ES2392675T3 - Nitrilos espirocíclicos como inhibidores de proteasa - Google Patents

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Manfred Schudok
Michael Wagner
Armin Bauer
Anna Kohlmann
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Sanofi SA
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Abstract

Compuesto de la fórmula lay/o todas las formas estereoisómeras del compuesto de Fórmula la y/o mezclas de estas formas en cualquierproporción; y/o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula la, y/o solvatos ° hidratos delcompuesto de la fórmula la, en dondeel radical representa un espirocompuesto,en donde los anillos parciales son en cada caso iguales diferentes y representan, demanera independiente entre sí,a) un -cicloalquilo (C3-C11) saturado parcialmente saturado, en donde cicloalquilo está sin puentear, puenteadocondensado, y está sin sustituir bien está sustituido, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamañodel anillo, una, dos, tres, cuatro cinco veces con R4, bienb) un heterocido con tres a once miembros, saturado parcialmente saturado, que puede contener, dependiendodel tamaño del anillo, uno, dos, tres cuatro heteroátomos, iguales diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógenoazufre y en donde el heterocido está sin puentear, puenteado condensado, y está sin sustituir bien estásustituido, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamaño del anillo, una, dos, tres, cuatro cincoveces con R4, en donde R4 representa -N02 , -CN, >=0, >=S, -OH, -CF3, -SFs, -alquilen (Co-C3)-S-R10, -0-CF3,-Si-(CH3h. -S-CF3, -alquilen (Co-Cs)-0-C(O)-R21, -alquilen (Co-Cs)-C(O)-O-R 10, -alquilen (Co-C3)-0-R10, -alquilen(Co-C3)-N(R21 )-R22, -alquilen (Co-C3)-N(R 1 0)-S(02)-R1 0, -alquilen (Co-Cs)-cicloalquil (C3-Ce)-R23, -S-CF3, -alquilen(Co-Cs)-fluoroalquilo (C1-C3), -alquilen (Co-Cs)-N(R10)-C(O)-R21, -alquilen (Co-C3)-C(0)-N(R21)-R22, -alquilo (CO-C4),en donde alquilo está sin sustituir bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos tres veces conR9, -alquilen (Co-C4)-arilo, en donde arilo está seleccionado del grupo de fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, en dondearilo está sin sustituir bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos tres veces conRB, bien-alquilen (Co-C4)-Het, en donde Het está seleccionado del grupo de azetidinilo, bencimidazolinilo, bencimidazolilo,benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, quinolinilo, dioxolilo,dioxanilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isoindolilo,isoquinolinilo, isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo,octahidroisoquinolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolinilo,pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo,tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, tiazolilo, tienilo, tienopiridinilo, tiomorfolinilo, tiofenilo,y este radical Het está sin sustituir bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos tres vecescon RB.

Description

Nitrilos espirocíclicos como inhibidores de proteasa
La invención se refiere a espirocompuestos carbocíclicos y espirocíclicos sustituidos de la fórmula la, que inhiben proteasas de tiol, a procedimientos para la preparación de los mismos y a su empleo como medicamentos.
Las enzimas proteolíticas, conocidas como proteasas y peptidasas, son enzimas muy importantes, que constituyen aproximadamente 2% de los genes del organismo humano, de microorganismos patógenos y también de otras formas de vida. Su especial importancia radica en el hecho de que afectan a muchos procesos fisiológicos en los que desempeñan un papel significativo en la activación, la síntesis o la degradación de otras proteínas. De ello se deduce forzosamente una función reguladora decisiva que comienza en la concepción y continúa en el nacimiento, el crecimiento, la maduración, el envejecimiento, la enfermedad y hasta la muerte.
El equilibrio de los distintos procesos tiene una importancia crucial para la vida y la supervivencia de los organismos. Si, por factores endógenos o exógenos tales como la predisposición genética o factores ambientales, se llega a un desequilibrio de los procesos catalizados por proteasas, pueden producirse perturbaciones masivas en el proceso normal de desarrollo, trastomos agudos y crónicos graves de la salud, y hasta enfermedades potencialmente mortales.
Del mismo modo, las proteasas son esenciales y responsables de procesos de rerAicación y transmisión de organismos víricos, bacterianos y otros organismos parásitos, que son responsables, por ejemplo, de enfermedades infecciosas y, estrictamente hablando, evidentemente, de todos los demás procesos fisiológicos y fisiopatológicos en el reino vegetal y animal.
Debido a esta gran importancia general para nuestra salud, ya han sido desarrollados un gran número de inhibidores de proteasa, que están en el mercado o en las diversas etapas del desarrollo, y no sólo como medicamentos, sino también como agentes de diagnósticos, vacunas o suplementos alimenticios.
Se distinguen cinco clases de enzimas proteolíticas, que se clasifican según los restos catalítica mente activos relevantes para la hidrólisis enzimática: aspartil-, serín-, cisteín-, metalo-y treonín-proteasas. Los inhibidores de todas estas clases son objeto de amplios trabajos dentro del vasto campo de la lucha contra las más diversas enfermedades. Están disponibles en el mercado algunos inhibidores de proteasa muy eficaces, por ejemplo inhibidores de ACE, inhibidores de la proteasa de VIH-1, e inhibidores de trombina y de elastasa, seguidos de un gran número de inhibidores que se encuentran en fases clínicas. Se hallará un resumen, por ejemplo, en Medicinal Chemistry, 2005, vol. 1, nO 1, páginas 71-104.
Las cisteín-(tiol-) proteasas se dividen en tres clases principales: proteasas similares a papaína, proteasas similares a ICE (caspasas) y proteasas picornavíricas. Aquí, el mecanismo consiste en la hidrólisis del enlace amida de una manera semejante a la clase de las serín-proteasas, a través del ataque del anión tiolato al carbono del carbonilo y la formación de un estado de transición tetraédrico. Son representantes destacados de la superfamilia de papaína, como grupo mayor y más importante de las tiol-proteasas, las catepsinas, que tienen una amplia distribución natural en diferentes tejidos y que desempeñan una función importante tanto en procesos fisiológicos normales como en procesos patológicos. Merece subrayarse en particular la degradación intracelular de proteínas y los procesos de remodelación. Por tanto, se ha concedido importancia a cisteín-catepsinas en las siguientes categorías generales: enfermedades musculoesqueléticas, especialmente enfermedades degenerativas óseas, enfermedades inflamatorias, especialmente artritis, enfermedades ateroscleróticas, enfisemas, distrofias, enfermedades cancerosas, enfermedades del aparato de soporte dentario, enfermedades infecciosas (infecciones víricas, parasitarias y bacterianas), enfermedades neurodegenerativas, enfermedades del sistema inmunitario, isquemia, leucodistrofias, glomerulonefritis. Según la naturaleza de las proteasas, las propiedades patógenas se ejercen en particular por tres mecanismos principales: la degradación del tejido (conjuntivo), con lo cual se desencadenan numerosas sintomatologías y también otros procesos, la generación de proteínas y péptidos patógenos o bioactivos, que a su vez ejercen su efecto directamente o en cascada de señales, y el procesamiento de antígenos, por ejemplo la presentación de péptidos antigénicos en la superficie celular, con lo cual se inicia finalmente una respuesta inmunitaria.
Representantes conocidos de las cisteín-catepsinas son, en especial, las catepsinas B, H, K, L, F, V, W, X, 0, C y S
(A. J. Barrett; N. D. Rawlings; J. F. Woessner; compiladores; Handbook of Proteolytic Enzymes, 2a edición, 2004; editor: Elsevier, Londres).
La catepsina F se encontró por vez primera en macrófagos, y está implicada en el procesamiento de antígenos. A causa de su aparición en macrófagos pulmonares estimulados, se ha postulado una función importante en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias.
La catepsina L está implicada en la proteólisis lisosómica normal así como en diferentes procesos morbosos tales como metástasis de melanomas.
La catepsina S desempeña un papel clave en muchos procesos que son importantes en el marco de la presentación de antígeno y, por tanto, se encuentra amplificada en células presentadoras de antígeno. Desde este punto de vista, los inhibidores de la catepsina S posiblemente sean agentes activos en la prevención, inhibición o tratamiento de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias. Además, la catepsina S es secretada también por algunas células presentadoras de antígeno y por ello desempeña un papel en las interacciones de la matriz extracelular, que tienen también una importancia crucial en muchos procesos patológicos. Se destacarán diversas enfermedades (auto)inmunitarias e inflamatorias; en particular la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de la corea de Huntington, diabetes juvenil, esclerosis múltiple, pénfigo vulgar, enfermedad de Graves, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino (El! o por sus siglas en inglés IBD), artritis reumatoide y tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple (EM o por sus siglas en inglés MS), esclerosis lateral amiotrófica (ELA o por sus siglas en inglés ALS), enfermedades alérgicas tales como el asma, respuestas inmunitarias alogénicas, tales como reacciones de rechazo en trasplantes de órganos o implantes de tejidos. Además, la catepsina S está relacionada con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC o por sus siglas en inglés COPD) (por ejemplo, enfisema), bronquiolitis, excesiva elastólisis de las vías respiratorias en el asma y la bronquitis, neumonitis, y también con enfermedades cardiovasculares tales como roturas de placa y ateromas, así como endometriosis y dolor neuropático crónico. Además, la catepsina S está relacionada con enfermedades fibrilares y por tanto posiblemente se puedan usar inhibidores para el tratamiento de la amiloidosis sistémica.
Se pueden encontrar niveles elevados de catepsina B y distribuciones correspondientes en diversos tumores, por lo cual se ha atribuido a la catepsina B un papel en la invasión tumoral y la metástasis. También se encuentra actividad incrementada de catepsina B en la artritis reumatoide, la osteoartritis, pancreatitis aguda, enfermedades respiratorias inflamatorias, Pneumocystisis carinii y enfermedades óseas o articulatorias. En modelos de osteoartritis se puede detectar un aumento significativo de niveles sinoviales de catepsina B. En A. Baici et al., Seminars in Arthritis and Rheumatism, 34, 6, supl. 2, 24-28 (2005), se encuentra una visión general de la sobreexpresión independiente de citocinas y de su relevancia en la osteoartritis.
La expresión de la catepsina K es especialmente pronunciada (aunque no de manera exclusiva) en los osteoclastos (por ejemplo, D. Bromme et al., J. Biol. Chem. 271 , 2126-32 (1996» y representa allí aproximadamente el 98% de la actividad total de cisteín-proteasas, localizada principalmente de manera intracelular dentro de los lisosomas. Un trastorno autosómico recesivo de la expresión de la catepsina K (ausencia debida a mutación), la picnodisostosis, está caracterizado por un fenotipo osteopetrótico con resorción ósea disminuida, trastomos de osificación y trastomos masivos del crecimiento. Se ha podido demostrar asimismo con nucleótidos antisentido de catepsina K y ratones "noqueados" que la catepsina K es responsable de la degradación ósea en donde intervienen osteoclastos. Por lo tanto, de ello se deduce que la inhibición de la catepsina K conduce a una resorción ósea disminuida, y por ello debería constituir una opción de tratamiento para todas aquellas enfermedades que estén caracterizadas por una resorción ósea incrementada, y en particular también debería ser importante para el tratamiento de la osteoporosis. Debido a una actividad significativamente elevada en el intervalo ligeramente ácido entre pH 4 Y 8, la degradación enzimática del retículo de colágeno del hueso se produce de manera concomitante con la descomposición acidolítica de la matriz mineral. En este caso se trata en especial de colágeno de tipo I humano como el principal componente de las proteínas presentes en el hueso; éste ha demostrado ser un sustrato muy bueno para la catepsina K. Por lo tanto, también están relacionadas con las catepsinas, y especialmente con la catepsina K, otras enfermedades asociadas con una actividad catabólica incrementada a nivel de colágeno. Debe mencionarse aquí en primer lugar la osteoartritis, que se caracteriza por un desequilibrio entre la generación y la destrucción de la matriz del cartílago, causada por enzimas catabólicamente activas tales como, por ejemplo, metaloproteinasas, pero también otras. Por lo tanto es obvio, y además ha sido demostrado recientemente, que la inhibición de la catepsina K también debería tener aquí efectos favorables sobre la patología (la degradación del colágeno sinovial por la catepsina K, mediada por fibroblastos, está descrita en W.-S. Hou et al, Am. J. Pathol. 159, 2167-2177 (2001». La importancia de las catepsinas K y S en trastornos musculoesqueléticos tales como la osteoporosis y la osteoartritis ha sido descrita con detalle por D. Bromme et al. , Advanced Drug Delivery Reviews 57, 973-993 (2005).
Como consecuencia de las precedentes informaciones detalladas acerca de las cisteín-catepsinas en diversos procesos morbosos, éstas son consideradas objetivos muy prometedores para el desarrollo de fármacos, por lo que se ha iniciado una búsqueda intensiva de inhibidores específicos, grupo-específicos o incluso inespecíficos.
Son conocidos desde hace tiempo inhibidores de las cisteín-proteasas, por ejemplo las cistatinas como inhibidores polipeptídicos endógenos. En 1981 se aislaron por primera vez inhibidores de bajo peso molecular, de Aspergillus. Son éstos potentes inhibidores irreversibles, con escasa toxicidad, pero también con especificidad insuficiente, ya que, además de las catepsinas B, K, L, S Y H, inhiben ampliamente también calpaínas. Desde entonces se han encontrado un gran número de inhibidores con diferentes especificidades o mecanismos. Por lo tanto, se han encontrado o sintetizado inhibido res de uníón covalente tanto irreversibles como reversibles, o bien de unión no covalente, reversible. Los desarrollos más recientes han sido resumidos en detalle (W. Kim, K. Kang, Expert Opino Ther. Patents 13, 3, 419-32 (2002); U. B. Grabowska, Curro Opino Drug Disc Dev. 8, 5, 619-30 (2005); R. L. Thurmond et al., Curro Opino Invest. Drugs 6, 5,473-482 (2005».
Presentan un interés especial los inhibidores de unión covalente reversibles. Dentro de este grupo, la clase de los nitrilos en especial ha podido ser identificada como muy prometedora. Los mismos se describen con detalle, por ejemplo, en las solicitudes W099/24460, W02000/55125, W02004/052921 Y W02005/040142.
En un esfuerzo por encontrar compuestos eficaces para el tratamiento de enfermedades causadas directa o
5 indirectamente por cisteín-catepsinas, se ha encontrado ahora que los espirocompuestos de acuerdo con la invención, nitrilos espiro-cíclicos, son potentes inhibidores de las cisteín-catepsinas, en especial de catepsina K y/o S, mientras que otras cisteín-proteasas tales como la calpaína son inhibidas de una manera claramente más débil o bien no son inhibidas en absoluto. Además, los compuestos de acuerdo con la invención muestran una biodisponibilidad mejorada, que también se manifiesta ya in vitro en los correspondientes ensayos de permeabilidad
10 en células Caco.
La invención se refiere por tanto a un compuesto de la fórmula la
F
R27
F"c
--LfCHz)p R26
~X-Y-N"" XNx--CN (la)
~ O R24 R25
y/o a todas las formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula la y/o mezclas de estas formas en cualquier 15 proporción, y/o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula la y/o solvatos o hidratos del compuesto de la fórmula la en donde
~
el radical "-J{.;-.....J representa un espirocompuesto,
en donde los anillos parciales G son en cada caso iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí,
20 a) un -cicloalquilo (C3-Cl1) saturado °parcialmente saturado, en donde cicloalquilo está sin puentear, puenteado o condensado, y está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamaño del anillo, una, dos, tres, cuatro o cinco veces con R4, o bien
b) un heterociclo con tres a once miembros, saturado o parcialmente saturado, que puede contener, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno,
25 nitrógeno o azufre y en donde el heterociclo está sin puentear, puenteado o condensado, y está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamaño del anillo, una, dos, tres, cuatro o cinco veces con R4, en donde
R4 representa -NOz, -CN, =0, =S, -OH, -CF3, -SFs, -alquilen (Co-C3)-S-R10, -Si-(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, -alquilen (Co-Cs)-0-C(0)-R21, -alquilen (Co-Cs)-C(O)-O-R 10, -alquilen (Co-C3)-0-R10, -alquilen (Co-C3)-N(R21 )-R22, 30 -alquilen (Co-C3)-N(R1 O)-S{Oz)-R 10, -alquilen {Co-Cs)-cicloalquil {C3-Cs)-R23, -alquilen (Co-Cs)-f1uoroalquilo (C1-C3), -alquilen {Co-Cs)-N{R1 O)-C(0)-R21, -alquilen {Co-C3)-C{0)-N(R21 )-R22, -alquilo (Co-C4), en donde alquilo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R9, -alquilen (Co-C4)-arilo, en donde arilo está seleccionado del grupo de fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, en donde arilo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, ° 35 bien -alquilen (Co-C4)-Het, en donde Het está seleccionado del grupo de azetidinilo, bencimidazolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, quinolinilo, dioxolilo, dioxanilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, octahidroisoquinolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, piperazinilo, piperidinilo,
40 piranilo, pirazinilo, pirazolinilo, pirazolilo , piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, tiazolilo, tienilo, tienopiridinilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, y este radical Het está sin sustituir °bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8,
R8 representa halógeno, carbamimidoílo, -N02, =0, -CF3, -SFs, -C(0)-0-R10, -CN, -C(O)-NHz, -OH, -NHz, -0-CF3,
45 -C(0)-N{R10)-R20, -N(R10)-R20, -cicloalquilo (C3-CS), -O-alquilo (C1-Cs), -O-alquilen (Co-C4)-cicloalquilo (C3-C6), -alquilo (C1-CS), -alquilen (Co-C4)-cicloalquilo (C3-CS), en donde los mencionados radicales alquilo están en cada caso sin sustituir o bien están sustituidos una, dos °tres veces, de manera independiente entre sí, con halógeno, NH2, -OH, -0-CH3, -SOZ-CH3 o bien -SOZ-CF3,
_--------------_.. _---_.. .. ----,-----------------_. --
R9 representa halógeno, -N02, -CN, =0, -OH, -CF3, -C(0)-0-R10, -C(O)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -cicloalquilo (C3-CS), -alquilen (Co-C3)-0-R10, -Si-(CH3h. -N(R1')-S(0)u-R10, en donde u significa el número entero 1 ó 2, -S-R10, -SOrR10, en donde r significa el número entero 1 ó 2, -S(0)v-N(R10)-R20, en donde v significa el número entero 1 ó 2, -C(0)-R10, -alquilo (C1-Cs), -alcoxi (C1-CS), fenilo, feniloxi-, -f1uoroalquilo (C1-C3), -0-R19, -NH-C(0)-NH-R10, -alquil (Co-C4)-C(0)-0-C(R11, R19)-0-C(0)-R12, -NH-C(0)-NH-R21, -N(R21)-C(0)-R22, -alquil (Co-C4)-C(0)-0-C(R11, R19)-0-C(0)-0-R12, -NH-C(0)-0-R10, -0-CF3 Ó Het, en donde Het está definido como antes y está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8,
R10 Y R20 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-CS), -alquil (Co-C4)-OH, -f1uoroalquilo (C1-C3), -alquil (Co-C4)-0-alquilo (C1-C4), -alquil (Co-C5)-cicloalquilo (C3-CS), -alquilen (Co-C2)-arilo, en donde arilo está definido como antes y está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con -alquilo (C1-Cs), -O-alquilo (C1-CS), halógeno ó -cicloalquilo (C3-CS), o bien -alquilen (Co-C2)-Het, en donde Het está definido como antes y está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con -alquilo (C1-CS)-, -O-alquilo (C1-CS), halógeno o bien -cicloalquilo (C3-CS),
R11 y R19 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno ó -alquilo (C1-CS),
R12 representa -alquilo (C1-CS), -alquil (C1-Cs)-OH, -alquil (C1-Cs)-0-alquilo (C1 -Cs), -cicloalquilo (C3-CS), -alquil (C1_Cs)-0-alquil (C1-Cs)-cicloalquilo (C3-Cs), -alquil (C1-Cs)-cicloalquilo (C3-CS), en donde el radical cicloalquilo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con -OH, -O-alquilo (C1-C4) ó R10,
R21 Y R22 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-Cs), en donde alquilo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, -alquilen (Co-Cs)-cicloalquilo-(C3-Cs), -SOt-R10, en donde t significa el número entero 1 ó 2, -f1uoroalquilo (C1-C3), -0-R12, -alquilen (Co-Cs)-arilo, en donde arilo está definido como antes y alquileno y arilo están sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre si, una, dos o tres veces con R8, o bien -alquilen (Co-Cs)-Het, en donde Het está definido como antes y alquileno y Het están sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8,
R21 Y R22 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico monocíclico de cuatro a ocho miembros que, además del átomo de nitrógeno, puede contener adicionalmente, dependiendo del tamaño del anillo, uno o dos heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno o azufre, y en donde el heterociclo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8,
R23 representa átomo de hidrógeno, -OH u -O-alquilo (C1-C4),
X representa un enlace covalente, -N(R7)-u -0-, en donde
R7 representa átomo de hidrógeno, -alquilen (Co-C4)-cicloalquilo (C3-CS) ó -alquilo (C1-C4),
y representa -C(O)-, -C(S)-Ó -S(02)-,
p representa el número entero 1 ó 2,
R27 representa átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-CS), alquilen (Co-C4)-cicloalquilo (C3-CS), halógeno, -alquilen (Co-C4)-Het, en donde Het está definido como antes y está sin sustituir o bien está sustituido con halógeno, -alquilo (C1-CS), -O-fluoroalquilo (C1-C3) u -O-alquilo (C1-CS), o bien representa -alquilen (Co-C2)-fenilo, en donde fenilo está sin sustituir o bien está sustituido con halógeno, -alquilo (C1-CS), -O-f1uoroalquilo (C1-C3) u -O-alquilo (C1-CS),
R26 representa átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-C4) Ó -alquilen (Co-C4)-cicloalquilo (C3-CS),
R24 Y R25 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-CS), -alquilen (Co-C4)-cicloalquilo (C3-CS), -f1uoroalquilo (C1-C3), -alquilen (Co-C4)-arilo, en donde arilo está definido como antes y está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, o bien -alquilen (Co-C4)-Het, en donde Het está definido como antes y está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8,
R24 Y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de cicloalquilo de tres a seis miembros, que está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R10 ó flúor,
R24 Y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de hetero-cicloalquilo de tres a seis miembros, que está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre si, una, dos o tres veces con R10 ó flúor.
2) Es un objeto adicional de la invención el compuesto de la fórmula la en donde
5 el anillo parcial 0 ha sido seleccionado del grupo siguiente ,
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en donde las líneas de trazos representan el punto de unión respectivo al segundo anillo parcial, pueden haber 15 sido reemplazados en parte enlaces sencillos de las estructuras mostradas por enlaces dobles, o bien pueden estar condensados otros sistemas de anillos, y
en donde el anillo parcial 0 ha sido seleccionado del grupo siguiente
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en donde las líneas de trazos representan el punto de unión respectivo al segundo anillo parcial, pueden haber
15 sido reemplazados en parte enlaces sencillos de las estructuras mostradas por enlaces dobles, y los dos anillos parciales A y 8 están sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí, de una a cuatro veces con R4, y los radicales X, Y, R27, p, R26, R24, R25 YR4 tienen el significado antes indicado.
3) Es otro objeto de la invención el compuesto de la fórmula la, en donde
los anillos parciales 0 y 0 han sido seleccionados en cada caso de ciclopropano, ciclobutano,
20 ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, biciclo[4.2.0]octano, octahidro-indeno, decalina, decahidrobenzociclohepteno, dodecahidro-heptaleno, biciclo[3.1 .1 ]heptano, biciclo[2.2.1 ]heptano, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[2.2.2]octano, espiro[2.5]octano, espiro[3.4]octano, azepano, azepina, azetidina, aziridina, azirina, azocano, bencimidazolina, 2,3-clihidro-benzo[b]tiofeno, 1,3-clihidro-benzo[c]tiofeno, 2,3-dihidro-benzofurano, 2,3-dihidro-benzoxazol, 2,3-dihidro-benzotiazol, 1,3-dihidro-isobenzofurano, 4,5-dihidro-isotiazol, 2,3-dihidro
25 isoxazol, 2,5-dihidro-isoxazol, 4,5-dihidro-isoxazol, 5,6-dihidro-4H-[1,2]oxazina, benzo[1,3]dioxol, 1,4-diazepano, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, diaziridina, diazirina, 1,4-diazocano, dioxano, 1,3-dioxano, dioxazina, [1 ,3]dioxepano, 1,4-dioxocano, dioxol, dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxoleno, [1,3]ditiano, [1 ,3]ditiolano, hexahidro-piridazina, hexahidro-pirimidina, imidazolina, imidazolidina, indano, indolina, isoindolina, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, morfolina, [1,3,4]oxadiazinano,
30 [1,3,5]oxadiazinano, [1,2,3]oxadiazolidina, [1 ,3,4]oxadiazolidina, 1,2-oxa-tiepano, 1,2-oxatiolano, [1,3]oxatiolano, 1,4-oxazepano, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, oxazinano, 1,3-oxazinano, oxazocano, oxaziridina, oxazolidina, oxepano, oxetano, oxirano, oxocano, piperazina, piperidina, pirano, pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetrahidroquinolina, tetrahidrofurano, tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, tetrahidropirano, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidropirimidina, 1,2,5,6-tetrahidropirimidina,
35 tetrahidrotiofeno, tetrazina, tiadiazina, [1,2,6]tiadiazinano, [1,3,4]tiadiazolidina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, [1,2]tiazinano, [1,3]tiazinano, tiazolidina, tiazolina, tiepano, tietano, tiomorfolina, tiopirano, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, [1,2,4]triazinano ó [1,2,4]triazolidina, y en donde los dos anillos parciales están en cada caso sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamaño del anillo, una, dos, tres, cuatro o cinco veces con R4,
Y los radicales X, Y, R27, p, R26, R24, R25 Y R4 están definidos como en el apartado 4).
4) Es otro objeto de la invención el compuesto de la fórmula la, en donde
los anillos parciales @ y 0,de manera independiente entre sí se seleccionan en cada caso del grupo de azetidina, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1,3-dihidro-isobenzofurano, 2,3-dihidroisoxazol, 2,5-dihidro-isoxazol, 4,5-dihidro-isoxazol, 1,3-dioxano, dioxolano, 1,3-dioxolano, imidazolidina, indano, morfolina, 1,3-oxazinano, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, y 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, y en donde los dos anillos parciales están sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamañ0 del anillo, una, dos o tres veces con R4,
R4 representa =0, =S, -alquilen (Co-C3)-C(0)-0-R10, -alquilen (Co-C3)-N(R21)-R22, -alquilen (Co-C3)-NH-C(0)-R21 , -alquilen (Co-C4)-cicloalquil (C3-Cs)-R23, -alquilen (Co-C3)-0-R 1 O, -alquilen (Co-C4)-fenilo, en donde fenilo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, o bien alquilo (Co-C4), en donde alquilo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R9,
R8 representa flúor, cloro, bromo, -O-fluoroalquilo (C,-C3) u -O-alquilo (C,-C4),
R9 representa halógeno, -N02, -CN, =0, -OH, -CF3, -C(0)-0-R10, -C(0)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -cicloalquilo (C3-CS), -alquilen (Co-C3)-0-R10, -Si-(CH3h, -N(R10)-S(0)u-R1O, en donde u significa los números enteros 1 ó 2, -S-R10, -SOrR10, en donde r significa los números enteros 1 ó 2, -S(0)v,-N(R10)-R20, en donde v significa los números enteros 1 ó 2, -C(0)-R10, -alquilo (C,-Ce), -alcoxi (C,-Cs), fenilo, feniloxi-, -fluoroalquilo (C,-C3), -0-R19, -NH-C(0)-NH-R10, -alquil (Co-C4)-C(0)-0-C(R11 ,R19)-0-C(0)-R12, -NH-C(0)-NH-R21 , -N(R21)-C(0)-R22, -alquil (Co-C4)-C(0)-0-C(R11, R19)-0-C(0)-0-R12, -NH-C(0)-0 -R10 o bien -0-CF3,
R10 YR20 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno o -alquilo (C,-Cs),
R11 Y R19 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno o -alquilo (C,-Cs),
R12 representa -alquilo (C,-Cs), -alquil (C,-Cs)-OH, -alquil (C,-Cs)-O-alquilo (C,-Cs), -cicloalquilo (C3-CS), -alquil (C,-Cs)-O-alquil (C,-Cs)-cicloalquilo (C3-CS), -alquil (C,-Cs)-cicloalquilo (C3-CS), en donde el radical cicloalquilo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con -OH, -O-alquilo (C,-C4) Ó R 10,
R21 Y R22 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, -alquilo (C,-Cs), -alquilen (Co-Cs)-cicloalquilo (C3-CS), -0-R12, -SOt-R10, en donde t significa los números enteros 1 ó 2,
o bien -fluoroalquilo (C,-C3) ,
R23 representa átomo de hidrógeno, -OH u -O-alquilo (C,-C4),
X representa un enlace covalente ó -N(R7)-, en donde
R7 representa átomo de hidrógeno o alquilo (C,-C4),
y representa -C(O)-ó -S(02)-.
P representa el número entero 1 ó 2,
R26 representa átomo de hidrógeno,
R27 representa átomo de hidrógeno, -alquilo (C,-Cs), -alquilen (Co-C4)-cicloalquilo (C3-CS), -alquilen (Co-C2)-fenilo, en donde fenilo está sin sustituir o bien está sustituido con halógeno, -alquilo (C,-Cs), -O-fluoroalquilo (C,-C3) u -O-alquilo (C,-Cs), o bien -alquilen (Co-C2)-piridilo,
R24 Y R25 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, -alquilo (C,-C4) o bien -alquilen (Co-C4)-cicloalquilo (C3-Cs),
R24 Y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de cicloalquilo seleccionado del grupo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R10 o flúor,
R24 Y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de hetero-cicloalquilo de tres a seis miembros, seleccionado del grupo de aziridina, azetidina, diazetidina, diaziridina, hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, imidazolidina, morfolina, oxadiazinano, oxadiazolidina, oxatianano, oxatiolano, oxazetidina, oxazolidina, oxetano, oxirano, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano,
5 tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrazinano, tiadiazolidina, tiazetidina, tiaziridina, tiazolidina, tietano, tiirano, tiomorfolina, triazetidina, triazinano o triazolidina, que está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R10 ó flúor.
5) Es otro objeto de la invención el compuesto de la fórmula la, en donde
el anillo parcial se selecciona del grupo de azetidina, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
1,3-dihídro-isobenzofurano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano, imidazolidina, indano, morfolina, 1,3-oxazinano, piperazina, piperidina, pirrolídina, tetrahidrofurano, y 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
el anillo parcial se selecciona del grupo de azetidina, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolina,
oxazolidina, piperidina y pirrolidina, y en donde los dos anillos parciales están sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamaño del anillo, una, dos o tres veces con 15 R4, en donde
R4 representa -alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4), =0, -alquilen (Co-C4)-cicloalquilo (C3-CS) Ó -alquilen (Co-C4)-fenilo, en donde fenilo está sin sustituir o bien está sustituido con F, CI, Sr u -O-alquilo (C1-C4),
X representa un enlace covalente o bien -NH-,
y representa -C(O)-Ó -S(02)-.
P representa el número entero 1,
R27 representa átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-Cs), 4-F-bencilo o bencilo,
R26 representa átomo de hidrógeno,
R24 y R25 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, metilo o etilo,
25 R24 Y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical ciclopropilo o ciclobutilo, o bien
R24 y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de piperidina, que está sin sustituir
o bien está sustituido con -alquilo (C1-C4).
6) Son otro objeto de la invención compuestos de la fórmula la de la serie de [(S)-1-(1 -cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2-azaespiro[5.5]undecano-2-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorohexil]-amida de ácido 8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorohexil]-amida de ácido 3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxílico,
35 [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2-(4-metoxifenil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecano-9-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 3,3-dimetil-1 -oxa-5,9-diazaespiro[5.5]undecano
45 -9-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-amida de ácido 8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2-azaespiro[4.4]nonano-2-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2-bencil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico,
[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2-(4-f1uorofenil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 3-fenil-1 ,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecano-9-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 9-butil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxílieo, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 9-ciclopropil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxílieo, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido espiro[2.3]hexano-1-carboxílico,
1 O [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2,2-dimetil-1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílieo, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2-aza-espiro[4.5]decano-2-carboxílico,
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[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 1-oxa-4-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico, (1-cianociclopropil)-amida de ácido (S)-2-[3-(1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-ureido]-4,4-difluoro-pentanoieo,
[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2
20 -carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 2-ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2-propil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílieo,
25 (1-cianociclopropil)-amida de ácido (S)-2-(8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanoico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecano-9-carboxílieo, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 9-ciclopropil-1-oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecano-4-carboxílico,
30 [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2-ciclopropilmetil-3-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico,
[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorohexil]-amida de ácido 2-( 4-metoxifenil)-1-oxo-2,8-diaza -espiro[4.5]decano-B-carboxílico,
35 [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorohexil]-amida de ácido 2-( 4-metoxifenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-B-carboxílico,
[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorohexil]-amida de ácido 2-ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorohexil]-amida de ácido 2-ciclopropil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorohexil]-amida de ácido 9-ciclopropil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorohexil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorohexil]-amida de ácido 7 -propil-2, 7-diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-amida de ácido 9-ciclopropil-3,9-diaza -espiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-amida de ácido 2-ciclopropil-2, 7 -diaza -espiro[3.5]nonano-7 -carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenilbutiI]-amida de ácido 2-propil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza -espiro[3.5]nonano-2-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [(S)-1-(cianometilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorohexil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [(S)-1-( 4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-difluorobutiI]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [(S)-1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-difluorohexil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoropentil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico y [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico.
Se entienden por los términos "alquilo (C1-C3)", "alquilo (C1-C4)" Ó "alquilo (C1-ClO)" radicales hidrocarbonados cuya cadena de carbono es de cadena lineal o ramificada y contiene de 1 a 3, de 1 a 4 o de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, terc.-butilo, pentilo, iso-pentilo, neopentilo, hexilo, 2,3-dimetilbutilo, neohexilo, heptilo, octanilo, nonanilo o decanilo.
Se entienden por los términos "-alquileno (CO-C3)-", "-alquileno (CO-C4)-" Ó "-alquileno (CO-C5)-" radicales hidrocarbonados cuya cadena de carbono es de cadena lineal o ramificada y contiene de 1 a 3, de 1 a 4 o de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, propileno, iso-propileno, iso-butileno, butileno, terc.-butileno, iso-pentileno o neopentileno. "-alquileno Co-" es un enlace covalente.
Se entienden por los términos "-alcoxi (C1-C8)" radicales tales como -O-alquilo (C1-C8), en donde -alquilo (C1-C8) está unido con un átomo de carbono en un átomo de oxígeno. Se entiende por radical "-C(O)-" un radical ceto o aldehído.
Se entiende por radical "carbamimidoílo" un radical-C(NH2)=NH.
Se entienden por el término "-cicloalquilo (C3-C8)" radicales que se derivan de monociclos de 3 a 8 miembros tales como los monociclos ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano o ciclooctano.
Se entienden por el término "arilo" radicales hidrocarbonados aromáticos con 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Son radicales arilo, por ejemplo, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, bifenililo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo o f1uorenilo.
Se entienden por el término "un -cicloalquilo (C3-C11) saturado o parcialmente saturado, en donde cicloalquilo está sin puentear, puenteado o condensado" radicales tales como, por ejemplo, compuestos que se derivan de monociclos, biciclos, ciclos sobrepuenteados o espirociclos de 3 a 11 miembros : por ejemplo de los monociclos tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano o ciclooctano, por ejemplo de los biciclos tales como bicicloheptano, biciclo[4.2.0]octano, octahidro-indeno, decalina, decahidro-benzociclohepteno o dodecahidro-heptaleno, por ejemplo de los ciclos sobrepuenteados tales como biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.3.0]octano o biciclo[2.2.2]octano, o por ejemplo de los espirociclos tales como espiro[2.5]octano y espiro[3.4]octano.
Se entienden por el término "un heterociclo de tres a once miembros saturado o parcialmente saturado que, dependiendo del tamaño del anillo puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno o azufre y en donde el heterociclo está sin puentear, puenteado o condensado", sistemas anulares con 3 a 11 átomos en el anillo, que además de los átomos de carbono contienen, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno o azufre. Son ejemplos de estos sistemas anulares, sistemas anulares tales como azepano, azepina, azetidina, aziridina, azirina, azocano, bencimidazolina, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofeno, 1,3-dihidro-benzo[c]tiofeno, 2,3-dihidrobenzofurano, 2,3-dihidro-benzoxazol, 2,3-dihidro-benzotiazol, 1,3-dihidro-isobenzofurano, 2,3-dihidro-isoxazol, 2,5-dihidro-isoxazol, 4,5-dihidro-isoxazol, benzo[1,3]dioxol, 1,4-diazepano, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1 ,4-diazepina, diaziridina, diazirina, 1 ,4-diazocano, dioxano, 1 ,3-dioxano, dioxazina, 1,4-diazocano, dioxol, dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxoleno, imidazolina, imidazolidina, indano, indolina, isoindolina, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, morfolina, 1,2-oxa-tiepano, 1,2-oxatiolano, 1,4-oxazepano, 1,2-oxazina, 1,3coxazina, 1,4-oxazina, oxazinano, 1,3-oxazinano, oxazocano, oxaziridina, oxazolidina, oxetano, oxirano, oxocano,
5 piperazina, piperidina, pirano, pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetrahidroquinolina, tetrahidrofurano, tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, tetrahidropirano, tetrahidropiridina, tetrazina, tiadiazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, tiazolidina, tiazolina, tietano, tiomorfolina, tiopirano, 1,2,3-triazina, 1 ,2,4-triazina o 1,3,5-triazina.
Son espirocompuestos los compuestos de dos o tres anillos, en donde en cada caso un átomo de anillo pertenece a
10 la vez a dos anillos. Se prefieren espirocompuestos que constan de dos anillos, en donde en cada caso un átomo de anillo pertenece a la vez a dos anillos. Este átomo de anillo es, o bien un átomo de carbono, o bien un átomo de nitrógeno, preferiblemente un átomo de carbono. La unión espiro de los dos anillos parciales puede tener lugar a través de todas las posiciones imaginables. Los espirocompuestos preferidos se encuentran en todas las formas estereoisómeras posibles:
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Se entienden por el término "halógeno" flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos flúor, cloro o bromo, especialmente flúor.
Se entienden por el término "Het-Ring" o "Het" sistemas anulares con 3 a 15 átomos de carbono, que se presentan en uno, dos o tres sistemas anulares conectados entre sí y que contienen, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno o azufre. Son ejemplos de estos sistemas anulares los radicales acridinilo, azepanilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazolinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, homomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxotiolanilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienoimidazolilo, tieno-oxazolilo, tienopiridilo, tienotiazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolil y xantenilo.
Se entiende por el término "-f1uoroalquilo (C1-C3)" un radical alquilo parcial o totalmente f1uorado, que se deriva, por ejemplo, de los siguientes radicales -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CFz-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHFz, -CHF-CHF-CHzF, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CHz-CHzF, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CFz-CH2F, -CFz-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, .-CF2-CHF-CH2F, -CF2-CHz-CF3, -CFz-CHz-CHFz, -CFz-CHz-CH2F, -CF2-CFz-Ch -CF2-CF2-CHF2 ó -CFz-CF2-CH2F.
Se entienden por los términos "R19 y R11", "R13 Y R14" ó "R24 y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de cicloalquilo de tres a seis miembros" radicales cicloalquilo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Se entienden por los términos "R24 y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical hetero-cicloalquilo de tres a seis miembros" radicales tales como aziridina, azetidina, diazetidina, diaziridina, hexohidropiridazina, hexohidropirimidina, imidazolidina, morfolina, oxadiazinano, oxadiazolidina, oxatianano, oxatiolano, oxazetidina, oxazolidina, oxetano, oxirano, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrazinano, tiadiazolidina, tiazetidina, tiaziridina, tiazolidina, tietano, tiirano, tiomorfolina, triazetidina, triazinano o triazolidina.
Se entienden por el término "R21 y R22 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico monocíclico de cuatro a ocho miembros que, además del átomo de nitrógeno, puede contener también, dependiendo del tamaño del anillo, uno o dos heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno o azufre" radicales tales como azepano, azepina, azetidina, dioxazol, dioxazina, 1,4-diazepano, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, morfolina, [1,4]oxazepano, oxazol, piperazina, piperidina, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetrahidropiridina, tetrazina, tetrazol, tiazol, tiadiazol, tiazolidina, tiazolina, tiomorfolina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1 ,2,3-triazol ó 1,2,4-triazol.
Se entienden por el término "dos R4 vecinos forman, junto con los átomos de anillo a los cuales están unidos, un heterociclo de cuatro a ocho miembros o bien fenilo, que, junto con el anillo parcial al cual está condensado el heterociclo o el fenilo, forma un sistema bicíclico", compuestos que se componen de dos sistemas anulares unidos
entre sí, en donde un anillo del anillo parcial representa 0 ó·0 y el otro anillo forma un sistema anular parcialmente saturado o aromático que, dependiendo del tamaño del anillo, contiene uno, dos o tres heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno o azufre. Son ejemplos de estos sistemas anulares, radicales tales como bencimidazol, bencisotiazol, bencisoxazol, benzo[1 ,3]dioxol, benzofuranilo, benzotiazol, bencisoxazol, benzotiofurano, benzotiofeno, benzo[1,3]oxatiol, benzoxazol, benzotiazol, benzotriazolilo, quinazolina, quinazolona, quinolina, 4H-quinolizina, quinoxalina, cromano, cromeno, cinnolina, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzofurano, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina, 2,3-dihidro-benzoxazol, 2,3-dihidrobenzotiazol, 1 ,3-dihidro-benzo[c]tiofeno, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofeno, indazol, indol, indolina, isobenzofurano, isoquinolina, isocromano, isoindazol, isoindol, isoindolina, 7-oxa-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno, ftalazina, 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepina, 6,7 ,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno, 3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazozina, tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina o tetrahidroisoquinolina.
Se entiende por el término "=0" un radical oxo tal como en carbonilo (-C(O)-) o sulfonilo o sulfóxido (S(Oh ó S(O)).
"re H 2)p
Se entiende por la estructura parcial/en el compuesto de la fórmula la, para el caso en que p sea 1 un radical metileno, y para el caso en que p sea 2 un radical etileno.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar por procedimientos muy conocidos o bien mediante procedimientos que se describen en la presente memoria.
La invención se refiere además a un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula la y/o una forma estereoisómera del compuesto de la fórmula la y/o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula la y/o un solvato o hidrato del compuesto de la fórmula la, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 11 ,
(n)
ffi-x
en donde A y B están definidos como en el compuesto de la fórmula la, con un compuesto de la fórmula lila ó IlIb ó IIlc,
(lIIb)
(activado l-~~O (lile)
R1 O-'PG
en donde X, R1, R2 Y R3 tienen el mismo significado que en el compuesto de la fórmula la, PG significa un grupo protector éster, y "activado" significa que la amina se presenta en una forma activada, por ejemplo en forma de compuesto de clorocarbonilo, para proporcionar un compuesto de la fórmula IVa ó IVb
y se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula IVa ó IVb obtenidos, después de la transformación del éster en el ácido carboxílico, con Z para proporcionar el compuesto de la fórmula la, o bien
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula Va ó Vb, en donde A, B, X e Y tienen el mismo significado que en el compuesto de la fórmula la,
(Vb) (Va)
con un compuesto de la fórmula VI, en donde R1, R2 Y R3 tienen el mismo significado que en el compuesto de la fórmula la y PG representa un grupo protector éster,
para proporcionar un compuesto de la fórmula IVa ó IVb se hace reaccionar el compuesto de la fórmula IVa ó IVb obtenido, después de la transformación del grupo protector éster en el ácido carboxílico, con Z para proporcionar el compuesto de la fórmula la, o bien
c) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula Vlla ó Vllb, en donde A, B Y X tienen el mismo significado que en el compuesto de la fórmula la,
o
11 (V lIa) ~X...S""CI (Vllb)
con un compuesto de la fórmula VI,
~ R2xyR3O ff R2)[3/ ~ S-N
@!r-x....s'r ,O
(Vlllb)
~~X"'II I (Villa) O R1 O..... PG R1 0,PG
para proporcionar un compuesto de la fórmula Villa ó Vlllb, y se hace reaccionar el compuesto obtenido de la fórmula Villa ó Vlllb, después de la transformación del éster en el correspondiente ácido carboxílico, con Z para proporcionar el compuesto de la fórmula la, o bien
d) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IX
(IX)
con una amina Z, en donde Z tiene el mismo significado que en el compuesto de la fórmula la, para proporcionar un compuesto de la fórmula X,
R2 R3
PG .... ~Xf-0 (X)
R1 Z
y se hace reaccionar a continuación el compuesto X así obtenido, en el sentido de una eliminación de grupos protectores, para proporcionar un compuesto de la fórmula XI,
R2 R3
~Xf-0 (XI) R1 Z
5 Y se hace reaccionar a continuación este compuesto XI con un compuesto Va ó Vb, tal como se ha expuesto en el apartado b), para proporcionar el compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula la, o bien
e) se separa en los enantiómeros o diastereoisómeros puros un compuesto de la fórmula la preparado según los procedimientos a), b), c) ó d), o un precursor adecuado de la fórmula la, que debido a su estructura química se presenta en formas enantiómeras o diastereoisómeras, por formación de sales con ácidos o bases
10 enantioméricamente puros, cromatografía sobre fases estacionarias quirales o derivatización por medio de compuestos quirales, por ejempolo aminoácidos, enantioméricamente puros, separación de los diastereoisómeros así obtenidos, y eliminación de los grupos auxiliares quirales, o bien
f) o bien se aísla el compuesto de la fórmula la preparado según los procedimientos a), b), c) ó d) en su forma libre, o bien se libera a partir de sales fisiológicamente inaceptables o bien, en caso de la presencia de grupos 15 ácidos o básicos, se transforma en sales fisiológicamente aceptables, o bien
g) se transforma en un N-óxido el compuesto de la fórmula la preparado según los procedimientos a), b), c) ó d), o bien un precursor de la fórmula la, que debido a su estructura química está capacitado para formar dicho Nóxido, o bien, en caso de la presencia de un N-óxido, se transforma éste en la amina libre o en la sal de una amina.
20 La síntesis de los productos de acuerdo con la invención puede discurrir además, sobre la base de tres productos de partida, siendo posible también cualquier variación de los componentes, que conduzca a las estructuras de acuerdo con la invención. Por simplicidad, se describen las posibilidades de síntesis a través de estos tres componentes; pero esto no debe constituir limitación alguna respecto a otras posibilidades de la síntesis.
Por ejemplo, el componente A puede ser una espiro-ami na:
Por ejemplo, el componente B puede ser un derivado de aminoácido:
por ejemplo, el componente e puede ser un amino-nitrilo:
~N
N6~
30 Una vía preferida consiste en, a partir de estos tres productos de partida y mediante la selección de ciertos derivados adecuados de estos componentes, por ejemplo precursores protegidos o modificados, o bien precursores con estereoquímica definida, preparar los compuestos de acuerdo con la invención mediante reacciones de copulación adecuadas, eventualmente después de la activación con reaccionantes reactivos, tales como reactivos conocidos para la copulación peptídica o bien reactivos que conducen a precursores de urea activados. Están
35 descritos métodos para la copulación peptídica, por ejemplo, en Bodanszky (M. Bodanszky, Principies of Peptide 2a
Synthesis, ed., Springer, Berlín, 1993). Están descritos grupos protectores, su introducción, eliminación y estabilidad, por ejemplo en Greene (T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., Wiley, New York, 1999). La preparación de ureas está detalladamente descrita, por ejemplo, en G. Sartori; R. Maggi, Aciclic and ciclic ureas. Science of Synthesis (2005) , 18,665-758.
5 Además, pueden emplearse tanto numerosos reactivos activantes y copulantes, conocidos por el técnico, de las clases más diversas en lo referente a su química. Se mencionarán ahora, por ejemplo, carbodiimidas, sales de uronio o también ésteres de cloroformiato para la activación de ácidos carboxílicos, así como fosgeno, carbonildiimidazol o también ésteres de cloroformiato para la preparación de precursores de urea activados, así como ácido clorosulfónico o trióxido de azufre para la preparación de precursores de sulfonilurea activados.
10 Así mismo, se puede variar el orden de la conexión, o también el componente particular o el bloque estructural binario (que se obtiene por enlace de dos componentes individuales adyacentes), en el cual se lleva a cabo la activación, o bien se pueden emplear diversos grupos protectores, seguidos de la adición de los componente aún faltantes o de los componentes aún faltantes. Es posible, además, modificar los grupos protectores, por ejemplo eliminaciones de grupos protectores después de efectuado el enlace, o bien al final de la síntesis para preparar el
15 compuesto de la fórmula la.
Además, la preparación del compuesto de la fórmula la puede llevarse a cabo por la ruta 1a:
Ruta 1a
Se emplea como componente B -derivado de aminoácido -un éster adecuado, por ejemplo un éster metílico, pero 20 también son posibles otros muchos grupos protectores éster.
Se activa en el nitrógeno este derivado para proporcionar un precursor de urea, por ejemplo mediante reacción con trifosgeno, difosgeno o el mismo fosgeno, para proporcionar un isocianato, de manera tal que mediante la posterior reacción con la espiro-amina A se produce la formación de una urea. No obstante, también son posibles otras muchas clases de activación, por ejemplo mediante reacción con carbonildiimidazol se obtiene la imidazolida
25 activada, con cloroformiato de 4-nitrofenilo se obtiene el carbamato correspondiente, y con diversos reactivos activantes de carbonato similares, tales como bis(succinimidil)carbonato o bis-(4-nitrofenil)-carbonato, se obtienen derivados correspondientes. Los derivados análogos que contienen azufre (análogos de tiourea) se pueden obtener de manera correspondiente mediante el empleo de tiofosgeno.
Sin embargo, se debe tener en cuenta que el grado de activación proporcionado por los reactivos que se han 30 mencionado es diferente, es decir, la posterior reacción con la espiro-amina secundaria puede discurrir a una velocidad diferente, o bien proporcionar rendimientos o subproductos muy diferentes.
Además, podría ser necesario conseguir una pre-activación, por sililación de la amina con, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo o bis-trimetilsiliilacetamida o bis-trifluorometiltrimetilsililacetamida, de modo que pueda formarse fácilmente el precursor de urea activado propiamente dicho. Además, para sililar podría ser ventajoso en algunos
35 casos comenzar con un aminoácido libre y sililar éste con cualquiera de los reactivos sililantes mencionados u otros, tanto en el nitrógeno como en el ácido carboxílico, y a continuación preparar el isocianato.
A continuación tiene lugar la escisión del éster en condiciones que no produzcan, en lo posible, ninguna reacción secundaria en la molécula, y en el caso del éster metílico preferiblemente en condiciones básicas, por ejemplo con
40 NaOH ó LiOH como base, siendo oportuno aquí evitar excesos de base o tiempos de reacción prolongados. Sin embargo, en el caso de un grupo protector sililo también puede ser suficiente conseguir la escisión del éster mediante tratamiento acuoso, eventualmente con adición de una pequeña cantidad de ácido mineral.
Antes de que pueda generarse la unión amida con el tercer componente, el aminonitrilo, por regla general se produce, tras la escisión básica, la liberación del ácido carboxílico desde la sal mediante el empleo de un ácido mineral.
A continuación se puede realizar la copulación peptídica con una multitud de métodos conocidos para el técnico, 5 como se ha mencionado más arriba, y eventualmente con adición de otros reactivos auxiliares para incrementar la eficacia de la copulación o para impedir la racemización.
Ruta 1b:
o
~N)lCI
Se emplean los mismos componentes que se han descrito en la ruta 1 a. Si embargo, a diferencia de la ruta 1 a, la
10 activación para proporcionar en precursor de urea no se realiza en el componente B, el derivado de aminoácido, sino en el componente A, la espiro-amina. Pero, debido a que se trata de una amina secundaria, las reactividades y los rendimientos a menudo resultan alterados en comparación con la ruta 1a.
Por ejemplo, también es posible activar la espiro-amina en forma de derivado de clorocarbonilo mediante reacción con fosgeno, trifosgeno o difosgeno, y a continuación hacer reaccionar ésta con el éster de aminoácido
15 anteriormente mencionado. En este caso, el éster de aminoácido anteriormente mencionado puede ser empleado también en la forma sililada activada.
La transformación posterior, es decir la liberación del ácido carboxílico y la copulación con el componente de amina C se efectúan luego tal como se ha descrito en el apartado 1a.
Ruta 2a
El producto de partida es un derivado de aminoácido S protegido N-terminalmente, adecuado. Primeramente se
copula éste con el aminonitrilo C; para ello se pueden emplear nuevamente los métodos conocidos del acoplamiento
peptídico. A continuación, se elimina el grupo protector N-terminal y se lleva a cabo la reacción para proporcionar el
25 precursor de urea activado, tal como se ha descrito en el apartado 1a. Es importante aquí, en algunas circunstancias, emplear grupos protectores cuyas condiciones de eliminación sean compatibles con las funcionalidades de la molécula S-C en su conjunto. A continuación se hace reaccionar este derivado activado, por ejemplo el isocianato, con la espiro-amina para proporcionar el compuesto I de acuerdo con la invención.
Ruta 2b
CfJN~~ N¡(N
Como alternativa, también es posible aquí, de manera análoga a la ruta descrita en el apartado 1 b, activar en primer lugar la espiro-amina A, a fin de llevar a cabo después la reacción con el componente S-C para proporcionar la urea.
La preparación de clorosulfonilaminas o sulfonilureas de acuerdo con'la invención se lleva a cabo según el siguiente esquema:
La sintesis de sulfonilureas está ampliamente descrita. Un método frecuentemente utilizado parte de una activación
5 de las aminas para formar cloruros de sulfonilo mediante reacción con, preferiblemente, ácido clorosulfónico y posterior cloración del ácido sulfónico obtenido con, por ejemplo, pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo, seguida de la reacción con el segundo componente de amino y una base adecuada. Del mismo modo, también se puede emplear S03 en la primera etapa de la síntesis. Además, también es posible conseguir la transformación deseada utilizando cloruro de sulfurilo.
10 En este caso, la activación tiene lugar preferiblemente en el bloque estructural de espiro-amina secundario, seguida de, por ejemplo, la reacción del aminoácido-amina, protegido como éster. A continuación, tiene lugar la escisión del éster y la reacción con el bloque estructural de aminonitrilo.
Como alternativa, también es posible hacer reaccionar el bloque estructural de espiro activado con el aminoácidoamidonitrilo, preparado a partir del aminoácido protegido N-terminalmente por copulación con el bloque estructural 15 de aminonitrilo seguido de la eliminación de grupos protectores.
La preparación de bis-amidas a partir de bloques estructurales de aminoácido se realiza según el esquema siguiente:
Si el bloque estructural de espiro no se presenta como amina secundaria, sino como ácido carboxílico, el
20 acoplamiento al aminoácido se efectúa a través de una unión amida. Esto se puede efectuar en la síntesis, o bien en primer lugar, en cuyo caso se utiliza un éster de aminoácido, tal como se ha descrito más arriba en el caso análogo del apartado 1 b, seguido de escisión del éter y copulación amídica con el bloque estructural de aminonitrilo, o bien, si se emplea un bloque estructural de aminoácido-amidonitrilo, como segunda etapa de copulación en la síntesis, en cada caso acompañada de correspondientes manipulaciones de grupos protectores, tal como se ha descrito más
25 arriba en el caso del apartado 2b.
Los átomos de carbono ópticamente activos de los compuestos de acuerdo con la invención de las fórmulas I y la pueden presentarse, de manera independiente entre sí, en la configuración R o en la configuración S. Los compuestos de las fórmulas I y la pueden presentarse en forma de los enantiómeros puros o diastereómeros puros,
o bien en forma de mezclas en cualquier proporción de los enantiómeros y/o diastereómeros, por ejemplo en forma
30 de sus racematos o pares de diastereómeros enantioméricos. La presente invención se refiere, por tanto, a enantiómeros puros y mezclas de los enantiómeros, así como a diastereómeros puros y mezclas de los diastereómeros. Así mismo, la invención abarca mezclas de dos o más de dos estereoisómeros de las fórmulas I y la y también todas las proporciones de mezcla posibles de estos estereoisómeros en las mezclas. En caso de que los compuestos de las fórmulas I y la se presenten en forma de isómeros E o Z, o bien isómeros cis o trans, o bien
35 como "espirano", la invención se refiere en cada caso tanto a los isómeros E puros o isómeros Z puros, así como también los isómeros cis puros o los isómeros trans puros, e igualmente, de manera análoga, los correspondientes espiro-isómeros, así como también mezclas EIZ ó cis/trans en cualquier proporción. Igualmente, la invención abarca todas las formas tautómeras de los compuestos de acuerdo con la invención de las fórmulas I y la.
Si el compuesto de la fórmula la se presenta como mezcla de diastereómeros o enantiómeros o bien aparece en la
40 síntesis elegida como mezclas de los mismos, es separado en los estereoisómeros puros, o bien mediante cromatografía sobre un material de soporte eventualmente quiral, o bien, si el compuesto racémico de la fórmula la es capaz de formar sales, mediante cristalización fraccionada de las sales diastereómeras formadas con una base o ácido ópticamente activos como sustancias auxiliares. Son adecuadas como fases estacionarias quirales para la separación mediante cromatografía en capa fina o en columna de enantiómeros, por ejemplo soportes de gel de sílice modificados (las denominadas fases de Pirkle) e hidratos de carbono de alto peso molecular tales como triacetilcelulosa. También se pueden aplicar con fines analíticos métodos de cromatografía de gases en fases estacionarias quirales tras la correspondiente derivatización, conocida para el técnico. Para la separación de enantiómeros de los ácidos carboxílicos racémicos se forman las sales diastereómeras, de diferente solubilidad, con una base ópticamente activa, por regla general comercialmente asequible, tal como (-)-nicotina, (+)-y (-)-feniletilamina, bases de quinina, L-lisina ó L-y D-arginina, se aísla como sólido el componente más difícilmente soluble, se precipita de las aguas madres el diastereómero más fácilmente soluble y, a partir de las sales diastereómeras así obtenidas, se obtienen los enantiómeros puros. De igual manera, en principio, se pueden transformar en los enantiómeros puros los compuestos racémicos de las fórmulas I y la, que contienen un grupo básico tal como, por ejemplo, un grupo amino, con ácidos ópticamente activos tales como, por ejemplo, ácido (+)-canfo-10-sulfónico, ácido 0-y L-tartárico, ácido O-y L-Iáctico, y ácido (+) y (-)-mandélico. También compuestos quirales que contienen funciones alcohol o amina se pueden transformar en los correspondientes ésteres o amidas con aminoácidos enantioméricamente puros correspondientemente activados o eventualmente N-protegidos, o bien, a la inversa, se pueden transformar ácidos carboxílicos quirales en las amidas con aminoácidos enantioméricamente puros protegidos en el carboxi o bien con ácidos hidroxicarboxílicos enantioméricamente puros tales como el ácido láctico, en los correspondientes ésteres quirales. Después se puede aprovechar la quiralidad del radical de aminoácido o de alcohol en forma enantioméricamente pura incorporado para la separación de los isómeros, realizando una separación de los ahora presentes diastereómeros mediante cristalización o cromatografía sobre fases estacionarias adecuadas, y volviendo a eliminar luego la parte de la molécula quiral acarreada, mediante métodos adecuados.
Además, en el caso de algunos de los compuestos de acuerdo con la invención existe la posibilidad de utilizar para la preparación de las estructuras del esqueleto productos de partida diastereomérica o enantioméricamente puros. Así se pueden utilizar también otros procedimientos o procedimientos simplificados para la purificación de los productos finales. Estos productos de partida se han preparado previamente en forma diastereomérica o enantioméricamente pura según procedimientos conocidos en la bibliografía. Para ello también se pueden utilizar, por ejemplo, procedimientos enzimáticos. O bien se emplean aquellos procedimientos enzimáticos que discurren en un paso de síntesis de manera enantioselectiva o diastereoselectivamente, es decir que proporcionan de manera selectiva un compuesto, o bien, en el sentido de una síntesis o escisión enzimática cinética, de manera que por ejemplo un enantiómero o diastereómero ya presente es transformado con mucha preferencia en la reacción enzimática, por ejemplo en el sentido de una acilación o esterificación selectiva, o bien una escisión de acilo o escisión de éster. Se utilizan con éxito, por ejemplo, reacciones de acilación con lipasas o escisiones con acilasas de N-acetilcompuestos, o bien esterificaciones promovidas por proteasas en disolventes orgánicos o escisiones de ésteres, aunque también son imaginables muchas otras posibilidades.
Si se emplean derivados de aminoácido, éstos se pueden obtener comercialmente con frecuencia ya en forma enantioméricamente pura. En el caso de aminoácidos no proteinógenos, a menudo éstos se pueden preparar también, no obstante, a partir de precursores naturales enantioméricamente o diastereoméricamente puros, por ejemplo a partir de aminoácidos proteinógenos o también otros productos de partida quirales naturales de la "reserva quiral" (en inglés "chiral pool"). Otra posibilidad es, asimismo, que estos precursores se obtengan en forma ópticamente pura mediante uno de los métodos de separación mencionados o mediante el empleo de procedimientos enzimáticos de los tipos más diversos, y se empleen de manera correspondiente en la síntesis.
Productos ácidos o básicos del compuesto de la fórmula la pueden presentarse en forma de sus sales o en forma libre. Se prefieren sales farmacológicamente aceptables, por ejemplo sales con metal alcalino o alcalinotérreo o bien hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, hemisulfatos, todos los posibles fosfatos, y sales de aminoácidos, bases naturales o ácidos carboxílicos. La presente invención incluye además todos los solvatos de los compuestos de la fórmula general la, tales como hidratos estequométricos o no estequiométricos o bien aductos con alcoholes.
La preparación de sales fisiológicamente aceptables a partir de compuestos de la fórmulas la aptos para la formación de sal, inclusive sus formas estereoisómeras, se realiza de manera en sí conocida. Los compuestos ácidos de la fórmula la forman, con reactivos básicos tales como hidróxidos, carbonatos, hidrogenocarbonatos, alcoholatos y amoníaco o bases orgánicas, por ejemplo metilamina, dimetilamina, etilamina, trimetil-o trietilamina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, trometamol o también aminoácidos básicos, por ejemplo lisina, omitina
o arginina, sales alcalinas, alcalinotérreas o sales amónicas eventualmente sustituidas, estables. Si los compuestos de la fórmula la presentan grupos básicos, se pueden preparar también sales por adición de ácido estables con ácidos fuertes. Entran en consideración para ello ácidos tanto inorgánicos como orgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, hemisulfúrico, fosfórico, nítrico, metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, 4-bromobencenosulfónico, ciclohexilamidosulfónico, trifluorometilsulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, tartárico, succínico, glicerofosfórico, láctico, málico, adípico, cítrico, fumárico, maleico, malónico, benzoico, sórbico, glucónico, glucurónico, palmitico, esteárico o trifluoroacético. Se pueden preparar hidratos de los compuestos de la fórmula la, por ejemplo mediante (re)cristalización en una mezcla de disolventes orgánico-acuosa, por ejemplo mediante el empleo de disolventes orgánicos tales como dioxano, tetrahidrofurano, etanol o metano\.
A la inversa, también es posible preparar formas de ácido o de base libres de los compuestos de la fórmula la a partir de las sales correspondientes. Por ejemplo, se puede liberar un compuesto de la fórmula la a partir de su forma de sal con ácido mediante tratamiento con bases adecuadas (tales como disolución de amoníaco, disolución de hidróxido sódico). En algunos casos especiales se puede producir también la liberación mediante un tratamiento con oxiranos, por ejemplo se pueden liberar hidrocloruros por tratamiento con metiloxirano, en especial en el caso de derivados de aminoácidos. Compuestos de la fórmula la, que se presentan en forma de su sal con base, pueden ser transformados en la forma de ácido libre por tratamiento con ácidos adecuados (ácido cítrico, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico).
Los compuestos nitrogenados de la fórmula la pueden presentarse también en forma de sus N-óxidos. Estos se pueden preparar mediante diversos procedimientos, que son conocidos para el técnico. Por ejemplo, se puede oxidar una forma no oxidada de un compuesto de la fórmula la mediante tratamiento con un agente oxidante adecuado (ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido perbenzoico, ácido peracético, ácido meta-cloroperbenzoico) en disolventes orgánicos inertes adecuados, para proporcionar los N-óxidos correspondientes. Como alternativa, también se pueden preparar los N-óxidos de los compuestos de la fórmula la, empleando productos de partida o intermedios en forma de sus N-óxidos o preparándolos como tales.
También se pueden preparar compuestos de la fórmula la en su forma no oxidada a partir de los N-óxidos de los compuestos de la fórmula la mediante tratamiento con reactivos reductores (tales como azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, distintos borohidruros, tricloruro o tribromuro de fósforo y similares) en disolventes orgánicos inertes adecuados.
Los compuestos de la fórmula la que simultáneamente son portadores de un grupo básico y de un grupo ácido, por ejemplo un grupo amino o guanidino y un grupo carboxilo, pueden presentarse asimismo en forma de sus zwitteriones (betaínas), que igualmente están contenidos dentro del alcance de la presente invención.
La invención comprende también todas las sales de los compuestos de la fórmula la que, a causa de su escasa tolerabilidad fisiológica no pueden ser utilizadas directamente en sustancias activas farmacéuticas, pero pueden emplearse por ejemplo como intermedios en la ruta hacia la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención, o también como productos de partida para la síntesis de las sales fisiológicamente tolerables.
La invención se refiere también a medicamentos, caracterizados por un contenido eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula I y/o una forma eventualmente estereoisomérica del compuesto de la fórmula 1, junto con un excipiente, aditivo y/u otras sustancias activas y auxiliares farmacéutica mente apropiados y fisiológicamente aceptables.
Gracias a sus propiedades farmacológicas, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la profilaxis, prevención secundaria y terapia de todas aquellas enfermedades que puedan ser tratadas mediante una inhibición de las cisteín-proteasas, en particular de las catepsinas. Son adecuados tanto para un tratamiento agudo como para una terapia a largo plazo. Los inhibidores de catepsina se pueden utilizar en la resorción ósea anormalmente incrementada, alergias, la enfermedad de Alzheimer, amiloídosis, síndrome agudo de insuficiencia respiratoria (SAIR o por sus siglas en inglés AROS), trombosis arterial, asma, ateromas, aterosclerosis, enfermedades autoinmunitarias, infecciones bacterianas, bronquiolitis, hemorragia cerebral, isquemia cerebrovascular, corea de Huntington, inflamaciones crónicas, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (POIC o por sus siglas en inglés CIPO), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Crohn, diabetes (en especial la forma juvenil), enfisema, encefalomielitis, endometriosis, enfermedades respiratorias inflamatorias, pancreatitis inflamatoria, epilepsia, enfermedades que se caracterizan por una angiogénesis incrementada, elastólisis excesiva de vías respiratorias, transplantes de tejidos, gingivitis, glomerulonefritis, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, tiroiditis de Hashimoto, hepatitis, infección por VIH, enfermedad de Huntington, hipercalcemia, enfermedad inflamatoria intestinal (El! o por sus siglas en inglés IBO), inmunodeficiencias, cistitis intersticial, fractura ósea, pérdida de hueso, enfermedades cancerosas, lupus eritematoso, malaria, leucodistrofia metacromática, osteogénesis metastatizante, metastatización, esclerosis múltiple, mieloma múltiple, distrofia muscular, miastenia grave, enfermedades neurodegenerativas, dolor neuropático (particularmente crónico; y también la neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, polineuropatía diabética dolorosa, dolor después de una apoplejía, dolor después de una amputación, dolor mielopático o radiculopático, dolor facial atípico y síndromes similares a causalgia), rechazo de órganos trasplantados, osteoartritis, osteogénesis imperfecta, osteoporosis, enfermedad de Paget, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, pénfigo vulgar, periodontitis, rotura de placa, Pneumocystisis carinii, neumonitis, psoriasis, restenosis, artritis reumatoide, esclerodermia, lupus sistémico eritematoso, traumas (de cerebro, de médula espinal), invasión de células tumorales, infecciones víricas, pérdida de dientes y, de manera preferente pero no exclusiva, los siguientes tipos de cáncer: cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de piel, tumor cerebral, sarcoma de Kaposi, leucemia (de células B y de células 1), cáncer de pulmón, cáncer de ganglios linfáticos, cáncer de páncreas, cáncer de próstata y sarcomas.
Puesto que muchos compuestos de esta invención son inhibidores en especial de las cisteín-catepsinas B, K Y S, se pueden tratar preferiblemente enfermedades en las cuales las mencionadas catepsinas contribuyen a la patología y/o a la sintomatología. Esto se refiere, en particular, a: dolor, especialmente dolor neuropático, osteoartritis, osteoporosis y distintos tipos de cáncer. Esto también se refiere a diversas enfermedades (auto)inmunitarias, en especial enfermedades de la categoría reumatoide, que ya han sido mencionadas también más arriba, y enfermedades que se caracterizan por una elastólisis excesiva, especialmente de la categoría de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC o por sus siglas en inglés COPD) y enfermedades relacionadas que se han mencionado más arriba, así como enfermedades cardiovasculares que se caracterizan por alteraciones vasculares, tales como aterosclerosis.
La administración de los fármacos de acuerdo con la invención se puede realizar de manera extravascular, por ejemplo por vía intramuscular, subcutánea, intraocular, intraarticular, intrasinovial, peroral, oral (bucal, perlingual, sublingual), rectal, vaginal, (trans)dérmica, pulmonar (inhalatoria), o nasal, de manera intravascular, por ejemplo por vía intravenosa, intraarterial o intracardíaca, en cada caso como inyección o infusión. Se prefiere en este caso la forma oral de administración.
La invención se refiere también a un procedimiento para preparar un fármaco, que está caracterizado porque se lleva a una forma farmacéutica adecuada al menos un compuesto de la fórmula la junto con un excipiente farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente aceptable y, eventualmente, otras sustancias activas, aditivas o auxiliares.
Formas de preparación sólidas o galénicas apropiadas son, por ejemplo, granulados, polvos, grageas, comprimidos, (micro)cápsulas, supositorios, jarabes, zumos, suspensiones, emulsiones, gotas o disoluciones inyectables, así como preparados con liberación retardada de la sustancia activa, en cuya preparación se emplean los coadyuvantes usuales, tales como excipientes, disgregantes, aglutinantes, agentes de revestimiento, agentes de hinchamiento, agentes deslizantes o lubricantes, saboreantes, edulcorantes e inductores de la disolución. Como coadyuvantes frecuentemente empleados se mencionarán carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manita y otros azúcares, talco, proteína láctea, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceítes animales y vegetales, tales como aceite de hígado de bacalao, aceite de girasol, aceite de cacahuete o aceite de ajonjolí, polietilenglicol y disolventes, tales como, por ejemplo, agua esterilizada y alcoholes mono-o polihidroxílicos, tales como glicerina.
Además, es posible también, en particular en la preparación de suspensiones, utilizar compuestos con propiedades superficiales muy determinadas, preparados de maneras especiales. Se cuentan entre ellas, por ejemplo, la molienda en seco y en húmedo, la micronización, el secado por pulverización, la preparación de nanocristales y procesos similares, en los cuales se pueden mejorar, a través de la modificación de las propiedades superficiales, por ejemplo las solubilidades o en particular las cinéticas de disolución, con lo cual se pueden conseguir, por ejemplo una absorción mejorada del compuesto correspondiente en el organismo.
Preferiblemente, las preparaciones farmacéuticas se preparan y administran en unidades de dosificación, en donde cada unidad contiene como componente activo una dosis determinada del compuesto de las fórmulas I y la de acuerdo con la invención. En el caso de unidades de dosificación sólidas, tales como comprimidos, cápsulas o supositorios, esta dosis puede ser de hasta aproximadamente 5000 mg, pero con preferencia aproximadamente de 50 a 1000 mg, yen el caso de soluciones inyectables en forma de ampollas, de hasta aproximadamente 500 mg, pero con preferencia aproximadamente de 20 a 200 mg.
Para el tratamiento de un paciente adulto de aproximadamente 70 kg de peso, están indicadas, dependiendo de la eficacia del compuesto según la fórmula la, dosis diarias de aproximadamente 2 mg a 5000 mg de sustancia activa, con preferencia de aproximadamente 10 mg a 1000 mg. Sin embargo, en ciertas circunstancias, también pueden ser adecuadas dosis diarias mayores o menores. La administración de la dosis diaria se puede realizar mediante una administración aislada en forma de una unidad de dosificación individual o también en forma de varias unidades de dosificación más pequeñas o mediante la administración repetida de dosis subdivididas, a intervalos específicos.
Los inhibido res de la presente clase pueden ser administrados como monoterapia o también en combinación o conjuntamente con otras sustancias medicamentosas.
Los productos finales son caracterizados por regla general mediante métodos de espectrometría de masas (FAS-, ESI-MS) y 1H-NMR (por regla general, si no se indica otra cosa, 500 MHz, en DMSO-D6), y en cada caso se indican el pico principal o los dos picos principales. Los datos de temperatura están en grados centígrados. Las abreviaturas utilizadas están explicadas o bien responden a las convenciones usuales.
Los productos de partida o los productos intermedios de la síntesis se pueden obtener comercialmente o bien se preparan de la manera que se cita o se describe en la presente memoria.
1-0xa-8-aza-espiro[4.5]decano, 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano, 2-oxa-7 -aza-espiro[4.5]decano, 1-oxa-7 -aza-espiro[4.5]decano, 2-oxa-7-aza-espiro[3.5]nonano y análogos o derivados sustituidos o disustituidos con alquilo se preparan tal como se describe en el documento W001/87838.
1 ,4-Dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano, 1-oxa-4,8-diaza-espiro[4.5]decano, 1,5-dioxa-9-aza-espiro[5.5]undecano, 1-oxa-5,9-diaza-espiro[5.5]undecano o derivados similares y sustituidos se preparan tal como se describe en el documento EP 0621267. También se pueden aplicar con éxito los métodos conocidos por calentamiento de los precursores ceto (por ejemplo la piperidona protegida) con dioles y cantidades catalíticas de ácido p-toluenosulfónico en un aparato separador de agua.
El 3-aza-espiro[5.5]undecano se puede obtener también, por ejemplo, a partir de 3-aza-espiro[5.5]undecano-2,4-diona, y lo mismo es válido para espirocompuestos carbocíclicos similares. La reducción se puede llevar a cabo con LiAIH4.
2-Metil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1-ona, derivados sustituidos de otro modo en posición 2, ureas y aminas
5 análogas están descritos en J. Med. Chem. 47 (8), 2037-61 (2004) o bien pueden obtenerse a partir de los productos allí descritos mediante transformaciones posteriores, por ejemplo reducción. También se describen en esta publicación espiro-hidaritoínas sustituidas y lacta mas con enlace amida invertido (por ejemplo 2,8-diaza-espiro[4.5]decano-3-ona y derivados), así como imidas.
Muchos diversos indanos, indenos, tetra lonas y tetralinas espirocíclicos se pueden obtener comercialmente.
10 La preparación de 6-azaespiro[2.5]octano y de muchos otros espirocompuestos está descrita en Bul!. Soco Chim. France 10, 2572-81 (1964).
Abreviaturas utilizadas:
trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre BAST
terc.-butilo tBu
2,2'-bis(difenilfosfino-1,1 '-binaftilo Binap
cloruro de bis(oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo BOP-CI
dibencilidenacetona dba
diclorometano DCM
diciclohexil-carbodiimida DCC
dietilfosforilcianuro DEPC
diisopropiletilamina DIPEA
4-dimetilaminopiridina DMAP
N,N-dimetilformamida DMF dimetilsulfóxido DMSO
1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno DPPF
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EDCI
equivalente eq. saturado sat. hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N ,N, N', N'
-
tetrametiluronio HATU
7 -aza-1-hidroxibenzotriazol HOAt
diisopropilamiduro de litio LDA
metanol MeOH
disolución de cloruro de metilmagnesio disol. de MeMgCI
metil-terc. -butiléter MTBE
N-bromosuccinimida NBS
N-clorosuccinimida NCS
N-yodosuccinimida NIS
N-etilmorfolina NEM
temperatura ambiente de 20°C a 25°C t.a.
singlete ancho Sa
tetrahidrofurano THF
ácido trifluoroacético TFA
tetrafluoroborato de O-«etoxicarbonil)cianometilenamino)- TOTU
-
N,N,N',N'-tetrametiluronio
Ejemplos
Los compuestos denominados "Ejemplos" en lo que sigue son sólo ejemplos de realización si caen dentro de la definición de la fórmula (la) según la reivindicación 1.
5 Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera análoga a las metódicas generales o particulares que se han mencionado con anterioridad.
Ejemplo 1: Ester metílico de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-clorocarbonil-propiónico
Se disolvió Z-Asp-OMe (175 g, 622 mmol) en THF (1750 mi) y se añadieron 2 mi de DMF. Se disolvieron 86,9 g (684 mmol) de cloruro de oxalilo en 200 mi de THF (ligera exotermia), se enfrió de nuevo hasta la temperatura
10 ambiente (t.a.) y se añadió gota a gota, en el transcurso de 1 hora (h) a la disolución del aminoácido. Después de una hora adicional a t.a. primeramente se hizo pasar nitrógeno gas durante 10 minutos, se concentró la disolución en un evaporador rotatorio a una temperatura máxima de 30°C y se co-evaporó varias veces con tolueno. Se secó el sólido resultante, de color blanco sucio, bajo vacío general (aproximadamente 1,5 mBar) hasta peso constante, y se utilizó a continuación sin purificación adicional. Rendimiento: 186,6 g (cuantitativo).
15 Ejemplo 2: Ester metílico de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4-oxopentanoico
Se introdujo bromuro de cobre-(l) (60,9 g, 425 mmol, 1,2 equivalentes (eq.» en un matraz de 3 litros con 4 bocas (provisto de embudo de adición por goteo, termómetro interior, entrada de argón, septa de goma, en un baño refrigerante) y se añadieron 250 mi de THF. En un matraz separado se dispuso, a 10 oC, bromuro de litio (75 g, 864 mmol, 2,4 eq.) y se añadieron, bajo argón, 470 mi de THF. Después de conseguir la disolución y enfriar de 20 nuevo hasta t.a. se transfirió esta disolución sobre la suspensión del bromuro de cobre. La disolución obtenida, de un color desde incoloro hasta ligeramente verdoso, se enfrió hasta -60°C y se añadió cloruro de metilmagnesio (141 mi de una disolución 3,0 M en THF, 423 mmol) en el transcurso de 15 minutos. Se formó un precipitado amarillento espeso, y la temperatura ascendió hasta la ambiente. Después de enfriar nuevamente hasta -60°C se añadió la disolución del Ejemplo 1 (preparada a partir de 106 g de éster metílico de ácido (S)-2-benciloxi25 carbonilamino-3-clorocarbonil-propiónico, 353 mmol, y 360 mi de THF) en el transcurso de unos 30 minutos y manteniendo la temperatura por debajo de -25°C. Una vez terminada la adición se continuó agitando la mezcla durante 1 hora y se añadió, a -15°C, cloruro amónico sólido (30 g). Al cabo de 2 h adicionales se separó por filtración, se diluyó el filtrado con 400 mi de heptano, y se añadieron 200 mi de disolución saturada de cloruro
amónico. Después de agitar durante 1 hora a t.a., se separó la fase orgánica, se lavó a continuación varias veces, y las fases acuosas fueron extraídas de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron bajo presión reducida en un evaporador rotatorio, y se cromatografiaron sobre 1 kg de gel de silice con acetato de etilo/heptano desde 1:3 hasta 1: 1. Tras reunir las fracciones con producto y secar bajo presión reducida se obtuvieron 83 g (rendimiento 84%) de un sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, CDCb): 7,4 (m, 5H); 5,78 (m, 1H); 5,18 (s, 2H); 4,6 (s, 1H); 3,75 ("s", 3H); 3,3-2,9 (2dd, 2H); 2,2 (s, 3H)
Ejemplo 3: Ester metílico de ácido (S)-2-benciloxicarbonílamino-4-oxoheptanoico
La preparación se realizó de manera análoga al Ejemplo 2, con la diferencia de que ahora se empleó cloruro de n-propilmagnesio (2 M en dietiléter) y se omitió la purificación cromatográfica. En lugar de ello se tomó el producto bruto obtenido, de color oscuro, en DCM/heptano 1:1 y se filtró a través de Celite. Tras tratamiento con carbón activo y separación por filtración se obtuvo el producto deseado con un rendimiento de 93%. 1H-NMR (300 MHz, CDCb): 7,4 (m, 5H); 5,78 (m, 1H); 5,17 (s, 2H); 4,6 (s, 1H); 3,73 ("s", 3H); 3,3-2,9 (2dd, 2H); 2,4 (m, 2H); 1,6 (m, 2H, superpuesto); 0,9 (m, 3H)
Ejemplo 4: Ester metílico de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4,4-difluoropentanoico
Se dispuso BAST (Deoxofluor, 60 g, 271 mmol, 2,95 eq.) en un matraz de 1 litro, bajo nitrógeno inerte, y se añadió la cetona del Ejemplo 2, disuelta/suspendida en 40 mi de diclorometano. Tras un tiempo de reacción de 1 día y también nuevamente después de 12 h se añadieron en cada caso 25 mi (113 mmol) de BAST y se continuó agitando a t.a .. Transcurridas 12 h más se añadió diclorometano y la disolución obtenida se añadió gota a gota rápidamente a una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, enfriada con hielo, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. Se separó la fase orgánica, se extrajo varias veces la fase acuosa con diclorometano, y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, con HCI 1 N Y con disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron por evaporación bajo presión reducida. A continuación se cromatografió el aceite pardo sobre gel de sílice (heptano/MTBE desde 3:1 hasta 2:1). Se reunieron las fracciones con producto y se concentraron por evaporación bajo presión reducida. Rendimiento: 22,3 g, 56%. 1H-NMR (300 MHz, CDCb): 7,4 (m, 5H); 5,45 (m, 1 H); 5,18 (s, 2H); 4,6 (s, 1H); 3,78 ("s", 3H); 2,4 (m, 2H); 1,7 (m, 3H)
Ejemplo 5: Ester metílico de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4,4-difluoroheptanoico
La preparación se realizó de manera análoga al Ejemplo 4.
1H-NMR (300 MHz, CDCb): 7,4 (m, 5H); 5,46 (m, 1H); 5,17 (s, 2H); 4,6 (m, 1H); 3,77 ("s", 3H); 2,4 (m, 2H); 1,8 (m, 2H, superpuesto); 1,5 (m, 2H); 0,95 (m, 3H)
Todas las demás transformaciones en la serie de los derivados de ácido 4,4-difluoroheptanoico para proporcionar los productos finales de acuerdo con la invención se llevaron a cabo en completa analogía con los correspondientes derivados de ácido pentanoico.
Ejemplo 6: Hidrobromuro de éster metílico de ácido (S)-2-amino-4,4-difluoropentanoico
Se mezclaron a t.a. 10 g del compuesto del Ejemplo 4 con 35 mi de HBr al 33% en ácido acético glacial y se agitó durante 40 minutos. A continuación se añadieron 400 mi de dietiléter frío y se mantuvo la mezcla de reacción durante 3 h a 4°C. Se filtró con succión a través de una frita de vidrio el producto precipitado, se lavó bien con éter frío, y se liberó de restos de disolvente bajo presión reducida. Se puede utilizar directamente en la siguiente reacción. Rendimiento: 6,67 g (82%) 1H-NMR: 8,5 (Sa, 3H); 4,3 (t, 1H); 3,76 (s, 3H); 2,53 (m, 2H); 1,7 (t, 3H).
Ejemplo 7: Ester metílico de ácido (S)-4,4-difluoro-2-isocianatopentanoico
Se dispuso previamente el compuesto del Ejemplo 6 (6,76 g, 28,8 mmol) y se disolvió en 240 mi de diclorometano y 9,46 mi (117 mmol, 4,05 eq.) de piridina, se enfrió en un baño de hielo a O°C durante 15 minutos, y se añadieron 19,86 mi de una disolución de fosgeno al 20% en tolueno (37,54 mmol, 1,3 eq.) en el transcurso de 20 -30 segundos. Se agitó después a O°C durante 2 horas, y después se extrajo la mezcla de reacción con HCI semimolar frío y hielo. Se re-extrajeron con diclorometano las fases acuosas, se lavaron las fases orgánicas reunidas con hielo y disolución saturada de NaCl, a continuación se secaron sobre MgS04 y se separaron por filtración del agente desecante. Después de concentrar por evaporación bajo presión reducida quedaron 5,21 g de aceite pardo (correspondientes a un rendimiento de 94%), que se hicieron continuar reaccionado directamente.
Ejemplo 8: Acido (S)-2-[(3-aza-espiro[5.5]undecano-3-carbonil)-amino]-4,4-difluoropentanoico
Se disolvieron 252 mg (1,3 mmol) del isocianato del Ejemplo 7, a O°C, en 5 mi de THF, y se añadieron 109 mg (3,25 mmol, 2,5 eq.) de hidrogenocarbonato de sodio y 209 mg (1,37 mmol, 1,05 eq.) de 3-aza-espiro[5.5]undecano. Se agitó durante una noche, se separaron las sales precipitadas, y la mezcla de reacción de trató directamente con 2,5 mi de disolución 1 M de LiOH (2,5 mmol, 1,9 eq.). La reacción se controló mediante HPLC-MS. Cuando hubo desaparecido por completo el pico másico del educto, se acidificó cuidadosamente con HCI diluido y se aisló el producto mediante extracción con acetato de etilo, secado de la fase orgánica sobre sulfato sódico y concentración por evaporación bajo presión reducida. Rendimíento: 440 mg (cuantitativo). El producto bruto se empleó directamente en la siguiente copulación amídica.
Ejemplo 9: [(S)-1-(1-Ciano-ciclopropil-carbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 3-aza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico
Se disolvió el producto bruto del Ejemplo 8, ácido (S)-2-[(3-aza-espiro[5.5]undecano-3-carbonil)-amino]-4,4-difluoropentanoico, en 6 mi de THF/DMF 2:1, y se añadieron 161,8 mg (1,365 mmol, 1,05 eq.) de hidrocloruro de 1-amino-1-ciclopropilnitrilo y 176,9 mg (1,3 mmol, 1 eq.) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, se enfrió a o°C y se añadieron 250 mg (1,3 mmol, 1 eq.) de EDCI y 0,496 mi (3,9 mmol, 3 eq.) de N-etilmorfolina. A continuación se agitó durante 2 h a una temperatura desde O oC hasta la ambiente, se eliminó THF por destilación bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo, y se extrajo por agitación con HCI muy diluido, disolución saturada de NaHC03 y disolución saturada de NaCI. Después de concentrar la fase orgánica se llevó a cabo directamente una separación mediante HPLC preparativa (Merck Hibar Purospher RP18, 25ox25, gradiente estándar acetonitrilo-agua-TFA). Se reunieron las fracciones con producto y se liofilizaron. Rendimiento: 222 mg, 43% del teórico. 1H-NM R: 8,82 (s, 1H); 6,6 (s, 1H); 4,31 (m, 1H); 3,28 (aproximadamente 4H); 2,29 (m, 2H); 1,7-1,1 (mm, aproximadamente 2oH); MS (ESI+): 397,17
Ejemplo 10: Cloruro de 8-aza-espiro[4.5]decano-8-carbonilo
Se dispusieron previamente 1,57 mi de fosgeno (disolución al 20% en tolueno, 2,96 mmol) en 5 mi de dicloroetano, se enfrió hasta -20°C, y a continuación se añadió lentamente una mezcla de 8-aza-espiro-[4,5]-decano (750 mg, 2,96 mmol) y trietilamina (1,28 mi, 9,2 mmol, 3,1 eq.). Después de 30 minutos se dejó llegar hasta t.a., y después de 1 h todavía existía por LC-MS algo de producto de partida, pero también tres nuevos picos. A continuación se vertió sobre HCI acuoso 2 N, se extrajo con diclorometano la fase acuosa, se lavó la fase orgánica con disolución saturada de NaHC03, y se secó sobre sulfato sódico; a continuación se concentró por evaporación rotatoria bajo presión reducida. Rendimiento bruto: 592 mg. El material se hizo continuar reaccionando directamente sin purificación adicional. Metódica general de trabajo: véase el Ejemplo 19.
Ejemplo 11: Ester bencílico de ácido (S)-4-carboximetil-5-oxo-oxazolidin-3-carboxílico
El compuesto se puede obtener comercialmente, o bien se puede preparar en benceno, de acuerdo con metódicas de la bibliografía, mediante reflujo de Z-Asp-OH con paraformaldehído en un separador de agua.
Ejemplo 12: Ester bencílico de ácido (S)-4-clorocarbonilmetil-5-oxo-oxazolidin-3-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 11 se hizo reaccionar de manera análoga a lo descrito en el Ejemplo 1 para proporcionar éster bencílico de ácido (S)-4-clorocarbonilmetil-5-oxo-oxazolidin-3-carboxílico. El producto así obtenido se empleó sin purificación adicional en la reacción siguiente.
Ejemplo 13: Ester bencílico de ácido (S)-5-oxo-4-(2-oxopropil)-oxazolidin-3-carboxílico
Se dispusieron CuBr (24,54 g, 168 mmol, 1,2 eq.) y LiBr (29,18 g, 336 mmol, 2,4 eq.) en matraces calentados, bajo argón, después se disolvieron en 600 mi de THF absoluto, y se agitaron durante 20 minutos a t.a. Se obtuvo una disolución transparente de color amarillo-anaranjado. Después se enfrió hasta -78°C y se añadió gota a gota sobre ello disolución de MeMgCI (55,46 mi, 168 mmol, 1,2 eq.). Esto produjo una suspensión amarilla dificil de agitar, por lo que se añadieron gota a gota otros 75 mi de THF; después se agitó el conjunto durante 15 minutos a -60°C. Se agitó previamente a -60°C el cloruro de ácido carboxílico del Ejemplo 12 (41,67 g, 140 mmol) disuelto en unos 150 mi de THF y luego se añadió gota a gota lentamente. La mezcla de reacción así resultante se agitó durante 1 h a esta temperatura. La elaboración se llevó a cabo mediante la adición de aproximadamente 100 mi de disolución saturada de NH4CI, se agitó fuertemente durante 10 minutos a -60°C, después se añadieron a ello 200 mi de heptano y 60 mi de agua y se agitó a t.a. durante 15 minutos adicionales. Se separaron las fases, se añadieron a la fase acuosa 50 mi de HCI 1 M (disolución verde) y se extrajo dos veces con aproximadamente 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con disolución 2 M de HCI, disolución saturada de NaHC03 y disolución saturada de NaCI, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron por evaporación bajo presión reducida. A continuación se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 5:1-2:1); se reunieron las fracciones con producto y se liberaron de restos de disolvente bajo presión reducida. Rendimiento: 21,6 g, 56% del teórico. 1H-NMR (250 MHz, 390 K, DMSO-d6): 7,35 (s, 5H); 5,43; 5,22 (2 d, 2H); 5,13 (d, 2H); 4,4 (dd, 1 H); 3,26, 3,04 (cada uno 2 dd, 2H); 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 14: Ester bencílico de ácido (S)-4-(2,2-difluoropropil)-5-oxo-oxazolidin-3-carboxílico
Se suspendieron 15,52 g del compuesto del Ejemplo 13 (56 mmol) en 5 mi de diclorometano y, con agitación, se añadieron 25 g (20,8 mi, 2,02 eq.) de BAST. Se agitó durante 14 días bajo argón. Espectros de LCMS realizados a intervalos mostraron que la reacción aún no se había completado al cabo de 3 y 9 días. Para el tratamiento se vertió gota a gota la disolución de reacción en una disolución enfriada de hidrogenocarbonato de sodio (fuerte desprendimiento de gases) y se continuó agitando durante unos 30 minutos (ya no se observaba desprendimiento de gas), y después se extrajo la disolución acuosa dos veces agitando con DCM. Se ajustó a pH 3 la fase acuosa con disolución diluida de HCI y nuevamente se extrajo dos veces agitando con DCM. Se reunieron las fases orgánicas y se lavaron con disolución saturada de NaCI, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron por evaporación bajo presión reducida. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice con DCM/metanol (0-6% de metanol), se reunieron las fracciones con producto y se liberaron de restos de disolvente bajo presión reducida. Rendimiento: 8 g, correspondientes a 48% del teórico.
Ejemplo 15: Acido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4,4-difluoropentanoico
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 14 (4,9 g, 16,37 mmol) en 30 mi de acetona, se enfrió hasta O°C, y después se añadió lejía de sosa 1 N (32,74 mi, 32,74 mmol, 2 eq.). Se agitó durante aproximadamente 2,5 h a t.a., y el control de reacción mediante LCMS mostró una transformación completa. A continuación se efectuó la adición de 20 mi de HCI 1 N, se eliminó acetona por destilación bajo presión reducida, y se ajustó la disolución a un pH de 3 a 4. Se extrajo agitando dos veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución saturada de NaCI, se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta sequedad por evaporación bajo presión reducida. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice con gradiente de DCM/metanol (0-6% de metanol). Rendimiento: 4,7 g (cuantitativo).
Ejemplo 16: Acido (S)-2-terc.-butoxicarbonilamino-4,4-difluoropentanoico
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 15 (2,99 g, 10,44 mmol) en 40 mi de metanol y se añadieron 580 mg de Pd/C al 10%. Se hidrogenó a 2 bares durante 3 horas. Se observó sólo una mínima eliminación de Z. Se añadieron a continuación nuevamente 300 mg de catalizador y se hidrogenó durante 2 horas más, con poca conversión. Se añadió otra vez la misma cantidad de catalizador y se hidrogenó durante una noche, y ahora la conversión fue completa. Se separó por filtración el catalizador y se concentró por evaporación. El residuo se disolvió en dioxano/agua (40 mi) y se añadieron carbonato sódico (700 mg, 0,6 eq), 10,4 mi de disolución 1 N de NaOH (10,4 mmol, 1 eq.) y 2,6 9 de dicarbonato de di-terc.-butilo (11,94 mmol, 1,14 eq.). Al cabo de unas 2 horas, la reacción había terminado por completo. Se extrajo con éter la disolución y se desechó la fase de éter. A continuación se acidificó la fase acuosa hasta pH 3 con HCI 1 N, Yse extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavó después la fase orgánica con una disolución saturada de NaCI, se secó sobre sulfato sódico, se separó por filtración el agente desecante, y se concentró por evaporación bajo presión reducida. Rendimiento: 950 mg, 36% del teórico. 'H-NMR: 12,8 (s, 1 H); 7,25 (d, 1H); 4,11 (t, 1 H); 2,3 (m, ancho, 2H); 1,6 (t, 3H); 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 17: Ester terc.-butílico de ácido [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-carbámico
Se disolvieron o suspendieron 1,35 g (5,33 mmol) del producto del Ejemplo 16, 810 mg (6,83 mmol, 1,3 eq.) de hidrocloruro de 1-amino-1-ciclopropilnitrilo y 943 mg (6,93 mmol, 1,3 eq.) de HOAt en 18 mi de diclorometano, se enfrió hasta O°C, y después se añadieron 1,33 g (6,93 mmol, 1,3 eq.) de EDCI y 1,76 mi (1,596 g, 13,86 mmol, 2,6 eq.) de NEM. Se agitó durante 16 h a una temperatura desde O°C hasta la t.a. Se diluyó luego la mezcla de reacción con 40 mi de DCM y se extrajo agitando con disolución 1 N de HCI, disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y disolución saturada de NaCI. Se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica y se concentró por evaporación bajo presión reducida. El producto era suficientemente puro para las reacciones ulteriores. Rendimiento: 1,5 g, 89% del teórico
Ejemplo 18: (1-Cianociclopropil)-amida de ácido (S)-2-amino-4,4-difluoropentanoico
Para eliminar el grupo protector Boc se mezcló el compuesto del Ejemplo 17 (580 mg, 1,83 mmol) con 10 mi de TFNDCM 1:1 y se agitó durante 30 minutos a t.a. A continuación se concentró por evaporación bajo presión reducida, se arrastró con diclorometano y tolueno y se eliminaron restos de disolvente en alto vacío. El producto se presentó como trifluoroacetato. Rendimiento: 340 mg.
Ejemplo 19: Metódica de preparación general: Reacción de un cloruro de N-carbonilo con bloques estructurales de aminoácido protegidos C-terminalmente
Se disolvió 1 mmol del aminoácido protegido C-terminalmente libre o presente como amida (por ejemplo el producto del Ejemplo 18, después de haber sido liberado por tratamiento básico) en 10 mi de THF y se enfrió hasta O°C. Después se efectuó en dos porciones la adición lenta de del cloruro de ácido del Ejemplo 10 (1 mmol disuelto en 5 mi de THF frío) en el transcurso de 60 minutos. Después se continuó agitando durante una noche. Se vertió la mezcla de reacción en 50 mi de diclorometano, se lavó con agua y con disolución saturada de NaHC03, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en un evaporador rotatorio. A continuación, el producto bruto oleoso obtenido fue purificado directamente en cada caso mediante HPLC (RP-18, acetonitrilo-agua) y se liofilizaron las fracciones con producto. En este procedimiento de formación de urea los rendimientos ascendieron a aproximadamente 10 a 50% del teórico.
Ejemplo 20: Ester bencílico de ácido (S)-5-oxo-4-(2-oxo-3-fenilpropil)-oxazolidin-3-carboxílico Se preparó éster bencílico de ácido (S)-5-oxo-4-(2-oxo-3-fenilpropil)-oxazolidin-3-carboxílico de manera análoga al Ejemplo 13 partiendo de éster bencílico de ácido (S)-4-clorocarbonilmetil-5-oxo-oxazolidin-3-carboxílico (5,00 g, 16,8 mmol) y 15 mi de una disolución de cloruro de bencilmagnesio al 20% (20,2 mmol, 1,2 eq.) en THF. El producto se obtuvo en forma de aceite amarillo. Rendimiento: 5,0 g, 84% del teórico.
Ejemplo 21: Ester bencílico de ácido (S)-4-(2,2-difluoro-3-fenilpropil)-5-oxo-oxazolidin-3-carboxílico
Se preparó éster bencílico de ácido (S)-4-(2,2-difluoro-3-fenilpropil)-5-oxo-oxazolidin-3-carboxílico de manera análoga al Ejemplo 14 partiendo de éster bencílico de ácido (S)-5-oxo-4-(2-oxo-3-fenilpropil)-oxazolidin-3-carboxílico (5,00 g, 14,2 mmol) y BAST (12,5 g, 56,60 mmol, 4 eq.). Tras cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano I metanol) se obtuvo éster bencílico de ácido (S)-4-(2,2-difluoro-3-fenilpropil)-5-oxo-oxazolidin-3-carboxílico puro en forma de un aceite amarillo. Rendimiento: 1,2 g , 23% del teórico.
Ejemplo 22: Acido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5-fenilpentanoico
Se preparó ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5-fenilpentanoico de manera análoga al Ejemplo 15 partiendo de éster bencílico de ácido (S)-4-(2,2-difluoro-3-fenilpropil)-5-oxo-oxazolidin-3-carboxílico (1,2 g, 3,20 mmol). El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo, que se empleó directamente para las siguientes reacciones. Rendimiento: 1,02 g, 88% del teórico.
Ejemplo 23: Ester metílico de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoico
A una disolución de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoico (1 ,02 g, 2,81 mmol) en 40 mi de metanol se añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo (0,61 g, 5,61 mmol, 2 eq.). Una vez terminada la adición se agitó durante 3 horas a t.a .. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se empleó tal cual en la siguiente reacción. Rendimiento: 1,0 g, 94% del teórico.
Ejemplo 24: Ester metílico de ácido (S)-2-amino-4,4-difluoro-5-fenilpentanoico
En un matraz de tres bocas se disolvió éster metílico de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5-fenilpentanoico (1,0 g , 2,65 mmol) en 25 mi de metano!. Tras repetidas aplicaciones de vacío y gasificación con argón se añadieron 50 mg de Pd/C (al 10%). Después de nuevas aplicaciones de vacío y gasificaciones con argón se reemplazó por hidrógeno la atmósfera de argón (globo con gas H2) . Se agitó durante 3 horas a t.a. Debido a que la reacción no había terminado se añadieron otros 350 mg de catalizador y se hidrogenó durante otras 5 horas a t.a. Una vez terminada la reacción se filtró la mezcla de reacción. Se lavó con 20 mi de metanol y se concentró el filtrado por evaporación bajo presión reducida. Se obtuvo un residuo céreo que, además del producto deseado, contenía también pequeñas cantidades del producto monodesfluorado y didesfluorado. Este residuo se utilizó sin purificación adicional para las siguientes reacciones. Rendimiento: 530 mg, 82% del teórico.
Ejemplo 25: Ester metílico de ácido (S)-4,4-difluoro-2-isocianato-5-fenilpentanoico
Se disolvió bajo argón éster metílico de ácido (S)-2-amino-4,4-difluoro-5-fenilpentanoico (400 mg, 1,64 mmol) en 20 mi de diclorometano. Se añadió piridina (520 mg, 4 eq.) gota a gota, a t.a., y se agitó durante 15 minutos la disolución resultante. Después se enfrió hasta O·C y se añadió disolución de fosgeno al 20% en tolueno (2,16 mi, 4,1 mmol, 2,5 eq.). Se agitó durante 90 minutos a t.a. y después se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se codestiló dos veces más con 10 mi de tolueno. El producto bruto así obtenido fue utilizado sin purificación adicional para las siguientes reacciones. Rendimiento: 425 mg, 96% del teórico.
Ejemplo 26: Ester metílico de ácido (S)-2-[(8-aza-espiro[4.5]decano-8-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenilpentanoico
Se disolvió éster metílico de ácido (S)-4,4-difluoro-2-isocianato-5-fenilpentanoico (425 mg, 1,58 mmol) en 25 mi de diclorometano. A esta disolución se añadió 8-aza-espiro[4.5]decano (220 mg, 1,58 mmol, 1 eq.) y DIPEA (269 !JI, 204 mg, 1,58 mmol, 1 eq.) y se agitó durante una noche a 1.a.. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/agua y adición de 0,05% de TFA). Se reunieron las fracciones que contenían producto y se liberaron de disolvente bajo presión reducida. Rendimiento: 245 mg, 38% del teórico.
Ejemplo 27: Acido (S)-2-[(8-aza-espiro[4.5]decano-8-carbonil)-amino]-4,4-difluor0-5-fenil-pentanoico
Se disolvió éster metílico de ácido (S)-2-[(8-aza-espiro[4.5]decano-8-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenilpentanoico (240 mg, 0,59 mmol) en una mezcla de 15 mi de THF y 5 mi de metano!. Se añadió una disolución de 42 mg de LiOH (1,76 mmol, 3 eq.) en 5 mi de agua y se agitó durante 3 horas a t.a. Una vez terminada la reacción se acidificó a pH=3 la mezcla de reacción mediante la adición de una disolución 2 M de HC!. Se eliminó bajo presión reducida el disolvente orgánico y se extrajo con acetato de etilo la fase acuosa remanente. A continuación se lavó la fase orgánica tres veces más con agua y una vez con disolución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se liberó de disolvente bajo presión reducida. El producto se obtuvo en forma de un sólido amarillo, que se empleó sin purificación adicional en la siguiente reacción. Rendimiento: 192 mg, 82% del teórico.
Ejemplo 28: [(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-amida de ácido 8-aza
-
espiro[4.5]decano-8-carboxílico
A una disolución del ácido (S)-2-[(8-aza-espiro[4.5]decano-8-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoico obtenido como producto bruto (192 mg, 0,49 mmol) en 10 mi de DMF se añadieron sucesivamente DIPEA (331 !JI, 252 mg, 1,95 mmol, 4 eq.), HATU (185 mg, 0,49 mmol, 1 eq.) e hidrocloruro de nitrilo de ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (58 mg, 0,49 mmol, 1 eq.). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a t.a., y al día siguiente se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido fue purificado mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/agua y adición de 0,05% de TFA). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un material cristalino incoloro. Rendimiento: 34 mg, 15% del teórico. 1H-NMR: 8,83 (s, 1H); 7,48-7,15 (m, 5H); 6,62 (s, 1H); 4,39 (m, 1H); 3,30-3,15 (m, 6H); 2,39 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 1,65-1,05 (mm, aproximadamente 16H); MS (ESI+): 459,2
Ejemplo 29: Ester terc.-butílico de ácido 9-ciclopropil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico
Se disolvió éster terc.-butílico de ácido 3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico (250 mg, 0,98 mmol) en 10 mi de metanol absoluto. A esta disolución se añadieron 3 9 de tamices moleculares (3 A, que habían sido secados previamente en alto vacío). Después se añadieron sucesivamente, bajo argón, ácido acético glacial (0,55 mi, 10 eq.), [(1-etoxiciclopropil)oxi]-trimetilsilano (0,69 mi, 3,5 eq.) y 4,4 mi de una disolución 1 M de NaCNBH3 en THF (4,4 mmol, 4,5 eq.). Después de agitar durante 20 minutos a t.a. se calentó hasta 60°C y se agitó a esta temperatura durante unas 15 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se tomó el residuo en diclorometano, se lavó sucesivamente con disolución 1 M de NaOH y con disolución de NaCI, y se secó sobre MgS04. Tras eliminar el disolvente bajo presión reducida se obtuvo el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 318 mg (cuantitativo)
Ejemplo 30: 3-Ciclopropil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano
Se disolvió el éster terc.-butílico de ácido 9-ciclopropil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico obtenido como producto bruto (318 mg, 0,98 mmol) en 6 mi de diclorometano y, enfriando en baño de hielo, se añadió 1 mi de una disolución 4 M de HCI en dioxano (4 mmol, 4 eq.). Se agitó durante unas 16 horas a t.a. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se tomó el residuo en 20 mi de agua y se liofilizó. Se obtuvo así hidrocloruro de 3-ciclopropil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano como producto bruto en forma de un material incoloro, amorfo, que era suficientemente puro para las reacciones posteriores. Rendimiento: 252 mg, cuantitativo. El derivado de piperidina así obtenido se hizo reaccionar tal como se ha descrito en los Ejemplos anteriores para obtener los productos
. finales, que están expuestos en las Tablas 1a y 1b.
Ejemplo 31: Ester terc.-butílico de ácido 9-butil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico
Se disolvió éster terc.-butílico de ácido 3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico (150 mg, 0,59 mmol) en 10 mi de diclorometano absoluto, y se añadió butiraldehído (52 !JI, 1 eq.). Enfriando con baño de hielo se añadieron 17 !JI de ácido acético glacial (0,5 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (137 mg, 1,1 eq.). Se agitó durante 16 horas a t.a. Dado que la reacción no se había completado, se añadieron nuevamente butiraldehído (52 !JI, 1 eq.), ácido acético glacial (17 !JI, 0,5 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (137 mg, 1,1 eq.). Tras agitar 4 h más a t.a. se añadió una pequeña cantidad de agua y se lavó la mezcla de reacción con disolución saturada de NH4CI. Se secó la fase orgánica sobre MgS04 y se liberó de disolvente bajo presión reducida. El producto se obtuvo en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 211 mg (cuantitativo)
Ejemplo 32: 3-Butil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano
Se disolvió el éster terc.-butílico de ácido 9-butil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico obtenido como producto bruto (183 mg, 0,59 mmol) en 4 mi de diclorometano y, enfriando en baño de hielo, se añadieron 0,6 mi de una disolución 4 M de HCI en dioxano (2,4 mmol, 4 eq.). Se agitó durante unas 16 horas a t.a. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se tomó el residuo en 20 mi de agua y se liofilizó. Se obtuvo así hidrocloruro de 3-butil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano como producto bruto en forma de un material incoloro, amorfo, que era suficientemente puro para las reacciones posteriores. Rendimiento: 176 mg, cuantitativo.
El derivado de piperidina así obtenido se hizo reaccionar tal como se ha descrito en los Ejemplos anteriores para obtener los productos finales, que están expuestos en las Tablas 1a y 1b.
Ejemplo 33: Acido 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxílico
Se disolvieron 3,0 9 (14 mmol) del precursor de éster etílico, éster etílico de ácido 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxílico en 5 mi de metanol y, a t.a., se añadieron lentamente 28 mi (2 eq.) de disolución 1 M de LiOH. Se agitó durante una noche; la HPLC-MS mostró reacción completa. Se eliminó metanol por destilación bajo presión reducida y se acidificó cuidadosamente con HCI 1 mi el residuo, de manera que no se produjo ningún exceso de ácido. Se extrajo con acetato de etilo, se secó la fase de acetato de etilo sobre sulfato sódico, y a continuación se concentró por evaporación bajo presión reducida. Rendimiento: 2,25 g, 86% del teórico.
Ejemplo 34: Ester terc.-butílico de ácido [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3-metilbutil]-carbámico
Se suspendieron 5 9 de Soc-(S)-Leu-OH (21,6 mmol), 3,3 9 de hidrocloruro de 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo
5 (28,1 mmol, 1,3 eq.) y 3,8 9 HOSt (28,1 mmol, 1,3 eq.) en 60 mi de diclorometano, y se añadieron sucesivamente, a O'C, 5,4 9 de EDCI (28,1 mmol, 1,3 eq.) y 7,15 mi NEM (6,5 g, 56,2 mmol, 2,6 eq.). Se agitó a una temperatura desde O'C hasta la t.a. durante una noche, se extrajo agitando en medio ácido (disolución 1 M de HCI), básico (disolución saturada de NaHC03) y neutro (disolución saturada de NaCI), se secó sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente por destilación bajo presión reducida. A continuación se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de
10 etilo/heptano. Rendimiento: 3,62 g, 57% del teórico. 1H-NM R: 8,82 (s, 1H); 6,92 (d, 1H); 3,86 (m, 1H); 1,55 (m, 1H); 1,47 (m, 2H); 1,36 (s, 9H); 1,09 (m, 2H); 0,86 (dd, 6H); MS (ESI+): 296,3.
Ejemplo 35: (S)-1-(1-Cianociclopropil-carbamoíl)-3-metilbutil]-amida de ácido 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8carboxílico
Se mezcló el producto del Ejemplo 34, éster terc.-butílico de ácido [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3-metilbutil]
15 -carbámico, (1,1 g, 3,72 mmol), con 20 mi de TFNdiclorometano 1:1, y se agitó durante 30 minutos a t.a. A continuación se concentró por evaporación bajo presión reducida, se tomó de nuevo en diclorometano y tolueno, y se eliminaron los restos de disolvente y de TFA bajo presión reducida. El producto desprotegido N-terminalmente fue hecho reaccionar directamente en el paso siguiente. A 283 mg (1,5 mmol) del mismo se añadieron 136 mg de HOAt (1 mmol, 0,67 eq.), 195 mg de ácido 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxílico del Ejemplo 33 (1 mmol, 0,67 eq.),
20 268 mg de EDCI (1,4 mmol, 0,93 eq.) y 0,32 mi de NEM (2,5 mmol), a O'C, en 2,5 mi de THF y 0,25 mi de DMF, y se agitó durante una noche a una temperatura desde O'C hasta la ambiente. A continuación se eliminó el disolvente por destilación bajo presión reducida, se tomó el residuo en acetato de etilo, y se extrajo agitando con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y disolución saturada de NaCI. Tras secar sobre sulfato sódico y eliminar por evaporación el disolvente, la purificación se realizó por medio de RP-HPLC (gradiente: acetonitrilo/agua y adición
25 de 0,05% de TFA). Se reunieron las fracciones con producto y se liofilizaron. Rendimiento: 25 mg (sin fracciones mixtas), correspondiente a 7% del teórico). 1H-NMR: 8,81 (s, 1 H); 7,84 (d, 1 H); 4,20 (m, 1 H); 3,83 (s, 4H); 2,22 (m, 1 H); 1,75-0,8 (3m, aproximadamente 13 H; 1,05 (m, 2H); 0,82 (dd, 6H); MS (ESI+): 364,2.
La preparación de los Ejemplos enumerados en la Tabla 1a se efectuó de manera análoga a como se ha descrito con anterioridad. La Tabla 1a muestra los Ejemplos con su respectiva caracterización:
Tabla 1a
Ejemplo
Masa molecular (compuesto primitivo) Estructura MS (ESn 1H-NMR
36
382,46 crJ'~ ~N~X 383,1 8,82 (s, 1 H); 6,62 (d, 1 H); 4,28 (m, 1 H); 3,29 (m, 4H); 2,26 (m, 2H); 1,651,05 (mm, 19H);
37
386,4 °!C~A-VNCo o 387,1 8,83 (s, 1 H); 6,80 (d, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,6 (m, 1 H); 3,4 (m, aprox. 4H); 2,25 (m, aprox. 4H); 1,7-1,4 (mm, aprox. 11 H); 1,1 (m, 2H)
38
396,48 ctl4~N 397,1 8,81 (s, 1 H); 6,6 (d, 1 H); 4,3 (m, 1H); 3,3 (m, 2H); 3,15 (dd, 2H); 2,29 (m, 2H); 1,6-1,0 (mm, aprox. 20H);
Ejemplo 39
Masa molecular (compuesto primitivo) 410,51
40
424,54
41
503,55
42
474,51
43
397,43
44
411,46
Estructura
QUIRAL
~~. .Y-.~--6s·
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~ ~
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F~ ~óo~"
1;;)
F~~X'
~oo
/ o
MS
(ESI+)
411,5
425,6
504,2
475,3
398,4
412,5 1H-NMR
8,82 (s, 1 H); 6,62 (d, 1 H); 4,28 (m, 1H); 3,29 (m, 4H); 2,26 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,65-1,05 (mm, aprox. 18H); 0,88 (t, 3H);
8,82 (s, 1 H); 6,62 (d, 1 H); 4,28 (m, 1 H); 3,29 (m, 4H); 2,26 (m, 2H); 1,601,05 (mm, aprox. 20H); 0,88 (t, 3H);
9 (s, 1 H); 7,58 (d, 2H); 6,93 (d, 2H); 6,82 (d, 1 H); 4,31 (m, 1 H); 3,92 (m, 2H); 3,77 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 2,92 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,07 (m, 2H); 1,69-1,4 (2m, 9H); 1,1 (m,2H)
8,94 (s, 1 H); 8,88 (s, 1 H); 7,4 (t, 2H); 6,87 (d, 1H); 6,7 (m, 3H); 4,6 (s, 2H); 4,39 (m, 1 H); 3,96 (m, 2H); 2,6-2,2 (m, ancho, aprox. 6H); 1,6 (m, ancho, aprox. 7H); 1,11 (m, 2H)
8,88 (s, 1 H); 7,57 (s, 114); 6,72 (d, 1 H); 4,28 (m, 1 H); 3,85 (m, 2H); 3,2 (t, 2H); 2,88 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 1,65-1,4 (m, ancho, 7H); 1,29 (m, 2H); 1,1 (m, 2H)
8,88 (s, 1H); 6,72 (d, 1H); 4,28 (m, 1H); 3,85 (m, 2H); 3,28 (t, 2H); 2,88 (m, 2H); 2,7 (s, 3H); 2,3 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 1,65-1,4 (m, ancho, 7H); 1,29 (m, 2H); 1,1 (m,2H)
Ejemplo
Masa molecular (compuesto primitivo)
427,5
430,5
412,4
368,43
487,55
491,52 Estructura
F F
-oJl~VxN NH O
f! ¡:
QPÁ~-9~N ~;$x'
O
. N ¡.?'
~~H~~
g>-0
F f
.1n--Q¿(""
Qd?
H
O
~.'
H O
f!
,
cP~-<>z{"N F~ H o
""'" I N O
MS
(ESn
429,5
431,2
413,4
369,3
488,5
492,5 1H-NMR
8,85 (s, 1 H); 6,75 (d, 1 H); 4,29 (m, 1 H); 3,6 (s, 1H, superpuesto, agua); 3,46 (s, 4H); 3,3 (m, 4H); 2,3 (m, 2H); 1,73-1,42 (3m, 9H); 1,1 (m, 2H); 0,88 (s,6H)
8,89 (s, 1H); 7,15 (m, 4H); 6,74 (d, 1 H); 4,34 (m, 1 H); 3,98 (dd, 2H); 2,9 (m, 4H); 2,3 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 1,65 (m, 5H); 1,45 (m, 4H); 1,1 (m,2H)
8,88 (s, 1 H); 8,51 (s, 1 H); 6,8 (d, 1 H); 4,3 (m, 1 H); 3,1 (m, 2H); 2,8-2,1 (m, ancho, aprox. 6H); 1,6 (m, ancho, aprox. 5H); 1,24; 1,11 (2m, 4H);
8,88 (s, 1 H); 6,24 (d, 1 H); 4,3 (m, 1 H); 3,3 (m, 2H); 3,1 (dd, 2H); 2,3 (m, 1 H); 1,75-0,9 (mm, 15H); 1,1 (m, 2H)
8,88 (s, 1H); 7,4-7,15 (3m, 5H); 6,74 (d, 1 H); 4,39 (s, 2H); 4,3 (m, 1 H); 3,9 (dd, 2H); 3,18 (m, 2H); 2,9 (dt, 2H); 2,3 (m, 2H); 1,7-1,3 (3m, 6H); 1,1 (m, 1H)
8,89 (s, 1 H); 7,68 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 6,78 (d, 1 H); 4,31 (m, 1 H); 3,92 (m, 2H); 3,77 (m, 2H); 2,92 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,07 (m, 2H); 1,7-1,4 (2m, 9H); 1,1 (m, 2H)
-
Masa molecularEjemplo
(compuesto primitivo)
400,43
476,5352 372,5153 MS
Estructura 1H-NMR
(ESI+)
8,82 (s, 1H); 6,72 (d, 1H); 4,28 (m,
'~H ó"
1 H); 3,83 (m, 4H); 3,3 (m, aprox. 4H,
401 ,3
agua superpuesta); 2,28 (m, 2H); 1,75
N X
°D~oo
1,4 (3m, aprox. 11 H); 1,1 (m, 2H)
.Co
8,86 (s, 1 H); 7,31 (s, 5H); 6,8 (d, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 4,0 (m, 2H); 3,9 (m, 2H);
:?rt
3,4 (m, aprox. 5H, agua superpuesta);
477,4
°doofl
3,05 (m, 1 H); 2,28 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 1,7-1,3 (2m, aprox. 7H); 1,1 (m,
cY= .
1"'" o
2H)
~
8,26 (s, 1 H); 5,83 (s, 1 H); 3,26 (m,
373,2
aprox. 5H); 1,9-1,0 (mm, aprox. 25H);
ctfR-~N
8,83 (s, 1H); 6,20 (m, 1 H); 3,9,3,8 (2t, 54
386,54 387,2 1 H); 3,28 (m, 4H); 1,75-0,8 (mm, aprox. 27H);
~~~.
f
8,86 (s, 1 H); 6,68 (d, 1 H); 4,29 (m, 1H); 3,3 (m, 6H); 3,0 (m, 4H); 2,28 (m,
453,29
55 454,3
1c9~1i2S"'H
2H); 1,81 (m, 2H); 1,65-1,4 (m, 11 H); 1,3 (m, 4H); 1,1 (m, 2H); 0,9 (t, 3H);
F
8,89 (s, 1H); 6,7 (d, 1 H); 4,28 (m, 1 H); 3,32 (m, aprox. 8H, agua superpuesta); 2,89 (m, 1 H); 2,26 (m,
56 437,26 438,2
crf;~\:N
2H); 1,83 ("d", 2H); 1,66-1,37 (m, 2m, 9H); 1,28 (m, 2H); 1,1 (m, 2H); 0,85 (2m,4H);
\IN
8,89 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 4,18 (m, 1H); 302,4
2,0 (m, ancho, aprox. 5H); 1,66-1,32
o
303,4157 (ES-)
(m, mm, aprox. 6H); 1,07 (m, 2H); 0,94-0,74 (m, dd, aprox. 10H);
o/H~N
Otras aminas espiro-cíclicas, que se utilizaron en lo que sigue para la preparación de otros Ejemplos de acuerdo con la invención, se prepararon de la manera siguiente: Las aminas espirocíclicas 7-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]-nonano, 7 -propil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano, 2-ciclopropil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano, 2-ciclopropil-2, 7 -diazaespiro[3.5]nonano, 2-propil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano, 9-ciclopropil-1-oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecano y 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecano se prepararon de manera correspondiente a los Ejemplos 29-32 antes descritos, partiendo de los precursores protegidos con terc.-butiloxicarbonilo, que se pueden obtener en el comercio. 2-Ciclopropilmetil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-3-ona se obtuvo por alquilación de éster terc.-butílico de ácido 3-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (que se puede obtener comercialmente) con bromuro de ciclopropilmetilo y subsiguiente eliminación del grupo protector terc.-butiloxicarbonilo con TFA. Puede prepararse 6-aza-espiro[2.5]octano de acuerdo con la bibliografía (Bul!. Soco Chim. France 10, 2572-81 (1964) o también de la manera que se describe en lo que sigue, por ciclopropanación de éster terc.-butílico de ácido 4-metilen-piperidin-1-carboxílico y subsiguiente eliminación del grupo protector terc.-butiloxicarbonilo.
Ejemplo 58: 6-Aza-espiro[2.5]octano
e>CNH
En un matraz seco y calentado se agitó bajo gas protector (argón) una mezcla de 9,90 g de polvo de zinc (151 mmol) y 1,50 g de CuCI (15,15 mmol) en 20 mi de dietiléter absoluto, durante 100 minutos a 50°C (temperatura de baño). Se enfrió hasta 15°C (temperatura de baño). Sucesivamente se añadieron gota a gota, a buen ritmo, 6,1 mi de diyodometano (75,0 mmol), 7,8 mi de dimetoxietano absoluto y finalmente 4,27 g de éster terc.-butílico de ácido 4-metilen-piperidin-1-carboxílico (21,7 mmol). Se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta 50°C (temperatura de baño) y se agitó durante aproximadamente 20 h a esta temperatura. Transcurrido dicho tiempo, y a causa de que la reacción no se había completado, se añadieron de nuevo, enfriando, 20 mi de dietiléter y 6,1 mi de diyodometano. Se agitó la mezcla de reacción durante 8 h más a 50 oC (temperatura de baño). Tras enfriar, se diluyó con THF y se filtró a través de Celite. Se añadieron al filtrado 4,3 g de ácido p-toluenosulfónico y algunas gotas de agua, y a continuación se concentró bajo presión reducida. Se disolvió en 100 mi de THF el producto bruto así obtenido y se añadieron 7,09 g de anhídrido de Boc (1,5 eq.) y 5,5 mi de DIPEA (1,5 eq.). Se agitó durante 48 horas a t.a. y posteriormente se concentró bajo presión reducida. Se trituró con unos 150 mi de dietiléter el residuo así obtenido. Se filtró con succión y el residuo del filtro se lavó a fondo con dietiléter. Se concentró el filtrado así obtenido. Quedó un aceite, que se tomó en 200 mi de diclorometano y se lavó dos veces con disolución saturada de NaHC03 y una vez con disolución diluida de HC!. (pH = 5). Se secó la fase orgánica sobre MgS04 y después se concentró bajo presión reducida. De este modo se obtuvieron 2,8 g de éster terc.-butílico de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico en forma de un aceite claro. Se disolvió este aceite en 5 mi de diclorometano y se añadió una mezcla de 10 mi de TFA y 0,5 mi de agua. Tras agitar durante 48 horas a t.a. se concentró bajo presión reducida la disolución de reacción y se co-destiló tres veces más con tolueno. De esta manera se obtuvo 6-aza-espiro[2.5]octano como sal de TFA en forma de un aceite pardo, que era suficientemente puro para las reacciones siguientes. Rendimiento: 1,50 g (31 % del teórico) MS (ESI): 112.
El 6-aza-espiro[2.5]octano así obtenido fue hecho reaccionar para proporcionar los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describirá en los Ejemplos 61-63 y 68-70:
Ejemplo 59: Hidrocloruro de éster metílico de ácido (S)-2-amino-4,4-difluoro-pentanoico
.........
O
IOy ~ HCI
F F NH2
A una temperatura de aproximadamente 5°C (enfriamiento con baño de hielo) se añadieron bajo argón 8,2 mi de cloruro de tionilo (112,6 mmol; 1,5 eq.) a 100 mi de metanol (p.a.). Se dejó llegar en el transcurso de 30 minutos hasta la t.a. y se agitó durante 30 minutos más. A esta mezcla de reacción se añadieron, en porciones, 19,0 g de ácido (S)-2-terc.-butoxicarbonilamino-4,4-difluoro-pentanoico (75,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a t.a. Después de esto se calentó la mezcla de reacción hasta 35°C (temperatura interna) y se agitó durante 3 horas más a esta temperatura. A continuación se concentró bajo presión reducida, con lo cual se obtuvo hidrocloruro de éster metílico de ácido (S)-2-amino-4,4-difluoro-pentanoico como un sólido cristalino ligeramente parduzco, que era suficientemente puro para las siguientes reacciones. Rendimiento: 13,5 g (89% del teórico).
Ejemplo 60: Ester metílico de ácido (S)-4,4-difluoro-2-isocianato-pentanoico Se disolvieron, bajo argón, 2,0 g de hidrocloruro de éster metílico de ácido (S)-2-amino-4,4-difluoro-pentanoico (9,8 mmol) en 80 mi de diclorometano, se añadieron 3,2 mi de piridina (4 eq.) y se enfrió hasta aproximadamente 5°C (baño de hielo). Después de 10 minutos se añadieron lentamente, gota a gota, 6,7 mi (1,3 eq.) de una disolución de fosgeno al 20% en tolueno. Se agitó la suspensión resultante durante 3 h enfriando con un baño de hielo, y después
5 se concentró bajo presión reducida. Se tomó en tolueno el residuo así obtenido, y se filtró. Tras eliminar el disolvente en vacío se obtuvo éster metílico de ácido (S)-4,4-difluoro-2-isocianato-pentanoico como un aceite pardo, que se empleó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Rendimiento: 1,1 g (58% del teórico).
Ejemplo 61: Ester metílico de ácido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-pentanoico
10 A una disolución de 0,65 g de éster metílico de ácido (S)-4,4-difluoro-2-isocianato-pentanoico (3,36 mmol) en 4 mi de dicloroetano se añadió, bajo argón, una disolución de 0,75 g de trifluoroacetato de 6-aza-espiro[2.5]octano (3,30 mmol, 1 eq.) y 0,75 mi de DIPEA (1,3 eq.) en 6 mi de dicloroetano. Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a t.a. Se diluyó con 10 mi de diclorometano y se lavó con disolución saturada de NaHC03. Se secó la fase orgánica sobre MgS04 y después se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido fue purificado
15 mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/agua y adición de 0,05% de TFA). Se reunieron las fracciones que contenían producto y se liofilizaron. Rendimiento: 200 mg , 20% del teórico. MS (ESI+): 305.
Ejemplo 62: Acido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-pentanoico
Se disolvieron 365,0 mg de éster metílico de ácido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro
20 -pentanoico (1,2 mmol) en una mezcla de 10,8 mi de THF y 3,6 mi de metanol. Se añadieron a esta disolución 3,6 mi de una disolución acuosa 1 M de LiOH. (3 eq.). Se agitó durante una hora a 45 oC (temperatura de baño) y a continuación se añadieron 3,6 mi de disolución 1 M de HCI. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se co-destiló dos veces más con DMF. El ácido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-pentanoico así obtenido era suficientemente puro para la reacción siguiente. Rendimiento: 400 mg (cuantitativo)
25 Ejemplo 63: [(S)-1-(1-Ciano-ciclopropil-carbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido (6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
A una disolución de 348,0 mg de ácido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-pentanoico (1,2 mmol) en 5 mi de DMF se añadieron sucesivamente 142,3 mg de hidrocloruro de 1-amino30 -ciclopropanocarbonitrilo (1,2 mmol, 1,0 eq.), 163,3 mg de HOAt (1,0 eq.), 0,61 mi de DIPEA (3 eq.) y 456 mg de HATU (1,0 eq.). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas a t.a. y después se concentró bajo presión reducida. Se tomó el residuo en 10 mi de diclorometano, se lavó con una pequeña cantidad de disolución saturada de NaHC03 y luego con una pequeña cantidad de disolución diluida de HCI (pH=5) y se secó sobre MgS04. El residuo así obtenido fue purificado mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/agua y adición de 0,05% de
35 TFA). Se reunieron las fracciones que contenían producto y se liofilizaron. Se obtuvo así [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido (6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico en forma de un sólido amorfo e incoloro. Rendimiento: 200 mg, 47% del teórico. MS (ESI+): 355,1. 1H-NMR: 8,85 (s, 1 H); 6,68 (d, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,30-3,40 (m, 4H); 2,30 (m, 2H); 1,60 (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,25 (m, 4H); 1,10 (m, 2H); 0,30 (s, 4H) .
Ejemplo 64: Ester metílico de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5-fenil-pentanoico
En un matraz calentado y barrido con argón se disolvieron 3,7 g de bromuro de litio (2,4 eq.) y 4,38 g (1,2 eq.) de CuBr-Me2S en 55 mi de THF absoluto, y se agitó durante 20 minutos a t.a .. Se enfrió hasta -70°C la disolución amarilla resultante y se añadieron 16,2 mi (1,2 eq.) de disolución de cloruro de bencilmagnesio (al 20% en THF). Al 5 cabo de otros 20 minutos a -70°C se añadió gota a gota una disolución de 5,32 g de éster metílico de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-clorocarbonil-propiónico (Ejemplo 1) (17,75 mmol) en 15 mi de THF. Después de 2 h se calentó lentamente hasta -35°C y se añadieron 50 mi de una disolución saturada de NH4CI. Se diluyó la mezcla de reacción con 400 mi de diclorometano y se lavó con 100 mi de una disolución 2 M de HCI. La fase acuosa se lavó dos veces más con 50 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con disolución
10 2 M de HCI, con disolución saturada de NaHC03 y con disolución saturada de NaCI, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. Se obtuvo éster metílico de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5-fenil-pentanoico en forma de un aceite amarillo, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 6,39 g (cuantitativo).
Ejemplo 65: Ester metílico de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoico
En un recipiente de Teflon se disolvieron 6,3 g de éster metílico de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5-fenil-pentanoico (17,7 mmol) en 10 mi de diclorometano. Se añadieron, bajo argón, 5 g de BAST (1 ,28 eq.). Se agitó la mezcla de reacción durante 20 h a 40°C (temperatura de baño). Se añadieron nuevamente 5 g de BAST (1,28 eq.) y se agitó durante otras 20 h a 40°C. Se vertió gota a gota la mezcla de reacción sobre 500 mi de una disolución de 20 NaHC03 enfriada con hielo, y se diluyó con 200 mi de diclorometano. Se separaron las fases y se lavó la fase acuosa dos veces con 100 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una disolución 1 M de HCI y con disolución saturada de NaCI, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo (aceite pardo oscuro) fue purificado mediante cromatografía flash sobre gel de sílice con una mezcla heptano/acetato de etilo. Se obtuvo éster metílico de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5-fenil
25 -pentanoico como un material céreo de color amarillo. Rendimiento: 3,03 g (45% del teórico).
Ejemplo 66: Ester metílico de ácido (S)-2-amino-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoico
Enfriando con baño de hielo, se mezclaron 3,0 g de éster metílico de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamin0-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoico (8,0 mmol) con 8,0 mi (5 eq.) de una disolución al 30% de HBr en ácido acético glacial, y se agitó
30 durante 3 h. Se añadieron 100 mi de dietiléter y se filtró con succión el precipitado resultante. El producto bruto así obtenido fue purificado mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/agua y adición de 0,05% de TFA). Se tomó en diclorometano el sólido amorfo obtenido tras la liofilización, y se lavó con disolución saturada de NaHC03. Se secó la fase orgánica sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. Se obtuvo así éster metílico de ácido (S)-2-amino-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoico como un aceite amarillo. Rendimiento: 817 mg (42% del teórico).
35 Ejemplo 67: Ester metílico de ácido (S)-4,4-difluoro-2-isocianato-5-fenil-pentanoico
O~N~
o
Se disolvieron 817 mg de éster metílico de ácido (S)-2-amino-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoico (3,36 mmol) en 20 mi de diclorometano, se añadieron 1,08 mi de piridina (4 eq.) y se enfrió hasta aproximadamente 5°C (baño de hielo). Después de 10 minutos se añadieron gota a gota 2,3 mi (1,3 eq.) de una disolución de fosgeno al 20% en tolueno.
Se agitó la suspensión resultante durante 4 h enfriando con un baño de hielo, y después se concentró bajo presión reducida. Se tomó en tolueno el residuo así obtenido, y se filtró. Tras eliminar el disolvente bajo presión reducida se obtuvo éster metílico de ácido (S)-4,4-difluoro-2-isocianato-5-fenilpentanoico como un aceite de color anaranjado, que se empleó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Rendimiento: 943 mg (cuantitativo)
Ejemplo 68: Ester metílico de ácido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoico
La preparación de éster metílico de ácido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonif)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoico se realizó de manera análoga al Ejemplo 61 partiendo de 904 mg de éster metílico de ácido (S)-4,4-difluoro-2-isocianato-5-fenil-pentanoico (3,36 mmol) y 907 mg de trifluoroacetato de 6-aza-espiro[2.5]octano (1,2 eq.). La separación cromatográfica mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/agua y adición de 0,05%
15 de TFA) proporcionó éster metilico de ácido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoico como aceite amarillo. Rendimiento: 234 mg (18% del teórico).
Ejemplo 69: Acido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoico
La preparación de ácido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoico se realizó
20 de manera análoga al Ejemplo 62 partiendo de 234 mg de éster metílico de ácido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoico (0,62 mmol). La separación cromatográfica mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/aguay . adición de . 0,05% de TFA) proporcionó ácido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoico como un sólido amorfo e incoloro. Rendimiento: 41 mg (18% del teórico).
25 Ejemplo 70: [(S)-1-(1-Ciano-ciclopropil-carbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
A una disolución de 41 ,0 mg de ácido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoico (0,11 mmol) en 5 mi DMF se añadieron sucesivamente 13,3 mg de hidrocloruro de 1-amino30 -ciclopropanocarbonitrilo (1,0 eq.), 15,2 mg de HOAt (1,0 eq.), 57 !JI de DIPEA (3 eq.) y 42,5 mg de HATU (1,0 eq.). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a t.a. y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido fue purificado mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/agua y adición de 0,05% de TFA). Se reunieron las fracciones que contenían producto y se liofilizaron. Se obtuvo así [(S)-1-(1-ciano-ciclopropil-carbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico en forma de un sólido amorfo e
incoloro. Rendimiento: 30 mg, 62% del teórico. 1H-NMR: 8,85 (s, 1 H); 7,22-7,40 (m, 5H); 6,68 (d, 1 H); 4,40 (m, 1 H); 3,20-3,40 (m, 6H); 2,15-2,40 (m, 2H); 1,48 (d, 2H); 1,25 (t, 4H); 1,10 (d, 2H); 0,30 (s, 4H); MS (ESI+): 431,3.
Ejemplo 71: Cloruro de 8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilo
5 Se disolvieron 1,0 9 de 8-aza-espiro[4.5]decano (7,2 mmol) en 25 mi de diclorometano. Tras añadir 1,5 mi de trietilamina (1,5 eq.) se enfrió hasta O°C. A esta temperatura se añadió una disolución de 0,48 mi de ácido clorosulfónico (7,2 mmol, 1 eq.) en 5 mi de diclorometano y después 1,9 mi de piridina (3,2 eq.). Se agitó durante 48 horas a t.a. Se lavó la mezcla de reacción con una disolución 1 M de HCI, y se separó la fase acuosa. Después de ello se extrajo la fase orgánica agitando con una disolución de Na2C03. A continuación se lavó tres veces más
10 con una pequeña cantidad de dietiléter la fase acuosa así obtenida. Se concentró bajo presión reducida la fase acuosa y se co-destiló tres veces más con 20 mi de tolueno cada vez. Se tomó el residuo en agua y se liofilizó. El residuo incoloro así obtenido fue tratado tres veces con 10 mi de etanol cada vez. Se concentraron bajo presión reducida las fases alcohólicas reunidas, y se co-destilaron con tolueno dos veces más. Se suspendió en 30 mi de tolueno el residuo así obtenido (1,58 9 de sal sódica de ácido 8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfónico) y se añadieron,
15 bajo argón, 1,65 9 de pentacloruro de fósforo (1,1 eq.). Se agitó la mezcla de reacción así obtenida durante 18 h a 100°C. Después de enfriar se separaron por filtración las porciones no disueltas de la mezcla de reacción, y se concentró bajo presión reducida el filtrado. Se obtuvo así cloruro de 8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilo como un aceite incoloro, que se utilizó en la reacción siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 520 mg (30% del teórico).
20 Ejemplo 72: Ester metílico de ácido {S)-2-(8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanoico
En un recipiente de reacción se mezclaron 100 mg de hidrocloruro de éster metílico de ácido (S)-2-amino-4,4-difluoro-pentanoico (0,49 mmol) con 320 mg de N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (3,2 eq.) en 3 mi de acetonitrilo. Se trató la mezcla de reacción durante 30 minutos a 100°C en un aparato de microondas. Después se añadieron 128 25 mg de cloruro de 8-aza-espiro[4.5]decano-B-sulfonilo (1,1 eq.), disueltos en 2,5 mi de acetonitrilo, y se trató durante 2,5 h más a 100°C la mezcla de reacción resultante en el aparato de microondas. Se concentró bajo presión reducida la mezcla de reacción, y el residuo obtenido fue purificado mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/agua y adición de 0,05% de TFA). Se obtuvo éster metílico de ácido (S)-2-(8-aza-espiro[4.5]decano-8sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanoico como material amorfo e incoloro. Rendimiento: 75 mg, (41 % del teórico) MS
30 (ESI\ 369.
Ejemplo 73: Acido (S)-2-(8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanoico
F F
d=?:~/(
La preparación de ácido (S)-2-(8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanoico se realizó de manera análoga al Ejemplo 62 partiendo de 50 mg de éster metílico de ácido (S)-2-(B-aza-espiro[4.5]decano-835 -sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanoico (0,14 mmol). Rendimiento: 30 mg (62% del teórico).
Ejemplo 74: (1-Ciano-ciclopropil)-amida de ácido (S)-2-(8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluor0pentanoico
x
Cris:~WN
A una disolución de 30,0 mg de ácido (S)-2-(8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanoico (0,08 mmol) en 2 mi de THF y 1 mi de diclorometano se añadieron sucesivamente 12,0 mg de hidrocloruro de 1-aminociclopropanocarbonitrilo (1,2 eq.), 13,8 mg de HOAt (1,2 eq.), 33 ~I de N-etilmorfolina (3 eq.) y 19,5 mg de EDCI 5 (1,2 eq.). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a t.a. y después se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido fue purificado mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/agua y adición de 0,05% de TFA). Se reunieron las fracciones que contenían producto y se liofilizaron. Se obtuvo así (1-ciano-ciclopropil)-amida de ácido (S)-2-(8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanoico en forma de un material amorfo e incoloro. Rendimiento: 20 mg, 56% del teórico. 1H-NMR: 9,1 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,00 (m, 4H); 2,15
10 (m, 2H); 1,65 (t, 3H); 1,55 (m, 4H), 1,50 (m, 2H); 1,40 (t, 4H); 1,37 (m, 4H); 1,10 (m, 2H); MS (ESI+): 419,1
De manera análoga a los Ejemplos que se han descrito con detalle en lo que antecede (Ejemplos 1-35 y 58-74) se prepararon los siguientes compuestos adicionales.
Estos compuestos adicionales están representados en la Tabla 1b) con su respectiva caracterización:
15 Tabla 1b
Ejemplo
Masa molecular (compuesto primitivo) Estructura MS (ESn 1H-NMR
75
325,36 F F o/~;)¿{*NO 326,2 9,03 (s, 1H); 8,35 (d, 1 H); 4,49 (m, 1 H); 1,85-2,40 (m, 9H); 1,62 (t, 3H); 1,50 (d, 2H); 1,10 (d, 2H); 0,75-0,95 (m, 2H)
76
412,48 F F xPJ~yN~ O 413,1 8,85 (s, 1 H); 6,70 (d, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,20-3,40 (m, 4H); 2,25 (m, 2H); 1,80 (m, 4H); 1,62 (t, 3H); 1,45 (m, 6H); 1,20 (s, 6H); 1,10 (m, 2H)
77
382,46 F F 4 383,1 8,87 (s, 1 H); 6,28 (d, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,22-3,38 (m, 2H); 3,08 (m, 2H); 2,202,38 (m, 2H); 1,55-1,68 (m, 5H); 1,301,52 (m, 12 H); 1,10 (d, 2H)
78
432,47 F F 433,3 8,90 (s, 1 H); 7,29 (m, 3H); 7,20 (m, 1 H); 6,80 (d, 1 H); 5,00 (s, 2H); 4,35 (m, 1 H); 4,00 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,65 (t, 3H); 1,58 (m, 2H); 1,50 (d, 2H); 1,10 (d, 2H)
Ejemplo
Masa molecular (compuesto primitivo) Estructura MS (ESI+) 1H-NMR
79
430,50 F F _ N\~~Ncao 431,1 8,90 (s, 1H); 7,31 (m, 1 H); 7,05-7,20 (m, 3H); 6,40 (d, 1 H); 4,38 (m, 1 H); 3,30-3,45 (m, 4H); 2,80 (t, 2H); 2,15-2,40 (m, 4H); 1,90 (m, 1H); 1,60-1,80 (m, 6H); 1,50 (d, 2H); 1,10 (d, 2H)
80
384,43 F F Ql~~NO N NU H O 385,3 8,85 (s, 1 H); 6,35 (d, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,90 (t, 2H); 3,50 (q, 2H); 3,30-3,40 (m, 2H); 2,20-2,40 (m, 4H); 1,38-1,65 (m, 11H); 1,10 (d, 2H)
81
400,43 ('o F F VJ¿NNH H O 401,2 9,05 (s, 1 H); 6,69 (d, 1 H); 6,60 (d, 1 H); 4,32 (m, 1 H); 3,86 (s, 4H); 3,48 (m, 1 H); 2,05-2,32 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,581,68 (m, 5H); 1,45-1,55 (m, 4H); 1,38 (m, 2H); 1,10 (dd, 2H)
82
444,53 F F GbOH H 1O 445,4 8,81 (s, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,05-7,29 (m, 3H); 6,60 (t, 1H); 4,35 (m,1H); 3,90-4,10 (m, 2H); 2,72-2,90 (m, 2H); 2,70 (s, 2H); 2,19-2,35 (m, 2H); 1,85-2,05 (m , 2H); 1,39-1,75 (m, 11H); 1,10 (d, 2H)
83
409,48 F F cr;&V 410,3 Fumarato: 8,90 (s, 1 H); 6,60 (s, 2H); 6,50 (d, 1 H); 4,25 (m, 1 H); 3,58 (d, 2H); 3,48 (d, 2H); 2,25-2,55 (m, 6H); 2,15 (m, 1 H); 1,50-1,68 (m, 7 H); 1,45 (d, 2H); 1,10 (d, 2H); 0,40 (d, 2H); 0,28 (d, 2H)
84
409,48 F F J)\WN ~N 410,3 Fumarato: 8,85 (s, 1 H); 6,68 (d, 1 H); 6,60 (s, 2H); 4,30 (m, 1 H); 3,15-3,50 (m, 4H); 3,05 (s, 4H); 2,25 (m, 2H); 1,95 (m, 1 H); 1,52-1,65 (m, 7H); 1,48 (m, 2H); 1,10 (m, 2H); 0,34 (d, 2H); 0,25 (d, 2H)
Ejemplo
Masa molecular (compuesto primitivo) Estructura MS (ESn 1H-NMR
85
411,50 F F J)J~\~~ ,rJ 412,4 Fumarato: 8,90 (s, 1H); 6,72 (d, 1H), 6,50 (s, 2H); 4,28 (m, 1 H); 3,10-3,50 (m, 8H); 2,65 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 1,53-1,65 (m, 7H); 1,45 (d, 2H); 1,38 (q, 2H); 1,10 (m, 2H); 0,87 (t, 3H)
86
439,51 F F ~ U 440,3 Sal de TFA: 9,02 (Sa, 1 H); 8,88 (s, 1 H); 6,75 (d, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,40-3,90 (m, 6H); 2,88-3,25 (m, 6H); 2,15-2,35 (m, 3H); 1,62 (t, 3H); 1,35-1,48 (m, 4H); 1,10 (d, 2H); 0,90-1,05 (m, 2H); 0,78 (m, 2H)
87
439,51 F F O H f,-. V H O 440,3 Sal de TFA: 8,90 (s, 1H); 8,70 (Sa, 1H); 6,82 (d, 1H); 4,32 (m, 1H); 3,35-3,70 (m, 8H); 3,15-3,33 (m, 4H); 2,95 (m, 1 H); 2,25 (m , 2H); 2,03 (t, 2H); 1,62 (t, 3H); 1,50 (d, 2H); 1,10 (d, 2H); 0,90 (d, 2H); 0,80 (d, 2H)
88
451,52 F F ~ O 452,3 8,85 (s, 1 H); 6,72 (d, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,40 (m, 4H); 3,25 (m, 4H); 3,05 (d, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,15 (s, 2H); 1,62 (t, 3 H); 1,45 (m, 5H); 1,10 (m, 2H); 0,45 (d, 2H); 0,20 (d, 2H)
89
444,53 so-t~WN ~ ¡) 445,1 8,45 (s, 1H); 7,10-7,28 (m, 4H); 5,90 (d, 1 H); 4,38 (m, 1 H); 3,30-3,60 (m, 4H); 2,90 (t, 2H); 2,15-2,40 (m, 2H); 1,75-2,10 (m, 6H); 1,38-1,52 (m, 4H); 1,15 (m, 2H); 0,90 (t, 3H)
90
531 ,61 FF O \ H 1~ O H ::-... O 532,2 8,88 (s, 1 H); 7,58 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 6,77 (d, 1H); 4,30 (m, 1H); 3,90 (m, 2H); 3,77 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 2,90 (m , 2H); 2,25 (m, 2H); 2,10 (t, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,65 (q, 2H); 1,40-1,50 (m, 6H); 1,10 (m, 2H); 0,90 (t, 3H)
Ejemplo
Masa molecular (compuesto primitivo) Estructura .,-MS (ESn l H-NMR
FF
95 517,62
437,54
451,56
465,59
437,54
O \ H 4
H
~ )J'
O
G.c
F F
~WN
<iN
F F
O
H 1
H
O
F F
~.
cP Ha
V
F F
\iN cP\W
518,2
436,3 (ES)
452,3
464,3 (ES)
438,2 8,85 (s, 1 H); 6,82 (d, 2H); 6,70 (d, 1 H); 6,55 (d, 2H), 4,30 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,10 (s, 2H); 2,25 (m, 2H);1,80 (m, 4H); 1,35-1,55 (m, 8H), 1,10 (d, 2H); 0,90 (t, 3H)
Sal de TFA: 9,80 (Sa, 1 H); 8,90 (s, 1 H); 6,75 (d, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,97 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,15-3,30 (m, 4H); 3,10 (m, 1 H); 2,15-2,30 (m, 2H); 1,75-1,86 (m, 2H); 1,70 (s, 4H); 1,45 (d, 2H); 1,40 (m, 2H); 1,10 (d, 2H); 0,89 (t, 3H); 0,80 (d, 4H)
Sal de TFA: 9,45 (Sa, 1 H); 8,90 (s, 1 H); 6,72 (d, 1H); 4,31 (m, 1H); 3,52-3,70 (m, 2H); 3,20-3,40 (m, 4H); 3,05 (m, 1 H); 2,95 (m, 1 H); 2,25 (m, 2H); 2,00 (m, 1 H); 1,721,88 (m, 4H); 1,58 (m, 1 H); 1,38-1,55 (m, 7H); 1,10 (d, 2H); 0,90 (m, 5H); 0,82 (d, 2H)
Sal de TFA: 8,89 (s, 1 H); 8,52 (Sa, 1 H); 6,70 (d, 1H); 4,30 (m, 1H); 3,20-3,40 (m, 8H); 2,90 (m, 1 H); 2,20-2,30 (m, 2H); 1,78-1,88 (m, 4H); 1,57 (Sa, 2H); 1,351,49 (m, 6H); 1,29 (Sa, 2H); 1,10 (d, 2H); 0,90 (m, 5H); 0,82 (d, 2H)
Sal de TFA: 8,90 (s, 1 H); 8,68 (Sa, 1 H); 6,65 (d, 1 H); 4,29 (m, 1 H); 3,70 (d, 1 H); 3,65 (dd, 2H); 3,55 (d, 1 H); 3,30-3,45 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 2,87 (8a, 1 H); 2,122,40 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,73-1,89 (m, 4H); 1,50 (d, 2H); 1,40 (m, 2H); 1,10 (dd, 2H); 0,90 (m, 5H); 0,85 (d, 2H)
,----,.-----,--------------
Masa molecular
Ejemplo Estructura
(compuesto primitivo)
F F
439,55
513,64
485,58
487,60
485,58
.. _
438,3 (ES,
514,2
486,2
488,2
486,2
._----------------,
Sal de TFA: 9,01 (Sa, 1 H); 8,90 (s, 1 H); 6,62 (d, 1 H); 4,29 (m, 1 H); 3,50-3,68 (m, 4H); 3,25-3,40 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 2,87 (q, 2H); 2,10-2,38 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 1,80 (m, 4H); 1,65 (m, 2H); 1,50 (d, 2H); 1,40 (m, 2H); 1,10 (d, 2H); 0,90 (t, 6H)
Sal de TFA: 8,89 (s, 1 H); 8,51 (Sa, 1 H); 7,22-7,39 (m, 5H); 6,72 (d, 1H); 4,39 (m, 1 H); 3,20-3,40 (m, 1 OH); 2,90 (m, 1 H); 2,35 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,57 (Sa, 2H); 1,38-1,48 (m, 4H); 1,28 (t, 2 H); 1,10 (dd, 2H); 0,90 (d, 2H); 0,80 (d, 2H)
Sal de TFA: 9,80 (Sa, 1 H); 8,90 (s, 1 H); 7,23-7,40 (m, 5H); 6,75 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 3,89 (m, 2H); 3,15-3,42 (m, 6H); 3,09 (m, 1 H); 2,38 (m, 1 H); 2,20 (m, 1 H); 1,59-1,69 (m, 4H); 1,50 (d, 2H); 1,10 (dd, 2H); 0,80 (d, 4H)
Sal de TFA: 9,80 (Sa, 1 H); 8,90 (s, 1 H); 7,23-7,42 (m, 5H); 6,75 (d, 1H); 4,38 (m, 1 H); 3,92 (m, 2H); 3,82 (m, 2H); 3,15-3,40 (m, 6H); 3;11 (t, 2H); 2,35 (m, 1 H); 2,15 (m, 1 H); 1,60-1,75 (m, 4H); 1,39-1,46 (m, 4 H); 1,10 (dd, 2H); 0,90 (t, 3H)
Sal de TFA: 8,90 (s, 1 H); 8,60 (da, 1 H); 7,20-7,40 (m, 5H); 6,60 (d, 1 H); 4,40 (m, 1H); 3,40-3,70 (m, 6H); 3,25 (t, 2H); 3,10 (q, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,35 (m, 1H), 2,15 (m, 1 H); 2,0 (m, 2H); 1,72 (t, 2H); 1,50 (d, 2H); 1,10 (dd, 2H); 0,90 (d, 2H); 0,80 (d, 2H)
Ejemplo
Masa molecular (compuesto primitivo) Estructura MS (ESn 1H-NMR
101
328,36 F F J)Jyc?~---?,N 329,2 8,58 (t, 1 H); 6,75 (d, 1 H); 4,40 (m, 1 H); 4,10 (d, 2H); 3,30-3,40 (m, 4H); 2,25 (m, 2H); 1,62 (t, 3H); 1,25 (m, 4H); 0,30 (s, 4H)
102
382,46 F F J)l~WN 383,3 8,85 (s, 1 H); 6,70 (d, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,30-3,40 (m, 4H); 2,25 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,48 (d, 2H); 1,42 (m, 2H); 1,25 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,90 (t, 3H), 0,30 (s, 4 H)
103
411,50 F F vCJ~~~oN N I 412,2 8,41 (s, 1 H); 6,70 (d, 2H); 4,42 (m, 1 H); 3,30-3,40 (m, 4H); 2,55 (m, 2H); 2,102,40 (m, 9H); 1,88 (m, 2H); 1,25 (m, 6H); 0,30 (s, 4H)
104
439,55 F F vCJ~~~N N I 440,5 8,40 (s, 1 H); 6,70 (d, 1 H); 4,40 (q, 1 H); 4,05 (m, 2H); 3,40 (m, 4H); 2,18-2,35 (m, 4H); 2,15 (s, 3H); 1,78-1,94 (m, 4H); 1,42 (m, 2H); 1,26 (t, 4H); 1,19 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 0,30 (s, 4H)
105
368,43 F F J)l/t~N 369,4 8,82 (s, 1 H); 6,68 (d, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,29-3,40 (m, 4H); 2,30 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,25 (t, 4H); 1,10 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 0,30 (s, 4H)
Los siguientes Ejemplos se pueden preparar de manera análoga: [(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-5-metil-hexil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-4-ciclopropil-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-(2-metoxi-fenil)-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-(2-trifluorometoxi-fenil)-butil]-amida de ácido 6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-(2-fluoro-fenil)-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-(4-fluoro-fenil)-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-piridin-2-il-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-615 -carboxílico
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[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-piridin-3-il-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
20 [(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-piridin-4-il-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(Cianometil-carbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butil)-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5)octano-6-carboxílico
[(S)-1-(Cianometil-carbamoíl)-4-ciclopropil-3,3-difluoro-butil)-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5)octano-6-carboxílico
[(S)-1-(Cíanometil-carbamoíl)-3,3-difluoro-4-piridin-3-il-butil)-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5)octano-6-carboxílico
[(S)-1-(Cianometil-carbamoíl)-4-(2-difluorometoxi-fenil)-3,3-difluoro-butil)-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil)-amida de ácido 7 -aza-espiro[3.5)nonano-7 -carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-4-ciclopropil-3,3-dif1uoro-butil)-amida de ácido 7 -aza-espiro[3.5)nonano-7
-
carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butil)-amida de ácido 7 -aza-espiro[3.5)nonano-7 -carboxílico [(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-piridin-2-il-butil]-amida de ácido 7 -aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico
5
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-piridin-3-il-butil]-amida de ácido 7 -aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-piridin-4-il-butil]-amida de ácido 7 -aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico
1 O
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropil-carbamoíl)-3,3-difluoro-4-(2-metoxi-fenil)-butil]-amida de ácido 7-ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-(2-fluoro-fenil)-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
~,N ~ N
yN0 "
H
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-( 4-fluoro-fenil)-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-piridin-2-il-butil]-amída de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza20 -espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-piridin-3-il-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
5 [(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-piridin-4-il-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza -espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
F F :;..
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.-1( ~l
N N H
-9:9 vNCfJ H o ~N
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-5-metil-hexil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-4-ciclopropil-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
O~FF
N-h... H
pr-NC)C ~ o ~N
[(S)-1-(Cianometil-carbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2· 15 -carboxílico
[(S)-1-(Cianometil-carbamoíl)-3,3-difluoro-4-piridin-3-il-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza -espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
o
20 [(S)-1-(Cianometil-carbamoíl)-4-ciclopropil-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 7-ciclopropil-2,7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(Cianometil-carbamoíl)-3,3-difluoro-4-(2-fluoro-fenil)-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropil-carbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 1,1-difluoro-6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropil-carbamoíl)-3,3-difluoro-pentil]-amida de ácido 1, 1-difluoro-6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropil-carbamoíl)-4-ciclopropil-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 1, 1-difluoro-6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropil-carbamoíl)-3,3-difluoro-4-pirídin-3-il-butil]-amida de ácido 1,1-difluoro-6-aza15 -espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl}-4,4-difluoro-pentil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-4,4-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-piridin-2-il-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxilico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-4,4-difluoro-4-piridin-3-il-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-4,4-difluoro-4-piridin-4-il-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
1 O [(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-4-(2-difluorometoxi-fenil)-4,4-difluoro-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
F
rF
o
o ~N
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-4,4-difluoro-4-(4-fluoro-fenil)-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-4,4-difluoro-4-(2-fluoro-fenil)-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-4,4-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-620 -carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclo-propilcarbamoíl)-4,4-difluoro-4-fenil-butiI]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-4,4-difluoro-4-( 4-fluoro-fenil)-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-4,4-difluoro-4-(2-f1uoro-fenil)-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2,7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
F
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-4-(2-difluorometoxi-fenil)-4,4-difluoro-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7-diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-4,4-difluoro-4-piridin-2-il-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza15 -espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclo-propilcarbamoíl)-4,4-difluoro-4-piridin-3-il-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclo-propilcarbamoíl)-4,4-difluoro-4-piridin-4-il-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5)nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(1 -Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 7-metil-2,7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butil)-amida de ácido 7 -(2-metoxi-etil)-2, 7 -diaza-espiro[3.5)nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butil)-amida de ácido 9-(2-metoxi-etil)-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropil-carbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 7 -amino-5-aza-espiro[2.4]heptano-515 -carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butil)-amida de ácido 7 -dimetilamino-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 7-( ciclopropanocarbonil-amino )-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carboxílico
Acido 6-[ (S)-1-( 1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3 ,3-difluoro-butilcarbamoíl]-6-aza-espiro[2.5]octano-1-carboxílica
Ester etílico de ácido 6-[(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butilcarbamoíl]-6-aza-espiro[2.5]octano-1-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropil-carbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 1-hidroximetil-6-aza-espiro[2.5]octano-610 carboxílico
F F
"o--"J:=r.l~y~·
Acido 8-[(S)-1-( 1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butilcarbamo íI]-1-oxa-2 ,8-diaza-espiro[ 4.5]dec-2 -eno-3-carboxílico
15 Acido 8-[(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butilcarbamoíl]-1-oxa-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílica
F F
_o NJ/. -9:9~J¡
{ N H
o H N~N
~
OH o <j
Acido 8-[(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-pentilcarbamoíl]-1-oxa-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílico
O-«FF
N-O N~
I N H
o~ HO~'
Acido 7 -[(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butilcarbamoía-1-oxa-2, 7 -diaza-espiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílico
o N, O
HO ~ O )l N N
~
H
Acido 7 -[(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butilcarbamoíij-1-oxa-2, 7 -diaza-espiro[4.4]non-2-eno-3-carboxílico
5 Acido {3-[ (S)-1-( 1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3 ,3-difluoro-butilcarbamoíl]-3-aza-espiro[5 .5]undec-9-il}-acético
O~FF
O N.-( H HOZifJ ~ N ~
O~
Acido {3-[(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-pentilcarbamoíl]-3-aza-espíro[5.5]undec-9-il}-acético
F
o <cF
. N-'Z H N
""ZC¡:) ~ O :y
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropil-carbamoíl)-3,3-difluoro-pentil]-amida de ácido 1,3-dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-810 -carboxílico
_.Jl.J-rJL~«~'
~ o o
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropíl-carbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 1,3-dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
15 [(S)-1-(1 -Ciano-ciclopropil-carbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 1,3-dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-5-metil-hexil]-amida de ácido 5-aza-espiro[2.5]octano-5-carboxílico
[(S)-1-( 1-Ciano-ciclopropilcarbamo íl)-3, 3-difluoro-butil]-amida de ácido 5-aza-espiro[2.5]octano-5-carboxílico
[(S)-1-( 1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3, 3-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 5-aza-espiro[2. 5]octano-5-carboxí lice
{(S)-1-(Cianometil-carbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 5-aza-espiro[2.5]octano-5-carboxílico
F F
~\y~
[(S)-1-(Cianometil-carbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 5-aza-espiro[2.5]octano-5-carboxílico
[(S)-1-( 1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3, 3-difluoro-4-( 4-fluoro-fenil)-butil]-amida de ácido 5-aza-espiro[2. 5]octano-5-carboxílico
F
[(S)-1-( 1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 8-ciclopropil-1-oxa-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-215 -eno-3-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 8-propil-1-oxa-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílico
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0-p'FF
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~N~O:r==N
5 [(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-1-oxa-2, 7 -diaza-espiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 7 -propil-1-oxa-2, 7 -diaza-espiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 7-ciclopropil-1-oxa-2, 7 -diaza-espiro[4.4]non-2-eno-3-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 7 -metil-1-oxa-2, 7 -diaza-espiro[4.4]non-2-eno15 -3-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 7 -metil-1-oxa-2, 7 -diaza-espiro[4.4]non-2-eno-3-carboxílico
sro N
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5 Ejemplos farmacológicos:
Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de la catepsina-B humana.
Esta proteína se obtiene de la empresa Sigma, Wiesbaden, Alemania (nO de catálogo C8571) como enzima inactiva. La enzima se activa de la manera siguiente:
Se diluyen 25 IJg de enzima con tampón de acetato hasta una concentración de 12,5 IJg/mL. Se mezcla 1 parte en 10 volumen de enzima con 20 partes en volumen de disolución de cisteina y se diluye con el tampón de acetato/He pes hasta una concentración de 0,11 IJg/mL y se incuba a 3rC durante 5 minutos.
Para medir la actividad enzimática se incuban 10 IJL de la disolución de enzima con 10 IJL de una disolución acuosa al 3% (v/v) de dimetilsulfóxido (Reacción 1) durante 10 minutos. Para medir la actividad del inhibidor enzimático se incuban 10 IJL de la disolución de enzima con 10 IJL de una disolución acuosa al 3% (vlv) de dimetilsulfóxido que
15 contiene el inhibidor enzimático (Reacción 2).
Tanto en la Reacción 1 como en la Reacción 2 se sigue la reacción enzimática mediante espectroscopia de fluorescencia, tras la adición de 10 IJL de una disolución acuosa al 3% (v/v) de dimetilsulfóxido, que contiene 0,3 mmollL del sustrato, (360 nm (excitación) /465 nm (emisión)).
La actividad enzimática se representa como incremento de fluorescencia/minuto.
20 El efecto inhibidor se calcula como inhibición porcentual según la siguiente fórmula:
% de inhibición =100 -[(incremento de fluorescencia/minuto en reacción 2) I
(incremento de fluorescencia/minuto en reacción 1) x 100
25 La Clso, es decir, la concentración de inhibidor necesaria para una inhibición de 50% de la actividad enzimática, se determina gráficamente representando las inhibiciones porcentuales a distintas concentraciones de inhibidor.
El tampón de acetato contiene 0,1 mollL de acetato sódico, 0,1 mollL de cloruro sódico y 0,001 % de Pluronic (Sigma, Deisenhofen, Alemania), pH 4,5.
La disolución de cisteína contiene 0,3 mollL de cisteina en agua. El tampón de acetato/Hepes contiene 0,15 mollL 30 de acetato sódico, 0,15 mollL de Hepes, 0,3 mollL de cloruro sódico y 0,001 % de Pluronic (Sigma, Deisenhofen, Alemania), pH 6,5.
La disolución de enzima contiene 0,11 IJg/mL del dominio de enzima.
La disolución de sustrato contiene 0,3 mmollL del sustrato fluorógeno Z-Arg-Arg-AMC (Bachem, Heidelberg, Alemania).
Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de la catepsina-K humana.
Esta proteína se obtiene de la empresa Sanofi-Aventis, Frankfurt, Alemania, como enzima inactiva. La enzima se activa de la manera siguiente:
Se mezcla 1 parte en volumen de enzima con 4 partes en volumen de disolución de cisteína. A continuación se 40 diluye esto con el tampón de acetato/Hepes hasta una concentración de 0,22 IJg/mL.
Para medir la actividad enzimática se incuban 10 IJL de la disolución de enzima con 10 IJL de una disolución acuosa al 3% (v/v) de dimetilsulfóxido (Reacción 1) durante 10 minutos. Para medir la actividad del inhibidor enzimático se incuban 10 IJL de la disolución de enzima con 10 IJL de una disolución acuosa al 3% (v/v) de dimetilsulfóxido que contiene el inhibidor enzimático (Reacción 2).
Tanto en la Reacción 1 como en la Reacción 2 se sigue la reacción enzimática mediante espectroscopía de fluorescencia, tras la adición de 10 IJL de una disolución acuosa al 3% (v/v) de dimetilsulfóxido, que contiene 0,3 mmol/L del sustrato, (360 nm (excitación) /465 nm (emisión».
La actividad enzimática se representa como incremento de fluorescencia/minuto.
El efecto inhibidor se calcula como inhibición porcentual según la siguiente fórmula:
% de inhibición = 100 -[(incremento de fluorescencia/minuto en reacción 2) /
(incremento de fluorescencia/minuto en reacción 1) x 100
La Clso, la concentración de inhibidor necesaria para una inhibición de 50% de la actividad enzimática, se determina gráficamente representando las inhibiciones porcentuales a distintas concentraciones de inhibidor.
La disolución de cisteína contiene 0,3 mollL de cisteína en agua. El tampón de acetato/Hepes contiene 0,15 mollL de acetato sódico, 0,15 mollL de Hepes, 0,3 mollL de cloruro sódico y 0,001% de Pluronic (Sigma, Deisenhofen, Alemania), pH 6,5.
La disolución de enzima contiene 0,22 IJg/mL del dominio de enzima.
La disolución de sustrato contiene 0,3 mmollL del sustrato fluorógeno Boc-Ala-Gly-Pro-Arg-AMC (Bachem, Heidelberg, Alemania).
Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de la catepsina-S humana.
Esta proteína se obtiene de la empresa R&D Systems, Wiesbaden, Alemania (nO de catálogo 1183-CY) como enzima inactiva. La enzima se activa de la manera siguiente:
Se incuban a 37"C durante 5 minutos 5 partes en volumen de enzima con 20 partes en volumen de tampón de acetato y 50 partes en volumen de disolución de cisteína. Tras la activación de la enzima se diluye ésta con el tampón Tris/HCI hasta una concentración de 0,65 IJg/mL. Para medir la actividad enzimática se incuban 10 IJL de la disolución de enzima con 10 IJL de una disolución acuosa al 3% (v/v) de dimetilsulfóxido (Reacción 1) durante 10 minutos. Para medir la actividad del inhibidor enzimático se incuban 10 IJL de la disolución de enzima con 10 ¡.¡L de una disolución acuosa al 3% (v/v) de dimetilsulfóxido que contiene el inhibidor enzimático (Reacción 2).
Tanto en la Reacción 1 como en la Reacción 2 se sigue la reacción enzimática mediante espectroscopía de fluorescencia, tras la adición de 10 IJL de una disolución acuosa al 1,5% (v/v) de dimetilsulfóxido, que contiene 0,15 mmollL del sustrato, (360 nm (excitación) /465 nm (emisión». La actividad enzimática se representa como incremento de fluorescencia/minuto.
El efecto inhibidor se calcula como inhibición porcentual según la siguiente fórmula:
% de inhibición =100 -[(incremento de fluorescencia/minuto en reacción 2) /
(incremento de fluorescencia/minuto en reacción 1) x 100
La Clso, es decir, la concentración de inhibidor necesaria para una inhibición de 50% de la actividad enzimática, se determina gráficamente representando las inhibiciones porcentuales a distintas concentraciones de inhibidor.
El tampón de acetato contiene 0,05 mollL de acetato sódico, 0,1 mollL de cloruro sódico y 0,001 % de Pluronic (Sigma, Deisenhofen, Alemania), pH 5,5.
La disolución de cisteína contiene 0,3 mollL de cisteína en agua. El tampón de Tris/HCI contiene 0,1 mollL de Tris/HCI, 0,04 mollL de EDTA y 0,001 % de Pluronic, pH =7,5.
La disolución de enzima contiene 0,65 IJg/mL del dominio de enzima.
La disolución de sustrato contiene 0,15 mmol/L del sustrato f1uorógeno Z-Val-Val-Arg-AMC (Bachem, Heidelberg, Alemania). Los correspondientes valores de Ki se obtienen aplicando la ecuación de Cheng-Prusoff:
K¡ = K;,app/(1 +[S]/KM); en donde K;,app = Clso
(KLapp es la concentración de la sustancia competidora que conduce a una inhibición de 50% de la actividad enzimática con una concentración de sustrato [S])
10 En la Tabla 2 se indican valores de inhibición correspondientes, en forma de valores de Ki, para algunos Ejemplos representativos:
Tabla 2: Determinación de la permeabilidad en Caco-2fTC7 para la predicción de la absorción de los compuestos de acuerdo con la invención: (ensayo de permeabilidad en Caco-2fTC7)
Ejemplo
Ki [nM] de catepsina K Ki [nM] de catepsina B Ki [nM] de catepsina S
9
1,8 46 3,2
35
31 >7100 150
36
3 44 2
37
21 560 13
42
32 4500 11
45
21 1200 24
49
52 2200 16
53
4,5 1500
53
56
7,5 210 7,2
63
22 260 5
70
910 110 0,3
74
150 >7100 16
76
47 930 22
77
20 220 7
78
38 530 19
79
16 620 9
80
36 3900 9
83
28 2300 8
88
15 310 9
Ejemplo
Ki [nM] de catepsina K Ki [nM] de catepsina B Ki [nM] de catepsina S
91
43 140 2
94
24 84 2
97
400 100 1
102
33 62 0,5
103
84 99 27
Se utilizaron células Caco-2fTC-7 de la empresa Sanofi. Se utilizaron además ~Iacas multipocillo HTS (de 24
5 pocillos, sin revestir, Becton Dickinson, superficie del filtro Becton Dickinson 0,3 cm ). La densidad celular sobre los filtros era 2 x 105 /cm2 y 1,3 x 104 /cm2 en los viales T-75 (Costar con tapa de respiradero "vent-cap") para el crecimiento de las líneas celulares. Las condiciones de incubación son 37"C, 95% de humedad del aire, 10% de C02. El medio (DMEM, Glutamax 1, AA no esenciales, penicilina/estreptomicina, FBS 20%) se cambia tres veces por semana.
10 Condiciones del ensayo de permeabilidad: Condiciones asimétricas para la discriminación rápida con tampón HBSS apical (con HEPES 10 mM y 0,5% de BSA a pH 6.5) Y tampón HBSS basal (con HEPES 10 IJM Y 5% de BSA a pH 7,4). Los experimentos de permeabilidad se llevan a cabo durante 2 horas a 37"C, con agitación. Las muestras se analizan mediante LC-MS. Los resultados se expresan como valor de Papp medio (punto único, cm/seg.) (coeficiente de permeabilidad):
E2
p=---
15 [Ao]xSxt
B2 : cantidades basolaterales del compuesto investigado, al cabo de 2 horas
[Ao] : concentración apical de la disolución de ensayo
S : "área del inserto" : 0,3 cm2
t : Tiempo: 2 horas

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de la fórmula la
    (la)
    y/o todas las formas estereoisómeras del compuesto de Fórmula la y/o mezclas de estas formas en cualquier proporción; y/o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula la, y/o solvatos ° hidratos del compuesto de la fórmula la, en donde
    el radical representa un espirocompuesto,
    .t;;). ~.
    en donde los anillos parciales ~(,; y ...,~ son en cada caso iguales ° diferentes y representan, de manera independiente entre sí,
    a) un -cicloalquilo (C3-C11) saturado ° parcialmente saturado, en donde cicloalquilo está sin puentear, puenteado ° condensado, y está sin sustituir °bien está sustituido, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamaño del anillo, una, dos, tres, cuatro °cinco veces con R4, °bien
    b) un heterocido con tres a once miembros, saturado ° parcialmente saturado, que puede contener, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres °cuatro heteroátomos, iguales °diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno ° azufre y en donde el heterocido está sin puentear, puenteado ° condensado, y está sin sustituir ° bien está sustituido, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamaño del anillo, una, dos, tres, cuatro °cinco veces con R4, en donde R4 representa -N02, -CN, =0, =S, -OH, -CF3, -SFs, -alquilen (Co-C3)-S-R10, -0-CF3, -Si-(CH3h. -S-CF3, -alquilen (Co-Cs)-0-C(O)-R21, -alquilen (Co-Cs)-C(O)-O-R 10, -alquilen (Co-C3)-0-R10, -alquilen (Co-C3)-N(R21 )-R22, -alquilen (Co-C3)-N(R1 0)-S(02)-R1 0, -alquilen (Co-Cs)-cicloalquil (C3-Ce)-R23, -S-CF3, -alquilen (Co-Cs)-fluoroalquilo (C1-C3), -alquilen (Co-Cs)-N(R10)-C(O)-R21, -alquilen (Co-C3)-C(0)-N(R21)-R22, -alquilo (CO-C4), en donde alquilo está sin sustituir °bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos °tres veces con R9, -alquilen (Co-C4)-arilo, en donde arilo está seleccionado del grupo de fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, en donde arilo está sin sustituir °bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos °tres veces conRB, °bien -alquilen (Co-C4)-Het, en donde Het está seleccionado del grupo de azetidinilo, bencimidazolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, quinolinilo, dioxolilo, dioxanilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, octahidroisoquinolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, tiazolilo, tienilo, tienopiridinilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, y este radical Het está sin sustituir °bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos °tres veces con RB, RB representa halógeno, carbamimidoílo, -N02, =0, -CF3, -SFs, -C(0)-0-R10, -CN, -C(0)-NH2, -OH, -NH2, -O-Ch -C(0)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -cicloalquilo (C3-Ce), -O-alquilo (C1-Ce), -O-alquilen (Co-C4)-cicloalquilo (C3-CS), -alquilo (C1-Cs), -alquilen (Co-C4)-cidoalquilo (C3-CS), en donde los mencionados radicales alquilo están en cada caso sin sustituir °bien están sustituidos una, dos °tres veces, de manera independiente entre sí, con halógeno, NH2, -OH, -0-CH3, -SO;2""CH3 °bien -SO;2""CF3, R9 representa halógeno, -N02, -CN, =0, -OH, -CF3, -C(0)-0-R10, -C(0)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -cicloalquilo (C3-Ce), -alquilen (Co-C3)-0-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10, en donde u significa el número entero 1 ó 2, -S-R10, -SOrR10, en donde r significa el número entero 1 Ó 2, -S(0)v-N(R10)-R20, en donde v significa el número entero 1 ó 2, -C(0)-R10, -alquilo (C1-Ce), -alcoxi (C1-Cs), fenilo, feniloxi-, -fluoroalquilo (C1-C3), -0-R19, -NH-C(O)NH-R10, -alquil (Co-C4)-C(0)-0-C(R11, R 19)-0-C(0)-R12, -NH-C(0)-NH-R21, -N(R21 )-C(0)-R22, -alquil (CO-C4)-C(0)-0-C(R11, R19)-0-C(0)-0-R12, -NH-C(0)-0-R10, -0-CF3Ó Het, en donde Het está definido como antes y está sin sustituir °bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos °tres veces con RB, R 10 Y R20 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-CS), -alquil (Co-C4)-OH, -fluoroalquilo (C1-C3), -alquil (Co-C4)-0-alquilo (C1-C4), -alquil (Co-Cs)-cicloalquilo (C3-Ce), -alquilen (Co-C2)-arilo, en donde arilo está definido como antes y está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con -alquilo (C1-CS), -O-alquilo (C1-CS), halógeno ó -cicloalquilo (C3-CS),
    o bien -alquilen (Co-C2)-Het, en donde Het está definido como antes y está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con -alquilo (C1-CS)-, -O-alquilo (C1-CS), halógeno o bien
    5 cicloalquilo (C3-CS), R11 y R19 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-CS), R12 representa -alquilo (C1-CS), -alquil (C1-Cs)-OH, -alquil (C1-Cs)-0-alquilo (C1 -Cs), -cicloalquilo (C3-CS), -alquil (C1-Cs)-0-alquil (C1-Cs)-cicloalquilo (C3-CS), -alquil (C1-Cs)-cicloalquilo (C3-CS), en donde el radical cicloalquilo está
    10 sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con -OH, -O-alquilo (C1-C4) ó R10, R21 y R22 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-CS), en donde alquilo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, -alquilen (Co-Cs)-cicloalquilo-(C3-Cs), -SOr-R10, en donde t significa el número entero 1 ó 2,
    15 -fluoroalquilo(C1-C3), -0-R12, -alquilen (Co-Cs)-arilo, en donde arilo está definido como antes y alquileno y arilo están sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, o bien -alquilen (Co-Cs)-Het, en donde Het está definido como antes y alquileno y Het están sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, R21 Y R22 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico monociclico de
    20 cuatro a ocho miembros que, además del átomo de nitrógeno, puede contener adicionalmente, dependiendo del tamaño del anillo, uno o dos heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno o azufre, y en donde el heterociclo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, R23 representa átomo de hidrógeno, -OH u -O-alquilo (C1-C4),
    25 X representa un enlace covalente, -N(R7)-u -0-, en donde R7 representa átomo de hidrógeno, -alquilen (CO-C4)cicloalquilo (C3-CS) Ó -alquilo (C1-C4), y representa -C(O)-, -C(S)-Ó -S(02)-, p representa el número entero 1 ó 2, R27 representa átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-CS), halógeno, alquilen (Co-C4)-cicloalquilo (C3-CS), -alquilen
    30 (Co-C4)-Het, en donde Het está definido como antes yestá sin sustituir o bien está sustituido con halógeno, -alquilo (C1-Cs), -O-fluoroalquilo (C1-C3) u -O-alquilo (C1-Cs), o bien representa -alquilen (Co-C2)-fenilo, en donde fenilo está sin sustituir o bien está sustituido con halógeno, -alquilo (C1-CS), -O-fluoroalquilo (C1-C3) u -O-alquilo (C1-CS), R26 representa átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-C4) Ó -alquilen (Co-C4)-cicloalquilo (C3-CS), R24 y R25 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, -alquilo
    35 (C1-CS), -fluoroalquilo (C1-C3), -alquilen (Co-C4)-cicloalquilo (C3-CS), -alquilen (Co-C4)-arilo, en donde arilo está definido como antes y está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, o bien -alquilen (Co-C4)-Het, en donde Het está definido como antes y está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, R24 Y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de cicloalquilo de tres a seis
    40 miembros, que está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R10 ó flúor, R24 y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical de hetero-cicloalquilo de tres a seis miembros, que está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R10 ó flúor.
    45 2. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en donde
    el anillo parcial 0 ha sido seleccionado del grupo siguiente
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    en donde las líneas de trazos representan el punto de unión respectivo al segundo anillo parcial, pueden haber sido 5 reemplazados en parte enlaces sencillos de las estructuras mostradas por enlaces dobles, o bien pueden estar condensados otros sistemas de anillos, y
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    en donde el anillo parcial "v ha sido seleccionado del grupo siguiente
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    10 en donde las líneas de trazos representan el punto de unión respectivo al segundo anillo parcial, pueden haber sido reemplazados en parte enlaces sencillos de las estructuras mostradas por enlaces dobles, y los dos anillos parciales A Y B están sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí, de una a cuatro veces con R4, y los radicales X, Y, R27, p, R26, R24, R25 Y R4 están definidos como en la reivindicación 1.
  3. 3. Compuesto de la fórmula la según la reivindicación 1, en donde
    los anillos parciales G y 0 han sido seleccionados en cada caso de ciclopropano, ciclobutano,
    5 ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, biciclo[4.2.0]octano, octahidro-indeno, decalina, decahidrobenzociclohepteno, dodecahidro-heptaleno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1 ]heptano, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[2.2.2]octano, espiro[2.5]octano, espiro[3.4]octano, azepano, azepina, azetidina, aziridina, azirina, azocano, bencimidazolina, 2,3-dihidro-benzo[b ]tiofeno, 1 ,3-dihidro-benzo[ c]tiofeno, 2,3-dihidro-benzofurano, 2,3-dihidrobenzoxazol, 2,3-dihidro-benzotiazol, 1,3-dihidro-isobenzofurano, 4,5-dihidro-isotiazol, 2,3-dihidro-isoxazol, 2,5-dihidro-isoxazol, 4,5-dihidro-isoxazol, 5,6-dihidro-4H-[1,2]oxazina, benzo[1,3]dioxol, 1,4-diazepano, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, diaziridina, diazirina, 1,4-diazocano, dioxano, 1,3-dioxano, dioxazina, [1,3]dioxepano, 1,4-diazocano, dioxol, dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxoleno, [1,3]ditiano, [1,3]ditiolano, hexahidropiridazina, hexahidro-pirimidina, imidazolina, imidazolidina, indano, indolina, isoindolina, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, morfolina, [1,3,4]oxadiazinano, [1,3,5]oxadiazinano, [1,2,3]oxadiazolidina,
    15 [1,3,4]oxadiazolidina, 1,2~oxa-tiepano, 1,2-oxatiolano, [1,3]oxatiolano, 1,4-oxazepano, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, oxazinano, 1,3-oxazinano, oxazocano, oxaziridina, oxazolidina, oxepano, oxetano, oxirano, oxocano, piperazina, piperidina, pirano, pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetrahidroquinolina, tetrahidrofurano, tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, tetrahidropirano, tetrahidropiridina, 1,2,3,4tetrahidropirimidina, 1,2,5,6-tetrahidropirimidina, tetrahidrotiofeno, tetrazina, tiadiazina, [1,2,6]tiadiazinano, [1,3,4]tiadiazolidina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, [1,2]tiazinano, [1,3]tiazinano, tiazolidina, tiazolina, tiepano, tietano, tiomorfolina, tiopirano, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, [1,2,4]triazinano ó [1,2,4]triazolidina, y en donde los dos anillos parciales están en cada caso sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamaño del anillo, una, dos o tres veces con R4, y los radicales X, Y, R27, p, R26, R24, R25 Y R4 están definidos como en la reivindicación 1.
    25 4. Compuesto de la fórmula la según la reivindicación 1, en donde
    los anillos parciales @ y 0 ,de manera independiente entre sí se seleccionan en cada caso del grupo de azetidina, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1,3-dihidro-isobenzofurano, 2,3-dihidro-isoxazol, 2,5-dihidro-isoxazol, 4,5-dihidro-isoxazol, 1,3-dioxano, dioxolano, 1,3-dioxolano, imidazolidina, indano, morfolina, 1,3-oxazinano, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, y 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, y en donde los dos anillos parciales están sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamaño del anillo, una, dos o tres veces con R4, R4 representa =0, =S, -alquilen (Co-C3)-C(0)-0-R10, -alquilen (Co-C3)-N(R21)-R22, -alquilen (Co-C3)-NH-C(0)-R21, -alquilen (Co-C4)-cicloalquil (C3-C6)-R23, -alquilen (Co-C3)-0-R10, -alquilen (Co-C4)-fenilo, en donde fenilo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, o bien -alquilo
    35 (CO-C4), en donde alquilo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R9, R8 representa flúor, cloro, bromo, -O-fluoroalquilo (Cl-C3) u -O-alquilo (Cl-C4), R9 representa halógeno -N02, -CN, =0, -OH, -CF3, -C(0)-0-R10, -C(0)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -cicloalquilo (C3-CS), -alquilen (Co-C3)-0-R10, -Si-(CH3h, -N(R10)-S(0)u-R10, en donde u significa el número entero 1 ó 2, -S-R10, -80r R10, en donde r significa el número entero 1 ó 2, -8(0)v-N(R10)-R20, en donde v significa el número entero 1 ó 2, -C(0)-R10, -alquilo (Cl-CS), -alcoxi (C1-Cs), fenilo, feniloxi-, -fluoroalquilo (C1-C3), -0-R19, -NH-C(O)NH-R 10, -alquil (Co-C4)-C(0)-0-C(R 11, R19)-0-C(0)-R12, -NH-C(0)-NH-R21, -N(R21 )-C(0)-R22, -alquil (CO-C4)C(0)-0-C(R11, R19)-0-C(0)-0-R12, -NH-C(0)-0-R10 u -0-CF3, R10 y R20 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno o -alquilo
    45 (C1-C6), R11 Y R 19 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno o -alquilo (Cl-C6), R12 representa -alquilo (C1-C6), -alquil (C1-C6)-OH, -alquil (Cl-C6)-0-alquilo (Cl -C6), -cicloalquilo (C3-CS), -alquil (C1-C6)-0-alquil (C1-Cs)-cicloalquilo (C3-CS), -alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-CS), en donde el radical cicloalquilo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con -OH, -O-alquilo (C1-C4) ó R10, R21 y R22 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -0-R12, -alquilen (Co-C6)-cicloalquilo (C3-CS), -SOt-R10, en donde t significa los números enteros 1 ó 2, o bien -fluoroalquilo (C1-C3),
    55 R23 representa átomo de hidrógeno, -OH u -O-alquilo (C1-C4), X representa un enlace covalente o bien -N(R7)-, en donde R7 representa átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C4), y representa -C(O)-Ó -8(02)-,
    p representa el número entero 1 ó 2, R26 representa átomo de hidrógeno, R27 representa átomo de hidrógeno, -alquilen (Co-C4)-cicloalquilo (C3-CS), -alquilo (Cl-CS), -alquilen (Co-C2)-fenilo, en donde fenilo está sin sustituir o bien está sustituido con halógeno, -alquilo (Cl-CS), -O-fluoroalquilo (Cl-C3) u -O-alquilo (Cl-CS), o bien -alquilen (Co-C2)-piridilo, R24 y R25 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, -alquilo (Cl-C4) o bien -alquilen (Co-C4)-cicJoalquilo (C3-Cs), R24 y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de cicJoalquilo seleccionado del grupo de cicJopropilo, ciclobutilo, cicJopentilo o ciclohexilo, que está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R10 o flúor, R24 y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de hetero-cicloalquilo de tres a seis miembros, seleccionado del grupo de aziridina, azetidina, diazetidina, diaziridina, hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, imidazolidina, morfolina, oxadiazinano, oxadiazolidina, oxatianano, oxatiolano, oxazetidina, oxazolidina, oxetano, oxirano, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrazinano, tiadiazolidina, tiazetidina, tiaziridina, tiazolidina, tietano, tiirano, tiomorfolina, triazetidina, triazinano o triazolidina, que está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R10 ó flúor.
  4. 5. Compuesto de la fórmula la según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4,
    en donde el anillo parcial se selecciona del grupo de azetidina, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
    ciclohexilo, 1,3-dihidro-isobenzofurano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano, imidazolidina, indano, morfolina, 1,3-oxazinano, piperazina, piperidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, y 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
    o
    el anillo parcial se selecciona del grupo de azetidina, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolina, oxazolidina, piperidina y pirrolidina, y en donde los dos anillos parciales están sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamaño del anillo, una, dos o tres veces con R4, en donde R4 representa -O-alquilo (Cl-C4), =0, -alquilen (Co-C4)-cicloalquilo (C3-CS), -alquilo (Cl-C4) Ó -alquilen (Co-C4)-fenilo, en donde fenilo está sin sustituir o bien está sustituido con F; CI, Br ó -O-alquilo (C1-C4), X representa un enlace covalente o bien -NH-, y representa -C(O)-Ó -S(02)-, p representa el número entero 1, R27 representa átomo de hidrógeno, -alquilo (Cl-Cs), 4-F-bencilo o bencilo, R26 representa átomo de hidrógeno, R24 y R25 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, metilo o etilo, R24 y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical ciclopropilo o ciclobutilo, o bien R24 y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de piperidina, que está sin sustituir
    o bien está sustituido con -alquilo (Cl-C4).
  5. 6. Compuesto de la fórmula la según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que es el compuesto [(S)-1-(1-cianocicJopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxilico, [(S)-1-(1 -cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 2-azaespiro[5.5]undecano-2-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorohexil]-amida de ácido 8-azaespiro[4.5]decano-8-ca rboxílico, [(S)-1-1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorohexil]-amida de ácido 3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-cicJopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2-( 4-metoxifenil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 4-oxo-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 1 ,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecano-9-carboxílico, [(S)-1-( 1-cianociclopropilcarbamoíl)-3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutiijamida de ácido 2-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-cicJopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 3,3-dimetil-1-oxa-5,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-amida de ácido 8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2-azaespiro[4.4]nonano-2-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2-bencil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2-( 4-fluorofenil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-B-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-cicJopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 3-fenil-1 ,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecano-9-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 9-butil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 9-ciclopropil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [(S)-1 -(1-ciano-cicJopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido espiro[2.3]hexano-1-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 2,2-dimetil-1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 2-aza-espiro[4.5]decano-2-carboxílico,
    5 [(S)-1-(1-ciano-ciclopropil-carbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 1-oxa-4-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico, (1-ciano-ciclopropil)-amida de ácido (S)-2-[3,-(1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-ureido]-4,4-difluoro-pentanoico,
    [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 2-ciclopropil-2, 7 -diaza10 espiro[3.5]nonano-7 -carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 2-propil-2, 7-diaza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico, (1-ciano-ciclopropil)-amida de ácido (S)-2-(8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino )-4,4-difluoro-pentanoico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecano-9-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluorobutil]-amida de ácido 9-ciclopropil-1-oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecano-4-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano15 ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 2-ciclopropilmetil-3-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-hexil]-amida de ácido 2-(4-metoxi-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-hexil]-amida de ácido 2-(4-metoxi-fenil)-2,8-diaza-espiro[4. 5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-( 1-ciano-ciclo-propilcarbamo íI)-3, 3-difluoro-hexil]amida de ácido 2-ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-7 -carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,320 -difluoro-hexil]-amida de ácido 2-ciclopropil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl}-3,3-difluoro-hexil]-amida de ácido 9-ciclopropil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclo-propilcarbamoíl}-3,3-difluoro-hexil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropil-carbamoíl)-3,3-difluoro-hexil]-amida de ácido 7 -propil-2, 7 -diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 25 9-ciclopropil-3, 9-diaza-espiro[5 .5]undecano-3-carboxílico, [(S)-1-( 1-ciano-ciclopropil-carbamoíl)-3, 3-difl uoro-4-fenilbutil]-amida de ácido 2-ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-7 -carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropil-carbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 2-propil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-7 -carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropil-carbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 7 -ciclopropil-2, 7 -diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-630 -carboxílico, [(S)-1-(cianometil-carbamoíl)-3,3-difluoro-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-hexil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [(S)-1-( 4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-difluoro-butiI]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [(S)-1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-difluoro-hexil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-pentil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico ó
    35 [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoíl)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico.
  6. 7. Procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula la y/o una forma estereoisómera del compuesto de la fórmula la y/o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula la y/o un solvato o hidrato del compuesto de IIa fórmula la, y/o un N-óxido del compuesto de la fórmula la según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que
    40 a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 11,
    ·~x (U)
    en donde A y B están definidos tal como en el compuesto de la fórmula la, con un compuesto de la fórmula lila ó IIlb ó IIlc,
    R2 R3
    S.•. ~__... X-.~.. ...~"o
    '~N-T (Ulb)
    o
    , 'PG
    R2 R3
    (activado) ""NX-
    ... J'. O
    r
    R1 O.....PG
    en donde X, R1, R2 Y R3 tienen el mismo significado que en el compuesto de la fórmula la, PG significa un grupo protector éster, y "activado" significa que la amina se presenta en una forma activada, por ejemplo en forma de compuesto de clorocarbonilo, para proporcionar un compuesto de la fórmula IVa ó IVb
    {IVa)
    y se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula IVa ó IVb obtenidos, después de la transformación del éster en el ácido carboxílico, con Z para proporcionar el compuesto de la fórmula la, o bien
    b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula Va ó Vb, en donde A, B, X e Y tienen el mismo significado que en el compuesto de la fórmula la,
    (Va) (Vb)
    con un compuesto de la fórmula VI, en donde R1, R2 Y R3 tienen el mismo significado que en el compuesto de la fórmula la y PG representa un grupo protector éster,
    (VI)
    para proporcionar un compuesto de la fórmula IVa ó IVb y se hace reaccionar el compuesto de la fórmula IVa ó IVb 15 obtenido, después de la transformación del grupo protector éster en el ácido carboxílico, con Z para proporcionar el compuesto de la fórmula la, o bien
    c) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula Vlla ó Vllb, en donde A, B Y X tienen el mismo significado que en
    el compuesto de la fórmula la,
    ....
    (Vna) 'A .... ·8. . X.....
    . . . ..................
    ~
    o
    1:1
    ·· ....C. (Vllb'
    '
    20 con un compuesto de la fórmula VI,
    · R2 ·
    o xyR3
    11· . O
    S-N
    A 8 x"'" 11 I (Villa)
    O R1 O,
    PG
    para proporcionar un compuesto de la fórmula Villa ó Vlllb, y se hace reaccionar el compuesto obtenido de la fórmula Villa ó Vlllb, después de la transformación del éster en el correspondiente ácido carboxílico, con l para proporcionar el compuesto de la fórmula la, o bien
    d) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IX
    R2 R3
    PG ..... ~~O (IX)
    R1 OH
    con una amina l, en donde l tiene el mismo significado que en el compuesto de la fórmula la, para proporcionar un compuesto de la fórmula X,
    (X)
    Y se hace reaccionar a continuación el compuesto X así obtenido, en el sentido de una eliminación de grupos protectores, para proporcionar un compuesto de la fórmula XI,
    R2 R3
    (XI) R1 Z
    ~~O
    y se hace reaccionar a continuación este compuesto XI con un compuesto Va ó Vb , tal como se ha expuesto en el apartado b), para proporcionar el compuesto de la fórmula la, o bien
    e) se separa en los enantiómeros o diastereoisómeros puros un compuesto de la fórmula la preparado según los procedimientos a), b), c) ó d), o un precursor adecuado de la fórmula la, que debido a su estructura química se presenta en formas enantiómeras o diastereoisómeras, por formación de sales con ácidos o bases enantioméricamente puros, cromatografía sobre fases estacionarias quirales o derivatización por medio de compuestos quirales, por ejemplo aminoácidos, enantioméricamente puros, separación de los diastereoisómeros así obtenidos, y eliminación de los grupos auxiliares quirales, o bien
    f) o bien se aísla el compuesto de la fórmula la preparado según los procedimientos a), b), c) ó d) en su forma libre o bien se libera a partir de sales fisiológicamente inaceptables o bien, en caso de la presencia de grupos ácidos o básicos, se transforma en sales fisiológicamente aceptables, o bien
    g) se transforma en un N-óxido el compuesto de la fórmula la preparado según los procedimientos a), b), c) ó d), o bien un precursor de la fórmula la, que debido a su estructura química está capacitado para formar dicho N-óxido, o bien, en caso de la presencia de un N-óxido, se transforma éste en la amina libre o en la sal de una amina.
  7. 8.
    Medicamento, caracterizado por un compuesto de la fórmula la según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 junto con un excipiente, aditivo y/u otras sustancias activas y auxiliares farmacéuticamente apropiados y fisiológicamente aceptables.
  8. 9.
    Empleo del compuesto de la fórmula la según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 para preparar un medicamento para la profilaxis, prevención secundaria y terapia de resorción ósea anormalmente incrementada, alergias, la enfermedad de Alzheimer, amiloidosis, SAIR (síndrome agudo de insuficiencia respiratoria), trombosis arterial, asma, ateromas, aterosclerosis, enfermedades autoinmunitarias, infecciones bacterianas, bronquiolitis, hemorragia cerebral, isquemia cerebrovascular, corea de Huntington, inflamaciones cronlcas, PDIC (polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Crohn, diabetes, en especial la forma juvenil, enfisema, encefalomielitis, endometriosis, enfermedades respiratorias inflamatorias, pancreatitis inflamatoria, epilepsia, enfermedades que se caracterizan por una angiogénesis incrementada, elastólisis excesiva de vías respiratorias, transplantes de tejidos, gingivitis, glomerulonefritis, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, tiroiditis de Hashimoto, hepatitis, infección por VIH, enfermedad de Huntington, hipercalcemia, EII (enfermedad inflamatoria intestinal), inmunodeficiencias, cistitis intersticial, fractura ósea, pérdida de hueso, enfermedades cancerosas, lupus
    eritematoso, malaria, leucodistrofia metacromática, osteogénesis metastatizante, metastatización, esclerosis
    múltiple, mieloma múltiple, distrofia muscular, miastenia grave, enfermedades neurodegenerativas, dolor
    neuropático, neuropatía crónica o diabética, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, polineuropatía diabética
    dolorosa, dolor después de una apoplejía, dolor después de una amputación, dolor mielopático o radiculopático,
    5 dolor facial atípico y síndromes similares a causalgia, rechazo de órganos trasplantados, osteoartritis, osteogénesis
    imperfecta, osteoporosis, enfermedad de Paget, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, pénfigo vulgar, periodontitis,
    rotura de placa, Pneumocystisis carinii, neumonitis, psoriasis, restenosis, artritis reumatoide, esclerodermia, lupus
    sistémico eritematoso, traumas de cerebro, traumas de médula espinal, invasión de células tumorales, infecciones
    víricas, pérdida de dientes, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de 10 piel, tumor cerebral, sarcoma de Kaposi, leucemia de células B y de células T, cáncer de pulmón, cáncer de ganglios
    linfáticos, cáncer de páncreas, cáncer de próstata y sarcomas.
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