PT2004653E - N- (aril ou heteroaril)-pirazo [1,5-a] pirimidinas substituídas na posição 3 como inibidoras de quinases - Google Patents

Description

ΡΕ2004653 1 DESCRIÇÃO "N-(ARIL OU HETEROARIL)-PIRAZO[1,5-a]PIRIMIDINAS SUBSTITUÍDAS NA POSIÇÃO 3 COMO INIBIDORAS DE QUINASES" A invenção relaciona-se com compostos N-(aril ou heteroaril)-pirazolo[1,5-a]pirimidina substituídos na posição 3, com a sua utilização como inibidores de quinase, com novas formulações farmacêuticas que incluem os ditos compostos, com os ditos compostos para utilização no diagnóstico ou no tratamento terapêutico de animais de sangue quente, especialmente humanos, com a sua utilização para o fabrico de formulações farmacêuticas úteis no tratamento de doenças que respondem à modulação da actividade da quinase, especialmente da quinase tie-2, com métodos de tratamento incluindo a administração dos ditos compostos a animais de sangue quente, especialmente um humano, e com processos para o fabrico dos ditos compostos. 0 termo quinases inclui tanto as quinases do tipo receptor como do tipo não receptor, bem como a tirosina e a serina/treonina quinases. De entre as quinases do tipo receptor, a Tie-2 (que é também chamada TEK) é expressa em células endoteliais que revestem o lúmen dos vasos sanguíneos. Tem sido mostrado estar envolvida na migração das células endoteliais, na germinação, sobrevivência e recrutamento de células peri-endotélicas durante a angio-génese. 2 ΡΕ2004653

Contrastando com os VEGFRs (receptores do factor de crescimento vascular endotelial), que controlam o surgimento da angiogénese, as angiopoietinas (ligandos do Tie-2) e a Tie-2 estão envolvidas na estabilização dos vasos e na remodelação vascular. Pode ser mostrado que a Tie-2 é activada por um dos seus ligandos, a angio-poietina-1, que é antagonizada por um segundo ligando, a angiopoietina-2 (ang2) . Onde a angiogénese tem lugar, o antagonista ang2 está sobre-regulado. Portanto, não tem havido até agora nenhuma pista que permita assumir razoavelmente que a inibição da Tie-2 promova ou iniba a angiogénese, mas este conceito tem sido confirmado entretanto.

Por outro lado, com vista nos vários mecanismos possíveis envolvidos na patogénese de tumores e de outras doenças proliferativas, existe uma necessidade de encontrar novos e úteis moduladores da actividade de quinases que estão frequentemente envolvidas na sua génese. Portanto, são altamente desejáveis novos compostos que modulem a actividade de outras quinases, diferentes dos compostos já estabelecidos, úteis no tratamento de doenças proliferativas e que possam afectar o crescimento tumoral, especialmente em casos onde não é encontrado efeito com inibidores do VEGFR. É, portanto, um problema a ser resolvido pela presente invenção, proporcionar novos compostos químicos 3 ΡΕ2004653 com propriedades farmacêuticas vantajosas que sejam úteis no tratamento de doenças proliferativas, tais como as doenças tumorais.

Surpreendentemente, é possivel estabelecer que uma nova classe de compostos N-(aril ou heteroaril)-pirazolo[1,5-a]pirimidina substituídos na posição 3 é capaz de inibir o crescimento de tumores em modelos tumorais que dependem da angiogénese. Especialmente, foi descoberto que estes compostos podem inibir a quinase Tie-2 muito especificamente e podem ser suficientes para inibir in vivo a angiogénese induzida pelo VEGF quando testados, por exemplo, num modelo de implante em câmara do factor de crescimento subcutâneo e pode apresentar, por exemplo, diferenças qualitativas para os inibidores VEGFR2. A invenção, portanto, relaciona-se com novos compostos com a fórmula (I) ,

cada um de RI e R2 é, independentemente um do outro, um 4 ΡΕ2004653 alquilo inferior não substituído ou substituído, um ciclo-alquilo(C3-C10) não substituído ou substituído, um arilo(C6~ Ci4) não substituído ou substituído ou heterociclilo não substituído ou substituído com 3 a 14 átomos no anel e Y é N, ou Rl, Y e R2 formam conjuntamente um heterociclilo não substituído ou substituído com 3 a 14 átomos no anel e pelo menos um heteroátomo de azoto que está liqado por via de um átomo de azoto do anel; cada um dos dois X desiqna hidrogénio ou ambos formam conjuntamente um oxilo (=0) ou tioxilo (=S); R3 é hidrogénio ou alquilo inferior; R4 é hidrogénio ou alquilo inferior não substituído ou substituído; R5 é acilo; Βχ é N ou CRo, B2 é N ou CRm, e cada um de Ro e Rm, independentemente um do outro, é hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo ou alcoxilo inferior; ou um seu sal. 5 ΡΕ2004653

Estão enumeradas abaixo definições de vários termos utilizados para descrever os compostos da presente invenção, bem como a sua utilização e síntese, materiais de partida e intermediários e semelhantes. Estas definições, tanto pela substituição de uma, mais do que uma ou todas as expressões gerais ou símbolos utilizados na presente divulgação e dessa forma originando formas de realização preferidas da invenção, aplicam-se preferencialmente aos termos como eles são utilizados ao longo da especificação, a menos que sejam limitados de outra forma em circunstâncias específicas, quer individualmente ou como parte de um grupo mais vasto. Noutros termos: Independentemente umas das outras, uma ou mais das expressões mais gerais podem ser substituídas pelas definições mais específicas, conduzindo assim a formas de realização preferidas da invenção. 0 termo "inferior" ou "(C1-C7)" define uma espécie com até, e incluindo, no máximo 7, especialmente até, e incluindo, no máximo 4 átomos de carbono, sendo a dita espécie de cadeia ramificada (uma ou mais vezes) ou de cadeia simples e ligada por via de um carbono terminal ou não terminal. Alquilo inferior ou alquilo (C1-C7) é, por exemplo, n-pentilo, n-hexilo ou n-heptilo ou preferencialmente alquilo(C1-C4), especialmente como metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo.

Halo ou halogéneo é, preferencialmente, fluoreto, 6 ΡΕ2004653 cloreto, brometo ou iodeto, com a máxima preferência fluoreto, cloreto ou brometo.

Alquilo inferior não substituído ou substituído é, preferencialmente, alquilo inferior (de cadeia simples ou ramificada) que está não substituído ou substituído com um ou mais, por exemplo de um a três, substituintes, por exemplo num átomo de carbono terminal, seleccionados ind-pendentemente a partir do grupo consistindo de arilo(Ce-C14) não substituído ou substituído como descrito abaixo, especialmente fenilo ou naftilo, (cada um dos quais) que está não substituído ou substituído como descrito abaixo para arilo (C6-C14) não substituído ou substituído, (como uma forma de realização preferida no caso de Rl e/ou R2 substituídos com alquilo inferior) heterociclilo não substituído ou substituído com 3 a 14 átomos no anel como descrito abaixo, que está não substituído ou substituído como descrito abaixo para heterociclilo não substituído ou substituído, especialmente piperidino, N-alquil inferior-piperidinilo, morfolino, tiomorfolino, S,S-dioxotiomor-folino, N-alquil(C1-C7)-piperazino, piridilo, por exemplo piridin-2-ilo, -3-ilo ou 4-ilo, ou N-mono- ou N,N-di-alquil(C1-C7)- pirrolidino não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído como definido abaixo, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído como descrito abaixo para cicloalquilo não substituído ou substituído, halogéneo, por exemplo em trifluorometilo, hidroxilo, (como uma forma de 7 ΡΕ2004653 realização preferida no caso de Rl e/ou R2 substituídos com alquilo inferior) alcoxilo(C1-C7), halo-alcoxilo(C1-C7), tal como trifluorometoxilo, hidroxi-alcoxilo(C1-C7), alcoxi (Ci-C7)-alcoxilo(C1-C7), fenil- ou naftiloxilo, fenil- ou naftil-alquil(C1-C7)-oxilo, alcano(C1-C7)-iloxilo, benzoil-ou naftoiloxilo, tioalquilo (Ci-C7) , halotioalquilo (C1-C7) , tal como trifluorotiometilo, alcoxi(C1-C7)-tioalquilo(Cq-C7), fenil- ou tionaftilo, fenil- ou naftil-tioalqui-lo(Ci-C7), tio-alcanoílo(C1-C7), tiobenzoilo ou tionaftoílo, nitro, amino, (como uma forma de realização preferida no caso de Rl e/ou R2 substituídos com alquilo inferior) mono-ou di-(alquilo (C1-C7) , alcoxi (C1-C7) -alquilo (C1-C7) e/ou (mono- ou di-(alquil (C1-C7) ) -amino) -alquil (C1-C7) ) -amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-alquilo (C1-C7) )-amino, alcano (C1-C7) ilamino, benzoil- ou naftoilamino, alquil (C1-C7) -sulfonilamino, fenil- ou naftil-sulfonilamino em que fenilo ou naftilo está não substituído ou substituído com uma ou mais, especialmente de uma a três, espécies alquilo(C1-C7), fenil- ou naftil-alquil(C1-C7)-sulfonilamino, carboxilo, alquil(C1-C7)-carbonilo, alcoxi(C1-C7)-carbonilo, fenil- ou naftiloxicarbonilo, fenil- ou naftil-alcoxi(C1-C7)-carbonilo, carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-(alquil(C1-C7))-amino-carbonilo, N-mono ou N,N-di-(naftil- ou fenil-alquil(Cq-C7))-aminocarbonilo, ciano, alcenileno(C1-C7) ou alcinile-no(Ci-C7), alquileno (Ci-C7) dioxilo, alquil (Ci-C7)-sulfonilo, fenil- ou naftilsulfonilo em que fenilo ou naftilo está não substituído ou substituído com uma ou mais, especialmente de uma a três, espécies alquilo (Ci~C7) , fenil- ou naftil-alquil(C1-C7)-sulfonilo, sulfamoílo e N-mono ou N,N- ΡΕ2004653 di-(alquilo (Ci-C7) , fenilo, naftilo, fenil-alquilo (C1-C7) ou naftil-alquil(C1-C7))aminossulfonilo.

Cicloalquilo (C3-C10) não substituído ou substituído é, preferencialmente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo e está substituído ou (preferencialmente) não substituído com um ou mais substituintes como mencionado para alquilo inferior substituído (diferente de cicloalquilo não substituído ou substituído).

Arilo (C6-C14) não substituído ou substituído é, preferencialmente, uma espécie arilo mono- ou policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica ou tricíclica, com 6 a 14 átomos de carbono no anel, especialmente fenilo (muito preferida), naftilo (preferida), indenilo, fluorenilo, ace-naftilenilo, fenilenilo ou fenantrilo, e está não substituída ou substituída com uma ou mais, especialmente de uma a três, espécies, preferencialmente seleccionadas independentemente a partir do grupo consistindo de alquilo(C1-C7), tal como metilo(R5), etilo, n-propilo, isopropilo, n-buti-lo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo(R5), alcenilo(C2-C7) , alcinilo (C2-C7) , fenil- ou naftil-alquilo (C1-C7) , tal como benzilo ou naftilmetilo, halo-alquilo(C1-C7), tal como trifluorometilo(R5), hidroxi-alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C7) -alquilo(C1-C7), tal como 3-metoxipropilo ou 2-metoxietilo, alcoxi (C1-C7)-alcoxi (C1-C7)-alquilo (C1-C7) , feniloxi- ou naftiloxi-alquilo(C1-C7), fenil-alcoxi(C1-C7)- ou naftil-alcoxi (C1-C7)-alquilo (C1-C7) , amino-alquilo (C1-C7) , tal como aminometilo, N-mono- ou N,N-di-(alquilo(C1-C7) e/ou mono- 9 ΡΕ2004653 alcoxi (Ci-C7) -alquilo (C1-C7) e/ou (mono- ou di-(alquilo(Ci-C7) ) -amino-alquilo (C1-C7) ) -amino-alquilo (C1-C7), alcoxi (Ci— C7)-alquil (C1-C7)-amino-alquilo (C1-C7), mono- ou di-(naftil-ou fenil-alquil (C1-C7) )-amino-alquilo (C1-C7), alcano (C1-C7) -ilamino-alquilo (C1-C7), carboxi-alquilo (C1-C7), benzoil- ou naftoilamino-alquilo(C1-C7), alquil(C1-C7)-sulfonilamino-alquilo(C1-C7) , fenil- ou naftilsulfonilamino-alquilo (C1-C7) em que fenilo ou naftilo está não substituído ou substituído com uma ou mais, especialmente de uma a três, espécies alquilo(C1-C7), fenil- ou naftil-alquil (C1-C7) -sulfonilamino-alquilo(C1-C7), pirrolidino-alquilo(C1-C7), piperidino-alquilo(C1-C7), morfolino-alquilo(C1-C7), tiomor-folino-alquilo(C1-C7), N-alquil(C1-C7)-piperazino-alquilo-(C1-C7) , N-mono- ou N,N-di-(alquil(C1-C7))-amino-pirroli-dino-substituído ou não substituído-alquilo(C1-C7), halo (que é especialmente preferido como substituinte em espécies arilo formando parte de R5), especialmente fluoreto, cloreto (que é especialmente preferido) ou brometo(R5), hidroxilo, alcoxilo (C1-C7) (R5) , fenil-alcoxilo (C1-C7) em que fenilo está não substituído ou substituído com alcoxilo(Ci-C7) e/ou halo, halo-alcoxilo (C1-C7), tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo(C1-C7), alcoxi(C1-C7)-alcoxilo (C1-C7) , amino-alcoxilo (C1-C7), N-alcano (C1-C7) ilamino-alcoxilo(C1-C7), N-não substituído, N-mono- ou N,N-di-(alquilo (C1-C7) )-carbamoil-alcoxilo (C1-C7) , fenil- ou nafti-loxilo, fenil- ou naftil-alquil (C1-C7) oxilo, alcano (C1-C7) -iloxilo, benzoil- ou naftoiloxilo, tioalquilo(C1-C7), halo-tioalquilo(C1-C7), tal com trifluorotiometilo, alcoxilo(Ci— C7)-tioalquilo(C1-C7), tiofenilo ou tionaftilo, fenil- ou 10 ΡΕ2004653 naftil-tio-alquilo(Ci-C7), tioalcano(C1-C7)-ilo, tiobenzoílo ou tionaftoílo, nitro, amino, mono- ou di-(alquilo (C1-C7) ) -amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-alquilo(C1-C7))-amino, alcano(C1-C7)-ilamino, benzoil- ou naftoilamino, alquil-(C1-C7)-sulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenilo ou naftilo está não substituído ou substituído com uma ou mais, especialmente de uma a três, espécies alquilo(C1-C7), fenil- ou naftil-alquil(C1-C7)-sulfonilamino, alcanoílo (C1-C7) , alcoxi (C1-C7) -alcanoílo (C1-C7), carboxilo, alquil(C4-C7)-carbonilo, alcoxi(C1-C7)-carbonilo, fenil- ou naftiloxicarbonilo, fenil- ou naftil-alcoxi(Ci— C7)-carbonilo, carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-(alquil (C1-C7) e/ou mono-alcoxi (C1-C7)-alquilo (C1-C7) e/ou (mono ou di-(alquil(C1-C7))-amino-alquil(C1-C7))-amino-carbonilo, tal como N-mono- ou N,N-di-(alquil(C1-C7))-aminocarbonilo, N-alcoxi (C1-C7)-alquil (C1-C7) carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-alquil(C1-C7))-aminocarbonilo, pirrolidi-nocarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tio-morfolinocarbonilo, N-alquil(C1-C7)-piperazinocarbonilo, N-mono ou N,N-di-(alquil(C1-C7))-amino-pirrolidino substituído ou não substituído-alquilo (C1-C7), ciano(R5), alce-nileno (Ci-C7) ou alcinileno (Ci-C7) , alquil (Ci-C7)-sulfonilo, fenil- ou naftilsulfonilo em que fenilo ou naftilo está não substituído ou substituído com uma ou mais, especialmente de uma a três, espécies alquilo (Ci-C7), fenil- ou naftil-alquil (C1-C7)-sulfonilo, sulfamoílo e N-mono ou N,N-di-(alquilo (C1-C7) , fenil-, naftil-, fenil-alquil (C1-C7) - ou naftil-alquil(C1-C7))-aminossulfonilo, piperidino, morfo-lino, tiomorfolino, N-alquil(Ci-C7)-piperazino, ou N-mono- 11 ΡΕ2004653 ou N,N-di-(alquil(C1-C7))-amino-pirrolidino substituído ou não substituído. 0 arilo especialmente preferido é fenilo ou naftilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou mais, por exemplo até três, substi-tuintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo de alquilo(C1-C7), hidroxi-alquilo(C1-C7), alco-xi (C1-C7)-alquilo (C1-C7) , halo-alquilo (C1-C7) , pirrolidino-alquilo(C1-C7), piperidino-alquilo(C1-C7), morfolino-alqui-lo(Ci-C7), tiomorfolino-alquilo (C1-C7) , N-alquil (C1-C7) -pipe-razino-alquilo(C1-C7), N-mono- ou N,N-di-(alquil(C1-C7))-amino-pirrolidino substituído ou não substituído-alqui-lo(Ci-C7), halo, especialmente fluoreto, cloreto ou brometo, hidroxilo, alcoxlo (C1-C7) , alcoxi (C1-C7) -alcoxilo (Ci~ C7), amino-alcoxilo (C1-C7), N-alcanoil (C1-C7) -amino-alcoxi-lo(Ci-C7), carbamoil-alcoxilo (C1-C7), N-mono- ou N,N-di-(alquil(C1-C7))-carbamoil-alcoxilo(C1-C7), amino, alcanoil-(C1-C7)-amino, alcanoílo (C1-C7) , alcoxi (C1-C7) -alcanoílo (Ci— C7), carboxilo, alcoxi(C1-C7)-carbonilo, carbamoílo, N-mono-ou N,N-di-alquilo (C1-C7) e/ou alcoxi (C1-C7)-alquil (C1-C7)-carbamoílo, pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, N-alquil (C1-C7) -piperazinocarbonilo, N-mono- ou N,N-di-(alquil(C1-C7))-amino-pirrolidino substituído ou não substituído-alquilo(Ci-C7), nitro, ciano, pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, N-alquil(C1-C7)-piperazino, e N-mono- ou N,N-di-(alquil(C1-C7))-amino-pirrolidino substituído ou não substituído.

Um heterociclilo não substituído ou substituído 12 ΡΕ2004653 com 3 a 14 átomos no anel é, preferencialmente, um radical heterocíclico que está insaturado, saturado ou parcialmente saturado no anel de ligação e é, preferencialmente, monocí-clico ou num aspecto mais alargado da invenção, um anel poli-, por exemplo bi- ou tri-cíclico; tem 3 a 14 átomos no anel; em que pelo menos no anel ligado à parte remanescente da molécula com a fórmula (I), um ou mais, preferencialmente de um a quatro, especialmente um ou dois átomos de carbono do anel estão substituídos por um heteroátomo seleccionado a partir do grupo consistindo de azoto (o qual está sempre presente como Y no caso de heterociclilo formado por Rl, Y e R2 conjuntamente), oxigénio e enxofre, tendo o anel de ligação preferencialmente de 4 a 12, especialmente de 5 a 7 átomos no anel; estando o heterociclilo não substituído ou substituído com um ou mais, especialmente de 1 a 3, substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo dos substituintes definidos acima sob "alquilo substituído" ou "arilo substituído"; sendo especialmente um radical heterociclilo seleccionado a partir do grupo consistindo de oxiranilo, azirinilo, 1,2-oxatiolanilo, imidazolilo, tienilo, furilo, tetra-hidrofurilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, iso-benzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, por exemplo pirrolidino, oxo-pirrolidino, tal como 2-oxopirrolidino, imidazolilo, imidazolidinilo, benzimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, piranilo, tiazolilo, isotia-zolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, por exemplo isoxazol-3-ilo, (R5), piridilo, por exemplo piridino-2-, - 13 ΡΕ2004653 3- ou -4-ilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidilo, por exemplo piperidino ou piperidin-4-ilo, piperazinilo, por exemplo piperazino, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfo-linilo, S, S-dioxotiomorfolino, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, benzimidazolilo, cumarilo, indazo-lilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetra-hidroquinolilo, tetra-hidroisoquinolilo, deca-hidroquinolilo, octa-hidroisoqui-nolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbotinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, feno-tiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo e croma-nilo, estando cada um destes radicais não substituído ou substituído com um ou mais, por exemplo de um a três, radicais seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo de alquilo(C1-C7), tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo, fenilo ou naftilo estando cada um dos quais não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de oxo, halo, alcoxilo inferior, pirrolidinil-alquilo inferior (especialmente -metilo), piperidinil-alquilo inferior (especialmente -metilo), piperazino-alquilo inferior (especialmente metilo) , N-alquil inferior-piperazino-alquilo inferior (especialmente -metilo), morfolino-alquilo inferior (especialmente -metilo) e tiomorfolino-alquilo inferior (especialmente -metilo), alcenilo (C2-C7) , alcinilo (C2-C7), fenil- 14 ΡΕ2004653 ou naftil-alquilo(C1-C7), tal como benzilo ou naftilmetilo, halo-alquilo(C1-C7), tal como trifluorometilo, hidroxi-alquilo (C1-C7), alcoxi (C1-C7) -alquilo (C1-C7), tal como 3-metoxipropilo ou 2-metoxietilo, alcoxi(C1-C7)-alcoxi(C1-C7)-alquilo (C1-C7), feniloxi- ou naftiloxi-alquilo (C1-C7), fenil-alcoxi (C1-C7) - ou naftil-alcoxi (C1-C7) -alquilo (C1-C7), amino-alquilo (C1-C7) , tal como aminometilo, N-mono- ou N,N-di-(alquilo (C1-C7), mono-alcoxi (C1-C7) -alquilo (C1-C7) e/ou (mono- ou di- (alquil (C1-C7) ) -amino-alquil (C1-C7) ) -amino-alquilo (C1-C7) , alcoxi (C1-C7) -alquil (C1-C7) -amino-alquilo-(C1-C7) , mono- ou di-(naftil- ou fenil-alquil(C1-C7))-amino-alquilo (C1-C7) , alcanoil (C1-C7)-amino-alquilo (C1-C7), carbo-xi-alquilo (C1-C7) , benzoil- ou naftoilamino-alquilo (C1-C7), alquil (C1-C7)-sulfonilamino-alquilo (C1-C7) , fenil- ou naf-tilsulfonilamino-alquillo(C1-C7) em que fenilo ou naftilo iestá não substituído ou substituído com uma ou mais, especialmente de uma a três, espécies alquilo(C1-C7), fenil- ou naftil-alquil (C1-C7)-sulfonilamino-alquilo (C1-C7), pirrolidino-alquilo(C1-C7), piperidino-alquilo(C1-C7), mor-folino-alquilo(C1-C7), tiomorfolino-alquilo(C1-C7), N-al-quil (C1-C7)-piperazino-alquilo (C1-C7), N-mono- ou N,N-di-(alquil (C1-C7)) -amino-pirrolidino substituído ou não subs-tituído-alquilo(C1-C7), halo, especialmente fluoreto, cloreto ou brometo, hidroxilo, alcoxilo(C1-C7), fenil-alco-xilo(Ci-C7) em que fenilo está não substituído ou substituído com alcoxilo (C1-C7) e/ou halo, halo-alcoxilo (C1-C7), tal como trifluorometoxilo, hidroxi-alcoxilo (C1-C7), alcoxi (C1-C7) -alcoxilo (C1-C7), amino-alcoxilo (C1-C7) , N-alca-noil (C1-C7)-amino-alcoxilo (C1-C7) , N-não substituído, N- 15 ΡΕ2004653 mono- ou N,N-di-(alquil (C1-C7) )-carbamoil-alcoxilo (C1-C7) , fenil- ou naftiloxilo, fenil- ou naftil-alquil (C1-C7) -oxilo, alcanoil(C1-C7)-oxilo, benzoil- ou naftoiloxilo, tioalquilo (C1-C7), halo-tioalquilo (C1-C7) , tal como tri-fluorometiltio, alcoxilo (C1-C7)-tioalquilo (C1-C7), fenil- ou tionaftilo, fenil- ou naftil-tioalquilo(C1-C7), tioalca-noílo(C1-C7), benzoil- ou tionaftoílo, nitro, amino, mono-ou di-(alquil(C1-C7))-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-alquil (C1-C7))-amino, alcanoil (C1-C7) -amino, benzoil- ou naftoilamino, alquil(C1-C7)-sulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenilo ou naftilo está não substituído ou substituído com uma ou mais, especialmente de uma a três, espécies alquilo (C!-C7), fenil- ou naftil-alquil (C1-C7)-sulfonilamino, alcanoílo (C1-C7), alcoxi (C1-C7) -alcanoílo (C1-C7) , carboxilo, alquil (C1-C7) -carbonilo, alcoxi (C1-C7) -carbonilo, fenil- ou naftiloxicarbonilo, fenil-ou naftil-alcoxi(C1-C7)-carbonilo, carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-(alquilo (C1-C7) e/ou mono-alcoxi (C1-C7) -alquilo (C1-C7) e/ou (mono- ou di-(alquil (C1-C7) )-amino-alquil (C1-C7) ) -aminocarbonilo, tal como N-mono- ou N,N-di-alquil(C1-C7))-aminocarbonilo, N-alcoxi(C1-C7)-alquil(C1-C7)-carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-alquil(C1-C7))-aminocarbonilo, pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, mor-folinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, N-alquil(C1-C7)-piperazinocarbonilo, N-mono- ou N,N-di-(alquil(C1-C7))-amino-pirrolidino substituído ou não substituído-al-quilo (C1-C7), ciano, alcenileno (C1-C7) ou alcinileno (C1-C7), alquil(C1-C7)-sulfonilo (=alcanossulfonilo inferior), fenil- ou naftilsulfonilo em que fenilo ou naftilo está não 16 ΡΕ2004653 substituído ou substituído com uma ou mais, especialmente de uma a três, espécies alquilo (C1-C7), fenil- ou naftil-alquil(C1-C7)-sulfonilo, sulfamoílo e N-mono ou N,N-di-(alquil (C1-C7)e fenil-, naftil-, fenil-alquil (C1-C7) - ou naftil-alquil(C1-C7))-aminossulfonilo.

Onde Rl, Y e R2 formam conjuntamente um hetero-ciclilo não substituído ou substituído com 3 a 14 átomos no anel ligados e pelo menos um heteroátomo de azoto que está ligado por via de um anel de azoto, os heterociclos são seleccionados preferencialmente a partir dos heterociclos que incluem azoto mencionados acima que podem estar não substituídos ou substituídos como descrito para o hetero-ciclilo não substituído ou substituído acima, especialmente a partir de pirrolidinilo, tal como pirrolidino, oxo-pirrolidino, tal como 2-oxopirrolidino, piperidinilo, tal como piperidino ou piperidin-4-ilo, N-alquil inferior-piperidino, morfolino, tiomorfolino, S,S-dioxotiomorfolino e piperazinilo, tal como piperazino, cada um dos quais está não substituído ou substituído como definido para o heterociclilo substituído, especialmente por alquilo inferior, tal como metilo, amino, N-mono- ou N,N-di-(alquil inferior)-amino ou alcanossulfonilo inferior, tal como metanossulfonilo. É preferido um grupo de compostos com a fór- mula (I) em que cada X é hidrogénio. Num outro grupo preferido de compostos com a fórmula (I), X e X são conjuntamente oxo. 17 ΡΕ2004653 0 alquilo inferior R3 é preferencialmente metilo.

Acilo é, preferencialmente, a espécie (que resta após a remoção do hidrogénio acidico) de um ácido orgânico carbónico ou sulfónico com (sem substituintes) de 1 a 22 átomos de carbono, e é seleccionado preferencialmente a partir do grupo consistindo de aril(C6-C14)-aminocarbonilo não substituído ou substituído (= aril(C6-C14)-NH-C(=0)-) que é especialmente preferido, heterociclilaminocarbonilo não substituído ou substituído (= heterociclil-N-C(=0)-) em que o heterociclilo tem 3 a 14 átomos no anel que é especialmente preferido, aril(C6-Ci4)-aminossulfonilo não substituído ou substituído (= aril-NH-S(0)2~), hetero-ciclilaminossulfonilo não substituído ou substituído (= heterocilil-NH-S (0)2) em que heterociclilo tem 3 a 14 átomos no anel, alcanossulfonilo inferior não substituído ou substituído, (= alcano inferior-S (0) 2-) que é especialmente preferido, aril(C6-C14)-sulfonilo não substituído ou substituído (= aril-S(0)2-) que é especialmente preferido, heterociclilsulfonilo não substituído ou substituído (= heterociclil-S (0) 2_) em que heterociclilo tem 3 a 14 átomos no anel, e aril (C6-C14) -carbonilo não substituído ou substituído (= aril-c(=0)-).

No arilaminocarbonilo (C6-C14) não substituído ou substituído, o arilo(C6-C14) não substituído ou substituído é preferencialmente definido como acima; mais preferida é uma espécie seleccionada a partir de fenilaminocarbonilo em 18 ΡΕ2004653 que fenilo está não substituído ou substituído com uma ou mais, especialmente até duas, espécies seleccionadas independentemente a partir de alquilo inferior, especialmente metilo, halo (muito preferida), especialmente cloro; halo-alquilo inferior, tal como trifluorometilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo, e ciano. É muito preferido o 3-trifluorometil-fenilaminocarbonilo, mais preferido o 4-fluorofenilaminocarbonilo e o mais preferido é o 3- ou 2-clorofenilaminocarbonilo.

No heterociclilaminocarbonilo não substituído ou substituído em que o heterociclilo tem 3 a 14 átomos no anel, o heterociclilo não substituído ou substituído é preferencialmente como definido acima; é mais preferido o pirazolil-aminocarbonilo (especialmente o pirazol-5-ilami-nocarbonilo) ou o isoxazolilaminocarbonilo (especialmente o isoxazol-3-ilaminocarbonilo) , em que cada pirazolilo ou isoxazolilo está não substituído ou substituído com uma ou duas espécies seleccionadas independentemente a partir do grupo consistindo de alquilo inferior, tal como terc-butilo, e fenilo que está não substituído ou substituído com halo, especialmente fluoreto ou preferencialmente cloreto, alcoxilo inferior, especialmente metoxilo, piperazino-alquilo inferior, especialmente piperazino-metilo, 4-alquil inferior-piperazino-alquilo inferior, tal como 4-metilpiperazino-metilo, e morfolino-alquilo inferior, epecialmente morfolinometilo. São muito preferidos os 3-terc-butil-l-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-metoxifenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 19 ΡΕ2004653 3- terc-butil-1-(4-(4-metil-piperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(3-(4-metil-piperazinometil) -fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-l-(4-(morfolinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo ou o 5-terc-butil-isoxazol-3-ilaminocarbonilo.

No aril(C6-C14)-aminossulfonilo não substituído ou substituído, o arilo(C6-C14) não substituído ou substituído é preferencialmente como descrito acima. É muito preferido o 3-trifluorometil-fenilaminossulfonilo, é mais preferido o 4- fluorofenilaminossulfonilo e o mais preferido é o 3- ou 2-clorofenilaminossulfonilo.

No heterociclilaminossulfonilo não substituído ou substituído em que o heterociclilo tem 3 a 14 átomos no anel, o heterociclilo não substituído ou substituído é preferencialmente como definido acima; o mais preferido é o pirazolil-aminossulfonilo (especialmente o pirazol-5-il-aminossulfonilo) ou o isoxazolilaminossulfonilo (especialmente o isoxazol-3-ilaminossulfonilo), onde cada pirazolilo ou isoxazolilo está não substituído ou substituído com uma ou duas espécies seleccionadas independentemente a partir do grupo consistindo de alquilo inferior, tal como terc-butilo, e fenilo que está não substituído ou substituído com halo, especialmente fluoreto ou, preferencialmente, cloreto, alcoxilo inferior, especialmente metoxilo, piperazino-alquilo inferior, especialmente piperazino-metilo, 4-alquil inferior-piperazino-alquilo inferior, tal como 4-metilpiperazino-metilo, e morfolino-alquilo infe- 20 ΡΕ2004653 rior, especialmente morfolinometilo. É muito preferido o 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminossulfonilo.

No alcanossulfonilo inferior não substituído ou substituído, o alquilo inferior é preferencialmente como definido acima; é mais preferido o fenil-alcanossulfonilo inferior, tal como fenilmetilsulfonilo ou 2-feniletil-sulfonilo, em que cada fenilo está não substituído (preferido) ou substituído com uma ou mais, por exemplo até três, espécies seleccionadas independentemente a partir do grupo consistindo de alquilo inferior, por exemplo metilo, halo, por exemplo cloreto ou fluoreto, halo-alquilo inferior, por exemplo trifluorometilo, alcoxilo inferior, por exemplo metoxilo, e ciano. É muito preferido o fenilmetilsulfonilo ou o 2-feniletilsulfonilo.

No aril (C6-C14)-sulfonilo não substituído ou substituído, o arilo(C6-C14) não substituído ou substituído é preferencialmente como definido acima; o mais preferido é o fenilsulfonilo em que o fenilo está não substituído ou substituído com uma ou mais, por exemplo até três, mais preferencialmente até duas, espécies seleccionadas independentemente a partir do grupo consistindo de alquilo inferior, por exemplo metilo, halo (preferido), tal como cloreto (muito preferido) ou fluoreto, halo-alquilo inferior, por exemplo trifluorometilo, alcoxilo inferior, por exemplo metoxilo; e ciano. São muito preferidos os 2,3-dimetil-fenilsulfonilo, 2-, 3- ou 4-metilfenilsulfonilo, 2-, 3- ou 4-metoxifenilsulfonilo, 2-metil-4,5-dimetoxifenilsulfonilo, 21 ΡΕ2004653 2, 5-dimetoxifenilsulfonilo, 2-, 3- ou 4-trifluorometil-fenilsulfonilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfonilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo, e especialmente os 2-, 3- ou 4-clorofenilsulfonilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,β-diclorofenilsulfonilo, 2-cloro-4-cianofenilsulfonilo ou 4-fluoro-2-clorofenilsulfonilo.

No heterociclilsulfonilo não substituído ou substituído em que o heterociclilo tem 3 a 14 átomos no anel, o heterociclilo não substituído ou substituído é preferencialmente como descrito acima; é mais preferido o isoxazolilsulfonilo em que o isoxazolilo está não substituído ou substituído com uma ou mais, por exemplo até duas, espécies alquilo inferior seleccionadas independentemente. É muito preferido o 5-metil- ou 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilsulfonilo.

No aril (C6-Ci4)-carbonilo não substituído ou substituído, o arilo não substituído ou substituído é preferencialmente como definido acima; é mais preferido o benzoílo substituído com uma ou mais, por exemplo até duas, espécies halo seleccionadas independentemente, especialmente cloreto. É muito preferido o 2- ou 3-clorobenzoilo. BI é N ou CRo, B2 é preferencialmente CRm. 0 alquilo inferior Ro e Rm é preferencialmente metilo, halo (que é especialmente preferido) é especialmente cloreto (muito preferido) ou fluoreto, e alcoxilo inferior é preferencialmente metoxilo. 22 ΡΕ2004653 YR1R2 é preferencialmente alquil inferior-amino, tal como etilamino, di-(alquil inferior)-amino, tal como dimetilamino, amino-alquil inferior-amino não substituído, N-mono-, N,N-di- ou N,N,Ν'-tri-(alquil inferior)-amino-alquil inferior-amino, tal como 2-(N,N-dimetilamino)-etilamino, 3-(N,N-dimetilamino)-etilaminopropilamino, 4-(N,N-dimetilamino)-butilamino, 2-(N,N-dimetilamino)-etil-N'-metilamino ou 3-(N,N-dimetilamino)-propil-N'-metilamino, alcoxil inferior-alquil inferior-amino, tal como 2-metoxi-etilamino ou 3-metoxipropilamino, pirrolidinil-alquil inferior-amino, tal como pirrolidino-alquil inferior-amino, por exemplo 2-pirrolidinoetilamino ou 3-pirrolidino-propilamino, piperidinil-alquil inferior-amino, tal como piperidin-4-ilmetilamino, piridil-alquil inferior-amino, tal como 2- ou 3-piridilmetilamino, cicloalquil(C3-C6)-amino, tal como ciclopropilamino, piperidinilamino, tal como piperidin-4-ilamino, N-alquil inferior-piperidinilamino, tal como N-metilpiperidin-4-ilamino, pirrolidino, amino-, N-alquil inferior-amino- ou N,N-di-alquil inferior-amino-pirrolidino, tal como 3-dimetilamino-pirrolidino, amino-, N-alquil inferior-amino- ou N,N-di-alquil inferior-amino-piperidino, tal como 4-dimetilamino-piperidino, piperazino, N-alquil inferior-piperazino, tal como 4-metilpiperazino, N-alcanoílo inferior-piperazino ou N-alcano inferior-sul-fonilpiperazino, tal como 4-metanossulfonilpiperazino. 0 hidroxilo esterificado (como Q num composto com a fórmula (XIII)) é preferencialmente aciloxilo com acilo 23 ΡΕ2004653 como definido acima, especialmente como definido como preferido acima. Os exemplos são alcanoilo inferior-oxilo ou benzoxiloxilo. 0 hidroxilo esterificado (preferido em relação ao hidroxilo esterificado como Q num composto com a fórmula (XIII)) é preferencialmente: - alquil inferior-oxilo não substituído ou substituído (um substituinte preferido) com alquilo inferior não substituído ou substituído como definido acima; mais especialmente alcoxilo inferior, tal como metoxilo, hidroxil-alcoxilo inferior, tal como 2-hidroxi-etoxilo, alcoxil inferior-alcoxilo inferior, tal como 2-metoxi-etoxilo, alcoxil inferior-alcoxil inferior-alcoxilo inferior, tal como 2-(2-(metoxi)-etoxi)-etoxi, fenil- ou nafti-loxilo, ou fenil- ou naftil-alcoxilo inferior; cicloalquil(C3-C10)-oxilo não substituído ou substituído em que 0 cicloalquilo (C3-C10) não substituído ou substituído é preferencialmente como definido acima; - aril (C6—C14) -oxilo não substituído ou substituído em que o arilo(C6-C14) não substituído ou substituído é preferencialmente como definido acima; ou - heterocicliloxilo não substituído ou substituído com o heterociclilo com 3 a 14 átomos no anel em que o heterociclilo não substituído ou substituído com 3 a 14 átomos no anel é preferencialmente como definido acima. 24 ΡΕ2004653

Os sais são especialmente os sais farmaceuti-camente aceitáveis dos compostos com a fórmula (I). Eles podem ser formados onde grupos formadores de sais, tais como grupos básicos ou ácidos, estão presentes que podem existir na forma dissociada pelo menos parcialmente, por exemplo numa gama de pH desde 4 a 10 num ambiente aquoso, ou podem ser isolados especialmente na forma sólida.

Tais sais são formados, por exemplo, como sais por adição de ácido, preferencialmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir dos compostos com a fórmula (I) com um átomo de azoto básico, especialmente os sais farma-ceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos halogenados, tais como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, os ácidos carboxí-lico, fosfónico, sulfónico ou sulfâmico, por exemplo o ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como o ácido glutâmico ou o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido benzóico, ácido metano- ou etanossulfónico, ácido etano-1,2-dis-sulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 2-naftalenossul-fónico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfónico, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sul-fâmico, ou outros ácidos orgânicos protónicos, tais como o ácido ascórbico. 25 ΡΕ2004653

Na presença de radicais carregados negativamente, tais como carboxilo ou sulfo, os sais podem também ser formados com bases, por exemplo sais de metais ou de amónio, tais como os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou de cálcio, ou sais de amónio com amoníaco ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo trietilamina ou tri (2-hidroxietil)amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo N-etil-piperidina ou N,N'-dimetilpiperazina.

Quando estão presentes um grupo básico e um grupo ácido na mesma molécula, um composto com a fórmula (I) pode também formar sais internos.

Para os propósitos de isolamento e purificação é também possível utilizar sais não aceitáveis farma-ceuticamente, por exemplo picratos ou percloratos. Para utilização terapêutica, apenas são empregues sais farma-ceuticamente aceitáveis ou compostos na forma livre (onde aplicável incluindo em preparações farmacêuticas), e estes são, portanto, preferidos.

Com vista na relação próxima entre os compostos na forma livre e na forma dos seus sais, incluindo os sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação dos compostos ou dos seus sais, qualquer referência a "compostos" (incluindo também materiais de partida e "intermediários") feita até aqui ou 26 ΡΕ2004653 daqui em diante, especialmente aos compostos com a fórmula (I) , é para ser entendida como referindo também o ou os outros seus sais ou uma mistura de um composto na forma livre e um ou mais dos seus sais, cada uma das quais tem a intenção de incluir também qualquer solvato, precursor metabólico tal como um éster ou amida do composto com a fórmula (I), ou sal de qualquer uma ou mais destes, conforme o apropriado e vantajoso e se não mencionado explicitamente de outra forma. Podem ser obtidas diferentes formas cristalinas e elas estão também incluídas.

Onde é utilizada a forma de plural para compostos, sais, preparações farmacêuticas, doenças, perturbações e semelhantes, isto tem a intenção de significar também um único composto, sal, preparação farmacêutica, doença ou semelhante, e vice-versa.

Em alguns casos, um composto da presente invenção inclui um ou mais centros de quiralidade ou apresenta outra assimetria (conduzindo a enantiómeros) ou pode, de outra forma, ser capaz de existir na forma de mais do que um estereoisómero, por exemplo devido a mais do que um centro de quiralidade ou mais do que uma assimetria ou devido a anéis ou ligações duplas que permitem isomerismo Z/E (ou cis-trans) (diastereómeros). A presente invenção inclui tanto misturas de dois ou mais de tais isómeros, tal como misturas de enantiómeros, especialmente racematos, como isómeros preferencialmente purificados, especialmente enantiómeros purificados ou misturas enantiomericamente enriquecidas. 27 PE2004653

Os compostos com a fórmula (I) (bem como alguns intermediários mencionados abaixo como preferidos) têm propriedades farmacológicas valiosas e são úteis no tratamento de doenças dependentes da quinase, especialmente a Tie-2, por exemplo, como fármacos para tratar uma ou mais doenças proliferativas.

Os termos "tratamento" ou "terapia" (especialmente de doenças ou perturbações dependentes da proteína tirosina quinase) referem-se ao tratamento profiláctico ou preferencialmente terapêutico (incluindo, mas não limitado a, paliativo, curativo, aliviador dos sintomas, redutor dos sintomas, regulação da quinase e/ou inibidor da quinase) das ditas doenças, especialmente das doenças mencionadas abaixo.

Um animal de sangue quente (ou paciente) é preferencialmente um mamífero, especialmente um humano.

Quando for mencionado subsequentemente ou acima o termo "utilização" (como verbo ou substantivo) (relacionado com a utilização de um composto com a fórmula (I) ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável), isto (se não indicado de forma diferente ou sugerido de forma diferente pelo contexto) inclui qualquer uma ou mais das seguintes formas de realização da invenção, respectivamente (se não estabelecido de outra forma): a utilização no tratamento de uma 28 ΡΕ2004653 doença dependente de uma proteína (especialmente da tirosina, mais especialmente da Tie-2) quinase, a utilização para o fabrico de composições farmacêuticas para utilização no tratamento de uma doença dependente de uma proteína quinase, métodos de utilização de um ou mais compostos com a fórmula (I) no tratamento de uma doença dependente de uma proteína quinase e/ou proliferativa, preparações farmacêuticas incluindo um ou mais compostos com a fórmula (I) para o tratamento da dita doença dependente da proteína quinase, e um ou mais compostos com a fórmula (I) no tratamento da dita doença dependente da proteína quinase, conforme o apropriado e vantajoso, se não definido de outra forma. Em particular, as doenças a serem tratadas e sendo assim preferidas para "utilização" de um composto com a fórmula (I) são seleccionadas a partir de doenças dependentes ("dependentes" significando também "mantidas", não apenas "exclusivamente dependentes") da proteína quinase (especialmente da tirosina) mencionadas abaixo, especialmente doenças proliferativas mencionadas abaixo, mais especialmente qualquer uma ou mais destas ou de outras doenças que dependem da Tie-2, por exemplo da quinase Tie-2 altamente expressa de forma aberrante, activada constitutivamente, normal e/ou mutada. A eficácia (especialmente importante e preferida) dos compostos com a fórmula (I) como inibidores da quinase Tie-2 pode ser demonstrada como se segue: 29 ΡΕ2004653

Autofosforilação do receptor Tie-2. A inibição da autofosforilação do receptor Tie-2 pôde ser confirmada com uma experiência in vitro em células tais como as células COS transfectadas (Número ATCC: CRL-1651), que exprimem permanentemente o Tie-2 humano (SwissProt AccNo Q02763), que foram cultivadas em meio de cultura completo (com 10% de soro fetal de bovino = SFB) em placas de cultura de células com 6 poços e incubadas a 37°C sob 5% de CO2 até que apresentaram uma confluência de cerca de 90%. Os compostos a serem testados foram então diluídos em meio de cultura (sem SFB, com 0,1% de albumina do soro bovino) e adicionados às células. Os controlos incluíam meio sem compostos de teste. Após 40 minutos de incubação a 37°C, foi-lhe adicionado ortovanadato para dar a concentração final de 10 mM. Após uma incubação adicional durante 20 minutos a 37°C, as células foram lavadas duas vezes com PBS gelado (solução salina tamponada com fosfato) e imediatamente lisadas em 100 yL de tampão de lise por poço. Os lisados foram então centrifugados para se removerem os núcleos celulares, e foram determinadas as concentrações das proteínas nos sobrenadantes utilizando uma dosagem de proteínas comercial (BIORAD). Os lisados puderam então ser quer utilizados imediatamente como, se necessário, armazenados a -20°C.

Foi levada a cabo uma técnica ELISA de tipo "sandwich" para medir a fosforilação do Tie-2: um anticorpo monoclonal para o Tie-2 (por exemplo o clone anti-Tie-2 30 ΡΕ2004653 ΑΒ33, Upstate, Cat Nr. 05-584 ou anticorpo monoclonal comparável) foi imobilizado utilizando 0,1 mL de uma solução a 2 mg/mL em placas ELISA (OptiPlate™ HTRF-96 de Packard). As placas foram então lavadas e os locais livres restantes de fixação de proteína foram saturados com 3% de TopBlock® (Juro, Cat. # TB232010) em solução salina tamponada com fosfato com Tween 20® (monolaurato de poli-

oxietileno(20)sorbitano, ICI/Uniquema) (PBST) . Os lisados celulares (100 pg de proteína por poço) foram então incubados nestas placas de um dia para 0 outro a 4°C conjuntamente com um anticorpo anti-fosfotirosina acoplado com fosfatase alcalina (PY20:AP de Zymed). As placas foram lavadas de novo e a fixação do anticorpo anti-fosfotirosina ao receptor fosforilado capturado foi então demonstrada utilizando um substrato AP luminescente (CDP-Star, pronto a usar, com Emerald II; Applied Biosystems). A luminescência foi medida num Packard Top Count Microplate Scintillation Counter. A diferença entre o sinal do controlo positivo (estimulado com vanadato) e o do controlo negativo (não estimulado) corresponde ao máximo da fosforilaçâo do Tie-2 (= 100 %) . A actividade das substâncias testadas foi calculada como a percentagem de inibição do máximo da fosforilaçâo do Tie-2, e a concentração da substância que induz metade do máximo da inibição foi definida como IC50 (dose inibidora para 50% de inibição). Para compostos com a fórmula I, XII ou XIII, podem ser encontrados valores de IC50 preferencialmente na gama de desde 0,005 pM a 10 pM, por exemplo mais preferencialmente de 0,005 pM a 6 pM. ΡΕ2004653 31

Autofosforilação do KDR. A actividade dos compostos da invenção como inibidores da actividade da proteína tirosina quinase KDR pôde ser testada como se segue: A inibição da autofosforilação do receptor induzida pelo VEGF pôde ser confirmada em células tais como as células CHO transfectadas, que exprimem permanentemente o receptor humano do VEGF-R2 (KDR), que foram cultivadas em meio de cultura completo (com 10% de soro fetal de bovino = SFB) em placas de cultura de células de 6 poços e incubadas a 37°C sob 5% de CO2 até que apresentaram uma confluência de cerca de 80%. Os compostos a serem testados foram então diluídos em meio de cultura (sem SFB, com 0,1% de albumina do soro bovino) e adicionados às células. Os controlos incluíam meio sem compostos de teste. Após 2 horas de incubação a 37°C, foi-lhes adicionado VEGF recombinante; a concentração final de VEGF era de 20 ng/mL. Após um período adicional de incubação de cinco minutos a 37°C, as células foram lavadas duas vezes com PBS gelado (solução salina tamponada com fosfato) e lisadas imediatamente em 100 pL de tampão de lise por poço. Os lisados foram então centrifugados para se removerem os núcleos celulares, e foram determinadas as concentrações de proteína nos sobrenadantes utilizando uma dosagem de proteínas comercial (BIORAD). Os lisados puderam então ser quer utilizados imediatamente como, se necessário, armazenados a -20°C. Com esta dosagem pôde ser mostrado que os compostos da presente invenção podem apresentar valores de IC50 para a inibição que são mais 32 ΡΕ2004653 elevados (menor inibição) do que na dosagem de Tie-2. Especialmente, os compostos com a fórmula (I) em que R5 é um (aril, heterociclil ou alcano)-sulfonilo não substituído ou substituído são selectivos para o Tie-2, enquanto que outros compostos com a fórmula (I) podem também ser úteis como inibidores duais tanto para o KDR como o Tie-2.

Pode também ser encontrada uma boa selectividade utilizando dosagens in vitro conhecidas na arte contra uma ou mais quinases seleccionadas a partir do grupo consistindo de CDKl; IGF-R, quinase do receptor de insulina, Eph-B4, Raf (por exemplo b- e/ou c-Raf), Flt-3, Her-1 e FGF-R3. São conhecidos na arte sistemas de teste para muitas destas, veja-se, por exemplo a WO 2005/070431.

Os resultados indicam um perfil de selectividade vantajoso dos compostos com a fórmula (I) com uma inibição inteiramente específica para a quinase Tie-2, onde selectividade não significa necessariamente que apenas a quinase Tie-2 é inibida até uma extensão vantajosa e farmaceuticamente relevante - de facto, também outras quinases, por exemplo c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, c-Raf, Flt-1, Flt-3, KDR, Her-1, PDGFR-quinase, c-Src, quinase do receptor RET, FGF-R1, FGF-R2, FGF-R3, FGF-R4, quinases do receptor da Ephrina (por exemplo, quinase EphB2, quinase EphB4 e quinases Eph relacionadas) , quinases da caseína (CK-1, CK-2, G-CK), Pak, ALK, ZAP70, Jakl, Jak2, Axl, Cdkl, cdk4, cdk5, Met, FAK, Pyk2, Syk, quinase do receptor da insulina, ou mutações (especialmente activando 33 ΡΕ2004653 constitutivamente) de quinases (quinases activadoras) tais como Bcr-Abl, c-Kit, c-Raf, Flt-3, FGF-R3, receptores PDGF, RET, e Met, podem também ser inibidas numa extensão que suporte a utilidade em ligação com a inibição da Tie-2. A eficiência dos compostos com a fórmula (I) como inibidores do crescimento tumoral pode ser demonstrada como se segue:

Por exemplo, de forma a se testar se um composto com a fórmula inibe a angiogénese mediada pelo VEGF in vivo, pode ser testado o seu efeito na resposta angiogénica induzida pelo VEGF num modelo de implante do factor de crescimento em ratinhos: Uma câmara porosa em Teflon (volume de 0,5 mL) foi cheia com 0,8% (m/v) de ágar-ágar contendo heparina (20 unidades/mL) com ou sem factor de crescimento (2 mg/mL de VEGF humano) e implantada subcutaneamente no flanco dorsal de ratinhos C57/C6. Os ratinhos foram tratados como composto de teste (por exemplo 25, 50 ou 100 mg/kg p.o. uma vez ao dia) ou com veiculo começando no dia de implantação da câmara e continuando por 4 dias. No fim do tratamento, os ratinhos foram mortos, e as câmaras foram removidas. O tecido vascularizado que cresceu em volta da câmara foi cuidadosamente removido e pesado, e o conteúdo em sangue foi determinado medindo o conteúdo em hemoglobina do tecido (método de Drabkins; Sigma, Deisenhofen, Alemanha). Tem sido anteriormente mostrado que estes factores de crescimento induzem aumentos dependentes da dose no peso e no conteúdo em sangue deste 34 ΡΕ2004653 tecido que cresce (caracterizado histologicamente como contendo fibroblastos e vasos sanguíneos pequenos) em volta das câmaras e que esta resposta é bloqueada por anticorpos que neutralizam especificamente o VEGF (veja-se Wood J. M. et al., Câncer Res. 60(8), 2178-2189, (2000); e Schlaeppi et al., J. Câncer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999)).

Com vista na elevada expressão da angiopoietina-2 antagonista do Tie-2, cuja expressão é regulada para cima em locais onde a angiogénese tem lugar, isto resulta na corroboração de descobertas surpreendentes anteriores. Adicionalmente, embora o VEGF tenha sido utilizado para estimular a angiogénese no modelo in vivo, os inibidores selectivos do Tie-2 são suficientes para inibir a angiogénese. Portanto, os compostos da presente invenção podem auxiliar os tratamentos inibindo a angiogénese conduzida pelo VEGF ou substituí-los, especialmente onde eles não têm sucesso, e assim, são uma muito boa adição ao arsenal dos fármacos e terapias antitumorais. A angiogénese é vista como um pré-requisito para aqueles tumores que se desenvolvem para lá de um diâmetro máximo de cerca de 1-2 mm; até este limite, o oxigénio e os nutrientes podem ser fornecidos às células tumorais por difusão. Cada tumor, independentemente da sua origem e da sua causa, é, assim, dependente da angiogénese para o seu crescimento após ter atingido uma certa dimensão. Três mecanismos principais desempenham um papel importante na actividade de inibidores da angiogénese contra tumores: 35 ΡΕ2004653 1) A inibição do crescimento de vasos, especialmente capilares, para tumores que permanecem avasculares, com o resultado de que não existe crescimento tumoral evidente devido ao equilíbrio que é alcançado entre a apoptose e a proliferação; 2) Prevenção da migração de células tumorais devido à ausência de fluxo sanguíneo para e dos tumores; e 3) Inibição da proliferação das células endoteliais, evitando assim o efeito estimulador do crescimento parácrino exercido sobre o tecido envolvente pelas células endoteliais que normalmente revestem os vasos.

Num sentido preferido da invenção, uma doença ou perturbação dependente da actividade de uma proteína (preferencialmente da tirosina) quinase, especialmente do Tie-2, onde um composto com a fórmula (I) pode ser utilizado, é uma ou mais de uma doença proliferativa (significando uma dependente ou inadequada) incluindo uma condição hiperproliferativa, tal como uma ou mais de leucemia, hiperplasia, fibrose (especialmente pulmonar, mas também outros tipos de fibrose, tal como a fibrose renal ou cirrose hepática), angiogénese, psoríase, aterosclerose e proliferação dos músculos lisos nos vasos sanguíneos, tal como estenose ou reestenose a seguir a angioplastia. Além disso, um composto com a fórmula (I) pode ser utilizado para o tratamento da trombose e/ou do escleroderma. É preferida a utilização de um composto com a fórmula (I) na terapia (incluindo a profilaxia) de uma perturbação proliferativa (especialmente que seja depen- ΡΕ2004653 dente da (por exemplo inadequada) actividade do Tie-2) seleccionada a partir de doenças tumorais ou cancerosas, especialmente contra preferencialmente uma doença benigna ou especialmente uma doença tumoral maligna ou cancerosa, mais preferencialmente tumores sólidos, por exemplo carcinoma do cérebro, rim, fígado, da glândula adrenal, bexiga, mama, estômago (especialmente tumores gástricos), ovários, do colo do útero, endométrio, cólon, recto, próstata, pâncreas, pulmão (por exemplo carcinomas do pulmão de pequenas ou não pequenas células), vagina, tiróide, sarcoma, glioblastomas, mieloma, especialmente o mieloma múltiplo ou cancro gastrointestinal, especialmente o carcinoma do cólon ou adenoma colo-rectal, cancro da pele, por exemplo melanoma, sarcoma de Kaposi, um tumor da cabeça e pescoço, por exemplo carcinoma escamoso da cabeça e pescoço, incluindo neoplasias, especialmente de carácter epitelial, por exemplo no caso do carcinoma mamário; uma hiperproliferação epidérmica (diferente de cancro), especialmente psoríase; hiperplasia da próstata; mesoterioma pleural maligno; linfoma; ou outros tumores líquidos, por exemplo leucemia.

Um composto com a fórmula (I) ou a sua utilização torna possível quase a regressão de tumores e prevenir a formação de metástases tumorais e o crescimento de (também micro)metástases.

Os compostos com a fórmula (I) , à vista da sua capacidade para inibir a quinase Tie-2, e assim de modular 37 ΡΕ2004653 a angiogénese, são especialmente apropriados para utilização contra doenças ou perturbações relacionadas com a actividade inadequada da quinase Tie-2, especialmente uma sua sobre-expressão.

Os compostos com a fórmula (I) são especialmente úteis para prevenir ou tratar as doenças mencionadas e outras que são desencadeadas por angiogénese persistente, tais como a reestenose, por exemplo a reestenose induzida por endoprótese; doença de Crohn; doença de Hodgkin; nefrosclerose maligna; síndromes trombóticas microangio-páticas; rejeições de transplantes (por exemplo crónicas) e glomerulopatia; doenças proliferativas das células mesangiais; lesões do tecido nervoso; para inibir a re-oclusão dos vasos após o tratamento com catéter de balão, para utilização em protética vascular ou após a inserção de dispositivos mecânicos para manter os vasos abertos, tal como, por exemplo, endopróteses, como imunossupressores, como ajuda na cura de feridas livres de cicatriz, e para tratar o lentigo e dermatite de contacto, doenças causadas pela neovascularização ocular, especialmente retinopatias (por exemplo isquémicas) tais como a retinopatia diabética, glaucoma neovascular ou degeneração da mácula (por exemplo relacionada com a idade), doença de Von Hippel Lindau, hemangioblastoma, (hem)angioma, perturbações proliferativas das células mesangiais tais como na doença renal crónica ou aguda, por exemplo nefropatia diabética, obesidade, nefros-clerose maligna, síndromes de microangiopatia trombótica ou rejeição de transplante, ou especialmente a doença renal 38 ΡΕ2004653 inflamatória, tal como a glomerulonefrite, especialmente a glomerulonefrite mesangioproliferativa, sindrome hemoli-tico-urémica, nefropatia diabética, nefrosclerose hiper-tensiva, ateroma, reestenose arterial, doenças auto-imunes e/ou inflamatórias, por exemplo inflamação aguda, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, doenças inflamatórias reumatóides ou outras perturbações inflamatórias crónicas, diabetes, endometriose, asma crónica, aterosclerose arterial ou pós-transplantacional, perturbações neurodegenerativas, e especialmente doenças neoplá-sicas tais como cancros (especialmente tumores sólidos mas também leucemias, como mencionado acima), sindrome mielo-displástica, LMA (leucemia mielóide aguda), MMA (metaplasia mielóide agnogénica), mesotelioma, glioma e glioblastoma.

Preferencialmente, a invenção relaciona-se com a utilização de compostos com a fórmula (I), ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, no tratamento de tumores sólidos como aqui mencionado.

Onde seja mencionado, acima ou subsequentemente, o termo "utilização", este inclui qualquer uma ou mais das seguintes formas de realização da invenção, respectiva-mente: a utilização de um composto com a fórmula (I) no tratamento de doenças dependentes da proteína (especialmente tirosina) quinase, a sua utilização para o fabrico de composições farmacêuticas para utilização no tratamento das ditas doenças, métodos de utilização de um composto com a fórmula (I) no tratamento das ditas doenças, preparações 39 ΡΕ2004653 farmacêuticas incluindo um composto com a fórmula (I) para o tratamento das ditas doenças, e um composto com a fórmula (I) para utilização no tratamento das ditas doenças, conforme o apropriado e vantajoso, se não for estabelecido de outra forma. Em particular, as doenças a serem tratadas e que são, dessa forma, preferidas para utilização de um composto com a fórmula (I), são seleccionadas a partir de doenças dependentes ("dependentes" significando também "mantidas", não apenas "exclusivamente dependentes") da proteína quinase (especialmente da tirosina) mencionadas acima, especialmente as doenças proliferativas correspondentes, mais especialmente doenças que dependem do Tie-2.

Processo de Fabrico.

Um composto com a fórmula (I) pode ser preparado de forma análoga aos métodos que, para outros compostos, são, em princípio, conhecidos na arte, de forma que para os novos compostos com a fórmula (I) o processo é tão novo quanto a analogia prossegue, preferencialmente fazendo reagir a) um composto com a fórmula (II),

R4 /

N \

H m 40 ΡΕ2004653 em que Rl, R2, X, R3, Bi, B2, Ro, Rm e R4 são como definido para um composto com a fórmula (I) , com um ácido com a fórmula (III), R5-OH (III) em que R5 é como definido para um composto com a fórmula (I), ou um seu derivado reactivo capaz de introduzir uma espécie R5 como definido para um composto com a fórmula (I), ou b) para o fabrico de um composto com a fórmula (I) em que os dois símbolos X conjuntamente são oxo (=0) e os símbolos restantes são como definido para um composto com a fórmula (I), e um ácido com a fórmula (IV),

m em que R2, Ro, Rm, Bi, B2, R4 e R5 são como definido para um composto com a fórmula (I), ou um seu derivado reactivo, com um composto com a fórmula (V), R! H \ ÍV» 41 ΡΕ2004653 em que Rl, R2 e Y são como definido para um composto com a fórmula (I), ou c) para o fabrico de um composto com a fórmula (I) em que cada X é hidrogénio e os outros símbolos são como definido para um composto com a fórmula (I), um composto com a fórmula (VI),

em que L é um grupo de saída e R3, Ro, Rm, R4, R5, Bi e B2 são como definido para um composto com a fórmula (I), com um composto com a fórmula (V) como definido sob b); e, se desejado, transformar um composto com a fórmula (I) num composto diferente com a fórmula (I), transformar um sal de um composto obtenível com a fórmula (I) no composto na forma livre de um sal diferente, transformar um composto obtenível na forma livre com a fórmula (I) num seu sal, e/ou separar uma mistura obtenível de isómeros de um composto com a fórmula (I) em isómeros individuais. A reacção segundo a) tem lugar, preferencialmente, sob condições habituais para a formação de ligações 42 ΡΕ2004653 amida, e o ácido com a fórmula (III) é utilizado tanto como tal e é formado um derivado reactivo in situ, por exemplo dissolvendo os compostos com as fórmulas (II) e (III) num solvente adequado, por exemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metil-2-pirrolidona, diclorometano, tetra-hidrofurano ou uma mistura de dois ou mais de tais solventes, e/ou pelo menos uma base adequada, por exemplo trietilamina, di-isopropiletilamina (DIEA), IV-metilmor-folina ou piridina, conjuntamente com um agente de acoplamento adequado que forma um derivado reactivo preferido do ácido carbónico com a fórmula (III) in situ, por exemplo diciclo-hexilcarbodiimida/l-hidroxibenzotriazole (DCC/HOBT); tetrafluoroborato de O-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio (TPTU); tetrafluorobo-rato de O-benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio (TBTU); ou cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC) (para uma revisão de outros agentes de acoplamento possíveis, veja-se, por exemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463), reagindo preferencialmente a uma temperatura de entre aproximadamente -20°C e 50°C, especialmente entre 0°C e a temperatura ambiente, para render um composto com a fórmula (I) . Alternativamente, o ácido com a fórmula (III) é utilizado na forma de um derivado reactivo, por exemplo como o halogeneto ácido, tal como cloreto, como um anidrido, como um éster activo, ou, se a espécie R5 a ser introduzida é uma espécie aminocarbonilo substituída, especialmente arilaminocarbo-nilo(C6-Ci4) não substituído ou substituído ou heteroci-clilaminocarbonilo não substituído ou substituído, utili- 43 ΡΕ2004653 zando um precursor isocianato correspondente onde, durante a reacção, o grupo isocianato forma o grupo aminocarbonilo, preferencialmente na presença de uma base e/ou um solvente e a temperaturas preferidas como acabado de descrever.

Para a reacção segundo b), tanto um ácido carbónico como um derivado reactivo é tanto um halogeneto ácido, tal como cloreto, um anidrido ou um éster activo de um ácido carbónico com a fórmula (I), ou preferencialmente, o derivado activo é formado in situ. Os solventes, temperaturas reaccionais e/ou bases adequadas a serem adicionadas e outras condições reaccionais são, por exemplo, como definido sob a reacção a).

Um grupo de saída L na reacção c) é prefere-cialmente halogéneo ou arilsulfoniloxilo, tal como tolil-sulfoniloxilo, ou alcanossulfoniloxilo, tal como metanos-sulfoniloxilo. A reacção tem lugar preferencialmente sob condições de substituição habituais, por exemplo na presença de um solvente apropriado ou mistura de solventes, tal como tetra-hidrofurano, a temperaturas preferidas na gama de desde 0°C a 50°C, por exemplo à temperatura ambiente.

Reacções e Conversões Opcionais.

Os compostos com a fórmula (I), ou suas formas protegidas obtidas directamente de acordo com qualquer um dos procedimentos precedentes ou após a introdução 44 PE2004653 novamente de grupos protectores, que são incluídos subsequentemente como materiais de partida para conversões mesmo se não foram mencionados especificamente, podem ser convertidos em compostos diferentes com a fórmula (I) de acordo com procedimentos conhecidos, onde requerido, seguido da remoção de grupos protectores.

Por exemplo, num composto com a fórmula (I) em que os dois substituintes X conjuntamente são oxo, o oxo pode ser convertido em tioxo por exemplo na presença de um agente de tionação apropriado, tal como o reagente de Lawesson sob condições apropriadas habituais.

Num composto com a fórmula (I) em que R4 é hidrogénio e os outros símbolos têm os significados definidos sob a fórmula (I) , uma espécie R4 = alquilo não substituído ou substituído pode ser introduzida por reacção de um composto com a fórmula (I) em que R4 é hidrogénio com um agente de alquilação, por exemplo com a fórmula (VII), R4-G (VII) em que R4 é alquilo não substituído ou substituído e G é um grupo de saída, tal como halogéneo, especialmente cloro, bromo ou iodo, arilsulfoniloxilo, tal como toluilsulfo-niloxilo, ou alcanossulfoniloxilo, tal como metanossul-foniloxilo, sob condições reaccionais habituais e na presença de solventes apropriados. Se requerido, o grupo amino na posição 7 no anel central pirazolo[1,5-a]piri- 45 ΡΕ2004653 midino pode ser protegido antes (também já num estádio intermediário) e desprotegido após a alquilação de uma forma habitual.

Nos exemplos, podem encontrar-se condições reac-cionais apropriadas que podem ser utilizadas para conversões análogas de compostos diferentes com a fórmula (I).

Os sais dos compostos com a fórmula (I) tendo pelo menos um grupo formador de sais podem ser preparados de uma forma conhecida per se. Por exemplo, os sais dos compostos com a fórmula (I) tendo grupos ácido podem ser formados, por exemplo, tratando os compostos com compostos metálicos, tais como os sais de metais alcalinos de ácidos carboxilicos orgânicos adequados, por exemplo o sal de sódio do ácido 2-etil-hexanóico, com compostos orgânicos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, tais como os correspondentes hidróxidos, carbonatos ou hidrogeno-carbonatos, tais como o hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato ou hidrogenocarbonato, com compostos correspondentes de cálcio ou com amoníaco ou uma amina orgânica adequada, sendo utilizadas preferencialmente quantidades estequiométricas ou apenas num pequeno excesso do agente formador do sal. Os sais por adição de ácido dos compostos com a fórmula (I) são obtidos de uma forma habitual, por exemplo tratando os compostos com um ácido ou um reagente de permuta de aniões adequado. Os sais internos dos compostos com a fórmula (I) contendo grupos ácidos e básicos formadores de sais, por exemplo um grupo carboxilo livre e 46 ΡΕ2004653 um grupo amino livre, podem ser formados, por exemplo pela neutralização de sais, tais como os sais por adição de ácido, até ao ponto isoeléctrico, por exemplo com bases fracas, ou pelo tratamento com permutadores de iões.

Um sal de um composto com a fórmula (I) pode ser convertido de uma forma habitual no composto na forma livre; os sais metálicos e de amónio podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e sais por adição de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado. Em ambos os casos, podem ser utilizados permutadores de iões adequados.

As misturas estereoisoméricas, por exemplo misturas de diastereómeros, podem ser separadas nos seus correspondentes isómeros de uma forma conhecida per se por meio de métodos de separação apropriados. As misturas diastereoméricas, por exemplo, podem ser separadas nos seus diastereómeros individuais por meio de cristalização fraccionada, cromatografia, distribuição por solvente, e por procedimentos similares. Esta separação pode ter lugar tanto ao nivel de um dos compostos de partida como num composto com a fórmula (I) propriamente dito. Os enantió-meros podem ser separados através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo pela formação de sal com um ácido quiral enantiomericamente puro, ou por meio de cromatografia, por exemplo por HPLC, utilizando substratos cromatográficos com ligandos quirais. 47 ΡΕ2004653

Os intermediários e os produtos finais podem ser trabalhados e/ou purificados de acordo com métodos padronizados, por exemplo utilizando métodos cromatográ-ficos, métodos de distribuição, (re-)cristalização, e semelhantes.

Materiais de Partida.

Os Materiais de Partida, os incluindo intermediários, para os compostos com a fórmula (I), tal como os compostos com as fórmulas (II), (III), (IV), (V) e (VI), podem ser preparados, por exemplo, de acordo com métodos que são conhecidos na arte, de acordo com métodos descritos nos exemplos e na secção abaixo com o título Exemplos, ou com métodos análogos aos descritos nos exemplos ou na secção abaixo com o título Exemplos, e/ou eles são conhecidos ou disponíveis comercialmente.

Na descrição subsequente dos materiais de partida e dos intermediários e da sua síntese (bem como em partes gerais dos Exemplos), Rl, R2, R3, R4, R5, X, Y, Ro, Rm, Βχ e B2 têm os significados dados acima para os correspondentes materiais de partida ou aqui para compostos com a fórmula (I) ou especialmente nos Exemplos para os respec-tivos materiais de partida ou intermediários, se não indicado de outra forma directamente ou pelo contexto. Os grupos protectores, se não mencionado especificamente, podem ser introduzidos e removidos em passos apropriados de forma a impedir os grupos funcionais, empregando grupos ΡΕ2004653 protectores, os métodos para a sua introdução e para a sua remoção são como descrito acima ou abaixo, por exemplo nas referências mencionadas sob "Condições do Processo Geral". 0 perito na arte será facilmente capaz de decidir quando e quais grupos protectores serão úteis ou necessários.

Os intermediários com a fórmula (II) em que X e X formam conjuntamente oxo (=0) e os outros símbolos são como definido para um composto com a fórmula (I) podem ser preparados como descrito para os intermediários INT7 (que caem na fórmula (I)) nos esquemas Gerais na secção Exemplos, ou em analogia a isso.

Os intermediários com a fórmula (II) em que cada X é hidrogénio podem ser obtidos fazendo reagir um composto com a fórmula INT2 (vejam-se o Esquema Geral 1 e 2 na secção Exemplos), se necessário sob protecção do(s) grupo(s) amino e desprotecção num estádio apropriado, na presença de um redutor apropriado, tal como hidreto de Alumínio e Lítio (HAL), num solvente apropriado, tal como tetra-hidrofurano, por exemplo a temperaturas desde 0°C a 50°C, para dar um composto com a fórmula (VIII),

49 ΡΕ2004653 em que R3, Ro, Rm, Bi e B2 são como definido para um composto com a fórmula (I), que pode então ser convertido num composto com a fórmula (II) em que cada X é hidrogénio, pela introdução do grupo de saida L, por exemplo com um halogeneto de arilsulfonilo ou alcanossulfonilo (para dar um grupo L arilsulfoniloxilo ou alcanossulfoniloxilo) ou com um cloreto ácido inorgânico, tal como cloreto de tionilo, num solvente apropriado, tal como tetra-hidro-furano, por exemplo a temperaturas desde 0°C a 50°C, por exemplo à temperatura ambiente.

Um intermediário com a fórmula (IV) pode, por exemplo, ser obtido como ou por analogia ao intermediário INT4-1, INT4-2, INT4-3 e INT4-4 e os passos precedentes incluindo os precursores pelos métodos dados nos Esquemas Reaccionais na secção Exemplos.

Um intermediário com a fórmula (VI) pode, por exemplo, ser obtido reduzindo um composto com a fórmula (IX) ,

(IX) (obtenível por exemplo como descrito na WO 2005/054238), em 50 ΡΕ2004653 que R3, Ro, Rm, Bi e B2 são como definidonpara um composto com a fórmula (I), na presença de um redutor apropriado, por exemplo hidrogénio na presença de um catalisador tal como Raney-Níquel num solvente apropriado, tal como metanol a temperaturas por exemplo na gama de desde 0°C a 50°C, na correspondente amina com a fórmula (X),

Rm

HH2 (X) que pode então ser acilada em analogia com a variante a) do processo de fabrico com um composto com a fórmula (III) e então, se desejado, substituindo um hidrogénio R4 por alquilo R4 não substituído ou substituído por reacção com um composto com a fórmula (VII) sob condições de alquilação como descrito para as reacções de conversão de compostos com a fórmula (I) para dar um composto com a fórmula (XI),

que é então feito reagir com éster de alquilo inferior (por 51 ΡΕ2004653 exemplo etilo) do ácido 5-amino-lH-pirazolo-4-carboxilico para dar um composto com a fórmula (XII)

(XII) em que Alk é alquilo inferior não substituído ou substituído, preferencialmente alquilo inferior, por exemplo etilo (que é um éster de um composto com a fórmula (IV)) que pode então ser reduzido para um composto com a fórmula

em que Q é hidroxilo (que pode ser convertido num composto com a fórmula (XIII) em que Q é hidroxilo esterificado pela introdução de acilo, por exemplo com um halogeneto de acilo, na presença de uma base de azoto terciária, ou sob outras condições de acilação comparáveis às para a reacção b) acima entre compostos com as fórmulas (IV) e (V)) na presença de um redutor apropriado, tal como hidreto de Alumínio e Lítio (HAL), num solvente apropriado, tal como tetra-hidrofurano, por exemplo a temperaturas desde 0°C a 50°C, que pode então ser convertido num composto com a 52 ΡΕ2004653 fórmula (VI) por introdução de um grupo de saída L, por exemplo com halogeneto de arilsulfonilo ou de alcanossul-fonilo (para dar um grupo L arilsulfoniloxilo ou alcanos-sulfoniloxilo) ou com um cloreto de ácido inorgânico, tal como cloreto de tionilo, num solvente apropriado, tal como tetra-hidrofurano, por exemplo a temperaturas desde 0°C a 50°C, por exemplo à temperatura ambiente.

Para o fabrico de um composto com a fórmula (XIII) em que Q é alcoxilo eterificado, é possível fazer reagir o álcool eterificador com um composto com a fórmula (VI) sob condições reaccionais comparáveis como é dado acima sob c) para a reacção de compostos com as fórmulas (VI) e (V) .

Outros materiais de partida, por exemplo aqueles com as fórmulas (III), (V) ou (VII), são conhecidos na arte, estão disponíveis comercialmente e/ou podem ser preparados de acordo com procedimentos padronizados, por exemplo em analogia com ou por métodos descritos nos Exemplos.

Condições do Processo Geral. 0 que se segue aplica-se em geral a todos os processos aqui mencionados anteriormente e daqui em diante, embora sejam preferidas as condições reaccionais especialmente mencionadas acima ou abaixo. 53 ΡΕ2004653

Em qualquer das reacções aqui mencionadas anteriormente e daqui em diante, podem ser utilizados grupos protectores onde apropriado ou desejado, mesmo se isto não é mencionado especificamente, para proteger grupos funcionais dos quais não há a intenção de tomarem parte numa dada reacção, e eles podem ser introduzidos e/ou removidos em estádios apropriados ou desejados. As reacções incluindo a utilização de grupos protectores estão, portanto, incluídas conforme o possível onde quer que reacções sem menção específica de protecção e/ou desprotecção sejam descritas nesta especificação.

Dentro do objectivo desta divulgação, apenas um grupo prontamente removível que não é um constituinte do desejado produto final particular com a fórmula (I) é designado um "grupo protector", a menos que o contexto indique de outra forma. A protecção de grupos funcionais por tais grupos protectores, os grupos protectores propriamente ditos, e as reacções apropriadas para a sua remoção, estão descritas, por exemplo, em trabalhos de referência padronizados, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, em T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira Edição, Wiley, New York 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross and J. Meienhofer) , Academic Press, London and New York 1981, em "Methoden der Organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4a edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, 54 ΡΕ2004653 em H. D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosãuren. Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica dos grupos protectores é a de que eles podem ser removidos facilmente (isto é, sem a ocorrência de reacções secundárias indesejadas) por exemplo por solvó-lise, redução, fotólise ou, alternativamente, sob condições fisiológicas (por exemplo por dissociação enzimática).

Todos os acima mencionados passos de processo podem ser levados a cabo sob condições reaccionais que são conhecidas per se, preferencialmente aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, habitualmente, na presença de solventes ou diluentes, preferencialmente solventes ou diluentes que sejam inertes em relação aos reagentes utilizados e neles dissolvidos, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neutralizantes, por exemplo permutadores de iões, tais como permutadores de catiões, por exemplo na forma de H+, dependendo da natureza da reacção e/ou dos reagentes, a temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo numa gama de temperaturas de desde cerca de -100°C a cerca de 190°C, preferencialmente de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por exemplo a desde -80°C a -60°C, à temperatura ambiente, a desde -20°C a 40°C ou à temperatura de refluxo, sob a pressão atmosférica ou num recipiente fechado, onde 55 ΡΕ2004653 apropriado sob pressão, e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de árgon ou de azoto.

Os solventes a partir dos quais aqueles solventes que são adequados para qualquer reacção particular podem ser seleccionados incluem aqueles mencionados especifi-camente ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alcano-atos inferiores de alquilo inferior, por exemplo acetato de etilo, éteres, tais pomo éteres alifáticos, por exemplo éter dietílico, ou éteres cíclicos, por exemplo tetra-hidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilos, tais como acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo diclorometano ou clorofórmio, amidas ácidas, tais como dimetilformamida ou dimetilacetamida, bases, tais como bases com azoto heterocíclicas, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tais como anidrido de ácido alcanóico inferior, por exemplo anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes, por exemplo soluções aquosas, a menos que indicado de outra forma na descrição dos processos. Tais misturas de solventes podem também ser utilizadas no processamento, por exemplo por cromatografia ou separação.

Os intermediários e produtos finais podem ser trabalhados e/ou purificados de acordo com métodos padronizados, por exemplo utilizando métodos cromatográficos, 56 ΡΕ2004653 métodos de separação, (re)cristalização, destilação (sob pressão normal ou reduzida), destilação a vapor e semelhantes . A invenção relaciona-se também com aquelas formas do processo nas quais um composto obtenível como intermediário em qualquer estádio do processo é utilizado como material de partida e os passos restantes são levados acabo, ou nos quais um material de partida é formado sob as condições reaccionais ou é utilizado na forma de um derivado, por exemplo na forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordo com a invenção é produzido sob as condições do processo e processado adicionalmente in situ. No processo da presente invenção são preferencialmente utilizados aqueles materiais de partida que resultam em compostos com a fórmula (I) descritos como sendo preferidos. É dada especial preferência a condições reaccionais que são idênticas ou análogas às mencionadas nos Exemplos. A invenção também se relaciona com novos materiais de partida e também especialmente com um composto com a fórmula (XII) (também um material de partida) ou um composto com a fórmula (XIII) (um material de partida com Q = hidroxilo ou um seu derivado), para as fórmulas vistas acima.

Formas de Realização Preferidas de Acordo com a

Nas seguintes formas de realização preferidas bem 57 ΡΕ2004653 como nas formas de realização precedentes e que se seguem de objectivo mais geral, qualquer uma ou mais ou todas as expressões gerais podem ser substituídas pelas correspondentes definições mais específicas proporcionadas acima e abaixo, proporcionando assim formas de realização da invenção mais fortes. É preferido um composto com a fórmula (I), em que R5 é aril (C6-Ci4)-aminocarbonilo não substituído ou substituído o qual é especialmente preferido, hetero-ciclilaminocarbonilo não substituído ou substituído que é especialmente preferido e em que o heterociclilo tem 3 a 14 átomos no anel, aril(Ce-C14)-aminossulfonilo não substituído ou substituído, heterociclilaminossulfonilo não substituído ou substituído em que o heterociclilo tem 3 a 14 átomos no anel, alcano inferior-sulfonilo não substituído ou substituído que é especialmente preferido, aril(C6-C14)-sulfonilo não substituído ou substituído que é especialmente preferido, heterociclilsulfonilo não substituído ou substituído em que o heterociclilo tem 3 a 14 átomos no anel, ou aril(C6-C14)-carbonilo não substituído ou substituído, e os outros símbolos Rl, R2, Y, X, R3, R4, Bi, B2, Ro e Rm têm os significados dados na Reivindicação 1, ou um seu sal (preferencialmente farmaceuticamente aceitável) . ΡΕ2004653 58

Também é preferido um composto com a fórmula (I), em que R5 é fenilaminocarbonilo em que fenilo está não substituído ou substituído com uma ou mais espécies seleccionada independentemente a partir de alquilo inferior, halogéneo (muito preferido), especialmente cloro; halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior e ciano; pira-zolil-aminocarbonilo ou isoxazolilaminocarbonilo onde pira-zolilo ou isoxazolilo estão não substituídos ou substituídos com uma ou duas espécies seleccionadas independentemente a partir do grupo consistindo de alquilo inferior e fenilo que está não substituído ou substituído com halogéneo, alcoxilo inferior, piperazino-alquilo inferior, 4-alquil inferior-piperazino-alquilo inferior e morfolino-alquilo inferior; pirazolil-aminossulfonilo ou isoxazolil-aminossulfonilo, onde cada pirazolilo ou isoxazolilo estão não substituídos ou substituídos com uma ou duas espécies seleccionadas independentemente a partir do grupo consistindo de alquilo inferior e fenilo que está não substituído ou substituído com halogéneo, alcoxilo inferior, piperazino-alquilo inferior, 4-alquil inferior-piperazino-alquilo inferior e morfolino-alquilo inferior; fenil-alcano infe-rior-sulfonilo, em que fenilo está não substituído (preferido) ou substituído com uma ou mais, por exemplo até três, espécies seleccionadas independentemente a partir do grupo consistindo de alquilo inferior, halogéneo (especialmente preferido) , halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior e 59 ΡΕ2004653 ciano; fenilsulfonilo em que o fenilo está não substituído ou substituído com uma ou mais espécies seleccionadas independentemente a partir do grupo consistindo de alquilo inferior, halogéneo (preferido), halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior e ciano; e os outros símbolos Rl, R2, X, Y, R3, R4, Βχ, B2, Ro e Rm têm os significados dados para um composto com a fórmula (I) na Reivindicação 1, ou um seu sal (preferencialmente farmaceutica-mente aceitável). É mais preferido um composto com a fórmula (I) em que R5 é 3-trifluorometil-fenilaminocarbonilo, 4-flu-orofenilaminocarbonilo, 3- ou 2-clorofenilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-l-(4-metoxifenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-(4-metilpiperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(3-(4-metilpiperazinometil) -fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-(morfolinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil) -pirazol-5-ilaminossulfonilo, fenilmetilsulfonilo ou 2-feniletilsulfonilo, 2,3-dimetilfenilsulfonilo, 2-, 3-ou 4-metilfenilsulfonilo, 2-, 3- ou 4-metoxifenil-sul- fonilo, 2-metil-4,5-dimetoxifenilsulfonilo, 2,5-dimetoxi- ΡΕ2004653 fenilsulfonilo, 2-, 3- ou 4-trifluorometilfenilsulfonilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfonilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo, ou especialmente 2,- 3- ou 4-cloro-fenilsulfonilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-dicloro-fenilsulfonilo, 2-cloro-4-cianofenilsulfonilo ou 4-fluoro-2-clorofenilsulfonilo; e os outros símbolos Rl, R2, X, Y, R3, R4, Bi, B2, Ro e Rm têm os significados dados na Reivindicação 1, ou um seu sal (preferencialmente farmaceu-ticamente aceitável). É também muito preferido um composto com a fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1 ou qualquer parágrafo precedente nesta secção sobre formas de realização preferidas em que R1R2Y - tomados conjuntamente - é alquil infe-rior-amino, di-(alquil inferior)-amino, amino-alquil inferior-amino não substituído, N-mono-, N,N-di- ou Ν,Ν,Ν'-tri-(alquil inferior)-amino-alquil inferior-amino, alcoxil inferior-alquil inferior-amino, pirrolidinil-alquil inferior-amino, oxopirrolidinil-alquil inferior-amino, piperi-dinil-alquil inferior-amino, N-alquil inferior-piperidinil-alquil inferior-amino, piridil-alquil inferior-amino, cicloalquil(C3-C6)-amino, piperidinilamino, N-alquil infe-rior-piperidinilamino, pirrolidino, amino-, N-alquil inferior-amino- ou N,N-di-alquil inferior-amino-pirrolidino, amino-, N-alquil inferior-amino- ou N,N-di-alquil inferior-amino-piperidino, piperazino, N-alquil inferior-piperazino, N-alcanoílo inferior-piperazino, N-alcano inferior-sulfo- 61 ΡΕ2004653 nil-piperazino, morfolino, tiomorfolino ou S,S-dioxotio-morfolino; R5 é como definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 4; e os outros símbolos R3, R4, X, Βχ, B2, Ro e Rm têm os significados dados na Reivindicação 1, ou um seu sal (preferencialmente farmaceuti-camente aceitável). É altamente preferido um composto com a fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1 ou qualquer parágrafo precedente nesta secção sobre formas de realização preferidas em que

Rl, R2 e Y são como definido na Reivindicação 1 ou em qualquer um dos parágrafos precedentes, R5 é como definido na Reivindicação 1 ou em qualquer um dos parágrafos precedentes, R3 é hidrogénio ou metilo, R4 é hidrogénio, cada X representa hidrogénio, 62 ΡΕ2004653 Βχ é Ν ou CRo, B2 é CRm, e cada um de Ro e Rm, independentemente um do outro, é hidrogénio, metilo, flúor, cloro ou metoxilo, preferencialmente cloro, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um composto com a fórmula (I) de acordo com com a Reivindicação 1 ou qualquer parágrafo precedente nesta secção sobre formas de realização preferidas, em que

Rl, R2 e Y são como definido na Reivindicação 1 ou qualquer um dos parágrafos precedentes, R5 é como definido na Reivindicação 1 ou qualquer um dos parágrafos precedentes; R3 é hidrogénio ou metilo, R4 é hidrogénio, ambos os X, conjuntamente, formam oxo,

Bi é N ou CRo, B2 é CRm, 63 ΡΕ2004653 e cada um de Ro e Rm, independentemente um do outro, é hidrogénio, metilo, flior, cloro ou metoxilo, preferencialmente cloro, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A invenção também se relaciona com um composto com a fórmula (XII) , ou um seu sal (especialmente farmaceuticamente aceitável), em que os símbolos são como definido para um composto com a fórmula (I) (especialmente como numa das suas formas de realização preferidas conforme dado em qualquer um dos parágrafos precedentes da presente secção sobre "Formas de Realização Preferidas de Acordo com a Invenção"). A invenção também se relaciona com um composto com a fórmula (XIII) , ou um seu sal (especialmente farmaceuticamente aceitável), em que Q é hidroxilo ou hidroxilo esterificado ou eterificado (especialmente hidroxilo, alcoxilo inferior ou alcoxil inferior-alcoxilo inferior) e os outros símbolos são como definido para um composto com a fórmula (I) (especialmente como numa das suas formas de realização preferidas conforme dado em qualquer um dos parágrafos precedentes da presente secção sobre "Formas de Realização Preferidas de Acordo com a Invenção"). 0 mais preferido é um composto com as fórmulas (I) , (XII) ou (XIII) ou um seu sal (preferencialmente ΡΕ2004653 farrnaceuticamente aceitável) , como exemplificado aqui abaixo sob "Exemplos", ou a sua utilização como definido acima.

Composições Farmacêuticas. A invenção relaciona-se também com composições farmacêuticas incluindo um composto (preferencialmente novo) com a fórmula (I), com a sua utilização no tratamento terapêutico (num aspecto mais alargado da invenção, também profiláctico) ou com um método de tratamento de uma doença ou perturbação que depende da actividade inadequada da proteína (especialmente Tie-2) quinase, especialmente as perturbações ou doenças preferidas mencionadas acima, com os compostos para a dita utilização e com as preparações farmacêuticas e o seu fabrico, especialmente para as suas utilizações. Mais geralmente, as preparações farmacêuticas são úteis no caso de compostos com a fórmula (I).

Os compostos farmacologicamente aceitáveis da presente invenção podem estar presentes em ou empregues, por exemplo, para a preparação de composições farmacêuticas que incluem uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente activo conjuntamente ou misturado com um ou mais veículos (materiais veículos) inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, farmaceuticamente aceitáveis . 65 ΡΕ2004653 A invenção relaciona-se também com uma composição farmacêutica que é adequada para administração a um animal de sangue quente, especialmente um humano (ou a células ou linhagens celulares derivadas a partir de um animal de sangue quente, especialmente um humano, por exemplo linfócitos), para o tratamento (isto, num aspecto alargado da invenção, incluindo também a prevenção de (= profilaxia contra)) uma doença que responde à inibição da actividade da proteína (especialmente a Tie-2) quinase, incluindo uma quantidade de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, preferencialmente que seja eficaz para a dita inibição, conjuntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são aquelas para administração estérica, tal como nasal, rectal ou oral, ou parentérica, tal como intramuscular ou intravenosa, a animais de sangue quente (especialmente um humano), que inclui uma dose eficaz do ingrediente farmacologicamente activo, sozinho ou conjuntamente com uma quantidade significativa de um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose do ingrediente activo depende da espécie de animal de sangue quente, do peso corporal, da idade e da condição individual, dos dados farmacocinéticos individuais, da doença a ser tratada e do modo de administração. A invenção relaciona-se também com um método de tratamento para uma doença que responde à inibição de uma doença que depende da actividade inadequada de uma proteína ΡΕ2004653 (especialmente a Tie-2) quinase; que inclui administrar uma quantidade profilacticamente ou, especialmente, terapeuti-camente eficaz de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, especialmente a um animal de sangue quente, por exemplo um humano, que, tendo em conta uma das doenças mencionadas, requer tal tratamento . A dose de um composto com a fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, a ser administrada a animais de sangue quente, por exemplo humanos de aproxima-damente 70 kg de peso corporal, é, preferencialmente, de desde 3 mg a aproximadamente 10 g, mais preferencialmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,5 g, com a máxima preferência desde cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg/pessoa/dia, divididos preferencialmente em 1-3 doses simples que podem, por exemplo, ser da mesma dimensão. Usualmente, as crianças recebem metade da dose de adulto.

As composições farmacêuticas incluem desde aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferencialmente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ingrediente activo. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem estar, por exemplo, em formas de dosagem unitária, tais como na forma de ampolas, frascos-ampola, supositórios, drageias, comprimidos ou cápsulas.

As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de uma forma conhecida per se, por exemplo 67 ΡΕ2004653 por meio de processos convencionais de dissolução, liofilização, mistura, granulação ou de confecção.

As soluções do ingrediente activo, e também as suspensões, e especialmente soluções ou suspensões aquosas isotónicas, são utilizadas preferencialmente, sendo possível, por exemplo no caso de composições liofilizadas que incluem o ingrediente activo sozinho ou conjuntamente com um veiculo, por exemplo manitol, para tais soluções ou suspensões sendo produzidas antes da utilização. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem incluir excipientes, por exemplo agentes conservantes, estabilizantes, humectantes e/ou emulsionantes, solu-bilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões, e são preparadas de uma forma conhecida per se, por exemplo por meio de processos convencionais de dissolução ou liofilização. As ditas soluções ou suspensões podem incluir substâncias incrementadoras da viscosidade, tais como carboximetilcelulose sódica, carboximetil-celulose, dextrano, polivinilpirrolidona ou gelatina.

As suspensões em óleo incluem, como componente oleoso, os óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintéticos vulgares para os propósitos de injecção. Podem ser mencionados como tal, especialmente ésteres de ácido gordo líquidos que contêm, como componente ácido, um ácido gordo de cadeia longa tendo desde 8-22, especialmente desde 12-22, átomos de carbono, por exemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido ΡΕ2004653 palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido ara-quídico, ácido bénico ou os correespondentes ácidos insa-turados, por exemplo ácido oleico, ácido elaidico, ácido erúcico, ácido brasidico ou ácido linoleico, se desejado, com a adição de antioxidantes, por exemplo vitamina E, β-caroteno ou 3, 5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno. 0 componente de álcool destes ésteres de ácido gordo tem um máximo de 6 átomos de carbono e é um mono- ou poli-hidró-xido, por exemplo um mono-, di- ou tri-hidroxilo, álcool, por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol ou os seus isómeros, mas especialmente glicol e glicerol. Os exemplos seguintes de ésteres de ácido gordo são, portanto, para serem mencionados: oleato de etilo, miris-tato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M2375" (trioleato de polioxietilenoglicerol, Gattefossé, Paris), "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos gordos saturados com um comprimento da cadeia de C8 a C12, Huls AG, Alemanha), mas especialmente óleos vegetais, tais como óleo de semente de algodão, óleo de amêndoas, azeite, óleo de ricino, óleo de sésamo, óleo de semente de soja e óleo de amendoim.

As composições para injecção ou infusão são preparadas de maneira habitual sob condições estéreis; o mesmo se aplica também na introdução das composições em ampolas ou frascos-ampola e na selagem dos recipientes.

As composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas combinando o ingrediente activo com 69 ΡΕ2004653 veículos sólidos, granulando, se desejado, a mistura resultante, e processando a mistura, se desejado ou necessário, após a adição de excipientes apropriados, em comprimidos, núcleos de drageias ou cápsulas. É também possível que sejam incorporadas em veículos plásticos que permitam aos ingredientes activos de difundir ou serem libertados em quantidades medidas.

Os veículos adequados são especialmente enchimentos, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcio ou hidrogeno-fosfato de cálcio, e aglutinantes, tais como pastas de amido utilizando, por exemplo, amido de milho, trigo ou de batata, gelatina, goma adragante, metilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona, e/ou se desejado, desagregantes, tais como os acima mencionados amidos, e/ou carboximetilamido, polivinilpirrolidona reticulada, ágar-ágar, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Os excipientes são especialmente condicionantes de fluidez e lubrificantes, por exemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietilenoglicol. Os núcleos de drageias são disponi-bilizados com revestimentos adequados, opcionalmente entéricos, sendo utilizados, inter alia, soluções concentradas de açúcar que podem incluir goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, ou 70 ΡΕ2004653 soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados, ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato de etilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. As cápsulas são enchidas a seco feitas de gelatina e as cápsulas seladas moles são feitas de gelatina e de um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas cheias a seco podem incluir o ingrediente activo na forma de grânulos, por exemplo com enchimentos, tais como lactose, aglutinantes, tais como amidos, e/ou deslizantes, tais como talco ou estearato de magnésio, e, se desejado, com estabilizantes. Nas cápsulas moles, o ingrediente activo é preferencialmente dissolvido ou suspenso em excipientes oleosos adequados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietilenoglicóis líquidos, sendo também possível adicionar agentes estabilizantes e/ou anti-bacterianos. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos aos revestimentos dos comprimidos ou drageias ou às carcaças das cápsulas, por exemplo para propósitos de identificação ou para indicar doses diferentes do ingrediente activo.

Um composto com a fórmula (I) pode também ser utilizado vantajosamente em combinação com outros agentes antiproliferativos. Tais agentes antiproliferativos incluem, mas não estão limitados a, inibidores da aromatase; antiestrogénio; inibidores da topoisomerase I; inibidores da topoisomerase II; agentes activos dos microtúbulos; 71 ΡΕ2004653 agentes alquilantes; inibidores da histona deacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular; inibidores da ciclooxigenase; inibidores MMP; inibidores mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compostos de platina; compostos dirigidos/diminuidores da actividade de uma proteína ou lípido quinase e ainda compostos antian-giogénicos; compostos dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade de uma proteína ou lípido fosfatase; agonistas da gonadorelina; anti-androgéneos; inibidores da metionina aminopeptidase; bifosfonatos; modificadores da resposta biológica; anticorpos antiproliferativos; inibidores da heparanase; inibidores das isoformas oncogénicas Ras; inibidores da telomerase; inibidores da proteossoma; agentes utilizados no tratamento de malignidades hematológicas; compostos dirigidos, diminuem ou inibem a actividade do FIt-3; inibidores do Hsp90; e temozolomida (TEMODAL®) . 0 termo "inibidor da aromatase" como aqui se utiliza, relaciona-se com um composto que inibe a produção de estrogénio, isto é, a conversão dos substratos andros-tenodiona e testosterona em estrona e estradiol, respec-tivamente. 0 termo inclui, mas não está limitado a este-róides, especialmente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não esteróides, especialmente aminoglute-timida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testo-lactona, cetoconazole, vorozole, fadrozole, anastrozole e letrozole. 0 exemestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome 72 ΡΕ2004653 comercial AROMASIN. O formestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial LENTARON. 0 fadrozole pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial AFEMA. 0 anastrozole pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial ARIMIDEX. 0 letrozole pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial FEMARA ou FEMAR. A aminoglutetimida pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob o nome comercial ORIMETEN. Uma combinação da invenção incluindo um agente quimioterapêutico que seja um inibidor da aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos ao receptor da hormona, por exemplo os tumores da mama. 0 termo "antiestrogénio" como aqui se utiliza, relaciona-se com um composto que antagoniza o efeito dos estrogénios ao nivel do receptor de estrogénio. 0 termo inclui, mas não está limitado a tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. 0 tamoxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial NOLVADEX. 0 cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial EVISTA. 73 ΡΕ2004653 0 fulvestrant pode ser formulado como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 4 659 516 ou pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial FASLODEX. Uma combinação da invenção incluindo um agente quimioterapêutico que seja um antiestrogénio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos ao receptor de estrogénio, por exemplo os tumores da mama. 0 termo "antiandrogénio" como aqui se utiliza, relaciona-se com qualquer substância que seja capaz de inibir os efeitos biológicos das hormonas androgénicas e inclui, mas não está limitado a, bicalutamida (CASODEX), que pode ser formulada, por exemplo como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 4 636 505. O termo "agonista da gonadorelina" como aqui se utiliza, inclui, mas não está limitado a, abarelix, goserelina e acetato de goserelina. A goserelina está divulgada na Patente dos Estados Unidos N.° 4 100 274 e pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob o nome comercial ZOLADEX. O abarelix pode ser formulado, por exemplo, como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 843 901. O termo "inibidor da topoisomerase I" como aqui se utiliza, inclui, mas não está limitado a topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina e seus análogos, 74 ΡΕ2004653 9-nitrocamptotecina e o conjugado macromolecular campto-tecina PNU-166148 (composto AI na WO 99/17804). O irinote-cano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial CAMPTO-SAR. O topotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial HYCAMTIN. O termo "inibidor da topoisomerase II" como aqui se utiliza, inclui, mas não está limitado às antraciclinas tais como doxorrubicina (incluindo a formulação lipossomal, por exemplo CAELYX) , daunorrubicina, epirrubicina, idar-rubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mitoxantrona e Iosoxantrona, e as podofilotoxinas etoposido e teniposido. O etoposido pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial ETOPOPHOS. O teniposido pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial VM 26-BRISTOL. A doxorrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob o nome comercial ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. A epirrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob o nome comercial FARMORUBICIN. A idarrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob o nome comercial ZAVEDOS. A mitoxantrona pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob o nome comercial NOVANTRON. 75 ΡΕ2004653 0 termo "agente activo dos microtúbulos" relaciona-se agentes estabilizadores dos microtúbulos, desesta-bilizadores dos microtúbulos e inibidores da polimerização dos microtúbulos incluindo, mas não limitados a, taxanos, por exemplo paclitaxel e docetaxel, alcaloides da vinca, por exemplo, vinblastina, especialmente o sulfato de vinblastina, vincristina especialmente o sulfato de vin-cristina, e vinorelbina, discodermolidos, cochicina e epo-tilonas e seus derivados, por exemplo epotilona B ou um seu derivado. 0 paclitaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo TAXOL. 0 doc-taxel pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial TAXOTERE. 0 sulfato de vinblastina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial VINBLASTIN R.P.. 0 sulfato de vincristina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial FARMISTIN. A discodermolida pode ser obtida, por exemplo, como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 010 099.

Também estão incluídos derivados de epotilona que estão divulgados nas WO 98/10121, US 6 194 181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. è especialmente preferida a epotilona A e/ou B. O termo "agente alquilante" como aqui se utiliza, inclui, mas não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfa- 76 ΡΕ2004653 mida, melfalano ou nitrosureia (BCNU ou Gliadel) . A ciclo-fosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob o nome comercial CYCLOSTIN. A ifosfamida pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial HOLOXAN. 0 termo "inibidores da histona deacetilase" ou "inibidores da HDAC" relaciona-se com compostos que inibem a histona deacetilase e que possuem actividade antiproli-ferativa. Isto inclui compostos divulgados na WO 02/22577, especialmente N-hidroxi-3-[4[[(2-hidroxietil)[2-(lH-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2£-2-propenamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Inclui ainda especialmente o ácido suberoilanilido hidro-xâmico (SAHA). O termo "antimetabolito antineoplásico" inclui, mas não está limitado a, 5-Fluorouracilo ou 5-FU, capeci-tabina, gemcitabina, agentes demetilantes do ADN, tais como a 5-azacitidina e decitabina, metotrexato e edatrexato. A capecitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob o nome comercial XELODA. A gemcitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob o nome comercial GEMZAR. Também está incluído o anticorpo monoclonal trastuzumab que pode ser administrado, por 77 ΡΕ2004653 exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial HERCEPTIN. 0 termo "composto de platina" como aqui se utiliza, inclui, mas não está limitado a, carboplatina, cisplatina, cisplatinum e oxaliplatina. A carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob o nome comercial CARBOPLAT. A oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob o nome comercial ELOXATIN. 0 termo "compostos dirigidos/diminuidores da actividade de uma proteina ou lipido quinase e ainda compostos antiangiogénicos" como aqui se utiliza, inclui, mas não está limitado a: inibidores da proteína tirosina quinase e/ou da serina e/ou treonina quinase ou inibidores da lipido quinase, por exemplo: a) compostos dirigidos, diminuidores ou inibidores da actividade dos receptores do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), tais como os compostos dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade do PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor do PDGF, por exemplo um derivado de N-fenil-2-pirimidino-amina, por exemplo imatinib, SU101, SU6668, e GFB-111; b) compostos dirigidos, que diminuem ou inibem a 78 PE2004653 actividade dos receptores do factor de crescimento do fibroblasto, (FGFR); c) compostos dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade do receptor 1 de crescimento semelhante à insulina (IGF-1R), tais como os compostos dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade do IGF-IR, especialmente os compostos que inibem o receptor do IGF-IR, tais como os compostos divulgados na WO 02/092599; d) compostos dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade do receptor da tirosina quinase da família Turk; e) compostos dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade do receptor da tirosina quinase da família Axl; f) compostos dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade do receptor c-Met; g) compostos dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade do receptor das tirosina quinase da família c-Kit - (parte da família do PDGFR), compostos tais que são dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade do receptor da tirosina quinase da família c-Kit, especialmente compostos que inibem o receptor c-Kit, por exemplo o imatinib; h) compostos dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade de membros da família c-Abl e dos seus produtos 79 ΡΕ2004653 de fusão de genes (por exemplo BCR-Abl quinase), tais como os compostos dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade de membros da família c-Abl e dos seus produtos de fusão de genes, por exemplo um derivado de N-fenil-2-pirimidino-amina, por exemplo imatinib; PD180970; AG957; NSC 680410; ou PD173955 de ParkeDavis; i) compostos dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade de membros da família C (PKC) e Raf da proteína quinase das serina/treonina quinases, membros da família MEK, SRC, JAK, FAK, PDK e Ras/MAPK, ou da família PI (3) quinase, ou da família da quinase relacionada com a quinase PI (3), e/ou membros da família da quinase dependente de ciclina (CDK) e são especialmente aqueles derivados de estaurosporina divulgados na Patente dos Estados Unidos N.° 5 093 330, por exemplo a midostaurina; os exemplos de compostos adicionais incluem, por exemplo UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; Ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina tais como os divulgados na WO 00/09495; FTIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor da P13K); j) compostos dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade de uma proteína tirosina quinase, tais como o mesilato de imatinib (GLIVEC/GLEEVEC) ou tirfostina. Uma tirfostina é preferencialmente um composto com peso molecular baixo (Mr < 1500) , ou um seu sal farmaceuti- 80 ΡΕ2004653 camente aceitável, especialmente um composto seleccionado a partir da classe de compostos benzilidenomalonitrilo ou da classe de compostos S-arilbenzenomalonitrilo ou quinolina de bi-substrato, mais especialmente qualquer composto seleccionado a partir do grupo consistindo de Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; Tirfostina B44 (+) enantiómero Tirfostina AG 555; AG 4 94; Tirfostina AG 556, AG957 e adafostina (éster adamantilo do ácido 4-{[(2,5-di-hidroxifenil)metil]aminojbenzóico, NSC 680410, adafostina); k) compostos dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade da família do factor de crescimento epidérmico dos receptores das tirosina quinases (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tais como compostos dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade da família dos receptores do factor de crescimento epidérmico são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família do receptor EGF da tirosina quinase, por exemplo o receptor EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou que se fixam ao EGF ou ligandos relacionados com o EGF, e são em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais divulgados genericamente e especificamente na WO 97/02266, por exemplo o composto do exemplo 39, ou nas EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5 747 498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente na WO 96/30347 (por exemplo o composto conhecido como 81 ΡΕ2004653 CP 358774), WO 96/33980 (por exemplo o composto ZD 1839) e WO 95/03283 (por exemplo o composto ZM105180); por exemplo o trastuzumab (HerpetinR), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 or E7.6.3, e derivados de 7H-pirrolo-[2,3—d]pirimidina que estão divulgados na WO 031013541; e 1) compostos dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade dos receptores do factor de crescimento endote-lial vascular (VEGFR), tais como o PTK-787 ou o Avastin.

Outros compostos antiangiogénicos, incluem compostos tendo outro mecanismo para a sua actividade, por exemplo não relacionada com a inibição da proteína ou lípido quinase, por exemplo a talidomida (THALOMID) e TNP-470 ou RAD001.

Os compostos que são dirigidos, que diminuem ou inibem a actividade de uma proteína ou lípido fosfatase são, por exemplo inibidores da fosfatase 1, fosfatase 2A, PTEN ou CDC25, por exemplo o ácido ocadaico ou um seu derivado.

Os compostos que induzem processos de diferenciação celular são, por exemplo, o ácido retinóico, α-, γ-ou δ-tocoferol ou a-, γ-, ou δ-tocotrienol. O termo "inibidor da ciclooxigenase" como aqui se 82 ΡΕ2004653 utiliza, inclui, mas não está limitado a, por exemplo inibidores da Cox-2, ácido 5-alquilo substituído-2-arilaminofenilacético e derivados, tais como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo o ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, lumiracoxib. 0 termo "inibidores mTOR" relaciona-se com compostos que inibem o alvo, nos mamíferos, da rapamicina (mTOR) e que possuem actividade antiproliferativa tal como o sirolimus (Rapamune®) , everolimus (Certican™), CCI-779 e ABT578. 0 termo "bisfosfonatos" como aqui se utiliza, inclui, mas não está limitado a, ácido etridónico, clodró-nico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico e zoledrónico. 0 "ácido etridónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial DIDRONEL. 0 "ácido clodrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial BONEFOS. 0 2ácido tiludrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial SKELID. 0 "ácido pamidrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial AREDIA™. 0 "ácido alendrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma ΡΕ2004653 como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial FOSAMAX. 0 "ácido ibandrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial BONDRANAT. 0 "ácido risedrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial ACTONEL. O "ácido zole-drónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial ZOMETA. 0 termo "inibidor da heparanase" como aqui se utiliza, refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a degradação do sulfato de heparina. 0 termo inclui, mas não está limitado a, PI-88. 0 termo "modificador da resposta biológica" como aqui se utiliza, refere-se a uma linfoquina ou interferões, por exemplo interferão γ. 0 termo "inibidor das isoformas oncogénicas do Ras", por exemplo H-Ras, K-Ras, ou N-Ras, como aqui se utiliza, refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade oncogénica do Ras, por exemplo um inibidor da farnesil transferase, por exemplo L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zamestra). 0 termo "inibidor da telomerase" como aqui se utiliza, refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade da telomerase. Os compostos que se ΡΕ2004653 dirigem, diminuem ou inibem a actividade da telomerase são, especialmente, compostos que inibem o receptor da telomerase, por exemplo a telomestatina. 0 termo "inibidora da metionina aminopeptidase" como aqui se utiliza, refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade da metionina aminopeptidase. Os compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade da metionina aminopeptidase são, por exemplo, bengamida ou um seu derivado. 0 termo "inibidor da proteossoma" como aqui se utiliza, refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade da proteossoma. Os compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade da proteossoma incluem por exemplo PS-341 e MLN 341. 0 termo "inibidor da metaloproteinase de matriz" ou ("inibidor MMP") como aqui se utiliza, inclui, mas não está limitado a, inibidores do colagénio peptidomimético e não peptidomimético, derivados de tetraciclina, por exemplo o inibidor do hidroxamato peptidomimético batimastat e o seu análogo biodisponivel oralmente marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MM1270B ou AAJ996. 0 termo "agentes utilizados no tratamento de malignidades hematológicas" como aqui se utiliza, inclui, mas não está limitado a, inibidores da tirosina quinase do 85 ΡΕ2004653 tipo FMS, por exemplo compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade do Flt-3; interferão, 1-b-D-arabino-furanossilcitosina (ara-c) e bissulfano; e inibidores ALK, por exemplo compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a quinase do linfoma anaplásico. 0 termo "compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade do Flt-3" são, especialmente, compostos, proteínas ou anticorpos que inibem o Flt-3, por exemplo PKC412, midostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518. 0 termo "inibidores do HSP90" como aqui se utiliza, inclui, mas não está limitado a, compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade intrínseca da ATPase do HSP90; degradam, dirigem-se, diminuem ou inibem as proteínas cliente HSP90 por via do percurso da ubiquitina proteossoma.

Os compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade intrínseca da ATPase do HSP90 são, especialmente, compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a actividade da ATPase do HSP90, por exemplo 17-alilamino, 17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado da geldana-micina; outros compostos relacionados com a geldanamicina; radicicol e inibidores do HDAC. 0 termo "anticorpos antiproliferativos" como aqui se utiliza, inclui, mas não está limitado a, trastuzumab ΡΕ2004653 (Herceptin™), Trastuzumab-DMl, erlotinib (Tarceva™), beva-cizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40) e Anticorpo 2C4. Por anticorpos quer significar-se, por exemplo, anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multi-especificos formados a partir de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos desde que apresentem a desejada actividade biológica.

Para o tratamento da leucemia mielóide aguda (AML), os compostos com a fórmula (I) podem ser utilizados em combinação com terapias padronizadas da leucemia, especialmente em combinação com terapias utilizadas para o tratamento da AML. Em particular, os compostos com a fórmula (I) podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores da farnesil transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento da AML, tais como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposido, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatina e PKC412. A estrutura dos agentes activos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais, pode ser retirada a partir da edição actual do compêndio padrão "The Merck índex" ou a partir de bases de dados, por exemplo Patentes Internacionais (por exemplo IMS World Publi-cations).

Os compostos acima mencionados, que podem ser utilizados em combinação com um composto com a fórmula (I), ΡΕ2004653 podem ser preparados e administrados como descrito na arte tal como nos documentos citados acima.

Um composto com a fórmula (I) pode também ser utilizado, com vantagem, em combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo, a administração de hormonas ou, especialmente, radiação.

Um composto com a fórmula (I) pode, em parti cular, ser utilizado como rádio-sensibilizador, especialmente para o tratamento de tumores que apresentam fraca sensibilidade à radioterapia.

Por "combinação", é designado tanto uma combinação fixa numa forma de dosagem unitária, ou um estojo de componentes para a administração combinada, onde um composto com a fórmula (I) e um parceiro de combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo, ou separadamente, dentro de intervalos de tempo que permitem, especialmente, que os parceiros de combinação apresentem um efeito cooperativo, por exemplo sinérgico, ou fazendo uso de planos de administração representando qualquer combinação deles. EXEMPLOS:

Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção sem limitarem o seu objectivo: ΡΕ2004653 88

Abreviaturas: AC acetilo aq. aquoso Boc terc-butoxicarbonilo Salmoura Solução aquosa saturada de cloreto de sódio Celite Nome comercial de Celite Corp. para auxiliar de filtração baseado em diatomite conc. concentrado DCM diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietilo DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimeti1sulfóxido DMT-MM cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-l,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio EDC cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar- bodiimida ES-MS espectroscopia de massa por electronebulização Et etilo EtOAc acetato de etilo h hora(s) HOAt l-hidroxi-7-azabenzotriazole HPLC cromatoqrafia líquida de alta resolução HyFlo auxiliar de filtração baseado em terra de diatomáceas IPr isopropilo

LAH hidreto de alumínio e lítio 89 ΡΕ2004653

Me metilo min minuto (s) mL mililitro(s) MS espectroscopia de massa NaOMe metoxilato de sódio NMR ressonância magnética nuclear Ph fenilo RT temperatura ambiente TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N, Ν', Ν'-tetrametilamónio

TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TMS trimetilsililo WSCD = EDO

Prop-sol solução de anidrido propilfosfónico em DMF Síntese. A cromatografia "flash" foi realizada utilizando gel de sílica (Merck; 40 - 63 pm) . Para a cromatografia em camada fina, foram utilizadas placas pré-revestidas com gel de sílica (Merck 60 F254; Merck KgaA, Darmstadt, Alemanha). As medições por RMN de 1H foram realizadas com um espectrómetro Varian Gemini 400 ou Varian Gemini 300 utilizando tetrametilsilano como padrão interno. Os desvios químicos (δ) estão expressos em ppm para campo inferior a partir de tetrametilsilano. Os espectros de massa por electronebulização foram obtidos com um Fisons Instruments 90 ΡΕ2004653 VG Platform II. Foram utilizados para a síntese solventes e químicos disponíveis comercialmente. HPLC condição A.

Coluna: Nucleosil 100-3 C18, 70 x 4,0 mm.

Taxa de fluxo: 1,0 mL/min.

Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100, v/v).

Gradiente: gradiente linear desde 20% de B a 100% de B em 7 minutos.

Detecção: UV a 215 nm. HPLC condição B.

Coluna: Speed ROD RP18e, 50 x 4,6 mm.

Taxa de fluxo: 2,0 mL/minuto.

Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100, v/v).

Gradiente: gradiente linear desde 20% de B a 100% de B em 7 minutos.

Detecção: UV a 215 nm. HPLC condição B.

Coluna: Speed ROD RP18e, 50 x 4,6 mm.

Taxa de fluxo: 2,0 mL/minuto.

Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100, v/v). ΡΕ2004653

Gradiente: Gradiente linear de 0% de B a 100% de B em 2 minutos, depois 100% de B durante 2 minutos.

Detecção: UV a 215 nm. HPLC condição C.

Coluna: YMC-pack ODS-AQ, 50 x 4,6 mm.

Taxa de fluxo: 2,5 mL/minuto.

Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v). B) TFA/acetonitrilo (0,1/100,v/v).

Gradiente: Gradiente linear de 10% de B a 80% de B em 6 minutos, depois 80% de B durante 2 minutos.

Detecção: UV a 215 nm. HPLC condição D.

Coluna: YMC-pack ODS-AQ, 50 x 4,6 mm.

Taxa de fluxo: 3,0 mL/minuto.

Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100, v/v).

Gradiente: Gradiente linear de 10% de B a 80% de B em 5 minutos, depois 80% de B em 1,5 minutos.

Detecção: UV a 215 nm.

As condições A, B, C e D para HPLC podem ser identificadas pelos prefixos em indice dos valores de TRet apresentados nos exemplos. Por exemplo, B em Bt«et = ... Min significa a condição B no caso de HPLC. PE2004653 92

Esquema Geral 1: Rí»

Esquema Geral 2:

n ...o o o

Rm

/piridina Rro

ΡΕ2004653

Esquema Geral 3:

(MTS-t H / Rít> Kl Re NH, M Nswy 1 Χγ·'' ^β"β õ"A _ γ·*ΗΚ2 1MT44 JH74-4

DU w,aij HVR1R2, SSK mSm IStí ***** ÍNTC4 INT2-4

HVR1R2«HmiOC fMTS-2 f Ri Ro. Rot V Η H v Jí ,N NM} f Y r *>* // l •V· ° INT5-3 . - VR3

/ Rn Ri R* 1 H R

ΪΝΪ5-4 X R,' „ JtA ^ jtj ^ ^loe “ ©f

Esquema Geral 4:

H7WR2. PíOJjso» iDMFfE^N

WTJ

DU B:ru HYR1R2, HOBt, EOC /THF + DMF + N-meiilmorfolina

H^MíC /ΜβΟΗ+ΤΗί

«H,

Ct q /piridina a. VV g-Q /piridina ÍNT5-1 rrtTS-í tNT5-3 (HT54

O 1 /piridina du THF R Y xNx- /piridina o o o 94 ΡΕ2004653

Os intermediários INT6, INT7 podem ser obtidos como uma mistura racémica quando é utilizada uma amina racémica ou quiral, ou a resolução óptica de INT6 e INT7 utilizando um ácido quiral apropriado (tal como o ácido tartárico, etc.) pode proporcionar os correspondentes INT6 e INT7 enantiomericamente puros. E o produto final INT5-1, INT5-2, INT5-3 e INT5-4 pode ser separado nos enantiómeros puros por técnicas vulgares tais como a cromatografia quiral.

Rl, R2, Ro, Rm, Bi, B2 e Y (que é mais preferencialmente N) são preferencialmente como descrito sob a fórmula (I) e mais preferencialmente como descrito nos exemplos, R5* é uma espécie complementando a fórmula dada nos esquemas reaccionais para dar uma espécie correspondente R5 num composto com a fórmula (I), especialmente como descrito nos exemplos.

Exemplo 1: N-{4-[7-Amino-3-(3-dimetilamino-pirro-lidino-l-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-fenil}-2,3-dicloro-benzenossulfonamida.

H N 95 ΡΕ2004653

Uma mistura de ácido 7-amino-6-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonilamino)-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico (100 mg, 0,21 mmol), 3-(dimetilamino)-pirro- lidina (48 mg, 0,42 mmol), EDC (61 mg, 0,32 mmol) e HOAt (44 mg, 0,32 mmol) em DMF (1,1 mL), EtsN (0,29 mL, 2,1 mmol), foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente e durante 2 horas a 40°C. Foi adicionado EtOAc e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre MgS04 e evaporada in vácuo. A cromatografia "flash" sobre gel de silica do resíduo proporcionou o composto do título na forma de um cristal incolor; ES-MS: M+ = 576, 8; HPLC: AtRet = 2,94 min.

Intermediário 1.1: Ácido 7-amino-6-[4-(2,3-diclo-ro-benzenossulfonilamino)-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico.

Uma mistura de éster etílico do ácido 7-amino-6-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonilamino)-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico (1,03 g, 2,03 mmol) e NaOH (2 g) em EtOH (20 mL) e H2O (5 mL) foi sujeita a refluxo durante 2 horas. A mistura resultantes foi vertida sobre uma 96 ΡΕ2004653 mistura de gelo e água, e, após ter sido neutralizada com AcOH, o produto foi isolado por filtração e lavado com água, e secado sob pressão reduzida para se obter o composto do título na forma de um cristal incolor; ES-MS: M = 478,0; HPLC: AtRet = 3,26 min.

Intermediário 1.2: Éster etílico do ácido 7-ami-no-6- [4- (2,3-dicloro-benzenossulfonilamino)-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico.

Uma mistura de éster etílico do ácido 7-amino-6-(4-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico (1,46 g, 4,37 mmol) e cloreto de 2,3-dicloroben-zenossulfonilo (1,29 g, 5,24 mmol) em piridina (20 mL) fooi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi vertida sobre uma mistura de gelo e água, e o produto foi isolado por filtração e lavado com água, e secado sob pressão reduzida para dar o composto do título na forma de um pó amarelo; ES-MS: M+H = 507,8; HPLC: AtRet = 3,79 min. ΡΕ2004653 97

Intermediário 1.3: Éster etílico do ácido 7-ami-no-6-(4-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico.

(

Uma mistura de éster etílico do ácido 7-amino-6-(4-nitro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico (2,0 g, 5,5 mmol) e Pd/C a 5% (0,1 g) em EtOH (200 mL) e THF (100 mL) foi sacudida sob uma atmosfera de H2 (1 bar) . Após 24 horas, a mistura reaccional foi filtrada através de Celite e cuidadosamente lavada com THF. A concentração in vacuo proporcionou o composto do título na forma de um cristal incolor; ES-MS: M+H = 298,1; HPLC: AtRet = 1,28 min.

Intermediário 1.4: Éster etílico do ácido 7-ami- no-6-(4-nitro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carbo-xílico.

Q

Uma mistura de 3-dimetilamino-2-(4-nitro-fenil)-acrilonitrilo (3,0 g, 13,8 mmol) (veja-se, por exemplo, 98 ΡΕ2004653

Bulletin des Societes Chimiques Belges 1994, 103(12), 697-703) e éster etílico do ácido 5-amino-lH-pirazolo-4-carboxílico (2,14 g, 13,8 mmol) em AcOH (25 mL) e uma solução em EtOH de HC1 a 1,25 M (25 mL) foi sujeita a refluxo durante 14 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo, e o produto foi isolado por filtração e lavado com CH3CN, e secado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo na forma de um cristal incolor; ES-MS: M+H = 328, 0; HPLC: AtRet = 2,98 min.

Exemplo 2: l-{4-[7-Amino-3-(3-dimetilamino-pir- rolidino-l-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-3-metilfenil}-3-(2-cloro-fenil)-ureia.

Uma mistura de [7-amino-6-(4-amino-2-metil-fe-nil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-(3-dimetilamino-pirro-lidin-l-il)-metanona (80 mg, 0,21 mmol) e isocianato de 2-clorofenilo (42 mg, 0,27 mmol) em piridina (1,1 mL) foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado EtOAc e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre MgS04 e 99 ΡΕ2004653 evaporada in vacuo. A cromatografia "flash" sobre gel de sílica do resíduo proporcionou o composto do título na forma de um cristal incolor; ES-MS: M+ = 533,0; HPLC: AtKet = 3,06 min.

Intermediário 2.1: [7-Amino-6-(4-amino-2-metil- fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-metanona.

Uma mistura de [7-amino-6-(2-metil-4-nitro-fe-nil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-(3-dimetilamino-pirro-lidin-l-il)-metanona (3,5 g, 8,55 mmol) e Pd/C a 10% (350 mg) em MeOH (200 mL) foi sacudida sob uma atmosfera de H2 (1 bar). Após 3 horas, a mistura reaccional fooi filtrada através de Celite e cuidadosamente lavada com MeOH e THF. A concentração in vacuo proporcionou o composto do título na forma de um pó incolor; ES-MS: M+H = 380,1; HPLC: AtRet = 0,90 min.

Intermediário 2.2: [7-Amino-6-(2-metil-4-nitro- fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-metanona. PE2004653 100 &

o

Uma mistura de ácido 7-amino-6-(2-metil-4-nitro- fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico (200 mg, 0,63 mmol), 3-(dimetilamino)-pirrolidina (110 mg, 0,96 mmol), uma quantidade catalítica de DMAP e Prop-sol (0,74 mL, 2,52 mmol) em DMF (4 mL) , Et3N (4 mL) foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado EtOAc e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre MgS04 e evaporada in vacuo. A cromatografia "flash" sobre gel de sílica do resíduo proporcionou o composto do título na forma de um pó incolor; ES-MS: M+H = 410,1; HPLC: AÓRet =1,67 min.

Intermediário 2.3: Ácido 7-amino-6-(2-metil-4-nitro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico. 4L·

PM: 101 ΡΕ2004653

Uma mistura do Intermediário 2.4 (4,0 g, 11,7 mmol) em EtOH (36 mL) e NaOH aquoso a 4 M (15 mL) foi sujeita a refluxo durante 6,5 horas. A mistura resultante foi vertida sobre uma mistura de gelo e água, e, após ter sido neutralizada com AcOH, o produto foi isolado por filtração e lavado com água, e secado sob pressão reduzida para o Intermediário 2.3 na forma de um cristal branco; ES-MS: M = 313,1; HPLC: AtRet = 2,23 min.

Intermediário 2.4.

Uma mistura de 3-dimetilamino-2-(3-metil-4-nitro-fenil)-acrilonitrilo (1,2 g, 5,19 mmol) (veja-se, por exemplo, Bulletin des Societes Chimiques Belges 1994, 103(12), 697-703) e éster etílico do ácido 5-amino-lH-pirazolo-4-carboxílico (810 mg, 5,19 mmol) em AcOH (15 mL) e uma solução em EtOH de HC1 a 1,25 M (15 mL) foi sujeita a refluxo durante 5,5 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo, e o produto foi isolado por filtração e lavado com CH3CN, e secado sob pressão reduzida para o Intermediário 2.4 na forma de um cristal incolor; ES-MS: M+H = 232,1; HPLC: At*et = 3,12 min. ΡΕ2004653 102

Intermediário 2.5.

ô K

Foi dissolvido Intermediário 2.6 (1,61 g, 9,13 mmol) em tolueno (20 mL) e foi-lhes adicionado dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (2,4 mL, 18,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi então aquecida até 120°C e agitada durante 12 horas. Foi subsequentemente arrefecida de novo e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O remanescente produto em bruto foi secado, sob vácuo elevado, para dar o composto do título na forma de um óleo amarelo, e utilizado directamente no passo seguinte: ES-MS: M+H = 232,1.

Intermediário 2.6.

O composto do título foi preparado pelo mesmo método partindo de 4-fluoro-3-metilnitrobenzeno (veja-se WO 2005/054238) e cloreto de sulfonilo de 2,3-diclorobenze-no. ES-MS: M-H = 174,9; HPLC: AtRet = 3,90 min. 103 ΡΕ2004653

Quadro 1: Os exemplos seguintes foram preparados por analogia com os exemplos 1 ou 2 e/ou como aqui descrito, utilizando os materiais de partida substituídos apropriadamente. r1 /'N-V·'*' ΟΛ i m Exemplo t Ri Dados Analíticos MS/HPLC/P.f. 3 ΝΤ*\ O \ M+H = 561,8 AtRet = 3,01 min 4 Q / rrtsP' e 0 Ç| M+H = 589, 9 AtRet = 3,00 min 5 / n jQl {^>pra O 0 « M+H = 563, 9 AtRet = 3,26 min 6 MM H XX i í! Λ ei M+H = 548,8 AtRet = 3,15 min 7 m b M ° 0 Cl M+H = 576, 9 At^t = 3,20 min 8 X NH T _ Η ΓΙ *fv Jv S T^ÊI 1 1 í 0 o é M+H = 575, 8 AtRet = 3,20 min PE2004653 104

PE2004653 105

PE2004653 106

PE2004653 107

108 PE2004653 (continuação)

Exemplo t m y* Dados Analíticos MS/HPLC/P.f. 39 KM M } í| vl^^J 0 Ο α M+ = 54 8,0 ctRet = 3,33 min 40 "3 K f 1 r/y^$AJ 1 } *v« j © 0 gj M+ = 568,1 ctRet = 3,60 min 41 *K _ 8 jL J tf *v' vkj O 0 t M+H = 554,0 ctRet = 3,21 min 42 N“^ « A j^Cyí °° f M+ = 592,0 ctRet = 3,51 min 43 μ n f í A TS )AJ o o f f M+H = 592,0 ctRet = 2,73 min 44 *r^ *1 JC. J Av J ο' ο i M-H = 590,3 ctRet = 3,18 min 45 JC 9 a « n í í Λ 1 vw ο ο α r M+ = 592,0 ctRet = 3,28 min PE2004653 109

PE2004653 110 (continuação)

111 PE2004653 (continuação)

Exemplo t m ** Dados Analíticos MS/HPLC/P.f. 60 s*^ 1 i% lF M-H = 621,9 cXRet = 4,22 min 61 .*** M- \ h Π) í T Λ T dj 0 0 et f M+H = 577,9; 138-140 °C 62 \ r H f'1 >£>ν *»ν J? 0 0 çt * M+H = 577,9; 150-152°C 63 J€ '<***" \ t»—' / XX XJ cTb et r M+ = 595,5; 143-146°C 64 ΛΓ M / 4 Η Γ 1 jJ^J QO α r M+ = 502,0; 270-271°C 65 *r Η f| jJL·^ 0* õ ei f M+ = 490,0; 279-280°C 6 6 ^(í \ XX rT^ XC α 0 o <» f M+ = 567,5; 168-170°C PE2004653 112

113 PE2004653 (continuação)

Exemplo t m ** Dados Analíticos MS/HPLC/P.f. 74 NH o / M+ = 54 9,0 ctRet = 4,29 min 75 KW ó f _ 8 f 1 I í Ά I o o à M+ = 592,1 ctRet = 3,74 min 76 m 6 / ψ M+ = 592,1 ctRet = 3,74 min 77 JC HK s H ΤΓ j e» 1 í vkjf OOa f M+H = 554,9 ctRet = 4,14 min 78 4< , —HHF η n Γ F X] « 66 α M+ = 535,0 ctRet = 4,14 min 79 D H j 1 /vs^AAfl i tí A iT α jX*J 0¾ ά M+ = 588,2 ct^et = 3,78 min 80 «»r ^ L> OOa M+ = 574,1 ctRet = 3,81 min PE2004653 114

115 PE2004653 (continuação)

Exemplo t m ** Dados Analíticos MS/HPLC/P.f. 89 <K. ç> í t*F 1 AVx Ají 0 0 o M+ = 622,1 cXet = 3,76 min 90 \ « Γ S | I α M+ = 588,1 cXRet = 3,79 min 91 O o ΛΛ &ΛΓ· M+ = 593,2 ctRet = 3,70 min 92 Ο Ο α f M+ = 586,1 ctRet = 3, 92 min 93 HM O N í 1 Γ lí <£> j ° ovo g M+ = 606,1 ct^et = 3,78 min 94 o o Η Γ 1 í ΙΓ *h T jAJJ O o ç* M+ = 574, 9 0tRet = 2,55 min

Exemplo 95: N-[4-(7-Amino-3-{[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-metil}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-2-cloro-benzenossulfonamida. 116 ΡΕ2004653

Dissolveu-se N-[4-(7-amino-3-clorometil-pirazo-lo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-benzenossulfonamida (195 mg, 0,40 mmol) em THF (4 mL) e foi-lhe adicionado N,N,N-trimetil-l,3-propildiamina (0,077 mL, 0,52 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas e então concentrada. O resíduo sólido foi dissolvido em H20 e basificado com NaOH diluído, conduzindo à formação de um precipitado branco do composto do título, que foi isolado por filtração e secado sob vácuo. RMN de XH (DMSO-de) δ: 8,33 (s, , 1H), 8,04 (s, 1H) , 7, 99 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 4H) , 6, 98 (m, 2H) , 6,48 (d, 1H) , 4,61 (s, 1H), 3,02 (m, 2H) , 3,01 (s, 6H) , 2,29 (s, 3H) , 2,19-2,14 (m, 2H), 2 ,01-1,93 (m, 2H)

Intermediário 95.1: N-[4-(7-Amino-3-clorometil- pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-benzenossulfonamida .

Dissolveu-se N-[4-(7-amino-3-hidroximetil-pira- 117 ΡΕ2004653 zolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-benzenossulfona-mida (150 mg, 0,32 mmol) em THF (3 mL) e tratou-se com cloreto de tionilo (0,154 mL, 1,29 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 1,5 horas e então submetida a processamento aquoso, para dar o composto do título na forma de um sólido amarelo, que foi sujeito directamente ao passo seguinte.

Intermediário 95.2: N-[4-(7-Amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-benzenossul-fonamida.

Dissolveu-se éster etílico do ácido 7-amino-6-[2-cloro-benzenossulfonilamino)-3-cloro-fenil]-pirazolo-[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico (500 mg, 0,98 mmol) em THF (6 mL) à temperatura ambiente. Foi tratado com LAH (112 mg, 2,97 mmol) em pequenas porções e agitado durante 2 horas. A mistura reaccional foi submetida a processamento aquoso. As fases orgânicas foram combinadas, secadas e concentradas para darem o composto do título na forma de um sólido amarelo. ES-MS: M+ = 463,6, HPLC: ctfiet = 1,00 min.

Intermediário 95.3: Éster etílico do ácido 7-ami-no-6-[2-cloro-benzenossulfonilamino)-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico. 118 ΡΕ2004653

Dissolveu-se 2-cloro-N-[3-cloro-4-((l-ciano-2-dimetilamino-vinil)fenil]-benzenossulfonamida (3,3 g, 8,0 mmol) em HCl/EtOH (1,25 M) e tratou-se com éster etílico do ácido 5-amino-lH-pirazolo-4-carboxílico (1,2 g, 8,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi então agitada a 100°C de um dia para o outro e deixada arrefecer de novo até à temperatura ambiente. Esta foi diluída com H20, conduzindo à formação de um precipitado amarelo do composto do título, que foi isolado por filtração e secado sob vácuo para dar um pó amarelo. ES-MS: M+ = = 506, 1; RMN de (MeOH-d4) 6: 8,49 (s, 1H) , 8,23, (d, 1H) , • 8,05 (s, 1H), 7, 63 (d, 2H), 7,57- -7,53 (m, 1H) , 7,42 (s, 1H), 7,35 (d, 1H) , 7,27 (d, 1H), 4,39 (d, 2H), 1,42 (t, 3H) .

Intermediário 95.4: 2-Cloro-N-[3-cloro-4((1-cia-no-2-dimetilamino-vinil)fenil]-benzenossulfonamida.

Dissolveu-se (Z)-2-(4-amino-2-cloro-fenil)-3-di- 119 ΡΕ2004653 metilaminoacrilonitrilo (1,57 g, 7,1 mmol) em piridina (30 mL). Foi-lhe adicionado cloreto de 2-clorobenzenossulfonilo (0,98 mL, 7,1 mmol) gota a gota à temperatura ambiente, e a mistura reaccional foi agitada durante 45 minutos. Esta foi concentrada sob pressão reduzida e o produto residual em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2, gradiente CH2Cl2/MeOH: 0-5% de MeOH) para dar o composto do titulo na forma de um sólido amarelo. ES-MS: M+ = 341,9, HPLC: cW = 2,27 min.

Intermediário 95.5: (Z)-2-(4-Amino-2-cloro-fe- nil)-3-dimetilaminoacrilonitrilo.

Dissolveu-se (Z)-2-(2-cloro-4-nitro-fenil)-3-di-metilaminoacrilonitrilo (2,9 g, 11,5 mmol) em MeOH (150 mL) e submeteu-se a hidrogenação sobre Raney-Níquel (0,8 g) à temperatura e pressão ambientes durante 4 horas. A mistura reaccional foi então filtrada sobre uma placa de celite. O filtrado foi concentrado e secado sob vácuo para dar o composto do titulo na forma de um sólido castanho. ES-MS: M+ = 222,1, HPLC: ctRet = 1,61 min.

Intermediário 95.6: (Z)-2-(2-Cloro-4-nitro-fe- nil)-3-dimetilaminoacrilonitrilo. 120 ΡΕ2004653

Dissolveu-se 2-cloro-4-nitro-fenil-acetonitrilo (veja-se WO 2005/054238, ex. 57b) (5,5 g, 26 mmol) em tolueno (55 mL) e tratou-se com dimetoximetil-dimetilamina (3,0 g, 26 mmol). A mistura reaccional foi subsequentemente aquecida até refluxo durante 6 horas, arrefecida de novo até à temperatura ambiente e concentrada para dar o composto do titulo na forma de um óleo castanho, que foi utilizado directamente para o passo seguinte. ES-MS: M+ = 253,7; RMN de (CDC13) δ: 7,96 (d, 1H) , 7,87 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (s, 1H) .

Exemplo 96: N-[4-(7-Amino-3-{[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-metil}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-2-cloro-benzenossulfonamida.

Dissolveu-se N-(4-(7-amino-3-clorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-benzenossulfonamida 121 ΡΕ2004653 (195 mg, 0,40 mmol) em THF (4 mL) e foi-lhe adicionado N,N,N-trimetil-l,3-propildiamina (0,077 mL, 0,52 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas e então concentrada. O resíduo sólido foi dissolvido em H20 e basificado com NaOH diluído, conduzindo à formação de um precipitado branco do composto do título, que foi isolado por filtração e secado sob vácuo. RMN de XH (DMSO-de) δ: 8,33 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 4H) , 6,98 (m, 2H) , 6,48 (d, 1H) , 4,61 (s, 1H), 3,02 (m, 2H) , 3,01 (s, 6H) , 2,29 (s, 3H) , 2,19-2,14 (m, 2H) , 2,01-1,93 (m, 2H) .

Intermediário 96.1: N-[4-(7-Amino-3-clorometil- pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil-benzenossul-fonamida.

Dissolveu-se N-[4- (7-amino-3-hidroximetil-pira-zolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-benzenossulfona-mida (150 mg, 0,32 mmol) em THF (3 mL) e tratou-se com cloreto de tionilo (0,154 mL, 1,29 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 1,5 horas e então submetida a processamento aquoso, para dar o composto do título na forma de um sólido amarelo, que foi submetido directamente ao passo seguinte. 122 ΡΕ2004653

Intermediário 96.2: (Composto com a fórmula (XIII)) N-[4-(7-Amino-3-hidroximetilpirazolo[l,5-a]pirimi-din-6-il)-3-clorofenil]-benzenossulfonamida.

Dissolveu-se éster etílico do ácido 7-amino-6-[2-cloro-benzenossulfonilamino)-fenil]-pirazolo[ 1,5-a]piri-midino-3-carboxílico (500 mg, 0,98 mmol) em THF (6 mL) à temperatura ambiente. Foi tratado com LAH (112 mg, 2,97 mmol) em pequenas porções e agitou-se durante 2 horas. A mistura reaccional foi submetida a processamento aquoso. As fases orgânicas foram combinadas, secadas e concentradas para darem o composto do título na forma de um sólido amarelo. ES-MS: M+ = 463, 6, HPLC: ctRet = 1,00 min.

Intermediário 96.3: (Composto com a fórmula (XII)) Éster etílico do ácido 7-amino-6-[2-cloro-benzenos-sulfonilamino)-3-cloro-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico.

Dissolveu-se 2-cloro-N-(3-cloro-4- ( (l-ciano-2-dimetilamino-vinil)fenil]-benzenossulfonamida (3,3 g, 8,0 123 ΡΕ2004653 mmol) em HCl/EtOH (1,25 M) e tratou-se com éster etílico do ácido 5-amino-lH-pirazolo-4-carboxilico (1,2 g, 8,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi então agitada a 100°C de um dia para o outro e deixada arrefecer de novo até à temperatura ambiente. Esta foi diluída com H20, conduzindo à formação de um precipitado amarelo do composto do titulo, que foi isolado por filtração e secado sob vácuo para dar um pó amarelo. ES-MS: M+ = 506,1; RMN de XH (MeOH-d4) δ: 8,49 (s, 1H) , 8,23, (d, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,63 (d, 2H) , 7, 57-7,53 (m, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,35 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,39 (d, 2H), 1,42 (t, 3H) .

Intermediário 96.4: 2-Cloro-N-[3-cloro-4-((1-ci-ano-2-dimetilamino-vinil)fenil]-benzenossulfonamida.

Dissolveu-se (Z)-2-(4-amino-2-cloro-fenil)-3-di-metilaminoacrilonitrilo (1,57 g, 7,1 mmol) em piridina (30 mL) . Foi-lhe adicionado cloreto de 2-clorobenzenossulfonilo (0,98 mL, 7,1 mmol) gota a gota à temperatura ambiente, e a mistura reaccional foi agitada durante 45 minutos. Esta foi concentrada sob pressão reduzida e o produto residual em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, gradiente CH2Cl2/MeOH: 0-5% de MeOH) para dar o composto do titulo na forma de um sólido amarelo. ES-MS: M+ = 341,9, HPLC: ctRet = 2,27 min. ΡΕ2004653 124

Intermediário 96.5: (Z)-2-(4-Amino-2-cloro-fe- nil)-3-dimetilaminoacrilonitrilo.

Ή

Dissolveu-se (Z)-2- (2-cloro-4-nitro-fenil)-3-di-metilaminoacrilonitrilo (2,9 g, 11,5 mmol) em MeOH (150 mL) e submeteu-se a hidrogenação sobre Raney-Níquel (0,8 g) à temperatura e pressão ambientes durante 4 horas. A mistura reaccional foi então filtrada sob uma placa de celite. O filtrado foi concentrado e secado sob vácuo para dar o composto do titulo na forma de um sólido castanho. ES-MS: M+ = 222,1, HPLC: ctRet = 1,61 min.

Intermediário 96.6: (Z)-2-(2-Cloro-4-nitro-fenil-3-dimetilaminoacrilonitrilo.

Dissolveu-se 2-cloro-4-nitro-fenil)-acetonitrilo (veja-se WO 2005/054238, ex. 57b) (5,5 g, 26 mmol) em tolu- eno (55 mL) e tratou-se com dimetoximetil-dimetilamina (3,0 g, 26 mmol). A mistura reaccional foi subsequentemente aquecida até refluxo durante 6 horas, arrefecida de novo até à temperatura ambiente e concentrada para dar o com- 125 ΡΕ2004653 posto do título na forma de um óleo castanho, que foi utilizado directamente no passo seguinte. ES-MS: M+ = 253,7; RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 7,96 (d, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,53 (s, 1H), 7,37 (s, 1H).

Exemplo 97 (Composto com a fórmula (XII) - também útil como intermediário para os compostos com a fórmula (I)): Éster etílico do ácido 7-amino-6-[2-cloro-benze-nossulfonilamino)-3-fluoro-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidi-no-3-carboxílico.

0 composto do título foi preparado em analogia com o Intermediário 96.3 partindo de 2-fluoro-4-nitro-fenil)-acetonitrilo (veja-se WO 2005/054238). ES-MS: M+ = 490,9, P.f. 271-273°C.

Exemplo 98 (Composto com a fórmula (XIII) - também útil como intermediário para compostos com a fórmula (I)): N-[4-(7-Amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]piri-midin-6-il)-3-fluorofenil]-2-cloro-benzenossulfonamida.

126 ΡΕ2004653 0 composto do título foi preparado em analogia com o Intermediário 96.2 partindo de éster etílico do ácido 7-amino-6-[2-clorobenzenossulfonilamino)-3-fluoro-fenil]- pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico. ES-MS: M+ = 448,6, P.f. 204-208°C.

Exemplo 99 (Composto com a fórmula (XII) - também útil como intermediário para compostos com a fórmula (I)): Éster etílico do ácido 7-amino-6-[2,3-dicloro-benzenossul-fonilamino)-3-fluoro-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico.

0 composto do título foi preparado em analogia com o Intermediário 96.3 partindo de 2-fluoro-4-nitro-fenil)-acetonitrilo (veja-se WO 2005/054238) e cloreto de 2,3-diclorobenzenossulfonilo. ES-MS: M+ = 525,4, P.f. 200— 205 °C.

Exemplo 100 (Composto com a fórmula (XIII) - também útil como intermediário para compostos com a fórmula (I)): N-[4-(7-Amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]piri-midin-6-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida. 127 ΡΕ2004653

0 composto do título foi preparado em analogia com o Intermediário 96.2 a partir de éster etílico do ácido 7-amino-6-[2,3-diclorobenzenossulfonilamino)-3-fluoro-fe-nil]-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico. ES-MS: M+ = 4 81,6; HPLC: Btfiet = 2,00 min.

Exemplo 101 (Exemplo para um composto com a fórmula (XIII) com hidroxilo eterificado): N-[4-(7-Amino-3-metoximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil-2,3-dicloro-benzenossulfonamida.

O composto do título foi preparado em analogia com o Exemplo 96 por paragem directa da reacção de N—[4 —(7— amino-3-clorometilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2,3-diclorofenil]-benzenossulfonamida com MeOH à temperatura ambiente. ES-MS: M+ = 4 95, 6; RMN de XH (MeOH-d4) δ: 8,19 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H) , 7,11-7,09 (m, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 4,63 (s, 2H) , 3,36 (s, 3H) . HPLC: BtRet = 2,03 min. 128 ΡΕ2004653

Intermediário 101.1: N-[4-(7-Amino-3-clorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2,3-diclorofenil]-benzenos-sulfonamida.

Preparado em analogia com a Intermediário 96.1 a partir de N-[4-(7-amino-3-hidroximetil-pirazolo[l,5-a]piri-midin-6-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida e utilizado directamente para o passo seguinte.

Exemplo 102: (Exemplo para um composto com a fórmula (XIII) com hidroxilo eterificado) N-[4-(7-Amino-3-(2-metoxietoximetil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida.

O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 96 por paragem directa da reacção de N—[4 —(7— amino-3-clorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2,3-diclorofenil]-benzenossulfonamida com metoxietanol à temperatura ambiente. ES-MS: M+ = 539,8; RMN de (MeOH-d4) δ: 129 ΡΕ2004653 8,19 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (s, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,49 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H) , 7,11-7,09 (m, 1H), 7,08 (s, 1H) , 4,71 (s, 2H), 3, 66-3, 63 (m, 2H) , 3,55-3,52 (m, 2H) , 3,28 (s, 3H) . HPLC: BtRet = 2,09 min.

Exemplo 103: (Exemplo para um composto com a fórmula (XIII)): N-[4-(7-Amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-fenil]-2,3-diclorobenzenossulfonamida.

O composto do título foi preparado em analogia com o Intermediário 96.2 a partir de éster etílico do ácido 7-amino-6-[2,3-diclorobenzenossulfonilamino)-fenil]-pira-zolo[1,5—a]pirimidino-3-carboxílico (Intermediário 1.1). ES-MS: M+ = 463, 7; HPLC: BtRet = 1,99 min.

Exemplo 104: N-[4-(7-Amino-3-dimetilaminometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-fenil]-2,3-dicloro-benzenos-sulfonamida.

r 130 ΡΕ2004653 O composto do título foi preparado em analogia com o Exemplo 96 por paragem directa da reacção de N-[4-(7-amino-3-clorometil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2,3-diclorofenil]-benzenossulfonamida com uma solução a 2 M de dimetilamina em THF à temperatura ambiente. ES-MS: M+ = 4 4 5,7; HPLC: BtRet = 1,94 min.

Exemplo 105: Cápsulas Moles.

Foram preparadas 5000 cápsulas de gelatina mole, incluindo cada uma como ingrediente activo 0,05 g de um dos compostos com a fórmula (I) mencionado em qualquer um dos Exemplos precedentes, como se segue:

Composição

Ingrediente activo 250 mg

Lauroglicol 2 litros

Processo de preparação: O ingrediente activo pulverizado foi suspenso em Lauroglicol* (laurato de propile-noglicol, Gattefossé S. A., Saint Priest, França) e triturado num pulverizador em húmido para produzir uma dimensão das partículas de cerca de 1 a 3 ym. Foram então introduzidas porções de 0,419 g da mistura em cápsulas de gelatina mole utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas. 131 ΡΕ2004653

Exemplo 106: Comprimidos incluindo compostos com a fórmula (I).

Foram preparados comprimidos incluindo, como ingrediente activo, 100 mg de qualquer um dos compostos com a fórmula (I) dos Exemplos 1 a 132, com a seguinte composição, seguindo procedimentos padronizados:

Composição

Ingrediente activo 100 mg Lactose cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnésio 5 mg 447 mg

Fabrico: 0 ingrediente activo foi misturado com os materiais veiculo e comprimido ppor meio de uma máquina para comprimidos (Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm). Avicel® é celulose microcristalina (FMC, Philadelphia, USA) , PVPPXL é polivinilpolipirrolidona, reticulada (BASF, Alemanha), Aerosil® é dióxido de silício (Degussa, Alemanha) .

Lisboa, 24 de Março de 2010

Claims (19)

1. ΡΕ2004653 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula (I),

   cada um de RI e R2 é, independentemente um do outro, um alquilo(Ci-C7) não substituído ou substituído, um cicloal-quilo (C3-C10) não substituído ou substituído, um arilo(C6-C14) não substituído ou substituído ou heterociclilo não substituído ou substituído com 3 a 14 átomos no anel e Y é N, ou Rl, Y e R2 formam conjuntamente um heterociclilo não substituído ou substituído com 3 a 14 átomos no anel e pelo menos um heteroátomo de azoto que está ligado por via de um átomo de azoto do anel; cada um dos dois X designa hidrogénio ou ambos formam conjuntamente um oxilo ou tioxilo; R3 é hidrogénio ou alquilo(C1-C7); 2 ΡΕ2004653 R4 é hidrogénio ou alquilo (C1-C7) não substituído ou substituído; R5 é acilo; Βχ é N ou CRo, B2 é N ou CRm, e cada um de Ro e Rm, independentemente um do outro, é hidrogénio, alquilo(C1-C7), halogéneo ou alcoxilo(C1-C7); ou um seu sal.
2. 2. Composto com a fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1, em que R5 é aril(C6-C14)-aminocarbonilo não substituído ou substituído que é especialmente preferido, heterociclil-aminocarbonilo não substituído ou substituído que é especialmente preferido e em que heterociclilo tem de 3 a 14 átomos no anel, aril(C6-C14)-aminossulfonilo não substituído ou substituído, heterociclilaminossulfonilo não substituído ou substituído em que heterociclilo tem de 3 a 14 átomos no anel, alcano inferior-sulfonilo não substituído ou substituído que é especialmente preferido, aril (C6-C14)-sulfonilo não substituído ou substituído que é especialmente preferido, heterociclilsulfonilo não substi- ΡΕ2004653 tuído ou substituído em que heterociclilo tem de 3 a 14 átomos no anel, ou aril(C6-C14)-carbonilo não substituído ou substituído, e os outros símbolos Rl, R2, Y, X, R3, R4, Bx, B2, Ro e Rm têm os significados dados na Reivindicação 1, ou um seu sal (preferencialmente farmaceuticamente aceitável) .
3. 3. Composto com a fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1, em que R5 é fenilaminocarbonilo em que fenilo está não substituído ou substituído com uma ou mais espécies seleccionadas independentemente a partir de alquilo(Ci-C7), halo (muito preferido), especialmente cloreto; halo-alquilo (Ci-C7) , alcoxilo (C1-C7) e ciano; pirazolil-aminocarbonilo ou isoxazolilaminocarbonilo onde pirazolilo ou isoxazolilo está não substituído ou substituído com uma ou duas espécies seleccionadas independentemente a partir do grupo consistindo de alquilo (C1-C7) e fenilo que está não substituído ou substituído com halo, alcoxilo (C1-C7) , piperazino-alquilo (C1-C7), 4-alquil (C1-C7)-piperazino-alquilo (C1-C7) e morfolino-alquilo (C1-C7) ; pira-zolil-aminossulfonilo ou isoxazolilaminossulfonilo, onde cada pirazolilo ou isoxazolilo está não substituído ou substituído com uma ou duas espécies seleccionadas independentemente a partir do grupo consistindo de alquilo(Ci-C7) e fenilo que está não substituído ou substituído com halo, alcoxilo (C1-C7), piperazino-alquilo (C1-C7), 4-alquil-(Ci-C7)-piperazino-alquilo (C1-C7) e morfolino-alquilo (C1-C7) ; 4 ΡΕ2004653 fenil-alcano (C1-C7)-sulfonilo, em que fenilo está não substituído (preferido) ou substituído com uma ou mais, por exemplo até três, espécies seleccionadas independentemente a partir do grupo consistindo de alquilo(C1-C7), halo (especialmente preferido), halo-alquilo(C1-C7), alcoxilo(Ci-C7) e ciano; fenilsulfonilo em que o fenilo está não substituído ou substituído com uma ou mais espécies seleccionadas independentemente a partir do grupo consistindo de alquilo (C1-C7), halo (preferido), halo-alquilo (C1-C7) , alco-xilo(Ci-C7) e ciano; e os outros símbolos Rl, R2, Y, X, R3, R4, Βχ, B2, Ro e Rm têm os significados dados na Reivindicação 1, ou um seu sal (preferencialmente farmaceuticamente aceitável) .
4. 4. Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que R5 é 3-trifluorometil-fenilaminocarbonilo, 4-fluorofenil-aminocarbonilo, 3- ou 2-clorofenilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1- (4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1- (4-metoxifenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-(4-metil-piperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(3-(4-metil-piperazinometil) -fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-l-(4-(morfolinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminossulfonilo, fenilmetilsulfo-nilo ou 2-feniletilsulfonilo, 2,3-dimetilfenilsulfonilo, 2- 5 ΡΕ2004653 , 3- ou 4-metilfenilsulfonilo, 2-, 3- ou 4-metoxifenil- sulfonilo, 2-metil-4,5-dimetoxifenilsulfonilo, 2,5-dimetoxifenilsulfonilo, 2-, 3- ou 4-trifluorometilfenilsulfonilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfonilo, 2-cloro-4-trifluo-rometilfenilsulfonilo, ou especialmente 2,- 3- ou 4-cloro-fenilsulfonilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-diclorofenil-sulfonilo, 2-cloro-4-cianofenilsulfonilo ou 4-fluoro-2-clorofenilsulfonilo; e os outros símbolos Rl, R2, X, Y, R3, R4, Bi, B2, Ro e Rm têm os significados dados na Reivindicação 1, ou um seu sal (preferencialmente farmaceuticamente aceitável) .
5. 5. Composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 4 em que R1R2Y - tomados conjuntamente - é alquil (C1-C7) -amino, di-(alquil (C1-C7))-amino, amino-alquil (C1-C7) -amino não substituído, N-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(alquil inferior) -amino-alquil(C1-C7)-amino, alcoxilo(C1-C7)-alquil(Ci-C7)-amino, pirrolidinil-alquil(C1-C7)-amino, oxopirrolidi-nil-alquil(C1-C7)-amino, piperidinil-alquil(C1-C7)-amino, N-alquil(C1-C7)-piperidinil-alquilo(C1-C7)-amino, piridil- alquil(C1-C7)-amino, cicloalquil(C3-C6)-amino, piperidinil-amino, N-alquil(C1-C7)-piperidinilamino, pirrolidino, amino-, N-alquil (C1-C7) -amino- ou N,N-di-alquil (C1-C7) -amino-pirrolidino, amino-, N-alquil(C1-C7)-amino- ou N,N-di-alquil (C1-C7)-amino-piperidino, piperazino, N-alquil(Ci-C7)-piperazino, N-alcanoil(C1-C7)-piperazino, N-alcano(Ci-C7) - 6 ΡΕ2004653 sulfonil-piperazino, morfolino, tiomorfolino ou S,S-dioxo-tiomorfolino; R5 é como definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 4; e os outros símbolos R3, R4, X, Βχ, B2, Ro e Rm têm os significados dados na Reivindicação 1, ou um seu sal (preferencialmente farmaceuticamente aceitável) .
6. 6. Composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 5 em que Rl, R2 e Y são como definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 5, R5 é como definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 4, R3 é hidrogénio ou metilo, R4 é hidrogénio, cada X representa hidrogénio, Bi é N ou CRo, B2 é CRm, e cada um de Ro e Rm, independentemente um do outro, é hidrogénio, metilo, fluoreto, cloreto ou metoxilo, preferencialmente cloreto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. 7. Composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 5 em que 7 ΡΕ2004653 Rl, R2 e Y são como definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 5, R5 é como definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 4, R3 é hidrogénio ou metilo, R4 é hidrogénio, ambos os X formam conjuntamente oxo, Βχ é N ou CRo, B2 é CRm, e cada um de Ro e Rm, independentemente um do outro, é hidrogénio, metilo, fluoreto, cloreto ou metoxilo, preferencialmente cloreto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. 8. Composto com a fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1, seleccionado a partir do grupo de compostos com os nomes N-{4-[7-amino-3-(3-dimetilamino-pirrolidino-l-carbonil) -pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-fenil}-2,3-dicloro-benzenossulfonamida, l-{4-[7-amino-3-(3-dimetilamino-pirrolidino-l-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-3-metilfenil}-3-(2-cloro-fenil)-ureia, N-[4-(7-Amino-3-{[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-metil}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil] -2-cloro-benzenossulfonamida, e N-[4-(7-Amino-3-{[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-metil}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-2-cloro-benzenossulfonamida, PE2004653 N-[4-(7-amino-3-dimetilaminometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-fenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. 9. Composto com a fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1, seleccionado a partir do grupo de compostos representados no seguinte Quadro:

   PE2004653 9

   PE2004653 10

   PE2004653 11 (continuação)

   PE2004653 12 (continuação)

   PE2004653 13 (continuação)

   PE2004653 14 (continuação)

   PE2004653 15 (continuação)

   PE2004653 16
10. 10. Processo para o fabrico de um composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 9, incluindo fazer reagir ΡΕ2004653 18 a) um composto com a fórmula (II),

    m em que Rl, R2, X, R3, Bi, B2, Ro, Rm e R4 são como definido para um composto com a fórmula (I), com um ácido com a fórmula (III), R5-0H (III) em que R5 é como definido para um composto com a fórmula (I), ou um seu derivado reactivo capaz de introduzir uma espécie R5 como definido para um composto com a fórmula (I), ou b) para o fabrico de um composto com a fórmula (I) em que os dois símbolos X conjuntamente são oxo (=0) e os símbolos restantes são como definido para um composto com a fórmula (I), um ácido com a fórmula (IV),

    em que R2, Ro, Rm, Bi, B2, R4 e R5 são como definido para um composto com a fórmula (I), ou um seu derivado reactivo, com um composto com a fórmula (V), (V) (V) 19 ΡΕ2004653 RI Η \ R2 em que Rl, R2 e Y são como definido para um composto com a fórmula (I), ou c) para o fabrico de um composto com a fórmula (I) em que cada X é hidrogénio e os outros símbolos são como definido para um composto com a fórmula (I), um composto com a fórmula (VI),

    em que L é um grupo de saída e R3, Ro, Rm, R4, R5, Βχ e B2 são como definido para um composto com a fórmula (I), com um composto com a fórmula (V) como definido sob b); e, se desejado, transformar um composto com a fórmula (I) num composto diferente com a fórmula (I), transformar um sal de um composto obtenível com a fórmula (I) no composto na forma livre de um sal diferente, transformar um composto obtenível na forma livre com a fórmula (I) num seu sal, e/ou separar uma mistura obtenível de isómeros de um composto com a fórmula (I) em isómeros individuais. 20 ΡΕ2004653
11. 11. Composto com a fórmula (XIII),

    R4 / N \ R5 (Xlli) em que Q é hidroxilo ou hidroxilo esterificado ou eteri-ficado e R3, R4, R5, Βχ, B2, RO e Rm são como definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 9, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. 12. Composto com a fórmula (XIII) de acordo com a Reivindicação 11, em que Q é hidroxilo, alcoxilo (C1-C7) ou alcoxi (C1-C7)-alcoxilo (C1-C7) e R3, R4, R5, Bi, B2, RO e Rm são como definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 9, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
13. 13. Composto com a fórmula (XIII) de acordo com qualquer uma das Reivindicações 11 ou 12, seleccionado a partir do grupo de compostos com os seguintes nomes: N-[4-(7-amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il) -3-clorofenil]-benzenossulfonamida; N-[4-(7-amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il) -3-fluorofenil]-2-cloro-benzenossulfonamida; 21 ΡΕ2004653 Ν-[4-(7-amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5—a]pirimidin-β-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida; N-[4-(7-amino-3-metoximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil-2,3-dicloro-benzenossulfonamida; N-[4-(7-amino-3-(2-metoxietoximetil)-pirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida; e N-[4-(7-amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-fenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. 14. Composto com a fórmula (XII),

    em que Alk é alquilo(C1-C7) não substituído ou substituído, preferencialmente alquilo(C1-C7), e R3, R4, R5, Βχ, B2, RO e Rm são como definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 9. 22 ΡΕ2004653
15. 15. Composto com a fórmula (XII) de acordo com a Reivindicação 14 seleccionado a partir do grupo de compostos com os nomes: Éster etílico do ácido 7-amino-6-[2-cloro-benzenossulfo-nilamino)-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico; e Éster etílico do ácido 7-amino-6-[2,3-dicloro-benzenossul-fonilamino)-3-fluoro-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
16. 16. Utilização de um composto com a fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 9, um composto com a fórmula (XIII), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 11 a 13 ou um composto com a fórmula (XII), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 14 ou 15, para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da actividade de uma proteína quinase, especialmente da quinase Tie-2.
17. 17. Formulação farmacêutica, incluindo um composto com a fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 9, um composto com a fórmula (XIII) , ou um seu sal ΡΕ2004653 farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 11 a 13 ou um composto com a fórmula (XII), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 14 ou 15, e pelo menos um matereial de veiculo farmaceuticamente aceitável.

    17 PE2004653

    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
18. 18. Composto com a fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 9, um composto com a fórmula (XIII), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 11 a 13 ou um composto com a fórmula (XII), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 14 ou 15, para utilização no diagnóstico ou tratamento terapêutico de um animal ou do organismo humano, especialmente para o tratamento de uma doença dependente da quinase, preferencialmente uma doença que depende da Tie-2. Lisboa, 24 de Março de 2010 1 ΡΕ2004653 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição » US S3S3330 A * WO 8ÔSS43S A * WQ87822SSA * EPS5844S8A * WD 99S3854 A * EP 0520722 A * EPS588S2SA * EP 8787722A * EP 8837083 A * US 574748® A * WQ §810787 A « WO 9730034 A * WO 9749888 A * WO §738983 A * WO §630347 A « WO 8833980 A * WO 8533283 A * WO 83101354* A » WQ 2SGS07B43Í A * WO 20&5GS42S8 A * US485SS1S * US 4S385S5  » US 4*80274 A * US 5SA38Q1 A * WQ 9817804 AI * USSSIOOSSA * WQ 8810*21 A * US 8*84181 8 * WO 982S32S A * WO 98S884S A * WQ S843S53 A * WQ 8822481 A * WO £«331247 A * WO 0222577 A * WG02082SS8A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * Wsod 4M eí ai, Ct-icè: pAS,t voi. 00 ÍSi. 217 8-21 c9 * !SeMa»$pjeta!. .< C$me$8$s: ϋίο.··ϋ8β&α *838, vcsi. I2ã; .336-342 * Htauett; BosJa^sfty, %flíAásis.. 1972> /45344031. * 4, F. W. KS-OltSÍSv G?s«ps : !R: §J$|8!jlfc Cftissrótyi; ί^»Λ?%6®δ;·'ϊδ73:· * T. W. G neene; P. G. XI. Wuts PrBjesi&e Gkw fe Oí-jarsfc jSynftjtó; W5%.. 1P9 * Tíis Pepiídêa, AaS^mic P?as*.
19. 19§1> vú. .3 * Houfeen Wsfi, M# hsxteR d» e^amscív&i* Ç-fems: Gsorg Tísí&íps VífSaç, *874, vos, ‘ 54 * Η„·Β. Jstsu&te 5 H. Jeschteit Afwrw*Saa*rv. -Reptais, Pretefew Vstlad CHôFje 1982·.·· * J&shen Lehnisnrc. On«ms 3« Kaivenhydrate. Wcn&ssrchstaje sUkS Qèwsrç. ©=wg Ttaercè V?í-W'3,1374 * Srftssn sfgj Ssc/sk® cfonkmà&rB. 1834,·Λ 103 i12t. 337-703