BRPI0710614A2 - compostos de imidazo - Google Patents

Abstract

<B>COMPOSTOS DE IMIDAZO.<D> A presente invenção refere-se a novos compostos heterocíclicos da fórmula geral (I) e sais, preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R, R^ 1^, R^ 2^, Q, m e n têm os significados explicados em detalhes na descrição, um processo para sua preparação e o uso destes compostos como medicamentos, em particular como inibidores de aldosterona sintase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS DE IMIDAZO".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos heterocícli-cos, processos para preparação dos compostos, produtos farmacêuticoscontendo os mesmos, e seu uso como ingredientes farmacêuticos ativos,especialmente como inibidores de aldosterona sintase.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se primeiramente a compostos dafórmula geral

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

R é deutério, halogênio ou hidrogênio;

R1 é aril C0-4 alquila ou heterociclila C0-4 alquila, cujos radicais po-dem estar substituídos com 1-4 C1-8 alcóxi, C1-8 alcoxicarbonila, C1-8 alquila,C0-8 alquilcarbonila, C1-8 alquilsulfonila, arila opcionalmente substituída, arilC0-4 alcoxicarbonila, ciano, halogênio, heterociclila opcionalmente substituí-da, hidróxi, nitro, óxido, oxo, tri-C1-4 alquilsilila, trifluorometóxi ou trifluorometi-la;

R2 é a) deutério, halogênio, hidróxi, ciano ou hidrogênio; ou

b) C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcóxi, C1-4 alcoxicarbonil C1-4 alquila, C1-8 alquila, C0-4 alquilcarbonila, aril C0-4 alquila, carbóxi C1-4 alquila,C3-8 cicloalquila ou heterociclil C0-4 alquila, cujos radicais podem estar substi-tuídos com 1-4 C1-8 alcóxi, C1-8 alcoxicarbonila, C1-8 alquila, Co-8 alquilcarbo-nila, C1-8 alquilsulfonila, arila opcionalmente substituída, aril C0-4 alcoxicarbo-nila, ciano, halogênio, heterociclila opcionalmente substituída, hidróxi, nitro,óxido, oxo, tri C1-4 alquilsilila, trifluorometóxi ou trifluorometila;

Q é oxigênio ou enxofre;

m é um número inteiro 0, 1 ou 2;n é um número inteiro 0, 1 ou 2;onde

m e n não são simultaneamente 0;

e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

O termo arila significa um hidrocarboneto aromático mono-, bi-ou tri-cíclico aquiescendo com a regra de Hückel que geralmente compreen-de 6-14, preferivelmente 6-10, átomos de carbono e é por exemplo, fenila,naftila, por exemplo, 1- ou 2-naftila ou antracenila. Arila tendo 6-10 átomosde carbono, em particular fenila ou 1- ou 2-naftila, é preferida. Os radicaisestabelecidos podem ser não-substituídos ou substituídos uma ou mais ve-zes, por exemplo, uma vez ou duas, em cujo caso o substituinte pode estarem qualquer posição, por exemplo, na posição o, m ou ρ do radical fenila ouna posição 3 ou 4 do radical 1- ou 2-naftila, e também pode existir uma plu-ralidade de substituintes idênticos ou diferentes presentes. Exemplos desubstituintes sobre radicais arila ou os radicais fenila ou naftila preferidossão: C1-8 alcóxi, C1-8 alcoxicarbonila, C1-8 alquila, C0-8 alquilcarbonila, C1-8alquilsulfonila, arila opcionalmente substituída, aril C0-4 alcoxicarbonila, cia-no, halogênio, heterociclila opcionalmente substituída, hidróxi, nitro, tri C1-4alquilsilila, trifluorometóxi ou trifluorometila.

Aril C0-4 alquila é, por exemplo, fenila, naftila ou benzila.O termo heterociclila representa um sistema de anel monocíclicosaturado, parcialmente saturado ou insaturado, de 4-8 membros, particular-mente preferivelmente 5 membros, um sistema de anel bicíclico saturado,parcialmente saturado ou insaturado, de 7-12 membros, particularmente pre-ferivelmente 9-10 membros e também um sistema de anel tricíclico parcial-mente saturado ou insaturado, de 9-12 membros que compreende um átomode Ν, O ou S em pelo menos um dos anéis, sendo possível um adicionalátomo de Ν, O ou S estar presente em um anel. Os ditos radicais podem sernão-substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, por exemplo, uma ouduas vezes, e ali também pode haver uma pluralidade de substituintes idên-ticos ou diferentes presentes. Exemplos de substituintes sobre radicais hete-rociclila são: C1-8 alcóxi, C1-8 alcoxicarbonila, C1-8 alquila, C0-8 alquilcarbonila,C1-8 alquilsulfonila, arila opcionalmente substituída, aril C0-4 alcoxicarbonila,ciano, halogênio, heterociclila opcionalmente substituída, hidróxi, nitro, oxido,tri C1-4 alquilsilila, trifluorometóxi ou trifluorometila.

Heterociclil Ccm alquila saturada é, por exemplo, azepanila, aze-tidinila, aziridinila, 3,4-diidróxi pirrolidinila, 2,6-dimetilmorfolinila, 3,5-dimetil-morfolinila, dioxanila, [1,4] dioxepanila, dioxolanila, 4,4-dioxotiomorfolinila,ditianila, ditiolanila, 2-hidróxi metilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 3-hidróxipirrolidinila, 4-metil piperazinila, 1-metil piperidinila, 1-metil pirrolidinila, mor-folinila, oxatianila, oxepanila, 2-oxo-azepanila, 2-oxo-imidazolidinila, 2-oxo-oxazolidinila, 2-oxo-piperidinila, 4-oxo-piperidinila, 2-oxo-pirrolidinila, 2-oxo-tetraidro pirimidinila, 4-oxo-tiomorfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila,tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiofenila, tetraidrotiopiranila, tiepa-nila ou tiomorfolinila.

Heterocicli C0-4 alquila bicíclico parcialmente saturada é, por e-xemplo, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinila-4,5,6,7-tetraidrobenzofuranila ou4,5,6,7-tetraidrobenzotiazolila.

Heterocielil C0-4 alquila bicíclica insaturada é, por exemplo, ben-zofuranila, benzoimidazolila, benzo[d] isotiazolila, benzo[d] isoxazolila, ben-zo[b] tiofen-ila, quinolinila, imidazo[1,5-a] piridinila, indazolila, indolila ou iso-quinolinila.

Heterociclil C0-4 alquila monoeíelica insaturada é, por exemplo,imidazolila, oxazolila, piridila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, ou tiofenila.

C2-8 alquenila é, por exemplo, um grupo etenila, propenila, iso-propenila, butenila, isobutenila, butenila secundária, butenila terciária, oupentenila, hexenila ou heptenila.

C2-8 alquinila é, por exemplo, etinila, propinila, butinila, ou umgrupo pentinila, hexinila ou heptinila.

C1-8 alcóxi é, por exemplo, C1-S alcóxi tal como grupo metóxi, e-tóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, butóxi secundário, butóxi terciárioou pentóxi, mas também pode ser um grupo hexóxi ou heptoxi.

C1-8 alcoxicarbonila é preferivelmente C1-4 alcoxicarbonila talcomo metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxi carbonila,butoxicarbonila, isobutoxicarbonila butoxicarbonila secundário ou butoxicar-bonila terciário.

C1-4 alcoxicarbonil C1-4 alquila é, por exemplo, metoxicarbonilmetila ou etoxicarbonil metila, 2-metoxicarbonil etila ou 2-etoxicarbonil etila,3-metoxicarbonil propila ou 3-etoxicarbonil propila ou 4-etoxicarbonil butila.

C1-8 alquila pode ser de cadeia reta ou ramificada e/ou com pon-te e é, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butilasecundária, butila terciária, ou um grupo pentila, hexila ou heptila.

C0-8 alquilcarbonila é, por exemplo, formila, acetila, propionila,propilcarbonila, isopropilcarbonila, butilcarbonila, isobutilcarbonila, butilcar-bonila secundário ou butilcarbonila terciário.

Carbóxi C1-4 alquila é, por exemplo, carbóxi metila, 2-carbo-xietila, 2- ou 3-carboxipropila, 2-carbóxi-2-metilpropila, 2-carbóxi-2-etilbutila,ou 4-carboxibutila, em particular carboximetila.

C3-8 cicloalquila é preferivelmente cicloalquila de 3, 5 ou 6 mem-

bros, tal como ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila.

Halogênio é, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo.

Os grupos de compostos mencionados abaixo não são para se-rem vistos como fechados; ao contrário, partes destes grupos de compostospodem ser substituídas umas pelas outras ou pelas definições dadas acima,ou serem omitidos, em uma maneira significante, por exemplo, para substitu-ir definições gerais por mais específicas. As definições mencionadas apli-cam-se dentro do escopo de princípios gerais de química tais como, por e-xemplo, as usuais valências de átomos.

Ré preferivelmente deutério ou hidrogênio.

R1 é preferivelmente arila, muito particularmente preferivelmentefenila mono-, di- ou tri-substituída, ou heterociclila, muito particularmentepreferivelmente opcionalmente benzofuranila mono-, di- ou tri-substituída,benzo[b] tiofenila, benzo imidazolila, benzo[d]isotiazolila, benzo[d]isoxazolila,benzo[b]tiofenila, imidazolila, indazolila, indolila, oxazolila, piridila, pirrolila,tiazolila ou tiofenila.

R2 é preferivelmente C1-8 alcoxi, hidroxi, C1-8 alquila, aril C0-4 al-quila, deutério, halogênio, ciano ou hidrogênio.

η é preferivelmente um número inteiro 0 ou 1. η é particularmen-te preferivelmente o número inteiro 1.

m é particularmente preferivelmente o número inteiro 1.

Substituintes preferidos para arila ou heterociclila são C1-8 alcóxi,C1-8 alquila, C1-8 alquilcarbonila, C1-8 alquilsulfonila, arila opcionalmente subs-tituída, ciano, halogênio, heterociclila opcionalmente substituída, nitro, oxido,trifluorometila, trifluorometóxi ou trimetil silanila. Substituintes muito particu-larmente preferidos para arila ou heterociclila são acetila, bromo, cloro, cia-no, flúor, metanossulfonila, metóxi, nitro, oxazolila, óxido, fenila opcional-mente substituída, tetrazolila opcionalmente substituída, tiazolila opcional-mente substituída ou tiofenila opcionalmente substituída.

Da mesma maneira e preferido que R1 seja um substituinte hete-rociclila insaturado mono-, di- ou tri-substituído, onde os substituintes sãopreferivelmente selecionados do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 alcó-xi, C1-8 alcoxicarbonila, C0-8 alquilcarbonila, C1-8 alquilsulfonila, arila opcio-nalmente substituída, aril C0-4 alcoxicarbonila, ciano, halogênio, heterociclilaopcionalmente substituída, hidróxi, nitro, óxido, tri C-m alquilsilila, trifluorome-tóxi e trifluorometila.

Compostos de fórmula (I) particularmente preferidos são aquelesda fórmula genérica (Ia) e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuti-camente aceitáveis.

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onde R, R1, R2, Q, m e n têm os significados indicados acimapara compostos da fórmula (I), e onde as preferências acima são analoga-mente aplicadas.

* designa um átomo de carbono assimétrico.

Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) que possuem pelo menosum átomo de carbono assimétrico podem existir na forma de enantiômerosoticamente puros, misturas de enantiômeros, ou racematos. Compostos ten-do um segundo átomo de carbono assimétrico podem existir na forma dediastereômeros oticamente puros, misturas de diastereômeros, racematosdiastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos, ou compostosmeso. A invenção abrange todas estas formas. Misturas de enantiômeros,racematos, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, oumisturas de racematos diastereoméricos podem ser fracionadas através deprocessos convencionais, tais como através de resolução de racemato, cro-matografia de coluna, cromatografia de camada fina, HPLC, e similares.

Os compostos de fórmula (Ia) têm pelo menos um átomo de car-bono assimétrico, que é marcado "*". Um composto da fórmula (Ia) é paraser entendido como um composto tendo uma configuração específica aoredor de átomo de carbono assimétrico designado. Se um processo de sín-tese é usado que conduz a compostos racêmicos, a resolução de racematoé realizada de acordo com processos convencionais, tal como via uma colu-na de HPLC quiral. Compostos da fórmula (Ia) como descritos na presenteinvenção exibem uma pronunciada atividade inibidora de aldosterona sintasee/ou ΙΙ-β-hidrolase e uma baixa atividade inibidora de aromatase. A ativida-de inibidora de aromatase mencionada anteriormente pode, como aquelesversados na técnica estão bem cientes e como descrito abaixo, ser çonforta-velmente determinada usando o kit comercial de inibição de enzima Cyp19,preferivelmente o kit de inibição de alta produtividade Cypl 9/metóxi-4-trifluorometil- cumarina (MFC) (Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA,USA) como descrito a seguir. No kit de inibição mencionado acima, compos-tos da fórmula (Ia) mostram uma atividade que é pelo menos 10 vezes me-nor, preferivelmente 20 vezes menor, mas mais preferivelmente 40 vezesmenor que os compostos da fórmula (Ia) com a configuração oposta ao re-dor do átomo de carbono assimétrico marcado com "*". Uma menor ativida-de de inibição corresponde a um maior valor de IC5Q.Exemplo de inibição de CYP19:

<table>table see original document page 8</column></row><table>

A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" abrange saiscom ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bro-mídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácidofórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácidometanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares. Sais de compostoscontendo grupos formando sal são, em particular, sais de adição de ácido,sais com bases ou também, se apropriado, se dois ou mais grupos de for-mação de sal estão presentes, são sais mistos ou sais internos.

Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) podem ser preparados emuma maneira análoga aos processos de preparação mostrados per se naliteratura (1H-imidazol-4-il) metanol através de conversão em (1H-imidazol-4-il metóxi) acetato de metila seguido por uma adição de Grignard, subseqüen-te redução (ou vice-versa) e fechamento de anel (Esquema I).Esquema I

<formula>formula see original document page 8</formula>

Alternativamente, os compostos da fórmula (I) ou (Ia) podem serobtidos em uma maneira análoga aos processos de preparação mostradosper se na literatura partindo de derivados de ácido hidroxifenilacético atravésde reação com (1H-imidazol-4-il) metanóis seguido por uma redução e sub-seqüente fechamento de anel (Esquema II).Esquema II<formula>formula see original document page 9</formula>

Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) que são tetrassubstituídospodem ser obtidos em uma maneira análoga aos processos de preparaçãomostrados per se na literatura partindo de 2-aminoetanóis apropriadamentesubstituídos que podem ser convertidos, por exemplo, em analogia a org.Lett 7 (5), (2005) pp. 937-939, em 5-espiromorfolin-3-onas, que são entãoconvertidas, por exemplo, em analogia ao processo mostrado em US4401597, em compostos da fórmula (I) ou (Ia) (Esquema III).Esquema III

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Detalhes das específicas variantes de preparação podem serencontrados nos exemplos.

Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) também podem ser prepa-rados em forma oticamente pura. Separação em antípodas é possível atra-vés de processos conhecidos per se, tanto, preferivelmente, em um estágioinicial em síntese, através de formação de sal com um ácido oticamente ati-vo tal como, por exemplo, ácido (+)- ou (-)-mandélico e separação dos saisdiastereoméricos através de cristalização fracionada, ou, preferivelmente,em um estágio bem posterior, através de derivação com um componenteauxiliar quiral, tal como, por exemplo, cloreto de (+)- ou (-)-canfanila e sepa-ração dos produtos diastereoméricos por cromatografia e/ou cristalização esubseqüente clivagem da ligação para o auxiliar quiral. Os sais diastereomé-ricos puros e derivados podem ser analisados para determinação de configu-ração absoluta do composto presente, usando costumeiros processos es-pectroscópicos, com espectroscopia de raios χ de cristal simples represen-tando um processo particularmente apropriado.

Sais são primariamente sais não-tóxicos ou farmaceuticamenteaceitáveis de compostos da fórmula (I) ou (Ia). Tais sais são formados porexemplo, por compostos da fórmula (I) ou (Ia) contendo um grupo ácido, talcomo um grupo carboxila ou sulfo e são, por exemplo, seus sais com apro-priadas bases, tais como sais de metais não-tóxicos derivados de metais degrupo Ia, lb, Ila e Ilb da Tabela Periódica dos Elementos, tais como sais demetais alcalinos, especialmente sais de lítio, sódio ou potássio, sais de me-tais alcalino-terrosos, sais de magnésio ou cálcio, por exemplo, e tambémsais de zinco ou sais de amônio, e adicionalmente sais formados com ami-nas orgânicas, tais como mono-, di- ou tri-alquilaminas não-substituídas ousubstituídas com hidroxila, especialmente alquil aminas mono-, di- ou tri-inferiores, ou com bases de amônio quaternárias, por exemplo, metil-, etil-,dietil- ou trietilamina, mono-, bis- ou tris(2-hidroxil alquil aminas inferior), taiscomo etanolamina, dietanol amina ou trietanolamina, tris(hidroxilmetil) meti-lamina ou 2-hidroxilbutil amina terciária, N,N-di-alquil inferior-N-(hidroxilalquilamina inferior), tal como N,N-di-N-dimetil-N-(2-hidroxiletil) amina, ou N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos de amônio quaternário, tais como hidróxido detetrabutilamônio. Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) contendo um grupobásico, tal como um grupo amino, podem formar sais de adição de ácido,com apropriados ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido hidrohálico, tal co-mo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ou ácido sulfúrico, com substituição deum ou ambos prótons, ácido fosfórico com substituição de um ou mais pró-tons, ácido ortofosfórico ou ácido metafosfórico por exemplo, ou ácido piro-fosfórico com substituição de um ou mais prótons, ou com ácidos carboxílicoorgânico, sulfônico ou fosfônico ou ácidos sulfâmicos substituídos com N,por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido succínico,ácido maléico, ácido hidroxilmaléico, ácido metilmaléico, ácido fumárico, áci-do málico, ácido tartárico, ácido glucônico, ácido glucárico, ácido glucurôni-co, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido sa-licílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-aceto-xibenzóico, ácido embônico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, e tambémaminoácidos, tais como os alfa aminoácidos especificados anteriormente, etambém ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxil eta-nossulfônico, ácido etano-1,2-di-sulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, 2- ou 3-fosfoglicerato, glicose6-fosfato, ácido N-ciclohexilsulfâmico (para formar ciclamatos), ou com ou-tros compostos orgânicos ácidos, tal como ascórbico. Compostos da fórmula(I) ou (Ia) contendo grupos ácidos e básicos também podem formar sais in-ternos.

Isolamento e purificação também podem ser realizados usandosais farmaceuticamente impróprios.

Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) também incluem aquelescompostos nos quais um ou mais átomos foram substituídos por seus isóto-pos não-radioativos, estáveis; por exemplo, um átomo de hidrogênio pordeutério.

Derivados de pró-fármacos dos compostos presentemente des-critos são seus derivados que quando empregados in vivo liberam o com-posto original como um resultado de um processo químico ou fisiológico. Umpró-fármacos pode ser convertido no composto original, por exemplo, quan-do um pH fisiológico é atingido ou como um resultado de conversão enzimá-tica. Exemplos de possíveis derivados de pró- fármacos incluem ésteres deácidos carboxílicos livremente disponíveis, derivados S- e O-acila de tióis,álcoois ou fenóis, o grupo acila sendo definido como acima. É dada prefe-rência a derivados de éster farmaceuticamente úteis que são convertidos porsolvólise em meio fisiológico no ácido carboxílico original, tal como, por e-xemplo, alquil ésteres inferiores, cicloalquilésteres, alquenilésteres inferiores,benzilésteres, alquilésteres inferiores mono- ou di-substituídos, tais como ωinferior-(amino, mono- ou dialquilamino, carboxila, alcóxi inferior carbonil)-alquilésteres ou tais como alfa inferior-(alcanoilóxi, alcoxicarbonil ou dialquilamino carbonil) alquilésteres; pivaloiloximetilésteres e ésteres similares sãoconvencionalmente usados como derivados de éster deste tipo.

Devido à relação próxima entre um composto livre, um derivadode pró-fármaco e um composto de sal, um composto definido nesta invençãotambém inclui sua forma de derivado pró-fármaco e sal, tanto quanto sejapossível e apropriado.

Aldosterona é um hormônio esteroidal que é sintetizado na zonade células de glomerulosa do córtex adrenal pela enzima aldosterona sintase(CYP11B2). Produção e secreção de aldosterona são reguladas pelo hor-mônio adrenocorticotrópico (ACTH), angiotensina II, íons de potássio e só-dio. A função biológica primária de aldosterona é a regulação do balanço desal, com aldosterona controlando a reabsorção de íons de sódio do filtradorenal e a secreção de íons de potássio no filtrado renal. O estado de exces-siva secreção de aldosterona, também chamado hiperaldosteronismo, podeconduzir à alta pressão sangüínea, hipocalemia, alcalose, fraqueza de mús-culo, poliúria, polidipsia, edemas, vasculite, aumentada formação de coláge-no, fibrose e disfunção endotelíal.

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem enzimaP450 de citocromo aldosterona sintase (CYP11B2) e por isso podem serusados para tratamento de estados induzidos por aldosterona. Os compos-tos descritos podem ser empregados para prevenção, para retardar a pro-gressão de ou para tratamento de estados tais como hipocalemia, hiperten-são, insuficiência cardíaca, insuficiência renal aguda - em particular - crôni-ca, reestenose cardiovascular, aterosclerose, síndrome metabólica (síndro-me X), adiposidade (obesidade), vasculite, hiperaldosteronismo primário esecundário, nefropatia, infartação miocardial, doença de coronária de cora-ção, aumentada formação de colágeno, fibrose, alterações de tecido vascu-lar e coronário (remodelagem) secundária para alta pressão sangüínea, dis-função endotelial, e edemas secundários para cirrose, nefrose e insuficiênciacongestiva de coração.

Cortisol é um hormônio esteroidal que é sintetizado quase exclu-sivamente em células fasciculata de zona do córtex adrenal pela enzimaP450 de citocromo 11-β-hidroxilase (CYP11B1). Produção de cortisol é regu-lada por ACTH. A função biológica primária de cortisol é regular a produçãoe a provisão de carboidratos para o cérebro e outros tecidos metabolicamen-te ativos. Aumentada produção e secreção de cortisol são uma resposta fisi-ológica normal para tensão e conduz à essencial mobilização de gorduras,proteínas e carboidratos para cobrir aumentada demanda de energia física.Liberação cronicamente excessiva de cortisol descreve a condição de sín-drome de Cushing. Síndrome de Cushing pode surgir por um lado como umresultado de hipersíntese de cortisol, que pode ser gerada por um tumor a-drenocortical, ou por outro lado como uma conseqüência de excessiva esti-mulação do córtex adrenal por ACTH. A primeira forma é referida como hi-percortisolismo primário, a segunda forma como hipercortisolismo secundá-rio. Uma excessiva e persistente secreção de cortisol também pode acom-panhar uma resposta à tensão, que pode conduzir à depressão e à supres-são do sistema imune.

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem a en-zima 11-β-hidroxilase (CYP11B1) e por isso podem, devido à inibição de sín-tese de cortisol, ser empregados para prevenção, para retardo de progres-são de, ou tratamento de síndrome de Gushing e também as conseqüênciasfísicas e mentais de excessiva e persistente secreção de cortisol em estadosde tensão.

A inibição de aldosterona sintase (CYP11B2), assim como 11-β-hidroxilase (Cyp11B1) e aromatase (Cyp19) pelos compostos aqui descritospode ser medida através do seguinte ensaio in vitro.

A linhagem de células NCI-H295R foi originalmente derivada deum carcinoma adrenal e foi subseqüentemente caracterizada na literaturapara a secreção induzível de hormônios esteroidais e a presença das enzi-mas-chave necessária para esteroidogênese. Estas incluem Cyp11A (cliva-gem de cadeia lateral de colesterol), Cyp11B1 (esteróide 11β-hidroxilase),Cyp11B2 (aldosterona sintase), Cyp17 (esteróide 17a-hidroxilase e 17,20liase), Cyp 19 (aromatase), Cyp21B2 (esteróide 21-hidroxilase) e 3β-Η80(hidroxiesteróide desidrogenase). As células têm as características fisiológi-cas de células adrenais fetais humanas não-diferenciadas, com a habilidadepara produzir os hormônios esteróides de cada uma das três zonas fenotipi-camente distintas encontradas no córtex adrenal adulto.

As células NCI-H295R (American Type Culture Collection,ATCC, Rockville, MD, USA) são cultivadas em meio Dulbecco's ModifiedEagle'Ham F-12 (DME/F12) que é suplementado com soro Ultroser SF (So-prachem, Cergy-Saint-Christophe, France) assim como insulina, transferrina,selenita (I-T-S, Becton Dickinson Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA) eantibióticos em frascos de cultura de células de 75 cm2 em uma temperaturade 37°C e uma atmosfera umidificada com 95% de ar / 5% de CO2. As célu-las são subseqüentemente transferidas para uma placa de 24 cavidades esemeadas na presença de meio DME/F12 que é suplementado com albumi-na de soro bovino a 0,1% ao invés de soro Ultroser SF. O experimento éiniciado através de incubação de células por 72 horas em meio DME/F12suplementado com albumina de soro bovino a 0,1% e compostos testes empresença de agentes estimuladores de célula. O composto tets é adicionadoem uma faixa de concentração de 0,2 nanomolar a 20 micromolar. Angioten-sina-ll (por exemplo, em concentração de 10 ou 100 nanomolar), íons depotássio (por exemplo, em 16 milimolar), forskolina (por exemplo, em 10 mi-cromolar) ou uma combinação de dois agentes pode servir como agentesestimuladores de célula. A secreção celular de aldosterona, cortisol, corticos-terona, e estradiol / estrona no meio de cultura de célula pode ser quantitati-vamente avaliada com ensaios rádio-imuno e anticorpos específicos (porexemplo, Diagnostics Products Corporation, Los Angeles, CA, USA) de a-cordo com as instruções do fabricante.

O grau de secreção de um esteróide seletivo é usado como umamedida de atividade de enzima, respectivamente inibição de enzima, na pre-sença ou ausência de um composto teste. A atividade inibidora de enzimadependente de dose de um composto é refletida em uma curva de inibiçãoque é caracterizada por um valor IC50. Os valores IC50 para compostos tes-tes ativos são gerados através de análise de regressão linear simples paraestabelecer curvas de inibição sem pesagem de dados. A curva de inibição égerada através de adaptação de uma função logística de 4-parâmetros paraos dados brutos das amostras usando a abordagem de quadrados mínimos.A função é descrita como se segue:

Y = (d-a) / ((1 + (x/c)-b) + a)com:

a = mínimo

b = inclinação

c = IC50

5d = máximo

χ = concentrações de inibidor

Os compostos da presente invenção mostram nos sistemas deteste in vitro aqui descritos atividades inibidoras com valores IC5o para inibi-ção de síntese de aldosterona variando de 10"4 a 10"10 moles / L, e valoresde IC5O para a inibição de síntese de cortisol variando de 10"4 a 10"10moles/L.

Adicionalmente, a inibição in vitro de atividade de aromatase doscompostos da presente invenção pode ser demonstrada através de uso dekit comercial de inibição de enzima Cyp19. O kit de inibição de Cyp19 / me·tóxi-4-trifluorometil-cumarina (MFC) de alta produtividade (Becton DickinsonBiosciences, San Jose, CA, USA), por exemplo, é desenhado para selecio-nar potenciais inibidores de atividade catalítica de Cyp19 em um formato de96 cavidades. O kit inclui enzima Cyp19 humana recombinante na forma desupersomas, um substrato de P450 fluorescente, e sistema de regeneraçãoNADPH, um tampão de reação e um reagente de interrupção. MFC, o subs-trato fluorescente é rapidamente convertido por supersomas Cyp19 ao pro-duto altamente fluorescente 7-hidróxi-4-trifluorometil-cumarina (7-HFC). Aexecução do ensaio na presença de várias concentrações de compostosinibidores variando de 0,2 nanomolar a 20 milimolar ocorre de acordo comas instruções do fabricante.

A curva de inibição é gerada através de adaptação de uma fun-ção logística de 4-parâmetros aos dados brutos das amostras usando a a-bordagem de quadrados mínimos. A função é descrita como se segue:

Y = (d-a) / ((1 + (x/c)b) + a)com:

a = valores de dados mínimos

b = inclinaçãoc = IC50

d = valores de dados máximos

χ = concentrações de inibidor

A atividade de supressão de aldosterona e corticosterona doscompostos aqui descritos pode ser avaliada com o seguinte protocolo in vi-vo.

Ratos Wistar machos adultos pesando entre 250 e 350 gramassão mantidos sob as condições usuais de 12 horas de luz e 12 horas de es-curo em uma temperatura de 23°C ± 2°C. No primeiro dia do experimento, osanimais recebem uma injeção subcutânea de um produto ACTH depósito emuma dose de 1,0 mg/kg de peso (SYNACTHEN-Depot, Novartis, Basel, CH)16 horas antes da administração de um composto teste. Estudos pilotosmostraram que esta dose de ACTH aumentou significativamente níveis emplasma de aldosterona e corticosterona por 5 a 20 vezes sobre um períodode pelo menos 18 horas. Um processo alternativo para estimular secreçãode aldosterona consiste em submeter ratos a uma dieta de baixo teor de salpor 48 horas e aplicação de diurético furosemida em 10 mg/kg através deadministração subcutânea ou intraperitoneal 16 horas, respectivamente 2horas antes do início de experimento. No segundo dia do experimento, osanimais são divididos em grupos testes de 5 animais e submetidos a umaprimeira sangria 1 hora antes da administração de composto teste. Subse-qüentemente, e 16 horas após a injeção do produto ACTH, os animais rece-bem tanto veículo como composto teste dissolvido em veículo em uma faixade doses variável de 0,02 a 20 mg/kg através de gavagem oral. Os animaissão sangrados mais duas vezes a partir da veia subclávia sob anestesia deisoflurano 2 e 6 horas após dosagem. O sangue é coletado em tubos trata-dos com heparina. As amostras de plasma são obtidas por centrifugação eestocadas a -20°C. Um processo alternativo para sangrar animais depen-dentemente de tempo consiste no uso de animais que são cronicamente ca-teterizados na carótida o que permite a periódica amostragem de até 0,2 ml_de sangue usando um AccuSampIer (DiLab Europe, Lund, Sweden). A a-mostragem de sangue com o AccuSampIer pode ocorrer 1 hora antes daadministração de um composto teste e 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas a seguir.As amostras de sangue são anticoaguladas com heparina e centrifugadas.As concentrações de aldosterona e corticosterona das amostras de plasmapodem ser determinadas com um ensaio rádio - imuno como descrito acima para os sistemas testes in vitro.

A supressão seletiva de níveis de esteróide em plasma como porexemplo aldosterona em comparação à corticosterona pode servir comouma medida para biodisponibilidade in vivo e atividade inibidora de enzimafármaco-dinâmica dos compostos aqui descritos. A avaliação dos dados po- de ocorrer em relação à aplicação de veículo ou quantitativamente atravésde determinação da área sob a curva (AUC).

Exemplos de níveis de supressão de aldosterona e corticostero-na:

<table>table see original document page 17</column></row><table>

+ As resultantes mudanças em níveis de aldosterona em plasma, respecti- vãmente corticosterona com administração oral de um composto teste sãoexpressas como porcentagem (%) de mudança que é definida pela razão do[(nível de esteróide em plasma 2 horas após administração de composto) -(nível de esteróide em plasma 1 hora antes de administração de composto)]dividido por (nível de esteróide em plasma 1 hora antes de administração de composto).

De modo a obter os desejados efeitos em um paciente a ser tra-tado, os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmen-te ou enteralmente, tal como, por exemplo, intravenosamente, intraperitone-almente, intramuscularmente, retalmente, subcutaneamente ou também a- través de injeção direta da substância ativa localmente em tecidos ou tumo-res. O termo paciente abrange espécies de sangue quente e mamíferos taiscomo, por exemplo, ser humano, primata, bovino, cão, gato, cavalo, ovelha,camundongo, rato e porco. Os compostos podem ser administrados comoproduto farmacêutico ou serem incorporados em um dispositivo de adminis-tração que assegura liberação sustentada do composto. A quantidade desubstância a ser administrada pode variar sobre uma ampla faixa e repre-senta dose muito efetiva. Dependendo do paciente a ser tratado ou a condi-ção a ser tratada e modo de administração, a dose da substância ativa cadadia pode estar entre cerca de 0,005 e 50 miligramas por quilograma de pesode corpo, mas está preferivelmente entre cerca de 0,05 a 5 miligramas porquilograma de peso de corpo por dia.

Para administração oral, os compostos podem ser formuladosem formas farmacêuticas sólidas ou líquidas tais como, por exemplo, comocápsulas, pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pulveriza-dos, soluções, suspensões ou emulsões. A dose de uma forma farmacêuticasólida pode ser uma cápsula de gelatina dura usual que pode ser enchidacom ingredientes ativos e excipientes tais como lubrificantes e materiais deenchimento, tais como, por exemplo, lactose, sacarose, e amido de milho.Uma outra forma de administração pode ser representada por formação decomprimido da substância ativa da presente invenção. A formação de com-primido pode ocorrer com convencionais excipientes de formação de com-primido tais como, por exemplo, lactose, sacarose, amido de milho, combi-nados com Iigante de goma acácia, amido de milho ou gelatina, desintegran-tes como amido de batata ou polivinil pirrolidona reticulada (PVPP) e Iubrifi-cantes tais como ácido esteárico ou estearato de magnésio.

Exemplos de excipientes apropriados para cápsulas de gelatinamole são óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi - sólidos e líquidos,etc.

Exemplos de excipientes apropriados para produção de solu-ções e xaropes são água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.

Para administração retal, os compostos podem ser formuladosem formas farmacêuticas sólidas ou líquidas tais como, por exemplo, suposi-tórios. Exemplos de excipientes apropriados para supositórios são óleos na-turais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, etc.

Para administração parenteral, os compostos podem ser formu-lados como dosagem injetável do ingrediente ativo em um líquido ou sus-pensão. As preparações usualmente compreendem um solvente estéril fisio-logicamente tolerado que pode compreender uma emulsão água-em-óleo,com ou sem tensoativo, e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.Óleos que podem ser usados para tais preparações são parafinas e triglice-rídeos de origem vegetal, animal ou sintética, tais como, por exemplo, óleode amendoim, óleo de soja, e óleo mineral. Soluções injetáveis geralmentecompreendem veículos líquidos tais como, preferivelmente, água, soluçãosalina, dextrose ou soluções de açúcar relacionadas, etanol e glicóis comopropileno glicol ou polietileno glicol.

As substâncias podem ser administradas como sistema de em-plastro transdérmico, como injeção ou implante depósito se a formulaçãotorna liberação sustentada do ingrediente ativo possível. A substância ativapode ser comprimida como grânulos ou a cilindros estreitos e ser adminis-trada subcutaneamente ou intramuscularmente como injeção ou implantedepósito.

Os produtos farmacêuticos em adição também podem compre-ender conservantes, solubizantes, substâncias de aumento de viscosidade,estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes,agentes aromatizantes, sais para alteração de pressão osmótica, tampões,agentes de revestimento ou antioxidantes. Eles também podem compreen-der outras substâncias terapeuticamente valiosas.

Os compostos da invenção aqui descritos permitem os seguintesprocessos de uso:

como combinação terapêutica na forma de um produto ou deum kit que é composto por componentes individuais consistindo em umcomposto aqui descrito, em forma livre ou como sal farmaceuticamente acei-tável, e pelo menos uma forma farmacêutica cujo ingrediente ativo tem umefeito de diminuição de pressão sangüínea, inotrópico, antidiabético, de re-dução de obesidade ou diminuição de lipídeo, que pode ser usado simultâ-nea ou seqüencialmente. O produto e o kit podem compreender instruçõespara uso.

como processo para uso combinado, tal como, por exemplo,um sucessão simultânea ou seqüencial, de uma quantidade terapeuticamen-te efetiva de um composto aqui descrito, em forma livre ou sal farmaceuti-camente aceitável, e de um segundo ingrediente ativo com efeito de diminui-ção de pressão sangüínea, inotrópico, antidiabético, de redução de obesida-de ou de diminuição de lipídeo.

Os compostos aqui descritos e seus sais farmaceuticamente a -ceitáveis podem ser usados em combinação com

(i) um ou mais ingredientes ativos de diminuição de pressão sangüínea, co-mo, por exemplo:

inibidores de renina como aliskiren;- bloqueadores de receptor de angiotensina Il como candesar-tano, irbesartano, olmesartano, losartano, valsartano, telmisartano, etc.;

inibidores de ACE como quinapril, ramipril, trandolapril, Iisi-nopril, captopril, enalapril, etc.;

antagonistas de cálcio como nifedipina, nicardipina, verapa-mil, isradipina, nimodipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, diltiazem, fen-dilina, flunarizina, perexilina, galopamil, etc.;

diuréticos como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolami-da, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacri-nona, metolazona, triamtereno, clortalidona, etc.;- bloqueadores de receptor de aldosterona tais como spirono-lactona, eplerenona;

bloqueadores de receptor de endotelina como bosentano;inibidores de fosfodiesterase como amrinona, sildenafil;vasodilatadores diretos como diidralazina, minoxidil, pinacidil,diazoxido, nitroprusseto, flosequinano, etc.,

bloqueadores de receptor alfa e beta tais como fentolamina,fenoxibenzamina, prazosina, doxazosina, terazosina, carvedilol, atenolol,metoprolol, nadolol, propanolol, timolol, carteolol, etc.;

inibidores de endopeptidase neutra (NEP);- simpatolíticos como metildopa, clonidina, guanabenz, reser-pina

(ii) um ou mais agentes tendo atividade inotrópica, tal como,por exemplo:

glicosídeos cardíacos como digoxina;estimuladores de receptor-beta tal como dobutamina;

hormônio de tiróide tal como tiroxina;

(iii) um ou mais agentes tendo atividade antidiabética, tais co-mo, por exemplo:

insulinas como insulina aspartato, insulina humana, insulinalispro, insulina glargina e ainda derivados de insulina de ação rápida, médiae longa e combinações

- sensibilizadores de insulina como rosiglitazona, pioglitazona;- sulfoniluréias como glimepirida, cloropropamida, glipizida,gliburida, etc.;

- biguanidas como metformina;- inibidores de glucosidase como acarbose, miglitol;- meglitinidas como repaglinida, nateglinida;(iv) um ou mais agentes de redução de obesidade, tais como, por exemplo:

- inibidores de Iipase como orlistate;- supressores de apetite como sibutramina, fentermina;

(v) um ou mais ingredientes de diminuição de lipídeos, tais como, por exem-pio,

- inibidores de HMG-CoA redutase como lovastatina, fluvasta-tina, pravastatina, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, etc.;

- derivados de fibrato como fenofibrato, gemfibrozil, etc.;- ingredientes ativos de ligação de ácido de bile como colesti-pol, colestiramina, colesevelam;

- inibidores de absorção de colesterol como ezetimibe- ácido nicotínico tal como niacinae outros agentes que são apropriados para o tratamento de alta pressãosangüínea, insuficiência cardíaca ou distúrbios vasculares associados comdiabetes e distúrbios renais, como insuficiência renal aguda ou crônica, emseres humanos e animais. Tais combinações podem ser usadas separada-mente ou em produtos que compreendem uma pluralidade de componentes.Os compostos aqui descritos e seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis adicionalmente podem ser usados em combinação com

(i) um sistema de teste diagnóstico que permite determinaçãoquantitativa do nível de aldosterona em plasma (PAC, concentração de al-dosterona em plasma)

(ii) um sistema de teste diagnóstico que permite determinaçãoquantitativa do nível de renina em plasma (PRC, concentração de renina emplasma)

(iii) um sistema de teste diagnóstico que permite determinaçãoquantitativa da atividade de renina em plasma (PRA, atividade de renina emplasma)

(iv) um sistema de teste diagnóstico que permite determinaçãoquantitativa do nível de aldosterona / resina no plasma (ARC, concentraçãode renina aldosterona)

(v) um sistema teste diagnóstico que permite determinaçãoquantitativa da atividade de aldosterona / resina (ARR, razão de atividade dealdosterona para renina)

(vi) um sistema teste diagnóstico que permite determinaçãoquantitativa do nível de cortisol em plasma (PCC, concentração de cortisolem plasma)

Tais combinações de diagnose - terapia podem ser usadas se-paradamente ou em produtos que compreendem uma pluralidade de com-ponentes.

Exemplos

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção. To-das as temperaturas são estabelecidas em graus Celsius, pressões emmbar. A menos que de outro modo indicado, as reações ocorrem em tempe-ratura ambiente. A abreviatura "Rf = xx(A)" significa por exemplo, que o Rf éencontrado em sistema solvente A para ter o valor xx. A proporção de sol-ventes um para o outro é sempre estabelecida em frações em volume. No-mes químicos de produtos finais e intermediários foram gerados com o auxí-lio do programa AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature).Gradientes de HPLC sobre Hypersil BDS C-18 (5 μηι); coluna: 4χ 125 mm:

(I) 90% água* /10% acetonitrila* para 0% água* /100% aceto-nitrila* em 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 mL/minuto)

(II) 99% água* /1 % acetonitrila* para 0% água* /100% acetoni-trila* em 10 minutos + 2 minutos (1,5 mL / minuto).

Gradientes HPLC sobre Synergi 4 μιτι POLAR-RP 80A; coluna4,60 χ 100 mm:

(III) 90% agua*/10% acetonitrila* para 0% água*/100% acetoni-trila* em 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 mL/minuto)

"contem 0,1% ácido trifluoroacético

As abreviaturas usadas são como se segue:

Rf razão de distância percorrida por um substrato para distân-cia do eluente a partir do ponto de partida em cromatografia de camada fina

Rt tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minutos)

m.p. ponto de fusão (temperatura)<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>

Exemplo 1

4-(5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c1H,41 oxazin-5-il) benzonitrila

Uma solução de 1,00 mmol de metanossulfonato de 1-(4-cianofenil)-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetóxi) etila em 5 mL de N,N-dimetilfor-mamida é misturada com 2,50 mmoles de carbonato de césio e aquecida a80°C por 6 horas. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambien-te, diluída com água e extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicascombinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O compostodo título é obtido a partir do resíduo como cristais amarelados por cromato-grafia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,61 (diclorometano - metanol soluçãoaquosa a 25% de amônia 200:10:1); Rt = 3,54 (gradiente II).

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) metanossulfonato de 1-(4-cianofenil)-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetóxi) etila

4 mmoles de trietilamina e 2,00 mmoles de cloreto de metanos-sulfonila são adicionados a uma solução de 1,00 mmol de 4-[1-hidróxi-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetóxi) etil] benzonitrila em 10 mL de diclorometano a0°C. A mistura de reação é agitada a 0°C por 1 hora, diluída com diclorome-tano, lavada com HCl a 1N, secada com sulfato de sódio e evaporada. Ocomposto do título bruto é usado sem ainda purificação no estágio seguinte.Rf = 0,43 (dicloro metano - metanol 95:5); Rt = 4,46 (gradiente I).b1) 4-Π -hidróxi-2-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-ilmetóxi) etill benzonitrila

Boroidreto de sódio é adicionado em porções a uma solução de1 mmol de 4-[2-(1-tritil-1 H-imidazol-4-ilmetóxi) acetilj benzonitrila em 12 mLde etanol a 0°C. A solução de reação é agitada em temperatura ambientepor 12 horas, então vertida em gelo - água e agitada por 15 minutos. A mis-tura é ajustada para pH 5 através de adição de ácido acético glacial e extraí-da com t-butil metil éter (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadascom água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Ocomposto do título é identificado a partir do resíduo nas bases do Rf atravésde cromatografia instantânea (SiO2 60F).

c1) 4-[2-(1-tritil-1 H-imidazol-4-ilmetóxi) acetill benzonitrila

Uma solução de 14 mmoles de 4-iodobenzonitrila [3058-39-7]em 20 mL de tetraidrofurano é resfriada para -30°C, e 14,80 mmoles de clo-reto de i-propil magnésio (2 M em tetraidrofurano) são adicionados. A mistu-15 ra é agitada a -30°C por 60 minutos e uma solução, pré-resfriada para -30°C,de 10,0 mmoles de N-metóxi-N-metil-2-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-ilmetóxi) ace-tamida em 30 mL de tetraidrofurano é adicionada. A mistura é agitada a -30°C por 30 minutos, e então a mistura de reação é aquecida para tempera-tura ambiente e rapidamente resfriada com solução aquosa saturada de clo-reto de amônio. As fases são separadas, e a fase aquosa é extraída comacetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com sal-moura, secadas com sulfato de magnésio e evaporadas. O composto do títu-lo é identificado a partir do resíduo nas bases do Rf através de cromatografiainstantânea (SiO2 60F).

d1) N-metóxi-N-metil-2-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-ilmetóxi) acetamida

Uma solução de 4,03 mmoles de ácido (1-tritil-1 H-imidazol-4-ilmetóxi) acético e 4,44 mmoles de cloridrato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina em100 mL de diclorometano é misturada com 20,2 mmoles de trietilamina e4,44 mmoles de anidrido cíclico de ácido propanofosfônico [68957-94-8](50% em acetato de etila). A mistura de reação é agitada em temperaturaambiente por 3 horas e diluída com diclorometano. As fases são separadase a fase orgânica é lavada com HCI 1 M e salmoura, secada com sulfato desódio e evaporada. O composto do título é obtido como um sólido amareladoclaro a partir do resíduo por cromatografia instantânea (S1O2 60F). Rf = 0,45(diclorometano - metanol 95:5); Rt = 4,11 (gradiente I).

e1) ácido (1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetóxi) acético

Uma mistura de 1,0 mmol de (1 -tritil-1 H-imidazol-4-ilmetóxi) ace-tato de etila em 16 mL de tetraidrofurano e 16 mL de NaOH a 2 N é agitadasob refluxo por 18 horas. A mistura de reação é resfriada e o tetraidrofrano édestilado. 20 mL de HCI a 2 N são adicionados ao resíduo aquoso, e a resul-tante suspensão é diluída com t-butil metil éter. O sólido é filtrado e a tortade filtro é lavada com água e t-butil metil éter e secada. O composto do títuloé obtido como um sólido amarelado. Rf = 0,02 (acetato de etila - heptano2:1); Rt = 3,86 (gradiente I).

f) (1 -tritil-1 H-imidazol-4-ilmetóxi) acetato de etila

58,0 mmoles de hidreto de sódio (dispersão a 60% em parafina)são adicionados em porções a uma solução de 30,0 mmoles de (1-tritil-1 H-imidazol-4-il) metanol [33769-07-2] em 300 mL de Ν,Ν-dimetil formamida a20°C. A mistura é agitada a 20°C por 1,5 horas. 50,0 mmoles de bromo ace-tato de etila [105-36-2] e 6,00 mmoles de iodeto de potássio são adiciona-dos, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Um adi-cional de 58,0 mmoles de hidreto de sódio e 50 mmoles de bromo acetato deetila são adicionados e a mistura é novamente agitada por 16 horas. A mis-tura de reação é vertida em água e extraída com t-butil metil éter (2x). Asfases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadascom sulfato de magnésio e evaporadas. O composto do título é obtido comoum óleo marrom a partir do resíduo por cromatografia instantânea (S1O260F). Rf = 0,20 (acetato de etila - heptano 2:1), Rt = 4,32 (gradiente I).

Sínteses alternativas para 4-[1-hidróxi-2-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-ilmetóxi) etil ] benzonitrila:

b2) 4-[1-hidróxi-2-(1-tritil-1 H-imidazol-4-ilmetóxi) etill benzonitrila

1,5 mmol de fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1 M em tetrai-drofurano) é adicionado a uma solução de 1 mmol de 4-[1-(t-butildime-tilsilanilóxi)-2-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-ilmetóxi) etil] benzonitrila em 5 mL de te-traidrofurano, e a solução é agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Asolução de reação é então diluída com água e extraída com t-butil metil éter(2x). As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio eevaporadas. O composto do título é identificado a partir do resíduo nas ba-ses do Rf através de cromatografia instantânea (SiO2 60F).

c2) 4-[1 -(t-butildimetilsilanilóx0-2-(1 -tritil-1H-imidazol-4-ilmetóxi) etil]benzonitrila

Uma solução de 1,27 mmoles de tetracloreto de titânio em 1,5mL de diclorometano é adicionada a uma solução de 2,61 mmoles de trifluo-rometanossulfonato de trimetil silila em 1 mL de diclorometano a O°C. A mis-tura é agitada em temperatura ambiente por 4 horas e então resfriada paraO°C. Uma solução de 0,83 mmol de (t-butildimetilsililóxi) (4-cianofenil) aceta-to de 1-tritil-1 H-imidazol-4-il metila e 4,17 mmoles de trietilsilano em 2 mL dediclorometano é adicionada, e a mistura de reação é agitada em temperaturaambiente por 20 horas. A mistura de reação é vertida em gelo - água e extra-ída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadascom água e salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O com-posto do título é identificado a partir do resíduo nas bases do Rf por croma-tografia instantânea (SiO2 60F).d2) (t-butildimetilsilaniloxi)(4-cianofenil) acetato de 1 -tritil-1 H-imida-

zol-4-ilmetila

5,0 mmoles de trietilamina e 1,0 mmol de anidrido cíclico de áci-do propanofosfônico [68957-94-8](50% em acetato de etila) são adicionadosa uma solução de 1,0 mmol de (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il) metanol [33769-07-2]e 1,0 mmol de ácido (t-butildimetilsilaniloxi)(4-ciano fenil) acético em 20 mLde diclorometano. A mistura de reação é agitada em temperatura ambientepor 3 horas e diluída com diclorometano. As fases são separadas e a faseorgânica é lavada com HCI 1 M e salmoura, secada com sulfato de sódio eevaporada. O composto do título é identificado a partir do resíduo nas basesdo Rf através de cromatografia instantânea (SiO2 60F).

e2) ácido (t-butildimetilsilanilóxi)4-cianofenil acético

Uma mistura de 1,0 mmol de (t-butil dimetilsilanilóxi)(4-ciano fe-nil) acetato de metila [435344-67-5] em 12 mL de tetraidrofurano, 12 mL demetanol e 12 mL de água é misturada com 4 mmoles de hidróxido de Iftio eagitada a O0C por 2 horas. 20 mL de HCI a 2N são adicionados à mistura dereação, que é extraída com t-butil metil éter (3x). As fases orgânicas combi-nadas são lavadas sucessivamente com água e salmoura, secadas com sul-fato de sódio, filtradas e evaporadas, e o composto do título é identificadonas bases do Rf. O composto do título bruto é usado sem ainda purificaçãono estágio seguinte.

b3) 4-[1 -hidróxi-2-(1 -tritil-1H-imidazol-4-ilmetóxi) etill benzonitrila

20,0 mmoles de hidreto de sódio (dispersão a 60% em parafina)são adicionados a uma solução de 20,0 mmoles de (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)metanol [33769-07-02] em 120 mL de Ν,Ν-dimetil formamida absoluta sobargônio. A mistura é aquecida a 100°C por 1 hora e então resfriada para40°C. Uma solução de 20,0 mmoles de 4-oxiranil benzonitrila [52695-39-3] em 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida absoluta é adicionada em gotas a 35-40°c, e a mistura de reação é agitada a 40°C por 15 minutos. A mistura dereação é reafriada para temperatura ambiente, vertida em gelo - água e ex-traída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas comágua e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido como um sólido branco a partir de resíduo por cromatogra-fia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,29 (diclorometano - metanol 95:5); Rt =4,26 (gradiente I).

Os seguintes compostos são preparados em analogia ao pro-cesso descrito no exemplo 1: 2 4-(5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c] [1,4] tiazin-5-il) benzonitrila

partindo de ácido (1 -tritil-1 H)-imidazol-4-il metil sulfanil) acético [478909-58-9].

6 4-(5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxazin-5-il)-2-fluorobenzoni-trila

partindo de 2-flúor-4-iodobenzonitrila [137553-42-5]

7 5-(4-nitrofenil)-5,6-diidro-8H-imidazo[5,1 -c][1,4] oxazinapartindo de 1 -iodo-4-nitrobenzeno [636-98-6].9 5-(4-metanossulfonilfenil)-5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxa-zinapartindo de 1-iodo-4-metanossulfonilbenzeno [64984-08-3].10 4-(5,6-diidro-8H-imidazo[5,1 -c][1,4]oxazin-5-il)-2,6-difluorobenzo-nitrilapartindo de 2,6-diflúor-4-iodo benzonitrila [14743-50-3].11 4-(5,6-diidro-8H-imidazo[5,1 -c][1,4] oxazin-5-il)-2-metoxibenzoni-trilapartindo de 4-iodo-2-metoxibenzonitrila [677777-44-5].12 5-benzo[b] tiofen-3-il-5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxazinapartindo de 3-iodo benzo[b] tiofeno [36748-88-6].13 5-(7-fluorobenofuran-3-il)-5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxazi-napartindo de 3-bromo-7-fluorobenozofurano [1288851-92-3].14 5-(4-fluorofenil)-5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxazinapartindo de 2-(4-fluorofenil) oxirano [18511-62-1], Sólido bege. Rf = 0,27 (di-clorometano - metanol 95:5); Rt = 3,94 (gradiente (II).15 5-(3,4-difluorofenil)-5,6-diidro-8H-imidazo[5,1 -c][1,4] oxazinapartindo de 2-(3,4-difluorofenil) oxirano [111991-13-0]. Sólido bege. Rf = 0,31(diclorometano - metanol 95:5); Rt = 4,20 (gradiente II).17 4-(5,6-diidro-8H-imidazo[5,1 -c][1,4] oxazin-5-il) ftalonitrilapartindo de 4-iodo ftalonitrila [69518-17-8].Exemplo 34-(5-metil-5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxazin-5-il) benzonitrila2 mmoles de cianeto de zinco e 5% em mol de tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) são adicionados a uma solução de 1 mmol de trifluorome-tanossulfonato de 4-(5-metil-5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxazin-5-il) fe-nila em 20 mL de tolueno, e a mistura é desgaseificada e aquecida a 120°Cpor 20 horas. A solução de reação é resfriada e agitada com água, e t-butilmetil éter. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com t-butilmetil éter (2x). As fases orgânicas são combinadas e evaporadas à secura.O composto do título é identificado a partir do resíduo nas bases do Rf porcromatografia instantânea (SiO2 60F).

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) trifluorometanossulfonato de 4-(5-metil-5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-C] [1,41 oxazin-5-il) fenila

2,2 mmoles de N-fenilbis(trifluorometanossulfonimida) e 2,5mmoles de trietilamina são adicionados a uma solução de 2 mmoles de 4-(5-metil-5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxazin-5-il) fenol em 20 mL de diclo-rometano sob argônio. A solução de reação é agitada em temperatura ambi-ente por 18 horas e então evaporada à secura. O composto do título é identi-ficado a partir do resíduo nas bases do Rf por cromatografia instantânea (Si-O2 60F).

b) 4-(5-metil-5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-clf1,41 oxazin-5-il) fenol

Uma mistura de 3,6 mmoles de 5-(4-metoxifenil)-5-metil-5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxazina e 10 mL de iodeto de trimetilsilila em 40mL de acetonitrila é aquecida a refluxo por 24 horas. 10 mL de metanol sãocautelosamente adicionados e aquecimento a refluxo é continuado por 30minutos. A mistura de reação é evaporada. O composto do título é identifica-do a partir de resíduo nas bases do Rf por cromatografia instantânea (SiO260F).

c) 5-(4-metoxifenil)-5-metil-5,6-diidro-8H-imidazo[5.1-c¥1.41oxazina

Uma mistura de 1,9 mmol de 5-(4-metoxifenil)-5-metil-5,6,8,8a-tetraidro-1 H-imidazo[5,1 -c][1,4] oxazina e 3 g de dióxido de manganês em 50mL de tolueno é aquecida a refluxo por 3,5 horas. A mistura de reação é res-friada para temperatura ambiente, o sólido é filtrado através de Hyflo, e ofiltrado é evaporado. O composto do título bruto é obtido como um óleo ama-relo a partir do resíduo e é empregado sem ainda purificação no estágio se-guinte. Rf = 0,31 (diclorometano - metanol - solução aquosa 25% de amônia200:10:1), Rt = 2,66 (gradiente I).

d1) 5-(4-metoxifenil)-5-metil-5,6,8.8a-tetraidro-1 H-imidazo[5,1 -cl] 1,[4,1]oxazina

Uma solução de 31 mmoles de C-[5-(4-metoxifenil)-5-metilmor-folin-3-il] metil amina e 31 mmoles de Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetalem 50 mL de diclorometano é aquecida a refluxo por 6 horas. A mistura dereação e resfriada para temperatura ambiente e evaporada. O produto dotítulo bruto é obtido como um óleo amarelo a partir do resíduo e é emprega-do sem ainda purificação no estágio seguinte. Rf = 0,17 (diclorometano - me-tanol - solução aquosa a 25% de amônia 200:20:1), Rt = 2,61 (gradiente I).e1) C-[5-(4-metoxifenil)-5-metilmorfolin-3-in metilamina

Uma mistura de 50 mmoles de 3-(4-metoxifenil)-3-metil-5-[1-nitromet-(Z)-ilideno] morfolina e 5 colheres de chá de níquel Raney em 500 mLde tetraidrofurano e 250 mL metanol é hidrogenada sob pressão atmosféricapor 5 horas. A mistura de reação é filtrada através de Hyflo e o filtrado é e-vaporado. O composto do título bruto é identificado a partir do resíduo nasbases do Rf. O composto do título é empregado sem ainda purificação noestágio seguinte.

f1) 3-(4-metoxifenil)-3-metil-5-f1 -nitromet-(Z)-ilideno1 morfolina

Uma mistura de 100 mmoles de [5-(4-metoxifenil)-5-metil-5,6-diidro-2H-[1,4] oxazin-3-il]-N-nitroso-N-metil amina, 200 mL de N,N-dimetilfor-mamida, 50 mL de nitrometano e 115 mmoles de t-butóxido de potássio éagitada em temperatura ambiente por 15 minutos. Ela é rapidamente resfria-da pela adição de 20 mL de ácido acético glacial e diluída com diclorometa-no e água. A fase orgânica é separada, lavada com água, secada com sulfa-to de sódio e evaporada. O composto do título é identificado a partir do resí-duo nas bases do Rf por cromatografia instantânea (SiO2 60F).

g) f5-(4-metoxifenil)-5-metil-5,6-diidro-2H-í1.41oxazin-3-il1-N-nitroso-N-metilamina

125 mmoles de nitrito de sódio são adicionados em porções auma solução de 100 mmoles de [5-(4-metoxifenil)-5-metil-5,6-diidro-2H-[1,4]oxazin-3-il] metil amina em 200 mL de ácido acético glacial em temperaturaambiente. A mistura de reação é agitada por 1,5 horas. Ela é diluída comdiclorometano e água. A fase orgânica é separada, lavada com água, seca-da com sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é identificado apartir do resíduo nas bases do Rf através de cromatografia instantânea.

h) r5-(4-metoxifenil)-5-metil-5,6-diidro-2H-M .41 oxazin-3-in metilami-na

Uma solução de 69,5 mmoles de 5-(4-metoxifenil)-5-metilmor-folin-3-ona em 200 mL de tetraidrofurano e 25 mL de benzeno é resfriadapara O°C e saturada com metilamina. Uma solução de 19 g de tetracloretode titânio em 25 mL de benzeno é adicionada em gotas no curso de 15 mi-nutos. Após a adição ser completa, a mistura de reação é aquecida para re-íluxo por 3 horas. A mistura de reação é então resfriada para O°C e cautelo-samente resfriada com 60 mL de água. Ela é filtrada através de Hyflo, e atorta de filtro é lavada várias vezes com tetraidrofurano. As fases do filtradosão separadas, e a fase orgânica é secada com sulfato de sódio e evapora-da. O composto do título é identificado a partir do resíduo nas bases do Rfatravés de cromatografia instantânea (SiO2 60F).

i) 5-(4-metoxifenil)-5-metilmorfolin-3-ona

Uma solução de 129,1 mmoles de t-butóxido de potássio em 100mL de álcool t-amílico é misturada em temperatura ambiente com 51,6 mmo-les de 2-cloro-N-[2-hidróxi-1-(4-metoxifenil)-1-metiletil] acetamida e agitadapor 3 horas. A mistura de reação é diluída com 50 mL de metanol e 3 mL deágua e evaporada. O composto do título é obtido como um sólido branco apartir do resíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,10 (aceta-to de etila - heptano 2:1). Rt = 2,81 (gradiente I).

j) 2-cloro-N-[2-hidróxi-1 -(4-metoxifenil)-1 -metiletill acetamida

Uma solução de 57,5 mmoles de 2-amino-2-(4-metoxifenil) pro-pan-1-ol em 190 mL de acetonitrila e 33 mL de metanol é resfriada para-10°C, e 69 mmoles de trietilamina e, em gotas no curso de 1 hora, 63,3mmoles de cloreto de cloroacetila são sucessivamente adicionados. A mistu-ra de reação é aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 horas.A mistura é evaporada, e o composto do título é obtido como um óleo incolora partir do resíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,23 (ace-tato de etila - heptano 2:1), Rt = 2,88 (gradiente I).

k) 2-amino-2-(4-metoxifenil) propan-1 -ol

uma solução de 15,0 mmoles de ácido 2-amino-2-(4-metoxifenil)propiônico [74279-63-3] em 15 mL de tetraidrofurano é adicionada em gotasa uma suspensão de 30,0 mmoles de hidreto de lítio e alumínio em 5 mL detetraidrofurano. A mistura de reação é aquecida a refluxo por 1 hora. Ela érapidamente resfriada com um pouco de água e NaOH 1 M e agitada emtemperatura ambiente. A suspensão é filtrada através de Hyflo. O filtrado éevaporado. O composto do título é obtido como um óleo amarelado claro,que pode cristalizar, e é empregado sem ainda purificação no estágio se-guinte. Rt = 1,97 (gradiente I).

Sínteses alternativas para C-[5-(4-metoxifenil)-5-metil morfolin-3-ill metilamina

e2) C-[5-(4-metoxifenil)-5-metilmorfolin-3-il] metilamina

Uma mistura de 40,1 mmoles de 5-(4-metoxifenil)-5-metilmor-folina-3-carbonitrila e 2 g de níquel Raney (ativado através de lavagem comágua para pH 7 e subseqüente lavagem com etanol) em 200 mL de etanol éhidrogenada sob uma pressão de 3,45 mPa (500 psi) por 12 horas. A mistu-ra de reação é filtrada através de Hyflo e o filtrado é evaporado. O compostodo título bruto é identificado a partir do resíduo nas bases do Rf. O compostodo título é empregado sem ainda purificação no estágio seguinte.

f2) 5-(4-metoxifenil)-5-metilmorfolina-3-carbonitrila

Uma solução de 160 mmoles de hidreto de alumínio e lítio (1 Mem hexano) em 750 mL de tetraidrofurano é misturada a O0C com 7,8 mL deacetato de etila e agitada a 0°C por 2 horas. Uma solução de 20 mmoles de5-(4-metoxifenil)-5-metilmorfolin-3-ona (exemplo 3i) em 250 mL de tetraidro-furano é adicionada em gotas a esta solução, e a mistura de reação é agita-da a O°C por 45 minutos. 600 mL de ácido acético glacial e então 120 mmo-les de uma solução aquosa 4,5 M de cianeto de potássio são adicionados. Amistura é agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de rea-ção é diluída com solução 1 M de bicarbonato de sódio e extraída com ace-tato de etila - tetraidrofurano 1:1 (3x). As fases orgânicas combinadas sãolavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O com-posto do título é obtido como um óleo amarelado claro a partir do resíduoatravés de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,19 (CH2CI2-MeOH95:5); Rt = 2,41 (gradiente I).e3) C-f5-(4-metoxifenil)-5-metilmorfolin-3-il1 metilamina

Uma solução de 2,25 mmoles de 5-(4-metoxifenil)-5-metilmor-folin-3-carbonitrila (Exemplo 3f2) em 10 mL de tetraidrofurano é resfriadapara 0-5°C em um banho de gelo. 6,75 mmoles de hidreto de alumínio e lítiosão adicionados em porções, e a mistura de reação é então agitada emtemperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação é rapidamente resfri-ada com 0,5 mL de metanol e misturada com 40 mL de diclorometano e0,060 g de carbonato de potássio sólido, e 0,60 mL de água. A suspensão éfiltrada através de Hyflo e a torta de filtro é lavada com diclorometano. O fil-trado é evaporado. O composto do título é obtido como um óleo incolor apartir do resíduo através de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,26(diclorometano - metanol - solução aquosa a 25% de amônia 200:20:1), Rt =2,13 (gradiente I).

Os seguintes compostos são preparados em analogia ao pro-cesso descrito no Exemplo 3:

4 4-(5-metil-5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c1[1,4l tiazin-5-il) benzonitrilapartindo de 2-amino-2-(4-metoxifenil) propano-1-tiol

O material de partida é preparado como se segue:

a) 2-amino-2-(4-metoxifenil) propano-1 -tiol

Uma solução de 1 mmol de 2-amino-2-(4-metoxifenil) propan-1-ol (Exemplo 3k) e 0,5 mmol de 2,4-dissulfeto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano (reagente de Lawesson) [19172-47-5] em 10 mL detolueno é aquecida para refluxo por 2 horas. A mistura de reação é resfriadapara temperatura ambiente e evaporada. O composto do título é identificadoa partir do resíduo nas bases do Rf através de cromatografia instantânea(SiO2 60F).

5 4-(5-etil-5,6-diidro-8H-imidazof5,1 -clf1,41 oxazin-5-il) benzonitrilapartindo de 4-(1-amino-1-hidroximetilpropil) benzonitrila [756440-42-3].Exemplo 8

5-[4-(1H-tetrazol-5-il) fenil1-5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazina

Uma solução de 0,17 mmol de 4-(5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxazin-5-il) benzonitrila (Exemplo 1) e 0,017 mmol de óxido de dibutiles-tanho em 4,0 mL de tolueno é misturada com 3,34 mmoles de trimetilsilil azi-da. A mistura de reação é aquecida a 125°C por toda noite. Ela é resfriadapara temperatura ambiente e evaporada. O composto do título é identificadoa partir do resíduo nas bases do Rf através de cromatografia instantânea(SiO2 60F).

16 1-f4-5,6-diidro-8H-imidazoí5,1-ciri,41 oxazin-5-il) fenill etanona

0,47 mmol de solução de brometo de metilmagnésio (3 M eméter dietílico) é adicionado a uma suspensão de 0,47 mmol de 4-(5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxazin-5-il) benzonitrila (Exemplo 1) em 5 mL de tolu-eno absoluto. A mistura de reação é aquecida a refluxo por 16 horas, resfri-ada e misturada com solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. A mis-tura é extraída com acetato de etila - diclorometano 4:1, e as fases orgânicascombinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e e-vaporadas. O composto do título é obtido como um sólido levemente es-branquiçado a partir do resíduo através de cromatografia instantânea (SiO260F). Rf = 0,34 (diclorometano - metanol 95:5); Rt = 3,54 (gradiente II).

Exemplo 18

4-(5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-cin,41 oxazin-5-il) benzonitrila

O composto racêmico 4-(5,6-diidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxa-zin-5-il) benzonitrila (Exemplo 1) é fracionado nos enantiômeros através deHPLC preparativa quiral. O composto do título é isolado como o enantiômeroque elui em segundo. Rt* = 11,39 minutos.

*Processo HPLC:

Coluna: 250x50 mm CHIRALPAK® AD 20 μmFase Móvel: CO2 / methanol 80:20

Taxa de Fluxo: 240 mL/minutoDeteção: UV 250 nmTemperatura: 25°CPressão: 150 bar

Claims (12)

1. Composto da fórmula geral<formula>formula see original document page 37</formula>em queR é deutério, halogênio ou hidrogênio;R1 é aril C0-4 alquila ou heteroC1cli C0-4 alquila, cujos radicais podemestar substituídos com 1-4 C1-8 alcóxi, C1-8 alcoxicarbonila, C1-8 alquila, C0-8alquilcarbonila, C1-8 alquilsulfonila, arila opC1onalmente substituída, aril C0-4alcoxicarbonila, C1ano, halogênio, heteroC1clila opC1onalmente substituída,hidróxi, nitro, oxido, oxo, tri-C1-4 alquilsilila, trifluorometóxi ou trifluorometila;C1-4 alquila, C1-8 alquila, C0-4 alquilcarbonila, aril C0-4 alquila, carbóxi C1-4 al-quila, C3-8 C1cloalquila ou heteroC1clil Co-4 alquila, cujos radicais podem estarsubstituídos com 1-4 C1-8 alcóxi, C1-8 alcoxicarbonila, C1-8 alquila, C0-8 alquil-carbonila, C1-8 alquilsulfonila, arila opC1onalmente substituída, aril Co-4 alcoxi-carbonila, C1ano, halogênio, heteroC1clila opC1onalmente substituída, hidróxi,nitro, óxido, oxo, tri C1-4 alquilsilila, trifluorometóxi ou trifluorometila;Q é oxigênio ou enxofre;m é um número inteiro 0, 1 ou 2;n é um número inteiro 0, 1 ou 2;e um sal, preferivelmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.R2é a) deutério, halogênio, hidróxi, C1ano ou hidrogênio; oub) C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcóxi, C1-4 alcoxicarbonilondem e n não são simultaneamente 0;

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que correspondeà fórmula genérica<formula>formula see original document page 37</formula>onde os significados dos substituintes R, R1, R2, Q, m e η são como indica-dos para compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, e * de-signa um átomo de carbono assimétrico e cujo composto mostra uma ativi-dade inibidora de aldosterona sintase e/ou 11-beta-hidroxilase pelo menos-10 vezes maior, mas preferivelmente 20 vezes maior, ou mais preferivelmen-te 40 vezes maior, que o composto da fórmula (Ia) com a configuração opos-ta ao redor de átomo de carbono assimétrico marcado "*".

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde R édeutério ou hidrogênio.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, onde R1 é opcionalmente fenila mono-, di- ou tri-substituída ou opcio-nalmente benzofuranila mono-, di- ou tri-substituída, benzo[b]tiofenila, ben-zoimidazolila, benzo[d]isotiazolila, benzo[d]isoxazolila, benzo[b]tiofenila, imi-dazolila, indazolila, oxazolila, piridila, pirrolila, tiazolila, ou tiofenila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, onde R2 é C1-8 alcóxi, hidróxi, C1-e alquila, aril C0-4 alquila, deutério, ha-logênio, ciano ou hidrogênio.

6. Uso de um composto da fórmula geral (I) ou (Ia) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5 para a fabricação de um medicamento.

7. Uso de um composto da fórmula geral (I) ou (Ia) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5 para a fabricação de um medicamento humano para aprevenção, para retardo do progresso ou para o tratamento de estados pato-lógicos que são causados ou parcialmente causados por hiperaldosteronis-mo.

8. Uso de um composto da fórmula geral (I) ou (Ia) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5 para a fabricação de um medicamento humano para aprevenção, para retardo de progressão ou para o tratamento de estados pa-tológicos que são causados ou parcialmente causados por excessiva libera-ção de cortisol.

9. Processo para a prevenção, para retardo de progressão oupara o tratamento de estados patológicos que são causados ou parcialmentecausados por hiperaldosteronismo, onde uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da fórmula geral (I) ou (Ia) ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5 é usada.

10. Processo para a prevenção, para retardo de progressão oupara o tratamento de estados patológicos que são causados ou parcialmentecausados por excessiva liberação de cortisol, onde uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto da fórmula geral (I) ou (Ia) ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5 é usada.

11. Produto farmacêutico compreendendo um composto da fór-mula geral (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e excipientes con-vencionais.

12. Combinação farmacêutica na forma de um produto ou de umkit composto por componentes individuais consistindo a) em um compostoda fórmula geral (l) ou (la) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e b) pelo menosuma forma farmacêutica cujo ingrediente ativo tem um efeito de diminuiçãode pressão sangüínea, inotrópico, metabólico ou de diminuição de lipídeo.