BRPI0710293A2

BRPI0710293A2 - n-(aril- ou heteroaril)-pirazol[1,5-a]pirimidinas 3-substituìdas como inibidores de cinase

Info

Publication number: BRPI0710293A2
Application number: BRPI0710293-3A
Authority: BR
Inventors: Keiichi Masuya; Andrea Vaupel; Patricia Imbach; Pascal Furet
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-04-04
Filing date: 2007-04-02
Publication date: 2011-08-09
Also published as: GB0606805D0; CA2646166A1; WO2007113000A1; DE602007004093D1; US20090275593A1; PT2004653E; PL2004653T3; MX2008012820A; JP2009532401A; ATE453646T1; KR20090024110A; EP2004653A1; EP2004653B1; CN101460500A; AU2007233928A1; ES2339174T3

Abstract

<B>N-(ARIL- OU HETEROARIL)-PIRAZOLII1,5-a]PIRIMIDINAS 3-SUBSTITUIDAS COMO INIBIDORES DE CINASE. A presente invenção refere-se aos compostos de N-(aril- ou he- teroaril)-pirazol[1 ,5-a]pirimidina 3-substituida, seu uso como inibidores de cinase, novas formulações farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, os referidos compostos para uso no diagnóstico ou tratamento terapêutico de animais de sangue quente, especialmente seres humanos, seu uso no tratamento de doenças ou para a fabricação de formulações farmacêuticas úteis no tratamento de doenças que respem quem à modulação de atividade de cinase, especialmente tie-2 cinase, métodos de tratamento compreendendo a administração dos referidos compostos a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, e processos para a fabricação dos referidos compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "N-(ARIL- OUHETERO ARIL)-PIRAZ0L[1,5-a]PIRIMIDINAS 3-SUBSTITUÍDAS COMOINIBIDORES DE CINASE"

A presente invenção refere-se aos compostos de N-(aril- ou he-teroaril)-pirazol[1,5-a]pirimidina 3-substituída, seu uso como inibidores decinase, novas formulações farmacêuticas compreendendo os referidos com-postos, os referidos compostos para uso no diagnóstico ou tratamento tera-pêutico de animais de sangue quente, especialmente os seres humanos,seu uso no tratamento de doenças ou para a fabricação de formulaçõesfarmacêuticas úteis no tratamento de doenças que respondem à modulaçãode atividade de cinase, especialmente tie-2 cinase, métodos de tratamentocompreendendo a administração dos referidos compostos a um animal desangue quente, especialmente um ser humano, e processos para a fabrica-ção dos referidos compostos.

Os termo cinases compreende tanto as cinases do tipo recepto-ras quanto as cinases do tipo não-receptoras, assim como tirosina e seri-na/treonina cinases. Entre as tirosina cinases do tipo receptoras, Tie-2 (quetambém é chamada TEK) é expressa em células endoteliais que revestem olúmen de vasos sangüíneos. Foi mostrado que ela está envolvida em migra-ção celular endotelial, germinação, sobrevivência e recrutamento celular pe-riendotelial durante a angiogênese.

Em contraste com VEGFRs (receptores de fator de crescimentoendotelial vascular), que controlam o início da angiogênese, as angiopoeti-nas (ligantes de Tie-2) e Tie-2 estão envolvidas em estabilização de vasos eremodelação vascular. Pode ser mostrado que Tie-2 é ativado por um deseus ligantes, angiopoetina-1 que é antagonizado por um segundo ligando,angiopoetina-2 (ang2). Onde a angiogênese ocorre, o antagonista ang2 ésuper-regulado. Por esse motivo não havia até agora nenhuma pista diretaque permitisse supor razoavelmente se a inibição de Tie-2 promove ou inibeangiogênese, mas este conceito foi confirmado nesse meio tempo.

Por outro lado, em vista dos muitos mecanismos possíveis en-volvidos na patogênese de tumor e outras doenças proliferativas, existe umanecessidade de descobrir novos e úteis moduladores da atividade de cina-ses que freqüentemente estão envolvidas em sua gênese. Por esse motivonovos compostos que modulem a atividade de outras cinases que não aque-les compostos já estabelecidos como úteis no tratamento de doenças proli-ferativas e que possam afetar o crescimento do tumor, especialmente emcasos onde nenhum efeito é constatado com inibidores de VEGFR, são al-tamente desejáveis.

Este é por conseguinte um problema a ser resolvido pela pre-sente invenção para fornecer novos compostos químicos com propriedadesfarmacêuticas vantajosas que são úteis no tratamento de doenças prolifera-tivas, tais como doenças tumorais.

Surpreendentemente, é possível estabelecer que uma novaclasse de compostos de N-(aril- ou heteroaril)-pirazol[1,5-a]pirimidina 3-substituída é capaz de inibir o crescimento de tumores em modelos de tu-mor que dependem de angiogênese. Especialmente, foi descoberto que es-tes compostos podem inibir Tie-2 cinase muito especificamente e podem sersuficientes para inibir a angiogênese induzida por VEGF in vivo quando tes-tados, por exemplo, em um modelo de implante de câmara de fator de cres-cimento subcutâneo e podem apresentar, por exemplo, diferenças qualitati-vas para inibidores de VEGFR2.

A invenção por conseguinte refere-se à novos compostos dafórmula I,

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em que

ou

cada um dentre R1 e R2 é, independentemente do outro, alquilinferior não-substituída ou substituída, C3-C10-cicloalquila não-substituída ousubstituída, C6-C14-arila não-substituída ou substituída ou heterociclila não-substituída ou substituída com 3 a 14 átomos de anel e Y é N,

ou R1, Y e R2 juntos formam uma heterociclila não-substituídaou substituída com 3 a 14 átomos de anel e pelo menos um heteroátomo denitrogênio que é ligado por meio de um nitrogênio de anel;

cada um dos dois X representa hidrogênio ou ambos juntos for-mam oxo (=0) ou tioxo (=S);

R3 é hidrogênio ou alquil inferior;

R4 é hidrogênio ou alquil inferior não-substituída ou substituída;

R5 é acila;

B1 é N ou CRo,

B2 é N ou CRm,

e cada um dentre Ro e Rm, independentemente do outro, é hi-drogênio, alquil inferior, halo ou alcóxi inferior;

ou um sal destes.

Listadas abaixo estão definições de vários termos usados paradescrever os compostos da presente invenção assim como seu uso e sínte-se, materiais de partida e intermediários e similares. Estas definições, ou porsubstituição de uma, mais de uma ou todas as expressões ou símbolos ge-rais usados na presente descrição e desse modo fornecendo modalidadespreferidas da invenção, de preferência aplicam-se aos termos tal como elessão usados ao longo da especificação a menos que elas sejam de outramaneira limitadas em casos específicos ou individualmente ou como partede um grupo maior. Em outros termos: independentemente uma da outra,uma ou mais das expressões mais gerais podem ser substituídas pelas de-finições mais específicas, desse modo conduzindo à modalidades preferidasda invenção.

Os termos "inferior" ou "C1-C7" definem uma porção com até eincluindo no máximo 7, especialmente até e incluindo no máximo 4, átomosde carbono, a referida porção sendo cadeia ramificada (uma ou mais vezes)ou linear ou por meio de um carbono terminal ou não-terminal. Por exemplo,C1-C7-alquil inferior é n-pentila, n-hexila ou n-heptila ou de preferência C1-C4-alquila, especialmente como metila, etila, n-propila, sec-propila, n-butila,isobutila, sec-butila, terc-butila.

Halo ou halogênio é de preferência flúor, cloro, bromo ou iodo,de preferência flúor, cloro ou bromo.

Alquil inferior não-substituída ou substituída é de preferênciaalquil inferior (linear ou ramificada) que é não-substituída ou substituída porum ou mais, por exemplo um a três, substituintes, por exemplo em um áto-mo de carbono terminal, independentemente selecionados do grupo queconsiste em C6-C14-arila não-substituída ou substituída tal como descritoabaixo, especialmente fenila ou naftila, (cada uma dentre) que é não-substituída ou substituída tal como descrito abaixo para C6-C14-arila não-substituída ou substituída, (como uma modalidade preferida no caso de al-quil inferior substituída R1 e/ou R2) heterociclila não-substituída ou substituí-da com 3 a 14 átomos de anel tal como descrito abaixo a qual é não-substituída ou substituída tal como descrito abaixo para heterociclila não-substituída ou substituída, especialmente piperidino, aquilpiperidinila de N-inferior, morfolino, tiomorfolino, S,S-dioxo-tiomorfolino, N-C1-C7-alquil-piperazino, piridila, por exemplo piridina-2-ila, -3-ila ou 4-ila, ou N-mono- oupirrolidino N,N-di-(C1-C7-alquil-substituído ou não-substituído, cicloalquilanão-substituída ou substituída tal como descrito abaixo, especialmente ci-clopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila cada uma das quais é não-substituída ou substituída tal como descrito abaixo para cicloalquila não-substituída ou substituída, halo, por exemplo em trifluorometila, hidróxi, (co-mo uma modalidade preferida no caso de alquil inferior substituída R1 e/ouR2) C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, C1-C7-alquiltio, halo-C1-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftil-tio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, C1-C7-alcanoiltio, benzoil- ou naftoiltio, ni-tro, amino, (como uma modalidade preferida no caso de alquil inferior substi-tuída Ri e/ou R2) mono- ou di-(CrC7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7alquila e/ou(mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino)-C1-C7-alquil)-amino, mono- ou di-(naftil-ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoilamino,C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftilaé não-substituída ou substituída por um ou mais, especialmente uma a três,porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1C7alquilsulfonilamino, carbóxila,C1-C7-alquil-carbonila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftilóxicarbonila, fe-nil- ou naftil-C1-C7-alcóxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquenileno ou -alquinileno, C1-C7-alquilenodióxi, C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ou nafitilsulfonila em que fenila ounaftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamo-íla e N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila ounaftil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila.

C3-C10-Cicloalquila não-substituída ou substituída é de preferên-cia ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila e é substituída ou (depreferência) não-substituída por um ou mais substituintes tais como mencio-nado para alquil inferior substituída (diferente de cicloalquila não-substituídaou substituída).

C6-C14-Arila não-substituída ou substituída de preferência é umaporção de arila mono- ou policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica outricíclica com 6 a 14 átomos de anel de carbono, especialmente fenila (ex-tremamente preferida) naftila (preferida), indenila, fluorenila, acenaftilenila,fenilenila ou fenantrila, e é não-substituída ou substituída por uma ou mais,especialmente uma a três, porções, de preferência independentemente se-lecionadas do grupo que consiste em C1-C7-alquila, tal como metil(R5), etila,n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butil(R5), C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila, tal como benzila ounaftilmetila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometil(R5), hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, tal como 3-metóxipropil ou 2-metóxietila,C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenilóxi- ou naftilóxi-C1-C7-alquila,fenil-C1-C7-alcóxi- ou naftil-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila,tal como aminometila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila e/ou mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7alquila e/ou (mo-no-ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, mono- oudi-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, carbóxi-C1-C7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-C1-C7-alquila, C1C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-sulfonilamino-C1-C7-alquila em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma oumais espeC1almente uma a três porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, pirrolidino-C1-C7-alquila, piperidino-C1-C7-alquila, morfolino-C1-C7-alquila, tiomorfolino-C1-C7-alquila, N-C1-C7-alquil-piperazino-C1-C7-alquila, pirrolidino-C1-C7-alquila de N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino-substituído ou não-substituído, halo (que é espeC1almentepreferido como substituinte em partes de formação de porções de arila deR5), espeC1almente flúor, cloro (que é espeC1almente preferido) ou bro-mo(R5), hidróxi, C1-C7-alcóxi(R5), fenil-C1-C7-alcóxi em que fenila é não-substituída ou substituída por C1-C7-alcóxi e/ou halo, halo-C1-C7-alcóxi, talcomo trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, amino-C1-C7-alcóxi, N-C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcóxi, N-não-substituído-, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)carbamoil-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil-ou naftil-C1-C7-alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, C1-C7-alquiltio, halo-C1-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, C1-C7-alcanoiltio,benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, mono-ou di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, benzoil- ounaftoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em quefenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, espeC1al-mente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcanoil, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcanoil, carbóxila, C1-C7-alquil-carbonila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftilóxicarbonila, fenil-ou naftil-C1-C7-alcóxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquilae/ou mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7alquila e/ou (mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquil)-amino-carbonila, tal como N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbamoila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, pirrolidinocarbonila, piperidino-carbonila, morfolinocarbonila, tiomorfolinocarbonila, N-C1-C7-alquil-piperazinocarbonila, pirrolidino-C1-C7-alquila substituído ou não-substituídopor N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino, ciano(R5), C1-C7-alquenileno oualquinileno, C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naf-tila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma atrês, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoilae N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, N-C1-C7-alquil-piperazino, ou pirrolidino substituído ou não-substituído por N-mono-ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino. Especialmente de preferência arila é fenilaou naftila cada uma das quais é não-substituída ou substituída por um oumais, por exemplo até três, substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7alquila, Malo-C1-C7-alquila, pirrolidino- C1-C7-alquila, piperidino- C1-C7-alquila, morfolino- C1-C7-alquila, morfolino-C1-C7-alquila, tiomorfolino-N-C1-C7-alquil-piperazino-C1-C7-alquila, pirrolidino-C1-C7-alquila substituído ounão-substituído por N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-amino, halo, especial-mente flúor, cloro ou bromo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi,amino-C1-C7-alcóxi, N-C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcóxi, Carbamoil-C1-C7-alcóxi, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-carbamoil-C1-C7-alcóxi, amino, C1-C7-alcanoilamino, CrC7-alcanoíla, CrC7-alcóxi-CrC7-alcanoíla, carbóxi, CrC7-alcóxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-( C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-CrC7-alquil)-carbamoila, pirrolidinocarbonila, piperidinocarbonila,morfolinocarbonila, tiomorfolinocarbonila, N-C1-C7-alquil-piperazinocarbonila,pirrolidino-C1-C7-alquila substituído ou não-substituído por N-mono- ou N1N-di-(C1-C7-alquil)-amino, nitro, ciano, pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomor-folino, N-C1-C7-alquil-piperazino, e pirrolidino substituído ou não-substituídopor N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino.

Heterociclila não-substituída ou substituída com 3 a 14 átomosde anel é de preferência um radical heterocíclico que é não saturado, satu-rado ou parcialmente saturado no anel de ligação e é de preferência um a·nel monocíclico ou, em um aspecto mais amplo da invenção, poli-, por e-xemplo bi- ou tricíclico; tem 3 a 14 átomos de anel; em que pelo menos noanel de ligação para parte restante da molécula de fórmula I um ou mais, depreferência um a quatro, especialmente um ou dois átomos de anel de car-bono são substituídos por um heteroátomo selecionado do grupo que con-siste em nitrogênio (que está sempre presente como Y no caso de heteroci-clila formado por R1, Y e R2 juntos), oxigênio e enxofre, o anel de ligação depreferência tendo 4 a 12, especialmente 5 a 7 átomos de anel; heterociclilaque é não-substituída ou substituída por um ou mais, especialmente 1 a 3,substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste nossubstituintes definidos acima sob "alquila substituída" ou "arila substituída";especialmente sendo um radical de heterociclila selecionado do grupo queconsiste em óxiranila, azirinila, 1,2-oxatiolanila, imidazolila, tienila, furila, te-traidrofurila, piranila, tiopiranila, tiantrenila, isobenzofuranila, benzofuranila,crometila, 2H-pirrolila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, por exemplo pirrolidino,oxo-pirrolidino, tal como 2-oxopirrolidino, imidazolila, imidazolidinila, benzi-midazolila, pirazolila, pirazinila, pirazolidinila, piraniol, tiazolila, isotiazolila,ditiazolila, oxazolila, isoxazolila, por exemplo isoxazol-3-ila, (R5), piridila, porexemplo piridina-2-, -3- ou -4-ila, pirazinila, pirimidinila, piperidila, por exem-plo piperidino ou piperidin-4-ila, piperazinila, por exemplo piperazino, pirida-zinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dioxotiomorfolino, indolizinila, isoindolila,3H-indolila, indolila, benzimidazolila, cumarila, indazolila, triazolila, tetrazolila,purinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, tetraidroquinolila, tetraidroi-soquinolila, decaidroquinolila, octaidroisoquinolila, benzofuranila, dibenzofu-ranila, benzotiofenila, dibenzotiofenila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila,quinazolinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, carbazolila, beta-carbolinila,fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila, furazanila, fenazinila, fe-notiazinila, fenoxazinila, cromenila, isocromanila e cromanila, cada um des-tes radicais sendo não-substituído ou substituído por um ou mais, por e-xemplo um a três radicais independentemente selecionados grupo que con-siste em C1-C7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,isobutila, sec-butila ou terc-butila, fenila ou naftila cada uma das quais énão-substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados dogrupo que consiste em oxo, halo, alcóxi inferior, pirrolidinil-alquil inferior (es-pecialmente-metila), piperidinil-alquil inferior (especialmente-metila), pipera-zino-alquil inferior (especialmente-metila), N-alquilpiperazino inferior-alquilinferior (especialmente-metila), morfolino-alquil inferior (especialmente-metila) e tiomorfolino-alquil inferior (especialmente-metila), C2-C7-alquenila,C2-C7-alquinila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquila, tal como benzila ou naftilmetila,halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila, hidróxi-CrC7-alquila, C1-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, tal como 3-metóxipropila ou 2-metóxietila, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, fenilóxi- ou naftilóxi-CrC7-alquila, fenil-CrC7-alcóxi- ou naftil-Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, amino-Ci-C7-alquila, tal como a-minonometila, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, mono-Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila e/ou (mono- ou di-(Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquil)-amino-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquilamino-CrC7-alquila, mono- ou di-(naftil- oufenil-Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquila,carbóxi-Ci-C7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-Ci-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, fenil- ou nafitilsulfonilamino-CrC7-alquilaem que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por um ou mais,especialmente uma a três porções de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-C-i-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquila, pirrolidino-Ci-C7-alquila, piperidino-Ci-C7-alquila, morfolino-Ci-C7-alquila, tiomorfolino-Ci-C7-alquila, N-Ci-C7-alquil-piperazino-Ci-C7-alquila, pirrolidino-Ci-C7-alquila não-substituído ou substitu-ido por N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-amino, halo, especialmente flúor,cloro ou bromo, hidróxi, CrC7-alcóxi, fenil-CrC7-alcóxi em que fenila é não-substituída ou substituída por Ci-C7-alcóxi e/ou halo, halo-Ci-C7-alcóxi, talcomo trifluorometóxi, hidróxi-CrC7-alcóxi, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, amino-C1-C7-alcóxi, N-CrC7-alcanoilamino-C1-C7-alcóxi, N-não-substituído-, N-mono - ou N,N-di-(CrC7-alquil)carbamoil-CrC7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fe-nil- ou naftil-Ci-C7-alquilóxi, Ci-C7-alcanoilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, C1-C7-alquiltio, halo-CrC7-alquíltio, tal como trifluorometiltio, CrC^aIcoxi-C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio, CrC7-alcanoiltio,benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di-(CrC7-alquil)-amino, mono -ou di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino, CrC7-alcanoilamino, benzoil - ounaftoil-amino, CrC7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em quefenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especial-mente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou Piaftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcanoila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcanoíla, carbóxila,C1-C7-alquil-carbonila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftilóxicarbonila, fe-nil- ou naftil-C1-C7-alcóxicarbonila, carbamoíla, N-mono - ou N,N-di-(C1-C7- alquil e/ou mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7alquil e/ou (mono - ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquil)-amino-carbonila, tal como N-mono - ou N1N^KC1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-C1-C^aIcoxi-C1-C7-alquilcarbamoíla, N-mono - ouN,N-di-(naftil· ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, pirrolidinocarbonila, pipe-ridinocarbonila, morfolinocarbonila, tiomorfolinocarbonila, N-C1-C7-alquil- piperazinocarbonila, pirrolidino-C1-C7-alquila não-substituído ou substituídopor N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino, ciano, C1-C7-Blquenileno ou -alquinileno, C1-C7-alquilsulfonila (=alcanossulfonila inferior), fenil- ou naftil-sulfonila em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por um oumais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naítil-C1- C7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquil, e fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7alquil)-aminossulfonila.

Onde R1, Y e R2 juntos formam uma heterociclila não-substituída ou substituída com 3 a 14 átomos de anel ligados e pelo menosum heteroátomo de nitrogênio que é ligado por um nitrogênio de anel, osheterociclos são de preferência selecionados dos heterociclos compreen-dendo nitrogênio mencionados acima que podem ser não-substituídos ousubstituídos como descrito para heterociclila não-substituída ou substitídaacima, especialmente de pirrolidinila, tal como pirrolidino, oxopirrolidino, talcomo 2-oxopirrolidino, piperidinila, tal como piperidino ou piperidin-4-ila, al- quilpiperidino de N-inferior, morfolino, tiomorfolino, S,S-dioxotiomorfolino epiperazinila, tal como piperazino cada dos quais é não-substituído ou substi-tuído tal como definido para heterociclila substituída, especialmente por al-quil inferior, tal como metila, amino, N-mono- or N,N-di-(alquil inferior)-aminoou alcanossulfonila inferior, tal como metanossulfonila.

Um grupo de compostos da fórmula é de preferência em quecada X é hidrogênio. Em outro grupo preferido de compostos da fórmula jun-to I, X e X são oxo.Alquil inferior R3 é de preferência metila.

Acila é de preferência a porção (permanecendo depois da remo-ção do hidrogênio acídico) de um ácido orgânico carbônico ou sulfônico com(sem substituites) 1 a 22 átomos de carbono, e é de preferência selecionadado grupo que consiste em C6-C14-arilaminocarbonila (= C6-C14-aril-NH-C(=0)-) que especialmente preferida, heterociclilaminocarbonila não-substituída ou substituída (= heterociclila-N-C(=0)-) em que heterociclila tem3 a 14 átomos de anel que especialmente preferida, C6-C14-arilamino-sulfonila não-substituída ou substituída (= aril-NH-S(0)2-), heterociclilami-nossulfonila não-substituída ou substituída (= hetero-cilil-NH-S(0)2) em queheterociclila tem 3 a 14 átomos de anel, alcanossulfonila inferior não-substituída ou substituída (= alcano inferior-S(0)2-) que especialmente prefe-rida, C6-C14-arilsulfonila não-substituída ou substituída (= aril-S(0)2-) que éespecialmente preferida, heterociclilssulfonila não-substituída ou substituída(= heterociclila-S(0)2-) em que heterociclila tem 3 a 14 átomos de anel, e Ce-C14-arilcarbonila não-substituída ou substituída (= aril-C(=0)-).

Em C6-C14-arilaminocarbonila não-substituída ou substituída, C6-C14-arila não-substituída ou substituída é de preferência definida tal comoacima; mais preferido é uma porção selecionada de fenil-aminocarbonila emque fenila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmenteaté duas, porções independentemente selecionadas de alquil inferior, espe-cialmente metila, halo (mesmo preferido), especialmente cloro; haloalquilainferior, tal como trifluorometila, alcóxi inferior, tal como metóxi, e ciano. Mui-to preferido é 3-trifluorometil-fenilaminocarbonila, mais preferido 4-fluorofenilaminocarbonila e mais preferido 3- ou 2-clorofenilaminocarbonila.

Em heterociclilaminocarbonila não-substituída ou substituída emque heterociclila tem 3 a 14 átomos de anel, heterociclila não-substituída ousubstituída é de preferência tal como definido acima; mais preferido é pira-zolil-aminocarbonila (especialmente pirazol-5-ilaminocarbonila) ou isoxazolil-aminocarbonila (especialmente isoxazol-3-ilaminocarbonila), onde cada pi-razolila ou isoxazolila é não-substituída ou substituída por uma ou duas por-ções independentemente selecionadas do grupo que consiste em alquil infe-rior, tal como terc-butila, e fenila que é não-substituída ou substituída comhalo, especilamente flúor ou de preferência cloro, alcóxi inferior, especial-mente metóxi, piperazino-alquil inferior, especialmente piperazinometila, 4-alquilpiperazino inferior-alquil inferior, tal como 4-metilpiperazino-metila, emorfolino-alquil inferior, especialmente morfolinometila. Muito preferido é 3-terc-butil-1 -(4-fluo rofenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila, 3-terc-butil-1 -(4-metóxifenil)-pirazol-5-ilamino carbonila, 3-terc-butil-1 -(4-(4-metil-piperazino-metil)-fenil)-pirazol-5-ilamino carbonila, 3-terc-butil-1 -(3-(4-metil-piperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila, 3-terc-butil-1 -(4-(morfolinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila ou 5-terc-butil-isoxazol-3-ilamino carbonila.

Em C6-C14-arilaminossulfonila não-substituída ou substituída, C6-Ci4-arila não-substituída ou substituída é de preferência tal como descritoacima. Muito preferido é 3-trifluorometil-fenilaminossulfonila, mais preferido4-fluorofenilaminossulfonila e mais preferido 3- ou 2-cloro-fenil-aminossulfonila.

Em heterociclilaminossulfonila não-substituída ou substituída emque heterociclila tem 3 a 14 átomos de anel, heterocilila não-substituída ousubstituída é de preferência tal como definido acima; mais preferido é pira-zolil-aminossulfonila (especialmente pirazol-5-ilaminossulfonila) ou isoxazoli-lamino-sulfonila (especialmente isoxazol-3-ilaminossulfonila), onde cada pi-razolila ou isoxazolila é não-substituída ou substituída por uma ou duas por-ções independentemente selecionadas do grupo que consiste em alquil infe-rior, tal como terc-butila, e fenila que é não-substituída ou substituída comhalo, especialmente flúor ou de preferência cloro, alcóxi inferior, especial-mente metóxi, piperazino-alquil inferior, especialmente piperazinometila, al-quila de alquilpiperazino-alquil inferior de 4-inferior, tal como 4-metilpiperazino-metila, e morfolino-alquil inferior, especialmente morfolino-metila. Muito preferido é 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminossulfonila.

Em alcanossulfonila inferior não-substituída ou substituída, alquilinferior não-substituída ou substituída é de preferência tal como definido a-cima; mais preferido é fenil-alcanossulfonila inferior, tal como fenilmetilsulfo-nila ou 2-feniletilsulfonila, em que cada fenila é não-substituída (preferida)ou substituída com uma ou mais, por exemplo até três, porções independen-temente selecionadas do grupo que consiste em alquil inferior, por exemplometila, halo, por exemplo cloro ou flúor, haloalquila inferior, por exemplo tri-fluorometila, alcóxi inferior, por exemplo metóxi, e ciano. Muito preferido éfenilmetilsulfonila ou 2-feniletilsulfonila.

Em C6-C14-arilsulfonila não-substituída ou substituída, C6-C14-arila não-substituída ou substituída é de preferência tal como definido acima;mais preferido é fenilsulfonila em que a fenila é não-substituída ou substituí-da por uma ou mais, por exemplo até três, mais preferivelmente até duas,porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em alquilinferior, por exemplo metila, halo (preferido), tal como cloro (muito preferido)ou flúor, haloalquila inferior, por exemplo trifluorometila, alcóxi inferior, porexemplo metóxi; e ciano. Muito preferido é 2,3-dimetilfenilsulfonila, 2-, 3- ou4-metilfenilsulfonila, 2-, 3- ou 4-metóxifenilsulfonila, 2-metil-4,5-dimetóxifenil-sulfonila, 2,5-dimetóxifenilsulfonila, 2-, 3- ou 4-trifluorometilfenilsulfonila, 2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfonila, 2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonila, e es-pecialmente 2-, 3- ou 4-clorofenilsulfonila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-diclorofenilsulfonila, 2-cloro-4-cianofenilsulfonila ou 4-flúor-2-clorofenilsulfonila.

Em heterociclilssulfonila não-substituída ou substituída em queheterociciila tem 3 a 14 átomos de anel, heterociclila não-substituída ousubstituída é de preferência tal como descrito acima; mais preferido é isoxa-zolilsulfonila em que isoxazolila é não-substituída ou substituída por uma oumais, por exemplo até duas, porções de alquil inferior independentementeselecionadas. Muito preferido é 5-metil- ou 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilsulfonila.

Em C6-C14-arilcarbonila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída é de preferência tal como definido acima; maispreferido é benzoila substituída por uma ou mais, por exemplo até duas,porções de halo independentemente selecionadas, especialmente cloro.

Muito preferido é 2- ou 3-clorobenzoíla.B1 é N ou CRo, B2 é de preferência CRm.

Ro e Rm alquil inferior é de preferência metila, halo (que especi-almente é preferido) é especialmente cloro (muito preferido) ou flúor, e alcó-xi inferior é de preferência metóxi.

YR1R2 é de preferência alquilamino inferior, tal como etilamino,di-(alquil inferior)-amino,tal como dimetilamino, amino-alquilamino não-substituído inferior, N-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(alquil inferior)-amino-alquil amino inferior, tal como 2-(N,N-dimetilamino)-etilamino, 3-(N,N-dimetilamino)-etilaminopropilamino, 4-(N,N-dimetilamino)-butilamino, 2-(N,N-dimetil-amino)-etila-N'-metilamino ou - 3-(N,N-dimetilamino)-propil-N'-metilamino, alcóxi inferior-alquilamino inferior, tal como 2-metóxietilamino ou3-metóxipropilamino, pirrolidinil-alquilamino inferior, tal como pirrolidino-alquilamino inferior, por exemplo 2-pirrolidinoetilamino ou 3-pirrolidinopropilamino, piperidin-alquilamino inferior, tal como piperidin-4-ilmetilamino, piridil-alquilamino inferior, tal como 2- ou 3-piridilmetilamino, C3-C6-cicloalquilamino, tal como ciclopropilamino, piperidinilamino, tal como pi-peridin-4-ilamino, alquilpiperidinilamino de N-inferior, tal como N-metilpiperidin-4-ilamino, pirrolidino, amino-, N-alquilamino inferior- ou N,N-dialquilamino inferior-pirrolidino, tal como 3-dimetilamino-pirrolidino, amino-,N-alquilamino inferior- ou Ν,Ν-dialquilamino-piperidino inferior, tal como 4-dimetilamino-piperidino, piperazino, N-alquilpiperazino inferior, tal como 4-metilpiperazino, N-alcanoíla piperazino inferior ou N-alcanossufonila pipera-zino inferior, tal como 4-metanossulfonilapiperazino.

Hidroxila esterificada (como Q em um composto da fórmula XIII)é de preferência acilóxi com acila tal como definida acima, especialmente talcomo definida como preferida acima. Exemplos são alcanoilóxi inferior oubenzóxilóxi.

Hidroxila eterificada (preferida sobre hidroxila esterificada comoQ em um composto de fórmula XIII) é de preferência

-alquilóxi inferior não-substituído ou substituído (um substituintepreferido) com alquil inferior não-substituída ou substituída como definidoacima; mais especialmente alcóxi inferior, tal como metóxi, hidróxil-alcóxiinferior, tal como 2-hidróxi-etóxi, alcóxi inferior-alcóxi inferior, como 2-metóxietóxi, alcóxi inferior-alcóxi inferior-alcóxi inferior,tal como 2-(2-(metóxi)-etóxi)-etóxi, fenil- ou naftilóxi, ou fenil- ou naftil-alcóxi inferior;

C3-C10-C1cloalquilóxi não-substituído ou substituído em que C3-C10-C1cloalquila não-substituída ou substituída é de preferênC1a como defini-do aC1ma;

C6-C14-arilóxi -não-substituído ou substituído em que C6-C14-arilanão-substituída ou substituída é de preferênC1a como definido aC1ma; ou

-heteroC1clilóxi não substituío ou substituído com heteroC1clilacom 3 a 14 átomos de anel em que heteroC1clila não-substituída ou substitu-ída com 3 a 14 átomos de anel é de preferênC1a como definido aC1ma.

Sais são espeC1almente os sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos de fórmula I. Eles podem ser formados onde grupos forma-dores de sal, tais como grupos básicos ou acídicos, estão presentes osquais podem existir na forma dissoC1ada pelo menos parC1almente, por e-xemplo em uma faixa de pH de 4 a 10 em ambiente aquoso, ou pode serisolado espeC1almente em forma sólida.

Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição áC1-dos, de preferênC1a com áC1dos orgânicos e inorgânicos, de compostos defórmula I com um átomo de nitrogênio básico, espeC1almente os sais farma-ceuticamente aceitáveis. ÁC1dos inorgânicos adequados são, por exemplo,áC1dos de halogênio, tal como áC1do clorídrico, áC1do sulfúrico, ou áC1do fos-fórico. ÁC1dos orgânicos adequados são, por exemplo, áC1dos carboxílicos,fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo áC1do acético, áC1do propi-ônico, áC1do láctico, áC1do fumárico, áC1do succínico, áC1do cítrico, aminoáC1-dos, tais como áC1do glutâmico ou áC1do aspártico, áC1do maléico, áC1do dehidróximaléico, áC1do metilmaléico, áC1do benzóico, áC1do metano- ou etano-sulfônico, áC1do etano-1,2-dissulfônico, áC1do benzenossulfônico, áC1do 2-naftalenossulfônico, áC1do 1,5-naftaleno-dissulfônico, áC1do N-C1cloexilsulfâmico, áC1do N-metil-, N-etila- ou N-propil-sulfâmico, ou outrosáC1dos protônicos orgânicos, tais como áC1do ascórbico.

Na presença de radicais negativamente carregados, tais comocarbóxi ou sulfo, sais também podem ser formados com bases, por exemplosais de metal ou amônio, tais como sais de metal de álcali ou metal alcalinoterroso, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais deamônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoami-nas terciárias, por exemplo trietilamina ou tri (2-hidróxietil)amina, ou basesheterocíclicas, por exemplo N-etila-piperidina ou Ν,Ν'-dimetilpiperazina.

Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes namesma molécula, um composto de fórmula I também pode formar sais in-ternos.

Para propósitos de isolamento ou purificação também é possívelempregar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos ou per-cloratos. Para uso terapêutico, somente sais farmaceuticamente aceitáveisou compostos livres são usados (onde aplicável compreendidos em prepa-rações farmacêuticas), e estes são por conseguinte preferidos.

Em vista da íntima relação entre os compostos na forma livre ena forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados comointermediários, por exemplo na purificação ou identificação dos compostosou sais destes, qualquer referência a "compostos" (incluindo também mate-riais de partida e."intermediários") aqui anteriormente e daqui em diante,especialmente a composto(s) da fórmula I, deve ser entendida como refe-rência também a um ou mais sais destes ou uma mistura de um compostolivre e um ou mais sais destes, cada um dos quais é pretendido para incluirtambém qualquer solvato, precursor metabólico tal como éster ou amida docomposto de fórmula I, ou sal de qualquer um ou mais destes, quando ade-quado e conveniente e se não explicitamente mencionado de outra forma.Diferentes formas cristalinas podem ser obteníveis e então também estãoincluídas.

Onde a forma plural é usada para compostos, sais, preparaçõesfarmacêuticas, doenças, distúrbios e similares, esta é pretendida para signi-ficar também um único composto, sal, preparação farmacêutica, doença ououtros mais, e vice-versa.

Em alguns casos, um composto da presente invenção compre-ende um ou mais centros quirais ou apresenta outra assimetria (conduzindoa enantiômeros) ou pode de outra maneira ser capaz de existir na forma demais de um estereoisômero, por exemplo devido a mais de um centro quiralou mais de uma assimetria ou devido a anéis ou ligações duplas que permi-tem isomerismo Z/E (ou cis-trans) (diastereômeros). A presente invençãoinclui igualmente misturas de dois ou mais de tais isômeros, tais como mis-turas de enantiômeros, especialmente racematos, assim como de preferên-cia isômeros purificados, especialmente enantiômeros purificados ou mistu-ras enantiomericamente enriquecidas.

Os compostos de fórmula I (assim como alguns intermediáriosmencionados como preferidos abaixo) têm valiosas propriedades farmaco-lógicas e são úteis no tratamento de doenças dependentes de cinase, espe-cialmente Tie-2, por exemplo, como fármacos para tratar uma ou mais do-enças proliferativas.

Os termos "tratamento" ou "terapia" (especialmente de doençasou distúrbios dependentes de tirosina proteína cinase) refere-sem ao trata-mento profilático ou de preferência terapêutico (incluindo mas não limitado apaliativo, de cura, de alívio dos sintomas, de redução de sintomas, de regu-lação de cinase e/ou de inibição de cinase) das referidas doenças, especi-almente das doenças mencionadas abaixo.

Um animal de sangue quente (ou paciente) é de preferência ummamífero, especialmente um ser humano.

Onde subseqüentemente ou anteriormente o termo "uso" émencionado (como verbo ou substantivo) (relativo ao uso de um compostoda fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), este (se não in-dicado diferentemente ou sugerido diferentemente pelo contexto) incluiqualquer uma ou mais das seguintes modalidades da invenção, respectiva-mente (se não estabelecido de outra forma): o uso no tratamento de umadoença dependente de proteína (especialmente tirosina, mais especialmen-te Tie-2) cinase, o uso para a fabricação de composições farmacêuticas pa-ra uso no tratamento de uma doença dependente de proteína cinase, méto-dos de uso de um ou mais compostos da fórmula I no tratamento de umadoença dependente de proteína cinase e/ou proliferativa, preparações far-macêuticas compreendendo um ou mais compostos da fórmula I para o tra-tamento da referida doença dependente de proteína cinase, e um ou maiscompostos da fórmula I no tratamento da referida doença dependente deproteína cinase, quando adequado e conveniente, se não estabelecido deoutra forma. Em particular, doenças a serem tratadas e que são por conse-guinte preferidas para "uso" de um composto de fórmula I são selecionadasde doenças dependentes ("dependente" significando também "sustentada",não apenas "dependente somente") de proteína (especialmente tirosina)cinase mencionadas abaixo, especialmente doenças proliferativas mencio-nadas abaixo, mais especialmente qualquer uma ou mais destas ou outrasdoenças que dependem de Tie-2, por exemplo Tie-2 cinase normal e/ou mu-tada, constitutivamente ativada, anormalmente altamente expressa.

A eficácia (especialmente importante e preferida) de compostosda fórmula I como inibidores de Tie-2 cinase pode ser demonstrada comosegue:

Autofosforilacão de receptor de Tie-2

A inibição da autofosforilação do receptor de Tie-2 pode ser con-firmada com um experimento in vitro em células tais como células de COStransfectadas (Número da ATCC: CRL-1651), que permanentemente ex-pressam Tie-2 humano (SwissProt AccNo Q02763), são semeadas em meiode cultura completo (com soro de bezerro fetal a 10% = FCS) em placas decultura de células de 6 cavidades e incubadas a 37eC sob CO2 a 5% até queelas apresentem cerca de 90% de confluência. Os compostos a serem tes-tados são em seguida diluídos em meio de cultura (sem FCS, com albuminade soro bovino a 0,1%) e adicionados às células. Os controles compreen-dem meio sem compostos de teste. Depois de 40 minutos de incubação a37°C, ortovanadato é adicionado para produzir a concentração final de 10mM. Depois de uma incubação adicional durante 20 minutos a 37°C, as cé-lulas são lavadas duas vezes com PBS gelada (salina tamponada por fosfa-to) e imediatamente Iisadas em 100 μl de tampão de Iise por cavidade. OsIisados são em seguida centrifugados para remover os núcleos das células,e as concentrações de proteína dos sobrenadantes são determinadas usan-do-se um ensaio de proteína comercial (BIORAD). Os Iisados podem entãoou ser imediatamente usados ou, se necessário, armazenados a -209C.

Um sanduíche ELISA é realizado para medir a fosforilação deTie-2: um anticorpo monoclonal para Tie-2 (por exemplo clone AB33 de anti-Tie2, Upstate, Cat Nr. 05-584 ou anticorpo monoclonal comparável) é imobi-lizado usando-se 0,1 ml de uma solução a 2 pg/ml em placas de ELISA pre-tas (OptiPlate™ HTRF-96 de Packard). As placas são em seguida lavadas eos sítios de ligação de proteína livre restantes são saturados com Top-Block® a 3% (Juro, Cat. # TB232010) em salina tamponada por fosfato comTween 20® (monolaurato de polióxietileno(20)sorbitano, ICI/Uniquema)(PBST). Os Iisados de células (100 pg de proteína por cavidade) são emseguida incubados nestas placas durante a noite a 4-C junto com um anti-corpo antifosfotirosina acoplado com fosfatase alcalina (PY20:AP de Zy-med). As (placas são lavadas novamente e a) ligação do anticorpo antifosfo-tirosina ao receptor fosforilado capturado é demonstrada usando-se umsubstrato de AP Iuminescente (CDP-Star, pronto para o uso, com EmeraldII; Applied Bio-systems). A luminescência é medida em um Contador de Cin-tilação de Microplaca Packard Top Count. A diferença entre o sinal do con-trole positivo (estimulado com vanadato) e o do controle negativo (não esti-mulado) corresponde a fosforilação máxima de Tie-2 (= 100%). A atividadedas substâncias testadas é calculada como o percentual de inibição da fos-forilação máxima de Tie-2, e a concentração de substância que induz meta-de da inibição máxima é definida como o IC5o (dose inibidora para 50% deinibição). Para compostos da fórmula I, Xll ou XIII, de preferência valores deIC50 na faixa de 0,005 a 10 μΜ podem ser encontrados, por exemplo maispreferivelmente de 0,005 a 6 μΜ.Autofosforilacão de KDR

A atividade dos compostos da invenção como inibidores da ati-vidade de proteína-tirosina cinase de KDR pode ser testada como segue: ainibição da autofosforilação de receptor induzida por VEGF pode ser confir-mada em células tais como células de CHO transfectadas, que permanen-temente expressam receptor de VEGF-R2 humano (KDR), e são semeadasem meio de cultura completo (com soro de bezerro fetal a 10% = FCS) emplacas de cultura de células de 6 cavidades e incubadas a 379C sob CO2 a5% até que elas apresentem cerca de 80% de confluência. Os compostos aserem testados são em seguida diluídos em meio de cultura (sem FCS, comalbumina de soro bovino a 0,1%) e adicionados às células. Os controlescompreendem meio sem compostos de teste. Depois de 2 horas de incuba-ção a 37-C, VEGF recombinante é adicionado; a concentração final deVEGF é 20 ng/ml. Depois de um período de incubação adicional de cincominutos a 37eC, as células são lavadas duas vezes com PBS gelada (salinatamponada por fosfato) e imediatamente Iisadas em 100 μΙ de tampão delise por cavidade. Os Iisados são em seguida centrifugados para remover osnúcleos das células, e as concentrações de proteína dos sobrenadantes sãodeterminadas usando-se um ensaio de proteína comercial (BIORAD). Oslisados podem então ou ser imediatamente usados ou, se necessário, arma-zenados a -209C. Com este ensaio pode ser mostrado que os compostos dapresente invenção podem apresentar valores de IC5o para inibição que sãomais altos (menos inibição) do que no ensaio de Tie-2. Especialmente com-postos da fórmula I em que R5 é uma (aril, heterociclila ou alcano)sulfonilanão-substituída ou substituída são seletivos com relação à Tie-2, emboraoutros compostos da fórmula I também possam ser úteis como inibidoresduais tanto para KDR quanto para Tie-2.

Uma boa seletividade também pode ser encontrada usando-seensaios in vitro conhecidos na técnica com uma ou mais cinases seleciona-das do grupo que consiste em CDK1; IGF-R, cinase receptora de insulina,Eph-B4, Raf (por exemplo b- e/ou c-Raf), Flt-3, Her-1 e FGF-R3. Sistemasde teste para muitas destas são conhecidos na técnica, vide por exemploWO 2005/070431.

Os resultados indicam um perfil de seletividade vantajoso decompostos da fórmula I com uma inibição bastante específica para Tie-2cinase, onde seletividade não significa necessariamente que somente Tie-2cinase é inibida a um nível vantajoso e farmaceuticamente relevante - aoinvés também outras cinases, por exemplo c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, c-Raf, Flt-I,Flt-3, KDR, Her-1, PDGFR-cinase, c-Src, cinase receptora de RET1 FGF-R1,FGF-R2, FGF-R3, FGF-R4, cinases receptoras de Efrina (e. g., EphB2 cina-se, EphB4 cinase e Eph cinases relacionadas), caseína cinases (CK-1, CK-2, G-CK), Pak, ALK, ZAP70, Jak1, Jak2, Axl1 Cdk1, cdk4, cdk5, Met1 FAK1Pyk2, Syk1 cinase receptora de insulina, ou mutações (especialmente consti-tutivamente ativadoras) de cinases (cinases de ativação) tais como de Bcr-Abl, c-Kit, c-Raf, Flt-3, FGF-R3, receptores de PDGF, RET, e Met1 tambémpodem ser inibidas até certo nível para sustentar a utilidade com relação àinibição de Tie-2.

A eficiência dos compostos da fórmula I como inibidores decrescimento de tumor pode ser demonstrada como segue:

Por exemplo, a fim de testar se um composto da fórmula I inibeangiogênese mediada por VEGF in vivo, seu efeito sobre a resposta angio-gênica induzido por VEGF em um modelo de implante de fator de cresci-mento em camundongos pode ser testado: uma câmara de Teflon porosa(volume 0,5 mL) cheia com 0,8% de p/v de ágar contendo heparina (20 uni-dades/ml) com ou sem fator de crescimento (2 pg/ml de VEGF humano) éimplantada subcutaneamente no flanco dorsal de camundongos C57/C6. Oscamundongos são tratados com o composto de teste (por exemplo 25, 50 ou100 mg/kg p.o., uma vez por dia) ou veículo iniciando no dia do implante dacâmara e continuando durante 4 dias subseqüentes. Ao término do trata-mento, os camundongos são mortos, e as câmaras são removidas. O tecidovascularizado desenvolvendo-se ao redor da câmara é cuidadosamente re-movido e pesado, e o conteúdo do sangue é avaliado medindo-se o conteú-do de hemoglobina do tecido (método de Drabkins; Sigma, Deisenhofen1Alemanha). Foi mostrado anteriormente que estes fatores de crescimentoinduzem aumentos dependentes da dose em peso e conteúdo de sanguedeste tecido que se desenvolve (caracterizado histologicamente para conterfibroblastos e vasos sangüíneos pequenos) ao redor das câmaras e que es-ta resposta é bloqueada por anticorpos que especificamente neutralizamVEGF (vide Wood JM e outros, Câncer Res. 60(8), 2178-2189, (2000); eSchlaeppi e outros, J. Câncer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999)).

Em vista da alta expressão do antagonista de Tie-2 angiopoeti-na-2, a expressão do qual é super-regulada em sítios onde a angiogêneseocorre, este resultado confirma descobertas anteriores surpreendentes. A-lém disso, embora VEGF tenha sido usado para estimular angiogênese nomodelo in vivo, inibidores de Tie-2 seletivos são suficientes para inibir a an-giogênese. Por esse motivo os compostos da presente invenção podem au-xiliar tratamentos inibindo angiogênese regulada por VEGF ou substituí-los,especialmente onde eles não são bem-sucedidos, e por conseguinte sãouma adiçãomuito boa ao arsenal de fármacos e terapias antitumor.

A angiogênese é considerada como um pré-requisito para aque-les tumores que crescem além de um diâmetro de máximo de cerca de 1 a 2mm; até este limite, oxigênio e nutrientes podem ser fornecidos às célulasdo tumor por difusão. Todo tumor, independente de sua origem e sua causa,é por conseguinte dependente de angiogênese durante seu crescimentoapós ele ter alcançado um certo tamanho. Três mecanismos principais de-sempenham um importante papel na atividade de inibidores de angiogênesecontra tumores: 1) Inibição do crescimento de vasos, especialmente vasoscapilares, em tumores avasculares em repouso, com o resultado de que nãohá nenhum crescimento de tumor líquido por causa do equilíbrio que é al-cançado entre apoptose e proliferação; 2) Impedimento da migração de cé-lulas do tumor por causa da ausência de fluxo sangüíneo para e de tumores;e 3) Inibição da proliferação de células endoteliais, desse modo evitando oefeito estimulador de crescimento parácrino exercido no tecido circundantepelas células endoteliais geralmente revestindo os vasos.

Em um sentido preferido da invenção, uma doença ou distúrbiodependente da atividade de uma proteína (de preferência tirosina) cinase,especialmente Tie-2, onde um composto da fórmula I pode ser usado é umaou mais dentre uma doença proliferativa (significando uma dependente deinadequada atividade de Tie-2) incluindo uma condição hiperproliferativa, talcomo uma ou mais dentre leucemia, hiperplasia, fibrose (especialmentepulmonar, mas também outros tipos de fibrose, tais como fibrose renal oucirrose hepática), angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação demúsculo liso nos vasos sangüíneos, tal como estenose ou restenose emseguida à angioplastia. Além disso, um composto da fórmula I pode ser u-sado para o tratamento de trombose e/ou escleroderma.

Preferido é o uso de um composto da fórmula I na terapia (inclu-indo profilaxia) de um distúrbio proliferativo (especialmente o que é depen-dente de (por exemplo inadequada) atividade de Tie-2) selecionado de do-enças tumorais ou cancerígenas, especialmente contra de preferência umadoença tumoral ou cancerígena benigna ou especialmente maligna, maispreferivelmente tumores sólidos, por exemplo carcinoma do cérebro, rim,fígado, glândula supra-renal, bexiga, mama, estômago (especialmente tumo-res gástricos), ovários, cérvix, endométrio, cólon, reto, próstata, pâncreas,pulmão (por exemplo carcinomas de pulmão de célula pequena ou grande),vagina, tiróide, sarcoma, glioblastomas, mieloma, especialmente mielomamúltiplo ou câncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de cólon ouadenoma colorretal, câncer de pele, por exemplo melanoma, sarcoma deKaposi, um tumor do pescoço e cabeça, por exemplo carcinoma escamosoda cabeça e pescoço, incluindo neoplasias, especialmente de caráter epite-lial, por exemplo no caso de carcinoma mamário; uma hiperproliferação epi-dérmica (diferente de câncer), especialmente psoríase; hiperplasia da prós-tata; mesoterioma pleural maligno; linfoma; ou também tumores líquidos, porexemplo leucemia.

Um composto de fórmula I ou seu uso torna possível provocar aregressão de tumores e evitar a formação de metástases de tumor e o cres-cimento de (também micro)metástases.

Os compostos da fórmula I, com referência a sua capacidadepara inibir Tie-2 cinase, e por conseguinte modular angiogênese, são espe-cialmente adequados para o uso contra doenças ou distúrbios relacionadosà atividade inadequada de Tie-2 cinase, especialmente uma superexpressãodesta.

Os compostos da fórmula I são especialmente de uso para pre-venir ou tratar as mencionadas e outras doenças que são causadas por an-giogênese persistente, tal como restenose, por exemplo, restenose induzidapor sonda; doença de Crohn; doença de Hodgkin; nefroesclerose maligna;síndromes microangiopáticas trombóticas; rejeições de transplante (por e-xemplo crônicas) e glomerulopatia; doenças proliferativas de células mesan-giais; lesões do tecido nervoso; para inibir a reoclusão de vasos após trata-mento com cateter balão, para uso em protética vascular ou após inserçãode dispositivos mecânicos para manter a abertura de vasos, tais como, porexemplo, sondas, como imunossupressores, como um auxiliar na cicatriza-ção de ferida sem cicatriz, e para tratamento de manchas do envelhecimen-to e dermatite de contato, doenças causadas por neovascularização ocular,especialmente retinopatias (por exemplo isquêmicas) tais como retinopatiadiabética, glaucoma neovascular ou degeneração de mácula (por exemplorelacionada com a idade), doença de Von Hippel Lindau, hemangioblasto-ma, (hem)angioma, distúrbios proliferativos de células mesangiais tais comodoenças renais crônicas ou agudas, por exemplo nefropatia diabética, obe-sidade, nefroesclerose maligna, síndromes de microangiopatia trombóticaou rejeição de transplante, ou especialmente doença renal inflamatória, talcomo glomerulonefrite, especialmente glomerulonefrite mesangioproliferati-va, síndrome hemolítico-urêmica, nefropatia diabética, nefroesclerose hiper-tensiva, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes e/ou inflamatórias,por exemplo inflamação aguda, artrite reumatóide, doença inflamatória dointestino, doenças inflamatórias reumatóides ou outros distúrbios inflamató-rios crônicos, diabetes, endometriose, asma crônica, aterosclerose arterialou pós-transplante, distúrbios neurodegenerativos, e especialmente doen-ças neoplásicas tais como cânceres (especialmente tumores sólidos mastambém Ieucemias como mencionado acima), síndrome mielodisplásica,AML (leucemia mielóide aguda), AMM (metaplasia mielóide agnogênica),mesotelioma, glioma e glioblastoma.

De preferência, a invenção refere-se ao uso de compostos dafórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, no tratamento detumores sólidos como mencionado aqui.

Onde anteriormente ou subseqüentemente o termo "uso" émencionado, este inclui qualquer uma ou mais das seguintes modalidadesda invenção, respectivamente: o uso de um composto da fórmula I no trata-mento de doenças dependentes de proteína (especialmente tirosina) cinase,seu uso para a fabricação de composições farmacêuticas para uso no tra-tamento das referidas doenças, métodos de uso de um composto da fórmu-la I no tratamento das referidas doenças, preparações farmacêuticas com-preendendo um composto da fórmula I para o tratamento das referidas do-enças, e um composto da fórmula I para uso no tratamento das referidasdoenças, quando adequado e conveniente, se não estabelecido de outraforma. Em particular, doenças a serem tratadas e que são desse modo pre-feridas para USO de um composto de fórmula (I) são selecionadas de doen-ças dependentes de proteína (especialmente tirosina) cinase ("dependente"significando também "sustentada", não apenas "dependente somente")mencionadas acima, especialmente doenças proliferativas correspondentes,mais especialmente doenças que dependem de Tie-2.Processo de Fabricação

Um composto de fórmula I pode ser preparado analogamente amétodos que, para outros compostos, são em princípio conhecidos na técni-ca, de forma que para os novos compostos da fórmula I o processo seja no-vo como processo por analogia, de preferência por reação dea) um composto da fórmula II,

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que R1, R2, X, R3, B1, B2, Ro, Rm e R4 são tais como definidos para umcomposto da fórmula I, com um ácido da fórmula III,

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que R5 é tal como definido para um composto da fórmula I, ou um deri-vado reativo deste capaz de introduzir uma porção R5 tal como definido paraum composto da fórmula I, ou

b) para a fabricação de um composto da fórmula I em que osdois símbolos X juntos são oxo (=O) e os símbolos restantes são tais comodefinidos para um composto da fórmula I1 um ácido da fórmula IV,

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que R2, Ro, Rm, Bi, B2, R4 e R5 são tais como definidos para um com-posto da fórmula I, ou um derivado reativo deste, com um composto da fór-mula V,

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que R1, R2 e Y são tais como definidos para um composto da fórmula I,ou

c) para a fabricação de um composto da fórmula I em que cadaX é hidrogênio e os outros símbolos são tais como definidos para um com-posto da fórmula I, um composto da fórmula VI,

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que L é um grupo de saída e R3, Ro, Rm, R4, R5, B1 e B2 são tais comodefinidos para um composto da fórmula I, com um composto da fórmula Vtal como definido em b);

e, se desejado, transformação de um composto de fórmula I emum diferente composto de fórmula I, transformação de um sal de um com-posto obtenível de da fórmula I no composto livre ou um sal diferente, trans-formação de um composto livre obtenível de fórmula I em um sal deste, e/ouseparação de uma mistura obtenível de isômeros de um composto de fór-mula I em isômeros individuais.

A reação em a) de preferência ocorre sob condições habituaispara a formação de ligações de amida, e o ácido da fórmula Ill ou é usadocomo tal e um derivado reativo é formado in situ, por exemplo por dissolu-ção dos compostos de fórmulas Il e Ill em um solvente adequado, por e-xemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona,cloreto de metileno, tetraidrofurano ou uma mistura de dois ou mais de taissolventes, e/ou pelo menos uma base adequada, por exemplo trietilamina,diisopropiletilamina (DIEA), N-metil-morfolina ou piridina, juntamente comum agente de acoplamento adequado que forma um derivado reativo prefe-5 rido do ácido carbônico de fórmula III in situ, por exemplo dicicloexilcarbodi-imida/1-hidróxibenzotriazol (DCC / HOBT); tetrafluoroborato de 0-(1,2-diidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TPTU); tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU); ou cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (para uma revisão de outro a-10 gente de acoplagem possível, vide por exemplo Klauser; Bodansky, Synthe-sis 1972, 453-463), de preferência reação a uma temperatura entre aproxi-madamente -20 e 50°C, especialmente entre O0C e temperatura ambiente,para produzir um composto da fórmula I. Alternativamente, o ácido da fór-mula Ill é usado na forma de um derivado reativo, por exemplo como o hale-15 to de ácido, tal como cloreto, como um anidrido, como um éster ativo, ou, sea porção R5 a ser introduzida é uma porção de aminocarbonila substituída,especialmente C6-Ci4-arilaminocarbonila não-substituído ou substituído ouheterociclilaminocarbonila não-substituída ou substituída, usando um pre-cursor de isocianato correspondente em que, durante a reação, o grupo iso-20 cianato forma o grupo aminocarbonila, de preferência na presença de umabase e/ou um solvente e a temperatura preferida justamente como descrito.

Para a reação em b), ou um ácido carbônico ou um derivadoreativo é ou um haleto de ácido, tal como cloreto, um anidrido ou um ésterativo de um ácido carbônico da fórmula I1 ou de preferência o derivado ativo25 é formado in situ. Solventes apropriados, temperaturas de reação e/ou ba-ses a serem adicionadas e outras condições de reação são por exemplocomo definidas na reação a).

Um grupo de partida L na reação c) é de preferência halo ouarilsulfonilaóxi, tal como tolilsulfonilaóxi, ou alcanossulfonilaóxi, tal como me-30 tanossulfonilaóxi. A reação acontece preferivelmente sob conições de subs-tituição habituais, por exemplo na presença de um solvente apropriado oumistura solvente, tal como tetraidrofurano, a temperaturas preferido na faixade O a 50°C, por exemplo à temperatura ambiente.

Reações e Conversões Opcionais

Compostos da fórmula I, ou formas protegidas destes direta-mente obtidas de acordo com qualquer um dos procedimentos precedentesou depois da introdução de grupos de proteção novamente, que são incluí-dos subseqüentemente como materiais de partida para conversões tambémmesmo se não mencionadas especificamente, podem ser convertidas emdiferentes compostos da fórmula I de acordo com procedimentos conheci-dos, onde requerido seguido pela remoção de grupos de proteção.

Por exemplo, em um composto da fórmula I em que os doissubstituintes X juntos são oxo, o oxo pode ser convertido em tioxo por e-xemplo na presença de um agente de tionação apropriado, como o reagentede Lawesson sob condições habituais apropriadas.

Em um composto da fórmula I em que R4 é hidrogênio e os ou-tros símbolos têm os significados definidos sob a fórmula I, uma porção deR4 = alquila não-substituída ou substituída pode ser introduzida por reaçãode um composto da fórmula I em que R4 é hidrogênio com um agente dealquilação, por exemplo um composto da fórmula VII,

R4-G (VII)

em que R4 é alquila não-substituída ou substituída e G é um grupo de parti-da, tal como halo, especialmente cloro, bromo ou iodo, arilsulfonilaóxi, talcomo toluolsulfonilaóxi, ou alcanossulfonilaóxi, tal como metansulfonilaóxi,sob condições de reação habituais e na presença de solventes apropriados.Se desejado, o grupo 7-amino no anel de pirazol[1,5-a]pirimidina central po-de ser protegido antes (anteriormente também em uma fase intermediária) edesprotegido depois da alquilação de um modo habitual.

Nos exemplos, condições de reação apropriadas podem ser en-contradas as quais podem ser usadas para conversões análogas de diferen-tes compostos da fórmula I.

Sais de compostos de fórmula I tendo pelo menos um grupo deformação de sal podem ser preparados em uma maneira conhecido per se.

Por exemplo, sais de compostos de fórmula I tendo grupos ácidos podemser formados, por exemplo, por tratamento dos compostos com compostosde metal, tais como sais de metal de álcali de ácidos carboxílicos orgânicosadequados, por exemplo o sal de sódio de ácido 2-etilexanóico, com com-postos de metal de álcali orgânico ou de metal de alcalino terroso, tais comoos correspondentes hidróxidos, carbonatos ou carbonatos de hidrogênio,tais como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato ou carbonato de hidro-gênio, tal com compostos de cálcio correspondente ou com amônia ou umaamina orgânica adequada, quantidades estequiométrica ou somente um pe-queno excesso do agente de formação de sal de preferência sendo usado.Sais de adição de ácido de compostos de fórmula I são obtidos de modohabitual, por exemplo tratando os compostos com um ácido ou um reagentede permuta de ânion. Sais internos de compostos de fórmula I contendo á-cido e grupos de formação de sal básico, por exemplo, um grupo carbóxilivre e um grupo amino livre, pode ser formado, por exemplo pela neutralisa-ção de sais, tais como sais de adição ácido, para o ponto isoelétrico, porexemplo com bases fracas, ou por tratamento com permutas de íons.

Um sal de um composto da fórmula I pode ser convertido emmaneira habitual no composto livre; sais de metal e amônio podem ser con-vertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e sais de adi-ção de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequa-do. Em ambos os casos, permutas de íons adequadas podem ser usadas.

Misturas estereoisoméricas, por exemplo misturas de diastere-ômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de umamaneira conhecida de per se por meio de métodos de separação adequa-dos. Misturas diastereoméricas por exemplo podem ser separadas em seusdiastereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatogra-fia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta separação po-de ocorrer ou ao nível de um dos compostos de partida ou em um compostode fórmula I sozinho. Enantiômeros podem ser separados pela formação desais diastereoméricos, por exemplo através de formação de sal com um áci-do quiral enantiomericamente puro, ou por meio de cromatografia, por e-xemplo através de HPLC, usando substratos cromatográficos com Iigantesquirais.

Intermediários e produtos finais podem ser elaborados e/ou puri-ficados de acordo com métodos padrões, por exemplo usando métodoscromatográficos, métodos de distribuição, (re-)cristalização, e outros mais.

Materiais de Partida

Materiais de partida, incluindo intermediários, para compostosda fórmula I1 tais como os compostos das fórmulas II, III, IV, V e VI, podemser preparados, por exemplo, de acordo com métodos que são conhecidosna técnica, de acordo com métodos descritos nos exemplos e a seção abai-xo com os Exemplos títulos, ou para métodos análogos àqueles descritosnos exemplos ou na seção abaixo com os Exemplos título, e/ou eles sãoconhecidos ou comercialmente disponíveis.

Na descrição subseqüente de materiais de partida e intermediá-rios e suas sínteses (assim como nas partes gerais dos Exemplos), R1, R2,R3, R4, R5, X, Y, Ro, Rm, B1 e B2 têm os significados dados acima para osmateriais de partida correspondentes ou aqui para compostos da fórmula Iou especialmente nos Exemplos para os materiais de partida respectivos oumediadores internos, se não indicado de outra maneira diretamente ou pelocontexto. Grupos de proteção, se não especificamente mencionados, podemser introduzidos e removidos em etapas apropriadas a fim de impedir gruposfuncionais, a reação dos quais não é desejada na etapa ou etapas de rea-ção correspondente(s), usando grupos de proteção, métodos para sua intro-dução e sua remoção são tais como descritos acima ou abaixo, por exemplonas referências mencionadas sob "Condições de Processos Gerais". A pes-soa versada na técnica será facilmente capaz de decidir se e quais gruposde proteção são úteis ou requeridos.

Intermediários da fórmula Il em que XeX juntos formam oxo (=O) e os outros símbolos são tais como definidos para um composto da fór-mula I podem ser preparados como descrito para o intermedeia INT7 (quecai sob a fórmula I) nos esquemas Gerais na seção de Exemplos, ou emanalogia a estes.

Intermediários da fórmula Il em que cada X é hidrogênio podeser obtido por reação de um composto da fórmula INT2 (vide Esquema Ge-ral 1 e 2 na Seções de Exemplos), se desejado sob proteção do(s) groupo(s)amino e desproteção em uma fase apropriada, na presença de um redutorapropriado, tal como hidreto de alumínio de Iftio (LAH), em um solvente a- propriado, tal como tetraidrofurano, por exemplo a temperaturas de O a50°C, para produzir um composto da fórmula VIII,

<formula>formula see original document page 32</formula>

em que R3, Ro, Rm, Bi e B2 são tais como definidos para um composto dafórmula I, que pode ser em seguida convertido a um composto da fórmula Ilem que cada X é hidrogênio por introdução do grupo de partida L por exem- pio com um arilsulfonila- ou alcanossulfonilalogeneto (para produzir um gru-po arilsulfonilaóxi ou alcanossulfonilaóxi L) ou com um cloreto de ácido inor-gânico, tal como tionilcloreto, em um solvente apropriado, tal como tetraidro-furano, por exemplo a temperaturas de O a 50°C, por exemplo à temperaturaambiente.

Um intermediário da fórmula IV pode, por exemplo, ser obtidocomo ou em analogia aos intermediários INT4-1, INT4-2, INT4-3 e INT4-4 eas etapas precedentes incluindo os precursores pelos métodos dados nosEsquemas de Reação na seção de Exemplos.

Um intermediário da fórmula Vl pode, por exemplo, ser obtido por redução de um composto da fórmula IX,

<formula>formula see original document page 32</formula>

(obtenível por exemplo como descrito em WO 2005/054238), em que R3,Ro, Rm, B1 e B2 são tais como definidos para um composto da fórmula I, napresença de um redutor apropriado, por exemplo hidrogênio na presença deum catalisador tal como Níquel de Raney em um solvente apropriado, tal como metanol a temperatura por exemplo na faixa de 0 a 50°C, para a ami-na correspondente da fórmula X,<formula>formula see original document page 33</formula>

que pode ser em seguida acilada em analogia ao variante processo de fa-bricação a) com um composto da fórmula Ill e em seguida se desejadosubstituindo um hidrogênio R4 por alquila R4 não-substituída ou substituídapor reação com um composto da fórmula Vll sob condições de alquilaçãocomo descritas para as reações de conversão dos compostos da fórmula Ipara produzir um composto da fórmula XI,

<formula>formula see original document page 33</formula>

que é em seguida reagido com éster de alquil inferior de ácido 5-amino-1 H-pirazol-4-carboxílico (por exemplo etila) para um composto da fórmula Xll

<formula>formula see original document page 33</formula>

em que Alk é alquil inferior não-substituída ou substituída, de preferênciaalquil inferior, por exemplo etila (que é um éster de um composto da fórmulaIV) que pode ser em seguida reduzido para um composto da fórmula XIII,

<formula>formula see original document page 33</formula>

em que Q é hidroxila (que pode ser convertida a um composto da fórmulaXlll em que Q é hidroxila esterificada por introdução de acila, por exemplocom um halogeneto de acila, na presença de uma base de nitrogênio terciá-ria, ou sob outras condições de acilação comparáveis àquelas para reaçãob) acima entre compostos das fórmulas IV e V) na presença de um redutorapropriado, tal como hidreto de alumínio de lítio (LAH), em um solvente a-propriado, tal como tetraidrofurano, por exemplo a temperaturas de 0 a 50°Cque pode ser em seguida convertido a um composto da fórmula Vl por intro-dução do grupo de partida L por exemplo com um arilsulfonila- ou alcanos-sulfonilalogeneto (para produzir um grupo arilsulfonilaóxi ou alcanossulfoni-laóxi L) ou com um cloreto de ácido inorgânico, tal como tionilcloreto, em umsolvente apropriado, tal como tetraidrofurano, por exemplo a temperaturasde 0 a 50°C, por exemplo à temperatura ambiente.

Para a fabricação de um composto da fórmula Xlll em que Q éalcóxi eterificado, ela é possível para reagir a eterificação de álcool com umcomposto da fórmula Vl sob condições de reação comparáveis como dadoacima sob c) para a reação de compostos das fórmulas Vl e V.

Outros materiais de partida, por exemplo aqueles da fórmula III,V ou VII, são conhecidos na técnica, comercialmente disponíveis e/ou po-dem ser preparados de acordo com procedimentos padrões, por exemploem analogia ao ou por métodos descritos nos Exemplos.

Condições gerais de processo

O seguinte aplica-se em geral a todos os processos menciona-dos aqui anteriormente e daqui em diante, embora condições de reação es-pecificamente mencionadas acima ou abaixo sejam preferidas:

Em quaisquer das reações mencionadas aqui acima e aqui emdiante, grupos de proteção podem ser usados quando apropriado ou dese-jado, até mesmo se isto não é especificamente mencionado, para gruposfuncionais protegidos que não são pretendidos para fazer parte em uma re-ação dada, e eles podem ser introduzidos e/ou removidos em fases apropri-adas ou desejadas. Reações compreendendo o uso de grupos de proteçãoestão por esse motivo incluídas quando possível onde quer que reaçõessem menção específica de proteção e/ou desproteção sejam descritas nestaespecificação.

Dentro do escopo desta descrição somente um grupo facilmenteremovível que não seja um constituinte do particular produto final desejadoda fórmula I é designado um"grupo de proteção", a menos que o contextoindique de outra forma. A proteção de grupos funcionais por tais grupos deproteção, os próprios grupos de proteção, e as reações apropriadas parasua remoção estão descritos por exemplo em trabalhos de referência pa-drões, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemis-try", PJenum Press, London e New York 1973, em T. W. Greene e P. G. M.Wuts1 "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley, NewYork 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editoras: E. Gross e J. Meienho-fer), Academic Press, London e New York 1981, em "Methoden der organis-chen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4S edição,Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H.Jeschkeit, "Aminosãuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Prote-ins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jo-chen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate"(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), GeorgThieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica de grupos de proteção éque eles podem ser removidos facilmente (isto é, sem a ocorrência de rea-ções secundárias não desejadas) por exemplo através de solvólises, redu-ção, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemploatravés clivagem enzimática).

Todas as etapas de processo acima citadas podem ser realiza-das sob condições de reação que são conhecidas de per se, preferivelmenteaquelas especificamente mencionadas, na ausência ou, custumeiramente,na presença de solventes ou diluentes, preferivelmente solventes ou diluen-tes que são inertes para os reagentes usados e dissolvidos em seguida, naausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neutra-lização, por exemplo permutadores de íons, tais como permutadores de cá-tion, por exemplo na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/oudos reagentes a temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo emuma temperatura na faixa de aproximadamente -100 °C a aproximadamente190°C, preferivelmente de aprocimadamente -80°C a aprocimadamente150°C, por exemplo a partir de -80 a -60°C, à temperatura ambiente, a partirde -20 a 40 °C ou a temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou emum recipiente fechado, quando apropriado sob pressão, e/ou em uma at-mosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio,Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequadospara qualquer reação particular podem ser selecionados incluindo aquelesespecificamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tais comoalquil inferior- alcanoatos inferiores, por exemplo acetato de etila, éteres, taiscomo éteres alifáticos, por exemplo éter de dietila, ou éteres cíclicos, porexemplo tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos,tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilas, tais como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, porexemplo como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, tais co-mo dimetilformamida ou acetamida de dimetila, bases, tais como bases detrogênio heterocíclica, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidri-do de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanóico, por exemploanidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais comocicloexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes, por exemplo solu-ções aquosas, a menos que de outra forma indicado na descrição dos pro-cessos. Tais misturas de solventes também podem ser usadas em elabora-ção, por exemplo através de cromatografia ou divisão.

Intermediários e produtos finais podem ser elaborados e/ou puri-ficados de acordo com métodos padrões, por exemplo usando métodoscromatográficos, métodos de distribuição, (re-) cristallização, destilação (sobpressão normal ou reduzida), destilação a vapor e outras mais.

A invenção também refere-se àquelas formas do processo emque um composto obtenível como intermediário em qualquer fase do pro-cesso é usado como material de partida e as etapas de processo são reali-zadas, ou em qual um material de partida é formado sob as condiçoes dereação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo na forma protegi-da ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo de a-cordo com a invenção é produzido sob as condições de processo e proces-sos também in situ. No processo da presente invenção aqueles materiais departida são de preferência usados os quais resulta em composto da fórmulaI descritos como sendo preferidos. Especial preferência são dadas as condi-ções de reação que são idênticas ou análogas àquelas mencionadas nosExemplos. A invenção também refere-se a novos materiais de partida etambém especialmente a um composto da fórmula Xll (também um materialde partida) ou um composto da fórmula Xlll (um material de partida com Q =hidroxila ou um derivado deste), para as fórmulas vistas acima.

Modalidades preferidas de acordo com a invenção:

Na modalidade preferida seguinte assim como na precedente eseguinte modalidade de mais escopos gerais, qualquer um ou mais ou todasas expressões gerais podem ser substituídas pela definições específicasmais correspondentes fornecidas acima e abaixo, desse modo produzindomodalidades preferidas mais fortes da invenção.

Preferido é um composto da fórmula I, em queR5 é C6-C14-arilaminocarbonila não-substituída ou substituída que é especi-almente preferida, heterociclilaminocarbonila não-substituída ou substituídaque é especialmente preferida e em que heterociclila tem 3 a 14 átomos deanel, C6-C14-arilamino-sulfonila substituída ou não-substituída, heterociclila-minosulfonila não-substituída ou substituída em que heterociclila tem 3 a 14átomos de anel, alcanossulfonila inferior não-substituída ou substituída queé especialmente preferida, C6-C14-arilsulfonila não-substituída ou substituídaque é especialmente preferida, heterociclilssulfonila não-substituída ousubstituída em que heterociclila tem 3 a 14 átomos de anel, ou C6-C14-arilcarbonila não-substituída ou substituída,

e os outros símbolos R1, R2, Υ, X, R3, R4, B1, B2, Ro e Rm têmos significados dados na reivindicação 1,

ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) deste.

Também preferido é um composto da fórmula I, em queR5 é fenilaminocarbonila em que fenila é não-substituída ousubstituída por uma ou mais porções independentemente selecionadas dealquil inferior, halo (mais preferido), especialmente cloro; haloalquila inferior,alcóxi inferior e ciano;

pirazolil-aminocarbonila ou isoxazolilaminocarbonila onde pirazo-lila ou isoxazolila é não-substituído ou substituído por uma ou duas porçõesindependentemente selecionadas do grupo que consiste em alquil inferior efenila que são não-substituído ou substituído com halo, alcóxi inferior, pipe-razino-alquil inferior, 4-alquilpiperazino inferior-alquil inferior e morfolino-alquil inferior;

pirazolil-aminossulfonila ou isoxazolilaminossulfonila onde cadapirazolila ou isoxazolila é substituída ou não-substituída por uma ou duasporções independentemente selecionadas do grupo compreendendo alquilinferior e fenila que é não-substituída ou substituída com halo, alcóxi inferior,piperazino-alquil inferior, 4-alquilpiperazino inferior-alquil inferior e morfolino-alquil inferior;

fenil-alcanossulfonila inferior, em que fenila é não-substituída(preferido) ou substituída com uma ou mais, por exemplo até três, porçõesindependentemente selecionadas do grupo que consiste em alquil inferior,halo (especialmente preferido), haloalquila inferior, alcóxi inferior e ciano;

fenilsulfonila em que a fenila é não-substituída ou substituída poruma ou mais porções independentemente selecionadas do grupo que con-siste em alquil inferior, halo (preferido), haloalquila inferior, alcóxi inferior eciano;

e os outros símbolos R1, R2, X, Y, R3, R4, B1, B2, Ro e Rm têmos significados dados para um composto da fórmula I na reivindicação 1,

ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) deste.

Mais preferido é um composto da fórmula I em que

R5 é 3-trifluorometil-fenilaminocarbonila, 4-fluorofenilaminocar-bonila, 3 - ou 2-clorofenilaminocarbonila, 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila, 3-terc-butil-1 -(4-metóxifenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila, 3-terc-butil-1 -(4-(4-metil-piperazÍnometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila, 3-terc-butil-1-(3-(4-metil-piperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila, 3-terc-butil-1-(4-(morfolinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilaminocarbonila, 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminossulfonila, fenilmetilsulfonila ou 2-feniletilsulfonila, 2,3-dimetilfenilsulfonila, 2-, 3- ou 4-metilfenilsulfonila, 2-, 3- ou 4-metóxifenilsulfonila, 2-metil-4,5-dimetóxifenilsulfonila, 2,5-dimetóxifenilsulfonila, 2-, 3- ou 4-trifluorometilfenilsulfonila, 2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfonila, 2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonila, ou especial-mente 2, - 3 - ou 4-clorofenilsulfonila, 2,3 2,4 -, 2,5 -, 3,5 - ou 2,6-diclorofenilsulfonila, 2-cloro-4-cianofenilsulfonila ou 4-flúor-2-clorofenilsulfonila;

e os outros símbolos R1, R2, X, Y, R3, R4, B1, B2, Ro e Rm têmos significados dados na reivindicação 1, ou um sal (de preferência farma-ceuticamente aceitável) deste.

Mais preferido também é um composto da fórmula I de acordocom a reivindicação 1 ou qualquer parágrafo precedente nesta seção emmodalidades preferidas em que R1R2Y- considerado junto - é alquilaminoinferior, di-(alquil inferior)-amino, amino-alquilamino inferior não-substituído,N-mono -, N,N-di - ou N,N,N'-tri-(alquil inferior)-amino-alquil amino inferior,alcóxi inferior- alquilamino inferior, pirrolidinil-alquilamino inferior, oxopirroli-dinil-alquilamino inferior, piperidinil-alquilamino inferior, N-alquilpiperidinilinferior- alquilamino inferior, piridil- alquilamino inferior, C3-C6-cicloalquilamino, piperidinilamino, N-alquilpiperidinilamino inferior, pirrolidino,amino-, N-alquilamino inferior- ou Ν,Ν-dialquilamino inferior-pirrolidino, ami-no-, N-alquilamino inferior - ou Ν,Ν-dialquilamino piperidino inferior, pipera-zino, N-alquilpiperazino inferior, N-alcanoil piperazino inferior, N-alcanossulfonila piperazino inferior, morfolino, tiomorfolino ou S,S-dioxotiomorfolino;

R5 é tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a4;

e os outros símbolos R3, R4, X, B1, B2, Ro e Rm têm os signifi-cados dados na reivindicação 1,

ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) deste.Altamente preferido é um composto da fórmula I de acordo coma reivindicação 1 ou qualquer precedente parágrafo nesta seção em modali-dades preferidas em que

R1, R2 e Y são tais como definidos na reivindicação 1 ou qual-quer um dos parágrafos precedentes,

R 5 é tal como definido na reivindicação 1 ou qualquer um dosparágrafos precedentes,

R3 é hidrogênio ou metila,

R4 é hidrogênio,

cada X representa hidrogênio,

B1 é N ou CRo1

B2 é CRm,

e cada um dentre Ro e Rm, independentemente do outro, é hi-drogênio, metila, flúor, cloro ou metóxi, preferivelmente cloro,ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;

ou um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1ou qualquer parágrafo precedente nesta seção em modalidades preferidasem que

R1, R2 e Y são tais como definidos nas reivindicações 1 ouqualquer um dos parágrafos precedentes,

R 5 é tal como definido na reivindicações 1 ou qualquer um dosparágrafos precedentes;

R3 é hidrogênio ou metila,

R4 é hidrogênio,

ambos os X juntos formam oxo,

B1 é N ou CRo,

B2 é CRm,

e cada um dentre Ro e Rm, independentemente do outro, é hi-drogênio, metila, flúor, cloro ou metóxi, preferivelmente cloro,ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

A invenção também refere-se a um composto da fórmula XII, ouum sal (especialmente farmaceuticamente aceitável) deste, em que os sím-bolos são tais como definidos para um composto da fórmula I (especialmen-te como em uma das modalidades preferidas deste como dado em qualquerum dos parágrafos precedentes da presente Seção em "Modalidades prefe-ridas de acordo com a invenção").

A invenção também refere-se a um composto da fórmula XIII, ouum sal (especialmente farmaceuticamente aceitável) deste, em que Q é hi-droxila ou hidroxila esterificada ou eterificada (especialmente hidroxila, alcó-xi inferior ou alcóxi inferior-alcóxi inferior) e os outros símbolos são tais comodefinidos para um composto da fórmula I (especialmente como em uma dasmodalidades preferidas deste como dado em qualquer um dos parágrafosprecedentes da presente Seção em "Modalidades preferidas de acordo coma invenção").

Mais preferido é um composto da fórmula I, Xll ou Xlll ou um sal(preferivelmente farmaceuticamente aceitável) deste, como exemplificadoaqui abaixo em "Exemplos"', ou seu USO como definido acima.

Composições farmacêuticas

A invenção também refere-se à composições farmacêuticas quecompreendem um composto (de preferência novo) de fórmula I, ao seu usono tratamento terapêutico (em um aspecto mais amplo da invenção tambémprofilático) ou um método de tratamento de uma doença ou distúrbio que depende de inadequada atividade de proteína (especialmente Tie-2) cinase,especialmente os preferidos distúrbios ou doenças mencionados anterior-mente, aos compostos para o referido uso e à preparações farmacêuticas esua fabricação, especialmente para os referidos empregos. Mais geralmen-te, preparações farmacêuticas são úteis no caso de compostos da fórmula I.

Os compostos farmacologicamente aceitáveis da presente in-venção podem estar presentes em ou usados, por exemplo, para a prepara-ção de composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade efi-caz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, como ingrediente ativo junto ou em mistura com um ou mais veículosinorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, farmaceuticamente aceitáveis(materiais-veículo).

A invenção também refere-se à uma composição farmacêuticaque é adequada para administração a um animal de sangue quente, especi-almente um ser humano (ou à células ou linhagens de células derivadas de um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, por exemplolinfócitos), para o tratamento (este, em um aspecto mais amplo da invenção,também incluindo prevenção de (= profilaxia contra)) uma doença que res-ponde à inibição de atividade de proteína (especialmente Tie-2) cinase,compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, de preferência que é eficaz para a refe-rida inibição, junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãoaquelas para administração entérica, como nasal, retal ou oral, ou parente-ral, tal como administração intramuscular ou intravenosa, a animais de san-gue quente (especialmente um ser humano), que compreende uma doseeficaz do ingrediente farmacologicamente ativo, sozinho ou junto com umaquantidade significante de um veículo farmaceuticamente aceitável. A dosedo ingrediente ativo depende da espécie de animal de sangue quente, dopeso corporal, da idade e da condição individual, dados farmacocinéticosindividuais, da doença a ser tratada e do modo de administração.

A invenção também refere-se à método de tratamento para umadoença que responde à inibição ou uma doença que depende da atividadeinadequada de uma proteína (especialmente Tie-2) cinase; que compreendeadministrar uma quantidade profilaticamente ou especialmente terapeutica-mente eficaz de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteeficaz deste, especialmente a um animal de sangue quente, por exemplo umser humano que, por causa de um das doenças mencionadas, requer taltratamento.

A dose de um composto da fórmula I ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste a ser administrado à animais de sangue quente, porexemplo os seres humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, depreferência é de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 g, mais pre-ferivelmente de aproximadamente 10 mg para aproximadamente 1,5 g, maispreferivelmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg/pessoa /dia, dividido de preferência em doses únicas de 1 a 3 que podem,por exemplo, ser da mesma medida. Geralmente, crianças recebem a meta-de da dose de adulto.

As composições farmacêuticas compreendem de aproximada-mente 1% a aproximadamente 95%, de preferência de aproximadamente20% para aproximadamente 90%, do ingrediente ativo. Composições farma-cêuticas de acordo com a invenção podem ser, por exemplo, em forma dedosagem unitária, tal como na forma de ampolas, frascos, supositórios, drá-geas, comprimidos ou cápsulas.

As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa-radas de uma maneira conhecida de per se, por exemplo por meio de pro-cessos de dissolução, liofilização, misturação, granulação ou confecçãoconvencionais.

Soluções do ingrediente ativo, e também suspensões, e especi-almente suspensões ou soluções isotônicas aquosas, são de preferênciausadas, sendo possível, por exemplo no caso de composições Iiofilizadasque compreendem o ingrediente ativo sozinho ou junto com um veículo, porexemplo manitol, para tais soluções ou suspensões serem produzidas antesdo uso. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podemcompreender excipientes, por exemplo agentes conservantes, estabilizan-tes, umectação e/ou emulsificação, solubilizantes, sais para regulação dapressão osmótica e/ou tampões, e são preparados de uma maneira de perse, por exemplo por meio de processos de liofilização ou dissolução con-vencionais. As referidas soluções ou suspensões podem compreender subs-tâncias de viscosidade aumentada, tal como carbóximetilcelulose sódica,carbóximetilcelulose, dextrana, polivinilpirrolidona ou gelatina.

Suspensões em óleo compreendem como o componente de ó-leo vegetal, óleos semi-sintéticos ou sintéticos habitual para finalidades deinjeção. Nesse sentido pode ser mencionado ésteres de ácido graxo espe-cialmente líquidos como tal contendo como o componente ácido um ácidograxo de cadeia longa tendo de 8 a 22, especialmente de 12 a 22, átomosde carbono, por exemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, áci-do pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácidoaraquídico, ácido beênico ou ácidos não saturados correspondendo, por e-xemplo ácido oléico, ácido eláidico, ácido erúcico, ácido brasídico ou ácidolinoléico, se desejado com a adição de antióxidantes, por exemplo vitaminaE, β-caroteno ou 3,5-diterc-butil-4-hidróxitolueno. O componente de álcooldestes ésteres de ácido graxo tem um máximo de 6 átomos de carbono esão um mono- ou polihidróxi, por exemplo um mono-, di- ou trihidróxi, álcool,por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol ou os isômerosdestes, mas especialmente glicol e glicerol. Os seguintes exemplos de éste-res de ácido graxo são por conseguinte mencionados: oleato de etila, miris-tato de isopropila, palmitato de isopropila, "Labrafil M 2375" (trioleato de gli-cerol de polióxietileno, Gattefossé, Paris), "Miglyol 812" (triglicerídeo de áci-dos graxo saturados com uma cadeia longa de C8 a C12, Hüls AG, Ger-many), mas especialmente óleos vegetais, tais como óleo de caroço de al-godão, óleo de amêndoa, azeite de oliva, óleo de rícino, óleo de gergelim,óleo de soja e óleo de amendoim.

As composições para injeção ou infusão são preparadas de mo-do habitual sob condições estéreis; o mesmo se aplica também à introduçãodas composições em ampolas ou frascos e selagem dos recipientes.

As composições farmacêuticas para administração oral podemser obtidas por combinação do ingrediente ativo com veículos sólidos, sedesejado granulação de uma mistura resultante, e processamento da mistu-ra, se desejado ou necessário, após a adição de excipientes adequados, emcomprimidos, cápsulas ou drágeas coloridas. Também é possível para elasserem incorporadas em veículos plásticos que permitem os ingredientes ati-vos difundirem-se ou serem liberados em quantidades medidas.

Veículos adequados são especialmente cargas, como açúcares,por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulosee/ou fosfato de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou fosfato de hidro-gênio de cálcio, e aglutinantes, tais como pastas de amido usando-se porexemplo milho, trigo, arroz ou amido de batata por exemplo, gelatina, traga-canto, metilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose, carbóximetilcelulose sódicae/ou polivinilpirrolidona, e/ou, se desejado, desintegrantes, tais como os a-midos acima mencionados, e/ou amido de carbóxi-metila, polivinilpirrolidonareticulada, ágar, ácido algínico ou um sal destes, tais como alginato de só-dio. Excipientes são especialmente condicionadores de fluxo e lubrificantes,por exemplo ácido silícico, talco, sais ou ácido esteárico destes, tais comoestearato de cálcio ou magnésio, e/ou polietileno glicol. Drágeas coloridassão fornecidas com revestimentos entéricos opcionalmente adequados,nesse ponto sendo usado, entre outros, soluções de açúcar concentradasque podem compreender goma arábica de goma, talco, polivinilpirrolidona,polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em sol-ventes orgânicos adequados, ou, para a preparação de revestimentos enté-rico, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato deetilcelulose ou ftalato de hidróxipropilmetilcelulose. Cápsulas são cápsulasde enchimento seco produzidas de gelatina e cápsulas lacradas maciasproduzidas de gelatina e um plasticizante, tal como glicerol ou sorbitol. Ascápsulas de enchimento seco podem compreender o ingrediente ativo naforma de grânulos, por exemplo com carga, tal como lactose, aglutinantes,tais como amidos, e/ou deslizantes, tais como talco ou estearato de magné-sio, e se desejado com estabilizantes. Em cápsulas macias o ingredienteativo de preferência é dissolvido ou suspenso em excipientes de óleo ade-quados, tais como óleos graxos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líqui-dos, sendo possível também para estabilizadores e/ou agentes antibacteria-nos serem adicionados. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados àcomprimidos ou revestimento de drágeas ou invólucros de cápsula, por e-xemplo para propósito de identificação de doses diferentes indicadas de in-grediente ativo.

Um composto da fórmula I também pode ser usado com vanta-gem em combinação com outros agentes proliferativos. Tais agentes prolife-rativos incluem, mas não estão limitados a inibidores de aromatase; anties-trogênios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoisomerase II; a-gentes ativos de microtúbulo; agentes de alquilação; inibidores de desaceti-lase de histona; compostos que induzem processos de diferenciação celular;inibidores de cicloóxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; anti-metabólitos antineoplásicos; compostos de platina; compostos alvejando /diminuindo uma atividade de proteína ou lipídeo cinase e também compos-tos antiangiogênicos; compostos que alvejam, diminuem ou inibem a ativi-dade de uma proteína ou fosfatase de lipídeo; agonistas de gonadorrelina;antiandrogênios; inibidores de aminopeptidase de metionina; bisfosfonatos;modificações de resposta biológicas; anticorpos proliferativos; inibidores deheparanase; inibidores de isoformas oncogênicas de Ras; inibidores de te-lomerase; inibidores de proteassoma; agentes usados no tratamento de ma-lignidades hematológicas; compostos que alvejam, diminuem ou inibem aatividade de Flt-3; inibidores de Hsp90; e temozolomida (TEMODAL®).

A expressão "inibidor de aromatase" tal como usado aqui refere-se a um composto que inibe a produção de estrogênio, isto é a conversãodos substratos de testosterona e androstenodiona para estrona e estradiol,respectivamente. A expressão inclui, mas não está limitada a esteróide, es-pecialmente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não-esteróides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida,trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol.Exemestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é co-mercializado, por exemplo sob a marca registrada AROMASIN. Fomestanopode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado,por exemplo sob a marca registrada LENTARON. Fadrozol pode ser admi-nistrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplosob a marca registrada AFEMA. Anastrozol pode ser administrado, por e-xemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo sob a marca re-gistrada ARIMIDEX. Letrozol pode ser administrado, por exemplo, na formacomo ele é comercializado, por exemplo sob a marca registrada FEMARAou FEMAR. Aminoglutetimida pode ser administrada, por exemplo, na formacomo ela é comercializada, por exemplo sob a marca registrada ORIME-TEN. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimiotera-pêutico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o trata-mento de tumores positivos com relação aos receptores de hormônio, porexemplo tumores de mama.

O termo "antiestrogênio" tal como usado aqui refere-se a umcomposto que antagoniza o efeito de estrogênios ao nível de receptor deestrogênio. O termo inclui, mas não está limitado a, para tamóxifeno, fulves-tranto, ralóxifeno e cloridrato de ralóxifeno. Tamóxifeno pode ser administra-do, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo sob amarca registrada NOLVADEX. Cloridrato de ralóxifeno pode ser administra-do, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo sob amarca registrada EVISTA.

Fulvestranto pode ser formulado como descrito em US4.659.516 ou pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é co-mercializado, por exemplo sob a marca registrada FASLODEX. Uma combi-nação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é umantiestrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivoscom relação aos receptores de estrogênio, por exemplo tumores de mama.

O termo "antiandrogênio" tal como usado aqui refere-se a qual-quer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos de hormôniosandrogênicos e inclui, mas não está limitado a, bicalutamida (CASODEX),que pode ser formulado, por exemplo como descrito em US 4.636.505.

A expressão "agonista de gonadorrelina" tal como usado aquiinclui, mas não está limitado a, a abarelix, goserelina e acetato de gosereli-na. Goserelina está descrito em US 4.100.274 e pode ser administrado, porexemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo sob a marcaregistrada ZOLADEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo como des-crito em US 5.843.901.

A expressão "inibidor de topoisomerase I" tal como usada aquiinclui, mas não está limitada a, topotecana, gimatecana, irinotecana, camp-totecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptoteci-na macromolecular PNU-166148 (composto A1 em W099 / 17804). Irinote-cana pode ser administrada, por exemplo na forma como ela é comerciali-zada, por exemplo sob a marca registrada CAMPTOSAR. Topotecana podeser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por e-xemplo sob a marca registrada HYCAMTIN.

A expressão "inibidor de topoisomerase II" tal como usada aquiinclui, mas não está limitada às antraciclinas tais como doxorrubicina (inclu-indo formulação lipossômica, por exemplo CAELYX), daunorrubicina, epirru-bicina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mitoxantrona e Ioso-xantrona, e as podofilotóxinas etoposídeo e teniposídeo. Etoposídeo podeser administrado, por exemplo ná forma como ele é comercializado, por e-xemplo sob a marca registrada ETOPOPHOS. Teniposídeo pode ser admi-nistrado, por exemplo na forma como ele é comercializado, por exemplo soba marca registrada VM 26-BRISTOL. Doxorrubicina pode ser administrada,por exemplo na forma como ela é comercializada, por exemplo sob a marcaregistrada ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. Epirrubicina pode ser adminis-trada, por exemplo na forma como ela é comercializada, por exemplo sob amarca registrada FARMORUBICIN. Idarrubicina pode ser administrada, porexemplo na forma como ela é comercializada, por exemplo sob a marca re-gistrada ZAVEDOS. Mitoxantrona pode ser administrada, por exemplo naforma como ela é comercializada, por exemplo sob a marca registrada NO-VANTRON.

A expressão "agente ativo de microtúbulo" refere-se a agentesde estabilização de microtúbulos e desestabilização de microtúbulos e inibi-dores de polimerização de microtubulina incluindo, mas não limitados a ta-xanos, por exemplo paclitaxel e docetaxel, alcalóides de vinca, por exemplo,vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmentesulfato de vincristina, e vinorelbina, discodermolidas, coquicina e epotilonase derivados destas, por exemplo epotilona B ou um derivado desta. Paclita-xel pode ser administrado por exemplo na forma como ele é comercializado,por exemplo TAXOL. Docetaxel pode ser administrado, por exemplo, naforma como ele é comercializado, por exemplo sob a marca registrada TA-XOTERE. Sulfato de vinblastina pode ser administrado, por exemplo, naforma como ele é comercializado, por exemplo sob a marca registrada VIN-BLASTIN R.P.. Sulfato de vincristina pode ser administrado, por exemplo, naforma como ele é comercializado, por exemplo sob a marca registradaFARMISTIN. Discodermolida pode ser obtida, por exemplo, como descritoem US 5.010.099. Também incluídos estão derivados de Epotilona que es-tão descritos em WO 98/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmentepreferidas são Epotilona A e/ou B.A expressão "agente de alquilação" tal como usada aqui inclui,mas não está limitada a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalana ou nitrosou-réia (BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo,na forma como ela é comercializada, por exemplo sob a marca registradaCYCLOSTIN. Ifosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma co-mo ela é comercializada, por exemplo sob a marca registrada HOLOXAN.

A expressão "inibidores de histona desacetilase" ou "inibidoresde HDAC" refere-se a compostos que inibem a histona desacetilase e quepossuem atividade antipreliferativa. Esta inclui compostos descritos em WO02/22577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxetil)[2-(1H-indol-3-il)etila]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etila]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e sais farmaceuticamente acei-táveis destes. Ela também especialmente inclui ácido hidroxâmico de sube-roilanilida (SAHA).

A expressão "antimetabólito antineoplásico" inclui, mas não estálimitada a, 5-fluorouracila ou 5-FU, capecitabina, gencitabina, agentes dedesmetilação de DNA1 tais como 5-azacitidina e decitabina, metotrexato eedatrexato. Capecitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma co-mo ela é comercializada, por exemplo sob a marca registrada XELODA.Gencitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é co-mercializada, por exemplo sob a marca registrada GEMZAR. Também inclu-ído está anticorpo monclonal trastuzumab que pode ser administrado, porexemplo na forma como ele é comercializado, por exemplo sob a marca re-gistrada HERCEPTIN.

A expressão "composto de platina" tal como usada aqui inclui,mas não está limitada a, carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxaliplatina.Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é co-mercializada, por exemplo sob a marca registrada CARBOPLAT. Oxaliplati-na pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializa-da, por exemplo sob a marca registrada ELOXATIN.

A expressão "compostos alvejando / diminuindo uma atividadede proteína ou lipídeo cinase e outros compostos antiangiogênicos" tal comousada aqui inclui, mas não está limitada a: inibidores de proteína tirosinacinase e/ou serina e/ou treonina cinase ou inibidores de lipídeo cinase, porexemplo:

a) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dosreceptores do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR), taiscomo compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de PDGFR,especialmente compostos que inibem o receptor de PDGF, por exemplo umderivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo imatinib, SU101,SU6668, e GFB-111;

b) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dosreceptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR);

c) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade doreceptor 1 do fator de crescimento do tipo insulina (IGF-1R), tais como com-postos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, especial-mente compostos que inibem o receptor de IGF-1R, tais como aquelescompostos descritos em WO 02/092599;

d) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dafamília de tirosina cinase receptora de Trk;

e) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dafamília de tirosina cinase receptora de Axl;

f) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade doreceptor c-Met;

g) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dastirosina cinases receptoras de c-Kit -(parte da família de PDGFR), tais comocompostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosi-na cinase receptora de c-Kit, especialmente compostos que inibem o recep-tor de c-Kit, por exemplo imatinib;

h) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade demembros da família de c-Abl e seus produtos de fusão de genes (por exem-pio BCR-AbI cinase), tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibema atividade de membros da família de c-Abl e seus produtos de fusão degenes, por exemplo um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemploimatinib; PD180970; AG957; NSC 680410; ou PD173955 de ParkeDavis;

i) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade demembros da proteína cinase C (PKC) e família de Raf de serina / treoninacinases, membros de MEK, SRC1 JAK, FAK, PDK e membros da família deRas/MAPK, ou família de Pl(3) cinase, ou da família de cinase relacionadacom Pl(3)-cinase, e/ou membros da família de cinase dependente de ciclina(CDK) e são especialmente aqueles derivados de estaurosporina descritosem US 5.093.330, por exemplo midostaurina; exemplos de outros compos-tos incluem por exemplo UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Peri-fosina; llmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521;LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina tais como aqueles descri-tos em WO 00/09495; FJIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K);

j) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade deuma proteína-tirosina cinase, tais como mesilato de imatinib (GLI-VEC/GLEEVEC) ou tirfostina. Um tifostina é de preferência um composto debaixo peso molecular (Mr < 1500), ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, especialmente um composto selecionada da classe de benzilidenomalonitrila ou a classe de S-arilbenzenomalonirilo ou bissubstrato quinolinade compostos, mais especialmente qualquer composto selecionado do gru-po que consiste em Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tir-fostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; (+) enantiômero de Tir-fostina B44; Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e adafos-tina (éster de adamantila de ácido 4-{[(2,5-diidróxifenil)metil]amino}-benzóico; NSC 680410, adafostina);

k) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dafamília de fatores de crescimento epidérmico de tirosina cinases receptoras(EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tais comocompostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de re-ceptores do fator de crescimento epidérmico são especialmente compostos,proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de tirosina cinasereceptora de EGF, por exemplo receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ouligação a EGF ou Iigantes relacionados com EGF, e são em particular aque-Ies compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e espe-cificamente descritos em WO 97/02266, por exemplo o composto de ex. 39,ou em EP O 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787722, EP 0 837 063, US 5.747.498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347 (por exemplocomposto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (por exemplo ZD1839) e WO 95/03283 (por exemplo composto ZM105180); por exemplotrastuzumab (HerpetinR), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569,GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3, e derivadosde 7H-pirrol-[2,3-d]pirimidina que estão descritos em WO 03/013541; e

I) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dosreceptores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), tais comoPTK-787 ou Avastin.

Outros compostos antiangiogênicos incluem compostos que têmoutro mecanismo para a sua atividade, por exemplo não relacionado à inibi-ção de proteína ou lipídeo cinase por exemplo talidomida (THALOMID) eTNP-470 ou RAD001.

Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade deuma proteína ou lipídeo fosfatase são por exemplo inibidores de fosfatase 1,fosfatase 2A, PTEN ou CDC25, por exemplo ácido ocadáico ou um derivadodeste.

Compostos que induzem processos de diferenciação celular sãopor exemplo ácido retinóico, α-, γ- ou δ-tocoferol ou a-, γ- ou δ-tocotrienol.

A expressão "inibidor de cicloóxigenase" tal como usada aquiinclui, mas não está limitada a, por exemplo Inibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético substituído por 5-alquila e derivados, tais como celeco-xib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo ácido acético de 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenila, lumiracoxib.

A expressão "inibidores de mTOR" refere-se a compostos queinibem o alvo mamífero de rapamicina (mTOR) e que possuem atividadeantipreliferativa tais como sirolimo (Rapamune®), everolimo (Certican™),CCI-779 e ABT578.

O termo "bisfosfonatos" tal como usado aqui inclui, mas não es-tá limitado a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrô-nico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. "Ácido etridrônico" pode seradministrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exem-plo sob a marca registrada DIDRONEL. "Ácido clodrônico" pode ser adminis-trado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo sob amarca registrada BONEFOS. "Ácido tiludrônico" pode ser administrado, porexemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo sob a marcaregistrada SKELID. "Ácido pamidrônico" pode ser administrado, por exemplona forma como ele é comercializado, por exemplo sob a marca registradaAREDIA®. "Ácido alendrônico" pode ser administrado, por exemplo, na for-ma como ele é comercializado, por exemplo sob a marca registrada FOSA-MAX. "Ácido ibandrônico" pode ser administrado, por exemplo na forma co-mo ele é comercializado, por exemplo sob a marca registrada BONDRA-NAT. "Ácido risedrônico" pode ser administrado, por exemplo na forma co-mo ele é comercializado, por exemplo sob a marca registrada ACTONEL."Ácido zoledrônico" pode ser administrado, por exemplo na forma como eleé comercializado, por exemplo sob a marca registrada ZOMETA.

A expressão "inibidor de heparanase" tal como usada aqui refe-re-se à compostos que alvejam, diminuem ou inibem degradação de sulfatode heparina. O termo inclui, mas não está limitado a, Pl 88.

A expressão "modificador de resposta biológica" tal como usadaaqui refere-se a uma Iinfocina ou interferons, por exemplo ínterferon γ.

A expressão "inibidor de isoformas oncogênicas de Ras", porexemplo H-Ras, K-Ras, ou N-Ras, tal como usada aqui refere-se à compos-tos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Ras porexemplo um "inibidor de farnesil transferase", por exemplo L-744832,DK8G557 ou R115777 (Zarnestra).

A expressão "inibidor de telomerase" tal como usada aqui refe-re-se à compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telome-rase. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomera-se são especialmente compostos que inibem o receptor de telomerase, porexemplo telomestatina.

A expressão "inibidor de metionina aminopeptidase" tal comousada aqui refere-se à compostos que alvejam, diminuem ou inibem a ativi-dade de metionina aminopeptidase. Compostos que alvejam, diminuem ouinibem a atividade de metionina aminopeptidase são por exemplo bengami-da ou um derivado desta.

A expressão "inibidor de proteossoma" tal como usada aqui refe-re-se a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade do proteos-soma. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade do proteos-soma incluem por exemplo PS-341 e MLN 341.

A expressão "inibidor de metaloproteinase matriz" ou ("inibidorde MMP") tal como usada aqui inclui, mas não está limitada a, inibidorespeptidomiméticos e não peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetra-ciclina, por exemplo inibidor peptidomimético de hidroxamato batimastate eseu análogo oralmente biodisponível marimastate (BB-2516), prinomastate(AG3340), metastate (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211,MMI270B ou AAJ996.

A expressão "agentes usados no tratamento de malignidadeshematológicas" tal como usada aqui inclui, mas não está limitada a, inibido-res de tirosina cinase do tipo FMS por exemplo compostos que alvejam, di-minuem ou inibem a atividade de Flt-3; interferon, 1-b-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) e bissulfano; e inibidores de ALK por exemplocompostos que alvejam, diminuem ou inibem Iinfoma anaplásico cinase.

A expressão "compostos que alvejam, diminuem ou inibem aatividade de Flt-3" são especialmente compostos, proteínas ou anticorposque inibem Flt-3, por exemplo PKC412, midostaurina, um derivado de estau-rosporina, SU11248 e MLN518.

A expressão "inibidores de HSP90" tal como usada aqui inclui,mas não está limitada a, compostos que alvejam, diminuem ou inibem a ati-vidade de ATPase intrínseca de HSP90; degradando, alvejando, diminuindoou inibindo as proteínas clientes de HSP90 através da série de reações deproteossoma de ubiquitina. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem aatividade de ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos,proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90 porexemplo, 17-alilamino,17-desmetóxi-geldanamicina (17AAG), um derivadode geldanamicina; outros compostos relacionados com geldanamicina; radi-cicol e inibidores de HDAC.

A expressão "anticorpos antipreliferativos" tal como usada aquiinclui, mas não está limitada a, a trastuzumab (Herceptin®), Trastuzumab-DM1, erlotinib (Tarceva®), bevacizumab (Avastin®), rituximab (Rituxan®),PR064553 (anti-CD40) e Anticorpo de 2C4. Por anticorpos é pretendido porexemplo anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorposmultiespecíficos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmen-tos de anticorpos contanto que eles exibam a atividade biológica desejada.

Para o tratamento de leucemia mielóide aguda (AML), compos-tos de fórmula I podem ser usados em combinação com terapias padrõespara leucemia, especialmente em combinação com terapias usadas para otratamento de AML. Em particular, compostos de fórmula I podem ser admi-nistrados em combinação com por exemplo inibidores de famesil transferasee/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML, tais como Daunorru-bicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposídeo, Mitoxantrona, Idarrubicina,Carboplatina e PKC412.

A estrutura dos agentes ativos identificados por números de có-digo, nomes genéricos ou comerciais pode ser retirada da edição atual docompêndio padrão "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exemploo Internacional de Patentes (por exemplo Publicações Mundiais do IMS).

Os compostos acima mencionados, que podem ser usados emcombinação com um composto da fórmula I, podem ser preparados e admi-nistrados conforme descrito na técnica tal como nos documentos citadosacima.

Um composto da fórmula I também pode ser usado para auxiliarem combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo, aadministração de hormônios ou especialmente radiação.Um composto de fórmula I pode em particular ser usado comoum radiossensibilizador, especialmente para o tratamento de tumores queapresentam fraca sensibilidade à radioterapia.

Por "combinação", neste contexto é pretendido ou uma combi-nação fixa em uma forma unitária de dosagem, ou um kit de partes para aadministração combinada onde um composto da fórmula I e um parceiro decombinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempoou separadamente em intervalos de tempo que especialmente permitam queos parceiros da combinação apresentem um efeito cooperativo, por exemplosinérgico, ou fazendo uso de horários de administração representando qual-quer combinação destes.

EXEMPLOS:

Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção sem li-mitar o escopo desta:

Abreviações

Ac acetila

aq. aquoso

Boc terc-butóxicarbonila

Salmoura solução de cloreto de sódio saturadamarca registrada de Celite Corp. para auxiliar de filtragem com base em

diatomito

concentrado

diclorometano

azodicarbóxilato de dietila

N,N-dimetilformamida

dimetilsulfóxido

cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfoiínio

cloridrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

espectrometria de massa por eletrovaporização

etila

acetato de etila

hora(s)1 -hidróxi-7-azaberizotriazolcromatografia líquida de alta pressãoauxiliar de filtragem com base em terra diatomáceaisopropilahidreto de alumínio de Iftiometilaminuto(s)mililitro(s)

Espectrometria de Massa metóxilato de sódio

ressonância magnética nuclearfenila

temperatura ambiente

tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N\N'-tetrametilamônio ácido trifluoroacéticotetraidrofuranotrimetilsilila= EDC

solução de Anidrido Propilfosfônico em DMF Síntese

A cromatografia instantânea é executada usando-se sílica-gel(Merck; 40 - 63 μηι). Para a cromatografia em camada fina, placas de sílica-gel pré-revestidas (Merck 60 F254; Merck KgaA1 Darmstadt, Alemanha)) sãousadas. Medições de 1NMR são executadas em um espectrômetro Varian Gemini 400 ou Varian Gemini 300 usando tetrametilsilano como padrão in-terno. Os desvios químicos (δ) são expressos em ppm a jusante de tetrame-tilsilano. Os espectros de massa por eIetrovaporização são obtidos com umFisons Instruments VG Platform II. Solventes e produtos químicos comerci-almente disponíveis são usados para as sínteses.

Condição A de HPLC

Coluna: Nucleosil 100-3 C18, 70 χ 4,0 mm.Taxa de fluxo: 1,0 ml/minutoFase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrila (0,1/100,v/v)Gradiente: gradiente linear de 20% de B a 100% de B em 7 minutosDetecção: UV a 215 nm

Condição B de HPLC

Coluna: Speed ROD RP18e, 50 χ 4,6 mm.Taxa de fluxo: 2,0 ml/minutoFase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrila (0,1/100,v/v)Gradiente: gradiente linear de 0% de B a 100% de B em 2 minutos e emseguida 100% de B em 2 minutosDetecção: UV a 215 nm

Condição C de HPLC

Coluna: ODS-AQ pacote YMC, 50 χ 4,6 mm.Taxa de fluxo: 2,5 ml/minuto

Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrila (0,1/100,v/v)Gradiente: gradiente linear de 10% de B a 80% de B em 6 minutos e emseguida 80% de B em 2 minutosDetecção: UV a 215 nmCondição D de HPLC

Coluna: ODS-AQ pacote YMC, 50 χ 4,6 mm.Taxa de fluxo: 3,0 ml/minuto

Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrila (0,1/100,v/v)Gradiente: gradiente linear de 10% de B a 80% de B em 5 minutos e emseguida 80% de B em 1,5 minutosDetecção: UV a 215 nm

As condições A, B, C e D de HPLC podem ser identificadas pe-los prefixos subscritos dos valores de TRet determinados nos exemplos. Porexemplo, B em BÍRet =... minutos quer dizer condição B no caso de HPLC.Esquema geral 1:<formula>formula see original document page 59</formula>

Esquema geral 2:

<formula>formula see original document page 59</formula>

Esquema geral 3:<formula>formula see original document page 60</formula>

Esquema geral 4:

<formula>formula see original document page 60</formula>

Os intermediários INT6, INT7 podem ser obtidos como uma mis-tura racêmica quando amina racêmica ou quiral for usada, ou a resoluçãoóptica de INT6 e INT7 usando um ácido quiral adequado (tal como ácidotartárico etc.) pode fornecer os correspondentes INT6 e INT7 enantioméri-cos puros. E os produtos finais INT5-1, INT5-2, INT5-3 e INT5-4 podem serseparados nos enantiômeros puros através de técnicas comuns como cro-matografia quiral.

R1, R2, Ro, Rm1 B1, B2 e Y (que é mais preferivelmente N) sãode preferência como descritos na fórmula I e mais preferivelmente comodescritos nos exemplos, R5* é uma porção que complementa a fórmula dadanos esquemas de reação para produzir uma correspondente porção Rs emum composto da fórmula I, especialmente como descrito nos exemplos.Exemplo 1 N-(4-[7-amino-3-(3-dimetilamino-pirrolidina-1 -carbonil)-pirazoIfl.S-alpirimidin-e-in-fenill^^-dicloro-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 61</formula>

Uma mistura de ácido 7-amino-6-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfo-nilamino)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 0,21 mmol), 3-(dimetilamino)-pirrolidina (48 mg, 0,42 mmol), EDC (61 mg, 0,32 mmol) eHOAt (44 mg, 0,32 mmol) em DMF (1,1 mL), Et3N (0,29 mL, 2,1 mmols) éagitada durante 20 horas à temperatura ambiente e durante 2 horas a 40 QC.EtOAc é adicionado e a camada orgânica é lavada com salmoura, seca so-bre MgSO4 e evaporada a vácuo. A cromatografia instantânea em sílica-geldo resíduo produziu o composto do título como cristal incolor; ES-MS: M+ =576,8; HPLC: AtRet = 2,94 minutos.Intermediário 1.1 ácido 7-amino-6-f4-(2,3-dicloro-benzenossulfonilami-noHenin-Pirazolf1,5-alpirimidina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 61</formula>

Uma mistura de éster de etila de ácido 7-amino-6-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonilamino)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (1,03 g,2,03 mmols) e NaOH (2g) em EtOH (20 mL) e H2O (5 mL) é refluxada duran-te 2 horas. A mistura resultante é vertida em uma mistura de gelo e água, edepois de neutralizada por AcOH, o produto é isolado através de filtragem elavado com água, e seco sob pressão reduzida para produzir o composto dotítulo como cristal incolor; ES-MS: M = 478,0; HPLC: AtRet = 3,26 min.Intermediário 1.2 éster de etila de ácido 7-amino-6-í4-(2,3-dicloro-benze-nossulfonilamino)-fenin-pirazol[1.5-a1pirimidina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 61</formula>

Uma mistura de éster de etila de ácido 7-amino-6-(4-amino-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (1,46 g, 4,37 mmols) e cloreto 2,3-diclorobenzenossulfonila (1,29 g, 5,24 mmols) em piridina (20 mL) é agitadadurante 5 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante é vertida emuma mistura de gelo e água, e o produto é isolado através de filtragem elavado com água, e seco sob pressão reduzida para produzir o composto dotítulo como pó amarelo; ES-MS: M+H = 507,8; HPLC: AtRet = 3,79 min.

Intermediário 1.3 éster de etila de ácido 7-amino-6-(4-amino-fenil)-pira-zolf1,5-alpirimidina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 62</formula>

Uma mistura de éster de etila de ácido 7-amino-6-(4-nitro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (2,0 g, 5,5 mmols) e Pd/C a 5% (0,1 g)em EtOH (200 mL) e THF (100 mL) é agitada sob uma atmosfera de H2 (0,1Mpa) (1 bar). Depois de 24 horas, a mistura reacional é filtrada através deCelite e cuidadosamente lavada com THF. A concentração a vácuo produziuo composto do título como cristal incolor; ES-MS: M+H = 298,1; HPLC: AÍRet= 1,28 min.

Intermediário 1.4 éster de etila de ácido 7-amino-6-(4-nitro-fenil)-pira-zol[1,5-a1pirimidina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 62</formula>

Uma mistura de 3-dimetilamino-2-(4-nitro-fenil)-acrilonitrila (3,0g, 13,8 mmols) (vide por exemplo Bulletin des Societes Chimiques Belges1994, 103(12), 697-703) e éster de etila de ácido 5-amino-1H-pirazol-4-carboxílico (2,14 g, 13,8 mmols) em AcOH (25 mL) e solução de EtOH deHCI a 1,25M (25 ml) é refluxada durante 14 horas. A mistura resultante éconcentrada a vácuo, e o produto é isolado através de filtragem e lavadocom CH3CN, e seco sob pressão reduzida para produzir o composto do títu-lo como cristal incolor; ES-MS: M+H = 328,0; HPLC: AtRet = 2,98 minutos.Exemplo 2 1 -(4-[7-amino-3-(3-dimetilamino-pirrolidina-1 -carbonil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il]-3-metil-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 63</formula>

Uma mistura de [7-amino-6-(4-amino-2-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-(3-dimetila-amino-pirrolidin-1-il)-metanona (80 mg, 0,21mmol) e 2-clorofenilisocianato (42 mg, 0,27 mmol) em piridina (1,1 mL) éagitada durante 3 horas à temperatura ambiente. EtOAc é adicionado e acamada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e evaporada avácuo. A cromatografia instantânea em sílica-gel do resíduo produziu ocomposto do título como cristal incolor; ES-MS: M+ = 533,0; HPLC: AtRet =3,06 min.

Intermediário 2.1 [7-amino-6-(4-amino-2-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-metanona

<formula>formula see original document page 63</formula>

Uma mistura de [7-amino-6-(2-metil-4-nitro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-metanona (3,5 g, 8,55 mmols)e Pd/C a 10% (350 mg) em MeOH (200 mL) é agitada sob uma atmosferade H2 (0,1 Mpa) (1 bar). Depois de 3 horas, a mistura reacional é filtradaatravés de Celite e cuidadosamente lavada com MeOH e THF. A concentra-ção a vácuo produziu o composto do título como pó incolor; ES-MS: M+H =380,1; HPLC: AtRet = 0,90 min.

Intermediário 2,2 [7-amino-6-(2-metil-4-nitro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-metanona

<formula>formula see original document page 63</formula> Uma mistura de ácido 7-amino-6-(2-metil-4-nitro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 0,63 mmol), 3-(dimetilamino)-pirrolidina (110 mg, 0,96 mmol), uma quantidade catalítica de DMAP e Prop-sol (0,74 mL, 2,52 mmols) em DMF (4 mL), Et3N (4 mL) é agitada durante 17horas à temperatura ambiente. EtOAc é adicionado e a camada orgânica élavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e evaporada a vácuo. A cromato-grafia instantânea em sílica-gel do resíduo produziu o composto do títulocomo pó incolor; ES-MS: M+H =410,1; HPLC: AtRet= 1,67 min.

Intermediário 2.3 ácido 7-amino-6-(2-metil-4-nitro-fenil)-pirazol[1,5-alpirimidina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 64</formula>

Uma mistura de Intermediário 2.4 (4,0 g, 11,7 mmols) em EtOH(36 mL) e NaOH a 4M aquoso (15 mL) é refluxada durante 6,5 horas. A mis-tura resultante é vertida em uma mistura de gelo e água, e depois de neutra-lizada por AcOH1 o produto é isolado através de filtragem e lavado com á-gua, e seco sob pressão reduzida para produzir o Intermediário 2.3 comocristal branco; ES-MS: M = 313,1; HPLC: AtRet = 2,23 minutos.

Intermediário 2.4

Uma mistura de 3-dimetilamino-2-(3-metil-4-nitro-fenil)-acriloni-trila (1,2 g, 5,19 mmols) (vide por exemplo Bulletin des Societes ChimiquesBelges 1994, 103(12), 697-703) e éster de etila de ácido 5-amino-1 H-pirazol-4-carboxílico (810 mg, 5,19 mmols) em AcOH (15 mL) e solução de EtOH deHCI a 1,25M (15 ml) é refluxada durante 5,5 horas. A mistura resultante éconcentrada a vácuo, e o produto é isolado através de filtragem e lavadocom CH3CN, e seco sob pressão reduzida para produzir o Intermediário 2.4como cristal incolor; ES-MS: M+H = 232,1; HPLC: AtRet = 3,12 min.

Intermediário 2.5<formula>formula see original document page 65</formula>

O Intermedeie 2.6 (1,61 g, 9,13 mmols) é dissolvido em tolueno(20 ml_) e acetal de dimetil de formamida de N,N-dimetila (2,4 mL, 18,2mmols) é adicionado à temperatura ambiente. A reação é em seguida aque-cida a 120°C e agitada durante 12 horas. Ela é resfriada subseqüentementenovamente e todos os voláteis são removidos sob pressão reduzida. O pro-duto bruto restante é seco sob vácuo elevado para produzir o composto dotítulo como um óleo amarelo e diretamente usado para a próxima etapa. ES-MS: M+H = 232,1.

Intermediário 2.6

<formula>formula see original document page 65</formula>

O composto do título é preparado no mesmo método a partir de4-flúor-3-metil-nitrobenzeno (vide W02005/054238) e sulfonilacloreto de 2,3-diclorobenzeno. ES-MS: M-H = 174,9, HPLC: AtRet = 3,90 min.Etapa 1: os seguintes exemplos são preparados em analogia aos exemplos1 ou 2 e/ou como descrito aqui, usando os materiais de partida adequada-mente substituídos:

<formula>formula see original document page 65</formula>

<table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table>

Exemplo 95N-f4-(7-amino-3-([(3-dimetilamino-propil)-metil-amino1-metilj-pirazolf1,5-a1pirimidin-6-il)-3-clorofenil1-2-cloro-benzenossulfoneamida

<formula>formula see original document page 74</formula>

Sulfonamida de N-[4-(7-amino-3-clorometil-pirazol[1,5-a]pirimi-din-6-il)-3-clorofenil]-benzeno (195 mg, 0,40 mmol) é dissolvida em THF (4mL) e N,N,N-trimetil-1,3-propildiamina (0,077 mL, 0,52 mmol) é adicionado àtemperatura ambiente. A reação é agitada durante 2 horas e em seguida éconcentrada. O resíduo sólido é dissolvido em H2O e basificado com NaOHdiluído conduzindo a formação de um precipitado branco do composto dotítulo que é isolado através de filtragem e seco a vácuo. 1H RMN (DMSO-de)8,33 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 4H), 6,98(m, 2H), 6,48 (d, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,29 (s, 3H),2,19 - 2,14 (m, 2H), 2,01 -1,93 (m, 2H).

Intermediário 95.1 N-í4-(7-amino-3-clorometil-pirazolH ,5-a1pirimidin-6-il)-3-clorofeniU-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 74</formula>

Amida de N-[4-(7-amino-3-hidróximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-benzenossulfona (150 mg, 0,32 mmol) é dissolvido em THF(3 mL) e tratado com tionilcloreto (0,154 mL, 1,29 mmol) à temperatura am-biente. A mistura reacional é agitada durante 1,5 horas e em seguida sub-metida a elaboração aquosa. Para produzir o composto do título como umsólido amarelo, que é submetido diretamente à próxima etapa.Intermediário 95.2 N-[4-(7-amino-3-hidróximetil-pirazolf1,5-a1pirimidin-6-il)-3-clorofenill-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 74</formula>

éster de etila de ácido 7-amino-6-[2-cloro-benzeno sulfonilami-no)3-cloro-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (500 mg, 0,98 mmol) édissolvido em THF (6 mL) à temperatura ambiente. Ele é tratado com LAH(112 mg, 2,97 mmols) em pequenas porções e agitada durante 2 horas. Amistura reacional é submetida a elaboração aquosa. As camadas orgânicassão combinadas, secas e concentradas para produzir o composto do títulocomo um sólido amarelo. ES-MS: M+ = 463,6, HPLC: ctRet = 1,00 min.

Intermediário 95.3 éster de etila de ácido 7-amino-6-í2-cloro-benzeno sulfo-nilamino)-fenin-pirazol[1,5-alpirimidina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 75</formula>

Sulfonamida de 2-cloro-N-[3-cloro-4-(1-ciano-2-dimetilamino-vinil)fenil]-benzeno (3,3 g, 8,0 mmols) é dissolvido em HCI/EtOH (a 1,25 M)e tratado com éster de etila de ácido 5-amino-1H-pirazol-4-carboxílico (1,2 g,8,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional é em seguida agita-da durante a noite a 100°C e deixada resfriar novamente à temperatura am-biente. Ela é diluída com H2O, conduzindo a formação de um precipitadoamarelo do composto do título que é isolado através de filtragem e seco avácuo para produzir um pó amarelo. ES-MS: M+ = 506,1; 1H RMN (MeOH-d4) 8,49 (s, 1H), 8,23, (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,57 - 7,53 (m, 1H),7,42 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,39 (d, 2H), 1,42 (t, 3H).

Intermediário 95,4 Sulfonamida de 2-cloro-N-f3-cloro-4-(1-ciano-2-dimetilamino-viniDfenill-benzeno

<formula>formula see original document page 75</formula>

(Z)-2-(4-amino-2-cloro-fenil)-3-dimetilaminoacrilonitrila (1,57 g,7,1 mmol) é dissolvido em piridina (30 ml). Sulfonilacloreto de 2-clorobenzeno (0,98 mL, 7,1 mmols) é adicionado gota a gota à temperaturaambiente e a mistura reácional é agitada durante 45 minutos. Ela é concen-trada sob pressão reduzida e o produto bruto residual purificado através decromatografia instantânea (SiO2, gradiente CH2CI2/MeOH: MeOH a 0 - 5%)para produzir o composto do título como um sólido amarelo. ES-MS: M+ =341,9, HPLC: ctRet = 2,27 minutos.

Intermediário 95.5 (ZV2-(4-amino-2-cloro-fenin-3-dimet)laminoacrilonitrila<formula>formula see original document page 76</formula>

(Z)-2-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-3-dimetilaminoacrilonitrila (2,9 g, 11,5mmols) é dissolvido em MeOH (150 mL) e submetido à hidrogenação sobreNíquel de Raney (0,8 g) a pressão ambiente e temperatura durante 4 horas.A mistura reacional é em seguida filtrada sobre um almofada de celite. Ofiltrado é concentrado e seco a vácuo para produzir o composto do títulocomo um sólido marrom. ES-MS: M+ = 222,1, HPLC: ctRet = 1,61 min

Intermediário 95,6 (Z)-2-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-3-dimetilaminoacrilonitrila

<formula>formula see original document page 76</formula>

2-Cloro-4-nitro-fenil)-acetonitrila (vide WO2005/054238, ex 57b;5,5 g, 26 mmols) é dissolvido em tolueno (55 mL) e tratado com amina dedimetóximetil-dimetila (3,0 g, 26 mmols). A mistura reacional é aquecidasubseqüentemente ao refluxo durante 6 horas, e esfriada novamente à tem-peratura ambiente e concentrada para produzir o composto do título comoum óleo marrom que foi diretamente usado para a próxima etapa. ES-MS:M+ = 253,7; 1H RMN (CDCl3) 7,96 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (s,1H).

Exemplo 96N-í4-(7-amino-3-(f(3-dimetilamino-propil)-metil-amino1-metil)-pirazol[1.5-a1pirimidin-6-il)-3-clorofenin-2-cloro-benzenossulfoneamida

<formula>formula see original document page 76</formula>

Sulfonamida de N-[4-(7-amino-3-clorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-benzeno (195 mg, 0,40 mmol) é dissolvida emTHF (4 mL) e Ν,Ν,Ν-trimetíM ,3-propildiamina (0,077mL, 0,52 mmol) é adi-cionado à temperatura ambiente. A reação é agitada durante 2 horas e emseguida concentrada. O resíduo sólido é dissolvido em H2O e basificadocom NaOH diluído conduzindo a formação de um precipitado branco docomposto do título que é isolado através de filtragem e seco a vácuo. 1HRMN (DMSO-d6) 8,33 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 -7,38 (m, 4H), 6,98 (m, 2H), 6,48 (d, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,01 (s,6H), 2,29 (s, 3H), 2,19-2,14 (m, 2H), 2,01 -1,93 (m, 2H).

Intermediário 96,1 N-[4-(7-amino-3-clorometil-pirazolf1,5-alpirimidin-6-il)-3-clorofenill-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 77</formula>

Amida de N-[4-(7-amino-3-hidróximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-benzenossulfona (150 mg, 0,32 mmol) é dissolvida em THF(3 mL) e tratado com tionilcloreto (0,154 ml_, 1,29 mmol) à temperatura am-biente. A mistura reacional é agitada durante 1,5 hora e em seguida subme-tida a elaboração aquosa. Para produzir o composto do título como um sóli-do amarelo que é submetido diretamente à próxima etapa.

Intermediário 96,2 (composto da fórmula XIII) N-[4-(7-amino-3-hidróximetil-pirazolí1.5-a1pirimidin-6-il)-3-clorofenil1-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 77</formula>

éster de etila de ácido 7-amino-6-[2-cloro-benzeno sulfonilami-no)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (500 mg, 0,98 mmol) é dissol-vido em THF (6 mL) à temperatura ambiente. Ele é tratado com LAH (112mg, 2,97 mmols) em porções pequenas e agitado durante 2 horas. A misturareacional é submetida à elaboração aquosa. As camadas orgânicas sãocombinadas, secas e concentradas para produzir o composto do título comoum sólido amarelo. ES-MS: M+ = 463,6, HPLC: c^t^Ret = 1,00 min.

Intermediário 96,3 (Composto da fórmula XII) éster de etila de ácido 7-amino-6-f2-cloro-benzeno_sulfonilaminoV3-cloro_fenill-pirazol[l,5-a]pirimidina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 77</formula>

Sulfonamida de 2-cloro-N-[3-cloro-4-(1-ciano-2-dimetilamino-vinil)fenil]-benzeno (3,3 g, 8,0 mmols) é dissolvida em HCI/EtOH (a 1,25 M)e tratado com éster de etila de ácido 5-amino-1 H-pirazol-4-carboxílico (1,2 g,8,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional é em seguida agita-da durante a noite a 100°C e deixada resfriar novamente à temperatura am-biente. Ela é diluída com H2O, conduzindo à formação de um precipitadoamarelo do composto do título que é isolado através de filtragem e seco avácuo para produzir um pó amarelo. ES-MS: M+ = 506,1; 1H RMN (MeOH-d4) 8,49 (s, 1H), 8,23, (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,57 - 7,53 (m, 1H),7,42 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,39 (d, 2H), 1,42 (t, 3H).

Intermediário 96.4 Sulfonamida de 2-cloro-N-[3-cloro-4-(1-ciano-2-dimetilamino-vinil)fenil]-benzeno

<formula>formula see original document page 78</formula>

(Z)-2-(4-amino-2-cloro-fenil)-3-dimetilaminoacrilonitrila (1,57g,7,1 mmols) é dissolvida em piridina (30 mL). sulfonilacloreto de 2-clorobenzeno (0,98 mL, 7,1 mmols) é adicionado gota a gota à temperaturaambiente e a mistura reacional é agitada durante 45 minutos. Ela é concen-trada sob pressão reduzida e o produto bruto residual purificado através decromatografia instantânea (SiO2, gradiente CH2CI2/MeOH: MeOH a 0 - 5%)para produzir o composto do título como um sólido amarelo. ES-MS: M+ =341,9, HPLC: ctRet = 2,27 min.

Intermediário 96.5 (Z)-2-(4-amino-2-cloro-fenil)-3-dimetilaminoacrilonitrila

<formula>formula see original document page 78</formula>

(Z)-2-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-3-dimetilaminoacrilonitrila (2,9 g, 11,5mmols) é dissolvida em MeOH (150 mL) e submetida à hidrogenação sobreNíquel de Raney (0,8 g) a pressão e temperatura ambiente durante 4 horas.

A mistura reacional é em seguida filtrada sobre uma almofada de celite. Ofiltrado é concentrado e seco a vácuo para produzir o composto do títulocomo um sólido marrom. ES-MS: M+ = 222,1, HPLC: ctRet = 1,61 minIntermediário 96.6 (Z)-2-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-3-dimetilaminoacrilonitrila<formula>formula see original document page 79</formula>

2-Cloro-4-nitro-fenil)-acetonitrila (vide W02005/054238, ex 57b;5,5 g, 26 mmols) é dissolvido em tolueno (55 mL) e tratado com amina dedimetóximetil-dimetila (3,0 g, 26 mmols). A mistura reacional é aquecidasubseqüentemente ao refluxo durante 6 horas, resfriada novamente à tem-peratura ambiente e concentrada para produzir o composto do título comoum óleo marrom que foi diretamente usado para a próxima etapa. ES-MS:M+ = 253,7; 1H RMN (CDCI3) 7,96 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37(s, 1H).

Exemplo 97 (componha da fórmula Xll - também útil como intermediário pa-ra os compostos da fórmula I): éster de etila de ácido 7-amino-6-[2-cloro-benzeno sulfonilamino)-3-flúor-fenin-pirazolf1.5-a1pirimidina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 79</formula>

O composto do título é preparado em analogia ao intermediário96,3 inicindo de 2-flúor-4-nitro-fenil)-acetonitrila (vide W02005/054238). ES-MS: M+ = 490,9, ponto de fusão 271 - 273°C

Exemplo 98 (composto da fórmula Xlll - também útil como intermediário pa-ra compostos da fórmula I): N-f4-(7-amino-3-hidróximetil-pirazolf1,5-a1pirimidin-6-il)-3-fluorofenin-2-cloro-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 79</formula>

O composto do título é preparado em analogia ao intermediário96,2 de éster de etila de ácido 7-amino-6-[2-cloro-benzeno sulfonilamino)-3-flúor-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico. ES-MS: M+ = 448,6, pontode fusão 204 - 208°CExemplo 99 (composto da fórmula Xll - também útil como intermediário paracombinações da fórmula I): éster de etila de ácido 7-amino-6-f2.3-dicloro-benzeno sulfonilamino)-3-flúor-fenil]-pirazol[1,5-]alpirimidina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 80</formula>

O composto do título é preparado em analogia ao intermediário96,3 ainiciando de 2-flúor-4-nitro-fenil)-acetonitrila (vide W02005/054238) esulfonilacloreto de 2,3-diclorobenzeno. ES-MS: M+ = 525,4, ponto de fusão200-205°C

Exemplo 100 (composto da fórmula XIII - também útil como intermediáriopara compostos da fórmula I): N-[4-(7-amino-3-hidróximetil-pirazol[1,5-alpirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 80</formula>

O composto do título é preparado em analogia ao intermediário96,2 de éster de etila de ácido 7-amino-6-[2,3-dicloro-benzeno sulfonilami-no)-3-flúor-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico. ES-MS: M+ = 481,6;HPLC: BtRet = 2,00 min.Exemplo 101 (exemplo para um composto da fórmula XII com hidróxi eteri-ficado): N-r4-(7-amino-3-metóximetil-pirazol[1,5-alpirimidin-6-il)-3-fluorofenin-2,3-di cloro-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 80</formula>

O composto do titulo e preparado em analogia ao exemplo 96por extincao direta de amida de N-[4-(7-amino-3-clorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)2,3-disclorofenil]-benzenossulfona com MeOH a temperaturaambiente. ES-EM: M+= 495,6; 1H RMN (MeOh-d4) 8,1H), 8,09(s,1H), 7,96(s,1H), 7,80(d,1H), 7,49(dd,1H), 7,33(dd, 1H),7,11-7,09(m,1H), 7,08(s, 1H), 4,63(s,2H),3,36(s,3H). HP:C: BtRet=2,03min.Intermediário 101,1: N-[4-(7-amino-3-clorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-2,3-diclorofenil]-benzenossulfoneamidapreparado em analogia ao intermediário 96,1 de N-[4-(7-amino-3-hidróximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida e diretamente usado para a próxima etapa.

Exemplo 102: (exemplo para um composto da fórmula Xlll com hidróxi eteri-ficado) N-r4-(7-amino-3-(2-metóxietóximetin-pirazol[1,5-a1pirimidin-6-il)-3-fluorofenin-2,3-dicloro-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 81</formula>

O composto do título é preparado em analogia ao exemplo 96por extinção direta de amida de N-[4-(7-amino-3-clorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-2,3-diclorofenil]-benzenossulfona com metóxietanol à tempe-ratura ambiente. ES-MS: M+ = 539,8; 1H RMN (MeOH-d4) 8,19 (d, 1H), 8,11(s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,11-7,09 (m,1H), 7,08 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,66-3,63 (m, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H) 3,28 (s,3H). HPLC: BtRet = 2,09 min.

Exemplo 103: (exemplo para um composto da fórmula XIII) N-[4-(7-amino-3-hidróximetil-pirazol[1,5-alpirimidin-6-il)-fenin-2,3-dicloro-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 81</formula>

O composto do título é preparado em analogia ao intermediário96,2 de éster de etila de ácido 7-amino-6-[2,3-dicloro-benzeno sulfonilami-no)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (intermediário 1,1). ES-MS:M+ = 463,7; HPLC: BtRet = 1,99 min

Exemplo 104: N-[4-(7-amino-3-dimetilaminometil-pirazoin.5-a1pirimidin-6-il) -fenin-2.3-dicloro-benzenossulfonamidáO composto do título é preparado em analogia ao exemplo 96por extinção direta de sulfoneamida de N-[4-(7-amino-3-clorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-2,3-diclorofenil]-benzeno com solução a 2M dedimetilamina em THF à temperatura ambiente. ES-MS: M+ = 445,7; HPLC:BtRet = 1,94 min.

Exemplo 105: Cápsulas Macias

5000 cápsulas de gelatina macia, cada uma compreendendocomo ingrediente ativo 0,05 g de um dos compostos da fórmula I menciona-dos em qualquer um dos exemplos precedentes, são preparadas como segue:

Composição

Ingrediente ativo 250 g

Lauroglicol 2 litros

Processo de preparação: o ingrediente ativo pulverizado é suspenso emLauroglicol * (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Fran-ça) e moído em pulverizador por umidade para produzir um tamanho de par-tícula de cerca de 1 a 3 pm. 0,419 g de porções da mistura são em seguidaintroduzidos em cápsulas de gelatina macia usando uma máquina de en-chimento de cápsula.

Exemplo 106: comprimidos compreendendo compostos da fórmula I

Comprimidos, compreendendo, como ingrediente ativo, 100 mgde qualquer um dos compostos da fórmula I de Exemplos ia 132 são pre-parados com a seguinte composição, seguindo procedimentos padrão:

Composição

Ingredienteativo 100mg

lactose cristalina 240 mg

Avicel 80 mg

PVPPXL 20 mg

Aerosil 2 mgestearato de magnésio 5 mg

447 mg

Fabricação: o ingrediente ativo é agitado com os materiais-veículo e prensados por meio de uma máquina de tabletagem (Korsch EKO,Stempeldurchmesser 10 mm).

Avicel® é celulose microcristalina (FMC, Filadélfia, E.U.A.).PVPPXL é polivinilpolipirrolidona, reticulada (BASF, Alemanha). Aerosil® édióxido de silício (Degussa, Alemanha).

Claims

1. Composto de acordo com a fórmula í,<formula>formula see original document page 84</formula>em queoucada um dentre R1 e R2 é, independentemente do outro, alquilinferior não-substituída ou substituída, C3-C10-cicloalquila não-substituída ousubstituída, C6-C14-arila não-substituída ou substituída ou heterociclila não-substituída ou substituída com 3 a 14 átomos de anel e Y é N,ou R1, Y e R2 juntos formam uma heterociclila não-substituídaou substituída com 3 a 14 átomos de anel e pelo menos um heteroátomo denitrogênio que é ligado por meio de um nitrogênio de anel;cada um dos dois X representa hidrogênio ou ambos juntos for-mam oxo ou tioxo;R3 é hidrogênio ou alquil inferior;R4 é hidrogênio ou alquil inferior não-substituída ou substituída;R5 é acila;B1 é N ou CRo,B2 é N ou CRm,e cada um dentre Ro e Rm1 independentemente do(s) outro(s), éhidrogênio, alquil inferior, halo ou alcóxi inferior;ou um sal do mesmo.

2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 emqueR5 é C6-C14-arilaminocarbonila não-substituída ou substituídaque é especialmente preferida, heterociclilaminocarbonila não-substituída ousubstituída que especialmente é preferida e em que heterociclila tem 3 a 14átomos de anel, C6-C14-arilamino-sulfonila não-substituída ou substituída,heterociclilaminossulfonila não-substituída ou substituída em que heterociclila tem de 3 a 14 átomos de anel, alcanossulfonila inferior não-substituída ousubstituída que é especialmente preferida, C6-C14-arilsulfonila não-substituída ou substituída que é especialmente preferida, heterociclilssulfoni-la não-substituída ou substituída em que heterociclila tem 3 a 14 átomos deanel, ou C6-C14-arilcarbonila não-substituída ou substituída,e os outros símbolos R1, R2, Υ, X, R3, R4, B1, B2, Ro e Rm têmos significados dados na reivindicação 1,ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) domesmo.

3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emqueR5 é fenilaminocarbonila em que fenila é não-substituída ousubstituída por um ou mais porções independentemente selecionadas dealquil inferior, halo (mais preferido), especialmente cloro; haloalquila inferior,alcóxi inferior e ciano;pirazolil-aminocarbonila ou isoxazolilaminocarbonila em que pi-razolila ou isoxazolila é não-substituída ou substituída por uma ou duas por-ções independentemente selecionadas do grupo que consiste em alquil infe-rior e fenila que é não-substituída ou substituída com halo, alcóxi inferior,piperazino-alquil inferior, 4-alquilpiperazino inferior-alquil inferior e morfolino-alquil inferior;pirazolil-aminossulfonila ou isoxazolil aminossulfonila, em quecada pirazolila ou isoxazolila é não-substituída ou substituída por uma ouduas porções independentemente selecionadas do grupo consistindo emalquil inferior e fenila que é não-substituída ou substituída com halo, alcóxiinferior, piperazino-alquil inferior, 4-alquilpiperazino inferior-alquil inferior emorfolino-alquil inferior;fenila-alcanossulfonila inferior, em que fenila é não-substituída(preferida) ou substituída com um ou mais, por exemplo, até três, porçõesindependentemente selecionadas do grupo que consiste em alquil inferior,halo (especialmente preferido), haloalquila inferior, alcóxi inferior e ciano;fenilsulfonila em que a fenila é não-substituída ou substituída poruma ou mais porções independentemente selecionadas do grupo que con-siste em alquil inferior, halo (preferido), haloalquila inferior, alcóxi inferior eciano;e os outros símbolos R1, R2, X, Y, R3, R4, B1, B2, Ro e Rm têmos significados dados na reivindicação 1,ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) domesmo.

4. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 emqueR5 é 3-trifluorometil-fenilaminocarbonila, 4-fluorofenilaminocarbonila, 3 - ou 2-clorofenilamínocarbonila, 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila, 3-terc-butil-1-(4-metóxifenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila, 3-terc-butil-1-(4-(4-metil-piperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila, 3-terc-butil-1 -(3-(4-metil-piperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila, 3-terc-butil-1 -(4-(morfolinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilaminocarbonila, 3-terc-butil-1 -(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminossulfonila, fenilmetilsulfonila ou 2-feniletilsulfonila, 2,3-dimetilfenilsulfonila, 2-, 3- ou 4-metilfenilsulfonila, 2-, 3-ou 4-metóxifenilsulfonila, 2-metil-4,5-dimetóxifenilsulfonila, 2,5-dimetóxifenilsulfonila, 2-, 3- ou 4-trifluorometilfenilsulfonila, 2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfonila, 2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonila, ou especial-mente 2, -3 - ou 4-clorofenilsulfonila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-diclorofenilsulfonila, 2-cloro-4-cianofenilsulfonila ou 4-flúor-2-clorofenilsulfonila;e os outros símbolos R1, R2, X, Y, R3, R4, B1, B2, Ro e Rm têmos significados dados na reivindicação 1,ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) domesmo.

5. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 4 em queR1R2Y - considerado junto - é alquilamino inferior, di-(alquil infe-rior)-amino, amino-alquilamino inferior não-substituído, N-mono-, N,N-di- ouN,N,N'-tri-(alquil inferior)-amino-alquil amino inferior, alcóxi inferior- alquila-mino inferior, pirrolidinil-alquilamino inferior, oxopirrolidinii-alquilamino inferi-or, piperidinil-alquilamino inferior, (N-alquilpiperidinil inferior)- alquilaminoinferior, piridil-alquilamino inferior, C3-C6-Cicloalquilamino, piperidinilamino,N-alquilpiperidinilamino inferior, pirrolidino, amino-, N-alquilamino inferior- ouΝ,Ν-dialquilamino inferior-pirrolidino, amino-, N-alquilamino inferior- ou N,N-dialquilamino piperidino inferior, piperazino, N-alquilpiperazino inferior, N-alcanoil piperazino inferior, N-alcanossulfonila piperazino inferior, morfolino,tiomorfolino ou S,S-dioxotiomorfolino;R5 é tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a4;e os outros símbolos R3, R4, X, B-i, B2, Ro e Rm têm os signifi-cados dados na reivindicação 1,ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) domesmo.

6. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 5 em queR1, R2 e Y são como definidos em qualquer uma das reivindica-ções 1 ou 5,R 5 é como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a4,R3 é hidrogênio ou metila,R4 é hidrogênio,cada X representa hidrogênio,Bi é N ou CRo,B2 é CRm,e cada um dentre Ro e Rm, independentemente do outro, é hi-drogênio, metila, flúor, cloro ou metóxi, de preferência cloro,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 5 em queR1, R2 e Y são como definidos em qualquer um das reivindica-ções 1 ou 5,R5 é como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 aR3 é hidrogênio ou metila,R4 é hidrogênio,ambos os X juntos formam oxo,B1 é N ou CRo,B2 é CRm,e cada um dentre Ro e Rm, independentemente do outro, é hi-drogênio, metila, flúor, cloro ou metóxi, de preferência cloro,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 sele-cionado do grupo de compostos com os nomesN-{4-[7-amino-3-(3-dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il]-fenil}-2,3-dicloro-benzenossulfonamida1 -{4-[7-amino-3-(3-dimetilamino-pirrolidina-1 -carbonil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il]-3-metil-fenil}-3-(2-cloro-fenil)-uréiaN-[4-(7-amino-3-{[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-metil}-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-2-cloro-benzenossulfonamida, e N-[4-(7-amino-3-{[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-metil}-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-2-cloro-benzenossulfonamidaN-[4-(7-amino-3-dimetilaminometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)fenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, sele-cionado do grupo de compostos representados na tabela seguinte:<formula>formula see original document page 88</formula><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Processo para a fabricação de um composto da fórmula I deacordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, compreendendo, re-açãoa) um composto da fórmula II,<formula>formula see original document page 95</formula>em que R1, R2, X, R3, B1, B2, Ro, Rm e R4 são tais como definidos para umcomposto da fórmula I, com um ácido da fórmula III,R5-OH (III)em que R5 é tal como definido para um composto da fórmula I, ou um deri-vado reativo do mesmo capaz de introduzir uma porção R5 como definidopara um composto da fórmula I, oub) para a fabricação de um composto da fórmula I em que osdois símbolos X juntos são oxo (= O) e os símbolos restantes são como de-finidos para um composto da fórmula I, um ácido da fórmula IV,<formula>formula see original document page 95</formula>em que R2, Ro, Rm, B1, B2, R4 e R5 são tais como definidos para um com-posto da fórmula I, ou um derivado reativo do mesmo, com um composto dafórmula V,<formula>formula see original document page 96</formula>em que R1, R2 e Y são tais como definidos para um composto da fórmula I,ouc) para a fabricação de um composto da fórmula I em que cadaX é hidrogênio e os outros símbolos são tais como definidos para um com-posto da fórmula I, um composto da fórmula VI,<formula>formula see original document page 96</formula>em que L é um grupo de partida e R3, Ro, Rm1 R4, R5, B1 e B2 são tais σο-mo definidos para um composto da fórmula I, com um composto da fórmulaV como definido sob b);e, se desejado, transformando um composto de fórmula I em umcomposto diferente da fórmula I, transformando um sal de um composto ob-tenível de fórmula I no composto livre ou um sal diferente, transformando umcomposto livre obtenível de fórmula I em um sal do mesmo, e/ou separaçãode uma mistura obtenível de isômeros de um composto da fórmula I em i-sômeros individuais.

11. Composto da fórmula XIII,<formula>formula see original document page 96</formula>em que Q é hidroxila ou hidroxila eterificada ou esterificada e R3, R4, R5,B1, B2, RO e Rm são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto da fórmula Xlll de acordo com a reivindicação 11em que Q é hidroxila, alcóxi inferior ou alcóxi inferior-alcóxi inferior e R3, R4,R5, B1l B2, RO e Rm são como definidos em qualquer uma das reivindica-ções de 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto da fórmula Xlll de acordo com qualquer uma dasreivindicações 11 ou 12, selecionados do grupo de compostos com os se-guintes nomes:N-[4-(7-amino-3-hidróximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-benzenossulfonamida;N-[4-(7-amino-3-hidróximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2-cloro-benzenossulfonamida;N-[4-(7-amino-3-hidróximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida;N-[4-(7-amino-3-metóximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida;N-[4-(7-amino-3-(2-metóxietóximetil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida; eN-[4-(7-amino-3-hidróximetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-fenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto da fórmula XII,<formula>formula see original document page 97</formula>em que Alq é alquil inferior não-substituída ou substituída, de preferênciaalquil inferior, e R3, R4, R5, B1, B2, Ro e Rm são tais como definidos emqualquer uma das reivindicações de 1 a 9.

15. Composto da fórmula Xll de acordo com a reivindicação 14selecionado do grupo de compostos com os nomeséster de etila de ácido 7-amino-6-[2-cloro-benzeno sulfonilami-no)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; eéster de etila de ácido 7-amino-6-[2,3-dicloro-benzeno sulfonila-mino)-3-flúor-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindica-ções de 1 a 9, um composto da fórmula XIII, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de-11 a 13 ou um composto da fórmula XII ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicação 14 ou-15, para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamentode uma doença que depende de atividade de uma proteína cinase, especi-almente Tie-2 cinase.

17. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, um composto da fórmula XIII, ou um sal farmaceuticamente a-ceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicação de 11a 13 ou um composto da fórmula XII, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 14 ou 15,para o tratamento de uma doença que depende da atividade de uma proteí-na cinase, especialmente Tie-2 cinase.

18. Formulação farmacêutica, compreendendo um composto dafórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, um composto da fórmula XIII,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qual-quer uma das reivindicações de 11 a 13 ou um composto da fórmula XII, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualqueruma das reivindicações 14 ou 15, e pelo menos um material -veículo farma-ceuticamente aceitável.

19. Método de tratamento de uma doença que depende da ativi-dade de uma cinase, especialmente Tie-2 cinase, compreendendo adminis-trar a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, comnecessidade de tal tratamento uma quantidade farmaceuticamente eficaz deum composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, um com-posto da fórmula XIII, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, deacordo com a reivindicação 11 ou um composto da fórmula XII, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 12.

20. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a-9, um composto da fórmula XIII, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, como definido em qualquer um das reivindicações de 11 a 13 ouum composto da fórmula XII, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 14 ou 15, parauso no diagnóstico ou tratamento terapêutico de um corpo animal ou de hu-mano, especialmente para tratamento de uma doença dependente de cina-se, de preferência uma doença que dependente de Tie-2.