ES2554353T3 - Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP - Google Patents

Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP Download PDF

Info

Publication number
ES2554353T3
ES2554353T3 ES07755298.2T ES07755298T ES2554353T3 ES 2554353 T3 ES2554353 T3 ES 2554353T3 ES 07755298 T ES07755298 T ES 07755298T ES 2554353 T3 ES2554353 T3 ES 2554353T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
independently
optionally substituted
halogen
aliphatic
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07755298.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Sara S. Hadida Ruah
Peter D.J. Grootenhuis
Fredrick Van Goor
Jinglan Zhou
Brian Bear
Mark T. Miller
Jason Mccartney
Mehdi Michel Jamel Numa
Xiaoqing Yang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2554353T3 publication Critical patent/ES2554353T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/02—Screening involving studying the effect of compounds C on the interaction between interacting molecules A and B (e.g. A = enzyme and B = substrate for A, or A = receptor and B = ligand for the receptor)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula Ic:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -ZAR4, en el que cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal en el que hasta dos unidades de carbono de ZA están opcionalmente e independientemente sustituidas con - CO-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -CO2- -OCO-, -NRACO2-, -O-, -NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, - NRACO-, -S-, -SO-, -SO2- -NRA-, -SO2NRA-, -NRASO2- o -NRASO2NRA-, Cada R4 es independientemente RA, halógeno, -OH, -NH2, 20 -NO2, -CN o -OCF3, Cada RA es independientemente hidrógeno, un alifático, un cicloalifático, heterocicloalifático, un arilo o un heteroarilo; Cada R2 es independientemente -ZBR5, en el que cada ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida con halógeno, -OH, ciano, cicloalifático C3-10, heterocicloalifático de 3-10 miembros, arilo monocíclico o bicíclico de 8-12 miembros, heteroarilo de 4-15 miembros, o combinaciones de los mismos, en el que hasta dos unidades de carbono de ZB están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRB-, -CONRBNRB-, -CO2-, -OCO-, - NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2NRB-, -NRBSO2- o - NRBSO2NRB-, Cada R5 es independientemente RB, halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 o -OCF3, Cada RB es independientemente hidrógeno, un alifático C3-10, un cicloalifático C3-10, un heterocicloalifático de 3- 10 miembros, un arilo monocíclico o bicíclico de 8-12 miembros, o un heteroarilo de 4-15 miembros; o, dos grupos R2 cualquiera adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un carbociclo o un heterociclo; Anillo A es un anillo monocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Anillo B es un grupo que tiene la fórmula Ia:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que p es 0-2, Cada R3 y R'3 es independientemente -ZCR6, en el que cada ZC es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida con halógeno, hidroxi, o combinaciones de los mismos, en la que hasta dos unidades de carbono de ZC 50 están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRC-, -CONRCNRC-, -CO2-, -OCO-, -NRCCO2-, -O-, -NRCCONRC-, -OCONRC-, - NRCNRC-, -NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRC-, -SO2NRC-, -NRCSO2- o -NRCSO2NRC-, Cada R6 es independientemente RC, halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN o -OCF3, Cada RC es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, o combinaciones de los mismos, un cicloalifático opcionalmente sustituido con alifático, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, o combinaciones de los mismos, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido con alifático, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, o combinaciones de los mismos, un arilo o un heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, o combinaciones de los mismos, o, dos grupos R3 cualquiera adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclo; y n es 1-3, a condición de que cuando el anillo A sea ciclopentilo sin sustituir, n sea 1, R2 sea 4-cloro y R1 sea hidrógeno, entonces el anillo B no sea 2-(terc-butil)indol-5-ilo, o (2,6-diclorofenil(carbonil))-3-metil-1H-indol-5-ilo; y cuando el anillo A sea ciclopentilo sin sustituir, n sea 0 y R1 sea hidrógeno, entonces el anillo B no sea**Fórmula**

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
25
35
45
55
65
ciano, o combinaciones de los mismos, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido con alifático, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, o combinaciones de los mismos, un arilo o un heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, o combinaciones de los mismos, o, dos grupos R3 cualquiera adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclo; y n es 1-3, a condición de que cuando el anillo A sea ciclopentilo sin sustituir, n sea 1, R2 sea 4-cloro y R1 sea hidrógeno, entonces el anillo B no sea 2-(terc-butil)indol-5-ilo, o (2,6-diclorofenil(carbonil))-3-metil-1H-indol-5-ilo; y cuando el anillo A sea ciclopentilo sin sustituir, n sea 0 y R1 sea hidrógeno, entonces el anillo B no sea
imagen13
o
imagen14
B. Compuestos específicos
1. Grupo R1
R1 es -ZAR4, en el que cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal ZA
opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -CO2-, -OCO-, -NRACO2-, -O-, -NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRA-, -SO2NRA-, -NRASO2-o -NRASO2NRA-. Cada R4 es independientemente RA, halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN o -OCF3. Cada RA es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En varias realizaciones, R1 es -ZAR4, en el que cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida y cada R4 es hidrógeno.
En otras realizaciones, R1 es -ZAR4, en el que cada ZA es un enlace y cada R4 es hidrógeno.
2. Grupo R2
Cada R2 es independientemente -ZBR5, en el que cada ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática ZB
C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRB-, -CONRBNRB-, -CO2-, -OCO-, -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2NRB-, -NRBSO2-o -NRBSO2NRB-.
RB RB
Cada R5 es independientemente , halógeno, -OH,-NH2, -NO2, -CN, -CF3, o -OCF3. Cada es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. Alternativamente, dos grupos R2 cualquiera adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En varias realizaciones, R2 es un alifático opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R2 es una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida. En otros ejemplos, R2 es una cadena de alquilo C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida, una cadena de alquenilo C2-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida, o una cadena de alquinilo C2-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida. En realizaciones alternativas, R2 es una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal que está opcionalmente sustituida con 1-3 de halógeno, hidroxi, ciano, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, R2 es un alquilo C1-6 ramificado o lineal que está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, ciano, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, o combinaciones de los mismos. En todavía otros ejemplos, R2 es un metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo o terc-butilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, ciano,
14
arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterocicloalifático. En todavía otros ejemplos, R2 es un metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo o terc-butilo, cada uno de los cuales está sin sustituir. En varias otras realizaciones, R2 es un alcoxi C1-5 ramificado o lineal opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R2 es un alcoxi C1-5 que está opcionalmente sustituido con 1-3 de hidroxi, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático o
5 combinaciones de los mismos. En otros ejemplos, R2 es un metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o pentoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de hidroxi, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, o combinaciones de los mismos.
En otras realizaciones, R2 es hidroxi, halógeno o ciano. 10 En varias realizaciones, R2 es -ZBR5, y ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-4 ramificada o ZB
lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de están opcionalmente e independientemente sustituidas con -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)2-o -NH-, y R5 es RB, halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 o -OCF3, y RB es hidrógeno o arilo.
15 En varias realizaciones, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, cualquiera de los cuales está condensado con el fenilo de fórmula I, en el que el carbociclo o heterociclo tiene la fórmula Ib:
20
imagen15
30 Cada uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es independientemente un enlace, -CR7R'7-, -C(O)-, -NR7-o -O-; cada R7 es independientemente -ZDR8, en el que cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRD-, -CO2-, -OCO-, -NRDCO2-, -O-, -NRDCONRD-, -OCONRD-, -NRDNRD-, -NRDCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRD-, -SO2NRD-, -NRDSO2-o -NRDSO2NRD-. Cada R8 es
35 independientemente RD, halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN,-CF3 o -OCF3. Cada RD es independientemente hidrógeno, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. Cada R'7 es independientemente hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, o combinaciones de los mismos. Alternativamente, dos grupos R7 cualquiera adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-7
40 miembros opcionalmente sustituido, tal como un anillo de ciclobutilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R7 y R'7 cualquiera junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocarbocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.
En varios otros ejemplos, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo opcionalmente sustituido. Por ejemplo,
45 dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido que está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, ciano, oxo, ciano, alcoxi, alquilo, o combinaciones de los mismos. En otro ejemplo, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 13 de halógeno, hidroxi, ciano, oxo, ciano, alcoxi, alquilo, o combinaciones de los mismos. En otro ejemplo adicional, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo de 5-7 miembros sin sustituir.
50 En ejemplos alternativos, dos grupos R2 adyacentes forman un heterociclo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, dos grupos R2 adyacentes forman un heterociclo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. En varios ejemplos, dos grupos R2 adyacentes forman un heterociclo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 átomos de oxígeno. En otros
55 ejemplos, dos grupos R2 adyacentes forman un heterociclo de 5-7 miembros sin sustituir que tiene 1-2 átomos de oxígeno. En otras realizaciones, dos grupos R2 adyacentes forman un anillo seleccionado de:
imagen16
15
imagen17
30 En ejemplos alternativos, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, y un tercer grupo R2 está unido a cualquier posición químicamente factible sobre el fenilo de fórmula I. Por ejemplo, un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, ambos de los cuales están formados por dos grupos R2 adyacentes; un tercer grupo R2; y el fenilo de fórmula I forman un grupo que tiene la fórmula Ic:
35
imagen18
Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 se han definido anteriormente en la fórmula Ib, y R2 se ha definido anteriormente en la fórmula I.
En varias realizaciones, cada grupo R2 está seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, -OCH3, -OH, -CH2OH, -CH3 y -OCF3, y/o dos grupos R2 adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman
imagen19
16
imagen20
imagen21
imagen22
opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un (heterocicloalifático)carbonilo opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. En otros ejemplos, R3 es un (heterocicloalifático)carbonilo opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N y O. En todavía otros ejemplos, R3 es un (heterocicloalifático)carbonilo monocíclico de 4-7
5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N y O. Alternativamente, R3 es (piperidin-1-il)carbonilo, (pirrolidin-1-il)carbonilo o (morfolin-4-il)carbonilo, (piperazin-1il)carbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, o alifático.
10 En todavía más casos, R3 es (alifático)amido opcionalmente sustituido tal como (alifático(amino(carbonilo)) que está unido a la posición 2 o 3 sobre el anillo de indol de fórmula Ia. En algunas realizaciones, R3 es un (alquil(amino))carbonilo opcionalmente sustituido que está unido a la posición 2 o 3 sobre el anillo de indol de fórmula Ia. En otras realizaciones, R3 es un (alifático(amino))carbonilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido que está unido a la posición 2 o 3 sobre el anillo de indol de fórmula Ia. En varios ejemplos, R3 es (N,N
15 dimetil(amino))carbonilo, (metil(amino))carbonilo, (etil(amino))carbonilo, (propil(amino))carbonilo, (prop-2il(amino))carbonilo, (dimetil(but-2-il(amino)))carbonilo, (terc-butil(amino))carbonilo, (butil(amino))carbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, o combinaciones de los mismos.
20 En otras realizaciones, R3 es un (alcoxi)carbonilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es (metoxi)carbonilo, (etoxi)carbonilo, (propoxi)carbonilo, o (butoxi)carbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 13 de halógeno, hidroxi, o combinaciones de los mismos. En varios casos, R3 es un alifático C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En otros ejemplos, R3 es independientemente un metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo o terc-butilo opcionalmente sustituido,
25 cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, o combinación de los mismos En otras realizaciones, R3 es un cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido. Realizaciones a modo de ejemplo incluyen ciclopropilo, 1-metil-cicloprop-1-ilo, etc. En otros ejemplos, p es 2 y los dos sustituyentes R3 están unidos al indol de fórmula Ia en las posiciones 2,4 o 2,6 o 2,7. Realizaciones a modo de ejemplo incluyen 6-F, 3-( alifático C1-6 o cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido); 7-F-2-(-(alifático C1-6 o cicloalifático C3-6 opcionalmente
30 sustituido)), 4F-2-(alifático C1-6 o cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido); 7-CN-2-(alifático C1-6 o cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido); 7-Me-2-(alifático C1-6 o cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido) y 7-OMe-2-(alifático C16 o cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido).
En varias realizaciones, R3 es hidrógeno. En varios casos, R3 es un alifático C1-6 lineal o ramificado opcionalmente 35 sustituido. En otras realizaciones, R3 es un cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido.
En varias realizaciones, R3 es uno seleccionado de: -H, -CH3, -CH2OH, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH3, -NH2, halógeno, -OCH3, -CN, -CF3, -C(O)OCH2CH3, -S(O)2CH3, -CH2NH2, -C(O)NH2,
imagen23
20
imagen24
cualquiera del alifático o cicloalifático está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes -OH. En otra realización, RC es hidrógeno, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes -OH.
En otras realizaciones, R'3 es hidrógeno o
imagen25
en la que R31 es H o un alifático C1-2 que está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, -OH, o combinaciones de los mismos. R32 es -L-R33, en el que L es un enlace, -CH2-, -CH2O-, -CH2NHS(O)2-, -CH2C(O)-, -CH2NHC(O)-o
15 CH2NH-; y R33 es hidrógeno, o alifático C1-2, cicloalifático, heterocicloalifático, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 de -OH, -NH2, o -CN. Por ejemplo, en una realización, R31 es hidrógeno y R32 es alifático C1-2 opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 o -CN.
En varias realizaciones, R'3 está seleccionado independientemente de uno de los siguientes: -H, -CH3, -CH2CH3, 20 C(O)CH3, -CH2CH2OH, -C(O)OCH3,
imagen26
22
imagen27
imagen28
imagen29
25
imagen30
26
imagen31
27
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
imagen78
imagen79
imagen80
imagen81
imagen82
imagen83
imagen84
imagen85
imagen86
imagen87
imagen88
imagen89
imagen90
imagen91
imagen92
imagen93
imagen94
imagen95
imagen96
imagen97
imagen98
imagen99
imagen100
imagen101
imagen102
imagen103
imagen104
imagen105
imagen106
imagen107
imagen108
6-Clorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina
Se agitó una mezcla de (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)metanol (10,6 g) en SOCl2 (10 ml) a temperatura ambiente durante 10 min y luego se vertió en agua con hielo. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 (disolución sat), agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad para obtener 6-clorometil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina (12 g, 88 % durante dos etapas), que se usó directamente en la siguiente etapa.
imagen109
2-(2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acetonitrilo
Se agitó una mezcla de 6-clorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina (12,5 g, 67,7 mmoles) y NaCN (4,30 g, 87,8 mmoles) en DMSO (50 ml) a ta durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (150 ml) y a continuación se extrajo con diclorometano (50 ml × 4). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml × 2) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por columna (éter de petróleo/acetato de etilo 50:1) sobre gel de sílice para obtener 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acetonitrilo como un aceite amarillo (10,2 g, 86 %), RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,78-6,86 (m, 3H), 4,25 (s, 4H), 3,63 (s, 2H).
La siguiente Tabla 2 contiene una lista de elementos estructurales de ácido carboxílico que estuvieron comercialmente disponibles, o se prepararon por uno de los tres métodos descritos anteriormente:
Tabla 2: Elementos estructurales de ácido carboxílico.
Nombre
Estructura
1-benzo[1,3]dioxol-5-ilciclopropano-1-ácido carboxílico
imagen110
1-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)ciclopropano-1-ácido carboxílico
imagen111
1-(3,4-dihidroxifenil)ciclopropano acido carboxílico
imagen112
1-(3-metoxifenil)ciclopropano-1-ácido carboxilico
imagen113
1-(2-metoxifenil)ciclopropano-1-ácido carboxílico
imagen114
1-[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclopropano-1-ácido carboxílico
imagen115
1-(2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen116
104 105 106 107 108
Nombre
Estructura
tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-2H-piran-4-ácido carboxílico
imagen117
1-fenilciclopropano-1-ácido carboxílico
imagen118
1-(4-metoxifenil)ciclopropano-1-ácido carboxílico
imagen119
1-(4-clorofenil)ciclopropano-1-ácido carboxílico
imagen120
1-(3-hidroxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
imagen121
1-fenilciclopentano ácido carboxílico
imagen122
1-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen123
1-(benzofuran-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen124
1-(4-metoxifenil)ciclohexano ácido carboxílico
imagen125
1-(4-clorofenil)ciclohexano ácido carboxílico
imagen126
1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen127
1-(3,3-dimethil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen128
Nombre
Estructura
1-(7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen129
1-(3-hidroxi-4-metoxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
imagen130
1-(4-cloro-3-hidroxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
imagen131
1-(3-(benziloxi)-4-clorofenil)ciclopropano ácido carboxílico
imagen132
1-(4-clorofenil)ciclopentano ácido carboxílico
imagen133
1-(3-(benziloxi)-4-metoxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
imagen134
1-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
imagen135
1-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
imagen136
1-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropano ácido carboxílico
imagen137
1-(4-(benziloxi)-3-metoxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
imagen138
1-(4-cloro-3-metoxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
imagen139
1-(3-cloro-4-hidroxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
imagen140
Nombre
Estructura
1-(3-(hidroximetil)-4-metoxifenil)ciclopropano ácido carboxilico
imagen141
1-(4-metoxifenil)ciclopentano ácido carboxilico
imagen142
1-fenilciclohexano ácido carboxilico
imagen143
1-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropano ácido carboxilico
imagen144
1-(7-chlorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano ácido carboxilico
imagen145
1-(benzo[djoxazol-5-il)ciclopropano ácido carboxilico
imagen146
1-(7-fluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano ácido carboxilico
imagen147
1-(3,4-difluorofenil)ciclopropano ácido carboxilico
imagen148
1-(1H-indol-5-il)ciclopropano ácido carboxilico
imagen149
1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)ciclopropano ácido carboxilico
imagen150
1-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)ciclopropano ácido carboxilico
imagen151
1-(-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)ciclopropano ácido carboxilico
imagen152
1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)ciclopropano ácido carboxilico
imagen153
Nombre
Estructura
1-(spiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1’-ciclobutano]-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen154
1-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen155
1-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen156
1-(1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen157
1-(6-fluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen158
1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen159
1-(chroman-6-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen160
1-(4-hidroxy-4-methoxychroman-6-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen161
1-(4-oxochroman-6-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen162
1-(3,4-dicloorofenil)ciclopropano ácido carboxílico
imagen163
1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen164
1-(benzofuran-6-il)ciclopropano ácido carboxílico
imagen165
imagen166
imagen167
imagen168
imagen169
imagen170
imagen171
imagen172
imagen173
imagen174
imagen175
imagen176
imagen177
imagen178
imagen179
imagen180
imagen181
imagen182
imagen183
imagen184
imagen185
imagen186
imagen187
imagen188
imagen189
imagen190
imagen191
imagen192
imagen193
imagen194
imagen195
imagen196
imagen197
imagen198
imagen199
imagen200
imagen201
imagen202
imagen203
imagen204
imagen205
imagen206
imagen207
imagen208
imagen209
imagen210
imagen211
imagen212
imagen213
imagen214
imagen215
imagen216
imagen217
imagen218
imagen219
imagen220
imagen221
imagen222
imagen223
imagen224
imagen225
imagen226
imagen227
imagen228
imagen229
imagen230
imagen231
imagen232
imagen233
imagen234
imagen235
imagen236
imagen237
imagen238
imagen239
imagen240
imagen241
imagen242
imagen243
imagen244
imagen245
imagen246
imagen247
imagen248
imagen249

Claims (2)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    199
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    imagen16
    208 209
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    imagen20
    imagen21
    213 214
    imagen22
    imagen23
    imagen24
    imagen25
    imagen26
    218 219
    imagen27
    imagen28
    imagen29
    imagen30
    imagen31
    223 29. El compuesto de la reivindicación 28, en el que el compuesto es
    imagen32
    imagen33
  2. 30. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-29 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    224
    imagen34
    imagen35
    imagen36
    imagen37
    imagen38
    229
    imagen39
    imagen40
    imagen41
    imagen42
    imagen43
    234
    imagen44
    imagen45
    imagen46
    imagen47
    imagen48
    239
    imagen49
    imagen50
    imagen51
    imagen52
    imagen53
    244 245
    imagen54
    imagen55
    imagen56
    imagen57
    imagen58
    249 250
    imagen59
    imagen60
ES07755298.2T 2006-04-07 2007-04-09 Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP Active ES2554353T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79045906P 2006-04-07 2006-04-07
US790459P 2006-04-07
PCT/US2007/008975 WO2007117715A2 (en) 2006-04-07 2007-04-09 Modulators of atp-binding cassette transporters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2554353T3 true ES2554353T3 (es) 2015-12-18

Family

ID=38477342

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16155334.2T Active ES2659364T3 (es) 2006-04-07 2007-04-09 Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
ES17209175T Active ES2882684T3 (es) 2006-04-07 2007-04-09 Preparación de moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
ES07755298.2T Active ES2554353T3 (es) 2006-04-07 2007-04-09 Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
ES13167785.8T Active ES2580803T3 (es) 2006-04-07 2007-04-09 Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16155334.2T Active ES2659364T3 (es) 2006-04-07 2007-04-09 Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
ES17209175T Active ES2882684T3 (es) 2006-04-07 2007-04-09 Preparación de moduladores de transportadores del casete de unión a ATP

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13167785.8T Active ES2580803T3 (es) 2006-04-07 2007-04-09 Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP

Country Status (22)

Country Link
US (9) US7776905B2 (es)
EP (5) EP2007756B1 (es)
JP (3) JP5420395B2 (es)
CN (2) CN103254177A (es)
AU (1) AU2007235260B2 (es)
BR (1) BRPI0710965B8 (es)
CA (2) CA2869945C (es)
CY (3) CY1116979T1 (es)
DK (3) DK3091011T3 (es)
ES (4) ES2659364T3 (es)
HU (4) HUE036165T2 (es)
IL (1) IL194576A (es)
IN (1) IN2014KN02423A (es)
LT (1) LT3091011T (es)
MX (1) MX2008012945A (es)
NZ (3) NZ571803A (es)
PL (4) PL2674428T3 (es)
PT (3) PT2007756E (es)
RU (1) RU2451018C2 (es)
SI (4) SI3091011T1 (es)
WO (1) WO2007117715A2 (es)
ZA (1) ZA200809290B (es)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7973169B2 (en) 2003-09-06 2011-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN101675928A (zh) * 2003-11-14 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atp-结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
BRPI0507278A (pt) * 2004-01-30 2007-06-26 Vertex Pharma moduladores dos transportadores do cassete de ligação ao atp
CA2881078C (en) 2004-06-24 2018-10-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
RU2008109031A (ru) 2005-08-11 2009-09-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости
PT2404919E (pt) * 2005-11-08 2013-10-22 Vertex Pharma Composto heterocíclico útil como um modulador de transportadores de cassete de ligação a atp
EP2016065B1 (en) 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP5420395B2 (ja) 2006-04-07 2014-02-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセット輸送体の調節剤
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7645789B2 (en) * 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) * 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
MX2009004702A (es) * 2006-11-03 2009-06-19 Vertex Pharma Derivados de azaindol como moduladores del regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica.
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
EP2142498A2 (en) * 2007-04-02 2010-01-13 Institute for Oneworld Health Cftr inhibitor compounds and uses thereof
EP2164840A2 (en) 2007-05-09 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
CA2687764A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
CA2696298C (en) 2007-08-24 2016-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN102743385B (zh) 2007-11-16 2014-09-17 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp结合盒转运蛋白的异喹啉调节剂
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CA2989620C (en) 2007-12-07 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
AU2008335439A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
HUE049642T2 (hu) * 2007-12-07 2020-09-28 Vertex Pharma 3-(6-(1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciklopropánkarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-benzoesav szilárd formái
EP2078711A1 (en) 2007-12-28 2009-07-15 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. (Aza)indole derivative substituted in position 5, pharmaceutical composition comprising it, intermediate compounds and preparation process therefor
CA2716109C (en) 2008-02-28 2016-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
NZ616097A (en) 2008-03-31 2015-04-24 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as cftr modulators
WO2009131958A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives
EP2278879B1 (en) 2008-04-21 2016-06-15 PATH Drug Solutions Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
US8236838B2 (en) * 2008-04-21 2012-08-07 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US20090270398A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
JP2012503005A (ja) * 2008-09-19 2012-02-02 インスティテュート フォア ワンワールド ヘルス イミダゾール誘導体およびトリアゾール誘導体を含む、化合物、組成物ならびに方法。
WO2010037066A2 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
MX2011004375A (es) 2008-10-23 2013-03-07 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
KR20160013251A (ko) * 2008-11-06 2016-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ-결합 카세트 수송자의 조절자
UA104876C2 (uk) * 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
SI3330255T1 (sl) 2009-03-20 2021-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek izdelave regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi
US8511216B2 (en) * 2009-03-30 2013-08-20 Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. Hydraulic actuator unit
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
US8497271B2 (en) 2009-10-07 2013-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
US8304577B2 (en) 2009-10-09 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
US8426414B2 (en) 2009-10-09 2013-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
EP2563778B1 (en) * 2010-03-25 2016-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline form of (r)-1(2,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5yl)-n-(1-(2,3-dihyderoxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2yl)-1h-indol-5yl)cyclopropanecarboxamide
ES2900353T3 (es) 2010-04-07 2022-03-16 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiriidin-2-il)benzoico y administración de las mismas
TWI549950B (zh) 2010-04-07 2016-09-21 維泰克斯製藥公司 ３－（６－（１－（２，２－二氟苯并［ｄ］［１，３］二氧雜環戊烯－５－基）環丙烷甲醯胺基）－３－甲基吡啶－２－基）苯甲酸之固體形式
RU2569678C2 (ru) * 2010-04-22 2015-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
NZ603042A (en) * 2010-04-22 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
NZ603044A (en) * 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
WO2011133953A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2575814A1 (en) 2010-05-20 2013-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
JP2013536231A (ja) * 2010-08-23 2013-09-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを含む医薬組成物およびその投与
CN102133402B (zh) * 2011-03-24 2013-06-12 首都医科大学附属北京同仁医院 囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用
EP2773349A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl]- 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - carboxamide) for treating cftr mediated diseases
CA2852991C (en) * 2011-11-08 2019-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
NZ727015A (en) 2012-01-25 2017-12-22 Vertex Pharma Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
EP2819670B1 (en) 2012-02-27 2026-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical Composition and Their Administration
US8703953B2 (en) 2012-03-09 2014-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ether-base kinase inhibitors
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
NZ728724A (en) * 2012-05-11 2018-03-23 Reset Therapeutics Inc Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
AU2013270681A1 (en) 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US8901305B2 (en) 2012-07-31 2014-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
CN102816104B (zh) * 2012-08-30 2014-05-21 浙江大学 一种3-氰基吲哚类化合物的合成方法
ITMI20122065A1 (it) 2012-12-03 2014-06-04 Univ Padova Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato
EP2958924B1 (en) 2013-02-22 2016-12-28 Bristol-Myers Squibb Company 5h-chromeno[3,4-c]pyridines as inhibitors of adaptor associated kinase 1 (aak1)
WO2015006100A1 (en) 2013-07-08 2015-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Aryl amide kinase inhibitors
CA2930199C (en) 2013-11-12 2022-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
CN103922934B (zh) * 2014-04-11 2016-03-30 北京乐威泰克医药技术有限公司 活泼亚甲基化合物的烷基化方法
PL3925607T5 (pl) 2014-04-15 2026-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
TW202140422A (zh) 2014-10-06 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CA2963945C (en) 2014-10-07 2023-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US9642831B2 (en) * 2014-10-31 2017-05-09 Abbvie S.Á.R.L. Substituted chromanes and method of use
HUE055423T2 (hu) 2014-11-18 2021-11-29 Vertex Pharma Eljárás nagy áteresztõképességû tesztelõ nagy teljesítményû folyadék-kromatográfia elvégzésére
US10196384B2 (en) 2015-03-31 2019-02-05 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated CFTR modulators
EP3292124B1 (en) 2015-04-10 2019-05-22 Bristol-Myers Squibb Company 6h-isochromeno[3,4-c]pyridines and benzo[c][1,7]naphthyridin-6-(5h)-ones as adaptor associated kinase 1 (aak1) inhibitors
CN105153105B (zh) * 2015-08-15 2018-01-19 浙江永宁药业股份有限公司 1‑(2,2‑二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷甲酸的合成方法及其中间体
GEP20217329B (en) 2016-09-30 2021-12-10 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
EA202192783A1 (ru) 2016-12-09 2022-02-24 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модулятор регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе, фармацевтические композиции, способы лечения и способ получения указанного модулятора
MA54105A (fr) 2017-06-08 2021-09-15 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
IL272032B2 (en) 2017-07-17 2026-04-01 Vertex Pharma Combination therapy for the treatment of cystic fibrosis including N-(1,3-DIMETHYLPYRAZOL-4-YL)SULFONYL-6-[3-(3,3,3-TRIFLUORO-2,2- DIMETHYL-PROPOXY)PYRAZOL-1-YL]-2-[(4S)-2,2,4- TRIMETHYLPYRROLIDIN-1-YL]PYRIDINE-3-CARBOXAMIDE and
MA49752A (fr) 2017-08-02 2021-04-21 Vertex Pharma Procédés de préparation de composés de pyrrolidine
CA3078893A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
AU2018368332B2 (en) 2017-11-14 2022-05-12 Merck Sharp & Dohme Llc Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
WO2019099294A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
KR102716244B1 (ko) 2017-12-08 2024-10-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
RS64018B1 (sr) 2018-02-15 2023-03-31 Vertex Pharma Makrocikli kao modulatori transmembranskog regulatora provodnosti cistične fibroze, njihove farmaceutske kompozicije, njihova upotreba u lečenju cistične fibroze i proces njihove izrade
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
LT3860998T (lt) 2018-10-05 2024-06-25 Annapurna Bio Inc. Junginiai ir kompozicijos, skirti gydyti būkles, susijusias su apj receptoriaus aktyvumu
CN109880090A (zh) * 2019-02-18 2019-06-14 华研(佛山)纳米材料有限公司 一种含石墨烯以及碳纳米管的聚酰亚胺导热材料、导热膜及其制备方法
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
US11873300B2 (en) 2019-08-14 2024-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CN113748716B (zh) * 2020-03-31 2022-10-28 华为技术有限公司 小区搜索的方法、装置及系统
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2022036060A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
CN122537531A (zh) 2020-08-20 2026-08-11 小利兰·斯坦福大学托管委员会 用于治疗以黏液分泌过多为特征的呼吸系统疾病的方法
US12612416B2 (en) 2020-10-07 2026-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN112851493B (zh) * 2020-11-10 2022-09-06 台州臻挚生物科技有限公司 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2023006770A (es) 2020-12-10 2023-08-14 Vertex Pharma Metodos de tratamiento para fibrosis quistica.
DE102021207925A1 (de) * 2021-07-23 2023-01-26 Continental Reifen Deutschland Gmbh Verbindung, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung der Verbindung als Alterungsschutzmittel und/oder Ozonschutzmittel und/oder Farbstoff
CN119907667A (zh) 2022-09-15 2025-04-29 爱杜西亚药品有限公司 大环cftr调节剂与cftr校正剂和/或cftr增效剂的组合
WO2024056798A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators
CN115872895A (zh) * 2023-02-22 2023-03-31 北京诺禾致源科技股份有限公司 用于衍生短链脂肪酸标准品作为内标的重标试剂及其制备方法、应用
WO2025186214A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators
CN119219506A (zh) * 2024-10-12 2024-12-31 浙江博澳新材料股份有限公司 一种2-氯-4-硝基-6-溴-苯胺的合成方法

Family Cites Families (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5328173A (en) 1976-08-06 1978-03-16 Zenyaku Kogyo Kk Novel phenylmethanenitro compound and its preparation
US4138397A (en) 1978-02-27 1979-02-06 Richardson-Merrell Inc. 6-(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)acetamido penicillin derivatives
GB8524157D0 (en) * 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
JPS61103861A (ja) 1984-10-27 1986-05-22 Nitto Kasei Kk アリ−ル置換シアン酢酸エステルの製造方法
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
EP0989982B1 (en) 1997-06-21 2005-08-17 Roche Diagnostics GmbH Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity
PT901786E (pt) 1997-08-11 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
EP1035115B1 (en) 1999-02-24 2004-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
EP1214324B1 (en) 1999-09-10 2006-06-14 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
KR20030010589A (ko) * 2000-03-09 2003-02-05 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 인돌 유도체, 그 제조 방법 및 용도
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6562989B2 (en) 2000-08-07 2003-05-13 Yale University Catalyst for aromatic C—O, C—N, and C—C bond formation
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
CA2442654A1 (en) 2001-04-10 2002-10-10 Transtech Pharma, Inc. Probes, systems, and methods for drug discovery
WO2002083648A1 (fr) 2001-04-16 2002-10-24 Eisai Co., Ltd. Nouveau compose a base de 1h-indazole
BR0210616A (pt) * 2001-06-28 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Indóis, benzofuranos e benzotiofenos substituìdos com triamida, composição farmacêutica, uso dos referidos compostos, bem como processo para preparação dos mesmos
CA2448737C (en) 2001-07-20 2010-06-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
KR101018318B1 (ko) 2001-12-21 2011-03-04 노보 노르디스크 에이/에스 Ｇｋ 활성제로서의 아미드 유도체
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
TWI244393B (en) 2002-08-06 2005-12-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine
US20060083784A1 (en) 2002-08-07 2006-04-20 Smithkline Beecham Corporation Amorphous pharmaceutical compositions
BR0314943A (pt) 2002-09-30 2005-08-02 Univ California Inibidores da proteìna reguladora da condutância transmembrana da fibrose cìstica e usos destes
JP2004131393A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Kowa Co 易溶出性製剤
JP4227389B2 (ja) * 2002-10-09 2009-02-18 浜松ホトニクス株式会社 撮像装置及びその製造方法
JP2006505571A (ja) * 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
FR2846327B1 (fr) 2002-10-25 2006-03-24 Merck Sante Sas Derives de n-benzodioxolyl, n-benzodioxanyl et n-benzodioxepinyl arylcarboxamides utilisables dans le traitement de dyslipidemies et compositions pharmaceutiques les contenant.
WO2004041277A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
DE10306941A1 (de) 2003-02-18 2004-08-26 Merck Patent Gmbh Benzofuranoxyethylamine
EP1601657A1 (en) 2003-03-12 2005-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole modulators of atp-binding cassette transporters
PL377633A1 (pl) 2003-04-03 2006-02-06 Merck Patent Gmbh Związki karbonylowe
EP4101846B1 (en) 2003-04-11 2023-08-02 PTC Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease
US7696244B2 (en) 2003-05-16 2010-04-13 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
ATE440825T1 (de) 2003-06-06 2009-09-15 Vertex Pharma Pyrimidin-derivate zur verwendung als modulatoren von atp-bindende kassette transportern
AU2004253541B2 (en) 2003-06-27 2010-10-28 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
EP1656349B1 (en) * 2003-08-15 2011-10-12 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists
AR045368A1 (es) * 2003-08-15 2005-10-26 Lundbeck & Co As H Derivados de ciclopropilo como antagonistas del receptor nk3
US7973169B2 (en) 2003-09-06 2011-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US7598412B2 (en) 2003-10-08 2009-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2005037802A1 (ja) 2003-10-16 2005-04-28 Sankyo Company, Limited ５－アリールピリミジン誘導体
JPWO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2007-03-08 小野薬品工業株式会社 抗ストレス薬およびその医薬用途
CN101675928A (zh) 2003-11-14 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atp-结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
BRPI0507278A (pt) * 2004-01-30 2007-06-26 Vertex Pharma moduladores dos transportadores do cassete de ligação ao atp
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
BRPI0507169A (pt) 2004-02-02 2007-06-26 Ambrx Inc polipeptìdeos do hormÈnio de crescimento humano modificados e seu usos
BRPI0509282A (pt) 2004-03-30 2007-09-18 Univ California compostos contendo hidrazida inibidores de cftr e seus usos
US20050222271A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Le Huang Novel amorphous form of memantine hydrochloride
CA2568499A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Tm Bioscience Corporation Method of detecting cystic fibrosis associated mutations
WO2005120497A2 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2881078C (en) 2004-06-24 2018-10-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20060000401A1 (en) 2004-07-01 2006-01-05 Massetti Joseph A Mooring line storage device
WO2006014427A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
US8188277B2 (en) 2004-08-06 2012-05-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds for suppressing the generation of collagen
DE102004047254A1 (de) 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
JP2008515992A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド 体細胞変異に起因する疾患の阻止／治療用医薬を製造するための規定化合物の使用
AU2006216170B2 (en) 2005-02-25 2012-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole compound and use thereof
JP5385605B2 (ja) 2005-03-11 2014-01-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
CA2600869A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and uses thereof
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
SI2348022T1 (sl) 2005-03-28 2013-05-31 Toyama Chemical Co., Ltd. Postopek proizvodnje 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoksi)propil)azetidin-3-ola ali soli le-tega
AU2006235115C1 (en) 2005-04-08 2013-02-28 Ptc Therapeutics, Inc. Compositions of an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy
CA2609392A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
ZA200802172B (en) 2005-08-11 2009-06-24 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
RU2008109031A (ru) 2005-08-11 2009-09-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости
PT1926476E (pt) 2005-08-29 2013-07-10 Sanofi Aventis Us Llc Dispersões sólidas amorfas de 7-cloro-n,n,5-trimetil-4-oxo-3- fenil-3,5-di-hidro-4h-piridazino[4,5-b]indole-1-acetamida
CA2624683A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7401405B2 (en) * 2005-10-11 2008-07-22 Silverbrook Research Pty Ltd Method of fabricating inkjet nozzles having associated ink priming features
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
PT2404919E (pt) 2005-11-08 2013-10-22 Vertex Pharma Composto heterocíclico útil como um modulador de transportadores de cassete de ligação a atp
RS55630B1 (sr) 2005-12-21 2017-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopiridazini kao modulatori tirozin kinaze
WO2007075901A2 (en) 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
AU2006331565A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in CFTR assays and methods therewith
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
EP2016065B1 (en) 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
JP2009530415A (ja) 2006-03-20 2009-08-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 医薬組成物
WO2007109605A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
JP5420395B2 (ja) * 2006-04-07 2014-02-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセット輸送体の調節剤
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
ATE534383T1 (de) 2006-05-12 2011-12-15 Vertex Pharma Zusammensetzungen aus n-ä2,4-bis(1,1- dimethylethyl)-5-hydroxyphenylü-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxamid
EA016527B1 (ru) 2006-10-23 2012-05-30 ЭсДжиЭкс ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Триазолопиридазиновые модуляторы протеинкиназ
MX2009004702A (es) 2006-11-03 2009-06-19 Vertex Pharma Derivados de azaindol como moduladores del regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica.
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US20080132560A1 (en) 2006-11-21 2008-06-05 San-Laung Chow Solid dispersion composition
WO2008065732A1 (fr) 2006-11-27 2008-06-05 Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd. Procédé de production d'un mélange à base d'isocyanate modifié contenant une liaison allophanate et une liaison isocyanurate
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
EP2164840A2 (en) 2007-05-09 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
CN101687883B (zh) 2007-05-25 2012-05-23 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
CA2696298C (en) 2007-08-24 2016-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
NZ583878A (en) 2007-09-14 2012-10-26 Vertex Pharma Modulators of ABC transporter and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)
RU2010114732A (ru) 2007-09-14 2011-10-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Твердые формы n-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида
CN102743385B (zh) 2007-11-16 2014-09-17 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp结合盒转运蛋白的异喹啉调节剂
EP2218718A1 (en) 2007-11-22 2010-08-18 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Amorphous form of heterocyclic compound, solid dispersion and medicinal preparation each comprising the same, and process for production of the same
AU2008335439A1 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
HUE049642T2 (hu) 2007-12-07 2020-09-28 Vertex Pharma 3-(6-(1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciklopropánkarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-benzoesav szilárd formái
CA2989620C (en) 2007-12-07 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
ES2422741T3 (es) 2007-12-13 2013-09-13 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CA2716109C (en) 2008-02-28 2016-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
NZ616097A (en) 2008-03-31 2015-04-24 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as cftr modulators
CN102076339A (zh) 2008-04-24 2011-05-25 百时美施贵宝公司 埃坡霉素D在治疗包括阿尔茨海默病的τ相关疾病中的用途
RS56894B1 (sr) 2008-08-13 2018-04-30 Vertex Pharma Farmaceutska kompozicija n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida i njeno ordiniranje
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
WO2010037066A2 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
NZ592504A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
US8314239B2 (en) 2008-10-23 2012-11-20 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2011004375A (es) 2008-10-23 2013-03-07 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
KR20160013251A (ko) 2008-11-06 2016-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ-결합 카세트 수송자의 조절자
EP2382197B1 (en) 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN102361856A (zh) 2009-03-20 2012-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
SI3330255T1 (sl) 2009-03-20 2021-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek izdelave regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi
WO2011035139A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing azabicyclic compounds
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
CN102666546B (zh) 2009-10-23 2015-09-09 沃泰克斯药物股份有限公司 N-(4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺的固体形式
NZ600172A (en) 2009-10-23 2014-07-25 Vertex Pharma Process for preparing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN103180298A (zh) 2010-03-19 2013-06-26 沃泰克斯药物股份有限公司 N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式
EP2563778B1 (en) 2010-03-25 2016-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline form of (r)-1(2,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5yl)-n-(1-(2,3-dihyderoxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2yl)-1h-indol-5yl)cyclopropanecarboxamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
TWI549950B (zh) 2010-04-07 2016-09-21 維泰克斯製藥公司 ３－（６－（１－（２，２－二氟苯并［ｄ］［１，３］二氧雜環戊烯－５－基）環丙烷甲醯胺基）－３－甲基吡啶－２－基）苯甲酸之固體形式
ES2900353T3 (es) 2010-04-07 2022-03-16 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiriidin-2-il)benzoico y administración de las mismas
NZ603044A (en) 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
NZ603042A (en) 2010-04-22 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
RU2569678C2 (ru) 2010-04-22 2015-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
EP2386606B1 (fr) 2010-04-30 2018-03-21 Total Marketing Services Utilisation de dérivés organogelateurs dans des compositions bitumineuses pour améliorer leur résistance aux agressions chimiques
EP2575814A1 (en) 2010-05-20 2013-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
TW201202250A (en) 2010-05-20 2012-01-16 Vertex Pharma Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
JP2013536231A (ja) 2010-08-23 2013-09-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを含む医薬組成物およびその投与
CA2809263A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Eleni Dokou Pharmaceutical composition and administrations thereof
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2773349A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl]- 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - carboxamide) for treating cftr mediated diseases
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
CA2852991C (en) 2011-11-08 2019-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
NZ727015A (en) 2012-01-25 2017-12-22 Vertex Pharma Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
EP2819670B1 (en) 2012-02-27 2026-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical Composition and Their Administration
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2013270681A1 (en) 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
KR102396897B1 (ko) 2012-11-02 2022-05-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｃｆｔｒ 매개된 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
AU2014302458A1 (en) 2013-06-26 2015-12-24 Proteostasis Therapeutics, Inc. Methods of modulating CFTR activity
CA2930199C (en) 2013-11-12 2022-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
CA2934832C (en) 2013-12-27 2022-03-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Solid preparations containing tofogliflozin and process of producing the same
PL3925607T5 (pl) 2014-04-15 2026-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
TW202140422A (zh) 2014-10-06 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CA2963945C (en) 2014-10-07 2023-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HUE055423T2 (hu) 2014-11-18 2021-11-29 Vertex Pharma Eljárás nagy áteresztõképességû tesztelõ nagy teljesítményû folyadék-kromatográfia elvégzésére
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
US10196384B2 (en) 2015-03-31 2019-02-05 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated CFTR modulators
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations

Also Published As

Publication number Publication date
US8912199B2 (en) 2014-12-16
IL194576A0 (en) 2009-08-03
US9758510B2 (en) 2017-09-12
IL194576A (en) 2016-12-29
SI3091011T1 (en) 2018-06-29
JP2015120762A (ja) 2015-07-02
PT2674428T (pt) 2016-07-14
US20220411410A1 (en) 2022-12-29
JP5420395B2 (ja) 2014-02-19
EP3327016B1 (en) 2021-06-16
EP2007756B1 (en) 2015-08-26
US7776905B2 (en) 2010-08-17
ES2882684T3 (es) 2021-12-02
JP2009533351A (ja) 2009-09-17
US10975061B2 (en) 2021-04-13
EP3882245A1 (en) 2021-09-22
CA2648719A1 (en) 2007-10-18
DK2007756T3 (en) 2015-10-05
EP2674428A1 (en) 2013-12-18
US11639347B2 (en) 2023-05-02
EP3091011A1 (en) 2016-11-09
HUE026145T2 (en) 2016-05-30
ES2659364T3 (es) 2018-03-15
EP3327016A1 (en) 2018-05-30
AU2007235260B2 (en) 2013-05-30
BRPI0710965B1 (pt) 2020-08-18
EP2674428B1 (en) 2016-04-06
US20160332997A1 (en) 2016-11-17
CY1117731T1 (el) 2017-05-17
ZA200809290B (en) 2009-10-28
US20140057906A1 (en) 2014-02-27
CY1120045T1 (el) 2018-12-12
SI2674428T1 (sl) 2016-07-29
US20070244159A1 (en) 2007-10-18
PL3091011T3 (pl) 2018-06-29
MX2008012945A (es) 2009-01-15
WO2007117715A2 (en) 2007-10-18
NZ611485A (en) 2014-09-26
CN101460489A (zh) 2009-06-17
NZ596889A (en) 2013-06-28
BRPI0710965A2 (pt) 2012-01-31
US8598181B2 (en) 2013-12-03
SI3327016T1 (sl) 2021-09-30
PT2007756E (pt) 2015-11-02
ES2580803T3 (es) 2016-08-26
US20240092766A1 (en) 2024-03-21
JP5827297B2 (ja) 2015-12-02
US20200115366A1 (en) 2020-04-16
LT3091011T (lt) 2018-04-10
BRPI0710965B8 (pt) 2021-05-25
AU2007235260A1 (en) 2007-10-18
NZ571803A (en) 2011-12-22
US10239867B2 (en) 2019-03-26
CN103254177A (zh) 2013-08-21
US20180162842A1 (en) 2018-06-14
WO2007117715A3 (en) 2008-01-10
RU2451018C2 (ru) 2012-05-20
EP2007756A2 (en) 2008-12-31
US20150119441A1 (en) 2015-04-30
CA2869945A1 (en) 2007-10-18
DK2674428T3 (en) 2016-04-18
CA2869945C (en) 2018-01-23
US20100331344A1 (en) 2010-12-30
PT3091011T (pt) 2018-03-07
PL3327016T3 (pl) 2021-10-04
RU2008144124A (ru) 2010-05-20
CA2648719C (en) 2015-02-24
IN2014KN02423A (es) 2015-05-01
PL2007756T3 (pl) 2016-01-29
JP2014031384A (ja) 2014-02-20
SI2007756T1 (sl) 2015-11-30
HUE027630T2 (en) 2016-10-28
CY1116979T1 (el) 2017-04-05
DK3091011T3 (en) 2018-02-26
HUE055205T2 (hu) 2021-11-29
EP3091011B1 (en) 2017-12-27
HUE036165T2 (hu) 2018-06-28
PL2674428T3 (pl) 2017-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2580803T3 (es) Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
Kwiecien et al. Recent Development on the Synthesis of Benzo [b]-and Naphtho [b] furans: A Review
ES2557465T3 (es) Moduladores de la actividad de HEC 1 y procedimientos para ello
ES2594409T3 (es) Derivados de heteroarilo como moduladores del nAChR á7
ES2287120T3 (es) Nuevos compuestos biciclicos.
AR061564A1 (es) Derivados de isoindoles, composiciones farmaceuticas y usos
ES2502215T3 (es) Derivados de 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo como antagonistas de alfa2C para uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y periférico
AR040546A1 (es) Derivados de la 1-h- pirrolidin -2,4- diona espirociclicos, cis- alcoxisubstituidos
AR085544A1 (es) Inhibidores triciclicos fusionados dobles de las cdk 4/6 y de la flt3
AR076098A1 (es) Derivados de benzofurano
AR066020A1 (es) Derivados de imidazolidin-2, 4-diona, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de parp-1.
AR053203A1 (es) Pirazoles y sus derivados
AR061369A1 (es) Derivados de pirimidina y composiciones farmaceuticas que los comprenden
AR054560A1 (es) Espiropiperidina como inhibidores de beta-secretasa para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
ES2280417T3 (es) Derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso.
AR082891A1 (es) Di-azetidinil diamidas como inhibidores de monoacilglicerol lipasas
AR096371A1 (es) 2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidinas
AR062012A1 (es) Pirazoles como activadores de glucoquinasa
RU2012146189A (ru) Способ получения производных 3-кетобензофурана
AR060331A1 (es) Un proceso convergente para la sintesis de derivados de taxano
AR074583A1 (es) 4-azetidinil-1-heteroaril-ciclohexanol antagonistas del ccr2
AR069480A1 (es) Derivados de 2-amino-pirimidina
CU20150051A7 (es) Derivados de n-(piridin-2-il)pirimidin-4-amina que contienen un grupo sulfoximina
PE20100051A1 (es) Nuevo procedimiento de sintesis de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2h-3-benzazepin-2-oa y aplicacion en la sintesis de ivabradina y de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable
AR057836A1 (es) Piperizinas como agentes contra la malaria