ES2336045T3 - Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo(2,2,2)-octano. - Google Patents
Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo(2,2,2)-octano. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para fabricar bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano haciendo reaccionar éster 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ílico del ácido 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético y bromuro de 3-fenoxipropilo, en el que la reacción tiene lugar en un disolvente o mezcla de disolventes que tiene un punto de ebullición de 50 a 210ºC y se selecciona del grupo consistente en cetonas y éteres cíclicos <p id="p00017"
Description
Procedimiento para fabricar bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2,2,2]-octano.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la fabricación de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
Este compuesto, así como un procedimiento para
su fabricación, se describen en el documento WO 01/04118 A2.
Los autores de la invención han encontrado de
forma inesperada que mediante una selección apropiada de las
condiciones de reacción se puede optimizar el procedimiento descrito
en el documento WO 01/04118 A2 permitiendo disminuir el tiempo de
reacción y la cantidad de disolventes y reaccionantes de alquilación
utilizados, al mismo tiempo que se aumenta el rendimiento y se
mantiene el nivel de impurezas.
Estos objetos se pueden conseguir llevando a
cabo la reacción de cuaternarización entre el éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
y el bromuro de 3-fenoxipropilo en un disolvente o
mezcla de disolventes que tiene(n) un punto de ebullición de
50 a 210ºC y que se selecciona(n) del grupo consistente en
cetonas y éteres cíclicos. Se prefiere el uso de un único
disolvente.
A continuación se presentan algunos ejemplos de
cetonas o éteres cíclicos que se pueden utilizar como disolventes
para llevar a cabo la invención: acetona, metil etil cetona, metil
isobutil cetona, fenil metil cetona, ciclopentanona, dioxano,
tetrahidrofurano, etiltetrahidrofurano. Los disolventes preferidos
se seleccionan del grupo consistente en acetona, dioxano o
tetrahidrofurano. Un disolvente particularmente preferido es
tetrahidrofurano.
En particular, ha sido ventajoso el uso de una
relación de equivalentes de bromuro de
3-fenoxipropilo respecto al éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
en el intervalo de 1,0 a 3,0, más preferiblemente de 1,1 a1,5,
siendo la más preferible de 1,2 a 1,3.
En otra realización preferida, el éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
se suspende (o se disuelve) en un volumen de disolvente o mezcla de
disolventes comprendido entre 1,7 y 7 litros de
disolvente(s) por mol de éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético.
Más preferiblemente, el éster se suspende (o se disuelve) en un
volumen de disolvente comprendido entre 2 y 4 litros por mol de
éster.
Bajo estas condiciones se ha demostrado que es
adecuado permitir que la mezcla reaccione durante un período de
tiempo que no supere 24 horas, preferiblemente no mayor de 12 horas,
más preferiblemente no mayor de 9 horas y, siendo lo más preferible
de hasta 6 horas.
Se obtienen resultados particularmente buenos
cuando el éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
se suspende en 2 a 4 l de tetrahidrofurano por mol de éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético,
se añaden de 1,2 a 1,3 equivalentes de bromuro de
3-fenoxipropilo a la suspensión resultante y se
agita durante no más de 9 horas, con preferencia no más de 6 horas
a reflujo en una atmósfera inerte.
Los siguientes ejemplos muestran métodos
ilustrativos para preparar compuestos de acuerdo con la presente
invención, y no pretenden limitar el ámbito de la invención.
Ejemplo comparativo
1
(Según el documento WO
01/04118)
Se suspendieron 0,6 mmol de éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
en 4 ml de CH_{3}CN y 6 ml de CHCl_{3.} Se añadieron 0,48 ml de
bromuro de 3-fenoxipropilo a la suspensión
resultante y la mezcla se agitó durante 72 h a temperatura ambiente
en una atmósfera inerte. Los disolventes se evaporaron seguidamente
proporcionando bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(90% de rendimiento). El producto se aísla por filtración a
temperatura ambiente y se determina el nivel de bromuro de
3-fenoxipropilo que es de 117 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 2 a
12
Se suspendieron los moles de éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
indicados en la columna B en la cantidad (columna E) de disolvente
indicado en la columna D. A continuación, se añadió a la suspensión
resultante la cantidad de bromuro de 3-fenoxipropilo
resultante de multiplicar la columna B por la columna C y la mezcla
se agitó durante 6 horas a reflujo en una atmósfera inerte. Los
disolventes se evaporaron seguidamente proporcionando bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
El producto se aisló por filtración a temperatura ambiente y se
determinaron el rendimiento y el nivel de bromuro de
3-fenoxipropilo, tal como se indica en las columnas
F y G, respectivamente.
La siguiente tabla resume los resultados del
ejemplo comparativo 1 y de los ejemplos 2 a 12 de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede apreciar de los resultados de la
tabla 1 se muestra que el procedimiento de la presente invención
permite acortar el tiempo de reacción y reducir la cantidad de
bromuro de 3-fenoxipropilo empleado, aumentando al
mismo tiempo el rendimiento y manteniendo todavía la cantidad de
impurezas de bromuro de 3-fenoxipropilo genotóxico
a un nivel aceptable por debajo de 500 ppm.
Claims (12)
1. Procedimiento para fabricar bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
haciendo reaccionar éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
y bromuro de 3-fenoxipropilo, en el que la reacción
tiene lugar en un disolvente o mezcla de disolventes que tiene un
punto de ebullición de 50 a 210ºC y se selecciona del grupo
consistente en cetonas y éteres cíclicos
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la relación de equivalentes de bromuro de
3-fenoxipropilo respecto al éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
varía en el intervalo de 1,0 a 3,0.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que la relación de equivalentes varía en el intervalo de 1,1 a
1,5.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que la relación de equivalentes varía en el intervalo de 1,2 a
1,3.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que se suspende o disuelve el
éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
en un volumen de disolvente o mezcla de disolventes comprendido
entre 1,7 y 7 litros de disolvente(s) por mol de éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el volumen de disolvente está comprendido entre 2 y 4 litros
por mol de éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3(R)ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente se selecciona
del grupo consistente en acetona, dioxano y tetrahidrofurano.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en
el que el disolvente es tetrahidrofurano.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla se deja reaccionar
durante un período de tiempo que no supera 24 horas.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que el período de tiempo no es mayor de 12 horas.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que el período de tiempo no es mayor de 9 horas.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que el período de tiempo no es mayor de 6 horas.
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