BRPI0712021A2 - composto e composiÇÕes como inibidores da protease ativadora de canal - Google Patents

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Hank Michael James Petrassi
Zhiwei Wang
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Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES COMO INIBIDORES DA PROTEASE ATIVADORA DE CANAL. A presente invenção refere-se a compostos e composições farmacêuticas dos mesmos, que são úteis para modular proteases ativadoras de canal, e métodos para, usando tais compostos, tratar, melhorar ou prevenir uma condição associada a uma protease ativadora de canal, incluindo, porém sem limitação, prostasina, PRSS22, TMPRSS1 1 (por exemplo, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, ou elastase de neutrófilo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES COMO INIBIDORES DA PROTEASE ATIVADORA DE CANAL ".
Referência Remissiva a Pedidos Correlatos
Este pedido reivindica o benefício dos pedidos provisórios US sé- rie número 60/802.983, depositado em 23 de maio de 2006; e série número 60/860,604, depositado em 22 de novembro de 2006. Cada um desses pe- didos está aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
Campo Técnico
A invenção refere-se de um modo geral a inibidores da protease ativadora de canal (CAP).
Fundamentos da Técnica
Prostasina é uma serina protease semelhante à tripsina que está presente em uma variedade de tecidos mamíferos. Ela é uma protease an- corada à membrana que é expressa na membrana extracelular das células, mas também pode ser secretada em líquidos corporais tais como sêmen, urina e líquido da superfície das vias aéreas. A prostasina (PRSS8), junto com proteases tais como matriptase, CAP2, CAP3, tripsina, PRSS22, TMPRSS11, catepsina A, e elastase de neutrófilo, pode estimular a ativida- de do canal de sódio epitelial sensível à amilorida (ENaC). A inibição dessas enzimas pode induzir mudanças na transporte de íons epiteliais e por con- seguinte a homeostasia de líquidos através das membranas epiteliais. Por exemplo, acredita-se que a inibição de CAP no rim promove a diurese, ao passo que a inibição de CAP nas vias aéreas promove a depuração de mu- co e esputo no pulmão. A inibição de CAP no rim pode portanto ser usada terapeuticamente para tratar hipertensão. A inibição de CAP nas vias aéreas previne a estagnação das secreções respiratórias que do contrário tende a deixar os doentes vulneráveis a infecções bacterianas secundárias.
Descrição da Invenção
A invenção fornece compostos, composições farmacêuticas e mé- todos de uso de tais compostos para modular proteases ativadoras de canal (CAP). Por exemplo, os compostos e composições da invenção podem ser usados para modular prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por exemplo, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, e elastase de neu- trófilo.
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de fór- mula (1):
<formula>formula see original document page 3</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e este- reoisômeros dos mesmos, onde:
J é um anel carbocíclico monocíclico ou fundido de 5 - 12 mem- bros, aril, heteroaril ou um anel heterocíclico contendo Ν, O e/ou S;
R1 é-(CR2)i-NR2, -(CR2)i-NRC(=NR)-NR2, -(CR2)1-C(=NR)-NR2 ou um anel heterocíclico não aromático contendo nitrogênio de 5 - 7 mem- bros;
W-R2 é um substituinte em qualquer posição no anel A;
W é -O(CR2)k-, -S(CR2)k-, -S(O)(CR2)k-, -SO2(CR2)k- ou -OC(O)(CR2)k-;
R2 é C1-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, R8, -CR10=CR10-R8, ou — CR=C E)
' , onde o anel E é um anel carbocíclico ou heterocíclico mo- nocíclico ou fundido de 5 - 7 membros opcionalmente substituído; ou W-R2 juntos formam C1-6 alquil, um aril de 5 - 7 membros ou
sR7;
Y é SO2R3, -(CO)-NR-R3, -(CO)-O-R3, SO2NR6R7 ou C1-6 al- -OC(O)NR6R7;
quil;
R3 é C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, -(CR2)1-C3-7 cicloalquil ou -(CR2)i-R8;
R4 é Η, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, -CR10=CR10-R8, -CR[(CR2)i- R8]2, C2-6 alquinil,
-O-(CR2)rR9, NR6R7, <formula>formula see original document page 4</formula> ou um anel carbocíclico de 5 - 7 membros opcionalmente substituído, um anel heterocíclico, aril ou heteroaril; ou R4 junto com Y formam um anel heterocíclico não aromático de 5 - 12 membros opcionalmente substituído;
R5 é halo, C1-6alquill C1-6alcóxi, OR9 ou R9;
R6 e R7 são independentemente H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil ou -(CR2)t-R8; ou R6 e R7 junto com N podem formar um anel hete- rocíclico monocíclico ou fundido de 5 - 7 membros opcionalmente substituído;
X, R8 e R9 são independentemente um anel carbocíclico de 5 - 7 membros opcionalmente substituído, um anel heterocíclico, aril ou heteroaril;
ou R9 pode ser H ou C1-6 alquil;
R10 é Hou C1-6 alquil;
cada R é H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, ou C2-6 alquinil, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por ou com NR, O ou S;
i é 0-1;
k, I e m são independentemente 0-6;
η é 1-6; e
ρ é 0-3.
Nos compostos de fórmula (1), R2 pode ser um fenil, tienil, C5-7ci- cloalquil (por exemplo, ciclohexil ou ciclopentil), furanil, piperidinil, metileno- ciclohexil, <formula>formula see original document page 4</formula> ou opcionalmente substituídos. Por exemplo, os substituintes R2 podem ser opcionalmente substituídos com halo, CF3, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, O-(CH2)0-4-R9.
Em uma modalidade, a invenção fornece compostos de fórmula (2A) ou (2B): <formula>formula see original document page 5</formula>
onde Z é O ou S;
R1 é NH2, -NHC(=NH)-NH2 ou -C(=NH)-NH2; W é -O(CH2)k- ou -S(O)(CH2)k-;
R2 é um fenil opcionalmente substituído, ou W-R2 juntos formam C1-6 alquil ou um fenil opcionalmente substituído; Y é SO2R3 ou -(CO)-O-R3;
R3 é C1-6 alquil, -(CH2)rciclopropil ou -(CH2)1-R8 onde R8 é um fenil opcionalmente substituído;
R4 é um fenil, piperidinil, C5.7 cicloalquil, ciclohexanol, imidazolil,
<formula>formula see original document page 5</formula>
tienil,
substituídos;
ou
; opcionalmente
i e ρ são 0;
k é 1;
l é 0-1; e m e η são independentemente 1-4.
Em alguns exemplos, os compostos são de fórmula (2A) ou (2B) e R4 é piperidinil. Em outros exemplos, Z é O.
Nos compostos de fórmula (2A) ou (2B) onde R2 é fenil ou W-R2 juntos formam fenil, cada fenil pode ser opcionalmente substituído com halo.
Nos compostos de fórmula (1), (2A) e (2B), W pode ser -O(CR2)k-, -S(CR2)k-, -S(O)(CR2)k-, -SO2(CR2)k- ou -OC(O)(CR2)k-; e k é 1.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece compostos de fórmula (3A) ou (3B):
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde R6 e R7 são independentemente H, C1-6 alquil ou -(CR2)1- R8; ou R6 e R7 junto com N formam um pirrolidinil, piperidinil, morfolino, pipe- razinil ou diazepanil opcionalmente substituídos;
R8 é um fenil opcionalmente substituído, furanil, tetrahidrofuranil, piperidinil ou tienil; e
i e ρ são 0.
Em alguns compostos de fórmula (3A) ou <3B), cada substituinte opcionalmente substituído pode ser substituído com NR92, halo, C1-6 alquil, -(CR2)I-COR9, -(CR2)nR9, -(CR2)nSO2R9 ou NRSO2R9, onde R9 é H, C1-6 alquil, ou um anel carbocíclico opcionalmente substituído, um anel heterocí- clico, aril ou heteroaril. Por exemplo, R9 pode ser fenil, furanil, tetrahidrofu- ranil ou tienil, cada um deles podendo ser opcionalmente substituído com os substituintes descritos acima.
Nos compostos da invenção, R1 pode ser -(CH2)nNH2, -(CH2)t- NHC(=NH)-NH2 ou -(CH2)i-C(=NH)-NH2NH2, onde cada I é 0-1; ou R1 é pi- peridinil. Em alguns exemplos, cada grupo R em (CR2) é H.
Nos compostos da invenção, Y pode ser SO2R31 -(CO)-NH-R3 ou -(CO)-O-R3; R3 é Ci-6 alquil, -(CR2)nC3-7 cicloalquil (por exemplo, ciclo- pentil, ciclohexil e particularmente ciclopropil, cada um deles podendo ser opcionalmente substituído), ou -(CR2)nR8 onde R8 é um fenil opcionalmente substituído. Substituintes opcionais para R3 e R8 incluem, porém sem Iimita- ção, halo, CF3, Ci-6 alquil, C2-6alquenil ou O-(CH2)0-4-R9·
Nos compostos da invenção, R4 pode ser H, Ci-6 alquil, C2-6 al- quenil, -NH2, ou um fenil, fenóxi, piperidinil, ciclohexil, ciclohexanol, imidazo- tienil,
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou
<formula>formula see original document page 7</formula>
opcionalmente substituídos; ou R4 junto com Y formam um pirrolidinil, pirrolidinonil, tetrahi- droisoquinolinil ou tetrahidronaftalenil opcionalmente substituídos. Cada substituinte opcionalmente substituído pode ser substituído com halo, CF3, OCF3, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, R8, O-(CH2)cm-R9 ou CO2R9, onde R9 pode ser H, C1-6 alquil, ou fenil.
Nos compostos da invenção, -J-(R5)p juntos podem ser
<formula>formula see original document page 7</formula>
OU
onde Z é O ou S;
Z1, Z2, Z3 ou Z4 são independentemente N, CH1 ou C quando li- gado a R5; Z5, Z6 ou Z7 são independentemente Ν, O, S, CH, ou C quando ligado a R5;
ρ é 0-1; e
R5 é halo ou C1-6 alquil.
Nos compostos da invenção, J pode ser benzotiazolil, benzoxa- zolil, tiazolil, ou oxadiazolil. Em exemplos particulares, J é benzotiazolil ou benzoxazolil.
<formula>formula see original document page 8</formula>
Nos compostos da invenção onde R8 é um substituinte, R8 pode ser um fenil opcionalmente substituído, C5-7 cicloalquil (por exemplo, ciclo- pentil ou ciclohexil), piperidinil, ciclohexanol, imidazolil, tienil, furanil,
Nos compostos da invenção, X pode ser ciclohexil, fenil ou pipe- ridinil, cada um deles sendo opcionalmente substituído com C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, halo, ou uma combinação dos mesmos.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece composi- ções farmacêuticas compreendendo um composto tendo a fórmula (1), (2A), (2B), (3A) ou (3B), e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
A invenção também fornece métodos para modular uma protea- se ativadora de canal, compreendendo administrar a um sistema ou a um indivíduo com necessidade da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1), (2A), (2B), (3A) ou (3B), ou sais far- maceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas do mesmo, des- sa forma modulando a referida protease ativadora de canal.
Em ainda um outro aspecto, a invenção fornece métodos para melhorar uma condição mediada por uma protease ativadora de canal, compreendendo administrar a um sistema ou indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1), (2A), (2B), (3A) ou (3B), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas do mesmo, e opcionalmente em combinação com um segun- do agente terapêutico, dessa forma tratando a referida condição. Exemplos de um segundo agente terapêutico que pode ser usado com os compostos da invenção incluem, porém sem limitação, um antiinflamatório, broncodila- tador, anti-histamina, antitussígeno, antibiótico ou DNase.
Exemplos de protease ativadora de canal que pode modulada usando os compostos da invenção incluem, porém sem limitação, prostasi- na, PRSS22, TMPRSS11 (por exemplo, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, ou elastase de neutrófilo. Em exemplos particu- lares, a invenção fornece métodos para modular prostasina, ou métodos para tratar uma condição mediada pela prostasina.
Nos métodos acima para usar os compostos da invenção, um composto de fórmula (1), (2A), (2B), (3A) ou (3B) pode ser administrado a um sistema que compreende células ou tecidos. Por exemplo, um composto de fórmula (1), (2A), (2B), (3A) ou (3B) pode ser contatado com células epi- teliais brônquicas, que podem ser células humanas. Em outras modalidades, um composto de fórmula (1), (2A), (2B), (3A) ou (3B) pode ser administrado a um indivíduo humano ou animal.
Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para melho- rar uma condição associada ao movimento de líquido através de epitélios transportadores de íons ou ao acúmulo de muco e esputo nos tecidos respi- ratórios, ou uma combinação dos mesmos. Por exemplo, a condição pode ser fibrose cística, discinesia ciliar primária, carcinoma pulmonar, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma ou uma infecção do trato respiratório.
Além disso, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (1), (2A), (2B), (3A) ou (3B), ou sais farmaceuticamente aceitá- veis ou composições farmacêuticas do mesmo, e opcionalmente em combi- nação com um segundo agente terapêutico, para modular uma protease ati- vadora de canal (por exemplo, para inibir a prostasina). A presente invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (1), (2A), (2B), (3A) ou (3B), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas do mesmo, e opcionalmente em combinação com um segundo agente tera- pêutico, na produção de um medicamento para tratar uma condição media- da por uma protease ativadora de canal (por exemplo, uma condição medi- ada pela prostasina). Definições
"Alquil" refere-se a uma porção e como um elemento estrutural de outros grupos, por exemplo alquil e alcóxi halo-substituídos, e pode ser de cadeia reta ou ramificada. Um alquil, alquenil ou alquenil opcionalmente substituído conforme usado neste relatório pode ser opcionalmente haloge- nado (por exemplo, CF3), ou pode ter um ou mais carbonos que são substi- tuídos por ou com um heteroátomo, tal como NR, O ou S (por exemplo, -OCH2CH2O-, alquiltióis, tioalcóxi, alquilaminas, etc.).
"Aril" refere-se a um anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido contendo átomos de carbono. Por exemplo, aril pode ser fenil ou naftil. "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupo aril.
"Heteroaril" conforme usado neste relatório é como definido pa- ra aril acima, onde um ou mais membros do anel são um heteroátomo. Exemplos de heteroarilas incluem, porém sem limitação, piridil, indolil, inda- zolil, quinoxalinil, quinolinil, benzofuranil, benzopiranil, benzotiopiranil, ben- zo[1,3]dioxol, imidazolil, benzo-imidazolil, pirimidinil, furanil, oxazolil, isoxazo- lil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, tienil, etc.
A "anel carbocíclico" conforme usado neste relatório refere-se a um anel monocíclico, bicíclico fundido ou policíclico ligado por ponte, satura- do ou parcialmente insaturado, contendo átomos de carbono, que pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, com =O. Exemplos de anéis carbo- cíclicos incluem, porém sem limitação, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ci- clohexil, ciclopropileno, ciclohexanona, etc.
A "anel heterocíclico" conforme usado neste relatório é como definido para um anel carbocíclico acima, onde um ou mais carbonos do anel é um heteroátomo. Por exemplo, um anel heterocíclico pode conter N, O, S, -N=, -S-, -S(O), -S(O)2-, ou -NR- onde R pode ser hidrogênio, C1-4alquil ou um grupo protetor. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, porém sem limitação, morfolino, pirrolidinil, pirrolidinil-2-one, piperazinil, piperidinil, pipe- ridinilona, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il, etc. Os termos "co-administração" ou "administração combinada' ou similares conforme usado neste relatório abrangem a administração dos a- gentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e pretendem incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" conforme usado neste rela- tório refere-se a um produto obtido por misturação ou combinação de com- ponentes ativos, e inclui combinações fixas e não fixas dos componentes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os componentes ativos, por exemplo um composto de fórmula (1), (2A), (2B), (3A) ou (3B) e um co- agente, são ambos administrados ao paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que os componentes ativos, por exemplo um composto de fórmula (1), (2A), (2B), (3A) ou (3B) e um co-agente, são ambos administrados ao paciente como entidades separadas seja simultaneamente, concorrentemente ou se- qüencialmente sem limites de tempo específicos, onde tal administração proporciona níveis terapeuticamente eficazes dos componentes ativos no corpo do paciente. Este último também se aplica à terapia com coquetel, por exemplo a administração de três ou mais componentes ativos.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quan- tidade do composto em questão que vai criar uma resposta biológica ou mé- dica em uma célula, tecido, órgão, sistema, animal ou ser humano que esti- ver sendo buscado pelo cientista, veterinário, médico ou outro clínico.
O termo "administração" e/ou "administrar" o composto em questão deve ser entendido como oferecer um composto da invenção e pró- drogas do mesmo, ao indivíduo com necessidade de tratamento.
Conforme usado neste relatório, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método para aliviar ou diminuir uma doença e/ou os sintomas esperados.
O termo "prostasina" também pode ser chamado de: protease ativadora de canal humana (hCAP); protease-1 ativadora de canal; e PRSS8, MERPOPS ID S01.159. Modos de realização da invenção
A invenção fornece compostos, composições farmacêuticas e métodos de uso de tais compostos para modular as proteases ativadoras de canal (CAP).
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de fórmula (1):
<formula>formula see original document page 12</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e este- reoisômeros dos mesmos, onde:
J é um anel carbocíclico monocíclico ou fundido de 5 - 12 mem- bros, aril, heteroaril ou um anel heterocíclico contendo Ν, O e/ou S;
R1 é-(CR2)I-NR2, -(CR2)I-NRC(=NR)-NR2, -(CR2)|-C(=NR)-NR2 ou um anel heterocíclico não aromático contendo nitrogênio de 5 - 7 mem- bros;
W-R2 é um substituinte em qualquer posição no anel A;
W é -O(CR2)k-, -S(CR2)k-, -S(O)(CR2)k-, -SO2(CR2)k- ou -OC(O)(CR2)k-;
R2 é C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, R8, -CR10=CR10-R8,
— CR=C E)
ou , onde o anel E é um anel carbocíclico ou heterocíclico
monocíclico ou fundido de 5 - 7 membros opcionalmente substituído; ou W- R2 juntos formam Ci-6 alquil, um aril de 5 - 7 membros ou -OC(O)NR6R7;
Y é SO2R3, -(CO)-NR-R3, -(CO)-O-R3, SO2NR6R7 ou C1-6 al- quil;
R3 é C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, -(CR2)1-C3-7 cicloalquil ou -(CR2)rR8;
R4 é Η, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, -CR10=CR10-R8, -CR[(CR2)i- R8]2, C2-6 alquinil,
-O-(CR2)i-R9, NR R17ou um anel carbocíclico de 5 - 7 membros opcionalmente substituído, um anel heterocíclico, aril ou heteroaril; ou R4 junto com Y formam um anel heterocíclico não aromático de 5 -12 membros opcionalmente substituído;
R5 é halo, C1-6alquil, C1-6alcóxi, OR9 ou R9;
R6 e R7 são independentemente H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil ou -(CR2)i-R8; ou R6 e R7 junto com N podem formar um anel hete- rocíclico monocíclico ou fundido de 5 - 7 membros opcionalmente substituído;
X, R8 e R9 são independentemente um anel carbocíclico de 5 - 7 membros opcionalmente substituído, um anel heterocíclico, aril ou heteroaril;
ou R9 pode ser H ou C1-6 alquil;
R10 é H ou C1-6alquil;
cada R é H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, ou C2-6 alquinil, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por ou com NR, O ou S;
i é 0-1;
k, I e m são independentemente 0-6;
η é 1-6; e
ρ é 0-3.
Em uma modalidade, os compostos da invenção têm a fórmula (2A) ou (2B):
<formula>formula see original document page 13</formula> ou
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde Z é O ou S;
R1 é NH2, -NHC(=NH)-NH2 ou -C(=NH)-NH2;
W é -O(CH2)k- ou -S(O)(CH2)k-;
R2 é um fenil opcionalmente substituído, ou W-R2 juntos formam
C1-6 alquil ou um fenil opcionalmente substituído;
Y é SO2R3 ou -(CO)-O-R3;
R3 é C1-6 alquil, -(CH2)t-ciclopropil ou -(CH2)I-R8 onde R8 é um fenil opcionalmente substituído;
R4 é um fenil, piperidinil, C5-7 cicloalquil, ciclohexanol, imidazolil, tienil,
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou
<formula>formula see original document page 14</formula>
opcionalmente substituidos;
i e ρ são 0;
k é 1;
l é 0-1; e
m e η são independentemente 1-4.
Em uma outra modalidade, os compostos da invenção têm a formula(3A) ou (3B):
<formula>formula see original document page 14</formula> <formula>formula see original document page 15</formula>
onde R6 e R7 são independentemente H, C1-6 alquil ou -(CR2)1- R8; ou R6 e R7 junto com N formam um pirrolidinil, piperidinil, morfolino, pipe- razinil ou diazepanil opcionalmente substituídos;
R8 é um fenil opcionalmente substituído, furanil, tetrahidrofuranil, piperidinil ou tienil; e
i e ρ são 0.
Em algumas modalidades, X, R8 e R9 pode ser um C3-7 cicloal- quil opcionalmente substituído.
Em cada uma das fórmulas acima, R1 pode ser NR1R", NH- C(NR'R")=NH, NH-C(NHR1)=NR", NH-C(R1)=NR", S-C(NR1Ru)-NH, S- C(NHR') -NR111 C(NR1R11)=NH, C(NHR1)=NR11 ou CR=NR"; onde R1R11 são iguais ou diferentes e são H, C1.6 alquil, C1-3 arilalquil, aril ou onde R1R" forma um anel cíclico heterocíclico não aromático contendo nitrogênio.
Os compostos e as composições da invenção podem ser úteis para modular uma protease ativadora de canal. Exemplos de proteases ati- vadoras de canal que podem ser moduladas usando os compostos e as composições da invenção incluem, porém sem limitação, prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por exemplo, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, ou elastase de neutrófilo. Os novos compostos desta invenção também podem inibir a atividade de proteases que estimu- lam a atividade de canais de íons, tais como o canal de sódio epitelial, e po- dem ser úteis no tratamento de doenças associadas à CAP.
Farmacologia e Utilidade
Os compostos da invenção modulam a atividade da protease ativadora de canal, por exemplo, serina proteases semelhantes à tripsina tais como prostasina, e como tais, são úteis para tratar doenças ou distúr- bios nos quais a prostasina contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença.
Doenças mediadas pela inibição de uma protease ativadora de canal, por exemplo, por uma serina protease semelhante à tripsina tal como prostasina, incluem doenças associadas à regulação dos volumes de líquido através das membranas epiteliais. Por exemplo, o volume de líquido da su- perfície das vias aéreas é um regulador essencial da depuração mucociliar e da manutenção da saúde dos pulmões. A inibição da protease ativadora de canal vai promover o acúmulo de líquido no lado mucoso do epitélio das vias aéreas, promovendo assim a depuração do muco e prevenindo o acúmulo de muco e esputo nos tecidos respiratórios (inclusive vias áreas pulmona- res). Tais doenças incluem doenças respiratórias tais como fibrose cística, discinesia ciliar primária, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crô- nica (COPD), asma, infecção do trato respiratórios (aguda e crônica; viral e bacteriana) e carcinoma pulmonar. Doenças mediadas pela inibição de pro- teases ativadoras de canal também incluem doenças que não doenças res- piratórias que são associadas à regulação anormal de líquidos através de um epitélio, talvez envolvendo fisiologia anormal dos líquidos superficiais protetores sobre sua superfície, por exemplo xerostomia (boca seca) ou ce- ratoconjuntivite seca (olho ressecado). Além disso, a regulação de CAP de ENaC no rim pode ser usada para promover diurese e assim induzir um efei- to hipotensivo.
Doença pulmonar obstrutiva crônica inclui bronquite crônica ou dispnéia associada à mesma, enfisema, assim como exacerbação da hiper- reatividade das vias aéreas devida à outra terapia medicamentosa, em parti- cular outra terapia medicamentosa inalada. A invenção também se aplica ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, crupal, crônica ou ftinóide.
Os compostos da invenção podem ser usados para o tratamen- to de asma, incluindo porém sem limitação asma intrínseca (não alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severda, asma bronquítica, asma induzida por exercícios, asma ocupacional e asma induzida subseqüente à infecção bacteriana. Também se entende que o tra- tamento da asma abrange o tratamento de indivíduos, por exemplo, com menos de 4 ou 5 anos de idade, que apresentam sintomas de ofegação e diagnosticados ou diagnosticáveis como "bebês ofegantes", uma categoria de pacientes consolidada de grande preocupação médica e hoje freqüente- mente identificada como asmáticos incipientes ou de fase prematura, ou com "síndrome do bebê ofegante".
A adequabilidade de um inibidor da protease ativadora de canal tal como um inibidor de prostasina para o tratamento de uma doença medi- ada pela inibição de uma protease ativadora de canal, pode ser testada de- terminando-se o efeito inibitório de um inibidor de protease ativadora de ca- nal de acordo com os ensaios descritos abaixo e seguindo-se métodos co- nhecidos na literatura.
De acordo com o acima exposto, a presente invenção fornece ainda um método para prevenir ou tratar quaisquer doenças ou distúrbios descritos acima em um indivíduo com necessidade de tal tratamento, méto- do este que compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1), (2A), (2B), (3A) ou (3B), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Para qualquer um dos usos acima, a dosagem requerida vai variar dependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado. Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, os compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes por qualquer dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na literatura, seja isolados ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos.
Os inibidores da protease ativadora de canal da invenção tam- bém são úteis como agentes co-terapêuticos para uso em combinação com outras substâncias medicamentosas tais como substâncias medicamento- sas antiinflamatórias, broncodilatadoras, anti-histamínicas ou antitussígenas, particularmente no tratamento de fibrose cística ou doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas tais como aquelas mencionadas acima, por exemplo como potencializadores da atividade terapêutica de tais drogas ou como um meio de reduzir a dosagem requerida ou os potenciais efeitos co- laterais dessas drogas.
Um inibidor da protease ativadora de canal pode ser misturado com a outra substância medicamentosa em uma composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente ou depois da outra substância medicamentosa.
Por conseguinte, a invenção pode incluir uma combinação de i- nibidor de protease ativadora de canal com uma substância medicamentosa antiinflamatória, broncodilatadora, anti-histamínica, antitussígena, antibiótica ou DNase, o referido inibidor de protease ativadora de canal e a referida substância medicamentosa estando na mesma composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas diferentes.
Drogas antiinflamatórias adequadas incluem esteróides, em par- ticular glicocorticosteróides tais como budesonida, dipropionato de beclame- tasona, propionato de fluticasona, furoato de ciclesonida ou mometasona, ou os esteróides descritos nos pedidos de patente internacional WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (por exemplo, Exemplos 3,11,14,17,19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920; agonistas não-esteróides de receptores de glicocorticóides, tais como aqueles descritos nos documentos DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; antagonistas de LTD4 tais como montelukast e zafirlukast; inibidores de PDE4 tais como cilomilast (ARIFLO® GIaxoSmith- Kline), ROFLUMILAST® (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Ba- yer), SCH-351591 (Schering-Plough), AROFYLLINE® (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T- 440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e aqueles descritos nos do- cumentos WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; e antagonistas de receptores de adenosina A2B tais como aqueles descritos no documento WO 02/42298, cada um deles estando aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
Drogas broncodilatadoras adequadas incluem agonistas de be- ta-2 adrenoceptor tais como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbuta- lina, salmeterol fenoterol, procaterol, formoterol, ou carmoterol e sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compostos de fórmula (1) como os descritos no documento WO 00/75114 (na forma livre ou na forma de sal ou solvato), que está aqui incorporado em sua integridade a título de referência, tal como um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; compostos de fórmula (1) descritos no documento WO 04/16601; assim como compos- tos dos documentos EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 e WO 04/80964, cada um na forma livre ou na forma de um sal ou solvato. Cada uma destas publicações está aqui incorporada em sua integridade a título de referência. Drogas broncodilatadoras adequadas também incluem agentes anticolinérgicos e antimuscarínicos, em particular brometo de ipratróprio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), glicopirrolato, e também aqueles descritos nos documentos EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 e WO 04/05285, cada um deles estando aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
Drogas duais antiinflamatórias e broncodilatadoras adequadas incluem agonista de beta-2 adrenoceptor/antagonistas muscarínicos duais tais como aqueles descritos nos documentos US 2004/0167167, WO 04/74246 e WO 04/74812, cada um deles estando aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
Substâncias medicamentosas anti-histamínicas adequadas in- cluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastine, pro- metazina, loratidina, desloratidina, cloridrato de dipfenidramina e fexofenadi- na, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e te- fenadina assim como aquelas descritas nos documentos JP 2004107299, WO 03/099807 e WO 04/026841, cada um deles estando aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
Antibióticos adequados incluem antibióticos macrolídeos por e- xemplo tobramicina (TOBI®).
Substâncias medicamentosas de DNase adequadas incluem dornase alfa (PULMOZYME®), uma solução altamente purificada de deoxiri- bonuclease I humana recombinante (rhDNase), que cliva seletivamente DNA. A dornase alfa é usada para tratar fibrose cística.
Outras combinações úteis de inibidores de protease ativadora de canal com drogas antiinflamatórias são aquelas com antagonistas de re- ceptores de quimiocinas, por exemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR- 5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 tais como os anta- gonistas SC-351125, SCH-55700 e SCH-D da Schering-Plough, antagonis- tas da Takeda tais como cloreto de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H- benzo-ciclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H- piran-4-amínio (TAK-770), e antagonistas de CCR-5 descritos nos documen- tos US 6166037, WO 00/66558, WO 00/66559, WO 04/018425 e WO 04/026873, cada um deles estando aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
No tratamento de uma doença mediada pela inibição de prosta- sina de acordo com a invenção, um inibidor da protease ativadora de canal da invenção na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente acei- tável, pode ser administrada por qualquer via apropriada, por exemplo por via oral, por exemplo na forma de comprimidos, cápsulas ou líquido; por via parenteral, por exemplo na forma de uma solução ou suspensão injetável; por via intranasal, por exemplo na forma de um aerosol ou outra formulação atomizável usando um dispositivo de distribuição intranasal apropriado, por exemplo um spray nasal tal como aqueles conhecidos na literatura; ou por inalação, tal como pelo uso de um nebulizador.
Um inibidor da protease ativadora de canal pode ser administra- do em uma composição farmacêutica junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Tais composições podem ser, por exemplo, pós secos, comprimidos, cápsulas e líquidos, mas também soluções injetá- veis, soluções de infusão ou suspensões de inalação, que podem ser prepa- radas outros componentes de formulação e técnicas conhecidos na literatu- ra.
A dosagem de um inibidor da protease ativadora de canal na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável depende de vários fatores, tais como a atividade e a duração de ação do componente ativo, a severidade da condição a ser tratada, o modo de administração, a espécie, o sexo, a origem étnica, a idade e o peso do indivíduo e/ou sua condição individual. Em um caso normal, a dose de administração diária, por exemplo administração oral a um animal de sangue quente, em particular um ser humano pesando cerca de 75 kg, é estimada entre aproximadamen- te 0,7 mg a aproximadamente 1400 mg, ou em alguns exemplos, entre a- proximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg. Essa dose pode ser administrada em dose única ou várias doses fracionadas, por exemplo, de 5 a 200 mg.
Quando a composição compreende uma formulação aerosol, ela pode conter um propelente do tipo hidrofluoralcano (HFA) tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura dos mesmos; um ou mais co- solventes conhecidos na literatura tais como etanol (até 20% em peso); um ou mais tensoativos tais como ácido oléico ou trioleato de sorbitan; e/ou um ou mais agentes de encorpamento tais como lactose. Quando a composição compreende uma formulação em pó seco, ela pode conter, por exemplo, um inibidor da protease ativadora de canal tendo um diâmetro de partícula até 10 microns, opcionalmente junto com um diluente ou carreador, tal como lactose, de distribuição de tamanho de partícula desejada e um composto que ajuda a proteger contra deterioração do desempenho do produto devido à umidade (por exemplo estearato de magnésio). Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, ela pode conter, por exemplo, um inibidor da protease ativadora de canal seja dissolvido ou suspendido, em um veículo contendo água, um co-solvente tal como etanol ou propileno gli- col e um estabilizante, que pode ser um tensoativo.
A invenção inclui (A) um composto da invenção em uma forma inalável, por exemplo uma composição aerosol ou outra composição atomi- zável ou na forma de um particulado inalável, por exemplo forma microniza- da; (B) um medicamento inalável compreendendo um composto da invenção em uma forma inalável; (C) um produto farmacêutico compreendendo um composto da invenção em uma forma inalável em associação com um dis- positivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalação contendo um compos- to da invenção em uma forma inalável.
Processos para fazer os compostos da invenção
A presente invenção também inclui processos para a prepara- ção dos compostos da invenção. Nas reações descritas, os grupos funcio- nais reativos, onde desejado no produto final (por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi), podem ser protegidos usando grupos proteto- res conhecidos na literatura, para evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos protetores convencionais podem ser usados de acordo com a prática comum, por exemplo, vide T.W. Greene & P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1991.
Em uma modalidade, os compostos da invenção podem ser preparados seguindo-se o esquema reacional I abaixo:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Esquema reacional I
onde Rr é (CR2)n-XrR1;
R2' é (CR2)kR2;
R4'é (CR2)m-R4;
R1, R2, R4, Χ, Υ, Z, i, k, m e η são como definidos na fórmula (1); R7 e R8 são grupos protetores alquil (por exemplo, metil, etil, t- butil ou benzil e outros).
No esquema reacional I acima, o composto intermediário Il pode ser sintetizado por reação do composto intermediário Iaa com um reagente alquílico do tipo R2-X onde X é um grupo deslocável, na presença de uma base adequada e um solvente orgânico adequado. Exemplos de grupos des- locáveis em reagentes alquílicos R2-X incluem, porém sem limitação, halo- genetos tais como cloretos e brometos, ou grupos deslocáveis como um to- silato, mesilato, ou besilato, e outros. O composto intermediário Ill pode ser preparado por reação de um composto intermediário Il com diazometano ou (trimetilsilil)diazometano na presença de um solvente orgânico adequado. Estas reações podem ocorrer em uma faixa de temperatura de cerca de O0C a cerca de 60°C, e podem levar até cerca de 24 horas para completar.
Alternativamente, o composto intermediário Ill pode ser sinteti- zado por reação do composto intermediário Il com um reagente alquílico do tipo R8-X onde X é um grupo deslocável como já descrito acima, na presen- ça de uma base adequada e um solvente orgânico adequado. A reação po- de ocorrer em uma faixa de temperatura de cerca de 0°C a cerca de 80°C, e pode levar até cerca de 24 horas para completar.
Alternativamente, o composto intermediário Ill pode ser sinteti- zado por reação do composto intermediário Il com um álcool do tipo R8-OH com um reagente de acoplamento de peptídio adequado e uma base ade- quada na presença de um solvente adequado. Bases adequadas para resta reação incluem, porém sem limitação, trietilamina, DIEA, piridina, 2,4,6- colidina, e outras bases adequadas conhecidas pelos especialistas na técni- ca. A reação pode ocorrer em uma faixa de temperatura de cerca de O0C a cerca de 40°C, e pode levar até cerca de 24 horas para completar.
No esquema reacional I acima, o composto intermediário IV po- de ser sintetizado por remoção do grupo protetor de carbamato (por exem- pio, onde R7 é t-butil) do composto intermediário Ill com um ácido adequado, e opcionalmente na presença de um solvente orgânico adequado. Ácidos adequados incluem, porém sem limitação, TFA, p-TsOH, TfOH, HCI, HBr, HF, HBF4, e outros ácidos adequados conhecidos pelos especialistas na técnica. A reação pode ocorrer em uma faixa de temperatura de cerca de -20°C a cerca de 40°C, e pode levar até cerca de 24 horas para completar.
Alternativamente, o intermediário IV pode ser sintetizado por remoção do grupo protetor de carbamato do composto intermediário Ill (por exemplo, onde R7 é benzil ou qualquer derivado benzílico) com hidrogênio gasoso na presença de um catalisador adequado e um solvente adequado ou água. Exemplos de catalisadores adequados incluem, porém sem limita- ção, Pd/C, Pt, PtO2, Pt/C, Rh/C, e outros catalisadores adequados conheci- dos pelos especialistas na técnica. A reação pode ocorrer em uma faixa de temperatura de cerca de O0C a cerca de 80°C, com pressões de hidrogênio de cerca de 1,05 kg/cm2 (15 psi) a cerca de 5,62 kg/cm2 (80 psi), e pode le- var até cerca de 48 horas para completar.
O composto intermediário Vl pode ser sintetizado por reação de compostos intermediários IV e V na presença de um reagente de acopla- mento de peptídio e uma base adequada (Et3N, DIEA, piridina, 2,4,6- colidina, e outras) na presença de um solvente orgânico adequado. A reação pode ocorrer em uma faixa de temperatura de cerca de O0C a cerca de 40°C, e pode levar até cerca de 24 horas para completar. O composto in- termediário Vll pode ser sintetizado por reação do composto intermediário Vl com uma base adequada (por exemplo LiOH, NaOH, KOH, K2CO3, NaCO3, CsCO3, e outras) na presença de um solvente orgânico adequado ou água.
A reação pode ocorrer em uma faixa de temperatura de cerca de O0C a cer- ca de 40°C, e pode levar até cerca de 24 horas para completar. O composto intermediário de IX pode ser sintetizado por reação de compostos intermedi- ários Vll e Vlll na presença de um reagente de acoplamento de peptídio a- dequado e uma base adequada (Et3N, DIEA, piridina, 2,4,6-colidina, e ou- tras) na presença de um solvente orgânico adequado. A reação pode ocor- rer em uma faixa de temperatura de cerca de O0C a cerca de 40°C, e pode levar até cerca de 24 horas para completar.
O composto final X pode ser sintetizado por reação do compos- to intermediário IX com um oxidante adequado na presença de um solvente orgânico adequado ou água. Oxidantes adequados incluem, porém sem limi- tação, para periodinano de Dess-Martin, ácido 2-iodobenzóico com oxônio, TEMPO com ácido triclorisociaúrico, TEMPO com NaOCI, DMSO com clore- to de oxalil, cloroformiato de piridínio, MnO2, CrO2, e outros oxidantes ade- quados conhecidos pelos especialistas na técnica. A reação pode ocorrer em uma faixa de temperatura de cerca de O0C a cerca de 40°C, e pode levar até cerca de 24 horas para completar.
Em uma outra modalidade, os compostos da invenção podem ser preparados seguindo-se o esquema reacional II abaixo, e seguindo as condições para as reações similares descritas no esquema reacional I:
<formula>formula see original document page 26</formula>
onde R1, R2, R4, Y e Z são como descritos no esquema reacio- nal I.
No esquema reacional II acima, o composto intermediário II po- de ser sintetizado por reação do composto intermediário Iaa com um rea- gente alquílico do tipo R2-X onde X é um grupo deslocável, na presença de uma base e um solvente. O composto intermediário IV pode ser sintetizado por reação de compostos intermediários II e III com um reagente de aco- plamento de peptídio e uma base em um solvente. O composto intermediá- rio V pode ser sintetizado por remoção do grupo protetor de carbamato do composto intermediário IV (por exemplo, onde R7 é f-butil), por reação do composto intermediário IV com um ácido, e opcionalmente em um solvente. Alternativamente, o composto intermediário V pode ser sintetizado por re- moção do grupo protetor de carbamato do composto intermediário IV (onde R7 é benzil ou qualquer derivado benzílico), com hidrogênio gasoso na pre- sença de um catalisador em um solvente orgânico ou água. O composto intermediário Vll pode ser sintetizado por reação de compostos intermediá- rios V e Vl com um reagente de acoplamento de peptídio e uma base em um solvente. O composto final Vlll pode ser sintetizado por reação do com- posto intermediário Vll com um oxidante em um solvente orgânico ou água.
Em ainda uma outra modalidade, os compostos de fórmula (2) podem ser preparados de acordo com o esquema reacional Ill abaixo, e se- guindo as condições para as reações similares descritas no esquema rea- cional I:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Esquema de Reação
onde R1', R41 R6, R71 Y e Z são como definidos na fórmula (1), e X é um grupo deslocável ativado tal como-OPhN02, ou -Cl.
No esquema reacional Ill acima, o composto intermediário Il po- de ser sintetizado por reação do composto intermediário Iaa com éster metí- Iico de frans-4-hidroxiprolina e um reagente de acoplamento de peptídio na presença de um solvente e uma base. A reação pode ocorrer à temperatura ambiente, e pode levar até cerca de 24 horas para completar.
O composto intermediário Ill pode ser sintetizado por reação do composto intermediário Il com um intermediário químico reativo adequado (por exemplo, cloroformiato de fenil, cloroformiato de 4-nitrofenil, cloroformi- ato de pentafluorfenil e outros) e uma base adequada em um solvente ade- quado. A reação pode ocorrer em uma faixa de temperatura de cerca de O0C a cerca de 60°C, e pode levar até cerca de 24 horas para completar.
O composto intermediário IV pode ser sintetizado por reação do composto intermediário Ill com uma amina primária ou secundária adequada na presença de um solvente adequado. A reação pode ocorrer em uma faixa de temperatura de cerca de 0°C a cerca de 60°C, e pode levar até cerca de 24 horas para completar. O composto intermediário V pode ser sintetizado por reação do composto intermediário IV com uma base adequada (por e- xemplo LiOH, NaOH, KOH e outras) em um solvente orgânico adequado com ou sem água. A reação pode ocorrer em uma faixa de temperatura de cerca de O0C a cerca de 40°C, e pode levar até cerca de 24 horas para completar. O composto intermediário Vll pode ser sintetizado por reação do composto intermediário V com o intermediário amina Vl na presença de um reagente de acoplamento de peptídio e uma base em solvente. O composto final Vlll pode ser sintetizado por reação do composto intermediário Vll com um oxidante adequado em um solvente.
Reagentes de acoplamento de peptídio adequados para uso nas reações descritas nos esquemas reacionais I, Il e Ill incluem, porém sem limitação, DCC1 DIC, HATU, BOP1 PyBOP1 EDC1 e outros reagentes de acoplamento adequados conhecidos pelos especialistas na técnica.
Bases adequadas para uso nas reações descritas nos esque- mas reacionais I, Il e Ill incluem, porém sem limitação, hidróxidos tais como NaOH, KOH, ou LiOH; carbonatos tais como K2CO3 ou CsCO3; hidretos tais como NaH ou KH, e outras. Outras bases adequadas são aminas, DIEA, piridina, 2,4,6-colidina, e outras bases adequadas conhecidas pelos especia- listas na técnica.
Solventes orgânicos adequados para uso nas reações descritas nos esquemas reacionais I, Il e Ill incluem, porém sem limitação, DMSO, THF, DMF, DMAc, acetonitrila, acetona, 2-propanona, butanona, HMPA, NMP, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, éter dietílico, metanol, etanol, f-butanol, isopropanol, propanol, n-butanol, ciclohexanol, acetonitrila, dioxano, MTBE, benzeno, tolueno, e misturas dos mesmos, e outros solven- tes adequados conhecidos pelos especialistas na técnica. Processos adicionais para fazer os compostos da invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável do composto da invenção pode ser preparado por reação da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceu- ticamente aceitável.
Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas usando sais dos materiais de partida ou dos interme- diários.
As formas de ácido livre ou de base livre dos compostos da in- venção podem ser preparadas a partir do sal de adição de base ou do sal de adição de ácido correspondente, respectivamente. Por exemplo, um com- posto da invenção na forma de um sal de adição de ácido pode ser conver- tido na base livre correspondente por tratamento com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e outras).
Um composto da invenção na forma de um sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre por tratamento com um ácido adequado (por exem- plo, ácido clorídrico etc.).
Compostos da invenção na forma não-oxidada podem ser pre- parados a partir de N-óxidos dos compostos da invenção por tratamento com um agente redutor (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, borohidreto de lítio, borohidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tri- brometo, ou outros) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo acetonitrila, etanol, dioxano aquoso, ou outras) a uma temperatura de 0 a 80°C.
Derivados do tipo pró-droga dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica (por exemplo, para maiores detalhes, vide Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró-drogas apro- priadas podem ser preparadas por reação de um composto da invenção não derivatizado com um agente carbamilante adequado (por exemplo, cloridrato de 1,1-aciloxialquilcarbano, carbonato de para-nitrofenil, ou outros).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser feitos por meios conhecidos pelos especialistas na técnica. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos protetores e sua remo- ção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999.
Os compostos da presente invenção podem ser conveniente- mente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como sol- vatos (por exemplo, hidratos). Hidratos dos compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solventes aquosos/orgânicos, usando solventes orgânicos tais como dioxina, tetrahidrofurano ou metanol.
Os compostos da invenção podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais por reação de uma mistura racêmica do com- posto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separação dos diastereômeros e recupera- ção dos enantiômeros oticamente puros. A resolução dos enantiômeros po- de ser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes dos com- postos da invenção, ou usando complexos dissociáveis (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros possuem propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade etc.), e podem ser facilmente separados tirando-se vantagem dessas diferenças. Os diastereômeros podem ser separados por cromato- grafia, ou por técnicas de separação/resolução com base nas diferenças de solubilidade. O enantiômero oticamente puro é então recuperado, junto com o agente de resolução, por qualquer meio prático que não resulte em race- mização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos a partir de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos de fórmula (1) podem ser feitos por um processo, que envolve:
(a) aquele do esquema reacional I, Il ou III;
(b) opcionalmente converter um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável;
(c) opcionalmente converter uma forma de sal de um composto da invenção em uma forma não-sal;
(d) opcionalmente converter uma forma não-oxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(e) opcionalmente converter uma forma de N-óxido de um com- posto da invenção em sua forma não-oxidada;
(f) opcionalmente resolver um isômero individual de um compos- to da invenção a partir de uma mistura de isômeros;
(g) opcionalmente converter um composto não-derivatizado da invenção em um derivado do tipo pró-droga farmaceuticamente aceitável; e
(h) opcionalmente converter um derivado do tipo pró-droga de um composto da invenção em sua forma não-derivatizada.
Onde a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados de manei- ra análoga a métodos conhecidos na literatura ou descritos nos Exemplos a seguir. O especialista na técnica vai perceber que as transformações acima são apenas representativas de métodos para a preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bastante conhecidos podem ser igualmente usados. A presente invenção é ainda exemplificada, porém não limitada, pelos intermediários (compostos de referência) e exemplos a seguir que ilustram a preparação dos compostos da invenção.
Nas metodologias de síntese abaixo, são usadas as seguintes abreviações comuns conhecidas na literatura: DCM (diclorometano); THF (tetrahidrofurano); e DIEA (diisopropiletilamina). Composto de referência 1
<formula>formula see original document page 32</formula>
Esquema 1
No Esquema 1 acima, os reagentes e as condições são: (a) iso- BuOCOCI, Et3N, THF; NaBH4, H2O. (b) Periodinano de Dess-Martin, CH2CI2; (c) /so-PrMgCI, benzoxazol, THF, -20°C, 30 min, em seguida 1-C, -20 0C à temperatura ambiente, (d) H2 (40 psi), EtOH, Pd/C 10%, temperatura ambi- ente, 18h.
1-B: O material de partida bruto, Z-Lys(Boc)OH (320 g, 842 mmols) é dissolvido em THF (2500 mL) e a solução é resfriada para -10°C seguida da adição de trietilamina (115,2 mL, 1,0 eq.) e da adição em gotas de cloroformiato de /so-butil (118,7 mL, 1,1 eq.). A suspensão resultante é agitada por duas horas a 0°C. A mistura reacional é filtrada e resfriada para -10°C. NaBH4 (64,6g, 2,1 eq.) é dissolvido em água (500 mL) a O0C e a so- lução é adicionada aos poucos à solução de THF (pesado desprendimento de CO2). A mistura reacional é deixada esquentar até a temperatura ambien- te e agitada por uma hora. A mistura reacional é acidificada com solução de HCI 1 N, e a fase aquosa é extraída várias vezes com EtOAc. As fases or- gânicas combinadas são lavadas com água, solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura; secas em MgSO4; e o solvente é removido a vácuo. O produto é purificado por cromatografia de coluna por flash (hexanos/etil acetato) para dar o produto desejado como uma espuma branca.
1-C: O álcool (200 g, 545,8mmols) é dissolvido em DCM (2000 ml_) e resfriado para 0°C. Uma solução do reagente de Dess-Martin (231 g, 1,0 eq.) em DCM (2000 mL) é adicionada aos poucos. A suspensão é dei- xada esquentar até a temperatura ambiente e agitada até conversão com- pleta (1-4 horas). Uma mistura 1: 1 de solução aquosa saturada de NaHCO3 e uma solução de Na2S2O3 1 M é adicionada e o sistema bifásico resultante é agitado vigorosamente por 20 minutos. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída uma vez com DCM. As camadas orgânicas com- binadas são destiladas a vácuo e o óleo resultante é recuperado em EtOAc e lavado seis vezes com a mistura NaHCO3ZNa2S2O3, água e salmoura; se- co em MgSO4 e o solvente é removido a vácuo para dar o aldeído bruto co- mo um óleo amarelado. O material é usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
1-D: A uma solução de cloreto de isopropil-magnésio (1,67 eq. vs. aldeído, 390 mL de uma solução de THF 2 M da Sigma-AIdrich) em THF (1500 mL) é adicionado benzoxazol (92,8g, 1,67 eq.) em THF (1000 mL) a - 20°C. A mistura reacional é agitada a -20°C por 30 minutos (mudança de cor: vermelho escuro) e uma solução do aldeído (170g, 466 mmol) em THF (1500 mL) é adicionada lentamente com controle da temperatura entre -20°C e -15°C. A mistura reacional é deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada até seu término. A mistura reacional é resfriada brusca- mente com solução aquosa saturada de NH4CI e o solvente é removido a vácuo. A fase aquosa é extraída três vezes com EtOAc; as camadas orgâni- cas combinadas são excessivamente lavadas com solução de HCI 1 N, á- gua, salmoura, secas em MgSO4, e o solvente é removido a vácuo para dar o benzoxazol bruto como um óleo vermelho escuro. Purificação em sílica com EtOAc/hexanos (1:5 a 1:1) deu o benzoxazol como um sólido amarelo.
1-E: Uma solução do composto 5 (25,0 g, 51,7 mmols) é dissol- vido em etanol (150 mL). Pd/C (10%, molhado, tipo Degussa) é adicionado, e o balão é colocado em um agitador Parr por uma noite e submetido a hi- drogênio gasoso a 2,81 kg/cm2 (40 psi). O catalisador é filtrado através de Celite, e o solvente é removido a vácuo. O material bruto é purificado por cromatografia por flash usando primeiro um gradiente de hexanos/EtOAc para remover as impurezas menos polares e coloridas, e então seguido de um gradiente de DCM/MeOH para eluir o composto 5 desejado. O solvente é removido a vácuo, e o composto é triturado várias vezes em éter para dar o composto de referência 1 desejado como um pó branco. 1H-RMN (DMSO- d6, 400 MHz) δ 7,73-7,70 (2H, m), 7,40-7,34 (2H, m), 6,78-6,73 (1H, m), 4,55-4,51 (1H, m), 3,05-3,01 (1H, m), 2,92-2,83 (2H, m), 1,48-1,18 (14H, m). LCMS: 350,5 (M+H)+.
Composto de referência 2
<formula>formula see original document page 34</formula>
Esquema 2
No Esquema 2 acima, os reagentes e as condições são: a) Cbz- OSu, Et3N, THF, H2O, temperatura ambiente, 18h, (b) i.iso-BuOCOCI, Et3N, THF; ii. NaBH4, H2O; (c) Periodinano de Dess-Martin, CH2CI2; (d) iso- PrMgCI, benzoxazol, THF, -20°C, 30 min, em seguida 2-D, -20°C à tempera- tura ambiente; (e) índio, NH4CI, EtOH, refluxo, 5 h; (f) N,N-Bis (ter- butoxicarbonil)-1H-pyrazol-1-carboxamidina, DIEA, MeOH; (g) H2, (40 psi), 10% Pd/C, EtOH.
2-B: Cloridrato de L-Nitrofenilalanina (4,45 g, 18,0 mmols) e N- (Benziloxicarbonilóxi)succinimida (Cbz-OSu) (4,49 g, 18,0 mmols) são adi- cionadas a um balão de fundo redondo contendo THF (60 ml_) e água (20 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente e Et3N (10,1 mL, 72,0 mmols) é adicionado, e a reação é agitada por uma noite à temperatura am- biente. A solução límpida é diluída com EtOAc (200 mL), e lavada com HCI 1N (3 χ 100 mL) e salmoura (1 χ 100 mL) e seca com MgSO4. O solvente é evaporado a vácuo para dar o intermediário 2-B como um sólido branco.
2-C a 2-E: Estes intermediários são preparados seguindo méto- dos análogos àqueles descritos para a preparação dos intermediários 1-B a 1-D do Composto de referência 1, respectivamente.
2-F: O análogo nitrofenílico 5-E (1,85 g, 4,15 mmols) é dissolvi- do em EtOH (50 mL) e aquecido até o refluxo. NH4CI aquoso saturado (5 ml) é adicionado, seguido de índio em pó (3,2g, 27,9 mmols). A mistura reacio- nal é agitada ao refluxo por 5 horas, resfriada para a temperatura ambiente, e o solvente é removido a vácuo. O material bruto é suspendido em EtOAc (100 mL),lavado com NaHCO3 saturado (3 χ 100), seco em MgSO4, e filtra- do através de Celite. O solvente é removido a vácuo para dar a anilina 2-F como um sólido ceroso esbranquiçado.
2-G: A anilina 2-F (1,52 g, 3,67 mmols) é dissolvida em MeOH (10 mL). DIEA (0,7 mL, 4,4 mmols) e Ν,Ν-Bis (ter-butoxicarbonil)-IH-pirazol- 1-carboxamidina (1,37 g, 4,4 mmols) são adicionados, e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente. Depois de 4 horas, mais 0,5 equiv. de Ν,Ν-Bis (ter-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina (0,685 g, 2,2 mmols) é adicionado e a reação é em seguida agitada por uma noite à temperatura ambiente. EtOAc (100 mL) é adicionado, e a camada orgânica é lavada com água, salmoura, e seca em MgSO4. O solvente é removido a vácuo, e o ma- terial bruto é purificado por cromatografia sobre sílica gel com EtO- Ac/hexanos (gradiente de 0 a 100%) para dar o produto desejado 2-G como um óleo. 2-H: Este composto é preparado a partir de 2-G seguindo méto- dos análogos àqueles descritos para a preparação do intermediário 1-E para o composto de referência 1.
Composto de referência 3
<formula>formula see original document page 36</formula>
Esquema 3
No Esquema 3 acima, os reagentes e as condições são: (a) HN(OMe)Me HCI, BOP, Et3N, DMF, O0C à temperatura ambiente; (b) n-BuLi (2,5 M in hexanos), benzotiazol, THF, -78°C, em seguida 3-B, THF, -70°C à temperatura ambiente; (c) NaBH4, MeOH; (d) p-TsOH, CH2CI2, 6 h.
3-B: BOP (50 g, 112 mmols) é adicionado de uma só vez a uma solução em agitação de 3-A (49,92 g, 102,6 mmols), cloridrato de Ν,Ο- dimetilhidroxilamina (30,4 g, 224 mmols) e trietilamina (88 ml, 616 mmols) em DMF seca (200 mL) em uma atmosfera de argônio a 0°C. A mistura rea- cional é deixada esquentar lentamente até a temperatura ambiente por duas horas, filtrada através de terra diatomácea, e concentrada a vácuo. O resí- duo é dissolvido em etil acetato; lavado com H2O, KHSO4 aquoso 1 M, NaHCO3 aquoso saturado, e salmoura; seco, e concentrado a vácuo. O re- síduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto 3-B.
3-C: n-Butillítio (2,5 M em hexanos, 272,2 ml, 681,4 mmols) é adicionado aos poucos a -78°C em uma atmosfera de argônio a uma solu- ção em agitação de benzotiazol (115,72 g, 850,7 mmols) em THF seco (1660 mL) a uma taxa que mantinha a temperatura reacional abaixo de - 64°C. Depois de completada a adição, a mistura reacional é agitada por 30 minutos -70°C, e uma solução do composto 3-B (45g, 85,7mmols) em THF seco (300ml) é adicionada a uma taxa que mantinha a temperatura reacio- nal abaixo de -70°C. A reação é agitada por 15 minutos, resfriada brusca- mente com NH4CI aquoso saturado, e agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A camada orgânica resultante é separada; diluída com etil aceta- to; lavada com água e salmoura; seca e concentrada a vácuo; e purificada por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto 3-C.
3-D: A uma solução de 3-C (33,7 g, 55,82 mmols) em MeOH (407 ml) a 0°C é adicionado NaBH4 (9,98 g). A mistura reacional é aquecida lentamente até a temperatura ambiente por uma hora, em seguida aquecida até 45°C por uma hora, e em seguida resfriada de volta para a temperatura ambiente. A reação é resfriada bruscamente com acetona (60 mL), e con- centrada a vácuo. O resíduo é dissolvido em etil acetato, lavado com sal- moura, e seco em MgSO4. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o produto 3-D.
3-E: p-TsOH é adicionado a uma solução em agitação do com- posto 3-D (28,2 g) em CH2CI2 (300 mL) à temperatura ambiente até a solu- ção ficar saturada. A reação é agitada à temperatura ambiente por 6 horas. Água é adicionada, e a camada orgânica é extraída com EtOAc; lavada com uma mistura 1:1 (v/v) de salmoura e Na2CO3 aquoso a 10%; seca em Na2SO4; e purificada por cromatografia sobre sílica gel para dar o produto 3- E. Composto de referência 4
Esquema 4
No Esquema 4 acima, os reagentes e as condições são: (a) i. NaN3, Tf2O, H2O, CH2CI2, 0°C; ii. Cbz-Orn-OH, K2CO3, H2O, CuSO4, em se- guida TfN3, MeOH; (b) i. iso-BuOCOCI, Et3N, THF; ii. NaBH4, H2O; (c) Perio- dinano de Dess-Martin, CH2Cl2; (d) iso-PrMgCI, benzoxazol, THF, -20°C, 30 min, em seguida 4-D, -20°C à temperatura ambiente; (e) PMe3, THF, H2O (f) N,N-Bis (ter-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina, MeOH; (g) H2, (2,81 kg/cm2 (40 psi)), 10% Pd/C, EtOH.
4-B: Preparação da solução de azida tríflica (TfN3): Azida de sódio (61 g, 938,8 mmols, 10 eq.) é dissolvida em água (150 mL), e a solu- ção é resfriada para 0°C. Diclorometano (250 ml) é adicionado e o sistema bifásico é agitado vigorosamente enquanto anidrido de trifluormetanossulfo- nil (Tf2O) recém-agitado é adicionado durante um período de 30 minutos. A mistura reacional é agitada vigorosamente por mais duas horas a 0°C. As fases são separadas, e a camada aquosa é extraída duas vezes com diclo- rometano (cada 100 mL). As camadas orgânicos combinadas são lavadas duas vezes com solução aquosa saturada de NaHCO3 (cada 100 ml). Esta solução é mantida e usada como tal.
Z-Orn-OH (25g, 93,88 mmols) é dissolvido em água (250 mL) seguido da adição de carbonato de potássio (18,16 g, 131,4 mmols, 1,4 eq.) e CuSO4 (1% em mol, 250 mg). A solução de TfN3 é imediatamente adicio- nada à mistura reacional à temperatura ambiente. Depois de completada a adição (mistura bifásica), metanol é adicionado até a mistura reacional ficar monofásica (aproximadamente 850 ml), e a solução reacional resultante é agitada por 24 a 48 horas. Os solventes são evaporados, e a fase aquosa azul é acidificada NaHSO4 1 M (a cor desapareceu). A fase aquosa é extraí- da com etil acetato (3 χ 400 ml_), e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura; secas em MgSO4; e o solvente é removido a vácuo para dar a azida bruta que é purificada por cromatografia sobre sílica gel com EtOAc/hexanos (1:9 to 1:1) como eluente para dar a azida 4-B co- mo um óleo amarelado.
4-C a 4-E: Os intermediários 4-C a 4-E são preparados seguin- do métodos análogos àqueles descritos para a preparação dos intermediá- rios do composto de referência 1.
4-F: A azida 4-E (6,275 g, 15,9 mmols) é dissolvida em uma mistura de THF/água (10:1, 100 mL). Trimetilfosfina (2,0 eq.) é adicionada lentamente à temperatura ambiente até a conversão completa ser observa- da por LCMS. O solvente em removido e o resíduo é recuperado em EtOAc. A camada orgânica é lavada com água, salmoura, seca em MgSO4, e o sol- vente é removido a vácuo para dar a amina bruta 4-F que é usada na etapa seguinte sem purificação posterior.
4-G: A amina 4-F (5,608 g, 15,2 mmols) é dissolvida em MeOH (100 mL) e N,N-Bis (ter-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina (5,189 g, 1,1 eq.) é adicionada, e a mistura reacional é agitada por duas horas à tem- peratura ambiente. O solvente é removido a vácuo, e o resíduo é recupera- do em EtOAc. A camada orgânica é lavada com água e salmoura; seca em MgSO4, e o solvente é removido a vácuo para dar o derivado benzoxazólico bruto. Purificação sobre sílica com EtOAc/hexanos (0 a 100% EtOAc) dá o derivado benzoxazólico final como um óleo.
4-H: Este composto é preparado a partir de 4-G seguindo méto- dos análogos àqueles descritos para a preparação do intermediário 1-E para o composto de referência 1. Composto de referência 5
<formula>formula see original document page 40</formula>
Esquema 5
No Esquema 5 acima, os reagentes e as condições são: a) Cbz- OSu1 Et3N, THF, H2O, temperatura ambiente, 18h; (b) i. iso-BuOCOCI, Et3N, THF; ii. NaBH4, H2O; (c) Periodinano de Dess-Martin, CH2CI2; (d) iso- PrMgCI, benzoxazol, THF, -20°C, 30 min, em seguida 5-D, -20°C à tempera- tura ambiente; (e) NaBH4, NiCI2, Boc2O, MeOH, 0°C, (f) H2, (2,81 kg/cm2) 40 psi)), 10% Pd/C, EtOH.
5-B a 5-E: Este composto é preparado a partir de L-4- cianofenilalanina (5-A) seguindo métodos análogos àqueles descritos para o intermediário 2-B para o composto de referência 2. Os intermediários 5-C a 5-E são preparados seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação dos intermediários 1-B a 1-D do Composto de referência 1, res- pectivamente.
5-F: A nitrila 5-E (3,68 g, 8,64 mmols) é dissolvida em metanol (60 mL), e resfriada para 0QC. Boc2O (3,77g, 2 eq.) é adicionado, seguido de NiCI2 (210 mg, 0,1 eq.). A mistura é agitada, e em seguida NaBH4 (2,29g, 7,0 eq.) é lentamente adicionado em pequenas porções. A mistura é aque- cida até a temperatura ambiente e agitada por uma hora. Dietileno triamina (0,94 mL, 1 eq.) é adicionada. A mistura é agitada por mais 30 minutos, e o solvente é evaporado a vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3 saturado (2 χ 100 mL) duas vezes, e em seguida seco em MgSO4 e o solvente é evaporado a vácuo. O material bruto é purificado por cromatografia por flash sobre sílica gel com um gradiente de 0-100% de E- tOAc e hexanos para dar o composto título como um óleo.
5-G: Este composto é preparado a partir de 5-F seguindo méto- dos análogos àqueles descritos para o intermediário 1-E do composto de referência 1.
Composto de referência 6
<formula>formula see original document page 41</formula>
No Esquema 6 acima, os reagentes e as condições são: (a) HONH2 50% aq., EtOH, 40°C, 16 h; (b) Sml2, THF, temperatura ambiente; (c) (e) H2, (2,81 kg/cm2 (40 psi», 10% Pd/C, EtOH.
6-A: A nitrila intermediária 5-E do composto de referência 5 (1,92 g, 4,50 mmols) é dissolvida em etanol, e HONH2 aquoso (50% aq., 1,1 mL, 18,0 mmols) é adicionado. A mistura reacional é aquecida até 40°C e agitada por 16 horas. O solvente é evaporado, e o resíduo é dissolvido em EtOAc (100 mL) e lavado com água (2 χ 50 mL). A camada orgânica é seca (MgSO4) e evaporada a vácuo para dar o produto como um óleo límpido que é usado na etapa seguinte sem purificação posterior.
6-B: A hidroxiamidina 6-A (2,05 g, 4,50 mmols) é dissolvida em um volume mínimo de THF (~2 mL), e Sml2 1M em THF (100 ml, 10 mmols) é adicionado, e a solução é agitada por uma hora. Uma alíquota adicional de Sml2 (1M em solução em THF) é adicionada se a solução tiver perdido sua cor azul, e agitada por mais uma hora. O solvente é evaporado, e o resíduo é dissolvido em EtOAc (100 mL) e lavado com NaHCOs aquoso saturado (2 χ 50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica é seca (MgSO4) e evapo- rada a vácuo para dar um óleo límpido que é usado na etapa seguinte sem purificação posterior.
6-C: A amidina 6-B (2,10 g, 4,50 mmols) é dissolvida em THF (50 mL), e Boc2O (1,96 g, 9,00 mmols) e Et3N (1,37 mL, 13,5 mmols) são adicionados. A reação é agitada à temperatura ambiente por 18 horas, em seguida o solvente é removido a vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc (100 mL), e lavado com NaHCO3 aquoso saturado (2 χ 50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica é seca (MgSO4) e evaporada a vácuo. O resí- duo bruto é purificado por cromatografia por flash usando um gradiente de 0-100% EtOAc e hexanos para dar uma espuma branca.
6-D: Este composto é preparado a partir de 6-C seguindo méto- dos análogos àqueles descritos para a preparação do intermediário 1-E para o composto de referência 1 no Esquema 1.
Composto de referência 7
<formula>formula see original document page 42</formula>
Esquema 7
No Esquema 7 acima, os reagentes e as condições são: a) i. iso-BuOCOCI, Et3N, THF; ii. NaBH4, H2O; (b) ácido tricloroisocianúrico, TEMPO, 0°C à temperatura ambiente, CH2CI2, (c) éster trimetílico de Cbz-a- fosfonoglicina, DBU, DCM; (d) H2 (60 psi), (S1S)-Me-BPE-Rh(COD)+OTf, MeOH, 96h; (e) LiOH, Dioxano, água; (f) i. iso-BuOCOCI, Et3N, THF; ii. Na- BH4, H2O; (g) Periodinano de Dess-Martin, CH2CI2; (h) iso-PrMgCI, benzoxa- zol, THF, -20°C, 30 min, em seguida 7-G, -20°C à temperatura ambiente; (i) H2, (2,81 kg/cm2 (40 psi)), 10% Pd/C, EtOH.
7-A: Este composto é preparado a partir de ácido trans-4-(ter- Butoxicarbonilaminometil) ciclohexanocarboxílico (7-A) seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação do intermediário 1-B para o composto de referência 1 no Esquema 1.
7-B: O álcool 7-A (4,14g, 17,0 mmols) é dissolvido em CH2CI2 (35 mL), e a solução é resfriada para 0°C. Ácido tricloroisocianúrico (4,15 g, 17,8 mmols) é adicionado, seguido de TEMPO (28 mg, 0,17 mol). A reação é em seguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 15 minutos à temperatura ambiente. Formou-se um precipitado, e a mistura reacional é filtrada através de Celite e lavada com CH2CI2. A solução em CH2CI2 combinada (-100 ml) é lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 χ 50 mL), HC11M (2 χ 50 mL), e salmoura (50 ml_); seca (MgSO4) e o solvente é evaporado para dar o intermediário que é usado sem purificação posterior.
7-C: Éster trimetílico de N-benziloxicarbonil-a-fosfonoglicina (5,63 g, 17 mmols) é dissolvido em CH2CI2 (35 mL) e DBU (5,1 mL, 34 mmols) é adicionado, e a solução é agitada por 20 minutos. O aldeído 7-B (4,09 g, 17,0 mmols) é adicionado em gotas como uma solução em CH2CI2 (10 mL). A reação é agitada por uma noite, e em seguida o solvente é eva- porado e o resíduo é dissolvido em EtOAc (100 mL) e lavado com NaHSO4 1M (2 χ 50 mL) e salmoura, em seguida seco (MgSO4) e evaporado a vá- cuo. O material bruto é purificado por cromatografia por flash usando um gradiente de 0-100% EtOAc/Hexanos para dar o produto desejado como um sólido branco.
7-D: A olefina 7-C (2,04 g, 4,56 mmols) é dissolvida em MeOH (100 mL) e a solução é desgaseificada antes da adição do catalisador, sul- fonato de (-)-1,2-Bis-((2S,3S)-2,5-dimetilfosfolano)etano(ciclooctadieno)- ródio(l)-trifluor-metano (28 mg, 1% em mol). A mistura reacional é colocado em um agitador Parr e agitada a 4,22 kg/cm2 (60 psi) de H2 por 4 dias. O solvente é em seguida evaporado a vácuo e o material bruto é purificado por cromatografia por flash usando um gradiente de 0-100% EtOAc/Hexanos para dar o produto desejado como um sólido branco.
7-E: O éster metílico 7-D (1,81 g, 4,04 mmols) é dissolvido em dioxano (50 mL) e agitado a 0°C. LiOH (203 mg, 4,84 mmols) dissolvido em água (10 mL) é adicionado em gotas, e a solução é em seguida aquecida até a temperatura ambiente. Depois de o material de partida ter desapareci- do (por LCMS), o solvente e evaporado, e o material bruto é dissolvido em EtOAc (100 mL); lavado com NaHSO4 1 N (2 χ 50 mL) e salmoura (50 mL); e seco (MgSO4). O solvente é removido a vácuo e o produto é usado dire- tamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
7-F a 7-H: Os intermediários 7-F a 7-H são preparados seguin- do métodos análogos àqueles descritos para a preparação dos intermediá- rios do composto de referência 1.
7-I: Este composto é preparado a partir de 7-H seguindo méto- dos análogos àqueles descritos para a preparação do intermediário 1-E para o composto de referência 1. MS m/z 404,2 (M + 1); 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7,66-7,64 (1H, m), 7,49-7,47 (1H, m), 7,31-7,26 (2H, m), 4,85-4,64 (1H, m), 3,44-3,16 (1H, m), 2,96-2,88 (2H, m), 1,80-1,55 (4H, m), 1,39-1,14 (13H, m), 0,89-0,72 (4H, m).
Composto de referência 8
<formula>formula see original document page 44</formula>
O Composto de referência 8 é preparado a partir de 3- nitrofenilalanina seguindo métodos análogos àqueles descritos para a prepa- ração do composto de referência 2. Composto de referência 9
<formula>formula see original document page 45</formula>
O Composto de referência 9 é preparado a partir de 3- cianofenilalanina seguindo métodos análogos àqueles descritos para a pre- paração do composto de referência 5.
Composto de referência 10
<formula>formula see original document page 45</formula>
O Composto de referência 10 é preparado a partir de 3- cianofenilalanina seguindo métodos análogos àqueles descritos para a pre- paração do composto de referência 6.
Composto de referência 11
<formula>formula see original document page 45</formula>
O Composto de referência 11 é preparado a partir de ácido frans-4-(ter-butoxicarbonilamino) ciclohexanocarboxílico seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referência 7.
Composto de referência 12
<formula>formula see original document page 45</formula> Cloridrato de éster etílico de D-Homofenilalanina (2,43 g, 10,0 mmols) e Et3N (1,4 mL, 20,0 mmols) são dissolvidos em DMF (20 ml_) e a mistura é agitada à temperatura ambiente. Fenil isocianato (1,55 g, 13,0 mmols) é adicionado em gotas e a mistura reacional é agitada por uma noi- te. A reação é diluída com EtOAc (200 mL), e lavada com água (100 mL), HCI 1N (2 χ 100 mL), NaHCO3 aquoso saturado (2 χ 100 mL), salmoura (100 mL), e seca com MgSO4. O solvente é evaporado até a secura, e o re- síduo é dissolvido em dioxano (20 mL). LiOHeH2O (630 mg, 15,0 mmols) dissolvido em água (15 mL) é adicionado, e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente até o éster etílico ter desaparecido (por TLC e LCMS). O solvente é removido a vácuo e o material bruto é distribuído com EtOAc (100 mL) e HCI 1N (100 mL). A camada aquosa é extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) e as fases orgânicas combinadas são lavadas com NaHSO4 1M (2 χ 50 mL) e salmoura (100 mL), e secas com MgSO4. O solvente é evaporado e o material bruto é purificado por cromatografia por flash (gradiente de EtOAc:Hexanos) para dar o composto de referência 12 como um pó branco.
Composto de referência 13
<formula>formula see original document page 46</formula>
N-BOC-c/s-4-hidróxi-D-prolina (7,83g, 34 mmols) é dissolvida em DMF (100 mL) e resfriada para 0°C. NaH 60% em óleo mineral (3,0g, 74,8 mmols) é adicionado aos poucos e a mistura é agitada por 30 minutos. Brometo de benzil (12,8 g, 74,8 mmols) é adicionado, e a solução é agitada por 3 horas. A mistura reacional é despejada em uma suspensão de HCI 0,1 M/gelo e extraída com EtOAc (3 χ 150 mL). A camada orgânica combinada é lavada com NaHCO3 aquoso saturado (3 χ 100 mL) e salmoura (200 mL), seca (MgSO4)1 e o solvente é evaporado a vácuo. O material bruto é purifi- cado para dar o éster benzílico, que é em seguida dissolvido em dioxano (20 mL) e agitado à temperatura ambiente. LiOH-H2O (1,60 mg, 38 mmols) dis- solvido em água (10 mL) é adicionado e a reação é agitada até que o éster benzílico tenha desaparecido (por TLC e LCMS). O solvente é removido a vácuo, e o material bruto é distribuído com EtOAc (50 mL) e HCI 1N (50 mL). A camada aquosa é extraída com EtOAc (2 χ 50 mL), e as fases orgânicas combinadas são lavadas com NaHSO4 1M (2 χ 50 mL) e salmoura (50 mL), e secas com MgSO4. O solvente é evaporado e o material bruto é purificado por cromatografia por flash (gradiente de EtOAc:Hexanos) para dar o com- posto de referência 13 como um pó branco.
Composto de referência 14
<formula>formula see original document page 47</formula>
Cloridrato de éster etílico de D-Homofenilalanina (5,00 g, 20,5 mmols) e DIEA (8,7 mL, 51,25 mmols) são dissolvidos em THF (100 mL), e a mistura é agitada à temperatura ambiente. Cloreto de mesil (1,67 mL, 21,52 mmols) é adicionado em gotas, e a reação é agitada por 6 horas à temperatura ambiente. O THF é evaporado e o resíduo bruto é dissolvido em EtOAc (100 mL) e lavado com água (100 mL), HCI 1N (2 χ 100 mL) e salmoura (100 mL), e seco (MgSO4). O solvente é removido a vácuo, e o material bruto é purificado por cromatografia por flash (hexanos:EtOAc) para dar o éster etílico. O éster etílico é dissolvido em dioxano (50 mL), e agitado à temperatura ambiente. LiOH-H2O (1,00 mg, 24 mmols) dissolvido em água (20 mL) é adicionado, e a reação é agitada até que o éster etílico tenha de- saparecido (por TLC e LCMS). O solvente é removido a vácuo, e o material bruto é distribuído com EtOAc (50 mL) e HCI 1N (50 mL). A camada aquosa é extraída com EtOAc (2 χ 50 mL), e as fases orgânicas combinadas são lavadas com NaHSO4 1M (2 χ 50 mL) e salmoura (50 mL), e secas com MgSO4. O solvente é evaporado, e o material bruto é purificado por croma- tografia por flash (gradiente de EtOAc:Hexanos) para dar o composto de referência 14 como um pó branco. Composto de referência 15
<formula>formula see original document page 48</formula>
Cbz-D-Cys(BzI)-OH é primeiro preparado a partir de H-D- Cys(BzI)-OH e Cbz-OSu seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto intermediário 1-B. Cbz-D-Cys(BzI)-OH <296 mg, 0,86 mmol) é em seguida dissolvido em 5 mL de MeOHiH2O (50:50), e oxô- nio (792 mg, 1,29 mmol) é adicionado. A mistura reacional é agitada por uma noite à temperatura ambiente; diluída com água (10 ml) e extraída com diclorometano (3 χ 20 ml) e a fase orgânica é em seguida lavada com sal- moura (30 mL) e seca (MgSO4). O solvente é removido a vácuo para dar o composto de referência 15, e usado sem purificação posterior.
Composto de referência 16
<formula>formula see original document page 48</formula>
O Composto de referência 16 é preparado a partir de cloridrato de éster etílico de D-fenilglicina seguindo métodos análogos àqueles descri- tos para o composto de referência 14.
Composto de referência 17
<formula>formula see original document page 48</formula>
No esquema reacional acima para preparar o composto de refe- rência 17, os reagentes e as condições são: (a) /'. f-BuOH, CISO2NCO, CH2CI2 0°C à temperatura ambiente ii. 17-A, CH2CI2, (b) NaOH 1 N em á- gua.
17-B: Em um balão de fundo redondo, N-cloroisocianato (2,5 mL, 28,7 mmols) é dissolvido em diclorometano (150 ml) e resfriado para 0°C. Uma solução de f-BuOH em diclorometano (2,7 mL, 28,7 mmols) é adi- cionada em gotas. Quinze minutos depois de completada a adição do álcool, 17-A comercialmente disponível é adicionado a uma solução em diclorome- tano. A reação é em seguida deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitar por 3 horas. A mistura reacional é diluída com água e lavada com água; e as camadas orgânicas são separadas e secas em MgSO4 para dar o composto 17-B como um óleo que é usado diretamente na etapa seguinte em purificação posterior.
17: O éster etílico 17-B (1,46 g, 5 mmols) é dissolvido em NaOH 1N (15 ml, 15 mmols). Depois de o material de partida ter desaparecido (por LCMS), a reação é acidificada com HCI 1 Ν. O produto precipitou como um sólido branco, e foi usado diretamente na etapa seguinte em purificação posterior.
Composto de referência 18
<formula>formula see original document page 49</formula>
O Composto de referência 18 é preparado de acordo com o mé- todo descrito em Org. Lett. 5:125-128 (2003). Boc-D-homofenilalanina (1,0g, 3,58 mmols), metilada usando Me2SO4 e NaH em THF e água catalítica, deu um pó branco.
Composto de referência 19
<formula>formula see original document page 49</formula> O Composto de referência 19 é preparado a partir de cloridrato de éster etílico de D-homociclohexilalanina seguindo métodos análogos à- queles descritos para o composto de referência 14.
Composto de referência 20
<formula>formula see original document page 50</formula>
20-B: 4-piperidina etanol (20-A) (5,0 g, 39,7 mmols) é dissolvido em THF (120 mL). Trietilamina (5,6 ml_, 40 mmols) é adicionada, e a solu- ção é resfriada para 0°C. B0C2O (9,59 g, 44 mmols) é adicionado, e a rea- ção é agitada por uma noite à temperatura ambiente. O solvente é removido a vácuo; o resíduo bruto dissolvido em etil acetato (120 mL) é adicionado; a solução é lavada com 0,1 N HCI (3 χ 100 mL) e salmoura (1 χ 100 mL); seca com MgSO4; e filtrada e o solvente evaporado a vácuo para dar o composto 20-B como um óleo límpido.
20-C: Ácido tricloroisocianúrico (2,66 g, 11,46 mmols) é adicio- nado a uma solução do álcool (2,39 g, 10,42 mmols) em DCM, e a solução é agitada e mantida a 0°C, seguido de adição de uma quantidade catalítica de TEMPO. Depois da adição, a mistura é aquecida até a temperatura ambien- te e agitada por uma hora e em seguida filtrada através de Celite. A fase orgânica é lavada com aquoso saturado Na2CO3, seguido de HCI 1 N e sal- moura. A camada orgânica é seca (MgSO4)1 e o solvente é evaporado para dar 20-C. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 9,72 (1H, s), 4,07-4,01 (2H, m), 2,70- 2,57 (2H, m), 2,35-2,31 (2H, m), 2,05-1,94 (1H, m), 1,64-1,46 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,30-1,02 (2H, m). 20-D: A uma solução de éster trimetílico de Cbz-a- fosfonoglicina, (2,8g, 8,45 mmols) em THF a -78°C é adicionada 1,1,3,3- tetrametil-guanidine (1,022 ml, 8,14 mmols). Depois de 10 minutos, o aldeí- do 20-C (1,76 g, 7,76 mmols) é adicionado. A solução é em seguida coloca- da em um banho de gelo a 0°C por uma hora, e em seguida deixada es- quentar até a temperatura ambiente e agitada por mais uma hora. A solução é diluída com EtOAc, lavada com NaHSO4 1 M, seca (MgSO4) e concentra- da a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia (ISCO) com etil aceta- to/Hexano 0 a 100% para dar 20-D como um óleo amarelo. MS m/z 333,2 (M + 1), 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,35-7,33 (5H, m), 6,63 (1H, t, J = 8 Hz), 6,30 (1H, bs), 5,12 (2H, s), 4,10-4,04 (2H, m), 3,73 (3H, s), 2,67-2,62 (2H, m), 2,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1,63-1,46 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,14-1,06 (2H, m).
20-E: Um vaso Parr é carregado com 20-D (1,0 g, 2,31 mmols) e MeOH (100 mL) em uma atmosfera de nitrogênio. A solução é submetida a três ciclos de vácuo e borbulhamento com nitrogênio, e o catalisador trifla- to de (R,R)-Etil-DuPHOS-Rh(COD) é adicionado (30 mg, 0,04 mmol). A mis- tura é colocada a 4,21 kg/cm2 (60 psi) de gás hidrogênio à temperatura am- biente por 24 horas. A conversão em 20-E está completa depois de 24 horas com >99% e.e., o solvente é removido a vácuo, e o produto bruto é purifica- do por cromatografia sobre sílica gel (hexanos/EtOAc).
20-F: O intermediário 20-E é dissolvido em MeOH, a solução é purgada com nitrogênio, e Pd/carvão (5% em peso, Degussa) é adicionado. A mistura é colocada a 3,52 kg/cm2 (50 psi) de gás hidrogênio à temperatura ambiente e agitada por 24 horas. A mistura é purgada com nitrogênio e fil- trada através de Celite. A torta é lavada com MeOH, e a solução orgânica combinada é concentrada a vácuo. Hexanos são adicionados e em seguida evaporados para deixar um azeótropo do metanol remanescente para dar 20-F como um óleo, que é em seguida usado na etapa seguinte sem purifi- cação posterior.
20-G: O intermediário 20-F (0,6 g, 1,99 mmol) é dissolvido em THF (10 mL), e 2,4,6-colidina (315 mg, 2,38 mmols) e cloreto de metanos- sulfonil (0,170 ml, 2,19 mmols) são adicionados à solução e esta é agitada por duas horas. A reação é diluída com solução de EtOAc (50 mL); lavada com NaHSO4 1M (2 χ 25 mL) e salmoura (25 mL); e seca (MgSO4). O sol- vente é removido a vácuo, e o resíduo bruto é purificado por cromatografia por flash usando um gradiente de hexanos e EtOAc para dar o produto de- sejado 20-G.
20-H: O composto 20-G (0,70 g, 1,84 mmol) é dissolvido em di- oxano (7 mL), e LiOH-H2O (232 mg, 5,55 mmols) dissolvido em água (4 mL) é adicionado. A mistura reacional é agitada por uma hora. O solvente é eva- porado; o resíduo é diluído com EtOAc (25 mL) e lavado com NaHSO4 1N (25 mL) e salmoura (25 mL); e seco (MgSO4). O solvente é removido a vá- cuo, e o resíduo bruto é purificado por cromatografia sobre sílica gel (gradi- ente de Hexanos/EtOAc) para dar o produto desejado, Composto de refe- rência 20, como um sólido branco.
Composto de referência 21
<formula>formula see original document page 52</formula>
O Composto de referência 21 é preparado a partir de 3-cianofenilalnina seguindo métodos análogos àqueles descritos para a pre- paração do composto de referência 14.
Composto de referência 22
<formula>formula see original document page 52</formula>
O Composto de referência 22 é preparado a partir de D-homofenilalanina seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referência 2-B. Composto de referência 23
<formula>formula see original document page 53</formula>
O Composto de referência 23 é preparado a partir de D- homofenilalanina e N-(ciclopropilmetiloxicarbonilóxi)-succinimida seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de re- ferência 2-B.
Composto de referência 24
<formula>formula see original document page 53</formula>
O intermediário 24-A é preparado a partir do composto de refe- rência 5-A por desproteção do grupo Boc em 50% de TFA em CH2Cb, se- guida de evaporação do solvente a vácuo. Os intermediários 24-B a 24-C são preparados seguindo métodos análogos àqueles descritos para o com- posto de referência 2.
Composto de referência 25
<formula>formula see original document page 53</formula>
O Composto de referência 25 é preparado seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referência 24. Composto de referência 26
<formula>formula see original document page 54</formula>
O Composto de referência 26 é preparado a partir de D- homofenilalanina e N-(iso-butiloxicarbonilóxi)-succinimida seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referência 2-B.
Composto de referência 27
<formula>formula see original document page 54</formula>
O Composto de referência 27 é preparado a partir de D- homofenilalanina e N-(ciclopentiloxicarbonilóxi)-succinimida seguindo méto- dos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referên- cia 2-B.
Composto de referência 28
<formula>formula see original document page 54</formula>
O Composto de referência 28 é preparado a partir de D- homofenilalanina e N-(ciclopentilmetiloxicarbonilóxi)-succinimida seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de re- ferência 2-B. Composto de referência 29
<formula>formula see original document page 55</formula>
O Composto de referência 29 é preparado a partir de D- homofenilalanina e N-(ciclohexiloxicarboni!óxi)-succinimida seguindo méto- dos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referên- cia 2-B.
Composto de referência 30
<formula>formula see original document page 55</formula>
O Composto de referência 30 é preparado a partir de D-3- chlorofenilalanina e N-(ciclopentilmetiloxicarbonilóxi)-succinimida seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de re- ferência 2-B.
Composto de referência 31
<formula>formula see original document page 55</formula>
O Composto de referência 31 é preparado a partir de D-3- clorofenilalanina e N-(ciclohexiloxicarbonilóxi)-succinimida seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referência 2-B. Composto de referência 32
<formula>formula see original document page 56</formula>
O Composto de referência 32 é preparado a partir de cloridrato de éster etílico de D-Homofenilalanina e cloreto de fenoxiacetil seguindo mé- todos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de refe- rência 14.
Composto de referência 33
<formula>formula see original document page 56</formula>
O Composto de referência 33 é preparado seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referência 24.
Composto de referência 34
<formula>formula see original document page 56</formula>
O Composto de referência 34 é preparado a partir de 3- nitrofenilglicina seguindo métodos análogos àqueles descritos para a prepa- ração do composto de referência 2.
Composto de referência 35
<formula>formula see original document page 56</formula>
O Composto de referência 35 é preparado a partir de glicina e N-(ciclohexiloxicarbonilóxi)-succinimida seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referência 2-B.
Composto de referência 36
<formula>formula see original document page 57</formula>
No esquema reacional acima para preparar o composto de refe- rência 36, os reagentes e as condições são: (a) PPh3, DIAD, PhOH, tolueno, temperatura ambiente (b) i. TFA, CH2CI2, MeOH temperatura ambiente, 1 h.
ii. CiclohexilOCOCI, Piridina, DMAP, temperatura ambiente, THF.
36-B: Um balão de fundo redondo é carregado com 17-A co- mercialmente disponível (939 mg, 2,6 mmols), trifenilfosfina (763 mg, 2,8 mmols), fenol (346 mg, 3,8 mmols), tolueno (30 mL) e diisopropildiazodicar- boxilato (542 μL, 2,8 mmols) e agitado à temperatura ambiente. A mistura reacional é concentrada até a secura, e o produto é purificado a partir da mistura reacional por cromatografia sobre sílica gel para dar uma espuma branca usada na preparação de 36-C.
36-C: Um frasco de 40 mL é carregado com 36-B (2,0 mmols), diclorometano, 10 mL, metanol (1 mL) e TFA (10 mL). Depois de uma hora à temperatura ambiente, todos os reagentes voláteis são removidos a vácuo para dar o sal de TFA que é usado diretamente na etapa seguinte. O sal de TFA e N-(ciclohexilcarbonilóxi)succinimida (2,0 mmols) são adicionados a um balão de fundo redondo contendo THF (20 mL), piridina (600 μl) e DMAP (~10 mg, catalítico). A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma noite. A solução límpida é diluída com EtOAc (200 mL); lavada com HCl 1N (3 χ 100 mL) e salmoura (1 χ 100 mL); e seca com MgSO4. O solvente é evaporado a vácuo para dar o produto desejado como um sólido branco que é usado sem purificação posterior.
36: O éster etílico 36-C (2 mmols) é dissolvido em NaOH 1N (6 mL, 6 mmols). Depois de o material de partida ter desaparecido (por LCMS), a reação é acidificada com HCI 1 N e o produto precipitou como um sólido branco que é usado sem purificação posterior.
Composto de referência 37
<formula>formula see original document page 58</formula>
O intermediário 37-A é preparado a partir do intermediário 2-F (Composto de referência 2) seguindo métodos similares àqueles para a pre- paração do intermediário 20-B (Composto de referência 20); e hidrogenólise seguindo métodos análogos àqueles usados para o composto de referência 1 dá 37-B.
Composto de referência 38
<formula>formula see original document page 58</formula>
38-B: 2-Cloro-4-nitrotolueno (8,55 g, 50,0 mmols) é dissolvido em 1,2-dicloroetano (120 mL). N-Bromosuccinimida (9,74 g, 55 mmols) e peróxido de benzoil (0,25 g, 1,03 mmol) são adicionados, e a mistura rea- cional é agitada e aquecida até o refluxo por 16 horas. A reação é resfriada para a temperatura ambiente, e a maior do solvente é evaporada a vácuo, deixado aproximadamente 30 ml de dicloroetano. Hexanos (30 mL) e diclo- rometano (30 mL) são adicionados, e formou-se um precipitado que é filtra- do, e o filtrado é lavado com hexanos. A solução orgânica combinada é e- vaporada a vácuo para dar o brometo de benzil 38-B, que é usado direta- mente na etapa seguinte sem purificação posterior. 38-C: Dietil acetamidomalonato (7,16 g, 33,0 mmols) é dissolvi- do em EtOH (50 mL), e NaOEt (2,25 g, 33,0 mmols) é adicionado. A solução é agitada e aquecida até 80°C. O brometo 38-B (9,2 g, 37,0 mmols) é dis- solvido em EtOH (50 mL) e adicionado em gotas à mistura reacional em agi- tação. Depois de 18 horas, a solução é resfriada para a temperatura ambi- ente e formou-se um precipitado que é filtrado. O precipitado é lavado com água e recristalizado com EtOH aquoso a 5%, filtrado, e seco a vácuo.
38-D: Malonato 38-C é adicionado a HCI 12 N, e a mistura é aquecida até o refluxo por 14 horas. A mistura reacional é em seguida res- friada para 4°C e formou-se um precipitado. O precipitado é lavado com HCI 1N HCI e seco a vácuo.
38-F: O intermediário 38-D (4,59 g, 16,33 mmols) e Cbz-OSu (3,99 g, 16,0 mmols) são adicionado a uma solução de THF (60 mL) e água (20 mL). Et3N (9,1 mL, 65,32 mmols) é adicionado, e a solução é agitada por 18 horas à temperatura ambiente. O solvente é evaporado a vácuo, e o re- síduo é recuperado e distribuído entre EtOAc (100 mL) e HCI 1N (100 mL). A fase orgânica é lavada com HCI 1 N (2 χ 100 mL) e salmoura (100 mL), e seca com MgS04. O solvente é removido a vácuo e o material bruto é recris- talizado com etanol e água.
Composto de referência 39
<formula>formula see original document page 59</formula>
O Composto de referência 39 é preparado a partir de 5-metil-2- nitroanisol seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referência 38.
Composto de referência 40
<formula>formula see original document page 59</formula> O Composto de referência 40 é preparado a partir de brometo de 3-metil-4-nitrobenzil seguindo métodos análogos àqueles descritos para o composto de referência 38.
Composto de referência 41
<formula>formula see original document page 60</formula>
Esquema 8
No Esquema 8 acima, os reagentes e as condições são: (a) Etil- trifluoracetato, K2CO3, Dioxano1 H2O1 0°C; (b) CH3I, K2CO3, DMF, 110°C; (c) LiOH1 THF/H20, 23°C; (d) Boc2O, Et3N, THF, 23°C; (e) i. iso-BuOCOCI, Et3N1 THF; ii. NaBH4l H2O; (f) Periodinano de Dess-Martin, CH2CI2; (g) iso- PrMgCI, benzoxazol, THF, -20°C por 30 min, em seguida -20°C à temperatu- ra ambiente; (h) H2l (40 psi), 10% Pd/C, EtOH.
41-A: Cbz-L-Lys-OH (5,6 g, 20,00 mmols) é suspendido em á- gua (40 mL) e dioxano (5 mL), e a mistura é resfriada em um banho de gelo para 0°C. Carbonato de potássio (5,22 g, 40,0 mmols, 2 equiv.) e etiltrifluo- racetato (7,15 mL, 60,00 mmols, 3,0 eq.) são adicionados à reação e esta é agitada a O0C por uma hora. Depois de a reação ser considerada completa por LC/MS, a reação é extraída com éter dietílico (3 χ 100 mL). A camada aquosa é acidificada com 100 mL de ácido cítrico a 10% e extraída com etil acetato (3 χ 100 mL). Os orgânicos são combinados, lavados com NaCl sa- turado, secos em Na2S04 e evaporados até a secura para dar 41-A como um óleo límpido; LC/MS [Μ + H] 377,1, encontrado 377,2.
41-B: Este composto é preparado a partir de 41-A usando mé- todos descritos em Xue et al. J. Med. Chem. 2001, 44 (16), 2636.
41-C: Este composto é preparado por analogia com o Esquema 1 etapa e.
41-D: O composto 41-C (3,44 g, 11,70 mmols) é dissolvido em THF (117 mL, 0,1 M) a 23°C. Anidrido de Boc (5,10 g, 23,40 mmols, 2,0 e- quiv.) e trietilamina (3,25 mL, 23,40 mmols, 2,0 equiv.) são adicionados à reação. A reação é monitorada até seu término por LC/MS. O THF é remo- vido a vácuo, dissolvido em etil acetato (150 mL) e extraído com HCI 1M (2 χ 75 mL) e NaCI saturado; seco em Na2SO4; filtrado e evaporado para dar 41- D como um óleo límpido. LC/MS [Μ + H] 395,2; encontrado 395,2.
41-E a 41: Estes intermediários são preparados seguindo méto- dos análogos àqueles descritos para o composto de referência 1.
Composto de referência 42
<formula>formula see original document page 61</formula>
Esquema 9
No Esquema 9 acima, os reagentes e as condições são: (a) Cbz-OSu, Et3N, THF, H2O; (b) i. iso-BuOCOCI, Et3N, THF; ii. NaBH4, H2O; (c) Periodinano de Dess-Martin, CH2Cl2; (d) iso-PrMgCl, benzoxazol, THF, -20°C, 30 min, em seguida , -20°C à temperatura ambiente; (e) Catalisador de metátese de Hoveyda-Grubbs, 4-Metileno-N-Boc-piperidina, DCM, 40°C; (f) H2, (2,81 kg/cm2 (40 psi)), 10% Pd/C, EtOH.
42-A: Este composto é preparado por analogia com o Composto de referência 38 etapa d usando L-alilglicina como o componente aminoáci- do da reação.
42-B-D: Estes compostos são preparados por analogia com o Composto de referência 1 etapa a, b e c, respectivamente.
42-E: Diclorometano anidro (4 mL, 0,2 M) é adicionado por meio de uma seringa ao composto 42-D (270 mg, 0,766 mmol, 1,0 eq.), catalisa- dor de metátese de Hoveyda-Grubbs 2a geração (dicloreto de 1,3-Bis-(2,4,6- trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno) dicloro (o-isopropoxifenilmetileno) rutênio II) (98 mg, 0,115 mmol, 15% em mol) em uma atmosfera de nitrogênio. N- Boc-4-metilenopiperidina (0,60 mL, 0,268 mmol, 4,0 eq.) é adicionada por meio de uma seringa, e a reação é equipada com um condensador de reflu- xo e aquecida até 40°C por 12 horas. Depois de a reação ser considerada completa por LC/MS, a mistura reacional é diretamente purificada por purifi- cação em sílica gel automatizada (0-100% etil acetato em hexanos) para dar 42-E como um óleo verde escuro. MS m/z 422,3 (M-Boc + 1).
42: Este composto é preparado por analogia com o Composto de referência 1 etapa d.
Composto de referência 43
Esquema 10
No Esquema 10 acima, os reagentes e as condições são: (a) Catalisador de metátese de Hoveyda-Grubbs, N-Boc-4-amino-1-buteno, DCM1 40°C; (f) H2, (40 psi), 10% Pd/C, EtOH. Os compostos 43A e 43 são preparado por analogia com o Composto de referência 42 etapa e e f, res- pectivamente. Composto de referência 44
<formula>formula see original document page 63</formula>
O Composto de referência 44 é preparado a partir de 5- metilbenzoxazol seguindo métodos análogos àqueles descritos para a pre- paração do composto de referência 1.
Composto de referência 45
<formula>formula see original document page 63</formula>
Composto de referência 45 é preparado a partir de 5- clorobenzoxazol seguindo métodos análogos àqueles descritos para a pre- paração do composto de referência 1.
Composto de referência 46
<formula>formula see original document page 63</formula>
O Composto de referência 46 é preparado a partir de 5- fluorbenzoxazol seguindo métodos análogos àqueles descritos para a prepa- ração do composto de referência 1.
Composto de referência 47
<formula>formula see original document page 63</formula> O Composto de referência 47 é preparado a partir de 6- fluorbenzoxazol seguindo métodos análogos àqueles descritos para a prepa- ração do composto de referência 1.
Composto de referência 48
<formula>formula see original document page 64</formula>
No Esquema 11 acima, os reagentes e as condições são: (a) TFA/CH2CI2 75:25, 23°C; (b) N,N-Bis(ter-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1- carboxamidina, DIEA, MeOH; (c) H2, (2,81 kg/cm2 (40 psi)), 10% Pd/C, EtOH. O intermediário 48-A é preparado por analogia com o Esquema 1, etapa a usando o composto 42-A. O intermediário 48-B é preparado por analogia com o Composto de referência 2 etapa f. O intermediário 48 é pre- parado por analogia com o Composto de referência 1 etapa d.
Composto de referência 49
<formula>formula see original document page 64</formula>
O Composto de referência 49 é preparado a partir de 6- metilbenzoxazol seguindo métodos análogos àqueles descritos para a pre- paração do composto de referência 1.
Composto de referência 50
<formula>formula see original document page 64</formula> O Composto de referência 50 é preparado a partir de N- (ciclohexiloxicarbonilóxi)-succinimida seguindo métodos análogos àqueles para o composto de referência 2-B.
Composto de referência 51
<formula>formula see original document page 65</formula>
Os reagentes e as condições são os seguintes: (a) Cbz-OSu, Et3N, THF, água; (b) Catalisador de metátese de Hoveyda-Grubbs, N-Boc-4- metilenopiperidina, DCM1 40°C. O composto 51-A é preparado por analogia com o Esquema 2 etapa a para preparar o composto de referência 2. O composto 51 é preparado por analogia com o Esquema 9 etapa e para pre- parar o composto de referência 42.
Composto de referência 52
<formula>formula see original document page 65</formula>
No esquema reacional acima para preparar o composto de refe- rência 52, os reagentes e as condições são: (a) Cbz-OSu, Et3N, THF, Água; (b) Catalisador de metátese de Hoveyda-Grubbs, N-Boc-4- metilenopiperidina, DCM, 40°C. O intermediário 52-A é preparado seguindo métodos análogos àqueles descritos para o composto de referência 2 etapa a. O Composto de referência 52 é preparado seguindo métodos análogos àqueles descritos para o composto de referência 42 etapa e.
Composto de referência 53
<formula>formula see original document page 65</formula> 1-Boc-homopiperazina (1,00 g, 4,2 mmols) e DIEA (8,7 mL, 51,25 mmols) são dissolvidos em THF (15 mL) e a mistura é agitada à tem- peratura ambiente. Cloreto de mesil (1,67 mL, 21,52 mmols) é adicionado em gotas, e a reação é agitada por 6 horas à temperatura ambiente. A rea- ção é diluída com EtOAc (100 mL); lavada com HCI 1N (2 χ 50 mL), NaH- CO3 aquoso saturado (50 mL) e salmoura (50 mL); seca com MgSO4; e em seguida o solvente é evaporado a vácuo até a secura. O resíduo bruto é re- cuperado em 50% de TFA em DCM e agitado por uma hora, e em seguida evaporado a vácuo até a secura para dar o composto de referência 53 que é usado sem purificação posterior.
Composto de referência 54
<formula>formula see original document page 66</formula>
O ácido (2S,4R)-1-((benzilóxi)carbonil)-4-(piperidina-1- carboxiloilóxi)pirrolidina-2-carboxílico é preparado a partir de éster metílico de L-Hidroxiprolina seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto 1-G.
Composto de referência 55
<formula>formula see original document page 66</formula>
O Composto de referência 55 é preparado a partir de D-Alilglicina seguindo métodos análogos àqueles descritos para a prepara- ção do composto de referência 2-B. Composto de referência 56
<formula>formula see original document page 67</formula>
O Composto de referência 56 é preparado a partir de D-Alilglicina seguindo métodos análogos àqueles descritos para a prepara- ção do composto de referência 2-B.
Composto de referência 57
<formula>formula see original document page 67</formula>
57-B: Uma solução de L-4-piridilalanina 57-A (1,0 g), 10% Pd/C (300 mg) em EtOH (40mL) e solução aquosa de HCI 1 N (20mL) é agitada em um agitador Parr por 12 horas em uma atmosfera de hidrogênio a 3,52 kg/cm2 (50 psi). O catalisador é filtrado e o filtrado é concentrado para dar a piperidina 57-B.
57-C: A piperidina 57-B (1,0 g) e sulfato de cobre pentahidrata- do (1,5 g) são dissolvidos em dioxano (50 mL) e água (30 mL). O pH da so- lução é ajustado em pH 9 com hidróxido de sódio 2 N à temperatura ambien- te. Em seguida di-í-butil-dicarbonato (2,63 g) é adicionado. A mistura em sus- pensão é agitada por uma noite à temperatura ambiente. A precipitação é re- colhida e lavada com água, e em seguida dissolvida em dioxano. O pH da solução é ajustado com hidróxido de sódio 4 N em pH 12 e Cbz-OSu (3,2 g) é adicionado. A mistura é agitada por uma noite. O dioxano é removido à pres- são reduzida. O resíduo é acidificado com ácido clorídrico 1 N em pH 2-3, e extraído com etil acetato. A solução de etil acetato combinada é lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, e concentrada até a secura para dar um óleo. Este material bruto é recuperado em DCM (50 mL) e MeOH (10 mL), e uma solução 2 M de TMSCHN2 em éter (3,5 mL) é adicionada até a solução ficar amarelo claro. Os solventes são em seguida removidos à pressão redu- zida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel com 20% de etil acetato em hexano para dar o éster metílico de a-N-Cbz, ε-Ν-Boc 57C.
57-D: Uma solução de 57-C (150 mg) em diclorometano (20 mL) é resfriada para -78°C, em seguida DiBAI-H 1M em hexano (1,07 mL) é adi- cionado por um período de 10 minutos. A mistura é agitada a -78°C por 50 minutos, e uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (10 ml) é adicionada para resfriar bruscamente a reação. A camada de DCM é separada, e a ca- mada aquosa é extraída com DCM. A solução de DCM combinada é lavada com água, seca em sulfato de sódio e filtrada. O filtrado é concentrado até a secura para dar o aldeído. O aldeído é dissolvido em THF (8 mL) e usado diretamente na etapa seguinte.
57-E: A uma solução de benzoxazol (128 mg) em THF, BuLi 2,5 M em hexano é adicionado a -30°C. A solução é agitada a -20°C por 40 mi- nutos, e uma solução vermelho escuro é obtida. O aldeído 57-E em THF (8 mL) é em seguida adicionado à solução vermelho escuro a -30°C durante um período de 5 minutos. A mistura é agitada por duas horas a -10°C. Solu- ção aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) é adicionada à mistura reacional para resfriar bruscamente a reação. O THF é removido à pressão reduzida. O resíduo é extraído com etil acetato. A solução de etil acetato combinada é lavada com solução aquosa de HCI 1 N, água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, respectivamente, e em seguida é seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado é concentrado, e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel com 30% a 50% de etil acetato em hexano para dar o produto desejado.
57-F: O intermediário 57-E é dissolvido em MeOH e Pd/C (50 mg) é adicionado. Gás hidrogênio de um balão é borbulhado através da mis- tura por 30 minutos. O catalisador é em seguida removido por filtração, e o filtrado é concentrado para dar a amina. Exemplo 1
<formula>formula see original document page 69</formula>
1-B: KOH em pó fino (19,4 g, 0,346 mol) é dissolvido em DMSO e agitado à temperatura ambiente por 20 minutos, e em seguida resfriado para 0°C. N-Boc-trans-4-hidróxi-L-prolina (Boc-Hyp-OH, 1-A) (10g, 43,3 mmols) é dissolvida em DMSO (10 mL) e adicionada, e a mistura reacional é agitada por mais 10 minutos a 0°C. Em seguida, cloreto de 4-clorobenzil (33 g, 0,204 mol) é adicionado, e a mistura reacional é agitada a 0°C por mais 15 minutos, e depois disso o banho de gelo é removido, e a mistura reacio- nal é deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitar por horas. A mistura reacional é despejada em água (300 ml), e o vaso reacional é enxa- guado com uma alíquota adicional de água (300 ml). A camada aquosa combinada é extraída com éter (2 χ 300 mL) e descartada. A camada aquo- sa é acidificada com H3PO4 87% até pH 2-3, e em seguida extraída com éter (3 χ 300 mL). Os extratos etéreos combinados são lavados com água (2 χ 400 mL) e salmoura (2 χ 400 mL); secos em MgSO4; filtrados e concentra- is dos a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel com EtOAc/Hexanos (gradiente 0 a 100%) para dar o composto 1-B como um óleo límpido. MS m/z 256,1 (M + 1 - Boc); 1H-RMN (DMSO-D6, 400 MHz) δ 7.39-7,31 (4H, m), 4,52-4,40 (2H, m), 4,16-4,10 (2H, m), 3,48-3,41 (2H, m), 2.40-2,30 (1H, m), 2,03-1,94 (1H, m), 1,39-1,34 (9H, m).
1-C: Uma solução de (trimetilsilil)diazometano (2M em éter dietí- lico) (4,7 ml, 9,45 mmols) é adicionada ao ácido carboxílico 1-B (2,4 g, 8,6 mmols) dissolvido em DCM/MeOH 5:1 (25 ml_). Quando o material de parti- da é consumido segundo determinado por LCMS, a mistura reacional é con- centrada a vácuo, e o resíduo bruto é purificado por cromatografia por flash (gradiente EtOAc:Hexanos) para dar o éster metílico como um óleo límpido.
1-D: Um balão de fundo redondo é carregado com uma barra de agitação e 1-C (510 mg, 1,38 mmol). TFA (50%) em DCM (6mL) é adiciona- do, e a solução é agitada por uma hora à temperatura ambiente. O solvente é removido a vácuo, hexanos são adicionados e em seguida novamente e- vaporados a vácuo até a secura, e repetido se necessário para formar um azeótropo do TFA remanescente. O material bruto é usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
1-E: O material bruto é dissolvido em DCM (10 mL) seguido da adição de Cbz-D-homoPhe-OH (Composto de referência 22) (432 mg, 1,38 mmol) e HATU (577 mg, 1,52 mg), e a solução é agitada à temperatura am- biente por 10 minutos. DIEA (0,72 mL, 4,14 mmols) é adicionada à solução, e a mistura reacional é deixada agitar por uma noite à temperatura ambien- te. O solvente é removido a vácuo, e o material bruto é diretamente purifica- do por cromatografia por flash (40 g sílica, gradiente de hexanos/EtOAc). O solvente é removido a vácuo para dar o composto desejado como um semi- sólido oleoso.
1-F: O éster metílico 1-E (756 mg, 1,34 mmol) é dissolvido em dioxano (10 mL). Hidróxido de lítio monohidratado (84 mg, 2,00 mmols) é dissolvido em água (5 mL) e adicionado em gotas à solução de éter metílico 1-E, e deixada agitar por uma noite. A mistura reacional é concentrada a vácuo para remover o dioxano e em seguida acidificada com NaHSO4 1 M. Esta é extraída com EtOAc, e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura e seca com MgSO4. O solvente é removido a vácuo para dar o ácido carboxílico 1-F como um sólido ceroso.
1-G: O ácido carboxílico 1-F (534 mg, 0,97 mmol) é dissolvido em DCM (18 mL). O Composto de referência 1 (3,38 mg, 0,97 mmol) e HATU (405 mg, 1,07 mmol) são adicionados, e a mistura é agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, DIEA (0,51 mL, 2,91 mmols) é adicionada, e a mistura reacional é deixada agitar por uma noite à tempe- ratura ambiente. O solvente é removido a vácuo, o resíduo bruto é redissoi- vido em EtOAc (50 mL) e lavado com HCl 1 M (2 χ 25 mL), seguido de NaHCOa aquoso saturado (2 χ 25 mL) e salmoura (25 mL), e seco com Na2SO4 anidro. O solvente é removido para dar o composto 1-G como uma espuma branca, que é purificado por cromatografia por flash (Hexa- nos/EtOAc) para dar o produto desejado.
1-H. O álcool 1-G (727 mg, 0,82 mmol) é dissolvido em DCM (10 mL) e periodinano de Dess-Martin (524 mg, 1,24 mmol) é adicionado. A mis- tura reacional é agitada por uma noite à temperatura ambiente. O solvente é removido a vácuo, e o resíduo bruto é purificado por cromatografia por flash (40 g coluna de sílica) usando um gradiente de EtOAc:Hexanos para dar a cetona 1-H como uma espuma branca.
1M: 1-H (579 mg, 0,66 mmol) é dissolvido em DCM (1 mL), e TFA 50% em DCM (5 mL) é adicionado. A reação é agitada à temperatura ambiente por duas horas, e o solvente é removido a vácuo. O material bruto é purificado por HPLC de fase reversa, e o solvente é liofilizado para dar o produto como um pó branco.
Exemplos 2-46
Os Exemplos 2-46 são obtidos repetindo-se os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando compostos de referência e reagentes apro- priados que seriam evidentes para os especialistas na técnica, por exemplo:
Exemplo 2, usando o composto de referência 3;
Exemplo 3, usando o composto de referência 14;
Exemplo 4, usando o composto de referência 3 e o composto de referência 14; Exemplo 5, usando o composto de referência 16; Exemplo 6, usando o composto de referência 21; Exemplo 7, usando N-p-tosilglicina; Exemplo 8, usando N-mesil-L-alanina; Exemplo 9, usando N-mesilglicina;
Exemplo 10, usando o composto de referência 19; Exemplo 11, usando D-homociclohexilalanina (D-homoCha); Exemplo 12, usando trans-3-hidróxi-L-prolina; Exemplo 13, usando trans-3-hidróxi-L-prolina e o composto de referência 4;
Exemplo 14, usando o composto de referência 4; Exemplo 15, usando o composto de referência 4; Exemplo 16, usando trans-3-hidróxi-L-prolina e o composto de referência 4;
Exemplo 17, usando o composto de referência 23; Exemplo 18, usando trans-3-hidróxi-L-prolina e o composto de referência 23;
Exemplo 25, usando o composto de referência 14; Exemplo 26, usando trans-3-hidróxi-L-prolina; Exemplo 27, usando trans-3-hidróxi-L-prolina e Cbz-D- ciclohexilalanina;
Exemplo 28, usando trans-3-hidróxi-L-prolina e Cbz-D-3- triflurometilfenilalanina;
Exemplo 30, usando trans-3-hidróxi-L-prolina e o composto de referência 14; Exemplo 31, usando o composto de referência 14; Exemplo 32, usando o composto de referência 12; Exemplo 34, usando O-benzil-D-tirosina; Exemplo 35, usando O-benzil-D-serina; Exemplo 36, usando D-homociclohexilalanina (D-homoCha); Exemplo 38, usando D-fenilglicina; Exemplo 39, usando o composto de referência 2; Exemplo 40, usando o composto de referência 8;
Exemplo 41, usando o composto de referência 9;
Exemplo 42, usando o composto de referência 2;
Exemplo 43, usando o composto de referência 24;
Exemplo 44, usando o composto de referência 2;
Exemplo 45, usando o composto de referência 5; e
Exemplo 46, usando o composto de referência 25.
Exemplo 47
<formula>formula see original document page 73</formula>
47-B: Este composto é preparado a partir de Cbz-Hyp-OH e brometo de ciclohexil seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação do intermediário 1-B no Exemplo 1.
47-C: Este composto é preparado a partir de 47-B e o composto de referência 1 seguindo métodos análogos àqueles descritos para a prepa- ração do intermediário 1-G no Exemplo 1.
47-D: Um vaso reacional Parr é carregado com 47-C (2,5 g, 3,6 mmols), Pd/C (3,6 g, 0,36 mmol, 1 eq.), f-BuOH (20 mL) e água (5 mL). O vaso é colocado em um aparelho Parr e agitado por 18 horas a uma pressão de 3,52 kg/cm2 (50 psi) de gás H2. A mistura reacional é filtrada através de um chumaço de Celite, e os solventes voláteis são removidos à pressão re- duzida para dar o composto 47-D que é usado diretamente na etapa seguin- te sem purificação posterior.
47-E: Um frasco de 40 mL é carregado com 47-D (75 mg, 0,13 mmol), N-Mesil (D)-homofenilalanina (56 mg, 0,15 mmol, 1,1 eq.), HATU (75 mg, 0,13 mmol, 1,1 eq.), iPr2NEt (0,03 ml, 0,16 mmol, 1,2 eq.) e CH2CI2 (2mL). A reação é agitada à temperatura ambiente por uma hora. Os rea- gentes voláteis são removidos à pressão reduzida, e a mistura reacional é dissolvida em EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com NaHSO4, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. As camadas orgânicas são então secas com MgSO4, e o produto é purificado da mistura reacional por croma- tografia sobre sílica gel usando um gradiente de 3-9% MeOH em CH2CI2 sobre gradiente para dar o composto 47-D.
47-F: Este composto é preparado por oxidação de 47-E seguin- do métodos análogos àqueles descritos para a preparação do intermediário 1-H no Exemplo 1.
47-G: Este composto é preparado por desproteção de 47-F se- guindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação do Exemplo 1. Exemplos 48-115
Os Exemplos 48-57, 83-84 e 86-87 são obtidos repetindo-se os procedimentos descritos no Exemplo 47, usando compostos de referência e reagentes apropriados que seriam evidentes para os especialistas na técni- ca, por exemplo:
Exemplo 48, usando D-ciclohexilgIicina; Exemplo 49, usando 4-(trifluormetóxi)-DL-fenilalanina; Exemplo 50, usando o composto de referência 23; Exemplo 51, usando o composto de referência 27; Exemplo 52, usando o composto de referência 28; Exemplo 53, usando D-3-clorofenilalanina; Exemplo 54, usando 3-(trifluormetil)-D-fenilalanina; Exemplo 55, usando o composto de referência 29; Exemplo 56, usando o composto de referência 30; Exemplo 57, usando o composto de referência 31; Exemplo 83, usando o composto de referência 36; Exemplo 84, usando o composto de referência 17; Exemplo 86, usando o composto de referência 26; e Exemplo 87, usando o composto de referência 22. Os Exemplos 58-82, 85 e 88-115 são obtidos repetindo-se os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando compostos de referência e reagentes apropriados que seriam evidentes para os especialistas na técni- ca, por exemplo:
Exemplo 58, usando o composto de referência 32;
Exemplo 59, usando o composto de referência 2 e o composto de referência 28;
Exemplo 60, usando o composto de referência 11 e o composto de referência 28;
Exemplo 61, usando o composto de referência 33 e o composto de referência 28;
Exemplo 62, usando o composto de referência 29;
Exemplo 63, usando ácido D-piroglutâmico;
Exemplo 64, usando o composto de referência 18;
Exemplo 65, usando o composto de referência 18 e o composto de referência 2;
Exemplo 66, usando o composto de referência 18 e o composto de referência 3;
Exemplo 67, usando o composto de referência 18 e o composto de referência 5;
Exemplo 68, usando o composto de referência 18 e o composto de referência 9;
Exemplo 69, usando o composto de referência 14 e o composto de referência 2;
Exemplo 70, usando o composto de referência 18 e o composto de referência 7;
Exemplo 71, usando o composto de referência 18 e o composto de referência 4;
Exemplo 72, usando o composto de referência 14 e o composto de referência 4;
Exemplo 73, usando o composto de referência 18 e o composto de referência 11; Exemplo 74, usando o composto de referência 14 e o composto de referência 5;
Exemplo 75, usando o composto de referência 14 e o composto de referência 9;
Exemplo 76, usando o composto de referência 18 e o composto de referência 8;
Exemplo 77, usando o composto de referência 18 e o composto de referência 34;
Exemplo 78, usando o composto de referência 18 e o composto de referência 6;
Exemplo 79, usando o composto de referência 18 e o composto de referência 10;
Exemplo 80, usando o composto de referência 27;
Exemplo 81, usando o composto de referência 23;
Exemplo 82, usando o composto de referência 35;
Exemplo 85, usando ácido Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoline- 3-carboxílico (Boc-D-Tic-OH);
Exemplo 88, usando o composto de referência 20;
Exemplo 89, usando o composto de referência 20 e o composto de referência 3;
Exemplo 90, usando o composto de referência 20 e o composto de referência 2;
Exemplo 91, usando o composto de referência 20 e o composto de referência 5;
Exemplo 92, usando o composto de referência 20 e o composto de referência 9;
Exemplo 93, usando o composto de referência 20 e o composto de referência 6;
Exemplo 94, usando o composto de referência 20 e o composto de referência 10;
Exemplo 95, usando o composto de referência 20 e o composto de referência 11; Exemplo 96, usando o composto de referência 20 e o composto de referência 7;
Exemplo 97, usando o composto de referência 2 e o composto de referência 18;
Exemplo 98, usando o composto de referência 37;
Exemplo 99, usando o composto de referência 38;
Exemplo 100, usando o composto de referência 39 e o compos- to de referência 14;
Exemplo 101, usando o composto de referência 40 e o compos- to de referência 18;
Exemplo 102, usando o composto de referência 38 e o compos- to de referência 18;
Exemplo 103, usando o composto de referência 34;
Exemplo 104, usando o composto de referência 40;
Exemplo 105, usando o composto de referência 38;
Exemplo 106, usando o composto de referência 41;
Exemplo 107, usando o composto de referência 42;
Exemplo 108, usando o composto de referência 43;
Exemplo 109, usando o composto de referência 44;
Exemplo 110, usando o composto de referência 45;
Exemplo 111, usando o composto de referência 46;
Exemplo 112, usando o composto de referência 47;
Exemplo 113, usando o composto de referência 48;
Exemplo 114, usando o composto de referência 48, com o com- posto final isolado como uma mistura de diastereômeros; e
Exemplo 115, usando o composto de referência 49 e o compos- to de referência 18. Exemplo 116
<formula>formula see original document page 78</formula>
No Exemplo 116, os reagentes e as condições são: (a) Ag2O1 brometo de alil, Et3N1 acetona, 23°C; (b) TFA1 DCM, 23°C (c) HATU, DIEA, DCM, Composto de referência 50, 23°C; (d) LiOH, dioxanos, água, 23°C; (e) HATU, DIEA, DCM, Composto de referência 1, 23°C; (f) Periodinano de Dess-Martin, DCM; (g) TFA, DCM, 23°C; (h) Catalisador de metátese de Ho- veyda-Grubbs, metilenociclopentano, DCM, 40°C.
O composto 116-A é preparado seguindo-se os procedimentos descritos em Park, M.-S. J. Kor. Chem Soe. 45:549 (2001). O composto 116- B é preparado seguindo-se o Exemplo 1 etapa h. O composto 116-C é pre- parado seguindo-se o Exemplo 1 etapa d usando o composto de referência 23 como o componente ácido. O composto 116-D é preparado seguindo-se o Exemplo 1 etapa 3. O composto 116-E é preparado seguindo-se o Exem- plo 1 etapa f usando o composto de referência 1 como o componente ami- na. O composto 116-F e 116-G são preparados seguindo-se o Exemplo 1 etapa g e etapa h, respectivamente. O composto 116 é preparado seguindo- se o Esquema 9 etapa e para preparar o composto de referência 42. Exemplo 117
<formula>formula see original document page 79</formula>
No Exemplo 117, os reagentes e as condições são: (a) Catali- sador de metátese de Hoveyda-Grubbs, metilenociclopentano, DCM, 40°C; (b) H2 (2,81 kg/cm2 (40 psi)), MeOH1 Pd/C (10% em peso, molhado); (c) Pe- riodinano de Dess-Martin, DCM; (d) TFA, DCM, 23°C.
O composto 117-A é preparado seguindo-se o Exemplo 1 etapa fusando o composto de referência 1 como o componente amina. Os com- postos 117-B e 117-C são preparados seguindo-se o Exemplo 1 etapa g e etapa h, respectivamente. O composto 117 é preparado seguindo-se o Es- quema 9 etapa e para preparar o composto de referência 42.
Exemplos 118-123
Os Exemplos 118-123 são obtidos repetindo-se os procedimen- tos acima, usando compostos de referência e reagentes apropriados que seriam evidentes para os especialistas na técnica, por exemplo: Exemplo 118, usando estireno no Exemplo 117 etapa a;
Exemplo 119, usando 4-cloroestireno no Exemplo 116 etapa h;
Exemplo 120, usando N-Boc-L-3-hidroxiprolina no Exemplo 116 etapa a, e metilenociclohexano no Exemplo 116 etapa h;
Exemplo 121, usando N-Boc-L-3-hidroxiprolina no Exemplo 116 etapa a, e metilenociclohexano no Exemplo 117 etapa a;
Exemplo 122, usando N-Boc-L-3-hidroxiprolina no Exemplo 116 etapa a, e N-Boc-4-metilenopiperidina no Exemplo 117 etapa a;
Exemplo 123, seguindo métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 1, usando o composto de referência 50 na etapa d; e
Exemplo 123, seguindo métodos análogos àqueles descritos por exemplo 1, usando o composto de referência 50 na etapa d.
Exemplo 124
<formula>formula see original document page 80</formula>
No Exemplo 124, os reagentes e as condições são: (a) HATU, DIEA, DCM, Composto de referência 21, 23°C; (b) LiOH1 dioxanos, água, 23°C; (c) HATU, DIEA, DCM, Composto de referência 1, 23°C; (d) Periodi- nano de Dess-Martin, DCM; (e) Catalisador de metátese de Hoveyda- Grubbs, metilenociclopentano, DCM, 40°C; (f) TFA, DCM, 23°C.
O composto 124-A é preparado seguindo-se o Exemplo 1 eta- pa d usando o composto de referência 21 como o componente ácido e o composto 1-A como o componente amina. O composto 124-B é preparado seguindo-se o Exemplo 1 etapa e. O composto 124-C é preparado seguin- do-se o Exemplo 1 etapa f usando o composto de referência 1 como o componente amina. O composto 124-D é preparado seguindo-se o Exem- plo 1 etapa g. O composto 124-E é preparado seguindo-se o Esquema 9 etapa e para preparar o composto de referência 42. O composto 124 é pre- parado seguindo-se o Exemplo 1 etapa h.
Exemplos 125-134
Os Exemplos 125, 127-130 e 133-134 são obtidos repetindo-se os procedimentos descritos no Exemplo 124, usando compostos de referên- cia e reagentes apropriados que seriam evidentes para os especialistas na técnica, por exemplo:
Exemplo 125, usando metilenociclohexano como reagente;
Exemplo 127, usando 4-carboxiestireno como reagente;
Exemplo 128, usando 4-cloroestireno como reagente;
Exemplo 129, usando N-Boc-4-metilenopiperidina como reagente;
Exemplo 130, usando metilenociclopentano como reagente; e
Exemplo 133, usando metilenociclohexano como reagente.
Os Exemplos 126 e 131-132 são obtidos repetindo-se os proce- dimentos descritos no Exemplo 1, usando usando compostos de referência e reagentes apropriados que seriam evidentes para os especialistas na téc- nica, por exemplo:
Exemplo 126, usando o composto de referência 51;
Exemplo 131, usando o composto de referência 52; e
Exemplo 132, usando o composto de referência 52. Exemplo 135
<formula>formula see original document page 82</formula>
135-A: Este composto é sintetizado a partir de 47-D e Cbz-D- homofenilalanina, seguindo métodos análogos àqueles descritos para a pre- paração de 47-E.
135-B: O grupo protetor Cbz é removido por hidrogenólise, u- sando condições análogas àquelas descritas para a preparação do compos- to de referência 1-E.
135-C: A amina 135-B (79 mg, 0,11 mmol) e piridina (0,2 mL) são dissolvidas em CH2CI2 (10 mL). Cloroformiato de 4-fluorfenil (21 mg, 0,12 mmol) é adicionado, e a solução é agitada à temperatura ambiente por várias horas até o material de partida ser consumido (por LCMS). O solvente é evaporado e resíduo é recuperado em EtOAc (30 mL). A fase orgânica é lavada com NaHSO4 1M (2 χ 25 mL) e salmoura (25 mL), e em seguida se- ca com MgSO4. O solvente é evaporado, e o material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica gel (Hexanos/EtOAc gradiente 0 a 100%).
135-P: Este composto é preparado a partir de 135-C, seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação de 47-F.
135-E: Este composto é preparado a partir de 135-D, seguindo métodos análogos àqueles descritos para a preparação de 47-G.
Exemplos 136-152 e 258
Os Exemplos 136 e 137 são preparados, seguindo métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 135 e no Exemplo 1, respectiva- mente. Repetindo-se os procedimentos descritos nos exemplos acima e, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os Exemplos 138-152 e 258.
A Tabela 1 mostra compostos de fórmula (1), descritos nos Exemplos 1-152 e 258.
Tabela
<table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table> Exemplo 153
<formula>formula see original document page 124</formula>
No Exemplo 153, os reagentes e as condições são: (a) Cbz- OSu1 Et3N1 THF1 água; (b) Cbz-D-homoPhe-OH, HATU, DIEA, DCM ; (c) cloroformiato de p-nitrofenil, piridina, DCM ; (d) piperidina, DCM ; (e) Li- OHeH2O, dioxano/água (50:50 vol); (f) Composto de referência 1-E, HATU, DIEA, DCM ; (g) Periodinano de Dess-Martin, DCM ; (h) TFA1 DCM.
153-B: D-Homofenilalanina (3,22 g, 18,0 mmols) e N- (Benziloxicarbonilóxi)-succinimida (Cbz-OSu) (4,49 g, 18,0 mmols) são adi- cionadas a um balão de fundo redondo contendo THF (60 mL) e água (20 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente e Et3N (10,1 mL, 72,0 mmols) é adicionado, e a reação é agitada por uma noite à temperatura am- biente. A solução límpida é diluída com EtOAc (200 mL); lavada com HCI 1N (3 χ 100 mL) e salmoura (1 χ 100 mL); e seca com MgSO4. O solvente é evaporado a vácuo para dar o produto desejado como um sólido brando que é usado sem purificação posterior.
153-D: H-Hyp-OMeeHCI (3,19 g, 17,55 mmols) é adicionado a uma solução em agitação de Cbz-D-homofenilalanina (5 g, 15,95 mmols), HATU (7,28 g, 19,14 mmols), e DIEA (6,112 mL, 35,1 mmols) em DCM (100 mL). Depois de 3 horas de agitação, a mistura é lavada três vezes com NaHSO4 1M aquoso, NaHC03 aquoso saturado e salmoura respectivamen- te. A fase orgânica é seca (MgSO4), concentrada a vácuo, e o resíduo é pu- rificado por cromatografia sobre sílica gel com um gradiente de Etil Aceta- to/Hexanos (O a 100%) para dar 1-C como um sólido castanho. MS m/z 441,2 (M + 1), 1H RMN (Acetona-d6, 400 MHz) 6.7,43-7,17 (10H, m), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,24-5,11 (2H, m), 4,60-4,46 (1H, m), 3,81-3,55 (5H, m), 2,81-2,64 (2H, m), 2,32-2,25 (1H1 m), 2,14-1,98 (3H, m).
153-E: Cloroformiato de 4-nitrofenil (1,514 g, 7,51 mmols) é adi- cionado a uma solução de 2-C (3 g, 6,83 mmols) e piridina (663 μΙ, 8,19 mmols) em DCM (100 mL). A mistura reacional é agitada por uma noite. A mistura é lavada com três porções de NaHSO4 1M e duas porções de sal- moura, seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para dar o composto 1-D como um óleo amarelo. MS m/z 606,2 (M + 1), 1H RMN (Acetona-d6, 400 MHz) δ 8,34 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,55 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,45-7,16 (10H, m), 6,63 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,51-5,48 (1H, m), 5,27-5,05 (2H, m), 4,56-4,50 (2H, m), 4,15-3,84 (2H, m), 3,66 (3H, s), 2,80-2,55 (3H, m), 2,37-2,26 (1H, m), 2,07- 1,91 (2H, m).
153-F: Piperidina (320 mg, 3,76 mmols) é adicionada a uma so- lução de 1-D (1,9 g, 3,14 mmols) em DCM (100 mL), e a mistura em solução é agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura é então lavada com três porções de NaHSO4 aquoso 1M, três porções de NaHCO3 aquoso saturado e duas porções de salmoura. A camada orgânica é seca (MgSO4), e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel (AcOEt/Hexano, 0 a 100:%) para dar o composto 1-E como um sólido castanho: MS m/z 552,3
(M + 1); 1H RMN (Acetona-d6, 400 MHz) δ 7,42-7,17 (10H, m), 6,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,27-5,04 (3H, m), 4,57-4,45 (1H, m), 3,97-3,62 (5H, m), 3,35-3,34 (4H, m), 2,82-2,60 (2H, m), 2,49-2,36 (1H, m), 2,21-2,21 )1H, m), 2,03-1,88 (6H, m).
153-G: Hidróxido de lítio (hidrato) (37 mg, 0,88 mmol) é adicio- nado a 1-E (400 mg, 0,72 mmol) em solução de THF:H20 50:50 (20mL) e agitado por uma noite. A mistura reacional é concentrada a vácuo. O resíduo é diluído com etil acetato; lavado com três porções de NaHSO4 aquoso 1 M e duas porções de salmoura; seco (MgSO4) e concentrado a vácuo para dar 1-F como um sólido branco. MS m/z 538,3 (M + 1); 1H RMN (Acetona-d6, 400 MHz) δ.7,45-7,13 (10H, m), 6,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,31-5,07 (3H, m), 4,64-4,55 (1H, m), 4,45-3,96 (1H, m), 3,88-3,75 (1H, m), 3,36-3,30 (4H, m), 2,79-2,65 (2H, m), 2,65-2,16 (2H, m), 2,00-1,99 (2H, m), 1,60 (6H, m).
153-G: O composto 1-F (100mg, 0,18 mmoi) é adicionado a uma solução em agitação do composto de referência 1 (Esquema 1) <65 mg, 0,18 mmol). HATU (82 mg, 0,21 mmol) e DIEA (70 μΙ, 0,40 mmol) em DCM (5 mL). Depois de 3 horas de agitação, a mistura é lavada três vezes com NaHSO4 aquoso 1M, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura respectivamen- te. A fase orgânica é seca (MgSO4), concentrada a vácuo e o resíduo é puri- ficado por cromatografia sobre sílica gel com um gradiente de etil acetato para Hexano 0 a 100% para 2-G como um óleo amarelo. MS m/z 869,4 (M + 1); 1H RMN (Acetona-d6> 400 MHz) δ 7,71-7,62 (2H, m), 7,42-7,15 (12H, m), 5,22-5,00 (4H, m), 4,56-4,38 (2H, m), 3,86-3,60 (2H, m), 3,33-3,30 (4H, m), 3,06-3,00 (2H, m), 2,87-2,64 (2H, m), 2,39-2,10 (2H, m), 2,04-1,92 (2H, m), 1,79-1,50 (2H, m), 1,50-1,37 (19H, m).
153: Periodinano de Dess-Martin (70 mg, 0,16 mmol) é adicio- nado a uma solução agitada de 1-H (120 mg, 0,14 mmol) e DCM (5 mL). A mistura reacional é agitada por uma hora e tratada com 20 mL de uma solu- ção de resfriamento brusco (25g de Na2S2O3 em 100 mL de NaHCO3 aquo- so saturado). A camada orgânica resultante é lavada duas vezes com sal- moura, seca (MgSO4), e adicionada a 20 mL de uma solução de TFA (10 mL) em DCM (10 mL). A mistura reacional é agitada por mais uma hora, concentrada a vácuo, e o resíduo é purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de acetonitrila com 0,05% TFA e água: 10 a 90%). Depois de Iiofi- lização, o composto 153 é obtido como um sólido branco. MS m/z 767,7 (M +1), 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 8,98 (1H, d, J = 6 Hz), 8,54 (1H, d, J = 6 Hz),8,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,72-7,54 (2H, m), 7,41-7,11 (10H, m), 5,32-5,24 (1H, m), 5,13-4,98 (3H, m), 4,45 (1H, t, J = 8 Hz), 4,23 (1 Η, dd, J = 8 Hz1 14,4 Hz),3,99-3,47 (2Η, m), 3,33-3,16 (4Η, m), 2,87-2,67 (2Η, m), 2,58-2,47(2Η, m), 2,37-2,06 (2Η, m), 2,01-1,90 (2Η, m), 1,85-1,21 (12Η, m). Anal (C43H47N5O7-ITFA-SH2O).
Exemplos 154-240
Os Exemplos 154-240 são obtidos repetindo-se os procedimen- tos descritos no Exemplo 153, usando usando compostos de referência e reagentes apropriados que seriam evidentes para os especialistas na técni- ca, por exemplo:
Exemplo 154, usando o composto de referência 3;
Exemplos 155-157, usando o composto de referência 4 e trans- 3-hidróxi-L-prolina;
Exemplo 158, usando o composto de referência 1 e trans-3- hidróxi-L-prolina;
Exemplo 159, usando Cbz-OSu e D-4-metoxifenilglicina;
Exemplo 160, usando Cbz-OSu e D-ciclohexilalanina;
Exemplo 161, usando ácido D-piroglutâmico;
Exemplo 162, usando Cbz-D-Ala-OH;
Exemplo 163, usando Cbz-L-Lys(Boc)-OH;
Exemplo 164, usando Cbz-L-His(Boc)-OH;
Exemplo 165, usando Cbz-OSu e D-4-benziloxifenilglicina;
Exemplo 166, usando Cbz-OSu e D-3-trifluormetilfenilalanina;
Exemplo 167, usando Cbz-OSu e D-4-trifluormetilfenilalanina;
Exemplo 168, usando N-(iso-butyloxicarbonilóxi)-succinimida e D-homofenilalanina;
Exemplo 169, usando N-(etiloxicarbonilóxi)-succinimida e D- homofenilalanina;
Exemplo 170, usando o composto de referência 12;
Exemplo 171, usando o composto de referência 13;
Exemplo 172, usando o composto de referência 8;
Exemplo 173, usando N-(ciclohexiloxicarbonilóxi)-succinimida e D-3-clorofenilalanina;
Exemplo 174, usando o composto de referência 5; Exemplo 175, usando o composto de referência 5 e o composto de referência 14;
Exemplo 176, usando N-p-tosilglicina e o composto de referên- cia 5;
Exemplo 177, usando N-Boc-4-hidroxipiperidina; Exemplo 178, usando N-,N-dietilamina; Exemplo 179, usando (±)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-pirrolidina; Exemplo 180, usando 1-Boc-piperazina; Exemplo 181, usando morfolina; Exemplo 182, usando pirrolidina; Exemplo 183, usando N-,N-metilamina; Exemplo 184, usando 1 -acetil-piperazina; Exemplo 185, usando Cbz-D-Phe-OH; Exemplo 186, usando N-benzilmetilamina; Exemplo 187, usando N-metilfurfurilamina; Exemplo 188, usando 4-fenilpiperidina; Exemplo 189, usando 1 -metanossulfonil-piperazina; Exemplo 190, usando 1 -(2-furoil)piperazina; Exemplo 191, usando 1 -(2-tetrahidrofuroil)piperazina; Exemplo 192 é preparado, usando 1-(benzoil)piperazina; Exemplo 193, usando 4-(ter-butoxicarbonilamino)-piperidina; Exemplo 194, usando 1 -fenil sulfonil piperazina; Exemplo 195, usando 4-(aminometil)-1 -N-Boc-piperidina; Exemplo 196, usando 4-N-Boc-4-N-metil-aminopiperidina; Exemplo 197, usando 4-(2-aminoetil)-1 -Boc-piperidina; Exemplo 198, usando o composto de referência 14; Exemplo 199, usando cloridrato de 4-metilsulfonilbenzilamina; Exemplo 200, usando D-4-fenilfenilalanina; Exemplo 201, usando D-3-metilfenilalanina; Exemplo 202, usando D-3-clorofenilalanina; Exemplo 203, usando D-2-metilfenilalanina; Exemplo 204, usando D-2-clorofenilalanina; Exemplo 205, usando 4-(trifluormetóxi)-DL-fenilglicina; Exemplo 206, usando 4-fenil-DL-fenilglicina; Exemplo 207, usando o composto de referência 15; Exemplo 208, usando 4,4-difluorpiperidina; Exemplo 209, usando 2-thiophenemetilamina; Exemplo 210, usando 1-(4-fluor-benzenesulfonil)-piperazina; Exemplo 211, usando D-2-tienilalanina; Exemplo 212, usando N-(ciclopropilmetiloxicarbonilóxi)- succinimida e D-homofenilalanina; Exemplo 213, usando o composto de referência 53; Exemplo 214, usando Ν-4-piperidinil-benzenossulfonamida; Exemplo 215, usando D-2-fluorfenilalanina; Exemplo 216, usando D-3-fluorfenilalanina; Exemplo 217, usando D-4-fluorfenilalanina; Exemplo 218, usando D-2-trifluormetilfenilalanina; Exemplo 219, usando 4-(trifluormetil)-DL-fenilglicina; Exemplo 220, usando N-(ciclopentiloxicarbonilóxi)-succinimida e D-homofenilalanina;
Exemplo 222, usando o composto de referência 2; Exemplo 223, usando o composto de referência 18; Exemplo 224, usando o composto de referência 3; Exemplo 225, usando N-(ciclohexiloxicarbonilóxi)-succinimida e D-homofenilalanina;
Exemplo 226, usando N-p-tosilglicina; Exemplo 227, usando N-(ciclopentiloxicarbonilóxi)-succinimida e D-homofenilalanina;
Exemplo 228, usando o composto de referência 19; Exemplo 229, usando Cbz-OSu e D-homociclohexilalanina (D- homoCha-OH);
Exemplo 230, usando o composto de referência 20; Exemplo 231, usando o composto de referência 7; Exemplo 232, usando o composto de referência 11; D-alilglicina;
Exemplo 233, usando o composto de referência 9;
Exemplo 234, usando o composto de referência 8;
Exemplo 235, usando o composto de referência 2;
Exemplo 236, usando o composto de referência 5;
Exemplo 237, usando o composto de referência 6;
Exemplo 238, usando o composto de referência 10;
Exemplo 239, usando N-(ciclohexiloxicarbonilóxi)-succinimida e e Exemplo 240, usando o composto de referência 21.
Exemplo 241
<formula>formula see original document page 130</formula>
Exemplo 241
No Exemplo 241, os reagentes e as condições são: (a) HATU, DIEA, DCM ; (b) H2 (2,81 kg/cm2 (40 psi)), I-PrOHiH2O (3:1) (c) HATU, DIEA, DCM; (d) Periodinano de Dess-Martin, DCM; (e) Catalisador de metátese de Hoveyda-Grubbs, 4-Metileno-N-Boc-piperidina, DCM, 40°C (f) TFA, DCM.
241-A: O composto de referência 54 é reagido com o composto de referência 1, seguindo métodos análogos àqueles usados na Etapa f do Exemplo 153. O intermediário 241-B é obtido seguindo-se condições de hi- drogenólise análogas à Etapa D na síntese do composto de referência 1. Diclorometano (10 mL, 0,1 M) é adicionado ao intermediário 241-B (600 mg, 1,049 mmol, 1,0 eq.), composto de referência 21 (203 mg, 1,049 mmol, 1,0 eq.) e HATU (478 mg, 1,258 mmol, 1,2 eq.). DIEA (550 μΙ_, 3,147 mmols, 3,0 eq.) é adicionada por meio de uma seringa, e a reação é agitada à tempera- tura ambiente até seu término, segundo determinado por LC/MS. A solução é diluída com etil acetato (100 ml) e extraída com HCI 1 M (3 χ 30 mL), NaHCO3 saturado (1 χ 30 mL) e NaCI saturado (1 χ 30 mL). A camada orgâ- nica é seca em MgS04, filtrada e evaporada até a secura para dar o inter- mediário 241-C como um óleo incolor. MS m/z 749,4 (M + 1).
241 -D: Diclorometano (5 mL, 0,07 M) é adicionadi ao composto 89-C (273 mg, 0,365 mmol, 1,0 eq.) e Periodinano de Dess-Martin (309 mg, 0,73 mmol, 2,0 eq.) à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogê- nio. A reação é monitorada até seu término por LC/MS, diluída com etil ace- tato (50 ml), e extraída com tiossulfato de sódio saturado (3 χ 20 mL), NaH- CO3 saturado (1 χ 30 mL) e NaCI saturado (1 χ 30 mL). A camada orgânica é seca em MgS04, filtrada e evaporada até a secura. Purificação em sílica gel automatizada (0-100% etil acetato em hexanos) deu 89-D como um óleo incolor. MS m/z 747,4 (M + 1).
241-E: Diclorometano anidro (2 mL, 0,03 M) é adicionado por meio de uma seringa ao composto 89-D (40 mg, 0,054 mmol, 1,0 eq.), catali- sador de metátese de Hoveyda-Grubbs 2a geração (dicloreto de 1,3-Bis- (2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno) dicloro (o-isopropoxifenilmetileno) ru- tênio II) (10 mg, 0,016 mmol, 30% em mol) em uma atmosfera de nitrogênio. N-Boc-4-metilenopiperidina (53 μί, 0,268 mmol, 5,0 eq.) é adicionada por meio de uma seringa, e a reação é equipada ("fitted") com um condensador de refluxo, e aquecida até 40°C por 12 horas. Depois de a reação ser conside- rada completa por LC/MS, a mistura reacional é diretamente purificada por purificação em sílica gel automatizada (0-100% etil acetato em hexanos) para dar o 241-E como um óleo verde escuro. MS m/z 816,4 (M-Boc + 1). 241: Três ml de uma mistura 25:75 de ácido trifluoracético e di- clorometano é adicionada ao composto 241-E (18 mg, 0,02 mmol) e agitada à temperatura ambiente até ser considerada completa por LC/MS. A mistura reacional é concentrada a vácuo e o resíduo é purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de Acetonitrila com 0,05% TFA e água :10 a 90%). De- pois de liofilização, o Exemplo 89 é obtido como um sólido branco. MS m/z 716,3.
Exemplos 242-243
Os Exemplos 242 e 243 são preparados, seguindo métodos a- nálogos àqueles descritos por exemplo 241, usando os compostos de refe- rência 55 e 56, respectivamente.
O Exemplo 244 é preparado, seguindo métodos análogos àque- les descritos no Exemplo 241, usando metilenociclopentano na etapa e.
Exemplo 245
<formula>formula see original document page 132</formula>
No Exemplo 245, os reagentes e as condições são: (a) Catali- sador de metátese de Hoveyda-Grubbs, Metilenociclopentano, DCM, 40°C (b) H2 (2,81 kg/cm2 (40 psi)), i-Pr0H:H20 (3:1); (c) Periodinano de Dess- Martin, DCM; (d) TFA, DCM.
245-A: Diclorometano anidro (2 mL, 0,03 M) é adicionado por meio de uma seringa ao composto 89-C (80 mg, 0,107 mmol, 1,0 eq.), cata- lisador de metátese de Hoveyda-Grubbs 2a geração (dicloreto de 1,3-Bis- (2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno) dicloro (o-isopropoxifenilmetileno) rutênio II) (14 mg, 0,021 mmol, 20% em mol) em uma atmosfera de nitrogê- nio. Metilenociclopentano (57 μL, 0,543 mmol, 5,0 eq.) é adicionado por meio de uma seringa, e a reação é equipada ("fitted") com um condensador de refluxo e aquecida até 40°C por 12 horas. Depois de a reação ser consi- derada completa por LC/MS, a mistura reacional é diretamente purificada por purificação em sílica gel automatizada (0-100% etil acetato em hexanos) para dar 245-A como um óleo verde escuro. MS m/z 803,4 (M + 1).
245-B: ter-Butanoi (30 mL) e água (10 mL) são adicionados ao composto 93-A (69 mg, 0,086 mmol, 1,0 eq.) e Pd/C (10 mg) em um agita- dor Parr. O agitador Parr é pressurizado até 2,81 kg/cm2 (40 psi) e agitado por 12 horas. Depois de a reação ser considerada completa por LC/MS, a mistura reacional é filtrada através de Celite, e os solventes são evaporados para dar 245-B como um óleo verde claro que é usado na reação seguinte sem purificação posterior. MS m/z 805,4 (M + 1).
245-C: Diclorometano (5 mL, 0,02 M) é adicionado ao composto 93-B (69 mg, 0,086 mmol, 1,0 eq.) e Periodinano de Dess-Martin (70 mg, 0,17 mmol, 2,0 eq.) à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogê- nio. A reação é monitorada até seu término por LC/MS, diluída com etil ace- tato (50 ml), e extraída com tiossulfato de sódio saturado (3 χ 20 mL), NaH- CO3 saturado (1 χ 30 mL) e NaCI saturado (1 χ 30 mL). A camada orgânica é seca em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. Purificação em sílica gel automatizada (0-100% etil acetato em hexanos) deu 245-C como um óleo incolor. MS m/z 703,4 (M-Boc + 1).
245: Três ml de uma mistura 25:75 de ácido trifluoracético e di- clorometano são adicionados ao composto 93-C (15 mg, 0,019 mmol) e agi- tados à temperatura ambiente até ser considerado completo por LC/MS. A mistura reacional é concentrada a vácuo, e o resíduo é purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de Acetonitrila com 0,05% TFA e água :10 a 90%). Depois de liofilização, o Exemplo 245 é obtido como um sólido bran- co. MS m/z 703,3.
Exemplo 246
O Exemplo 246 é preparado a partir de Exemplo 245-A, seguin- do métodos análogos àqueles descritos para a preparação do Exemplo 153.
A Tabela 2 mostra compostos de fórmula (2), descritos nos Exemplos 153-246.
Tabela 2
<table>table see original document page 134</column></row><table> <table>table see original document page 135</column></row><table> <table>table see original document page 136</column></row><table> <table>table see original document page 137</column></row><table> <table>table see original document page 138</column></row><table> <table>table see original document page 139</column></row><table> <table>table see original document page 140</column></row><table> <table>table see original document page 141</column></row><table> <table>table see original document page 142</column></row><table> <table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table> <table>table see original document page 145</column></row><table> <table>table see original document page 146</column></row><table> <table>table see original document page 147</column></row><table> <table>table see original document page 148</column></row><table> <table>table see original document page 149</column></row><table> <table>table see original document page 150</column></row><table> <table>table see original document page 151</column></row><table> <table>table see original document page 152</column></row><table> <table>table see original document page 153</column></row><table> <table>table see original document page 154</column></row><table> <table>table see original document page 155</column></row><table> <table>table see original document page 156</column></row><table>
Exemplos 247
Os Exemplos 247-257 são compostos exemplificativos da in- venção tendo a fórmula (1) compreendendo prolinas substituídas com 3- alquil ou 3-aril, que podem ser preparados repetindo-se os procedimentos descritos nos exemplos acima, usando materiais de partida aparentes para os especialistas na técnica. <table>table see original document page 157</column></row><table> <table>table see original document page 158</column></row><table> Ensaios
A adequabilidade de um inibidor da protease ativadora de canal tal como um inibidor de prostasina para o tratamento de uma doença medi- ada pela inibição de uma protease ativadora de canal pode ser testada de- terminando-se o efeito inibitório de um inibidor da protease ativadora de ca- nal em: (1) protease ativadora de canal nativa, isolada, purificada ou recom- binante, usando um formato de ensaio bioquímico adequado, usando o mé- todo descrito em Shipway et al.; Biochem. Biopnys. Res. Commun. 2004; 324(2):953-63); e/ou (2) a função do canal de íons/transporte de íons em células isoladas adequadas ou epitélio confluente, usando os métodos des- critos em Bridges et al.; Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2001; 281 (1):L16-23; e Donaldson et al.; J. Biol. Chem. 2002; 277(10):8338-45.
Ensaios bioquímicos
Prostasina e matriptase humanas recombinantes e prostasina de porquinho-da-índia são geradas de acordo com os métodos descritos em Shipway et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 324(2):953-63). As enzimas recombinantes são incubadas em um tampão de eletrólito contendo os compostos de teste ou veículo em uma placa de ensaio de múltiplos compartimentos adequada tal como uma placa de 96 ou 384 compartimen- tos. Em um tempo definido depois da misturação da enzima com composto ou veículo, um substrato peptídico fluorescente adequado é adicionado à mistura de ensaio. À medida em que o substrato vai sendo clivado pela en- zima ativa, a fluorescência (medida usando uma leitora de placa de fluores- cência adequada) aumenta e a taxa de renovação de substrato (isto é, ativi- dade enzimática) pode ser quantificada, e assim o efeito inibitório de qual- quer composto de teste. A eficácia dos compostos de teste é expressa como a concentração que induz uma atenuação de 50% na atividade enzimática (Ki).
Em geral, os compostos da invenção podem ter valores de Ki de 0,1 nM a 5 μΜ. Em alguns exemplos, os compostos da invenção podem ter valores de Ki de 0,1 nM a 500 nM; de 0,1 nM a 50 nM; de 0,1 nM a 5 nM; ou de 0,1 nM a 0,5 nM. Em exemplos particulares, os compostos da invenção podem ter valores de Ki de 0,1 nM a 0,5 nM; de 0,5 nM a 5 nM; de 5 nM a 50 nM; de 50 nM a 500 nM; ou de 500 nM a 5 μΜ. Em ainda outros exemplos, os compostos podem ter valores de K, inferiores a 0,1 nM ou superiores a 5 μΜ.
Transporte de íons epiteliais
Células epiteliais brônquicas humanas são cultivadas de acordo com métodos descritos em Danahay et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002; 282(2):L226-36). Quando adequadamente diferenciadas (dias 14-21 depois do estabelecimento da interface apical-ar) as células epiteliais são tratadas seja com veículo, aprotinina (200 Mg/ml) ou composto de teste por 90 minutos. Os epitélios são introduzidos, usando Chambers como des- crito em Danahay et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002; 282(2):L226-36) mantendo a concentração de veículo, aprotinina ou com- posto de teste no lado apical dos epitélios. A corrente de curto-circuito (ISC) é então medida fixando a voltagem dos epitélios em zero milivolt. A ISC sensível à amilorida é então medida pela adição de amilorida (10 μΜ) à su- perfície apical dos epitélios. A potência do composto de teste é expressa como a concentração que induz uma inibição de 50% do componente sensí- vel a aprotinina total da ISC sensível à amilorida.
Em geral, os compostos da invenção podem ter valores de IC50 de 1 nM a 10 μΜ. Em alguns exemplos, os compostos da invenção podem ter valores de IC5o de 1 nM a 1 μΜ; ou mais particularmente de 1 nM a 100 nM. Em ainda outros exemplos, os compostos da invenção podem ter valo- res de IC50 de 100 nM a 1 μΜ, ou de 1 μΜ to a μΜ. Em ainda outros exem- pios, os compostos podem ter valores de IC50 inferiores a 1 nM ou superio- res a 10 μΜ.
Diferença de potencial traqueal (in vivo)
Porquinhos-da-índia são anestesiados usando uma anestesia por inalação de curta duração tal como halotano e N2O. enquanto sob anes- tesia de curta duração, uma agulha de gavagem oral é inserida na traquéia pela via orofaríngea. Uma vez na traquéia, um pequeno volume (50 - 200 μΙ) de veículo ou composto de teste, em um diluente aquoso adequado, é insti- lado nas vias aéreas. Os animais então se recuperam e ficam totalmente ambulantes. Alternativamente, os compostos de teste podem ser adminis- trados aos animais, usando aplicação aerosol ou de pó seco. No tempo de- finido após a aplicação, os animais são cirurgicamente anestesiados, usan- do uma anestesia adequada tal como cetamina e xilazina. A traquéia é en- tão exposta e um eletrodo de ponto de ágar plástico é inserido no lúmen tra- queal. Um eletrodo de referência também é inserido nas camadas de mús- culo no pescoço do animal. A diferença de potencial traqueai é então medi- da, usando um voltímetro de alta impedância adequado da maneira descrita em Takahashi et al., Toxicol Appl Pharmacol. 1995; 131 (1 ):31 -6. A potência do composto de teste é expressa como a dose que induz uma redução de 50% no componente sensível da diferença de potencial traqueai.
Fica entendido que os exemplos e as modalidades descritos neste relatório são apenas ilustrativos, e que várias modificações ou altera- ções à luz dos mesmo serão sugeridas aos especialistas na técnica e estão incluídas no espírito e âmbito deste pedido e no escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente citados neste relatório estão aqui incorporados a título de referência para todos os fins.

Claims (27)

1. Composto de fórmula (1): <formula>formula see original document page 162</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e este- reoisômeros dos mesmos, onde: J é um anel carbocíclico monocíclico ou fundido de 5 - 12 mem- bros, aril, heteroaril ou um anel heterocíclico contendo Ν, O e/ou S; R1 é-(CR2)r-NR2, -(CR2)i-NRC(=NR)-NR2, -(CR2)nC(=NR)-NR2 ou um anel heterocíclico não aromático contendo nitrogênio de 5 - 7 mem- bros; W-R2 é um substituinte em qualquer posição no anel A; W é -O(CR2)k-, -S(CR2)k-, -S(O)(CR2)k-, -SO2(CR2)k- ou -OC(O)(CR2)k-; R2 é C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, R8, -CR10=CR10-R8, ou <formula>formula see original document page 162</formula> onde o anel E é um anel carbocíclico ou heterocíclico monocíclico ou fundido de 5 - 7 membros opcionalmente substituído; ou W- R2 juntos formam C1-6 alquil, um aril de 5 - 7 membros ou -OC(O)NR6R7; Y é SO2R31 -(CO)-NR-R3, -(CO)-O-R3, SO2NR6R7 ou C1-6 al- quil; R3 é C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, -(CR2)i-C3-7 cicloalquil ou -(CR2)r-R8; R4 é H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, -CR10=CR10-R8, -CR[(CR2)i- R8]2, C2-6 alquinil, <formula>formula see original document page 163</formula> ou um anel carbocíclico de 5 - 7 membros opcionalmente substituído, um anel heterocíclico, aril ou heteroaril; ou R4 junto com Y formam um anel heterocíclico não aromático de 5 -12 membros opcionalmente substituído; R5 é halo, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, OR9 ou R9; R6 e R7 são independentemente H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil ou -(CR2)-R8; ou R6 e R7 junto com N podem formar um anel hete- rocíclico monocíclico ou fundido de 5 - 7 membros opcionalmente substituído; X, R8 e R9 são independentemente um anel carbocíclico de 5 - 7 membros opcionalmente substituído, um anel heterocíclico, aril ou heteroaril; ou R9 pode ser H ou C1-6 alquil; R10 é H ou C1-6 alquil; cada R é H1 C1-6 alquil, C2-6 alquenil, ou C2-6 alquinil, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por ou com NR, O ou S; i é 0-1; k, l e m são independentemente 0-6; η é 1-6; e ρ é 0-3.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R1 é -(CH2)nNH2, -(CH2),-NHC(=NH)-NH2 ou -(CH2)nC(=NH)-NH2NH2, onde cada I é 0-1; ou R1 é piperidinil.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde W é -O(CR2)k-, -S(CR2)k-, -S(O)(CR2)k-, -SO2(CR2)k- ou -OC(O)(CR2)k-; e k é 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R2 é um fe- nil, tienil, C5-7 cicloalquil, furanil, piperidinil, metilenociclohexil, <formula>formula see original document page 163</formula> ou — opcionalmente substituídos. -(CO)-NH-R-3 ou -(CO)-O-R"3; R0 é C1-6 alquil, -(CR2)|-ciclopropil ou
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Y é SO2R3, -(CR2)1-R onde R8 é um fenil opcionalmente substituído.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R4 é H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, -NH2, ou um fenil, fenóxi, piperidinil, C5-7 cicloalquil, ci- clohexanol, imidazolil, tienil, <formula>formula see original document page 164</formula> opcionalmente substituídos; ou R4 junto com Y formam um pirrolidinil, pirroli- dinonil, tetrahidroisoquinolinil ou tetrahidronaftalenil opcionalmente substituí- dos.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde -J-(R5)p junto é <formula>formula see original document page 164</formula> Z é O ou S; Z11 Z2, Z3 ou Z4 são independentemente N, CH1 ou C quando li- gado a R5; ligadoaR5; Z51 Z6 ou Z7 são independentemente N1 O, S, CH, ou C quando ρ é 0-1; e R5 é halo ou C-i-6 alquil.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R8 é um fe- nil, C5-7 cicloalquil, piperidinil, ciclohexanol, imidazolil, tienil, furanil, <formula>formula see original document page 164</formula> ,opcionalmente substituídos.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde i é 1; e X é um ciclohexil, fenil ou piperidinil opcionalmente substituídos.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde J é benzo- tiazolil, benzoxazolil, tiazolil, ou oxadiazolil.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde o referido composto tem a fórmula (2A) ou (2B): <formula>formula see original document page 165</formula> onde Z é O ou S; R1 é NH2, -NHC(=NH)-NH2 ou -C(=NH)-NH2; W é -O(CH2)k- ou -S(O)(CH2)k-; R2 é um fenil opcionalmente substituído, ou W-R2 juntos formam C1-6 alquil ou um fenil opcionalmente substituído; Y é SO2R3 ou -(CO)-O-R3; R3 é C1-6 alquil, -(CH2)r-ciclopropil ou -(CH2)i-R8 onde R8 é um fenil opcionalmente substituído; R4 é um fenil, piperidinil, C5-7 cicloalquil, ciclohexanol, imidazolil, tienil, <formula>formula see original document page 165</formula> opcionalmente substituídos; i e ρ são 0; k é 1; l é 0-1; e m e η são independentemente 1-4.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, onde R4 é pi- peridinil.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde o referido composto tem a fórmula (3A) ou (3B): <formula>formula see original document page 166</formula> onde R6 e R7 são independentemente H1 C1-6 alquil ou -(CR2)i- R8; ou R6 e R7 junto com N formam um pirrolidinil, piperidinil, morfolino, pipe- razinil ou diazepanil opcionalmente substituídos; R8 é um fenil, furanil, tetrahidrofuranil, piperidinil ou tienil opcio- nalmente substituídos; e i e ρ são 0.
14. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Método para modular uma protease ativadora de canal, compreendendo administrar a um sistema ou a um indivíduo com necessi- dade da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou de sais farmaceuticamente aceitáveis ou de composições farmacêuticas do mesmo, modulando assim a referida protease ativadora de canal.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, onde a referida protease ativadora de canal é prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por exem- plo, TMPRSS11B, TMPRSS11Ε), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A1 ou e- lastase de neutrófilo.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, onde a referida protease ativadora de canal é prostasina.
18. Método de acordo com a reivindicação 15, compreendendo administrar um composto de acordo com a reivindicação 1 ou sais farma- ceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas do mesmo, a célu- las ou a um sistema tecidual, ou a um indivíduo humano ou animal.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, onde as referidas células são células epiteliais brônquicas.
20. Método para melhorar uma condição mediada por uma pro- tease ativadora de canal, compreendendo administrar a um sistema ou a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas do mesmo, e opcionalmente em combinação com um segundo agente terapêutico, dessa forma tratando a referida condição.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, onde a referida protease ativadora de canal é prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por exem- plo, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, ou e- lastase de neutrófilo.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, onde a referida protease ativadora de canal é prostasina.
23. Método de acordo com a reivindicação 20, onde a referida condição é associada ao movimento de líquido através de epitélios transpor- tadores de íons ou ao acúmulo de muco e esputo em tecidos respiratórios, ou uma combinação dos mesmos.
24. Método de acordo com a reivindicação 20, onde a referida condição é fibrose cística, discinesia ciliar primária, carcinoma pulmonar, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma ou uma infec- ção do trato respiratório.
25. Método de acordo com a reivindicação 20, onde o referido segundo agente terapêutico é um antiinflamatório, broncodilatador, anti- histamina, antitussígeno, antibiótico ou DNase.
26. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas dos mesmos, e opcionalmente em combinação com um segundo agente tera- pêutico, para modular uma protease ativadora de canai.
27. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas dos mesmos, e opcionalmente em combinação com um segundo agente tera- pêutico, na produção de um medicamento para tratar uma condição media- da por uma protease ativadora de canal.
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