301A1 (en) 2006-12-14 2010-01-07 Benjamin Pelcman Benzoxazoles Useful in the Treatment of Inflammation
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
JP2008218327A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Hitachi Ltd 電解質、電解質膜、それを用いた膜電極接合体、燃料電池電源及び燃料電池電源システム
JP2010120852A (ja) 2007-03-09 2010-06-03 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規なジアミド誘導体
RU2460727C2 (ru) 2007-03-22 2012-09-10 Астразенека Аб Хинолиновые производные для лечения воспалительных заболеваний
AU2008245082B8 (en) 2007-04-24 2012-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
WO2008141239A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Imidazol [1,2-a] pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
ATE505454T1 (de) 2007-09-20 2011-04-15 Amgen Inc 1-(4-(4-benzylbenzamid)-benzyl)-azetidin-3- carboxylsäurederivate und entsprechende verbindungen als s1p-rezeptor-modulatoren zur behandlung von immunerkrankungen
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
EP2215085B1 (en) 2007-10-25 2011-09-07 AstraZeneca AB Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009062059A2 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
EP2231143B1 (en) 2007-12-13 2013-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 5H-pyrido[4,3-b]indoles as INHIBITORS OF JANUS KINASES
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
KR20100093569A (ko) 2007-12-19 2010-08-25 신젠타 파티서페이션즈 아게 살충성 화합물
CA2710016A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 The University Of Sydney Translocator protein ligands
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
BRPI0906962B8 (pt) 2008-01-18 2021-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd composto de aminodiidrotiazina fundido
JP5381718B2 (ja) 2008-01-31 2014-01-08 コニカミノルタ株式会社 ハロ多環芳香族化合物及びその製造方法
EA201001359A1 (ru) 2008-02-26 2011-04-29 Новартис Аг Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов cxcr2
EP2095818A1 (en) 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928921B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009123986A1 (en) 2008-03-31 2009-10-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
KR101034351B1 (ko) 2008-05-14 2011-05-16 한국화학연구원 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
AU2009249186B2 (en) 2008-05-19 2014-05-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Imidazo [1, 2-a] pyridine compounds as GABA-A receptor modulators
CN102112475A (zh) 2008-05-29 2011-06-29 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的咪唑并吡啶和相关的类似物
WO2010011837A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
JP2011231017A (ja) 2008-09-09 2011-11-17 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性エポキシ化合物及び光学活性スルホキシド化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体及び該錯体の製造方法
WO2010056875A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
ES2403633T3 (es) 2008-12-04 2013-05-20 Proximagen Limited Compuestos de imidazopiridina
ES2443948T3 (es) 2008-12-19 2014-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de carbazol carboxamida útiles como inhibidores de quinasas
EP2370407B1 (en) 2008-12-19 2014-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole and carboline kinase inhibitors
WO2010071885A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors
JP5624275B2 (ja) 2008-12-22 2014-11-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
WO2010074284A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
JP2010202530A (ja) 2009-02-27 2010-09-16 Tokyo Institute Of Technology 含ヘテロ芳香族化合物および光学材料
WO2010104306A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
SG174125A1 (en) 2009-04-02 2011-10-28 Merck Serono Sa Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
NZ596185A (en) 2009-04-16 2013-01-25 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR20120049852A (ko) 2009-06-30 2012-05-17 시가 테크놀로지스, 인크. 뎅기 바이러스 감염의 치료 및 예방
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
TWI625121B (zh) 2009-07-13 2018-06-01 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
WO2011047129A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
EP3406613A1 (en) 2009-10-16 2018-11-28 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
EP2518072A4 (en) 2009-12-24 2014-06-04 Ajinomoto Kk IMIDAZOPYRIDAZINE COMPOUNDS
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
TW201136919A (en) 2010-03-02 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp Inhibitors of hepatitis C virus NS5B polymerase
JP5995728B2 (ja) 2010-03-04 2016-09-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カテコールｏ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤および精神障害の治療におけるその使用
RU2576662C2 (ru) 2010-03-18 2016-03-10 Энститю Пастер Корея Противоинфекционные соединения
US8410117B2 (en) 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
US8685969B2 (en) 2010-06-16 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
EP2402345A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazole fused bicyclic compounds
CN101891895B (zh) 2010-07-28 2011-11-30 南京航空航天大学 基于桥联双水杨醛结构的苯并噻唑类金属配位聚合物及其制法及应用
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN101993415B (zh) 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
CN103889428A (zh) 2010-10-04 2014-06-25 肝炎与病毒研究所 乙型肝炎病毒抗原分泌的新型抑制剂
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
WO2012068406A2 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Use of hematopoietic growth factor mimetics
CN103261188A (zh) 2010-12-17 2013-08-21 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
CN103402996B (zh) 2011-01-04 2015-02-11 诺瓦提斯公司 可用于治疗年龄相关性黄斑变性(amd)的吲哚化合物或其类似物
WO2012100342A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8921368B2 (en) 2011-03-17 2014-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
BR112013026341A2 (pt) 2011-04-13 2019-09-24 Merck Sharp & Dohe Corp. composto, composição farmacêutica, e, método para tratar, prevenir e/ou atrasar o início de uma doença ou patologia
CN102796103A (zh) 2011-05-23 2012-11-28 南京英派药业有限公司 6-（芳基甲酰）咪唑并[1,2-a]嘧啶和6-（芳基甲酰）[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶作为Hedgehog抑制剂及其应用
JP6007417B2 (ja) 2011-05-31 2016-10-12 レセプトス エルエルシー 新規ｇｌｐ−１受容体安定剤および調節剤
GB201109763D0 (en) 2011-06-10 2011-07-27 Ucl Business Plc Compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
ES2548414T3 (es) 2011-07-08 2015-10-16 Novartis Ag Novedosos derivados de pirrolo pirimidina
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013040528A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Microbiotix, Inc. Antimicrobial compounds
US9351973B2 (en) * 2011-09-22 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
JP6040677B2 (ja) 2011-09-29 2016-12-07 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 太陽電池封止材用樹脂組成物
US9284284B2 (en) 2011-10-13 2016-03-15 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
US20140288052A1 (en) 2011-10-20 2014-09-25 GlaxoSmithKline, LLC Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
CA2852615A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel substituted imidazopyrimidines as gpbar1 receptor modulators
WO2013120040A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Children's Medical Center Corporation Targeted pathway inhibition to improve muscle structure, function and activity in muscular dystrophy
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN104169260A (zh) 2012-03-09 2014-11-26 卡尔那生物科学株式会社 新三嗪衍生物
ES2571479T3 (es) 2012-04-20 2016-05-25 Gilead Sciences Inc Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2013163404A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 The Uab Research Foundation TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM
WO2013191113A1 (ja) 2012-06-18 2013-12-27 住友化学株式会社 縮合複素環化合物
US9630976B2 (en) 2012-07-03 2017-04-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having agonistic activity on somatostatin receptor, and use thereof for medical purposes
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
ES2689429T3 (es) 2012-07-13 2018-11-14 Ucb Biopharma Sprl Derivados de imidazopiridina como moduladores de actividad de TNF
JP2015178457A (ja) 2012-07-25 2015-10-08 杏林製薬株式会社 ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
EP2892899B1 (en) 2012-09-06 2018-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
WO2014048939A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
WO2014061693A1 (ja) 2012-10-17 2014-04-24 塩野義製薬株式会社 新規非芳香族炭素環又は非芳香族複素環誘導体
WO2014081878A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Stategics, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds for modulating cell proliferation, differentiation and survival
JP6037804B2 (ja) 2012-12-03 2016-12-07 富士フイルム株式会社 ガス分離膜
TWI662030B (zh) 2013-01-15 2019-06-11 英塞特控股公司 適用作ｐｉｍ激酶抑制劑之噻唑甲醯胺及吡啶甲醯胺化合物
CN104968660A (zh) 2013-01-22 2015-10-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为bace1抑制剂的氟-[1,3]噁嗪类化合物
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
EP2950814A4 (en) 2013-01-31 2016-06-08 Univ Jefferson FUSION PROTEINS BASED ON PD-L1 AND PD-L2 AND USES THEREOF
TR201904614T4 (en) 2013-02-27 2019-05-21 Mochida Pharm Co Ltd Novel pyrazole derivative.
EP2964644B1 (en) 2013-03-08 2018-12-26 Amgen, Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
CN104045552B (zh) 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
AU2014231768A1 (en) 2013-03-13 2015-09-24 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Transgenic non-human organisms with non-functional TSPO genes
WO2014159959A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US10273243B2 (en) 2013-03-14 2019-04-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
EP2968265A4 (en) 2013-03-14 2016-12-28 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF THE LEUKOTRIEN A4 HYDROLASE
JP6603649B2 (ja) 2013-03-14 2019-11-06 キュラデブ ファーマ プライベート リミテッド キヌレニン経路の阻害剤
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3483167A1 (en) 2013-06-26 2019-05-15 AbbVie Inc. Primary carboxamides as btk inhibitors
WO2015000715A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
TWI641595B (zh) 2013-07-17 2018-11-21 日商大塚製藥股份有限公司 氰基三唑化合物類
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
EP2835375A1 (en) 2013-08-09 2015-02-11 Fundació Institut Català d'Investigació Química Bis-salphen compounds and carbonaceous material composites comprising them
KR101715090B1 (ko) 2013-08-28 2017-03-13 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX2016002544A (es) 2013-09-04 2016-06-17 Squibb Bristol Myers Co Compuestos utiles como inmunomoduladores.
TR201811077T4 (tr) 2013-09-06 2018-08-27 Aurigene Discovery Tech Ltd İmmünomodülatörler olarak 1,3,4-oksadiazol ve 1,3,4-tiyadiyazol türevleri.
RS57508B1 (sr) 2013-09-06 2018-10-31 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-derivati oksadiazola kao imunomodulatori
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
JP6336870B2 (ja) 2013-09-30 2018-06-06 日本ポリプロ株式会社 ビフェノール化合物及びそれを用いるオレフィン重合用触媒並びにオレフィン重合体の製造方法
FR3012140B1 (fr) 2013-10-18 2016-08-26 Arkema France Unite et procede pour la purification de methacrylate de methyle brut
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015095337A2 (en) 2013-12-18 2015-06-25 The Rockefeller University PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
WO2015101622A1 (de) 2014-01-03 2015-07-09 Bayer Cropscience Ag Neue pyrazolyl-heteroarylamide als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3105251A4 (en) 2014-02-10 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibodies that bind to human tau and assay for quantifying human tau using the antibodies
EP3110419A4 (en) 2014-02-25 2017-07-26 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Alkyne compounds for treatment of complement mediated disorders
JP6490464B2 (ja) 2014-03-26 2019-03-27 三井化学株式会社 遷移金属化合物、オレフィン重合用触媒およびオレフィン系重合体の製造方法
WO2015150097A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Iomet Pharma Ltd Indole derivatives for use in medicine
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
CN106065009B (zh) 2014-06-28 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN104211726B (zh) 2014-08-11 2017-06-16 中南民族大学 非茂类三齿双核钛配合物、制备方法及用途
WO2016044604A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
CN107001362A (zh) 2014-10-06 2017-08-01 默克专利有限公司 用作btk抑制剂的杂芳基化合物及其用途
CA2968884A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Fused 1,3-azole derivatives useful for the treatment of proliferative diseases
JP6853619B2 (ja) 2015-01-16 2021-03-31 大塚製薬株式会社 シアノトリアゾール化合物の医薬用途
WO2016116525A1 (de) 2015-01-20 2016-07-28 Cynora Gmbh Organische moleküle, insbesondere zur verwendung in optoelektronischen bauelementen
WO2016118404A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxides bearing an amine-linked substituent as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2016156282A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017070320A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Phenyl indole allosteric inhibitors of p97 atpase
KR101717601B1 (ko) 2015-11-10 2017-03-20 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
EP3393457A1 (en) 2015-12-22 2018-10-31 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
HRP20210698T1 (hr) 2015-12-22 2021-09-17 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptidi i kombinacija peptida za uporabu u imunoterapiji protiv karcinoma dojke i drugih karcinoma
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017108569A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
CA3009474A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
KR101653560B1 (ko) 2016-02-02 2016-09-12 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG11201811414TA (en) 2016-06-20 2019-01-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2017280958A1 (en) 2016-06-20 2018-12-20 Ambrx, Inc. Pegylated porcine interferon and methods of use thereof
JP7042812B2 (ja) 2016-06-20 2022-03-28 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリミジン化合物の結晶形態
EP3808748B1 (en) 2016-06-21 2026-05-20 X4 Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2018026971A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Arising International, Llc Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA46102A (fr) 2016-08-30 2019-07-10 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Composés de tétracycline et méthodes de traitement
ES2856248T3 (es) 2016-12-21 2021-09-27 Acerta Pharma Bv Inhibidores de imidazopirazina de la tirosina quinasa de Bruton
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
EP4223369A1 (en) 2016-12-22 2023-08-09 Incyte Corporation Immunomodulator compounds and methods of use
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119440A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Calithera Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
US10308644B2 (en) 2016-12-22 2019-06-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
US10919852B2 (en) 2017-07-28 2021-02-16 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
KR102670486B1 (ko) 2017-08-08 2024-05-28 케모센트릭스, 인크. 마크로사이클릭 면역조절제
CN109400522B (zh) 2017-08-18 2023-04-28 上海轶诺药业有限公司 一种具有pd-l1抑制活性的化合物、其制备方法及用途
SMT202300065T1 (it) 2018-03-30 2023-05-12 Incyte Corp Composti eterociclici come immunomodulatori
US20210040118A1 (en) 2018-04-03 2021-02-11 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
CN112752756B (zh) 2018-05-11 2024-06-25 因赛特公司 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
AU2019373702A1 (en) 2018-11-02 2021-06-24 Shanghai Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Diphenyl-like compound, intermediate thereof, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and uses thereof
CN120463702A (zh) 2019-01-31 2025-08-12 贝达药业股份有限公司 免疫调节剂，组合物及其方法
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
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