BRPI0712025A2

BRPI0712025A2 - derivados de ciclopentano terapÊuticos

Info

Publication number: BRPI0712025A2
Application number: BRPI0712025-7A
Authority: BR
Inventors: Yariv Donde; Jeremiah H Nguyen
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 2006-05-22
Filing date: 2007-05-17
Publication date: 2011-12-27
Also published as: WO2007140136A3; JP2009538328A; EP2021323B1; CA2652990A1; AU2007267653A1; US7547727B2; JP5269772B2; US20070270387A1; AU2007267653B2; EP2021323A2; EP2845849A1; WO2007140136A2

Abstract

DERIVADOS DE CICLOPENTANO TERAPÊUTICOS. A presente invenção descreve um composto que tem uma estrutura ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu pró-fármaco. Métodos terapêuticos, composições, e medicamentos relacionados a ele também são descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE CICLOPENTANO TERAPÊUTICOS".

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os agentes hipotensores oculares são úteis no tratamento inú- meras condições hipertensivas oculares, tais como episódios hipertensivos oculares de trabeculotomia pós-cirúrgicos e pós-laser, glaucoma, e adjuntos pré-cirúrgicos.

O glaucoma é uma doença do olho distinguida por maior pres- são intra-ocular. Na base da sua etiologia, o glaucoma foi classificado como primário ou secundário. Por exemplo, o glaucoma primário em adultos (glau- coma congênito) pode ser de ângulo aberto ou agudo, ou de ângulo fechado ou crônico. O glaucoma secundário resulta de doenças oculares preexisten- tes tais como uveíte, tumor intra-ocular ou catarata ampliada.

As causas subjacentes do glaucoma primário não são ainda co- nhecidas. A tensão intra-ocular aumentada deve-se à obstrução do efluxo do humor aquoso. No glaucoma de ângulo aberto crônico, a câmara anterior e suas estruturas anatômicas parecem normais, mas a drenagem do humor aquoso é impedida. No glaucoma de ângulo aberto agudo ou crônico, a câ- mara anterior é rasa, o ângulo de filtração é estreitado, e a íris pode obstruir a rede trabecular na entrada do canal de Schlemm. A dilatação da pupila pode empurrar a raiz da íris para frente contra o ângulo, e pode produzir blo- queio pupilar, e assim sendo, precipitar um ataque agudo. Os olhos com ân- gulos estreitos da câmara anterior são predispostos a ataques de glaucoma de ângulo fechado agudos de vários graus de gravidade.

O glaucoma secundário é causado por qualquer interferência com o fluxo do humor aquoso a partir da câmara posterior para dentro da câmara anterior, e subseqüentemente, para dentro do canal de Schlemm. A doença inflamatória do segmento anterior pode impedir o escape aquoso, causando sinéquia posterior completa na íris bombé, e pode entupir do canal de drenagem com exsudatos. Outras causas comuns são tumores intra- oculares, cataratas ampliadas, oclusão da veia retiniana, traumatismo no olho, procedimentos operatórios e hemorragia intra-ocular. Considerando todos tipos juntos, o glaucoma ocorre em cerca de 2% de todas pessoas com mais de 40 anos de idade, e pode ser assintomá- tico durante anos, antes de progredir para perda rápida da visão. Nos casos nos quais a cirurgia não é indicada, os antagonistas do β-adrenoreceptor tópico têm sido os fármacos de escolha para tratar glaucoma.

Certos eicosanóides e seus derivados estão disponíveis no mer- cado atualmente para uso no controle do glaucoma. Os eicosanóides e deri- vados incluem inúmeros compostos biologicamente importantes, tais como prostaglandinas e seus derivados. As prostaglandinas podem ser descritas como derivados do ácido prostanóico que têm a seguinte fórmula estrutural:

<formula>formula see original document page 3</formula>

Vários tipos de prostaglandinas são conhecidos, dependendo da estrutura e substituintes portados no anel alicíclico do esqueleto do ácido prostanóico. Outra classificação baseia-se no número de ligações insaturadas na cadeia lateral indicada por subscritos numéricos depois do tipo genérico de prosta- glandina [por exemplo, prostaglandina E1 (PGE-|), prostaglandina E2 (PGE2)], e na configuração dos substituintes no anel alicíclico indicado por α ou β [por exemplo, prostaglandina F2a (PGF2p)].

Está aqui descrito um composto que tem uma estrutura

<formula>formula see original document page 3</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco;

onde Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma sua a- mida ou éster, compreendendo até 14 átomos de carbono; or Y é hidróxi- metila ou um seu éter, compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;

A é -(CH2)6-, Cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-, on- de 1 ou 2 átomos de carbon podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído por S ou O; e B é arila substituída ou heteroarila substituída.

Está também aqui descrito um ácido carboxílico ou um seu bioi- sóstero, tendo o dito ácido carboxílico a estrutura

<formula>formula see original document page 4</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco;

onde A é -(CH2)6-, Cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído por S ou O; e B é arila substituída ou heteroarila substituída.

"Bioisosteres are substituents or groups that have chemical or physical similarities, and which produce broadly similar biological properties", Silverman, Richard B., "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Ac- tion", 2- Edição, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, página 29.

Embora não pretendendo ser limitativos, os grupos funcionais de ácidos orgânicos são bioisósteros de ácidos carboxílicos. Um grupo funcio- nal de ácido orgânico é um grupo funcional ácido em uma molécula orgâni- ca. Embora não pretendendo ser limitativos, os grupos funcionais de ácidos orgânicos podem compreender um oxido de carbono, enxofre ou fósforo. Assim sendo, embora não pretendendo de forma alguma limitar o âmbito da invenção, em certos compostos Y é um grupo funcional ácido carboxílico, ácido sulfônico, ou ácido fosfônico.

Adicionalmente, uma amida ou éster de um dos ácidos orgâni- cos indicados acima, que compreende até 14 átomos de carbono também está contemplado. Em um éster, um grupamento hidrocarbila substitui um átomo de hidrogênio de um ácido, tal como em um éster de ácido carboxíli- co, por exemplo, CO2Me, CO2Et1 etc.

Em uma amida, um grupo amina substitui uma OH do ácido. Os exemplos de amidas incluem CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, e COnH(CH2CH2OH), onde R2 é independentemente H, alquila de ci-c6, feni- I Ia, ou bifenila. Os grupamentos tais como CONHSO2R2 também são amidas do ácido carboxílico não obstante o fato de que eles podem ser também considerados amidas do ácido sulfônico R2-SOaH. As amidas que se se- guem também são especificamente contempladas, C0NS02-bifenila, CON- S02-fenila, CONS02-heteroarila, e C0NS02-naftila. A bifenila, fenila, hetero- arila, ou naftila pode ser substituída ou não-substituída.

Han et. ai. (Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15:3487- 3490 (2005)) demonstraram recentemente que os grupos indicados abaixo são bioisósteros apropriados para um ácido carboxílico. A atividade de com- postos com estes grupos para inibir HCV NS3 protease foi comparável ou superior a compostos similares, onde o grupo é substituído por CO2H. Assim sendo, Y poderia ser qualquer grupo representado abaixo. Bioisósteros de ácidos carboxílicos, de acordo com Han et. al

<formula>formula see original document page 6</formula>

Embora não pretendendo limitar de forma alguma o âmbito da invenção, Y pode ser também hidróxi-metila ou um seu éter, compreendendo até 14 átomos de carbonos. Um éter é um grupo functional no qual um hi- drogênio de uma hidróxi é substituído por carbono, por exemplo, Y é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, etc. Estes grupos também são bioisósteros de um ácido carboxílico.

O termo "até 14 átomos de carbono" significa que o grupamento Y inteiro, incluindo o carbono da carbonila de um éster ou amida de ácido carboxílico, e ambos átomos de carbono na -CH2O-C de um éter tem O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 átomos de carbono.

Finalmente, embora não pretendendo limitar de forma alguma o âmbito da invenção, Y pode ser um grupo funcional tetrazolila. Embora não pretendendo ser limitativos, os exemplos de com- postos que têm o Y identificado estão representados abaixo. Nestes exem- plos R é H ou hidrocarbila, sujeito as restrições aqui definidas. Cada estrutu- ra abaixo representa uma modalidade específica que é individualmente con- templada, bem como os sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos que são representados pelas estruturas. Entretanto, são possíveis outros exemplos que podem não cair dentro do âmbito das estrutu- ras indicadas abaixo.

<formula>formula see original document page 7</formula> <formula>formula see original document page 8</formula>

Y é hidroximetila Eter

Um grupo funcional tetrazolila é outro bioisóstero de um ácido carboxílico. Um grupo funcional tetrazolila não-substituído tem duas formas tautoméricas, que podem ser rapidamente interconvertidas em meios aquo- sos ou biológicos, e são assim equivalentes entre si. Estes tautômeros estão indicados abaixo.

<formula>formula see original document page 8</formula>

Adicionalmente, caso R2 seja alquila de C1-C6, fenila, ou bifenila, outras formas isoméricas do grupo funcional tetrazolila, tais como aquelas indicadas abaixo também são possíveis, tetrazolila não-substituída e tetrazo- lila substituída com hidrocarbila até C12 são consideradas como estando dentro do âmbito do termo "tetrazolila".

<formula>formula see original document page 8</formula>

Embora não pretendendo limitar de forma alguma o âmbito da invenção, em uma modalidade, Y é CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde R2 é independentemente H, alquila de C1-C6, fenila não-substituída, ou bifenila não-substituída. De acordo com Silverman (página 30), os grupamentos indica- dos abaixo também são bioisósteros de um ácido carboxílico.

Bioisósteros de ácidos carboxílicos de acordo com Silverman

<formula>formula see original document page 9</formula>

Orlek et al. (J. Med. Chem. 34:2726-2735 (1991)) descreveram oxadiazóis como bioisósteros apropriados para um ácido carboxílico. Estas substituições de ésteres demonstraram ser agonistas muscarínicos potentes que têm melhor estabilidade metabólica. Os oxadiazóis foram descritos tam- bém por Anderson etal. (Eur. J. Med. Chem. 31:417-425 (1996)) como subs- tituições de carboxamidas que têm melhor eficácia in vivo no receptor de benzodiazepina.

Bioisósteros de ácidos carboxílicos de acordo com Orlek et. al. <formula>formula see original document page 10</formula>

Kohara et al. (J. Med. Chem. 39:5228-5235 (1996)) descreveram heterociclos ácidos como bioisósteros apropriados para um tetrazol. Estas substituições de ácidos carboxílicos demonstraram ser antagonistas poten- tes de receptores de angiotensina II que têm melhor estabilidade metabólica.

Bioisósteros de tetrazóis de acordo com Kohara et. al.

<formula>formula see original document page 10</formula>

Drysdale et al. (J. Med. Chem. 35:2573-2581 (1992)) descreve- ram miméticos de ácidos carboxílicos de antagonistas não-peptídicos do re- ceptor CCK-B. As afinidades de ligação de muitos dos bioisósteros são simi- lares ao ácido carboxílico originário.

Bioisóisteros de ácidos carboxílicos de acordo com Drysdale et. al.

<formula>formula see original document page 10</formula>

Em relação à identidade de A descrita nas estruturas químicas aqui apresentadas, A é -(CH2)6-, Cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído por S ou O.

Embora não pretendendo ser limitativo, A pode Ser-(CH2)6-, cis- CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-.

Alternativamente, A pode ser um grupo relacionado a um destes três grupamentos pelo fato de que qualquer carbono é substituído por S e/ou O. Por exemplo, embora não pretendendo limitar de forma alguma o âmbito da invenção, A pode ser um grupamento no qual S substitui um ou dois áto- mos de carbono tal como um dos seguintes ou similares.

<formula>formula see original document page 11</formula>

Alternativamente, embora não pretendendo limitar de forma al- guma o âmbito da invenção, A pode ser um grupamento no qual O substitui um ou dois átomos de carbono, tal como um dos seguintes ou similares. <formula>formula see original document page 12</formula>

Alternativamente, embora não pretendendo limitar de forma al- guma o âmbito da invenção, A pode ter um O substituindo um átomo de car- bono e um S substituindo outro átomo de carbono, tal como um dos seguin- tes ou similares.

<formula>formula see original document page 12</formula>

Alternativamente, embora não pretendendo limitar de forma al- guma o âmbito da invenção, em certas modalidades A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído por S ou O. Em outras palavras, embo- ra não pretendendo limitar de forma alguma o âmbito da invenção, em uma modalidade A compreende 1, 2, 3, ou 4 grupamentos CH2 e Ar, por exemplo, -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-Ar-CH2-, -CH2Ar-(CH2)2-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2-, e similares;

em outra modalidade, A compreende: O; O, 1, 2, ou 3 grupamentos CH2; e Ar, por exemplo, -O-Ar-, Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -O-CH2-Ar-, -Ο- CH2-Ar-(CH2)2, e similares; ou

em outra modalidade, A compreende: S; O, 1, 2, ou 3 grupamen- tos CH2; e Ar, por exemplo, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -S-CH2-Ar-, -S- CH2-Ar-(CH2)2, -(CH2)2-S-Ar, e similares.

Em outra modalidade, a soma de m e o é 2, 3, ou 4, onde um CH2 pode ser substituído por S ou O. Em outra modalidade, a soma de m e o é 3, onde um CH2 pode ser substituído por S ou O.

Em outra modalidade, a soma de m e o é 2, onde um CH2 pode ser substituído por S ou O.

Em outra modalidade, a soma de m e o é 4, onde um CH2 pode ser substituído por S ou O.

Interarileno ou heterointerarileno refere-se a qualquer anel arila ou sistema anelar ou um anel heteroarila ou sistema anelar que conecta du- as outras partes de uma molécula, isto é, as duas partes são ligadas ao anel em duas posições distintas do anel. Interarileno ou heterointerarileno pode ser substituído ou não-substituído. Interarileno ou heterointerarileno não- substituído não tem quaisquer substituintes que não as duas partes da mo- lécula que ele conecta. Interarileno ou heterointerarileno substituído tem substituintes além das duas partes da molécula que ele conecta.

Em uma modalidade, Ar é interfenileno, intertienileno, interfurile- no, interpiridinileno, interoxazolileno, e intertiazolileno, substituído ou não- substituído. Em outra modalidade, Ar é interfenileno (Ph). Em outra modali- dade, A é -(CH2)2-Ph-. Embora não pretendendo limitar de forma alguma o âmbito da invenção, os substituintes podem ter 4 ou menos átomos pesa- dos, onde os átomos pesados são C, N, O, S, P, F, Cl, Br, e/ou I em qual- quer combinação estável. Qualquer número de átomos de hidrogênio neces- sário para um substituinte específico também será incluído. O substituinte de A pode ser estável o suficiente para o composto ser útil como aqui descrito. Além dos átoos listados acima, um substituinte pode ter também um cátion metálico ou qualquer outro cátion estável que tem um átomo não listado a- cima, caso o substituinte seja ácido e a forma de sal seja estável. Por exem- plo, -OH pode formar um sal -O Na+ ou CO2H pode formar um sal CO2 K+. Qualquer cátion do sal não é contado nos "4 ou menos átomos pesados". Assim sendo, o substituinte pode ser hidrocarbila que tem até 4 átomos de carbono, incluindo alquila de até C4, alquenila, alquinila, e similares;

hidrocarbilóxi até C3;

ácido orgânico tal como CO2H, SO3H, P(O)(OH)2, e similares, e seus sais;

CF3;

halogênio, tal como F1 Cl, ou Br;

hidróxi;

grupos funcionais NH2 e alquil-amina até C3;

outros substituintes que contêm N ou S tais como CN, NO2, e similares;

e similares.

Em uma modalidade, A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, onde Ar é interfe- nileno, a soma de m e o é 1, 2, ou 3, e onde um CH2 pode ser substituído por S ou O.

Em outra modalidade A é -CH2-Ar-OCH2-. Em outra modalidade A é -CH2-Ar-OCH2- e Ar é interfenileno. Em outra modalidade, Ar está ane- xado nas posições 1 e 3, conhecido de outra forma como m-interfenileno, tal como quando A tem a estrutura ilustrada abaixo.

<formula>formula see original document page 14</formula>

Em outra modalidade A é -(CH2)6-, Cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou- -CH2C=C-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph-, onde um CH2 pode ser substituído por S ou O.

Em outra modalidade A é -(CH2)6-, Cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph-.

Em outras modalidades, A tem uma das seguintes estruturas, onde Y está anexaod ao anel aromático ou hetaeroaromático.

<formula>formula see original document page 14</formula> Em outra modalidade A é -CH2OCH2Ar.

Em outra modalidade A é -CH2SCH2Ar.

Em outra modalidade A é -(CH2)3Ar.

Em outra modalidade A é -CH2O(CH2)4.

Em outra modalidade A é -CH2S(CH2)4.

Em outra modalidade A é -(CH2)6-.

Em outra modalidade A é Cis-CH2CH=CH-(CH2)3-.

Em outra modalidade A é -CH2C≡C-(CH2)3-.

Em outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-.

Em outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-.

Em outra modalidade A é Cis-CH2CH=CH-CH2OCH2-.

Em outra modalidade A é -CH2CHeCH-CH2OCH2-,

Em outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-.

Em outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é interfenileno.

Em outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é m- interfenileno.

Em outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4-,

Em outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5- intertienileno.

Em outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5- interfurileno.

Em outra modalidade A é (3-metil-fenóxi)-metila.

Em outra modalidade A é (4-but-2-inilóxi)-metila. Em outra modalidade A é 2-(2-etil-tio)-tiazol-4-ila. Em outra modalidade A é 2-(3-propil)-tiazol-5-ila. Em outra modalidade A é 3-(metóxi-metil)-fenila. Em outra modalidade A é 3-(3-propil)-fenila. Em outra modalidade A é 3-metil-fenetila. Em outra modalidade A é 4-(2-etil)-fenila. Em outra modalidade A é 4-fenetila. Em outra modalidade A é 4-metóxi-butila. Em outra modalidade A é 5-(metóxi-metil)-furan-2-ila. Em outra modalidade A é 5-(metóxi-metil)-tiofen-2-ila. Em outra modalidade A é 5-(3-propil)-furan-2-ila. Em outra modalidade A é 5-(3-propil)-tiofen-2-ila. Em outra modalidade A é 6-hexila. Em outra modalidade A é (Z)-6-hex-4-enila. Em outra modalidade, Aés -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, onde Ar é intera- rileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído por S ou O.

Em outra modalidade, A é -(CH2)3Ar-, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, -(CH2)2OAr1 -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, ou -(CH2)2OAr, onde Ar é inter-hete- roarileno monocíclico.

Em outra modalidade, Ar é interoxazolileno. Em outra modalidade, Ar é intertienileno. Em outra modalidade, Ar é intertiazolileno. Em outra modalidade, A é 6-hexila. Em outra modalidade, A é (Z)-6-hex-4-enila. Os compostos de acordo com cada uma das estruturas repre- sentadas abaixo, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus pró- fármacos, estão contemplados como modalidades individuais. Em outras palavras, cada estrutura representa uma modalidade diferente. <formula>formula see original document page 17</formula>

Arila é um anel ou sistema anelar aromático, tal como fenila, naf- tila, bifenila, e similares.

Heteroarila é arila com um ou mais átomos de N, O, ou S no anel, isto é, um ou mais carbonos do anel são substituídos por N, O, e/ou S. Embora não pretendendo ser limitativos, os exemplos de heteroarila incluem tienila, piridinila, furila, benzotienila, benzofurila, imidizololila, indolila, e similares.

Um substituinte de arila ou heteroarila pode ter até 20 átomos diferentes de hidrogênio, cada um em qualquer combinação estável e tantos átomos de hidrogênio quanto necessário, onde os átomos diferentes de hi- drogênio são C, N, O, S, P1 F, Cl, Br, e/ou I em qualquer combinação está- vel. Entretanto, o número total de átomos diferentes de hidrogênio em todos substituintes combinados devem ser também 20 ou menos. Um substituinte deve ser suficientemente estável para que o composto seja útil como aqui descrito. Além dos átomos listados acima, um substituinte pode ter também um cátion metálico ou outro cátion estável que tem um átomo não listado acima caso o substituinte seja ácido e a forma de sal seja estável. Por e- xemplo, -OH pode formar um sal -O Na+ ou CO2H pode formar um sal CO2- K+. Assim sendo, embora não pretendendo limitar de forma alguma o âmbito da invenção, um substituinte pode ser:

hidrocarbila, isto é, um grupamento que consiste apenas em carbono e hidrogênio, tal como alquila, alquenila, alquinila, e similares, inclu- indo hidrocarbila linear, ramificada ou cíclica, e combinações delas;

hidrocarbilóxi, significando O-hidrocarbila, tal como OCH3, O- CH2CH3, O-ciclohexila, etc, com até 19 átomos de carbono;

outros substituintes éter tais como CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2, e similares;

substituintes tioéter, incluindo S-hidrocarbila e outros substituin- tes tioéter;

hidróxi-hidrocarbila, significando hidrocarbil-OH tal como CH2OH, C(CH3)2OH, etc, com até 19 átomos de carbono;

substituintes nitrogênioados, tais como NO2, CN, e similares, incluindo amino, tais como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3, e similares, com até 19 átomos de carbono;

substituintes carbonila, tais como CO2H, éster, amida, e similares;

halogênio, tal como cloro, flúor, bromo, e similares;

flúor-carbila, tal como CF3, CF2CF3, etc.;

substituintes fosforados, tais como PO32", e similares;

substituintes enxofre, incluindo S-hidrocarbila, SH, SO3H, SO2- hidrocarbila, S03-hidrocarbila, e similares.

Arila ou heteroarila substituída pode ter tantos substituintes quanto o anel ou sistema anelar devem portar, e os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Assim sendo, por exemplo, um anel arila ou um anel heteroarila pode ser substituído com cloro e metila; metila, OH, e F; CN, NO2, e etila; e similares, incluindo qualquer substituinte concebível ou com- binação de substituintes possíveis à luz deste relatório descritivo.

Arila substituída ou heteroarila substituída inclui também um sis- tema anelar bicíclico ou policíclico, onde um ou mais anéis são aromáticos e um ou mais anéis não são. Por exemplo, indanonila, indanila, indanolila, te- tralonila, e similares são arilas substituídas. Para este sistema anelar policí- clico, um anel aromático ou heteroaromático, não um anel não-aromático, deve estar anexado ao restante da molécula. Em outras palavras, em qual- quer estrutura que representa -B neste caso, onde - é uma ligação, a liga- ção é uma ligação direta a um anel aromático.

Em uma modalidade, B é arila ou heteroarila substituída. Em outra modalidade B é fenila substituída. Em outra modalidade B não tem átomos de halogênio. Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-fenila. Em outra modalidade B is 4-(1-hidróxi-2-metil-propan-2-il)-fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-2-metil-propil)-fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-butil)-fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-heptil)-fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-hexil)-fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-pentil)-fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-propil)-fenila. Em outra modalidade B é 4-(3-hidróxi-2-metil-heptan-2-il)-fenila. Em outra modalidade B é 4-(3-hidróxi-2-metil-octan-2-il)-fenila. Em outra modalidade B é 1-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-5-ila. Em outra modalidade B é 2,3-diidro-1 H-inden-5-ila. Em outra modalidade B é 3-(hidróxi-(1-propilciclo-butil)-metil) fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-fenila. Em outra modalidade B é 4-(hidróxi-(1-propii-ciclo-butil)-metil) fenila.

Em outra modalidade B é 4-t-butil-fenila. Em outra modalidade B é 4-hexil-fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-2-fenil-etil)-fenila. Em outra modalidade B é 4-(1 -hidróxi-3-fenil-propil)-fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-ciclobutil)-fenila. Em outra modalidade B é 4-(2-ciclohexil-1 -hidróxi-etil)-fenila. Em outra modalidade B é 4-(3-ciclohexil-1 -hidróxi-propil)-fenila. Em outra modalidade B is 4-(ciclohexil-(hidróxi)-metil)-fenila. Em outra modalidade B é 4-(ciclohexil-metil)-fenila. Em outra modalidade B é 4-(hidróxi-(fenil)-metil)-feniia.

Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco, onde R é hidrogênio ou C1-10hidrocarbila.

Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura

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ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco,

onde R é hidrogênio ou C1-10hidrocarbila.

Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura

<formula>formula see original document page 20</formula>

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco,

onde R é hidrogênio ou C1-10hidrocarbila.

Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura <formula>formula see original document page 21</formula>

Hidrocarbila de "C1-10" é hidrocarbila que tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos de carbono.

Hidrocarbila é um grupamento que consiste em apenas carbono e hidrogênio, e inclui, porém sem limitações, alquila, alquenila, alquinila, e similares, e em alguns casos, arila, e combinações delas.

Alquila é hidrocarbila que não tem ligações duplas ou triplas, in- cluindo:

Alquila linear, tal como metila, etila, propila, n-butila, n-pentila, n- hexila, e similares;

Alquila ramificada tal como isopropila, isômeros de butila ramifi- cada (isto é, sec-butila, t-butila, etc), isoômeros de pentila ramificada (isto é, isopentila, etc), isômeros de hexila ramificada, e fragmentos de alquilas su- periores ramificadas;

Cicloalquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, cicloheptila, etc.; e

Fragmentos de alquilas que consistem em componentes cíclicos e acíclicos, sejam eles lineares ou ramificados, que podem estar anexados ao restante da molécula em qualquer posição disponível, incluindo átomos de carbono terminais, internos, ou do anel.

Alquenila é hidrocarbila que tem uma ou mais ligações duplas, incluindo alquenila linear, alquenila ramificada, alquenila cíclica, e combina- ções delas em analogia a alquila.

Alquinila é hidrocarbila que tem uma ou mais ligações triplas, incluindo alquinila linear, alquinila ramificada, alquinila cíclica, e combina- ções delas em analogia a alquila.

Arila é um anel ou sistema anelar aromático não-substituído ou substituído, tal como fenila, naftila, bifenila, e similares. A arila pode ser ou pode não ser hidrocarbila, dependendo de se ela tem substituintes com heteroátomos. Aril-alquila é uma alquila que é substituída com arila. Em outras

palavras, a alquila conecta a arila à parte remanescente da molécula. Os exemplos são -CH2-fenila, -CH2-CH2-fenila, e similares. A aril-alquila pode ser ou pode não ser hidrocarbila, dependendo de se ela tem substituintes com heteroátomos.

Dienos não-conjugados ou polienos têm uma ou mais ligações duplas que não são conjugadas. Eles podem ser lineares, ramificados ou cíclicos, ou uma combinação delas.

Combinações dos acima também são possíveis.

Assim sendo, cada uma das estruturas abaixo é contemplada. Estas estruturas, ou seus sais farmaceuticamente adceitáveis ou seus pró- fármacos, representam individualmente um composto que é uma modalidade aqui contemplada. Em outras palavras, cada estrutura representa uma mo- dalidade diferente.

<formula>formula see original document page 22</formula> <formula>formula see original document page 23</formula> <formula>formula see original document page 24</formula>

Nas modalidades ACIMA, χ É 5, 6, oU 7, e y + z é 2x + 1

Em uma modalidade, x é 5 e y + z é 11.

Em outra modalidade, x é 6 e y + z é 13. Em outra modalidade, xé7ey + zé15.

Os exemplos hipotéticos de compostos úteis estão ilustrados abaixo.

<formula>formula see original document page 25</formula> <formula>formula see original document page 26</formula> <formula>formula see original document page 27</formula>

Exemplos de compostos:

Os seguintes são exemplos hiotéticos de compostos úteis:

Exemplo de Composto 1. Um composto que tem a estrutura

<formula>formula see original document page 27</formula>

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco;

onde Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou um amida ou éster dele, compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidróxi-metila ou um seu éter que compreende até 14 átomos de carbono; ou Y é um gru- po funcional tetrazolila;

A é -(CH2)6-, Cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-, on- de 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído por S ou O; e B é arila substituída ou heteroarila substituída.

Exemplo de Composto 2. O composto de acordo com o exemplo de composto 1, onde Y é selecionado entre CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R21 CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2, <formula>formula see original document page 28</formula>

onde R2 é independentemente H1 alquila de CrC6 fenila não-substituída, ou bifenila não-substituída.

Exemplo de Composto 3. O composto de acordo com o exem- plos de composto 1 ou 2, onde B é fenila substituída.

Exemplo de Composto 4. O composto de acordo com o exem- plos de composto 1 ou 2, tendo uma estrutura

<formula>formula see original document page 28</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco; R é hidrogênio ou hidrocarbila de C1-10.

Exemplo de Composto 5. O composto dè acordo com o exemplo. de composto 4, onde R é alquila.

Exemplo de Composto 6. O composto de acordo com o exemplo de composto exemplo 4, onde R é aril-alquila.

Exemplo de Composto 7. O composto de acordo com o exemplo de composto de qualquer um dos exemplos de compostos 1 a 6, tendo a estrutura

<formula>formula see original document page 28</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco;

R é hidrogênio ou hidrocarbila de C1-10. Exemplo de Composto 8. O composto de acordo com exemplo de composto 1 ou 2 onde A é (3-metil-fenóxi)-metila

Exemplo de Composto 9. O composto de acordo com exemplo de composto 1 ou 2 onde A é (4-but-2-inilóxi)-metila.

Exemplo de Composto 10. O composto de acordo com exemplo de composto 1 ou 2 onde A é 2-(2-etil-tio)-tiazol-4-ila.

Exemplo de Composto 11.0 composto de acordo com exemplo de composto 1 ou 2 onde A é 2-(3-propil)-tiazol-5-ila.

Exemplo de Composto 12. O composto de acordo com exemplo de composto 1 ou 2 onde A é 3-(metóxi-metil)-fenila.

Exemplo de Composto 13. O composto de acordo com exemplo de composto 1 ou 2 onde A é 3-(3-propil)-fenila.

Exemplos de Composto 14. O composto de acordo com exemplo de composto 1 ou 2 onde A é 3-metil-fenetila.

Exemplo de Compoosto 15. O composto de acordo com exem- plo de composto 1 ou 2 onde A é 4-(2-etil)-fenila.

Exemplo de Composto 16. O composto de acordo com exemplo de composto 1 ou 2 onde A é 4-fenetila.

Exemplo de Composto 17. O composto de acordo com exemplo de composto 1 ou 2 onde A é 4-metóxi-butila.

Exemplo de Composto 18. O composto de acordo com exemplo de composto 1 ou 2 onde A é 5-(metóxi-metil)-furan-2-ila.

Exemplo de Composto 19. O composto de acordo com exemplo de composto 1 ou 2 onde A é 5-(metóxi-metil)-tiofen-2-ila.

Exemplo de Composto 20. O composto de acordo com exemplo de composto 1 ou 2 onde A é 5-(3-propil)-furan-2-ila.

Exemplo de Composto 21. O composto de acordo com exemplo de composto 1 ou 2 onde A é 5-(3-propil)-tiofen-2-ila.

Exemplo de Composto 22. O composto de acordo com exemplo de composto 1 ou 2 onde A é 6-hexila.

Exemplo de Composto 23. O composto de acordo com exemplo de composto 1 ou 2 onde A é (Z)-6-hex-4-enila. Exemplo de Composto 24. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23, onde B é 4-(1-hidróxi-2,2- dimetil-propil)-fenila.

Exemplo de Composto 25. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23, onde B é 4-(1-hidróxi-2-metil- propan-2-il)-fenila.

Exemplo de Composto 26. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23, onde B é 4-(1-hidróxi-2-metil- propil)-fenila.

Exemplo de Composto 27. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23, onde B é 4-(1 -hidróxi-butil)- fenila.

Exemplo de Composto 28. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23, onde B é 4-(1-hidróxi-heptil)- fenila.

Exemplo de Composto 29. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23, onde B é 4-(1 -hidróxi-hexil)- fenila.

Exemplo de Composto 30. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23, onde B é 4-(1 -hidróxi-pentil)- fenila.

Exemplo de Composto 31. O composto de acordo com qualquer um dos qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23, onde B é 4- (1 -hidróxi-propil)-fenila.

Exemplo de Composto 32. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 4-(3-hidróxi-2-metil- heptan-2-il)-fenila.

Exemplo de Composto 33. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 4-(3-hidróxi-2-metil- octan-2-il)-fenila.

Exemplo de Composto 34. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 1-hidróxi-2,3-diidro- 1 H-inden-5-ila.

Exemplos de Composto 35. O composto de acordo com qual- quer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 2,3-diidro-1 H- inden-5-ila.

Exemplo de Composto 36. O composto de acordo com qualquer um dos exemplo de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 3-(hidróxi-(1 -propil- ciclobutil)-metil)-fenila.

Exemplo de Composto 37. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 4-(1-hidróxi-5,5- dimetil-hexil)-fenila.

Exemplo de Composto 38. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 4-(hidróxi-(1 -propil- ciclobutil)-metil)-fenila.

Exemplo de Composto 39. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 4-t-butil-fenila.

Exemplo de Composto 40. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 4-hexil-fenila.

Exemplo de Composto 41. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 4-(1 -hidróxi-2-fenil- etil)-fenila.

Exemplo de Composto 42. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 4-(1-hidróxi-3-fenil- propil)-fenila.

Exemplo de Composto 43. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 4-(1 -hidróxi-ciclobutil)- fenila.

Exemplo de Composto 44. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 4-(2-ciclohexil-1- hidróxi-etil)-fenila.

Exemplo de Composto 45. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 4-(3-ciclohexil-1- hidróxi-propil)-fenila. Exemplo de Composto 46. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 4-(ciclohexil-(hidróxi)- metil)-fenila.

Exemplo de Composto 47. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 4-(ciclohexil-metil)- fenila.

Exemplo de Composto 48. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1, 2, e 8-23 onde B é 4-(hidróxi-(fenil)- metil)-fenila.

Exemplo de Composto 49. Um compsoto que é um ácido carbo-

- xílico ou um seu bioisóstero, sendo que o dito ácido carboxílico tem a estru- tura

<formula>formula see original document page 32</formula>

Ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco;

onde A é -(CH2)6-, Cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CΞC-(CH2)3-, 15 onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído por S ou O; e B é arila substituída ou heteroarila substituída. Os seguintes são exemplos hipotéticos de composições, kits, métodos, usos, e medicamentos que empregam os exemplos hipotéticos de compostos.

Exemplo de Composição:

Uma composição que compreende um composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 a 49, onde a dita composição é um líquido que é oftalmicamente aceitável.

Exemplos de Medicamentos:

Uso de um composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 a 49 na fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero.

Um medicamento que compreende um composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 a 49, onde a dita composição é um líquido que é oftalmicamente aceitável.

Exemplo de Método:

Um método que compreende administrar um composto de acor- do com qualquer um dos exemplos de compostos 1 a 49 a um mamífero pa- ra o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.

Exemplo de Kit

Um kit que compreende uma composição que compreende um composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos 1 a 49, um recipiente, e instruções para a administração da dita composição a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.

Um "sal farmaceuticamente aceitável" é qualquer sal que retém a atividade do composto originário e não confere quaisquer efeitos prejudici- ais ou adversos adicionais sobre o indivíduo ao qual ele é administrado e no contexto no qual ele é administrado em comparação com o composto origi- nário. Um sal farmaceuticamente aceitável refere-se também a qualquer sal que pode se formar in vivo como resultado da administração de um ácido, outro sal, ou um pré-fármaco que é convertido em um ácido ou sal.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais áci- dos podem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal pode compreender um íon monovalente ou polivalente. De particular interesse são os íons inorgânicos lítio, sódio, potássio, cálcio, e magnésio. Os sais orgâni- cos podem ser fabricados com aminas, particularmente sais de amônio, tais como mono-, di-, e trialquil-aminas ou etanol-aminas. Os sais podem ser formados também com caféína, trometamina e moléculas similares. Ácido clorídrico ou algum outro ácido farmaceuticamente aceitável pode formar um sal com um composto que inclui um grupo básico, tal como uma amina ou um anel piridina.

Um "pró-fármaco" é um composto que é convertido em um com- posto terapeuticamente ativo depois da administração, e o termo deve ser interpretado aqui amplamente como é entendido genericamente nessas téc- nicas. Embora não pretendendo limitar o âmbito da invenção, a conversão pode ocorrer por hidrólise de um grupo éster ou algum outro grupo biologi- camente lábil. Genericamente, mas não necessariamente, um pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto terapeuticamente ativo no qual ele é convertido. Os pró-fármacos ésteres dos compostos aqui descritos es- tão especificamente contemplados. Um éster pode ser derivado a partir de um ácido carboxílico de C1 (isto é, o ácido carboxílico terminal ou de uma prostaglandina natural), ou um éster pode ser derivado a partir de um grupo funcional ácido carboxílico em outra parte da molécula, tal como em um anel fenila. Embora não pretendendo ser limitativos, um éster pode ser um éster alquílico, um éster arílico, ou um éster heteroarílico. O termo alquila tem o significado genericamente entendido pelos versados nessas técnicas e refe- re-se a grupamentos alquila lineares, ramificados ou cíclicos. Os ésteres de alquilas de C1-6 são particularmente úteis, onde a parte alquílica do ester tem entre 1 e 6 átomos de carbono e inclui, porém sem limitações, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, t-butila, isômeros de pentila, isômeros de hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, e combi- nações deles, tendo entre 1 -6 átomos de carbono, etc.

Os versados nessas técnicas devem entender facilmente que para a administração ou a fabricação de medicamentos, os compostos aqui descritos podem ser misturados com excipientes farmaceuticamente aceitá- veis que são de per si conhecidos nessas técnicas. Especificamente, um fármaco a ser administrado por via sistêmica pode ser confeccionado como um pó, pílula, comprimido ou similares, ou como uma solução, emulsão, suspensão, aerossol, xarope ou elixir apropriado para administração oral ou parenteral ou inalação.

Para formas de dosagem sólidas ou medicamentos, os carrea- dores sólidos atóxicos incluem, porém sem limitações, os graus farmacêuti- cos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, os polialquilenoglicóis, talco, celulose, glicose, sacarose e carbonato de mag- nésio. As formas de dosagem sólidas podem ser não-revestidas ou elas po- dem ser revestidas por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal, e desta forma, proporcionar uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Elas podem ser revestidas também pela técnica descrita nas patentes n- US 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874, pa- ra formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada. As formas de dosagem líquidas farmaceuticamente administráveis podem com- preender, por exemplo, uma solução ou suspensão de um ou mais dos com- postos presentemente úteis e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um carreador, tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerina, etanol e similares, para desta forma formar uma solução ou sus- pensão. Caso desejado, a composição farmacêutica a ser administrada pode conter também quantidades mínimas de substâncias auxiliares atóxicas, tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes para tamponamento do pH, e similares. Os exemplos típicos desses agentes auxiliares são ace- tato de sódio, monolaurato de sorbitano, trietanol-amina, aceato de sódio, oleato de trietanol-amina, etc. Os métodos reais para preparar tais formas de dosagem são conhecidos, ou devem ficar evidentes para os versados nes- sas técnicas; vide, por exemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, PA, 16â Edição, 1980. A composição da formulação a ser administrada, em qualquer caso, contém um uma quanti- dade de um ou mais dos compostos presentemente úteis em uma quantida- de eficaz para proporcionar o efeito terapêutico desejado.

A administração parenteral é caracterizada genericamente por injeção, subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções ou suspensões líqui- das, formas sólidas, apropriadas para solução ou suspensão em líquido an- tes da injeção, ou como emulsões. Os excipientes apropriados são, por e- xemplo, água, solução salina, dextrose, glicerina, etanol e similares. Além disso, caso desejado, as composições farmacêuticas injetáveis a serem ad- ministradas podem conter também quantidades mínimas de substâncias au- xiliares atóxicas, tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes para tamponamento do pH, e similares.

A quantidade de composto ou compostos presentemente úteis, administrada, é dependente do efeito ou efeitos terapêuticos desejados, do mamífero específico que está sendo tratado, da gravidade e natureza da condição do mamífero, da maneira de adminstração, potência e farmacodi- nâmica do composto ou compostos específicos empregados, e do julgamen- to do médico que prescreveu. A dosagem terapeuticamente eficaz do com- posto ou compostos presentemente úteis podem ficar na faixa entre cerca de 0,5 ou cerca de 1 a cerca de 100 mg/kg/dia.

Um líquido que é oftalmicamente aceitável é formulado de tal modo que ele possa ser administrado por via tópica ao olho. O conforto deve ser maximizado tanto quanto possível, embora algumas vezes considera- ções sobre a formulação (por exemplo, estabilidade do fármaco) pode ne- cessitar conforto menor do que o ideal. No caso em que o conforto não pode ser maximizado, o líquido deve ser formulado de tal modo que o líquido seja tolerável para o paciente para uso oftálmico. Adicionalmente, um líquido of- talmicamente aceitável deve ser embalado para uso único, ou deve conter um conservante para impedir a contaminação durante múltiplos usos.

Para aplicação oftálmica, as soluções ou medicamentos são fre- qüentemente preparados usando uma solução salina fisiológica como veícu- lo principal. As soluções oftálmicas devem ser, de preferência, mantidas em um pH confortável com um sistema de tampão apropriado. As formulações podem conter também conservantes, estabilizadores e surfactantes farma- ceuticamente aceitáveis convencionais.

Os conservantes que podem ser usados nas composições far- macêuticas da presente invenção incluem, porém sem limitações, cloreto de benzalcônio, cloro-butanol, timerosal, acetato fenil-mercúrico e nitrato fenil- mercúrico. Um surfactante útil é, por exemplo, Tween 80. Similaremente, vários veículos úteis podem ser usados nas preparações oftálmicas da pre- sente invenção. Estes veículos incluem, porém sem limitações, poli(álcool vinílico), povidona, hidróxi-propil-metil-celulose, Poloxâmeros, carbóxi-metil- celulose, hidróxi-etil-celulose e água purificada.

Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados conforme ne- cessário ou conveniente. Eles incluem, porém sem limitações, sais, particu- Iarmente cloreot de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qual- quer outro ajustador de tonicidade apropriado oftalmicamente aceitável.

Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser usados, desde que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Conse- quentemente, os tampões incluem tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser usa- das para ajustar o pH destas formulações conforme necessário.

Em uma tendência similar, um antioxidante oftalmicamente acei- tável para uso na presente invenção inclui, porém sem limitações, metabis- sulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidróxi-anisol butilado, e hidróxi-tolueno butilado.

Outros componentes excipientes que podem ser incluídos nas preparações oftálmicas são agentes quelantes. Um agente quelante útil é edetato dissódico, embora outros agentes quelantes possam ser também usados no lugar ou em conjunto com com com ele.

Os ingredientes são usualmente usados nas seguintes quanti- dades:

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Para uso tópico.cremes, pomadas, géis, soluções ou suspen- sões, etc., contendo o composto aqui descrito são empregadas. As formula- ções tópicas podem compreender genericamente um carreador, cosolvente, emulsificante, intensificador de penetração, sistema conservante, e emolien- te farmacêutico.

A dose real dos compostos ativos da presente invenção depen- de do composto específico, e da condição a ser tratada; a seleção da dose apropriada está bem dentro do conhecimento dos versados nessas técnicas. Os compostos aqui descritos são úteis também em combinações com outros fármacos úteis para o tratamento de glaucoma e calvície. Para tratamento de glaucoma, estes compostos podem ser administrados por via tópica, perio- cular, intra-ocular, ou por qualquer outro meio eficaz conhecido nessas téc- nicas.

Exemplos Sintéticos

Esquema 1

<formula>formula see original document page 38</formula>

(a) Mscl, TEA; NaCN, DMSO 80°; b) HF-piridina, 0°C; (c) esterase de fígado do coelho; (d) aq. LiOH, THF.

(Z)-7-((1S,2S,3R,5R)-3-(t-Butil-dimetil-silanilóxi)-2-{4-[1-(t-butil-di- metil-silanilóxi)-hexil]-fenil}-5-ciano-ciclopentil)-hept-5-enoato de metila (1-2) e (Z)-7-((4R,5R)-4-(t-Butil-dimetil-silanilóxi)-5-{4-[1-(t-butil-dimeti!-silanilóxi)- hexil]-fenil}-ciclopent-1 -enil)-hept-5-enoato de metila (1-3).

Uma solução de 1-1 (81 mg, 0,13 mmol, preparada como descri- to para o compost 6-1 (no pedido de patente n2 US 11/009.298, depositado em 10 de dezembro de 2004, que é aqui expressamente incorporado como referência) em 0,5 mL de dicloro-metano foi tratada com trietil-amina (40 μΙ_, 0,29 mmol) e cloreto de metano-sulfonila (20 μΙ_, 0,26 mmol). Depois de 1 h, adicionou-se solução de NaHCO3 (15 mL) e a mistura resultante foi extraída com dicloro-metano (3x15 mL). A solução em dicloro-metano combinada foi secada (MgSO4)1 filtrada e evaporada.

O produto bruto foi captado em DMSO (0,25 mL) e adicionou-se NaCN (21 mg, 0,43 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro a 50 0C e por 3,5 a 80 0C (adicionou-se 0,25 mL de DMSO).

A mistura foi fracionada entre 15 mL de águar/15 mL de acetato de etila/10 mL de salmoura. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura (2x15 mL) e depois foi secada (MgSO4)1 filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (2% de acetatoi de etila/hexanos 5% 10% 15%) deu 20 mg (24%) de 1-3 e 30 mg (35%) de 1-2.

1-2 (Z)-7-{(1S,2S,3R,5R)-5-Ciano-3-hidróxi-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]- ciclo-pentil}-hept-5-enoato de metila (1-4) ácido (Z)-7-{(1S,2S,3R,5R)-5- Ciano-3-hidróxi-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclo-pentil}-hept-5-enóico (1-5).

Esta seqüência foi realizada usando os procedimentos usuais,, como descrito no pedido de patente n2 US 11/009.298. 1-3 (Z)-7-{(4R,5R)-4-Hidróxi-5-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopent-1-enil}- hept-5-enoato de metila (1-6) ácido (Z)-7-{(4R,5R)-4-Hidróxi-5-[4-(1- hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopent-1 -enil}-hept-5-enóico (1-7).

Esta seqüência foi realizada usando os procedimentos usuais, como descrito no pedido de patente n2 US 11/009.298.

Os compostos tais como aqueles representados na estrutura à direita abaixo podem ser preparados como descrito por Krishnamurti, como representado abaixo. O uso de grupos protetores para grupos carbonila adi- cionais que podem ser parte de M4 pode ser necessário. A proteção e des- proteção usuais são conhecidas nessas técnicas, para conduzir isto. A flúor- alquilação também pode ser conduzida em um ponto anterior mo procedi- mento sintético. Tais decisões estão bem dentro do conhecimento dos ver- sados nessas técnicas. <formula>formula see original document page 40</formula>

R10: H, hidrocarbila

Rf: fluorocarbono

Krishnamurti et. al. J. Org. Chem, 1991, 56, 984-989.

Exemplos Biológicos

Dados de Ligação

Ki

Experimentos de ligação por competição foram realizados em um meio que contém solução de sal equilibrada de Hank, Hepes 20 mM, pH 7,3, membranas (-60 pg de proteína) ou 2x105 células HEK 293 que expres- sam de forma estável receptores de EP2 humanos, [3H]PGE2 (10 nM) e vá- rias concentrações dos compostos em teste em um volume total de 300 μΙ_. As misturas reativas foram incubadas a 23 0C por 60 min, e foram filtradas sobre filtros Whatman GF/B sob vácuo. Os filtros foram lavados três vezes com 5 mL de tampão gelado, contendo Tris/HCI 50 mM (pH 7,3). A ligação inespecífica foi estimada na presença de excesso de PGE2 não-marcado (10 μΜ). Os dados de ligação foram adaptados ao modelo de ligação para uma única classe de sítios de ligação, usando análise de regressão não- linear. Os valores de Cl50 assim obtidos foram convertidos em Ki usando a equação Ki=(Cl5o/(1+[L]/KD) onde [L] representa a concentração de PGE2 (10 nM) e Kd é a constante de dissociação para [3H]PGE2 em receptores de EP2 humanos (40 nM). Ligação de Radioligante

Células gue Expressam de Forma Estável Receptores de EP1, EP?, EP4 e FP

Células HEK-293 que expressam de forma estável o receptor de FP humano ou felino, ou receptors de EP1, EP2, ou EP4 foram lavadas com tampão de TME1 raspadas do fundo dos frascos e homogeneizadas por 30 s usando um Polytron Brinkman PT 10/35. O tampão de TME foi adicionado para atingir um volume final de 40 mL nos tubos de centrifugação (a compo- sição de TME é TRIS base 100 mM, MgCI2 20 mM, EDTA 2 M; HCI 10 N é adicionado para atingir um pH de 7,4).

O homogeneizado celular foi centrifugado a 19.000 rpm por 20 min a 4° C usando um rotor Beckman Ti-60. O pélete resultante foi recoloca- do em suspensão em tampão TME para dar uma concentração final de pro- teína de 1 mg/mL, determinada pelo ensaio da Biorad. Os ensaios de com- petição de ligação de radioligante versus [3H-]17 -fenil- PGF2D (5 nM) foram realizados em um volume de 100 μΙ_ por 60 min. As reações de ligação fo- ram iniciadas adicionando fração de membrana plasmática. A reação foi terminada pela adição de 4 mL de tampão TRIS-HCI gelado e filtração rápida através de filtros GF/B de fibra de vidro, usando um coletor de células Bran- del. Os filtros foram lavados 3 vezes com tampão gelado e secados em estu- fa por uma hora.

[3H-] PGE2 (atividade específica 180 Ci mmol) foi usado como radioligante para receptores de EP. [3H] 17-fenil-PGF2D foi empregado para estudos de ligação de receptores de FP. Os estudos de ligação que empre- gam receptores de EP1, EP2, EP4 e FP foram realizados em duplicata em pelo menos três experimentos separados. Usou-se um volume do ensaio de 200μL. As incubações foram por 60 min a 25 0C e foram terminadas pela adição de 4 mL de Tris-HCI 50 mM gelado, e em seguida, por filtração rápida através de filtros GF/B Whatman e e três lavagens adicionais de 4 mL em um coletor de células (Brandel). Os estudos de competição foram realizados usando uma concentração final 5 nM [3H]-PGE2, ou 5 nM [3H] 17-fenil-PGF2D e a ligação inespecífica foi determinada com IO 5M de PGE2 não-marcado, ou 17-fenil-PGF2D, de acordo com o subtipo de receptor estudado.

MÉTODOS PARA ESTUDOS DE FLIPR®

(a) CULTURA DE CÉLULAS

Células HEK-293(EBNA), que expressam de forma estável um tipo ou subtipo de receptores de prostaglandina humana recombinante (receptores de prostaglandina expressados: hDP/Gqs5; hEP-,; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEPVGqsõ; hFP; hIP; hTP), foram cultivadas em placas de cultura de 100 mm em meio DMEM com alto teor de glicose, contendo 10% de soro fetal bovino, l-glutamina 2 mM, 250 μς/ηιΙ. de geneticina (G418) e 200 μg/mL de higromicina B como marcadores de seleção, e 100 unidades/mL de penicili- na G, 100 μg/mL de estreptomicina e 0,25 μg/mL de anfotericina B. (b) ESTUDOS DE SINAIS DE CÁLCIO NO FLIPR™

Células foram semeadas em uma densidade de 5x104 células por poço em placas Biocoat® Poly-D-Iisina com 96 poços de fundo transpa- rente e parede preta (Becton-Dickinson) e deixadas anexar durante a noite inteira em uma incubadora a 37°C. As células foram então lavadas duas ve- zes com tampão de HBSS-HEPES (Solução de Sais Equilibrada de Hank sem bicarbonato e vermelho de fenol, HEPES 20 mM, pH 7,4), usando uma lavadora de placas Denley Cellwash (Labsystems). Depois de 45 minutos de carregamento de corante no escuro, usando o corante sensível a cálcio Fluo-4 AM em uma concentração final 2 μΜ, as placas foram lavadas quatro vezes com tampão de HBSS-HEPES para remover o excesso de corante, deixando 100 μL em cada poço. As placas foram reequilibradas a 37°C por alguns minutos.

As células foram excitadas com um laser de argônio a 488 nm, e a emissão foi medida através de um filtro de emissão com largura de banda de 510-570 nm (FLIPR®, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). A solução de fármaco foi adicionada em um volume de 50 μL a cada poço para dar a con- centração final desejada. O aumento de pico na intensidade de fluorescência foi registrado para cada poço. Em cada placa, quatro poços de cada uma serviram como controles negativos (tampão de HBSS-HEPES) e positivos (agonistas-padrão: BW245C (hDP); PGE2 (HEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEPVGqsõ); PGF2d (hFP); carbaciclina (hIP); U-46619 (hTP), dependendo do receptor). A mudança na fluorescência de pico em cada poço que contém fármaco foi então expressa em relação aos controles.

Os compostos foram testados em formato de alto volume de produção (HTS) ou resposta à concentração (CoRe). No formato HTS, qua- renta e quatro compostos por placa foram examinados em duplicatas em uma concentração 10"5 M. Para gerar curvas de resposta à concentração, quatro compostos por placa foram testados em duplicatas em uma faixa de concentração entre 10-5 e 10-11 M. Tirou-se a média dos valores em duplica- ta. Em qualquer um deles, o formato HTS ou CoRe1 cada composto foi tes- tado em pelo menos 3 placas separadas, usando células de diferentes pas- sagens para dar um η > 3.

Ensaio de cAMP

Uma placa de fármaco com 384 poços foi preparada para conter 6 compostos em teste, PGE2 e cAMP em 16 diluições seriais em triplicata, usando uma estação Biomek. Células HEK-EBNA que expressam um subti- 1Í) po de receptor de PG alvo (EP2 ou EP4) foram colocadas em suspensão em um tampão de estimulação (HBSS, 0,1 % de BSA, IBMX 0,5 mM e HEPES 5 mM, pH 7,4) em uma densidade de 104 células/5 μΐ_. A reação foi iniciada misturando 5 pL de diluições de fármaco com 5 μΙ_ de células HEK-EBNA em um poço, conduzida por 30 min à temperatura ambiente, e em seguida, pela adição de 5 μL de pérolas de aceptor anti-cAMP no tampão de controle com Tween-20 (NaCI 25 mM, 0.03% de Tween-20, HEPES 5 mM, pH7,4). Depois de 30 min no escuro à temperatura ambiente, as misturas foram in- cubadas com 15 pL de pérolas doadoras de cAMP/estrepavidina biotinilada- do em tampão de Lise/Detecção (0,1% de BSA, 0,3% de Tween-20 e HE- PES 5 mM, pH 7,4) por 45 min à temperatura ambiente. As mudanças na fluorescência foram lidas em uma leitora de microplacas Fusion-alpha HT.

Os estudos de ligação e atividade, apresentados na Tabela 1 abaixo, demonstratam que os compostos aqui descritos são agonistas sele- tivos de prostaglandina EP2, e assim sendo são úteis para o tratamento de glaucoma, hipertensão ocular, e outras doenças ou condições. Tabela 1

<table>table see original document page 44</column></row><table>

Os versados nessas técnicas entendem o significado da estere- oquímica associada às características estruturais de cunha fechada/cunha maciça. Por exemplo, um livro-texto introdutório de química orgânica (Fran- eis A. Carey, "Organic Chemistry", New York: McGraw-HiII Book Company 1987, página 63) afirma que "uma cunha indica uma ligação que advém do plano do papel na direção do observador" e a cunha fechada, indicada como uma "linha tracejada", "representa uma ligação retrocedendo a partir do ob- servador".

O tratamento da doença inflamatória do intestino pode ser reali- zado pela administração dos compostos aqui descritos ao mamífero sofre- dor. A doença inflamatória do intestino descreve uma série de doenças ca- racterizadas por inflamação dos intestinos, incluindo, porém sem limitações, colite ulcerativa e doença de Crohn. O tratamento pode ser realizado por administração oral, por supositório, ou administração parenteral, ou algum outro método apropriado.

Embora não pretendendo limitar de forma alguma o âmbito da invenção, a distribuição dos compostos aqui descritos para o cólon por in- termédio de formas de dosagem orais pode ser realizada por inúmeros mé- todos conhecidos nessas técnicas. Por exemplo, as revises por Chourasia e Jain em J. Pharm. Pharmaceut. Sei. 6(1):33-66 (2003) e Shareef et aí. (A- APS Pharm. Sei. (2003); 5(2) Artigo 17 (2003) descrevem inúmeros métodos úteis. Embora não pretendendo de forma alguma limitar o âmbito da inven- çãoin, estes métodos incluem (1) administração de um pró-fármaco, incluin- do pró-fármaco baseado em um azo ou um carboidrato; (2) revestir, encap- sular ou impregnar o fármaco em um polímero desenhado para distribuição para o cólon, (3) distribuição com liberação temporal do fármaco, (4) uso de um sistema bioadesivo; e similares.

Embora não pretendendo de forma alguma ficar atado à teoria, acredita-se que a microflora intestinal é capaz de clivagem redutora de uma ligação azo, deixando os dois átomos de nitrogênio como grupos funcionais amina. Embora nçao pretendendo limitar de forma alguma o âmbito da in- venção, a abordagem de pró-fármaco azo foi usada para distribuir ácido 5- aminossalicílico para os cólons de humanos em ensaios clínicos para o tra- tamento de doença inflamatória do intestino. Acreditou-se também que as bactérias do trato gastrointestinal inferior têm também enzimas que podem digerir glicosídeos, glicuronidas, ciclodextrinas, dextranos, e outros carboi- dratos, e pró-fármacos ésteres formados a partir destes carboidratos de- monstraram distribuir os fármacos ativos originários seletivamente para o cólon. Por exemplo, estudos in vivo e in vitro em ratos e porquinhos-da-índia com pró-fármacos de dexametasona, prednisolona, hidrocortisona, e fludro- cortisona, sugerem que os conjugados de glicosídeos podem ser úteis para a distribuição de esteróides para o cólon humano. Outros estudos in vivo sugeriram que pró-fármacos de glicouronídeo, ciclodextrina, e dextrano de fármacos esteróides ou não-esteróides antiinflamatórios são úteis para dis- tribuir estes fármacos para o trato gastrointestinal inferior. Uma amida do ácido salicílico e ácido glutâmico demonstrou ser útil para a distribuição de ácido salicílico para o cólon do coelho e do cão.

Embora não pretendendo limitar de forma alguma o âmbito da invenção, os polímeros de carboidratos tais como amilase, arabinogalactana, quitosano, sulfato de condroitona, dextrano, goma guar, pectina, xilina, e similares, ou polímeros que contêm um grupo azo podem ser usados para revestir um composto fármaco, ou um fármaco pode ser impregnado ou en- capsulado no polímero. Acredita-se que depois da administração oral, os polímeros permanecem estáveis no trato gastrointestinal superior, mas são digeridos pela microflora do trato gastrintestinal inferior, liberando assim o fármaco para o tratamento. Os polímeros que são sensíveis ao pH também podem ser usa- dos, pois o cólon tem um pH mais alto do que o trato gastrointestinal superi- or. Tais polímeros estão disponíveis no mercado. Por exemplo, Rohm Phar- maceuticals, Darmstadt, Alemanha, fornece comercialmente polímeros e copolímeros baseados em metacrilato dependentes do pH que têm solubili- dades variadas em diferentes faixas de pH, baseado no número de grupos carboxilato livres no polímero sob a denominação comercial Eudragit®. Vá- rias formas de dosagem de Eudragit® são usadas atualmente para distribuir salsalazina para o tratamento de colite ulcerativa e doença de Crohn. Siste- mas com liberação temporal, sistemas bioadesivos, e outros sistemas de distribuição também foram estudados.

Os detalhes da descrição precedente, os métodos específicos e as composições que podem ser empregadas para praticar a presente inven- ção, e representam o melhor modo contemplado. Entretanto, fica evidente para os versados nessas técnicas que outros compostos com as proprieda- des desejadas podem ser preparados de uma maneira análoga, e que os compostos descritos podem ser obtidos também a partir de compostos de partida diferentes por intermédio de reações químicas diferentes. Similar- mente, diferentes composições farmacêuticas podem ser preparadas e usa- das com um resultado substancialmente igual. Assim sendo, entretanto, a descrição detalhada precedente pode aparecer no texto, mas não deve ser interpretada como Iimitativa do seu âmbito global; ao invés disso, o âmbito da presente invenção deve ser ditado pela construção legal das reivindica- ções.

Claims

1. Composto que tem uma estrutura <formula>formula see original document page 47</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu pró-fármaco; onde Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma sua amida ou éster, que compreende até 14 átomos de carbono; ou Y é hidróxi-metila ou um seu éter que compreende até 14 átomos de carbono; ou Y é um gru- po funcional tetrazolila; A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, -CH2C=C-(CH2)3-, onde -1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído por S ou O; e B é arila substituída ou heteroarila substituída.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Y é selecio- nado entre CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R21 CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2 CH2OH), CH2OH1 P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2, <formula>formula see original document page 47</formula> onde R2 é independentemente H1 alquila de C1-C6, fenila não-substituída, ou bifenila não-substituída.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde B é fenila substituída.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que tem uma estrutura <formula>formula see original document page 48</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu pró-fármaco; R é hidrogênio ou hidrocarbila de Cm0.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde R é alquila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, onde A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído por S ou O.

7. Composto de acordo com a reivindicação 7, onde A é -(CH2)3Ar-, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, -(CH2)2OAr, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, ou -(CH2)2OAr, onde Ar é interheteroarileno monocíclico.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, onde Ar é interti- enileno.

9. Composto de acordo com a reivindicação 7, onde Ar é interti- azolileno.

10. Composto de acordo com a reivindicação 7, onde Ar é inte- roxazolileno.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, onde A é 6-hexila.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, onde A é (Z)-6-hex-4-enila.

13. Composto de acordo com a reivindicação 4, que consiste em: Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R,5R)-3,5-dicloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil} -hept-5-enóico; (Z)-7-{(1 R,2S,3R,5R)-3,5-Dicloro-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept- -5-enoato de isopropila; (Z)-7-{(1 R,2S,3R,5R)-3,5-Dicloro-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept- -5-enoato de metila; Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)-3,5-dicloro-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}- hept-5-enóico; (Z)-7-{(1 R,2S,3S,5R)-3,5-Dicloro-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept- -5-enoato de metila; ou (Z)-7-{(1 R,2S,3S,5R)-3,5-Dicloro-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept- -5-enoato de isopropila.

14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, na fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero.

15. Método que compreende administrar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 to 13 a um mamífero, para o tratamento de glaucoma ou hipoertensão ocular.

16. Kit que compreende uma composição que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, um recipiente, e instruções para a administração da dita composição a um ma- mífero, para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.

17. Composição que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, onde a dita composição é um líquido que é aceitável em termos oftalmológicos.