BRPI0714286A2 - compostos terapÊuticos - Google Patents

compostos terapÊuticos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0714286A2
BRPI0714286A2 BRPI0714286-2A BRPI0714286A BRPI0714286A2 BR PI0714286 A2 BRPI0714286 A2 BR PI0714286A2 BR PI0714286 A BRPI0714286 A BR PI0714286A BR PI0714286 A2 BRPI0714286 A2 BR PI0714286A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
compound according
treatment
carbon atoms
intraocular pressure
Prior art date
Application number
BRPI0714286-2A
Other languages
English (en)
Inventor
David W Old
Vinh X Ngo
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of BRPI0714286A2 publication Critical patent/BRPI0714286A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C325/00—Thioaldehydes; Thioketones; Thioquinones; Oxides thereof
    • C07C325/02—Thioketones; Oxides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C07C65/36—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3834—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

COMPOSTOS TERAPÊUTICOS. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um prá-fármaco deste. Métodos terapêuticos, composições, e medicamentos relacionados com eles são também divulgados e descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS TERAPÊUTICOS". DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Agentes hipotensivos oculares são úteis no tratamento de diver- sas condições hipertensivas oculares, tais como episódios hipertensivos oculares de trabeculectomia pós-cirúrgica e pós-laser, glaucoma, e como auxiliares pré-cirúrgicos.
Glaucoma é uma doença dos olhos caracterizada pelo aumento da pressão intraocular. Na base de sua etiologia, o glaucoma foi classificado como primário ou secundário. Por exemplo, glaucoma primário em adultos (glaucoma congenital) pode ser oclusão de ângulo aguda ou crônica ou de ângulo aberto. Glaucoma secundário resulta das doenças oculares pre- existentes tal como uveíte, tumor intraocular ou uma catarata aumentada.
As causas fundamentais do glaucoma primário ainda não são conhecidas. A tensão intraocular aumentada é devido à obstrução de humor aquoso. No glaucoma de ângulo aberto crônico, a câmara interior e suas estruturas anatômicas parecem normais, porém a drenagem do humor a- quoso é impedida. No glaucoma de oclusão de ângulo aguda ou crônica, a câmara anterior é rasa, o ângulo de filtragem é reduzido, e a íris pode obs- truir a rede trabecular na entrada do canal de Schlemm. A dilatação da pupi- la pode pressionar a raiz da íris para frente contra o ângulo, e pode produzir o bloqueio pupilar e assim precipitar um ataque agudo. Os olhos com ângu- los de câmara anterior reduzido são predispostos aos ataques de glaucoma de oclusão de ângulo aguda de vários graus de severidade.
O glaucoma secundário é causado por qualquer interferência com o fluxo de humor aquoso da câmara posterior na câmara anterior e sub- seqüentemente, no canal de Schlemm. A doença inflamatória do segmento anterior pode prevenir o escape aquoso causando sinéquia posterior com- pleta na íris arqueada, e pode obstruir o canal de drenagem com exsudato. Outras causas comuns são tumores intraoculares, cataratas aumentadas, oclusão da veia retinal central, trauma aos olhos, procedimentos operatórios e hemorragia intraocular. Considerando todos os tipos juntos, o glaucoma ocorre em cerca de 2% de todas as pessoas na faixa de idade de 40 e pode ser assintótico durante anos antes de desenvolver a perda rápida da visão. Nos casos onde a cirurgia não é indicada, antagonistas β-adrenoreceptores tópicos foram tradicionalmente os fármacos de escolha para tratar glaucoma.
Certos eicosanóides e seus derivados são atualmente comerci- almente disponíveis para o emprego no controle de glaucoma. Os eicosa- nóides e derivados incluem numerosos compostos biologicamente importan- tes tais como prostaglandinas e seus derivados. As prostaglandinas podem ser descritas como derivados de ácido prostanóico que possui a seguinte fórmula estrutural:
Vários tipos de prostaglandinas são conhecidos, dependendo da estrutura e dos substituintes carregados no anel alicíclico do esqueleto de ácido prostanóico. Outra classificação é baseada no número de ligações in- saturadas na cadeia lateral indicada por subscritos numéricos após o tipo genérico de prostaglandina, por exemplo prostaglandina Ei (PGEi)1 prosta- glandina E2 (PGE2), e na configuração dos substituintes no anel alicíclico indicada por α ou β [por exemplo prostaglandina ?2a (PGF2p)].
Descritos aqui são os Compostos da fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um pró-fármaco destes;
em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação;
Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ou és- ter deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um éter deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional de tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2) o- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;
U1 é independentemente hidrogênio; OH; O; S; F; Cl; Br; I; CN; ou O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;
J1 é hidrogênio; F; Cl, Br; I; O; OH; CN; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbo- no; ou CF3;
J2 é O ou OH; e
B é arila ou heteroarila.
Também descrito aqui é um ácido carboxílico ou um bioisóstere deste, o referido ácido carboxílico tendo uma estrutura
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste;
em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;
U1 é independentemente hidrogênio; OH; O; S; F; Cl; Br; I; CN; ou O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;
J1 é hidrogênio; F; Cl1 Br; I; O; OH; CN; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1,2,3, 4, 5, ou 6 átomos de carbo- no; ou CF3;
J2 é O ou OH; e
B é arila ou heteroarila.
Qualquer estrutura descrita aqui, quer sozinha ou apresentada com outras estruturas, é contemplada como uma modalidade individual.
Além disso, para cada estrutura individual apresentada aqui, uma modalidade é contemplada que compreende o composto da estrutura, e/ou um ou mais pró-fármacos dos compostos da estrutura, e/ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da estrutura. Uma modalidade é também contemplada a qual compreende o
composto da estrutura, e/ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos Compostos da estrutura.
Uma modalidade é também contemplada a qual compreende o composto da estrutura, e/ou um ou mais pró-fármacos dos compostos da estrutura.
Uma vez que uma linha tracejada representa a presença ou au- sência de uma ligação, os compostos tais como aqueles de acordo com as estruturas abaixo são possíveis. "Bioisósteres são substituintes ou grupos que possuem similari- dades químicas ou físicas, e que produzem propriedades biológicas ampla- mente similares." Silverman, Richard B., The Orqanic Chemistrv of Druq De- siqn and Druq Action. 2a edição, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29.
Ao mesmo tempo que não pretendendo ser limitante, grupos funcionais de ácido orgânico são bioisósteres de ácidos carboxílicos. Um grupo funcional de ácido orgânico é um grupo funcional acídico sobre uma molécula orgânica. Ao mesmo tempo que não pretendendo ser limitante, grupos funcionais de ácido orgânico podem compreender um óxido de car- bono, enxofre, ou fósforo. Desse modo, ao mesmo tempo que não preten- dendo limitar o escopo da invenção de qualquer maneira, em certos compos- tos Y é um grupo funcional de ácido fosfônico, ácido carboxílico, ou ácido sulfônico.
Adicionalmente, uma amida ou éster de um dos ácidos orgânicos mencionados acima compreendendo até 14 átomos de carbono é também contemplado. Em um éster, uma porção de hidrocarbila substitui um átomo de hidrogênio de um ácido tal como em um éster de ácido carboxílico, por exemplo CO2Me, CO2Et1 etc.
Em uma amida, um grupo amida substitui um OH do ácido. E- xemplos de amidas incluem CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, e COnH(CH2CH2OH) onde R2 é independentemente H, CrC6 alquila, fenila, ou bifenila. Porções tais como CONHSO2R2 são também amidas do ácido carboxílico apesar do fato de que elas podem também ser consideradas a- midas do ácido sulfônico R2-SO3H. As seguintes amidas são também espe- cificamente contempladas, C0NS02-bifenila, C0NS02-fenila, CONSO2- heteroarila, e C0NS02-naftila. A bifenila, fenila, heteroarila, ou naftila pode ser substituída ou não substituída.
Han e outros (Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490) recentemente mostrou que os grupos mostrados abaixo são bi- oisósteres adequados para um ácido carboxílico. A atividade dos compostos com estes grupos em inibir HCV NS3 protease foi comparável a ou superior aos compostos similares onde o grupo é substituído por CO2H. Desse modo, Y pode ser qualquer grupo descrito abaixo. Bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Han e outros
O1 ,0
9 Q
V/ 1 ν
\ 0H \ s Y^j
N N
Il W /N
H 9 α η
Ph
Av yrAy
^ Ll
Cl
H
Me
1 V0 X V0
vVV VaN-sYYNO2
9 Vo ç,
/O,
x Vo H ,
CO2H
\ η π τ *
XV
o o η ^H Γλ
Jl V0 H I ^ NHAc
* Ll
IV
VV V^ ^ NO, o O0
ηιί ϊ ν
\Vrr>
0
Rx ,,o
Ws V\ η rrcl ν
o
Ao mesmo tempo que não pretendendo limitar de qualquer ma- neira o escopo da invenção, Y pode também ser hidroximetila ou um éter deste compreendendo até 14 átomos de carbono. Um éter é um grupo fun- cional em que um hidrogênio de uma hidroxila é substituído por carbono, por exemplo, Y é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, etc. Estes grupos são também bioi- sósteres de um ácido carboxílico.
"Até 14 átomos de carbono" significa que a porção completa de Y, incluindo o carbono de carbonila de uma amida ou éster de ácido carboxí- lico, e ambos átomos de carbono no -CH2O-C de um éter possuem O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 átomos de carbono.
Finalmente, ao mesmo tempo que não pretendendo de qualquer 10
maneira limitar o escopo da invenção, Y pode ser um grupo funcional de te- trazolila.
Ao mesmo tempo que não pretendendo ser limitantes, os exem- plos dos compostos tendo o Y identificado são descritos abaixo. Nestes e- xemplos R é H ou hidrocarbila,sujeito às restrições definidas aqui. Cada es- trutura abaixo representa uma modalidade específica que é individualmente contemplada, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos dos compostos que são representados pelas estruturas. Entretanto, outros exemplos são possíveis, os quais podem não incluir-se no escopo das estru- turas mostradas abaixo.
15
20
Y é tetrazolila.
HN-
Ml
-N
W
M
Ácidos orqânicos Esteres M1-CO2H M1-CO2R Ácido carboxílico Éster de ácido carboxílico M1-P(O)(OH)2 M1-P(O)(OH)R Ácido fosfônico Éster de ácido fosfônico M1-SO3H M1-SO3R Ácido sulfônico Éster de ácido sulfônico M1-CH2OH M1-CH2OR Y é hidroximetila Éter
Amidas M1-CO2NR2 Amida de ácido carboxílico
M1-P(O)(OH)NR2 Amida de ácido fosfônico
M1-SO3NR2 Amida de ácido sulfônico
Um grupo funcional de tetrazolila é outro bioisóstere de um ácido carboxílico. Um grupo funcional de tetrazolila não substituído possui duas formas tautoméricas, que podem rapidamente interconverter-se em meio biológico ou aquoso, e são assim equivalentes uma a outra. Estes tautôme- ros são mostrados abaixo.
/
N- H
-N
Il
-N
/
'NH -N Adicionalmente, se R2 for C1-C6 alquila, fenila, ou bifenila, outras formas isoméricas do grupo funcional de tetrazolila tal como aquela mostra- da abaixo são também possíveis, tetrazolila substituída por hidrocarbila e não substituída até Ci2 são consideradas estar dentro do escopo do termo "tetrazolila."
R2
Em uma modalidade, Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ou éster deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um éter deste compreendendo até 14 átomos de carbo- no; ou Y é um grupo funcional de tetrazolila.
Em outra modalidade, Y é CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,
em que R2 é independentemente H, CrC6 alquila, fenila não substituída, ou bifenila não substituída. De acordo com Silverman (p. 30), as porções mostradas abaixo
são também bioisósteres de um ácido carboxílico. Bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Silverman
o H3C
KJ
OH
ΓΤ
«Μ*»"
Λ»»'
.OH
Orlek e outros (J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735) descreveu oxadiazóis como bioisósteres adequados para um ácido carboxílico. Estas substituições de éster mostraram ser agonistas muscarínicos potentes tendo estabilidade metabólica melhorada. Oxadiazóis foram também descritos por Anderson e outros (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425) como substitui- ções de carboxamida tendo eficácia in vivo melhorada no receptor de ben- zodiazepina.
Bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Orlek e outros
.CH,
,N
% /0 N
.CH,
CH,
Vn
Kohara e outros (J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235) descre- veu heterociclos acídicos como bioisósteres adequados para um tetrazol. Estas substituições de ácido carboxílico mostraram ser potentes antagonis- tas de receptor de angiotensina Il tendo estabilidade metabólica melhorada. Bioisósteres de tetrazol de acordo com Kohara e outros
//k^ N--O N-O N—-O
νΥ* \-ΛΛο \-ΛΛο
π H Η H
Drysdale e outros (J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581) descre- veu mímicos de ácido carboxílico de antagonistas de receptor de CCK-B de não peptídeo. As afinidades de ligação de muitos dos bioisósteres são simi- lares ao ácido carboxílico de origem.
Bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Drvsdale e outros
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2) m-Ar-(CH2)o- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O.
Ao mesmo tempo que não pretendendo ser limitante, A pode ser -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-.
Alternativamente, A pode ser um grupo que é relacionado a uma destas três porções em que qualquer carbono é substituído com S ou O. Por exemplo, ao mesmo tempo que não pretendendo de qualquer maneira limitar o escopo da invenção, A pode ser uma porção onde S substitui um ou dois átomos de carbono tal como um dos seguintes ou similar(es). H5C'
.-CH,
H2C' ^ ^s'
H2C' ^s'
HjC
-CH2 H2Cv
,Sv ^CH2 H2Cv
,CHo
H2Cv
-s Sv
-S. .CH2 Sv
-CHo
-S H2Cv
'cH2 H2C-
-Sv. ^CH2 H2C-
-CH?
H2C-
-Sv ^CH2 S-
-CH2
HjC-
-S^ /S
Alternativamente, ao mesmo tempo que não pretendendo de
qualquer maneira limitar o escopo da invenção, A pode ser uma porção onde
O substitui um ou dois átomos de carbono tal como um dos seguintes ou similar(es).
H2C
-CH2
H2C'
-O. CH,
-O, .CH2
H2C ^O'
H2C
-CH5
H2Cv Alternativamente, ao mesmo tempo que não pretendendo de qualquer maneira limitar o escopo da invenção, A pode ter um O substituindo um átomo de carbono e um S substituindo outro átomo de carbono, tal como um dos seguintes ou similar(es).
Alternativamente, ao mesmo tempo que não pretendendo de qualquer maneira limitar o escopo da invenção, em certas modalidades A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído com S ou O. Em outras palavras, ao mesmo tempo que não pretendendo de qualquer maneira limitar o escopo da invenção.
Em uma modalidade A compreende 1, 2, 3, ou 4 porções de CH2 e Ar, por exemplo -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-Ar-CH2-, -CH2Ar-(CH2)2-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2-, e similar(es);
Em outra modalidade A compreende: O; 0, 1, 2, ou 3 porções de CH2; e Ar, por exemplo, -O-Ar-, Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -O-CH2-Ar-, -O- CH2-Ar-(CH2)2, e similar(es); ou
Em outra modalidade A compreende: S; O, 1, 2, ou 3 porções de CH2; e Ar, por exemplo, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -S-CH2-Ar-, -S- CH2-Ar-(CH2)2, -(CH2)2-S-Ar1 e similar(es).
Em outra modalidade, a soma de m e o é 2, 3, ou 4 em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 3 em que um CH2 po- de ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 2 em que um CH2 po- de ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 4 em que um CH2 po- de ser substituído com S ou O.
Interarileno ou heterointerarileno refere-se a um anel de arila ou sistema de anel ou um anel de heteroarila ou sistema de anel que conecta duas outras partes de uma molécula, isto é, as duas partes são ligadas ao anel em duas posições do anel distintas. Interarileno ou heterointerarileno pode ser substituído ou não substituído. Interarileno ou heterointerarileno não substituído não possui substituintes a não ser que as duas partes da molécula conectem-se. Interarileno ou heterointerarileno substituído possui substituintes além das duas partes da molécula conectarem-se.
Em uma modalidade, Ar é substituído ou não substituído interfe- nileno, intertienileno, interfurileno, interpiridinileno, interoxazolileno, e interti- azolileno Em outra modalidade Ar é interfenileno (Ph). Em outra modalidade A é -(CH2)2-Ph-. Ao mesmo tempo que não pretendendo de qualquer manei- ra limitar o escopo da invenção, os substituintes podem ter 4 ou menos áto- mos pesados, em que os átomos pesados são C, N, O, S1 P, F, Cl, Br, e/ou I em qualquer combinação estável. Qualquer número de átomos de hidrogê- nio requerido para um substituinte particular será também incluído. O substi- tuinte de A deve ser estável o suficiente para o composto ser útil como des- crito aqui. Além dos átomos listados acima, um substituinte pode também ter um cátion de metal ou qualquer outro cátion estável tendo um átomo não listado acima se o substituinte for acídico e a forma de sal for estável. Por exemplo, -OH pode formar um sal de -O Na+ ou CO2H pode formar um sal de CO2 K+. Qualquer cátion do sal não é calculado em "4 ou menos átomos pesados." Desse modo, o substituinte pode ser hidrocarbila tendo até 4 áto- mos de carbono, incluindo alquila até C4, alquenila, alquinila, e similar(es);
Hidrocarbilóxi até C^:
Ácido orgânico tal como CO?H. SO3H, P(O)(OH)2, e similar(es), e
sais destes;
CF3;
halo, tal como F, Cl, ou Br;
hidroxila;
grupos funcionais de NH? e alquilamina até C3;
outros substituintes contendo N ou S tais como CN, NO2, e simi- lares); Em uma modalidade A é -(CH2)m-Ph-(CH2)0- em que a soma de m e o é 1, 2, ou 3, e em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade A é -CH2-Ar-OCH2-. Em outra modalidade
A é -CH2-Ph-OCH2-. Em outra modalidade, Ph é ligado nas posições 1 e 3, de outra maneira conhecida como m-interfenileno, tal como quando A possui a estrutura mostrada abaixo.
Em outra modalidade A é -(CH2)6-, c/s -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou - CH2C^C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono pode ser substituído com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph- em que um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade A é -(CH2)6-, c/s -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou - CH2C^C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono pode ser substituído com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph-.
Em outras modalidades, A possui uma das seguintes estruturas, onde Y é ligado ao anel aromático ou ou heteroaromático.
Em outra modalidade A é -CH2OCH2Ar. Em outra modalidade A é -CH2SCH2Ar. Em outra modalidade A é -(CH2)3Ar.
Em outra modalidade A é -CH2O(CH2)4. 10
Em outra modalidade A é -CH2S(CH2)4. Em outra modalidade A é -(CH2)6-. Em outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-. Em outra modalidade A é -CH2CsC-(CH2)3-. Em outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-. Em outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-. Em outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-. Em outra modalidade A é -CH2CHSCH-CH20CH2-. Em outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-, Em outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfeni
Ieno,.
Em outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m interfenileno
Em outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-. Em outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é 2,5
intertienileno
Em outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é 2,5
interfurileno
Em outra modalidade A é (3-metilfenóxi)metila. Em outra modalidade A é (4-but-2-inilóxi)metila.
Em outra modalidade A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila. Em outra modalidade A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila. Em outra modalidade A é 3-metoximetil)fenila. Em outra modalidade A é 3-(3-propilfenila. Em outra modalidade A é 3-metilfenetila.
Em outra modalidade A é 4-(2-etil)fenila. Em outra modalidade A é 4-fenetila. Em outra modalidade A é 4-metoxibutila. Em outra modalidade A é 5-(metoximetil)furan-2-ila. Em outra modalidade A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.
Em outra modalidade A é 5-(3-propil)furan-2-ila. Em outra modalidade A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila. Em outra modalidade A é 6-hexila.
Em outra modalidade A é (Z)-6-hex-4-enila.
Em outra modalidade, A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é intera-
rileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O.
Em outra modalidade,
A é -(CH2)3Ar-, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, -(CH2)2OAr, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, ou -(CH2)2OAr, em que Ar é interheteroarileno monocíclico.
Em outra modalidade, Ar é intertienileno
Em outra modalidade, Ar é intertiazolileno
Em outra modalidade, Ar é interoxazolileno
Compostos de acordo com cada uma das estruturas descritas
abaixo são possíveis.
γ
Y M2
O
U1 é independentemente O; S; F; Cl; Br; I; CN; ou O-alquila ten- do 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono
10
15
Em uma modalidade, U1 Em uma modalidade, U1 Em uma modalidade, U1 Em uma modalidade, U1 Em uma modalidade, U1 Em uma modalidade, U1 Em uma modalidade, U1 Em uma modalidade, U1 Em uma modalidade, U1 Em uma modalidade, U1 mos de carbono
J1 é hidrogênio; F; Cl, Br; I; O; OH; CN; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbo- no; ou CF3.
é hidrogênio.
é OH. éO. éS. éF.
é Cl.
é Br.
é I.
é CN.
é O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 áto-
20
Em uma modalidade, J Em uma modalidade, J Em uma modalidade, J Em uma modalidade, J Em uma modalidade, J Em uma modalidade, J Em uma modalidade, J Em uma modalidade, J
é hidrogênio. éF. é Cl. é Br. é I. éO. é OH. é CN. 10
Em uma modalidade, J1 é O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 áto- mos de carbono
Em uma modalidade, J1 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos
de carbono
Em uma modalidade, J1 é CF3. J2 é O ou OH.
Em uma modalidade, J2 é OH. Em uma modalidade, J2 é O.
Desse modo, os compostos de acordo com as estruturas mos- tradas abaixo são possíveis.
15
HO - "—
B é arila ou heteroarila.
Arila é um anel aromático ou sistema de anel tal como fenila, naftila, bifenila, e similar(es).
Heteroarila é arila tendo um ou mais átomos de N1 O, ou S no anel, isto é, um ou mais carbonos de anel são substituídos por N1 O, e/ou S. Ao mesmo tempo que não pretendendo ser limitante, os exemplos de hete- roarila incluem tienila, piridinila, furila, benzotienila, benzofurila, imidizololila, indolila, e similar(es).
Um substituinte de arila ou heteroarila pode ter até 20 átomos de não hidrogênio cada qual em qualquer combinação estável e tantos átomos de hidrogênio quantos necessários, em que os átomos de não hidrogênio são C, N1 O, S1 P, F1 Cl, Br1 e/ou I em qualquer combinação estável. Entre- tanto, o número total de átomos de não hidrogênio sobre todos os substituin- tes combinados deve também ser de 20 ou menos. Um substituinte deve ser suficientemente estável para o composto ser útil como descrito aqui. Além dos átomos acima listados, um substituinte pode também ter um cátion de metal ou outro cátion estável tendo um átomo não listado acima se o substi- tuinte for acídico e a forma de sal for estável. Por exemplo, -OH pode formar um sal de -O Na+ ou CO2H pode formar um sal de C02"K+. Qualquer cátion do sal não está incluído nos 20 átomos de não hidrogênio. Desse modo, ao mesmo tempo que não pretendendo de qualquer forma limitar o escopo da invenção, um substituinte pode ser:
hidrocarbila, isto é, uma porção consistindo em apenas carbono e hidrogênio tais como alquila, alquenila, alquinila, e similar(es), incluindo hidrocarbila cíclica, linear, ou ramificada, e combinações destes; hidrocarbilóxi. significa O-hidrocarbila tais como OCH3,
OCH2CH3, O-cicloexila, etc, até 19 átomos de carbono;
outros substituintes de éter tais como CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2, e similar(es);
substituintes de tioéter incluindo S-hidrocarbila e outros substitu- intes de tioéter;
hidroxiidrocarbila. significa hidrocarbil-OH tais como CH2OH, C(CH3)2OH, etc, até 19 átomos de carbono;
substituintes de nitrogênio tais como NO2, CN1 e similar(es), in- cluindo
amino. tais como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3, e similar(es);
substituintes de carbonila. tais como CO2H, éster, amida, e simi-
lar(es); haloqênio. tais como cloro, fluoro, bromo, e similar(es); fluorocarbila. tais como CF3, CF2CF3, etc.; substituintes de fósforo, tais como PO32", e similar(es); substituintes de enxofre, incluindo S-hidrocarbila, SH, SO3H1 S02-hidrocarbila, S03-hidrocarbila, e similar(es).
Arila ou heteroarila substituída pode ter tantos substituintes quanto o anel ou sistema de anel suportar, e os substituintes podem ser i- guais ou diferentes. Desse modo, por exemplo, um anel de arila ou um anel de heteroarila pode ser substituído com cloro e metila; metila, OH, e F; CN1 NO2, e etila; e similar(es) incluindo qualquer substituinte concebível ou com- binação de substituinte possível na luz desta descrição.
Arila substituída ou heteroarila substituída também inclui um sis- tema de anel bicíclico ou policíclico em que um ou mais anéis são aromáti- cos e um ou mais anéis não são. Por exemplo, indanonila, indanila, indanoli- la, tetralonila, e similar(es) são arila substituída e são também fenila substitu- ída. Para este tipo de sistema de anel policíclico, um anel aromático ou hete- roaromático, não um anel não aromático, deve ser ligado ao resto da molé- cula, isto é, a parte da molécula que não é B. Em outras palavras, em qual- quer estrutura representando -B aqui, onde - é uma ligação, a ligação é uma ligação direta a um anel aromático.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura
ou um sal farmacêutico deste, ou um pró-fármaco deste, em que R é hidrogênio ou Ci. 10 hidrocarbila.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura. ou um sal farmacêutico deste, ou um pró-fármaco deste, em que R é hidrogênio ou Ci. 10 hidrocarbila.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura.
ou um sal farmacêutico deste, ou um pró-fármaco deste, em que R é hidrogênio ou Ci. 10 hidrocarbila.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura.
ou um sal farmacêutico deste, ou um pró-fármaco deste, em que R é hidrogênio ou Ci. 10 hidrocarbila.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura. "C1.10" hidrocarbila é hidrocarbila tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos de carbono
Hidrocarbila é uma porção consistindo apenas em carbono e hi- drogênio, e inclui, porém não é limitado a alquila, alquenila, alquinila, e simi- lares), e em alguns casos arila, e combinações destes.
Alquila é hidrocarbila não tendo ligações duplas ou triplas inclu- indo: Alquila Iineartais como metila, etila, propila, n-butila, n-pentila, n- hexila, e similar(es);
Alquila ramificada é isopropila, isômeros de butila ramificada (is- to é, sec-butila, terc-butila, etc), isômeros de pentila ramificada (isto é, iso- pentila, etc), isômeros de hexila ramificada, e fragmentos de alquila ramifica- da superior;
cicloalquila tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloe- xila, cicloeptila, etc.; e
fragmentos de alquila consistindo em ambos componentes cícli- cos e não cíclicos, lineares ou ramificados, que podem ser ligados ao resto da molécula em qualquer posição disponível incluindo terminal, interna, ou átomos de carbono de anel.
Alquenila é hidrocarbila tendo uma ou mais ligações duplas in- cluindo
Alquenila linear, alquenila ramificada, alquenila cíclica, e combi-
nações destes em analogia à alquila.
Alquinila é hidrocarbila tendo uma ou mais ligações triplas inclu- indo alquinila linear, alquinila ramificada, alquinila cíclica e combinações des- tes em analogia à alquila. Arila é sistema de anel ou anel aromático substituído ou não
substituído tais como fenila, naftila, bifenila, e similar(es). Arila pode ou não ser hidrocarbila, dependendo se ela possui substituintes com heteroátomos.
Arilalquila é alquila que é substituída com arila. Em outras pala- vras, alquila une a arila à parte restante da molécula. Exemplos são -CH2- Fenila, -CH2-CH2-FeniIa, e similar(es). Arilalquila pode ou não ser hidrocarbi- la, dependendo se a porção de arila possui substituintes com heteroátomos.
Polienos ou dienos não conjugados possuem uma ou mais liga- ções duplas que não são conjugadas. Eles podem ser lineares, ramificados ou cíclicos ou uma combinação destes. Combinações dos acima são também possíveis.
Em outra modalidade, B é fenila substituída ou não substituída.
Em outra modalidade, B é tienila substituída ou não substituída. da.
tuída. da.
ida.
Em outra modalidade, B é naftila substituída ou não substituída. Em outra modalidade, B é furila substituída ou não substituída. Em outra modalidade, B é piridinila substituída ou não substituí-
Em outra modalidade, B é benzotienila substituída ou não substi-
Em outra modalidade, B é indanila substituída ou não substituí-
Em outra modalidade, B é tetralonila substituída ou não substitu-
Em outra modalidade, B possui 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, em que cada substituinte possui um ou mais carbonos, flúor, cloro, bromo, oxi- gênio, enxofre, ou átomos; e em que todos os substituintes tomados juntos consistem em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de flúor; 0, 1, 2 ou 3 átomos de cloro, 0, 1, 2 ou 3 átomos de bromo, 0, 1, 2 ou 3 átomos de oxigênio; 0, 1, 2, ou 3 átomos de enxofre; 0, 1, 2, ou 3 átomos de nitrogênio.
Em outra modalidade, B possui 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, em que cada substituinte possui um ou mais átomos de carbono, flúor, cloro, bromo ou oxigênio; e em que todos os substituintes tomados juntos consis- tem em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de flúor; 0, 1, 2 ou 3 átomos de cloro, 0, 1, 2 ou 3 átomos de bromo, e 0, 1, 2 ou 3 átomos de oxigênio.
Em outra modalidade, B possui um substituinte da fórmula CaH- bOc; em que A é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, B é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19; e cê 0, 1, 2, ou 3.
Em outra modalidade, B possui 1, 2, 3, ou 4 substituintes de al- quila tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono
Em outra modalidade, B possui um substituinte de hidroxialquila tendo 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e 1 ou 2 porções de hidróxi.
Em outra modalidade, B possui um substituinte de alquila tendo 10
15
0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono
Em outra modalidade, B possui 1, 2, 3, ou 4 substituintes de ha-
logênio.
Em outra modalidade, B possui 1, 2, 3, ou 4 substituintes de clo- ro.
Em outra modalidade, B possui 1 substituinte de cloro. Em outra modalidade, B possui 2 substituintes de cloro. Em outra modalidade, B possui 1, 2, 3, ou 4 substituintes de tri-
fluorometila.
Em outra modalidade, B possui 1, 2, ou 3 substituintes de trifluo-
rometila.
Em outra modalidade, B possui 1 substituinte de trifluorometila. Em outra modalidade, B possui 2 substituintes de trifluorometila. Em outra modalidade, B possui um substituinte de hidroxila. Exemplos de porções úteis para B são descritos abaixo. Cada um é individualmente considerado como uma modalidade.
/
Estrutura:
Nome: Fenila não substituída
3,5-diclorofenila
CF3
3,5-di(trifluorometil)fenila
Estrutura: Nome:
Cl
2-clorofenila
3-clorofenila
Cl
4-clorofenila
Xf
Estrutura:
Nome: 3-(trifluorometil)fenila 3-isopropilfenila
3-terc-butilfenila Estrutura:
Nome: 3-hidroxifenila
3-metoxifenila
Estrutura: Nome: 2,3-dimetilfenila
Estrutura: Nome: 2,5-dimetilfenila
Estrutura: Nome: 3-(hidroximetil)fenila
Estrutura: Nome: 2-(hidroximetil)fenila
/
3,4-dimetilfenila
3,5-dimetilfenila
OH
3-(1-hidroxietil)fenila
4-(hidroximetil)- 3,5-dimetilfenila
Estrutura:
OCH3
3-(benzoiloxi)fenila
2,4-dimetilfenila
2,6-dimetilfenila
OH
3-(1-hidróxi-2- metilpropil)fenila
o»
4-(metoximetil)- 3,5-dimetilfenila
Λ
OH
Nome: 3-(1-hidroxibutil)fenila 4-(1-metoxibutil)fenila
4-(1 -hidroxibutil)fenila /
OH
Estrutura: Nome: 4-(2-hidroxietil)fenila
Estrutura: Nome:
4-(2-hidroxietil)- 3,5-dimetilfenila
Estrutura: Nome:
Estrutura: Nome:
Estrutura: Nome:
1-oxo-2,3-diidro- 1 H-inden-4-ila
/
OH
/
HO'
3-(2-hidroxietil)fenila
OH
2-(2-hidroxietil)fenila
Λ
1-hidróxi-2,3-diidro- 1 H-inden-4-ila
5-hidróxi-5,6,7,8-te- traidronaftalen-1-ila
3-(1 -hidróxi-2-feniletil)fenila
4-(2-fenilpropan-2-il)fenila
naftalen-1-ila
naftalen-2-ila
Estrutura:
Nome:
4-cloronaftalen-1-ila Nas modalidades acima, χ é 5, 6, ou 7, e y + ζ é 2x + 1. Em uma modalidade, xé5ey + zé11. Em outra modalidade, xé6ey + zé13. Em outra modalidade, xé7ey + zé15. Em uma modalidade, o composto não é
Em outra modalidade B não é fenila substituída ou não substituí- da.
Em outra modalidade, A não é (CH2)6-
Em outra modalidade, se A for (CH2)6 então B não é fenila subs- tituída ou não substituída.
Em outra modalidade, se:
A é (CH2)6;
J1 é hidrogênio;
J2 é O ou OH; e
U1 é OH ou hidrogênio;
Então B não é fenila substituída ou não substituída.
"Sal farmaceuticamente aceitável" é qualquer sal que retém a atividade do composto de origem e não transmite quaisquer efeitos danosos ou incoveniente sobre o paciente ao qual é administrado e no contexto em que é administrado comparado ao composto de origem. Um sal farmaceuti- camente aceitável também refere-se a qualquer sal que pode formar in vivo como um resultado da administração de um ácido, outro sal, ou um pró- fármaco que seja convertido em um ácido ou sal.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais acídicos podem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal pode com- preender um íon mono ou polivalente. De particular interesse são os íons inorgânicos lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais orgânicos po- dem ser preparados com aminas, particularmente sais de amônio tais como aminas de mono-, di- e trialquila ou aminas de etanol. Os sais podem tam- bém ser formados com cafeína, trometamina e moléculas similares. Ácido hidroclórico ou algum outro ácido farmaceuticamente aceitável pode formar um sal com um composto que inclua um grupo básico, tal como uma amina ou um anel de piridina.
Um "pró-fármaco" é um composto que é convertido em um com- posto terapeuticamente ativo após a administração, e o termo deve ser in- terpretado como tão amplamente aqui como é geralmente entendido na téc- nica. Ao mesmo tempo que não pretendendo limitar o escopo da invenção, a conversão pode ocorrer por hidrólise de um grupo de éster ou algum outro grupo biologicamente instável. Geralmente, porén não necessariamente, um pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto terapeuticamente ativo ao qual ele é convertido. Pró-fármacos de éster dos compostos descri- tos aqui são especificamente considerados. Um éster pode ser derivado de um ácido carboxílico de C1 (isto é, o ácido carboxílico terminal de uma pros- taglandina natural), ou um éster pode ser derivado de um grupo funcional de ácido carboxílico sobre outra parte da molécula, tal como em um anel de fenila. Ao mesmo tempo que não pretendendo ser limitante, um éster pode ser um éster de alquila, um éster de arila, ou um éster de heteroarila. O ter- mo alquila possui um significado geralmente entendido por aqueles versados na técnica e refere-se à porções de alquila linear, ramificada ou cíclica. Este- res de C-i-6 alquila são particularmente úteis, onde a parte de alquila do éster possui de 1 a 6 átomos de carbono e inclui, porém não é limitado a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, /'so-butila, f-butila, isômeros de pentila, isômeros de hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e combinações destes tendo de 1 - 6 átomos de carbono, etc.
Aqueles versados na técnica facilmente entenderão que para administração ou fabricação de medicamentos os compostos descritos aqui podem ser misturados com excipientes farmaceuticamente aceitáveis que de per si são bem conhecidos na técnica. Especificamente, um fármaco para ser administrado sistemicamente, pode ser confeccionado como um pó, pílu- la, comprimido ou similar(es), ou como uma solução, emulsão, suspensão, aerossol, xarope ou elixir adequado para administração oral ou parenteral ou inalação.
Para formas de dosagem sólida ou medicamentos, portadores sólidos não tóxicos incluem, porém não são limitados a, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, polial- quileno glicóis, talco, celulose, glicose, sacarose e carbonato de magnésio. As formas de dosagem sólida podem ser não revestidas ou elas podem ser revestidas por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absor- ção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação sustentada durante um período maior. Por exemplo, um material de retardamento tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empre- gado. Eles podem também ser revestidos pela técnica descrita nas Patentes dos Estados Unidos nos 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 para formar com- primidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada. As formas de dosagem líquidas farmaceuticamente administráveis podem, por exemplo, compreender uma solução ou suspensão de um ou mais dos compostos a- tualmente úteis e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um portador, tal como, por exemplo, água, salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e simi- lares), para desse modo formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada pode também conter quantida- des menores de substâncias auxiliares não tóxicas tal como agentes umec- tantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH e similar(es). Exemplos típicos de tais agentes auxiliares são acetato de sódio, monolaura- to de sorbitano, trietanolamina, acetato de sódio, oleato de trietanolamina, etc. Métodos efetivos de preparar tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para aqueles versados nesta técnica; por exemplo, ver Remington1S Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16a edição, 1980. A composição de uma formulação a ser administrada, em qualquer evento, contém uma quantidade de um ou mais dos compostos atualmente úteis em uma quantidade efetiva para fornecer o efeito terapêuti- co desejado.
A administração parenteral é geralmente caracterizada por inje- ção, subcutaneamente, intramuscularmente ou intravenosamente. Injetáveis podem ser preparados de formas convencionais, como suspensões ou solu- ções líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeção, ou como emulsões. Excipientes adequados são, por exemplo, água, salina, dextrose, glicerol, etanol e simílar(es). Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas injetáveis a serem administradas podem também conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tampo- namento de pH e similar(es).
A quantidade do composto ou compostos atualmente úteis ad- ministrados é dependente do efeito ou efeitos terapêuticos desejados, do mamífero específico sendo tratado, da severidade e da natureza da condi- ção do mamífero, da forma de administração, da potência e farmacodinâmi- cos do composto ou compostos particulares empregados, e do julgamento do médico prescrevendo. A dosagem terapeuticamente efetiva do composto ou compostos atualmente úteis pode ser na faixa de cerca de 0,5 ou cerca de 1 a cerca de 100 mg/kg/dia.
Um líquido que é oftalmicamente aceitável é formulado tal que ele possa ser administrado topicamente aos olhos. O conforto deve ser ma- ximizado tanto quanto possível, embora algumas vezes as considerações da formulação (por exemplo estabilidade do fármaco) pode requerer um confor- to menor do que o ideal. No caso em que o conforto não pode ser maximiza- do, o líquido deve ser formulado tal que o líquido seja tolerável ao paciente para o emprego oftálmico tópico. Adicionalmente, um líquido oftalmicamente aceitável deve ser embalado para emprego único, ou conter um preservativo para prevenir a contaminação durante os empregos múltiplos.
Para a aplicação oftálmica, as soluções ou medicamentos são freqüentemente preparados empregando-se uma solução de salina fisiológi- ca como um veículo principal. As soluções oftálmicas devem preferencial- mente ser mantidas em um pH confortável com um sistema de tampão apro- priado. As formulações podem também conter tensoativos, estabilizantes e preservativos farmaceuticamente aceitáveis.
Os preservativos que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, porém não são limitados a, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e ni- trato fenilmercúrico. Um tensoativo útil é, por exemplo, Tween 80. Igualmen- te, vários veículos úteis podem ser empregados nas preparações oftálmicas da presente invenção. Estes veículos incluem, porém não são limitados a, álcool de polivinila, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros, car- boximetil celulose, hidroxietil celulose e água purificada.
Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados quando ne- cessário ou conveniente. Eles incluem, porém não são limitados a, sais, par- ticularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qualquer outro ajustador de tonicidade oftalmicamente aceitável adequado.
Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser emprega- dos contanto que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Consequentemente, os tampões incluem tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser empregados para ajustar o pH destas formulações quando necessário.
De uma veia similar, um antioxidante oftalmicamente aceitável para o emprego na presente invenção inclui, porém não é limitado a, meta- bissulfito sódico, tiossulfato sódico, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Outros componentes de excipiente que podem ser incluídos nas
preparações oftálmicas são agentes de quelação. Um agente de quelação útil é edetato dissódico, embora outros agentes de quelação possam tam- bém ser empregados no lugar ou em conjunto com ele.
Os ingredientes são normalmente empregados nas seguintes quantidades: 10
5
Ingrediente ingrediente ativo preservativo veículo
ajustador de tonicidade tampão
ajustador de pH antioxidante tensoativo água purificada
quando necessário para preparar 100%.
Quantidade (% peso/volume) cerca de 0,001-5
q.s. pH 4,5-7,5 quando necessário quando necessário
0-0,10
0-40
1-10 0,01-10
Para o emprego tópico, cremes, unguentos, géis, soluções ou suspensões, etc., contendo o composto descrito aqui são empregados. As formulações tópicas podem geralmente ser compreendidas de um portador farmacêutico, cossolvente, emulsificante, realçador de penetração, sistema preservativo, e emoliente.
A dose efetiva dos compostos ativos da presente invenção de- pende do composto específico, e da condição a ser tratada; a seleção da dose apropriada inclui-se no conhecimento do técnico versado.
Para o tratamento de doenças afetando os olhos incluindo glau- coma, estes compostos podem ser administrados topicamente, periocular- mente, intraocularmente, ou por qualquer outro meio efetivo conhecido na técnica.
Uma pessoa versada na técnica entende o significado da este- reoquímica associada com as características estruturais de cunha hachu- rada/cunha sólida. Por exemplo, livro didático de química orgânica intro- dutória (Francis A. Carey, Organic Chemistry, Nova York: McGraw-HiII Book Company 1987, p. 63) estabelece "uma cunha indica uma ligação vindo do plano do papel voltada para o observador" e a cunha hachurada, indicada como uma "linha tracejada", "representa uma ligação recuando do observador." Exemplos de Compostos:
A seguir estão os exemplos hipotéticos de compostos úteis: Exemplo de Composto 1. Um composto da fórmula
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste;
em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência
de uma ligação;
Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ou és- ter deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um éter deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional de tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é - (CH2)m-Ar-(CH2) o- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O; U1 é independentemente hidrogênio; OH; O; S; F; Cl; Br; I; CN;
ou O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;
J1 é hidrogênio; F; Cl, Br; I; O; OH; CN; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbo- no; ou CF3; J2 é O ou OH; e
B é arila ou heteroarila.
Exemplo de Composto 2. Composto que é um ácido carboxíli- co ou um bioisoéstere deste, o referido ácido carboxílico tendo uma estrutura B
U1
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste;
em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;
U1 é independentemente hidrogênio; OH; O; S; F; Cl; Br; I; CN; ou O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;
J1 é hidrogênio; F; Cl, Br; I; O; OH; CN; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4,
ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbo- no; ou CF3;
J2 é O ou OH; e
B é arila ou heteroarila.
Exemplo de Composto 3. O composto de acordo com a rei-
vindicação 1 em que Y é selecionado de CO2R21 CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,
em que R2 é independentemente H, CrC6 alquila, fenila não substituída, ou bifenila não substituída.
Exemplo de Composto 4. O composto de acordo com a rei- vindicação 1 ou 3 da fórmula
e ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste
Exemplo de Composto 5. O composto de acordo com a rei-
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste. Exemplo de Composto 6. O composto de acordo com a rei-
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste.
Exemplo de Composto 7. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é (3-metilfenóxi)metila. Exemplo de Composto 8. O composto de acordo com qual-
quer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é (4-but-2-inilóxi)metila.
Exemplo de Composto 9. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.
Exemplo de Composto 10. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila. Exemplo de Composto 11. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 3-(metoximetil)fenila.
Exemplo de Composto 12. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 3-(3-propil)fenila.
Exemplo de Composto 13. O composto de acordo com qual-
quer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 3-metilfenetila.
Exemplo de Composto 14. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 4-(2-etil)fenila.
Exemplo de Composto 15. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 4-fenetila.
Exemplo de Composto 16. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 4-metoxibutila.
Exemplo de Composto 17. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 5-(metoximetil)furan-2-ila. Exemplo de Composto 18. O composto de acordo com qual-
quer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.
Exemplo de Composto 19. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 5-(3-propil)furan-2-ila.
Exemplo de Composto 20. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.
Exemplo de Composto 21. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é 6-hexila.
Exemplo de Composto 22. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6 em que A é (Z)-6-hex-4-enila. Exemplo de Composto 23. O composto de acordo com qual-
quer uma das reivindicações 1, 3, e 6 a 22 tendo a fórmula
HO ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste.
Exemplo de Composto 24. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1, 3, e 6 a 22 tendo a fórmula
HO
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste.
Exemplo de Composto 25. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22 em que U1 é O.
Exemplo de Composto 26. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22 em que U1 é S.
Exemplo de Composto 21. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22 em que U1 é F.
Exemplo de Composto 28. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22 em que U1 é Cl.
Exemplo de Composto 29. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22 em que U1 é Br.
Exemplo de Composto 30. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22 em que U1 é I.
Exemplo de Composto 31. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22 em que U1 é CN.
Exemplo de Composto 32. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, e 7 a 22 em que U1 é O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono
Exemplo de Composto 33. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 25 a 32, em que J1 é hidrogê- nio.
Exemplo de Composto 34. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 25 a 32, em que J1 é F. Exemplo de Composto 35. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 25 a 32, em que J1 é Cl.
Exemplo de Composto 36. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 25 a 32, em que J1 é Br.
Exemplo de Composto 37. O composto de acordo com qual-
quer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 25 a 32, em que J1 é I.
Exemplo de Composto 38. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 25 a 32, em que J1 é O.
Exemplo de Composto 39. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 25 a 32, em que J1 é OH.
Exemplo de Composto 40. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 25 a 32, em que J1 é CN.
Exemplo de Composto 41. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 25 a 32, em que J1 é O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono
Exemplo de Composto 42. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 25 a 32, em que J1 é alquila tendo 1,2,3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono
Exemplo de Composto 43. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 25 a 32, em que J1 é CF3.
Exemplo de Composto 44. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 25 a 43 em que J2 é O.
Exemplo de Composto 45. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, 7 a 22, e 25 a 43 em que J2 é OH. Exemplo de Composto 46. O composto de acordo com qual-
quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B é fenila substituída ou não substituída.
Exemplo de Composto 47. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B é tienila substituída ou não substituída.
Exemplo de Composto 48. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B é naftila substituída ou não substituída.
Exemplo de Composto 49. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B é furila substituída ou não substituída.
Exemplo de Composto 50. O composto de acordo com qual-
quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B é piridinila substituída ou não substituída.
Exemplo de Composto 51. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B é benzotienila substituída ou não substituída.
Exemplo de Composto 52. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B é indanila substituída ou não substituída.
Exemplo de Composto 53. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B é tetralonila substituída ou não substituída.
Exemplo de Composto 54. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B possui 1, 2, 3, 4, ou 5 substitu- intes, em que cada substituinte possui um ou mais átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, ou oxigênio; e em que todos os substituintes tomados juntos consistem em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de flúor; 0, 1, 2 ou 3 átomos de cloro, 0, 1, 2 ou 3 átomos de bromo, e 0, 1, 2 ou 3 átomos de oxigênio.
Exemplo de Composto 55. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B possui um substituinte da fór- mula CaHbOc; em que A é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, B é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19; ecéO, 1, 2, ou 3.
Exemplo de Composto 56. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B possui 1, 2, 3, ou 4 substituin- tes de alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono.
Exemplo de Composto 57. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B possui um substituinte de hi- droxialquila tendo 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e 1 ou 2 porções de hidróxi.
Exemplo de Composto 58. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B possui um substituinte de al- quila tendo 0,1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono
Exemplo de Composto 59. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B possui 1, 2, 3, ou 4 substituin- tes de halogênio.
Exemplo de Composto 60. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B possui 1, 2, 3, ou 4 substituin- tes de cloro.
Exemplo de Composto 61. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B possui 1 substituinte de cloro.
Exemplo de Composto 62. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B possui 2 substituintes de clo- ro.
Exemplo de Composto 63. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B possui 1, 2, 3, ou 4 substituin- tes de trifluorometila. Exemplo de Composto 64. O composto de acordo com qual-
quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B possui 1, 2, ou 3 substituintes de trifluorometila.
Exemplo de Composto 65. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B possui 1 substituinte de trifluo- rometila.
Exemplo de Composto 66. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B possui 2 substituintes de tri- fluorometila.
Exemplo de Composto 67. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B possui um substituinte de hi- droxila.
Exemplo de Composto 68. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é fenila não substituída.
Exemplo de Composto 69. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3,5-diclorofenila.
Exemplo de Composto 70. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3,5-di(trifluorometil)fenila.
Exemplo de Composto 71. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 2-clorofenila.
Exemplo de Composto 12. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3-clorofenila. 1O Exemplo de Composto 73. O composto de acordo com qual-
quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 4-clorofenila.
Exemplo de Composto 74. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3-(trifluorometil)fenila.
Exemplo de Composto 75. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3-isopropilfenila.
Exemplo de Composto 76. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3-terc-butilfenila.
Exemplo de Composto 77. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3-hidroxifenila. Exemplo de Composto 78. O composto de acordo com qual-
quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3-metoxifenila.
Exemplo de Composto 79. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3-(benzoilóxi)fenila.
Exemplo de Composto 80. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 2,3-dimetilfenila.
Exemplo de Composto 81. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3,4-dimetilfenila.
Exemplo de Composto 82. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 2,4-dimetilfenila. Exemplo de Composto 83. O composto de acordo com qual-
quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 2,5-dimetilfenila.
Exemplo de Composto 84. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3,5-dimetilfenila.
Exemplo de Composto 85. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 2,6-dimetilfenila.
Exemplo de Composto 86. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3-(hidroximetil)fenila.
Exemplo de Composto 87. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3-(1-hidroxietil)fenila.
Exemplo de Composto 88. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3-(1-hidróxi-2-metilpropil) fenila.
Exemplo de Composto 89. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 2-(hidroximetil)fenila.
Exemplo de Composto 90. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 4-(hidroximetil)-3,5- dimetilfenila.
Exemplo de Composto 91. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 4-(metoximetil)-3,5- dimetilfenila.
Exemplo de Composto 92. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3-(1-hidroxibutil)fenila.
Exemplo de Composto 93. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 4-(1-metoxibutil)fenila.
Exemplo de Composto 94. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 4-(1-hidroxibutil)fenila. Exemplo de Composto 95. O composto de acordo com qual-
quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 4-(2-hidroxietil)fenila.
Exemplo de Composto 96. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3-(2-hidroxietil)fenila.
Exemplo de Composto 97. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 2-(2-hidroxietil)fenila.
Exemplo de Composto 98. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 4-(2-hidroxietil)-3,5- dimetilfenila.
Exemplo de Composto 99. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3-(1-hidroxiexil)fenila.
Exemplo de Composto 100. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3-(acetoximetil)-5- clorofenila.
Exemplo de Composto 101. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 1-oxo-2,3-diidro-1H-inden-4- ila.
Exemplo de Composto 102. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 1-hidróxi-2,3-diidro-1H- inden-4-ila.
Exemplo de Composto 103. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 5-hidróxi-5,6,7,8- tetraidronaftalen-1 -ila.
Exemplo de Composto 104. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 3-(1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Exemplo de Composto 105. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 46 em que B é 4-(2-fenilpropan-2-il)fenila.
Exemplo de Composto 106. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B é naftalen-2-ila.
Exemplo de Composto 107. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B é naftalen-1-ila.
Exemplo de Composto 108. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 45 em que B é 4-cloronaftalen-1-ila.
Exemplo de Composto 109. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 22, e 25 a 108 em que U1 é hidrogênio.
Exemplo de Composto 110. O composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 22, e 25 a 108 em que U1 é OH.
Exemplo de Composto 111. O composto de acordo com Com- posto Exemplo 1 ou 2 em que o referido composto não é Exemplo de Composto 112. Composto de acordo com a reivindi- cação 1 em que B não é fenila substituída ou não substituída.
Exemplo de Composto 113. Composto de acordo com a reivindi- cação 1 ou 112 em que A não é (CH2)6-
Exemplo de Composto 114. Composto de acordo com a reivindi-
cação 1 em que se:
A é (CH2)6; J1 é hidrogênio; J2 é O ou OH; e U1 é OH ou hidrogênio;
Então B não é fenila substituída ou não substituída. Exemplo de composição:
Composição compreendendo um composto de acordo com qualquer um dos Exemplos de composto de 1 a 114, em que a referida com- posição é um líquido que é oftalmicamente aceitável. Exemplos de medicamentos
Emprego de um composto de acordo com qualquer um dos E- xemplos de composto de 1 a 114 na fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero. Emprego de um composto de acordo com qualquer um dos E-
xemplos de composto de 1 a 114 na fabricação de um medicamento para o tratamento de calvície em uma pessoa.
Um medicamento compreendendo um composto de acordo com qualquer um dos Exemplos de composto de 1 a 114, em que a referida com- posição é um líquido que é oftalmicamente aceitável. Exemplo de método:
Um método compreendendo administrar um composto de acordo com qualquer um dos Exemplos de composto de 1 a 114 a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular. Exemplo de Kit:
Um kit compreendendo, uma composição compreendendo com- posto de acordo com qualquer um dos Exemplos de composto de 1 a 114, um recipiente, e instruções para a administração da referida composição a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
"Tratamento," "tratar," ou qualquer outra forma destas palavras, como empregado aqui, são destinadas significar o emprego na diagnose, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de doença em homem ou outros animais.
Métodos sintéticos
Procedimentos sintéticos descritos no Pedido de Patente Provi- sório dos Estados Unidos N0 60806813, depositado em 10 de julho de 2006, podem ser adapatados para o emprego aqui. Por exemplo, o composto 1 na referida referência pode ser substituído com os Compostos tais como aque- les mostrados abaixo.
THPÒ thp^
A cadeia-α A pode ser modificada, pode ser variada seguindo-se ou adaptando-se os procedimentos encontrados no Pedido de Patente Pro- visório dos Estados Unidos N0 60/805.285, depositado em 20 de julho de 2006, os quais são expressamente incorporados aqui por referência, em que um análogo da Iactona Corey é empregado como o precursor para uma rea- ção Wittig instalar todos os átomos da cadeia-α; outras reações Wittig e a preparação dos fosfonatos requeridos são descritas por Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 58, 138-148, e Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 59, 2533-2544. Alternativamente, o análogo de Iactona Corey interme- diário pode ser reduzido ao álcool primário correspondente, o qual pode em seguida ser manipulado por métodos conhecidos na técnica aos compostos carregando um heteroátomo no 5o (por alquilação do álcool ou derivado tiol), 4o (alongando-se a cadeia por um átomo (por exemplo por homologação por meio do aldeído correspondente)) ou 6o (encurtando-se a cadeia por um á- tomo (por exemplo por ozonólise de um éter de enol derivado do aldeído correspondente)) átomo do ácido terminal.
Diferentes substituintes de J1, J21 e U1 podem ser obtidos se- guindo-se ou adaptando-se os procedimentos encontrados nos seguintes documentos, todos os quais são expressamente incorporados aqui por refe- rência:
Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N0 60/644.069, depositado em 14 de janeiro de 2005;
Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N0
60/805.285;
Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N0 60/746.391, depositado em 04 de maio de 2006;
Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N0 60/744.236 depositado em 04 de abril de 2006;
Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N0 60/746.386 depositado em 04 de maio de 2006; e
Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N0 60/747.835, depositado em 22 de maio de 2006.
Diferentes grupos arila substituída ou não substituída para B po- dem ser obtidos por métodos bem conhecidos na técnica. Estes análogos podem ser preparados pela reação de um aldeído obtido dos álcoois mos- trados acima com o ânion de um aril ou heteroaril metal fosfonato, o ultimo sendo derivado da reação de trifenilfosfina com o apropriado aril ou heteroa- ril metal haleto (por exemplo, ver Maryanoff, B. E., e Reitz, A. B., Chem Rev. 1989, 89, 863-927 e referências neste). O requerido aril ou heteraril metal haleto, se não comercialmente disponível pode ser preparado dos comerci- almente disponíveis álcoois de aril ou heteroaril metila (por halogenação), haletos de arila ou heteroarila (por uma homogação de carbono por meio do álcool de aril ou heteroaril metila), ou compostos de carboxilato de arila ou heteroarila (por redução e halogenação). Diferentes grupos arila substituída ou não substituída para B podem também ser obtidos pela obtenção de um análogo para o composto 3 empregando-se os procedimentos descritos na Patente dos Estados Unidos N0 6.531.485, expressamente incorporada aqui por referência, (ver, por exemplo composto 1-4, Esquema 3, colunas 23 - 24), e variando J11 J21 e U1 como acima descrito. Alternativamente, reações de adição de conjugado, análogos para reações em US 6.531.485, de hale- tos de estirila devem ser empregados para introduzir diferentes grupos hete- roarila ou arila substituída para B. Os haletos de estirila requeridos podem ser preparados do alquino correspondente (por meio de hidroalogenação) ou outros métodos organometálicos conhecidos na técnica.
Os compostos descritos aqui acredita-se ser agonistas de pros- taglandina EP2 seletivos, e são assim úteis para o tratamento de glaucoma, hipertensão ocular, e outras doenças ou condições. Exemplos de Tratamento
A seguir são exemplos hipotéticos demonstrando como uma pessoa pode ser tratada com os Compostos descritos aqui.
Exemplo de Tratamento 1. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H1 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 2. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H2 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 3. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H3 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 4. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H4 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 5. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H5 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 6. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H6 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 7. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H7 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 8. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H8 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
HO
"CO2H
Cl
Hl
H2 Η7 Η8
Exemplo de Tratamento 9. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H9 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 10. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H10 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 11. Um líquido aquoso contendo 0,1% de Η11 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 12. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H12 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 13. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H13 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 14. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H14 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 15. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H15 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 16. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H16 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado. Η9
HlO
Hll
CO2H
^CX .CO2H
O
\ /
Η12
Ό CO2H
Η13
Η14
HO
Η15
CO2H
Η16
Exemplo de Tratamento 17. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H17 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 18. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H18 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 19. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H19 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 20. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H20 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 21. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H21 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 22. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H22 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 23. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H23 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado. Exemplo de Tratamento 24. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H24 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
H17
H18
HN--N
H19
SO2H
H20
CO2H
H21
H22
OH Exemplo de Tratamento 25. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H25 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 26. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H26 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 27. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H27 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 28. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H28 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 29. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H29 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 30. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H30 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 31. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H31 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 32. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H32 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
HO
H25
CO2H
CdH
H27
H29
CO2Me
OH
H28
Ό CO2H
H30
CO2Me
H31
H32 Exemplo de Tratamento 33. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H33 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 34. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H34 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 35. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H35 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 36. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H36 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 37. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H37 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 38. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H38 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 39. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H39 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 40. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H40 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
HO
H33
CO7H
CO2H
H34
COjH
H35
Cl
H37
H38 OH
Exemplo de Tratamento 41. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H41 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 42. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H42 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 43. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H43 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 44. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H44 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 45. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H45 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado. Exemplo de Tratamento 46. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H46 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 47. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H47 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 48. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H48 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
F
OH Exemplo de Tratamento 49. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H49 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 50. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H50 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 51. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H51 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 52. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H52 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 53. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H53 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 54. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H54 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 55. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H55 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 56. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H56 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
OH
H49
H50 OH
HSS Η56
Exemplo de Tratamento 57. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H57 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 58. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H58 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 59. Um líquido aquoso contendo 0,1% de H59 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 60. Um líquido aquoso contendo 0,1%
de H60 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 61. Um líquido aquoso contendo 0,1%
de H61 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 62. Um líquido aquoso contendo 0,1%
de H62 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 63. Um líquido aquoso contendo 0,1%
de H63 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado.
Exemplo de Tratamento 64. Um líquido aquoso contendo 0,1%
de H64 é fornecido topicamente aos olhos de uma pessoa sofrendo de pres- são intraocular elevada. Algumas horas após a administração, a pressão intraocular da pessoa é reduzida. A gota é administrada duas vezes ao dia, e a pressão permanece baixa enquanto o tratamento for continuado. F Η57
OH
OH
65
ο
OH
OH
OH
Os detalhes da descrição anterior, composições e métodos es- pecíficos que podem ser empregados para praticar a presente invenção, re- presentam o melhor método contemplado. Entretanto, é evidente para al- guém versado na técnica que outros compostos com as propriedades farma- cológicas desejadas podem ser preparados de uma maneira análoga, e que os compostos descritos podem também ser obtidos de diferentes compostos de partida por meio de diferentes reações químicas. Similarmente, diferentes composições farmacêuticas podem ser preparadas e empregadas com subs- tancialmente o mesmo resultado. Desse modo, entretanto detalhado o pre- cedente pode aparecer no texto, ele não deve ser interpretado como Iimitan- te do escopo total deste; de preferência, o âmbito da presente invenção deve ser influenciado apenas pela interpretação permitida das reivindicações.

Claims (18)

1. Composto da formula <formula>formula see original document page 68</formula> em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação; Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ou és- ter deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um éter deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila; A é -CH2CH ξ CH-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O; U1 é independentemente hidrogênio; OH; O; S; F; Cl; Br; I; CN; ou O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; J1 é hidrogênio; F; Cl1 Br; I; O; OH; CN; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbo- no; ou CF3; J2 é O ou OH; e B é arila ou heteroarila.
2. Composto que é um ácido carboxílico ou um bioisóstere des- te, o referido ácido carboxílico tendo uma estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste; em que uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação; A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O; U1 é independentemente hidrogênio; OH; O; S; F; Cl; Br; I; CN; ou O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; J1 é hidrogênio; F; Cl1 Br; I; O; OH; CN; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbo- no; OU CF3; J2 é O ou OH; e B é arila ou heteroarila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é sele- cionado de CO2R21 CON(R2)2, CON(OR2)R21 CON(CH2CH2OH)2, CO- NH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2, <formula>formula see original document page 69</formula> em que R2 é independentemente H, Ci - C6 alquila, fenila não substituída, ou bifenila não substituída.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 3, tendo a fór- mula ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 3, tendo a fór- mula ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 3, tendo a fór- mula ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointera- rileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituí- do por S ou O.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que A é -(CH2)3Ar-, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, -(CH2)2OAr1 -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, ou -(CH2)2OAr, em que Ar é interheteroarileno monocíclico.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Ar é inter- tienileno.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Ar é in- tertiazolileno.
11. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Ar é in- teroxazolileno.
12. Composto de acordo com a reivindicação 6, tendo a fórmula HO ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste.
13. Composto de acordo com a reivindicação 6, tendo a fórmula HO ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que B é fenila substituída ou não substituída.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que B é piridinila substituída ou não substituída.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, na fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular em mamíferos.
17. Método de tratar glaucoma ou hipertensão ocular compreen- dendo administrar um composto como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 15, a um mamífero em necessidade deste.
18. Composição compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que a referida composição é um líquido que é oftalmicamente aceitável.
BRPI0714286-2A 2006-07-11 2007-07-02 compostos terapÊuticos BRPI0714286A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80694606P 2006-07-11 2006-07-11
US80697206P 2006-07-11 2006-07-11
US60/806,946 2006-07-11
US60/806,972 2006-07-11
PCT/US2007/072632 WO2008008660A2 (en) 2006-07-11 2007-07-02 Cyclopentane derivatives as antiglaucoma agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0714286A2 true BRPI0714286A2 (pt) 2013-02-26

Family

ID=38716351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0714286-2A BRPI0714286A2 (pt) 2006-07-11 2007-07-02 compostos terapÊuticos

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20080015219A1 (pt)
EP (1) EP2066615A2 (pt)
JP (1) JP2009543792A (pt)
AU (1) AU2007272730B2 (pt)
BR (1) BRPI0714286A2 (pt)
CA (1) CA2659121A1 (pt)
WO (1) WO2008008660A2 (pt)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7605178B2 (en) * 2006-07-10 2009-10-20 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
ES2549863T3 (es) * 2006-07-11 2015-11-02 Allergan, Inc. Derivados de ciclopentano como agentes antiglaucoma
JP5453254B2 (ja) 2007-07-03 2014-03-26 アラーガン インコーポレイテッド 眼圧降下用の治療用置換シクロペンタン類
JP5566902B2 (ja) * 2007-11-29 2014-08-06 アラーガン インコーポレイテッド プロスタグランジン活性を有する置換シクロペンタン類
WO2009137412A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
EP2291346A2 (en) * 2008-05-15 2011-03-09 Allergan, Inc. Therapeutic substituted cyclopentanes
US8867820B2 (en) * 2009-10-07 2014-10-21 Microsoft Corporation Systems and methods for removing a background of an image
JP6626831B2 (ja) * 2014-02-20 2019-12-25 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ベータ−クロロシクロペンタンの親水性エステルプロドラッグの使用による角膜中心肥厚の減少
JP6569661B2 (ja) * 2014-02-27 2019-09-04 小野薬品工業株式会社 選択的ｅｐ２アゴニスト活性を有する化合物
RU2016150902A (ru) * 2014-06-06 2018-07-17 Аллерган, Инк. Новые агонисты ep4 в качестве терапевтических соединений
WO2017014315A1 (ja) 2015-07-23 2017-01-26 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ２アゴニスト活性を有する化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980700A (en) * 1971-10-07 1976-09-14 G. D. Searle & Co. Prostaglandin intermediates and optically active isomers thereof
DE2346706A1 (de) * 1973-09-17 1975-04-03 Hoechst Ag Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
US5688819A (en) * 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5352708A (en) * 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
JPH07238068A (ja) * 1994-02-24 1995-09-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジンｅ１類縁体
JP2001527063A (ja) * 1998-12-24 2001-12-25 小野薬品工業株式会社 ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体
MXPA04000980A (es) * 2001-07-31 2004-04-20 Sucampo Ag Tratamiento de hipertension ocular y glaucoma.
BRPI0605926A2 (pt) * 2005-01-14 2009-05-26 Allergan Inc ciclopentanos substituìdos ou ciclopentanonas como agentes terapêuticos
ES2549863T3 (es) * 2006-07-11 2015-11-02 Allergan, Inc. Derivados de ciclopentano como agentes antiglaucoma

Also Published As

Publication number Publication date
EP2066615A2 (en) 2009-06-10
AU2007272730B2 (en) 2012-11-01
JP2009543792A (ja) 2009-12-10
WO2008008660A3 (en) 2008-03-27
WO2008008660B1 (en) 2008-05-15
AU2007272730A1 (en) 2008-01-17
CA2659121A1 (en) 2008-01-17
US20080015219A1 (en) 2008-01-17
WO2008008660A2 (en) 2008-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007272730B2 (en) Cyclopentane derivatives as antiglaucoma agents
AU2007272683B2 (en) Substituted cyclopentane derivatives as therapeutic agents
BRPI0711159A2 (pt) compostos terapêuticos
BRPI0714885A2 (pt) compostos terapÊuticos
AU2008208042B2 (en) Substituted arylcyclopentenes as therapeutic agents
EP2049467A2 (en) Therapeutic amides and related compounds
BRPI0808377A2 (pt) Gama lactamas substituídas como agentes terapêuticos
BRPI0711461A2 (pt) compostos terapeuticos
JP5570211B2 (ja) 治療化合物
BRPI0712025A2 (pt) derivados de ciclopentano terapÊuticos
BRPI0711309A2 (pt) derivados de ciclopentano terapêuticos
AU2007267620B2 (en) Therapeutic pyrrolidine compounds
BRPI0709720A2 (pt) compostos terapÊuticos
JP5566696B2 (ja) 緑内障または上昇眼内圧の治療用ガンマ‐ラクタム類
BRPI0806716A2 (pt) arilciclopentenos substituìdos como agentes terapêuticos
BRPI0715974A2 (pt) Tiazolidinonas, oxazolidinonas substituídas terapêuticas, e compostos relacionados.
AU2007284085B2 (en) Therapeutic amides and related compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application fees: application dismissed [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 7A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2261 DE 06/05/2014.