ES2342689T3 - Compuestos de imidazol. - Google Patents

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ES2342689T3 ES07728054T ES07728054T ES2342689T3 ES 2342689 T3 ES2342689 T3 ES 2342689T3 ES 07728054 T ES07728054 T ES 07728054T ES 07728054 T ES07728054 T ES 07728054T ES 2342689 T3 ES2342689 T3 ES 2342689T3
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Peter Herold
Robert Mah
Vincenzo Tschinke
Aleksandar Stojanovic
Christiane Marti
Stjepan Jelakovic
Stefan Stutz
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Abstract

Un compuesto de la fórmula general **(Ver fórmula)** en la que Res deuterio, halógeno o hidrógeno; R''es aril-alquilo C0-C4 o heterociclil-alquilo C0-C4, cuyos radicales se pueden sustituir por 1-4 alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, alquilsulfonilo C1-C8, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C0-C4, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo; R2es a)deuterio, halógeno, hidroxi, ciano o hidrógeno; o b)alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C4-alquilo C1-C4, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C4, aril-alquilo C0-C4, carboxi-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8 o heterociclil-alquilo C0-C4, cuyos radicales se pueden sustituir por 1-4 alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, alquilsulfonilo C1-C8, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C0-C4, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo; Qes oxígeno o azufre; mes un número 0, 1 o 2; nes un número 0, 1 o 2; y *designa un átomo de carbono asimétrico; y Donde m y n no son simultáneamente 0; o una sal, preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo y cuyo compuesto muestra una actividad de inhibición de aromatasa por lo menos 10 veces mayor, pero preferiblemente 20 veces mayor, o más preferiblemente 40 veces mayor, que el compuesto de la fórmula (I) con la configuración opuesta alrededor del átomo de carbono asimétrico marcado "*".

Description

Compuestos de imidazol.
Campo de la invención
La invención se relaciona con compuestos heterocíclicos novedosos, con un proceso para preparar los compuestos, con productos farmacéuticos que los contienen, y con su uso como ingredientes farmacéuticos activos, en particular como inhibidores de aromatasa.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se relaciona en primer lugar con compuestos de la fórmula general
101
en la que
R
es deuterio, halógeno o hidrógeno;
R^{1}
es aril-alquilo C_{0}-C_{4} o heterociclil-alquilo C_{0}-C_{4}, cuyos radicales se pueden sustituir por 1-4 alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilcarbonilo C_{0}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C_{0}-C_{4}, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi o trifluorometilo;
R^{2}
es
a)
deuterio, halógeno, hidroxi, ciano o hidrógeno; o
b)
alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilcarbonilo C_{0}-C_{4}, aril-alquilo C_{0}-C_{4}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o heterociclil-alquilo C_{0}-C_{4}, cuyos radicales se pueden sustituir por 1-4 alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilcarbonilo C_{0}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C_{0}-C_{4}, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi o trifluorometilo;
Q
es oxígeno o azufre;
m
es un número 0, 1 o 2;
n
es un número 0, 1 o 2; y
*
designa un átomo de carbono asimétrico; y
donde
m y n no son simultáneamente 0;
y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de la fórmula (I) se entiende como un compuesto que tiene una configuración específica alrededor del átomo de carbono asimétrico designado marcado "*". Si se utiliza un método de síntesis que conduce a compuestos racémicos, la resolución de racemato se lleva a cabo de acuerdo con métodos convencionales, tales como a través de una columna HPLC quiral. Los compuestos de la fórmula (I) como se describe en la presente invención exhiben una actividad de inhibición de aromatasa pronunciada. La actividad anteriormente mencionada puede, fácilmente y como se describe adelante, ser determinada utilizando un equipo de inhibición de enzima Cyp19 comercial, preferiblemente el equipo de inhibición de alto rendimiento Cyp19/metoxi-4-trifluorometil-coumarina (MFC) (Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, USA) como se describe adelante. En el equipo de inhibición anteriormente mencionado, los compuestos de la fórmula (I) muestran una actividad de inhibición que es por lo menos 10 veces mayor, pero preferiblemente 20 veces mayor, o más preferiblemente 40 veces mayor, que las sustancias de la fórmula (I) con la configuración opuesta alrededor del átomo de carbono asimétrico marcado "*". Una mayor actividad de inhibición corresponder a un valor IC_{50} inferior.
El término arilo significa un hidrocarburo aromático mono-, bi- o tricíclico que cumple con la regla Hückel que comprende generalmente 6-14, preferiblemente 6-10, átomos de carbono y es por ejemplo fenilo, naftilo, por ejemplo 1- o 2-naftilo o antracenilo. El arilo tiene 6-10 átomos de carbono, se prefiere en particular fenilo o 1- o 2-naftilo. Los radicales establecidos pueden ser sustituidos o no sustituidos una o más veces, por ejemplo una vez o dos veces, en cuyo caso el sustituyente puede estar en cualquier posición, por ejemplo en la posición o, m o p del radical fenilo o en la posición 3 o 4 del radical 1- o 2-naftilo, y también puede haber una pluralidad de sustituyentes idénticos o diferentes. Ejemplos de sustituyentes en los radicales arilo o los radicales fenilo o naftilo preferidos son: alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilcarbonilo C_{0}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C_{0}-C_{4}, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, tri-alquilsililo C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi o trifluorometilo.
Aril-alquilo C_{0}-C_{4} es por ejemplo fenilo, naftilo o bencilo.
El término heterociclilo significa un sistema de anillo monocíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 4-8 miembros, particularmente preferiblemente de 5 miembros, un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 7-12 miembros, particularmente preferiblemente de 9-10 miembros y también un sistema de anillo tricíclico parcialmente saturado o insaturado de 9-12 miembros que comprende un átomo de N, O o S en por lo menos uno de los anillos, es posible que un átomo de N, O o S adicional esté presente en un anillo. Dichos radicales pueden ser sustituidos o no sustituidos una o más veces, por ejemplo una vez o dos veces, y también puede haber una pluralidad de sustituyentes idénticos o diferentes. Ejemplos de sustituyentes en los radicales heterociclilo son: alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilcarbonilo C_{0}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C_{0}-C_{4}, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi o trifluorometilo.
El heterociclil-alquilo C_{0}-C_{4} saturado es por ejemplo azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, [1,4]dioxepanilo, dioxolanilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo, 1-metilpiperidinilo, 1-metilpirrolidinilo, morfolinilo, oxatianilo, oxepanilo, 2-oxo-azepanilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-tetrahidropirimidinilo, 4-oxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tiepanilo o tiomorfolinilo.
El heterociclil-alquilo C_{0}-C_{4} bicíclico parcialmente saturado es por ejemplo 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo o 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolilo.
El heterociclil-alquilo C_{0}-C_{4} bicíclico insaturado es por ejemplo benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, indazolilo, indolilo o isoquinolinilo.
El heterociclil-alquilo C_{0}-C_{4} monocíclico insaturado es por ejemplo imidazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo o tiofenilo.
El alquenilo C_{2}-C_{8} es por ejemplo etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, butenilo secundario, butenilo terciario, o un grupo pentenilo, hexenilo o heptenilo.
El alquinilo C_{2}-C_{8} es por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo, o un grupo pentinilo, hexinilo o heptinilo.
El alcoxi C_{1}-C_{8} es por ejemplo alcoxi C_{1}-C_{5} tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario o pentoxi, pero también puede ser un grupo hexoxi o heptoxi.
El alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8} es preferiblemente alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, butoxicarbonilo secundario o butoxicarbonilo terciario.
El alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4} es por ejemplo metoxicarbonilmetilo o etoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo o 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo o 3-etoxicarbonilpropilo o 4-etoxicarbonilbutilo.
El alquilo C_{1}-C_{8} puede ser de cadena recta o ramificada y/o puenteado y es por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, o un grupo pentilo, hexilo o heptilo.
El alquilcarbonilo C_{0}-C_{8} es por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, butilcarbonilo secundario o butilcarbonilo terciario.
\newpage
El carboxi-alquilo C_{1}-C_{4} es por ejemplo carboximetilo, 2-carboxietilo, 2- o 3-carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 2-carboxi-2-etilbutilo, o 4-carboxibutilo, en particular carboximetilo.
El cicloalquilo C_{3}-C_{8} es preferiblemente cicloalquilo de 3, 5 o 6 miembros, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
El halógeno es por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo.
Los grupos de compuesto mencionados adelante no se consideran como cerrados; por el contrario, las partes de estos grupos de compuesto se pueden reemplazar por otro o por las definiciones dadas anteriormente, o se pueden omitir, en una forma significativa, por ejemplo al reemplazar las definiciones más generales por más específicas. Las definiciones mencionadas aplican dentro del alcance de los principios químicos generales tales como, por ejemplo, las valencias usuales de los átomos.
R es preferiblemente deuterio o hidrógeno.
R^{1} es preferiblemente arilo, muy particular y preferiblemente fenilo mono-, di- o tri-sustituido, o heterociclilo, muy particular y preferiblemente opcionalmente benzofuranilo mono-, di- o tri-sustituido, benzo[b]tiofenilo, benzoimidazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[b]tiofenilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo o tiofenilo.
R^{2} es preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, aril-alquilo C_{0}-C_{4}, deuterio, halógeno, ciano o hidrógeno.
Q es preferiblemente oxígeno.
n es preferiblemente un número 0 o 1. n es particular y preferiblemente el número 1.
m es particular y preferiblemente el número 1.
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Los sustituyentes preferidos para arilo o heterociclilo son alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, nitro, óxido, trifluorometilo, trifluorometoxi o trimetilsilanilo. Muy particularmente los sustituyentes preferidos para arilo o heterociclilo son acetilo, bromo, cloro, ciano, flúor, metanosulfonilo, metoxi, nitro, oxazolilo, óxido, fenilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido o tiofenilo opcionalmente sustituido.
Se prefiere de forma similar que R^{1} sea un sustituyente heterociclilo insaturado mono-, di- o tri-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, alquilcarbonilo C_{0}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C_{0}-C_{4}, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi y trifluorometilo.
Los compuestos que tiene un segundo átomo de carbono asimétrico pueden existir en la forma de diastereómeros ópticamente puros, mezclas de diastereómeros, racematos diatereoméricos, mezclas de racematos diatereoméricos, o compuestos meso. La invención abarca todas estas formas.
Las mezclas de, diastereómeros, racematos diastereoméricos, o mezclas de racematos diastereoméricos se pueden fraccionar mediante métodos convencionales, tales como mediante resolución de racemato, cromatografía de columna, cromatografía de capa delgada, HPLC y similares.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Las sales de los compuestos que contienen grupos que forman sal son, en particular, sales de adición ácida, sales con bases o además, si es apropiado, si están presentes dos o más grupos que forman sal, se mezclan las sales o las sales internas.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar en una forma análoga a los procesos de preparación descritos per se en la bibliografía (1H-imidazol-4-il)metanol mediante conversión en (1H-imidazol-4-ilmetoxi) acetato de metilo seguido por una adición de Grignard, reducción posterior (o viceversa) y cierre de anillo, seguido por separación en las antípodas con respecto al átomo de carbono marcado "*". (Esquema I).
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Esquema I
1
Alternativamente, se pueden obtener los compuestos de la fórmula (I) en una forma análoga a los procesos de preparación descritos per se en la bibliografía partiendo de derivados de ácido hidroxifenilacético mediante reacción con (1H-imidazol-4-il)metanoles seguido por una reducción y posterior cierre de anillo, seguido por separación en las antípodas con respecto al átomo de carbono marcado "*". (Esquema II).
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Esquema II
2 
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Los detalles de las variantes de preparación específica se pueden encontrar en los ejemplos.
La separación en antípodas es posible mediante métodos conocidos per se, ya sea, preferiblemente, en una etapa temprana en la síntesis, mediante formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como, por ejemplo, ácido (+)- o (-)-mandélico y separación de las sales diastereoméricas mediante cristalización fraccional, o, preferiblemente, en una etapa bastante tardía, mediante derivación con un componente auxiliar quiral, tal como, por ejemplo, cloruro de (+)- o (-)-canfanilo y separación de los productos diastereoméricos mediante cromatografía y/o cristalización y división posterior del enlace al auxiliar quiral. Se pueden analizar los derivados y sales diastereoméricas puras para determinar la configuración absoluta del compuesto presente, utilizando métodos espectroscópicos habituales, con espectroscopia de rayos x de único cristal que representa un método particularmente apropiado.
Las sales son principalmente las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos de la fórmula (I). Se forman tales sales por ejemplo mediante compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo ácido, tal como un grupo carboxilo o sulfo y son, por ejemplo, sales de los mismos con bases adecuadas, tales como sales de metales no tóxicas derivadas de metales del grupo Ia, Ib, IIa y IIb de la Tabla Periódica de los Elementos, tales como sales de metales alcalinos, especialmente sales de litio, sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, sales de magnesio o calcio por ejemplo, y también sales de zinc o sales de amonio, y adicionalmente sales formadas con aminas orgánicas, tales como mono-, di- o trialquilaminas no sustituidas o sustituidas con hidroxilo, especialmente alquilaminas mono, di o tri inferiores, o con bases de amonio cuaternario, por ejemplo metil-, etil-, dietil- o trietilamina, mono-, bis- o tris(2-hidroxil-alquilo inferior)aminas, tales como etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, tris(hidroxilmetil)metilamina o 2-hidroxil-terc-butilamina, N,N-di-alquilo inferior-N-(hidroxil-alquilo inferior)amina, tal como N,N-di-N-dimetil-N-(2-hidroxiletil)amina, o N-metil-D-glucamina, o hidróxidos de amonio cuaternario, tales como hidróxido de tetrabutilamonio. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo básico, tal como un grupo amino, pueden formar sales de adición ácida, con ácidos inorgánicos adecuados por ejemplo, tal como ácido hidrohálico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido sulfúrico con reemplazo de uno o ambos protones, ácido fosfórico con reemplazo de uno o más protones, ácido ortofosfórico o ácido metafosfórico por ejemplo, o ácido pirofosfórico con reemplazo de uno o más protones, o con ácidos carboxílico, sulfónico o fosfónico orgánicos o ácidos sulfámicos N-sustituidos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroxilmaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, y también aminoácidos, tales como los \alpha-aminoácidos especificados anteriormente en, y también ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxiletanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, 2- o 3-fosfo-glicerato, glucosa 6-fosfato, ácido N-ciclohexilsulfámico (para formar ciclamatos), o con otros compuestos orgánicos ácidos, tales como ácido ascórbico. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos ácidos y básicos también pueden formar sales internas.
El aislamiento y la purificación también se pueden llevar a cabo utilizando sales no adecuadas farmacéuticamente.
Los compuestos de la fórmula (I) también incluyen aquellos compuestos en los que uno o más átomos se han reemplazado por sus isotopos estables, no radioactivos: por ejemplo, un átomo de hidrógeno por deuterio.
Los derivados de profármacos de los compuestos descritos actualmente son derivados de los mismos que cuando se emplean in vivo liberan el compuesto original como un resultado de un proceso químico o fisiológico. Se puede convertir un profármaco en el compuesto original, por ejemplo, cuando se alcanza un pH fisiológico o como un resultado de la conversión enzimática. Ejemplos de derivados de profármacos posibles incluyen ésteres de ácidos carboxílicos disponibles libremente, derivados de S- y O-acilo de tioles, alcoholes o fenoles, el grupo acilo se define como anteriormente. Se da preferencia a derivados de éster farmacéuticamente útiles que se convierten mediante solvólisis en medio fisiológico en el ácido carboxílico original, tal como, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono- o di sustituido, tales como ésteres de \omega-(amino, mono- o dialquilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior)-alquilo inferior o tal como ésteres de \alpha-(alcanoiloxi, alcoxicarbonilo o dialquilaminocarbonil)alquilo inferiores; éteres de pivaloiloximetilo y ésteres similares se utilizan convencionalmente como derivados de éster de esta clase.
Debido a la relación cercana entre un compuesto libre, un derivado de profármaco y un compuesto de sal, un compuesto definido en esta invención también incluye su derivado de profármaco y forma de sal, en la medida que sea posible y apropiado.
Los estrógenos de ocurrencia natural 17\beta-estradiol (E2), estrona (E1) y estriol (E3) son esteroides C18 derivados de colesterol. Después de unir a los receptores de lipoproteína, tomado mediante células esteroidogénicas, se almacena y se mueve a los sitios de síntesis de esteroide. La aromatización del anillo A en el andamio del esteroide es la última etapa en la formación de estrógeno. Esta reacción se cataliza por el complejo de enzima aromatasa monooxigenasa P450 (Cyp19) que está presente en el retículo endoplasmático liso y funciona como una desmetilasa. En tres reacciones de hidroxilación consecutivas, se forman la estrona y el estradiol a partir de sus precursores obligatorios androstenediona y testosterona, respectivamente.
Las fuentes primarias en las mujeres son las células granulosas y células teca de los ovarios y los derivados luteinizados de estas células. De acuerdo con la teoría de las "dos células" de la síntesis de estrógeno, las células teca secretan andrógenos que difunden a las células granulosas a ser aromatizadas por los estrógenos. Esto es, sin embargo, evidencia de que ambos tipos de células son capaces de formar ambos andrógenos y estrógenos. La estrona y el estriol se forman principalmente en el hígado a partir de estradiol. La actividad de la aromatasa también se ha detectado en el tejido muscular, graso, nervioso y las células Leydig de los testículos. El nivel de la síntesis de estrógeno en los tejidos extragonadales se incrementa como una función de la edad y el peso corporal.
En el suero, el estradiol se une reversiblemente a la globulina de unión de hormonas sexuales, una \beta-globulina, y con menos afinidad a albúmina; aproximadamente no se une 2-3 por ciento. Los estrógenos se metabolizan mediante sulfación o glucuronidación, y los conjugados se excretan en la bilis u orina. La hidrólisis de estos conjugados por la flora intestinal y posterior reabsorción de los estrógenos resulta en la circulación enterohepática.
Los estrógenos estimulan el crecimiento, flujo sanguíneo y retención de agua en los órganos sexuales y también están involucrados en el origen del cáncer de mama y los tumores endometriales. En el hígado, los estrógenos incrementan la expresión de los receptores de lipoproteína lo que resulta en una disminución de las concentraciones de suero de de colesterol de lipoproteína de baja densidad. Los estrógenos también incrementan el potencial de la coagulación al estimular la producción de factores de coagulación en el hígado. En los huesos, ambos osteoclastos y osteoblastos son objetivos directos de los estrógenos, pero en general, los estrógenos se clasifican como agentes antiresorptivos.
En el tejido mama, los estrógenos estimulan el crecimiento y diferenciación del epitelio ductal, inducen la actividad mitótica de las células cilíndricas ductales y estimulan el crecimiento del tejido conjuntivo. Los estrógenos estimulan el crecimiento de las células de cáncer de mama. En la mujer postmenopáusica con cáncer de mama, la concentración de tumor del estradiol es alta originada por aromatización in situ, a pesar de la presencia de bajas concentraciones de estradiol en el suero.
Los compuestos descritos en la presente invención tienen propiedades farmacológicas útiles ya que ellas inhiben selectivamente la enzima aromatasa (Cyp19) en mamíferos, incluyendo humanos. Como un resultado, se inhibe la conversión metabólica de andrógenos en estrógenos. Los compuestos son por lo tanto adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades dependientes de estrógeno, que incluyen cáncer de mama dependiente de estrógeno, particularmente en mujeres postmenopaúsicas. También son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de ginecomastia, es decir el desarrollo de mamas en el hombre, como la aromatización de esteroides que se puede inhibir mediante los compuestos descritos.
Estos efectos se pueden demostrar en pruebas de ensayo in vitro utilizando sistemas celulares y libres de células. La inhibición de la actividad de aromatasa de los compuestos de la presente invención se puede demostrar al utilizar un equipo de inhibición de enzima Cyp19 comercial. El equipo de alto rendimiento de Cyp19/Metoxi-4-trifluorometil-coumarina (MFC) (Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, USA), por ejemplo, se diseña para seleccionar los inhibidores potenciales de la actividad analítica Cyp19 en un formato de 96 pozos. El equipo incluye enzima Cyp19 humana recombinante en la forma de supersomas, un sustrato P450 fluorescente, un sistema que genera NADPH, un amortiguador de reacción y un reactivo de deteción. El MFC, el sustrato fluorogénico se convierte rápidamente mediante supersomas Cyp19 al producto altamente fluorescente 7-hidroxi-4-trifluorometil coumarina (7-HFC). La ejecución del ensayo en una presencia de varias concentraciones de compuestos inhibidores que varían de 0.2 nanomolar a 20 milimolar ocurre de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
La curva de inhibición se genera al ajustar una función logística de 4 parámetros a los datos brutos de las muestras utilizando los métodos de mínimos cuadrados. Se describe la función como sigue:
100
con:
a = valores de datos mínimos
b = pendiente
c= IC_{50}
d = valores de datos máximos
x = concentraciones de inhibidor
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Los compuestos descritos en la presente invención muestran propiedades inhibidoras Cyp19 a concentraciones mínimas entre 10^{-3} a 10^{-10} mol/l.
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Ejemplo de inhibición CYP19
3 
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Las propiedades inhibidoras Cyp19 de los compuestos descritos en la presente invención también se pueden demostrar en un ensayo celular. La estirpe celular de carcinoma adrenocortical humano NCI-H295R se ha caracterizado en detalle en la bibliografía y se muestra que expresa la mayor parte de las enzimas claves necesarias para la esteroidogenia. Esto incluye Cyp11A (división de cadena lateral de colesterol), Cyp11B1 (esteroide 11\beta-hidroxilasa), Cyp11B2 (aldosterona sintetasa), Cyp17 (esteroide 17\alpha-hidroxilasa y/o 17, 20 liasa), Cyp19 (aromatasa), Cyp21B2 (esteroide 21-hidroxilasa) y 3\beta-HSD (hidroxiesteroide deshidrogenasa). Las células tienen las características fisiológicas de células adrenales fetales humanas no diferenciadas zonalmente, con la capacidad de producir las hormonas esteroides de cada una de las tres zonas fenotípicamente distintas encontradas en la corteza adrenal adulta.
Las células NCI-H295R (American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA) se cultivan en medio Eagle'Ham F-12 Modificado de Dulbecco (DME/F12) que se complementa con suero Ultroser SF (Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, Francia) así como también insulina, transferrina, selenit (I-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin Lakes, NJ, USA) y antibióticos en matraces de cultivo celular de 75 cm^{2} a una temperatura de 37ºC y a 95% de aire/5% de atmósfera humidificada con CO_{2}. Las células de transfieren posteriormente en una placa de 24 pozos y se siembran en la presencia de medio DME/F12 que se complementa con 0.1% de albúmina de suero bovino en lugar de suero Ultroser SF. El experimento se inicia al incubar las células durante 72 horas en medio DME/F12 complementado con 0.1% de albúmina de suero bovino y compuestos de prueba en la presencia o ausencia de agentes estimuladores de célula. El compuesto de prueba se agrega en un rango de concentración de 0.2 nanomolar a 20 milimolar. Como agentes estimuladores de célula, se utilizan angiotensina-II (a 10 o 100 concentración nanomolar), iones de potasio (a 16 milimolar), forskolin (a 10 micromolar) o una combinación de dos agentes. La secreción celular de estrona, estradiol, dihidroepiandrostendiona, aldosterona, corticosterona y/o cortisol en el medio de cultivo celular se puede evaluar cuantitativamente con inmunoensayos comercialmente disponibles y anticuerpos monoclonales específicos de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El grado de secreción de un esteroide selectivo se utiliza como una medida de la actividad de enzima, respectivamente la inhibición de enzima en una presencia o ausencia de un compuesto de prueba. La actividad de inhibición de la enzima dependiente de dosis de un compuesto se refleja en una curva de inhibición que se caracteriza por el valor IC_{50}.
La curva de inhibición se genera al ajustar una función logística de 4 parámetros a los datos brutos de las muestras utilizando los métodos de mínimos cuadrados. Se describe la función como sigue:
4
con:
a = valores de datos mínimos
b = pendiente
c= IC_{50}
d = valores de datos máximos
x = concentraciones de inhibidor
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Los compuestos descritos en la presente invención muestran propiedades inhibidoras Cyp19 a concentraciones mínimas entre 10^{-3} a 10^{-10} mol/l.
También se pueden demostrar los efectos inhibidores de la aromatasa a partir de los compuestos descritos in vivo utilizando de forma ventajosa modelos de animales mamíferos tales como por ejemplo conejillos de indias, ratones, ratas, gatos, perros, o monos.
La inhibición in vivo mediada por compuesto de la actividad de la aromatasa se puede probar al monitorear los cambios del nivel de esteroide en el plasma como se describe en el siguiente protocolo: ratas hembras ciclizadas se inyectan subcutáneamente 5 veces en días alternos. Con 100 IU de gonadotropina de suero de liebre preñada (PMSG, Sigma) en 0.1 ml de solución salina estéril. Veinticuatro horas después de la última inyección. Los animales se tratan oralmente con el compuesto de prueba en dosis que varían de 0.01 a 10 mg/kg. Veinticuatro horas después de tratamiento, se someten los animales a una hemorragia terminal. El plasma heparinizado se almacena a -20ºC hasta análisis. Se determinan los niveles de plasma del esteroide (17beta-estradiol, estrona, estriol, progesterona, testosterona, aldosterona y corticosterona) mediante equipos de radioinmunoensayo disponibles comercialmente, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se necesita una etapa de purificación y concentración para medir la testosterona en el plasma en ratas hembra: cuatro volúmenes de dietil éter se agrega a las muestras, se mezcla mediante inversión gentil durante 15 minutos y luego se centrifuga durante 5 minutos a 2000 rpm. La fase acuosa se congela en hielo seco y la fase orgánica se recupera y evapora hasta secado bajo una corriente de nitrógeno. El extracto seco se reconstituye en el amortiguador de ensayo.
La inhibición in vivo mediada por compuesto de actividad de aromatasa se prueba al monitorear el contenido de estrógeno en el ovario como sigue: se inyectan subcutáneamente ratas hembra de veintiún días de edad con 10 IU de gonadotropina en suero de liebre preñada (PMSG, Sigma). Dos días después, las mismas ratas se inyectan subcutáneamente con 30 IU de gonadotropina coriónica humana (hCG, Sigma). Al día siguiente del tratamiento hCG, las ratas se inyectan subcutáneamente con propilenglicol (0.2 ml) o con varias dosis del compuesto de prueba. Una hora más tarde, todas las ratas se tratan con 2.25 mg de 4-androsteno-3,17-diona en 0.1 ml de aceite, subcutáneamente. Cuatro horas después de la inyección de androstenediona, las ratas se sacrifican y se remueven sus ovarios y se recortan libres del tejido adherente y se almacenan en pares a -50ºC. Para determinar el contenido de estrógeno total de los ovarios, se agrega 1.5 ml de amortiguador de fosfato de sodio acuoso 0.05 M (pH 7.4) y 0.2 ml de NaOH acuoso 0.1 N a los tejidos que luego se homogenizan. El homogenado se extrae con 15 ml de dietil éter-alícuotas de 5 ml se radioinmunoensayan con antisuero que tiene 100% de reactividad cruzada con estrona, estradiol y estriol. Los resultados se expresan como ng de estrógeno/par de ovarios.
La actividad anti-tumor, especialmente en los tumores dependientes de estrógeno, se puede demostrar in vivo por ejemplo en tumores mamarios inducidos por dimetilbenzantraceno (DMBA) en ratas Sprague-Dawley hembras (ver Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296-301, 1979). Los compuestos de la invención originan la regresión de los tumores existentes y suprimen la aparición de nuevos tumores en dosis diarias de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/kg p.o o menos.
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Con el fin de alcanzar los efectos deseados en un paciente a ser tratado, los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente o entéricamente, tal como, por ejemplo, intravenosamente, intraperitonealmente, intramuscularmente, rectalmente, subcutáneamente o también mediante inyección directa de la sustancia activa localmente en los tejidos o tumores. El término paciente abarca las especies de sangre caliente y mamíferos tales como, por ejemplo, humano, primate, bovino, perro, gato, caballo, oveja, ratón, rata y cerdo. Los compuestos se pueden administrar como producto farmacéutico o se pueden incorporar en un dispositivo de administración que asegura la liberación sostenida del compuesto. La cantidad de sustancia a ser administrada puede variar sobre un amplio rango y representa cada dosis efectiva. Dependiendo del paciente a ser tratado o la afección a ser tratada y el modo de administración, la dosis de la sustancia efectiva cada día puede estar entre aproximadamente 0.005 y 50 miligramos por kilogramo de peso corporal, pero está preferiblemente entre aproximadamente 0.05 y 5 miligramos por kilogramo de peso corporal cada día.
Para la administración oral, se pueden formular los compuestos en formas farmacéuticas sólidas o líquidas tales como, por ejemplo, cápsulas, píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones. La dosis de una forma farmacéutica sólida puede ser una cápsula de gelatina dura usual que se puede llenar con los ingredientes activos y excipientes tales como lubricantes y rellenos, tales como, por ejemplo, lactosa, sacarosa y almidón de maíz. Otra forma de administración se puede representar mediante la formación de tabletas de la sustancia activa de la presente invención. La formación de tabletas puede tener lugar con excipientes convencionales para formación de tabletas tales como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón de maíz, combinados con un aglutinante de goma de acacia, almidón de maíz o gelatina, desintegrantes tales como almidón de papa o povidona reticulada (PVPP) y lubricantes tales como ácido esteárico o estearato de magnesio.
Ejemplos de excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos etc.
Ejemplos de excipientes adecuados para producir soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa etc.
Para la administración rectal, los compuestos se pueden formular en formas farmacéuticas sólidas o líquidas tales como, por ejemplo, supositorios. Ejemplos de excipientes adecuados para supositorios son aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos.
Para la administración parenteral, los compuestos se pueden formular como dosificaciones inyectables de los ingredientes activos en un líquido o suspensión. Las preparaciones usualmente comprenden un disolvente estéril fisiológicamente tolerado que puede comprender emulsión agua en aceite, con o sin tensoactivo, y otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Los aceites que se pueden utilizar para tales preparaciones son parafinas y triglicéridos de origen vegetal, animal o sintético, tales como, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soya y aceite mineral. Las soluciones inyectables generalmente comprenden portadores líquidos tales como, preferiblemente, agua, solución salina, dextrosa o soluciones de azúcar relacionadas, etanol y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol.
Se pueden administrar las sustancias como sistema de parche transdérmico, como implante o inyección de depósito si la formulación hace posible el suministro sostenido del ingrediente activo. La sustancia activa se puede comprimir como gránulos o adelgazar con cilindros y ser administrada subcutáneamente o intramuscularmente como implante o inyección de depósito.
Los productos farmacéuticos pueden adicionalmente también comprender conservantes, solubilizantes, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes de humectación, emulsificantes, endulzantes, colorantes, agentes de aromatización, sales para cambiar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden comprender otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La presente invención proporciona adicionalmente el uso de los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afecciones que responden a inhibición de aromatasa, en particular una enfermedad proliferativa tal como cáncer de mama o similar, cáncer sensible de tejido endocrino blando, más preferiblemente afecciones dependientes de estrógeno similares a ginecomastia, tumores mamarios y endometriales, endometrioisis y parto prematuro. Los compuestos también son útiles para el tratamiento o prevención de cáncer de mama metastásico o localmente avanzado en mujeres postmenopáusicas con receptor de hormona positivo o desconocido.
Los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden administrar en combinación con uno o más agentes que tienen acciones anti-neoplásicas, tales como actividad anti-oestrogénica como se describe por ejemplo para exemestano, toremifeno, fulvestrant, tamoxifen; tal como actividad de inhibición de resorción ósea como se describe por ejemplo para pamidronato, ácido zoledrónico, tal como actividad alquilatante como se describe para busulfan, temozolomida, melfalan, clorambucilo, mecloretalamina, tal como actividad que intercala la base nucleótida como se describe por ejemplo para adriamicina, daunorubicina, dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina; tal como actividad anti-metabolito como se describe por ejemplo para citarabina, fludarabina, cladribina, mercaptopurina, tioguanina, capecitabina; tal como actividad anti-androgénica como se describe por ejemplo para abarelix, bicalutamida; tal como actividad androgénica como se describe por ejemplo para nilutamida, metiltestosterona; tal como actividad de la hormona que libera gonadotropina como se describe por ejemplo para leuprolida, triptorelin, goserelin; tal como actividad progestogénica como se describe por ejemplo para medroxiprogesterona, tal como actividad análoga a nucleósido como se describe por ejemplo para gemcitarabina; tal como actividad de inhibición de topoisomerasa I como se describe por ejemplo para topotecan, irinotecan; tal como actividad de inhibición de cinasa como se describe por ejemplo para imatinib; tal como actividad de inhibición del factor de crecimiento como se describe por ejemplo para gefitinib, trastuzumab; tal como actividad de hormona de crecimiento como se describe por ejemplo para epoetin alfa, sargramostim, filgastrim, pegfilgastrim, oprelvekin, interferón alfa 2b; tal como actividad anti-tumor miscelánea como se describe por ejemplo para pemetrexed, dacarbazina, procarbazina, oxaliplatina, asparaginasa, pegaspargasa, altetamina, gemtuzumab, vinorelbina, mitoxantrona, denileukina, rituximab, alitretinoina, trióxido arsénico, bortezomib, tretinoina, docetaxel; tal como actividad antiemética como se describe por ejemplo para dolasetrón, palonosetrón, aprepitant, ganisetrón, dronabinol, odansetrón.
Los compuestos descritos en la presente invención se pueden utilizar como sigue:
- Como combinación terapéutica en la forma de una preparación o un equipo que se compone de componentes individuales, que incluyen un compuesto descrito aquí de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente utilizables, sales de los mismos y por lo menos un medicamento con actividad anti-neoplásica que se puede administrar ya sea simultáneamente o secuencialmente. La preparación o el equipo pueden contener instrucciones de uso.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y tiene por supuesto que ser adaptada a las circunstancias individuales de cada caso individual. En general, para la administración oral, una dosis diaria de aproximadamente 0.3 mg a aproximadamente 3 g, preferiblemente aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1 g, por ejemplo aproximadamente 10 mg, por adulto (70 kg), dividida en preferiblemente 1-3 dosis individuales que pueden, por ejemplo, ser de igual tamaño, pueden ser apropiadas, aunque el límite superior especificado también se puede exceder sí se encuentra que este es apropiado; típicamente, los niños reciben una dosis baja de acuerdo con su edad y peso corporal.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Todas las temperaturas se establecen en grados Celsius, las presiones en mbar. A menos que se mencione de otra forma, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. La abreviatura "Rf = xx (A)" significa por ejemplo que el Rf se encuentra en el sistema disolvente A por tener el valor xx. La proporción de disolventes para otro se establece siempre en fracciones por volumen. Los nombres químicos de los productos finales e intermedios se generan con la ayuda del programa AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature).
Gradientes HPLC en Hypersil BDS C-18 (5 \mum); columna: 4 x 125 mm:
(I) 90% de agua */10% de acetonitrilo * a 0% de agua */100% de acetonitrilo * en 5 minutos + 2.5 minutos
(1.5 ml/min)
(II) 99% de agua */1% de acetonitrilo * a 0% de agua */100% de acetonitrilo * en 10 minutos + 2 minutos (1.5 ml/min)
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Gradientes HPLC en Synergi 4 \mum POLAR-RP 80A; columna 4.60 x 100 mm
(III) 90% de agua */10% de acetonitrilo * a 0% de agua */100% de acetonitrilo * en 5 minutos + 2.5 minutos
(1.5 ml/min) * contiene 0.1% de ácido trifluoroacético
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Las abreviaturas utilizadas son como sigue:
Rf
proporción de la distancia recorrida por una sustancia para distanciar del eluyente del punto de partida en cromatografía de capa delgada
Rt
tiempo de retención de una sustancia en HPLC (en minutos)
p.f.
punto de fusión (temperatura)
5 
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Ejemplo 1 4-(5,6-Dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-5-il)benzonitrilo
Una solución de 1.00 mmol de metanosulfonato de 1-(4-cianofenil)-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoxi)etilo en 5 ml de N,N-dimetilformamida se mezcla con 2.50 mmol de carbonato de cesio y se calienta a 80ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El compuesto del título se obtiene del residuo como cristales amarillentos mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf = 0.61 (diclorometano-metanol-25% de solución de amoniaco acuosa 200:10:1); Rt = 3.54 (gradiente II).
Los materiales de partida se preparan como sigue:
a) metanosulfonato de 1-(4-Cianofenil)-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoxi)etilo. Se agrega 4 mmol de trietilamina y 2.00 mmol de cloruro de metanosulfonilo a una solución de 1.00 mmol de 4-[1-hidroxi-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoxi)etil]benzonitrilo en 10 ml de diclorometano a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 1 hora, se diluye con diclorometano, se lava con HCl 1 N, se seca con sulfato de sodio y se evapora. El compuesto del título crudo se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa. Rf = 0.43 (diclorometano-metanol 95:5); Rt = 4.46 (gradiente I).
b1) 4-[1-Hidroxi-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoxi)etil]benzonitrilo. Se agrega borohidruro de sodio en porciones a una solución de 1 mmol de 4-[2-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoxi)acetil]benzonitrilo en 12 ml de etanol a 0ºC. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se vierte en agua-hielo y se agita durante 15 minutos. La mezcla se ajusta a pH 5 al agregar ácido acético glacial y se extrae con terc-butil metil éter (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución salina, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El compuesto del título se identifica a partir del residuo sobre la base del Rf mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
c1) 4-[2-(1-Tritil-1H-imidazol-4-ilmetoxi)acetil]benzonitrilo . Una solución de 14 mmol de 4-yodobenzonitrilo [3058-39-7] en 20 ml de tetrahidrofurano se enfría a -30ºC, y se agregan 14.80 mmol de cloruro de i-propilmagnesio (2M en tetrahidrofurano). La mezcla se agita a -30ºC durante 60 minutos y se agrega una solución, preenfriada a -30ºC, de 10.0 mmol de N-metoxi-N-metil-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoxi)acetamida en 30 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agita a -30ºC durante 30 minutos, y luego la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se apaga con solución de cloruro de amonio acuosa saturada. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan con sulfato de magnesio y se evaporan. El compuesto del título se identifica a partir del residuo sobre la base del Rf mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
d1) N-Metoxi-N-metil-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoxi)acetamida. Una solución de 4.03 mmol de ácido (1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoxi)acético y 4.44 mmol de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en 100 ml de diclorometano se mezcla con 20.2 mmol de trietilamina y 4.44 mmol de anhídrido cíclico de ácido propanofosfónico [68957-94-8] (50% en acetato de etilo). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluye con diclorometano. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con HCl 1M y solución salina, se seca con sulfato de sodio y se evapora. El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillento pálido del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf = 0.45 (diclorometano-metanol 95:5); Rt = 4.11 (gradiente I).
e1) ácido (1-Tritil-1H-imidazol-4-ilmetoxi)acético. Una mezcla de 1.0 mmol de (1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoxi) acetato de etilo en 16 ml de tetrahidrofurano y 16 ml de NaOH 2N se agita bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría y se destila en tetrahidrofurano. Se agrega 20 ml de HCl 2N al residuo acuoso, y la suspensión resultante se diluye con terc-butil metil éter. El sólido se filtra y la torta de filtro se lava con agua y terc-butil metil éter y se seca. El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillento. Rf = 0.02 (acetato de etilo-heptano 2:1); Rt = 3.86 (*gradiente I).
f) (1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoxi) acetato de etilo. Se agregan 58.0 mmol de hidruro de sodio (60% de dispersión en parafina) en porciones a una solución de 30.0 mmol de (1-tritil-1H-imidazol-4-il)metanol [33769-07-2] en 300 ml de N,N-dimetilformamida a 20ºC. La mezcla se agita a 20ºC durante 1.5 horas. Se agregan 50.0 mmol de bromoacetato de etilo [105-36-2] y 6.00 mmol de yoduro de potasio, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregan unos 58.0 mmol adicionales de hidruro de sodio y 50 mmol de bromoacetato de etilo y la mezcla se agita de nuevo durante 16 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con terc-butil metil éter (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución salina, se secan con sulfato de magnesio y se evaporan. El compuesto del título se obtiene como un sólido marrón del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf = 0.20 (acetato de etilo-heptano 2:1), Rt = 4.32 (gradiente I).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis alternativa para 4-[1-hidroxi-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoxi)etil]benzonitrilo:
b2) 4-[1-Hidroxi-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoxi)etil]benzonitrilo Se agrega 1.5 mmol de fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en tetrahidrofurano) a una solución de 1 mmol de 4-[1-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoxi)etil]benzonitrilo en 5 ml de tetrahidrofurano, y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción luego se diluye con agua y se extrae con terc-butil metil éter (2x). Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El compuesto del título se identifica a partir del residuo sobre la base del Rf mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
c2) 4-[1-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoxi)etil]benzonitrilo Una solución de
1.27 mmol de tetracloruro de titanio en 1.5 ml de diclorometano se agrega a una solución de 2.61 mmol de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo en 1 ml de diclorometano a 0ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se enfría a 0ºC. Se agrega una solución de 0.83 mmol de (terc-butildimetilsililoxi)(4-cianofenil) acetato de 1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetilo y 4.17 mmol de trietilsilano en 2 ml de diclorometano, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua-hielo y se extrae con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución salina, se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El compuesto del título se identifica a partir del residuo sobre la base del Rf mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
d2) (terc-butildimetilsilaniloxi)(4-cianofenil) acetato de 1-Tritil-1H-imidazol-4-ilmetilo. Se agrega 5.0 mmol de trietilamina y 1.0 mmol de anhídrido cíclico de ácido propanofosfónico [68957-94-8] (50% en acetato de etilo) a una solución de 1.0 mmol de (1-tritil-1H-imidazol-4-il)metanol [33769-07-2] y 1.0 mmol de ácido (terc-butildimetilsilaniloxi)(4-cianofenil)acético en 20 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluye con diclorometano. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con HCl 1 M y solución salina, se seca con sulfato de sodio y se evapora. El compuesto del título se identifica a partir del residuo sobre la base del Rf mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
e2) ácido terc-Butildimetilsilaniloxi)(4-cianofenil)acético. Una mezcla de 1.0 mmol de (terc-butildimetilsilaniloxi)(4-cianofenil) acetato de metilo [435344-67-5] en 12 ml de tetrahidrofurano, 12 ml de metanol y 12 ml de agua se mezcla con 4 mmol de hidróxido de litio y se agita a 0ºC durante 2 horas. Se agrega 20 ml de HCl 2N a la mezcla de reacción, que se extrae con terc-butil metil éter (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con agua y solución salina, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se evaporan, y el compuesto del título crudo se identifica sobre la base del Rf. El compuesto del título crudo se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa.
b3) 4-[1-Hidroxi-2-(1-tritil 1H-imidazol-4-ilmetoxi)etil]benzonitrilo. Se agrega 20.0 mmol de hidruro de sodio (60% de dispersión en parafina) a una solución de 20.0 mmol de (1-tritil-1H-imidazol-4-il)metanol [33769-07-02] en 120 ml de N,N-dimetilformamida absoluta bajo argón. La mezcla se calienta a 100ºC durante 1 hora y luego se enfría a 40ºC. Una solución de 20.0 mmol de 4-oxiranilbenzonitrilo [52695-39-3] en 10 ml de N,N-dimetilformamida absoluta se agrega en forma de gota a 35-40ºC, y la mezcla de reacción se agita at 40ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución salina, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf = 0.29 (diclorometano-metanol 95:5); Rt = 4.26 (gradiente I).
El compuesto racémico se fracciona en los enantiómeros mediante HPLC preparativo quiral para proporcionar el compuesto del título. El compuesto del título se aísla como el enantiómero que eluye segundo. Rt * = 13.55 min.
* Método HPLC:
Columna: 250 x 50 mm CHIRALPAK® AD 20 \mum
Fase móvil: CO_{2}/metanol 80:20
Índice de flujo: 240 ml/min
Detección: UV 250 nm
Temperatura: 25ºC
Presión: 150 bar
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se preparan en analogía al proceso descrito en el ejemplo 1:
2
4-(5,6-Dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-5-il)-2-fluorobenzonitrilo partiendo de 2-fluoro-4-yodobenzonitrilo [137553-42-5].
3
5-(4-Nitrofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazina partiendo de 1-yodo-4-nitrobenceno [636-98-6].
4
5-(4-Metanosulfonilfenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazina partiendo de 1-yodo-4-metanosulfonilbenceno [64984-08-3].
5
4-(5,6-Dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-5-il)-2,6-difluorobenzonitrilo partiendo de 2,6-difluoro-4-yodobenzonitrilo [14743-50-3].
6
5-(3,4-Difluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazina partiendo de 2-(3,4-difluorofenil)oxirano [111991-13-0]. Rf = 0.31 (diclorometano-metanol 95:5); Rt = 4.20 (gradiente II).
8
4-(5,6-Dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-5-il)-ftalonitrilo partiendo de 4-yodo-pftalonitrilo [69518-17-8].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 1-[4-5,6-Dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-5-il)fenil]etanona
Se agrega 0.47 mmol de solución de bromuro de metilmagnesio (3M en dietil éter) a un suspensión de 0.47 mmol de 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-5-il)benzonitrilo (Ejemplo 1) en 5 ml de tolueno absoluto. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 horas, se enfría y se mezcla con solución de bicarbonato de sodio acuosa diluida. La mezcla se extrae con acetato de etilo-diclorometano 4:1, y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El compuesto del título se obtiene como un sólido ligeramente blancuzco del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf = 0.34 (diclorometano-metanol 95:5); Rt = 3.54 (gradiente II).
El compuesto racémico se fracciona en los enantiómeros mediante HPLC preparativo quiral para proporcionar el compuesto del título.

Claims (8)

1. Un compuesto de la fórmula general
7
en la que
R
es deuterio, halógeno o hidrógeno;
R'
es aril-alquilo C_{0}-C_{4} o heterociclil-alquilo C_{0}-C_{4}, cuyos radicales se pueden sustituir por 1-4 alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilcarbonilo C_{0}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C_{0}-C_{4}, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi o trifluorometilo;
R^{2}
es
a)
deuterio, halógeno, hidroxi, ciano o hidrógeno; o
b)
alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilcarbonilo C_{0}-C_{4}, aril-alquilo C_{0}-C_{4}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o heterociclil-alquilo C_{0}-C_{4}, cuyos radicales se pueden sustituir por 1-4 alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilcarbonilo C_{0}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alcoxicarbonilo C_{0}-C_{4}, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi o trifluorometilo;
Q
es oxígeno o azufre;
m
es un número 0, 1 o 2;
n
es un número 0, 1 o 2; y
*
designa un átomo de carbono asimétrico; y
Donde
m y n no son simultáneamente 0;
o una sal, preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo
y cuyo compuesto muestra una actividad de inhibición de aromatasa por lo menos 10 veces mayor, pero preferiblemente 20 veces mayor, o más preferiblemente 40 veces mayor, que el compuesto de la fórmula (I) con la configuración opuesta alrededor del átomo de carbono asimétrico marcado "*".
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, donde R es deuterio o hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2, donde R^{1} es fenilo opcionalmente mono-, di- o tri sustituido o benzofuranilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustiuido, benzo[b]tiofenilo, benzoimidazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[b]tiofenilo, imidazolilo, indazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo o tiofenilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, donde R^{2} es alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, aril-alquilo C_{0}-C_{4}, deuterio, halógeno, ciano o hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, donde Q es oxígeno.
6. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento.
7. Uso de un compuesto de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, para producir un medicamento humano para la prevención, para retrasar el progreso o para el tratamiento de una enfermedad o afección que responde a inhibición aromatasa, en particular una enfermedad proliferativa.
8. Producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, y excipientes convencionales.
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