BRPI0710965A2 - moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp - Google Patents

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Sara S Hadida Ruah
Peter D J Grootenhuis
Goor Frederick Van
Brian Bear
Mark T Miller
Jason Mccartney
Mehdi Michel Jamel Numa
Jinglan Zhou
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Abstract

MODULADORES DE TRANSPORTADORES DE CASSEE DE LIGAçãO DE ATP. Os compostos da presente invenção e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são úteis como moduladores de transportadores de cassete de ligação de ATP ("ABC") ou fragmentos dos mesmos, incluindo o Regulador de Condutância Transmenbrana da Fibrose Cística. ("CFTR") . A presente invenção também é relacionada ao tratamento de doenças mediadas por transportadores ABC usando compostos da presente invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para:
"MODULADORES DE TRANSPORTADORES DE CASSETE DE LIGAÇÃO A ATP".
REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE
O presente pedido.de patente reivindica prioridade do pedido de patente americano provisório de número de série 60/790.459, depositado em 7 de abril de 2006, o qual é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a moduladores dos transportadores de cassete de ligação a ATP ("ABC") ou fragmentos dos mesmos, incluindo Regulador de Condutância de Fibrose Cistica Transmembrana ("CFTR"), composições dos mesmos e métodos com eles. A presente invenção também -se refere a métodos para tratar doenças mediadas pelo transportador de ABC usando tais moduladores.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Transportadores ABC são uma familia de proteínas transportadoras de membrana que regulam o transporte de uma ampla variedade de agentes farmacológicos, drogas potencialmente tóxicas, e xenobióticos, assim como ânions. Transportadores ABC são proteínas de membrana homólogas que se ligam e usam adenosina trifosfato (ATP) celular para as suas atividades específicas. Alguns destes transportadores foram descobertos como proteínas de resistência a multidrogas (como a glicoproteina MDR1-P, ou a proteína de resistência a multidrogas, MRP1) defendendo células cancerosas malignas contra agentes quimioterápicos. Até a presente data, 48 Transportadores ABC foram identificados e agrupados em 7 famílias baseadas em sua identidade de seqüência e função.
Os transportadores ABC regulam uma variedade de papéis fisiológicos importantes dentro do corpo e proporcionam defesa contra compostos ambientais que causam danos. Por causa disso, eles representam importantes alvos potenciais de drogas para o tratamento de doenças associadas com defeitos no transportador, prevenção do transporte da droga para fora da célula alvo, e intervenção em outras doenças nas quais a modulação da atividade do transportador ABC possa ser benéfica.
Um membro da família de transportador ABC comumente associado com doença é o canal de ânion mediado por cAMP/ATP, o CFTR. O CFTR é expresso em uma variedade de tipos de células, incluindo células epiteliais absortivas e secretórias, onde ele regula o fluxo de ânions através da membrana, bem como a atividade de outros canais de íons e proteínas. Em células epiteliais, o funcionamento normal de CFTR é crítico para a manutenção do transporte de eletrólitos por todo o corpo, incluindo tecido respiratório e digestivo. O CFTR é composto por aproximadamente 1480 aminoácidos que codificam a proteína feita de uma repetição de dois domínios transmembrana, cada um contendo seis hélices transmembrana e um domínio de ligação a nucleotídeo. Os dois domínios transmembrana são ligados por um (R)-domínio largo, polar, regulatório com sítios múltiplos de fosforização que regulam a atividade e tráfico celular.
O gene codificando CFTR foi identificado e seqüenciado (Ver Gregori, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:3582- 362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Um defeito neste gene causa mutações no CFTR resultando em Fibrose Cística ("CF"), a doença genética fatal mais comum em humanos. A Fibrose Cística afeta aproximadamente um em cada 2.500 crianças nos Estados Unidos. Dentro da população geral dos Estados Unidos, até 10 milhões de pessoas carregam uma cópia única do gene defeituoso sem efeitos de doença aparentes. Em contraste, indivíduos com duas cópias do gene associado à CF sofrem dos efeitos debilitantes e fatais de CF, incluindo doença crônica de pulmão.
Em pacientes com fibrose cística, mutações em CFTR endogenamente expressos no epitélio respiratório levam a uma redução da secreção de ânion apical causando um desequilíbrio no transporte de ion e fluido. O decréscimo resultante no transporte de ânion contribui para um acúmulo de muco aumentado no pulmão e para as infecções microbianas acompanhantes que no fim das contas causam morte nos pacientes com CF. Além da doença respiratória, pacientes com CF tipicamente sofrem de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que, se deixada sem tratamento, resulta em morte. Além disso, a maioria dos machos com fibrose cística são inférteis e a fertilidade é diminuída entre as fêmeas com fibrose cística. Em contraste aos efeitos severos das duas cópias do gene associado à CF, indivíduos com uma única cópia do gene associado à CF exibem resistência aumentada à cólera e à desidratação resultante de diarréia - talvez explicando a freqüência relativamente alta do gene CF dentre a população.
A análise de seqüência do gene CFTR dos cromossomas CF tem revelado uma variedade de doenças causando mutações (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; e Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, B-S. et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87:8447-8451). Até a presente data, mais de 1000 doenças causando mutação no gene CF foram identificadas (http://www. genet. sicququids. on. ca./cftr/) . A mutação mais prevalecente é uma deleção de fenilalanina na posição 508 da seqüência de aminoácido do CFTR, e é comumente referida como ΔF508-CFTR. Essa mutação ocorre em aproximadamente 70% dos casos de fibrose cistica e está associada com uma doença severa.
A deleção do resíduo 508 em ΔF508-CFTR impede a proteína nascente de se dobrar corretamente. Isto resulta na inabilidade da proteína mutante de sair do retículo endoplasmático (ER), e trafegar para a membrana plasmática. Como um resultado, o número de canais presentes na membrana é bem menor do que observado em células expressando CFTR normal. Além de levar ao tráfico defeituoso, a mutação resulta em uma abertura do canal defeituosa. Juntos, o número reduzido de canais na membrana e a abertura defeituosa levam a um transporte reduzido de ânions através do epitélio levando a um transporte defeituoso de íon e fluido. (Quinton, Ρ. M. (1990) FASEB J. 4:2709-2727). Estudos mostraram, entretanto, que os números reduzidos de AF508-CFTR na membrana são funcionais, embora menos do que o CFTR normais. (Dalemans et al. (1991) Nature Lond. 354:526-528; Denning et al., supra; Pasyk e Foskett (1995) J. Cell Biochem. 270:12347-50). Além do AF508-CFTR, outras doenças causando mutações em CFTR que resultam em tráfego, síntese, e/ou abertura de canais defeituosos podem ser supra- ou infra-reguladas para alterar a secreção de ânion e modificar a progressão e/ou severidade da doença.
Embora CFTR transporte uma variedade de moléculas além de ânions, está claro que seu papel (o transporte de ânions) representa um elemento em um mecanismo importante de transporte de íons e água através do epitélio. Os outros elementos incluem o canal epitelial de Na+, ENaC, co- transportador de Na+/2C1"/K+, bomba de Na+-K+-ATPase e os canais de K+ basolaterais de membrana, que são responsáveis pela percepção do cloro dentro da célula.
Esses elementos trabalham juntos para alcançar um transporte direcional através do epitélio por meio de sua expressão seletiva e localização dentro da célula. A absorção de cloro toma lugar pela atividade coordenada de ENaC e CFTR presentes na membrana apical e a bomba de Na+- K+-ATPase e canais de cloro expressos na superfície basolateral da célula. O transporte ativo de cloro secundário do lado luminal leva ao acúmulo de cloro intracelular, o qual pode então sair da célula passivamente por meio dos canais de Cl" resultando em um transporte vetorial. 0 arranjo do co-transportador de Na+/2C1"/K+, da bomba de Na+-K+-ATPase e dos canais de K+ basolaterais de membrana na superfície basolateral e CFTR no lado luminal coordenam a secreção de cloro via CFTR no lado luminal. Por causa da água provavelmente nunca ser transportada ativamente por si só, seu fluxo através do epitélio depende de cuidadosos gradientes osmóticos transepiteliais gerados pelo volume de fluxo de sódio e cloro.
Além da Fibrose Cistica, a modulação da atividade de CFTR pode ser benéfica para outras doenças não diretamente causadas por mutações no CFTR, tais como doenças secretórias e outras doenças de dobramento de proteínas mediadas por CFTR. Elas incluem, mas não estão limitadas a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença do olho seco, e Sindrome de Sjõgren.
DPOC é caracterizada por uma limitação do fluxo de ar que é progressiva e não é completamente reversível. A limitação do fluxo de ar é devida à hipersecreção de muco, enfisema, e bronquiolite. Ativadores de CFTR mutantes ou normais oferecem um tratamento potencial de hipersecreção de muco e clearance mucociliar defeituoso que é comum em DPOC. Especificamente, o aumento da secreção de ânion através do CFTR pode facilitar o transporte de fluido para dentro da superfície da via aérea líquido para hidratar o muco e otimizar a viscosidade do fluido periciliar. Isto pode levar a um clearance mucociliar aumentado e a uma redução dos sintomas associados com DPOC. A doença do olho seco é caracterizada por um decréscimo na produção de lágrima aquosa e perfis anormais de lipídio, proteína e mucina de filme de lágrima. Existem muitas causas para olho seco, algumas das quais incluem idade, cirurgia de olho Lasik, artrite, medicações, queimaduras químicas ou térmicas, alergias, e doenças, tais como Fibrose Cística e síndrome de Sjõgren. O aumento da secreção de ânion por meio de CFTR evidenciaria o transporte de fluido a partir das células endoteliais da córnea e glândulas secretórias circundando o olho para aumentar a hidratação córnea. Isto poderia ajudar a aliviar os sintomas associados com a doença do olho seco. A síndrome de Sjõgrene, uma doença autoimune na qual o sistema imune ataca as glândulas produtoras de umidade por todo o corpo, incluindo o olho, boca, pele, tecido respiratório, fígado, vagina e intestino. Os sintomas incluem olho, boca, e vaginã secos, bem como doença pulmonar. A doença também está associada com artrite reumatóide, lúpus sistêmico, esclerose sistêmica, e polimiposite/ dermatomiosite. Acredita-se que a proteína de tráfego defeituosa cause a doença, para a qual as opções de tratamento são limitadas. Moduladores da atividade de CFTR podem hidratar os vários órgãos atingidos pela doença e ajudar a elevar os sintomas associados.
Como discutido acima, acredita-se que a deleção do resíduo 508 em ΔF508-CFTR previne a proteína nascente de dobrar corretamente, resultando na inabilidade desta proteína mutante de sair do ER, e trafegar para a membrana plasmática. Como resultado, quantidades insuficientes de proteínas maduras estão presentes na membrana plasmática e o transporte de cloro dentro dos tecidos epiteliais é significantemente reduzido. De fato, este fenômeno celular do processamento defeituoso de ER de transportadores ABC pela maquinaria ER tem mostrado ser a base de fundamento não somente para a doença CF, mas para uma ampla faixa de outras doenças isoladas e herdadas. As duas vias que a maquinaria ER pode funcionar mal é ou pela perda do acoplamento para a exportação de proteína pelo ER levando à degradação, ou pelo acúmulo no ER dessas proteínas defeituosas/mal formadas [Aridor M, et al., Nature Med., (5)7, pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al. Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. As doenças associadas com a primeira classe de mau funcionamento de ER são fibroses císticas (devido ao AF508-CFTR não dobrado como discutido acima), enfisema hereditário (devido à al-antitripsina; variantes não Piz), hemocromatose hereditária, deficiências de Coagulação-Fibrinólise, tal como deficiência de Proteína C, angioedema hereditário do tipo 1, deficiência de processamento de lipideo, tal como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do tipo 1, Abetalipoproteinemia, doenças de estoque lisossomal, tal como doença de célula- I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridoses (devido às enzimas de processamento lisossomal), Sandhof/Tay-Sachs (devido à β- Hexosaminidase), Crigler-Najjar do tipo II (devido à UDP- glicuronil-siálico-transferase), Poliendocrinopatia/ Hiperinsulemia, Diabetes mellitus (devido ao receptor de insulina), nanismo de Laron (devido ao receptor do hormônio de crescimento), deficiência de Mileoperoxidase, hipoparatireoidismo primário (devido ao hormônio da preproparatireóide), Melanoma (devido à tirosinase) . As doenças associadas com a última classe de mau funcionamento de ER são Glicanose CDG do tipo 1, enfisema hereditário (devido à al-Antitripsina (variante PiZ)), hipertireoidismo congênito, Osteogênese imperfecta (devido ao pró-colágeno do tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditária (devido ao Fibrinogênio), deficiência de ACT (devido à al- Antiquimotripsina), Diabetes insipidus (Dl), DI Neurofiseal (devido ao hormônio Vasopressina/receptor V2), DI Nefrogênica (devido à Aquaporina II), Síndrome do dente Charcot-Marie (devido à proteína de mielina periférica 22), doença Pelizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tal como doeça de Alzheimer (devido a βΑΡΡ e presenilinas), doença de Parkinson, esclerose lateral Amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina, tal como Huntington, ataxia spinocerebular do tipo I, atrofia muscular spinal e bulbar, palidoluisiana dentatorubal, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob (devido ao defeito de processamento de proteína prion), doença de Fabry (devido a α-galactosidase A lisossomal) e síndrome de Straussler-Scheinker (devido ao defeito de processamento de Prp).
Além da supra-regulação da atividade CFTR, a redução da secreção de ânion por moduladores de CFTR pode ser benéfica para o tratamento de diarréias secretórias, em que o transporte de água epitelial é dramaticamente aumentado como um resultado do transporte de cloreto ativado por secretagogo. O mecanismo envolve a elevação de cAMP e estimulação de CFTR.
Embora existam numerosos casos de diarréia, as principais conseqüências de doenças de diarréia, resultando do transporte excessivo de cloro são comuns a todos, e incluem desidratação, acidose, crescimento defeituoso e morte.
Diarréias agudas e crônicas representam um problema médico principal em muitas áreas do mundo. Diarréia é tanto um fator significante na má nutrição quanto a causa que leva à morte (5.000.000 mortes/ano) em crianças com menos de cinco anos de idade.
Diarréias secretórias são também uma condição perigosa em pacientes com sindrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e doença intestinal inflamatória crônica (IBD). 16 milhões de viajantes a paizes em desenvolvimento de nações industrializadas desenvolvem diarréia todos os anos, com a severidade e o número de casos variando dependendo do pais e área da viagem.
Diarréias em animais de estábulo e de estimação tais como vacas, porcos e cavalos, ovelhas, cabras, gatos e cachorros, também conhecidas como paratifose, são a principal causa de morte nesses animais. Diarréia pode resultar de qualquer transição principal tal como movimento físico ou desmame, assim como em resposta a uma variedade de infecções bacterianas e virais e geralmente ocorre dentro das primeiras horas da vida do animal.
A bactéria causadora de diarréia mais comum é a E. coli enterotoxogênica (ETEC) possuindo o antígeno K99 pilus. Causas virais comuns de diarréia incluem rotavirus e coronavirus. Outros agentes infecciosos incluem críptosporidium, Giardia Iambliar e salmonella, entre outros.
Sintomas de infecção rotaviral incluem excreção de fezes aquosas, desidratação e fraqueza. 0 coronavirus causa uma doença mais severa nos animais recém-nascidos, e possui uma taxa de mortalidade mais alta em relação à infecção rotaviral. Geralmente, entretanto, um animal jovem pode ser infectado com mais de um virus ou com uma combinação de microorganismos virais e bacterianos de uma vez. Isto aumenta dramaticamente a severidade da doença.
Conseqüentemente, existe uma necessidade por moduladores de uma atividade de transportador ABC, e composições do mesmo, que podem ser usadas para modular a atividade do transportador ABC na membrana celular de um mamífero.
Existe uma necessidade por métodos de tratamento para doenças mediadas por transportador ABC usando tais moduladores da atividade de transportador ABC.
Existe uma necessidade por métodos para a modulação de uma atividade de transportador ABC em uma membrana celular ex vivo de um mamífero.
Existe uma necessidade por moduladores da atividade de CFTR que podem ser usados para modular a atividade de CFTR na membrana celular de um mamífero.
Existe uma necessidade por métodos de tratamento para doenças mediadas por CFTR usando tais moduladores da atividade de CFTR.
Existe uma necessidade por métodos para a modulação da atividade de CFTR em uma membrana celular ex vivo de um mamífero.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Foi descoberto agora que os compostos desta invenção, e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis como moduladores da atividade de transportadores ABC, particularmente da atividade CFTR. Esses compostos têm a fórmula geral I:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, anel A, anel Ben são definidos abaixo.
Esses compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis são úteis para o tratamento ou diminuição da severidade de uma variedade de doenças, distúrbios, ou condições, incluindo, mas não se limitando a, fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência da proteína C, angioedema hereditário do tipo 1, deficiências de processamento de lipideos, tal como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de estoque lisossomal, tal como doença de célula-I/Pseudo-Hurler,
Mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mileoperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG do tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfecta, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus, neurofiseal, nefrogênica, Sindrome do dente Charcot-Marie, doença Pelizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tal como doeça de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral Amiotróf ica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina, tal como Huntington, ataxia spinocerebular do tipo I, atrofia muscular spinal e bulbar, palidoluisiana dentatorubal, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, sindrome de Straussler-Scheinker, DPOC, doença do olho seco, e sindrome de Sjõgren.
DECRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
I. DEFINIÇÕES
Conforme aqui utilizado, as definições a seguir devem se aplicar a menos que de outra forma indicado.
O termo "transportador ABC" Conforme aqui utilizado significa uma porteína transportadora ABC ou um fragmento da mesma compreendendo pelo menos um domínio de ligação, em que a referida proteína ou fragmento da mesma está presente in vivo ou in vitro. 0 termo "domínio de ligação" com usado aqui significa um domínio no transportador ABC que pode se ligar a um modulador. Ver, por exemplo, Hwang, T. C., et al., J. Gen. Physiol (1998): 111(3), 477-90.
O termo "CFTR" Conforme aqui utilizado significa regulador de condutância transmembrana de fibrose cística ou uma mutação do mesmo, capaz de uma atividade regulatória, incluindo, mas não se limitando a, AF508 CFTR e G551D CFTR (ver, por exemplo, http://www.qenet.sicququids.on.ca/cftr/, para mutações no CFTR).
O termo "modulando" Conforme aqui utilizado significa aumentando ou diminuindo, por exemplo, a atividade, por uma quantidade mensurável. Compostos que modulam a atividade do transportador ABC, tal como a atividade do CFTR, pelo aumento da atividade do transportador ABC, por exemplo, um canal de ânion CFTR, são chamados agonistas. Compostos que modulam a atividade do transportador ABC, pela diminuição da atividade do transportador ABC, por exemplo, um canal de ânion CFTR, são chamados antagonistas. Um agonista interage com um transportador ABC, tal como um canal de ânion CFTR, para aumentar a habilidade do receptor para transduzir um sinal intracelular em resposta à ligação de ligantes endógenos. Um antagonista interage com um transportador ABC, tal como um canal de ânion CFTR, e compete com o(s) ligante(s) endógeno(s) ou substrato(s) para o(s) sitio(s) de ligação no receptor para diminuir a habilidade do receptor de transduzir um sinal intracelular em resposta à ligação de ligantes endógenos.
A frase "tratamento ou redução da severidade de uma doença mediada por transportador ABC" se refere tanto ao tratamento par doenças que são diretamente causadas pelas atividades do transportador ABC e/ou CFTR quanto ao alivio dos sintomas de doenças não diretamente causadas pelas atividades do transportador ABC e/ou canal de ânion de CFTR. Exemplos de doenças cujos sintomas podem ser afetados pela atividade do transportador ABC e/ou CFTR incluem, mas não esdtão limitadas a, fibrose cistica, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência da proteína C, angioedema hereditário do tipo 1, deficiências de processamento de lipídeos, tal como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de estoque lisossomal, tal como doença de célula- I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mileoperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG do tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfecta, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus (DI), DI neurofiseal, DI nefrogênica, Sindrome do dente Charcot- Marie, doença Pelizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tal como doeça de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral Amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina, tal como Huntington, ataxia spinocerebular do tipo I, atrofia muscular spinal e bulbar, palidoluisiana dentatorubal, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, sindrome de Straussler-Scheinker, DPOC, doença do olho seco, e sindrome de Sjõgren.
Para propósitos dessa invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Adicionalmente, princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999; e March's Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova York: 2001, os conteúdos inteiros dos quais são aqui incorporados por referência.
Como descrito aqui, os compostos da invenção podem opcionalmente ser substituídos com um ou mais substituíntes, tais como são generalizadamente ilustrados acima, ou como exemplificados por classes, subclasses, e espécies particulares da invenção.
Conforme aqui utilizado, o termo "alifático" abrange os termos alquil, alquenil, alquinil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituídos como apresentado abaixo.
Conforme aqui utilizado, um grupo "alquil" se refere a um grupo hidrocarboneto saturado alifático contendo de 1 a 12 (por exemplo, 1 a 8, 1 a 6, ou 1 a 4) átomos de carbono. Ura grupo alquil pode ser ramificado ou linear. Exemplos de grupos alquil incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec- butil, tert-butil, n-pentil, n-heptil, ou 2-etilexil. Um grupo alquil pode ser substituído (isto é, opcionalmente substituído) , com um ou mais substituíntes tais como halo, fosfo, cicloalifático, [por exemplo, cicloalquil ou cicloalquenil], heterocicloalifático [por exemplo, heterocicloalquil ou heterocicloalquenil], aril, heteroaril, alcoxi, aroil, heteroaroil, acil [por exemplo, carbonil alifático, carbonil cicloalifático, ou carbonil heterociloalifático] , nitro, ciano, amida [por exemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamina], arilcarbonilamina, aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquilalquil)carbonilamina, heteroarilcarboni lamina, heteroaralqui lcarboni lamina, alquilaminacarbonil, cicloalquilaminacarbonil, heterocicloalquilaminacarbonil, arilaminacarbonil, ou heteroarilaminacarbonil], amina [por exemplo, amina alifática, amina cicloalifática, ou amina heterocicloalifática] , sulfonil [por exemplo,. SO2 alifático], sulfinil, sulfanil, sulfoxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoil, cicloalifáticooxi, heterocicloalifáticooxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonil, alquilcarboniloxi, ou hidroxi. Sem limitação, alguns exemplos de alquil substituídos incluem carboxialquil (tal como HOOC-alquil, alcoxicarbonilalquil, e alquilcarboniloxialquil) , cianoalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, acilalquil, aralquil, (alcoxialquil)aril, (sulfonilamina)alquil (tal como (alquil-S02-amina)alquil), aminaalquil, amidaalquil, alquil cicloalifático, ou haloalquil.
Conforme aqui utilizado, um grupo "alquenil" se refere a um grupo hidrocarboneto alifático contendo 2-8 (por exemplo, 2-12, 2-6, ou 2-4) átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de um grupo alquenil incluem, mas não estão limitados a, alil, isoprenil, 2- butenil, e 2-hexenil. Um grupo alquenil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituíntes tais como halo, fosfo, cicloalifático [por exemplo, cicloalquil ou cicloalquenil] , heterocicloalifático [por exemplo, heterocicloalquil ou heterocicloalquenil], aril, heteroaril, alcoxi, aroil, heteroaroil, acil [por exemplo, (alifático)carbonil, (cicloalifático)carbonil, ou (heterocicloalifático)carbonil] , nitro, ciano, amida [por exemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamina, arilcarbonilamina, aralquilcarbonilamina. (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquilalquil)carbonilamina, heteroarilcarbonilamina, heteroaralquilcarbonilamina alquilaminacarbonil, cicloalquilaminacarbonil, heterocicloalquilaminacarbonil, arilaminacarbonil, ou heteroarilaminacarbonil], amina [por exemplo, amina alifática, amina cicloalifática, amina heterocicloalifática, ou sulfonilamina alifática], sulfonil [por exemplo, alquil-S02-, cicloalifático-SO2-, ou aril-S02- ], sulfinil, sulfanil, sulfoxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoil, cicloalifáticooxi, heterocicloalifáticooxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonil, alquilcarboniloxi, ou hidroxi. Sem limitação, alguns exemplos de alquenil substituídos incluem cianoalquenil, alcoxialquenil, acilalquenil, hidroxialquenil, aralquenil, (alcoxiaril)alquenil, (sulfonilamina)alquenil (tal como (alquil-SO2-amina) alquenil) , alquenil amina, alquenil amida, (cicloalifático)alquenil, ou haloalquenil.
Conforme aqui utilizado, um grupo "alquinil" se refere a um grupo hidrocarboneto alifático contendo 2-8 (por exemplo, 2-12, 2-6, ou 2-4) átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de um grupo alquinil incluem, mas não estão limitados a, propargil e butinil. Um grupo alquinil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tais como aroil, heteroaroil, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanil [por exemplo, sulfanil alifático ou sulfanil cicloalifático], sulfinil [por exemplo, sulfinil alifático ou sulfinil cicloalifático] , sulfonil [por exemplo, alifático-S02-, amina alifática-S02- ou cicloalifática-S02-] , amida [por exemplo, aminacarbonil, alquilaminacarbonil, alquilcarbonilamina, cicloalquilaminacarboni1, heterocicloalquilaminacarbonil, cicloalquilcarbonilamina, arilaminacarbonil, arilcarbonilamina,aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (cicloalquilalquil)carbonilamina, heteroaralquilcarbonilamina, heteroarilcarbonilamina ou heteroarilaminacarbonil] , uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, alcoxicarbonil, alquilcarboniloxi, cicloalifático, heterocicloalifático, aril, heteroaril, acil [por exemplo, (cicloalifático)carbonil ou (heterocicloalifático)carbonil] , amina [por exemplo, amina alifática], sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoil, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ou (heteroaril)alcoxi. Conforme aqui utilizado, uma "amida" engloba ambos "aminacarbonil" e "carbonilamina". Esses termos quando usados sozinhos ou em conjunto com outro grupo se referem a um grupo amida tal como -N(Rx)-C(O)-Ry ou -C(O)-N(Rx)2, quando usados terminalmente, e -C(O)-N(Rx)- ou -N(Rx)-C(O)- quando usados internamente, onde Rx and RY são definidos abaixo. Exemplos de grupos amida incluem alquilamida (tal como alquilcarbonilamina ou alquilaminacarbonil), (heterocicloalifático) amida, (heteroaralquil) amida, (heteroaril)amida, (heterocicloalquil)alquilamida, arilamida, aralquilamida, (cicloalquil)alquilamida, ou cicloalquilamida .
Conforme aqui utilizado, um grupo "amina" se refere a -NRxRy onde cada um de Rx e Ry é independentemente hidrogênio, alifático, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, aril, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, heteroaril, carboxi, sulfanil, sulfinil, sulfonil, (alifático)carbonil, (cicloalifático)carbonil, ((cicloalifático)alifático) carbonil, arilcarbonil, (aralifático) carbonil, (heterocicloal ifático) carbonil.,- ((heterocicloalifático)alifático)carbonil, (heteroaril)carbonil, ou (heteroaralifático)carbonil, cada um dos quais sendo definidos aqui e sendo opcionalmente substituídos. Exemplos de grupos amina incluem alquilamina, dialquilamina, ou arilamina. Quando o termo "amina" não é o grupo terminal (por exemplo, alquilcarbonilamina), ele é representado por -NRx. Rx tem o mesmo significado conforme definido acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo "aril" usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquil", "aralcoxi", ou "ariloxialquil" se refere a sistemas de anéis monocíclicos (por exemplo, fenil); bicíclicos (por exemplo, indenil, naftil, tetraidronaftil, tetraidroindenil); e tricíclicos (por exemplo, fluorenil, tetraidrofluorenil, ou tetraidroantracenil, antracenil), nos quais o sistema de anel monocíclico é aromático ou pelo menos um dos anéis em um sistema de anel bicíclico ou tricíclico é aromático. Os grupos bicíclicos ou tricíclicos incluem anéis carbocíclicos de 2 a 3 membros benzofundidos. Por exemplo, um grupo benzofundido inclui um fenil fundido com duas ou mais porções carbocíclicas C4-8. Um aril é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes incluindo alifático [por exemplo, alquil, alquenil, ou alquinil]; cicloalifático; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático) alifático; aril; heteroaril; alcoxi; (cicloalifático) oxi; (heterocicloalifático) oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático) oxi; (heteroaralifático) oxi; aroil; heteroaroil; amina; oxo (em um anel carbociclico não aromático de um aril biciclico ou triciclico benzofundido); nitro; carboxi; amida; acil [por exemplo, (alifático)carbonil; (cicloalifático) carbonil; ((cicloalifático)alifático) carbonil; (aralifático)carbonil; (heterocicloalifático) carbonil; ((heterocicloalifático) alifático)carbonil; ou (heteroaralifático) carbonil]; sulfonil [por exemplo, alifático-SO2- ou amina-S02~] ; sulfinil [por exemplo, al'í fatic-S (O) - ou cicloalifático- S(O)-]; sulfanil [por exemplo, alifático-S-]; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; uréia; tiouréia; sulfamoil; sulfamida; ou carbamoil. Alternativamente, um aril pode ser não substituído.
Exemplos não limitantes de arilas não substituídas incluem haloaril [por exemplo, mono-, di (tal como p,m- dihaloaril), e (trihalo)aril]; (carboxi) aril [por exemplo, (alcoxicarbonil) aril, ((aralquil) carboniloxi)aril, e (alcoxicarbonil) aril]; (amida) aril [por exemplo, (aminacarbonil) aril, (((alquilamina) alquil) aminacarbonil)... aril,......(alquilcarbonil) . aminaaril, (arilaminacarbonil) aril, e ( ( (heteroaril) amina)carbonil) aril]; aminaaril [por exemplo, ( (alquilsulfonil) amina) aril ou ((dialquil) amina)aril] ; (cianoalquil) aril? (alcoxi)aril; (sulfamoil) aril [por exemplo, (aminasulfonil)aril] ; (alquilsulfonil) aril; (ciano) aril; (hidroxialquil) aril; ((alcoxi)alquil) aril; (hidroxi) aril, ((carboxi) alquil )aril; (((dialquil) amina) alquil) aril; (nitroalquil) aril; (((alquilsulfonil) amina) alquil) aril; ( (heterocicloalifático) carbonil) aril; ((alquilsulfonil) alquil) aril; (cianoalquil) aril; (hidroxialquil) aril; (alquilcarbonil) aril; alquilaril; (trihaloalquil) aril; p-amina-m-alcoxicarbonilaril; p- amina-m-cianoaril; p-halo-m-aminaril; ou (m- (heterocicloalifático)-o-(alquil)) aril.
Conforme aqui utilizado, um "aralifático", tal como um grupo "aralquil", se refere a um grupo alifático (por exemplo, um grupo alquil C1-4) que é substituído com um grupo aril. "Alifático", "alquil", e "aril" são definidos aqui. Um exemplo de um aralifático tal como um grupo aralquil é benzil.
Conforme aqui utilizado, um grupo "aralquil" se refere a um grupo alquil (por exemplo, um grupo alquil C1-4) que é substituído com um grupo aril. Ambos "alquil" e "ari-1" foram definidos - -acima. Um exemplo de .um grupo aralquil é benzil. Um aralquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tais como alifático [por exemplo, alquil. alquenil, ou alquinil,- incluindo carboxialquil, hidroxialquil, ou haloalquil tal como trifluorometil], cicloalifático [por exemplo, cicloalquil ou cicloalquenil], (cicloalquil) alquil, heterocicloalquil, (heterocicloalquil) alquil, aril, heteroaril, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroil, heteroaroil, nitro, carboxi, alcoxi carbonil, alquilcarboniloxi, amida [por exemplo, aminacarbonil, alquilcarbonilamina, cicloalquilcarbonilamina, (cicloalquilalquil)carbonilamina, arilcarbonilamina, aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquilalquil)carbonilamina, heteroarilcarbonilamina, ou heteroaralquilcarbonilamina], ciano, halo, hidroxi, acil, mercapto, alquilsulfanil, sulfoxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, ou carbamoil.
Conforme aqui utilizado, um "sistema de anel bicíclico" inclui estruturas de 8-12 (por exemplo, 9, 10 ou 11) membros que formam dois anéis, em que os dois anéis possuem pelo menos um átomo em comum (por exemplo, 2 átomos em comum). Sistemas de anéis bicíclicos incluem bicicloalifáticos (por exemplo, bicicloalquil ou bicicloalquenil), bicicloeteroalifáticos, arilas bicíclicas, e heteroarilas bicíclicas. Conforme aqui utilizado, um grupo "carbociclo" ou "cicloalifático" abrange um grupo "cicloalquil" e um grupo "cicloalquenil", cada um dos quais sendo opcionalmente substituído como apresentado abaixo.
Conforme aqui utilizado, um grupo "cicloalquil" se refere a um anel saturado carbocíclico mono- ou bicíclico (fundido ou ligado) de 3-10 (por exemplo, 5-10) átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, cicloeptil, adamantil, norbornil, cubil, octaidro-indenil, decaidro-naftil, biciclo [3.2.1] octil, biciclo [2.2.2] octil, biciclo [3.3.1] nonil, biciclo [3.3.2.] decil, biciclo[2.2.2] octil, adamantil, ou ((aminacarbonil)cicloalquil) cicloalquil.
Um grupo "cicloalquenil", conforme aqui utilizado, se refere a um anel carbocíclico não aromático de 3-10 (por exemplo, 4-8) átomos de carbono possuindo uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupo cicloalquenil incluem ciclopentenil, 1,4-cicloexa-di-enil, cicloeptenil, ciclooctenil, hexaidro-indenil, octaidro-naftil, cicloexenil, ciclopentenil, biciclo[2.2.2]octenil, ou biciclo[3.3.1 ]nonenil.
Um grupo cicloalquil ou cicloalquenil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tais como fosfo, alifático [por exemplo, alquil, alquenil, ou alquinil], cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, aril, heteroaril, alcoxi, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático) oxi, aroil, heteroaroil, amina, amida [por exemplo, (alifático) carbonilamina, (cicloalifático) carbonilamina, ((cicloalifático)alifático) carbonilamina, (aril) carbonilamina, (aralifático) carbonilamina, (heterocicloalifático) carbonilamina, ((heterocicloalifático)alifático) carbonilamina, (heteroaril) carbonilamina, ou (heteroaralifático)carbonilamina], nitro, carboxi [por exemplo, H00C-, alcoxicarbonil, ou alquilcarboniloxi], acil [por exemplo, (cicloalifático)carbonil, ((cicloalifático) alifático)carbonil, (aralifático) carbonil, (heterocicloalifático)carbonil, ((heterocicloalifático)alifático) carbonil, ou (heteroaralifático) carbonil], ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonil [por exemplo, alquil-S02- e aril-S02-] , sulfinil [por exemplo, alquil-S(0)-], sulfanil [por exemplo, alquil-S-], sulfoxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, ou carbamoil. Conforme aqui utilizado, o termo "heterociclo" ou "heterocicloalifático" abrange um grupo heterocicloalquil e um grupo heterocicloalquenil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituídos como apresentado abaixo.
Conforme aqui utilizado, um grupo "heterocicloalquil" se refere a uma estrutura de anel saturado carbocíclico mono- ou bicíclico (fundido ou ligado) de 3-10 membros (por exemplo, 5 a 10 membros mono- ou bicíclico), na qual um ou mais átomos do anel é um heteroátomo (por exemplo, N, 0, S, ou combinações dos mesmos) . Exemplos de um grupo heteroalquil incluem piperidil, piperazil, tetraidropiranil, tetraidrofuril, 1, 4-dioxolanil, 1,4- ditianil, 1,3-dioxolanil, oxazolidil, isoxazolidil, morfolinil, tiomorfolil, octaidrobenzofuril, octaidrocromenil, octaidrotiocromenil, octaidroindolil, octaidropirindinil, decaidroquinolinil, octaidrobenzo[6]tiofeneil, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octil, 1- aza-biciclo[2.2.2]octil, 3-aza- biciclo[3.2.1]octil, e 2,6- dioxa-triciclo [3.3.1.O3'7] nonil. Um grupo heterocicloalquil monocíclico pode ser fundido com uma porção fenil para formar estruturas, tais como tetraidroisoquinolinas, as quais devem ser categorizadas como heteroarilas.
Um grupo "heterocicloalquenil", conforme aqui utilizado, se refere a uma estrutura de anel não aromático mono- ou biciclico (por exemplo, mono- ou bicíclico de 5 a 10 membros) possuindo uma ou mais ligações duplas, e um ou mais átomos do anel é um heteroátomo (por exemplo, N, O, S, ou combinações dos mesmos). Heterocicloalifáticos mono- ou biciclicos são numerados de acordo com a nomenclatura química padrão.
Um grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tais como fosfo, alifático [por exemplo, alquil, - alquenil, ou alquinil], cicloalifático, (cicloalifático)alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, aril, heteroaril, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroil, heteroaroil, amina, amida [por exemplo, (alifático)carbonilamina, (cicloalifático) carbonilamina, ((cicloalifático)alifático) carbonilamina, (aril)carbonilamina, (aralifático) carbonilamina, (heterocicloalifático)carbonilamina, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilamina, (-heteroaril) carbonilamina, ou (heteroaralifático)carbonilamina], nitro, carboxi [por exemplo, H00C-, alcoxicarbonil, ou alquilcarboniloxi], acil [por exemplo, (cicloalifático)carbonil, ((cicloalifático)alifático) carbonil, (aralifático)carbonil, (heterocicloalifático)carbonil ((heterocicloalifático)alifático)carbonil, ou (heteroaralifático)carbonil], nitro, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonil [por exemplo, alquilsulfonil ou arilsulfonil], sulfinil [por exemplo, alquilsulfinil], sulfanil [por exemplo, alquilsulfanil], sulfoxi, uréia, tiouréia, ;sulfamoil, sulfamida, oxo, ou carbamoil.
Um grupo "heteroaril", conforme aqui utilizado, se refere a um sistema de anel monociclico, biciclico, ou triciclico possuindo 4 a 15 átomos no anel onde um ou mais átomos do anel é um heteroátomo (por exemplo, N, 0, S, ou combinações dos mesmos) e em que o sistema de anel monociclico é aromático, ou pelo menos um dos anéis nos sistemas biciclicos ou triciclicos é aromático. Um grupo heteroaril inclui um sistema de anel benzofundido tendo 2 ou 3 anéis. Por exemplo, um grupo benzofundido inclui benzil fundido com uma ou duas porções heterocicloalifáticas de 4 a 8 membros (por exemplo, indolizil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo [b] furil, benzo [b] tiofenil, quinolinil, ou isoquinolinil). Alguns exemplos de heteroaril são azetidinil, piridil, IH- indazolil, furil, pirrolil, tienil, tiazolil, oxazolil, imid.azolil, tetrazolil,- benzofuril, isoquinolinil, benztiazolil, xantana, tioxantana, fenotiazina, diidroindola, benzo[1,3]dioxola, benzo [jb] furil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, puril, cinolil, quinolil, quinazolil,cinolil, ftalazil, quinazolil, quinoxalil, isoquinolil, 4H- quinolizil, benzo-1,2,5-tiadiazolil, ou 1, 8-naftiridil.
Sem limitação, heteroarilas monociclicas incluem furil, tiofenil, 2H-pirrolil, pirrolil, oxazolil, tazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, 1,3,4- tiadiazolil, 2H-piranil, 4-H-pranil, piridil, piridazil, pirimidil, pirazolil, pirazil, ou 1,3,5-triazil. Heteroarilas monociclicas são numeradas de acordo com a nomenclatura química padrão.
Sem limitação, heteroarilas bicíclicas incluem indolizil, indolil, isoindolil, 3H- indolil, indolinil, benzo [b] furil. benzo [b] tiofenil, quinolinil, isoquinolinil, indolizinil, isoindolil, indolil, benzo[b]furil, bexo [b] tiofenil, indazolil, benzimidazil, benztiazolil, purinil, 4H-quinolizil, quinolil, isoquinolil, cinolil, ftalazil, quinazolil, quinoxalil, 1,8-naftiridil, ou pteridil. Heteroarilas bicíclicas são numeradas de acordo com a nomenclatura química padrão.
Um heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tais como alifático [por exemplo, alquil, alquenil, ou alquinil]; cicloalifático; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; aril; heteroaril; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático) oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático) oxi; (heteroaralifático) oxi; aroil; heteroaroil; amina; oxo (em um anel não aromático carbociclico ou heterociclico de um heteroaril biciclico ou triciclico); carboxi; amida; acil [por exemplo, alifáticocarbonil; (cicloalifático) carbonil; ((cicloalifático)alifático) carbonil; (aralifático) carbonil; (heterocicloalifático) carbonil; ((heterocicloalifático)alifático) carbonil; ou (heteroaralifático)carbonil]; sulfonil [por exemplo, alifáticosulfonil ou aminasulfonil]; sulfinil [por exemplo, alifáticosulfinil]; sulfanil [por exemplo, alifáticosulfanil]; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; uréia; tiouréia; sulfamoil; sulfamida; ou carbamoil. Alternativamente, um heteroaril pode ser não substituído.
Exemplos não limitantes de heteroarilas substituídas incluem (halo)heteroaril [por, exemplo, mono- e di- (halo)heteroaril]; (carboxi)heteroaril [por exemplo, (alcoxicarbonil)heteroaril]; cianoeteroaril; aminaeteroaril [por exemplo, ( (alquilsulfonil)amina)heteroaril e ((dialquil)amina)heteroaril]; (amida)heteroaril [por exemplo, aminacarbonileteroaril, ((alquilcarbonil)amina) heteroaril, ((((alquil) amina) alquil) aminacarbonil) heteroaril, (((heteroaril) amina) carbonil) heteroaril, ((heterocicloalifático) carbonil) heteroaril, e ((alquilcarbonil) amina) heteroaril]; (cianoalquil) heteroaril; (alcoxi)heteroaril; (sulfamoil)heteroaril [por exemplo, (aminasulfonil)heteroaril]; (sulfonil)heteroaril [por exemplo, (alquilsulfonil)heteroaril]; (hidroxialquil) heteroaril; (alcoxialquil)heteroaril; (hidroxi)heteroaril; ((carboxi)alquil) heteroaril; (((dialquil) amina)alquil] heteroaril; (heterocicloalifático) heteroaril; (cicloalifático) heteroaril; (nitroalquil) heteroaril; (((alquilsulfonil)amina)alquil heteroaril; ((alquilsulfonil)alquil) heteroaril; (cianoalquil) heteroaril; (acil) heteroaril [por exemplo, (alquilcarbonil) heteroaril] ; (alquil) heteroaril, e (haloalquil) heteroaril [por exemplo, trihaloalquilheteroaril].
Um "heteroaralifático" (tal como um grupo heteroaralquil), conforme aqui utilizado, se refere a um grupo alifático (por exemplo, um grupo alquil C1-4) que é substituído com um grupo heteroaril. "Alifático", "alquil", e "heteroaril" foram definidos acima. Um grupo "heteroaralquil", Conforme aqui utilizado, se refere a um grupo alquil (por exemplo, um grupo alquil C1-4) que é substituído com um grupo heteroaril. Ambos "alquil" e "heteroaril" foram definidos acima. Um heteroaralquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tais como alquil (incluindo carboxialquil, hidroxialquil, e haloalquil tal como trifluormetil), alquenil, alquinil, cicloalquil, (cicloalquil) alquil, heterocicloalquil, (heterocicloalquil) alquil, aril, heteroaril, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroil, heteroaroil, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, alquilcarboniloxi, aminacarbonil, alquilcarbonilamina, cicloalquilcarbonilamina, (cicloalquilalquil) carbonilamina, arilcarbonilamina, aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquilalquil)carbonilamina, heteroarilcarbonilamina, heteroaralquilcarbonilamina, ciano, halo, hidroxi, acil, mercapto, alquil sulfanil, sulfoxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, ou carbamoil.
Conforme aqui utilizado, "porção cíclica" e "grupo cíclico" se refere a sistemas de anéis mono-, bi-, e tri- cíclicos incluindo cicloalifático. heterocicloalifático. aril, ou heteroaril, cada um dos quai foi previamente definido.
Conforme aqui utilizado, um "sistema de anel biciclico ligado" se refere a um sistema de anel biciclico heterocicloalifático ou sistema de anel biciclico cicloalifático no qual os anéis são ligados. Exemplos de sistemas de anel biciclico ligados incluem, mas não estão limitados a, adamantanil, norbornanil, biciclo[3.2.1]octil, biciclo[2.2.2]octil, biciclo[3.3.1]nonil, biciclo[3.2.3]nonil, 2-oxabiciclo[2.2.2]octil, 1- azabiciclo[2.2.2]octil, 3-azabiciclo[3.2.1]octil, and 2,6- dioxa-triciclo [3 . 3 .1. 0^3'7] nonil. Um sistema de anel biciclico ligado pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tal como alquil (incluindo carboxialquil, hidroxialquil, e haloalquil tal como trifluormetil) , alquenil, alquinil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocicloalquil, (heterocicloalquil)alquil, aril, heteroaril, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroil, heteroaroil, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, alquilcarboniloxi, aminacarbonil, alquilcarbonilamina, cicloalquilcarbonilamina, (cicloalquilalquil)carbonilamina, arilcarbonilamina, araIquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquiIalquil)carbonilamina, heteroari lcarboni lamina, heteroaralqui lcarboni lamina, ciano, halo, hidroxi, acil, mercapto, alquilsulfanil, sulfoxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, ou carbamoil.
Conforme aqui utilizado, um grupo "acil" se refere a um grupo formil ou Rx-C(O)- (tal como alquil-C(O)-, também referido como "alquilcarbonil") onde Rx e "alquil" foram previamente definidos. Acetil e pivaloil são exemplos de grupos acil.
Conforme aqui utilizado, um grupo "aroil" ou "heteroaroil" se refere a um aril-C(O)- ou um heteroaril- C(O)-. A porção aril e heteroaril do aroil ou heteroaroil é opcionalmente substituída como previamente definido.
Conforme aqui utilizado, um grupo "alcoxi" se refere a um grupo alquil-O- onde "alquil" foi previamente definido.
Conforme aqui utilizado, um grupo "carbamoil" se refere a um grupo tendo a estrutura -O-CO-NRxRy ou -NRx-CO- O-R2, em que Rx e Ry foram definidos acima e Rz pode ser alifático, aril, aralifático, heterocicloalifático, heteroaril, ou heteroaralifático.
Conforme aqui utilizado, um grupo "carboxi" se refere a -COOH, -COORx, -OC(O)H, -OC(O)Rx, quando usado como um grupo terminal; ou -OC(O)- ou -C(O)O- quando usado como um grupo interno.
Conforme aqui utilizado, um grupo "haloalifático" se refere a um grupo alifático substituído com de 1 a 3 halogênios. Por exemplo, o termo haloalquil inclui o grupo -CF3.
Conforme aqui utilizado, um grupo "mercapto" se refere a -SH.
Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfo" se refere a -SO3H ou -SO3Rx quando usado terminalmente ou -S(O)3- quando usado internamente.
Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfamida" se refere à estrutura -NRx-S(O)2-NRyRz quando usado terminalmente e -NRx-S(O)2-NRy- quando usado internamente, onde Rx, RY, e Rz foram definidos acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfonamida" se refere à estrutura -S(O)2-NRxRy ou -NRx-S(O)2-Rz quando usado terminalmente; ou -S(O)2-NRx- ou -NRx -S(O)2- quando usado internamente, onde Rx, RY, e Rz foram definidos acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfanil" se refere a -SRx quando usado terminalmente e -S- quando usado internamente, onde Rx foi definido acima. Exemplos de sulfanila incluem alifático—S-, cicloalifático—S—, aril—S—, ou semelhantes.
Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfinil" se refere a -S(O)-Rx quando usado terminalmente e -S(O)- quando usado internamente, onde Rx foi definido acima.
Grupos sulfinil exemplares incluem alifático-S(O)-, aril- S(O)-, (cicloalifático(alifático) )-S(0)-, cicloalquil-S(O)- heterocicloalifático-S(0)-, heteroaril-S(O)-, ou semelhantes.
Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfonil" se refere a -S(O)2-Rx quando usado terminalmente e -S(O)2- quando usado internamente, onde Rx foi definido acima. Grupos sulfonil exemplares incluem alifático-S (O) 2-, 3TiI- S(O)2-, (cicloalifático(alifático))-S(0) 2-, cicloalifático- S(O)2-, heterocicloalifático-S(0)2-, heteroaril-S(0)2-, (cicloalifático(amido(alifático)))-S(0)2- ou semelhantes.
Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfoxi" se refere a -O-SO-Rx ou -SO-O-Rx quando usado terminalmente e -O-SO- ou -SO-O- quando usado internamente, onde Rx foi definido acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo "halogênio" ou "halo" se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
Conforme aqui utilizado, um "alcoxicarbonil", o qual é abrangido pelo termo carboxi, usado sozinho ou em conjunto com outro grupo se refere a um grupo tal como alquil-O-C(O)-.
Conforme aqui utilizado, um "alcoxialquil" se refere a um grupo tal como alquil-O-alquil, onde alquil foi definido acima.
Conforme aqui utilizado, um "carbonil" se refere a - C(O)-.
Conforme aqui utilizado, um "oxo" se refere a =0.
Conforme aqui utilizado, o termo "fosfo" se refere a fosfinatos e fosfonatos. Exemplos de fosfinatos e fosfonatos incluem -P(O)(Rp)2, onde Rp é alifático, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi aril, heteroaril, cicloalifático ou amino.
Conforme aqui utilizado, um "aminoalquil" se refere à estrutura (Rx) 2N-alquil-.
Conforme aqui utilizado, um "cianoalquil" se refere à estrutura (NC)-alquil-.
Conforme aqui utilizado, um grupo "uréia" se refere à estrutura -NRx-CO-NRyRz e um grupo tiouréia se refere à estrutura NRx-CS-NRyRz quando usado terminalmente e -NRx-CO- NRy- ou -NRx-CS-NRy- quando usado internamente, onde Rx, RY, e Rz foram definidos acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo "guanidina" se refere à estrutura - N=C(N(RxPy))N(RxRy) ou -NPx-C (=NRx) NPxPy onde Rx e Ry foram definidos acima.
Conforme aqui utilizado, o termo grupo "amidina" se refere à estrutura -C=(NRx)N(RxRy) onde Rx e Ry foram definidos acima.
Em geral, o termo "vicinal" se refere à localização dos substituintes em um grupo que inclui dois ou mais átomos de carbono, onde os substituintes estão ligados a átomos de carbono adjacentes.
Em geral, o termo "geminal" se refere à localização dos substituintes em um grupo que inclui dois ou mais átomos de carbono, onde os substituintes estão ligados ao mesmo átomo de carbono.
Os termos "terminalmente" e "internamente" se referem à localização de um grupo dentro de um substituinte. Um grupo é terminal quando o grupo está presente no final do substituinte não ligado adicionalmente ao resto da estrutura química. Carboxialquil, isto é, RxO(0)C-alquil é um exemplo de grupo carboxi usado terminalmente. Um grupo é interno quando o grupo está presente no meio do substituinte em uma estrutura química. Alquilcarboxi (por exemplo, alquil-C(O)O- ou alquil-OC(O)-) e alquilcarboxiaril (por exemplo, alquil-C(O)O-aril- ou alquil-O(CO)-aril-) são exemplos de grupos carboxi usados internamente. Conforme aqui utilizado, uma "cadeia alifática" se refere a um grupo alifático ramificado ou linear (por exemplo, grupos alquil, grupos alquenil, ou grupos alquinil). Uma cadeia alifática linear tem a estrutura - [CH2] v— onde ν é 1-12. Uma cadeia alifática ramificada é uma cadeia alifática linear que é substituída com um ou mais grupos alifáticos. Uma cadeia alifática ramificada tem a estrutura -[CQQ]V-, onde cada Q é independentemente um hidrogênio ou um grupo alifático; entretanto, Q deve ser um grupo alifático em pelo menos uma instância. 0 termo cadeia alifática inclui cadeias alquil, cadeias alquenil, e cadeias alquinil, onde alquil, alquenil, e alquinil são defindos acima.
A frase "opcionalmente substituído" é permutável com a frase "substituído ou não substituído". Como descrito aqui, os compostos da invenção podem ser substituídos com um ou mais substituintes, tais como são geralmente ilustrados acima, ou como exemplificado por classes, subclasses, e espécies particulares da invenção. Como descrito aqui, as variáveis R1, R2, e R3, e outras variáveis contidas na fórmula descrita aqui abrangem grupos específicos, tal como alquil e aril. A menos que de outra forma apontado, cada um dos grupos específicos para as variáveis R1, R2, e R3, e outras variáveis contidas ali podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes descritos aqui. Cada substituinte de um grupo específico é ainda opcionalmente substituído com um ou três de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, aril, cicloalifático, heterocicloalifático, heteroaril, haloalquil, e alquil. Por exemplo, um grupo alquil pode ser substituído com alquilsulfanil e o alquilsulfanil pode ser opcionalmente substituído com um a três de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, aril, haloalquil, e alquil. Como um exemplo adicional, a porção cicloalquil de um (cicloalquil)carbonilamino pode ser opcionalmente substituído com um a três de halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquil, e alquil. Quando dois grupos alcoxi groups estão ligados ao mesmo átomo ou a átomos adjacentes, os dois grupos alcoxi podem formar um anel junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) eles estão ligados.
Em geral, o termo "substituído", quando precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, se refere à substituição de radicais hidrogênio em uma dada estrutura com o radical de um substituinte especificado. Substituintes específicos são descritos acima nas definições e abaixo na descrição dos compostos e exemplos dos mesmos. A menos que de outra forma indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter urn substituinte em cada posição subst ituível do grupo, e quando mais de uma posição em uma dada estrutura pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo específico, o substituinte pode ou ser o mesmo ou diferente em cada posição. Um substituinte de anel, tal como um heterocicloalquil, pode ser ligado a um outro anel, tal como um cicloalquil, para formar um sistema de anel espiro-bicíclico, por exemplo, ambos os anéis dividem um átomo em comum. Como um ordinariamente habilitado na técnica irá reconhecer, combinações de substituintes previstas por esta invenção são aquelas combinações que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente possíveis.
A frase "estável ou quimicamente possível", como usada aqui, se refere a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições para permitir a sua produção, detecção, e preferivelmente sua recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui. Em algumas modalidades, um composto estável ou um composto quimicamente possível é um que não é substancialmente alterado quando mantido a uma temperatura de 40°C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, por pelo menos uma semana.
Conforme aqui utilizado, uma "quantidade efetiva" é definida como a quantidade requerida para conferir um efeito terapêutico no paciente tratado, e é tipicamente baseada na idade, área de superfície, peso, e condição do paciente. A interrelação das dosagens para animais e humanos (baseada em miligrama por metro quadrado de superfície corporal) é descrita por Freireich et al., Câncer Chemother. Rep., 50:219 (1966). A área de superfície corporal pode ser aproximadamente determinada a partir da altura e peso do paciente. Ver, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). Conforme aqui utilizado, "paciente" se refere a um mamífero, incluindo um humano.
A menos que de outra forma estabelecido, as estruturas descritas aqui pretendem também incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantiomérica, diastereomérica, e geométrica (ou conformacional)) da estrutura; por exemplo, as configurações ReS para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E). Portanto, isômeros estereoquímicos únicos bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da presente inevenção. A menos que de outra forma estabelecido, as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Adicionalmente, a menos que de outra forma estabelecido, as estruturas descritas aqui também pretendem incluir compostos que diferem somente na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas exceto a substituição de hidrogênio por deutério ou tritio, ou a substituição do carbono por um carbono enriquecido com 13C- ou 14C- estão dentro do escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas ou sondas em ensaios biológicos, ou como agentes terapêuticos.
Os compostos da presente invenção são moduladores de transportadores ABC úteis, sendo úteis no tratamento de doenças mediadas por transportador ABC.
II. COMPOSTOS
A. Compostos Genéricos
A presente invenção se refere aos compostos de fórmula I, úteis como moduladores da atividade de transportador ABC: <formula>formula see original document page 50</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. R1 é -ZaR4, onde cada Za é independentemente . uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Za são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRa-, -CONRaNRa-, -CO2-, - OCO-, -NRaCO2-,-0-, -NRaCONRa-, -OCONRa-, -NRaNRa-, -NRaCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRa-, -SO2NRa-,-NRaSO2-, ou -NRaSO2NRa-. Cada R4 é independentemente Ra, halo, -0H, -NH2, -NO2, -CN, ou -OCF3. Cada R4 é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído.
R2 é -ZbR5, onde cada Zb é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Zb é opcionalmente e independentemente substituída por -CO-, -CS-, -CONRb-, -CONRbNRb-, -CO2-, - OCO-, -NRbCO2-, -0-, -NRbCONRb-, -OCONRb-, -NRbNRb-, -NRbCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRb-, -SO2NRb-, -NRbSO2-, ou -NRbSO2NRb-. Cada R5 é independentemente Rb, halo, -0H, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, ou -OCF3. Cada Rb é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído.
Alternativamente, quaisquer dois grupos R2 adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído.
O anel A é um anel monociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído possuindo de 0 a 3 heteroátomos selecionados de N, 0, e S.
O anel B é um grupo tendo a fórmula Ia:
<formula>formula see original document page 51</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde ρ é um número de 0 a 3 e cada R3 e R'3 é independentemente -ZcR6, onde cada Zc é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Zc é opcionalmente e independentemente substituída por -CO-, - CS-, -CONRc-, -CONRcNRc-, -CO2-, -OCO-, -NRcCO2-, -0-,- NRcCONRc-, -OCONRc-, -NRcNRc-, -NRcCO-, -S-, -SO-, -SO2-, - NRc-, -SO2NRc-, -NRcSO2-, ou -NRcSO2NRc-. Cada R6 é independentemente Rc, halo, -0H, -NH2, -NO2, -CN, ou -OCF3.
Cada Rc é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído. Alternativamente, quaisquer dois grupos R3 adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído. Além disso, R'3 e um grupo R3 adjacente, juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterociclo opcionalmente substituído, η é 1-3.
Entretanto, em diversas modalidades, quando o anel A é um ciclopentil não substituído, η é 1, R2 é 4-cloro, e R1 é hidrogênio, então o anel B não é 2-(tertbutil)indol-5-il, ou (2,6- diclorofenil(carbonil))-3-metil-lH-indol-5-il; e quando o anel A um ciclopentil não substituído, η é 0, e R1 é hidrogênio, então o anel B não é
<formula>formula see original document page 53</formula>
B. Compostos específicos
1. Grupo R1
R1 é -ZaR4, onde cada Za é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Za são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRa-, -CONRaNRa-, -CO2-, - OCO-, -NRaCO2-, -0-, -NRaCONRa-, -OCONRa-, -NRaNRa-, -NRaCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRa-, -SO2NRa-, -NRaSO2-, ou -NRaSO2NRa-. Cada R4 é independentemente Ra, halo, -0H, -NH2, -NO2, -CN, ou -OCF3. Cada Ra é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído.
Em diversas modalidades, R1 é -ZaR4, onde cada Za é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída e cada R4 é hidrogênio.
Em outras modalidades, é -ZaR4, onde cada Za é uma ligação e cada R4 é hidrogênio.
2. Grupo R2
Cada R2 é independentemente -ZbR5, onde cada Zb é 10 independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Zb é opcionalmente e independentemente substituída por -CO-, -CS-, -CONRb-, CONRbNRb-, -CO2-, -0C0-, -NRbCO2-, -0-, -NRbCONRb-, -OCONRb-, -NRbNRb-, -NRbCO-, -S-, -S0-, -SO2-, -NRb-, -SO2NRb-, -NRbSO2- ,ou -NRbSO2NRb-. Cada R5 é independentemente R8, halo, -0H, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, ou -OCF3. Cada Rb é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído. Alternativamente, quaisquer dois grupos R2 adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído.
Em diversas modalidades, R2 é um alifático opcionalmente substituído. Por exemplo, R2 é uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída. Em outros exemplos, R2 é uma cadeia alquil C-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída, uma cadeia alquenil C2-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída, ou uma cadeia alquinil C2-e ramificada ou linear opcionalmente substituída. Em modalidades alternativas, R2 é uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear que é opcionalmente substituída com 1 a 3 halo, hidroxi, ciano, cicloalifático, heterocicloalifático, aril, heteroaril, ou combinações dos mesmos. Em ainda outros exemplos, R2 é um metil, etil, propil, butil, isopropil, ou tert-butil, cada um dos quais opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidroxi, ciano, aril, heteroaril, cicloalifático, ou heterocicloalifático. Em ainda outros exemplos, R2 é um metil, etil, propil, butil, isopropil, ou tert-butil, cada um dos quais é não substituído.
Em diversas outras modalidades, R2 é um alcoxi C1-5 ramificado ou linear opcionalmente substituído. Por exemplo, R2 é um alcoxi C1-5 opcionalmente substituído com de 1 a 3 hidroxilas, arilas, heteroarilas, anel cicloalifático, anel heterocicloalifático, ou combinações dos mesmos. Em outros exemplos, R2 é um metoxi, etoxi, propoxi, ou pentoxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 de hidroxi, aril, heteroaril, cicloalifático, heterocicloalifático, ou combinações dos mesmos.
Em outras modalidades, R2 é hidroxi, halo, ou ciano.
Em diversas modalidades, R2 é -ZbR5, e Zb é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-4 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Zb são opcionalmente e independentemente substituídas por -C(O)-, -0-, -S-, S(O)2-, ou -NH-, e R5 é Rb, halo, -0H, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, ou -OCF3, e Rb é hidrogênio ou aril.
Em diversas modalidades, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído. Por exemplo, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído, cada um dos quais é fundido ao fenil de fórmula I, em que o carbociclo ou heterociclo tem a fórmula Ib: <formula>formula see original document page 57</formula>
Cada um de Z1, Z2, Z3, Z4, e Z5 é independentemente uma ligação, -CR7R17, -C(O)-, -NR7-, ou -O-; cada R7 é independentemente -Z0R8, onde cada Z0 é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Z0 é opcionalmente e independentemente substituída por -CO-, -CS-, -CONRd-, -CO2-, -OCO-, - NRdCO2- , -O-, -NRdCONRd-, -OCONRd-, -NRdNRd-, -NRdCO-, -S-, -S0-, - SO2-, -NRd-, -SO2NRd-, -NRdSO2-, ou -NRdSO2NRd-. Cada R8 é independentemente Rd, halo, -0H, -NH2, -NO2, -CN, - CF3, ou -OCF3. Cada R0 é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído. Cada R77 é independentemente hidrogênio, alifático C1-6 opcionalmente substituído, hidroxi, halo, ciano, nitro, ou combinações dos mesmos. Alternativamente, quaisquer dois grupos R7 adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel carbociclo de 3-7 membros, tal como um anel ciclobutil opcionalmente substituído, ou quaisquer dois grupos R7 e R'7 adjacentes juntos com o átomo ou os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel carbociclo ou um anel heterociclo de 3 a 7 membros.
Em diversos outros exemplos, dois grupos R2 adjacentes formam um anel carbociclo opcionalmente substituído. Por exemplo, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 halo, hidroxi, ciano, oxo, ciano, alcoxi, alquil, ou combinações dos mesmos. Em outro exemplo, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo de 6 a 7 membros que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 halo, hidroxi, ciano, oxo, ciano, alcoxi, alquil, ou combinações dos mesmos. Em ainda outro exemplo, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo de 5 a 7 membros não substituído.
Em exemplos alternativos, dois grupos R2 adjacentes formam um anel heterociclo opcionalmente substituído. Por exemplo, dois grupos R2 adjacentes formam um heterociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído possuindo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, e S. Em diversos exemplos, dois grupos R2 adjacentes formam um heterociclo de 5-6 membros opcionalmente substituído possuindo de 1 a 2 átomos de oxigênio. Em outros exemplos, dois grupos R2 adjacentes formam um heterociclo de 5 a 7 membros não substituído possuindo de 1 a 2 átomos de oxigênio. Em outras modalidades, dois grupos R2 adjacentes formam um anel selecionado de:
<formula>formula see original document page 59</formula>
Em exemplos alternativos, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído, e um terceiro grupo R2 é ligado a qualquer posição quimicamente possível no fenil de fórmula I. Por exemplo, um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído, ambos os quais são formados por dois grupos R2 adjacentes; um terceiro grupo R2; e o fenil de fórmula I formam um grupo possuindo a fórmula Ic:
<formula>formula see original document page 60</formula>
Z1, Z2, Z3, Z4, e Z5 foram definidos acima na fórmula Ib e R2 foi definido acima na fórmula I.
Em diversas modalidades, cada grupo R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, -OCH3, - OH, -CH2OH, -CH3, e -OCF3, e/ou dois grupos R2 adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam
<formula>formula see original document page 60</formula> <formula>formula see original document page 61</formula>
Em outras modalidades, R2 é pelo menos um selecionado de hidrogênio, halo, metoxi, fenilmetoxi, hidroxi, hidroximetil, trifluormetoxi, e metil.
Em algumas modalidades, dois grupos R2 adjacentes, juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, formam
3. Anel A
O anel A é um anel monociclico opcionalmente susbtituido de 3 a 7 membros possuindo de 0 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, e S.
Em diversas modalidades, o anel A é um cicloalifático monociclico opcionalmente susbtituido de 3 a 7 membros. Por exemplo, o anel A é um ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, ou cicloeptil, cada um dos quais é
<formula>formula see original document page 61</formula> opcionalmente susbtituido com de 1 a 3 halo, hidroxi, alifático C1-5, ou combinações dos mesmos.
Em outras modalidades o anel A é um heterocicloalifático monociclico opcionalmente susbtituido de 3 a 7 membros. Por exemplo, o anel A é um heterocicloalifático monociclico opcionalmente susbtituido de 3 a 7 membros possuindo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, 0, e S. Em outros exemplos, o anel A é tetraidrofuran-il, tetraidro-2H-piran-il, pirrolidona-il, ou piperidina-il, cada um dos quais sendo opcionalmente susbtituido.
Em ainda outros exemplos, o anel A é selecionado de
<formula>formula see original document page 62</formula> <formula>formula see original document page 63</formula>
Cada R8 é independentemente -ZeR9, onde cada Ze é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-5 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Ze é opcionalmente e independentemente substituída por -CO-, -CS-, -CONRe-, CO2-, -OCO-, -NReCO2-, -0-, -NReCONRe-, -OCONRe-, -NReNRe-, - NReCO-, -S-, -S0-, -SO2-, -NRe-, -SO2NRe-, -NReSO2-, ou - NReSO2NRe-, cada R9 é independentemente Re, -0H, -NH2, -NO2, -CN3 -CF3, oxo, ou -OCF3. Cada Re é é independentemente hidrogênio, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído.
q é 0 a 5.
Em outras modalidades, o anel A é um selecionado de
<formula>formula see original document page 64</formula>
Em diversas modalidades, o anel A é
<formula>formula see original document page 64</formula>
4. Anel B
O anel B é um grupo possuído a fórmula Ia:
<formula>formula see original document page 64</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde ρ é 0 a 3. Cada R3 e R13 é independentemente -ZcRô, onde cada Zc é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Zc é opcionalmente e independentemente substituída por -CO-, -CS-, -CONRc-, CONRcNRc-, -CO2-, -OCO-, -NRcCO2-, -0-, -NRcCONRc-, -OCONRc-, -NRcNRc-, -NRcCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRc-, -SO2NRc-, -NRcSO2- , ou -NRcSO2NRc-. Cada R6 é independentemente Rc, halo, -0H, -NH2, -NO2, -CN, ou -OCF3. Cada Rc é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído. Alternativamente, quaisquer dois grupos R3 adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído, ou R'3 e um R3 adjacente, isto é, ligados à posição 2 do indol da fórmula la, juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um heterociclo opcionalmente substituído.
Em diversas modalidades, o anel B é <formula>formula see original document page 66</formula>
onde q é 0 a 3 e cada R2O é -ZgR2I, onde cada Zg é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-5 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Zg é opcionalmente e independentemente substituída por -CO-, -CS-, -CONRg-, C02-, -OCO-, -NRgCO2-, -0-, -OCONRg-, -NRgNRg-, -NRgCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRg-, -SO2NRg-, -NRgSO2-, ou -NRgSO2NRg-. Cada R2I é independentemente Rg, halo, -0H, -NH2, - NO2, -CN, ou -OCF3. Cada Rg é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído.
Por exemplo, o anel B é
<formula>formula see original document page 66</formula>
Em diversas modalidades, R'3 é hidrogênio e R3 é ligado à posição 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 do indol da fórmula la. Em diversos outros exemplos, R3 é ligado à posição 2 ou 3 do indol da fórmula Ia, e R3 é independentemente um alifático opcionalmente substituído. Por exemplo, R3 é um grupo acil opcionalmente substituído. Em diversos exemplos, R3 é um (alcoxi)carbonil opcionalmente substituído. Em outros exemplos, R3 é (metoxi)carbonil, (etoxi)carbonil, (propoxi)carbonil, ou (butoxi)carbonil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidroxi, ou combinações dos mesmos. Em outros exemplos, R3 é um (alifático)carbonil opcionalmente substituído. Por exemplo, R3 é um (alquil) carbonil que é opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidroxi, ou combinações dos mesmos. Em outros exemplos, R3 é (metil)carbonil, (etil)carbonil, (propil)carbonil, ou (butil)carbonil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidroxi, ou combinações dos mesmos.
Em diversas modalidades, R3 é um (cicloalifático)carbonil opcionalmente substituído ou um (heterocicloalifático)carbonil opcionalmente substituído.
Em diversos exemplos, R3 é um (C3-7 cicloalifático) carbonil opcionalmente substituído. Por exemplo, R3 é um (ciclopropil)carbonil, (ciclobutil)carbonil, (ciclopentil)carbonil, (cicloexil)carbonil, ou (cicloeptil)carbonil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com alifático, halo, hidroxi, nitro, ciano, ou combinações dos mesmos. Em diversos exemplos alternativos, R3 é um (heterocicloalifático)carbonil opcionalmente substituído. Por exemplo, R3 é um (heterocicloalifático)carbonil opcionalmente substituído possuindo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, 0, e S. Em outros exemplos, R3 é um (heterocicloalifático)carbonil opcionalmente substituído possuindo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N e 0. Em ainda outros exemplos, R3 é um (heterocicloalifático)carbonil opcionalmente substituído de 4 a 7 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N e 0. Alternativamente, R3 é (piperidina-l-il,)carbonil, (pirrolidina-1- il)carbonil, ou (morfolina-4-il)carbonil, (piperazina-1- il)carbonil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 halo, hidroxi, ciano, nitro, ou alifático.
Em ainda outros exemplos, R3 é uma (alifático)amida opcionalmente substituída tal como (alifático(amina)carbonil)) que é ligada à posição 2 ou 3 do anel indol de fórmula Ia. Em algumas modalidades, R3 é um (alquil(amina)carbonil)) opcionalmente substituído que é ligado à posição 2 ou 3 do anel indol de fórmula Ia. Em outras modalidades, R3 é um (alifático(amina))carbonil linear ou ramificado opcionalmente substituído que é ligado à posição 2 ou 3 do anel indol de fórmula Ia. Em diversos exemplos, R3 é (N5N-dimetil(amina))carbonil, (metil(amina))carbonil, (etil(amina))carbonil, (propil(amina))carbonil, (prop-2-il(amina))carbonil, (dimetil(but-2-il(amina)))carbonil, (tertbutil(amina))carbonil, (butil(amino))carbonil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 halo, hidroxi, cicloalifático, heterocicloalifático, aril, heteroaril, ou combinações dos mesmos.
Em outras modalidades, R3 é um (alcoxi) carbonil opcionalmente substituído. Por exemplo, R3 é (metoxi)carbonil, (etoxi)carbonil, (propoxi)carbonil, ou (butoxi)carbonil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidroxi, ou combinações dos mesmos. Em diversos exemplos, R3 é um alifático C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído. Por exemplo, R3 é um alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído. Em outros exemplos, R3 é independentemente um metil, etil, propil, butil, isopropil ou tertbutil opcionalmente substituído, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidroxi, ciano, nitro, ou combinações dos mesmos. Em outras modalidades, R3 é um C3-6 cicloalif ático opcionalmente substituído. Modalidades exemplares incluem ciclopropil, I- metil-cicloprop-l-il, etc. Em outros exemplos, ρ é 2 e os dois substituintes R3 são ligados ao indol de fórmula Ia nas posições 2,4-, ou 2,6-, ou 2,7-. Modalidades exemplares incluem 6-F,3-(C1-6 alifático ou C3-6 cicloalif ático opcionalmente substituído); 7-F-2-(- (C1-6 alifático ou C3-6 cicloalifático opcionalmente substituído)), 4F-2-(C1-6 alifático ou C3-6 cicloalifático opcionalmente substituído) ; 7-CN-2-(C1-6 alifático ou C3_6 cicloalifático opcionalmente substituído); 7-Me-2-(C1-6 alifático ou C3-6 cicloalifático opcionalmente substituído) e 7-OMe-2-(C1-6 alifático ou C3-6 cicloalifático opcionalmente substituído).
Em diversas modalidades, R3 é hidrogênio. Em diversos exemplos, R3 é um C1-6 alifático linear ou ramificado opcionalmente substituído. Em outras modalidades, R3 é um C3-6 cicloalifático opcionalmente substituído.
Em diversas modalidades, R3 é um selecionado de -H, - CH3, -CH2OH, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH3, -NH2, halo, - OCH3, -CN, -CF3, -C(O)OCH2CH3, -S(O)2CH3, -CH2NH2, -C(O)NH2, <formula>formula see original document page 71</formula>
Em outra modalidade, dois grupos R3 adjacentes formam Em diversas modalidades, R' 3 é independentemente - ZcR6, onde cada Zc é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Zc é opcionalmente e independentemente substituída por -CO-, CS-, -CONRc-, -CONRcNRc-, -CO2-, -OCO-, -NRcCO2-, -0-, - NRcCONRc-, -OCONRc-, -NRcNRc-, NRcCO-, -S-, -SO-, -SO2-, - NRc-, -SO2NRc-, -NRcSO2-, ou -NRcSO2NRc-. Cada R6 é independentemente Rc, halo, -0H, -NH2, -NO2, -CN, ou -OCF3.
Cada Rc é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído. Em uma modalidade, cada Rc é hidrogênio, C1-6 alifático, ou C3-6 cicloalif ático onde cada um de alifático e cicloalifático é opcionalmente substituído com até 4 substituintes -0H. Em outra modalidade, Rc é hidrogênio, ou C1-6 alquil opcionalmente substituído com até 4 substituintes -0H.
Por exemplo, em muitas modalidades, R'3 é independentemente -ZcR6, onde cada Zc é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Zc é opcionalmente e independentemente substituída por -C(O)-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -NRcC(O)O-, -0- -NRcS(O)2-, ou -NRc-. Cada R6 é independentemente Rc, -0H, ou -NH2. Cada Rc é independentemente hidrogênio, um cicloalifático opcionalmente substituído, um
heterocicloalifático opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído. Em uma modalidade, cada Rc é hidrogênio, C1-6 alifático, ou C3-6 cicloalifático onde cada um de alifático e cicloalifático é opcionalmente substituído com até 4 substituintes -0H. Em outra modalidade, Rc é hidrogênio, ou C1-6 alquil opcionalmente substituído com até 4 substituintes -0H.
Em outras modalidades, R'3 é hidrogênio ou
<formula>formula see original document page 73</formula>
onde R3I é H ou um C1-2 alifático, que é opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, -0H, ou combinações dos mesmos. R32 é -L-R33, onde L é uma ligação, -CH2-, -CH2O-, - CH2NHS(O)2-, -CH2C(O)-, -CH2NHC(O)-, ou -CH2NH-; e R33 é hidrogênio. ou um Ci_2 alifático, cicloalifático. heterocicloalifático, ou heteroaril, cada um dos quais são opcionalmente substituídos com um de -0H, -NH2, ou -CN. Por exemplo, em uma modalidade, R31 é hidrogênio e R32 é C1-2 alifático opcionalmente substituído com -0H, -NH2, ou -CN.
Em diversas modalidades, R'3 é independentemente selecionado de um dos seguintes:
<formula>formula see original document page 74</formula> <formula>formula see original document page 75</formula>
5. Termo η
η é 1 a 3.
Em diversas modalidades, η é 1. Em outras modalidades, η é 2. Em ainda outras modalidades, η é 3.
C. Compostos exemplares da presente invenção
Os compostos exemplares da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, aqueles ilustrados na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1: Compostos exemplares da presente invenção
<table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> III. COMPOSTOS SUBGENÉRICOS DA PRESENTE INVENÇÃO
Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modular a atividade do transportador ABC. O composto possui a fórmula Ic: aceitável do mesmo.
<formula>formula see original document page 98</formula>
e anel A são definidos acima na fórmula I, e anel B, R3 e ρ são definidos na fórmula Ia. Além disso, quando o anel A é um ciclopentil não substituído, η é 1, R2 é 4-cloro, Ri é hidrogênio e o anel B não é 2- (tertbutil)indol-5-il, ou (2,6- diclorofenil(carbonil))-3- metil-lH-indol-5-il; e quando o anel A é um ciclopentil não substituído, η é 0, Ri é hidrogênio, então o anel B não é
<formula>formula see original document page 98</formula>
ou um sal farmaceuticamente Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modular a atividade do transportador ABC. 0 composto tem a fórmula Id:
<formula>formula see original document page 99</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
R1, R2, e anel A são definidos acima na fórmula I, e anel B, R3 de ρ são definidos na fórmula Ia.
Entretanto, quando R1 é Η, η é 0, o anel A é ciclopentil não substituído e o anel B é um indol-5-il substituído com 1 a 2 R3, então cada R3 é independentemente -ZgRi2, onde cada Zg é independentemente uma ligação ou uma cadeia C1-6 alifática linear ou ramificada onde até duas unidades de carbono de Zg são opcionalmente e independentemente substituídas por -CS-, -CONRgNRg-, -CO2-, -OCO-, -NRgCO2-, -0-, -NRgCONRg-, -OCONRg-, -NRgNRg-, -S-, - S0-, -SO2-, -NRg-, -SO2NRg-, -NRgSO2-, ou -NRgSO2NRg-, cada Ri2 é independentemente Rg, halo, -0H, -NH2, - NO2, -CN, ou -OCF3, e cada Rg é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído, ou quaisquer dois grupos R3 adjacentes juntos com os átomos aos quais estão ligados formam um heterociclo opcionalmente substituído. Além disso, quando Ri é Η, η é 1, o anel A é ciclopentil não substituído e o anel B é um indol-5-il substituído com 1 a 2 R3, então cada R3 é independentemente -ZhR22, onde cada Zh é independentemente uma ligação ou uma cadeia C1 C3 alifática linear ou ramificada onde até duas unidades de carbono de Zh são opcionalmente e independentemente substituídas por - CS-, -CONRhNRh, -CO2-, -OCO-, -NRhCO2-, -0-, -NRhC0NRh-5 -OCONRh-, -NRhNRh-, -S-, - S0-, -SO2-, -NRh-, -SO2NRh-, -NRhSO2-, ou -NRhSO2NRh-, cada R22 é independentemente Rh, halo, -0H, -NH2, -NO2, -CN, ou - OCF3, é independentemente hidrogênio, um C4 alquil substituído, um alquenil C2-6 opcionalmente substituído, um alquinil C2-6 opcionalmente substituído, um C4 alquenil opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, um fenil não substituído, ou um fenil mono-substituído, ou quaisquer dois grupos R3 adjacentes juntos com os átomos aos quais estão ligados formam um heterociclo opcionalmente substituido. Outro aspecto da presente invenção fornece composto que é útil para modular a atividade transportador ABC. O composto tem a fórmula II:
<formula>formula see original document page 101</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
R1, R2, e anel A são definidos acima na fórmula I; R3, R'3, e ρ são definidos na fórmula Ia e Z1, Z2, Z3, Z4, e Z5 são definidos acima na fórmula Ib.
Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modular a atividade do transportador ABC. 0 composto tem a fórmula IIa:
<formula>formula see original document page 101</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. R1, R2, e anel A são definidos acima na fórmula I; R3, R'3, e ρ são definidos na fórmula Ia e Z1, Z2, Z3, Z4, e Z5 são definidos acima na fórmula Ib. Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modular a atividade do transportador ABC. O composto tem a fórmula IIb:
<formula>formula see original document page 102</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
R1, R2, e anel A são definidos acima na fórmula I; R3, R'3, e ρ são definidos na fórmula Ia e Z1, Z2, Z3, Z4, e Z5 são definidos acima na fórmula Ib.
Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modular a atividade do transportador ABC. O composto tem a fórmula IIc:
<formula>formula see original document page 102</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
R1, R2, e η são definidos acima na fórmula I; R3, R' 3 e ρ são definidos na fórmula Ia. composto que é útil para modular a atividade do transportador ABC. O composto tem a fórmula IId:
<formula>formula see original document page 103</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ambos os grupos R2, junto com os grupos aos quais eles estão ligados formam um grupo selecionado de:
<formula>formula see original document page 103</formula> R'3 é independentemente selecionado de um dos seguintes:
<formula>formula see original document page 104</formula> <formula>formula see original document page 105</formula>
onde cada R3 é independentemente selecionado de H, -CH3, -CH2OH, CH2CH3, -CH2CH2OH3 -CH2CH2CH3, -NH2, halo, - OCH3, -CN, -CF3, -C(O)OCH2CH3, -S(O)2CH3, -CH2NH2, -C(O)NH2,
<formula>formula see original document page 105</formula> <formula>formula see original document page 106</formula>
IV.ESQUEMAS SINTÉTICOS GENERICOS
Os compostos das fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIe, e IId) podem prontamente ser sintetizados a patir de materiais de partida conhecidos ou comercialmente disponíveis por métodos conhecidos. Rotas sintéticas exemplares para produzir os compostos das fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc, e IId) são fornecidos abaixo nos Esquemas 1 a 22 abaixo.
A preparação dos compostos da invenção é alcançada pelo acoplamento de um anel B amina com um anel A ácido carboxílico como ilustrado no Esquema 1.
Esquema 1: <formula>formula see original document page 107</formula>
Referindo ao Esquema 1, o ácido Ia pode ser convertido no ácido clorídrico correspondente Ib na presença de uma quantidade catalística de dimetilformamida.
A reação do ácido clorídrico com a amina <formula>formula see original document page 107</formula> fornece os compostos da invenção I. Alternativamente, o ácido Ia pode ser diretamente acoplado à amina usando reagentes de acoplamento conhecidos tal como, por exemplo, HATU na presença de trietilamina.
A preparação dos ácidos Ia pode ser alcançada como ilustrado no Esquema 2.
Esquema 2: <formula>formula see original document page 108</formula>
a) NaOH, BTEAC; b) NaOH5 Δ
Referindo ao Esquema 2, a nitrila 2a reage com um bromocloroalcano adequado na presença de hidróxido de sódio e um catalisador de transferência de fase tal como cloreto de butiltrietilamônio para fornecer o intermediário 2b. A hidrólise da nitrila 2b fornece o ácido la. Em alguns exemplos, o isolamento do intermediário 2b é desnecessário.
As fenilacetonitrilas 2a são comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas como ilustrado no Esquema 3.
Esquema 3:
<formula>formula see original document page 108</formula>
Referindo ao Esquema 3, a reação de um brometo de arila 3a com monóxido de carbono na presença de metanol e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) fornece o éster 3b. A redução de hidreto de alumínio de lítio fornece o álcool 3c o qual é convertido ao haleto 3d com cloreto de tionila. A reação de 3d com cianeto de sódio fornece a nitrila 2a.
Outros métodos para produzir a nitrila 2a são ilustrados nos Esquemas 4 e 5 abaixo.
Esquema 4:
<formula>formula see original document page 109</formula>
Esquema 5:
<formula>formula see original document page 109</formula>
A preparação dos componentes
<formula>formula see original document page 109</formula>
é ilustrada nos esquemas que seguem. Um número de métodos para a preparação de anéis B onde o anel B é um indol foi relatado. Ver, por exemplo, Angew. Chem. 2005, 44, 606; J. Am. Chem. Soe. 2005, 127, 5342,); J. Comb. Chem. 2005, 7, 130; Tetrahedron 2006, 62, 3439; J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1, 2000, 1045.
Outro método para preparar <formula>formula see original document page 110</formula> é ilustrado no Esquema 6.
Esquema 6:
<formula>formula see original document page 110</formula>
a) NaNO2, HCl5 SnCl2; b) NaOH5 R3CH2C(O)R3, EtOH; c) H3PO4, tolueno; d) H2, Pd-C, EtOH
Referindo ao Esquema 6, uma nitroanilina 6a é convertida na hidrazina 6b usando ácido nitroso na presença de HCl e cloreto estanoso. A reação de 6b com um aldeido ou cetona CH3C (0)R3 fornece a hidrazona 6c a qual em tratamento com ácido fosfórico em tolueno leva a uma mistura dos nitro indóis 6d e 6e. Hidrogenação catalitica na presença de paládio em carbono fornece uma mistura dos amino indóis 6f e 6g os quais podem ser separados usando métodos conhecidos tais como, por exemplo, cromatografia.
Um método alternativo é ilustrado no Esquema 7.
Esquema 7:
<formula>formula see original document page 111</formula>
a) R33COCl, Et3N, CH2Cl2; b) n-BuLi, THF; c) NaBH4, AcOH; d) KNO3, H2SO4; e) DDQ, 1,4-dioxano; f) NaNO2, HCl, SnCl2.2H20, H2O; g) MeCOR3, EtOH; h) PPA; i) Pd/C, EtOH ou H2, Ni Raney, EtOH ou MeOH.
Esquema 8:
<formula>formula see original document page 112</formula>
a) HNO3, H2SO4; b) Me2NCH(OMe)2, DM F; c) H2, Ni Raney, EtOH.
Esquema 9:
<formula>formula see original document page 112</formula>
a) NBS, DMF; b) KNO3, H2SO4; c) HC=C-TMS, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N, tolueno, H2O; d) CuI, DMF; e) H2, Ni Raney, MeOH.
Esquema 10: <formula>formula see original document page 113</formula>
a) HNO3, H2SO4; b) SOCl2; EtOH; c) DMA, DMF; d) Ni Raney, H2, MeOH.
Esquema 11:
<formula>formula see original document page 113</formula>
a) DMA, DMF; b) Ni Raney, H2, MeOH.
Esquema 12: <formula>formula see original document page 114</formula>
a) R3aCH2COR3b, AcOH, EtOH; b) H3PO4, tolueno; c) H2, Pd/C, EtOH
Esquema 13:
<formula>formula see original document page 114</formula>
a) NaBH3CN; b) Quando PG= SO2Ph: PhSO2Cl, Et3N, DMAP, CH2Cl2; Quando PG= Ac: AcCl, NaHCO3, CH2Cl2; c) Quando Rv= RCO: (RCO)2O, AlCl3, CH2Cl2; Quando Rv=Br: Br2, AcOH; d) HBr ou HCl; e) KNO3, H2SO4; f) MnO2, CH2Cl2 ou DDQ, 1,4-dioxano; g) H2, Ni Raney, EtOH.
Esquema 14: <formula>formula see original document page 115</formula>
a) NaBH3CN; b) RSO2Cl, DMAP, Et3N, CH2Cl2; c) R0C(O)Cl, AlCl3, CH2Cl2; d) NaBH4, THF; e) HBr; f) KNO3, H2SO2; g) MnO2; g) Ni Raney, H2, EtOH.
Esquema 15:
<formula>formula see original document page 115</formula>
a) R3X (X=Br, I), triflato de zinco, TBAI, DIEA, tolueno; b) H2, Ni Raney, EtOH ou H2, Pd/C, EtOH ou SnCl2.2H20, EtOH; c) ClSO2NCO, DMF, CH3CN.
Esquema 16:
<formula>formula see original document page 115</formula> a) Quando X=Cl, Br, I, ou OTs: R13X, K2CO3, DMF ou CH3CN; b) H2, Pd/C, EtOH ou SnCl2.2H20, EtOH ou SnCl2.2H20, DIEA, EtOH.
Esquema 17:
<formula>formula see original document page 116</formula>
a) Br2, AcOH; b) RC(O)Cl, Et3N, CH2Cl2; c) HC=CR3a, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N; d) TBAF, THF ou tBuOK, DMF ou Pd(PPh3)2Cl2, CuI, DMF; e) H2, Pd/C, EtOH ou SnCl2, MeOH ou HCO2NH4, Pd/C, EtOH.
Esquema 18:
<formula>formula see original document page 116</formula>
a) Br2, AcOH, CHCl3; b) R3aC=CH, CuI, Et3N, Pd(PPh3)2Cl2; c) RC0C1, Et3N, CH2Cl2; d) TBAF, DM F; e) Ni Raney, H2, MeOH; f) ROK, DMF.
Esquema 19:
<formula>formula see original document page 117</formula>
a) Br2, AcOH; b) HCsCR33, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N; c) Pd(PPh3)2Cl2, CuI, DMF; d) H2, Pd/C, EtOH ou SnCl2, MeOH ou HCO2NH4, Pd/C, EtOH.
Esquema 20:
<formula>formula see original document page 117</formula>
a) H2NR'3; b) X=Br: Br2, HOAc; X=I: NIS; c) HC=CR3, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N; d) CuI, DMF ou TBAF, THF; e) H2, Pd/C, EtOH ou SnCl2, MeOH ou HCO2NH4, Pd/C, EtOH.
Esquema 21: <formula>formula see original document page 118</formula>
a) R'3NH2, DMSO; b) Br2, AcOH; c) TMS-C=CH, CuI, TEA, Pd(PPh3)2Cl2; d) CuI, DMSO; e) Ni Raney, H2, MeOH.
Esquema 22:
<formula>formula see original document page 118</formula>
a) R3aC=CH, CuI, TEA, Pd(PPh3)2Cl2; b) TBAF, THF; c) Ni Raney, MeOH.
Esquema 23:
<formula>formula see original document page 118</formula>
a) NaBH4, NiCl2, MeOH; b) RC(O)Cl; c) Pd(PPh3)Cl2, HCsC-R3, CuI, Et3N; d) tBuOK, DM F; e) KNO3, H2SO4; f) NaBH4, NiCl2, MeOH.
Esquema 24:
<formula>formula see original document page 119</formula>
a) SnCl2, EtOH ou Pd/C, HCO2NH4 ou H2, Pd/C, EtOH ou Ni Raney, H2, EtOH.
Esquema 25:
<formula>formula see original document page 119</formula>
a) PPh3, HBr; b) Cl(O)CCH2CO2Et; c) tBuOK; d) (Boc)2O, DMAP; e) KHMDS, R-X; KHMDS, R-X; f) TFA; g) NaNO3, H2SO4; h) LiAlH4, THF; i) SnCl2, EtOH.
Esquema 26: <formula>formula see original document page 120</formula>
a) LiOH; b) EDC, HOBt, Et3N, HNRyRz; c) BH3-THF; d) se Rz=H, RC(O)Cl (Z=RC(O)-) ou RSO2Cl (Z=RSO2-) ou RO(CO)Cl (Z=RO(CO)-) ou (RO(CO))2O (Z= Z=RO(CO)-), Et3N, CH2Cl2.
Esquema 27:
<formula>formula see original document page 120</formula>
a) Rf3-X (X=Br, I, ou OTs), base (K2CO3 ou Cs2CO3), DMF ou CH3CN; b) H2, Pd/C, EtOH ou Pd/C, HCO2NH4.
Esquema 28:
<formula>formula see original document page 120</formula>
a) R3aX (X=Clf Br, I), AlCl3, CH2Cl2; b) Ni Raney, H2,
Esquema 29
<formula>formula see original document page 120</formula>
a) HCl/MeOH; PtO2, H2; b) (Boc) 20, Et3N, THF Esquema 30:
<formula>formula see original document page 121</formula>
a) NaOH ou LiOH; b) ROH, HCl; c) NaBH4 ou LiAlH4 ou DIBAL-H5 THF; d) HNRyRz, HATU, Et3N, EtOH ou DMF; e) LiAlH4, THF ou BH3-THF; f) H2O2, H2O (Ry=Rz=H); g) H2, Pd/C.
Esquema 31:
<formula>formula see original document page 121</formula>
a) R3-X, NaH; Rb-X, NaH; b) PCl5, CH2Cl2; c) NaOH; d) NaNH2, DMSO; e) CH2N2; f) Pd(PPh3) 4, CuI, Et3N; g) RC(O)Cl, pyr. CH2Cl2; h) Pd(CH3CN)2Cl2, CH3CN; i) Ni Raney, H2, MeOH. Esquema 32:
<formula>formula see original document page 122</formula>
a) LiOH, THFZH2O; b) HNRyRz, HATU, TEA, DMF/CH2C12
Esquema 33:
<formula>formula see original document page 122</formula>
a) LiBH4, THF/H20 ou LiAlH4, THF; b) R3-Li, THF Esquema 34: a) NaNO2, AcOH/H2O; b) Zn, AcOH
Esquema 35:
<formula>formula see original document page 123</formula>
a) NaBH3CN; b) R6CHO, NaHB(OAc)3, T FA, DCE; c) cloranil ou CDCl3, luz ou DDQ.
Esquema 36:
<formula>formula see original document page 123</formula>
a) NaH, DMF-THF; R3-X (X=Clf Br, I, ou OTs).
Esquema 37:
<formula>formula see original document page 123</formula> <formula>formula see original document page 124</formula>
a) NBS; b) Ar-B(OR)2, Pd-FibreCat 1007, K2CO3, EtOH.
Esquema 38:
<formula>formula see original document page 124</formula>
a) RSO2Cl, NaH5 THF-DMF; b) R3-X (X=Br, I, ou OTs) NaH, THF-DMF; c) dióxido de etileno, InCl3; d) POCl3, DMF e) H2N-OH, CH2Cl2; Ac2O. Esquema 39:
<formula>formula see original document page 125</formula>
a) NaH, THF-DMF; epiclorohidrina; b) ROH; c) HNRyRz.
Esquema 40:
<formula>formula see original document page 125</formula>
a) TsCl, Et3N, CH2Cl2; b) NaCN, DM F; c) NaOH, MeOH; d) NaN3, NH4Cl; e) NaN3, DMF; f) Pd/C, H2, MeOH (R=H); h) RxC(O)Cl (Z=RxC(O)-) ou RxSO2CKZ=RxSO2-) ou RxO(CO)Cl (Z=RxO(CO)-) ou (RxO(CO))2O (Z=RxO(CO)-), Et3N, CH2Cl2. Esquema 41:
<formula>formula see original document page 126</formula>
a) ClCH2CHO, NaHB(OAc)3, CH2Cl2; CDCl3, luz; b) NaN3, NaI, DMF; c) H2, Pd/C, MeOH, AcOH; d) RC(O)Cl (Z=RC(O)-) ou RSO2Cl (Z=RSO2-) ou RO(CO)Cl (Z=RO(CO)-) ou (RO(CO))2O (Z= RO(CO)-), Et3N, CH2Cl2.
Nos esquemas acima, o radical R empregado nestes é um substituinte, por exemplo, RW como definido aqui acima. Um dos habilitados na técnica irá prontamente apreciar que rotas sintéticas adequadas para vários substituintes de acordo da presente invenção são tais que as condições de reação e etapas empregadas não modificam os substituintes pretendidos.
V. FORMULAÇÕES, ADMINISTRAÇÕES E USOS
Conseqüentemente, em outro aspecto da presente invenção, são fornecidas composições farmaceuticamente aceitáveis, onde essas composições compreendem quaisquer dos compostos como descritos aqui, e opcionalmente compreendem um carreador, adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades, essas composições ainda compreendem opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Também será apreciado que certos dos compostos da presente invenção podem existir na forma livre para tratamento, ou quando apropriado, como um derivado ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. De acordo com a presente invenção, um derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável inclui, mas não está limitado a, sais, ésteres, sais de tais ésteres, ou qualquer outro aduto ou derivado farmaceuticamente aceitável o qual, em uma administração a um paciente em necessidade, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto como de outra forma descrito aqui, um metabólito ou resíduo do mesmo.
Conforme aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles sais os quais são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com tecidos de humanos e de animais inferiores sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica ou semelhante, e são comensuráveis com uma relação razoável de beneficio/risco. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal ou sal de um éster de um composto desta invenção que, em administração a um receptor, é capaz de fornecer, ou diretamente ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito ou resíduo inibitoriamente ativo do mesmo.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al. descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos de adição ácida são sais de um grupo amina formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica tal como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glicoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodido, 2-hidroxi- etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluenosulfonato, undecanoato, sais valerato, e semelhantes. Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, amônio e N+(C1-4alquil) 4. Esta invenção também prevê a quartenização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos descritos aqui. Produtos dispersiveis em água ou solúveis em óleo podem sem obtidos por tal quartenização. Sais de metal alcalino ou metal alcalino-terroso representativos incluem sódio, litio, potássio, cálcio, magnésio, e semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, amônio, amônio quartenário, e cátions amina não tóxicos formados usando contra-cátions tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquil inferior e sulfonato de arila.
Como descrito acima, composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção adicionalmente compreendem carreador, adjuvante, ou veiculo farmaceuticamente aceitável, o qual, conforme aqui utilizado, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outros veículos líquidos, auxiliares de dispersão ou suspensão, aqentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes de espessamento ou emulsificantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e semelhantes, como adequado à forma de dosagem particular desejada. Remington1S Pharmaceutical Sciences, Décima sexta Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários carreadores usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação das mesmas. Exceto enquanto qualquer meio carreador convencional é incompatível com os compostos da invenção, tal como pela produção de qualquer efeito biológico indesejado ou de outra forma interagindo de uma maneira deletéria om qualquer outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é contemplado para ser dentro do escopo desta invenção. Alguns exemplos de materiais os quais podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a trocadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tal como albumina de soro humana, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicerideos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato dissódico, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, silica coloidal, trisilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco polietileno- polioxipropileno, gordura, lã, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tal como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositórios; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; e soluções tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes não tóxicos compatíveis tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e aromatizantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar uma condição, doença, ou distúrbio implicado pela atividade de um transportador ABC. Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar uma condição, doença, ou distúrbio implicado por uma deficiência na atividade de um transportador ABC, o método compreendendo a administração de uma composição compreendendo um composto da fórmula (I, Ic, Id, II, lia, IIb, IIc, e IId) a um indivíduo, preferencialmente um mamífero, em necessidade do mesmo.
Em determinadas modalidades preferidas, a presente invenção fornece um método para tratar fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência da proteína C, angioedema hereditário do tipo 1, deficiências de processamento de lipídeos, tal como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de estoque lisossomal, tal como doença de célula-I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mileoperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG do tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfecta, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus (DI), DI neurofiseal, DI nefrogênica, Sindrome do dente Charcot- Marie, doença Pelizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tal como doeça de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral Amiotrofica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina, tal como Huntington, ataxia spinocerebular do tipo I, atrofia muscular spinal e bulbar, palidoluisiana dentatorubal, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob (devido ao processamento defeituoso da proteína Prion), doença de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, diarréia secretória, doença policística do rim, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) , doença do olho seco, e síndrome de Sjogren, compreendendo a etapa de administrar ao referido mamífero uma quantidade efetiva de uma composição compreendendo um composto da fórmula (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc, e IId), ou uma modalidade preferida do mesmo como apresentada acima.
De acordo com uma modalidade preferida alternativa, a presente invenção fornece um método para tratar fibrose cistica compreendendo a etapa de administrar ao referido mamífero uma composição compreendendo a etapa de administrar ao referido mamífero uma quantidade efetiva de uma composição compreendendo um composto da fórmula (I, Ic, Id, II, lia, IIb, IIc, e IId), ou uma modalidade preferida do mesmo como apresentada acima.
De acordo com a invenção, uma "quantidade efetiva" de um composto ou composição farmaceuticamente aceitável é aquela quantidade efetiva para tratar ou diminuir a severidade de um ou mais de fibrose cistica, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência da proteína C, angioedema hereditário do tipo 1, deficiências de processamento de lipídeos, tal como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de estoque lisossomal, tal como doença de célula- I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mileoperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG do tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfecta, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus (Dl), DI neurofiseal, DI nefrogênica, Sindrome do dente Charcot- Marie, doença Pelizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tal como doeça de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral Amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina, tal como Huntington, ataxia spinocerebular do tipo I, atrofia muscular spinal e bulbar, palidoluisiana dentatorubal, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, sindrome de Straussler-Scheinker, diarréia secretória, doença policistica do rim, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença do olho seco, e sindrome de Sjõgren.
Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados usando qualquer quantidade e qualquer rota de administração efetiva para o tratamento ou diminuição da severidade de um ou mais de fibrose cistica, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência da proteína C, angioedema hereditário do tipo 1, deficiências de processamento de lipídeos, tal como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de estoque lisossomal, tal como doença de célula-I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mileoperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG do tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfecta, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus (Dl), DI neurofiseal, DI nefrogênica, Sindrome do dente Charcot- Marie, doença Pelizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tal como doeça de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral Amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina, tal como Huntington, ataxia spinocerebular do tipo I, atrofia muscular spinal e bulbar, palidoluisiana dentatorubal, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, sindrome de Straussler-Scheinker, diarréia secretória, doença policística do rim, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença do olho seco, e síndrome de Sjõgren.
A quantidade exata requerida irá variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, da severidade da infecção, do agente particular, seu modo de administração, e semelhantes. Os compostos da invenção são preferencialmente formulados na forma de dosagem unitária para fácil administração e uniformidade da dosagem. A expressão "forma de dosagem unitária" como usada aqui se refere a uma unidade fisicamente discreta do agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será mais bem entendido, entretanto, que o uso total diário dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico responsável dentro do escopo do julgamento do parecer. 0 nível da dose efetiva específica para qualquer paciente ou organismo particular irá depender de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado, a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, rota de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; drogas usadas em combinação ou concomitantemente com o composto específico empregado, e fatores semelhantes bem conhecidos nas artes médicas. 0 termo "paciente", conforme aqui utilizado, significa um animal, preferencialmente um mamífero, e mais preferivelmente um humano.
As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternamente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como pós, pomadas, ou gotas), bucalmente, como um aerossol oral ou nasal, ou semelhantes, dependendo da severidade da infecção sendo tratada. Em determinadas modalidades, os compostos da invenção podem ser administradas oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferencialmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, do peso corporal de um indivíduo por dia, uma ou mais vezes por dia, para poder obter o efeito terapêutico desejado.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, mas não estão limitadas a, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzilico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, ricino e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurilico, polietilenoglicóis, ésteres de ácidos graxos de sorbitano e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, emulsificantes, e agentes de suspensão, adoçantes, aromatizantes, e agentes aromatizantes.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução, suspensão, ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. (United States Pharmacopeia) e solução isotônica de cloreto de sódio. Em adição, óleos fixados, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerideos sintéticos. Em adição, ácidos graxos tais como ácido oléico são usados na preparação de injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições estéreis sólidas as quais podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é geralmente desejável retardar a absorção do composto a partir de uma injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser alcançado pelo uso de uma suspensão liquida de um material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do composto depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção atrasada de um composto de forma parenteralmente administrado é alcançada pela dissolução ou suspensão do composto em um veiculo oleoso. Formas de depósitos injetáveis são feitas pela formação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis tal como polilactida-poliglicolida. Dependendo da razão de composto para polímero e a natureza do polímero particular a ser usado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos).
Formulações injetáveis de depósito também são preparadas pela captura do composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
Composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios os quais podem ser preparados misturando os compostos desta invenção com excipientes ou carreadores não irritantes apropriados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que é sólida à temperatura ambiente, mas líquida à temperatura corporal e, portanto, fundem na cavidade retal ou vaginal e liberam o composto ativo.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador inerte, farmaceuticamente aceitável tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) preenchimentos ou estensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido salicílico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido alginico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes de atraso de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetilico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como argila de caolina e bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponantes.
Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como preenchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura usando tais excipientes como lactose, ou açúcar do leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparados com revestimentos e envelopes tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser uma composição que libere somente o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada.
Exemplos de composições combinadas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como preenchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.
Os compostos ativos também podem estar em uma forma microencapsulada com um ou mais excipientes como descrito acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparados com revestimentos e envelopes tais como revestimentos entéricos, revestimentos de liberação controlada e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, na prática normal, outras substâncias adicionais além de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de compressão e outros auxiliares de compressão tal como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponantes. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem tamber ser uma composição que libere somente o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Exemplos de composições combinadas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, aerossóis, inalantes ou emplastros. 0 componente ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e qualquer conservantes ou tampões necessários como pode ser requerido. Formulação oftálmica, gotas para ouvido (eardrop),e colírios são também contempladas como sendo dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, os quais possuem a vantagem adicional de fornecer a liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem são preparadas dissolvendo ou dispensando o composto em um meio próprio. Acentuadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou pelo fornecimento de uma taxa de controle de membrana ou dispersando o composto em uma matriz polimérica ou gel.
Como descrito generalizadamente acima, os compostos da invenção são úteis como moduladores de transportadores ABC. Assim, sem desejar ser ligado a qualquer teoria particular, os compostos e composições são particularmente úteis para o tratamento ou diminuição da severidade de uma doença, condição ou distúrbio onde a hiperatividade ou inatividade dos transportadores ABC é implicada da doença, condição ou distúrbio. Quando a a hiperatividade ou inatividade dos transportadores ABC é implicada em uma doença, condição ou distúrbio particular, a doença, condição ou distúrbio pode também ser referida como uma "doença, condição ou distúrbio mediada por transportador ABC". Conseqüentemente, em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou diminuir a severidade de uma doença, condição ou distúrbio onde a hiperatividade ou inatividade dos transportadores ABC é implicada no estado da doença.
A atividade de um composto utilizado nesta invenção como um modulador de transportador ABC pode ser analisada de acordo com os métodos descritos generalizadamente na arte e nos Exemplos aqui.
Também será apreciado que os compostos da presente invenção podem ser empregados em terapias de combinação, isto é, os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados concorrentemente com, antes de, ou subseqüente a, um ou mais outros terapêuticos desejados ou procedimentos médicos. A combinação particular de terapias (terapêuticos ou procedimentos) para empregar em um regime de combinação irá levar em conta a compatibilidade dos terapêuticos e/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser alcançado. Também será apreciado que as terapias empregadas podem alcançar um efeito desejado para a mesmo distúrbio (por exemplo, um composto inventivo pode ser administrado concorrentemente com outro agente usado para tratar o mesmo distúrbio), ou eles podem alcançar efeitos diferentes (por exemplo, controle de quaisquer efeitos adversos). Conforme aqui utilizado, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença particular, ou condição, são conhecidos como "apropriados para a doença, ou condição, sendo tratada".
A quantidade do agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção não será mais do que a quantidade que deveria ser normalmente administrada em uma composição compreendendo este agente terapêutico como o único agente ativo. Preferencialmente, a quantidade do agente terapêutico adicional nas composições presentemente descritas irá variar de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo este agente como o único agente terapeuticamente ativo.
Os compostos desta invenção ou composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem também ser incorporados dentro de composições para revestir um dispositivo médico implantável, tal como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents (endopróteses) e catéteres. Conseqüentemente, a presente invenção, em outro aspecto, inclui uma composição para revestir um dispositivo implantável compreendendo um composto da presente invenção como descrito generalizadamente acima, e em classes e subclasses aqui, e um carreador adequado para revestir o referido dispositivo implantável. Em ainda outro aspecto, a presente invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma composição compreendendo um composto da presente invenção como descrito generalizadamente acima, e em classes e subclasses aqui, e um carreador adequado para revestir o referido dispositivo implantável. Revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas patentes americanas 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompativeis tais como um polímero hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido polilático, etileno vinil acetato, e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem opcionalmente ser ainda cobertos por um sobretudo adequado de fluorsilicone, polissacarideos, polietileno glicol, fosfolipideos ou combinações dos mesmos para proporcionar características de liberação controlada na composição.
Outro aspecto da invenção se refere à modulação da atividade do transportador ABC em uma amostra biológica ou um paciente (por exemplo, in vitro ou in vivo), cujo método compreende administrar a um paciente, ou contatar a referida amostra biológica com um composto de fórmula I, ou uma composição compreendendo o referido composto. 0 termo "amostra biológica", Conforme aqui utilizado, inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos das mesmas; material de biópsia obtido a partir de um mamífero ou extratos dos mesmos; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.
A modulação da atividade do transportador ABC em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos por um dos habilitados na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, mas não estão limitados a, o estudo dos transportadores ABC em fenômenos biológicos e patológicos; e a avaliação comparativa de novos moduladores dos transportadores ABC.
Em ainda outra modalidade, um método para modular a atividade de um canal de ânion in vitro ou in vivo, é fornecido compreendendo a etapa de contatar o referido canal com um composto da fórmula (I, Ic, Id, II, lia, IIb, IIc, e IId). Em modalidades preferidas, o canal de ânion é um canal de cloreto ou um canal de bicarbonato. Em outras modalidades preferidas, o canal de ânion é um canal de cloreto.
De acordo com uma modalidade alternativa, a presente invenção fornece um método para aumentar o número de transportadores ABC funcionais em uma membrana de uma célula, compreendendo a etapa de contatar a referida célula com um composto da fórmula (I, Ic, Id, II, lia, IIb, IIc, e IId). O termo "transportador ABC funcional" Conforme aqui utilizado significa um transportador ABC que é capaz de atividade de transporte. Em modalidades preferidas, o referido transportador ABC funcional é CFTR.
De acordo com outra modalidade preferida, a atividade do transportador ABC é medida pela medição da voltagem potencial transmembrana. Meios para a medição da voltagem potencial através da membrana em uma amostra biológica podem empregar quaisquer dos métodos conhecidos na técnica, tal como ensaio óptico potencial de membrana ou outros métodos eletrofisiológicos.
O ensaio óptico de potencial de membrana utiliza sensores FRET sensíveis à voltagem descritos por Gonzalez e Tsien (Ver, Gonzalez, J. E. e R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, e Gonzalez, J. E. e R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) Em combinação com instrumentação para medir mudanças de fluorescência tal como o Leitor de Sonda Voltagem/íon (VIPR) (Ver, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Esses ensaios sensíveis à voltagem são baseados na mudança de transferência de energia de fluorescência ressonante (FRET) entre o corante sensível à voltagem, solúvel em membrana, DiSBAC2 (3), e um fosfolipídeo fluorescente, CC2-DMPE, o qual é ligado à face externa da membrana plasmática e age como um doador de FRET. Mudanças no potencial de membrana (Vm) causam o DiSBAC2(S) carregado negativamente para redistribuir através da membrana plasmática e a quantidade de energia transferida do CC2- DMPE muda concordantemente. As mudanças de emissão de fluorescência podem ser monitoradas usando VIPRtmII, o qual é um manipulador liquido inteqrado e um detector de fluorescência projetado para conduzir varreduras baseadas em células em placas de microtitulação de 96- ou 384- poços.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um kit para uso na medição da atividade de um transportador ABC ou fragmento do mesmo em uma amostra biológica in vitro ou in vivo compreendendo (i) uma composição compreendendo um composto da fórmula (I, Ic, Id, II, lia, IIb, IIc, e IId) ou qualquer uma das modalidades acima; e (ii) instruções para a.) contatar a composição com a amostra biológica e b.) medir a atividade do referido transportador ABC ou fragmento do mesmo. Em uma modalidade, o kit ainda compreende instruções para a.) contatar uma composição adicional com a amostra biológica e b.) medir a atividade do referido transportador ABC ou fragmento do mesmo na presença do referido composto adicional, e c.) comparar a atividade do transportador ABC na presença do referido composto adicional com a densidade do transportador ABC na presença de uma composição da fórmula (I, Ic, Id, II, lia, IIb, IIc, e IId). Em modalidades preferidas, o kit é usado para medir a densidade de CFTR. A fim de que a invenção descrita aqui possa ser mais completamente entendida, os seguintes exemplos são apresentados. Deve ser entendido que esses exemplos são somente para propósitos ilustrativos e não devem ser construídos como limitando esta invenção de alguma maneira.
VI. PREPARAÇÕES E EXEMPLOS
Procedimento Geral I: Construção do Bloco de Ácido Carboxilico
Cloreto de benziltrimetilamônio (0,025 equivalentes) e o composto dihalo correspondente (2,5 equivalentes) foram adicionados a uma fenil acetonitrila substituída. A mistura foi aquecida a 70°C e então hidróxido de sódio 50% (10 equivalentes) fi vagarosamente adicionado à mistura. A reação foi agitada a 70°C por 12-24 horas para assegurar a formação completa da porção cicloalquil e então aquecida a 130°C por 24-48 horas para assegurar a conversão completa de nitrila para o ácido carboxílico. A mistura reacional marrom escura/preta foi diluída com água e extraída com diclorometano três vezes para remover produtos secundários. A solução aquosa básica foi acidificada com ácido clorídrico concentrado para pH menor do que um e o precipitado o qual começa a se formar em pH 4 foi filtrado e lavado com ácido clorídrico 1 M duas vezes. 0 material sólido foi dissolvido em diclorometano e extraído duas vezes com ácido clorídrico IMe uma vez com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura para dar o ácido cicloalquilcarboxílico. Rendimentos e purezas foram tipicamente maiores que 90%.
Exemplo 1: Ácido I-Benzo[1,3]dioxol-5-il- ciclopropanocarboxilico
<formula>formula see original document page 153</formula>
Uma mistura de 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) acetonitrila (5,10 g 31,7 mmol), l-bromo-2-cloro-etano (9,00 mL 109 mmol), e cloreto de benziltrietilamônio (0,181 g, 0, 795 mmol) foram aquecidos a 70°C por 24 horas e então em 50% (peso/peso) de hidróxido de sódio aquoso (26 mL) foi adicionado lentamente à mistura. A reação foi agitada a 70°C por 24 horas e aquecida então a 130°C por 48 horas. A mistura reacional marrom escura foi diluída com água (400 mL) e extraída uma vez com um volume igual de acetato de etila e uma vez com um volume igual de diclorometano. A solução básica aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado para um pH menor do que um e o precipitado foi filtrado e lavado com ácido clorídrico 1 Μ. O material sólido foi dissolvido em diclorometano (400 mL) e extraído duas vezes com volumes iguais de ácido clorídrico IMe uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura para dar um branco ao sólido ligeiramente branco acinzentado (5,23 g, 80%) ESI-MS m/z calc. 206,1, encontrado 207,1 (M+l)+. Tempo de retenção 2,37 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 1,07-1,11 (m, 2H) , 1, 38-1, 42 (m, 2H) , 5,98 (s, 2H) , 6,79 (m, 2H) , 6,88 (m, 1H), 12,26 (s, 1H) .
Procedimento Geral II: Construção do Bloco de Ácido Carboxilico
<formula>formula see original document page 154</formula>
Hal = Cl, Br, I, todas as outras variáveis são como definidas no texto.
Hidróxido de sódio (solução aquosa a 50%, 7,4 equivalentes) foi adicionado lentamente a uma mistura apropriada de fenil acetonitrila, cloreto de benziltrietilamônio (1,1 equivalentes), e do composto dihalo apropriado (2,3 equivalentes) a 70°C. A mistura foi agitada durante a noite a 70°C e a mistura reacional foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas à secura para dar o ciclopropanocarbonitrila bruto, o qualé usado diretamente na etapa seguinte.
Ciclopropanocarbonitrila bruta foi refluxada em hidróxido de sódio aquoso 10% (7,4 equivalentes) por 2,5 horas. A mistura reacional resfriada foi lavada com éter (100 mL) e a fase aquosa foi acidificada para pH 2 com ácido clorídrico 2M. O sólido precipitado foi filtrado para dar o ácido ciclopropanocarboxílico como um sólido branco.
Procedimento Geral III: Construção do Bloco de Ácido Carboxilico
<formula>formula see original document page 155</formula> Exemplo 2: Ácido 1-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5- il)-ciclopropanocarboxilico
<formula>formula see original document page 156</formula>
Ester metilico do ácido 1- (2,2-Difluor- benzo [1,3] dioxol-5-il) -ciclopropanocarboxilico
Uma solução de 5-bromo-2 , 2-difluor-benzo[1, 3]dioxol (11,8 g, 50,0 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (O) [Pd (PPh3) 4, 5,78 g, 5,00 mmol] em metanol (20 mL) contendo acetonitrila (30 mL) e trietilamina (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera do monóxido de carbono (55 PSI) a 75°C (temperatura do banho do óleo) por 15 horas. A mistura reacional resfriada foi filtrada e o filtrado foi evaporado à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para dar ésteres metílicos do ácido 2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-carboxíIico (11,5 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte. <formula>formula see original document page 157</formula>
(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol
Éster metílico do ácido 2,2-difluor-benzo[1, 3]dioxol- 5-carboxílico (11,5 g) dissolvido em 20 mL do tetraidrofurano anidro (THF) foi adicionado lentamente a uma suspensão do hidreto de alumínio do lítio (4,10 g, 106 mmol) em THF anidro (100 mL) a 0°C. A mistura foi aquecida então à temperatura ambiente. Após a agitação na temperatura ambiente por 1 hora, a mistura reacional foi refrigerada a 0°C e tratada com água (4,1 g), seguido pelo hidróxido de sódio (solução aquosa de 10%, 4,1 mL). A pasta resultante foi filtrada e lavada com THF. O filtrado combinado foi evaporado à secura e o resíduo purificado por cromatograf ia de coluna de sílica gel para dar (2,2 — difluor-benzo [1,3]dioxol-5-il)-metanol (7,2 g, 38 mmol, 76% sobre duas etapas) como um óleo incolor.
<formula>formula see original document page 157</formula>
5-Clorometil-2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol
Cloreto de Tionila (45 g, 38 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de (2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol- 5-il)-metanol (7,2 g, 38 mmol) em diclorometano (200 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e então evaporada à secura. O resíduo foi dividido entre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (100 mL) e diclorometano (100 mL). A camada aquosa separada foi extraída com diclorometano (150 mL) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e evaporada à secura para dar o 5-clorometil-2,2-difIuor- benzo[1,3]dioxol bruto (4,4 g) que foi usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 158</formula>
(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrila
Uma mistura de 5-clorometil-2,2-difluor-benzo[1,3] dioxol bruto (4,4 g) e o cianeto de sódio (1,36 g, 27,8 mmol) em dimetilsulf oxide (50 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi vertida no gelo e extraída com acetato de etila (300 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura para dar (2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol- 5-il)-acetonitrila bruta (3,3 g) que foi usada diretamente na etapa seguinte. <formula>formula see original document page 159</formula>
1- (2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarbo nitrila
Hidróxido de sódio (solução aquosa 50%, 10 mL) foi adicionado lentamente a uma mistura de (2,2-difluor- benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrila bruta, cloreto de benziltrietilamônio (3,00 g, 15,3 mmol), e l-bromo-2- cloroetano (4,9 g, 38 mmol) a 70°C.
A mistura foi agitada durante a noite a 70°C antes que a mistura de reação fosse diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas à secura para dar a 1-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarbonitrila bruta, que foi usada diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 159</formula>
Ácido - (2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarboxilico
1- (2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarbonitrila (bruta da última etapa) foi refluxada em hidróxido de sódio aquoso de 10% (50 mL) por 2,5 horas. A mistura reacional resfriada foi lavada com éter (100 mL) e a fase aquosa foi acidificada para pH 2 com ácido clorídrico 2M. O sólido precipitado foi filtrado para dar o ácido 1-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarboxílico como um sólido branco (0,15 g, 1,6% sobre quatro etapas). ESI-MS m/z calculado 242,04, encontrado 241, 58 (M+l)+; 1H NMR(CDCl3) δ 7,14-7,04 (m, 2H), 6, 98-6, 96 (m, 1H), 1, 74-1, 64 (m, 2H), 1, 26-1, 08 (m, 2H).
Exemplo 3: 2-(2,2-Dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il) acetonitrila
<formula>formula see original document page 160</formula>
(3,4-Diidroxifenil)-acetonitrila
A uma solução de benzo[1,3]dioxol-5-il-acetonitrila (0,50 g, 3,1 mmol) em CH2CI2 (15 mL) foi adicionado BBr3 gota a gota (0,78 g, 3,1 mmol) a -78°C sob N2. A mistura foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante a noite. H2O (10 mL) foi adicionada para extinguir a reação e a camada de CH2Cl2 foi separada. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2x7 mL). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e purificados por cromatografia de coluna de silica gel (5:1 do éter de petróleo/acetato de etila) para dar (3,4- diidroxi-fenil)-acetonitrila (0,25 g, 54%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) de δ 9,07 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H), 6, 68-6, 70 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3, 32 (s, 2H).
<formula>formula see original document page 161</formula>
2-(2,2-Dimetilbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) acetonitrila
A uma solução de (3,4-diidroxi-fenil)-acetonitrila (0,20 g, 1,3 mmol) em tolueno (4 mL) foram adicionados 2,2- dimetoxi-propano (0,28 g, 2,6 mmol) e TsOH (0,010 g, 0,065 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura reacional foi evaporada para remover o solvente e o resíduo foi dissolvido no acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3, H2O, salmoura, e seca sobre Na2SOi. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (10:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar 2-(2,2- dimetilbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-acetonitrila (40 mg, 20%).
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 6,68-6,71 (m, 3 Η), 3,64 (s, 2 Η) , 1,67 (s, 6 Η). Exemplo 4: Ácido 1- (3,4-Diidroxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico
<formula>formula see original document page 162</formula>
1-(3,4-Bis-benziloxi-fenil)-ciclopropanocarbonitrila
A uma mistura de (Hi-C4H9)4NBr (0,50 g, 1,5 mmol), tolueno (7 mL) e (3,4-bis-benziloxi-fenil)-acetonitrila (14 g, 42mmol) em NaOH (50 g) e H2O (50 mL) foi adicionado BrCH2CH2Cl (30 g, 0,21 mol). A mistura reacional foi agitada a 50°C por 5 h antes de ser resfriado à temperatura ambiente. Tolueno (30 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi separada e lavada com H2O, salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, e concentrada. 0 residuo foi purificado por coluna de silica gel (10:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar 1-(3,4-bis-benziloxi-fenil) - ciclopropanocarbonitrila (10 g, 66%). (DMSO 300 MHz) δ 1H RMN 7,46-7,30 (m, 10H), 7,03 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 7,5 Hz, 4H) , 1, 66-1, 62 (m, 2 Η) , 1, 42-1, 37 (m, 2 H) . 1-(3,4-Diidroxi-fenil)-ciclopropanocarbonitrila
A uma solução de 1-(3,4-bis-benziloxi-fenil)- ciclopropanocarbonitrila (10 g, 28 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado Pd/C (0,5 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) na temperatura ambiente por 4 h. 0 catalisador foi retirado por filtração através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar 1-(3,4-diidroxi- fenil)-ciclopropanocarbonitrila (4,5 g, 92%). (DMSO 400 MHz) δ 1H RMN 9,06 (Br s, 2 H) 5 6, 67-6, 71 (m, 2 Η), 6,54 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1 Η), 1, 60-1, 57 (m, 2 Η), 1,30-1,27 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 163</formula>
Ácido 1- (3, 4-Diidroxi-fenil) -ciclopropanocarboxilico
A uma solução de NaOH (20 g, 0,50 mol) em H2O (20 mL) foi adicionado 1-(3,4-diidroxi-fenil)- ciclopropanocarbonitrila (4,4 g, 25 iranol). A mistura foi aquecida em refluxo por 3 h antes de ser resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com HCl (0,5 N) para pH 3-4 e extraída com acetato de etila (20 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4 anidro, e concentradas sob vácuo para obter o ácido 1-(3,4-diidroxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico (4,5 g bruto). A partir de 900 mg bruto, 500 mg do ácido 1-(3,4-diidroxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico puro foi obtido pela HPLC preparativa. (DMSO, 300 MHz) δ 1H RMN 12,09 (Br s, IH) , 8,75 (Br s, 2H) , 6, 50-6, 67 (m, 3H) , 1,35-1,31 (m, 2H) , 1,01-0,97 (m, 2H).
Exemplo 5: ácido 1-(2-Oxo-2,3-diidrobenzo[d]oxazol-5- il)ciclopropano-carboxílico.
<formula>formula see original document page 164</formula>
Éster metilico do ácido 1-(4-Metoxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico
A uma solução de ácido 1-(4-metoxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico (50 g, 0,26 mol) em MeOH (500 mL) foi adicionado ácido tolueno-4-sulfônico monoidratado (2,5 g, 13 mmol) na temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida em refluxo por 20 horas. O MeOH foi removido por evaporação sob vácuo e EtOAc (200 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 aq. (100 mL) saturado e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para dar o éster metilico do ácido 1-(4-metoxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico (53 g, 99%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7, 25-7,27 (m, 2 Η), 6,85 (d, J= 8,8 Hz, 2 Η), 3,80 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 Η), 1,58 (q, J= 3,6 Hz, 2 Η), 1,15 (q, J= 3, 6 Hz, 2 H).
<formula>formula see original document page 165</formula>
Éster metilico do ácido 1-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)- ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido l-(4-metoxi- fenil)-ciclopropanocarboxilico (30,0 g, 146 mmol) em Ac2O (300 mL) foi adicionado uma solução de HNO3 (14,1 g, 146 mmol, 65%) em AcOH (75 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0 ~ 5°C por 3 h antes que HCl aq. (20%) seja adicionado gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (200 mL χ 3). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. saturado então com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e evaporado sob vácuo para dar o éster metilico do ácido 1-(4-metoxi-3-nitro-fenil) - ciclopropanocarboxilico (36,0 g, 98%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,84 (d, J= 2,1 Hz, 1 Η), 7,54 (dd, J= 2,1, 8,7 Hz, 1 Η), 7,05 (d, J= 8,7 Hz, 1 Η), 3,97 (s, 3 Η), 3,65 (s, 3 Η), 1,68-1,64 (m, 2 Η), 1,22-1,18 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 166</formula>
Ester metilico do ácido 1- (4-hidroxi-3-nitro-fenil)- ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metílico do ácido l-(4-metoxi- 3-nitro-fenil)-ciclopropano-carboxilico (10,0 g, 39,8 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) , foi adicionado BBr3 (12,0 g, mmol 47,8) a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora, então permitida aquecer para -30°C e agitada nesta temperatura por 3 horas. A água (50 mL) foi adicionada gota a gota a - 20°C, e na mistura resultante foi permitida aquecer para temperatura ambiente antes que fosse extraída com EtOAc (200 mL χ 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SCU anidro e evaporadas sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (15:1 éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar o éster metílico do ácido l-(4- hidroxi-3-nitro-fenil)-ciclopropanocarboxilico (8,3 g, 78%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHζ) δ 10,5 (s, 1Η), 8,05 (d, J= 2,4 Hz, 1Η), 7,59 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz, 1Η), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1Η), 3,64 (s, 3Η), 1, 68-1, 64 (m, 2Η), 1,20-1,15 (m, 2Η).
<formula>formula see original document page 167</formula>
Ester metilico do ácido 1- (3-Amino-4-hidroxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido 1—(4— hidroxi-3-nitro-fenil)-ciclopropanocarboxilico (8,3 g, 35 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado Niquel Raney (0,8 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 35°C por 8 horas. 0 catalisador foi retirado por filtração através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatograf ia de coluna de silica gel (1:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o éster metilico do ácido 1- (3-amino-4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico (5,3 g, 74%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 6,77 (s, 1 Η), 6,64 (d, J= 2,0 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 Η), 1,55-1,52 (m, 2 Η), 1, 15-1,12 (m, 2 H). <formula>formula see original document page 168</formula>
Ester metilico do ácido 1-(2-Oxo-2,3-diidro- benzooxazol-5-il)-ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido l-(3-amino- 4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico (2,0 g, 9,6 raraol) em THF (40 mL) foi adicionado o trifosgene (4,2 g, 14 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 20 minutos nesta temperatura antes que a água (20 mL) fosse adicionada gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para dar o éster metilico do ácido 1-(2-oxo-2,3- diidro-benzooxazol-5-il)-ciclopropanocarboxilico (2,0 g, 91%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,66 (s, 1 Η) , 7,13-7,12 (m, 2 Η) , 7,07 (s, 1 H), 3,66 (s, 3 Η) , 1, 68-1, 65 (m, 2 Η) , 1, 24-1, 20 (m,2H).
<formula>formula see original document page 168</formula>
Ácido 1- (2-0xo-2,3-diidrobenzo[d]oxazol-5-il)- ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido l-(2-oxo- 2,3-diidro-benzooxazol-5-il) -ciclopropanocarboxilico (1,9 g, 8,1 mmol) em MeOH (20 mL) e em água (2 mL) foi adicionado LiOH-H2O (1,7 g, 41 mmol) em porções à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 5 20 horas a 50°C. 0 MeOH foi removido por evaporação sob vácuo antes que a água (100 mL) e EtOAc (50 mL) fossem adicionados. A camada aquosa foi separada, acidifiçada com HCl (3 mol/L) e extraída com EtOAc (100 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSO4 anidro e evaporadas sob vácuo para dar o ácido 1-(2-oxo-2,3- diidrobenzo[d]oxazol-5-il)ciclopropanocarboxilico (1,5 g, 84%). 1H RMN (DMSO, 400 MHz) δ 12,32 (brs, 1H), 11,59 (brs, 1H), 7,16 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 1,44-1,41 (m, 2H), 1,13-1,10 (m, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 218,1.
Exemplo 6: ácido 1-(6-Fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarboxilico
<formula>formula see original document page 169</formula> 2-Fluor-4,5-diidroxi-benzaldeido
A uma suspensão agitada de 2-fluor-4,5-dimetoxi- benzaldeído (3,00 g, 16,3 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado BBr3 (12,2 mL, 130 mmol) gota a gota a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi aquecida para -30°C e agitada nesta temperatura por 5 h. A mistura reacional foi vertida em água gelada e o sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com diclorometano para proporcionar 2-fluor-4,5-diidroxi- benzaldeido (8,0 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 170</formula>
6-Fluor-benzo[1,3]dioxola-5-carbaldeido A uma solução agitada de 2-fluor-4,5-diidroxi-benzaldeido (8,0 g) e BrClCH2 (24,8 g, 190 mmol) em DMF seco (50 mL) foi adicionado CS2CO3 (62,0 g, 190 mmol) em porções. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante a noite e vertida então em água. A mistura foi extraída com EtOAc (200 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4, e evaporadas a vácuo para dar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila /éter de petróleo 5-20%) para proporcionar o 6-fluor- benzo[1,3]dioxola-5-carbaldeído (700 mg, rendimento de duas etapas: 24%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,19 (s, 1 Η), 7,23 (d, J= 5,6, 1 Η), 6,63 (d, J= 9,6, 1Η), 6,08 (s, 2 H).
<formula>formula see original document page 171</formula>
(6-Fluor—benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol
A uma solução agitada de 6-fluor-benzo[1,3]dioxola-5- carbaldeido (700 mg, 4,2 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (320 mg, 8,4 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada nesta temperatura por 30 minutos e concentrada então a vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e a camada orgânica foi lavada com água, seco sobre Na2SO4, e concentrada a vácuo para proporcionar (6-fluor-benzo[1, 3]dioxol-5-il)-metanol (650 mg, 92%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 171</formula>
5-Clorometil-6-fluor-benzo[1,3]dioxola
(6-Fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (650 mg, 3,8 mmol) foi adicionado a SOCl2 (20 mL) em porções a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente por lhe aquecida então sob refluxo por 1 h. 0 excesso de SOC12 foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto, o qual foi basificado com solução de NaHCO3 saturada para pH ~ 7. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para dar a 5-clorometil-6- f luor-benzo [1,3] dioxola (640 mg, 90%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 172</formula>
(6-Fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrila
Uma mistura de 5-clorometil-6-fluor-benzo[1,3]dioxola (640 mg, 3,4 mmol) e de NaCN (340 mg, 6,8 mmol) em DMSO (20 mL) foi agitada a 30°C por lhe vertida então em água. A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4, e evaporadas sob pressão reduzida para dar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila /éter de petróleo 5-10%) para proporcionar (6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrila (530 mg, 70%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,82 (d, J = 4,8, 1Η), 6,62 (d, J= 5,4, 1Η), 5,99 (s, 2H), 3,65 (s, 2H).
<formula>formula see original document page 173</formula>
1- (6-Fluor-benzo [1,3] dioxol-5-i.l)-ciclopropanocarbonitrila
Um frasco foi carregado com água (10 mL), seguida por uma adição rápida de NaOH (10 g, 0,25 mol) em três porções durante um período de 5 minutos. A mistura foi permitida resfriar à temperatura ambiente. Subseqüentemente, o frasco foi carregado com tolueno (6 mL), brometo de tetrabutil- amônio (50 mg, 0,12 mmol), (6-fluor-benzo [1,3]dioxol-5- il)-acetonitrila (600 mg, 3,4 mmol) e l-bromo-2-cloroetano (1,7 g, 12 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente a 50°C durante a noite. O frasco resfriado foi carregada com tolueno adicional (20 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (30 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi removida a vácuo para dar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila /éter de petróleo 5-10%) para dar 1- (6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrila (400 mg, 60%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 6,73 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 1,67-1,62 (m, 2H), 1,31-1,27 (m, 2H). <formula>formula see original document page 174</formula>
Ácido 1-(6-Fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarboxilico
Uma mistura de 1-(6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarbonitrila (400 mg, 0,196 mmol) e NaOH de 10% (10 mL) foi agitada ema 100°C durante a noite. Depois que a reação foi resfriada, HCl 5% foi adicionado até pH 5 e EtOAc (30 mL) foi então adicionado à mistura reacional. As camadas foram separadas e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas a vácuo para proporcionar o ácido 1-(6— fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxilico (330 mg, 76%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,2 (s, 1 Η), 6,87-6,85 (m, 2Η) , 6,00 (s, 1 Η), 1, 42-1,40 (m, 2 Η), 1,14-1,07 (m, 2H).
Exemplo 7: ácido 1-(Benzofuran-5- il)ciclopropanocarboxilico
<formula>formula see original document page 174</formula> <formula>formula see original document page 175</formula>
Ácido 1-[4(2,2-Dietoxi-etoxi) -fenil]- ciclopropanocarboxilico
A uma solução agitada do éster metílico do ácido 1- (4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico (15,0 g, 84,3 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (6,7 g, 170 mmol, 60% em óleo mineral) a 0°C. Depois que a evolução do hidrogênio cessou, 2 o bromo-1, 1-dietoxi-etana (16,5 g, mmol 84,3) foi adicionado gota a gota à mistura reacional. A reação foi agitada em 160°C por 15 horas. A mistura reacional foi vertida em gelo (100 g) e foi extraída com CH2CI2. Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04. 0 solvente foi evaporado sob vácuo para dar o ácido 1-[4(2,2-dietoxi-etoxi)-fenil]- ciclopropanocarboxilico (10 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
<formula>formula see original document page 175</formula>
Ácido l-Benzofuran-5-il-ciclopropanocarboxilico A uma suspensão do ácido 1-[4(2,2-dietoxi-etoxi)- fenil]-ciclopropanocarboxílico (20 g, ~65 mmol) em xileno (100 mL) foi adicionado PPA (22,2 g, 64,9 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo (140°C) por 1 hora antes que fosse resfriado à temperatura ambiente e decantado a partir do PPA. O solvente foi evaporado sob vácuo para obter o produto bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o ácido 1- (benzofuran-5-il)-ciclopropanocarboxílico (1,5 g, 5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (Br s, 1 Η), 7,95 (d, J= 2,8 Hz, 1 Η), 7,56 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 3 7,47 (d, J= 11,6 Hz, 1 Η), 7,25 (dd, J= 2,4, 11,2 Hz, 1 Η), 6,89 (d, J= 1,6 Hz, 1 Η), 1,47-1,44 (m, 2 Η), 1,17-1,14 (m, 2 H).
Exemplo 8: ácido 1-(2,3-Diidrobenzofuran-6- il)ciclopropanocarboxílico
<formula>formula see original document page 176</formula>
A uma solução do ácido 1-(benzofuran-6- il) ciclopropanocarboxílico (370 mg, 1,8 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado PtO2 (75 mg, 20%) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada sob a atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 20°C por 3 d. A mistura reacional foi filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo para proporcionar o produto bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa para dar o ácido 1-(2,3-diidrobenzofuran- 6-il)ciclopropanocarboxilico (155 mg, 42%). 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 7,13 (d, J= 7,5 Hz, 1 Η) , 6,83 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 4,55 (t, J= 8,7 Hz, 2 Η), 3,18 (t, J= 8,7 Hz, 2 Η) , 1, 56-1,53 (m, 2 Η), 1,19-1,15 (m, 2 H) .
Exemplo 9: Ácido 1-(3,3-Dimetil-2,3-diidrobenzofuran- 5-il) ciclopropanocarboxilico.
<formula>formula see original document page 177</formula>
Ester metilico do ácido 1-(4-Hidroxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico
A uma solução de metil l-(4- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato (10,0 g, 48,5 mmol) em diclorometano (80 mL) foi adicionado EtSH (16 mL) sob banho de gelo-água. A mistura foi agitada a 0°C por 20 minutos antes que A1C13 (19,5 g, 0,15 mmol) seja adicionado lentamente a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min. A mistura reacional foi vertida em água gelada, a camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, salmoura, secas sobre Na2SO4 e evaporadas sob vácuo para dar o éster metílico do ácido 1- (4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxíIico (8,9 g, 95%). 1H RMN (400 MHζ, CDCl3) δ 7,20 - 7,17 (m, 2H) , 6, 75-6, 72 (m, 2H) , 5,56 (s, 1H), 3,63 (s, 3H) , 1, 60-1, 57 (m, 2H) , 1,17- 1,15 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 178</formula>
Ester metílico do ácido 1-(4-Hidroxi-3,5-diiodo- fenil)-ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metílico do ácido l-(4- hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico (8,9 g, 46 mmol) em CH3CN (80 mL) foi adicionado NIS (15,6 g, 69 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (10:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o éster metílico do ácido 1-(4-hidroxi-3,5-diiodo-fenil) - ciclopropanocarboxilico (3,5 g, 18%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (s, 2 Η) , 5,71 (s, 1 Η) , 3,63 (s, 3 Η) , 1,59- 1,56 (m, 2 Η), 1,15-1,12 (m, 2 Η).
<formula>formula see original document page 179</formula>
Éster metilico do ácido 1-[3,5-Diiodo-4- (2-metil- aliloxi)-fenil]-ciclopropanocarboxilico
Uma mistura do éster metilico do ácido 1-(4-hidroxi- 3,5-diiodo-fenil)-ciclopropanocarboxilico (3,2 g, 7,2 mmol), 3 cloro-2-metil-propeno (1,0 g, 11 mmol), K2CO3 (1,2 g, 8,6 mmol), NaI (0,1 g, 0,7 mmol) em acetona (20 mL) foi agitada a 20°C durante a noite. 0 sólido foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o éster metilico do ácido 1-[3,5-diiodo-4- (2-metil- alliloxi)-fenil]-ciclopropano-carboxilico (3,5 g, 97%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 2 Η), 5,26 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,62- 1,58 (m, 2H), 1,18-1,15 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 179</formula>
Éster metilico do ácido 1-(3,3-Dimetil-2,3-diidro- benzofuran-5-il)-ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido l-[3,5- diiodo-4- (2-metil-alliloxi) -fenil] -ciclopropano-carboxilico (3,5 g, 7,0 mmol) em tolueno (15 mL) foram adicionados Bu3SnH (2,4 g, 8,4 mmol) e AIBN (0,1 g, 0,7 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (20:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o éster metílico do ácido 1-(3,3-dimetil- 2,3 diidro-benzofuran-5-il)- ciclopropanocarboxilico (1,05 g, 62%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,10-7,07 (m, 2 Η) , 6,71 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 4,23 (s, 2 H), 3,62 (s, 3 Η) , 1, 58-1, 54 (m, 2 H) 3 1,34 (s, 6 Η), 1,17-1,12 (m, 2 H) .
<formula>formula see original document page 180</formula>
Ácido 1- (3,3-Dimetil-2 , 3-diidrobenzofuran-5- il)ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metílico do ácido 1-(3,3- dimetil-2, 3-diidro-benzofuran-5-il) -ciclopropanocarboxilico (1,0 g, 4,0 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado LiOH (0,40 g, 9,5 mmol). A mistura foi agitada a 40°C durante a noite. O HCl (10%) foi adicionado lentamente para ajustar o pH a 5. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (10 mL χ 3). Os extratos foram lavados com salmoura e secos sobre NaaSO4. O solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o ácido 1-(3, 3-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-5- il)ciclopropanocarboxilico (0,37 g, 41%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,11-7,07 (m, 2 Η) , 6,71 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 4,23 (s, 2 Η), 1, 66-1, 63 (m, 2 Η) , 1,32 (s, 6 Η), 1,26-1,23 (m, 2H).
Exemplo 10: 2-(7-Metoxibenzo [d] [1,3]il dioxol-5) acetonitrila.
<formula>formula see original document page 181</formula>
3,4-Diidroxi-5-metoxibenzoafco
A uma solução do éster metílico do ácido 3,4,5- triidroxi-benzóico (50 g, 0,27 mol) e de Na2B4O7 (50 g) em água (1000 mL) foram adicionados Me2SO4 (120 mL) e solução aquosa de NaOH (25%, 200 mL) sucessivamente à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 h antes que fosse resfriada a 0°C. A mistura foi acidifiçada para pH ~ 2, adicionando H2SO4 concentrado e então filtrado. 0 filtrado foi extraído com EtOAc (500 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para dar o metil 3,4-diidroxi-5-metoxibenzoato (15,3 g 47%), o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
<formula>formula see original document page 182</formula>
Metil 7-metoxibenzo [d] [1, 3] dioxola-5-carboxilato
A uma solução de metil 3,4-diidroxi-5-metoxibenzoato (15,3 g, 0,0780 mol) em acetona (500 mL) foram adicionados CH2BrCl (34,4 g, 0,270 mol) e K2CO3 (75,0 g, 0, 540 mol) a 80°C. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo por 4 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e K2CO3 sólido foi retirado por filtração. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2SO4 anidro, e evaporada sob pressão reduzida para dar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10:1) para proporcionar o metil 7-metoxibenzo[d] [1,3]dioxola-5-carboxilato (12,6 g, 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,05 (s, 2Η), 3,93 (s, 3Η) , 3,88 (s, 3Η).
<formula>formula see original document page 183</formula>
(7-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol
A uma solução de metil 7-metoxibenzo[d] [1,3]dioxola- 5-carboxilato (14 g, 0, 040 mol) em THF (100 mL) foi adicionado LiAlH4 (3,1 g, 0,080 mol) em porções na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3h na temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada a O°C e tratada com água (3,1 g) e NaOH (10%, 3,1 mL) sucessivamente. A pasta foi retirada por filtração e lavada com THF. Os filtrado combinados foram evaporados sob pressão reduzida para dar (7-metoxi-benzo[d] [1, 3]dioxol-5- il)metanol (7,2 g, 52%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,55 (s, 1H), 6,54 (s, 1H) 5 5, 96 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 183</formula>
6-(Clorometil)-4-metoxibenzo[d][1,3]dioxola
A uma solução de SOCl2 (150 mL) foi adicionado (7- metoxibenzo[d] [1,3] dioxol-5-il)metanol (9,0 g, 54 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada por 0,5 h. O excesso SOCl2 foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi basificado com NaHCO3 aq. saturado para pH ~ 7. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas para dar 6-(clorometil)-4- inetoxibenzo [d] [1,3] dioxola (10 g 94%), o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,58 (s, 1 Η) , 6,57 (s, 1 Η) , 5,98 (s, 2 Η) , 4, 51 (s, 2 Η) , 3, 90 (s, 3 H) .
<formula>formula see original document page 184</formula>
2- (7-Metoxibenzo [d] [1,3]dioxol-5-il)acetonitrila
A uma solução de 6-(clorometil)-4- metoxibenzo [d] [1,3] dioxola (10 g, 40 mmol) em DMSO (100 mL) foi adicionado NaCN (2,4 g, 50 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 h e vertida em água (500 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e evaporadas para dar o produto bruto, que foi lavado com éter para proporcionar 2 — (7 — metoxibenzo[d] [1, 3]dioxol-5-il)acetonitrila (4,6 g, 45%). 1H RMN (400 MHζ, CDCl3) δ 6,49 (s, 2 Η) , 5,98 (s, 2 Η) , 3,91 (s, 3 Η), 3,65 (s, 2 Η). 13C RMN (400 MHz, CDCl3) δ 148,9, 143,4, 134,6, 123,4, 117,3, 107,2, 101,8, 101,3, 56,3, 23,1.
Exemplo 11: 2- (3-(Benziloxi)-4-metoxifenil)acetonitrila.
<formula>formula see original document page 185</formula>
A uma suspensão de t-BuOK (g 20,2, 0,165 mol) em THF (250 mL) foi adicionado uma solução de TosMTC (16,1 g, 82,6 mmol) em THF (100 mL) a -78°C. A mistura foi agitada por 15 minutos, tratada com uma solução de 3-benziloxi-4-metoxi- benzaldeido (10,0 g, 51,9 mmol) em THF (50 mL) gota a gota, e continuou a agitar por 1,5 horas a -78°C. À mistura reacional resfriada foi adicionado metanol (50 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo por 30 minutos. 0 solvente foi removido para dar um produto bruto, que foi dissolvido em água (300 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (10:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar 2-(3- (benziloxi)-4-metoxifenil)-acetonitrila (5,0 g, 48%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,33 (m, 5 Η), 6,89-6,86 (m, 3 Η), 5,17 (s, 2 Η), 3,90 (s, 3 Η), 3,66 (s,2 Η). 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 149, 6, 148, 6, 136, 8, 128, 8,128, 8, 128, 2, 127,5, 127,5, 122,1, 120,9, 118,2, 113,8,112,2, 71,2, 56,2, 23,3.
Exemplo 12: 2- (3- (Benziloxi) -4-clorofenil) acetonitrila.
<formula>formula see original document page 186</formula>
(4-Cloro-3-hidroxi-fenil)acetonitrila
BBr3 (17 g, 66 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetonitrila (12 g, 66 mmol) em diclorometano (120 mL) a -78°C sob N2. A temperatura da reação foi aumentada lentamente à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante a noite e vertida então em gelo e água. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (40 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4, e concentradas sob vácuo para dar (4-cloro-3-hidroxi-fenil)- acetonitrila (9,3 g, 85%). 1H RMN (300 MHζ, CDCl3) δ 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 5,15 (brs, 1H), 3,72 (s, 2H) .
<formula>formula see original document page 187</formula>
2-(3-(Benziloxi)-4-clorofenil)acetonitrila
A uma solução de (4-cloro-3-hidroxi- fenil) acetonitrila (6,2 g, 37 mmol) em CH3CN (80 mL) foi adicionado K2CO3 (10 g, 74 mmol) e BnBr (7,6 g, 44 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos foram retirados por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (50:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar 2-(3-(benziloxi)-4- clorofenil)-acetonitrila (5,6 g, 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7, 48-7, 32 (m, 6 Η) , 6,94 (d, J = 2 Hz, 2 Η) , 6,86 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 Η) , 5,18 (s, 2 Η) , 3,71 (s, 2 H) .
Exemplo 13: 2-(3-(Benziloxi)-4-metoxifenil) acetonitrila.
<formula>formula see original document page 187</formula>
A uma suspensão de t-BuOK (20,2 g, 0,165 mol) em THF (250 mL) foi adicionado uma solução de TosMIC (16,1 g, 82,6 itimol) em THF (100 mL) a -78°C. A mistura foi agitada por 15 minutos, tratada com uma solução de 3-benziloxi-4-metoxi- benzaldeido (10,0 g, 51,9 mmol) em THF (50 mL) gota a gota, e continuou a agitar por 1,5 horas a -78 °C. À mistura reacional resfriada foi adicionado metanol (50 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo por 30 minutos. O solvente da mistura reacional foi removido para dar um produto bruto, que foi dissolvido em água (300 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporaram sob pressão reduzida para dar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (10:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar 2-(3-(benziloxi)-4-metoxifenil) acetonitrila (5,0 g, 48%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,48- 7,33 (m, 5H), 6, 89-6, 86 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 3,90 (s, 3H) , 3,66 (s, 2H). 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 149, 6, 148, 6, 136,8, 128,8, 128,8, 128,2, 127,5, 127,5, 122,1, 120,9, 118,2, 113,8, 112,2, 71,2, 56,2, 23,3.
Exemplo 14: 2-(3-Cloro-4-metoxifenil)acetonitrila.
<formula>formula see original document page 188</formula>
A uma suspensão de t-BuOK (4,8 g, 40 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado uma solução de TosMIC (3,9 g, 20 mmol) em THF (10 mL) a -78°C. A mistura foi agitada por 10 minutos, tratada com uma solução de 3-cloro-4-metoxi- benzaldeido (1,7 g, 10 mmol) em THF (10 mL) gota a gota, e continuou a agitar por 1,5 horas a -78°C. À mistura reacional resfriada foi adicionado metanol (10 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo por 30 minutos. O solvente da mistura reacional foi removido para dar um produto bruto, que foi dissolvido em água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (10:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar a 2-(3-cloro-4- metoxifenil) acetonitrila (1,5 g, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, J= 2,4 Hz, 1 Η) , 7,20 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1 Η), 6,92 (d, J= 8,4 Hz, 1 Η) , 3,91 (s, 3 Η) , 3,68 (s, 2H). 13C RMN (100 MHζ, CDCl3) δ 154,8, 129, 8, 127,3, 123, 0, 122,7; 117,60, 112,4, 56,2, 22,4.
Exemplo 15: 2-(3-Fluòr-4-metoxifenil)acetonitrila.
<formula>formula see original document page 189</formula>
A uma suspensão de t-BuOK (25,3 g, 0,207 mol) em THF (150 mL) foi adicionada uma solução de TosMIC (g 20,3, 0,104 mol) em THF (50 mL) a -78°C. A mistura foi agitada por 15 minutos, tratada com uma solução de 3-fluor-4- metoxi-benzaldeído (8,00 g, 51,9 mmol) em THF (50 mL) gota a gota, e continuou a agitar por 1,5 horas a -78°C. À mistura reacional resfriada foi adicionado metanol (50 mL).
A mistura foi aquecida sob refluxo por 30 minutos. O solvente da mistura reacional foi removido para dar um produto bruto, que foi dissolvido em água (200 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporaram sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (10:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar a 2-(3-fluor-4- metoxifenil) acetonitrila (5,0 g, 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7, 02-7, 05 (m, 2 Η) , 6,94 (t, J= 8,4 Hz, 1 Η) , 3,88 (s, 3 H), 3,67 (s, 2 H) . 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 152,3, 147,5, 123,7, 122,5, 117,7, 115,8, 113,8, 56,3, 22,6.
Exemplo 16: 2-(4-Cloro-3-metoxifenil) acetonitrila.
<formula>formula see original document page 190</formula>
Cloro-2-metoxi-4-metil-benzeno A uma solução de 2-cloro-5-metil-fenol (93 g, 0,65 mol) em CH3CN (700 mL) foi adicionado CH3I (110 g, 0,78 mol) e K2CO3 (180 g, 1,3 mol). A mistura foi agitada a 25°C durante a noite. 0 sólido foi retirado por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar l-cloro-2-metoxi- 4-metil-benzene (90 g, 89%). 1H RMN (300 MHζ, CDCl3) δ 7,22 (d, J= 7,8 Hz, 1 Η), 6, 74-6, 69 (m, 2 Η), 3,88 (s, 3 Η), 2,33 (s, 3 Η).
<formula>formula see original document page 191</formula>
4-Bromometil-1-cloro-2-rnetoxi-benzeno
A uma solução de 1-cloro-2-metoxi-4-metil-benzeno (50 g, 0,32 mol) em CCl4 (350 mL) foi adicionado NBS (57 g, 0,32 mol) e AIBN (10 g, 60 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo por 3 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para dar 4 bromometil-l-cloro-2-metoxi-benzeno (69 g, 92%) . 1H RMN (400 MHζ, CDCl3) δ 7,33-7,31 (m, 1 Η) , 6,95-6,91 (m, 2 Η), 4,46 (s, 2 Η), 3,92 (s, 3 H). 2-(4-Cloro-3-metoxifenil)acetonitrila
A uma solução de 4 bromometil-l-cloro-2-metoxi- benzeno (68,5 g, 0,290 mol) em C2H5OH (90%, em 500 mL) foi adicionado NaCN (28,5 g, 0,580 mol). A mistura foi agitada a 60°C durante a noite. 0 álcool etilico foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em H2O. A mistura foi extraída com acetato de etila (300 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (30:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar a 2-(4- cloro-3-metoxifenil)acetonitrila (25 g, 48%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, J= 8 Hz, 1 Η) , 6, 88-6, 84 (m, 2 Η) , 3,92 (s, 3 Η) , 3,74 (s, 2 H) . (100 MHz, CDCl3) δ 13C RMN 155,4, 130,8, 129,7, 122,4, 120,7, 117,5, 111,5, 56,2, 23,5.
Exemplo 17: ácido 1- (3- (Hidroximetil) -4-metoxifenil) ciclopropanocarboxilico.
<formula>formula see original document page 192</formula> Éster metílico do ácido 1-(4-Metoxi-fenil) - ciclopropanocarboxilico
A uma solução do ácido 1-(4-metoxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico (50 g, 0,26 mol) em MeOH (500 mL) foi adicionado ácido tolueno-4-sulfônico monoidratado (2,5 g, 13 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 20 horas. 0 MeOH foi removido pela evaporação sob vácuo e EtOAc (200 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 aq. saturado (100 mL) e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para dar o éster metílico do ácido 1-(4-metoxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico (53 g, 99%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7, 25-7, 27 (m, 2 Η) , 6,85 (d, J= 8,8 Hz, 2 Η), 3,80 (s, 3 Η), 3,62 (s, 3 Η), 1,58 (m, 2 Η), 1,15 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 193</formula>
Éster metilico do ácido 1-(3-Clorometil-4-metoxi- fenil)-ciclopropanocarboxilico
A uma solução de éster metílico do ácido 1 -(4-metoxi- fenil ) -ciclopropanocarboxilico (30,0 g, 146 mmol) e MOMCl (29, 1 g, mmol 364) em CS2 (300 mL) foi adicionado TiC14 (8,30 g, 43,5 mmol) a 5°C. A mistura reacional foi aquecida a 30°C por 1 d e vertida em água gelada. A mistura foi extraída com CH2C12 (150 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados foram evaporados sob vácuo para dar o éster metílico do ácido 1-(3-clorometil-4-metoxi-fenil)- ciclopropanocarboxílico (38,0 g), o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
<formula>formula see original document page 194</formula>
Ester metílico do ácido 1- (3-HidroximetiI-4-met:oxi- fenil)-ciclopropanocarboxílico
A uma suspensão do éster metílico do ácido 1— (3 — clorometil-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (20 g) em água (350 mL) foram adicionados Bu4NBr (4,0 g) e Na2CO3 (90 g, 0,85 mol) na temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 65°C durante a noite. A solução resultante foi acidificada com HCl aq. (2 mol/L) e extraído com EtOAc (200 mL χ 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob o vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por coluna (15:1 do éter de petróleo/acetato de etila) para dar o éster metílico do ácido 1-(3-hidroximetil-4-metoxi-fenil)- ciclopropanocarboxílico (8,0 g, 39%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,23-7, 26 (m, 2 Η) , 6,83 (d, J= 8,0 Hz, 1 Η), 4,67 (s, 2 Η), 3,86 (s, 3 Η), 3,62 (s, 3 Η), 1,58 (q, J= 3,6 Hz, 2Η) 3 1,14-1,17 (m, 2 Η).
<formula>formula see original document page 195</formula>
Éster metilico do ácido 1-[3-(tert-Butil-dimetil- silaniloximetil)-4-metoxi-fenil] ciclopropano carboxilico
A uma solução do éster metilico do ácido 1—(3— hidroximetil-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico (8,0 g, 34 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) foi adicionado imidazola (5,8 g, 85 mmol) e TBSCl (7,6 g, 51 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por coluna (30:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o éster metilico do ácido 1-[3-(tert-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-metoxi- fenil] ciclopropano carboxilico (6,7 g, 56%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7, 44-7, 45 (m, 1 Η) , 7,19 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 Η) , 6,76 (d, J= 8,4 Hz, 1 Η) , 4,75 (s, 2 Η) , 3,81 (s, 3 Η) , 3,62 (s, 3 Η) , 1,57-1, 60 (m, 2 Η) , 1,15 - 1,18 (m, 2 Η), 0,96 (s, 9 Η), 0,11 (s, 6 H). Ácido 1-(3-Hidroximetil-4-metoxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico
A uma solução de éster metílico do ácido l-[3-(tert- Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-metoxi-fenil] ciclopropano carboxílico (6,2 g, 18 mmol) em MeOH (75 mL) foi adicionado uma solução de LiOH-H2O (1,5 g, 36 mmol) em água (10 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 40°C. 0 MeOH foi removido pela evaporação sob vácuo. AcOH (1 mol/L, 40 mL) e EtOAc (200 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob o vácuo para fornecer o ácido 1- (3-hidroximetil-4-metoxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico (5,3 g) .
Exemplo 18: 2-(7-Clorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)acetonitrila.
<formula>formula see original document page 196</formula>
3-Cloro-4, 5-diidroxibenzaldeído
A uma suspensão de 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi- benzaldeido (10 g, 54 mmol) em diclorometano (300 mL) foi adicionado BBr3 (26,7 g, 107 mmol) gota a gota a 0°C sob N2. Após a adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 5 h e então vertida em água gelada. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com éter de petróleo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 3-cloro-4,5-diidroxibenzaldeído (9,8 g, 89%), o gual foi usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 197</formula>
7-Clorobenzo[d][1,3]dioxola-5-carbaldeido
A uma solução de 3-cloro-4,5-diidroxibenzaldeído (8,0 g, mmol 46) e de BrClCH2 (23,9 g, mmol 185) em DMF seco (100 mL) foi adicionado Cs2CO3 (25 g, 190 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante a noite e vertida então em água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL χ 3). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o 7-clorobenzo[d][1,3]dioxola-5-carbaldeído (6,0 g, 70%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,74 (s, 1 Η), 7,42 (d, J= 0,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J= 3,6 Hz, 1 Η), 6,15 (s, 2 H). <formula>formula see original document page 198</formula>
(7-Clorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il)metanol
A uma solução de 7-clorobenzo[d] [1, 3]dioxola-5- carbaldeído (6,0 g, 33 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado NaBH4 (2,5 g, mmol 64)) em porções a 0°C. A mistura foi agitada nesta temperatura por 30 minutos e vertida então na solução aquosa de NH4Cl. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL χ 3). Os extratos combinados foram secos sobre Na2S04 e evaporados sob pressão reduzida para proporcionar o (7- clorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)metanol, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 198</formula>
4-Cloro-6-(clorometil)benzo[d][1,3]dioxola
Uma mistura de (7-clorobenzo[d] [1, 3]dioxol-5- il)metanol (5,5 g, 30 mmol) e de SOCl2 (5,0 mL, 67 mmol) em diclorometano (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente por lhe vertida então na água gelada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL χ 3). Os extratos combinados foram lavados com água e solução aquosa de NaHCÜ3, secos sobre Na2SC>4 e evaporados sob pressão reduzida para proporcionar a 4-cloro-6- (clorometil)benzo[d][1,3]dioxola, que foi usada diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 199</formula>
2-(7-Clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrila
Uma mistura de 4-cloro-6-(clorometil)benzo [d] [1,3]dioxola (6,0 g, 29 mmol) e NaCN (1,6 g, 32 mmol) em DMSO (20 mL) foi agitada a 40°C por lhe vertidos então em água. A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2S04 e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar a 2-(7-clorobenzo[d][1,3]dioxol- 5-il) acetonitrila (3,4 g, 58%). 1H δ RMN 6,81 (s, 1 Η), 6,71 (s, 1 Η), 6,07 (s, 2 Η) , 3,64 (s, 2 H). 13C-NMR 5149,2, 144,3, 124,4, 122,0, 117,4, 114,3, 107,0, 102,3, 23, 1.
Exemplo 19: ácido 1-(Benzo[d]oxazol-5- il)ciclopropanocarboxilico. <formula>formula see original document page 200</formula>
Ester metílico do ácido 1-Benzooxazol-5-il- ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metílico do ácido l-(3-amino- 4-hidroxifenil) ciclopropanocarboxílico (3,00 g, 14,5 mmol) em DMF foi adicionado trimetil ortoformato (5,30 g, 14,5 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido p- toluenosulfônico monoidratado (0,3 g) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (100 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e evaporaram sob vácuo para dar o éster metílico do ácido 1-benzooxazol-5-il- ciclopropanocarboxíIico (3,1 g), que foram usados diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,09 (s, 1), 7,75 (d, J= 1,2 Hz, 1 Η), 7,53-7,51 (Μ. 1 Η) , 7, 42 - 7, 40 (m, 1 Η) , 3,66 (s, 3 Η) , 1, 69-1, 67 (m, 2 Η) , 1,27-1,24 (m, 2 H). <formula>formula see original document page 201</formula>
Ácido 1-(Benzo[d]oxazol-5-il)ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metílico do ácido 1- benzooxazol-5-il-ciclopropanocarboxilico (2,9 g) em EtSH (30 mL) foi adicionado AlCl3 (5,3 g, mmol 40) em porções a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente. A água (20 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (1:2 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o ácido 1-(benzo[d]oxazol-5-il) ciclopropanocarboxilico (280 mg, 11% sobre duas etapas). 1H RMN (DMSO, 400 MHz) δ 12,25 (brs, 1 Η) , 8,71 (s, 1 Η) , 7, 70-7, 64 (m, 2 Η) , 7,40 (dd, J= 1,6, 8,4 Hz, 1 Η) , 1,49- 1,46 (m, 2 Η) , 1,21-1,18 (m, 2 H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 204,4.
Exemplo 20: 2-(7-Fluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrila <formula>formula see original document page 202</formula>
3-Fluor-4,5-diidroxi-benzaldeido
A uma suspensão de 3-fluor-4-hidroxi-5-metoxi- benzaldeído (1,35 g, 7,94 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado BBr3 (1,5 mL, 16 mmol) gota a gota a -78°C sob N2- Após a adição, a mistura foi aquecida para -30°C e foi agitada nesta temperatura por 5 h. A mistura reacional foi vertida em água gelada. 0 sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com diclorometano para proporcionar o 3-fluor-4,5-diidroxi-benzaldeido (1,1 g, 89%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 202</formula>
7-Fluor-benzo[1,3]dioxola-5-carbaldeído
A uma solução de 3-fluor-4,5-diidroxi-benzaldeido (1,5 g, 9,6 mmol) e de BrClCH2 (4,9 g, 38,5 mmol) em DMF seco (50 mL) foi adicionado Cs2CO3 (12,6 g, 39 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante a noite e vertida então em água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para proporcionar o 7- fluor-benzo[1,3]dioxola-5-carbaldeído (0,80 g, 49%). 1H RMN (300 MHζ, CDCl3) δ 9,78 (d, J= 0,9 Hz, 1 Η), 7,26 (dd, J= 1,5, 9,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 1,2 Hz, 1 Η), 6,16 (s, 2 H).
<formula>formula see original document page 203</formula>
(7-Fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol
A uma solução de 7-fluor-benzo[1,3]dioxola-5- carbaldeído (0,80 g, 4,7 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (0,36 g, 9,4 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada nesta temperatura por 30 minutos e concentrada então à secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com água, seca sobre Na2SO4 e concentrada à secura para proporcionar o (7-fluor- benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (0,80 g, 98%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 204</formula>
6-Clorometil-4-fluor-benzo[1,3]dioxola
Ao SOCl2 (20 mL) foi adicionado (7-fluor- benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (0,80 g, 4,7 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente por lhe foi então aquecida sob refluxo por 1 h.
O excesso de SOCl2 foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi basificado com o NaHC03 aquoso saturado para pH ~ 7. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para dar a 6-clorometil-4-fluor-benzo[1, 3]dioxola (0,80 g, 92%), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 204</formula>
2-(7-Fluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrila
A uma mistura de 6-clorometil-4-fluor- benzo [1, 3] dioxola (0,80 g, 4,3 mmol) e NaCN (417 mg, 8,51 mmol) em DMSO (20 mL) foi agitada a 30°C por lhe vertida então em água. A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secas sobre Na2S04 e evaporadas sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para proporcionar a 2- (7-fluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrila (530 mg, 70%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 6, 68-6, 64 (m, 2 Η) , 6,05 (s, 2 Η) , 3,65 (s, 2 H) . 13C-NMR 5151, 1, 146,2, 134, 1, 124,2, 117,5, 110,4, 104,8, 102,8, 23,3.
Exemplo 21: ácido 1-(lH-Indol-5-il) ciclopropanocarboxilico
<formula>formula see original document page 205</formula>
Mebil 1-fenilciclopropanocarboxilato A uma solução do ácido 1-fenilciclopropanocarboxíIico (25 g, 0,15 mol) em CH3OH (200 mL) era TsOH adicionado (3 g, 0,1 mol) na temperatura ambiente. A mistura foi refluxada durante a noite. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi dissolvido em EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com NaHCO3 aq. saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para dar o metil 1- fenilciclopropanocarboxilato (26 g, 96%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7, 37-7,26 (m, 5 Η), 3,63 (s, 3 Η), 1,63-1,60 (m, 2 Η), 1,22-1,19 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 206</formula>
Metil 1- (4-ni.trofenil) ciclopropanocarboxilato
A uma solução de 1-fenilciclopropanocarboxilato (20, 62 g, 0,14 mol) em H2SO4ZCH2Cl2 (40 mL/40 mL) foi adicionado KNO3 (g 12,8, 0,13 mol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada por 0,5 horas a O°C. A água gelada foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL χ 3). As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4 anidro e evaporadas para dar o metil 1-(4-nitrofenil) ciclopropanocarboxilato (21 g, 68%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,18 (dd, J= 2,1, 6,9 Hz, 2 Η), 7,51 (dd, J= 2,1, 6,9 Hz, 2 Η), 3,64 (s, 3 Η), 1,72-1,69 (m, 2 Η), 1,25-1,22 (m, 2 Η).
<formula>formula see original document page 207</formula>
Metil 1- (4-aminofenil) ciclopropanocarboxilato
A uma solução de metil 1-(4-nitrofenil) ciclopropanocarboxilato (20 g, 0,09 mol) em MeOH (400 mL) foi adicionado Ni (2 g) sob atmosfera do nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. O catalisador foi retirado por filtração através de uma almofada de Celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por coluna de cromatografia de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila =10: 1) para dar metil 1-(4-aminofenil)ciclopropanocarboxilato (11,38 g, 66%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,16 (d, J= 8,1 Hz, 2 Η) , 6,86 (d, J= 7,8 Hz, 2 Η) , 4,31 (Br, 2 Η) , 3,61 (s, 3 Η) , 1,55-1,50 (m, 2 H); 1,30-1,12 (m, 2 H).
Metil 1- (4-amino-3-bromofenil) ciclopropanocarboxilato A uma solução de metil 1-(4-aminofenil) ciclopropanocarboxilato (10,38 g, 0,05 mol) em acetonitrila (200 mL) foi adicionado NBS (9,3 g, 0,05 mol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite. A água (200 mL) foi adicionada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (80 mL χ 3). As camadas orgânicas foram secas com Na2SCU anidro e evaporadas para dar o metil 1-(4-amino-3-bromofenil) ciclopropanocarboxilato (10,6 g, 78%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, J= 2,0 Hz, 1 Η), 7,08 (dd, J= 1,6, 8,4 Hz, 1 Η), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η), 3,62 (s, 3 H), 1, 56-1, 54 (m, 2 Η), 1,14-1,11 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 208</formula>
Metil 1- (4-amino-3- ((trimetilsilil) etinil) fenil) ciclopropano carboxilato
A uma solução desgaseifiçada de metil 1-(4-amino-3- bromofenil)ciclopropanocarboxilato (8,0 g, 0,03 mol) em Et3N (100 mL) foi adicionado etinil-trimetil-silano (30 g, 0,3 mol), DMAP (5% mol) e Pd(PPh3)2Cl2 (5% mol) sob N2. A mistura foi refluxada a 70°C durante a noite. O sólido insolúvel foi retirado por filtração e lavado com EtOAc (100 mL χ 3). 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para dar o metil 1-(4-amino-3- ((trimetilsilil)etinil) fenil) ciclopropanocarboxilato (4,8 g, 56%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 57, 27 (s, 1 Η), 7,10 (dd, J= 2,1, 8,4 Hz. 1 Η), 6,64 (d, J= 8,4 Hz, 1 Η), 3,60 (s, 3 Η), 1,55-1,51 (m, 2 Η), 1,12-1,09 (m, 2 Η), 0,24 (s,9Η).
<formula>formula see original document page 209</formula>
Metil 1- (1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxilato
A uma solução desgaseifiçada de metil 1-(4-amino-3- ((trimetilsilil)etinil) fenil)ciclopropanocarboxilato (4,69 g, 0,02 mol) em DMP (20 mL) foi adicionado CuI (1,5 g, 0, 008 mol) sob N2 à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente. O sólido insolúvel foi retirado por filtração e lavado com EtOAc (50 mL χ 3) . O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificado por coluna de cromatografia de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila =20:1) para dar o metil 1-(lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxilato (2,2 g, 51%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (s, 1 Η) , 7,33 (d, J= 8,4 Hz, 1 Η) , 7,23-7,18 (m, 2 Η), 6,52-6,51 (m, 1 Η) 3,62 (s, 3 Η), 1, 65-1, 62 (m, 2 Η), 1, 29-1,23 (m, 2 Η).
Ácido 1- (lH-Indol-5-il) ciclopropanocarboxílico
<formula>formula see original document page 210</formula>
A uma solução de metil 1-(lH-indol-5- il) ciclopropanocarboxilato (1,74 g, mmol 8) em CH3OH (50 mL) e água (20 mL) foi adicionado LiOH (1,7 g, 0,04 mol). A mistura foi aquecida a 45°C por 3 horas. Água foi adicionada e a mistura foi acidificada com HCl concentrado para pH ~3 antes de ser extraida com EtOAc (20 mL χ 3). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SÜ4 anidro e evaporadas para dar o ácido 1-(lH-Indol-5- il) ciclopropanocarboxílico (1,4 g, 87%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 7,43 (s, 1 Η), 7, 30-7,26 (m, 2 H) 57, 04 (dd, J= 1,5, 8,4 Hz, 1 Η), 6,35 (s, 1 H) 5 1,45-1,41 (m, 2 H) 5 1,14- 1,10 (m, 2 H).
Exemplo 22: ácido 1-(4-Oxocroman-6-il) ciclopropanocarboxílico <formula>formula see original document page 211</formula>
Ester metilico 1-[4 (2-tert-Butoxicarbonil-etoxi) - fenil]-ciclopropanocarboxilico
A uma solução de 1-(4-hidroxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico metil éster (7,0 g, 3,6 mmol) em éster tert-butil acrilico (50 mL) foi adicionado Na (42 mg, 1,8 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 110°C por 1 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura resultante foi extinta com água e extraída com EtOAc (100 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SÜ4 anidro e evaporados sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (20:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o éster metilico 1-[4-(2-tert- Butoxicarbonil-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxilico (6,3 g, 54%) e o material de partida não reagido (3,0 g). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,24 (d, J= 8,7 Hz5 2 Η) , 6,84 (d, J= 8,7 Hz, 2 Η) , 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2 Η) , 3,62 (s, 3 Η) , 2,69 (t, J= 6,6 Hz, 2 Η), 1, 59-1,56 (m, 2 Η), 1,47 (s, 9 Η), 1,17-1,42 (m, 2 Η).
<formula>formula see original document page 212</formula>
Ester metilico 1-[4-(2-Carboxi-efcoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxilico
Uma solução do éster metilico 1-[4-(2-tert- Butoxicarbonil-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxilico (6, 3 g, 20 mmol) em HCl (20%, em 200 mL) foi aquecida a IlO0C por 1 h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura resultante foi filtrada. O sólido foi lavado com água e seco sob vácuo para dar o éster metilico 1-[4-(2-carboxi- etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxilico (5,0 g, 96%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,23-7,19 (m, 2 Η) , 6,85-6,81 (m, 2 Η), 4,13 (t, J= 6,0 Hz, 2 Η) , 3,51 (s, 3 Η) , 2,66 (t, J= 6,0 Hz, 2 H), 1,43-1,39 (m, 2 Η), 1,14-1,10 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 212</formula>
Ácido 1- (4-Oxocroman-6-il) ciclopropanocarboxilico
A uma solução do éster metilico 1-[4-(2-carboxi- etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxilico (5,0 g, 20 mmol) em CH2CI2 (50 mL) foi adicionado cloreto de oxalil (4,8 g, 38 mmol) e duas gotas de DMF a 0°C. A mistura foi agitada a 0- 5°C por lhe evaporada então sob vácuo. À mistura resultante foi adicionado CH2CI2 (50 mL) a 0°C e a agitação continuou a 0~5°C por 1 h. A reação foi extinta lentamente com água e extraída com EtOAc (50 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (20:1 de éter de petróleo/acetato de etila - 2:1) para dar o ácido 1-(4-oxocroman-6-il) ciclopropanocarboxílico (830 mg, 19%) e metil 1-(4-oxocroman-6-il) ciclopropanocarboxilato (1,8 g, 38%). Ácido 1-(4-Oxocroman-6-il)ciclopropano- carboxílico: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,33 (Br s, 1 Η), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η), 7,50 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1 Η), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η) , 4,50 (t, J= 6,4 Hz, 2 Η) , 2,75 (t, J= 6,4 Hz, 2 Η), 1, 44-1,38 (m, 2 Η) , 1,10-1,07 (m, 2H).
MS (ESI) m/z (M+H+) 231,4. 1-(4-Oxocroman-6-il) ciclopropanocarboxilato: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J= 2,4 Hz, 1 Η), 7,48 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1 Η), 6,93 (d, J= 8,4 Hz, 1 Η) 3 4,55-4,52 (m, 2 Η), 3,62 (s, 3 Η), 2,80 (t, J= 6,4 Hz, 2 Η), 1, 62-1, 56 (m, 2 Η), 1,18-1,15 (m, 2H).
Exemplo 23: ácido 1-(4-Hidroxi-4-metoxicroman-6-il) ciclopropanocarboxílico <formula>formula see original document page 214</formula>
Acido 1-(4-Hidroxi-4-metoxicronian-6-il) ciclopropanocarboxilico
A uma solução de metil 1-(4-oxocroman-6- il) ciclopropanocarboxilato (1,0 g, 4,1 iranol) em MeOH (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado Li0H.H20 (0, 70 g, 16 mmo1) em porções na temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente antes que o MeOH fosse removido por evaporação sob vácuo. A água e Et2O foram adicionados ao resíduo e a camada aquosa foi separada, acidifiçada com HCl e extraída com EtOAc (50 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados secaram sobre Na2SO4 anidro e evaporaram sob vácuo para dar o ácido l-(4- hidroxi-4-metoxicroman-6-il) ciclopropanocarboxilico (480 mg, 44%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 12,16 (s, 1 Η), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 Η), 6,93 (d, J= 8,8 Hz, 1 Η), 3, 83-3, 80 (m, 2 Η), 3,39 (s, 3 Η), 3,28 - 3,25 (m, 2 Η), 1,71-1,68 (m, 2 Η), 1,25-1,22 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H+) 263, 1.
Exemplo 24: ácido 1-(4-Hidroxi-4-metoxicroman-6-il) ciclopropanocarboxilico <formula>formula see original document page 215</formula>
Ester metilico 1-Croman-6-il-ciclopropanocarboxílico
Ao ácido trifluoracético (20 mL) foi adicionado NaBH4 (0,70 g, 130 mmol) em porções a 0°C sob atmosfera de N2.
Após a agitação por 5 minutos, uma solução do éster metilico 1-(4-oxo-croman-6-il)-ciclopropanocarboxilico (1,6 g, 6,5 mmol) foi adicionada a 15°C. A mistura reacional foi agitada por 1 h na temperatura ambiente antes de ser lentamente extinta com água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados secaram sobre Na2SO4 anidro e evaporaram sob vácuo para dar o éster metilico 1-croman-6-il- ciclopropanocarboxilico. (1,4 g, 92%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,07-7, 00 (m, 2Η), 6,73 (d, J= 8,4 Hz, 1 Η), 4,17 (t, J= 5,1 Hz, 2 H), 3,62 (s, 3 Η), 2,79-2,75 (m, 2 Η), 2,05-1,96 (m, 2 Η), 1,57-1,54 (m, 2 Η), 1,16-1,13 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 215</formula>
Ácido 1 - (4-Hidroxi-4-metoxicroman-6-il) ciclopropanocarboxilico A uma solução do éster metilico l-croman-6-il- ciclopropanocarboxílico (1,4 g, 60 mmol) em MeOH (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado LiOH-H2O (1,0 g, 240 mmol) em porções na temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente antes que o MeOH fosse removido por evaporação sob vácuo. A água e Et2O foram adicionados e a camada aquosa foi separada, acidifiçada com HCl e extraída com EtOAc (50 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados secaram sobre Na2SOi anidro e evaporaram sob vácuo para dar o ácido 1-(4-Hidroxi-4- metoxicroman-6-il) ciclopropanocarboxíIico (1,0 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,10 (Br s, 1 Η), 6,95 (d, J= 2,4 Hz, 2 H), 6,61-6,59 (m, 1 Η), 4,09-4,06 (m, 2 Η), 2,70-2,67 (m, 2 Η), 1, 88-1, 86 (m, 2 Η), 1,37-1, 35 (m, 2 Η), 1,04-1,01 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H+) 217,4.
Exemplo 25: ácido 1-(3-Metilbenzo[d]isoxazol-5-il) ciclopropanocarboxilico
<formula>formula see original document page 216</formula> <formula>formula see original document page 217</formula>
Ester metílico 1- (3-Acetil-4-hidroxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico
A uma suspensão agitada de AICI3 (58 g, 440 mmol) em CS2 (500 mL) foi adicionado cloreto de acetila (7,4 g, 95 mmol) na temperatura ambiente. Após a agitação por 5 minutos, foi adicionado o metil 1-(4-metoxifenil) ciclopropanocarboxilato (15 g, 73 mmol). A mistura reacional foi aquecida em refluxo por 2 h antes que a água gelada fosse adicionada com cuidado à mistura na temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (150 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob pressão reduzida para dar o éster metílico 1-(3-acetil-4-hidroxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico (15 gf 81%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,28 (s, 1 Η) , 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η) , 7,47 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 6,94 (d, J= 8,4 Hz, 1 Η), 3,64 (s, 3 Η), 2,64 (s, 3 Η) , 1, 65-1, 62 (m, 2 Η) , 1,18-1,16 (m, 2 H). <formula>formula see original document page 218</formula>
Ester metílico 1-[4-Hidroxi-3-(1-hidroxiimino-etil) - fenil]-ciclopropanocarboxilico
A uma solução agitada do éster metílico l-(3-acetil- 4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico (14,6 g, 58,8 mmol) em EtOH (500 mL) foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (9,00 g, 129 mmol) e acetato do sódio (11,6 g, 141 mmol) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante a noite. Após a remoção de EtOH sob vácuo, água (200 mL) e EtOAc (200 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e evaporadas sob vácuo para dar o éster metílico l-[4- hidroxi-3-(1-hidroxiimino-etil)-fenil]- ciclopropanocarboxilico (14,5 g, 98%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,09 (s, 1 Η), 7,39 (d, J= 2,0 Hz, 1 Η), 7,23 (d, J= 2,0 Hz, 1 Η), 7,14 (s, 1 Η), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η), 3, 63 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 Η), 1, 62-1, 59 (m, 2 Η), 1,18-1,15 (m, 2 H). <formula>formula see original document page 219</formula>
(E) -Metil 1- (3-(1-(acetoxiimino) etil)-4-hidroxifenil) ciclopropano carboxilato
A solução do éster metílico 1-[4-hidroxi-3-(1- hidroxiimino-etil)-fenil]-ciclopropanocarboxilico (10,0 g, 40,1 mmol) em Ac2O (250 mL) foi aquecido a 45 °C por 4 h. O Ac2O foi removido por evaporação sob vácuo antes da água (100 mL) e EtOAc (100 mL) serem adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL χ 2) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporaram sob o vácuo para dar (E)-metil 1- (3-(1-(acetoxiimino)etil)-4-hidroxifenil) ciclopropano carboxilato (10,5 g, 99%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
<formula>formula see original document page 219</formula>
Metil 1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il) ciclopropanocarboxilato
Uma solução de (E)-metil 1-(3-(1-(acetoxiimino)etil)- 4-hidroxifenil)ciclopropano carboxilato (10,5 g, 39,6 mmol) e piridina (31,3 g, 396 mmol) em DMF (150 mL) foi aquecida a 125°C por 10 h. A mistura reacional resfriada foi vertida em água (250 mL) e extraída com EtOAc (100 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e evaporadas sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (50:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o metil 1- (3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il) ciclopropanocarboxilato (7,5 g, 82%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7, 58-7, 54 (m, 2 Η), 7,48 (dd, J= 1,5, 8,1 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3 Η), 2,58 (s, 3 Η), 1,71-1,68 (m, 2 Η), 1,27- 1,23 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 220</formula>
Ácido 1-(3-Metilbenzo[d]isoxazol-5-il) ciclopropanocarboxilico
A uma solução de metil 1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5- il) ciclopropanocarboxilato (1,5 g, 6,5 mmol) em MeOH (20 mL) e água (2 mL) foi adicionado Li0H.H20 (0,80 g, 19 mmol) em porções à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite antes que o MeOH fosse removido por evaporação sob vácuo. Água e Et2O foram adicionados e a camada aquosa foi separada, acidifiçada com HCl e extraída com EtOAc (50 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04 anidro e evaporados sob vácuo para dar o ácido 1 — (3— metilbenzo[d]isoxazol-5-il) ciclopropanocarboxilico (455 mg, 32%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,40 (Br s, 1 Η) , 7,76 (s, 1 H), 7, 60-7, 57 (m, 2 Η) , 2,63 (s, 3 Η) , 1, 52-1, 48 (m, 2 H), 1,23-1,19 (m, 2H) . MS (ESI) m/z (Μ H) 218,1.
Exemplo 26: ácido 1-(Spiro[benzo[d] [1,3]dioxola-2 ,1'- ciclobutano]-5-il) ciclopropano carboxilico
<formula>formula see original document page 221</formula>
Ester metilico 1-(3,4-Diidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico
A uma solução de ácido 1-(3,4- diidroxifenil)ciclopropanocarboxilico (4,5 g) em MeOH (30 mL) foi adicionado TsOH (0,25 g, 1,3 mmol) . A agitação foi continuada a 50°C durante a noite antes que a mistura fosse resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna de silica gel (3:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o éster metílico 1-(3, 4-diidroxi-fenil)- ciclopropanocarboxilico (2,1 g). 1H RMN (DMSO 300 MHz) δ 8,81 (brs, 2 Η), 6,66 (d, J= 2,1 Hz, 1 Η), 6,61 (d, J= 8,1 Hz, 1 Η), 6,53 (dd, J= 2,1, 8,1 Hz, 1 Η), 3,51 (s, 3 Η), 1,38-1, 35 (m, 2 Η), 1,07-1,03 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 222</formula>
Metil 1- (spiro [benzo [d.] [1, 3] dioxola-2,1' - ciclobutano]-5-il)ciclopropano carboxilato
A uma solução do éster metílico 1-(3,4-diidroxi- fenil)-ciclopropanocarboxilico (1,0 g, 4,8 mmol) em tolueno (30 mL) foi adicionado TsOH (0,10 g, 0,50 mmol) e ciclobutanona (0,70 g, 10 mmol). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 2 h antes de ser concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (15:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o metil 1-(spiro[benzo[d] [1,3]dioxola-2, 1'-ciclobutano]-5- il) ciclopropano carboxilato (0,6 g, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 6, 78-6, 65 (m, 3 Η), 3,62 (s, 3 Η), 2, 64-2, 58 (m, 4 H), 1,89-1,78 (m, 2 Η), 1,56-1,54 (m, 2 Η), 1,53-1,12 (m, 2 H). Ácido 1- (Spiro[benzo[d] [1,3]dioxola-2,1' ciclobutano]-5-il)ciclopropano carboxilico
A uma mistura de metil 1-(spiro[benzo [d] [1, 3]dioxola- 2,1'-ciclobutano]-5-il)ciclopropano carboxilato (0,60 g, 2,3 mmol) em THF/H20 (4:1, 10 mL) foi adicionado LiOH (0,30 g, 6,9 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 24 h. HCl (0,5 N) foi adicionado lentamente à mistura a 0°C até pH 2- 3. A mistura foi extraída com EtOAc (10 mL χ 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro, e lavadas com éter de petróleo para dar o ácido 1-(spiro[benzo[d] [1, 3] dioxola-2,1'-ciclobutano]-5- il)ciclopropano carboxilico (330 mg, 59%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6, 78-6, 65 (m, 3 Η) , 2, 65-2, 58 (m, 4 Η), 1,86-1,78 (m, 2 H), 1, 63-1, 60 (m, 2 Η), 1,26-1,19 (m, 2 H).
Exemplo 27: 2-(2,3-Diidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il) acetonitrila
<formula>formula see original document page 223</formula>
Ester etilico do ácido 2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxina- 6-carboxílico
A uma suspensão de Cs2CO3 (270 g, 1,4 9 mol) em DMF (1000 mL) foram adicionados o éster etilico do ácido 3,4- diidroxibenzóico (54,6 g, 0,3 mol) e 1,2-dibromoetano (54,3 g, 0,29 mol) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante a noite e vertida então em água gelada. A mistura foi extraída com EtOAc (200 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL χ 3) e salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas à secura. O resíduo purificado por coluna de sílica gel (50:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para obter o éster etilico do ácido 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6- carboxílico (18 gf 29%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (dd, J = 1,8, 7,2 Hz, 2 Η), 6,84-6,87 (m, 1 Η), 4,22-4,34 (m, 6 Η), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
<formula>formula see original document page 224</formula>
(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanol
A uma suspensão de LiAlH4 (2,8 g, 74 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução do éster etilico do ácido 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico (15 g, 72 mmol) em THF (10 mL) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por lhe então cuidadosamente extinta com adição de água (2,8 mL) e NaOH (10%, 28 mL) com resfriamento. O sólido precipitado foi retirado por filtração e o filtrado foi evaporado à secura para obter (2,3-diidro-benzo[1, 4]dioxin-6-il)-metanol (10,6 g). 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ 6, 73-6, 78 (m, 3 Η) , 5,02 (t, J = 5,7 Hz, 1 Η) , 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2 Η) , 4,17-4,20 (m, 4 H).
<formula>formula see original document page 225</formula>
6-Clorometil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina
Uma mistura (2,3-diidro-benzo[1, 4]dioxin-6-il) metanol (10,6 g) em SOCl2 (10 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos e então vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 (solução sentada), água e salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas à secura para obter a 6-clorometil-2,3-diidro- ben zo [1,4] dioxina (12 g, 88% sobre duas etapas) , que foi usado diretamente na etapa seguinte. 2- [(2,3-Diidrobenzo [b] [1, 4]dioxin-6-il) acetonitrila
Uma mistura de 6-clorometil-2, 3-diidro-benzo[1,4] dioxina (12,5 g, 67,7 mmol) e NaCN (4,30 g, 87,8 mmol) em DMSO (50 mL) foi agitada à TA por 1 h. A mistura foi vertida em água (150 mL) e extraída então com diclorometano (50 mL χ 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL χ 2) e salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas à secura. 0 resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (50:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para obter 2-(2,3-diidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)acetonitrila como um óleo amarelo (10,2 g, 86%). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 6,78-6,86 (m, 3 Η), 4,25 (s, 4 Η), 3,63 (s, 2 H).
A tabela 2 a seguir contém uma lista de blocos de construção de ácido carboxílico que são comercialmente disponíveis, ou preparado por um dos três métodos descritos acima:
Tabela 2: Blocos de construção de ácido carboxilico.
<table>table see original document page 226</column></row><table> <table>table see original document page 227</column></row><table> <table>table see original document page 228</column></row><table> <table>table see original document page 229</column></row><table> <table>table see original document page 230</column></row><table> <table>table see original document page 231</column></row><table> <table>table see original document page 232</column></row><table> <table>table see original document page 233</column></row><table> <table>table see original document page 234</column></row><table> <table>table see original document page 235</column></row><table>
Procedimentos Específicos: Síntese de blocos de construção de aminoindol.
Exemplo 28: 3-Metil-lH-indol-6-amina
<formula>formula see original document page 235</formula>
Sal cloridrato de (3-Nitro-fenil)-hidrazina
3-Nitro-fenilamina (27,6 g, 0,2 mol) foram dissolvidos na mistura de H2O (40 mL) e HCl 37% (40 mL). Uma solução de NaNO2 (13,8 g, 0,2 mol) em H2O (60 mL) foi adicionada à mistura a 0°C, e então uma solução de SnCl2-H2O (135,5 g, 0,6 mol) em HCl 37% (100 mL) foi adicionada nessa temperatura. Após a agitação a O0C por 0,5 h, o material insolúvel foi isolado por filtração e lavado com água para dar o cloridrato da (3-nitro-fenil)-hidrazina (27,6 g, 73%).
<formula>formula see original document page 236</formula>
N-(3-Nitro-fenil)-N'-propilideno-hidrazina
Solução de hidróxido de sódio (10%, 15 mL) foi adicionada lentamente a uma suspensão agitada do cloridrato da (3-nitro-fenil)-hidrazina (1,89 g, 10 mmol) em etanl (20 mL) até pH 6. Ácido acético (5 mL) foi adicionado à mistura seguido pelo propionaldeido (0,7 g, 12 mmol). Após a agitação por 3 h à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água gelada e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco no ar para obter (E)-1-(3-nitrofenil)-2-propilidenoidrazina, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 236</formula>
3-Metil-4-nitro-lH-indol 3 e 3-metil-6-nitro-lH-indol
Uma mistura de (E)-1-(3-nitrofenil)-2- propilidenoidrazina dissolvida em H3PO4 85% (20 mL) e tolueno (20 mL) foi aquecida a 90-100°C por 2 h. Após o resfriamento, o tolueno foi removido sob pressão reduzida. O óleo resultante foi alcalinizado para pH 8 com NaOH 10%. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida proporcionar a mistura de 3-metil-4-nitro-lH-indol e 3-metil-6-nitro-lH-indol [1,5 g no total, 86%, duas etapas do cloridrato de (3- nitrofenil)hidrazina] que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
<formula>formula see original document page 237</formula>
3-Metil-1H-indol-6-amina
A mistura bruta das etapas precedentes (3 g, 17 mmol) e Pd-C 10% (0,5 g) em etanol (30 mL) foi agitada durante a noite sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente. O Pd-C foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo sólido foi purificado por coluna para dar 3-metil-lH-indol-6-amina (0,6 g, 24%). 1H RMN (CDCl3) δ 7,59 (Br S. 1H) , 7,34 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,57 (m, 1H) , 3,57 (brs, 2H) , 2,28 (s, 3H); MS (ESI) m/e (M+H+) 147,2.
Exemplo 29: 3-tert-Butil-1H-indol-5-amina
<formula>formula see original document page 237</formula> 3-tert -Butil-5-nitro-lH-indol
A uma mistura de 5-nitro-lH-indol (6,0 g, 37 mmol) e AlCl3 (24 g, 0,18 mol) em CH2Cl2 (100 mL) a 0°C foi adicionado 2-bromo-2-metil-propano (8,1 g, 37 mmol) gota a gota. Após a agitação a 15°C durante a noite, a mistura foi vertida em gelo (100 mL). Os sais precipitados foram removidos por filtração e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (30 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para dar o 3-tert- butil-5-nitro-lH-indol (2,5 g, 31%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1 Η), 8,31 (brs, 1 Η), 8,05 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz, 1 Η), 7,33 (d, J= 8,8 Hz, 1 Η), 6,42 (d, J= 1,6 Hz, I Η), 1,42 (s, 9 H).
<formula>formula see original document page 238</formula>
3-tert-Butil-lH-indol-5-amina
A uma solução de 3-tert-butil-5-nitro-lH-indol (2,5 g, 12 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado Ni Raney (0,2 g) sob a proteção de N2. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atro) a 15°C por 1 h. 0 catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado à secura sob vácuo. O residuo foi purificado por HLPC preparativa para proporcionar 3 tert-butil-lH-indol-5-amina (0,43 g, 19%). (CDC13, 400 MHz) δ 1H RMN 7,72 (br.s, 1 Η), 7,1 1 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,86 (d, J= 2,0 Hz, 1 Η), 6,59 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1 Η), 6,09 (d, J= 1,6 Hz, 1 Η), 1,37 (s, 9 H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 189,1.
Exemplo 30: 2-tert-Butil-6-flúor-1H-indol-5-amina e 6- tert-butoxi-2-tert-butil-1H-indol-5-amina
<formula>formula see original document page 239</formula>
2-Bromo-5-flúor-4-nitroanilina
A uma mistura de 3-flúor-4-nitroanilina (6,5 g, 42,2 mmol) em AcOH (80 mL) e clorofórmio (25 mL) foi adicionado Br2 gota a gota (2,15 mL, 42,2 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e então vertida em água gelada. A mistura foi alcalinizada com NaOH aquoso (10%) para pH ~ 8,0-9,0 sob resfriamento e foi extraída então com EtOAc (50 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (80 mL χ 2) e salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. para dar 2-bromo-5-flúor-4- nitroanilina (9 g, 90%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,07 (brs, 2H), 6,62 (d, J= 9,6 Hz, 1H).
<formula>formula see original document page 240</formula>
2- (3,3-Dimetilbut-l-inil) -5-flúor-4-nitroanilina
Uma mistura de 2-bromo-5-flúor-4-nitroanilina (9,0 g, 38,4 mmol), 3,3-dimetil-but-l-ino (9,95 g, 121 mmol), de CuI (0,5 g 2,6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (3,4 g, 4,86 mmol) e Et3N (14 mL, 6,9 mmol) em tolueno (100 mL) e água (50 mL) foi aquecida a 70°C por 4 h. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com água (80 mL χ 2) e salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida à secura. 0 resíduo foi recristalizado com éter para proporcionar 2- (3,3-dimetilbut-l-inil)-5-flúor-4- nitroanilina (4,2 g, 46%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,84 (brs, 2H), 6,54 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H). <formula>formula see original document page 241</formula>
N-(2-(3,3-Dimetilbut-1-inil)-5-flúor-4- nitrofenil)butiramida
A uma solução de 2-(3,3-dimetilbut-l-inil)-5-flúor-4- nitroanilina (4,2 g, 17,8 mmol) em diclorometano (50 mL) e EtsN (10,3 mL, 71,2 mmol) foi adicionado cloreto de butirila (1,9 g, 17,8 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por lhe então vertida em água. A fase aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com água (50 mL χ 2) e salmoura (100 mL) , seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida à secura. O resíduo foi lavado com éter para dar o N- (2-(3,3-dimetilbut-l-inil)-5- flúor-4-nitrofenil)butiramida (3,5 g, 67%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
<formula>formula see original document page 241</formula>
2-tert-Butil-6-flúor-5-nitro-1H-indol
Uma solução de N-(2-(3,3-dimetilbut-l-inil)-5-flúor-4- nitrofenil)butiramida (3,0 g, 9,8 mmol) e TBAF (4,5 g, 17,2 mmol) em DMF (25 mL) foi aquecida a 100°C durante a noite. (80 ItiL χ 3). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (20:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar o composto 2-tert-butil-6-flúor-5-nitro-lH-indol (1,5 g, 65%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 242</formula>
2-tert-Butil-6-flúor-lH-indol-5-amina
Uma suspensão de 2-tert-butil-6-flúor-5-nitro-lH-indol (1,5 g, 6,36 mmol) e Ni (0,5 g) em MeOH (20 mL) foi agitada sob atmosfera H2 (1 atm) à temperatura ambiente por 3 h. O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida à secura. O resíduo foi recristalizado em éter para dar a 2-tert-butil-6-flúor-lH- indol-5-amina (520 mg, 38%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-Ci6) δ 10,46 (brs, 1H), 6,90 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,37 (brs, 2H), 1,29 (s, 9H) ; MS (ESI) m/e 206,6. 6-tert-Butoxi-2-tert-butil-5-nitro-1H-indol
Uma solução de N-(2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-5-flúor-4- nitrofenil) butiramida (500 mg, 1,63 mmol) e de J-BuOK (0,37 g, 3,26 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 70°C por 2 h. A mistura foi vertida em água e extraída então com EtOAc (50 mL χ 3). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para dar 6-tert-butoxi-2- tert-butil-5-nitro-lH-indol (100 mg, 21%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 11,35 (brs, 1H) , 7,99 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,30 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 243</formula>
6-tert-Butoxi-2-tert-butil-1H-indol-5-amina
Uma suspensão de 6-tert-butoxi-2-tert-butil-5-nitro- 1H-indol (100 mg, 0,36 mmol) e Ni Raney (0,5 g) em MeOH (15 mL) foi agitada sob atmosfera de H2 (1 atm) à temperatura ambiente por 2,5 h. O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida à secura. O resíduo foi recristalizado em éter para dar a 6-tert-butoxi-2-tert-butil-lH-indol-5-amina (30 mg, 32%). 1H-RMN (300 MHz, MeOD) 6,98 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 5,94 (d, J= 0,6 Hz, 1H) , 1,42 (s, 9H) , 1,36 (s, 9H) ; MS (ESI) m/e 205,0.
Exemplo 31: l-tert-Butil-lH-indol-5-amina
<formula>formula see original document page 244</formula>
N-tert-Butil-4-nitroanilina
Uma solução de 1-flúor-4-nitro-benzeno (1 g, 7,1 mmol) e de tert-butilamina (1,5 g, 21 mmol) em DMSO (5 mL) foi agitada a 75°C durante a noite. A mistura foi vertida em água (10 mL) e extraída com EtOAc (7 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (30:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar N-tert-butil-4-nitroanilina (1 g, 73%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8, 03 - 8, 00 (m, 2H), 6,61-6,57 (m, 2H), 4,67 (brs, 1H) 5 1,42 (s, 9H). <formula>formula see original document page 245</formula>
(2-Bromo-4-nitro-fenil)-tert-butil-amina
A uma solução de N-tert-butil-4-nitroanilina (1 g, 5,1 mmol) em AcOH (5 mL) foi adicionado Br2 (0,86 g, 54 mmol) gota a gota a 15°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 30°C por 30 minutos e então filtrada. O bolo do filtro foi alcalinizado para pH 8-9 com NaHCO3 aquoso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL χ 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2S04 e concentradas sob vácuo para dar (2-bromo-4-nitro- fenil)-tert-butil-amina (0,6 g, 43%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,37 (dd, J= 2,4 Hz, 1H) , 8,07 (dd, J= 2,4, 9,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,19 (brs, 1H), 1,48 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 245</formula>
<formula>formula see original document page 245</formula>
A uma solução de (2-bromo-4-nitro-fenil)-tert-butil- amina (0,6 g, 2,2 mmol) em Et3N (10 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (70 mg, 0,1 mmol), Cul (20,9 mg, 0,1 mmol) e etinil-trimetil-silano (0,32 g, 3,3 mmol) sucessivamente sob proteção de N2. A mistura reacional foi aquecida a 70°C durante a noite. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi lavado com EtOAc (10 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (20:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar tert-butil-(4-nitro-2-trimetilsilaniletinil- fenil)-amina (100 mg, 16%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,20 (d, J= 2,4, Hz, 1H), 8,04 (dd, J= 2,4, 9,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 5,62 (brs, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,28 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 246</formula>
l-tert-Butil-5-nitro-lH-indol
A uma solução de tert-butil-(4-nitro-2- trimetilsilaniletinil-fenil)-amina (10 mg, 0,035 mmol) em DMF (2 mL), foi adicionado CuI (13 mg, 0,07 mmol) sob proteção de N2. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante a noite. Neste tempo, EtOAc (4 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO4 e concentrado sob o vácuo para obter l-tert-butil-5-nitro-1H-indol (7 mg, 93%). 1H- RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,57 (d, J= 2,1 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J= 2,4, 9,3 Hz, 1H) , 7,65 (d, J= 9,3 Hz, 1H) , 7,43 (d, J= 3,3 Hz, 1H) , 6,63 (d, J= 3,3 Hz, 1H) , 1,76 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 247</formula>
1-tert-Butil-1H-indol-5-amina
A uma solução de 1-tert-butil-5-nitro-lH-indol (6,5 g, 0,030 mol) em MeOH (100 mL) foi adicionado Ni Raney (0,65 g, 10%) sob proteção de N2. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 30°C por 1 h. O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado sob o vácuo à secura. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (1:2 de PE/EtOAc) para dar 1-tert-butil-1H-indol-5-amina (2,5 g, 45%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,44 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,19 (dd, J = 3,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J= 2,0, 8,8 Hz, 1H) , 6,26 (d, J= 3,2 Hz, 1H) , 1,67 (s, 9H). MS (ESI) m/e (M+H+) 189,2.
Exemplo 32: 2-tert-Butil-l-metil-1H-indol-5-amina
<formula>formula see original document page 247</formula> <formula>formula see original document page 248</formula>
(2-Bromo-4-nitro-fenil)-metil-amina
A uma solução de metil-(4-nitro-fenil)-amina (15,2 g, 0,1 mol) em AcOH (150 mL) e CHCl3 (50 mL) foi adicionado Br2 (16,0 g, 0,1 mol) gota a gota a 5°C. A mistura foi agitada a 10°C por lhe então alcalinizada com NaHCO3 aq. saturado. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL χ 3), e os produtos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporaram sob o vácuo para dar (2- bromo-4-nitro-fenil)-metil-amina (2-bromo-4-nitro-fenil)- metil-amina (23,0 g, 99%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,17 (brs, 1H), 3,01 (d, J = 5,4 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 248</formula>
[2- (3,3-Dimetil-but-l-inil) -4-nitro-fenil] -metil-amina
A uma solução de (2-bromo-4-nitro-fenil)-metil-amina (22,5 g, 97,4 mmol) em tolueno (200 mL) e água (100 mL) foram adicionados Et3N (19,7 g, 195 mmol) , Pd(PPh3)2Cl2 (6,8 g, 9,7 mmol), CuI (0,7 g, 3,9 mmol) e 3,3-dimetil-but-1-ino (16,0 g, 195 mmol) sucessivamente sob proteção de N2. A mistura foi aquecida a 70°C por 3 horas e então resfriada para temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para dar [2-(3,3-dimetil-but-l-inil)-4-nitro-fenil]- metil-amina (20,1 g, 94%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,08 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H) , 6,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,30 (brs, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
2-tert-Butil-1-metil-5-nitro-1H-indol
<formula>formula see original document page 249</formula>
Uma solução de [2-(3, 3-dimetil-but-l-inil)-4-nitro- fenil]-metil-amina (5,0 g, 22,9 mmol) e TBAF (23,9 g, 91,6 mmol) em THF (50 mL) foi aquecida sob refluxo durante a noite. O solvente foi removido por evaporação sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em salmoura (100 mL) e EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e evaporada sob vácuo para dar 2—tert—butil—1—metil—5—nitro- 1Η-indol (5,0 g, 99%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 250</formula>
2-tert-Butil-l-metil-lH-indol-5-amina
A uma solução de 2-tert-butil-l-metil-5-nitro-lH-indol (3,00 g, 13,7 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado Ni Raney (0,3 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (20:1 de P.E/EtOAc) para dar 2-tert-butil-l- metil-lH-indol-5-amina (1,7 g, 66%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89-6,9 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,40 (brs, 2H), 1,45 (s, 9H); MS (ESI) m/e (M+H+) 203,1.
Exemplo 33: 2-Ciclopropil-lH-indol-5-amina <formula>formula see original document page 251</formula>
2-Bromo-4-nitroanilina
A uma solução de 4-nitro-anilina (25 g, 0,18 mol) em HOAc (150 mL) foi adicionado Br2 liquido (30 g, 0,19 mol) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 horas. O sólido foi coletado por filtração e vertido em água (100 mL), que foi alcalinizada com NaHCO3 aq. saturado para pH 7 e extraído com EtOAc (300 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para dar a 2- bromo-4-nitroanilina (30 g, 80%), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 251</formula>
2-(Ciclopropiletinil) -4-nitroanilina
A uma solução desoxigenada de 2-bromo-4-nitro-anilina (2,17 g, 0, 01 mmol), etinil-ciclopropano (1 g, 15 mmol) e CuI (10 mg, 0,05 mmol) em trietilamina (20 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0,3 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida a 70°C e foi agitada por 24 horas. O sólido foi retirado por filtração e lavado com EtOAc (50 mL χ 3). 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para dar 2- (ciclopropiletinil)-4-nitroanilina (470 mg, 23%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J= 2,7, 9,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,81 (brs, 2H), 1, 55 - 1, 46 (m, 1H), 0, 98-0, 90 (m, 2H), 0, 89-0, 84 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 252</formula>
N- (2- (Ciclopropiletinil) fenil) -4-nitrobutiramida
A uma solução de 2-(ciclopropiletinil)-4-nitroanilina (2,47 g, 31,7 mmol) e de piridina (3,2 g, 15,8 mmol) em CH2Cl2 (60 mL) foi adicionado cloreto de butirila (2,54 g, 23,8 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura resultante foi vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (30 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SCU anidro e evaporadas sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para dar o N-(2-(ciclopropiletinil)fenil)-4-nitrobutiramida (3,3 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 8,22 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,18 (brs, 1H) , 8,13 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H) , 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,83-1, 76 (m, 2H) , 1,59-1,53 (m, 1H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03-1,01 (m, 2H), 0,91-0,87 (m, 2H) .
<formula>formula see original document page 253</formula>
2-Ciclopropil-5-nitro-1H-indol
Uma mistura de N-(2-(ciclopropiletinil)fenil)-4- nitrobutiramida (3,3 g, 0,01 mol) e TBAF (9,5 g, 0,04 raol) em THF (100 mL) foi aquecida sob refluxo por 24 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em água gelada. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (50 mL χ 3).
As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para dar 2- ciclopropil-5-nitro-lH-indol (1,3 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 8,40 (brs, 1H), 8,03 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz, 1Η), 7,30 (d, J= 8,8 Hz, 1Η), 6,29 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H) 1,07-1,02 (m, 2H), 0,85-0,81 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 254</formula>
2-Ciclopropil-lH-indol-5-amina
A uma solução de 2-ciclopropil-5-nitro-lH-indol (1,3 g, 6,4 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado Ni Raney (0,3 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob a atmosfera de hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. 0 catalisador foi filtrado através de uma almofada de Celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para dar 2-ciclopropil-lH- indol-5-amina (510 mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,33 (brs, 2H), 1,91-1,87 (m, 1H), 0, 90-0, 85 (m, 2H), 0, 70-0, 66 (m, 2H); MS (ESI) m/e (M+H+) 173,2.
Exemplo 34: 3-tert-Butil-lH-indol-5-amina
<formula>formula see original document page 254</formula>
lV^i--N AICWCH2Cb <formula>formula see original document page 255</formula>
3-tert-Butil-5-nitro-1H-indol
A uma mistura de 5-nitro-lH-indol (6 g, 36,8 mmol) e AlCl3 (24 g, 0,18 mol) em CH2Cl2 (100 mL) foi adicionado 2- bromo-2-metil-propano (8,1 g, 36,8 mmol) gota a gota a 0°C. Após a agitação a 15°C durante a noite, a mistura reacional foi vertida em gelo (100 mL). Os sais precipitados foram removidos por filtração e a camada aguosa foi extraída com CH2Cl2 (30 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (20:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar 3-tert- butil-5-nitro-lH-indol (2,5 g, 31%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,49 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,31 (brs, 1H), 8,05 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz, 1H) , 7,33 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 6,42 (d, J= 1, 6 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H) .
<formula>formula see original document page 255</formula>
3-tert-Butil-1H-indol-5-amina
A uma solução de 3-tert-butil-5-nitro-1H-indol (2,5 g, 11,6 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado Ni Raney (0,2 g) sob proteção de N2. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 15°C por 1 hora. 0 catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo à secura. 0 resíduo foi purificado por HLPC preparativa para proporcionar 3-tert-butil-lH-indol-5-amina (0,43 g, 19%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,72 (brs, 1H), 7,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H); MS (ESI) m/e (M+H+) 189,1.
Exemplo 35: 2-Fenil-lH-indol-5-amina
<formula>formula see original document page 256</formula>
2-Bromo-4-nitroanilina
A uma solução de nitroanilina 4 (50 g, 0,36 mol) em AcOH (500 mL) foi adicionado Br2 líquido (60 g, 0,38 mol) gota a gota a 5°C. A mistura foi agitada por 30 minutos nessa temperatura. 0 sólido insolúvel foi coletado por filtração e vertido em EtOAc (200 mL). A mistura foi alcalinizada com NaHCO3 aquoso saturado para pH 7. A camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (300 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para dar a 2-bromo-4- nitroanilina (56 g, 72%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 257</formula>
4-Nitro-2-(feniletinil)anilina
A uma solução desoxigenada de 2-bromo-4-nitroanilina (2,17 g, 0,01 mmol) , etinil-benzeno (1,53 g, 0,015 mol) e CuI (10 mg, 0,05 mmol) em trietilamina (20 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0,2 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida a 70°C e foi agitada por 24 horas. O sólido foi retirado por filtração e lavado com EtOAc (50 mL χ 3).
O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para dar a 4- nitro-2-(feniletinil) anilina (340 mg, 14%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8, 37-8, 29 (m, 1H) , 8, 08-8, 00 (m, 1H), 7,56- 7, 51 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 3H) , 6,72 (m, 1H), 4,95 (brs, 2H). <formula>formula see original document page 258</formula>
N-(2-(Feniletinil)fenil)-4-nitrobutiramida
A uma solução de 4-nitro-2-(feniletinil) anilina (17 g, 0,07 mmol) e piridina (11,1 g, 0,14 mol) em CH2Cl2 (100 mL) foi adicionado cloreto de butirila (11,5 g, 0,1 mol) a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura resultante foi vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (30 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para dar a N-(2-(feniletinil)fenil)-4-nitrobutiramida (12 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,25-8,20 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7, 45-7, 42 (m, 3H), 2,49 (t, J =7,2 Hz, 2H), 1,85- 1,79 (m, 2H), 1,06 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 258</formula>
5-Nitro-2-fenil-lH-indol
Uma mistura de N-(2-(feniletinil)fenil)-4- nitrobutiramida (5,-0 g, 0,-020 mol) e TBAF (12,-7 g, 0,-050 mol) em THF (30 mL) foi aquecida sob refluxo por 24 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em água gelada. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (50 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/ acetato de etila = 10/1) para dar 5-nitro-2- fenil-lH-indol (3,3 g, 69%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,06 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J =7,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,.8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,36 (t, J= 7,6 Hz, 1H). 6,95 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 259</formula>
2-Fenil-lH-indol-5-amina
A uma solução de 5 nitro-2-fenil-lH-indol (2,83 g, 0,01 mol) em MeOH (30 mL) foi adicionado Ni Raney (510 mg) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. O catalisador foi filtrado através de uma almofada de Celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para dar 2-fenil-lH-indol- 5-amina (1,6 g, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, J =7,6 Hz, 2H), 7,39 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,24 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,64 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J=I,2 Hz, 1H) , 6,48 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1H) , 4,48 (brs, 2H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 209,0.
Exemplo 36: 2-tert-Butil-4-flúor-1H-indol-5-amina
<formula>formula see original document page 260</formula>
2-Bromo-3-fluoranilina
A uma solução de 2-bromo-1-flúor-3-nitrobenzeno (1,0 g, 5,0 mmol) em CH3OH (50 mL) foi adicionado NiCl2 (2,2 g 10 mmol) e NaBH4 (0,50 g 14 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada por 5 minutos. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraida com EtOAc (20 mL χ 3).
As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para dar 2-bromo-3-fluoranilina (600 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7, 07-7, 02 (m, 1 Η), 6,55-6,49 (m, 1 Η), 4,22 (Br s, 2 H). <formula>formula see original document page 261</formula>
N- (2-Bromo-3-flúorfenil) butiramida
A uma solução de 2-bromo-3-fluoranilina (2,0 g, 11 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado cloreto de butila (1,3 g, 13 mmol) e a piridina (1,7 g, 21 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 h. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (50 mL χ 3). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SÜ4 anidro e evaporadas sob vácuo para dar a N-(2-bromo-3- flúorfenil) butiramida (2,0 g, 73%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 261</formula>
N- (2- (3,3-Dimetilbut-l-inil) -3-flúorfenil)butiramida
A uma solução de N-(2-bromo-3-flúorfenil)butiramida (2,0 g, 7,0 mmol) em Et3N (100 mL) foram adicionados 4,4 dimetilpent-2-ino (6,0 g, 60 mmol), CuI (70 mg, 3,8 mmol), e Pd(PPh3)2Cl2 (500 mg) sucessivamente à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura resfriada foi filtrada e o filtrado foi extraído com EtOAc (40 mL χ 3). As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl saturado, seco sobre Na2SO4 anidro, e evaporado sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (10% EtOAc no éter de petróleo) para dar a N-(2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-3- flúorfenil) butiramida (1,1 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 7,6, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,21 (m, 1H), 6,77 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 2,39 (t, J= 7,6 Hz, 2H) , 1, 82-1, 75 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,12 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 262</formula>
2-tert-Butil-4-flúor-lH-indol
A uma solução de N-(2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-3- flúorfenil) but iramida (6,0 g, 20 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado t-BuOK (5,0 g, 50 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura foi aquecida a 90°C durante a noite antes que 15 fosse vertida em água e extraída com EtOAc (100 mL χ 3) . As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl saturado e água, secas sobre Na2SO4 anidro, e evaporadas sob vácuo para dar o 2-tert-butil-4-flúor-lH-indol (5,8 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (Br s, 1H) , 7,11 (d, J=7, 2 Hz, 1H) , 7,05 - 6, 99 (m, 1H) , 6,76-6,71 (m, 1H) , 6,34 (m, 1H) , 1,41 (s, <formula>formula see original document page 263</formula>
2-tert-Butil-4-flúor-5-nitro-lH-indol
A uma solução de 2-tert-butil-4-flúor-lH-indol (2,5 g, 10 mmol) em H2SO4 (30 mL) estava KNO3 adicionado (1,3 g, 10 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada por 0,5 h a -10 °C. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (100 mL χ 3). As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl saturado e água, secas sobre Na2SO4 anidro, e evaporadas sob vácuo. 0 composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (10% EtOAc em éter de petróleo) para dar 2- tert-butil-4-flúor-5-nitro-lH-indol (900 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (Br s, 1H), 7,86 (dd, J= 7,6, 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 0,4, 2,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 263</formula>
2-tert-Butil-4-flúor-lH-indol-5-amina
A uma solução de 2-tert-butil-4-flúor-5-nitro-lH-indol (2,1 g, 9,0 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado NiCl2 (4,2 g, 18 mmol) e NaBH4 (1,0 g, 27 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada por 5 minutos. Água (20 mL) 3). As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl saturado e a água, secas sobre Na2SO4 anidro, evaporadas sob vácuo para dar 2-tert-butil-4-flúor-lH-indol-5-amina (900 mg, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,80 (brs, 1 Η), 6,91 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,64 (dd, J= 0,9, 2,4 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 1,38 (s, 9H).
Exemplo 37: 2 ,3,4,9-Tetraidro-lH-carbazol-6-amina 2,3,4,9-Tetraidro-lH-carbazol-6-amina
<formula>formula see original document page 264</formula>
6-Nitro-2,3,4,9-tetraidro-lH-carbazola (0,100 g, 0,462 itimol) foi dissolvido em um frasco de cintilação de 40 mL contendo uma barra magnética de agitação e 2 mL de etanol. Cloreto de Estanho (II) diidratado (1,04 g, 4,62 mmol) foi adicionado à mistura reacional e a suspensão resultante foi aquecida a 70°C por 16 h. A mistura reacional bruta então foi diluída com 15 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída três vezes com um volume equivalente de acetato de etila. Os extratos do acetato de etila foram combinados, secos sobre o sulfato de sódio, e evaporados à secura para render 2,3,4,9-tetraidro-lH- carbazol-6-amina (82 mg, 95%) que foi usado sem purificação adicional. Exemplo 38: 2-tert-Butil-7-flúor-1H-indol-5-amina
<formula>formula see original document page 265</formula>
2-Bromo-6-flúor-4-nitro-fenilamina
A uma solução de 2-flúor-4-nitro-fenilamina (12 g, 77 mmol) em AcOH (50 mL) foi adicionado Br2 (3,9 mL, 77 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 3 h. A mistura reacional foi alcalinizada com NaHCO3 aq. saturado, e extraído com EtOAc (100 mL χ 3). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para dar 2-bromo-6-f lúor-4-nitro-f enilamina (18 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (m, 1 Η), 7,90 (dd, J = 2,4, 10,8 Hz, 1 Η), 4,88 (brs, 2 H).
<formula>formula see original document page 265</formula>
2- (3, 3-Dimetil-but-1-inil) -6-flúor-4-nitro-fenilamina A uma solução de 2-bromo-6-flúor-4-nitro-fenilamina (11 g, 47 iranol) em EtsN seco (100 mL) foi adicionado CuI (445 mg, 5% mol), Pd(PPh3)2Cl2 (550 mg, 5% mol) e 3,3- dimetil-but-l-ino (9,6 g, 120 mmol) sob proteção de N2. A mistura foi agitada a 80°C por 10 h. A mistura reacional foi filtrada, vertida em gelo (100 g), e extraído com EtOAc (50 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para dar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (50:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar 2-(3,3-dimetil-but-l-inil)-6-flúor-4-nitro- fenilamina (4,0 g, 36%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,4, 10,8 Hz, 1H), 4,85 (brs, 2H), 1,36 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 266</formula>
N-[2-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-6-flúor-4-nitro-fenil]- butiramida
A uma solução de 2-(3,3-dimetil-but-l-inil)-6-flúor-4- nitro-fenilamina (4,0 g, 17 mmol) e piridina (2,7 g, 34 mmol) em CH2Cl2 anidro (30 mL) foi adicionado cloreto de butirila (1,8 g, 17 mmol) gota a gota a 0°C. Após agitação por 5 h a 0°C, a mistura reacional foi vertida em gelo (50 g) e extraída com CH2CI2 (30 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para dar N-[2-(3,3-dimetil-but-1-inil)-6-flúor-4- nitro-fenil]-butiramida (3,2 g, 62%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,10 (dd, J = 1,5, 2,7 Hz, 1H) , 7,95 (dd, J= 2,4, 9,6 Hz, 1H), 7,22 (brs, 1H) , 2,45 (t, J= 7,5 Hz, 2H) , 1,82 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,06 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 267</formula>
2-tert-Butil-7-flúor-5-nitro-1H-indol
A uma solução de N-[2-(3,3-dimetil-but-l-inil)-6- flúor-4-nitro-fenil]-butiramida (3,2 g, 10 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado t-BuOK (2,3 g, 21 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 120°C por 2 g antes de ser resfriada para a temperatura ambiente. Água (50 mL) foi adicionada à mistura reacional e a mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (30 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para dar o 2-tert-butil-7-flúor-5-nitro-1H-indol (2,0 g, 81%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,95 (brs, 1Η) , 8,30 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 1,8, 11,1 Hz, 1H), 6,43 (dd, J= 2,4, 3,3 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 268</formula>
2-tert-Butil-7-flúor-lH-indol-5-amina
A uma solução de 2-tert-butil-7-flúor-5-nitro-lH-indol (2,0 g, 8,5 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado Ni (0,3 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada sob atmosfera do hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. 0 catalisador foi retirado por filtração através de almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatograf ia de coluna de silica gel (100:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para dar a 2-tert-butil-7-flúor- lH-indol-5-amina (550 mg, 24%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,87 (brs, 1H), 6,64 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 6,37 (dd, J= 1,8, 12,3 Hz, 1H), 6,11 (dd, J= 2,4, 3,6 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+H+) 207.
Exemplo 39: 5-Amino-2-tert-butil-lH-indol-7- carbonitrila
<formula>formula see original document page 268</formula> <formula>formula see original document page 269</formula>
2-Amino-3- (3, 3-dimetilbut-1-inil) -5-nitrobenzonitrila
A uma solução agitada de 2-amino-3-bromo-5- nitrobenzonitrila (2,4 g, 10 mmol) em Et3N seco (60 mL) foi adicionado CuI (380 mg, 5% mol) e Pd(PPh3)2Cl2 (470 mg, 5% mol) à temperatura ambiente. 3,3-dimetil-but-1-ino (2,1 g, 25 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura na temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 80°C por 10 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi vertido em gelo (60 g), extraído com acetato de etila. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (2-10% de EtOAc em éter de petróleo) para obter 2-amino-3-(3,3-dimetilbut-l-inil)-5-nitrobenzonitrila (1,7 g, 71%). 1H RMN (300 MHζ, CDCl3) δ 8,28 (d, J= 2,7 Hz, 1 Η), 8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η), 5,56 (Br s, 2 Η), 1,37 (s, 9 Η).
<formula>formula see original document page 269</formula>
2-tert-Butil-5-nitro-1H-indol-7-carbonitrila A uma solução de 2-amino-3-(3,3-dimetilbut-1-inil)-5- nitrobenzonitrila (1,7 g, 7,0 mmol) em THF (35 mL) foi adicionado TBAF (9,5 g, 28 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi resfriada e o THF foi removido sob pressão reduzida. Água (50ml) foi adicionada ao resíduo e à mistura foi extraída com EtOAc. Os produtos orgânicos foram secos sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter 0,87 g do produto bruto 2-tert-butil-5-nitro-1H- indol-7-carbonitrila que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
<formula>formula see original document page 270</formula>
5-Amino-2-tert-butxl-1H-indol-7-carbonitrila
A uma solução do produto bruto 2-tert-butil-5-nitro- 1H-indol-7-carbonitrila (0,87 g, 3,6 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado NiCl2.6H20 (1,8 g, 7,2 mmol) a -5°C. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos, então NaBH4 (0,48g, 14,32 mmol) foi adicionado à mistura reacional a 0°C. Após 5 minutos, a mistura reacional foi extinta com água, filtrada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (5-20% de EtOAc em éter de petróleo) para obter 5-amino-2-tert-butil-lH-indol-7- carbonitrila (470 mg, 32% sobre duas etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H) , 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,57 (Br s, 2H), 1,38 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 214 (M+H+).
Exemplo 40: Metil-5-amino-2-tert-butil-lH-indol-7- carboxilato
<formula>formula see original document page 271</formula>
Acido 2-tert-Butil-5-nitro-lH-indol-7-carboxilico 2-tert-Butil-5-nitro-lH-indol-7-carbonitrila (4,6 g, 19 mmol) foi adicionado a uma solução de KOH em EtOH (10%, 100 mL) e na mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A solução foi evaporada para remover o álcool, uma pequena quantidade de água foi adicionada, e a mistura foi então acidifiçada com ácido clorídrico diluído. Permanecendo sob o refrigerador, um sólido laranja amarelado precipitou, o qual foi purificado por cromatografia de silica gel (15% EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar o ácido de 2-tert-butil-5-nitro-lH-indol- 7-carboxílico (4,0 g, 77%). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 10,79 (brs, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 1,39 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 272</formula>
Metil 2-tert-butil-5-nitro-lH-indol-7-carboxilato
SOCl2 (3,6 g, 30mol) foi adicionado gota a gota a uma solução do ácido 2-tert-butil-5-nitro-lH-indol-7- carboxilico (4,0 g, 15 mol) e metanol (30 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 80°C por 12 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna de silica gel (5% EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar metil 2-tert-butil-5-nitro-lH- indol-7-carboxilato (2,95 g, 70%). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 9,99 (brs, 1H), 8,70 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,50 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 272</formula>
Metil 5-amino-2-tert-butil-lH-indol-7-carboxilato Uma solução de 2-tert-butil-5-nitro-1H-indol-7- carboxilato (2,0 g, 7,2 mmol) e Ni Raney (200 mg) em CH3OH (50 mL) foi agitada por 5 h à temperatura ambiente sob atmosfera de H2. O catalisador foi retirado por filtração através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar o metil 5-amino-2-tert-butil- 1H-indol-7-carboxilato (1,2 g, 68%) 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,34 (brs, 1H) , 7,24 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,12 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Exemplo 41: (5-Amino-2-tert-butil-1H-idol-7-il)metanol
<formula>formula see original document page 273</formula>
(2-tert-Butil-5-nitro-1H-indol-7-il) metanol
A uma solução de metil 2-tert-butil-5-nitro-1H-indol- 7-carboxilato (6,15 g, 22,3 mmol) e diclorometano (30ml) foi adicionado DIBAL-H (1,0 M, 20 mL, 20 mmol) a 78°C. A mistura foi agitada por 1h antes que a água (10 mL) fosse adicionada lentamente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (120 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04 anidro e evaporados sob vácuo para dar o (2-tert-butil-5-nitro-1H-indol-7-il) metanol (4,0 g, 73%), que foi usado na etapa seguinte diretamente.
<formula>formula see original document page 274</formula>
(5-Amino-2-tert-butil-lH-indol-7-il) metanol
Uma mistura de (2-tert-butil-5-nitro-lH-indol-7- il) metanol (4,0 g, 16 mmol) e Ni Raney (400 mg) em CH3OH (100 mL) foi agitada por 5 g à temperatura ambiente sob H2. 0 catalisador foi retirado por filtração através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar o (5-amino-2-tert-butil-lH-indol-7-il)metanol (3, 4g, 80%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,53 (Br s, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,38 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 1,37 (s, 9H).
Exemplo 42: 2-(1-Metilciclopropil)-lH-indol-5-amina
<formula>formula see original document page 274</formula>
Trimetil- (1-metil-ciclopropiletinil) -silano A uma solução de ciclopropiletinil-trimetil-silano (3,0 g, 22 mmol) em éter (20 mL) foi adicionado n-BuLi gota a gota (8,6 mL, 21,7 mol, solução em hexano 2,5 M) em 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiental por 24 h, antes dimetil sulfato (6,85 g, 54,3 mmol) foi adicionado gota a gota a -10°C. A solução resultante foi agitada a 10°C e então a 20°C por 30 minutos cada um. A reação foi extinta adicionando uma mistura de NH4Cl aq. saturado e amônia aq. 25% (1:3, 100 mL). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente por 1 h. A fase aquosa foi extraída com éter dietilílico (3 χ 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com ácido clorídrico aquoso 5% (100 mL), solução aquosa de NaHCO3 5% (100 mL), e água (100 mL). Os produtos orgânicos foram secos sobre NaSO4 anidro e concentrados em pressão ambiental. Após destilação fracionada sob pressão reduzida, trimetil-(1-metil-ciclopropiletinil)-silano (1,7 g, 52%) foi obtido como um líquido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (s, 3H), 0, 92-0, 86 (m, 2H), 0, 58 - 0, 56 (m, 2H), 0,15 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 275</formula>
1-Etinil-1-metil-ciclopropano
A uma solução de trimetil-(1-metil-ciclopropiletinil)- silano (20 g, 0,13 mol) em THF (250 mL) foi adicionado TBAF (69 g, 0,26 mol). A mistura foi agitada durante a noite a 20°C. A mistura foi vertida em água e a camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com THF (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e destiladas sob pressão atmosférica para obter 1- etinil-l-metil-ciclopropano (7,0 g, contidos 1/2 THF, 34%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,82 (s, 1H), 1,26 (s, 3H), 0,90- 0,88 (m, 2H), 0, 57-0, 55 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 276</formula>
2-Bromo-4-nitroanilina
A uma solução de 4 nitro-fenilamina (50 g, 0,36 mol) em AcOH (500 mL) foi adicionado Br2 (60 g, 0,38 mol) gota a gota a 5°C. A mistura foi agitada por 30 minutos nessa temperatura. 0 sólido insolúvel foi coletado por filtração e alcalinizado com NaHCO3 aquoso saturado para pH 7. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (300 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para obter o composto 2-bromo-4-nitroanilina (56 g, 72%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 276</formula> 2- ((1-Metilciclopropil) etinil)-4-nitroanilina
A uma solução desoxigenada de 2 bromo-4-nitroanilina (430 mg, 2,0 mmol) e 1-etinil-l-metil-ciclopropano (630 mg, 8,0 mmol) em trietilamina (20 mL) foi adicionado CuI (76 mg, 0,40 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (140 mg, 0,20 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida a 70°C e foi agitada por 24 h. O sólido foi retirado por filtração e lavado com EtOAc (50 mL χ 3). 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para dar 2-((1-metilciclopropil)etinil)-4-nitroanilina (340 mg, 79%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,15-8,14 (m, 1H), 7,98- 7,95 (m, 1H), 6,63 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 4,80 (brs, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,04-1,01 (m, 2H), 0,76-0, 73 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 277</formula>
N- [2- (1-Metil-ciclopropiletinil) -4-nitro-fenil] - butiramida
A uma solução de 2-((1-metilciclopropil)etinil)-4- nitroanilina (220 mg, 1,0 mmol) e piridina (160 mg, 2,0 mol) em CH2C12 (20 mL) foi adicionado cloreto de butirila (140 mg, 1,3 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura foi vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com CH2C12 (30 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para obter N-[2-(1-metil- ciclopropiletinil)-4-nitro-fenil]-butiramida (230 mg, 82%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
2- (1-Metilciclopropil) -5-nitro-1H-indol
Uma mistura de N-[2-(1-metil-ciclopropiletinil)-4- nitro-fenil]-butiramida (1,3 g, 4,6 mmol) e TBAF (2,4 g, 9,2 mmol) em THF (20 mL) foi aquecida sob refluxo por 24 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em água gelada. A mistura foi extraída com CH2CI2 (30 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para proporcionar 2- (1-metilciclopropi1)-5-nitro-1H-indo1 (0,70 g, 71%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (brs, 1H) , 8,44 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8, 01 (dd, J= 2,4, 8,8 Hz, 1H) , 7,30 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 1,52 (s, 3H) , 1, 03-0, 97 (m, 2H), 0,89-0,83 (m, 2Η).
<formula>formula see original document page 279</formula>
2-(1-Metil-ciclopropil)-lH-indol-5-ilamina
A uma solução de 2-(1-metilciclopropil)-5-nitro-lH- indol (0,70 g, 3,2 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado Ni Raney (mg 100) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. 0 catalisador foi retirado por filtração através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para proporcionar 2-(l- metil-ciclopropil)-lH-indol-5-ilamina (170 mg, 28%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (brs, 1H), 7,08 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,57 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,45 (brs, 2H), 1,47 (s, 3H), 0,82-0,78 (m, 2H), 0,68-0,63 (m, 2H).
Exemplo 43: Metil 2- (5-amino-lH-indol-2-il)-2- metilpropanoato
<formula>formula see original document page 279</formula> <formula>formula see original document page 280</formula>
Metil 2,2-dimetil-3-oxobutanoato
A uma suspensão de NaH (42 g, 1,1 mol, 60%) em THF (400 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de metil 3- oxobutanoato (116 g, 1,00 mol) em THF (100 mL) a 0°C. A mistura foi agitada por 0,5 h nessa temperatura antes de MeI (146 g, 1,1 mol) ser adicionado gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 h. NaH (42 g, 1,05 mol, 60%) foi adicionado em porções a 0°C e a mistura resultante continuou a agitar por 0,5 h nesta temperatura. MeI (146 g, 1,05 mol) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi vertida em água gelada e a camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o metil 2,2- dimetil-3-oxobutanoato (85 g) , que foi usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 281</formula>
Metil 3-cloro-2,2-dimetilbut-3-enoato
A uma suspensão de PCl5 (270 g, 1,3 mol) em CH2CI2 (1000 mL) foi adicionado gota a gota metil 2,2-dimetil-3- oxobutanoato (85 g) a 0°C, seguido pela adição de aproximadamente 30 gotas de DMF seco. A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiental e vertido lentamente em água gelada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraida com CH2Cl2 (500 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado e secas sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi evaporado e o residuo foi destilado sob pressão reduzida para dar o metil 3-cloro-2,2-dimetilbut-3-enoato (37 g, 23%). 1H RMN (400 MHζ, CDCl3) δ 5,33 (s, 1H), 3,73 (s, 3H) , 1,44 (s, 6H).
<formula>formula see original document page 281</formula>
Ácido 3-Cloro-2,2-dimetilbut-3-enóico Uma mistura de metil 3-cloro-2,2-dimetilbut-3-enoato (33 g, 0,2 mol) e NaOH (9,6 g, 0,24 mol) em água (200 mL) foi aquecida sob refluxo por 5 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e extraída com éter. A camada orgânica foi rejeitada. A camada aquosa foi acidifiçada com solução gelada de HCl 20% e extraída com éter (200 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o ácido 3-cloro-2,2-dimetil-but- 3-enóico (21 g, 70%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (brs, 1 Η), 5,37 (dd, J= 2,4, 6,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 6 H).
<formula>formula see original document page 282</formula>
Ácido 2,2-Dimetil-but-3-inóico
NH3 líquido foi condensado em um frasco de fundo redondo de 3 bocas, de 250 mL, a -78°C. Na (3,98 g, 0,173 mol) foi adicionado ao frasco em porções. A mistura foi agitada por 2 h a -78°C antes que DMSO anidro (20 mL) fosse adicionado gota a gota a -78°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que o NH3 não fosse mais desprendido. Uma solução do ácido 3-cloro-2,2-dimetil-but- 3-enóico (6,5 g, 43 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionada gota a gota a -40°C. A mistura foi aquecida e agitada a 50°C por 5 h, então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução verde-oliva, nebulosa, foi vertida em solução gelada de HCl 20% e então extraída três vezes com éter. Os extratos de éter foram secos sobre Na2S04 anidro e concentrados para dar o ácido 2,2-dimetil-but-3-inóico bruto (2 g) , que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,30 (s, 1H), 1,52 (s, 6H).
<formula>formula see original document page 283</formula>
Metil 2,2-dimetilbut-3-inoato
A uma solução de diazometano (~10 g) em éter (400 mL) foi adicionado, gota a gota, o ácido 2,2-dimetil-but-3- inóico (10,5 g, 93,7 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi destilada sob pressão atmosférica para dar o metil 2,2- dimetilbut-3-inoato bruto (14 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,76 (s, 3H), 2,28 (s, 1H), 1,50 (s, 6H).
<formula>formula see original document page 283</formula>
Metil 4- (2-amino-5-nitrofenil) -2 ,2-dimetilbut-3-inoato
A uma solução desoxigenada do composto 2-bromo-4- nitroanilina (9,43 g, 43,7 mmol), meti1 2,2-diroetiIbut-3- inoato (5,00 g, 39,7 mmol), de Cul (754 mg, 3,97 iraiol) e trietilamina (8,03 g, 79,4 mmol) em tolueno/H20 (100/30 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (6,17 g, 3,97 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida a 70°C e agitada por 24 h. Após resfriar, o sólido foi retirado por filtração e lavado com EtOAc (50 mL χ 3). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi lavada com EtOAc (50 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para obter metil 4-(2- amino-5-nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato (900 mg, 9%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J= 2,8 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J= 2,8, 9,2 Hz, 1H) , 6,65 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 5,10 (brs, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,60 (s, 6H).
<formula>formula see original document page 284</formula>
Metil 4- (2-butiramido-5-nitrofenil)-2 ,2-dimetilbut-3- inoato
A uma solução de metil 4-(2-amino-5-nitrofenil)-2,2- dimetilbut-3-inoato (260 mg, 1,0 mmol) e piridina (160 mg, 2,0 mol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado cloreto de butirila (140 mg. 1.3 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 3 h antes que a mistura fosse vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (30 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para obter metil 4-(2-butiramido-5-nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato (150 mg, 45%), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,79 (brs, 1H), 8,71 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 8,24 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J= 2,8, 9,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,55 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1, 85-1, 75 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 1,06 (t, J= 6,8 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 285</formula>
Metil 2-metil-2- (5-nitro-lH-indol-2-il) propanoato
A uma solução desoxigenada de metil 4-(2-butiramido-5- nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato (1,8 g, 5,4 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi adicionado Pd(CH3CN)2Cl2 (0,42 g, 1,6 =mmol) sob N2. A mistura foi aquecida sob refluxo por 24 h. Após ter resfriado a mistura à temperatura ambiental, o sólido foi retirado por filtração e lavado com EtOAc (50 mL χ 3). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 30/1) para dar o de metil 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2- il)propanoato (320 mg, 23%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,05 (brs, 1H) , 8,52 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 8,09 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 6,54 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 3,78 (d, J= 9,6 Hz, 3H), 1,70 (s, 6H).
<formula>formula see original document page 286</formula>
Metil 2- (5-amino-1H-indol-2-il) -2-metilpropanoato
Uma suspensão de metil 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2- il) propanoato (60 mg, 0,23 mmol) e Ni Raney (10 mg) em MeOH (5 mL) foi hidrogenada sob hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. O catalisador foi retirado por filtração através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para dar metil 2-(5- amino-lH-indol-2-il)-2-metilpropanoato (20 mg, 38%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (Br s, 1H) , 7,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 6,63 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J= 7,6 Hz, 3H), 3,43 (Br s, 1H), 1,65 (s, 6 H); MS (ESI) m/e (M+H+) 233,2.
Exemplo 44: 2-Isopropil-1H-indol-5-amina <formula>formula see original document page 287</formula>
2-Isopropil-5-nitro-lH-indol
Uma mistura de metil 4-(2-butiramido-5-nitrofenil) - 2,2-dimetilbut-3-inoato (0,50 g, 1,5 mmol) e TBAF (790 mg, 3,0 mmol) em DMF (20 mL) foi aquecida a 70°C por 24 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em água gelada. A mistura foi extraída com éter (30 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para dar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20/1) para dar 2-isopropil-5-nitro-lH-indol (100 mg, 33%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,25 (Br s, 1H), 8,21 (dd, J= 2,4, 10,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,07-3,14 (m, 1H), 1,39 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
<formula>formula see original document page 287</formula>
2-1sopropi1-1H-indo1-5-amina
Uma suspensão de 2 isopropil-5-nitro-lH-indol (100 mg, 0,4 9 mmol) e de Ni Raney (10 mg) em MeOH (10 mL) foi hidrogenada sob hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente durante a noite. O catalisador foi retirado por filtração através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para dar 2-isopropil-lH-indol-5-amina (35 mg, 41%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (Br s, 1H) , 7,10 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 2,4Hz, 1H) , 6,58 (dd, J= 2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,07 (t, J= 1,2 Hz, 1H) , 3,55 (Br s, 2H) , 3, 06-2, 99 (m, 1H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 6H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 175,4.
Exemplo 45: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1- hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5- 11)ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 288</formula>
Brometo de Trifenil (2-aminobenzil) fosfôriio O álcool 2-Aminobenzílico (60,0 g, 0,487 mol) foi dissolvido em acetonitrila (2,5 L) e trazido para refluxo.
O hidrobrometo de Trifenilfosfina (167 g, 0,487 mol) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo por 3 h. A mistura reacional foi concentrada a aproximadamente 500 mL e deixada à temperatura ambiente por 1 h. O precipitado foi filtrado e lavado com acetonitrila fria seguida por hexano. O sólido foi seco durante a noite a 40°C sob vácuo para dar o brometo de trifenil(2-aminobenzil)fosfônio (193 g, 88%).
<formula>formula see original document page 289</formula>
Brometo de trifenil ((etil (2-carbamoil) acetato) -2- benzil)fosfônio
A uma suspensão do brometo de trifenil (2- aminobenzil) fosfônio (190 g, 0,43 mol) em diclorometano anidro (1 L) foi adicionado cloreto de etil malonil (55 ml, 0,43 mol). A reação foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada à secura antes que o etanol (400 mL) fosse adicionado. A mistura foi aquecida sob refluxo até que uma solução desobstruída fosse obtida.
A solução foi deixada à temperatura ambiente por 3 h. O precipitado foi filtrado, lavado com etanol gelado seguido por hexano e seco. Uma segunda produção foi obtida a partir do licor mãe da mesma maneira. Afim remover o etanol residual, ambas as produções foram combinadas e dissolvidas em diclorometano (aproximadamente 700 mL) sob aquecimento e evaporado. O sólido foi seco durante a noite a 50°C sob vácuo para dar o brometo de trifenil((etil(2- carbamoil)acetato)-2-benzil)fosfônio (139 g, 58%).
<formula>formula see original document page 290</formula>
Etil 2-(lH-indol-2-il)acetato
Brometo de trifenil((etil(2-carbamoil)acetato)-2- benzil)fosfônio (32,2 g, 57,3 mmol) foi adicionado ao tolueno anidro (150 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo. Tert-butóxido de potássio fresco (7,08 g, 63,1 mmol) foi adicionado em porções durante 15 minutos. O Refluxo foi continuado por outros 30 minutos. A mistura foi filtrada a quente através de um plugue de celite e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0-30% de acetato de etila em hexano durante 45 minutos) para dar o etil 2- (lH-indol-2-il)acetato (9,12 g, 78%).
<formula>formula see original document page 290</formula>
tert-Butil-2-((etoxicarbonil)metil)-lH-indol-1- carboxilato
A uma solução de etil 2-(lH-indol-2-il)acetato (14,7 g, 72,2 mmol) em diclorometano (150 mL) foram adicionados 4-dimetilaminopiridina (8,83 g, 72,2 mmol) e di-tert-butil carbonato (23,7 g, 108 mmol) em porções. Após a agitação por 2 h à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com diclorometano, lavada com água, seca sobre o sulfato de magnésio e purificado por cromatografia de sílica gel (0 a 20% EtOAc no hexano) para dar tert-butil 2- ((etoxicarbonil)metil)-lH-indol-l-carboxilato (20,0 g, 91%).
<formula>formula see original document page 291</formula>
tert-Buti.1 2- (2- (etoxicarbonil)propan-2-il) -lH-indol- 1-carboxilato
tert-butil 2-((etoxicarbonil)metil)—IH-indol—1— carboxilato (16,7 g, 54,9 mmol) foi adicionado ao THF anidro (100 mL) e resfriado a -78°C. Uma solução de 0,5 M de hexametildisilazano de potássio (165 mL, 82 mmol) foi adicionada lentamente de forma que a temperatura interna permanoceu abaixo de -60°C. A agitação foi continuada por 30 minutos a -78°C. A esta mistura, foi adicionado o iodeto de metila (5,64 mL, 91 mmol). A mistura foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente e resinada então para — 78°C. Uma solução de 0,5M de hexametildisilazano de potássio (210 mL, 104 mmol) foi adicionada lentamente e a mistura foi agitada por outros 30 minutos a -8°C. Mais iodeto de metila (8,6 mL, 137 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1,5 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com cloreto de amônio aq. saturado e dividido entre água e diclorometano. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre o sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 20% de etilacetato em hexano) para dar o tert-butil 2-(2- (etoxicarbonil)propan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato (17,1 g, 94%).
<formula>formula see original document page 292</formula>
Etil 2-(lH-indol-2-il)-2-metilpropanoato
tert-Butil 2-(2-(etoxicarbonil)propan-2-il)-lH-indol- 1-carboxilato (22,9 g, 69,1 mmol) foi dissolvido em diclorometano (200 mL) antes que o TFA (70 mL) fosse adicionado. A mistura foi agitada por 5 h à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada à secura, tomada em diclorometano e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0-20% EtOAc em hexano) para dar o etil 2-(lH-indol-2-il)-2-metilpropanoato (12,5 g, 78%).
<formula>formula see original document page 293</formula>
Etil 2-metil-2-(5-nitro-lH-indol-2-il) propanoato
Etil 2-(lH-indol-2-il)-2-metilpropanoato (1,0 g, 4,3 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (6 mL) e resfriado a -10°C (mistura sal/gelo). Uma solução de nitrato de sódio (370 mg, 4,33 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (3 mL) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos. A agitação foi continuada por outros 30 minutos a -10°C. A mistura foi vertida em gelo e o produto foi extraído com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma pequena quantidade de bicarbonato de sódio aq. saturado. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (5-30% EtOAc em hexano) para dar o etil 2-metil-2-(5-nitro-lH-indol-2-il) propanoato (0,68 g, 57%).
<formula>formula see original document page 293</formula>
2-Metil-2-(5-nitro-lH-indol-2-il)propan-l-ol
A uma solução resfriada de LiAlH4 (1,0 M em THF, 1,1 mL, 1,1 mmol) em THF (5 mL) a 0.C foi adicionado uma solução de etil 2-metil-2-(5-nitro-lH-indol-2-il) propanoato (0,20 g, 0,72 mmol) em THF (3,4 mL) gota a gota.
Após a adição, a mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura foi resfriada a 0°C antes que a água (2 mL) fosse adicionada lentamente seguida por uma adição cuidadosa de NaOH 15% (2 mL) e água (4 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h e filtrada através de um tampão curto de celite usando acetato de etila. A camada orgânica foi separada da camada aquosa, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano = 1/1) para dar o 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol- 2-il)propan-l-ol (0,098 g, 58%).
<formula>formula see original document page 294</formula>
2-(5-Amino-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol
A uma solução de 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)- propan-1-ol (0, 094 g, 0,40 mmol) em etanol (4 mL) foi adicionado cloreto de estanho diidratado (0,451 g, 2,0 mmol). A mistura foi aquecida em microondas a 120°C por 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e água antes de ser extinta com NaHCOs aquoso saturado. A mistura reacional foi filtrada através de um tampão de celite usando acetato de etila. A camada orgânica foi separada da camada aquosa, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar 2-(5-amino-lH-indol-2-il)-2- metilpropan-l-ol (0,080 g, 98%).
Exemplo 46: 2-(Piridin-2-il)-lH-indol-5-amina
<formula>formula see original document page 295</formula>
4-Nitro-2-(piridin-2-iletinil) anilina
À solução de 2-iodo-4-nitroanilina (3,0 g, 11 mmol) em DMF (60mL) e Et3N (60 mL) foram adicionados 2- etinilpiridina (3,0 g, 45 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (600 mg) e CuI (200 mg) sob N2- A mistura reacional foi agitada a 60°C por 12 h. A mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas no vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (5-10% acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar a 4-nitro-2-(piridin-2- iletinil) anilina (1,5 g, 60%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1 Η), 8,13 (d, J= 2,1 Hz5 1 Η), 7,98 (d, J= 1,8, 6,9 Hz, 1 Η), 7, 87-7, 80 (m, 2 Η), 7, 42-7, 39 (m, 1 Η), 7,05 (brs, 2 Η), 6,80 (d, J= 6,9 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 296</formula>
5-Nitro-2-(piridin-2-il)-IH-indol
À solução de 4-nitro-2-(piridin-2-iletinil) anilina (1,5 g, 6,3 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado t-BuOK (1,5 g, 13 mmol). A mistura reacional foi agitada a 90°C por 2 h. A mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (5-10% acetato de etila /éter de petróleo) para proporcionar 5-nitro-2-(piridin-2-il)-1H- indol (1,0 g, 67% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, d-DMSO) δ 12,40 (s, 1H), 8,66 (d, J= 2,1 Hz, 1 Η), 8,58 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 8,07-7,91 (m, 3 Η), 7,59 (d, J= 6,6 Hz, 1Η), 7,42-7,37 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 296</formula> 2-(Piridin-2-il)-1H-indol-5-amina
A uma solução de 5-nitro-2-(piridin-2-il)-1H-indol (700 mg, 2,9 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado SnCl2 (2,6 g, 12 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo por 10 h. A água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (5-10% acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar 2-(piridin-2-il)-1H-indol-5-amina (120 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,33 (brs, 1 Η), 8,55 (dd, J= 1,2, 3,6 Hz, 1 Η) , 7,76-7, 67 (m, 2 Η), 7,23 (d, J= 6,4 Hz, 1 Η) , 7,16-7,12 (m, 1 Η) , 6,94 (d, J= 2,0 Hz, 1 Η), 6,84 (d, J= 2,4 Hz, 1 Η), 6,71-6,69 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1 H).
Exemplo 47: 2-(Piridin-2-il)-1H-indol-5-amina
<formula>formula see original document page 297</formula>
[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-(2-iodo-4- nitro-fenil)-amina
A uma solução de 2-iodo-4-nitroanilina (2,0 g, 7,6 mmol) e de 2-(tert-butildimetilsililoxi)-acetaldeido (3,5 g, 75% de pureza, 15 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado TFA (1,5 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada nesta temperatura por 30 minutos antes de NaCNBH3 (mmol 900 mg, 15) ser adicionado em porções. A mistura foi agitada por 2 h e extinta então com água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (30 mL χ 3), os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04 anidro e evaporado sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (5% acetato de etila/petróleo) para proporcionar [2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]- (2-iodo-4-nitro-fenil)-amina (800 mg, 25%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J= 2,7 Hz, 1Η), 8,12 (dd, J= 2,4, 9,0 Hz, 1 Η), 6,49 (d, J= 9,3 Hz, 1Η), 5,46 (Br s, 1 Η), 3,89 (t, J= 5,4 Hz, 2 Η), 3,35 (q, J= 5,4 Hz, 2 Η), 0,93 (s, 9 Η), 0, 10 (s, 6 H).
<formula>formula see original document page 298</formula>
Ester etilico do ácido 5-{2-[2-(tert-Butil-dimetil- silaniloxi) -etilamino] -5-nitro-fenil}-3,3-dimetil-pent-4- inóico A uma solução de [2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)- etil]-(2-iodo-4-nitro-fenil)-amina (800 mg, 1,9 mmol) em Et3N (20 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (300 mg, 0,040 mmol), CuI (76 mg, 0,040 mmol) e 3,3 dimetil-but-l-ino (880 mg, 5,7 mmol) sucessivamente sob a proteção de N2- A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 6 h e permitida resfriar para a temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (30 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para dar o éster etílico do ácido 5-{2-[2-(tert- Butil-dimetil-silaniloxi )-etilamino]-5-nitro-fenil}-3,3- dimetil-pent-4-inóico (700 mg, 82%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (s, 1 H), 8,00 (d, J= 9,2 Hz, 1 Η), 6,54 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 6,45 (brs, 1 Η), 4,17-4,10 (m, 4 Η), 3,82 (t, J= 5,6 Hz, 2 Η) , 3,43 (q, J= 5,6 Hz, 2 Η) , 2,49 (s, 2 Η) , 1,38 (s, 6 Η), 1,28 (t, J= 7,2 Hz, 3 Η), 0,84 (s, 9 Η), 0,00 (s,6H).
Éster etilico do ácido 3-[1-(2-Hidroxi-etil)-5-nitro- 1H-indol-2-il]-3-metil-butirico Butil-dimetil-silaniloxi)-etilamino] -5-nitro-fenil}-3,3- dimetil-pent-4-inóico (600 mg, 1,34 mmol) e PdCl2 (650 mg) em CH3CN (30 mL) foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (30 mL χ 3) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em THF (20 mL) e TBAF (780 mg, 3,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, o solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatograf ia de sílica gel (10% acetato de etila/petróleo) para proporcionar o éster etílico do ácido 3-[1-(2-Hidroxi-etil)-5-nitro-lH-indol-2-il]-3-metil- butírico (270 mg, 60%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J= 2,1, 9,0 Hz, 1 Η), 6,36 (d, J= 9,0 Hz, 1 Η), 6,48 (s, 1 Η), 4,46 (t, J = 6,6 Hz, 2 Η), 4,00-3,91 (m, 4 Η), 2,76 (s, 2 Η), 1,61 (s, 6 Η), 0,99 (t, J= 7,2 Hz, 1 Η), 0,85 (s, 9 Η), 0,03 (s, 6 H).
<formula>formula see original document page 300</formula>
3-[1-(2-Hidroxi-etil)-5-nitro-lH-indol-2-il]-3-metil- butan-l-ol
A uma solução de éster etílico do ácido 3-[l-(2- Hidroxi-etil)-5~nitro—lH—indol-2—il]—3—metil-butirico (700 mg, 2,1 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado DIBAL-H (1,0 M, 4,2 mL, 4,2 mmol) a -78°C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. Água (2 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (15 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (15% acetato de etila/petróleo) para proporcionar 3-[1-(2-hidroxi-etil)-5-nitro-lH-indol-2- il] -3-metil-butan-l-ol (300 mg, 49%). 1H RMN (300 MHz, d- DMSO) δ 8,42 (d, J= 1,5 Hz, 1 Η), 7,95 (dd, J= 1,2, 8,7 Hz, 1Η), 6,36 (d, J= 9,3 Hz, 1 Η), 6,50 (s, 1 Η), 5,25 (Br s, 1Η), 4,46-4, 42 (m, 4 Η), 3,69-3, 66 (m, 2 Η), 3,24-3,21 (m, 2Η), 1,42 (s, 6 H).
<formula>formula see original document page 301</formula>
3- [5-Amino-l- (2-hidroxi-etil) -lH-indol-2-il] -3-metil- butan-l-ol
Uma solução de 3-[1-(2-hidroxi-etil)-5-nitro-lH-indol- 2-il]-3-metil-butan-l-ol (300 mg, 1,03 mmol) e Ni Raney (200 mg) em CH3OH (30 mL) foi agitada por 5 h à temperatura ambiente sob atmosfera de H2. O catalisador foi filtrado através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por TLC preparativa para proporcionar 3-[5-amino-1-(2- hidroxi-etil)-lH-indol-2-il]-3-metil-butan-l-ol (70 mg, 26%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,07 (d, J= 8,7 Hz, 1 Η), 6,83 (d, J= 2,1 Hz, 1 Η) , 6,62 (dd, J= 2,1, 8,4 Hz, 1 Η), 6,15 (s, 1 Η) , 4,47 (t, J= 5,4 Hz, 2 Η) , 4,07 (t, J= 5,4 Hz, 2 H), 3,68 (t, J= 5,7 Hz, 2 Η) , 2,16 (t, J= 5,7 Hz, 2 H), 4,00-3,91 (m, 4 Η) , 2,76 (s, 2 Η) , 1,61 (s, 6 Η) , 1,42 (s, 6 H).
Exemplo 48: tert-Butil 2-(5-amino-1H-indol-2- il)piperidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 302</formula>
2-(Piperidin-2-il)-1H-indol-5-amina
5-Nitro-2-(piridin-2-il)-lH-indol (1,0 g, 4,2 mmol) foi adicionado a HCl/MeOH (2 M, 50 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por Iheo solvente foi evaporado sob vácuo. PtO2 (200 mg) foi adicionado a uma solução do resíduo em MeOH (50 mL) e a mistura reacional foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente por 2 h. O catalisador foi filtrado através de uma almofada de celite e o solvente foi evaporado sob vácuo para proporcionar a 2-(piperidin-2-il)- lH-indol-5-amina (1,0 g), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
tert-Butil 2- (5-amino-lH-indol-2-il) piperidina-1- carboxilato
<formula>formula see original document page 303</formula>
A uma solução de 2-(piperidin-2-il)-lH-indol-5-amina (1,0 g) em Et3N (25 mL) e THF (25mL) foi adicionado Boc2O (640 mg, 2,9 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano (3 χ 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas no vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (5- 10%acetato de etila/éter de petróleo) seguido pela HPLC preparativa para proporcionar o tert-butil 2-(5-amino-lH- indol-2-il)piperidina-l-carboxilato (15 mg, 1% sobre 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,82 (s, 1 Η), 7,58 (s, 1 Η), 7,22 (d, J= 8,8 Hz, 1 Η), 7,02 (d, J= 1,6, 8,0 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1H), 6,25 (s, 1 Η), 3,91-3,88 (m, 1 Η), 3,12- 3,10 (m, 1 H), 2,81-2,76 (m, 1 Η), 2, 06-1, 97 (m, 4 Η), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,53 (s, 9 H). Exemplo 49: 6 amino-1H-indol-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 304</formula>
Cloridrato de (3-Nitrofenil)hidrazina
3-Nitroanilina (28 g, 0,20 mol) foram dissolvidos em uma mistura de H2O (40 mL) e HCl 37% (40 mL) . Uma solução de NaNO2 (14 g, 0,20 mol) em H20 (60 mL) foi adicionada à mistura a 0°C, e então uma solução de SnCl2-H2O (140 g, 0,60 mol) em HCl 37% (100 mL) foi adicionada. Após a agitação a 0°C por 0,5 h, o material insolúvel foi isolado por filtração e lavado com água para dar o cloridrato de (3-nitrofenil)hidrazina (28 g, 73%).
<formula>formula see original document page 304</formula>
(E)-Etil 2- (2(3-nitrofenil)hidrazono)propanoato
Cloridrato de (3-nitrofenil)hidrazina (30 g, 0,16 mol) e o éster etilico do ácido 2-oxo-propiônico (22 g, 0,19 mol) foram dissolvidos em etanol (300 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h antes que o solvente fosse evaporado sob pressão reduzida para dar (E)-etil 2- (2(3-nitrofenil)hidrazono)propanoato, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 305</formula>
Etil 4-nitro-lH-indol-2-carboxilato e etil 6-nitro-lH- indol-2-carboxilato
(E)-etil 2-(2(3-nitrofenil)hidrazono)propanoato foi dissolvido em tolueno (300 mL) e PPA (30 g) foi adicionado. Ά mistura aquecida em refluxo foi resfriada durante a noite e então à temperatura ambiente. 0 solvente foi decantado e evaporado para obter uma mistura bruta que foi tomada para a etapa seguinte sem purificação (15 g, 40%).
<formula>formula see original document page 305</formula>
Ácido 4-Nitro-lH-indol-2-carboxilico e ácido 6-nitro- lH-indol-l-carboxilico
Uma mistura de etil 6-nitro-lH-indol-2-carboxilato (0,5 g) e NaOH 10% (20 mL) aquecida em refluxo foi resfriada durante a noite e então à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com éter e a fase aquosa foi acidif içada com HCl para pH 1-2. 0 sólido insolúvel foi isolado por filtração para dar uma mistura bruta que foi tomada para a etapa seguinte sem purificação (0,3 g, 68%).
<formula>formula see original document page 306</formula>
4-Nitro-1H-indol-2-carboxamida e 6-nitro-1H-indol-2- carboxamida
Uma mistura do ácido 6-nitro-lH-indol-carboxíIico (12 g, 58 mmol) e SOCl2 (50 mL, 64 mmol) em benzeno (150 mL) foi aquecida em refluxo por 2 h. O benzeno e o excesso de SOCl2 foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 anidro (250 mL) e NH3-H2O (22 g, 0,32 mol) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O sólido insolúvel foi isolado por filtração para obter a mistura bruta (9,0 g, 68%), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 306</formula>
4-Nitro-1H-indol-2-carbonitrila e 6 nitro-1H-indol-2- carbonitrila
6-Nitro-1H-indol-2-carboxamida (5,0 g, 24 mmol) foi dissolvida em CH2Cl2 (200 mL). Et3N (24 g, 0,24 mol) e (CF3CO)2O (51 g, 0,24 mol) foram adicionados gota a gota à mistura na temperatura ambiente. A mistura continuou a agitar por lhe então foi vertida em água (100 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para dar uma amostra impura de 4-nitro-lH-indol-2-carbonitrila (2,5 g, 55%).
<formula>formula see original document page 307</formula>
6-Amino-lH-indol-2-carbonitrila
Uma mistura de 6 nitro-lH-indol-2-carbonitrila (2,5 g, 13 mmol) e Ni Raney (500 mg) em EtOH (50 mL) foi agitada na temperatura ambiente sob H2 (1 atm) por 1 h. Ni Raney foi removido através da filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificado por coluna de cromatografia em sílica gel para dar 6-amino-lH-indol-2-carbonitrila (1,0 g, 49%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,75 (Br s, 1 Η), 7,82 (d, J= 8 Hz, 1 Η), 7,57 (s, 1H), 7,42 (s, 1 Η), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 158,2.
Exemplo 50: 6-Amino-lH-indol-3-carbonitrila
<formula>formula see original document page 307</formula> <formula>formula see original document page 308</formula>
6-Nitro-1H-indol-3-carbonitrila
A uma solução de 6-nitroindol (4,9 g 30 mmol) em DMF (24 mL) e CH3CN (240 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de CISO2NCO (5,0 mL) em CH3CN (39 mL) a 0°C. Após a adição, a reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 2 h. A mistura foi então vertida em água gelada e alcalinizada com solução saturada de NaHCO3 para pH 7~8. A mistura foi extraída com acetato de etila.
Os produtos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados para dar 6-nitro-lH-indol-3- carbonitrila (4,6 g, 82%).
<formula>formula see original document page 308</formula>
6-Amino-1H-indol-1-carbonitrila
Uma suspensão de 6-nitro-lH-indol-3-carbonitrila (4,6 g, 25 mmol) e de Pd-C 10% (0,46 g) em EtOH (50 mL) foi agitada sob H2 (1 atm) na temperatura ambiente durante a noite. Após a filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para dar 6-amino-lH-indol-3-carbonitrila (1,0 g, 98%) como um sólido cor-de-rosa. 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,51 (s, 1 Η), 7,84 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J= 8,4 Hz, 1 Η), 6,62 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η), 5,0 (s, 2H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 157,1.
Exemplo 51: 2-tert-Butil-lH-indol-6-amina
<formula>formula see original document page 309</formula>
N-o-Tolilpivalamida
A uma solução de o-tolilamina (21 g, 0,20 mol) e Et3N (22 g, 0,22 mol) em CH2Cl2 foi adicionado cloreto de 2,2- dimetil-propionil (25 g, 0,21 mol) a 10°C. Após a adição, a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com HCl aq. (5%, 80 mL), NaHCO3 aq saturado, e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para dar a N-o- tolilpivalamida (35 g, 91%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,15-7,25 (m, 2 Η), 7,05 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3 Η), 1,34 (s, 9 H). <formula>formula see original document page 310</formula>
2-tert-Butil-1H-indol
A uma solução de N-o-tolilpivalamida (30,0 g, 159 mmol) em THF seco (100 mL) foi adicionado n-BuLi gota a gota (2,5 M em hexano, 190 mL) a 15°C. Após a adição, a mistura foi agitada durante a noite a 15°C. A mistura foi resfriada em banho de gelo e tratada com NH4Cl saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para dar o 2-tert-butil-lH-indol (24 g, 88%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,99 (Br. s, 1 Η), 7,54 (d, J= 7,2 Hz, 1 Η) , 7,05 (d, J= 7,8 Hz, 1 Η) , 7,06 -7,13 (m, 2 H), 6,26 (s, 1 Η), 1,39 (s, 9 H).
<formula>formula see original document page 310</formula>
2-tert-Butilindolina
A uma solução de 2-tert-butil-lH-indol (10 g, 48 mmol) em AcOH (40 mL) foi adicionado NaBH4 a 10°C. A mistura foi agitada por 20 minutos a 10°C antes de ser tratada gota a gota com H2O sob resfriamento com gelo. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, e concentradas sob vácuo para dar a 2-tert-butilindolina (9,8 g), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 311</formula>
2-tert-butil-6-nitroindolina e 2-tert-butil-5-nitro- lH-indol
A uma solução de 2-tert-butilindolina (9,7 g) em H2SO4 (98%, 80 mL) foi lentamente adicionado KNO3 (5,6 g, 56 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi vertida com cuidado em gelo rachado, alcalinizada com Na2CO3 para pH 8 e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob vácuo. 0 resíduo purificado por cromatografia de coluna para dar 2-tert-butil-6- nitroindolina (4,0 g, 31% sobre duas etapas). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (dd, J= 1,8, 8,1 Hz, 1 Η), 7,30 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 3,76 (t, J= 9,6 Hz, 1 Η), 2, 98 - 3, 07 (m, 1 Η), 2,82 - 2,91 (m, 1 Η), 0,91 (s, 9 H).
<formula>formula see original document page 311</formula> 2-tert-Butil-6-nitro-lH-indol
A uma solução de 2-tert-butil-6-nitroindolina (2,0 g, 9,1 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado DDQ (6,9 g, 30 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo por 2,5 h antes de ser filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o 2-tert-butil-6-nitro-lH-indol (1,6 g, 80%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,30 (Br. s, 1 Η), 8,29 (s, 1 Η), 8,00 (dd, J= 2,1, 8,7 Hz, 1 Η), 7,53 (d, J = 9,3 Hz, 1 Η), 6, 38 (s, 1 Η), 1,43 (s, 9 H).
<formula>formula see original document page 312</formula>
2-tert-Butil-lH-indol-6-amina
A uma solução de 2-tert-butil-6-nitro-lH-indol (1,3 g, 6,0 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Ni Raney (0,2 g).
A mistura foi hidrogenada sob 1 atm de hidrogênio à temperatura ambiente por 3 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi lavado com éter de petróleo para dar a 2-tert-butil-lH-indol-6- amina (1,0 g, 89%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ 10,19 (s, 1 Η), 6,99 (d, J= 8,1 Hz, 1 Η), 6,46 (s, 1 Η), 6,25 (dd, J= 1,8, 8,1 Hz, 1 H) s 5,79 (d, J= 1,8 Hz, 1 Η), 4,52 (s, 2 Η), 1,24 (s, 9 H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 189,1. Exemplo 52: 3-tert-Butil-1H-indol-6-amina
<formula>formula see original document page 313</formula>
3-tert-Butil-6-nitro-1H-indol
A uma mistura de 6-nitroindol (1,0 g, 6,2 mmol), triflato de zinco (2,1 g, 5,7 mmol), e TBAI (1,7 g, 5,2 mmol) em tolueno anidro (11 mL) foi adicionado DIEA (1,5 g, 11 mmol) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada por 10 minutos a 120°C, seguida pela adição de brometo de t-butila (0,71 g, 5,2 mmol). A mistura resultante foi agitada por 45 minutos a 120°C. O sólido foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para dar o 3-tert-butil-6-nitro-1H-indol (0,25 g, 19%) como um sólido amarelo. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,32 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J= 2,1, 14,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H) , 1,46 (s, 9H). 3-tert-Butil-lH-indol-6-amina
Uma suspensão de 3 tert-butil-6-nitro-lH-indol (3,0 g, 14 mmol) e Ni Raney (0,5 g) foi hidrogenada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente por 3 h. O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado à secura. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 4:1) para dar 3-tert-butil-lH- indol-6-amina (2,0 g, 77%) como um sólido cinzento. 1H-RMN (CDCl3) δ 7,58 (m, 2H), 6,73 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,57 (dd, J= 0,8, 8,6 Hz, 1H), 3,60 (Br, 2H), 1,42 (s, 9H).
Exemplo 53: 5-(Triflúormetil)-lH-indol-6-amina
<formula>formula see original document page 314</formula>
l-Metil-2,4-dinitro-5-(triflúormetil)benzeno
A uma mistura de HNO3 (98%, 30 mL) e H2SO4 (98%, 30 mL) foi adicionado l-metil-3-triflúormetil-benzeno gota a gota (10 g, 63 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada à TA por 30 minutos e então vertida em água gelada. 0 precipitado foi filtrado e lavado com água para dar 1- metil-2,4-dinitro-5-triflúormetil-benzeno (2,0 g, 13%). <formula>formula see original document page 315</formula>
(E)-2- (2,4-Dinitro-5-(triflúormetil)fenil)-N,N- dimetiletenamina
A uma mistura de l-metil-2,4-dinitro-5-triflúormetil- benzeno (2,0 g, 8,0 mmol) e DMA (1,0 g, 8,2 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 100°C por 30 Min. A mistura foi vertida em água gelada e agitada por 1 h. O precipitado foi filtrado e lavado com água para dar (E)-2-(2,4-dinitro-5- (triflúormetil)fenil)-N,N-dimetiletenamina (2,1 g, 86%).
<formula>formula see original document page 315</formula>
5-(Triflúormetil)-lH-indol-6-amina
Uma suspensão de (E)-2-(2,4-dinitro-5-(triflúormetil) fenil)-N, N-dimetiletenamina (2,1 g, 6,9 mmol) e Ni Raney (1 g) em etanol (80 mL) foi agitada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente por 5 h. 0 catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado à secura. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel para dar a 5-(triflúormetil)-lH-indol-6-amina (200 mg, 14%). 1H RMN δ (DMS0-d6) 10,79 (Br s, 1 Η), 7,55 (s, 1 Η), 7,12 (s, 1 Η), 6, 78 (s, 1 Η), 6,27 (s, 1 Η), 4,92 (s, 2 H) ; MS (ESI) m/e (Μ+Η+) : 200, 8.
<formula>formula see original document page 316</formula>
Exemplo 54: 5-Etil-1H-indol-6-amina
1-(Fenilsulfonil)indolina
A uma mistura de DMAP (1,5 g), cloreto de benzenosulfonil (24,0 g, 136 mmol) e indolina (14,7 g, 124 mmol) em CH2Cl2 (200 mL) foi adicionado Et3N (19,0 g, 186 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A camada orgânica foi lavada com água (2x), seca sobre Na2SO4 e concentrada à secura sob pressão reduzida para obter 1-(fenilsulfonil) indolina (30,9 g, 96%).
<formula>formula see original document page 316</formula> 1-(1- (Fenilsulfonil)indolin-5-il)etanona
A uma suspensão de AlCl3 (144 g, 1,08 mol) em CH2Cl2 (1070 mL) foi adicionado anídrido acético (54 mL). A mistura foi agitada por 15 minutos antes de uma solução de 1-(fenilsulfonil)indolina (46,9 g, 0,180 mol) em CH2Cl2 (1070 mL) ser adicionada gota a gota. A mistura foi agitada por 5 h e extinta pela adição lenta de gelo esmagado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com o NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos sobre Na2SO4, e concentrados sob vácuo para obter a 1-(1- (fenilsulfonil)indolin-5-il)etanona (42,6 g).
<formula>formula see original document page 317</formula>
5-Etil-l-(fenilsulfonil)indolina
Ao TFA (1600 mL) a 0°C foi adicionado boroidreto de sódio (64,0 g, 1,69 mol) durante 1 h. A esta mistura foi adicionada gota a gota uma solução de 1— (1 — (fenilsulfonil)indolin-5-il)etanona (40,0 g, 0,133 mol) em TFA (700 mL) durante 1 h. A mistura foi então agitada durante a noite a 25°C. Após a diluição com H2O (1600 mL), a mistura foi tornada básica pela adição de pellets de hidróxido de sódio a 0°C. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica para dar a 5-etil-l- (fenilsulfonil)indolina (16,2 g, 47% sobre duas etapas).
<formula>formula see original document page 318</formula>
5-Etilindolina
Uma mistura de 5-etil-l-(fenilsulfonil)indolina (15 g, 0, 050 mol) em HBr (48%, 162 mL) foi aquecida sob refluxo por 6 h. A mistura foi alcalinizada com NaOH saturado para pH 9 e então foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com a salmoura, seca sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por coluna do sílica para dar a 5-etilindolina (2,5 g, 32%).
<formula>formula see original document page 318</formula>
5-Etil-6-nitroindolina A uma solução de 5-etilindolina (2,5 g, 17 mmol) em H2SO4 (98%, 20 mL) foi adicionado KNO3 lentamente (1,7 g, 17 mmol) a 0°C. A mistura foi- agitada a O-10°C por 10 minutos. A mistura foi vertida então com cuidado em gelo, alcalinizada com solução de NaOH para pH 9, e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados à secura. 0 resíduo foi purificado por coluna de sílica para dar 5- etil-6-nitroindolina (1,9 g, 58%).
<formula>formula see original document page 319</formula>
5-Etil-6-nitro-lH-indol
A uma solução de 5 etil-6-nitroindolina (1,9 g, 9,9 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado MnO2 (4,0 g, 46 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 8 h. 0 sólido foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado à secura para dar o 5 etil-6-nitro-lH-indol (1,9 g).
<formula>formula see original document page 319</formula>
5-Etil-lH-indol-6-amina
Uma suspensão de 5-etil-6-nitro-lH-indol (1,9 g, 10 mmol) e Ni Raney (1 g) foi hidrogenada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente por 2 h. O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado à secura. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel para dar a 5-etil-1H-indol-6-amina (760 mg, 48% sobre duas etapas). 1H RMN (CDCl3) δ 7,90 (Br s, 1H) , 7,41 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,78 (s, 2H) , 6,39 (s, 1H) , 3,39 (Br s, 2H) , 2,63 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,29 (t, J= 6,9 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 161,1.
Exemplo 55: Etil 6-amino-1H-indol-4-carboxilato
<formula>formula see original document page 320</formula>
Ácido 2-Metil-3,5-dinitrobenzóico
A uma mistura de HNO3 (95%, 80 mL) e H2SO4 (98%, 80 mL) foi adicionado ácido 2-metilbenzilico lentamente (50 g, 0,37 mol) a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada abaixo de 30°C por 1,5 h. A mistura foi então vertida em água gelada e agitada por 15 Min. O precipitado foi filtrado e lavado com água para dar o ácido 2-metil- 3,5-dinitrobenzóico (70 g, 84%).
<formula>formula see original document page 321</formula>
Etil 2-metil-3,5-dinitrobenzoato
Uma mistura de ácido 2-metil-3, 5-dinitrobenzóico (50 g, 0,22 mol) em SOCl2 (80 mL) foi aquecida sob refluxo por 4 h e foi então concentrada à secura. 0 resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (50 mL), ao qual EtOH (80 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc (3 χ 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com Na2C03 saturado (80 mL), água (2 χ 100 mL) e salmoura (100 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados à secura para dar o etil 2-metil-3,5-dinitrobenzoato (50 g, 88%)
<formula>formula see original document page 321</formula>
(E)-Etil 2-(2-(dimetilamino)vinil) -3,5-dinitrobenzoato
Uma mistura de etil 2-metil-3,5-dinitrobenzoato (35 g, 0,14 mol) e DMA (32 g, 0,27 mol) em DMF (200 mL) foi aquecida a 100°C por 5 h. A mistura foi vertida em água gelada e o sólido precipitado foi filtrado e lavado com água para dar (E)-etil 2-(2-(dimetilamino)vinil)-3,5- dinitrobenzoato (11 g, 48%)
<formula>formula see original document page 322</formula>
Etil 6-amino-1H-indol-4-carboxilato
Uma mistura de (E)-etil 2-(2-(dimetilamino)vinil)-3,5- dinitrobenzoato (11 g, 0,037 mol) e SnCl2 (83 g, 0,37 mol) em etanol foi aquecida em refluxo por 4 h. A mistura foi concentrada à secura e o resíduo foi vertido em água e alcalinizado usando Na2CO3 aq. saturado para pH 8. O sólido precipitado foi filtrado e o filtrado foi extraído com acetato de etila (3 χ 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (2 χ 100 mL) e salmoura (150 mL), secos sobre Na2SO4, e concentrados à secura. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel para dar o etil 6- amino-lH-indol-4-carboxilato (3,0 g, 40%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,76 (Br s, 1 Η), 7,11-7,14 (m, 2 Η) , 6,81-6,82 (m, 1 Η), 6,67-6,68 (m, 1 Η), 4,94 (Br s, 2 Η), 4,32-4,25 (q, J= 7,2 Hz, 2 H), 1,35-1,31 (t, J= 7,2, 3 H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 205,0. Exemplo 56: 5-Flúor-lH-indol-6-amina
<formula>formula see original document page 323</formula>
l-Flúor-5-metil-2,4-dinitrobenzeno
A uma solução agitada de HNO3 (60 mL) e H2SO4 (80 mL) foi adicionado gota a gota 1-flúor-3-metilbenzeno (28 g, 25 mmol) sob resfriamento de gelo em tal taxa que a temperatura não se eleva acima de 35°C. A mistura foi permitida agitar por 30 minutos a TA e vertida então em água gelada (500 mL). 0 precipitado resultante (uma mistura 1de 1-flúor-5-metil-2,4-dinitrobenzeno e de 1-flúor-3-metil- 2,4-dinitrobenzeno, 32 g, ca. relação de 7:3) foi coletado por filtração e purificado por recristalização a partir de 50 mL de éter isopropilico para dar 1-flúor-5-metil-2,4- dinitro-benzeno puro como um sólido branco (18 g, 36%).
<formula>formula see original document page 323</formula> (E) -2- (5-Flúor-2, 4-dinitrofenil) -Ν,Ν-dimetiletenamina
Uma mistura de 1-flúor-5-metil-2,4-dinitro-benzeno (10 g, 50 mmol), DMA (12 g, 100 mmol) e DMF (50 mL) foi aquecida a 100°C por 4h. A solução foi resfriada e vertida em água. O sólido vermelho precipitado foi coletado, lavado com água, e seco para dar (E)-2-(5-flúor-2, 4-dinitrofenil)- Ν,Ν-dimetiletenamina (8,0 g, 63%).
<formula>formula see original document page 324</formula>
5-Flúor-lH-indol-6-amina
Uma suspensão de (E)-2-(5-flúor-2,4-dinitrofenil)-N, N- dimetiletenamina (8,0 g, 31 mmol) e Ni Raney (8 g) em EtOH (80 mL) foi agitada sob H2 (40 psi) à temperatura ambiente por 1 h. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para dar a 5-flúor-lH- indol-6-amina (1,0 g, 16%) como um sólido marrom. 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,56 (Br s, 1 Η), 7,07 (d, J= 12 Hz, 1 Η), 7,02 (m, 1H), 6,71 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,91 (Br s, 2H); MS (ESI) m/e (M+H+) 150,1.
Exemplo 57: 5-Cloro-lH-indol-6-amina
<formula>formula see original document page 324</formula> <formula>formula see original document page 325</formula>
1-Cloro-5-metil-2,4-dinitrobenzeno
A uma solução agitada de HNO3 (55 mL) e H2SO4 (79 mL) foi adicionado gota a gota l-cloro-3-metilbenzeno (25,3 g, 200 mmol) sob resfriamento de gelo em tal taxa que a temperatura não se elevou acima de 35°C. A mistura foi permitida agitar por 30 minutos à temperatura ambiente e então vertida em água gelada (500 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração e purificado por recristalização para dar o 1-cloro-5-metil-2,4- dinitrobenzeno (26 g, 60%).
<formula>formula see original document page 325</formula>
(E)-2-(5-Cloro-2,4-dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina
Uma mistura de l-cloro-5-metil-2,4-dinitro-benzeno (11,6 g, 50,0 mmol), DMA (11,9 g, 100 mmol) em DMF (50 mL) foi aquecida a 100°C por 4 h. A solução foi resfriada e vertida em água. O sólido vermelho precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco para dar (E)-2-(5- cloro-2,4-dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina (9,84 g, 72%).
<formula>formula see original document page 326</formula>
5-Cloro-lH-indol-6-amina
Uma suspensão de (E)-2-(5-cloro-2, 4-dinitrofenil)-N,N- dimetiletenamina (9,8 g, 36 mmol) e Ni Raney (9,8 g) em EtOH (140 mL) foi agitada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente por 4 h. Após a filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por coluna de cromatografia (éter de petróleo/acetato de etila = 10:1) para dar a 5-cloro-lH-indol-6-amina (0,97 g, 16%) como um pó cinza. 1H RMN (CDCl3) δ 7,85 (Br s, 1 H) 5 7, 52 (s, 1 Η), 7,03 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,34 (s, 1H) 5 3,91 (Br s, 1H); MS (ESI) m/e (M+H+) 166,0.
Exemplo 58: Etil 6-amino-lH-indol-7-carboxilato
<formula>formula see original document page 326</formula> Ácido 3-Metil-2,6-dinitrobenzóico
A uma mistura de HNO3 (95%, 80 mL) e H2SO4 (98%, 80 mL) foi adicionado ácido 3-metilbenzílico lentamente (50 g, 0,37 mol) a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada abaixo de 30°C por 1,5 horas. A mistura então foi vertida em água gelada e agitada por 15 Min. O sólido do precipitado foi filtrado e lavado com água para dar uma mistura de ácido 3-metil-2, 6-dinitro-benzóico e ácido 5- metil-2,4-dinitrobenzóico (70 g, 84%). A uma solução desta mistura (70 g, 0,31 mol) em EtOH (150 mL) foi adicionado SOCl2 gota a gota (54 g, 0,45 mol). A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h antes de ser concentrada à secura sob pressão reduzida. O residuo foi dividido entre EtOAc (100 mL) e Na2CO3 aq. (10%, 120 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4, e concentrada à secura para obter o etil 5-metil-2,4- dinitrobenzoato (20 g), o qual foi colocado de lado. A camada aquosa foi acidificada por HCl para pH 2~3 e o precipitado sólido foi filtrado, lavado com água, e seco no ar para dar o ácido 3-metil-2, 6-dinitrobenzóico (39 g, 47%). Etil 3-metil-2,6-dinitrobenzoato
Uma mistura do ácido 3-metil-2,6-dinitrobenzóico (39 g, 0,15 mol) e SOCl2 (80 mL) foi aquecida sob refluxo por 4 h. 0 excesso de SOCl2 foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado gota a gota a uma solução de EtOH (100 mL) e de Et3N (50 mL). A mistura foi agitada a 20°C por lhe concentrada então à secura. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com Na2CO3 (10%, 40 mL χ 2), água (50 mL χ 2) e salmoura (50 mL), seco sobre Na2SO4 e concentrado para dar o etil 3-metil-2,6- dinitrobenzoato (20 g, 53%).
<formula>formula see original document page 328</formula>
(E) -Etil 3- (2- (dimetilamino) vinil) -2, 6-dinitrobenzoato
Uma mistura de Etil 3-metil-2,6-dinitrobenzoato (35 g, 0,14 mol) e DMA (32 g, 0,27 mol) ém DMF (200 mL) foi aquecida a 100°C por 5 h. A mistura foi vertida em água gelada. 0 precipitado sólido foi filtrado e lavado com água para dar (E)-etil 3-(2-(dimetilamino)vinil)-2, 6- dinitrobenzoato (25 g, 58%).
<formula>formula see original document page 328</formula> Etil 6-amino-1H-indol-7-carboxilato
Uma mistura de (E)-etil 3-(2-(dimetilamino)vinil)-2,6- dinitrobenzoato (30 g, 0,097 mol) e Ni Raney (10 g) em EtOH (1000 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente sob 50 psi por 2 h. O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado à secura. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel para dar o etil 6-amino-lH-indol- 7-carboxilato como um sólido branco amarelado (3,2 g, 16%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1 Η) , 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η) , 6,98 (t, J= 3,0 Hz, 1 Η) , 6,65 (s, 2 Η) , 6,48 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 6,27-6,26 (m, 1 Η) , 4,38 (q, J= 7,2 Hz, 2 Η) , 1, 35 (t, J= 7,2 Hz, 3 H).
Exemplo 59: Etil 6-amino-1H-indol-5-carboxilato
<formula>formula see original document page 329</formula>
(E)-Etil 5-(2-(dimetilamino) vinil)-2 ,4-dinitrobenzoato
Uma mistura de etil 5-metil-2,4-dinitrobenzoato (39 g, 0,15 mol) e DMA (32 g, 0,27 mol) em DMF (200 mL) foi aquecida a 100°C por 5 h. A mistura foi vertida em água gelada e o precipitado sólido foi filtrado e lavado com água para proporcionar (E)-etil 5-(2-(dimetilamino)vinil)- 2, 4-dinitrobenzoato (15 g, 28%).
<formula>formula see original document page 330</formula>
Etil 6-amino-lH-indol-5-carboxilato
Uma mistura de (E)-etil 5-(2-(dimetilamino)vinil)-2,4- dinitrobenzoato (15 g, 0,050 mol) e Ni Raney (5 g) em EtOH (500 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente sob 50 psi de hidrogênio por 2 h. 0 catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado à secura. 0 resíduo foi purificado por coluna de sílica gel para dar o etil 6- amino-lH-indol-5-carboxilato (3,0 g, 30%). 1H RMN (DMS0-d6) δ 10,68 (s, 1 Η), 7,99 (s, 1 Η), 7,01-7,06 (m, 1 Η), 6,62 (s, 1 Η), 6,27-6, 28 (m, 1 Η), 6,16 (s, 2 Η), 4,22 (q, J= 7,2 Hz, 2 Η), 1,32-1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Exemplo 60: 5 tert-Butil-lH-indol-6-amina
<formula>formula see original document page 330</formula>
2-tert-Butil-4-metilfenil dietil fosfato A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 8,4 g, 0,21 mol) em THF (200 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de 2-tert-butil-4-metilfenol (33 g, 0,20 mol) em THF (100 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos e o éster dietilico do ácido fosforocloridrico (37 g, 0,21 mol) foi então adicionado gota a gota a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 Min. A reação foi extinta com NH4Cl saturado (300 mL) e extraído então com Et2O (350 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, e então evaporadas sob vácuo para dar o 2-tert- butil-4-metilfenil dietil fosfato (contaminado com o óleo mineral) como um óleo incolor (60 g, ~100%), que foi usado diretamente η a etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 331</formula>
1-tert-Butil-3-metilbenzeno
Ao NH3 (líquido, 1000 mL) foi adicionado uma solução de 2-tert-butil-4-metilfenil dietil fosfato (60 g, bruta da última etapa, aproximadamente 0,2 mol) em Et2O (anidro, 500 ml) a -78°C sob atmosfera de N2. O metal de lítio foi adicionado à solução em partes pequenas até que a cor azul persistiu. A mistura reacional foi agitada a -78°C por 15 minutos e então extinta com NH4Cl saturado até que a mistura se tornou incolor. 0 NH3 liquido foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em água. A mistura foi extraída com Et2O (400 mL χ 2). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre NaaSO4 e evaporados para dar o l-tert-butil-3- metilbenzeno (contaminado com óleo mineral) como um óleo incolor (27 g, 91%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 332</formula>
l-tert-Butil-5-metil-2,4-dinitrobenzeno e 1-tert- butil-3-metil-2,4-dinitro-benzeno.
Ao HNO3 (95%, 14 mL) foi adicionado H2SO4 (98%, 20 mL) a O°C e então l-tert-butil-3-metilbenzeno (7,4 g, ~50 ramol, bruto da última etapa) gota a gota com a temperatura sendo mantida abaixo de 30°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, vertida no gelo esmagado (100 g), e extraída com EtOAc (50 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, antes de serem evaporadas para dar um óleo marrom, que foi purificado por cromatografia de coluna para dar uma mistura de 1-tert-butil-5-metil-2,4-dinitrobenzeno e de 1-tert- butil-3-metil-2,4-dinitrobenzeno (2:1 por RMN) como um óleo amarelo (9.0 g, 61%).
<formula>formula see original document page 333</formula>
(E)-2-(5-tert-Butil-2,4-dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina
Uma mistura de l-tert-butil-5-metil-2, 4-dinitrobenzeno e de l-tert-butil-3-metil-2,4-dinitrobenzeno (9,0 g, 38 mmol, 2:1 por RMN) e DMA (5,4 g, 45 mmol) em DMF (50 mL) foi aquecida sob refluxo por 2 h antes de ser resfriada à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água gelada e extraida com EtOAc (50 mL χ 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, antes de serem evaporadas para dar um óleo marrom, que foi purificado por coluna para dar (E)-2-(5-tert-butil-2,4- dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina (5,0 g, 68%).
<formula>formula see original document page 333</formula>
5-tert-Butil-lH-indol-6-amina
Uma solução de (E)-2-(5-tert-butil-2, 4-dinitrofenil)- N,N-dimetiletenamina (5,3 g, 18 mmol) e cloreto de estanho (II) diidratado (37 g, 0,18 mol) em etanol (200 mL) foi aquecida em refl-uxo durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. A pasta residual foi diluída com água (500 mL) e alcalinizada com Na2CO3 aq 10% para pH 8. A suspensão resultante foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL).
0 extrato do acetato de etila foi lavado com água e a salmoura, seco sobre Na2SO4, e concentrado. O sólido residual foi lavado com CH2Cl2 para proporcionar um pó amarelo, que foi purificado por cromatografia de coluna para dar a 5-tert-butil-lH-indol-6-amina (0,40 g, 12%). 1H RMN (DMSO-dg) δ 10,34 (Br s, 1 Η), 7,23 (s, 1 Η), 6,92 (s, 1Η), 6,65 (s, 1H), 6,14 (s, 1 Η), 4,43 (Br s, 2 Η), 2,48 (s, 9 H); MS (ESI) m/e (M+H+) 189,1.
Procedimento geral IV: Síntese de acilaminoindois
<formula>formula see original document page 334</formula>
Um equivalente do ácido carboxílico apropriado e um equivalente da amina apropriada foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (DMF) contendo trietilamina (3 equivalentes). O-(7-Azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,N',N'- tetrametilurônio hexaflúorfosfato (HATU) foi adicionado e a solução foi deixada agitar. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de fase reversa para produzir o produto puro.
Exemplo 61: N-(2-tert-Butil-1H-indol-5-il)-1-(4- metoxifenil)-ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 335</formula>
2-tert-Butil-lH-indol-5-amina (19 mg, 0,10 mmol) e ácido 1-(4-metoxifenil)-ciclopropanocarboxilico (19 mg, 0,10 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1,00 mL) contendo trietilamina (28 μΐ,, 0,20 mmol). O-(7- Azabenzotriazol-1-il)-N, Ν,N1,N'-tetrametilurônio hexaflúorfosfato (42 mg, 0,11 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi deixada agitar por 3 horas. A mistura reacional bruta foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa. ESI-MS m/z calculado 362,2, encontrado 363,3 (M+l)+; Tempo de retenção 3,48 minutos.
Procedimento geral V: Síntese de acilaminoindois
<formula>formula see original document page 335</formula>
Um equivalente do ácido carboxilico apropriado foi colocado em um frasco seco em estufa sob nitrogênio. Um mínimo (3 equivalentes) de cloreto de tionila e uma quantidade catalítica de e um N,N-dimetilformamida foram adicionados e a solução foi permitida agitar por 20 minutos a 60°C. 0 excesso de cloreto de tionila foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi suspenso em um minimo de piridina anidra. Esta solução foi adicionada lentamente a uma solução agitada de um equivalente de uma amina apropriada dissolvida em um minimo de piridina anidra. A mistura resultante foi deixada agitar por 15 horas a IlO0C. A mistura foi evaporada à secura, suspensa em diclorometano, e extraída então três vezes com HCl. A camada orgânica foi então seca sobre o sulfato de sódio, evaporada à secura, e então purificada por cromatografia de coluna.
Exemplo 62: Etil 5- (1-(benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) Ciclopropanocarboxamida)- lH-indol-2-carboxilato (Composto. 28)
<formula>formula see original document page 336</formula>
Ácido I-Benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarboxíIico (2,07 g, 10,0 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (2,2 mL) sob N2. N, N-dimetilf ormamida (0,3 mL) foi adicionado e a solução foi deixada agitar por 30 minutos. 0 excesso de cloreto ue tionila foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi dissolvido em diclorometano anidro (15 mL) contendo trietilamina (2,8 mL, 20,0 mmol). Etil 5- amino-lH-indol-2-carboxilato (2,04 g, 10,0 mmol) em 15 mL de diclorometano anidro foi adicionado lentamente à reação.
A solução resultante foi deixada agitar por 1 hora. A mistura reacional foi diluída para 50 mL com diclorometano e lavada três vezes com 50 mL de HCl, bicarbonato de sódio aquoso saturado, e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura para produzir o etil 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamida)-lH-indol-2-carboxilato como um sólido cinza (3,44 g, 88%). ESI-MS m/z calculado 392,4; encontrado 393, 1 (M+l+) . Tempo de retenção de 3,17 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 7, 83 (m, 1H) , 7, 33 - 7, 26 (m, 2H), 7,07 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H), 6, 96-6, 89 (m, 2H), 6,02 (s, 2H) , 4,33 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1, 42-1, 39 (m, 2H) , 1,33 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,06-1,03 (m, 2H).
Exemplo 63: 1- (Benzo[d][1,3] dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 337</formula> Ácido 1-Benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarboxiIico (1,09 g, 5,30 mmol) foi dissolvido em 2 mL de cloreto de tionila sob nitrogênio. Uma quantidade catalitica (0,3 mL) de N, N-dimetilformamida (DMF) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada por 30 minutos. O excesso de cloreto de tionila foi evaporado e o resíduo resultante foi dissolvido em 15 mL de diclorometano. Esta solução foi adicionada lentamente a uma solução de 2-tert-butil-lH- indol-5-amina (1,0 g, 5,3 mmol) em 10 mL de diclorometano contendo trietilamina (1,69 mL, 12,1 mmol). A solução resultante foi deixada agitar por 10 minutos. O solvente foi evaporado à secura e a mistura reacional bruta foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel usando um gradiente de 5-50% de acetato de etila em hexanos. As frações puras foram combinadas e evaporadas à secura para render um pó cor-de-rosa pálido (1,24 g 62%). ESI-MS m/z calculado 376, 18, encontrado 377,3 (M+l+). Tempo de retenção de 3,47 minutos. IH RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,77 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7, 05 - 6, 87 (m, 4H) , 6,03 (s, 3H), 1,44 - 1,37 (m, 2H), 1,33 (s, 9H) , 1, 05-1, 00 (m, 2H).
Exemplo 64: 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(1-metil-2- (1-metilciclopropil) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida <formula>formula see original document page 339</formula>
l-Metil-2-(1-metilciclopropil)-lH-indol-5-amina (mg 20, 0, 0, 100 mmol) e o ácidò 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (mg 20,6, 0,100 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1 mL) contendo trietilamina (42,1 μL, 0, 300 mmol) e uma barra magnética de agitação. 0- (7-Azabenzotriazol-l-il)-Ν, Ν, N', N' - tetrametilurônio hexaflúorfosfato (42 mg, 0,11 mmol) foram adicionados à mistura e a solução resultante foi deixada agitar por 6 h a 80°C. 0 produto bruto foi então purificado por HPLC preparativa utilizando um gradiente de acetonitrila 0-99% em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir o 1-(benzo[d] [1, 3]dioxol-5- il)-N-(l-metil-2-(1-metilciclopropil)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calculado 388,2, encontrado 389, 2 (M+l+). Tempo de retenção de 3,05 minutos.
Exemplo 65: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1,1- dimetil-2,3-diidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-7-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 339</formula> 1,1-Dimetil-2, 3-diidro-1H-pirrolo [1, 2-a] indol-7-amina (40,0 mg, 0,200 mmol) e ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxílico (41,2 mg, 0,200 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1 mL) contendo trietilamina (84,2 μL, 0, 600 mmol) e uma barra magnética de agitação. O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-Ν, Ν, N1,N1- tetrametilurônio hexaflúorfosfato (84 mg, 0,22 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi deixada agitar por 5 minutos à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado então por HPLC preparativa que utiliza um gradiente de 0-99% de acetonitrila em água que contém 0,05% de ácido trifluoracético para produzir o 1- (benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(1,l-dimetil-2, 3-diidro-lH- pirrolo[1,2-a]indol-7-il)ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calculado 388,2, encontrado 389, 2 (M+l + ) . Tempo de retenção de 2,02 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 7,59 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7, 06 - 7, 02 (m, 2H) , 6, 96 - 6, 90 (m, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 5,98 (d, J= 0,7 Hz, 1H) , 4,06 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 2,35 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 1, 42 - 1,38 (m, 2H) , 1,34 (s, 6H) , 1,05- 1,01 (m, 2H).
Exemplo 66: Metil 5- (1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) Ciclopropanocarboxamida)-2-tert-butil-1H-indol-7-carhoxilato <formula>formula see original document page 341</formula>
Cloreto de 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarbonil (45 mg, 0,20 mmol) e metil 5-amino-2- tert-butil-lH-indol-7-carboxilato (49,3 mg, 0,200 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (2 mL) que contem uma barra de agitação magnética e trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol). Δ solução resultante foi permitida agitar por 10 minutos à temperatura ambiente. O produto bruto foi então purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de acetonitrila 0-99% em água contendo ácido trifluoracético 0,05% para produzir o metil 5— (1 — (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida)-2-tert- butil-lH-indol-7-carboxilato. ESI-MS m/z calculado 434,2, encontrado 435,5. (M+l)+. Tempo de retenção de 2,12 minutos.
Exemplo 67: 1- (Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1- hidroxi-2-metilpropan-2-il)-lH-indol-5- 11)ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 341</formula>
A uma solução de ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (0,075 g, 0,36 mmol) em acetonitrila (1,5 mL) foi adicionado HBTU (0,138 g, 0,36 mmol) e Et3N (152 μι, 1,09 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos antes de uma solução de 2-(5-amino-lH-indol-2-il)-2- metilpropan-1-ol (0,074 g, 0,36 mmol) em acetonitrila (1,94 mL) foi adicionada. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com HCl 1N (1x3 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (1x3 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano - 1/1) para dar 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)- N-(2-(l-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (0,11 g, 75%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04-6,90 (m, 4H), 6,06 (s, 1H), 6,03 (s, 2H) , 4,79 (t, J = 2,7 Hz, 1H) , 3,46 (d, J = 0,0 Hz, 2H), 1,41-1,39 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1, 05-1, 02 (m, 2H).
Exemplo 67: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2,3,4,9- tetraidro-lH-carbazol-6-il)ciclopropanocarboxamida <formula>formula see original document page 343</formula>
2,3,4,9-Tetraidro-lH-carbazol-6-amina (81,8 mg, 0,439 mmol) e ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxilico (90,4 mg, 0,439 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (3 mL) contendo diisopropiletilamina (0, 230 mL, 1,32 mmol) e uma barra magnética de agitação. O-(7-Azabenzotriazol-l-il)- Ν,Ν,Ν1,N'-tetrametilurônio hexaflúorfosfato (183 mg, 0,482 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi permitida agitar por 16 h a 70°C. 0 solvente foi evaporado e o produto bruto foi então purificado em 40 g de silica gel utilizando um gradiente de acetato de etila 5-50% em hexanos para produzir o 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N- (2,3,4,9-tetraidro-lH-carbazol-6-il) ciclopropanocarboxamida como um pó bege (0,115 g, 70%) após a secagem. ESI-MS m/z calculado 374,2, encontrado 375,3 (M+l)Tempo de retenção de 3,4 3 minutos. 1H RMN (4 00 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,46 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 - 6,89 (m, 5H), 6,03 (s, 2H), 2, 68 - 2, 65 (m, 2H), 2, 56 - 2, 54 (m, 2H), 1, 82 - 1,77 (m, 4H), 1,41 - 1,34 (m, 2H), 1,04 - 0,97 (m, 2H).
Exemplo 69: tert-Butil 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarbox-amida)-1H-indol-2-il) piperidina-1- carboxilato
<formula>formula see original document page 344</formula>
Cloreto de 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarbonil (43 mg, 0,19 mmol) e tert-butil 4-(5- amino-lH-indol-2-il) piperidina-l-carboxilato (60 mg, 0,19 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (1 mL) que contem uma barra de agitação magnética e trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol). A solução resultante foi permitida agitar por dois dias à temperatura ambiente. O produto bruto foi então evaporado à secura, dissolvido em um mínimo de N,N- dimetilformamida, e então purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de acetonitrila 0-99% em água contendo ácido trifluoroacético 0,05% para produzir tert-butil 4-(5- (1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbox-amido)-IH- indol-2-il) piperidina-l-carboxilato. ESI-MS m/z calculado 503,2, encontrado 504,5. (M+l)+. Tempo de retenção de 1,99 minutos.
Exemplo 70: Etil 2-(5-(1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-1H-indol-2-il)propanoato <formula>formula see original document page 345</formula>
tert-Butil 2- (l-etoxi-l-oxopropan-2-il)-lH-indol-1- carboxilato
tert-Butil 2-(2-etoxi-2-oxoetil)-lH-indol-1- carboxilato (3,0 g, 9,9 mmol) foi adicionado ao THF anidro (29 mL) e resfriado a -78°C. Uma solução 0,5 M de hexametildisilazano de potássio (20 mL, 9,9 mmol) foi adicionada lentamente de forma que a temperatura interna permaneceu abaixo de -60°C. A agitação foi continuada por 1 h a -78°C. 0 iodeto metílico (727 μL, 11,7 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi extinta com cloreto de amônio aq. saturado e dividido entre água e diclorometano. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (etilacetato/hexano = 1/9) para dar tert-butil 2-(l-etoxi- 1-oxopropan-2-il)-1Η-indol-l-carboxilato (2,8 g, 88%).
<formula>formula see original document page 346</formula>
Etil 2-(1H-indol-2-il)propanoato
tert-Butil 2- (1-etoxi-1-oxopropan-2-il)-1H-indol-1- carboxilato (2,77 g, 8,74 mmol) foi dissolvido em diclorometano (25 mL) antes que o TFA (9,8 mL) fosse adicionado. A mistura foi agitada por 1,5 h à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada à secura, tomada em diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aq. saturado, água, e salmoura. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (0-20% EtOAc em hexano) para dar o etil 2-(lH-indol-2-il)propanoato (0,92 g, 50%).
<formula>formula see original document page 346</formula>
Etil 2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato
O etil 2-(1H-indol-2-il)propanoato (0,91 g, 4,2 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (3,9 mL) e resfriado a -10°C (mistura de sal/gelo). Uma solução de nitrato de sódio (0,36 g, 4,2 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (7,8 mL) foi adicionada gota a gota durante 35 -10°C. A mistura foi vertida em gelo e o produto foi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma pequena quantidade de bicarbonato de sódio aq. saturado. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (5-30% EtOAc em hexano) para dar o etil 2-(5-nitro-lH-indol-2-il)propanoato (0, 34 g, 31%).
<formula>formula see original document page 347</formula>
Etil 2-(5-amino-lH-indol-2-il)propanoato
A uma solução de etil 2-(5-nitro-lH-indol-2- il) propanoato (0,10 g, 0,38 mmol) em etanol (4 mL) foi adicionado cloreto de estanho diidratado (0,431 g, 1,91 mmol). A mistura foi aquecida em microondas a 120°C por 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila antes da água e do NaHCO3 aquoso saturado serem adicionados. A mistura reacional foi filtrada através de um tampão de celite usando acetato de etila. A camada orgânica foi separada da camada aquosa. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar o etil 2-(5-amino-lH-indol-2-il)propanoato (0,088 g, 99%).
<formula>formula see original document page 347</formula> Etil 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-1H-indol-2-il)propanoato
A uma solução de ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (0,079 g, 0,384 mraol) em acetonitrila (1,5 mL) foi adicionado HBTU (0,146 g, 0,384 mmol) e Et3N (160 μΣ, 1,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi permitida agitar à temperatura ambiente por 10 minutos antes que uma solução de etil 2-(5-amino-lH-indol- 2-il)propanoato (0,089 g, 0,384 mmol) em acetonitrila (2,16 mL) fosse adicionado. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com HCl 1 N (1x3 mL) e então NaHCO3 aquoso saturado (1x3 mL) . A camada orgânica foi seca sobre NazSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano = 1/1) para dar o do etil 2-(5-(l- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida)-IH- indol-2-il)propanoato (0,081 g, 50%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H) , 7,04-7,01 (m, 3H), 6,89 (d, J = 0,0 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,25-4,17 (m, 2H) , 3,91 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 1,72-1,70 (m, 2H), 1,61 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 1,13-1,11 (m, 2Η).
Exemplo 71: tert-Butil 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarbox-amida)-lH-indol-2-il)-2- metilpropilcarbamato
<formula>formula see original document page 349</formula>
Ácido 2-Metil-2-(5-nitro-lH-indol-2-il)propanóico
0 etil 2 metil-2- (5-nitro-lH-indol-2-il)propanoato (4,60 g, 16,7 mmol) foi dissolvido em THF/água (2:1, 30 mL). LÍOH.H2O (1,40 g, 33,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C por 3 h. A mistura foi tornada ácida pela adição cuidadosa de HCl 3N. O produto foi extraído com etilacetato e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de magnésio para dar o ácido 2-metil-2-(5-nitro-lH-indol-2-il) propanóico (4,15 g, 99%). <formula>formula see original document page 350</formula>
2-Metil-2- (5-nitro-lH-indol-2-il)propanamida
Ácido 2-Metil-2-(5-nitro-lH-indol-2-il)-propanóico (4,12 g, 16,6 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (80 mL). EDC (3,80 g, 0,020 mmol), HOBt (2,70 g, 0,020 mmol), Et3N (6,9 mL, 0,050 mmol) e o cloreto de amônio (1,34 g, 0,025 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A água foi adicionada e a mistura foi extraída com etilacetato. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e secas para dar a 2-metil-2-(5-nitro-lH-indol- 2-il)propanamida (4,3 g, 99%).
<formula>formula see original document page 350</formula>
2-Metil-2- (5-nitro-lH-indol-2-il)propan-l-amina
2-Metil-2-(5-nitro-lH-indol-2-il)propanamida (200 mg, 0,81 mmol) foi suspenso em THF (5 mL) e resfriado a 0°C. A solução do complexo Borano-THF (1,0 M, 2,4 mL, 2,4 mmol) foi adicionada lentamente e a mistura foi reservada agitar durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0°C e acidifiçada com cuidado com HCl 3 Ν. 0 THF foi evaporado, a água foi adicionada e a mistura foi lavada com etilacetato. A camada aquosa foi tornada alcalina com NaOH 50% e a mistura foi extraída com etilacetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para dar a 2-metil-2-(5-nitro-lH-indol-2-il)propan-l-amina (82 mg, 43%).
<formula>formula see original document page 351</formula>
tert-Butil 2-metil-2-(5-nitro-lH-indol-2-il) propilcarbamato
2-Metil-2-(5-nitro-lH-indol-2-il) propan-l-amina (137 mg, 0,587 mrnol) foi dissolvida em THF (5 mL) e resfriada a 0°C. Et3N (82 μL, 0,59 mmol) e di-tert-butil dicarbonato (129 mg, 0,587 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada e a mistura foi extraída com etilacetato. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (10- 40% etilacetato no hexano) para dar o tert-Butil 2-metil-2- (5-nitro-lH-indol-2-il) propilcarbamato (131 mg, 67%).
<formula>formula see original document page 351</formula>
tert-Butil 2-(5-amino-lH-indol-2-il)-2- metilpropilcarbamato A uma solução de tert-Butil 2-metil-2-(5-nitro-lH- indol-2-il) propilcarbamato (80 mg, 0,24 mmol) em THF (9 mL) e água (2 mL) foi adicionado formato de amônio (60 mg, 0,96 mmol) seguido por 10% Pd/C (50 mg). A mistura foi agitada à 5 temperatura ambiente por 45 minutos. Pd/C foi retirado por filtração e o solvente orgânico foi removido por evaporação. A fase aquosa restante foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para dar tert-butil 2-(5-amino-1H-indol-2-il)-2-metilpropilcarbamato (58 mg, 80%).
tert-Butil 2-(5-(1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-lH-indol-2-il)-2-metilpropilcarbamato
Tert-Butil 2-(5-amino-lH-indol-2-il)-2- metilpropilcarbamato (58 mg, 0,19 mmol), ácido 1- (benzo[d] [1,3]dioxol-6-il)ciclopropanocarboxíIico (47 mg, 0,23 mmol), EDC (45 mg, 0,23 mmol), HOBt (31 mg, 0,23 mmol) e Et3N (80 μΙ,, 0,57 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL) e agitados durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com etilacetato. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (10-30% etilacetato em hexano) para dar tert-butil 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida)-lH-indol-2-il)-2-metilpropil- carbamato (88 mg, 94%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,16 (m, 2H), 7,02 - 6,94 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,68 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,35 (s, 6H), 1,09 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H).
Exemplo 72: (R)-N-(2-tert-Butil-l-(2,3- diidroxipropil)-lH-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 353</formula> (R)-2-tert-Butil-l-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4- il)metil)-5-nitro-lH-indol
A uma solução agitada de (S) -(2,2-dimetil-l,3- dioxolan-4-il)metil 4-metilbenzenosulfonato (1,58 g, 5,50 mmol) em DMF anidro (10 mL) sob gás de nitrogênio foi adicionado 2 tert-butil-5-nitro-lH-indol (1,00 g, 4,58 mmol) seguidos por Cs2CO3 (2,99 g, 9,16 mol). A mistura foi agitada e aquecida a 80°C sob gás de nitrogênio. Após 20 horas, 50% de conversão foi observada por LCMS. A mistura reacional foi retratada com Cs2CO3 (2,99 g, 9,16 mol) e (S) -(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil 4- metilbenzenosulfonato (1,58 g, 5,50 mmol) e aquecida a 80°C por 24 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e lavados com acetato de etila e hexano (1:1). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (2 χ 10 mL) e salmoura (2 χ 10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (diclorometano /hexano = 1,5/1) para dar (R)-2- tert-butil-1-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil)-5- nitro-lH-indol (1,0 g, 66%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,08 (dd, J = 2,2, 9,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,52-4,45 (m, 3H), 4,12 (dd, J = 6,0, 8,6 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 6,0, 8,6 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,33 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 355</formula>
(R)-2-tert-Butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil-1H-indol-5-amina
A uma solução agitada de (R)-2-tert-butil-1-((2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metil)-5-nitro-1H-indol (1,0 g, 3,0 mmol) em etanol (20 mL) e água (5 mL) foi adicionado formato de amônio (0,76 g, 12 mmol) seguido por uma adição lenta de paládio em carbono 10% (0,4 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de um tampão de celite e rinsada com acetato de etila. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (2x5 mL) e salmoura (2x5 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar (R)-2-tert-butil-l-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil- lH-indol-5-amina (0,89 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,04 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,48 (dd, J= 2,2, 8,6 Hz, 1Η), 6,05 (s, IH,), 4,38-4,1 (m, 2Η), 4,21 (dd, J = 7,5, 16,5 Hz, 1Η), 3,87 (dd, J - 6,0, 8,6 Hz, 1Η), 3,66 (dd, J = 6,0, 8,6 Hz, 1Η), 3,33 (Br s, 2Η), 1,40 (s, 3Η), 1,34 (s, 9Η), 1,25 (s, 3Η).
<formula>formula see original document page 356</formula>
N- ((R) -2-tert-Butil-l- ((2,2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) metil)-lH-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida
Ao ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilico (0,73 g, 3,0 mmol) foi adicionado cloreto de tionila (660 yL, 9,0 mmol) e DMF (20 yL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 30 minutos antes que o excesso de cloreto de tionila fosse evaporado sob pressão reduzida. Ao cloreto ácido resultante, foram adicionados diclorometano (6,0 mL) e Et3N (2,1 mL, 15 mmol). Uma solução de (R)-2-tert-butil-l-((2,2-dimetil-l,3- dioxolan-4-il)metil-lH-indol-5-amina (3,0 mmol) em diclorometano (3,0 mL) foram adicionados à solução ácida resfriada de cloreto. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano = 3/7) para dar o N-((R)-2-tert-butil-l-((2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metil)-lH-indol-5-il)-1-(2,2- diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (1,33 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H,), 7,31 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,02 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,92 (Br s, 1H) , 6,22 (s, 1H), 4,38- 4,05 (m, 3H), 3,91 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H) , 2,33 (q, J = 8 Hz, 2H) , 1,42 (s, 3H) , 1,37 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,10 (q, J = 8 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 357</formula>
N- ((R) -2-tert-Butil-l- ((2 , 3-diidroxipropil) -1H-indol- 5-il)-1- (2,2-diflúorbenzo-[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução agitada de N-( (R)-2-tert-butil-l-((2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-lH-indol-5-il)-1-(2,2- diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (1,28 g, 2,43 mmol) em metanol (34 mL) e água (3,7 mL) foi adicionado o hidrato do ácido para-toluenosulfônico (1,87 g, 9,83 mmol). A mistura reacional foi agitada e aquecida a 80°C por 25 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 χ 10 mL) e salmoura (2 χ 10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano = 13/7) para dar N-((R)-2-tert-Butil-l-( (2,3- diidroxipropil)-lH-indol-5-il) -1-(2,2-diflúorbenzo- [d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (0,96 g, 81%). 1H RMN (400 MHζ, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,31 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (Br s, IH,), 6,96 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,35 (dd, J = 8,15 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 4,15 Hz, IH,), 4,02-3,95 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 4,11 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 5,11 Hz, 1H), 1,75 (q, J = 8 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H) , 1,14 (q, J = 8 Hz, 3H) .
Exemplo 73: Ácido 3-(2-tert-Butil-5-(1-(2,2- diflúorbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) - 1H-indol-1-il)-2-hidroxipropanoico <formula>formula see original document page 359</formula>
Acido 3- (2-tert-Butil-5- (1- (2 ,2-dif lúorbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarbox-amida)-lH-indol-l-il) -2- oxopropanóico
A uma solução de N-(2-tert-butil-l-(2,3- diidroxipropil)-lH-indol-5-il)-1-(2, 2-diflúorbenzo-[d] [1,3]dioxol-5-il)-ciclopropano-carboxamida (97 mg, 0,20 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionado periodinano de Dess- Martin (130 mg, 0,30 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. 0 sólido foi retirado por filtração e lavado com EtOAc. 0 filtrado foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por TLC preparativa para produzir o ácido 3- (2-tert-Butil-5-(1-(2, 2-diflúorbenzo[d] [l,3]dioxol- 5-il)ciclopropanocarbox-amida)-ΙΗ-indol-l-il)-2- oxopropanóico que foi usado sem purificação adicional.
<formula>formula see original document page 360</formula>
Ácido (2-tert-Butil-5-(1-(2,2-diflúorbenzo[d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarbox-amida) -lH-indol-l-il) -2- hidroxipropanóico
A uma solução de ácido 3-(2-tert-Butil-5-(1-(2,2- diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarbox-amida)- ΙΗ-indol-l-il)-2-oxopropanóico (50 mg, 0,10 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado NaBH4 (19 mg, 0,50 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 Min. A mistura resultante foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e seco sobre MgSO4 anidro. Após a remoção do solvente, o resíduo foi tomado em DMSO e purificado por LC/MS preparativa para dar o ácido (2-tert-Butil-5-(1-(2,2- diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarbox-amida)- 1Η-indol-l-il)-2-hidroxipropanóico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (s), 7,27-7,23 (m, 2Η), 7,15 - 7,11 (m, 2Η) , 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1Η), 6,23 (s, 1Η) , 4,71 (s, 3Η), 4,59 (q, J = 10,3 Hz, 1Η) , 4, 40-4, 33 (m, 2Η) , 1,70 (d, J = 1,9 Hz, 2Η) , 1,15 (q, J = 4,0 Hz, 2Η) . 13C RMN (400 MHz, CDCl3) δ 173,6, 173,1, 150,7, 144,1, 143,6, 136,2, 135,4, 134,3, 131,7, 129,2, 129,0, 127,6, 126,7, 116,6, 114,2, 112,4, 110, 4, 110, 1, 99, 7, 70, 3, 48, 5, 32, 6, 30, 9, 30, 7, 16, 8. MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 501,2.
Exemplo 74: (R)-N-(2-tert-Butil-1-(2,3- diidroxipropil) -lH-indol-5-il) -1- (2 ,2-dideuteriobenzo [d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 361</formula>
Metil 1- (3 , 4-diidroxifenil) ciclopropanocarboxilato
A uma solução do ácido 1-(3,4-diidroxifenil) ciclopropanocarboxílico (190 mg, 1,0 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado o ácido 4 metilbenzenosulfônico (19 mg, 0,10 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado e salmoura e secas sobre MgSO4. Após a remoção do solvente, o resíduo foi seco sob vácuo para produzir o metil 1-(3, 4-diidroxifenil)- ciclopropanocarboxilato (190 mg, 91%) que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 6,76- 6,71 (m, 2H), 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 3,56 (s, 3H) , 1,50 (q, J = 3,6 Hz, 2H) , 1,08 (q, J = 3,6 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 362</formula>
Metil 1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilato
A uma solução de metil 1-(3,4-Diidroxifenil)- ciclopropanocarboxilato (21 mg, 0,10 mmol) e CD2Br2 (35 mg, 0,20 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (19 mg, 0,10 mmol). A mistura foi aquecida a 120°C por 30 Min. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com em NaOH e salmoura antes de ser seca sobre MgSO4. Após a remoção do solvente, o resíduo foi seco sob vácuo para produzir o metil l-(2,2- dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilato (22 mg) que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,76-6,71 (m, 2H), 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 1,50 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,08 (q, J = 3,6 Hz, 2H).
<formula>formula see original document page 363</formula>
Ácido 1-(2,2-Dideuteriobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilico
A uma solução de o metil 1-(2,2-dideuteriobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilato (22 mg, 0,10 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado NaOH (1 N, 0,25 mL, 0,25 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 2 h. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e NaOH. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes, neutralizada com HCl e extraída com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. Após a remoção do solvente, o resíduo foi seco a vácuo para produzir o ácido 1-(2,2-dideuteriobenzo[d] [1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxilico (21 mg) que foi usado sem purificação adicional. <formula>formula see original document page 364</formula>
(R) -N- (2-tert-Butil-l- ((2 ,2-dimetil-l, 3-dioxolan-4- il)metil)-lH-indol-5-il) - 1-(2,2-dideuteriobenzo[d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução do ácido 1-(2,2-dideuteriobenzo [d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (21 mg, 0,10 mmol), (R)-2-tert-butil-l-((2, 2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) metil) -lH-indol-5-amina (30 mg, 0,10 mmol), HATU (42 mg, 0,11 mol) em DMF (1 mL) foi adicionado trietilamina (0,030 mL, 0,22 mmol). A mistura foi aguecida à temperatura ambiente por 5 Min. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água. A camada aguosa foi extraída com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1 N, HCl 1 N, e salmoura antes de serem secas sobre MgSOi. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (20-40%acetato de etila/hexano) para produzir (R)-N-(2-tert-Butil-l-((2,2-dimetil-l,3- dioxolan-4-il)metil)-lH-indol-5-il)-1-(2, 2-dideuteriobenzo [d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (24 mg, 49% a partir de metil 1-(3,4-diidroxifenil) ciclopropanocarboxilato). MS (ESI) m/e (M+H+) 493,5. <formula>formula see original document page 365</formula>
(R) -N- (2-tert-Butil- (2 ,3-diidroxipropil) -lH-indol-5- il)-1-(2,2-dideuterio-benzo[d][1,3]dioxol-5-il- ciclopropanocarboxamida
A uma solução de (R)-N-(2-tert-Butil-l-((2, 2-dimetil- 1, 3-dioxolan-4-il)metil)-lH-indol-5-il)-1-(2,2- dideuteriobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (24 mg, 0, 050 mmol) , em metanol (0,5 mL) e água (0,05 mL) foi adicionado o ácido 4-metilbenzenosulfônico (2,0 mg, 0,010 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 30 Min. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado e salmoura antes de serem secas sobre MgS04. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir (R)-N-(2-tert-Butil-(2, 3-diidroxipropil)-IH- indol-5-il)-1-(2,2-dideuterio-benzo[d] [1,3] dioxol-5-il- ciclopropanocarboxamida (12 mg, 52%) . 1H RMN (4 00 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,14 (dd, J = 22,8, 14,0 Hz, 2H), 6, 95-6,89 (m, 2H) , 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,14 (s, 1H), 4,28 (dd, J = 15,1, 8,3 Hz, 1H) , 4,19 (dd, J = 15,1/ 4,5 Hz, 1Η), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 1Η), 3,55 (dd, J = 11,3, 4,0 Hz, 1Η), 3,45 (dd, J = 11,3, 5,4 Hz, 1H), 1,60 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,02 (q, J = 3,5 Hz, 2H). 13C RMN (400 MHz, CDCl3) δ 171, 4, 149, 3, 147, 1, 146, 5, 134,8, 132,3, 129,2, 126,5, 123,6, 114,3, 111,4, 110,4, 109, 0, 107, 8, 98, 5, 70,4, 63, 1, 46, 6, 31, 6, 30, 0, 29, 8, 15,3. MS (ESI) m/e (M+H+) 453, 5.
É ainda notado que o análogo mono-deuterado para este composto pode ser sintetizado pela substituição do reagente CHDBR2 por CD2BR2 e seguindo os procedimentos descritos no exemplo 74. Além disso, análogos deuterados dos compostos conforme descritos aqui tal como os de fórmula I podem ser produzidos usando métodos de síntese conhecidos assim como a metodologia descrita aqui. Os análogos deuterados incluem ambos os análogos di e mono deuterados dos compostos da presente invenção. Os análogos di e mono deuterados dos compostos exibem atividade mensurável quando testados usando os ensaios descritos abaixo.
Exemplo 75: Ácido 4-(5-(1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) clclopropanocarboxamida) -lH-indol-2-il) -4-metilpentanóico
<formula>formula see original document page 366</formula> <formula>formula see original document page 367</formula>
1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) -N-(2-(4-ciano-2- metilbutan-2-il)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Ao ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxíIico (0,068 g, 0,33 mmol) foi adicionado cloreto de tionila (72 uL, 0,99 mmol) e DMF (20 pL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 30 minutos antes que o excesso de cloreto de tionila fosse evaporado sob pressão reduzida. Ao cloreto ácido resultante, foram adicionados diclorometano (0,5 mL) e Et3N (230 μL, 1,7 mmol). Uma solução de 4-(5-amino-lH-indol-2-il)-4- metilpentanonitrila (0,33 mmol) em diclorometano (0,5 mL) foi adicionada à solução do cloreto ácido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura resultante foi diluida com diclorometano e lavada com HCl 1 N (2 χ 2 mL), NaHCO3 aquoso saturado (2x2 mL) e a salmoura (2x2 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para dar a 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-ciano-2-metilbutan-2- il)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. <formula>formula see original document page 368</formula>
Ácido 4-(5-(1-(Benzo [d] [1,3] di.oxol-5-il) -lH-indol-2- il)-4-metilpentanóico
Uma mistura de 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4- ciano-2-metilbutan-2-il)-lH-indol-5-il)
ciclopropanocarboxamida (0,060 g, 0,15 mmol) e KOH (0,081 g, 1,5 mmol) em 50% EtOH/água (2 mL) foi aquecida em microondas a 100°C por 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DMSO (1 mL), filtrado, e purificado por HPLC preparativa de fase reversa para dar o ácido 4-(5-(1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-lH-indol-2-il)-A- metilpentanóico. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 11,98 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7, 03-6, 90 (m, 4H), 6,05 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 1, 97-1, 87 (m, 4H), 1,41-1,38 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,04- 1,02 (m, 2H).
Exemplo 76: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1- hidroxipropan-2-il)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 368</formula> <formula>formula see original document page 369</formula>
2-(5-Nitro-1H-indol-2-il)propan-1-ol
A uma solução resfriada de LiAlH4 (1,0 M em THF, 1,2 mL, 1,2 mmol) em THF (5,3 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de etil 2- (5-nitro-lH-indol-2-il) propanoato (0,20 g, 0,76 mmol) em THF (3,66 mL) gota a gota. Após a adição, a mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi resfriada a 0°C. A água (2 mL) foi adicionada lentamente seguida por uma adição cuidadosa de NaOH 15% (2 mL) e água (4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h e então filtrada através de um tampão curto de celite usando acetato de etila. A camada orgânica foi separada da camada aquosa, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano = 1/1) para dar o 2-(5-nitro-1H-indol-2-il) propan-l-ol (0,14 g, 81%). 2-(5-Amino-lH-indol-2-il)-propan-l-ol
A uma solução de 2-(5-nitro-lH-indol-2-il) propan-l-ol (0,13 g, 0,60 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado cloreto de estanho diidratado (0,67 g, 3,0 mmol). A mistura foi aquecida em microondas a 120°C por 1 h. A mistura foi diluída com o acetato de etila antes que água e NaHCO3 aquoso saturado fossem adicionados. A mistura reacional foi filtrada através de um tampão de celite usando acetato de etila. A camada orgânica foi separada da camada aquosa, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar o 2-(5-amino-lH-indol-2-il) propan-l-ol (0, 093 g, 82%).
<formula>formula see original document page 370</formula>
1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) -N-(2-(l-hidroxipropan-2- il)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução do ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxílico (0,10 g, 0,49 mmol) em acetonitrila (2,0 mL) foram adicionados HBTU (0,185 g, 0,49 mmol) e Et3N (205 pL, 1,47 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi permitida agitar à temperatura ambiente por 10 minutos antes que uma pasta de 2-(5-amino-lH-indol-2-il)propan-l-ol (0,093 g, 0,49 mmol) em acetonitrila (2,7 mL) foi adicionada. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 5,5 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com HCl IN (1 χ 3 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (1 χ 3 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano = 13/7) para dar a 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-(l-hidroxipropan-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (0,095 g, 51%). 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 10,74 (s, 1H), 8,38 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7, 02-6, 90 (m, 4H), 6,06 (s, 1H) , 6,02 (s, 2H), 4,76 (t, J = 5,3 Hz, 1H) , 3, 68-3, 63 (m, 1H), 3,50- 3, 44 (m, 1H) , 2, 99-2, 90 (m, 1H) , 1,41-1,38 (m, 2H) , 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,05-1,02 (m, 2H).
Exemplo 77: 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-lH-indol-5-il) -N-metilciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 371</formula>
1-(Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-lH-indol- 5-il) -N-metilciclopropanocarboxamida
2-tert-Butil-N-metil-lH-indol-5-amina (20,2 mg, 0,100 mmol) e ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxílico (20,6 mg, 0,100 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1 mL) contendo trietilamina (42,1 μL, 0, 300 mmol) e uma barra magnética de agitação. O-(7-Azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,N', N' - tetrametilurônio hexaflúorfosfato (42 mg, 0,11 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi deixada agitar por 16 h a 80°C. 0 produto bruto foi então purificado por preparativa de HPLC utilizando um gradiente de acetonitrila 0-99% em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- N-(2-tert-butil-lH-indol-5-il)-N- metilciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calculado 390,2, encontrado 391,3 (M+l)+. Tempo de retenção de 3,41 minutos.
Exemplo 78 : N-(2-tert-Butxl-metil-lH-indol-5-il)-1- (benzo[d] [1,3] dioxol-6-il) -N-metilciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 372</formula>
0 hidreto de sódio (0,028 g, 0,70 mmol, dispersão de 60% por peso em óleo) foi adicionado lentamente a uma solução agitada de N-(2-tert-butil-lH-indol-5-il)-N- (benzo[d][1,3]dioxol-6-il)ciclopropanocarboxamida (0,250 g, 0,664 mmol) em uma mistura de 4,5 mL de tetraidrof urano anidro (THF) e 0,5 mL de N,N-dimetilformamida (DMF) anidro.
A suspensão resultante foi permitida agitar por 2 minutos e então o iodometano (0,062 mL, 1,0 mmol) foi adicionado à mistura reacional. Duas alíquotas adicionais de hidreto de sódio e iodometano foram requeridas para consumir todo o material de partida que foi monitorado por LC/MS. O produto bruto da reação foi evaporado à secura, redissolvido em um mínimo de DMF e purificado por cromatografia preparativa de LC/MS para produzir o produto puro (0, 0343 g, 13%) ESI-MS m/z calculado 404,2, encontrado 405,3 (M+l)+. Tempo de retenção de 3,65 minutos.
Exemplo 79: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-2- (hidroximetil) lH-indol-5-il-ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 373</formula>
Etil 5-(1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-lH-indol-2-carboxilato (1,18 g, 3,0 mmol) foi adicionado a uma solução de LÍBH4 (132 mg, 6,0 mmol) em THF (10 mL) e água (0,1 mL). A mistura foi permitida agitar por 16 h a 25°C antes que fosse extinta com água (10 mL) e lentamente tornada ácida pela adição de HCl 1 Ν. A mistura foi extraída com três parcelas de 50 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos sobre Na2SO4 e evaporados para produzir 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-2-(hidroximetil)lH-indol-5-il- ciclopropanocarboxamida (770 mg, 73%). Uma pequena quantidade purificada mais pela HPLC de fase reversa. ESI- MS m/Σ calculado 350,4, encontrado 351,3 (M+l)+; tempo de retenção 2,59 minutos.
Exemplo 80: 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -N-tert-butil-1H-indol-2- carboxamida
<formula>formula see original document page 374</formula>
Acido 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida-1H-indol-2-carboxilico
Etil 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-lH-indol-2-carboxilato (392 mg, 1,0 mmol) e LiOH (126 mg, 3 mmol) foram dissolvidos em H2O (5 mL) e dioxano 1,4 (3 mL). A mistura foi aquecida em um banho de óleo a 100°C por 24 horas antes que fosse resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi acidifiçada com HCl e foi extraída com três parcelas de 20 mL de diclorometano. Os extratos orgânicos foram secos sobre NaaSO4 e evaporados para produzir o ácido 5-(1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida-lH-indol- 2-carboxílico (302 mg, 83%). Uma pequena quantidade foi ainda purificad por HPLC de fase reversa. ESI-MS m/ζ calculado 364,1, encontrado 365,1 (M+l)+; tempo de retenção 2,70 minutos.
<formula>formula see original document page 375</formula>
5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-N-tert-butil-lH-indol-2- carboxamida
O ácido 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida-lH-indol-2-carboxílico (36 mg, 0,10 mmol) e 2 metilpròpan-2-amina (8,8 mg, 0,12 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) contendo trietilamina (28 yL, 0,20 mmol). 0-(7-Azabenzotriazol-I- il)-Ν,Ν;N1,N *-tetrainetilurônio hexaflúorfosfato (46 mg, 0,12 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi permitida agitar por 3 horas. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para produzir 5-(l- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida)-N-tert- butil-1H-indol-2-carboxamida. ESI-MS m/z calculado 419,2, encontrado 420,3 (M+l)+; tempo de retenção 3,12 minutos.
Exemplo 81: N-(3-Amino-2-tert-butil-1H-indol-5-il)-1- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 376</formula>
Uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-lH-indol-5-il)ciclopropano-carboxamida (50 mg, 0,13 mmol) foi dissolvida em AcOH (2 mL) e aquecida a 45°C. À mistura foi adicionada uma solução de NaNO2 (9 mg) em H2O (0,03 mL). A mistura foi permitida agitar por 30 minutos a 450C antes que o precipitado fosse coletado e lavado com Et2O. Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Ao material bruto, 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3-nitroso-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida, foi adicionado AcOH (2 mL) e pó de Zn (5 mg). A mistura foi permitida agitar por Ih à temperatura ambiente. EtOAc e H2O foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. saturado, seco sobre MgSO4, e concentrado a vácuo. 0 resíduo foi tomado em DMF (1 mL) e purificado usando HPLC preparativa. LCMS: m/z 392,3; tempo de retenção de 2,18 Min.
Exemplo 82: 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-3-(metilsulfonil)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 377</formula>
1- (Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (2-tert-butil-3- (metilsulfonil) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butil-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (120 mg, 0,31 mmol) em DMF-THF anidro (3,3 mL, 1:9) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 49 mg, 1,2 mmol) à temperatura ambiente. Após 30 minutos sob N2, a suspensão foi resfriada para -15°C e uma solução de cloreto de metanosulfonila (1,1 eq.) em DMF (0,5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos a -15°C e então por 6 h à temperatura ambiente. A água (0,5 mL) foi adicionada a 0°C, o solvente foi removido, e o resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por HPLC preparativa para dar 1-(Benzo[d] [ 1,3]dioxol-5-il) -N-(2-tert-butil-3- (metilsulfonil)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,6 (s, 1Η), 8,7 (s, 1Η), 7,94 (d, J=1,7 Hz, 1Η),7,38 (d, J=8,7 Hz, 1Η) , 7,33 (dd, J1 =1,9 Hz, J2 =8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J =1,7 Hz, 1H), 6,95 (dd, Jl = 1,7 Hz, J2 =8,0 Hz, 1H) , 6,90 (d, 7 = 8,0 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 1, 56-1, 40 (m, 9H) , 1,41 (dd, Jl =4,0 Hz, J2 =6,7 Hz, 2H), 1,03 (dd, Jl =4,0 Hz, J2 =6,7 Hz, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 455, 5.
Exemplo 83: 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) -N-(3-fenil- 1H-indol-5-il) ciclopropano carboxamida
<formula>formula see original document page 378</formula>
1-(Benzo[d] [1, 3] dioxol-5-il)-N-(3-bromo-1H-indol-5-il) ciclopropano carboxamida
N-bromosuccinimida recentemente recristalizada (0,278 g, 1,56 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 1- (benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) -N-(lH-indol-5-il)ciclopropano carboxamida (0,500 g, 1,56 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) durante 2 minutos. A mistura reacional foi protegida da luz e foi agitada por barra por 5 minutos. A solução verde resultante foi vertida em 40 mL de água. O precipitado cinza o qual foi formado foi filtrado e lavado com água para produzir o 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(3-bromo-lH- indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (0,564 g, 91%). ESI-MS m/z calculado 398,0, encontrado 399,3 (M+l)+. Tempo de retenção de 3,38 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,37 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,67 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 2,6 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 6,96 - 6, 88 (m, 2H), 6,03 (s} 2H), 1, 43 - 1, 40 (m, 2H), 1, 09 - 1, 04 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 379</formula>
1-(Benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N-(3-fenil-lH-indol-5-il) ciclopropano carboxamida
O ácido fenil borônico (24,6 mg, 0,204 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(benzo[d] [1, 3]dioxol-5-il)-N- (3-bromo-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (39,9 mg, 0,100 mmol) em etanol (1 mL) contendo FibreCat 1001 (6 mg) e carbonato de potássio aquoso 1 M (0,260 mL). A mistura reacional foi aquecida então a 130°C em um reator de microondas por 20 minutos. O produto bruto foi então purificado por HPLC preparativa utilizando um gradiente de acetonitrila 0-99% em água e contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- N-(3-fenil-lH-indol-5-il)ciclopropano carboxamida. ESI-MS m/z calculado 396,2, encontrado 397,3 (M+l)+. Tempo de retenção de 3,52 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,08 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H) , 7,46-7, 40 (m, 2H) , 7,31 (d, J= 8,7 Hz, 1H), Al 1,25-1 (m, 2H) , 7,03 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,98-6,87 (m, 2H) , 6,02 (s, 2H) , 1,43-1, 39 (m, 2H) S 1, 06-1, 02 (m,2H).
Exemplo 84: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-3-ciano-lH-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 380</formula>
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3-formil- lH-indol-5-il) ciclopropano-carboxamida
POCl3 (12 g, 80 mmol) foi adicionado gota a gota a DMF (40 mL) mantendo em -20°C. Depois que a adição foi completada, a mistura reacional foi permitida aquecer a O0C e agitada por 1 h. 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (3,0 g, 8,0 mmol) de foi adicionado e a mistura foi aquecida a 25°C.
Após a agitação por 30 minutos a mistura reacional foi vertida sobre gelo e agitada por 2 h. A mistura foi então aquecida a 100°C por 30 Min. A mistura foi resfriada e o precipitado sólido foi coletado e lavado com água. O sólido então foi dissolvido em 200 mL de diclorometano e lavado com 200 mL de NaHCO3 aq. saturado. Os produtos orgânicos foram secos sobre Na2SO4 e evaporados para produzir o 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3-formil-1H- indol-5-il) ciclopropano-carboxamida (2,0 g, 61%). ESI-MS m/Σ calculado 404,5, encontrado 405,5 (M+l)+; tempo de retenção 3,30 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 11,48 (s, 1H) , 10,39 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,35- 7,31 (m, 2H) , 7, 04-7, 03 (m, 1H) , 6, 97 - 6, 90 (m, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 1,53 (s, 9H) , 1, 42-1, 39 (m, 2H) , 1, 05-1, 03 (m, 2H).
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3- ((hidroxiimina)metil)-lH-indol-5-il) ciclopropano- carboxamida
A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butil-3-formil-lH-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (100 mg, 0,25 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (21 mg, 0,30 mmol). Após agitação por 48 h, a mistura foi evaporada à secura e purificada por cromatografia de coluna (0-100% acetato de etila/hexanos) para produzir (Z)-1-(benzo[d] [1, 3]dioxol-5- il)-N-(2-tert-butil-3-((hidroxiimino)metil-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (81 mg, 77%). ESI-MS m/z calculado 419,5, encontrado 420,5 (M+l)+; tempo de retenção 3,42 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 0,5H), 10,55 (s, 0, 5H), 8, 56-8, 50 (m, 2H), 8,02 (m, 1H), 7, 24-7, 22 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6, 96-6, 90 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1, 40 - 1, 38 (m, 2H), 1,04-1,01 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 382</formula>
1- (Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (2-tert-butil-3-ciano- lH-indol-5-il) ciclopropano-carboxamida
(Z)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3- ((hidroxiimino)metil-lH-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (39 mg, 0,090 mmol) foi dissolvido em anidrido acético (1 mL) e aquecido sob refluxo por 3 h. A mistura foi resfriada em banho de gelo e o precipitado foi coletado e lavado com água. O sólido ainda foi seco sob alto vácuo para produzir 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3-ciano-lH- indol-5-il) ciclopropano-carboxamida. ESI-MS m/z calculado 401,5, encontrado 402,5 (M+l)+; tempo de retenção 3,70 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H) 5 8,79 (s, 1H) , '7,79 (s, 1H) , 7,32 (m, 2H),7, 03-7, 02 (m, 1H) , 6, 95-6, 89 (m, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,43-1,41 (m, 2H), 1,06-1,04 (m, 2H).
Exemplo 85: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-3-metil-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 383</formula>
Uma solução de 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-lH-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (75 mg, 0,20 mmol) e iodometano (125 pL, 2,0 mmol) em N, N- dimetilformamida (1 mL) foi aquecida a 120°C em um tubo selado por 24 h. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa. ESI-MS m/z calculado 390,5, encontrado 391,3 (M+l)+;tempo de retenção 2,04 minutos. 1H RMN (400 MHζ, DMS0-d6) δ 10,30 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,13-7,11 (m, 1H) , 7, 03-6, 90 (m, 4H) , 6,03 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1, 40 - 1, 38 (m, HH), 1,03-1,01 (m, 2H) .
Exemplo 86: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-3- (2-hidroxietil)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 384</formula>
Aproximadamente 100 μL, de dióxido de etileno foi condensado em um tubo de reação a -78°C. Uma solução de 1- (benzo[d] [1,3] dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (200 mg, 0,50 nimol) e tricloreto de indio (20 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi irradiada em microondas por 20 minutos a 100°C. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0-100% acetato de etila/hexanos) para dar o 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-3-(2- hidroxietil)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (5 mg, 3%). ESI-MS m/z calculado 420,5, encontrado 421,3 (M+l)+; tempo de retenção 1,67 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 8,78 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 6, 95 - 6, 87 (m, 3H), 6,79 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 3,51 dd, J = 5,9, 7,8 Hz, 2H), 2, 92 - 2, 88 (m, 2H), 2,64 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,06 (m, 2H).
Exemplo 87: Ácido 2-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-lH-indol-2-il)acético <formula>formula see original document page 385</formula>
A uma solução de Etil 2-(5-(1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocaxboxamida)-lH-indol-2-il) acetato (0,010 g, 0, 025 iranol) em THF (0,3 mL) foi adicionado LiOH-H2O (0,002 g, 0,05 mmol) e água (0,15 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Diclorometano (3 mL) foi adicionado à mistura reacional e a camada orgânica foi lavada com HCl 1 N (2 χ 1,5 mL) e água (2 χ 1,5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o ácido 2-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida)-lH-indol-2-il) acético. 1H RMN (400 MHζ, DMSO-de) δ 12,53 (s, 1H) , 10,90 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05-6,90 (m, 4H) , 6,17 (s, 1H), 6,02 (s, 2H) , 3,69 (s, 2H) , 1,41-1,39 (m, 2H), 1, 04-1, 02 (m, 2H) .
Exemplo 88: Ácido 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-2-tert-butil-lH-indol-7-carboxilico
<formula>formula see original document page 385</formula> Metil 5-(1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-2-tert-butil-lH-indol-7- carboxilato (30 mg, 0, 069 mmol) foi dissolvido em uma mistura de dioxano 1,4 (1,5 mL) e água (2 mL) contendo uma barra de estrela magnética e hidróxido de litio (30 mg, 0,71 mmol). A solução resultante foi agitada a 70°C por 45 minutos. O produto bruto então foi acidifiçado com ácido clorídrico 2,6 M e extraído três vezes com um volume equivalente de diclorometano. Os extratos de diclorometano foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e evaporados à secura. O resíduo foi dissolvido em um mínimo de N,N-dimetilformamida e então purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0-99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir o ácido 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-2-tert-butil-lH-indol-7- carboxílico. ESI-MS m/z calculado 434,2, encontrado 435,5. Tempo de retenção de 1,85 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 13,05 (s, 1H) , 9,96 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 20 1,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 1,6 Hz, - 1H) , 6, 96-6, 88 (m, 2H) , 6,22 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 6,02 (s, 2H), 1, 43 - 1, 40 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,06-1, 02 (m, 2H) .
Exemplo 89: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-1-(1,3-diidroxipropan-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 387</formula>
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-l-(1,3- diidroxipropan-2-il) indolin-5-il) ciclopropanocarboxamida
1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) -N-(2-tert-butilindolin-5- il) ciclopropanocarboxamida (50 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em dicloroetano (0,20 mL) e em 2,2-dimetil-1,3- dioxan-5-ona (0,20 mL). 0 ácido trifluoracético foi adicionado (0,039 mL) e a solução resultante foi permitida agitar por 20 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio foi adicionado (55 mg, 0,26 mmol) e a mistura reacional foi agitada por 30 minutos. Ά mistura reacional bruta foi então evaporada à secura, dissolvida em N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC preparativa usando um gradiente de 0- 99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético. <formula>formula see original document page 388</formula>
1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-l- (1,3- diidroxipropan-2-il) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-l-(1, 3- diidroxipropan-2-il)indolin-5-il)ciclopropanocarboxamida (40,3 mg, 0,0711 mmol como sal do ácido trif luoracético) foi dissolvido em tolueno (1 mL). À solução resultante foi adicionado 2,3,5,6-tetraclorociclohexa-2,5-dieno-l,4-diona (35 mg, 0,14 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 100°C em banho de óleo por 10 minutos. O produto bruto foi então evaporado à secura, dissolvido em 1 mL de N,N- dimetilformamida e purificado através de purificação por HPLC preparativa usando um gradiente de 0-99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir o 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-tert-butil-l-(1, 3-diidroxipropan-2-il)-lH-indol- 5-il) ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calculado 450,2, encontrado 451,5 (M+l)+. Tempo de retenção de 1,59 minutos.
Exemplo 90: N-(7-(Aminometil)-2-tert-butil-1H-indol-5- il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida <formula>formula see original document page 389</formula>
N-(7-(Aminometil)-2-tert-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo [d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida.
1-(Benzo[d] [1, 3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-7-ciano- lH-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (375 mg, 0,934 mmol) foi dissolvido em 35 mL de acetato de etila. A solução foi recirculada através de um reator de hidrogenação de fluxo continuo que contém paládio em carbono 10% a 100°C sob 100 bar de hidrogênio por 8 h. O produto bruto foi então evaporado à secura e purificado em 12 g de silica gel utilizando um gradiente de 0-100% de acetato de etila (que contem 0,5% de trietil aminas) em hexanos para produzir N- (7-(Aminometil)-2-tert-butil-lH-indol-5-il)-1-(benzo [d] [1,3]-dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (121 mg, 32%). ESI-MS m/z calculado 405,2, encontrado 406,5 (M+l)+. Tempo de retenção de 1,48 minutos.
Exemplo 91: 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -2-tert-butil-lH-indol-7- carboxamida 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -2 - ter t-butil - 1H-indol - 7 - carboxamida
1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) -N-(2-tert-butil-7-ciano- 1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (45 mg, 0,11 mmol) foi suspenso em uma mistura de metanol (1,8 mL) , peróxido de hidrogênio aquoso 30% (0,14 mL, 4,4 mmol) e hidróxido de sódio aquoso 10% (0,150 mL) . A suspensão resultante foi agitada por 72 h á temperatura ambiente. A água oxigenada foi então extinta com sulfito de sódio. A mistura reacional foi diluída com 0,5 mL de N. N-dimetilformamida, filtrada, e purificada por HPLC preparativa usando um gradiente de 0- 99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifiuoroacético para produzir 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamida) -2-tert-butil-lH-indol-7- carboxamida. ESI-MS m/z calculado 419,2, encontrado 420,3 (M+l)+. Tempo de retenção de 1,74 minutos.
Exemplo 92: 1-(Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-7- (metilsulfonamida-metil) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 390</formula> 1- (Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (2-tert-butil-7- (metilsulfonamidametil) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
N-(7-(Aminometil)-2-tert-butil-lH-indol-5-il)-1-(benzo [d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (20 mg, 0,049 mmol) foi dissolvido em DMF (0,5 mL) contendo trietilamina (20,6 uL, 0,147 mmol) e uma barra de agitação magnética. Cloreto de Metanosulfonila (4,2 pL, 0,054 mmol) foi então adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi permitida agitar por 12 h à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0-99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir o 1-(benzo[d][1,3] dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-7-(metilsulfonamidametil)-IH- indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calculado 483,2, encontrado 484,3 (M+l)+. Tempo de retenção de 1,84 minutos.
Exemplo 93: N-(7-(Acetamidametil)-2-tert-butil-1H- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 391</formula> N-(7-(Aminometil)-2-tert-butil-lH-indol-5-il)-1- (benzo [d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (20 mg, 0,049 mmol) foi dissolvido em DMF (0,5 mL) contendo trietilamina (20,6 uL, 0,147 mmol) e uma barra de agitação magnética. Cloreto de Acetila (4,2 uL, 0, 054 mmol) foi então adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi permitida agitar por 16 h à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0-99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir N-(7- (acetamidametil)-2-tert-butil-lH-indol-5-il)-1-(benzo [d] [1,3]-dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calculado 447,2, encontrado 448,3 (M+l)+. Tempo de retenção de 1,7 6 minutos.
Exemplo 94: N-(l-Acetil-2-tert-butil-lH-indol-5-il)-1- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 392</formula>
A uma solução de 1- (benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butil-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (120 mg, 0,31 mmol) em DMF-THF anidro (3,3 mL, 1:9) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 49 mg, 1,2 mmol) à temperatura ambiente. Após 30 minutos sob N2, a suspensão foi resfriada para -15°C e uma solução de cloreto de acetila (eq 1,1.) em DMF (0,5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos a -15°C então por 6 h à temperatura ambiente. A água (0,5 mL) foi adicionada a 0°C, o solvente foi removido, e o resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por HPLC preparativa para dar N-(l-acetil-2-tert-butil-lH-indol-5-il)-1-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,9 (s, 1H), 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, Jl =2,1 Hz, J2 = 5,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, Jl =1,7 Hz, J2 =8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J =8,0 Hz, 1H), 6,54 (bs, 1H), 6,02 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 1, 42-1, 40 (m, 11 Η), 1,06-1, 05 (m, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 419,3.
Exemplo 95 : N- (1- (2-Acetamidaetil) -2-tert-butil-6- flúor-lH-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d] [1, 3]dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 393</formula> <formula>formula see original document page 394</formula>
N- (1- (2-Aminoetil) -2-tert-butil-6-flúor-lH-indol-5-il) -1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução de tert-butil 2-(2-tert-butil-5-(1- (2,2- diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida) -6- flúor-lH-indol-l-il) etilcarbamato (620 mg, 1,08 mitiol) em CH2Cl2 (8 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h antes de ser neutralizada com NaHCO3 sólido. A solução foi dividida entre H2O e CH2Cl2. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para produzir o produto como um sólido com cor de creme (365 mg, 71%). 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 8,38 (s, 1H), 7,87 (Br s, 3H, NH3), 7,52 (s, 1H), 7, 45-7, 38 (m, 3H), 7,32 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,14 (m, 2H). Tempo de retenção do HPLC de 1,66 minutos, 10-99% CH3CN3, corrida de 3 minutos; ESI-MS 474, 4 m/z (M+H+). <formula>formula see original document page 395</formula>
N- (1- (2-Acetamidaetil) -2-tert-butil-6-flúor-lH-indol- 5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução de N-(1-(2-aminoetil)-2-tert-butil-6- flúor-lH-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamida (47 mg, 0,10 mmol) e Et3N (28 yL, 0,20 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado cloreto de acetila (7,1 pL, 0,10 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de ser filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (10-99% CH3CN/H20) para produzir N-(1-(2-Acetamidaetil)-2-tert-butil-6-flúor-lH- indol-5-il)-1- (2,2-diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 8,15 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43- 7,31 (m, 4H), 6,17 (s, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,13 (m, 2H). Tempo de retenção do HPLC de 2,06 minutos, 10-99% CH3CN, corrida de 3 minutos; ESI-MS 516,4 m/z (M+H+).
Exemplo 96: 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-1-(2-hidroxi-3-metoxi-propil)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 396</formula>
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-lH-indol- 5-il) ciclopropanocarboxamida (320 mg, 0,84 mmol) foi dissolvido em uma mistura composta de DMF anidro (0,5 mL) e THF anidro (5 mL) sob N2. NaH (60% em óleo mineral, 120 mg, 3,0 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após 30 minutos de agitação, a mistura reacional foi resfriada a - 15°C antes que uma solução de epicloroidrina (79 yL, 1,0 mmol) em DMF anidro (1 mL) fosse adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 15 minutos a -15°C, e então por 8 h à temperatura ambiente. MeOH (1 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida por 10 minutos a 105°C em forno de microondas. A mistura foi resfriada, filtrada e purificado por HPLC preparativa para dar 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-l-(2-hidroxi-3- metoxi-propil)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,44 (s, 1H), 7,59 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J= 8,7, 1,9 Hz, 2H), 6,95 (dd, J= 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,33 (dd, J= 15,0, 4,0 Hz, 1Η), 4,19 (dd, J= 15,0, 8,1 Hz, 1Η), 4,02 (ddd, J= 8,7, 4,8 Hz, 1Η), 3,41-3,32 (m, 2Η), 3,30 (s, 3Η), 1,41 (s, 9Η), 1,41-1,38 (m, 2Η), 1,03 (dd, J= 6,7, 4,0 Hz, 2Η). MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 465, 0.
Exemplo 97: 1- (Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (2-tert- butil-1- (2-hidroxi-3- (metil-amino) -propil) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 397</formula>
1-(Benzo[d][ 1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-lH-indol- 5-il) ciclopropanocarboxamida (320 mg, 0,84 mmol) foi dissolvido em uma mistura composta de DMF anidro (0,5 mL) e THF anidro (5 mL) sob N2. NaH (60% em óleo mineral, 120 mg, 3,0 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após 30 minutos de agitação, a mistura reacional foi resfriada a - 15°C antes gue uma solução de epicloroidrina (79 μl, 1,0 mmol) em DMF anidro (1 mL) fosse adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 15 minutos a -15°C, e então por 8 h à temperatura ambiente. MeNH2 (2,0 M em MeOH, 1,0 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida por 10 minutos a 105°C em forno de microondas. A mistura foi resfriada, filtrada e purificada por HPLC preparativa para dar 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-1-(2- hidroxi-3-(metil-amino)-propil)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H) , 7, 60-7,59 (m, 1H) , 7,35 (dd, J = 14,3, 8,9 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 1H) , 6,94 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,03 (s, 2H) , 2,82 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 2,72 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 1H) , 2,50 (s, 3H), 1-43 (s, 9H), 1,39 (dd, J = 6,4, 3,7 Hz, 2H), 1,04 (dd, J = 6,5, 3,9 Hz, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 464, 0.
Exemplo 98 : (S) -N- (1- (3-Amino-2-hidroxipropil) -2-tert- butil-lH-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)-ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 398</formula>
(R)-3-(2-tert-Butil-5-(1-(2,2-diflúorbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarbox-amido) -1H-indol-l-il)-2- hidroxipropil-4-metilbenzenosulfonato
A uma solução agitada de (R)-N-(2-tert-butil-l-(2,3- diidroxipropil)-lH-indol-5-il) -1-(2, 2-diflúor-benzo [d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (3,0 g, 6,1 mmol) em diclorometano (20 mL) foram adicionados trietilamina (2 mL) e (1,3 g, 7,0 mmol) cloreto de para-toluenosulfonila. Após 18 horas, a mistura reacional foi dividida entre 10 mL de água e 10 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre o sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel (0-60% acetato de etila /hexano) fornecendo (R)- 3-(2-tert-Butil-5-(1-(2,2-diflúorbenzo[d] [1, 3]dioxol-5-il) ciclopropanocarbox-amido) -ΙΗ-indol-l-il) -2-hidroxipropil-4- metilbenzenosulfonato (3,21 g, 86%). LC/MS (M+l) = 641,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, 2H, J= 16 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 16 Hz), 7,31 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,94 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 6,22 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,31 (dd, 1H, J= 6,15 Hz), 4,28 (dd, 1H, J= 11,15 Hz), 4,18 (m, 1H), 3,40 (dd, 1H, J= 3,6 Hz), 3,36 (dd, 1H, J= 3, 6 Hz), 2,46 (s, 3H), 2,40 (Br s, 1 Η), 1,74 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,11 (m, 2 H). <formula>formula see original document page 400</formula>
(R) -N- (1- (3-Azida-2-hidroxipropil) -2-tert-butil-lH- indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução agitada de (R)-3-(2-tert-butil-5-(1- (2,2-diflúorbenzo[d] [ 1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-1Η-indol-il)-2-hidroxipropil-4- metilbenzenosulfonato (3,2 g, 5,0 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado azida de sódio (2,0 g, 30 mmol). A reação foi aquecida a 80°C por 2 h. A mistura foi dividida entre 20 mL de acetato de etila e 20 mL de água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi evaporada. O residuo foi purificado usando cromatografia de coluna (0-85% acetato de etila/hexano) para dar (R)-N-(1-(3-azida-2-hidroxipropil)- 2-tert-butil-lH-indol-5-il)-1-(2, 2-diflúorbenzo[d] [1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (2,48 g). LC/MS (M+l) = 512,5. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,31 (m, 3H), 6,96 (s, 1H) , 6,94 (dd, 1H, J= 2, 8 Hz), 6,22 (s, 1H) , 4,33 (m, 1H) , 4,31 (dd, 1H, J = 6,15 Hz), 4,28 (dd, 1H, J= 11,15 Hz), 4,18 (m, 1H) , 3,40 (dd, 1H, J= 3,6 Hz), 3,36 (dd, 1H, J= 3,6 Hz), 2,40 (Br s, 1H) , 1,74 (m, 2Η), 1,40 (s, 9Η), 1,11 (m, 2 Η).
<formula>formula see original document page 401</formula>
(S) -N- (1- (3-Amino-2-hidroxipropil) -2-tert-butil-lH- indol-5-il)-1-(2,2-diflúor-benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução agitada de (R)-N-(1-(3-azida-2- hidroxipropil)-2-tert-butil-lH-indol-5-il)-1-(2,2- diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (2,4 g, 4,0 mmol) em MeOH (25 mL) foi adicionado Pd/C 5% (2,4 g) sob um balão preenchido com gás de hidrogênio. Após 18 h, a mistura reacional foi filtrada através de celite e rinsada com 300 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com HCl INe evaporada para dar (S)-N-(1-(3- amino-2-hidroxipropil)-2-tert-butil-lH-indol-5-il)-1- (2, 2- diflúor-benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (1, 37 g). MS (M+l) = 486, 5.
Exemplo 99: (S)-Metil 3-tert-butil-5-(2,2-diflúorbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -lH-indol-l-il) -2 -hidroxipropilcarbamato <formula>formula see original document page 402</formula>
A uma solução agitada de (R)-N-(1-(3-amino-2- hidroxipropil)-2-tert-butil-1H-indol-5-il)-1-(2,2- diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (0,10 g, 0,20 mmol) em metanol (1 mL) foram adicionadas 2 gotas de trietilamina e cloreto de metilcloroformil (0,020 mL, 0,25 mmol). Após 30 minutos, a mistura reacional foi filtrada e purificada usando HPLC de fase reversa que fornece (S)-Metil 3-tert-butil-5-(2, 2-diflúorbenzo[d] [1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida)-ΙΗ-indol-l-il)-2- hidroxipropilcarbamato. O tempo de retenção em uma corrida de três minutos é 1,40 minutos LC/MS (M+l) = 544,3. IH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,52 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,30 (dd, 1H, J= 2, 8 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,14 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,04 (Br s, 1H), 6,97 (dd, 1H, J= 2, 8 Hz), 6,24 (s, 1H) , 5,19 (1H, Br s) , 4,31 (dd, 1H, J= 6,15 Hz), 4,28 (dd, 1H, J= 11,15 Hz), 4,18 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 3,40 (dd, 1H, J= 3,6 Hz), 3,36 (dd, 1H, J= 3,6 Hz), 3,26 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,40 (s, 9 Η), 1,11 (m, 2 H).
Exemplo 100: Ácido 4-(5- (1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -2-tert-butil-lH-indol-1-il) butanóico
<formula>formula see original document page 403</formula>
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butilindolin-5- ±1) ciclopropanocarboxamida
A uma solução de 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butil-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (851 mg, 2,26 mmol) em ácido acético (60 mL) foi adicionado NaBH3CN (309 mg, 4,91 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 5 minutos à temperatura ambiente depois do que nenhum material de partida poderia ser detectado por LCMS. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (5-40% acetato de etila/hexanos) para dar o 1-(benzo[d][1,3] dioxol-5-il)-N-(2-tert-butilindolin-5-il) ciclopropanocarboxamida (760 mg, 89%). <formula>formula see original document page 404</formula>
Ácido 4-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-2-tert-butilindolin-1-il)butanóico
A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butilindolin-5-il) ciclopropanocarboxamida (350 mg, 0,93 mmol, 1 eq) em metanol anidro (6,5 mL) e AcOH (65 pL) foi adicionado o ácido 4-oxobutanóico (15% em água, 710 mg, 1,0 mmol) à temperatura ambiente. Após 20 minutos de agitação, NaBH3CN (130 mg, 2,0 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura reacional foi agitada por outras 4 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta pela adição de AcOH (0,5 mL) a 0°C e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (5-75% acetato de etila/hexanos) para dar o ácido 4-(5-(1-(Benzo[d][1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-2-tert-butilindolin- 1-il)butanóico (130 mg, 30%). <formula>formula see original document page 405</formula>
Ácido 4-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-2-tert-butil-lH-indol-l-il) butanóico
0 ácido 4-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)-2-tert-butilindolin-l-il)butanóico (130 mg, 0,28 mmol) foi tomado em uma mistura de acetonitrila-H20-TFA. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em CDCl3. Após uma breve exposição à luz do dia (5-10 minutos), a solução se tornou roxa. A mistura foi agitada aberta.à atmosfera à temperatura ambiente até o desaparecimento completo do material de partida (8 h). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o ácido 4-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol- 5-il)ciclopropanocarboxamida)-2-tert-butil-lH-indol-l-il) butanóico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1H), 7,00-6,98 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,29-4,24 (m, 2H), 2,48 (dd, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,69 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 2Η), 1,43 (s, 9Η), 1,09 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 2Η). MS (ESI) m/e (Μ+Η+) 463,0.
Exemplo 101: 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-1- (4- (2-hidroxietil-amina) -4-oxobutil) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 406</formula>
A uma solução do ácido 4-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamida)-2-tert-butil-lH-indol-l-il) butanóico (10 mg) em DMF anidro (0,25 mL) foi adicionado sucessivamente Et3N (9,5 mL, 0, 069 mmol) e HBTU (8,2 mg, 0, 022 mmol). Após agitação por 10 minutos a 60°C, etanolamina (1,3 μΐ,, 0, 022 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por outras 4 h a 60°C. 1-(Benzo[d][1,3] dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-l-(4-(2-hidroxietil-amina)-4- oxobutil)-lH-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (5,8 mg, 64%) foi obtido após purificação por HPLC preparativa. MS (ESI) m/e (M+H+) 506, 0.
Exemplo 102: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-l- (2- (dimetilamina) -2-oxoetil) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida <formula>formula see original document page 407</formula>
A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butilindolin-5-il)ciclopropanocarboxamida (62 mg, 0,16 mmol) em DMF anidro (0,11 mL) e THF (1 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 21 mg, 0,51 mmol) à temperatura ambiente sob N2. Após 30 minutos de agitação, a mistura reacional foi resfriada a 0°C e 2-cloro-N,N- dimetilacetamida (11 mL, 0,14 mmol,) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada por 5 minutos a 0°C e então por 10 h à temperatura ambiente. A mistura foi purificada por HPLC preparativa e o sólido resultante foi dissolvido em DMF (0,6 mL) na presença de Pd-C (10 mg). A mistura foi agitada aberta à atmosfera durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e purificada por HPLC preparativa fornecendo 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N- (2-tert-butil-l-(2-(dimetilamina)-2-oxoetil)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. MS (ESI) m/e (M+H+) 462,0.
Exemplo 103: Ácido 3-(2-tert-Butil-5-(1-(2,2- diflúorbenzo[d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) - lH-indol-l-il)propanóico <formula>formula see original document page 408</formula>
N- (2-tert-Butil-l- (2-cloroetil) indolin-5-il) -1- (2,2- diflúorbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução de N-(2-tert-butil-l-(2-cianoetil) indolin-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (71 mg, 0,17 mmol) em diclorometano anidro (1 mL) foi adicionado cloroacetaldeído (53 μL, 0,41 mmol) à temperatura ambiente sob N2. Após 20 minutos de agitação, NaBH(OAc)3 (90 mg, 0,42 mmol) foi adicionado em duas porções. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (2-15% acetato de etila/hexanos) fornecendo N-(2-tert-butil-l-(2-cloroetil) indolin-5-il)-1-(2, 2-diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida (51 mg, 63%). <formula>formula see original document page 409</formula>
N- (2-tert-butil-l- (2-cianoetil) indolin-5-il) -1- (2 ,2- diflúorbenzo[d] 1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
N- (2-tert-butil-l-(2-cloroetil)indolin-5-il)-1-(2,2- diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (51 mg), NaCN (16 mg, 0,32 mmol) e KI (catalisador) em EtOH (0,6 mL) e água (0,3 mL) foram combinados e aquecidos a 110°C por 30 minutos em microondas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (2-15% acetato de etila/hexanos) que fornece N-(2-tert-butil-l-(2-cianoetil) indolin-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (24 mg, 48%).
<formula>formula see original document page 409</formula>
Ácido 3- (2-tert-Butil-5-(1-(2,2-diflúorbenzo[d] [1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida)-lH-indol-l-il) propanóico
N-(2-tert-butil-l-(2-cianoetil)indolin-5-il)-1-(2,2- diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (24 mg, 0, 050 mmol) foi tomado em KOH aq. 50% (0,5 mL) e dioxano 1,4 (1 mL). A mistura foi aquecida a 125°C por 2 h.
O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. O resíduo foi dissolvido em CDCl3 (1 mL) e então brevemente exposto à luz do dia. A solução roxa formada foi agitada até o desaparecimento completo do material de partida (1 h) . O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa fornecendo o ácido 3-(2-tert-butil-5-(1-(2,2- diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida)- 1H-indol-l-il) propanóico. MS (ESI) m/e (IVH-H+) 485, 0.
Exemplo 104: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-6-flúor-1-(2-hidroxi-etil-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 410</formula>
A uma solução de 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N- (2- tert-butil-6-flúorindolin-5-il)ciclopropanocarboxamida (340 mg, 0,86 mmol) em MeOH anidro (5,7 mL) contendo 1% de ácido acético, foi adicionado glioxal 40% em água (0,60 mL, 5,2 mmol) à temperatura ambiente sob N2. Após 20 minutos de agitação, NaBH3CN (120 mg, 1,9 mmol) foi adicionado em uma parcela e a mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (10-40% acetato de etila/hexanos) fornecendo um óleo amarelo pálido que foi tratado com 50/50 de CH3CN-H2O contendo 0,05% TFA e CDCl3- 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (20- 35% acetato de etila/hexanos) para dar 1-(benzo[d][1,3] dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-6-flúor-1-(2-hidroxi-etil-lH- indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,21 (dd, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,28 (s, 1H), 1,60 (dd, J = 3,7, 6,7 Hz, 2H), 1,35- 1,32 (m, 9H), 1,04 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 439, 0.
Exemplo 105: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butil-6-flúor-1- (3-hidroxi-propil) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida <formula>formula see original document page 412</formula>
3-(Benziloxi)propanal
A uma suspensão de PCC (606 mg, 2,82 mmol) em diclorometano anidro (8 mL) à temperatura ambiente sob N2 foi adicionado uma solução de 3-benziloxi-l-propanol (310 mg, 1,88 mmol) em diclorometano anidro. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, filtrada através de Celite, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (1-10% acetato de etila/hexanos) para dar o 3-(benziloxi)propanal (243 mg, 79%).
<formula>formula see original document page 412</formula> 1-(Benzo[d] [1,3] dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-6-flúor- 1- (3-hidroxi-propil) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butil-6-flúorindolin-5-il) ciclopropanocarboxamida (160 mg, 0,50 mmol) em diclorometano anidro (3,4 mL) foi adicionado 3-(benziloxi)propanal (160 mg, 0,98 mmol) à temperatura ambiente. Após 10 minutos de agitação, NaBH (OAc) 3 (140 mg, 0,65 mmol) foi adicionado em uma parcela e a mistura reacional foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tomado em uma mistura 50/50 de CH3CN-H2O contendo 0,05% de TFA. A mistura foi concentrada à secura e o resíduo foi dissolvido em CDCI3 (5 mL) e brevemente exposto à luz do dia. A solução roxa foi agitada aberta à atmosfera à temperatura ambiente por 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com Pd-C (10 mg) em MeOH (2 mL) sob 1 atm de H2 por 2 h. O catalisador foi filtrado através de Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por TLC preparativa 30% acetato de etila/hexanos para fornecer 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil- 6-flúor-l- (3-hidroxi-propil)-lH-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida (18 mg, 8% de 1-(benzo[d][1,3] dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-6-flúorindolin-5-il) ciclopropanocarboxamida) . 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1Η) , 7,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 11,7 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 5,94 (s, 2H), 4,25-4,21 (m, 2H) , 3,70 (dd, J = 5,7, 5,7 Hz, 2H) , 1,93-1,86 (m, 2H), 1,61 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H) , 1,04 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 2H) . MS (ESI) m/e (M+H+) 453,0.
Exemplo 106: N- (1-(2-Acetamidaetil) -2-tert-butil-lH- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 414</formula>
N-(1-(2-azidoetil)-2-tert-butil-1H-indol-5-il) -1- (benzo[d] [l,3]dioxol -5-il)-ciclopropanocarboxamida
A uma solução de 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butilindolin-5-il)ciclopropano-carboxamida (73 mg, 0,19 mmol) em diclorometano anidro (1,2 mL) foi adicionado cloroacetaldeído (60 yL, 0,24 mmol) à temperatura ambiente. Após 10 minutos de agitação, NaBH (OAc) 3 (52 mg, 0,24 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura reacional foi agitada por outros 30 minutos à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar a indolina, a qual oxidou ao indol correspondente quando tomado em CDCI3. O indol resultante foi tratado com NaN3 (58 mg, 0,89 mmol) e NaI (catalisador) em DMF anidro (0,8 mL) por 2 h a 85°C. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa fornecendo o N-(1-(2-azidoetil)-2-tert-butil-lH-indol-5- il)-1-(ben zo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamida (15 mg, 18% do 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert- butilindolin-5-il) ciclopropano-carboxamida).
<formula>formula see original document page 415</formula>
N- (1- (2-Acetamidoeti 1) -2-tert-butil-lH-indol-5-il) -1- (benzo [d] [1/3] -dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Uma solução de N-(1-(2-azidoetil)-2-tert-butil-lH- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarboxamida (13 mg, 0,029 mmol) em MeOH-AcOH (0,2 mL, 99:1) na presença de Pd-C (2 mg) foi agitada à temperatura ambiente sob 1 atm de H2 por 2 h, filtrada através de Celite, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi tratado com AcCl (0,05 mL) e Et3N (0,05 mL) em THF anidro (0,2 mL) a 0°C por 30 minutos e então por 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi purificada por HPLC preparativa fornecendo o N-(1-(2-acetamidoetil)-2- tert-butil-lH-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida. MS (ESI) m/e (M+H+) 462,0.
Exemplo 107: N-(2-tert-Butil-l-(3-ciano-2- hidroxipropil)-lH-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 416</formula>
3-(2-tert-Butil-5-(l-(2,2-diflúorbenzo[d][l,3]dioxol- 5-il)ciclopropanocarbox-amido)-lH-indol-l-il)-2- hidroxipropi1-4-metilbenzenosulfonato
A uma solução de N-(2-tert-butil-l-(2,3- diidroxipropi1)-lH-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (172 mg, 0,35 mmol) em diclorometano anidro (1,4 mL) a 0°C na presença de Et3N (56 pL, 0,40 mmol) foi adicionado TsCl (71 mg, 0,37 mmol). A mistura reacional foi agitada por 2 h à temperatura ambiente antes de ser resfriada a 0°C e uma outra parcela de TsCl (71 mg, 0,37 mmol) foi adicionada. Após 1 h de agitação à temperatura ambiente, a mistura foi purificada por cromatografia, de coluna de silica gel (10- 30% acetato de etila/hexanos) fornecendo 3-(2-tert-Butil-5- (1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbox- amido)-ΙΗ-indol-l-il)-2-hidroxipropil-4- metilbenzenosulfonato (146 mg, 64%).
<formula>formula see original document page 417</formula>
N-(2-tert-Butil-l-(3-ciano-2-hidroxipropil)-lH-indol- 5-11)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
N-(2-tert-Butil-l-(3-ciano-2-hidroxipropil)-lH-indol- 5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (145 mg, 0,226 mmol) foi tratado com NaCN pulverizado (34 mg, 0,69 mmol) em DMF anidro (1,5 mL) a 85°C por 2 h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente antes que fosse diluída com diclorometano (10 mL) e NaHCO3 aq. saturado (10 mL). A fase orqânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e então concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (25- 55% acetato de etila/hexanos) fornecendo N-(2-tert-butil-1- (3-ciano-2-hidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2- diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (89 mg, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 1, 9 Hz, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H) , 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,88 (dd, J - 8,7, 2,0 Hz, 1H) , 6,16 (s, 1H), 4,32-4,19 (m, 3H) , 2,83 (s, 1H) , 2,40 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H) , 1,62 (dd, J = 6,6, 3,6 Hz, 2H) , 1,35 (s, 9H), 1,04 (dd, J = 6,9, 3,9 Hz, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 496, 0.
Exemplo 108: N-(2-tert-Butil-l-(2-hidroxi-3-(2H- tetrazol-5-il)propil)-lH-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 418</formula> A uma solução de N-(2-tert-butil-l-(3-ciano-2- hidroxipropil)-lH-indol-5-il) -1-(2,2-diflúorbenzo[d] [1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (27 mg, 0,054 mmol) em DMF anidro (1,2 mL) foram sucessivamente adicionados NH4Cl (35 mg, 0,65 mmol) e NaN3 (43 mg, 0,65 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 4 h a IlO0C em microondas, em qual estágio 50% do material de partida foi convertido ao produto desejado. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa para fornecer N-(2-tert- butil-1-(2-hidroxi-3-(2H-tetrazol-5-il)propil)-lH-indol-5- il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d] [1, 3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida. MS (ESI) m/e (M+H+) 539,0.
Exemplo 109: Ácido 4-(2-tert-Butil-5-(1-(2,2- diflúorbenzo[d] [1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)- lH-indol-l-il)-3-hidroxibutanóico
<formula>formula see original document page 419</formula>
Uma solução de N-(2-tert-butil-l-(3-ciano-2- hidroxipropil)-lH-indol-5-il)-1-(2,2-diflúorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (14 mg, 0,028 mmol) em metanol (0,8 mL) e NaOH 4 M (0,8 mL) foi agitada a 60°C por 4 h. A mistura reacional foi neutralizada com HCl 4 M e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o ácido 4-(2-tert-butil-5-(1-(2,2- diflúorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)- 1Η-indol-1-il)-3-hidroxibutanóico. MS (ESI) m/e (M+H+) 515,0.
Exemplo 110: N- (1- (2-(2H-Tetrazol-5-il)etil)-2-tert- butil-1H-indol-5-il) -1-(benzo [d] [1, 3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 420</formula>
1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-l- (2- cianoetil) indolin-5-il) -ciclopropanocarboxamida
A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butil-1-(2-cloroetil)indolin-5-il)- ciclopropanocarboxamida (66 mg, 0,15 mmol) em etanol (0,8 mL) e água (0,4 mL) foi adicionado NaCN (22 mg, 0,45 mmol) e KI (catalisador) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos a 110°C em microondas antes de ser purificada por cromatograf ia de coluna de sílica gel (5-15% acetato de etila/hexanos) para fornecer 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-l- (2- cianoetil)indolin-5-il)-ciclopropanocarboxamida (50 mg, 77%).
<formula>formula see original document page 421</formula>
N- (1- (2- (2H-Tetrazol-5-il) etil) -2-tert-butil-lH-indol- 5-il)-1-(benzo[d][1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida
A uma solução de 1-(benzo[d] [1, 3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butil-1-(2-cianoetil)indolin-5-il)- ciclopropanocarboxamida (50 mg, 0,12 mmol) em DMF anidro (2,6. mL) foi adicionado NH4Cl (230 mg, 4,3 mmol) e NaN3 (280 mg, 4,3 mmol). A mistura reacional foi agitada por 30 minutos a IlO0C em microondas, filtrada, e purificada por HPLC preparativa. O resíduo sólido' foi dissolvido em CDCI3 (3 mL) e brevemente (2 a 4 minutos) exposto à luz do dia, o que iniciou uma mudança de cor (roxo). Após de 2 h de agitação aberta à atmosfera à temperatura ambiente, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N-(1-(2-(2H-Tetrazol-5-il)etil)- 2-tert-butil-lH-indol-5-il)-1-(benzo[d] [1, 3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida. MS (ESI) m/e (M+H+) 473,0.
Exemplo 111: 1-(Benzo [d] [1, 3] di.oxol-5-il)-N-(2-tert- butil-6-flúor-l- ( (tetraidro-2H-piran-3-il)metil) -lH-indol- 5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 422</formula>
A uma solução de 1-(benzo[d] [1, 3]dioxol-5-il)-N-(2- tert-butil-6-flúorindolin-5-il) ciclopropano-carboxamida (150 mg, 0,38 mmol) em diclorometano anidro (2,3 mL) à temperatura ambiente sob N2, foi adicionado tetraidropirano-3-carbaldeído (54 mg, 0,47 mmol). Após 20 minutos de agitação, NaBH(OAc)3 (110 mg, 0,51 mmol) foi adicionado em uma porção à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 6 h à temperatura ambiente antes de ser purificada por cromatografia de coluna de silica gel (5-20% acetato de etila/hexanos) para fornecer 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-6-flúor-1- ((tetraidro-2H-piran-3-il)metil)indolin-5-il) ciclopropanocarboxamida (95 mg, 50%). CDCI3 foi adicionado à indolina e a solução foi permitida agitar durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi concentrada para dar 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tert-butil-6-flúor-1- ((tetraidro-2H-piran-3-il)metil)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. MS (ESI) m/e (M+H+) 493,0.
Exemplo 112: 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(2- hidroxipropan-2-il) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 423</formula>
Metil 5- (1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il) ciclopropano- carboxamida)-lH-indol-2-carboxilato (100 mg, 0,255 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (2 mL) sob atmosfera de argônio. A solução foi resfriada a 0°C em um banho de gelo antes que o metil-litio (0,85 mL, 1,6 M em dietil éter) fosse adicionado pela seringa. A mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente. O produto bruto foi então dividido entre uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada (5 mL) e diclorometano (5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, evaporadas à secura, e purificadas em 12 g de silica gel utilizando um gradiente de 20-80% de acetato de etila em hexanos para produzir 1-(benzo[d] [1, 3] dioxol-5-il) -N-(2-(2-hidroxipropan-2-il) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (35 mg, 36%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calculado 378,2, encontrado 379,1 (M+l)+. Tempo de retenção de 2,18 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10, 78 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) , 7,57 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7, 03 - 6, 90 (m, 4H) , 6,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,03 (s, 2H) , 5,18 (s, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,41 - 1,38 (m, 2Η), 1,05-0,97 (m, 2Η).
Exemplo 113 : N- (2-(l-Amino-2-metilpropan-2-il)-IH- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxo-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 424</formula>
0 ácido Trifluoracético (0,75 mL) foi adicionado a uma solução de tert-butil 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida)-lH-indol-2-il)-2- metilpropilcarbamato (77 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura foi evaporada, dissolvida em diclorometano, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada à secura para dar N- (2-(l-amino-2-metilpropan-2-il)-lH-indol-5-il)-1-(benzo[d] [1,3]-dioxo-5-il) ciclopropanocarboxamida (53 mg, 86%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,58 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,15 (m, 2H), 7,02 - 6,94 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,68 (dd, J = 3,6, 6,7 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H), 1,08 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H).
Exemplo 114: 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1- (dime ti lamino) -2-metil-propan-2-il) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 425</formula>
A uma solução de N-(2-(l-amino-2-metilpropan-2-il)-IH- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxo-5-il) ciclopropanocarboxamida (20 mg, 0,051 mmol) em DMF (1 mL) , foram adicionados carbonato de potássio (35 mg, 0,26 mmol) e iodometano (7,0 ul, 0,11 mmol). A mistura foi agitada por de 2 h. A água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, evaporadas, co-evaporadas com tolueno (3x) e purificadas por cromatografia de sílica gel (0-30% de EtOAc em hexano) para dar 1-(benzo[d] [1,3]dioxol- 5-il)-N-(2-(1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-lH-indol- 5-il) ciclopropanocarboxamida (7 mg, 33%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,74 (s, 1H) , 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,10 (d, J = 0,9 Hz, 1H) , 6,02 (s, 2H) , 2,43 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,68 (dd, J = 3,7, 6,7 Hz, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,08 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H).
Exemplo 115: N-(2-(l-Acetamida-2-metilpropan-2-il)-1H- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida <formula>formula see original document page 426</formula>
A uma solução de N-(2-(l-amino-2-metilpropan-2-il)-IH- indol-5-il)-1-(benzo[d] [1,3]-dioxo-5-il) ciclopropanocarboxamida (21 mg, 0,054 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionada piridina (14 yL, 0,16 mmol) seguida por anidrido acético (6,0 yL, 0,059 mmol). A mistura foi agitada por 2 h. A água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano, evaporada, co- evaporada com tolueno (3x) e purificada por cromatografia de sílica gel (60-100% de etilacetato em hexano) para dar N-(2-(l-acetamida-2-metilpropan-2-il)-lH-indol-5-il)-1- (benzo[d] [1,3]-dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (17 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,79 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,66 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 1H), 7, 02 - 6,89 (m, 4H), 6,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,41 - 1,38 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,04 - 1,01 (m, 2H).
Exemplo 116: 1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-2-(2- metil-4-(lH-tetrazol-5-il)butan-2-il)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 426</formula> 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-ciano-2- metilbutan-2-il)-lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (83 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em N, N-dimetilf ormamida (1 mL) contendo cloreto de amônio (128 mg, 2,41 mmol), azida de sódio (156 mg, 2,40 mmol), e uma barra de agitação magnética. A mistura reacional foi aquecida a IlO0C por 40 minutos em um reator de microondas. 0 produto bruto foi filtrado e então purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0-99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir !-(benzo[d][1,3] dioxol-5-il)-N-2-(2-metil-4-(lH-tetrazol-5-il)butan-2-il) - lH-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calculado 458,2, encontrado 459,2 (M+l)+. Tempo de retenção de 1,53 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 9,23 (s, 1H), 7,51 - 7,48 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 - 7, 03 (m, 2H), 6, 95 - 6, 89 (m, 2H), 6,17 (dd, J= 0,7, 2,2 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 2,61 - 2,57 (m, 2H), 2, 07 - 2, 03 (m, 2H), 1,55- 1,51 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,12-1,09 (m, 2H).
Exemplo 117: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- (piperidin-2-il) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 427</formula>
tert-Butil 2-(5-(1-(benzo[d] [1,3] dioxol-5-il)ciclo- propanocarboxamida) -lH-indol-2-il) piperidina-1-carboxilato (55 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,5 mL) contendo ácido trifluoracético (1 mL). A mistura reacional foi agitada por 6 h à temperatura ambiente. O produto bruto purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0- 99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para produzir 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- N-(2-(piperidin-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calculado 403,2, encontrado 404,4 (M+l)+. Tempo de retenção de 0,95 minutos.
Exemplo 118: 5-tert-Butil-lH-indol-6-ilamina
<formula>formula see original document page 428</formula>
2-Bromo-4-tert-butil-fenilamina
A uma solução de 4-tert-Butil-fenilamina (447 g, 3,00 mol) em DMF (500 mL) foi adicionado NBS gota a gota (531 g, 3,00 mol) em DMF (500 mL) à temperatura ambiente. Quando completa, a mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. 0 produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
<formula>formula see original document page 429</formula>
2 -Bromo-4-tert-butil-5-nitro-fenilamina.
2-Bromo-4-tert-butil-fenilamina (160 g, 0,71 mol) foi adicionada gota a gota a H2SO4 (410 mL) à temperatura ambiente para produzir uma solução clara. Esta solução clara foi resfriada então para -5 a -10 °C. Uma solução de KNO3 (83 g, 0,82 mol) em H2SO4 (410 mL) foi adicionada gota a gota enquanto a temperatura foi mantida entre -5 e -10°C. Quando completa, a mistura reacional foi vertida em gelo/água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5% de Na2CO3 e salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas. 0 resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (acetato de etila/éter de petróleo 1: 10) para dar 2 bromo-4-tert-butil-5-nitro- fenilamina como um sólido amarelo (150 g, 78%).
<formula>formula see original document page 429</formula>
4-tert-Butil-5-nitro-2-trimetilsilaniletinil- fenilamina
A uma mistura de 2-bromo-4-tert-butil-5-nitro- fenilamina (27,3 g, 100 mmol) em tolueno (200 mL) e água (100 mL) foi adicionado Et3N (27,9 mL, 200 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (2,11 g, 3,00 mmol), CuI (950 mg, 0, 500 mmol) e trimetilsilil acetileno (21,2 mL, 150 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 70°C em um frasco selado por pressão por 2,5 h., resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de um tampão curto de Celite. O bolo do filtro foi lavado com EtOAc. O filtrado combinado foi lavado com solução de NH4OH 5%, e água, seco sobre Na2SO4 e concentrado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (0-10% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer 4-tert-butil-5-nitro- 2-trimetilsilaniletinil-fenilamina como um liquido viscoso marrom (25 g, 81%).
5-tert-Butil-6-nitro-1H-indol
<formula>formula see original document page 430</formula>
A uma solução de 4-tert-butil-5-nitro-2- trimetilsilaniletinil-fenilamina (25 g, 86 mmol) em DMF (100 mL) , foi adicionado CuI (8,2 g, 43 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 135°C em um frasco selado por pressão durante a noite, esfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de um tampão curto de Celite. O bolo de filtro foi lavado com EtOAc. O filtrado combinado foi lavado com água, seco sobre Na2SO4 e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (10-20% de acetato de etila /hexano) para fornecer 5-tert-butil-6-nitro-1H-indol como um sólido amarelo (13 g, 69%).
5-tert-Butil-1H-indol-6-ilamina
<formula>formula see original document page 431</formula>
Ni Raney (3 g) foi adicionado ao 5-tert-butil-6-nitro- 1H-indol (15 g, 67 mmol) em metanol (100 mL). A mistura foi agitada sob hidrogênio (1 atm) a 30°C por 3 h. O catalisador foi retirado por filtração. O filtrado foi seco sobre Na2SO4 e concentrado. O óleo viscoso bruto marrom escuro foi purificado por cromatografia de coluna (10-20% de acetato de etila/éter de petróleo) para dar 5 tert- butil-1H-indol-6-ilamina como um sólido cinza (11 g, 87%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,3 (Br s, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 6,9 (m, 1H), 6,6 (s, 1H) , 6,1 (m, 1H) , 4,4 (Br s, 2H) , 1,3 (s, 9H).
Uma pessoa habilitada nas artes químicas pode usar os exemplos e os esquemas junto com metodologias sintéticas conhecidas para sintetizar os compostos da presente invenção, incluindo os compostos da tabela 3, abaixo.
Tabela 3: Dados físicos dos compostos exemplares.
<table>table see original document page 432</column></row><table> <table>table see original document page 433</column></row><table> <table>table see original document page 434</column></row><table> <table>table see original document page 435</column></row><table> <table>table see original document page 436</column></row><table> <table>table see original document page 437</column></row><table> <table>table see original document page 438</column></row><table> <table>table see original document page 439</column></row><table> <table>table see original document page 440</column></row><table> <table>table see original document page 441</column></row><table> <table>table see original document page 442</column></row><table> <table>table see original document page 443</column></row><table> <table>table see original document page 444</column></row><table>
VII. ENSAIOS PARA DETECTAR E MEDIR AS PROPRIEDADES DE CORREÇÃO DE AF508-CFTR DOS COMPOSTOS
Métodos ópticos potenciais de membrana para analisar as propriedades de modulação de AF508-CFTR dos compostos
O ensaio óptico de potencial de membrana utilizou sensores FRET sensíveis à voltagem descritos por Gonzalez e Tsien (Ver, Gonzalez, J. E. e R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by flúorescence resonance energy transfer in single cells" Biophis J 69(4): 1272-80, e Gonzalez, J. E. e R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential tnat use flúorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) em combinação com a instrumentação para mudanças na medição de flúorescência tais como o leitor de sonda voltagem/ion (VIPR) (ver, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Estes ensaios sensíveis à voltagem são baseados na mudança na transferência de energia ressonante de flúorescência (FRET) entre um corante sensível à voltagem, solúvel em membrana, DiSBAC2(3), e um fosfolipídeo flúorescente, CC2-DMPE, o qual é ligado à face externa da membrana plasmática e atua como um doador de FRET. Mudanças no potencial de membrana (Vm) forçam o DiSBAC2(3) negativamente carregado a redistribuir através da membrana plasmática e a quantidade de transferência de energia de CC2-DMPE muda concordantemente. As mudanças na emissão de flúorescência foram monitoradas usando VIPR™ II, que é um mediador líquido integrado e um detetor flúorescente projetado para conduzir varreduras baseadas em célula em placas de microtitulação de 96- ou 384- poços.
Identificação de compostos de correção
Para identificar moléculas pequenas que corrigem o defeito de tráfico associado com o AF508-CFTR; um formato de ensaio de adição única de HTS foi desenvolvido. As células foram incubadas em um meio livre de soro por 16 horas a 37°C na presença ou na ausência (controle negativo) de composto de teste. Como um controle positivo, células plaqueadas em placas de 384 poços foram incubadas por 16 horas a 270C para "correção de temperatura" de AF508-CFTR. As células foram subseqüentemente rinsadas 3X com solução de Krebs Ringers e carregado com os corantes sensíveis à v-o-ltagem. Para ativar- Δ F5-0-8-CFT-R, 10 μΜ de forskolina e o potenciador de CFTR, genisteína (20 μΜ), foram adicionados juntamente com o meio livre de Cl" a cada poço. A adição de meio livre de Cl" promoveu um efluxo de Cl" em resposta à ativação de AF508-CFTR e a despolarização de membrana resultante foi monitorada opticamente usando os corantes sensíveis à voltagem baseados em FRET. Soluções Solução de Banho #1: (em mM) NaCl 160, KCl 4,5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 com NaOH.
Identificação de Compostos Potenciadores
Para identificar potenciadores de AF508-CFTR, um formato de ensaio de adição dupla de HTS foi desenvolvido. Durante a primeira adição, um meio livre de Cl" com ou sem o composto de teste foi adicionado a cada poço. Após 22 segundos, uma segunda adição do meio livre de Cl" contendo 2-10 μΜ de forskolina foi adicionada para ativar AF508- CFTR. A concentração de Cl" extracelular seguindo ambas as adições foi 28 mM, que promoveu o efluxo de Cl~em resposta à ativação de AF508-CFTR e à despolarização de membrana resultante foi monitorado opticamente usando os corantes sensíveis à voltagem baseados em FRET. Soluções Solução de Banho #1: (em mM) NaCl 160, KCl 4,5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 com NaOH.
Solução de banho livre de cloreto: Os sais cloreto na solução de banho #1 são substituídos por sais de gluconato.
CC2-DMPE: Preparado como uma solução estoque de 10 mM em DMSO e armazenada a -20°C.
DiSBAC2 (3): Preparado como um estoque de 10 mM em DMSO e armazenada a -20°C.
Cultura celular
Os fibroblastos de camundongo NIH3T3 que expressam AF508-CFTR estável são usados para medidas ópticas do potencial de membrana. As células são mantidas a 37°C em 5% de CO2 e umidade de 90% em meio de Eagle modificado por Dulbecco, suplementado com 2 mM de glutamina, 10% de soro bovino fetal, 1 X NEAA, β-ΜΕ, 1 X pen/estrep, e 25 mM de HEPES em frascos de cultura de 175 cm2. Para todos os ensaios ópticos, as células foram semeadas a 30.000/poço em placas de 384-poços revestidas com matrigel e cultivadas por 2 horas a 37°C antes de serem cultivadas a 27°C por 24 horas para o ensaio do potenciador. Para os ensaios de correção, as células são cultivadas a 27°C ou a 37°C com e sem os compostos por 16-24 horas. Ensaios Eletrofisiolôqicos para analisar as propriedades de modulação de AF508- CFTR dos compostos. Ensaios de Câmara de Ussinq. Experimentos de Câmara de Ussing foram realizados em células epiteliais polarizadas que expressam AF508-CFTR para caracterização adicional dos moduladores de AF508-CFTR identificados nos ensaios ópticos. Células epiteliais pRTaf508-cft crescidas em inserções de cultura celular de Costar Snapwell foram montadas em uma câmara de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), e as monocamadas foram continuamente colocadas em curto-circuito usando um sistema da Voltagem-braçadeira (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, e, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). A resistência transepitelial foi medida aplicando um pulso de 2-mV. Sob estas condições, o epitélio FRT demonstrou resistências de 4 ΚΩ/cm2 ou mais. As soluções foram mantidas a 27°C e borbulhadas com ar. 0 potencial de contrabalanço e resistência ao fluido do elétrodo foram corrigidos usando uma inserção livre de célula. Sob estas condições, a corrente reflete o fluxo de através de AF508-CFTR expresso na membrana apical. 0 Isc foi digitalmente adquirido usando uma interface MP100A-CE e um software AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
Identificação de compostos de correção
O protocolo típico utilizou um gradiente de concentração de Cl" de membrana basolatoral para apical.
Para levantar este gradiente, a campainha normal foi usada na membrana basolatoral, visto que o NaCl apical foi substituído por gluconato de sódio equimolar (titulado para pH 7,4 com NaOH) para dar ura grande gradiente de concentração de Cl" através do epitélio. Todas as experiências foram executadas com monocamadas intactas.
Para ativar completamente AF508-CFTR, o forskolina (10 μΜ) e o inibidor de PDE, IBMX (100 μΜ), foram aplicados seguindo pela adição do potenciador de CFTR, genisteína (50 μΜ).
Como observado em outros tipos de célula, a incubação em baixas temperaturas das células de FRT que expressam estavelmente AF508-CFTR aumenta a densidade funcional de CFTR na membrana plasmática. Para determinar a atividade dos compostos de correção, as células foram incubadas com 10 μΜ do composto de teste por 24 horas a 37 °C e lavadas subseqüentemente 3 X antes de ser registrada. O Isc mediado por AMPc ou genisteína em células tratadas com os compostos foi normalizado aos controles de 27 °C e 37 °C e expresso como atividade percentual. A pré-incubação das células com o composto de correção aumentou significativamente Isc mediado por AMPc ou genisteina comparado aos controles de 37°C.
Identificação de Compostos Potenciadores
O protocolo típico utilizou um gradiente de concentração de Cl" de membrana basolatoral para apical. Para levantar este gradiente, a campainha normal foi usada na membrana basolatoral e permeabilizada com nistatina (360 μg/mL , visto que o NaCl apical foi substituído por gluconato de sódio equimolar (titulado para pH 7,4 com NaOH) para dar um grande gradiente de concentração de Cl" através do epitélio. Todas as experiências foram executadas 30 minutos após a permeabilização de nistatina. Forskolina (10 μΜ) e todos os compostos de teste foram adicionados a ambos os lados das inserções de cultura celular. A eficácia dos potenciadores de AF508-CFTR putativos foi comparada àquela do potenciador conhecido, genisteina.
Soluções
Solução Basolatoral (em mM) : NaCl (135), CaCl2 (1,2), MgCl2 (1,2), K2HPO4 (2,4), KHPO4 (0,6), ácido N-2- hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfônico (HEPES) (10), e dextrose (10). A solução foi titulada para pH 7,4 com NaOH.
Solução apical (em mM) : 0 mesmo que a solução basolatoral com NaCl substituído por gluconato de Na (135). Cultura celular
Células epiteliais de camundongo Fisher (FRT) expressando AF508-CFTR ( frtaf508-cftR) foram usadas para experiências da câmara de Ussing para os moduladores putativos de AF508-CFTR identificados a partir de nossos ensaios ópticos. As células foram cultivadas em inserções da cultura celular de Costar Snapwell e cultivadas por cinco dias a 37°C e 5% de CO2 no meio F-12 de Ham modificado por Coon suplementado com soro fetal bovino 5%, penicilina 100 U/ml, e estreptomicina 100 ug/ml. Antes do uso para caracterizar a atividade potenciadora dos compostos, as células foram incubadas a 27°C por 16-48 horas para corrigir para o AF508-CFTR. Para determinar a atividade dos compostos de correção, as células foram incubadas a 27 °C ou 37 °C com e sem os compostos por 24 horas.
A corrente macroscópica de AF508-CFTR (I af508 ) nas células NIH3T3 corrigidas em temperatura e compostos de teste que expressam estavelmente AF508-CFTR foi monitorada usando um remendo perfurado, registro de célula total. Brevemente, os registros de voltagem-braçadeira de Iafsos foram realizados à temperatura ambiente usando um amplificador de remendo-braçadeira Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., cidade adoptiva, CA). Todos os registros foram adquiridos em uma freqüência de amostragem de 10 kHz e filtrados em passagem baixa a 1 kHz. As pipeta tiveram uma resistência de 5-6 MQ quando preenchidas com a solução intracelular. Sob estas condições de registro, o potencial de reversão calculado para Cl- (EC1) à temperatura ambiente foi -28 mV. Todas os registros tiveram uma resistência de sinal de 20 GQ e uma resistência de série de 15 ΜΩ. A geração do pulso, aquisição de dados, e a análise foram executados usando um PC equipado com uma interface Digidata A/D 1320 conjuntamente com Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). 0 banho continha < 250 μl, de salina e foi continuamente perfundido em uma taxa de 2 mL/min usando um sistema de perfusão direcionado por gravidade.
Identificação de Compostos de Correção
Paraodeterminar a atividade dos compostos de correção para aumentar a densidade de AF508-CFTR funcional na membrana plasmática, nós usamos as técnicas de registro- remendo perfurado descritas acima para medir a densidade de corrente seguindo tratamentos de 24 horas com os compostos de correção. Para ativar completamente AF508-CFTR, 10 μΜ de forskolina e 20 μΜ de genisteina foram adicionados às células. Sob nossas condições de registro, a densidade de corrente seguindo uma incubação de 24 horas a 27°C era mais elevada do que aquela observada depois da incubação de 24 horas a 37°C. Estes resultados são consistentes com os efeitos conhecidos da incubação de baixa temperatura na densidade de AF508-CFTR na membrana plasmática. Para determinar os efeitos dos compostos de correção na densidade de corrente de CFTR, as células foram incubadas com 10 μΜ do composto de teste por 24 horas a 37°C e a densidade de corrente foi comparada aos controles de 27°C e 37°C (% da atividade). Antes do registro, as células foram lavadas 3X com o meio extracelular do registro para remover qualquer composto de teste restante. A pré-incubação com 10 μΜ dos compostos de correção aumentou significativamente a corrente dependnete de AMPc e de genisteina comparada aos controles de 37°C.
Identificação de Compostos Potenciadores
A habilidade de potenciadores de AF508-CFTR de aumentar a corrente Cl" AF508-CFTR macroscópica (Iafsos) em células NIH3T3 expressando estavelmente AF508-CFTR foi também investigada usando técnicas de registro-remendo perfurado. Os potenciadores identificados nos ensaios ópticos evocaram um aumento dose dependente em ΙΔγ508 com potência e eficácia similares às observadas nos ensaios ópticos. Em todas as células examinadas, o potencial de reversão antes e durante a aplicação do potenciador esteve ao redor de -30 mV, o qual é o Eci calculado (-28 mV) . Soluções
Solução Intracelular (em mM) : Cs-aspartato (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10), e anfotericina-b de 240 pg/mL (pH ajustado para 7,35 com CsOH).
Solução Extracelular (em mM): N-metil-D-glucamina (NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH ajustado para 7,35 com HCl).
Cultura Celular
Os fibroblastos de camundongo NIH3T3 expressando estavelmente AF508-CFTR são usados para registros de célula total. As células são mantidas a 37°C com 5% de CO2 e umidade de 90% em meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com 2 mM de glutamina, 10% de soro fetal bovino, 1 X NEAA, β-ΜΕ, 1 X pen/estrep, e 25 mM de HEPES em frascos de cultura de 175 cm2. Para registros de célula total, 2.500-5.000 células foram semeadas em laminulas de vidro revestidas com poli-L-lisina e cultivadas por 24-48 horas a 27°C antes do uso para testar a atividade dos potenciadores; e incubado com ou sem o composto de correção a 37°C para medir a atividade dos corretores.
As atividades de canal único de AF508-CFTR de temperatura corrigida expresso estavelmente em células NIH3T3 e as atividades de compostos potenciadores foram observadas usando o remendo de membrana d.entro-fora extirpado. Brevemente, os registros voltagem-braçadeira da atividade de canal único foram realizadas à temperatura ambiente com um amplificador de remendo-braçadeira Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todas os registros foram adquiridos em uma freqüência de amostragem de de 10 kHz e filtrados em passagem baixa a 400 Hz. As pipetas do remendo foram fabricadas a partir do vidro #7052 de Corning Kovar Sealing (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) e têm uma resistência de 5-8 ΜΩ quando preenchidas com a solução extracelular. 0 AF508-CFTR foi ativado após a excisão, adicionando 1 mM de Mg-ATP, e 75 nM de proteína quinase dependente de AMPc, subunidade catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Depois que a atividade de canal foi estabilizada, o remendo foi perfundido usando um sistema de microperfusão direcionado por gravidade. O influxo foi colocado adjacente ao remendo, resultando em uma troca completa da solução dentro de 1-2 segundos. Para manter a atividade de AF508-CFTR durante a perfusão rápida, o inibidor de fosfatase não específico F" (10 mM NAF) foi adicionado à solução do banho. Sob estas condições de registro, a atividade do canal permaneceu constante por toda a duração do registro do remendo (até 60 minutos). As correntes produzidas pela carga positiva movendo-se das soluções intra para as extracelulares (aníons que se movem no sentido oposto) são mostradas como correntes positivas. 0 potencial da pipeta (Vp) foi mantido a 80 mV.
A atividade de canal foi analisada a partir dos remendos de membrana contendo atividade de membrana ≤ 2. O número máximo de aberturas simultâneas determinou o número de canais ativos durante o curso de uma experiência. Para determinar a amplitude da corrente de canal único, os dados registrados a partir- de 120 segundos da atividade de A.F508- CFTR foram filtrados "off-line" a 100 Hz e então usado para construir os histogramas da amplitude de todos os pontos que foram cabidos com as funções multigaussianas usando o software Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. France). A corrente microscópica total e a probabilidade de abertura (Po) foram determinadas a partir de 120 segundos da atividade de canal. 0 Po foi determinado usando o software Bio-Patch ou a partir da relação P0 = I/i(N), onde 1 = corrente mádia, i = amplitude da corrente de canal único, e N = número de canais ativos no remendo.
Soluções
Solução Extracelular (em mM) : NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2), e HEPES (10) (pH ajustado para 7,35 com base de Tris).
Solução Intracelular (em mM) : NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10), e base de Tris (14) (pH ajustado para 7,35 com HCl).
Cultura Celular
Os fibroblastos de camundongo NIH3T3 expressando estavelmente AF508-CFTR são usados para registros de remendo-braçadeira de membrana extirpada. As células são mantidas a 37°C com 5% de CO2 e umidade de 90% em meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com 2 mM de glutamina, 10% de soro fetal bovino, 1 X NEAA, β-ΜΕ, 1 X pen/estrep, e 25 mM de HEPES em frascos de cultura de 175 cm2. Para registros de canal único, 2.500-5.000 células foram semeadas em laminulas de vidro revestidas com poli-L- lisina e cultivadas por 24-48 horas a 27°C antes do uso.
Os compostos da invenção são úteis como moduladores de transportadores de cassetes de ligação a ATP. Usando os procedimentos descritos acima, as atividades, isto é, EC50s, dos compostos da presente invenção foram medidas para ser de aproximadamente 3,8 nM a aproximadamente 13,5 μΜ. Além disso, usando aqueles métodos descritos acima, os eficácias dos compostos da presente invenção foram medidas para serem de aproximadamente 35% a aproximadamente 110%.
OUTRAS MODALIDADES
Deve ser compreendida que enquanto a invenção for descrita conjuntamente com a descrição detalhada da mesma, a descrição antecedente tem a intenção de ilustrar e não de limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações adicionadas, Outros aspectos, vantagens, e modificações estão dentro do escopo das reivindicações a seguir.

Claims (39)

1. Composto de fórmula Id: <formula>formula see original document page 459</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que: - Rl é -ZaR4, em que cada Za é independentemente uma ligação ou uma cadeia C1-6 alifática ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Za são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRa-, -CONRaNRa-, -CO2-, - OCO-, -NRaCO2-, -0-, -NRaCONRa-, -OCONRa-, -NRaNRa-, -NRaCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRa-, -SO2NRa-,-NRaSO2- ou -NRaSO2NRa-; cada R4 é independentemente Ra, halo, -0H, -NH2, -NO2, -CN ou -OCF3; cada Ra é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído; - cada R2 é independentemente -ZbR5, em que cada Zb é independentemente uma ligação ou uma cadeia C1-6 alifática ramificada ou linear opcionalmente substituída, em que até duas unidades de carbono de Zb são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRb-, - CONRbNRb-, -CO2-, -OCO-, -NRbCO2-, -O-, -NRbCONRb-, -OCONRb-, -NRbNRb-, -NRbCO-, -S-, -S0-, -SO2-, -NRb-, -SO2NRb-, -NRbSO2- ou -NRbSO2NRb-; cada R5 é independentemente Rb, halo, -0H, - NH2, -NO2, -CN, -CF3 ou -OCF3; cada Rb é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicl-oalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído, ou quaisquer dois grupos R2 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído; - o anel A é um anel monocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído tendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados de N, Oe S; - o anel B é um grupo tendo a fórmula Ia: <formula>formula see original document page 460</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que ρ é de 0 a 2; cada um de R3 e R'3 é independentemente -ZcR6, onde cada Zc é independentemente uma ligação ou uma cadeia C1-6 alifática ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Zc são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, - CS-, -CONRc-, - CONRcNRc-, -CO2-, -OCO-, -NRcCO2-, -0-, - NRcCONRc-, -OCONRc-, -NRcNRc-, -NRcCO-, -S-, -SO-, -SO2-, - NRc-, -SO2NRc-, -NRcSO2-Or -NRcSO2NRc-; cada R6 é independentemente Rc, halo, -0H, -NH2, -NO2, -CN, ou -OCF3; cada Rc é independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído, ou quaisquer dois grupos R3 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um heterociclo opcionalmente substituído; e - η é de 1 a 3, desde que quando o anel é um ciclopentil não substituído, η é 1, R2 é 4-cloro, e Ri é hidrogênio, então o anel B não é 2-(terc-butil)indol-5-il ou (2, 6-diclorofenil(carbonil))-3- metil-lH-indol-5-il, e quando o anel A é um ciclopentil não substituído, η é 0, e Ri é hidrogênio, então o anel B não é <formula>formula see original document page 462</formula>
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -ZaR4, Za é uma ligação e R4 é hidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é um C1-6 alifático ramificado ou linear opcionalmente substituído.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é uma cadeia C1-6 alifática ramificada ou linear que é opcionalmente substituída com 1 a 3 dentre halo, hidróxi, ciano, cicloalifático, heterocicloalifático, aril, heteroaril ou combinações dos mesmos.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é um alcóxi C1-5 ramificado ou linear opcionalmente substituído.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, caracterizado pelo fato de que R2 é um alcóxi C1-5 que é opcionalmente substituído com 1 a 3 dentre hidróxi, aril, combinações dos mesmos.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é hidróxi, halo ou ciano.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é -ZbR5; Zb é independentemente uma ligação ou - uma cadeia C1-4 alifática ramificada ou linear opcionalmente substituída gnde até duas unidades de carbono de Zb são opcionalmente e independentemente substituídas por -C(O)-, -0-, -S-, S(O)2- ou -NH-; R5 é Rb, halo, -0H, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 ou -OCF3, e Rb é hidrogênio ou aril.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que dois grupos R2 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído, qualquer um dos quais sendo fundido ao fenil de fórmula I, em que o carbociclo ou o heterociclo tem a fórmula Ib: <formula>formula see original document page 463</formula> - cada um de Z1, Z2, Z3, Z4 e Zs é independentemente uma ligação, -CR7R'7-, -C(O)-, -NR7- ou -O-; cada R7 é independentemente -Z0R8, em que cada Z0 é independentemente uma ligação ou uma cadeia C16 alifática ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Z0 são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRd-, -CO2, -OCO-, -NRdCO2-, -0-, -NRdCONRd-, -OCONRd-, -NRdNRd-, -NRdCO-, -S-, -S0-, - SO2-, -NRd-, -SO2NRd-, -NRdSO2- ou -NRdSO2NRd-; - cada R8 é independentemente Rc, halo, -0H, -NH2, -NO2, - CN, -CF3 ou -OCF3; - cada Rd é independentemente hidrogênio, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído; e - cada R7 é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático opcionalmente substituído, hidróxi, halo, ciano, nitro ou combinações dos mesmos.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 9, caracterizado pelo fato de que dois grupos R2 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um carbociclo com 5 a 6 membros que é opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidróxi, ciano, oxo, ciano, alcóxi, alquil ou combinações dos mesmos.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 9, caracterizado pelo fato de que dois grupos R2 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um heterociclo com 5 a 7 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, Oe S.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 9, caracterizado pelo fato de que dois grupos R2 adjacentes juntamente : com os átomos aos -quais eles estão ligados formam um heterociclo selecionado de: <formula>formula see original document page 465</formula> e
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que cada grupo R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, -OCH3, - OH, -CH2OH, -CH3 e -OCF3, ou dois grupos R2 adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam <formula>formula see original document page 466</formula>
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o anel A é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidróxi, C1-5 alifático ou combinações dos mesmos.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o anel A é um heterocicloalifático monocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado de: - cada R9 é independentemente -ZeRi0, em que cada Ze é independentemente uma ligação ou uma cadeia Ci-6 alifática ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de Ze são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRe-, - CO2, -OCO-, -NReCO2-, -0-, -NReCONRe-, -OCONRe-, -NReNRe-, - NReCO-, -S-, -S0-, -SO2, -NRe-, -S02NRe-, -NReSO2- ou - NReSO2NRe-; cada R10 é independentemente Re, -0H, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, oxo ou -OCF3; cada Re é independentemente hidrogênio, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído; e - q é de 0 a 5.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações em que: de 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o anel B é: <formula>formula see original document page 468</formula> ou
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o anel B é:
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que um de R'3 ou R3 é um grupo acil opcionalmente substituído.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que um de R'3 ou R3 é um (alcóxi)carbonil opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidróxi ou combinações dos mesmos.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que um de R3 ou R'3 é uma carbonila alifática opcionalmente substituída com de 1 a 3 halogênios, hidroxilas, ou combinações dos mesmos.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que um de R3 ou R'3 é uma carbonila cicloalifática ou uma carbonila heterocicloalifática cada uma opcionalmente substituída com de 1 a 3 cadeias alifáticas, halogênios, hidroxilas,.nitro, cianos ou combinações dos mesmos.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que um de R3 ou R' 3 é (piperidin-l-il) carbonil, (pirrolidin-1- il)carbonil, (morfolin-4il)carbonil, (piperazin-1- il)carbonil, (ciclopropil)carbonil, (ciclobutil)carbonil, (ciclopentil)carbonil, cicloexil(carbonil) ou (cicloeptil)carbonil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 halogênios, hidroxilas, cianos, nitros, cadeias alifáticas ou combinações das mesmas.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R3 é uma amida alifática opcionalmente substituída que é ligada à posição 2 ou 3 do anel indol da fórmula Ia.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17 ou 24, caracterizado pelo fato de que R3 é (N,N-dimetilamino)carbonil, (metilamino)carbonil, (etilamino)carbonil, (propilamino)carbonil, (prop-2-il)aminocarbonil, (dimetil(but-2-ilamino))carbonil, (tetrabutilamino)carbonil, (butilamino)carbonil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 halogênios, hidroxilas, cadeias cicloalifáticas, heterocicloalifáticas, arilas, heteroarilas ou combinações das mesmas.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R'3 é <formula>formula see original document page 470</formula> onde R31 é H ou um C1-2 alifático opcionalmente substituído com halogênio, -OH ou combinações dos mesmos, R32 é -L-R33, onde L é uma ligação, -CH2-, -CH2O- -CH2NHS(O2)-, -CH2C(O)-, -CH2NHC(O)- ou -CH2NH- e R33 é hidrogênio ou C1-2 alifático, cicloalif ático, heterocicloalifático ou heteroaril, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um de -0H, -NH2 ou -CN.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R'3 é selecionado independentemente de um dos seguintes: -H, -CH3, -CH2CH3, - C(O)CH3, -CH2CH2OH, -C(O)OCH3, <formula>formula see original document page 470</formula> <formula>formula see original document page 471</formula>
28. Composto, de acordo com as reivindicações de 1 a 29, caracterizado pelo fato de que R3 é um hidrogênio.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R'3 é, independentemente, -ZcR6, onde cada Zc é, independentemente, uma cadeia C1-6 simples ou ramificada opcionalmente substituída onde duas unidades de carbono de Zc são opcionalmente e independentemente substituídas por - CO-, -CS-, -CONRc, -CONRcNRc-, -CO2-, -OCO-, -NRc CO2-, -0-, -NRcCONRc-, -OCONRc-, - NRc NRc-, -NRcO-, -S-, -S0-, -SO2-, - NRc-, -SO2 NRc-, NRc- SO2-, - NRc SO2 NRc-, onde cada R6 é, independentemente, Rc, halogênio, -0H, -NH2, -NO2, -CN ou - OCF3, e cada Rc é, independentemente, hidrogênio, uma cadeia alifática opcionalmente substituída, uma cadeia cicloalifática opcionalmente substituída, ou uma heteroarila opcionalmente substituída.
30. Composto caracterizado pelo fato de ter uma estrutura de acordo com os compostos de 1 a 306, como mostrado na Tabela 1.
31. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de conter compostos de qualquer uma das reivindicações de 1 a 30 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
32. Método de modulação da atividade de transportador ABC caracterizado pelo fato de compreender a etapa de pôr o dito transportador ABC em contato com um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 472</formula> ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde: - R1 é -ZaR4, onde cada Za é uma ligação ou uma cadeia Ci_6 ramificada opcionalmente substituída onde duas unidades de carbono de Za são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRr-, -CONRaNRa-, -CO2-, - OCO-,-NRa CO2-, -0-, NRaCONRa-, -OCONRa-, - NRaNRa", NRaCO-, - S-, -S0-, -SO2-,-NRa-, -SO2NRa-, -NRaSO2-, ou -NRaSO2NRa-; cada R4 é, independentemente, Ra, halogênio, -0H, -NH2, -NO2, -CN ou OCF3; cada Ra é, independentemente, hidrogênio, cadeia alifática opcionalmente substituída, cadeia cicloalifática opcionalmente substituída, cadeia heterocicloalifática opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; cada R2 é, independentemente, -ZbR5, onde cada Zb é, independentemente, uma ligação ou uma cadeia C1-6 ramificada opcionalmente substituída onde duas unidades de carbono de Zb são opcionalmente e independentemente substituídas por - CO-, -CS-, -CONRb-, -CONRbNRb-, -CO2-, -OCO-,-NRb CO2-, -O-, NRbCONRb-, -OCONRb-, - NRbNRb-, NRbCO-, -S-, -S0-, -SO2-,-NRb-, -SO2NRb-, -NRbSO2-, ou -NRbSO2NRb-; cada R5 é, independentemente, Rb, halogênio, -0H, -NH2, -NO2, -CN ou OCF3; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, cadeia alifática opcionalmente substituída, cadeia cicloalifática opcionalmente substituída, cadeia heterocicloalifática opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou qualquer dois grupos R2 adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um carbociclo ou um heterociclo opcionalmente substituído; - o anel A é um anel monocíclico substituído de 3 a 7 membros tendo de O a 3 heteroátomos selecionados de N, Oe S; - o anel B é um grupo de fórmula Ia: <formula>formula see original document page 474</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; - ρ é de O a 2 ; - cada R3 e R'3 é, independentemente, -ZcR6, onde cada Zc é, independentemente, uma ligação ou uma cadeia C1-6 ramificada opcionalmente substituída onde duas unidades de carbono de Zc são opcionalmente e independentemente substituídas por - CO-, -CS-, -CONRc-, -CONRcNRc-, -CO2-, -OCO-,-NRc CO2-, -0-, NRcCONRc-, -OCONRc-, - NRcNRc", NRcCO-, -S-, -S0-, -SO2-, -NRc-, -SO2NRc-, -NRcSO2-, ou -NRcSO2NRc-; cada R6 é, independentemente, Rc, halogênio, -0H, -NH2, -NO2, -CN ou OCF3; cada Rc é, independentemente, hidrogênio, cadeia alifática opcionalmente substituída, cadeia cicloalifática opcionalmente substituída, cadeia heterocicloalifática opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou qualquer dois grupos R3 adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um carbociclo ou um heterociclo opcionalmente substituído; e - η é de 1 a 3.
33. Método para modular a atividade do transportador ABC caracterizado pelo fato de compreender a etapa de pôr o dito transportador ABC em contato com o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 30 ou a composição farmacêutica da reivindicação 32.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que o transportador ABC é CFTR.
35. Método de tratamento ou de redução da severidade de uma doença em um paciente caracterizado pelo fato de que a dita doença é selecionada do grupo consistindo em Fibrose Cística, Enfisema Hereditária, Hemocromatose Hereditária, deficiências de coagulação e fibrinólise, como Deficiência de Proteína C, Angioedema Hereditário Tipo I, deficiências no processamento de lipídeos, como Hipercolesterolemia de Família, Quilomicronemia Tipo I, Abetalipoproteinemia, doenças no armasenamento lisossomal, como Doença da Célula I/pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandholf/Tay-Sachs, Crigler-Najjar Tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, Nanismo de Laron, deficiência de mieloperoxidase, Hipoparatireoidismo primário, Melanoma, Glicogenólise CDG tipo I, Hipertireoidismo Congênito, Osteogenesis Imperfecta, Hipofibrinogenemia Hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurofisiológica, DI nefrogênica, Sindrome Dentária de Charcot-Marie, Doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas, como Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson, Esclerose Amiotrófica Lateral, Paralisia Supranuclear Progressiva, Doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina, como o de Huntington, Ataxia Espinocerebelar Tipo I, Atrofia Muscular Espinhal e Bulbar, Dentatorrubal Palidoluisiana, e Distrofia Miotôica, assim como encefalopatia espongiforme, como a Doença de Creutzfeldt-Jakob Hereditária (devido a um defeito no processamento da proteína príon), Doença de Fabry, Síndrome de Straussler-Scheincker, COPD, Síndrome do Olho Seco ou de Sjogren, o dito método compreendendo a etapa de administraçãoao dito paciente de uma dose efetiva do composto de acordo com qualquer uma da reivindicações de - 1 a 30 ou 32, ou a composição farmacêutica da reivindicação 31.
36. Método de modulação da atividade do transportador ABC caracterizado pelo fato de compreender a etapa de pôr o dito transportador ABC em contato com o composto de acordo com a Tabela 1.
37. Kit para uso na medição da atividade de um transportador ABC ou um fragmento do mesmo em uma amostra, biológica in vitro ou in vivo, caracterizado pelo fato de compreender: (i) uma composição compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 30 ou 32; e (ii) instruções para: a) pôr a composição em contato com a amostra biológica; e b) medir a atividade do Tito transportador ABC ou um fragmento do mesmo.
38. Kit, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de ainda compreender instruções para a) pôr uma composição adicional em contato dom a matéria biológica; b) medir a atividade do dito transportador ABCou um fragmento do mesmo na presença do dito composto adicional; e c) comparar a atividade do transportador ABC na presença de um composto adicional com a densidade de um transportador ABC na presença de uma composição de fórmula (I).
39. Kit, de acordo com a reivindicação 37 ou 38, caracterizado pelo fato de que o kit é usado para med densidade de CFTR.
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