BRPI0711500B1 - Processo para a fabricação de brometo de 3 (r) - (2-hidróxi-2, 2-ditieno-2-ilacetóxi) -1-(3-fenoxipropila) 1-azoniabiciclo [2.2.2] octana - Google Patents
Processo para a fabricação de brometo de 3 (r) - (2-hidróxi-2, 2-ditieno-2-ilacetóxi) -1-(3-fenoxipropila) 1-azoniabiciclo [2.2.2] octana Download PDFInfo
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Description
"PROCESSO PARA A FABRICAçãO DE BROMETO DE 3 (R) - (2-HIDRÓXI-2,2- DITIEN0-2-ILACETÓXI)-1-(3-FENOXIPROPILA) -1- AZONIABICICLO[2.2.2]OCTANA" A presente invenção refere-se a um processo para a fabricação de 3 (R) -(2-hidróxi-2,2-ditieno-2-ilacetóxi)-1-(3- fenoxipropila)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octana.
Este composto, assim como um processo para a sua fabricação estão descritos no pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 01/04118 A2.
Inesperadamente, os inventores agora descobriram que por meio de uma apropriada seleção das condições de reação o processo descrito no pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 01/041118 A2 pode ser otimizado permitindo a redução do tempo de reação e a quantidade de solventes e de reagentes de alquilação usados enquanto, ao mesmo tempo, aumentando a produção e mantendo o nível de impurezas.
Estes objetivos podem ser alcançados pela realização da reação de quaternização entre o éster de 2-hidróxi-2,2-ditieno- 2-ácido ilacético 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ila e brometo de 3- fenoxipropila em um solvente ou em misturas de solventes tendo um ponto de ebulição entre 50 e 210° C e selecionado a partir do grupo consistindo de acetonas e éteres cíclicos. Em uma realização vantajosa da presente invenção um único solvente é usado. A seguir são fornecidos alguns exemplos de acetonas ou de éteres cíclicos que podem ser usados como solventes para realizar a invenção: acetona, acetona de metila etila, acetona de metila isobutila, acetona de fenila metila, ciclopentanona, dioxano, tetrahidrofurano, etilatetrahidrofurano. Os solventes preferidos são selecionados a partir do grupo consistindo de acetona, dioxano ou tetrahidrofurano. Um solvente particularmente preferido é o tetrahidrofurano.
Em particular, foi vantajoso usar uma razão equivalente de brometo de 3-fenoxipropila para éster de 2-hidróxi- 2,2-ditieno-2-ácido ilacético 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 (R) ila numa taxa de 1.0 para 3.0, mais preferivelmente entre 1,1 e 1,5, e ainda mais preferivelmente entre 1,2 e 1,3.
Adicionalmente, em uma realização preferida o éster de 2-hidróxi-2,2-ditieno-2-ácido ilacético 1-azabiciclo[2.2.2] oct-3(R)ila é suspenso (ou é dissolvido) em um volume de solvente ou em uma mistura de solventes compreendida entre 1.7 e 7 litros de solvente(s) por mol de éster de 2-hidróxi-2,2-ditieno-2-ácido ilacético 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ila. Mais preferivelmente o éster é suspenso (ou é dissolvido) em um volume de solvente compreendido entre 1 e 7, preferivelmente entre 2 e 4 litros por mol de éster.
Sob estas condições foi comprovado como sendo algo adequado permitir com que a mistura reaja por um período de tempo que não exceda 24 horas, preferivelmente não mais do que 12 horas e mais preferivelmente não mais do que 9 horas e ainda mais preferivelmente até 6 horas.
Resultados particularmente bons são obtidos quando o éster de 2-hidróxi-2,2-ditieno-2-ácido ilacético 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 (R) ila é suspenso em 2 a 4 1 de tetrahidrofurano por mole de éster de 2-hidróxi-2,2-ditieno-2-ácido ilacético 1- azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ila, a partir de 1,2 a 1,3 equivalentes de brometo de 3-fenoxipropila são adicionados a suspensão resultante e a mistura é misturada por não mais do que 9 horas, preferivelmente não mais do que 6 horas em refluxo e uma atmosfera inerte.
Os exemplos a seguir mostram métodos ilustrativos para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção, e não são intencionados a limitar o escopo da invenção.
Seção Experimental EXEMPLO COMPARATIVO 1 (de acordo com o pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 01/04118) 0.6 mmol de éster de 2-hidróxi-2,2-ditieno-2-ácido ilacético 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ila são suspensos em 4 ml de CH3CN e 6 ml de CHC13. 0.48 ml de brometo de 3-fenoxipropila foram adicionados a suspensão resultante e a mistura foi misturada por 72 h em temperatura ambiente em uma atmosfera inerte. Os solventes foram subseqüentemente evaporados para produzir (90%) de brometo de 3(R)-(2-hidróxi-2,2-ditieno-2-ilacetóxi) -1-(3-fenoxipropila)-1- azoniabiciclo[2.2.2]octana. O produto é isolado por filtração em temperatura ambiente e o nível de brometo de 3-fenoxipropila é determinado como sendo 117 ppm. EXEMPLES 2 a 8 Os moles de ester de 2-hidróxi-2,2-ditieno-2-ácido ilacético 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ila indicados na coluna B foram suspensos na quantidade (coluna E) do solvente indicado na coluna D. Então, a quantidade de brometo de 3-fenoxipropila resultante a partir da multiplicação da coluna B pela coluna C foi adicionada a suspensão resultante e a mistura foi misturada por 6 horas em refluxo em uma atmosfera inrete. Os solventes foram subseqüentemente evaporados para produzir brometo de 3(R)-(2- hidróxi-2,2-ditieno-2-ilacetóxi)-1-(3-fenoxipropila) -1- azoniabiciclo[2.2.2]octana. O produto foi isolado por filtração em temperatura ambiente e, ambas as produções e o nível de brometo de 3-fenoxipropila foram determinados e indicados nas colunas F e G, respectivamente. A tabela a seguir sumariza os resultados do exemplo comparativo 1 e dos exemplos de 2 a 8 da presente invenção.
Tabela I 1 Quantidade de teste de 2-hidróxi-2,2-ditieno-2-ácido ilacético 1- azabiciclo [2.2.2] oct-3 (R) ila (inmoles) 2 Razão (Eq) de brometo de 3-fenoxi propila para éster de 2-hidróxi-2,2- ditieno-2-ácido ilacético 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ila 3 Quantidade de brometo de 3-fenóxipropila (ppm) 4 A reação do exemplo comparativo 1 foi realizada pela mistura em temperatura ambiente durante 72 horas Como pode ser visto a partir dos resultados da tabela í, é demonstrado que o método da presente invenção permite a redução do tempo de reação e a redução da quantidade de brometo de 3-fenoxipropila empregados enquanto, simultaneamente, aumenta a produção e ainda assim mantém a quantidade de impureza do genotóxico brometo de 3-fenoxipropila em um nivel aceitável de 500 PPm.
Claims (12)
1. Processo para a fabricação de brometo de 3(R)-{2- hidróxi-2, 2-ditien-2-ilacetóxi} -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabici clo[2.2.2]octano pela reação de éster de 1-azabiciclo[2.2.2]oct- 3(R)ilico de ácido 2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacético e brometo de 3-fenoxipropil, caracterizado pelo fato que a reação ocorre em um solvente ou em uma mistura de solventes tendo um ponto de ebulição entre 50 °C e 210 °C e selecionado a partir do grupo consistindo de acetonas e de éteres cíclicos.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a razão de equivalentes de brometo de 3-fenoxipropil para éster de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ílico de ácido 2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacético está na gama de 1,0 para 3,0.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato que a razão de equivalentes está na gama de 1,1 a 1,5.
4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato que a razão de equivalentes está na gama de 1,2 a 1,3.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que o éster de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ílico de ácido 2-hidróxi-2,2- ditien-2-ilacético é suspenso ou é dissolvido em um volume de solvente ou mistura de solventes compreendido entre 1,7 e 7 litros de solvente(s) por mol de éster de 1-azabiciclo[2.2.2]oct- 3(R)ílico de ácido 2-hidróxi-2, 2-ditien-2-ilacético.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato que o volume de solvente é compreendido entre 2 e 4 litros por mol de éster de 1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3(R)ílico de ácido 2-hidróxi-2,2-ditien-2-ilacético.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que o solvènte é selecionado a partir do grupo consistindo de acetona, dioxano e tetrahidrofurano.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato que o solvente é tetrahidrofurano.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que a mistura é deixada reagir por um período de tempo que não excede 24 horas.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato que o período de tempo não é superior a 12 horas.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato que o período de tempo não é superior a 9 horas.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato que o período de tempo não é superior a 6 horas.
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