BRPI0711723A2 - nitrilas espirocìclicos como inibidores de protease - Google Patents

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BRPI0711723A2
BRPI0711723A2 BRPI0711723-0A BRPI0711723A BRPI0711723A2 BR PI0711723 A2 BRPI0711723 A2 BR PI0711723A2 BR PI0711723 A BRPI0711723 A BR PI0711723A BR PI0711723 A2 BRPI0711723 A2 BR PI0711723A2
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alkylene
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mono
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BRPI0711723-0A
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Manfred Schudok
Michael Wagner
Armin Bauer
Anna Kohlmann
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Sanofi Aventis
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Abstract

NITRILAS ESPIROCìCLICOS COMO INIBIDORES DE PROTEASE. A invenção refere-se aos compostos de espiro heterocíclico substituído de fórmula (I) inibidores de catepsina, a um método para a produção dos mesmos, e ao uso dos mesmos como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "NITRILAS ESPIROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DE PROTEASE".
A presente invenção refere-se aos compostos espiro carbo- e heterocíclicos substituídos de fórmula I que inibem proteases de tiol, aos processos para a sua preparação e ao uso dos mesmos como medicamen- tos.
As enzima proteolíticas, conhecidas como proteases e peptida- ses, são enzimas importantes que constituem cerca de 2% dos genes no organismo humano, microorganismos patogênicos e também outras formas de vida. Seu significado particular é que elas influenciam muitos processos fisiológicos desempenhando um papel importante na ativação, síntese ou degradação de outras proteínas. Isso inevitavelmente dá origem a uma fun- ção reguladora decisiva que começa na concepção, nascimento, crescimen- to, maturidade, envelhecimento até a morte.
O equilíbrio dos diferentes processos é de sigmofocado crucial para a vida e sobrevivência do organismo. Quando ha um desequilíbrio de processos catalisados por protease, como resultado de fatores endógenos ou exógenos, tais como predisosição genética ou fatores ambientais, pode ocorrer uma ruptura maciça no processo de desenvolvimento normal, distúr- bios de saúde crônicos sérios até agudos e incluindo doenças que ameaçam a vida.
Igualmente, as proteases são essenciais e responsáveis nos processos de replicagem e transmissão de organismos virais, bacterianos e outros parasíticos que são responsáveis, por exemplo, por distúrbios de in- fecção, e igualmente essenciais, é claro, por todos os processos fisiológicos e patofisiológicos nos reinos das plantas e animal.
Em virtude desse grande significado geral para a nossa saúde, um grande número de inibidores já têm sido desenvolvidos, os quais estão no mercado ou em todas as etapas de desenvolvimento: não só como medi- camentos, mas também como diagnósticos, vacinas ou suplementos alimen- tares.
Uma distinção é traçada entre 5 classes de enzimas proteolíti- cas, divididas de acordo com os radicais cataliticamente ativos relevantes para a hidrólise enzimática: proteases de aspartil, proteases de serina, pro- teases de cisteína, metaloproteases e proteases de treonina. Inibidores de todas essas classes constituem o assunto de vastos estudos, em um campo amplo para o controle de vários tipos de distúrbios. Diversos inibidores de protease muito ficazes estão no mercado, por exemplo ACE inibidores, HIV- 1 protease inibidores, e também inibidores de trombina e elastase, seguidos por um grande número de inibidores nas fases clínicas. Um resumo pode ser encontrado, por exemplo, em Medicinal Chemistry, 2005, Vol. 1, No. 1, p. 71- 104.
As proteases de cisteína (tiol) são divididas em três classes prin- cipais: tipo Papaina, tipo ICE (caspases) e proteases de Picornaviral. A partir do ponto de vista do mecanismo, a hidrólise da ligação de amida prossegue de uma maneira similar àquela no caso das proteases de serina, através de um ataque do ânion de tiolato no cabono de carbonila e na formação de um estado de transição tetraedral. Os representantes mais proeminentes da su- perfamília de papaina, como o maior e mais significativo grupo das protea- ses de tiol, são as catepsinas que têm uma distribuição ampla natural em diversos tecidos e para a qual uma função importante é atribuída nos pro- cessos normais fisiológicos e patológicos. Ênfase particular deve ser dada aos processos de degradação e remodelagem da proteína intracelular. Por conseguinte, é atribuído um significado para as catepsinas de cisteína nos seguintes tipos de distúrbio em geral: distúrbios musculoesqueletais, particu- larmente distúrbios de degradação dos ossos, distúrbios inflamatórios, parti- cularmente artritite, distúrbios ateroscleróticos, enfisemas, distrofias, cânce- res, distúrbios do aparelho periodontal, distúrbios infecciosos (infecções vi- rais, parasíticas e bacterianas), distúrbios neurodegenerativos, distúrbios do sistema imune, isquemias, leucodistrofias, glomerulonefrite. De acordo com a natureza das proteases, as propriedades patogênicas são exercidas espe- cialmente por três mecânismos de alto nível: a degradação do tecido (con- juntivo), que dá início a muitos tipos de sintomas e além a processos adicio- nais, a geração de proteínas e peptídeos patogênicos ou toioativos, que eles próprios exercem sua ação diretamente ou em cascatas de sinais, e proces- sando antígenos, por exemplo a apresenteação de peptídeos antigênicos na superfície da célula, que depois finalmente inicia uma resposta imune.
Representantes conhecidos de catepsinas de cisteína são parti- cularmente Catepsinas Β, Η, K, L, F, V, W, X, O, C e S (A.J. Barrett; N.D. Rawlings; J.F. Woessner; ed.; Handbook of Enzima proteolíticas, 2nd. ed., 2004; Publisher: Elsevier, London).
A Catepsina F foi encontrada pela primeira vez em macrófagos e está envolvida no processamento de antígenos. Causada pela ocorrência em macrófagos de pulmão estimulados, uma função importante nos distúr- bios inflamatórios das vias respiratórias tem sido postulada.
A Catepsina L está involvida na proteólise Iisossomal normal, mas também em vários eventos de doenças tal como metástase de mela- noma.
A Catepsina S desempenha um papel chave em muitos proces- sos que são significativos no contexto da apresentação do antígeno e estão dessa maneira presentes até um grau aumentado em células que apresen- tam antígenos. A esse respeito, os inibidores de catepsina S têm a possibili- dade de serem agentes ativos na prevenção, inibição ou tratamento de dis- túrbios imunes ou autoimunes. Além do mais, a catepsina S é também se- cretada por diversas células que apresentam antígenos e, dessa maneira, desempenha um papel nas interações da matriz extracelular que de maneira semelhante tem significado crucial em muitos processos patológicos. Aqui é dado ênfase aos vários distúrbios (auto)imunes e inflamatórios; particular- mente doença de Alzheimer, doença de Huntington, diabetes juvenil, escle- rose múltipla, pemphigus vulgaris, doença de Graves, Miastenia gravis, Lu- pus eritematoso sistêmico, IBD, artrite reumatóide e tiroidite de Hashimoto, MS, ALS, distúrbios alérgicos tais como asma, respostas imunes alogênicas tais como reações de rejeição em transplantes de órgãos ou enxertos de tecidos. Além do mais, a catepsina S está conectada com COPD (tal como enfisema), bronquiolite, elastose excessiva das vias respiratórias, em asma e bronquite, pneumonia, mas também com distúrbio cardiovasculares tais como hérnia de placa e aterômeros, e também endometriose e dor neuropa- tica crônica. A catepsina S está também conectada com distúrbios fibrilares e inibidores e podem dessa maneira possivelmente ser usados para o trata- mento de amiloidose sistêmica.
O aumento dos níveis de catepsina B e distribuições correspon- dentes são encontrados em vários tumores - um papel na invasão do tumor e metástase é dessa maneira atribuído à catepsina Β. A atividade de catep- sina B aumentada é da mesma forma encontrada em artrite reumatóide, os- teoartrite, pancreatite aguda, distúrbios inflamatórios das vias respiratórias, Pneumocystis carinii e distúrbios de ossos e juntas. Um aumento significati- vo nos níveis de catepsina B sinovial foi detectado em modelos de osteoartri- te. Uma revisão da superexpressão independente de citocina e da relevância para a osteoartrite podem ser encontradas em A. Baici et al., Seminars in Arthritis and Rheumatism, 34, 6, Suppl. 2, 24-28 (2005).
A expressão de catepsina K é particularmente marcada (mas não exclusivamente) em osteoclastos (por exemplo D. Brómme et al., J. Biol. Chem. 271, 2126-32 (1996)) e representa cerca de 98% da atividade total de protease de cisteína ali, principalmente localizada intracelularmente dentro do lisossoma. Uma ruptura recessiva autossomal da expressão de catepsina K (ausência através de mutação), picnodisostose, é caracterizada por um fenótipo osteopetrótico, com reabsorção de osso reduzida, distúrbios de os- sificação e distúrbios de crescimento maciço. De-maneira semelhante tem sido possível mostrar com nucleotídeos antisentido de catepsina K e camun- dongos de knockout que a catepsina K é responsável pela degradação do osso mediada por osteoclasto. Supõe-se portanto que a inibição de catepsi- na K leva à redução da reabsorção do osso e deverá dessa maneira consti- tuir uma possível terapia para todos os distúrbios que são caracterizados pela degradação óssea elevada, isto é, particularmente para o tratamento de osteoporose. Provocado por uma atividade significativamente aumentada na faixa ligeiramente acídica entre pH 4 e 8, a degradação enzimática da rede de colágeno no osso prossegue acompanhada pela destruição ácidoolítica da matriz do mineral. Aqui, particularmente o tipo I de colágeno de ser hu- mano é afetado como o principal constituinte da protease do osso; isso tem sido provado ser um substrato muito bom para a catepsina K. Dessa manei- ra, outros distúrbios que são acompanhados pelo aumento da atividade ca- tabólica a nível de colágeno estão também ligados com as catepsinas e par- ticularmente com a catepsina K. Em primeiro lugar, entre esses está a oste- oartrite, caracterizada por um desequilíbrio entre a composição e a degrada- ção da matriz da cartilagem, causadas pelas enzimas catabolicamente ati- vas, por exemplo metaloproteínases, entre outras. É portanto óbvio, e agora está também provado, que uma inibição de catepsina K poderá da mesma forma ter efeitos favoráveis aqui sobre o processo da doença (a degradação de colágeno mediada por fibroblásto sinovial através de catepsina K está descrito em W.-S. Hou et al., Am. J. Pathol. 159, 2167-2177 (2001)). O signi- ficado de catepsinas K e S em distúrbios musculoesqueletais tais como os- teoporose e osteoartrite é descrito com detalhes por D. Brômme et al., Ad- vanced Drug Delivery Reviews 57, 973-993 (2005).
Provocado pelas descobertas detalhadas descritas acima, as ca- tepsinas de cisteína em vários processos de doenças, elas são consideradas como sendo pontos de ataque promissores no desenvolvimento de fárma- cos, tal como uma pesquisa intensiva começou para inibidores específicos, de grupo- específicos ou mesmo não específicos.
Inibidores de proteases de cisteína tem sido conhecidos por al- gum tempo, por exemplo cistatinas como inibidores de polipeptídeo endóge- no. Inibidores de peso molecular baixo foram isolados de aspergillus pela primeira vez em 1981. Esses são inibidores irreversíveis potentes com baixa toxicidade, mas também de especificidade inadequada, uma vez que não somente catepsinas Β, K, L, S e H mas também calpainas são amplamente inibidas. Desde então, uma grande quantidade de inibidores com especifica- ções ou mecanismos diferentes têm sido descobertos - dessa maneira, inibi- dores de ambas, ligação covalentemente irreversível e ligação covalente- mente reversível ou ligação não covalentemente reversível, estão sendo descobertos ou sintetizados. Desenvolvimentos mais recentes têm sido des- critos com detalhes (W. Kim, K. Kang, Expert Opin. Ther. Patents 13, 3, 41-9- 32 (2002); U. Β. Grabowska1 Curr. Opin. Drug Disc Dev. 8, 5, 619-30 (2005); R. L. Thurmond et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 6, 5, 473-482 (2005)).
Inibidores de ligação covalentemente reversível são de particular interesse. A partir desse grupo, particularmente a classe dos nitrilos tem sido identificada como muito promissora. Esses estão descritos em detalhes, por exemplo, nos pedidos WO99/24460, WO2000/55125, WO2004/052921 and also in WO2005/040142.
No esforço de encontrar compostos eficazes para tratar distúr- bios causados direta ou indiretamente pelas catepsinas cisteínas, foi agora descoberto que os compostos espiro inventivos, nitrilas espirocíclicas, são fortes inibidores das catepsinas cisteínas, particularmente de catepsina K e / ou S, enquanto outras proteases de cisteína tal como calpaina são inibidas muito mais fracamente, se ao todo. Além do mais, os compostos inventivos melhoraram a biodisponibildiade, que também tem sido mostrada já in vito em testes de permeanilidade de Caco correspondentes.
A invenção dessa maneira refere-se a um composto da fórmula I
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e/ou todas as formas estereoisoméricas do composto da fórmula I e/ou misturas dessas formas em qualquer proporção, e/ou um sal fisiologi- camente tolerado do composto da fórmula I, e/ou solvatos ou hidratos do composto da fórmula I, e/ou pró-fármacos do composto da fórmula I, em que
o radical
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é um composto de espiro,
em que os sub-anéis
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são em cada caso os mesmos ou diferentes e são cada um independentemente
a) uma -(C3-C11)-cicloalquila saturada ou parcialmente satu- rada, em que a cicloalquila não é em ponte, é em ponte ou fundida e é in- substituída ou independentemente, de acordo com o tamanho do anel, mo- no-, di-, tri, tetra- ou penta substituída por R4, ou b) um heterociclo saturado ou parcialmente saturado de três a onze elementos que, de acordo com o tamanho do anel, pode conter um, dois, três ou quatro heteroátomos idênticos ou diferentes, do grupo de oxi- gênio, nitrogênio ou enxofre, e em que o heterociclo não é em ponte, é em ponte ou fundido e é insubstituído ou, independentemente, de acordo com o tamanho do anel, mono-, di-, tri-, tetra- ou penta substituído por R4, em que
R4 é -NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF5j -(C0-C3)-alquileno-S- R10, -Si-(CH3)3, -O-CF3, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C3)- alquileno-C(0)-R10, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-O-R10, -(C0-C3)-alquileno-S(O)- R10, -S-CF3i -(C0-C3)-alquileno-S(0)2-R10, -(C0-C5)-alquileno-S(O)2-N(R21)- R22, -(C0-C3)-alquileno-0-R10, -(C0-C3)-alquileno-N(R21)-R22,
-(C0-C3)-alquileno-N(R10)-S(0)2-R10, -(C0-C5)-alquileno-(CrC3)- fluoroalquila, -(C0-C5)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquil-R23, -(C0-C5)-alquileno- N(R10)-C(0)-R21, -(C0-C5)-alquileno-N(R10)-C(0)-N(R10)-R21, -(C0-C5)- alquileno-0-C(0)-R21, -(C0-C5)-alquileno-O-C(O)-O-R21, -(C0-C5)-alquileno- NH-C(0)-0-R21, -(C0-C5)-alquileno-0-C(0)-N(R10)-R21, -(C0-C4)-alquila,
em que alquila é insubstituída ou mono-, di- ou trissubstituída independen- temente por R9, -(C0-C4)-alquileno-arila, em que arila é selecionada do gru- po de fenila, indanila, indenila, naftila, 1,2,3,4-tetraidronaftila, bifenilila, 2- bifenilila, 3-bifenilila, 4-bifenilila, antrila ou fluoroenila, em que arila é insubsti- tuído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8, ou
(C0-C4)alquilerno-Het, em que Het é selecionado do grupo acri- dinila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazolinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzissoxazolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quino- xalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, diidrofuran[2,3-b]-tetraidrofuranila, diidrofu- ranila, dioxolila, dioxanila, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinila, furanila, furazanila, imida- zolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1 H-indazolila, indolinila, indolizinila, indoli- la, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, iso- indolila, isoquinolinila (benzimidazolila), isotiazolidinila, 2-isotiazolinila, isotia- zolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, morfolinila, naftiridinila, oc- taidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, oxotio- lanila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, feno- xatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, priidoo- xazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridotiofenila, piridinila, piridila, piri- midinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetraidrofuranila, tetrai- droisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidropiridinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tian- trenila, tiazolila, tienila, tienoimidazolila, tienooxazolila, tienopiridina, tienotia- zolila, tiomorfolinila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila, e esse radical de Het é insubstituído ou independentemente mono-, di- ou trissubstituído por R8, ou dois R4 adjacentes, junto com os átomos de anel para aos quais
eles são ligados, formam um heterociclo ou fenila de four- a oito- elementos que, junto com o sub-anel ao qual o heterociclo ou a fenila é fundida, forma
um sistema bicíclico,
R8 é halogênio, carbamimidoíla, -NO2, =0, -CF3, -SF5, -C(O)-O- R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -S-CF3j -C(0)-N(R10)-R20, -
N(R10)-R20, -(C1-C8)^IquiIa, em que a alquila é insubstituída ou mono-, di-
ou trissubstituída, independentemente, por flúor, cloro, bromo, iodo, -NH2, -
OH, radical de metóxi, -SO2-CH3j SO2-NH2 ou -SO2-CF3 ou é mono- a de-
cassubstituído por flúor, -O-(C1-C8)-BlquiIa, em que alquila é insubstituída ou mono-, di- or trissubstituída, independentemente, por flúor, cloro, bromo, io- do, NH2, -OH, radical de metóxi, -SO2-CH3 ou -SO2-CF3 ou é mono- a de- cassubstituído por flúor, -S-(C1-C8)-BlquiIa, em que alquila é insubstituída ou
mono-, di- ou trissubstituída, independentemente, por flúor, cloro, bromo, iodo, NH2, -OH, radical de metóxi, -SO2-CH3 ou -SO2-CF3 ou é mono- a de- cassubstituído por flúor, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila ou -O-(C0-C4)- alquileno-(C3-C8)-cicloalquila,
R9 é um halogênio, -NO2, -CN, =0, =S, -OH, -CF3, -SF51 -C(O)- 0-R10, -N(R21)-R22, -C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C3)-alquileno-O-R10, -(C0-C3)- alquileno-S-R10, -S-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)U-R10, em que u é o nú- mero inteiro 1 ou 2, -SOr-RIO, em que r é o número inteiro 1 ou 2, -S(O)v- N(R10)-R20, em que ? é o número inteiro 1 ou 2, -C(O)-R10, -(C1-C8)-alquila, -O-R19, -(C1-C8)-alcoxil fenila, fenilóxi-, -(C1-C3)-fluoroalquila, -NH-C(O)-NH- R21, -O-C(O)-RIO1 -(C0-C4)-alquil-C(O)-O-C(R19, R11)-O-C(O)-R12, -O-CF3, -(C0-C4)-alquil-C(O)-O-C(R19, R11)-O-C(O)-O-R12, -O-C(O)-N-RIO, - N(R21)-C(O)-R22, -NH-C(O)-O-R10, -S-CF3, Het, em que Het é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8, ou é um radical da lista a seguir
<formula>formula see original document page 10</formula>
metila
R10 e R20 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio, -(C1-C6-alquila,
-(C0-C4)-alquil-O-(C0-C4)-alquila, -(C1-C3)-fluoroalquila, -(C0-C5)- alquil-(C3-C8)-cicloalquila,
-(C0-C2)-alquileno-arila, em que arila é como definido acima e é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por -(C1- C6)-alquila, -O-(C1-C6)-alquila, halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquila, ou -(C0- C2)-alquileno-Het, em que Het é como definido acima e é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, Por-(C1-Ce)^IquiIa, -O-(C1-C6)alquila, halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquila,
R19 e R11 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente um átomo de hidrogênio ou -(C1-C6)alquila, ou
R19 e R11, junto com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, formam um anel de cicloalquila de três- e seis- elementos que é insubs- tituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R10,
R12 é -(C1-C6)alquila, -(C1-C6) alquil-OH, -(C1-Ce)-alquil-0-(C1- C6)-alquila,-(C3-C8)-cicloalquila, -(C1-C6)-alquil-O-(C1-C8)-alquil-(C3-C8)-ciclo- alquila, -(C1-C6)-alquil-(C3-C8)-cicloalquila em que o radical de cicloalquila é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por -OH, - O-(C1-C4)-alquila ou R10,
R21 e R22 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente,
um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila em que alquila é in- substituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independentemente, por R8, - (C0-Cg)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, -SOfRIO em que t é o número inteiro 1 ou 2, -(C1-C3)-fluoroalquila, -0-R12, -S-R12,
-(C0-C6)-alquileno-arila em que arila é como definido acima e al- quileno e arila são cada um insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8 ou -(C0-C6)-alquileno-Het em que Het é como definido acima e alquileno Het são cada um insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8,
R21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li- gados, formam um anel heterocíclico monocíclico de quatro- a oito- elemen- tos que, como também o átomo de nitrogênio, podem adicionalmente conter, de acordo com o tamanho do anel, um ou dois heteroátomos idênticos ou diferentes do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e em que o anel hete- rocíclico é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8, R23 é um átomo de hidrogênio, -OH ou -0-(C1-C4)-alquila, X é uma ligação covalente, -N(R7)-, -O-, -S- ou -(C(R13)(R14))n-
em que η é o número inteiro 1, 2 ou 3,
R7 é um átomo de hidrogênio, -(C0-C4)-alquileno-{C3-C6)- cicloalquila ou -(C1-C6)alquila,
R13 e R14 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)- cicloalquila, -(C1-C3)-fluoroalquila ou -(C1-C4)-alquila,
R13 e R14, junto com o átomo de carbono ao qual eles são Iiga- dos, formam um anel de cicloalquila de três- e seis- elementos que é insubs- tituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R10,
Y é uma ligação covalente, -C(O)-, -S(O)-, -S(O2)-, -C{NR1)-,
-C(S)-, -C(=N-CN)-, -C(=CHN02)- ou -CH(CF3)-,
R1 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C4)-alquila ou -(C0-C4)- alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e são cada um, indepen- dentemente, um átomo de hidrogênio, -(C1-C10)alquila, -(C0-C4)-alquileno-
(C3-C8)-cicloalquila, -(C1-C6fluoroalquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, em que
arila é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8, -(C0-C4)-alquileno-Het em que Het é insubstituído ou mono-, di- ou tris- substituído independentemente por R8, -(C1-C4alquileno-RIS-RI6 ou -(C0- C4)-alquileno-C(R27)(R28)(R29),
R27 é um átomo de hidrogênio, halogênio, -(C1-C9)alquila, -(C1- C3)-fluoroalquila,
-(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, em que arila é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independente- mente, por R8, -(C0-C4)-alquileno-Het em que Het é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8, ou -(C0-C4)-alquileno-R15- R16,
R28 e R29 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio, -(C1-C4)-alquila ou halogênio,
R15 é -N(R17)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O- C(O)-, -O-C(O)-O-,-N(R17)-C(O)-, -C(O)-N(R17)-, -S(O2)-N(R17)-, -S(O)- N(R17)-, -N(R17)-S(O2)-, -N(R17)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R17)-, -N(R17)-C(O)- N(R18)-, -N(R17)-C(N(R17))-N(R18)-, -N(R17)-C(N(R17))- ou -N(R17)- S(O2)-N(Rie)-, em que
R17 e R18 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde-z pendentemente, um átomo de hidrogênio ou -(C1-C6)-alquila,
R16 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila, -(C0-C4)- alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, -(C1-C3)-fluoroalquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, em que arila é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independente- mente, por R8, -(C0-C4)-alquileno-Het em que Het é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8,
R2 e R3, junto com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, formam um anel de cicloalquila de três- a seis- elementos que é insubs- tituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8, ou
R2 e R3, junto com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, formam um radical de heterocicloalquila de três- a seis- elementos que insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R10, e
Z é o radical -N(R26)-(C(R24)(R25))m-CN em que
R26 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C4)-alquila ou
-(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
- R24-e R25 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila, -(C0-C4)- alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, -(C1-C3)fluoroalquila, -(C1-C4)-alquileno-RI 5- R16, -(C0-C4)-alquileno-arila, em que arila é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8, -(C0-C4)-alquileno-Het em que Het é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8, e m é o número inteiro 1, 2 ou 3,
R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles são Iiga- dos, formam um anel de cicloalquila de três- a seis- elementos que é insubs- tituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R10 ou flúor, ou R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, formam um radical de heterocicloalquila de três- a seis- elementos que é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R10 ou flúor.
2) A invenção adicionalmente provê o composto da fórmula I em que o
sub-anel <formula>formula see original document page 14</formula> foi selecionado do grupo a seguir
<formula>formula see original document page 14</formula> <formula>formula see original document page 15</formula>
em que as linhas pontilhadas indicam um ponto particular de ligação para o segundo sub-anel, ligações únicas nas estruturas relacionadas podem ser substituídas parcialmente por ligações duplas, ou ainda sistemas de anel pode ser fundidos em, e
em que o sub-anel <formula>formula see original document page 15</formula> foi selecionado do grupo a seguir <formula>formula see original document page 16</formula>
em as linhas poníilhadas indicam o ponto particular de ligação para o segundo sub-anel, ligações únicas nas estruturas listadas podem ser substituídas parcialmente por ligações duplas, e os dois sub-anéis AaB são insubstituídos ou, independentemente, mono- a tetrassubstituídos por R4, e os radicais de X, Y, R1, R2, R3, R4 e Z são cada um como definido acima.
3) A invenção ainda provê o composto da fórmula I em que
<formula>formula see original document page 17</formula>
os sub-anéis e foram, em cada caso, seleciona- dos de ciclopropano ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, cicloeptano, ci- clooctano, biciclo[4.2.0]octano, octaidroindeno, decalino, decaidrobenzoci- cloepteno, dodecaidroeptaleno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[2.2.2]octano, espiro[2.5]octano, espiro[3.4] octa- no, azepano, azepina, azetidina, aziridina, azirina, azocano, benzimidazolina, 2,3-diidrobenzo[b]tiofeno, 1,3-diidrobenzo[c]tiofeno, 2,3-diidrobenzofurano, 2,3-diidrobenzooxazol, 2,3-diidrobenzotiazol, 1,3-diidroisobenzofurano, 4,5- diidroisotiazol, 2,3-diidroisoxazol, 2,5-diidroisoxazol, 4,5-diidroisoxazol, 5,6- diidro-4H-[1,2]oxazina, benzo[1,3]dioxol, 1,4-diazepano, 1,2-diazepina, 1,3- diazepina, 1,4-diazepina, diaziridina, diazirina, 1,4-diazocano, dioxano, 1,3- dioxano, dioxazina, [1,3]dioxepano, 1,4-diozocano, dioxol, dioxolano, 1,3- dioxolano, 1,3-dioxoleno, [1,3]ditiano, [1,3]ditiolano, hexaidropiridazina, he- xaidropirimidina, imidazolina, imidazolidina, indano, indolina, isoindolina, iso- tiazolidina, isotiazolina, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, morfolina, [1,3,4]oxadiazinano, [1,3,5]oxadiazinano, [1,2,3]oxadiazolidina, [1,3,4] oxadi- azolidina, 2-oxatiepano, 1,2-oxatiolano, [1,3]oxatiolano, 1,4-oxazepano, 1,2- oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazine, oxazinano, 1,3-oxazinano, oxazocano, oxaziridina, oxazolidina, oxepano, oxetano, oxirano, oxocano, piperazina, piperidina, pirano, pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetraidroquinolina, tetraidrofurano, tetraidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetraidro- naftaleno, tetraidropirano, tetraidropiridina, 1,2,3,4-tetraidro-pirimidina, 1,2,5,6-tetraidropirimidina, tetraidrotiofeno, tetrazina, tiadiazina, [1,2,6] tiadia- zinano, [1,3,4]tiadiazolidina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, [1,2] tiazina- no, [1,3]tiazinano, tiazolidina, tiazolina, tiepano, tietano, tiomorfolina, tiopira- no, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, [1,2,4]triazinano ou [1,2,4] triazolidina, e em que os dois sub-anéis são cada um insubstituído ou inde- pendentemente, de acordo com o tamanho do anel, mono-, di-, tri-, tetra- ou penta substituído por R4, em que
R4 é -NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF5, -(C0-C3)-alquileno-S- R10, -Si-(CH3)3, -O-CF3, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C3)- alquileno-C(O)-R10, -(Co-C3)-alquileno-C(O)-0-R10, -(C0-C3)-alquileno- S(O)-RIO, -S-CF3i -(Co-C3)-alquileno-S(O)2-R10, -(C0-C5)-alquileno-S(O)2- N(R21)-R22, -(Co-C3)-alquileno-0-R10, -(C0-C3)-alquileno-N(R21)-R22, - (Co-C3)-alquileno-N(R10)-S(O)2-R10, -(C0-C5)-alquileno-(Ci -C3)-fluoro- alquila, -(Co-C5)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquil-R23, -(C0-C5)-alquileno- N(R10)-C(O)-R21, -(C0-C5)-alquileno-N(R10)-C(O)-N(R10)-R21, -(C0-C5)- alquileno-NH-C(O)-0-R21, -(C0-C5)-alquileno-O-C(O)-N(R10)-R21, -(C0- C4)-alquila, em que alquila é insubstituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independentemente, por R9, -(C0-C4)-alquileno-arila, em que arila é selecio- nada do grupo de fenila, indanila, indenila, naftila, bifenilila, 2-bifenilila, 3- bifenilila, 4-bifenilila, antrila ou fluoroenila, em que arila é insubstituída ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por R8, ou
-(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo a- cridinila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazolinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzissoxazolila, benzissotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quino- xalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, diidrofuran[2,3-b]-tetraidrofuranila, diidrofu- ranila, dioxolila, dioxanila, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinila, furanila, furazanila, imida- zolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indoli- la, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, iso- indolila, isoquinolinila (benzimidazolila), isotiazolidinila, 2-isotiazolinila, isotia- zolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, morfolinila, naftridinila, oc- taidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolHa, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, oxotb- lanila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, feno- xatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, priidoo- xazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridotiofenila, piridinila, piridila, piri- midinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetraidrofuranila, tetrai- droisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidropiridinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tian- trenila, tiazolila, tienila, tienoimidazolila, tienooxazolila, tienopiridina, tienotia- zolila, tiomorfolinila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila, e esse radical de Het é insubstituído ou, independentemente, mono-, di- ou trissubstituído por R8,
R8 é halogênio, carbamimidoíla, -NO2, =0, -CF3, -SF5, -C(O)-O- R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -C(0)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-cicloalquila, -0-(Ci -C8)-alquila, -0-(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)- cicloalquila, (Ci-C8)-alquila, -(Co-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, em que os radicais de alquila mencionados são cada um insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por halogênio, NH2, -OH, -O-CH3, - SO2-CH3 or -S02-CF3,
R9 é halogênio, -NO2, -CN, =0, -OH, -CF3, -C(O)-O-RIO, - N(R21)-R22, -C(0)-N(R21 )-R22, -(C3-C8)-cicloalquila, -(C0-C3)-alquileno-0-R10, -Si-(CH3)3, -N(RIO)-S(O)u-RIO em que u é o número inteiro 1 ou 2, -S-R10, -SOr-RIO em que r é o número inteiro 1 ou 2, -S(0)V-N(R10)-R20 em que ν é o número inteiro 1 ou 2, -C(O)-RIO, -(C1-C8)-BlquiIa, -(Ci-C8)-alcóxi, fenila, fenilóxi-, -(C1-C3)-IluoroaIquiIa, -0-R19, -NH-C(O)-NH-RIO, -(Co-C4)-alquil- C(0)-0-C(R19, R11)-0-C(0)-R12, -NH-C(0)-NH-R21, -N(R21)-C(0)-R22, - (C0-C4)-alquil-C(O)-O-C(R19, R11)-0-C(0)-0-R12, -NH-C<0)-0-R10, -O- CF3, Het, em que Het é como definido acima e é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8, ou um radical da lista a se- guir
<formula>formula see original document page 19</formula> <formula>formula see original document page 20</formula>, em que Me é metila,
R10 e R20 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila, -(C0-C4)-alquil- OH, -(C1-C3)-fluoroalquila, -(C0-C4)-alquil-O-(C1-C4)-alquila, -(C0-C5)-alquil- (C3-C8)-cicloalquila, -(C0-C2)-alquileno-arila, em que arila é como definido acima e é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por -(C1-C6)-alquila, -O-(C1-C6)-alquila, halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquila, ou -(C0-C2)-alquileno-Het em que Het é como definido acima e é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por -(C1-C6)-alquila, -O- (C1-C6)-alquila, halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquila,
R19 e R11 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio ou -(C1-C6)-alquila, ou
R19 e R11, junto com o átomo de carbono ao eles são ligados, formam um anel de cicloalquila de três- a seis- elementos que é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R10,
R12 é -(C1-C6)-alquila, -(C1-C6)-alquil-0H, -(C1-C8)-alquil-O- (C1-C6)-alquila, -(C3-C8)-cicloalquila, -(C1-C6)-alquil-O-(C1-C8)-alquil-(C3- C8)-cicloalquila, -(C1-C6)-alquil-(C3-C8)-cicloalquila, em que o radical de cicloalquila é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independente- mente, por -OH, -0-(C1-C4)-alquila ou R10,
R21 e R22 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila, em que alquila é insubstituída ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por R8, -O- R12, -(C0-C6)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, -SOt-R10, em que t é o núme- ro inteiro 1 ou 2, -(C1-C3)-fluoroalquila, -(C0-C6-alquileno-aril em que arila é como definido acima e alquileno e arila são insubstituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos, independentemente, por R8, ou -(C0-C6)-alquileno-Het em que Het é como definido acima e alquileno e Het são insubstituídos ou mo- no-, di- ou trissubstituídos, independentemente, por R8,
R21 and R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de quatro- a oito- elementos que, co- mo também o átomo de nitrogênio, podem adicionalmente conter, de acordo com o tamanho do anel, um ou dois heteroátomos idênticos ou diferentes do grupo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e em que o heterociclo é insubstitu- ído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8,
R23 é um átomo de hidrogênio, -OH ou -O-(C1-C4)-alquila,
X é uma ligação covalente, -N(R7)- ou -O-, em que
R7 é um átomo de hidrogênio, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)- cicloalquila ou-(C1-C4)-alquila,
Y é uma ligação covalente, -C(O)-, -C(S)-, -C(=N-CN)-, -C(=CHN02)- ou -S(O2)-,
R1 é um átomo de hidrogênio,
R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e são cada um, indepen- dentemente, um átomo de hidrogênio ou -(C0-C3)-alquileno- C(R27)(R28)(R29),
R27 é um átomo de hidrogênio, halogênio, -(C1-C9)-alquila, -(C1- C3)-fluoroalquila,
-(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, -(C0-C4)-alquileno-arila em que arila é como definido acima e é insubstituída ou mono-, di- ou trissubsti- tuída, independentemente, por R8, -(C0-C4)-alquileno-Het em que Het é co- mo definido acima e é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, inde- pendentemente, por R8, ou -(C0-C4)-alquileno-R15-R16,
R28 e R29 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio, -(C1-C4)-alquila ou flúor,
R28 e R29, junto como átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, formam uma -(C3-C6)-cicloalquila, R15 é -N(R17)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -0- C(O)-, -N(R17)-C(0)-, -C(0)-N(R17)-, -S(02)-N(R17)-, -N(R17)-S(02)-, - N(R17)-C(0)-0-, -0-C(0)-N(R17)-, -N(R17)-C(0)-N(R18)- ou -N(R17)-S(02)- N(R18)-, em que
R17 e R18 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio ou -(C-|-C6)-alquila,
R16 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila, -(C0-C4)- alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, -(C1-C3)-fluoroalquila, -(C0-C4)-alquileno- arila em que arila é como definido acima e é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8, -(C0-C4)-alquileno-Het em que
Het é como definido acima e é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8,
R2 e R3, junto com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, formam um anel de cicloalquila de três- a seis- elementos que é insubs- tituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8, ou
R2 e R3, junto com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, formam um radical de heterocicloalquila de três- a seis- elementos que é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R10, e
Z é o radical -N(R26)-C(R24)(R25)-CN, em que
R26 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C4)-alquila ou -(C0-C4)- alquileno-(C3-C6)-cicloalquila
R24 e R25 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila, -(C0-C4)- alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, -(C1-C3)-fluoroalquila, -(C1-C4)-alquileno- arila em que arila é como definido acima e é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8, -(C0-C4)-alquileno-Het em que
Het é como definido acima e é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído por R8, ou -(C1-C4)-alquileno-R15-R16, ou
R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, formam um anel de cicloalquila de três- a seis- elementos que é insubs- tituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R10 ou flúor, R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, formam radical de heterocicloalquila de três- a seis- que é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R10 ou flúor. 4) A invenção ainda provê o composto da fórmula Ia
F^R27
<formula>formula see original document page 23</formula>
os sub-anéis
<formula>formula see original document page 23</formula>
são cada um selecionados dos grupos mencionados acima, e em que os dois sub-anéis são cada um in- substituído ou, independentemente, de acordo com o tamanho do anel, mo· no-, di-, tri-, tetra- ou penta- substituído por R4,
R4 é -NO2, -CN, =0, =S1 -OH, -CF3, -SF5j -(Co-C3)-alquileno-S- R10, O-CF3, -Si-(CH3)3, -O-CF3, -(Co-C5)-alquileno-0-C(0)-R21, -(C0-C5)- alquileno-C(O)-0-R10, -(Co-C3)-alquileno-0-R10, -(C0-C3)-alquileno- N(R21)-R22, -(C0-C3)-alquileno-N(R10)-S(02)-R10, -(C0-C5)-alquileno-(C3- C8)-cicloalquil-R23, -(C0-C5)-alquileno-(C-|-C3)-fluoroalquila, -(C0-C5)- alquileno-N(R10)-C(0)-R21, -(CQ-C3)-alquileno-C(0)-N(R21)-R22, -(C0-C4)-
alquila em que alquila é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, inde- pendentemente, por R9, -(C0-C4)-alquileno-arila em que arila é selecionada
do grupo de fenila, indanila, indenila, naftila, em que arila é insubstituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independentemente, por R8, ou
-(C0-C4)-alquileno-Het em que Het é selecionado do grupo de azetidinila, benzimidazolinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, quinolinila, dio- xolila, dioxanila, furanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, indolinila, indolila, 3H-indolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolidinila, 2- isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, morflinila, octaidroisoquinolinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, piperazinila, piperi- dinila, piranila, pirazinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidini- Ia, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetraidrofuranila, tetraidroiso- quinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidropiridinila, tiazolila, tienila, tienopiridini- Ia1 tiomorfolinila, tiofenilla, e esse radical de Het é insubstituído ou indepen- dentemente mono-, di- or trissubstituído por R8,
R8 é halogênio, carbamimidoíla,-NO2,=O,-CF3,-SF5,-C(O)-O- R10,-CN,-C(O)-NH2,-OH,-NH2, O-CF3,-C(O)-N(R10)-R20,-N(R10)-R20, -(C3-C8)-cicloalquila,-O-(C1-C8)-alquila,-O-(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)- cicloalquila,-(C1-C8)-alquila, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-ciclõalquila, em que os radicais de alquila mencionados são cada um insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por halogênio, NH2,-OH,-O-CH3,- SO2-CH3 ou -SO2-CF3,
R9 é halogênio,-NO2,-CN,=O,-OH,-CF3,-C(O)-O-R10,-C(O)- N(R21)-R22,-N(R21)-R22,-(C3-Cs)-Cicloalquila,-(C0-C3)-alquileno-O-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(0)U-R10 em que u é um número inteiro 1 ou 2, -S- R10, -SOr-R10 em que r is é o número inteiro 1 ou 2, -S(O)V-N(R10)-R20 em que v é o número inteiro 1 ou 2, -C(O)-R10, -(C1-C8)-alquila, -(C1-C8)- alcóxi, fenila, fenilóxi-, -(C1-C3)-fluoroalquila, -O-R19, -NH-C(O)-NH-R10, - (C0-C4)-alquil-C(O)-O-C(R11, R19)-O-C(O)-R12, -NH-C(O)-NH-R21, - N(R21)-C(O)-R22, -(C0-C4)-alquil-C(O)-O-C(R11, R19)-O-C(O)-O-R12, -NH- C(O)-O-R10,-O-CF3 ou Het em que Het é como definido acima e é insubsti- tuído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8,
R10 e R20 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquiIa, -(C0-C4)-alquil- OH, -(C1-C3)-fluoroalquila, -(C0-C4)-alquil-O-(C1-C4)-alquila, -(C0-C5)-alquil- (C3-C8)-cicloalquila, -(C0-C2)-alquileno-arila em que arila é como definido a- cima e é insubstituída ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por -(C1-C6)-alquila, -O-(C1-C6)-alquila, halogênio ou -(C3-C8)-Cicloalquila, ou -(C0-C2)-alquileno-Het em que Het é como definido acima e é insubstituí- do ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por -(C1-C6)-alquila, -O-(C1-C6)-alquila, halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquila,
R11 e R19 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio ou -(C1-C6)-alquila, R12 é -(C1-C6)-alquila, -(C1-C6)-alquil-0H, -(C1-C6)-alquil-O- (C1-C6)-alquila, -(C3-C8)-cicloalquila, -(C1-C6)-alquil-0-(C1-C8)-alquil-(C3- C8)-cicloalquila, -(C1-C6)-alquil-(C3-C8)-cicloalquila, em que o radical de
cicloalquila é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por -OH, -0-(C1-C4)-alquila ou R10,
R21 e R22 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila em que alquila é insubstituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independentemente, por R8, - (C0-C6)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, -SOtR10 em que t é o número intei- ro 1 ou 2, -(C1-C3)-fluoroalquila, -0-R12, -(C0-C6)-alquileno-arila em que
arila é como definido acima e alquileno e arila são cada um insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8 ou -(C0-C6)-
alquileno-Het em que Het é como definido acima e alquileno e Het são cada um insubstituído ou mono-, di- ou trisubstituído, independentemente, por R8, R21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico monocíclico de quatro- a oito- elemen- tos que, como também o átomo de nitrogênio, adicionalmente, de acordo com o tamanho do anel, pode conter um ou dois heteroátomos idênticos ou diferentes do grupo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e no qual o heterocicio é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R8,
R23 é um átomo de hidrogênio, =OH ou -0-(C1-C4)-alquila,
X é uma ligação covalente, -N(R7)- ou -O-, em que R7 é um átomo de hidrogênio, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)- cicloalquila ou-(C1-C4)-alquila,
Y é -C(O)-, -C(S)- ou -S(O2)-,
ρ é o número inteiro 1 ou 2,
R27 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila, -(C0-C4)-al- quileno-(C3-C6)-cicloalquila, halogênio, -(C0-C4)-alquileno-Het em que Het é como definido acima e e insubstituído ou substituído por halogênio, -(C1-C6)- alquila, -O-(C1-C3)-AuoroaIquiIa ou -O-(C1-C6)alquila, ou -(C0-C2)-alquileno- fenila em que fenila é insubstituída ou substituída por halogênio, -(C1-C6)- alquila, -O-(C1-C3)-fluoroalquila ou -O-(C1-C6)-alquila,
R26 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C4)-alquila ou -(C0-C4)- alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
R24 e R25 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila, -(C0-C4)-alquileno- (C3-C6)-cicloalquila, -(C1-C3)-Auoroalquila, -(C0-C4)-alquileno-arila em que arila é como definido acima e é insubstituída ou mono-, di- ou trissubstituída, inde- pendentemente, por R8, ou -(C0-C4)-alquileno-Het em que Het é como defi- nido acima e é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independente- mente, por R8,
R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao eles são ligados, formam uma anel de cicloalquila de três- a seis- elementos que é insubstituí- do ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R10 ou flúor,
R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, formam um radical de heterocicloalquila de três- a seis- elementos que é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente, por R10 ou flúor.
5) A invenção ainda provê o composto da fórmula Ia em que os sub-anéis
<formula>formula see original document page 26</formula>
foram cada um selecionado de ci- clopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, cicloeptano, ciclooctano, biciclo[4.2.0]octano, octaidroindeno, decalina, decaidrobenzocicloepteno, dodecaidroeptaleno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo [3.3.0] octano, biciclo[2.2.2]octano, espiro[2.5]octano, espiro[3.4]octano, a - zepano, azepina, azetidina, aziridina, azirina, azocano, benzimidazolina, 2,3- diidrobenzo[b]tiofeno, 1,3-diidrobenzo[c]tiofeno, 2,3-diidrobenzofurano, 2,3- diidrobenzooxazol, 2,3-diidrobenzotiazol, 1,3-diidroisobenzofurano, 4,5- diidroisotiazol, 2,3-diidroisoxazol, 2,5-diidroisoxazol, 4,5-diidroisoxazol, 5,6- diidro-4H-[1,2]oxazina, benzo[1,3]dioxol, 1,4-diazepano, 1,2-diazepina, 1,3- diazepina, 1,4-diazepina, diaziridina, diazirina, 1,4-diazocano, dioxano, 1,3- dioxano, dioxazina, [1,3]dioxepano, 1,4-diozocano, dioxol, dioxolano, 1,3- dioxolano, 1,3-dioxoleno, [1,3]ditiano, [1,3]ditiolano, hexaidropiridazina, he- xaidropirimidina, imidazolina, imidazolidina, indano, indolina, isoindolina, iso- tiazolidina, isotiazolina, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, morfolina, [1,3,4]oxadiazinano, [1,3,5]oxadiazinano, [1,2,3]oxadiazolidina, [1,3,4] oxadi- azolidina, 1,2-oxatiepano, 1,2-oxatiolano, [1,3]oxatiolano, 1,4-oxazepano, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, oxazinano, 1,3-oxazinano, oxazocano, oxaziridina, oxazolidina, oxepano, oxetano, oxirano, oxocano, piperazina, piperidina, pirano, pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetraidroquinolina, tetraidrofurano, tetraidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetraidro- naftaleno, tetraidropirano, tetraidropiridina, 1,2,3,4-tetraidro-pirimidina, 1,2,5, 6-tetraidropirimidina, tetraidrotiofeno, tetrazina, tiadiazina, [1,2,6]tiadiazinano, [1,3,4] tiadiazolidina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, [1,2]tiazinano, [1,3] tiazinano, tiazolidina, tiazolina, tiepano, tietano, tiomorfolina, tiopirano, 1,2,3- triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, [1,2,4]triazinano ou [1,2,4]triazolidina, e em que os dois sub-anéis são cada um insubstituído ou independentemente, de acordo com o tamanho do anel, mono-, di-, tri-, tetra- ou penta- substituí- do por R4, e os radicais de X, Y, R27, p, R26, R24, R25 e R4 são cada um definido de acordo com 4).
6) A invenção ainda provê o composto da fórmula Ia em que
os sub-anéis
<figure>figure see original document page 27</figure>
são cada um, independentemente, selecionado do grupo azetidina, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexi- la, 1,3-diidroisobenzofurano, 2,3-diidroisoxazol, 2,5-diidroisoxazol, 4,5- diidroisoxazol, 1,3-dioxano, dioxolano, 1,3-dioxolano, imidazolidina, indano, morfolina, 1,3-oxazinano, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirrolidina, te- traidrofurano, e 1,2,3,4-tetraidronaftaleno,
e em que os dois sub-anéis são cada um insubstituído ou, inde- pendentemente, de acordo com o tamanho do anel, mono-, di- ou trissubsti- tuído por R4,
R4 é =O, =S, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-O-R10, -(C0-C3)- alquileno-N(R21 )-R22, -(C0-C3)-alquileno-NH-C(0)-R21, -(C0-C4)-alquileno- (C3-C6)-cicloalquil-R23, -(C0-C3)-alquileno-O-R10, -(C0-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é insubstituída ou mono-, di- ou trissubstituída independente- mente por R8, ou -(Co-C4)-alquila em ^ue alquila é insubstituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independentemente, porR9,
R8 é flúor, cloro, bromo, -0-(C1-C3)-fluoroalquila ou -O-(C1-C4)- alquila,
R9 é halogênio, -NO2, -CN, =0, -OH, -CF3, -C(O)-O-RIO1 -C(O)- N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -(C3-C8)-Cicloalquila, -(C0-C3)-alquileno-0-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(0)U-R10 em que u é o número inteiro 1 ou 2, -S-R10, -SOr-RIO em que r é o número inteiro 1 ou 2, -S(0)V-N(R10)-R20 em que ν é o número inteiro 1 ou 2, -C(O)-RIO, -(C1-C8)-alquila, -(C1-C8)-alcóxi, feni- la, fenilóxi-, -(C1-C3)-fluoroalquila, -0-R19, -NH-C(O)-NH-R10,-(C0-C4)- alquil-C(0)-0-C(R11,R19)-0-C(0)-R12, -NH-C(0)-NH-R21, -N(R21)-C(0)- R22, -(C0-C4)-alquil-C(O)-O-C(R11, R19)-0-C(0)-0-R12, -NH-C(O)-O-RIO ou -O-CF3,
R10 e R20 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio ou -(C-|-C6)-alquila,
R11 e R19 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio ou -(C-|-C6)-alquila,
R12 é -(C1-C6)-alquila, -(C1-C6)-alquil-OH, -(C1-C6)-alquil-0-
(C1-C6)-alquila, -(C3-C8)-CicIoaIquiIa, -(C1-C6)-alquil-0-(C1-C8)-alquil-(C3- C8)-cicloalquila, -(C1-C3)-alquil-(C3-C8)-cicloalquila, em que o radical de
cicloalquila é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independente- mente, por -OH, -0-(C1-C4)-alquila ou R10,
R21 e R22 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila, -(C0-C6)- alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, -0-R12, -SOfRIO em que t é o número inteiro 1 ou 2, ou -(C1-C3)-fluoroalquila,
R23 é um átomo de hidrogênio, -OH ou -0-(C1-C4)-alquila,
X é uma ligação covalente ou -N(R7)- em que R7 é um átomo de hidrogênio ou -(C1-C4)-alquila, Y é -C(O)- ou -S(O2)-,
ρ é o número inteiro 1 ou 2, R26 é um átomo de hidrogênio, R27 é um átomo de hidrogênio, -(C0-C6)-alquila, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, -(C0- C2)-alquileno-fenila em que fenila é insubstituída ou substituída por halogê- nio, -(C1-C6)-alquila, -0-(C1-C3)-fluoroalquila ou -0-(C1-C6)-alquila, ou (C0-C2)-alquileno-piridila,
R24 e R25 são os mesmos ou diferentes e são cada um, inde- pendentemente, um átomo de hidrogênio, -(C1-C4)-alquila ou -(C0-C4)- alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, formam um anel de cicloalquila que é selecionado do grupo de ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, e é insubstituída ou mono-, di- ou trissubstituída, independentemente, por R10 ou flúor,
R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, formam um radical de heterocicloalquila de três- a seis- elementos sele- cionado do grupo de aziridina, azetidina, diazetidina, diaziridina, hexoidropi- ridazina, hexoidropirimidina, imidazolidina, morfolina, oxadiazinano, oxadia- zolidina, oxatianano, oxatiolano, oxazetidina, oxazolidina, oxetano, oxirano, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, tetraidrofurano, tetraidropira- no, tetraidrotiofeno, tetraidrotiopirano, tetrazinano, tiadiazolidina, tiazetidina, tiaziridina, tiazolidina, tietano, tiirano, tiomorfolina, triazetidina, triazinano ou triazolidina, que é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído independen- temente por R10 ou flúor.
7) A invenção ainda provê o composto da fórmula la em que
O sub-anel
<formula>formula see original document page 29</formula>
é selecionado do grupo de azetidina, ciclopropi- la, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, 1,3-diidroisobenzofurano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano, imidazolidina, indano, morfolina, 1,3-oxazinano, piperazina, piperidina, pirrolidina, tetraidrofurano, e 1,2,3,4-tetraidronaftaleno,
o sub-anel
<formula>formula see original document page 29</formula>
e selecionado do grupo de azetidina, ciclopropi- la, ciclopentila, cicloexila, morfolina, oxazolidina, piperidina e pirrolidina, e em que os dois sub-anéis são insubstituídos ou, independentemente, de acordo com o tamanho do anel, mono-, di- ou tri-substituído por R4 em que
R4 é -0-(C1-C4)-alquil, =0, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)-ciclo- alquila, -(C1-C4)-alquila ou -(C0-C4)-alquileno-fenila em que fenila é insubs- tituído ou substituído por F, Cl, Br ou -0-(C1-C4)-alquila,
X é uma ligação covalente ou -NH-, Y é -C(O)- ou -S(O2)-,
ρ é o número inteiro 1,
R27 é um átomo de hidrogênio, -(Ci-CgJ-alquila, 4-F-benzila ou benzila,
R26 é um átomo de hidrogênio,
R24 e R25 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, metila ou etila,
R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao eles são ligados, formam um radical de ciclopropila ou ciclobutila, ou
R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos, formam um anel de piperidina que é insubstituído ou substituído por -(C1-C4)-alquila.
8) A invenção ainda provê compostos das fórmulas I ou Ia do grupo de
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-3-azaes- piro [5.5]undecano-3-carboxamida, N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-8-azaes-
piro [4.5]decano-8-carboxamida,
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-1,4-dioxa- 8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-azaes- piro[5.5]undecano-2-carboxamida,
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoroexil]-8-azaespiro[4.5] deca- no-8-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoroexil]-3-azaespi- ro[5.5]undecano-3-carboxamida,
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-(4-me- toxifenil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida,
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-4-oxo-1 - fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida,
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-1,5-dioxa- 9-azaespiro[5.5]undecano-9-carboxamida,
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-1 -oxo- 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida,
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-metil-1 - oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-3,3-di- metil-1-oxa-5,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxamida,
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-8- azaespiro[4.5]decano-8-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2,4-dioxo- 1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-aza- espiro[4.4]nonano-2-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-benzil- 1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida,
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-(4-fluorofenil)-1 - oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida,
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3-metilbutil]-1,4-dioxaespi- ro [4.5]decano-8-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-diflourobutil]-3-fenil- 1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecano-9-carboxamida,
N-[1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)cicloexil]-8-azaespiro[4.5] de- cano-8-carboxamida,
N-[(S)-(1-cianociclopropilcarbamoil)cicloexilmetil]-8-azaespiro [4.5] decano-8-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-9-butil- 3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxamida,
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-9-ciclo- propil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxamida,
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3-metilbutil]espiro [2.3] he- xano-1 -carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-8- azaespiro[4.5]decano-8-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]espiro [2.3]hexano-1 -carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2,2-di- metil-1 -oxa-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxamida, N-[(S)-1 -(1 -cianociclo- propilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-azaespiro[4.5]decano-2-carboxamida,
<formula>formula see original document page 32</formula>
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-1 -oxa-4- azaespiro[4.5]decano-4-carboxamida,
N-(1-cianociclopropil)-(S)-2-[3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)ureí- do]-4,4-difluoropentoxido,
<formula>formula see original document page 32</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)3,3-difluorobutil]-7-ciclopro- pil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
N-[(S)-1 -(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-ciclo propil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-propil- 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxamida,
N-(1-cianociclopropil)-(S)-2-(8-azaespiro[4.5]decano-8-sulfo- nilamino)-4,4-difluoropentoxido,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-4-ciclo- propil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-9-ciclo- propil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-4-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil3-2-ciclo- propilmetil-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida
<formula>formula see original document page 33</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoroexil]-2-(4-meto- xifenil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoroexil]-2-(4-meto- xifenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoroexil]-2-ciclopro- pil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoroexil]-2-ciclopro- pil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida,
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoroexil]-9-ciclopro- pil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoroexil]-7-ciclopro- pil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoroexil]-7-propil- 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-9- ciclopropil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxamida,
N-[(S)_-1 -(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutin-2- ciclopropil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-2- propil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-7- ciclopropil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxamida
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-6-azaes- piro[2.5]octano-6-carboxamida,
N-[(S)-1-(cianometilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-6-azaespiro[2.5] octano-6-carboxamida,
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoroexil]-6-azaes- piro [2.5] octano-6-carboxamida,
N-[(S)-1-(4-ciano-1-metilpiperidin-4-ilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]- 6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxamida,
N-[(S)-1-(4-ciano-1-metilpiperidin-4-ilcarbamoil)-3,3-difluoroexil]- 6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxamida,
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoropentil]- ou N- [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-6- azaespiro[2.5]octano-6-carboxamida.
Os termos "(C1-C3)-alquila", "(C1-C4)alquila" ou "(C1-C10)-alquila" são compreendidos para significar radicais de hidrocarbila cuja cadeia de carbono é linear ou ramificada e contém de 1 a 3, de 1 a 4 ou de 1 a 10 áto- mos de carbono, por exemplo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobuti- la, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, exila, 2,3-dimetilbutila, neoexila, heptila, octanila, nonanila ou decanila.
Os termos "-(C0-C3)-alquileno", "-(C0-C4)-alquileno" ou "-(C0-C5)- alquileno" são compreendidos para significar radicais de hidrocarbila cuja cadeia de carbono é linear ou ramificada e contém de 1 a 3, de 1 a 4 ou de 1 a 5 átomos de carbono, por exemplo metileno, etileno, propileno, isopropile- no, isobutileno, butileno, terc-butileno, isopentileno ou neopentileno. "-C0- Alquileno" é uma ligação covalente.
O termo "(C1-C8)-alcoxi" é compreendido para significar radicais tais como -O-(C1-C8)-alquila em que -(C1-C8)-alquila é ligado por um átomo de carbono a um átomo de oxigênio.
O radical "-C(O)-" é compreendido para significar um radical de ceto ou aldeído.
O radical de "carbamimidoíla" é compreendido para significar um radical de -C(NH2)=NH.
O termo "-(Cs-Cg)-Cicloalquila" é compreendido para significar um radicais que derivam de monocíclos de 3- a 8- elementos tais como mo- nociclos ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, cicloeptano ou ciclooctano.
O termo "arila" é compreendido para significar radicais de carbo- no aromático tendo de 6 a 14 átomos de carbono no anel. Radicais de arila são, por exemplo, fenila, indanila, indenila, naftila, 1,2,3,4-tetraidronaftila, bifenilila, 2-bifenilila, 3-bifenilila, 4-bifenilila, antrila ou fluorenila.
O termo "uma -(C3-C11 )-cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada em que a cicloalquila não é em ponte, é em ponte ou fundida" é compreendido para significar radicais de, por exemplo compostos que deri- vam de mono- biciclos, ciclos em ponte ou espirociclos de 3- a 11- elemen- tos: por exemplo de monociclos tais como ciclopropane, ciclobutano, ciclo- pentano, cicloexano, cicloeptano ou ciclooctano, por exemplo dos biciclos tais como bicicloeptano, biciclo[4.2.0]octano, octaidroindeno, decalino, de- caidro-benzocicloepteno ou dodecaidroeptaleno, por exemplo dos ciclos em ponte tais como biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.3.0] octano ou biciclo[2.2.2]octano, ou, por exemplo, dos espirociclos tais como espiro[2.5]octano e espiro[3.4]octano.
O termo "um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado de três- a onze- elementos que, de acordo com o tamanho do anel, pode conter um, dois, três ou quadro heteroátomos idênticos ou diferentes do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e em que o heterociclo não é em ponte, é em ponte ou fundido" é compreendido para significar sistemas de anel que têm de três a onze átomos de anel e contêm, como também os átomos de car- bono, de acordo com o tamanho do anel, um dois, três ou quatro heteroáto- mos idênticos ou diferentes do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Os exemplos desses sistemas de anel são sistemas de anel tais como azepano, azepina, azetidina, aziridina, azirina, azocano, benzimidazolina, 2,3-diidro- benzo[b]tiofeno, 1,3-diidrobenzo[c]tiofeno, 2,3-diidrobenzofurano, 2,3-diidro- benzooxazol, 2,3-diidrobenzotiazol, 1,3-diidroisobenzofurano, 2,3-diidroiso- xazol, 2,5-diidroisoxazol, 4,5-diidroisoxazol, benzo[1,3]dioxol, 1,4-diazepano, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, diaziridina, diazirina, 1,4- diazocano, dioxano, 1,3-dioxano, dioxazina, 1,4-diozocano, dioxol, dioxola- no, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxoleno, imidazolina, imidazolidina, indano, indolina, isoindolina, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxa- zolina, morfolina, 1,2-oxatiepano, 1,2-oxatiolano, 1,4-oxazepano, 1,2-oxazi- na, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, oxazinano, 1,3-oxazinano, oxazocano, oxaziri- dina, oxazolidina, oxetano, oxirano, oxocano, piperazina, piperidina, pirano, pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetraidroquinolina, tetraidrofurano, tetraidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, tetraidropira- no, tetraidropiridina, tetrazina, tiadiazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, tiazolidina, tiazolina, tietana, tiomorfolina, tiopirano, 1,2,3-triazina, 1,2,4-tria- zina ou 1,3,5-triazina.
Compostos de espiro são compostos de dois ou três anéis em que, em cada caso, um átomo de anle pertence a dois anéis em comum. É dado preferência é aos compostos de espiro que consistem de dois anéis os quais, em cada caso, um átomo de anel pertence a dois átomos de anel em comum. Esse átomo de anel ou é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, preferivelmente um átomo de carbono. A ligação de espiro dos dois sub-anéis pode ser através de todas as posições concebíveis. Compos- tos de espiro preferidos em todas as formas estereoisoméricas possíveis são:
<formula>formula see original document page 36</formula> <formula>formula see original document page 37</formula>
O termo "halogênio" é concebido para significar flúor, cloro, bro- mo ou iodo, preferivelmente flúor, cloro ou bromo, especialmente flúor.
O termo "anel de Het" ou "Het" é concebido para significar sis- temas de anel que têm 3 a 15 átomos de carbono, estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados um ao outro e que, de acordo com o tamanho do anel, contêm um, dois, três ou quatro heteroátomos idênticos ou diferentes dos grupos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Exemplos desses sistemas de anel são o acridinila, azepanila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazolinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotio- fenilla, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxa- zolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, diidrofu- ran[2,3-b]-tetraidrofuranila, diidrofuranila, dioxolila, dioxanila, 2H, 6H-1,5,2- ditiazinila, furanila, furazanila, homomorfolinila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isoben- zofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazolila), isotiazolidinila, 2-isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, iso- xazolidinila, 2-isoxazolinila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, oxotiolanila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazini- la, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimida- zolila, piridotiazolila, piridotiofenila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetrai- droquinolinila, tetraidropiridinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienoimidazolila, tienooxazolila, tienopiridina, tienotiazolila, tiomorfolinila, tio- fenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e radicais de xantenila.
O termo "-(C-|-C3)-fluoroalquila" é entendido para significar um radical de alquila parcialmente ou completamente fluorinado que deriva, por exemplo, dos radicais a seguir: -CF3,
-CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2- CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF- CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF- CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2 or -CF2-CF2-CH2F.
Os termos "R2 e R3", "R19 e R11", "R13 e R14" ou "R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de cicloalquila de três- a seis- elementos" são usados para significar radicais de cicloalquila tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila.
Os termos "R2 e R3" ou "R24 e R25, junto com o átomo de car- bono ao qual eles são ligados, formam um radical de alquila heterocicla de três- a seis - elementos" são compreendidos para significar radicais tais co- mo aziridina, azetidina, diazetidina, diaziridina, hexoidropiridazina, hexoidro- pirimidina, imidazolidina, morfolina, oxadiazinano, oxadiazolidina, oxatiana- no, oxatiolano, oxazetidina, oxazolidina, oxetano, oxirano, piperazina, piperi- dina, pirazolidina, pirrolidina, tetraidrofurano, tetraidropirano, tetraidrotiofeno, tetraidrotiopirano, tetrazinano, tiadiazolidina, tiazetidina, tiaziridina, tiazolidi- na, tietano, tiirano, tiomorfolina, triazetidina, triazinano ou triazolidina.
O termo "R21 e R22 junto com o átomo de nitrogênio ao qual e- les são ligados formam um anel heterocíclico monociclico de quatro- a oito- elementos que, como o átomo de nitrogênio, podem adicionalmente, de a- cordo com o tamanho do anel, também conter um ou dois heteroátomos i- dênticos ou diferentes do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre" é interpre- tado para significar radicais tais como azepano, azepina, azetidina, dioxazol, dioxazina, 1,4-diazepano, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, imida- zol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, morfolina, [1,4]oxazepano, oxazol, piperazina, piperidina, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, -piridina—pirimidina-pirrel, Pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetraidropiridina, tetrazina, tetrazol, tiazol, tiadiazol, tiazolidina, tiazolina, tiomorfolina, 1,2,3- triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,3-triazol ou 1,2,4-triazol.
O termo "dois R4 adjacentes, junto com os átomos de anel aos quais eles são ligados, formam um heterociclo ou fenila de quatro- a oito- elementos que, junto com o sub-anel ao qual o heterociclo ou a fenila é fun- dida, forma um sistema bicíclico" é entendido para significar compostos que consistem de dois sitemas de anel ligados em que um anel constitui o sub- anel ou
<formula>formula see original document page 39</formula>
e o outro anel forma um sistema de anel parcialmente saturado ou aromático que, de acordo com o tamanho do anel, contem um, dois ou três heteroátomos idênticos ou diferentes do grupo de oxigênio, ni- trogênio e enxofre. Exemplos desses sistemas de anel são radicais tais co- mo benzoimidazol, benzoisotiazol, benzoisoxazol, benzo[1,3]dioxol, benzofu- ranila, benzotiazol, benzoisoxazol, benzotiofurano, benzotiofeno, ben- zo[1,3]oxatiol, benzoxazol, benzotiazol, benzotriazolila, quinazolina, quinazo- lona, quinolina, 4H-quinolizina, quinoxalina, cromano, cromeno, cinolina, 2,3- diidrobenzo[1,4]dioxina, 2,3-diidrobenzofuranila, 1,3-diidroisobenzofurano, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, 2,3-diidrobenzooxazol, 2,3-diidrobenzo- tiazol, 1,3-diidrobenzo[c]tiofeno, 2,3-diidrobenzo[b]tiofeno, indazol, indol, in- dolina, isobenzofurano, isoquinolina, isocromano, isoindazol, isoindol, isoin- dolina, 7-oxa-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno, ftalazina, 2,3,4,5-tetraidro-1 H- benzo[b]azepina, 6,7,8,9-tetraidro-5-oxa-9-azabenzocicloepteno, 3,4,5,6- tetraidro-2H-benzo[b][1,4]oxazozina, tetraidroquinolina, 1,2,3,4-tetraidroqui- noxalina ou tetraidroisoquinolina.
O termo "=0" é entendido para significar um radical oxo como em carbonila (-C(O)-) ou sulfonila ou sulfóxido (S(0)2 ou S(O)). endida para significar um radical de metileno no caso que ρ é 1 e um radical de etileno no caso em que ρ é 2. compostos das fórmulas I e Ia e / ou uma forma estereoisomérica do com- posto das fórmulas I e Ia e/ou um sal fisiologicamente compatível do com- 25 posto das fórmulas I e Ia e/ou um solvato ou hidrato do composto das fórmu- las I e Ia e/ou um N-óxido dos compostos da fórmula I, que compreende
<formula>formula see original document page 40</formula>
A sub-estrutura no composto da fórmula Ia é compre-
Os compostos inventivos podem ser preparados por processos bem conhecidos ou pelos processos descritos aqui.
A invenção ainda refere-se a um processo para preparar os
a) reagir um composto da fórmula II
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que AeB são cada um como definido no composto da fór- mula I com um composto da fórmula Illa ou Illb ou Illc <formula>formula see original document page 41</formula>
[legenda:] activated = ativado
em que X, R1, R2 e R3 são cada um como definido no composto da fórmula I, PG é um grupo de proteção de éster e "ativado" significa que a amina está presente em uma forma ativada, por exemplo como um compos- to de clorocarbonila, para dar um composto da fórmula IVa ou IVb
<formula>formula see original document page 41</formula>
e reagindo os compostos resultantes da fórmula IVa ou IVb, de- pois de converter o éster para ácido carboxílico, com Z para dar o composto da fórmula I, ou
b) reagindo um composto da fórmula Va ou Vb em que A, Β, X e Y são cada um como definido no composto da fórmula I
<formula>formula see original document page 41</formula>
com um composto da fórmula Vl em que R1, R2 e R3 são cada um como definido no composto da fórmula I e PG é um grupo de proteção de éster
<formula>formula see original document page 41</formula>
para dar um composto da fórmula IVa ou IVb, e reagindo o com- posto resultante da fórmula IVa ou IVb1 depois convertendo o grupo de pro- teção de éster para ácido carboxílico, com Z para dar o composto da fórmula I, ou
c) reagindo um composto da fórmula Vlla ou Vllb em que Α, B e X são cada um como definido no composto da fórmula I
<formula>formula see original document page 42</formula>
com um composto da fórmula Vl
<formula>formula see original document page 42</formula>
para dar um composto da fórmula Vllla ou Vlllb e reagindo o composto resultante da fórmula Vllla ou Vlllb, depois de converter o éster para o ácido carboxílico correspondente, com Z para o composto das fórmu- las I e la, ou
d) reagindo um composto da fórmula IX
<formula>formula see original document page 42</formula>
com uma amina Z em que Z é como definido no composto da fórmula I para dar um composto da fórmula X
<formula>formula see original document page 42</formula>
e depois convertendo o composto X dessa maneira obtido em uma eliminação do grupo de proteção para dar um composto da fórmula Xl
<formula>formula see original document page 42</formula>
e depois reagindo esse composto Xl com um composto Va ou Vb, como detalhado em b), para dar o composto inventivo das fórmulas I e la,ou
e) separando um composto das fórmulas I e la preparados a- través dos processos a), b), c) ou d), ou um precursor apropriado das fórmu- las I e la que, devido a sua estrutura química, ocorre em formas enantiomé- ricas ou diastereoméricas, nos enantiômeros ou diastereômeros puros pela formação de sal com sais ou bases enantiomericamente puros, cromatogra- fia em fases ou derivatização estacionárias quirais por meio de compostos quirais enantiomericamente puros tais como aminoácidos, separando os di- astereômeros dessa maneira obtidos, e eliminando os grupos auxiliares qui- rais, ou
f) isolando o composto das fórmulas I e Ia preparados atra- vés dos processos a), b), c) ou d) em forma livre ou liberando-o de sais fisio- logicamente incompatíveis ou, no caso da presença de grupos acídicos ou básicos, convertendo-o para sais fisiologicamente aceitáveis, ou
g) convertendo o composto das fórmulas I e Ia preparados a- través dos processos a), b), c) ou d), ou um precursor apropriado das fórmu- las I e Ia que, devido a sua estrutura química, é capaz de formar um N-óxido para um N-óxido ou, no caso da presença de um N-óxido, convertendo-o para a amina livre ou sal de uma amina.
A síntese dos produtos inventivos pode também prosseguir na base de três materiais de saída, qualquer variação dos componentes que fazem as estruturas inventivas srem possíveis. No interesse da simplicidade, as sínteses possíveis são descritas através desses três componentes; entre- tanto, isto não se destina a constituir qualquer restrição sobre os meios de síntese adicionais.
Por exemplo, o componente A pode ser uma espiro-amina:
<formula>formula see original document page 43</formula>
Por exemplo, o componente B pode ser um derivado de aminoá- cido:
<formula>formula see original document page 43</formula>
por exemplo, o componente C pode ser um amino nitrila:
<formula>formula see original document page 43</formula>
É uma via preferida para preparar, a partir desses três materiais de saída pela seleção de derivados apropriados desses componentes, por exemplo precurosores protegidos ou modificados ou precursores com este- reoquímica definida, os compostos inventivos através de reações de conju- gação apropriadas, possivelmente depois da ativação com reagentes reati- vos tais como os reagentes de conjugação de peptídeos conhecidos ou rea- gentes conduzem à precursores de uréia ativados. Métodos de conjugação de peptídeos são descritos, por exemplo, em Bodanszky (M. Bodanszky, Principies of Peptide Síntese, 2nd ed, Springer, Berlin, 1993). Grupos de pro- teção, sua introdução, desligamento e estabilidade são descritos, por exem- plo, em Greene (T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Grupos in Organic Síntese, 3rd ed, Wiley, New York, 1999). A preparação de uréias é descrita em detalhes, por exemplo, em G. Sartori; R. Maggi, Acyclic and cyclic uréias. Science of Síntese (2005), 18, 665-758.
É posível para muitos reagentes de conjugação de ativação e li- gação apropriados diferentes que são conhecidos daqueles versados na técnica e alguns dos quais diferem em sua química para ser usados. Mera- mente a título de exemplo, é feito menção aos carbodiimides, sais de urônio ou outros ésteres clorofórmicos para ativação do ácido carboxílico, e de fos- geno, carbonildiimidazol ou outros ésteres clorofórmicos para a preparação de precursores de uréia ativados, e de ácido clorossulfônico ou trióxido de enxofre para a preparação de precursores de sulfoniluréia ativados.
É igualmente possível para a seqüencia de conjugação ser vari- ada, ou outro componente individual ou a unidade de dois componentes (que tem sido obtida pela conjugação de dois componentes individuais adjacen- tes) nos quais a ativação é empreendida, ou para grupos de proteção dife- rentes para serem usados, seguida pela adição do componente que ainda está ausente dos componentes que estão ainda ausentes. É também possí- vel mudar os grupos de proteção, por exemplo desligamentos de grupo de proteção na conclusão da conjugação ou no final da síntese, para preparar o composto das fórmulas I e Ia.
Além do mais, o composto das fórmulas I e Ia pode ser prepara- do através da via 1 a:
Via 1a <formula>formula see original document page 45</formula>
O componente B - derivado de aminoácido - usado é um éster apropriado, por exemplo um metil éster, porém muitos outros grupos de pro- teção de éster são também possíveis.
Esse derivado é ativado no nitrogênio para dar um precursor de uréia, por exemplo pela reação com trifosgeno, difosgeno ou o próprio fos- geno para dar um isocianato, de tal modo que uma uréia é formada pela re- ação subseqüente com a espiro-amina A. Entretanto, muitos outros tipos de ativação são também possíveis; por exemplo, reação com carbonildiimidazol produz a imidazolida ativada, a reação com 4-nitrofenil cloroformato produz o carbamato correspondente, e a reação com vários reagentes de carbonato de ativação similares tais como carbonato de bi-sucinimidila ou carbonato de bi(4-nitrofenila) produz os derivados correspondentes. Os derivados análo- gos contendo enxofre (análogos de tiouréia) podem ser obtidos correspon- dentemente pelo uso de tiofosgeno.
Entretanto, tem que ler levado em conta que a força de ativação pelos reagentes listados é diferente, isto é, a reação subseqüente com a es- piro amina secundária pode prosseguir em velocidade diferente ou de outra maneira produzir rendimentos ou sub-produtos muito diferentes.
Além do mais, poderá ser necessário realizar uma preativação sililando a amina com, por exemplo, cloreto de trimetilsilila ou bistrimetilsilii- Iacetamida ou bistrifluorometiltrimetilsililacetamida a fim de que o precursor de uréia realmente ativado pode se formar mais facilmente. Além disso, po- derá ser vantajoso, em alguns casos, prosseguir de um aminoácido livre e sililá-lo em ambos, nitrogênio e no ácido carboxílico, com um dos reagentes de sililação mencionados, ou ainda outros reagentes de sililação apropria- dos, e depois formar o isocianato. <formula>formula see original document page 46</formula>
Em seguida, o éster é clivado sob condições que causam o nível mínimo de reações colaterais sobre a molécula, no caso do metil éster prefe- rivelmente sob condições básicas, por exemplo com NaOH ou LiOH como a base, e é aconselhável evitar excessos de base ou tempos de reação Ion- gos. No caso do grupo de proteção de silila, pode, entretanto, também ser suficiente realizar a clivagem de éster por tratamento aquoso, possivelmente com adição de um ácido mineral pequeno.
Antes da ligação de amida poder ser formada com o 3Q compo- nente, a aminonitrila, o ácido carboxílico é geralmente liberada do sal com um ácido mineral depois da clivagem básica.
Subseqüentemente, a conugação de peptídeo pode ser efetuada por um grande número de métodos conhecidos daqueles versados na técni- ca, como já mencionado acima, se apropriado com a adição de reagentes auxiliares adicionais para aumentar a eficiência da conjugação ou suprimin- do a racemização.
<formula>formula see original document page 46</formula>
Os mesmos componentes como descrito sob a via 1a são usa- dos. Em contraste com a via 1 a, entretanto, a ativação para dar o precursor de uréia não é efetuada no componente Β, o derivado de aminoácido, mas de preferência no componente A, a espiro-amina. Uma vez que ela é, entre- tanto, uma amina secundária, reatividades e rendimentos são muitas vezes trocados em comparação à via 1 a.
Por exemplo, é, contudo, possível ativar a espiro-amina como o derivado de clorocarbonila pela reação com fosgeno, trifosgeno ou difosge- no, e depois reagir o último com o éster de aminoácido mencionado acima. O aminoácido mencionado acima pode também ser usado na forma sililada ativada.
A reação adicional, isto é a liberação do ácido carboxílico e con- jugação com o componente de amina C, é depois efetuada como descrito sob 1a.
Via 2a
<formula>formula see original document page 47</formula>
O material de saída é um derivado B de aminoácido apropriado N-terminalmente protegido. Esse é primeiro conjugado com a aminonitrila C; nessa reação, os métodos conhecidos de formação de ligação de peptídeo podem novamente ser usados. Subseqüentemente, o grupo de proteção de terminal N- é eliminado e o produto da eliminação é convertido para o pre- cursor de uréia ativado como descrito sob 1a. Sob algumas circunstâncias, é de particular importância aqui usar os grupos de proteção cujas condições "dedesligaménto são compatíveis com as funcionalidades na molécula B-C toda. Esse derivado ativado, por exemplo o isocianato, é subseqüentemente reagido com a espiro-amina para dar o composto I inventivo.
Via 2b
<formula>formula see original document page 47</formula>
Alternativamente, é também possível aqui, analogamente ao descrito sob a via 1b primeiro ativar a espiro-amina A a fim de então execu- tar a reação com o componente B-C para dar a uréia. Clorossulfonilaminas ou sulfoniluréias inventivas são preparadas de acordo com o esquema a seguir:
<formula>formula see original document page 48</formula>
A síntese de sulfoniluréias está amplamente descrita. Um méto- do freqüentemente usado prossegue de uma ativação das aminas para dar cloretos de sulfonila pela reação com preferivelmente ácido clorossulfônico, e subseqüente clorinação do ácido sulfônico resultante com, por exemplo, pentacloreto de fósforo ou axicloreto de fósforo, seguida pela reação com o segundo componente de amino e uma base apropriada. Igualmente, é tam- bém possível usar SO3 na primeira etapa da síntese.
Além do mais, é também possível realizar a conversão desejada com cloreto de sulfonila.
É dado preferência para empreender a reação na unidade de espiro-amina secundária, seguida pela reação, por exemplo, da amina de aminoácido, protegida como o ester. Subseqüentemente, o éster é clivado e reagido com a unidade de aminonitrila.
Alternativamente, é também possível reagir a unidade de espiro ativada com o aminoácido-amidonitrila, preparado a partir do aminoácido protegido N-terminalmente pela conjugação com a unidade de aminonitrila seguida pelo desligamento do grupo de proteção.
Bisamidas são preparadas a partir de unidades de aminoácido de acordo com o esquema a seguir:
<formula>formula see original document page 48</formula>
Quando a unidade de espiro não está presente como uma amina secundária mas de preferência como um ácido carboxílico, existe uma liga- ção para o aminoácido através de uma ligação de amida. Isso pode ser efe- tuado primeiro na síntese, caso em que um éster de aminoácido é usado, seguido como descrito acima no caso 1 b análogo, por clivagem de éster e conjugação de amida com a unidade de aminonitrila, ou, quando uma unida- de de aminoácido-amidonitrila é usada, como a segunda etapa de conjuga- ção na síntese, em cada caso acompanhada pelas manipulações do grupo de proteção apropriado, como descrito acima no caso 2b.
Ópticamente os átomos de carbono ativos nos compostos inven- tivos das fórmulas I e Ia podem cada um, independentemente, estar presen- te na configuração de R ou S. Os compostos das fórmulas I e Ia podem estar presentes na forma dos enantiômeros puros ou diastereômeros puros, ou na forma de misturas em quaisquer proporções dos enantiômeros e/ou diaste- reômeros, por exemplo na forma de seus racematos ou pares de diastereô- meros enantioméricos. A presente invenção dessa maneira refere-se aos enantiômeros puros e misturas dos enantiômeros, e igualmente a diastere- ômeros puros e misturas dos diastereômeros. A invenção de modo seme- lhante abrange misturas de dois ou mais estereoisômeros das fórmulas I e Ia e de maneira semelhante todas as proporções de mixagem possíveis desses estereoisômeros nas misturas. No caso em que os compostos das fórmulas I e Ia estão presentes na form de isômeros E ou Z, ou eis ou transisômeros, ou como um "spiran", a invenção refere-se, em cada caso, a ambos os isô- meros E puro e Z puro, e aos transisômeros puros ou eis o puros, e de modo semelhante, inteiramente analogamente, aos espiroisômeros corresponden- tes, e também misturas de E/Z ou cis/trans em qualquer proporção. A inven- ção de maneira semelhante abrange todas as formas tautoméricas dos compostos inventivos das fórmulas I e Ia.
O composto das fórmulas I e Ia é, quando ocorre como uma mis- tura de diastereômeros ou enantiômeros, ou é obtido como misturas dos mesmos selecionado na síntese, separado nos estereoisômeros puros, ou por cromatografia em um material de apoio quiral ou aquiral, ou, quando o composto racêmico das fórmulas I e Ia é capaz de formação de sal, pela cristalização fracional dos sais diastereoméricos formados com uma base ou ácido opticamente ativo como um auxiliar. Fases estacionárias quirais apro- priadas para separação de enantiômeros de camada fina ou cromatografia de coluna são, por exemplo, suportes de sílica gel modificada (assim cha- mada fases de Pirkle) e carboidratos de peso molecular alto tais como triace- tilcelulose. Para finalidades analíticas, os métodos de cromatografia de gás sobre fases estacionárias quirais podem também ser empregadas após a derivatização apropriada conhecida daqueles versados na técnica. Para a separação de enantiômero dos ácidos carboxílicos racêmicos, uma base opticamente ativa, geralmente comercialmente disponível tal como (-)- nicotina, (+)- e (-)-feniletilamina, bases de quinina, L-Iisina ou L- e D-arginina são usadas para formar os sais diastereoméricos diferentemente solúveis, o componente menos solúvel é isolado como um sólido, o diastereômero mais solúvel é separado do líquido mãe, e os enantiômeros puros são obtidos a partir de sais diastereoméricos dessa maneira obtidos. De uma maneira si- milar em princípio, os compostos racêmicos das fórmulas I e Ia que contêm um grupo básico, por exemplo um grupo amino, podem ser convertidos para os enantiômeros puros com ácidos opticamente ativos, por exemplo ácido (+)-cânfora-10-sulfôico, ácido D- e L-tartárico, ácido D- e L-láctico, e também ácido (+)- e (-)-mandélico. É também possível converter compostos quirais que contêm funções de álcool ou amina para os ésteres ou amidas corres- pondentes-com aminoácidos puros-enatiomericamente correspondentes ati- vados ou opcionalmente N-protegidos, ou, de modo inverso, converter áci- dos carboxílicos quirais para as amidas com aminoácidos enantiomerica- mente puros protegidos por carbóxi, ou para os ésteres quirais correspon- dentes com ácidos hidroxicarboxílicos enantiomericamente puros tal como ácido lactico. A quiralidade do radical de aminoácido ou álcool introduzido na forma enantiomericamente pura pode depois ser utilizada para separar os isômeros empreendendo uma separação dos diastereômeros agora presen- tes por cristalização ou cromatografia nas fases estacionárias apropriadas, e depois separando a porção molecular quiral introduzida novamente por meio de métodos apropriados. Além disso, surge a possibilidade de alguns compostos inventi- vos usarem materiais de saída diastereomericamente ou enantiomericamen- te puros para preparar as estruturas do esqueleto. Isso também permite pro- cessos diferentes ou simplificados para purificar os produtos finais para se- rem usados. Esse materiais de saída têm sido preparados em primeira mão em forma enantiomericamente ou diastereomericamente pura pelos proces- sos da literatura. Para este fim, por exemplo, é também possível usar pro- cessos enzimáticos. É possível tanto usar aqueles processos enzimáticos que prosseguem enantio- ou diastereoseletivamente em uma etapa de sín- tese, isto é produzem um composto seletivamente, ou por outro lado no sen- tido de uma síntese or clivagem enzimática cinética de tal maneira que, por exemplo, um enantiômero ou diastereômero já presente é convertido alta- mente preferencialmente na reação enzimática, por exemplo no sentido de uma acilação ou esterificação seletiva ou clivagem de acila ou clivageem de éster. Reações usadas com sucesso são, por exemplo, reações de acilação com Iipases ou clivagens de acilase de compostos de N-acetila, ou esterifi- cações mediadas por protease em solventes orgânicos ou clivagens de és- ter, porém muitas outras possibilidades são também conceibíveis.
Quando derivados de aminoácido são usados, eles estão fre- qüentemente comercialmente disponíveis já em forma enantiomericamente pura. No caso de aminoácidos não-proteínogênicos, eles podem, entretanto, muitas vezes-ser-também-pfepardos-a partir-de precuroses-naturais enanti- omericamente ou diastereomericamente puros, por exemplo de aminoácidos proteinogêncios ou mais outros materiais de saída quirais naturais do pool quiral, ou outros desses precursores são obtidos em forma opticamente pura por um dos métodos de separação mencionados ou pelo uso de tipos dife- rentes de processos enzimáticos e usados correspondentemente na síntese.
Produtos acídicos ou básicos do composto das fórmulas I e Ia podem estar presentes na forma de seus sais ou em forma livre. É dado pre- ferência aos sais farmacologicamente aceitáveis, por exemplo sais de metal alcalino terroso ou de metal de álcali ou cloridratos, bromidratos, sulfatos, hemissulfatos, todos os fosfatos de aminoácidos possíveis, bases naturais ou ácidos carboxílicos. A presente invenção também inclui todos os solvatos dos compostos das fórmulas gerais I e Ia, tais como hidratos estoiquiométri- cos ou não estoiquiométricos ou adutos de álcool.
A preparação de sais fisiologicamente compatíveis a partir dos compostos das fórmulas I e Ia capaz de formação de sal, incluindo suas formas estereoisoméricas, é efetuada de uma maneira conhecida per se. Os compostos acídicos das fórmulas I e Ia forma, metal de álcali estável, metal alcalino terroso ou sais de amônio opcionalmente substituídos com reagen- tes básicos tais como hidróxidos, carbonatos, hidrogeniocarbonatos, alcóxi- dos e amonia, ou bases orgânicas, por exemplo metilamina, dimetilamina, etilamina, trimetila ou trietilamina, etanolamina, dietanolamina ou trietanola- mina, trometamol ou outros aminoácidos básicos, por exemplo lisina, ornitina ou arginina. Quando os compostos das fórmulas I e Ia têm grupos básicos, é também possível preparar sais de adição de ácido estáveis com ácido forte. Para esta finalidade, ácidos úteis são ambos os ácidos inorgânicos e orgâni- cos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido enxofreico, ácido he- mienxofreico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 4-bromobenze- nossulfônico, ácido cicloexilamidossulfônico, ácido trifluorometilsulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido glicerolfosfórico, ácido láctico, ácido málico, ácido adipico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ma- lônico, ácido benzóico, ácido sórbico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido palmítico, ácido esteárico ou ácido trifluoroacético. Hidrato dos com- postos das fórmulas I e Ia podem ser preparados, por exemplo, por (re)cristalização a partir de uma mistura de solvente orgânico-aquoso, por exemplo usando tais solventes orgânicos como dioxano, tetraidrofurano, e- tanol ou metanol.
De maneira inversa, é também possível preparar foramas de á- cido livre ou de base livre dos compostos das fórmulas I e Ia a partir dos sais correspondentes. Por exemplo, um composto das fórmulas I e Ia pode ser liberado de sua forma de sal de ácido através de tratamento com bases a- propriadas (tais como solução de amonia, solução de hidróxido de sódio). Em alguns casos especiais, o tratamento com oxiranos pode também produ- zir cerca de uma liberação; por exemplo, cloridratos podem ser liberados através do tratamento com metiloxirano, particularmente no caso de deriva- dos de aminoácidos. Os compostos das fórmulas I e la que estão presentes na forma de seu sal de base podem ser convertidos para forma de ácido li- vre por tratamento com ácidos apropriados (ácido cítrico, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico).
Os compostos de nitrogênio das fórmulas I e la podem também estar presentes na forma de seus N-óxidos. Esses podem ser preparados por vários processos que são conhecidos daqueles versados na técnica. Por exemplo, uma forma não-oxidada de um composto das fórmulas I e Ia pode ser oxidada para os N-óxidos correspondentes através de tratamento com um agente oxidante apropriado (ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido perbenzóico, ácido peracético, ácido meta-cloroperbenzóico) em sol- ventes orgânicos inertes apropriados. Alternativamente, os N-óxidos dos compostos das fórmulas I e Ia podem também ser preparados usando mate- riais de saída ou intermediários na forma de seus N-óxidos ou os preparando como tal.
Os compostos das fórmulas I e Ia em sua forma não oxidada podem também ser preparados a partir de N-óxidos dos compostos das fór- mulas l e la através do tratamento com- reagentes -de-redução (tais como enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfina, vários boroidretos, tricloreto ou - brometo e os similares de fósaforo) em solventes orgânicos inertes apropria- dos.
Os compostos das fórmulas I e Ia que simultaneamente carre- gam um grupo básico e um acídico, por exemplo um grupo amino ou guani- dino e um grupo carboxila, podem de maneira semelhante estar presentes na forma de seus zwitterions (betainas), que estão de forma semelhante in- cluídos dentro do escopo da presente invenção.
A invenção da mesma forma abrange todos os sais dos compos- tos das fórmulas I e Ia que, devido a sua baixa tolerabilidade fisiológica, não podem ser usados diretamente em ingredientes farmacêuticos ativos, mas, por exemplo, são usados como intermediários na via para a preparação dos compostos inventivos, ou mais como materiais de saída para a síntese dos sais fisiologicamente toleráveis. A invenção ainda abrange derivados e modi- ficações dos compostos das fórmulas I e Ia, por exemplo pró-fármacos, for- mas protegidas e outros derivados fisiologicamente toleráveis, e metabólitos igualmente ativos ou secundariamente ativáveis dos compostos das fórmu- las I e Ia. Em particular, a invenção abrange pró-fármacos e formas protegi- das dos compostos das fórmulas I e Ia que podem ser convertidos para os compostos das fórmulas I e Ia sob condições fisiológicas. Pró-fármacos a- propriados dos compostos das fórmulas I e Ia são em particular aqueles de- rivados quimicamente modificados cujas propriedades são modificadas em uma maneira desejada, por exemplo em relação à solubilidade, biodisponibi- lidade, absorção ou exposição prolongada ou duração da ação melhoradas. Os pró-fármacos possíveis são conhecidos daqueles versados na técnica e amplamente descritos na literatura.
A invenção também refere-se a medicamentos caracterizados por um conteúdo ativo de pelo menos um composto das fórmulas I e Ia e/ou um sal fisiologicamente compatível dos composto das fórmulas I e Ia e/ou uma forma estereoisomérica ou não-estereoisomérica dos composto das fórmulas I e Ia, junto com um veículo, aditivo e/ou outros ingredientes e auxi- liares farmaceutiGamente-apropriados-e fisiologicamente compatíveis.
Devido às propriedades farmacológicas, os compostos inventi- vos são apropriados para a profilaxia, prevenção secundária e terapia de todos aqueles distúrbios tratáveis através de uma inibição das proteases de cisteína, particularmente das catepsinas. Eles são apropriados para trata- mento agudo e para terapia a longo prazo. Os inibidores de catepsina po- dem ser usados no caso de degradação óssea anormalmente elevada, aler- gias, doença de Alzheimer, amiloidose, ARDS, trombose arterial, asma, ate- romãs, aterosclerose, distúrbios autoimunes, infecções bacterianas, bron- quiolite, hemorragia cerebral, isquemia cerebrovascular, corea de Hunting- ton, inflamações crônicas, CIPD (poliradiculoneuropatia desmielinizante in- flamatória crônica), doença de Creutzfeldt-Jakob1 doença de Crohn, diabetes (particularmente na forma juvenil), enfisema, encefalomielite, endometriose, distúrbios respiratórios inflamatórios, pancreatite inflamatória, epilepsia, dis- túrbios caracterizados por angiogênese aumentada, elastose excessiva das vias respiratórias, enxertos de tecidos, gingivite, glomerulonefrite, osteoporo- se induzida por glucocorticóide, doença de Graves, síndrome de Guillain- Barre, tiroidite de Hashimoto, hepatite, infecção por HIV, doença de Hunting- ton, hipercalcemia, IBD, enfraquecimento imune, cistite intersticial, fratura de osso, perda de osso, cânceres, Iupus eritematoso, malária, Ieucodistrofia metacrômica, osteogênese metastadora, metástase, esclerose múltipla, mie- Ioma múltiplo, distrofia muscular, miastenia grave, distúrbios neurodegenera- tivos, dor neuropática, (particularmente dor neuropática crônica; mas tam- bém neuropatia diabética, neuralgia pós-terapêutica, neuralgia trigeminal, polineuropatia diabética dolorosa, dor pós AVC, dor pós-amputação, dor mielopática ou radiculopática, dor facial atípica e síndromes do tipo causal- gia), rejeição de órgãos em transplantes, osteoartrite, osteogênese imperfec- ta, osteoporose, doença de Paget, pancreatite, doença de Parkinson, pem- phigus vulgaris, periodontite, ruptura de placa, Pneumocystis carinii, pneu- monite, psoríase, restenose, artrite reumatóide, escleroderma, Iupus eritema- toso sistêmico, trauma (cérebro, medula espinhal), invasão de células de tumor, infecções virais, perda de dente, e preferivelmente, mas não exclusi- -Vamente7 nos-seguintestipos-de-câncer:-eâneerde mama, câncer-intestinal câncer ovariano, câncer cervical, câncer de pele, tumor cerebral, sarcoma de Kaposi, leucemia (células B- e T-), câncer de pulmão, câncer do nodo linfáti- co, câncer pancreático, câncer de próstrata e sarcomas.
Uma vez que muitos compostos dessa invenção são particular- mente inibidores das catepsinas Β, K e S de cisteína, é possível de prefe- rência tratar distúrbios em que as ditas catepsinas contribuem para a patolo- gia ou/e sintomas. Isto refere-se particularmente a: dor, especialmente dor neuropática, osteoartrite, osteoporose e vários tipos de câncer. Isto de modo semelhante refere-se a vários distúrbios (auto)imunes, particularmente do tipo reumatóide, que têm da mesma maneira já sido listados acima, e distúr- bios caracterizados por elastolise excessiva, particularmente do tipo COPD, e distúrbios relacionados listados acima, e também distúrbios cardiovascula- res caracterizados por mudanças vasculares, tais como aterosclerose.
Os medicamentos inventivos podem ser administrados extravas- cularmente, por exemplo intramuscularmente, subcutaneamente, intraocu- larmente, intrarticularmente, intrasinovialmente, peroralmente, oralmente (bucalmente, perlingualmente, sublingualmente), retalmente, vaginalmente, (trans)dermicamente, pulmonarmente (inalativamente) ou nasalmente ou intravascularmente, por exemplo intravenosamente, intrarterialmente, ou in- tracardiacamente, em cada caso como uma injeção ou infusão. É dada pre- ferência para a forma de administração oral.
A invenção também refere-se a um processo para produzir um medicamento, que compreende introduzir um composto das fórmulas I e Ia, em uma forma de administração apropriada com um veículo compatível far- maceuticamente apropriado e fisiologicamente compatível e opcionalmente ainda ingredientes, aditivos ou auxiliaries ativos apropriados.
Formas de formulação sólida ou apropriadas são, por exemplo, grânulos, pós, comprimidos revestidos, comprimidos, (micro)cápsulas, supo- sitórios, xaropes, sucos, suspensões, emulsóes, gotas ou soluções injetá- veis, e também preparações com liberação de ingrediente ativo pró-tratado em cuja produção auxiliares costumeiros tais como veículos, desintegrantes, aglutinantes, revestimentos, agentes de tumefação, glidantes ou lubrifican- tes, flavorizantes, adoçantes e solubilizantes são usados. Auxiliares freqüen- temente usados incluem carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, manitol e outros açúcares, talco, proteína de leite, gelatina, amido, celulose e derivados da mesma, óleos animal e vegetal tal como óleo de peixe, óleo de girassol, óleo de tubérculos comestíveis ou óleo de gergelim, polietileno gli- col e solventes tais como água estéril e alcoóis mono- ou poliídricos tal como glicerol.
Além do mais, é também possível, particularmente na produção de suspensões, usar compostos com propriedades de superfície bastante particulares, especificamente estabelecidas. Essas incluem, por exemplo, trituração seca e úmida, micronização, secagem por spray, produção de na- nocristais e processos similares, em que mudar as propriedades da superfí- cie permite, por exemplo, melhoramento nas solubilidades ou especialmente cinéticos de dissolução, que realizam, por exemplo, absorção melhorada do composto em particular no organismo.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente produzidas e administradas em unidades de dosagem, cada unidade contendo uma dose particular do composto inventivo das fórmulas I e Ia como um constituinte ativo. No caso de unidades de dosagem sólidas tais como comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos ou comprimidos ou supositórios, essa do- se pode ser de até cerca de 5000 mg, mas preferivelmente de cerca de 50 a 1000 mg, e, no caso de soluções de injeção em forma de ampola, até cerca de 500 mg, mas preferivelmente de cerca de 20 a 200 mg.
Para o tratamento de um paciente adulto de cerca de 70 kg em peso, de acordo com a atividade do composto das fórmulas I e Ia, doses diá- rias de cerca de 2 mg a 5000 mg de ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 10 mg a 1000 mg, são indicadas. Sob certas circunstâncias, entre- tanto, doses diárias mais altas ou mais baixas podem também ser apropria- das. A dose diária pode ser administrada ou por uma dose única na forma de uma unidade de dosagem única, ou senão uma pluralidade de unidades de dosagem menores, ou senão por administração múltipla de doses divididas em intervalos particulares.
Inibidores do tipo mencionado acima podem ser administrados além disso como uma monoterapia, ou em combinação, ou junto com outros medicamentos.
Produtos finais são geralmente determindos por métodos de es- pectrometria de massa (FAB-, ESI-MS) e 1H RMN (geralmente, a menos que seja estabelecido de outra maneira, 500 MHz em DMSO-D6); em cada caso, o pico principal ou os dois picos principais são especificados. As temperatu- ras são fixadas em graus Celsius. As abreviaturas usadas ou são explicadas ou correspondem às convenções costumeiras.
Os materiais de saída ou intermediários de sínteses são obtidos comercialmente ou são preparados como citado ou descrito.
1-Oxa-8-azaespiro[4.5]decano, 2-oxa-8-azaespiro[4.5]decano, 2- oxa-7-azaespiro[4.5]decano, 1 -oxa-7-azaespiro[4.5]decano, 2-oxa-7-azaes- piro [3.5]nonano e também os análogos ou derivados de alquil-substituído ou -di-substituído são preparados como descrito em W001/87838. 1,4-Dioxa-8-azaespiro[4.5]decano, 1 -oxa-4,8-diazaespiro[4.5] decano, 1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecano, 1-oxa-5,9-diazaespiro[5.5] un- decano ou os similares e os derivados substituídos são preparados como em EP 0621267. O método conhecido pode da mesma maneira ser também empregado com sucesso aquecendo o precursor de ceto (por exemplo a piperidona protegida) com dióis e uma quantidade catalítica de ácido p- toluenossulfônico em um separador de água.
3-Azaespiro[5.5]undecano é também possível de obter, por e- xemplo, de 3-azaespiro[5.5]undecano-2,4-diona; o mesmo se aplica para compostos de espiro carboxílico similares. A redução pode ser efetuada com LiAIH4.
2-Metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona, diferentemente os deri- vados de 2-substituído, uréias análogas e aminas são descritos em J. Med. Chem. 47 (8), 2037-61 (2004), ou podem ser obtidos a partir dos produtos descritos aqui por reações adicionais, por exemplo redução. Da mesma ma- neira descrita nesta publicação são substituídas espiro-hidantoínas e Iacta- -mas-Gom-formação-de-amida-Hwersa (isto-é-2-T8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona e derivados), e também imidas.
Muitos idanos, indenos, tetralonas e tetralinas espirocíclicos dife- rentes, estão comercialmente disponíveis.
A preparação de 6-azaespiro[2.5]octano e muitos compostos de espiro adicionais está descrita em Buli. Soc Chim. France 10, 2572-81 (1964).
Abreviaturas usadas: bis(2-metoxietil)aminoenxofre trifluoreto BAST terc-butila tBu 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila Binap 58
cloreto de bis(oxo-3-oxazolidinil)fosforil BOP-CI
dibenzilidenoacetona dba
diclorometano DCM
dicicloexilcarbodiimida DCC
dietilfosforil cianida DEPC
diisopropiletilamina DIPEA
4-dimetilaminopiridina DMAP
Ν,Ν-dimetilformamida DMF
dimetil sulfóxido DMSO
1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno DPPF
cloridratode 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimide EDCI
equivalentes eq.
saturado sat. 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N,,N,-Hexafluorofosfato de
tetrametilurônio HATU
7-aza-1-hidroxibenzotriazol HOAt
Diisopropilamida de lítio LDA metanol MeOH
solução de cloreto de metilmagnésio MeMgCI sol.
metil éter de terc-butila MTBE
N-bromossuccinimida NBS
N-clorossuccinimida NCS
-N-iodesstiecinimida — NIS
N-etilmorfolina NEM
Temperatura anbiente de 20°C a 25°C RT broad singlet sb
tetraidrof urano THF
ácido trifluoroacético TFA tetrafluoroborato de 0-((etoxicarbonil)cianometilene-
amino)-N,N,N,,N'-tetrametiluronio TOTU Exemplos
Os exemplos a seguir foram preparados analogamente para os métodos gerais ou específicos especificados acima. Exemplo 1: Metil (S)-2-benziloxicarbonilamino-3-clorocarbonil- propionato
Z-asp-OMe (175 g, 622 mmols) foi dissolvido em THF (1750 ml) e admisturado com 2 ml de DMF. 86,9 g (684 mmols) de cloreto de oxalila foram dissolvidos em 200 ml de THF (ligeiramente exotérmico), tornado a resfriar até a temperatura ambiente (RT) e adicionado em gotas para a solu- ção do aminoácido durante 1 hora (h). Depois de uma hora adicional à RT (temperatura ambiente), a solução foi inicialmente espargida com nitrogênio por 10 minutos, concentrada em um evaporador rotativo em um máximo de 30°C e co-evaporada repetidamente com tolueno. O sólido branco sujo re- sultante foi secado até o peso constante sob vácuo in-house (cerca de 1,5 mbar) e reagido ainda sem purificação adicional. Rendimento: 186,6 g (quantitativo).
Exemplo 2: Metil (S)-2-benziloxicarbonilamino-4-oxopentanoato
Brometo de cobre(l) (60,9 g, 425 mmols, 1,2 equivalentes (eq.)) foi introduzido em um frasco de 3 litros 4-gargalos (com funil de gotejar, ter- mômetro interno, entrada de argônio, septa de borracha, em um banho de resfriamento) e admisturado com 250 ml de THF. Um frasco separado foi inicialmente carregado a 10°C com brometo de lítio (75 g, 864 mmols, 2,4 eq.) e admisturado com 470 ml de THF sob argônio. Na conclusão da disso- lução e re-resfriamento até a RT, essa solução foi transferida para a suspen- são de brometo de cobre. O incolor resultante até a solução ligeiramente esverdeada foi resfriada até -60°C, e cloreto de metilmagnésio (141 ml de uma solução a 3,0 M em THF, 423 mmols) foi adicionado dentro de 15 min. Um precipitado amarelado grosso formado e a temperatura subiu até RT. Depois de resfriar novamente até -60°C, a solução do exemplo 1 (preparada a partir de 106 g de metila (S)-2-benziloxicarbonilamino-3-clorocarbonil- propionato, 353 mmols, e 360 ml de THF) foi adcionada durante cerca de 30 min e a temperatura foi mantida abaixo de -25°C. Após a adição ter acaba- do, a mistura foi agitada ou outra 1 hora, e o cloreto de amonio sólido (30 g) foi adicionado a -15°C. Após um adicional de 2 horas, a mistura foi filtrada, o filtrado foi diluído com 400 ml de heptano e 200 ml de solução de cloreto de amonio saturada foram adicionados. Uma vez que mistura tinha sido agitada a RT por 1 hora, a fase orgânica foi removida e lavada repetidamente, e as fases aquosas foram re-extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, concentradas em um eva- porador rotativo sob pressão reduzida e cromatografado em 1 kg de sílica gel com 1:3 a 1:1 de acetato de etila/heptano. Depois dos produtos terem sido combinados e secados sob pressão reduzida, 83 g (84% de rendimen- to) de um sólido branco foram obtidas. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 7.4 (m, 5H); 5,78 (m, 1H); 5,18 (s, 2H); 4,6 (s, 1H); 3,75 ("s", 3H); 3,3-2,9 (2dd, 2H); 2,2 (s, 3H)
Exemplo 3: Metil (S)-2-benziloxicarbonilamino-4-oxoeptanoato
A preparação foi efetuada analogamente ao exemplo 2, com a diferença de que o cloreto de N-propilmagnésio (2 M em dietil éter) foi agora usado e com uma purificação cromatográfica que foi dispensada. Em vez disso, o produto bruto escuro resultante foi absorvido em 1:1 de DCM/heptano e filtrado através de Celite. Depois do tratamento com carbono ativado e filtragem, o produto desejado foi obtido em 93% de rendimento.
1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7,4 (m, 5H); 5,78 (m, 1H); 5,17 (s, 2H); 4,6 (s, 1H); 3,73 ("s", 3H); 3,3-2,9 (2dd, 2H); 2,4 (m, 2H); 1,6 (m, 2H, superpondo); 0,9 (m, 3H)
Exemplo 4: Metil (S)-2-benziloxicarbonilamino-4,4-difluoropento- ato
BAST (Deoxofluor, 60 g, 271 mmols, 2,95 eq.) foi inicialmente carregado em um frasco de 1 litro feito de plástico inerte e admisturado com cetona a partir do exemplo 2, dissolvido/suspenso em 40 ml de diclorometa- no. Após um tempo de reação de 1 dia e novamente depois de 12 horas, em cada caso 25 ml (113 mmols) de BAST foram adicionados e a mistura foi agitada adicionalmente a RT. Depois de 12 horas adicionais, foi adicionado diclorometano e a solução resultante foi rapidamente adicionada em gotas para uma solução de hidrogeniocarbonato de sódio saturado resfriada por gelo enquanto mantendo a temperatura abaixo de 30°C. A fase orgânica foi removida, a fase aquosa foi repetidamente extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, 1 N HCI e saturada em solução de NaCI, secada sobre solvato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo marrom foi depois cromatografado em sílica gel (3:1 heptano/MTBE até 2:1).
Frações do produto foram combinadas e concentradas por eva- poração sob pressão reduzida.
Rendimento: 22,.3 g, 56%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7,4 (m, 5H); 5,45 (m, 1H); 5,18 (s, 2H); 4,6 (s, 1H); 3,78 ("s", 3H); 2,4 (m, 2H); 1,7 (m, 3H)
Exemplo 5: Metil (S)-2-benziloxicarbonilamino-4,4-difluoroepta- noato
A preparação foi efetuada analogamente ao exemplo 4.
1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7,4 (m, 5H); 5,46 (m, 1H); 5,17 (s, 2H); 4,6 (m, 1H); 3,77 ("s", 3H); 2,4 (m, 2H); 1,8 (m, 2H, superpondo); 1,5 (m, 2H); 0,95 (m, 3H)
Todas as reações na série dos derivados de ácido 4,4- difluoroeptanóico para dar produtos finais inventivos foram conduzidos intei- ramente analogamente aos derivados de ácido pentanóico correspondente.
Exemplo 6: Bromidrato de metil (S)-2-amino-4,4-difluoropen- tanoatolO g do composto do exemplo 4 foram admisturados a RT com 35 ml de 33% de HBr em ácido acético glacial e agitado por 40 minutos. Subse- qüentemente 400 ml de dietil éter frio foram adicionados e a mistura da rea- ção foi armazenada a 4°C por 3 horas. O produto precipitado foi filtrado com sucção através de uma frita de vidro, lavado totalmente com éter gelado e liberado de resíduos de solvente sob pressão reduzida. Ele pode ser usado diretamente na próxima reação. Rendimento: 6,67 g (82%)
1H RMN: 8,5 (sb, 3H); 4,3 (t, 1H); 3,76 (s, 3H); 2,53 (m, 2H); 1,7 (t, 3H).
Exemplo 7: Metil (S)-4,4-difluoro-2-isocianatopentanoato
O composto do exemplo 6 (6,76 g, 28,8 mmols) foi inicialmente carregado e dissolvido em 240 ml de diclorometano e 9,46 ml (117 mmols, 4,05 eq) de piridina, resfriado até 0°C em um banho de gelo por 15 minutos e admisturado com 19,86 ml de uma solução de fosgeno a 20% em tolueno (37,54 mmols, 1,3 eq) dentro de 20 -30 segundos. A mistura foi agitada a 0°C por um adicional de 2 horas, depois a mistura da reação foi extraída com HCI meio-molar frio e gelo. As fases de água foram reextraídas com diclorometano, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com gelo e saturada com solução de NaCI, depois secada sobre MgSO4 e filtrada a par- tir do dessecante. A concentração por evaporação sob pressão reduzida deixou 5,21 g de óleo marrom (correspondendo a um rendimento de 94%), que ainda foi reagido diretamente.
Exemplo 8: ácido (S)-2-[(3-Azaespiro[5.5]undecano-3- carbonil)amino]-4,4-difluoropentanóico
252 mg (1,3 mmol) do isocianato do exemplo 7 foram dissolvidas a 0°C em 5 ml de THF e admisturado com 109 mg (3,25 mmols, 2,5 eq.) de hidrogeniocarbonato de sódio e 209 mg (1,37 mmol, 1,05 eq.) de 3- azaespiro[5.5]undecano. A mistura foi agitada durante a noite, os sais preci- pitados foram removidos e a mistura da reação foi tratada diretamente com 2,5 ml de 1 M LiOH de solução (2,5 mmols, 1,9 eq.). A reação foi monitorada por HPLC-MS. Quando o pico de massa do reagente desapareceu comple- tamente, a mistura foi acidificada cuidadosamente com diluição de HCI e o produto foi isolado por extração com acetato de etila, secagem da fase orgâ- nica sobre sulfato de sódio e concentração sob pressão reduzida. Rendi- mento: 440 mg (quantitativo). O produto bruto foi usado diretamente na con- jugação de amida a seguir.
Exemplo 9: N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro- butil]-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxamida
O produto bruto do exemplo 8, ácido (S)-2-[(3-azaespiro [5.5] undecano-3-carbonil)amino]-4,4-difluoropentanóico, foi dissolvido em 6 ml de 2:1 de THF/DMF e admisturado com 161,8 mg (1,365 mmol, 1,05 eq.) de cloridrato de 1-amino-1-ciclopropilnitrila e 176,9 mg (1,3 mmol, 1 eq.) de 1- hidróxi-7-azabenzotriazol, resfriado até 0°C e admisturado com 250 mg (1,3 mmol, 1 eq.) de EDCI e com 0,496 ml (3,9 mmols, 3 eq.) de N-etilmorfolina. Subseqüentemente, a mistura foi agitada a 0°C a RT por 2 horas, o THF foi 63
destilado sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etila e a mistura foi extraída por agitação com HCI altamente diluído HCI, sat. solução de NaH- CO3 e sat. Solução de NaCI. Após a concentração da fase orgânica, uma separação de HPLC preparativo (Merck Hibar Purospher RP18, 250x25, Standard-Gradient de acetonitrila-água-TFA) foi executada diretamente. As frações do produto foram combinadas e secadas por congelamento.
Rendimento: 222 mg, 43% de teoria.
1H RMN: 8,82 (s, 1H); 6,6 (s, 1H); 4,31 (m, 1H); 3,28 (cerca de 4H); 2,29 (m, 2H); 1,7-1,1 (mm, cerca de 20H); MS (ESI+): 397,17
Exemplo 10: cloreto de 8-azaespiro[4.5]decano-8-carbonila
1,57 ml de fosgeno (20% de solução em tolueno, 2,96 mmols) foram inicialmente carregados em 5 ml de dicloroetano e resfriado até -20°C, depois uma mistura de 8-azaespiro-[4,5]decano (750 mg, 2,96 mmols) e trie- tilamina (1,28 ml, 92 mmols, 3,1 eq.) foi adicionada lentamente. Depois de 30 min, a mistura foi deixada para chegar a RT; depois de 1 hora, de acordo com LC-MS, um pequeno material de saída estava ainda presente mas tam- bém três novos picos. Subseqüentemente, a mistura foi adicionado a 2 N de HCI aquoso, a fase aquosa foi extraída com diclorometano, e a fase orgâni- ca foi lavada com solução de NaHC03 saturada e secada sobre sulfato de
sódio; subseqüentemente, a mistura foi concentrada por evaporação rotativa sob pfessão reduzida Rendimento bruto:592 mg
O material foi reagido ainda diretamente sem purificação adicio- nal. Método geral: veja o exemplo 19.
Exemplo 11: Benzil (S)-4-carboximetil-5-oxooxazolidina-3-carbo- xi lato
O composto está comercialmente disponível ou pode ser prepa- rado pelos métodos da literatura fazendo refluxo de Z-Asp-OH com parafor- maldeído sobre um separador de água em benzeno.
Exemplo 12: Benzil (S)-4-clorocarbonilmetil-5-oxooxazolidina-3- carboxilato
O composto do exemplo 11 foi convertido analogamente para a maneira descrita no exemplo 1 para benzila (S)-4-clorocarbonilmetil-5- oxooxazolidina-3-carboxilato. O produto dessa maneira obtido foi usado sem purificação adicional na reação subseqüente.
Exemplo 13: Benzil (S)-5-oxo-4-(2-oxopropil)oxazolidina-3-carbo- xilato
CuBr (24,54 g, 168 mmols, 1.2 eq.) e LiBr (29,18 g, 336 mmols, 2,4 eq.) foram inicialmente carregados em um frasco cozido sob argônio, depois dissolvido em 600 ml de THF absoluto e agitado a RT por 20 min. Isto deu uma solução amarelo-laranja. A mistura foi depois resfriada até -78°C, e a solução de MeMgCI (55,46 ml, 168 mmols, 1,2 eq.) foi adicionada em go- tas para esse fim. Isso levou a uma suspensão amarela que foi difícil para agitar, de tal modo que um adicional de 75 ml de THF foram adicionados em gotas; a mistura foi subseqüentemente agitada a -60°C por 15 min. O cloreto de carbonila do exemplo 12 dissolvido em cerca de 150 ml de THF (41,67 g, 140 mmols) foi inicialmente agitado a -60°C e depois lentamente adicionado em gotas. A mistura da reação dessa maneira formada foi agitada a essa temperatura por 1 hora. A elaboração foi efetuada adicionando cerca de 100 ml de solução de saturada NH4CI saturada; a mistura foi agitada vigorosa- mente a -60°C por 10 min, depois 200 ml de heptano e 60 ml de água foram adicionados e a mistura foi agitada a RT por 15 min adicionais. As fases fo- ram separadas, e a fase aquosa foi admisturada com 50 ml de 1 M HCI (so- lução verde)-e-ex-tr-aídas-duas vezes-eomeercade-100 ml-de acetato de eti- la. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 2 M HCI de solução, NaHC03 saturada, solução de NaCI saturada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. Subseqüentemente, a purificação foi efetuada por meio de cromatografia instantânea de sílica gel (5:1-2:1 hepta- no/acetato de etila); as frações da produção foram combinadas e livres de resíduos de solvente sob pressão reduzida.
Rendimento: 21,6 g, 56% de teoria
1H RMN (250 MHz, 390 K, DMSO-d6): 7,35 (s, 5H); 5,43; 5,22 (2 d, 2H); 5,13 (d, 2H); 4,4 (dd, 1H); 3,26, 3,04 (cada 2 dd, 2H); 2,07 (s, 3H).
Exemplo 14: Benzila (S)-4-(2,2-difluoropropil)-5-oxooxazolidina- 3-carboxilato
15,52 g do composto do exemplo 13 (56 mmols) foram suspen- sos em 5 ml de diclorometano e admisturados por agitação com 25 g (20,8 ml, 2,02 eq.) de BAST. Por 14 dias, a mistura foi agitada sob argônio. Espec- tros intermediários de LC-MS mostraram que a conversão não estava ainda completa depois de 3 a 9 dias. Para elaborar, a solução da reação foi adicio- nada em gotas para uma solução de hidrogeniocarbonato de sódio resfriada (evolução de gás vigorosa) e agitada ainda por cerca de 30 min (nenhuma evolução de gás), e a solução aquosa foi depois extraída sacudindo duas vezes com DCM. A fase aquosa foi ajustada até pH 3 com solução de HCI diluída e extraída por agitação com DCM mais duas vezes. As fases orgâni- cas foram combinadas e lavadas com sulução saturada de NaCI, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel com DCM/metanol (até Ο- 6% de metanol), e as frações do produto foram combinadas e livres de resí- duos de solvente sob pressão reduzida. Rendimento: 8 g, corresponde a 48% de teoria.
Exemplo 15: ácido (S)-2-Benziloxicarbonilamino-4,4-difluoropen- tanóico
O composto do exemplo 14 (4,9 g, 16,37 mmols) foi dissolvido em 30 ml de acetona e resfraido até 0°C, e depois 1N de solução de hidró- —xido de sódio-(-32,74 ml,32,74 mmols, 2 eq.) foi adicionado. Por cerca de 2,5 horas, a mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente; a reação monitorada por LC-MS indicou conversão completa. Isso foi seguido pela adição de 20 ml de 1N HCl, destilação de acetona sob pressão reduzida e ajuste da solução até pH 3 a 4. A mistura foi extraída duas vezes com agita- ção por acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl, secada sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação até se- car sob pressão reduzida. O produto bruto foi cromatografado usando sílica gel com um gradiente de DCM/metanol (0-6% de metanol).
Rendimento: 4,7 g (quantitativo).
Exemplo 16: ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-4,4-difluoro- pentanóico
O composto do exemplo 15 (2,99 g, 10,44 mmols) foi dissolvido em 40 ml de metanol e 580 mg de 10% de Pd/C foram adicionados. A hidro- genação foi efetuada a 2 bar por 3 horas. Detectou-se somente uma elimi- nação pequena de Z que foi desaparecendo. Outras 300 mg de catalisador foram adicionadas e a hidrogenação foi efetuada por 2 horas adicionais - conversão baixa. A mesma quantidade de catalisador foi adicionada nova- mente e a hidrogenação foi efetuada durante a noite; somente depois a con- versão ficou completa. A mistura foi filtrada do catalisador e concentrada por evaporação. O resíduo foi parcialmente dissolvido em dioxano/água (40 ml), e carbonato de sódio (700 mg, 0,6 eq), 10,4 ml de solução de 1 N NaOH (10,4 mmols, 1 eq.) e 2,6 g de dicarbonato de di-terc-butila (11,94 mmols, 1,14 eq.) foram adicionados. Após cerca de 2 horas, a conversão foi conclu- ída. A solução foi extraída com éter e a fase de éter foi descartada. Subse- qüentemente, a fase aquosa foi acidificda até pH 3 com 1 N HCI e extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solu- ção de NaCI saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada a partir do dessecante e concentrada por evaporação sob pressão reduzida.
Rendimento: 950 mg, 36% de teoria.
1H RMN: 12,8 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 4,11 (t, 1H); 2,3 (m, br., 2H); 1,6 (t, 3H); 1,37 (s, 9H).
Exemplo 17 carbamato de terc-Butil [(S)-1 -(-1 -cianociclopropil- carbamoil)-3,3-difluorobutil]
1,35 g (5,33 mmols) do produto do exemplo 16, 810 mg (6,83 mmols, 1.3,eq.) de cloridrato de 1-amino-1-ciclopropilnitrila e 943 mg (6,93 mmols, 1,3 eq.) de HOAt foram dissolvidos ou suspensos em 18 ml de diclo- rometano, resfraidos até 0°C e depois admisturados com 1,33 g (6,93 mmols, 1,3 eq.) de EDCI e 1,76 ml (1,596 g, 13,86 mmols, 2.6 eq.) de NEM. A mistura foi agitada a 0°C até RT por 16 horas. A mistura da reação foi de- pois diluída com 40 ml de DCM de extraída por agitação com solução a 1 N HCI, solução de hidrogeniocarbonato de sódio e solução de NaCI saturada. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada por evapo- ração sob pressão reduzida. O produto foi suficientemente clareado para reações adicionais.
Rendimento: 1,5 g, 89% de teoria.
Exemplo 18: N-(1-cianociclopropil)-(S)-2-amino-4,4-difluoropen- tanamida
Para separar o grupo de proteção Boc, o composto do exemplo 17 (580 mg, 1,83 mmol) foi admisturado com 10 ml de 1:1 TFA/DCM e agita- do a RT por 30 min. Subseqüentemente, a mistura foi concentrada por eva- poração sob pressão reduzida e submetida a destilação azeotrópica com diclorometano e tolueno, e os resíduos do solvente foram removidos sob vácuo alto. O produto estava presente como o trifluoroaceato.
Rendimento: 340 mg.
Exemplo 19: Método de preparação geral: reação de um cloreto de N-carbonila unidades de aminiácidos C-terminalmente protegidas
1 mmol do aminoácido livre que foi C-terminalmente protegido ou está presente como o amido (por exemplo o produto do exemplo 18 aós ter sido liberado por tratamento básico) foi dissolvido em 10 ml de THF e resfriado até 0°C. O cloreto de ácido do exemplo 10 (1 mmol dissolvido em 5 ml de THF resfriado) foi depois adicionado lentamente em duas porções du- rante 60 minutos. Subseqüentemente, a mistura foi agitada ainda por mais uma noite. A mistura da reação foi adicionada para 50 ml de diclorometano, Javadajcorn. água e solução saturada de NaHCO 3, sacada sobre sulfato de
sódio e concentrada por evaporação rotativa. O produto oleoso resultante foi subseqüentemente, em cada caso, purificado diretamente por HPLC (RP-18, acetonitrila-água), e as frações do produto foram secadas por congelamento. Os rendimentos nesse processo de formação de uréia foram de cerca de 10 a 50% de teoria).
Exemplo 20: Benzil (S)-5-oxo-4-(2-oxo-3-fenilpropil)oxazolidina- 3-carboxilato
Analogamente ao exemplo 13, benzil (S)-5-oxo-4-(2-oxo-3- fenilpropil)oxazolidina-3-carboxilato foi preparado começando em benzil (S)- 4-clorocarbonilmetil-5-oxo-oxazolidina-3-carboxilato (5,00 g, 16,8 mmol) e 15 ml de uma solução de 20% de cloreto de benzilmagnésio (20,2 mmol, 1,2 eq) em THF. O produto foi obtido como um óleo amarelo. Rendimento: 5,0 g, 84% de teoria.
Exemplo 21: Benzil (S)-4-(2,2-difluoro-3-fenilpropil)-5-oxooxa- zolidine-3-carboxilato
Analogamente ao exemplo 14, benzila (S)-4-(2,2-difluoro-3- fenilpropil)-5-oxo-oxazolidina-3-carboxilato foi preparado começando com benzila (S)-5-oxo-4-(2-oxo-3-fenilpropil)oxazolidina-3-carboxilato (5,00 g, 14,2 mmol) e BAST (12,5 g, 56,60 mmol, 4 eq.). Após cromatografia em síli- ca gel (diclorometano/metanol), benzila (S)-4-(2,2-difluoro-3-fenilpropil)-5- oxooxazolidina-3-carboxilato pura foi obtida na forma de um óleo amarelo.
Rendimento: 1,2 g, 23% de teoria
Exemplo 22: ácido (S)-2-Benziloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5- fenilpentanóico
Analogamente ao exemplo 15, o ácido (S)-2-benziloxicarbo- nilamino-4,4-difluoro-5-fenilpentanóico foi preparado a partir de benzila (S)-4- (2,2-difluoro-3-fenilpropil)-5-oxooxazolidina-3-carboxilato (1,2 g, 3,20 mmol). O produto foi obtido na forma de um óleo amarelo que foi usado diretamente para as reações subseqüentes.
Rendimento: 1.02 g, 88% de teoria.
Exemplo 23: Metila (S)-2-benziloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5- fenilpentanoato
Cloreto de trimetilsilila (0,61 g, 5,61 mmol, 2 eq) foi adicionado em gotas para uma solução de ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-4,4- difluoro-5-fenilpentanóico (1,02 g, 2,81 mmol) em 40 ml de metanol. Depois da adição ter terminado, a mistura foi agitada a RT por 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi usado bruto numa reação em seguida.
Rendimento: 1,0 g, 94% de teoria.
Exemplo 24: Metil (S)-2-amino-4,4-difluoro-5-fenilpentanoato
Em um frasco de três gargalos, metil (S)-2-benziloxicarbo- nilamino-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoato (1,0 g, 2,65 mmols) foi dissolvido em 25 ml de metanol. Depois de evacuação repetida e espersão com argônio, 350 mg de Pd/C (10%) foram adicionados. Após degaiseficar e aspergir com argônio novamente, a atmosfera de argônio foi substituída por hidrogênio (balão com H2 de gás). A mistura foi agitada a RT por 3 horas. Devido a conversão incompleta, um adicional de 350 mg de catalisador foiadicionado e a mistura foi hidrogizada a RT por um adicional de 5 horas. Mediante a conclusão da conversão, a mistura da reação foi filtrada. A mistura foi lavada com 20 ml de metanol e o filtrado foi concentrado por evaporação sob pres- são reduzida. Um resíduo graxo foi obtido que, como o produto desejado, também continha pequenas quantidades do produto monodefluorinado e didefluorinado. Esse resíduo foi usado sem purificação adicional para outra reação.
Rendimento: 530 mg, 82% de teoria.
Exemplo 25: Metil (S)-4,4-difluoro-2-isocianato-5-fenilpentanoato
Sob argônio, metil (S)-2-amino-4,4-difluoro-5-fenilpentanoato (400 mg, 1,64 mmol) foi dissolvido em 20 ml de diclorometano. A RT, piridina (520 mg, 4 eq.) foi adicionada em gotas e a solução resultante foi agitada por 15 minutos. A mistura foi depois resfriada até 0°C e admisturada com 20% de solução de fosgeno em tolueno (2,16 ml, 4,1 mmols, 2.5 eq.). A mis- tura foi agitada a RT por 90 minutos e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi co-destilada com 10 ml de tolueno mais duas vezes. O produto bruto dessa maneira obtido foi usado para as reações que se seguira sem purificação adicional.
Rendimento: 425 mg, 96% de teoria
Exemplo 26: Metil (S)-2-[(8-azaespiro[4.5]decano-8-carbonil) a- mino]-4,4-difluoro-5-fenilpentanoato
Metil (S)-4,4-difluoro-2-isocianato-5-fenilpentanoato (425 mg, 1,58 mmol) foram dissolvidos em 25 ml de diclorometano. 8-Azaespiro [4,5]decano (220 mg, 1,58 mmol, 1 eq.) e DIPEA (269 μΙ, 204 mg, 1,58 mmol, 1 eq.) foram adicionados a essa solução que foi agitada a RT durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purifi- cado por HPLC preparativo (gradiente: acetonitrila/água e adição de 0,05% de TFA). As frações contendo o produto foram combinadas e livres de sol- vente sob pressão reduzida.
Rendimento: 245 mg, 38% de teoria.
Exemplo 27: ácido (S)-2-[(8-Azaespiro[4.5]decano-8-carbonil) amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanóico
Metil (S)-2-[(8-azaespiro[4.5]decano-8-carbonil)amino]-4,4-difluo- ro-5-fenilpentanoato (240 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 15 ml de THF e 5 ml de metanol. Uma solução de 42 mg de LiOH (1,76 mmol, 3 eq.) em 5 ml de água foi adicionada e a mistura foi agitada a RT por 3 horas. Depois da reação ter terminado, a mistura da reação foi acidificada até pH=3 adicionando uma solução de 2 M HCI. O solvente orgânico foi re- movida sob pressão reduzida e a fase aquosa restante foi extraída com ace- tato de etila. Subseqüentemente, a fase orgânica foi lavada outras três vezes com água e uma vez com solução de NaCI saturada, secada sobre MgS04 e livre do solvente sob pressão reduzida. O produto foi obtido na forma de um sólido amarelo que foi usado na reação a seguir sem purificação adicional.
Rendimento: 192 mg, 82% de teoria.
Exemplo 28: N-[(S)-1 -(1 -Cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro- 4-fenilbutil]-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxamida
DIPEA (331 μl, 252 mg, 1,95 mmol, 4 eq.), HATU (185 mg, 0,49 mmol, 1 eq.) e cloridrato de 1-aminociclopropanecarbonitrila (58 mg, 0,49 mmol, 1 eq.) foram adicionados sucessivamente a uma solução do ácido (S)- 2-[(8-azaespiro[4.5]decano-8-carbonil)amino]-4,4-difluoro-5-fenilpentanóico obtido com um produto bruto (192 mg, 0,49 mmol) em 10 ml de DMF. A mis- tura da reação foi agitada a RT durante a noite e, no dia seguinte, concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo dessa maneira obtido foi purificado por HPLC preparativo (gradiente: acetonitrila/água e adição de 0,05% de TFA). O composto título foi obtido na forma de um material cristalino incolor.
Rendimento: 34 mg, 15% de teoria.
1H RMN: 8,83 (s, 1H); 7,48-7,15 (m, 5H); 6,62 (s, 1H); 4,39 (m, 1H); 3,30-3,15 (m, 6H); 2,39 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 1,65-1,05 (mm, cerca de 16H); MS (ESI+): 459,2
Exemplo 29: terc-Butil 9-ciclopropil-3,9-diazaespiro[5.5] undeca- no-3-carboxilato
terc-Butil 3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato (250 mg, 0,98 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de metanol absoluto. 3 g de peneiras moleculares (3 Á, que tinham sido secadas de antemão sob vácuo alto) fo- ram adicionadas a essa solução. Sob argônio, ácido acético glacial (0,55 ml, 10 eq.), [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (0,69 ml, 3,5 eq.) e 4,4 ml de uma solução de 1 M NaCNBH3 em THF (4,4 mmol, 4,5 eq.) foram depois adicionados sucessivamente. Após agitação a RT por 20 minutos, a mistura foi aquecida até 60°C e agitada a essa temperatura por cerca de 15 horas. A mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi- da. O resíduo foi absorvido em diclorometano, lavado sucessivamente com solução de 1 M NaOH e solução de NaCI, e secado sobre MgSO4. Depois do solvente ter sido removido sob pressão reduzida, o produto foi obtido como um óleo incolor.
Rendimento: 318 mg (quant.)
Exemplo 30: 3-Ciclopropil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano
O terc-butil 9-ciclopropil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carbo- xilato obtido como um produto bruto (318 mg, 0,98 mmol) foi dissolvido em 6 ml de diclorometano e admisturado com 1 ml de uma solução de 4 M HCI em -€Hoxano-(4-mmol,-4-eq.-)-eQm^-resfriamento porbanho-de-gelo. Α-mistura foi agitada a RT por cerca de 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em 20 ml de água e liofilizado. Dessa ma- neira, foi obtido o cloridrato de 3-ciclopropil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano como um produto bruto na forma de um material amorfo incolor que foi cla- reado o suficiente para reações adicionais.
Rendimento: 252 mg, quantitativo.
O derivado de piperidina dessa maneira obtido foi convertido pa- ra os produtos finais, que estão relacionados nas tabelas 1a e 1b, como nos exemplos descritos acima.
Exemplo 31: terc-Butil 9-butil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3- carboxilato
terc-Butil 3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato (150 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido em 10 ml de diclorometano absoluto e admisturado com butiraldeído (52 μΙ, 1 eq.). Com resfriamento com banho de gelo, 17 μΙ de ácido acético glacial (0,5 eq.) e triacetoxiboroírato de sódio (137 mg, 1,1 eq.) foram adicionados. A mistura foi agitada a RT por 16 horas. Devido a reação incompleta, butiraldeído (52 μΙ, 1 eq.), ácido acético glacial (17 μΙ, 0,5 eq.) e triacetoxiboroidreto de sódio (137 mg, 1,1 eq.) foram adicionados no- vamente. Depois de agitar a RT por 4 horas adicionais, um pouco de água foi adicionado e a mistura da reação foi lavada com solução de NH4CI satu- rada. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e livre do solvente sob pres- são reduzida. O produto foi obtido como um óleo incolor.
Rendimento: 211 mg (quant.)
Exemplo 32: 3-Butil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano
O terc-butil 9-butil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato obtido como um produto bruto (183 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido em 4 ml de diclorometano e admisturado com 0,6 ml de uma solução de 4 M HCI em dioxano (2,4 mmol, 4 eq.) com resfriamento por banho de gelo. A mistura foi agitada a RT por cerca de 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em 20 ml de água e liofilizado. Dessa ma- neira, foi obtido o cloridrato 3-butil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano como um -produto-bruto-na for-ma-de-um material-amorfo incolor que foi clareado o sufi- ciente para reações adicionais. Rendimento: 176 mg, quantitativo.
O derivado de piperidina assim obtido foi convertido para produ- tos finais que estão relacionados nas tabelas 1a e 1b, como nos exemplos descritos acima.
Exemplo 33: ácido 1,4-Dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxílico
3,0 g (14 mmols) do precursor de etil éster, etil 1,4-dioxaes- piro[4.5]decano-8-carboxilato, foram dissolvidos em 5 ml de metanol e ad- misturado a RT lentamente com 28 ml (2 eq.) de solução de 1 M LiOH. A mistura foi agitada durante a noite; HPLC-MS indicou a reação completa. Metanol foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi acidificado cuida- dosamente com 1 ml de HCI de tal modo que nenhum excesso de ácido es- tava presente. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a fase de aceta- to de etila foi secada sobre sulfato de sódio e depois concentrada por evapo- ração sob pressão reduzida. Rendimento: 2,25 g, 86% de teoria.
Exemplo 34: terc-Butil [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3- metilbutil]carbamato
5 g de Boc-(S)-Leu-OH (21,6 mmols), 3,3 g de cloridrato de 1- aminociclopropanocarbonitrila (28,1 mmols, 1.3 eq.) e 3,8 g de HOBt (28,1 mmols, 1,3 eq.) foram suspensos em 60 ml de diclorometano e admisturados a 0°C sucessivamente com 5,4 g de EDCI (28,1 mmols, 1,3 eq.) e 7,15 ml de NEM (6,5 g, 56,2 mmols, 2,6 eq.). A mistura foi agitada a O0C até a RT du- rante a noite, extraída por agitação sob condições acídicas (1 M HCI de so- lução), básicas (solução saturada de NaHCO3 ) e neutras (solução saturada de saturada NaCI), e secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi destila- do sob pressão reduzida. A mistura foi depois cromatografada em sílica gel em acetato de etila/heptano.
Rendimento: 3,62 g, 57% de teoria.
1H RMN: 8,82 (s, 1H); 6,92 (d, 1H); 3,86 (m, 1H); 1,55 (m, 1H); 1,47 (m, 2H); 1,36 (s, 9H); 1,09 (m, 2H); 0,86 (dd, 6H); MS (ESI+): 296,3.
Exemplo 35: N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3-metilbutil]- 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxamida
O produto do exemplo 34, terc butil [(S)-1-(1-cianociclopro- pilcarbamoil)-3-metilbutil]carbamato, (1,1 g, 3,72 mmols) foi admisturado comh 20 ml de 1:1 TFA/diclorometano e agitado a RT por 30 min. Subse- qüentemente, a mistura foi concentrada por evaporação sob pressão reduzi- da e absorvida em diclorometano e tolueno, e solvente e resíduos de TFA foram removidos sob pressão reduzida. O produto pretegido N- terminalmente resultante ainda foi reagido diretamente. 283 mg (1,5 mmol) do mesmo foram admisturados a O0C com 136 mg de HOAt (1 mmol, 0,67 eq.), 195 mg de ácido 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxílico do exemplo 33 (1 mmol, 0,67 eq.), 268 mg de EDCI (1,4 mmol, 0,93 eq.) e 0,32 ml de NEM (2,5 mmols) em 2,5 ml de THF e 0,25 ml de DMF, e a mistura foi agita- da a 0°C até a RT durante a noite. Subseqüentemente, o solvente foi desti- lado sob pressão reduzida, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila e extraído por agitação com solução de hidrogeniocarbonato de sódio satura- da e solução de NaCI saturada. A secagem sobre sulfato de sódio e evapo- ração do solvente foram seguidas por purificação usando RP-HPLC (gradi- ente: acetonitrila/água e adição de 0,05% de TFA). As frações do produto foram combinadas e secadas por congelamento. Rendimento: 25 mg (sem frações misturadas), corresponde a 7% de teoria. 1H RMN: 8,81 (s, 1H); 7,84 (d, 1H); 4,20 (m, 1H); 3,83 (s, 4H); 2,22 (m, 1H); 1,75-0,8 (3m, cerca de 13 H; 1,05 (m, 2H); 0,82 (dd, 6H); MS (ESI+): 364,2 .
Os exemplos listados na tabela 1a foram preparados de uma maneira análoga àquela descrita acima. A Tabela 1a mostra os exemplos acompanhados de caracterização:
Tabela 1 a:
<table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table>
Aminas espirocíclicas adicionais que foram usadas daqui em di- ante para a preparação de exemplos inventivos adicionais foram preparadas como a seguir: the aminas espirocíclicas 7-ciclopropil-2,7-diazaespiro[3.5]- nonano, 7-propil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano, 2-ciclopropil-2,8-diazaespiro [4.5] decano, 2-ciclopropil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano, 2-propil-2,7-diaza- espiro [3.5]nonano, 9-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano e 4- ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano foram preparados de acordo com os exemplos 29-32 descritos acima iniciando a partir dos precursores de protegidos terc-butiloxicarbonil- que estão comercialmente disponíveis.
2-Ciclopropilmetil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona foi obtido pela aquilação de terc-butil 3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato (co- mercialmente disponível) com brometo de ciclopropilmetila e subseqüente eliminação do grupo de proteção terc-butiloxicarbonila com TFA. 6- Azaespiro[2.5]octano pode ser preparado de acordo com a literatura (Buli. Soc Chim. France 10, 2572-81 (1964)) ou senão como descrito abaixo por ciclopropanação de terc-butil 4-metilenepiperidina-1-carboxilato e depois se- parando o grupo de proteção terc-butiloxicarbonila.
Exemplo 58: 6-Azaespiro[2.5]octano
<formula>formula see original document page 78</formula>
Em um frasco seco de aquecimento preliminar (baked-out) sob gás protetor (argônio), a mistura de 9,90 g de poeira de zinco (151 mmols) e 1,50 g de CuCl (15,15 mmols) em 20 ml de abs. dietil éter foi agitada a 50°C (temperatura de banho) por aproximadamente 100 min. A mistura foi resfria- da até 15°C (temperatura de banho). 6,1 ml de diiodometano (75,0 mmol), 7,8 ml de abs. dimetoxietano e finalmente 4,27 g de terc-butil 4- metilenepiperidina-1-carboxilato (21,7 mmols) foram sucessivamente e rapi- damente adicionados em gotas. A mistura da reação foi aquecida gradual- mente até 50°C (temperatura de banho) e agitada a essa temperatura por aproximadamente 20 horas. Depois desse tempo, devido a convesão ainda incompleta, outros 20 ml de dietil éter e 6,1 ml de diiodometano foram adi- cionados com resfriamento. A mistura da reação foi aquecida até 50°C (tem- peratura de banho) por 8 horas adicionais. O resfriamento foi seguido por diluição com THF e filtragem através de Celite. O filtrado foi admisturado com 4,3 g de ácido p-toluenossulfônico e umas poucas gotas de água, e de- pois concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto dessa maneira ob- tido foi dissolvido em 100 ml de THF e admisturado com 7,09 g de anidrido Boc (1,5 eq.) e 5,5 ml de DIPEA (1,5 eq.). A mistura foi agitada a RT por 48 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido dessa maneira foi agitado com aproximadamente 150 ml de dietil éter. A mistura foi filtrada por sucção e o resíduo do filtro foi lavado totalmente com dietil éter. O filtrado dessa maneira obtido foi concentrado. O restante foi um óleo que foi absorvido em 200 ml de diclorometano e foi lavado duas vezes com solu- ção de NaHCOa saturada e uma vez com solução de HCl diluída (pH = 5). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e depois concentrada sob pressão reduzida. Dessa maneira, 2,8 g de terc-butil 6-azaespiro[2.5]octano-6- carboxilato foram obtidos comoum óleo colorido claro. Esse óleo foi dissolvi- do em 5 ml de diclorometano e admisturado com uma mistura de 10 ml de TFA e 0,5 ml de água. Depois de agitar a RT por 48 horas, a solução da rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida e co-destilada com tolueno três vezes mais. Dessa maneiera, 6-azaespiro[2.5]octano foi obtido como um sal de TFA na forma de um óleo marrom que foi clareado o suficiente para rea- ções adicionais.
Rendimento: 1,50 g (31 % de teoria) MS (ESI+): 112. O 6-azaespiro[2.5]octano dessa maneira obtido foi convertido para os compostos inventivos que estão sendo descritos nos exemplos 61 - 63 e 68-70.
Exemplo 59: cloridrato de metil (S)-2-amino-4,4-difluoro- pentanoato
<formula>formula see original document page 80</formula>
A aproximadamente 5°C (resfriamento por banho de gelo), 8,2 ml de cloreto de tionila (112,6 mmol; 1,5 eq.) foram adicionados em gotas a 100 ml de metanol (p.a.) sob argônio. A mistura foi deixada para chegar até RT dentro de 30 minutos e agitada por 30 minutos adicionais. 19,0 g de áci- do (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4,4-difluoropentanóico (75,0 mmols) foram adicionados em porções a essa mistura da reação. A mistura da reação foi agitada a RT por 2 horas. Depois disso, a mistura da reação foi aquecida até 35°C (temperatura interna) e agitada a essa temperatura por outras 3 horas. Subseqüentemente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, que produziu cloridrato de metila (S)-2-amino-4,4-difluoropentanoato como um sólido cristalino ligeiramente acastanhado que foi clareado o suficiente para reações adicionais. Rendimento: 13,5 g (89% de teoria).
Exemplo 60: Metil (S)-4,4-difluoro-2-isocianatopentanoato
<formula>formula see original document page 80</formula>
Sob argônio, 2,0 g de cloridrato de metila (S)-2-amino-4,4- difluoropentanoato (9,8 mmols) foram dissolvidos em 80 ml de diclorometa- no, admisturado com 3,2 ml de piridina (4 eq.) e resfriado até aproximada- mente 5°C (banho de gelo). Depois de 10 min, 6,7 ml (1,3 eq.) de uma solu- ção a 20% de fosgeno em tolueno foram lentamente adicionados em gotas. A suspensão resultante foi agitada com resfriamento de banho de gelo por 3 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo dessa maneira obtido foi absorvido em tolueno e filtrado. Após o solvente ter sido removido sob pressão reduzida, metil (S)-4,4-difluoro-2-isocianatopentanoato foi obtido como um óleo marrom que foi usado na reação subseqüente sem purifica- ção adicional. Rendimento: 1,1 g (58% de teoria).
Exemplo 61: Metil (S)-2-[(6-azaespiro[2.5]octano-6-carbonil) a- mino]-4,4-difluoropentanoato
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma solução de 0,75 g de trifluoroacetato de 6-azaespiro [2.5]octano (3,30 mmols, 1 eq.) e 0,75 ml de DIPEA (1,3 eq.) em 6 ml de di- cloroetano foi adicionada sob argônio a uma solução de 0,65 g de metil (S)- 4,4-difluoro-2-isocianatopentanoato (3,36 mmols) em 4 ml de dicloroetano. A mistura da reação foi agitada a RT durante a noite. A mistura foi diluída com 10 ml de diclorometano e lavada com solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e depois concentrada sob pressão reduzi- da. O resíduo dessa maneira obtido foi purificado por JPLC preparativo (gra- diente: acetonitrila/água e adição de 0,05% de TFA. As frações contendo o produto foram combinadas e secadas por congelamento.
Rendimento: 200 mg , 20% de teoria
MS (ESI+): 305.
Exemplo 62: ácido (S)-2-[(6-Azaespiro[2.5]octano-6-carbonil) a- mino]-4,4-difluoropentanóico
<formula>formula see original document page 81</formula>
365,0 mg de metila (S)-2-[(6-azaespiro[2.5]octano-6-carbonil) amino]-4,4-difluoropentanoato (1,2 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de 10,8 ml de THF e 3,6 ml de metanol. 3,6 ml de uma solução aquosa de 1 M LiOH (3 eq.) foram adicionados a essa solução. A mistura foi agitada a 45°C (temperatura de banho) por uma hora e depois 3,6 ml de solução de 1 M HCI foram adiconados. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e co-destilada com DMF duas vezes mais. O ácido (S)-2-[(6-azaespiro [2.5]octano-6-carbonil)amino]-4,4-difluoropentanóico dessa maneira obtido foi clareado bastante para a próxima reação.
Rendimento: 400 mg (quant.)
Exemplo 63: N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro- butil]-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 82</formula>
142,3 mg de cloridrato de 1-aminociclopropanocarbonitrila (1,2 mmol, 1,0 eq.), 163,3 mg de HOAt (1,0 eq.), 0,61 ml de DIPEA (3 eq.) e 456 mg de HATU (1,0 eq.) foram adicionados sucessivamente a uma solução de 348,0 mg de ácido (S)-2-[(6-azaespiro[2.5]octano-6-carbonil)amino]-4,4- difluoropentanóico (1,2 mmol) em 5 ml de DMF. A mistura da reação foi agi- tada a RT por 24 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo foi absorvido em 10 ml de diclorometano, lavado com um pouco de so- lução saturada de NaHCO3 e depois um pouco de solução de HCI diluída (pH=5), e secada sobre MgSO4. O resíduo assim obtido foi purificado por HPLC preparativo (gradiente: acetonitrila/água e adição de 0,05% de TFA). As frações contendo o produto foram combinadas e secadas por congela- mento. Dessa maneira, foi obtido N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3- difluorobutil]-
6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxamida como um sólido amorfo incolor.
Rendimento: 200 mg , 47% de teoria.
MS (ESI+): 355,1.
1H RMN: 8,85 (s, 1H); 6,68 (d, 1H); 4,30 (m, 1H); 3,30-3.40 (m, 4H); 2,30 (m, 2H); 1,60 (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,25 (m, 4H); 1,10 (m, 2H); 0,30 (s, 4H).
Exemplo 64: Metil (S)-2-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5-fenilpen- tanoato <formula>formula see original document page 83</formula>
Em um frasco de aquecimento preliminar purgado por argônio, 3,7 g de brometo de lítio (2,4 eq.) e 4,38 g (1,2 eq) de CuBr-Me2S foram dis- solvidos em 55 ml de abs. THF e agitados a RT por 20 min. A solução ama- rela resultante foi resfriada até -70°C e admisturada com 16,2 ml (1,2 eq.) de solução de cloreto de benzilmagnésio (20% em THF). Depois de um adicio- nal de 20 min a -70°C, uma solução de 5,32 g de metil (S)-2- benziloxicarbonilamino-3-clorocarbonilpropionoato (exemplo 1) (17,75 mmols) em 15 ml de THF foi adicionada. Depois de 2 horas, a mistura foi aquecida lentamente até -35°C e 50 ml de uma solução saturada de NH4CI foram adicionados. A mistura da reação foi diluída com 400 ml de diclorome- tano e lavada com 100 ml de uma solução de 2 M HCI. A fase aquosa foi lavada duas vezes mais com 50 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com solução saturada de 2 M HCI solução, solução saturada de NaHCO3 e solução saturada de. NaCI, secadas sobre MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. Metil (S)-2- benziloxicarbonilamino-4-oxo-5-fenilpentanoato foi obtido como um óleo a- marelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Rendimento: 6,39 g (quant.)
Exemplo 65: Metil (S)-2-benziloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5- fenilpentanoato
<formula>formula see original document page 83</formula>
Em um frasco de Teflon, 6,3 g de metil (S)-2-benziloxicar- bonilamino-4-oxo-5-fenilpentanoato (17,7 mmols) foram dissolvidos em 10 ml de diclorometano. Sob argônio, 5 g de BAST (1,28 eq.) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 40°C (temperatura de banho) por 20 horas. Outras 5 g de BAST (1,28 eq.) foram adicionadas e a mistura foi agitada a 40°C or um adicional de 20 horas. A mistura da reação foi adicionada em gotas a 500 ml de uma solução de NaHCO3 congelada em gelo e diluída com 200 ml de diclorometano. As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada duas vezes com 100 ml de diclorometano. A fases orgânicas combi- nadas foram lavadas com uma solução de 1 M HCI e com solução saturada de NaCI1 secada sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo (óleo marrom escuro) foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel com uma mistura de heptano/acetato de etila. Metil (S)-2- benziloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5-fenilpentanoato foi obtido como ums substância cerosa amarela.
Rendimento: 3,03 g (45% def teoria).
Exemplo 66: Metil (S)-2-amino-4,4-difluoro-5-fenilpentanoato
3,0 g de metila (S)-2-benziloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5- fenilpentanoato (8,0 mmols) foram admisturados com 8,0 ml (5 eq.) de uma solução a 30% de HBr em ácido acético glacial com resfriamento de banho de gelo e agitados por 3 horas. 100 ml de dietil ether foram adicionados e o precipitado resultante foi filtrado com sucção. O produto bruto dessa maneira obtido foi purificado por HPLC preparativo (gradiente: acetonitrila/água e adi- ção de 0,05% de TFA). O sólido amorfo obtido depois de secagem por con- gelamento foi absorvido em diclorometano e lavado com solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. Dessa maneira, metila (S)-2-amino-4,4-difluoro-5-fenil- pentanoato foi obtida como um óleo amarelo.
Rendimento: 817 mg (42% de teoria)
Exemplo 67: Metil (S)-4,4-difluoro-2-isocianato-5-fenilpentanoato
<formula>formula see original document page 84</formula> 817 mg de metil (S)-2-amino-4,4-difluoro-5-fenilpentanoato (3,36 mmols) foram dissolvidas em 20 ml de diclorometano, admisturadas com 1,08 ml de piridina (4 eq.) e resfriada até aproximadamente 5°C (banho de gelo). Depois de 10 min, 2,3 ml (1,3 eq.) de uma solução de fosgeno a 20% em tolueno foram adicionados em gotas. A suspensão resultante foi agitada com resfriamento por banho de gelo por 4 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo dessa maneira obtido foi absorvido em tolueno e filtrado. Após o solvente ter sido removido sob pressão reduzida, metil (S)- 4,4-difluoro-2-isocianato-5-fenilpentanoato foi obtido como um óleo laranja que foi usado sem purificação adicional na reação subseqüente.
Rendimento: 943 mg (quant.)
Exemplo 68: Metil (S)-2-[(6-azaespiro[2.5]octano-6-carbonil) a- mino]-4,4-difluoro-5-fenilpentanoato
<formula>formula see original document page 85</formula>
Metil (S)-2-[(6-azaespiro[2.5]octano-6-carbonil)amino]-4,4-difluo- ro-5-fenilpentanoato foi preparado analogamente ao exemplo 61, a partir de 904 mg de metil (S)-4,4-difluoro-2-isocianato-5-fenilpentanoato (3,36 mmols) e 907 mg de trifluoroacetato de 6-azaespiro[2.5]octano (1,2 eq.). A separa- ção cromatográfica por HPLC preparativo (gradiente: acetonitrila/água e adi- ção de 0,05% de TFA) deu metil (S)-2-[(6-azaespiro[2.5]octano-6-carbonil) amino]-4,4-difluoro-5-fenilpentanoato como um óleo amarelo.
Rendimento: 234 mg (18% de teoria)
Exemplo 69: ácido (S)-2-[(6-Azaespiro[2.5]octano-6-carbonil) a- mino]-4,4-difluoro-5-fenilpentanóico
<formula>formula see original document page 85</formula>
O ácido (S)-2-{(6-Azaespiro{2.5]octano-6-carbonil)amino]-4,4- difluoro-5-fenilpentanóico foi preparado analogamente ao exemplo 62, inici- ando a partir de 234 mg de metil (S)-2-[(6-azaespiro[2.5]octano-6-carbonil) amino]-4,4-difluoro-5-fenilpentanoato (0,62 mmol). A separação cromatográ- fica por HPLC preparativo (gradiente: acetonitrila/água e adição de 0,05% de TFA) deu o ácido (S)-2-[(6-azaespiro[2.5]octano-6-carbonil)amino]-4,4- difluoro-5-fenilpentanóico como um sólido amorfo incolor.
eq.), 15,2 mg de HOAt (1,0 eq.), 57 Dl de DIPEA (3 eq.) e 42,5 mg de HATU (1,0 eq.) foram adicionados sucessivamente a uma solução de 41,0 mg de ácido (S)-2-[(6-azaespiro[2.5]octano-6-carbonil)amino]-4,4-difluoro-5-fenil- pentanóico (0,11 mmol) em 5 ml de DMF. A mistura da reação foi agitada a RT por 4 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por HPLC preparativo (gradiente: acetonitrila/água e adi- ção de 0,05% de TFA). As frações contendo o produto foram combinadas e secadas por congelamento. Dessa maneira, N-[(S)-1-(1-cianociclopropil- carbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxamida foi obtido como um sólido amorfo incolor.
Rendimento: 30 mg, 62% de teoria.
1H RMN: 8,85 (s, 1H); 7,22-7,40 (m, 5H); 6,68 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 3,20-3,40 (m, 6H); 2,15-2,40 (m, 2H); 1,48 (d, 2H); 1,25 (t, 4H);1,10 (d, 2H); 0,30 (s, 4H);
Rendimento: 41 mg (18% de teoria).
Exemplo 70: N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difIuoro- 4-fenilbutil]-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxamida 13,3 mg de cloridrato de 1-aminociclopropanocarbonitrila (1,0
MS (ESI+): 431,3.
Exemplo 71: cloreto de 8-Azaespiro[4.5]decano-8-sulfonila
<formula>formula see original document page 86</formula> 1,0 g de 8-azaespiro[4.5]decano (7,2 mmols) foram dissolvidos em 25 ml de diclorometano. Após a adição de 1,5 ml de trietilamina (1,5 eq.), a mistura foi resfriada até 0°C. A essa temperatura, uma solução de 0,48 ml de ácido clorossulfônico (7,2 mmols, 1 eq.) em 5 ml de diclorometano e de- pois 1,9 ml de piridina (3,2 eq.) foi adicionada. A mistura foi agitada a RT por 48 horas. A mistura da reação foi lavada com uma solução de 1 M HCI e a fase aquosa foi removida. Depois disso, a fase orgânica foi agitada com uma solução de Na2C03. A fase aquosa dessa maneira obtida foi depois lavada três vezes mais com um pouco de dietil éter. A fase aquosa foi concentrada sob pressão reduzida e co-destilda três vezes mais com 20 ml de tolueno cada vez. O resíduo foi absorvido em água e liofilizado. O resíduo incolor dessa maneira obtido foi tratado três vezes com 10 ml de etanol cada vez. As fases alcoólicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e co-destiladas duas vezes mais com tolueno. O resíduo dessa maneira obtido (1,58 g de sal de sódio de ácido 8-azaespiro[4.5]decano-8-sulfônico) foi sus- penso em 30 ml de tolueno e admisturado sob argônio com 1,65 g de penta- cloreto de fósforo (1,1 eq.) A mistura da reação dessa maneira obtida foi agi- tada a 100°C por 18 horas. Depois de resfriar, a mistura da reação foi filtrada a partir de constituintes não dissolvidos e o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida. Dessa maneira, o cloreto de 8-azaespiro[4.5]decano-8- sulfonila foi obtido como um óleo incolor que foi usado na reação seguinte sem purificacao adicional.
Rendimento: 520 mg (30% de teoria).
Exemplo 72: Metil (S)-2-(8-azaespiro[4.5]decano-8-sulfonilami- no)-4,4-difluoro-pentanoato
<formula>formula see original document page 87</formula>
Em um frasco de reação, 100 mg de cloridrato de metil (S)-2- amino-4,4-difluoropentanoato (0,49 mmols) foram admisturadas com 320 mg de N,O-bi(trimetilsilil)acetamida (3,2 eq.) em 3 ml de acetonitrila. A mistura da reação foi tratada a 100°C em um microondas por 30 min. 128 mg de cio- reto de 8-azaespiro[4.5]decano-8-sulfonila (1,1 eq.), dissolvidos em 2,5 ml de acetonitrila, foram depois adicionados e a mistura da reação resultante foi tratada a 100°C em um microondas por 2,5 horas adicionais. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purifi- cado por HPLC preparativo (gradiente: acetonitrila/água e adição de 0,05% de TFA). Metil (S)-2-(8-azaespiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoro- pentanoato foi obtido como um material amorfo incolor. Rendimento: 75 mg, (41 % de teoria) MS (ESI+): 369.
Exemplo 73: ácido (S)-2-(8-Azaespiro[4.5]decano-8-sulfonilami- no)-4,4-difluoropentanóico
<formula>formula see original document page 88</formula>
O ácido (S)-2-(8-Azaespiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluo- ropentanóico foi preparado analogamente ao exemplo 62 iniciando a partir de 50 mg de metil (S)-2-(8-azaespiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluo- ropentanoato (0,14 mmol).
Rendimento: 30 mg (62% de teoria)
Examplo 74: N-(1-Cianociclopropil)-(S)-2-(8-azaspiro[4.5] deca- no-8-sulfonilamino)-4,4-difluoropentamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
12,0 mg de cloridrato de 1-aminociclopropanocarbonitrila (1,2 eq.), 13,8 mg de HOAt (1,2 eq.), 33 μΙ de N-etilmorfolina (3 eq.) e 19,5 mg de EDCI (1,2 eq.) foram adicionados sucessivamente a uma solução de 30,0 mg de ácido (S)-2-(8-azaspiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoropenta- nóico (0,08 mmol) em 2 ml de THF e 1 ml de diclorometano. A mistura da reação foi agitada a RT por 4 horas e depois concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo dessa maneira obtido foi purificado por HPLC preparativo (gradiente: acetonitrila/água e adição de 0,05% de TFA). As frações conten- do o produto foram combinadas e secadas por congelamento. Dessa manei- ra, N-(1-cianociclopropil)-(S)-2-(8-azaspiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4- difluoropentamida foiobtida como um material amorfo incolor.
Rendimento: 20 mg, 56% de teoria.
1H RMN: 9,1 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,00 (m, 4H); 2,15 (m, 2H); 1,65 (t, 3H); 1,55 (m, 4H), 1,50 (m, 2H); 1,40 (t, 4H); 1,37 (m, 4H); 1,10 (m, 2H);
MS (ESI+): 419,1 .
Analogamente aos exemplos descritos em detalhes acima (e- xemplos 1-35 e 58-74), os compostos adicionais a seguir foram preparados.
Esses compostos adicionais são mostrados na tabela 1b) com caracterização de acompanhamento: <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> Os exemplos que seguem podem ser preparados em uma ma- neira análoga:
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-5-metilhexil]-6- azaspiro[2,5]octano-6-carboxam ida
<formula>formula see original document page 100</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-4-ciclopropil-3,3- difluorobutil]-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 100</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(2- metoxifenil)butil]-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 100</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(2- trifluorometoxifenil)-butil]-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 100</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(2- fluorofenil)butil]-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 100</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(4- fluorofenil)butil]6-azaspiro [2,5]octano-6-carboxamida <formula>formula see original document page 101</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-2- ilbutil]-6-azaspiro [2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 101</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-3- ilbutil]-6-azaspiro [2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 101</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-4- ilbutil]-6-azaspiro [2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 101</formula>
N-[(S)-1-(cianometilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-6- azaspiro[2,5]octano-6-carboxam ida
<formula>formula see original document page 101</formula>
N-[(S)-1-(cianometilcarbamoil)-4-ciclopropil-3,3-difluorobutil]-6- azaspiro[2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 101</formula>
N-[(S)-1-(cianometilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-3-ilbutil]-6- azaspi ro[2,5]octano-6-carboxam ida <formula>formula see original document page 102</formula>
N-[(S)-1-(cianometilcarbamoil)-4-(2-difluorometoxifenil)-3,3- difluorobutil]-6-azaspiro [2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 102</formula>
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-7- azaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida
<formula>formula see original document page 102</formula>
N-[(S)-1-(1 -cianociclopropilcarbamoil)-4-ciclopropil-3,3- difluorobutil]-7-azaspiro [3,5]nonano-7-carboxamida
<formula>formula see original document page 102</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-7- azaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida
<formula>formula see original document page 102</formula>
N-[(S)-1-(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-2- ilbutil]-7-azaspiro [3,5]nonano-7-carboxamida
<formula>formula see original document page 102</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-3- ilbutil]-7-azaspiro [3,5]nonano-7-carboxamida <formula>formula see original document page 103</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-4- ilbutil]-7-azaspiro [3,5]nonano-7-carboxamida
<formula>formula see original document page 103</formula>
N-[(S)-1-(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(2- metoxifenil)butil]-7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 103</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(2- fluorofenil)butil]-
7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 103</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(4- fluorofenil)butil]-
7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 103</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-2- ilbutil]-
7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida <formula>formula see original document page 104</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-3- ilbutil]-
7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-4- ilbutil]-
7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-5-metilhexil]-
7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-4-ciclopropil-3,3- difluorobutil]-
7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
N-[(S)-1-(cianometilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-7- ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
N-[(S)-1-(cianometilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-3-ilbutil]- 7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 105</formula>
N-[(S)-1-(cianometilcarbamoil)-4-ciclopropil-3,3-difluorobutil]- 7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 105</formula>
N-[(S)-1-(cianometilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(2-fluorofenil)butil]- 7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 105</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-1,1- difluoro-6-azaspiro [2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 105</formula>
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoropentil]-1,1 - difluoro-6-azaspiro [2,5]octano-6-carboxamida
formula>formula see original document page 105</formula>
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-4-ciclopropil-3,3- difluorobutil]-1,1-difluoro-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 105</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-3- ilbutil]-
1,1 -difluoro-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxamida <formula>formula see original document page 106</formula>
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-4,4-difluoropentil]-6- azaspiro[2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-fenilbutil]-6- azaspiro[2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-piridin-2- ilbutil]-6-azaspiro [2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-piridin-3- ilbutil]-6-azaspiro [2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-piridin-4- ilbutil]-6-azaspiro [2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-4-(2-difluorometoxifenil)- 4,4-difluoro-butil]-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxamida <formula>formula see original document page 107</formula>
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-(4- fluorofenil)butil]-6-azaspiro [2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-(2- fluorofenil)butil]-6-azaspiro [2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
N-[(S)-1-(4-ciano-1-metilpiperidin-4-ilcarbamoil)-4,4-difluoro-4- fenilbutil]-6-azaspiro [2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-fenilbutil]-7- ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-(4- fluorofenil)butil]-7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida <formula>formula see original document page 108</formula>
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-(2- fluorofenil)butil]-7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 108</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-4-(2-difluorometoxifenil)- 4,4-difluorobutil]-7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 108</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-piridin-2- ilbutil]-7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 108</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-piridin-3- ilbutil]-7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 108</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-piridin-4- ilbutil]-7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 108</formula> N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-7- metil-2,7-diazaspiro [3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 109</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-7- (2-metoxietil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 109</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-9- (2-metoxietil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxamida
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-7- amino-5-azaspiro [2,4]heptano-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 109</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-7- dimetilamino-5-azaspiro[2,4]heptano-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 109</formula>
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-7- (ciclopropanocarbonilamino)-5-azaspiro[2,4]heptano-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 109</formula>
Ácido N-6-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil- carbamoil]-6-azaspiro [2,5]octano-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 110</formula>
6-[(S)-1-(1-canociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutilcarbamoil]- 6-azaspiro[2,5]octano-1 -carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 110</formula>
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-1 - hidroximetil-6-azaspiro [2,5]octano-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 110</formula>
Ácido 8-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutilcar- 10 bamoil]-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 110</formula>
Ácido 8-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil- butilcarbamoil]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 110</formula>
Ácido 8-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoropentilcar- bamoil]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 110</formula>
Ácido 7-[(S)-1 -(1 -cianociciopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil- butilcarbamoil]-1-oxa-2,7-diazaspiro[4,5]dec-2-eno-3-carboxílico <formula>formula see original document page 111</formula>
Acido 7-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil- butilcarbamoil]-1-oxa-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-eno-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 111</formula>
Ácido {3-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutilcar- bamoil]-3-azaspiro [5,5]undec-9-il}acético
<formula>formula see original document page 111</formula>
Ácido {3-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoropentil- carbamoil]-3-azaspiro [5,5]undec-9-il}acético
<formula>formula see original document page 111</formula>
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoropentil]-1,3- dioxo-2,8-diazaspiro [4,5]decano-8-carboxamida
<formula>formula see original document page 111</formula>
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobuti1]-1,3-dioxo- 2,8-diazaspiro [4,5]decano-8-carboxamida
<formula>formula see original document page 111</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]- 1,3-dioxo-2,8-diazaspiro [4,5]decano-8-carboxamida
<formula>formula see original document page 112</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-5-metilhexil]-5- azaspiro[2,5]octano-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 112</formula>
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-5- azaspiro[2,5]octano-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 112</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-5- azaspi ro[2,5]octano-5-carboxam ida
<formula>formula see original document page 112</formula>
N-[(S)-1-(cianometilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-5-azaspiro [2,5] octano-5-carboxam ida
<formula>formula see original document page 112</formula>
N-[(S)-1-(cianometilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-5-azaspiro [2,5]octano-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 112</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(4-fluorofe- nil)-butil]-5-azaspiro [2,5]octano-5-carboxamida <formula>formula see original document page 113</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-8-ciclo- propil-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 113</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-8-propil- 1 -oxa-2,8-diazaspiro [4,5]dec-2-en-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 113</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-7-ciclo- propil-1-oxa-2,7-diazaspiro[4,5]dec-2-eno-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 113</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-7-ciclo- propil-1-oxa-2,7-diazaspiro [4,5]dec-2-eno-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 113</formula>
N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-7-ciclo- propil-1-oxa-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-eno-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 113</formula>
N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-7-metil-1 · oxa-2,7-diazaspiro [4,4]non-2-eno-3-carboxamida N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-7- metil-1-oxa-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-eno-3-carboxamida
Exemplos farmacológicos:
Determinação da atividade enzimática do domínio catalítico da Catepsina B humana.
Esta proteína é obtida de uma enzima inativa de Sigma, Wies- baden, Alemanha (catálogo n9 C8571). A enzima é ativada como segue: 25 μg da enzima são diluídos com tampão de acetato a uma
concentração de 12,5 μg/ml. 1 parte por volume da enzima é misturada com 20 partes por volume de uma solução de cisteína e diluída com aceta- to/tampão de Hepes a uma concentração de 0,11 μg/ml e incubada a 37°C por 5 minutos.
Para medir a atividade da enzima, 10 μΙ da solução de enzima são incubados com 10 μΙ de uma solução aquosa de dimetil sulfóxido a 3% (v/v) (reação 1) por 10 minutos. Para medir a atividade do inibidor da enzi- ma, 10 μΙ da solução de enzima são incubados com 10 μΙ de uma solução aquosa de dimetil sulfóxido a 3% (v/v) que contém o inibidor da enzima (rea- ção 2).
Tanto na reação 1 quanto na reação 2, após adição de 10 μΙ de uma solução aquosa de dimetil sulfóxido a 3% (v/v) que contém 0,3 mmol/l do substrato, a reação da enzima é monitorada por espectroscopia de fluo- rescência (360 nm (excitação) / 465 nm (emissão)).
A atividade da enzima é mostrada como aumento de fluorescên- cia/minuto.
A ação do inibidor é calculada como a porcentagem da inibição pela fórmula a seguir:
% de inibição = 100 - [(aumento de fluorescência/minuto na rea- ção 2) / (aumento de fluorescência/minuto na reação 1) χ 100].
O IC50, que é a concentração do inibidor requerida por uma inibi- ção de 50% na atividade da enzima, é determinado graficamente formando em tabelas (plotting) a porcentagem das inibições em diferentes concentra- ções de inibidor.
0 tampão de acetato contém 0,1 mol/l de acetato de sódio, 0,1 mol/l de cloreto de sódio e Pluronic a 0,001% (Sigma, Deisenhofen, Alema- nha) pH 4,5, a solução de cisteína contém 0,3 mol/l de cisteína em água. O acetato/tampão de Hepes contém 0,15 mol/l de acetato de sódio, 0,15 mol/l de Hepes, 0,3 mol/l de cloreto de sódio e Pluronic a 0,001% (Sigma, Deise- nhofen, Alemanha) pH 6,5,
A solução da enzima contém 0,11 μg/ml do domínio da enzima.
A solução do substrato contém 0,3 mmol/l do substrato fluorogê- nico 2-Arg-Arg-AMC (Bachem, Heidelberg, Alemanha).
Determinação da atividade enzimática do domínio catalítico da Catepsina K humana.
Esta proteína é obtida como uma enzima inativa da Sanofi- Aventis, Frankfurt, Alemanha. A enzima é ativada como segue:
1 parte por volume da enzima é misturada com 4 partes por vo- lume da solução de cisteína e diluída com acetato/tampão de Hepes a uma concentração de 0,22 μg/ml.
Para medir a atividade da enzima, 10 μΙ da solução da enzima são incubados com 10 μΙ de uma solução aquosa de dimetil sulfóxido a 3% (v/v) (reação 1) por 10 minutos. Para medir a atividade do inibidor da enzi- ma, 10 μΙ da solução da enzima são incubados com 10 μΙ de uma solução aquosa de dimetil sulfóxido a 3% (v/v) que contém o inibidor da enzima (rea- ção 2).
Tanto na reação 1 quanto na reação 2, após adição de 10 μΙ de uma solução aquosa de dimetil sulfóxido a 3% (v/v) que contém 0,3 mmol/l do substrato, a reação da enzima e monitorada por espectroscopia de fluo- rescência (360 nm (excitação) / 465 nm (emissão)).
A atividade da enzima é mostrada como aumento de fluorescên-
cia /minuto.
A ação do inibidor é calculada como a porcentagem da pela fór- mula a seguir:
% da inibição = 100 - [(aumento da fluorescência /minuto na rea- ção 2) / (aumento da fluorescência /minuto na reação 1) χ 100].
O IC5O, que é a concentração do inibidor requerida para uma ini- bição de 50% na atividade da enzima, é determinado graficamente formando em tabelas a porcentagem das inibições em diferentes concentrações do inibidor.
A solução de cisteína contém 0,3 mol/l de cisteína em água. O acetato/ tampão de Hepes contém 0,15 mol/l de acetato de sódio, 0,15 mol/l de Hepes, 0,3 mol/l de cloreto de sódio e Pluronic a 0,001% (Sigma, Deise- nhofen, Alemanha) pH 6,5,
A solução da enzima contém 0,22 pg/ml do domínio da enzima.
A solução do substrato contém 0,3 mmol/l do substrato fluorogê- nico Boc-AIa-GIy-Pro-Arg-AMC (Bachem, Heidelberg, Alemanha).
Determinação da atividade enzimática do domínio catalítico da Catepsina S humana.
Esta proteína é obtida de uma enzima inativa de R&D Systems, Wiesbaden, Alemanha (catálogo nQ 1183-CY). A enzima é ativada como se- gue:
5 partes por volume da enzima são incubadas com 20 partes por volume do tampão de acetato e 50 partes por volume da solução de cisteína a 37°C por 5 minutos. Após a ativação da enzima, é diluída com o tampão Tris/HCI a uma concentração de 0,65pg/ml. Para medir a atividade da enzi- ma, 10 μΙ da solução da enzima são incubados com 10 μΙ de uma solução aquosa de dimetil sulfóxido a 3% (v/v) (reação 1) por 10 minutos. Para medir a atividade do inibidor da enzima, 10 μΙ da solução da enzima são incubados com 10 μΙ de uma solução aquosa de dimetil sulfóxido a 3% (v/v) que con- tém o inibidor da enzima (reação 2). Tanto na reação 1 quanto na reação 2, após adição de 10 μl de uma solução aquosa de dimetil sulfóxido a 1,5% (v/v) que contém 0,15 mmol/l do substrato, a reação da enzima é monitorada por espectroscopia de fluorescência (360 nm (excitação) / 465 nm (emissão)).
A atividade da enzima é mostrada como aumento de fluorescência /minuto.
A ação do inibidor é calculada como a porcentagem de inibição pela fórmula a seguir:
% da inibição = 100 - [(aumento da fluorescência/minuto na rea- ção 2) / (aumento da fluorescência/minuto na reação 1) χ 100].
O IC50, que é a concentração do inibidor requerida para uma ini- bição de 50% na atividade da enzima, é determinado graficamente formando em tabelas a porcentagem das inibições em diferentes concentrações do inibidor.
O tampão de acetato contém 0,05 mol/l de acetato de sódio, 0,1 mol/l de cloreto de sódio e Pluronic a 0,001% (Sigma, Deisenhofen, Alema- nha) pH 5,5,
A solução de cisteína contém 0,3 mol/l de cisteína em água. O tampão Tris/HCI contém 0,1 mol/l de Tris/HCI, 0,04 mol/l de EDTA e Pluronic a 0,001% pH=7,5,
A solução da enzima contém 0,65 pg/ml do domínio da enzima.
A solução do substrato contém 0,15 mmol/l do substrato fluoro- gênico Z-VaI-VaI-Arg-AMC (Bachem, Heidelberg, Alemanha).
Valores Ki correspondentes são obtidos aplicando-se a equação Cheng-Prusoff:
Ki = Ki,app/(1 +[S]/KM); onde Kupp = IC50
(Kii app é a concentração da substância competente que leva à i- nibição de 50% da atividade enzimática e uma concentração de substrato [S])
Tabela 2 relata os valores de inibição correspondentes na forma de valores Ki para alguns exemplos representativos: Tabela 2:
<table>table see original document page 118</column></row><table>
Determinações de permeabilidade Caco-2/TC7 para prognosti- car a absorção dos compostos inventivos: (teste de permeabilidade Caco- 2/TC7) Células Caco-2/TC-7 da Sanofi são usadas. Além disso, placas HTS Multiwell (24 cavidades, não-revestida, Becton Dickinson, área de su- perfície do filtro Becton Dickinson 0,3 cm2) são usadas. A densidade da célu- la nos filtros foi de 2x105 /cm2, e 1,3x104/cm2 nos frascos T-75 (Costar com cobertura de passagem (vent-cap)) para o crescimento da linhagem de célula.
As condições de incubação são 37°C, 95% de umidade do ar, 10% de CO2, O meio é alterado três vezes por semana (DMEM, Glutamax I, AA não-essencial, penicilina/estreptomicina, FBS 20%).
Condições de ensaio de permeabilidade: condições assimétricas para a varredura com tampão apical HBSS (com HEPES a 10 mM e 0,5% de BSA a pH 6,5) e tampão basal HBSS (com HEPES a 10 μΜ e 5% de BSA a pH 7,4). Os experimentos de permeabilidade foram realizados a 37°C com agitação por 2 horas. As amostras foram analisadas por LC-MS. Os resulta- dos foram relatados como o valor Papp (ponto simples, cm/seg) (coeficiente de permeabilidade):
<formula>formula see original document page 119</formula>
B2: quantidade basolateral do composto a ser analisado após 2 horas
[A0]: concentração apical da solução de teste
S: "área de inserção": 0,3 cm2
t: tempo: 2 horas.

Claims (11)

1. Composto da fórmula I, <formula>formula see original document page 120</formula> e/ou todas as formas estereoisoméricas da composto da fórmula I e/ou misturas dessas formas em qualquer razão, e/ou um sal fisiologica- mente tolerado do compostos da fórmula I, e/ou solvatos ou hidratos do composto da fórmula I, e/ou pró-fármacos do compostos da fórmula I, onde o radical <formula>formula see original document page 120</formula> é <formula>formula see original document page 120</formula> um composto espiro, em que os sub-anéis <formula>formula see original document page 120</formula> e <formula>formula see original document page 120</formula> são em cada caso os mesmos ou diferentes e são cada independentemente a) uma (Cs-C11)-CiCloalquila saturada ou parcialmente satura- da, em que a cilcoalquila é fundida, em ponte ou unbridged e é não- substituída ou independentemente, de acordo com o tamanho do anel, mo- no-, di-, tri, tetra- ou pentassubstituída por R4, ou b) um heterociclo de três a onze membros saturado ou parci- almente saturado que, de acordo com o tamanho do anel, pode conter um, dois, três ou quarto heteroátomos idênticos ou diferentes do grupo de oxigê- nio, nitrogênio ou enxofre, e em que o heterociclo é fundido, em ponte ou unbridged, e é não-substituído ou independentemente, de acordo com o tamanho do anel, mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído por R4, onde R4 é -NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF51 -(C0-C3)-alquileno-S- R10, -O-CF3, -Si-(CH3)3, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C3)-al- quileno-C(0)-R10, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-O-R10, -(C0-C3)-alquileno-S(O)- R10, -S-CF31 -(C0-C3)-alquileno-S(0)2-R10, -(Co-C5)-alquileno-S(0)2- N(R21 )-R22, -(C0-C3)-alquileno-O-R10, -(C0-C3)-alquileno-N(R21 )-R22, -(C0-C3)-alquileno-N(R10)-S(0)2-R10, -(C0-C5)-alquileno-(CrC3)- fluoroalquila, -(C0-C5)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila-R23, -(C0-C5)-alquileno- N(R10)-C(0)-R21, -(C0-C5)-alquileno-N(R10)-C(0)-N(R10)-R21, -(C0-C5)- alquileno-0-C(0)-R21, -(C0-C5)-alquileno-O-C(O)-O-R21, -(CO-C5)-alquileno- NH-C(O)-O-R21, -(C0-C5)-alquileno-O-C(O)-N(R10)-R21, -(C0-C4)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independen- temente por R9, -(C0-C4)-alquileno-arila, onde arila é selecionada do grupo de fenila, indanila, indenila, naftila, 1,2,3,4-tetrahidronaftila, bifenilila, 2-bi- fenilila, 3-bifenilila, 4-bifenilila, antrila ou fluoroenila, onde arila é não- substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por R8, ou -(C0-C4)-alquileno-Het, onde Het é selecionado do grupo de acri- dinila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazolinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila, benzoisoxazolila, benzoisotiazolila, carbazo- lila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, deca-hidro- quinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, dihidrofuran[2,3-b]-tetrahi- drofuranila, dihidrofuranila, dioxolila, dioxanila, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinila, fura- nila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indoli- nila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoinda- zolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazolila), isotiazolidinila, -2-isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, morfo- linila., naftiridinila, octahidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, -1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazo- lila, oxazolidinila, oxotiolanila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fena- zinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperi- dinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pira- zolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridotiofe- nil, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetrahidrofuranila, tetrahyidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, tetrahidropi- ridinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5- tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienoimidazolila, tie- nooxazolila, tienopiridina, tienotiazolila, tiomorfolinila, tiofenil, triazinila, 1,2,3- triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila, e esse radical Het é não-substituído ou independentemente mono-, di- ou trissubsti- tuído por R8, ou dois R4 adjacentes, junto com átomos de anel ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo ou fenila de quarto a oito membros que, jun- to com o sub-anel ao qual o heterociclo ou a fenila é fundida, forma um sis- tema bicíclico, R8 é halogênio, carbamimidoíla, -NO2, =O, -CF3, -SF5, -C(O)-O- R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -S-CF3i -C(0)-N(R10)-R20, - N(R10)-R20, -(C1-C8)^IquiIa, onde alquila é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por flúor, cloro, bromo, iodo, -NH2, -OH, radical metóxi, -SO2-CH3i SO2-NH2 ou -SO2-CF3 ou é mono- a decassubsti- tuído por flúor, -0-(C1-C8)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ouu trissubstituída independentemente por flúor, cloro, bromo, iodo, NH2, -OH, radical metóxi, -SO2-CH3 ou -SO2-CF3 ou é mono- a decassubstituído por flúor, -S^C1-C8)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por flúor, cloro, bromo, iodo, NH2, -OH, radical metóxi, -SO2-CH3 ou -SO2-CF3 ou é mono- a decassubstituído por flúor, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila ou -O-(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)- cicloalquila, R9 é um halogênio, -NO2, -CN, =O, =S, -OH1 -CF3, -SF5, -C(O)- 0-R10, -N(R21 )-R22, -C(0)-N(R21 )-R22, -(C0-C3)-alquileno-0-R10, -(C0- C3)-alquileno-S-R10, -S-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(0)U-R10, onde u é o número inteiro 1 ou 2, -SOr-RIO, onde r é o número inteiro 1 ou 2, -S(O)v- N(R10)-R20, onde ν é o número inteiro 1 ou 2, -C(O)-RIO, -(C-|-C8)-alquila, - 0-R19, -(C1-C8)^Icoxi, fenila, fenilóxi-, -(C1-C3)-AuoroaIquiIa, -NH-C(O)-NH- R21, -O-C(O)-RIO, -O-CF3, -(C0-C4)-alquila-C(O)-O-C(R19, R11)-0-C(0)- R12, -O-C(O)-N-RIO, -(C0-C4)-alquila-C(O)-O-C(R19, R11)-0-C(0)-0-R12, - N(R21 )-C(0)-R22, -NH-C(O)-O-RIO, -S-CF3, Het onde Het é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R8, ou é um radical da lista a seguir <formula>formula see original document page 123</formula> e , onde Me é metila R10 e R20 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)^IquiIa, -(C1-C3)-Auoro- alquila, -(C0-C4)-alquila-O-(C0-C4)-alquila, -(C0-C5)-alquila-(C3-C8)-cicloal- quila, -(C0-C2)-alquileno-arila, onde arila é como definido acima e é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por -(C1- C6)-alquila, -O-(C1-C6)-alquila, halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquila, ou -(C0- C2)-alquileno-Het, onde Het é como definido acima e é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por -(C1-C6)-alquila, -O-(C1-C6)^IquiIa, halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquila, R19 e R11 são os mesmos ou diferentes a são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio ou -(C1-C6)-alquila, ou R19 e R11, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados, formam um anel de cicloalquila de três a seis membros que é não- substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R10, R12 é -(C1-C6)-alquila, -(C1-C6)-alquila-OH, -(C1-C6)-alquila-O- (C1-C6)-alquila, -(C3-C8)-cicloalquila, -(C1-C6)-alquila-O-(C1-C8)-alquila-(C3- C8)-cicloalquila, -(C1-C6)-Blquila-(C3-C8)-CiCloalquila onde o radical cicloalquila é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por -OH, -O-(C1-C4)-alquila ou R10, R21 e R22 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila onde alquila é não- substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por R8, -(C0-C6)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, -SOfRIO onde t é o nú- mero inteiro 1 ou 2, -(C1-C3)-fluoroalquila, -0-R12, -S-R12, -(C0-C6)-alquileno-arila onde arila é como definido acima e alqui- leno e arila são cada um não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituídoa independentemente por R8 ou -(C0-C6)-alquileno-Het onde Het é como defi- nido acima e alquileno e Het são cada um não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R8, R21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, forma um anel heterocíclico monocíclico de quatro a oito membros, bem como o átomo de nitrogênio, podem adicionalmente conter, de acordo com o tamanho do anel, um ou dois heteroátomos idênticos ou diferentes do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e em que o anel heterocíclico é não- substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R8, R23 é um átomo de hidrogênio, -OH ou -O-(C1-C4)^IquiIa, X é uma ligação covalente, -N(R7)-, -O-, -S- ou -(C(R13)(R14))n- onde η é o número inteiro 1, 2 ou 3, R7 é um átomo de hidrogênio, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)- cicloalquila ou -(C1-C6)-alquila, — - R13 e R14 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)- cicloalquila, -(C1-C3HluoroaIquiIa ou -(C1-C4)-alquila, R13 e R14, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados, foram um anel cicloalquila de três a seis membros que é não- substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R10, Y é uma ligação covalente, -C(O)-,-S(O)-, -S(02)-, -C(NR1)-, - C(S)-, -C(=N-CN)-, -C(=CHN02)- ou -CH(CF3)-, R1 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C4)-alquila ou -(C0-C4)- alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e são cada um indepen- dentemente um átomo de hidrogênio, -(C1-C10)-HlquiIa, -(C1-C6)-AuoroaIquiIa, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, onde arila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por R8, - (C0-C4)-alquileno-Het onde Het é não-substituído ou mono-, di- ou trissubsti- tuído independentemente por R8, -(C1-C4^alquileno-Rl5-R16 ou -(C0-C4)- alquileno-C(R27)(R28)(R29), R27 é um átomo de hidrogênio, halogênio, -(C1-Cg^alquila, -(C1- C3)-fluoroalquila, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, onde arila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independente- mente por R8, -(C0-C4)-alquileno-Het onde Het é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R8, ou -(C0-C4)-alquileno-R15- R16, R28 e R29 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, -(C1-C4^alquila ou halogênio, R15 é -N(R17)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-,-N(R17)-C(0)-, -C(0)-N(R17)-, -S(02)-N(R17)-, -S(O)- N(R17)-, -N(R17)-S(02)-, -N(R17)-C(0)-0-, -0-C(0)-N(R17)-, -N(R17)-C(0)- N(R18)-, -N(R17)-C(N(R17))-N(R18)-, -N(R17)-C(N(R17))- ou -N(R17)- S(O2)-N(Rie)-, onde R17 e R18 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio ou -(C1-C6)^IquiIa, R16 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)^IquiIa, -(C0-C4)- alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, -(C1-C3HluOroaIquiIa, -(C0-C4)-alquileno-arila, onde arila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independente- mente por R8, -(C0-C4)-alquileno-Het onde Het é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R8, R2 e R3, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão liga- dos, formam um anel cicloalquila de três a seis membros que é não- substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R8, ou R2 e R3, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão liga- dos, formam um radical heterocicloalquila de três a seis membros que é não- substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R10, e Z é o radical -N(R26)-(C(R24)(R25))m-CN onde R26 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C4)-alquila ou -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, R24 e R25 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila, -(C0-C4)-alquileno- (C3-C6)-cicloalquila, -(C1-C3)fluoroalquila, -(C1-C4)alquileno-R15-R16, -(C0- C4)-alquileno-arila, onde arila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstitu- ída independentemente por R8, -(C0-C4)-alquileno-Het onde Het é não- substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R8, e m é o número inteiro 1, 2 ou 3, R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados, formam um anel cicloalquila de três a seis membros que é não- substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R10 ou flúor, ou R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados, formam um radical heterocicloalquila de três a seis membros que é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R10 ou flúor.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 onde o sub-anel <figure>figure see original document page 126</figure> foi selecionado do grupo a seguir <formula>formula see original document page 126</formula> <formula>formula see original document page 127</formula> <formula>formula see original document page 128</formula> onde as linhas pontilhadas indicam o ponto particular do anexo ao Segundo sub-anel, ligações simples nas estruturas listadas podem ser substituídas parcialmente por ligações duplas, ou outros sistemas de anel podem ser fundidos, e em que o sub-anel v^y foi selecionado do grupo a seguir <formula>formula see original document page 128</formula> <formula>formula see original document page 129</formula> onde as linhas pontilhadas indicam o ponto particular do anexo ao Segundo sub-anel, ligações simples nas estruturas listadas podem ser substituídas por ligações duplas, e os sois sub-anéis AeB são não- substituídos ou independentemente mono- a tetrassubstituídos por R4, e os radicais X, Y, R1, R2, R3, R4 e Z são cada um como definido na reivindica- ção 1,
3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 onde os sub-anéis<formula>formula see original document page 129</formula> e<formula>formula see original document page - -129</formula> têm em cada caso foram selecio- nados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, biciclo[4,2,0]octano, octahyidroindeno, decalina, decahidroben- zociclohepteno, dodecahodroheptaleno, biciclo[3,1,1]heptano, biciclo[2,2,1] heptano, biciclo[3,3,0]octano, biciclo[2,2,2]octano, espiro[2,5]octano, espi- ro[3,4]octano, azepano, azepina, azetidina, aziridina, azirina, azocano, ben- zimidazolina, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno, 1,3-dihidrobenzo[c]tiofeno, 2,3-dihi- drobenzofurano, 2,3-dihidrobenzooxazol, 2,3-dihidrobenzotiazol, 1,3-dihidro- isobenzofurano, 4,5-dihidroisotiazol, 2,3-dihidroisoxazol, 2,5-dihidroisoxazol, -4,5-dihidroisoxazol, 5,6-dihidro-4H-[1,2]oxazina, benzo[1,3]dioxoe, 1,4-dia- zepano, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, diaziridina, diazirina, -1,4-diazocano, dioxano, 1,3-dioxano, dioxazina, [1,3]dioxepano, 1,4-diozo- cano, dioxol, dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxoleno, [1,3]ditiano, [1,3] ditio- lano, hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, imidazolina, imidazolidina, indano, indolina, isoindolina, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazolina, isoxazo- lidina, 2-isoxazolina, morfolina, [1,3,4]oxadiazinano, [1,3,5]oxadiazinano, [1,2,3]oxadiazolidina, [1,3,4]oxadiazolidina, 1,2-oxatiepano, 1,2-oxatiolano, [1,3]oxatiolano, 1,4-oxazepano, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, oxa- zinano, 1,3-oxazinano, oxazocano, oxaziridina, oxazolidina, oxepano, oxeta- no, oxirano, oxocano, piperazina, piperidina, pirano, pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetrahidroquinolina, tetrahidrofurano, tetra- hidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, tetrahidropirano, tetrahidropiri- dina, 1,2,3,4-tetrahidro-pirimidina, 1,2,5,6-tetrahidropirimidina, tetrahidrotio- feno, tetrazina, tiadiazina, [1,2,6]tiadiazinano, [1,3,4]tiadiazolidina, 1,2-tia- zina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, [1,2]tiazinano, [1,3]tiazinano, tiazolidina, tiazoli- na, tiepano, tietano, tiomorfolina, tiopirano, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3, -5-triazina, [1,2,4]triazinano ou [1,2,4]triazolidina, e em que os dois sub-anéis são cada um não-substituído ou independentemente, de acordo com o ta- manho do anel, mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído por R4, onde R4 é -NO2, -CN, =O, =S, -OH1 -CF3, -SF5> -(C0-C3)-alquileno-S- R10, -O-CF3, -Si-(CH3)3, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C3)-alqui- Ieno-C(O)-RI O, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-O-R10, -(C0-C3)-alquileno-S(O)-R10, -S-CF3i -(C0-C3)-alquileno-S(O)2-R10, -(C0-C5)-alquileno-S(O)2-N(R21 )-R22, -(C0-C3)-alquileno-O-R10, -(C0-C3)-alquileno-N(R21 )-R22, -(C0-C3)-alquileno-N(R10)-S(0)2-R10, -(C0-C5)^IquiIeno-(C1-C3)- fluoroalquila, -(C0-C5)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila-R23, -(C0-C5)-alquileno- N(R10)-C(0)-R21, -(C0-C5)-alquileno-N(R10)-C(0)-N(R10)-R21, -(C0-C5)- alquileno-0-C(0)-R21, -(C0-C5)-alquileno-O-C(O)-O-R21, -(C0-C4)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por R9, -(C0-C4)-alquileno-arila, onde ari- Ia é selecionada do grupo de fenila, indanila, indenila, naftila, bifenilila, 2- bifenilila, 3-bifenilila, 4-bifenilila, antrila ou fluoroenila, onde arila é não- substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por R8, ou -(C0-C4)-alquileno-Het, onde Het é selecionado do grupo de a- cridinila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazolinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quino- xalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, deca-hidroquinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, dihidrofuran[2,3-b]-tetrahidrofuranila, dihi- drofuranila, dioxolila, dioxanila, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolini- la, isoindolila, isoquinolinila (benzoimidazolila), isotiazolidinila, 2-isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, morfolinila, naftiridinila, octahidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, -1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, oxotiolanila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, pu- rinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, priidooxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridotiofenila, piridinila, piridi- la, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetrahidrofuranila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, tetrahidropiridinila, 6H-1,2,5- tiadazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4- tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienoimidazolila, tienooxazolila, tieno- piridina, tienotiazolila, tiomorfolinila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila, e esse radical Het é não- substituído ou independentemente mono-, di- ou trissubstituído por R8, R8 é halogênio, carbamimidoíla, -NO2, =O, -CF3, -SF5, -C(O)-O- R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-cicloalquila, -O-(C1-C8)-alquila, -O-(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)-ciclo- alquila, (C1-C8)-alquila, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, onde os radi- cais alquila são cada um não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído in- dependentemente por halogênio, NH2, -OH, -O-CH3, -SO2-CH3 ou -SO2-CF3, R9 é halogênio, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, - N(R21)-R22,-C(O)-N(R21)-R22,-(C3-C8)-cicloalquila,-(C0-C3)-alquileno-O- R10,-Si-(CH3)3,-N(R10)-S(0)U-R10 onde u é o número inteiro 1 ou 2, -S- R10, -SOr-R10 onde r é o número inteiro 1 ou 2, -S(O)V-N(R10)-R20 onde v é o número inteiro 1 ou 2, -C(O)-R10, -(C1-C8)-alquila, -(C1-C8)-alcoxi, fenila, fenilóxi-, -(C1-C3)-Auoroalquilal -O-R19, -NH-C(O)-NH-R10, -(C0-C4)-alquila- C(O)-O-C(R19, R11)-O-C(O)-R12, -NH-C(O)-NH-R21, -N(R21)-C(O)-R22, -(C0-C4)-alquila-C(O)-O-C(R19, R11)-O-C(O)-0-R12, -NH-C(O)-O-R10, -O- CF3, Het, onde Het é como definido acima e é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R8, ou um radical da lista a seguir <formula>formula see original document page 132</formula>, onde Me e metila, R10 e R20 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila, -(C1-C3)- fluoroalquila, -(C0-C4)-alquila-OH, -(C0-C4)-alquila-O-(C1-C4)-alquila, -(C0-C5)- alquila-(C3-C8)-cicloalquila, -(C0-C2)-alquileno-arila, onde arila é como defini- do acima e é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituída independente- mente por -(C1-C6)-alquiIa, -O-(C1-C6)^IquiIa, halogênio ou -(C3-C8)- cicloalquila, ou -(C0-C2)-alquileno-Het onde Het é como definido acima e é não- substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por -(C1-C6)- alquila, -O-(C1-C6)-alquila, halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquila, R19 e R11 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio ou -(C1-C6)-alquila, ou R19 e R11, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados, formam um anel cicloalquila de três a seis membros que é não- substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R10, R12 é -(C1-C6)alquila, -(C1-C6)-alquila-OH, -(C1-C6)-aquila-O- (C1-C6)-alquila, -(C3-C8)-cicloalquila, -(C1-C6)-alquila-0-(C1-C8)-alquila-(C3- C8)-cicloalquila, -(C1-C6)-alquila-(C3-C8)-cicloalquila, onde o radical cicloalqui- la é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por - OH, -O-(C1-C4)-aquila ou R10, R21 e R22 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por R8, - 0-R12, -(C0-C6)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, -SOt-R10, onde t é o número inteiro 1 ou 2, -(C1-C3)-fluoroalquila, -(C0-C6)-alquileno-arila onde arila é como definido acima e alquileno e arila são não-substituídos ou mono-, di- ou tris- substituídos independentemente por R8, ou -(C0-C6)-alquileno-Het onde Het é como definido acima e alquileno e Het são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos independentemente por R8, R21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de quatro a oito membros que, bem como o átomo de nitrogênio, pode adicionalmente conter, de acordo com o tamanho do anel, um ou dois heteroátomos idênticos ou diferentes do grupo de oxigênio nitrogênio ou enxofre e em qüe o heterociclo é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituídoa independentemente por R8, R23 é um átomo de hidrogênio, -OH ou -O-(C1-C4)-aquila, X é uma coligação covalente, -N(R7)- ou -O-, onde R7 é um átomo de hidrogênio, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)- cicloalquila ou -(C1-C4)-alquila, Y é uma coligação covalente, -C(O)-, -C(S)-, -C(=N-CN)-, -C(=CHN02)- ou -S(O2)-, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e são cada um indepen- dentemente um átomo de hidrogênio ou -(C0-C3)-alquileno- C(R27)(R28)(R29), R27 é um átomo de hidrogênio, halogênio, -(C1-C9)-HlquiIa, -(C1- C3)-fluoroalquila, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, -(C0-C4)-alquileno- arila onde arila é como definido acima e é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por R8, -(C0-C4)-alquileno-Het onde Het é como definido acima e é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituídao independentemente por R8, ou -(C0-C4)-alquileno-R15-R16, R28 e R29 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, -(C1-C4)^IquiIa ou flúor, R28 e R29, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados, formam uma -(C3-C6)-cicloalquila, R15 é -N(R17)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -N(R17)-C(0)-, -C(0)-N(R17)-, -S(02)-N(R17)-, -N(R17)-S(02)-, -N(R17)-C(0)-0-, -0-C(0)-N(R17)-, -N(R17)-C(0)-N(R18)- ou -N(R17)- S(02)-N(R18)-, onde R17 e R18 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio ou -(C1-C6)^IquiIa, R16 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)^IquiIa, -(C1-C3)- fluoroalquila, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, -(C0-C4)-alquileno-arila onde arila é como definido acima e é não-substituída ou mono-, di- ou tris- substituída independentemente por R8, -(C0-C4)-alquileno-Het onde Het é como definido acima e é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído in- dependentemente por R8, R2 e R3, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão Iiga- dos, formam um anel cicloalquila de três a seis membros que é não- substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R8, ou R2 e R3, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão liga- dos, foram um radical heterocicloalquila de três a seis membros que é não- substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R10, e Z é o radical -N(R26)-C(R24)(R25)-CN, onde R26 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C4)^IquiIa ou -(C0-C4)- alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, R24 e R25 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila, -(C0-C4)-alquileno- (C3-C6)-cicloalquila, -(C1-C3)-fluoroalquila, -(C0-C4)-alquileno-arila onde arila é como definido acima e é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por R8, -(C0-C4)-alquileno-Het onde Het é como definido acima e é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por R8, ou -(C1- C4)-alquileno-R15-R16, ou R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados, formam um anel cicloalquila de três a seis membros que é não- substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R10 ou flúor, R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados, formam um radical heterocicloalquila de três a seis membros que é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituío independentemente por R10 ou flúor.
4. Composto da fórmula Ia de acordo com a reivindicação 1 <formula>formula see original document page 135</formula>) os sub-anéis <formula>formula see original document page 135</formula> e <formula>formula see original document page 135</formula> são cada um selecionado dos gru- pos mencionados acima, e em que os sub-anéis são cada um não- substituído ou independentemente, de acordo com o tamanho do anel, mo- no-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído por R4, R4 é -NO2, -CN, =0, =S, -OH, -CF3, -SF5, -(C0-C3)-alquileno-S- R10, -O-CF3, -Si-(CH3)3, -(C0-C5)-alquileno-0-C(0)-R21, -(C0-C5)-alquileno- C(O)-O-R10, -(C0-C3)-alquileno-0-R10, -(C0-C3)-alquileno-N(R21)-R22, -(C0- C3)-alquileno-N(R10)-S(02)-R10, -(C0-C5)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila-R23, -S-CF3, -(C0-C5)-alquileno-(C1-C3)-fluoroalquila, -(C0-C5)-alquileno-N(R1O)- C(0)-R21, -(C0-C3)-alquileno-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C4)-alquila onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por R9, -(C0-C4)-alquileno-arila onde arila é selecionada do grupo de fenila, in- danila, indenila, naftila, onde arila é não-substituída ou mono-, di- ou tris- substituída independentemente por R8, ou -(C0-C4)-alquileno-Het onde Het é selecionado do grupo de aze- tidinila, benzimidazolinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, quinolinila, dioxolila, dioxanila, furanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, indolini- la, indolila, 3H-indolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolidinila, -2-isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, morfo- linila, octahidroisoquinolinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pi- rimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetrahidrofuranila, tetra- hidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, tetrahidropiridinila, tiazolila, tienila, tienopiridinila, tiomorfolinila, tiofenila, e esse radical Het é não-substituído ou independentemente mono-, di- ou trissubstituído por R8, R8 é halogênio, carbamimidoíla, -NO2, =O, -CF3, -SF5, -C(O)-O- R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-cicloalquila, -O-(C1-C8)-alquila, -O-(CO-C4)-alquileno-(C3-C6)-ciclo- alquila, -(C1-C8)-alquila, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, onde os radi- cais alquila mencionados são cada não-substituídos ou mono-, di- ou tris- substituidos independentemenie por halogênio, NH2, -OH-O-CH3,-SO2-CH3 ou -SO2-CF3, R9 é halogênio, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, - C(O)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -(C3-C8)-cicloalquila, -(C0-C3)-alquileno-O- R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)U-R10 onde u é o número inteiro 1 ou 2, -S- R10, -SOr-R10 onde r é o número inteiro 1 ou 2, -S(O)V-N(R10)-R20 onde v é o número inteiro 1 ou 2, -C(O)-R10, -(C1-C8)-alquila, -(C1-C8)-alcoxi, fenila, fenilóxi-, -(C1-C3)fluoroalquila, -O-R19, -NH-C(O)-NH-R10, -(C0-C4)-alquila- C(O)-O-C(R11, R19)-O-C(O)-R12, -NH-C(O)-NH-R21, -N(R21)-C(O)-R22, - (C0-C4)-alquila-C(O)-O-C(R11, R19)-O-C(O)-O-R12, -NH-C(O)-O-R10, -O- CF3 ou Het onde Het é como definido acima e é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R8, R10 e R20 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila, -(C0-C4)-alquila- OH, -(C1-C3)-fluoroalquila, -(C0-C4)-alquila-O-(C1-C4)-alquila, -(C0-C5)-alquila- (C3-C8)-cicloalquila, -(C0-C2)-alquileno-arila onde arila é como definido acima e é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por - (C1-C6)-alquila, -O-(C1-C6)-alquila, halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquila, ou -(C0- C2)-alquileno-Het onde Het é como definido acima e é nãõ-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por -(C1-C6)-alquila, -O-(C1- C6)-alquila, halogênio ou -(C3-C8)-cicloalquila, R11 e R19 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio ou -(C1-C6)-alquila, R12 é -(C1-C6)-alquila, -(C1-C6)-alquila-OH, -(C1-C6)-alquila-O- (C1-C6)-alquila, -(C3-C8)-cicloalquila, -(C1-C6)-alquila-O-(C1-C8)-alquila-(C3- C8)-cicloalquila,-(C1-C6)-alquila-(C3-C8)-cicloalquila, onde o radical cicloalqui- la é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por - OH, -O-(C1-C4)-alquila ou R10, R21 e R22 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila onde alquila é não- substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por R8, -(C0- C6)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, -SOfRIO onde t é o número inteiro 1 ou 2, -(C1-C3)-fluoroaIquiIa, -O-R12, -(C0-C6)-alquileno-arila onde arila é como de- finido acima e alquileno e arila são cada não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R8 ou -(C0-C6)-alquileno-Het onde Het é como definido acima e alquileno e Het são cada não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R8, R21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, foram um anel heterocíclico de quatro a oito membros que, bem como o átomo de nitrogênio, adicionalmente, de acordo com o tamanho do anel, pode conter um ou dois heteroátomos idênticos ou diferentes do grupo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e em que o heterociclo é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R8, R23 é um átomo de hidrogênio, -OH ou -O-(C1-C4)-alquila, X é uma ligação covalente, -N(R7)- ou -O-, onde R7 é um átomo de hidrogênio, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)- cicloalquila ou -(C1-C4)-alquila, Y é -C(O)-, -C(S)- ou -S(O2)-, p é o número inteiro 1 ou 2, R27 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)alquila, halogênio, -(C0- C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, -(C0-C4)-alquileno-Het onde Het é como definido acima e é não-substituído ou substituído por halogênio, -(C1-C6)- alquila, -O-(C1-C3)-fluoroalquila ou -O-(C1-C6)alquila, ou -(C0-C2)-alquileno- fenila onde fenila é não-substituída ou substituída por halogênio, -(C1-C6)- alquila, -O-(C1-C3)fluoroalquila ou -O-(C1-C6)alquila, R26 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C4)alquila ou -(C0-C4)- alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, R24 e R25 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)alquila, -(C1-Cs)- fluoroalquila, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, -(C0-C4)-alquileno-arila onde arila é como definido acima e é não-substituída ou mono-, di- ou tris- substituída independentemente por R8, ou -(C0-C4)-alquileno-Het onde Het é como definido acima e é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído in- dependentemente por R8, R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados, formam um anel cicloalquila de três a seis membros que é não- substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R10 ou flúor, R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados, formam um radical heterocicloalquila de três a seis membros que é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R10 ou flúor.
5. Composto da fórmula la de acordo com a reivindicação 4 on- de os sub-anéis <formula>formula see original document page 138</formula> um foi selecionado de ciclo- propano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, biciclo[4,2,0]octano, octahidroindeno, decalina, decahidrobenzociclohepteno, dodecahidroheptaleno, biciclo[3,1,1]heptano, biciclo[2,2,1]heptano, bici- clo[3,3,0]octano, biciclo[2,2,2]octano, espiro[2,5]octano, espiro[3,4]octano, azepano, azepina, azetidina, aziridina, azirina, azocano, benzimidazolina, -2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno, 1,3-dihidrobenzo[c]tiofeno, 2,3-dihidrobenzofura- no, 2,3-dihidrobenzooxazol, 2,3-dihidrobenzotiazol, 1,3-dihidroisobenzofu- rano, 4,5-dihidroisotiazol, 2,3-dihidroisoxazol, 2,5-dihidroisoxazol, 4,5-dihi- droisoxazol, 5,6-dihidro-4H-[1,2]oxazina, benzo[1,3]dioxol, 1,4-diazepano, -1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, diaziridina, diazirina, 1,4- diazocano, dioxano, 1,3-dioxano, dioxazina, [1,3]dioxepano, 1,4-diozocano, dioxol, dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxolen, [1,3]ditiano, [1,3]ditiolano, he- xahidropiridazina, hexahidropirimidina, imidazolina, imidazolidina, indano, indolina, isoindolina, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazolina, isoxazolidina, 2- isoxazolina, morfolina, [1,3,4]oxadiazinano, [1,3,5]oxadiazinano, [1,2,3] oxa- diazolidina, [1,3,4]oxadiazolidina, 1,2-oxatiepano, 1,2-oxatiolano, [1,3] oxatio- lano, 1,4-oxazepano, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, oxazinano, 1,3- oxazinano, oxazocano, oxaziridina, oxazolidina, oxepano, oxetano, oxirano, oxocano, piperazina, piperidina, pirano, pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetrahidroquinolina, tetrahidrofurano, tetrahidroisoqui- nolina, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, tetrahidropirano, tetrahidropiridina, 1,2,3, -4-tetrahidro-pirimidina, 1 ,2,5,6-tetrahidropirimidina, tetrahidrotiofeno, tetrazi- na, tiadiazina, [1,2,6]tiadiazinano, [1,3,4]tiadiazolidina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazi- na, 1,4-tiazina, [1,2]tiazinano, [1,3]tiazinano, tiazolidina, tiazolina, tiepano, tietano, tiomorfolina, tiopirano, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, [1,2,4] triazinano ou [1,2,4]triazolidina, o em que os sub-anéis são cada um não-substituído ou independentemente, de acordo com o tamanho do anel, mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído por R4, e os radicais X, Y, R27, p, R26, R24, R25 e R4 são cada um como definido na reivindicação 4,
6. Composto da fórmula Ia de acordo com as reivindicações 4 e -5 onde os sub-anéis e <formula>formula see original document page 139</formula> são cada um independentemente selecionado do grupo de azetidina, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci- clohexila, 1,3-dihidroisobenzofurano, 2,3-dihidroisoxazol, 2,5-dihidroisoxazol, -4,5-dihidroisoxazol, 1,3-dioxano, dioxolano, 1,3-dioxolano, imidazolidina, in- dano, morfolina, 1,3-oxazinano, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirrolidi- na, tetrahidrofurano, e 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, e em que os dois sub-anéis são cada um não-substituído ou in- dependentemente, de acordo com o tamanho do anel, mono-, di- ou tris- substituído por R4, R4 é =0, =S, -(Co-C3)-alquileno-C(0)-0-R10, -(C0-C3)-alquileno- N(R21 )-R22, -(C0-C3)-alquileno-NH-C(O)-R21, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)-ci- cloalquila-R23, -(C0-C3)-alquileno-0-R10, -(C0-C4)-alquileno-fenila, onde feni- la é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída independentemente por R8, ou -(C0-C4)-alquila onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou tris- substituída independentemente por R9, R8 é flúor, cloro, bromo, -O-(C1-C3)-fluoroaIquiIa ou -O-(C1-C4)- alquila, R9 é halogênio, -NO2, -CN, =0, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10,-O(O)- N(R21 )-R22, -N(R21)-R22, -(C3-C8)-CiCloaIquiIa, -(C0-C3)-alquileno-O-R10, -Si-(CH3)3, -N(RIO)-S(O)u-RIO onde u é o número inteiro 1 ou 2, -S-R10, -SOr-RIO onde r é o número inteiro 1 ou 2, -S(0)V-N(R10)-R20 onde ν é o número inteiro 1 ou 2, -C(O)-RIO, -(C1-C8)^IquiIa, -(C1-C8)^Icoxi, fenila, fe- nilóxi-, -(C^C3)-fluoroaIquila, -O-Riai NJdLG(O)-N.H-RI Q,_4C0^C4)^alquiIa- C(0)-0-C(R11,R19)-0-C(0)-R12, -NH-C(0)-NH-R21, -N(R21 )-C(0)-R22, - (C0-C4)-alquila-C(O)-O-C(R11, R19)-0-C(0)-0-R12, -NH-C(O)-O-RIO ou -O- CF31 R10 e R20 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio ou -(C^CgJ-alquila, R11 e R19 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio ou -(C1-C6)^IquiIa, R12 é -(C1-C6)^IquiIa, -(CrC6)-alquila-OH, -(C1-C6)^IquiIa-O- (C1-C6^alquila, -(C3-C8)-cicloalquila, -(C1-C6)-alquila-0-(C1-C8)-alquila-(C3- C8)-cicloalquila, -(C1-C6)^lquila-(C3-C8)-CiCloaIquiIa, onde o radical cicloalqui- la é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por - OH, -O-(C1-C4)-alquila ou R10, R21 e R22 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila, -O-R12, -(CO-C6)- alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, -SOt-R10 onde t é o número inteiro 1 ou 2, ou -(C1-C3)-fluoroalquila, R23 é um átomo de hidrogênio, -OH ou -O-(C1-C4)-alquila, X é uma ligação covalente ou -N(R7)- onde R7 é um átomo de hidrogênio ou -(C1-C4)-alquila, Y é-C(O)-ou-S(O2)-, p é o número inteiro 1 ou 2, R26 é um átomo de hidrogênio, R27 é um átomo de hidrogênio, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)- cicloalquila, -(C1-C6)-alquila, -(C0-C2)-alquileno-fenila onde fenila é não- substituída ou substituída por halogênio, -(C1-C6)-alquila, -O-(C1-C3)- fluoroalquila ou -O-(C1-C6)-alquila, ou -(C0-C2)-alquileno-piridila, R24 e R25 são os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, -(C1-C4)-alquila ou -(C0-C4)- alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados, formam um anel cicloalquila que é selecionado do grupo de ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila, e e nao substituido ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente por R10 ou flúor, R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados, formam um radical heterocicloalquila de três a seis membros selecio- nado do grupo de aziridina, azetidina, diazetidina, diaziridina, hexohidropiri- dazina, hexohidropirimidina, imidazolidina, morfolina, oxadiazinano, oxadia- zolidina, oxatianano, oxatiolano, oxazetidina, oxazolidina, oxetano, oxirano, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetratiidropi- rano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrazinano, tiadiazolidina, tiazeti- dina, tiaziridina, tiazolidina, tietano, tiirano, tiomorfolina, triazetidina, triazina- no ou triazolidina, que é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído in- dependentemente por R10 ou flúor.
7. Composto da fórmula Ia de acordo com uma ou mais reivindi- cações de 4 a 6 onde o sub-anel <formula>formula see original document page 142</formula> é selecionado do grupo de azetidina, ciclopropi- la, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, 1,3-dihidroisobenzofurano, 1,3- dioxano, 1,3-dioxolano, imidazolidina, indano, morfolina, 1,3-oxazinano, pipe- razina, piperidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, e 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, o sub-anel <formula>formula see original document page 142</formula> é selecionado do grupo de azetidina, ciclopropi- la, ciclopentila, ciclohexila, morfolina, oxazolidina, piperidina e pirrolidina, e em que os dois sub-anéis são não-substituídos ou independentemente, de acordo com o tamanho do anel, mono-, di- ou trissubstituídos por R4 onde R4 é -O-(C1-C4)-alquiIa, =0, -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)-ciclo- alquila, -(C1-C4)-lIquiIa ou -(C0-C4)-alquileno-fenila onde fenila é não-substi- tuída ou substituída por F, Cl, Br ou -O-(C1-C4)-alquila, X é uma ligação covalente ou -NH-, Y é -C(O)- ou -S(O2)-, ρ é o número inteiro 1, R27 é um átomo de hidrogênio, -(C1-C6)-alquila, 4-F-benzila ou benzila, R26 é um átomo de hidrogênio, R24 e R25 sã0 os mesmos ou diferentes e são cada um inde- pendentemente um átomo de hidrogênio, metila ou etila, R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados, formam um radical ciclopropila ou ciclobutila, ou R24 e R25, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados, formam um anel piperidina que é não-substituído ou substituído por - (C1-C4)-alquila.
8. Composto da fórmula I ou Ia de acordo com uma ou mais rei- vindicações de 1 a 7, que é o composto N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarba- moil)-3,3-difluorobutil]-3-azaspiro[5,5]undecano-3-carboxamida, N-[(S)-1 -(1 - cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-8-azaspiro[4,5]decano-8-carbo- xamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-1,4-dioxa-8- azaspiro[4,5]decano-8-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)- -3,3-difluorobutil]-2-azaspiro[5,5]undecano-2-carboxamida, N-[(S)-1-(1-ciano- ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluorohexil]-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorohexil]-3-azaspiro[5,5] unde- cano-3-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]- -2-(4-metoxifenil)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decano-8-carboxamida, N-[(S)-1- (1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro [4,5]decano-8-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluo- robutil]-1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undecano-9-carboxamida, N-[(S)-1-(1-ciano- ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-1-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decano-8-car- boxamida,N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-metil-1- oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decano-8-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropil- carbamoil)-3,3-difluorobutil]-3,3-dimetil-1-oxa-5,9-diazaspiro[5,5]undecano-9- carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]- -8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarba- moil)-3,3-difluorobutil]-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]decano-8-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-azaspiro[4,4]nona- no-2-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2- benzil-1-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decano-8-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianoci- clopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-(4-fluorofenil)-1-oxo-2,8-diazaspiro [4,5] decano-8-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3-metilbutil]- -1,4-dioxaspiro[4,5]decano-8-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarba- moil)-3,3-difluorobutil]-3-fenil-1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undecano-9-carboxa- mida, N-[1-(1-cianociclopropilcarbamoil)ciclohexil]-8-azaspiro[4,5]decano-8- carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-ciclohexilmetil-8-azaspi- ro [4,5]decano-8-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3- difluorobutil]-9-butil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxamida, N-[(S)-1-(1- cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-9-ciclopropil-3,9-diazaspiro[5,5] undecano-3-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3-metilbutil] spiro[2,3]hexano-1-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3- difluoro-4-fenilbutil]-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxamida, N-[(S)-1-(1-ciano- ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]spiro[2,3]hexano-1-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2,2-dime- til-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxamida, N-[(S)-1 -cianociclopropilcar- bamoil)-3,3-difluorobutil]-2-azaspiro[4,5]decano-2-carboxamida. <formula>formula see original document page 144</formula> N-[(S)-1-(1 -cianociclopropil-carbamoil)-3,3-difluorobutil]-1-oxa-4- azaspiro[4,5]decano-4-carboxamida, N-(1 -cianociclopropil)-(S)-2-[3-(1,4-dio- xaspiro[4,5]dec-8-il)-ureído]-4,4-difluoropentóxido, <formula>formula see original document page 144</formula> N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-7-ciclo- propil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropil- carbamoil)-3,3-difluoro-butil]-2-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7-carbo- xamida, N-[(S)-1-(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-propil-2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida, N-(1-cianociclopropil)-(S)-2-(8-azaspi- ro[4,5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoropentanamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-4-ciclo- propil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5,5]undecano-9-carboxamida, N-[(S)-1-(1 -ciano- ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-9-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5,5] undecano-4-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro- butil]-2-ciclopropilmetil-3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decano-8-carboxamida, N- [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorohexil]-2-(4-metoxifenil)-1-oxo- -2,8-diazaspiro[4,5]decano-8-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarba- moil)-3,3-difluorohexil]-2-(4-metoxifenil)-2,8-diazaspiro[4,5]decano-8-carbo- xamida, N-[(S)-1-(1-cianociclo-propilcarbamoil)-3,3-difluorohexil]-2-ciclopro- pil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropHcar- bamoil)-3,3-difluorohexil]-2-ciclopropil-2,8-diazaspiro[4,5]decano-8-carbo- xamida, N-[(S)-1 -(1 -cianociclo-propilcarbamoil)-3,3-difluorohexil]-9-ciclopro- pil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxamida, N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropil- carbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-car- boxamida, N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropil-carbamoil)-3,3-difluorohexil]-7-propil- - 2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida, N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarba- moil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-9-ciclopropil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-car- boxamida, N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-2-ci- clopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxamida, N-[(S)-1 -(1 -cianociclo- propilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-2-propil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano- - 7-carboxamida, N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbu- til]-7-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxamida) N-[(S)-1 -(1 -ciano- ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxamida, N-[(S)-1-(cianometilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-6-azaspiro[2,5]octano-6-car- boxamida, N-[(S)-1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorohexil]-6-azaspiro [2,5]octano-6-carboxamida, N-[(S)-1 -(4-ciano-1 -metilpiperidin-4-ilcarbamoil)- - 3,3-difluorobutil]-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxamida, N-[(S)-1 -(4-ciano-1 - metilpiperidin-4-ilcarbamoil)-3,3-difluorohexil]-6-azaspiro[2,5]octano-6-carbo- xamida, N-[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoropentil]- ou N-[(S)- - 1 -(1 -cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-6-azaspiro[2,5] octa- no-6-carboxamida.
9. Processo para preparação do composto da fórmula I ou Ia e/ou uma forma estereoisomerica do composto da formula I ou Ia e/ou um sal fisiologicamente compatível do composto da fórmula I ou Ia e/ou um sol- vato ou hidrato do composto da fórmula I ou Ia e/ou um N-óxido dos com- postos das fórmulas I ou Ia como definido em uma ou mais reivindicações de 1 a 8, que compreende a) reagir um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 145</formula> onde A e B são cada como definido no composto da fórmula I ou Ia com um composto da fórmula IIIa ou IIIb ou IIIc <formula>formula see original document page 146</formula> onde X, R1, R2 e R3 são cada como definido no composto da fórmula I ou Ia, PG é um grupo de proteção de éster e "ativado" significa que a amina está presente em uma forma ativada, por exemplo, como um composto de clorocarbonila, para dar um composto da fórmula IVa ou IVb <formula>formula see original document page 146</formula> e reagir os compostos resultantes da fórmula IVa ou IVb, após converter o éster em ácido carboxílico, com Z para dar um composto da fór- mula I ou Ia, ou b) reagir um composto da fórmula Va ou Vb onde A, Β, X e Y são cada como definido no composto da fórmula I ou Ia <formula>formula see original document page 146</formula> com um composto da fórmula VI onde R1, R2 e R3 são cada como definido no composto da fórmula I ou Ia e PG é um grupo de proteção de éster <formula>formula see original document page 146</formula> para dar um composto da fórmula IVa ou IVb, e reagir o composto resultante da fórmula IVa ou IVb, após converter o grupo de proteção de éster no ácido carboxílico, com Z para dar um composto da fórmula I ou Ia, ou c) reagir um composto da fórmula VIIa ou VIIb onde A, B e X são cada como definido no composto da fórmula I ou Ia <formula>formula see original document page 147</formula> com um composto da fórmula Vl <formula>formula see original document page 147</formula> para dar um composto da fórmula Vllla ou Vlllb e reagir o com- posto resultante da fórmula Vllla ou Vlllb, após converter o éster no ácido carboxílico correspondente, com Z para dar o composto da fórmula I ou Ia1 ou d) reagir um composto da fórmula IX <formula>formula see original document page 147</formula> com uma amina Z onde Z é como definido no composto da fór- mulae I ou Ia para dar um composto da fórmula X <formula>formula see original document page 147</formula> e então converter o composto X assim obtido em uma elimina- ção do grupo de proteção para dar um composto da fórmula Xl <formula>formula see original document page 147</formula> e então reagir esse composto Xl com um composto Va ou Vb, como detalhado abaixo b), para dar o composto inventivo da fórmula I ou Ia, ou e) separar um composto da fórmula I ou Ia preparado por processos a), b), c) ou d), ou um precursor adequado da fórmula I ou Ia que, obtendo a sua estrutura química, ocor- re em formas enantioméricas ou diastereoméricas, nos e- nantiômeros ou diastereômeros puros por formação de sal com sais ou bases enatiomericamente puras, cromatogra- fia em fases estacionárias quirais ou derivações por meio de compostos quirais enatiomericamente puros tais como aminoácidos, separando os distereômeros assim obtidos, e eliminando os grupos auxiliares quirais, ou f) isolar o composto da fórmula I ou Ia preparado por proces- sos a), b), c) ou d) na forma livre ou liberá-lo dos sais fisio- logicamente incompatíveis ou, no caso da presença de grupos ácidos ou básicos, convertê-lo em sais fisiologica- mente aceitáveis, ou g) converter o composto da fórmula I ou Ia preparado por processos a), b), c) ou d), ou um precursor adequado da fórmula I ou Ia que, obtendo a sua estrutura química, é ca- paz de formar um N-óxido para um N-óxido ou, no caso da presença de um N-óxido, convertê-lo à amina livre ou o sal de uma amina.
10. Medicamento caracterizado por um composto da fórmula I ou la como definido em uma ou mais reivindicações de 1 a 8 junto com um veí- culo farmaceuticamente aceitável e fisiologicamente compatível, aditivo e/ou outros ingredientes ativos e/ou excipientes.
11. Uso do composto da fórmula I ou Ia como definido em uma ou mais reivindicações de 1 a 8 para produzir um medicamento para a profi- laxia, prevenção secundária e terapia de degeneração óssea anormalmente elevada, alergias, doença de Alzheimer, amiloidose, ARDS, trombose arteri- al, asma, ateromas, aterosclerose, distúrbios auto-imunes, infecções bacte- rianas, bronquiolite, hemorragia cerebral, isquemia cerebrovascular, chorea de Huntington, inflamações crônicas, CIPD (polirradiculoneuropatia demye- linizing inflamatória crônica), doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Crohn, diabetes, particularmente na forma juvenil, enfisema, encefalomielite, endometriose, distúrbios respiratórios inflamatórios, pancreatite inflamatória, epilepsia, distúrbios caracterizados por angiogênese elevada, elastólise de caminho respiratório excessivo, enxertos de tecido, gengivite, glomerulonefri- te, osteoporose induzida por glucocorticóides, doença de Grave, síndrome de Guillain-Barre, tireoidite de Hashimoto1 hepatite, infecção por HIV, doença de Huntington, hipercalcemia, IBD, debilitação imune, cistite intersticial, fratu- ra do osso, perda óssea, cânceres, lúpus eritematoso, malária, Ieucodistrofia metacrômica, osteogênese de metástase, metástase, esclerose múltiplas, mieloma múltiplo, distrofia muscular, miastenia grave, distúrbios neurodege- nerativos, dor neuropática, neuropatia crônica ou diabética, neuralgia pós- terapêutica, neuralgia trigeminal, polineuropatia diabética dolorosa, dor pós- derrame cerebral, dor pós-amputação, dor mielopática ou radiculopática, dor facial atípica e síndromes tipo causalgia, rejeição de órgãos em transplan- tes, osteoartrite, osteogênese imperfeita, osteoporose, doença de Paget, pancreatite, doença de Parkinson, pênfigo vulgar, periodontite, ruptura de placa, Pneumocystis carinii, pneumonite, psoríase, restenose, artrite reu- matóide, escleroderma, lúpus eritematoso sistêmico, trauma cerebral, trau- ma da medula espinhal, invasão de célula tumoral, infecções virais, perda dos dentes, câncer de mama, câncer de intestino, câncer do ovário, câncer cervical, câncer de pele, tumor cerebral, sarcoma de Kaposi, leucemia de célula BeT, câncer de pulmão, câncer do linfonódulo, câncer pancreático, câncer de próstata e sarcomas.
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