BRPI0712347A2

BRPI0712347A2 - derivados de pirrolidina úteis como inibidores de bace

Info

Publication number: BRPI0712347A2
Application number: BRPI0712347-7A
Authority: BR
Inventors: Olivier Rogel; Jean-Michel Rondeau; Heinrich Ruegger; Oliver Simic; Finton Sirockin; Marina Tintelnot-Blomley
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-06-05
Filing date: 2007-06-04
Publication date: 2012-06-05
Also published as: WO2007140980A1; EP2029544A1; US20090247577A1; AU2007256405A1; RU2008151049A; CN101460464A; KR20090018707A; CA2653238A1; GB0611064D0; MX2008015324A; JP2009539789A

Abstract

DERIVADOS DE PIRROLIDINA úTEIS COMO INIBIDORES DE FACE. Novos compostos de pirrolidina 3-mono-, 3,4-di- e 3,4,4,-trisubstituida, estes compostos para uso no tratamento diagnóstico e terapêutico de um animal homeotérmico, especialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende da atividade de beta-secretase e/ou da eração de beta-amilóide e da agregação subsequente em oligómeros e fibrilas; o uso de um composto dessa classe para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da tividade de beta-secretase e/ou da geração de beta-amilóide e da agrega- ão subsequente em oligómeros e fibrilas; o uso de um composto dessa classe no tratamento de uma doença, que depende da atividade de beta-secretase e/ou da geração de beta-amilóide e da agregação subsequente em oligómeros e fibrilas; formulações farmacêuticas compreendendo um composto de pirrolidina substituído e/ou um método de tratamento que compreende administrar um referido composto de pirrolidina substituído. Os compostos de pirrolidina substituidos são especialmente da fórmula l, em que os substituintes são como definidos na especificação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRROLIDINA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE BACE"

A invenção se refere a compostos de pirrolidina (3,4-di-, 3,4,4-tri- ou 3,3,4,4-tetra-)substituídos, estes compostos para uso no tratamento diag- nóstico e terapêutico de um animal homeotérmico, especialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende da atividade de beta- secretase e a geração de beta-amilóide e a agregação subseqüente em oli- gômeros e fibrilas; o uso de um composto dessa classe para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que de- pende da atividade de beta-secretase e a geração de beta-amilóide e a a- gregação subseqüente em oligômeros e fibrilas; o uso de um composto des- sa classe no tratamento de uma doença, que depende da atividade de beta- secretase e a geração de beta-amilóide e a agregação subseqüente em oli- gômeros e fibrilas; formulações farmacêuticas compreendendo o referido composto de pirrolidina substituído, e/ou um método de tratamento que compreende administrar o referido composto de pirrolidina substituído, um método para a fabricação do referido composto de pirrolidina substituído, e novos intermediários e etapas parciais para sua síntese.

A presente invenção especialmente fornece compõe da fórmula I,

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-C7- alcóxi ou halogênio;

CICL é arila ou cicloalquila;

R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-C7- alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, mono- ou di-(C1-C7-alquil)- amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7- alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1- C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, carboxila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftil-C1-C7- alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)carbamoíla e N-mono- ou N,N-di-(C1- C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)sulfamoíla e ciano;

R5 é alquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, alquenila não substituída ou substituída, heterociclila mono ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída, aril-alquila não substituída ou substituída, heterociclil-alquila mo- no ou bicíclica não substituída ou substituída ou cicloalquil-alquila não subs- tituída ou substituída;

? é O ou 1;

R6, R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, C1- C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7- alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, mono- ou di-(C1-C7- alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7- alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1- C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C-i-C7- alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, carboxila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftil-C-i-C7- alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)carbamoíla e N-mono- ou N,N-di-(C1- C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)sulfamoíla e ciano;

ou quando R7 e R8 forem ambos C1-C7-alquila, eles podem formar um anel de C3-C7-cicloalquila; ou um sal deste.

Os agentes da invenção são inibidores de proteases aspárticas e podem ser utilizados para o tratamento de distúrbios que envolvem pro- cesso por tais enzimas. Particularmente eles inibem beta-secretase e como tais inibem a geração de beta-amilóide e a agregação subseqüente em oli- gômeros e fibrilas.

Listadas abaixo são definições de vários termos utilizados para descrever os compostos da presente invenção bem como seu uso e síntese, materiais de partida e intermediários e similares. Estas definições, substitu- indo-se por uma, mais que uma ou todas as expressões gerais ou símbolos utilizados na descrição presente e desse modo produzindo-se modalidades preferidas da invenção, preferivelmente aplicam-se aos termos quando eles são utilizados ao longo da especificação a menos que eles sejam de outra maneira limitados em exemplos específicos individualmente ou como parte de um grupo maior.

O termo "inferior" ou "C1-C7-" define uma porção com até e in- cluindo maximamente 7, especialmente até e incluindo maximamente 4, á- tomos de carbono, a referida porção sendo de cadeia ramificada (um ou mais vezes) ou linear e ligada por meio de um carbono terminal ou não ter- minal. Inferior ou C1-C7-alquila, por exemplo é n-pentila, n-hexila ou n-heptila ou preferivelmente C1-C4-alquila, especialmente como metila, etila, n- propila, sec-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila.

Halo ou halogênio são preferivelmente flúor, cloro, bromo ou io- do, preferivelmente flúor, cloro ou bromo. Se não explicitamente ou implici- tamente declarado de outra maneira, halo pode da mesma forma representar mais de um substituinte de halogênio em porções tais como alquila, alcanoí- la e similares (por exemplo, em trifluorometila, trifluoroacetila).

Arila não substituída ou substituída preferivelmente é uma arila mono- ou policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica, tricíclica com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenila, naftila, indenila ou fluorenila, e é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções, preferivelmente independentemente selecionadas a partir do grupo que consistem em um substituinte de fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7- alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H onde C0-alquileno significa que uma liga- ção está presente em vez de alquileno ligado, r e s, cada qual independen- temente do outro, é 0 ou 1 e cada um dentre X e Y, se presente e indepen- dentemente dos outros, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV- ; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- em que V é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída como defini- do abaixo, especialmente selecionado de C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila e halo-C1-C7-alquila; por exemplo C1-C7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc- butila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, tal como 3- metoxipropila ou 2-metoxietila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1- C7-alcanoilóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, tal como aminometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquilamino-C1-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil)-amino-C1-C7-alquila, mono- (naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7- alquila, C1-C7-alquil-0-C0-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7- alquila, C1-C7-alquil-NH-CO-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-S02-NH-C1- C7-alquila, C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7alcóxi, C1- C7-alcanoilóxi, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, mono- di-(naftil- ou fenil-C1- C7-alquil)-amino, N-mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino, C1-C7- alcanoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcóxi-carbonila, hidróxi-C1- C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcoxicarbonila, amino-Ci -C7- alcoxicarbonila, (N-) mono-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7- alcanoilamino-C1-C7-alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)- aminocarbonila, N-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N- di-(C1-C7-alquil)-aminossulfonila;

de C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclila, especialmente como definido abaixo para heterociclila, preferivelmente sele- cionada de pirrolila, furanila, tienila, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- ou ,5-ila e benzo[1,3]-dioxolila, fenil- ou naftil- ou heterociclil-C1-C7-alquila em que hete- rociclila é como definido abaixo, preferivelmente selecionada de pirrolila, fu- ranila, tienila e benzo[1,3]-dioxolila; tal como benzila ou naftilmetila, halo-C1- C7-alquila, tal como trifluorometila, fenilóxi- ou naftilóxi-C1-C7-alquila, fenil-C1- C7-alcóxi- ou naftil-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, di-(naftil- ou fenil)-amino-C1- C7-alquila, di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-C1-C7-alquila, fenil- ou naftilsulfonilamino-C1-C7-alquila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especial- mente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, carbóxi-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, fenil-C1- C7-alcóxi em que fenila é não substituída ou substituída por C1-C7-alcóxi e/ou halo, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, halo-C1-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, benzoil- ou naf- toilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não substitu- ida ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, carboxila, C1-C7-alquil- carbonila, halo-C1-C7-alquilcarbonila, hidróxi-C1-C7-alquilcarbonila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquilcarbonila, amino-C1-C7-alquilcarbonila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquilcarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1- C7-alquilcarbonila, halo-C1-C7-alcoxicarbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fe- nil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7- alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftil- ou fenil-)- aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)- aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquileno que é não substituído ou substituído por até quatro substituintes de C1-C7-alquila e ligado a dois átomos de anel adjacentes da porção de arila, C2-C7-alquenileno ou -alquinileno que são ligados a dois átomos de anel adjacentes da porção de arila, sulfenila, sulfi- nila, C1-C7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, por- ções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfinila de ou, sulfonila, C1- C7-alquilsulfonila, halo-C1-C7-alquilsulfonila, hidróxi-C1-C7-alquilsulfonila, C1- C7-alcóxi-C1-C7-alquilsulfonila, amino-C1-C7-alquilsulfonila, (N,N-) di-(C1-C7- alquil)-amino-C1-C7-alquilsulfonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituí- da por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(C1-C7- alquila, fenil-, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)- aminossulfonila.

Heterociclila não substituída ou substituída é um mono- ou bicí- clica ou senão parte de um substituinte R1 ou R2 ou senão um substituinte R1 e R2 também porção heterocíclica policíclica (significando que em casos on- de a heterociclila não substituída ou substituída faz parte de um substituinte R1 e R2 (por exemplo, na heterociclilalquila) ou por si mesmo é uma porção R1 ou R2, compreende não mais que dois anéis anelados um ao outro, en- quanto no caso de substituintes R3 compreendendo ou consistindo em hete- rociclila não substituída ou substituída pode compreender mais do que dois anéis anelados mutuamente), preferivelmente um mono- ou bicíclico ou, se- não parte de um substituinte R1 ou R2 ou senão um substituinte R1 e R2, sis- tema de anel mono-, bi- ou também tricíclicos-, (em todos os casos sistemas de anel monocíclicos ou anelados até aqui) insaturados, parcialmente satu- rados ou saturados com preferivelmente 3 a 22 (mais preferivelmente 3 a 14) átomos de anel e com um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio (=N-, -NH- ou -NH- substituído), oxigênio, enxofre (-S-, S(=0)- ou S-(=0)2-) que é não substituí- do ou substituído por um ou mais, por exemplo, até três, substituintes prefe- rivelmente independentemente selecionados dos substituintes mencionados anteriormente para arila e de oxo. Preferivelmente, heterociclila não substitu- ída ou substituída é selecionada das seguintes porções: <formula>formula see original document page 8</formula> <formula>formula see original document page 9</formula> <formula>formula see original document page 10</formula> <formula>formula see original document page 11</formula> <formula>formula see original document page 12</formula>

em que em cada caso onde um NH está presente a ligação com o asterisco que conecta a porção de heterociclila respectiva ao restante da molécula o H pode ser substituído com a referida ligação e/ou o H pode ser substituído por um substituinte,

Sempre que uma porção de heterociclila não substituída ou substituída está presente como parte de R1 e R2 ou é um tal substituinte, esta heterociclila é mono- ou bicíclica, isto é, não tem mais que dois anéis anelados (enquanto mais anéis ligados por meio de ligações simples que não são aneladas, tais como substituintes de arila ou similares, é possível).

Cicloalquila não substituída ou substituída é preferivelmente mo- no- ou policíclica, mais preferivelmente monocíclica, C3-C10-cicloalquila que pode incluir uma ou mais ligações duplas (por exemplo, na cicloalquenila) e/ou triplas (por exemplo, em cicloalquinila), e é não-substituída ou substituí- da por um ou mais, por exemplo, um a três substituintes preferivelmente in- dependentemente selecionados daqueles mencionados anteriormente como substituintes para arila.

Em aril-alquila não substituída ou substituída, arila (que é prefe- rivelmente não substituída ou substituída por um ou mais substituintes, por exemplo, um a três substituintes independentemente selecionados daqueles mencionados anteriormente como substituintes para arila) é preferivelmente como descrito anteriormente para arila e é ligada à alquila, preferivelmente C1-C7-alquila, terminalmente ou em qualquer outro carbono na cadeia de alquila, por exemplo no 1-carbono.

Em heterociclil-alquila não substituída ou substituída, heterocicli- la é preferivelmente como descrito acima e é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três, substituintes independentemente se- lecionados daqueles mencionados anteriormente para arila substituída, e heterociclila é ligada à alquila, preferivelmente C1-C7-alquila, terminalmente ou em qualquer outro carbono na cadeia de alquila, por exemplo no 1- carbono.

Em cicloalquil-alquila não substituída ou substituída, cicloalquila é preferivelmente como descrito acima e é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três, substituintes independentemente selecio- nados daqueles mencionados anteriormente para arila substituída, e cicloal- quila é ligada à alquila, preferivelmente C1-C7-alquila, terminalmente ou em qualquer outro carbono na cadeia de alquila, por exemplo no 1-carbono.

Alquila não substituída, ou substituída é preferivelmente C1-C20- alquila, mais preferivelmente C1-C7-alquila que é de cadeia linear ou ramifi- cada (uma ou, onde apropriado, mais vezes), que é não substituída ou subs- tituída por uma ou mais, por exemplo até três porções selecionadas de arila não substituída ou substituída como descrito acima, especialmente fenila ou naftila cada qual é não substituída ou substituída como descrito acima para arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substitu- ída como descrito acima, especialmente pirrolila, furanila, tienila, pirimidina- 2,4-diona-1-, -2-, -3- ou -5-ila ou benzo[1,3]dioxolila, cuja heterociclila é não substituída ou substituída como descrito anteriormente para heterociclila não substituída ou substituída; cicloalquila não substituída ou substituída como descrito acima, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloe- xila cada qual é não substituída ou substituída como descrito acima para cicloalquila não substituída ou substituída; C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidró- xi-C1-C7-alcoxi, C1-C7-alcóxi-C1-Cy-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1- C7-alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, C1-C7-alquiltio, halo-C1- C7-alqutio, tal como trifluorometiltio, hidróxi-C1-C7-alquiltio, C1-C7-alcóxi-C1- C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, C1-C7-alcanoiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7- alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-C1- C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoilamino, C1-C7- alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, por- ções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, carboxila, C1- C7-alquil-carbonila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7- alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)- aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquenileno ou -alquinileno, C1-C7- alquilenodióxi, sulfenila, (-S-OH)sulfonila (-S(=O)-0H), C1-C7-alquilsulfinila (C1-C7-alquil-S(=0)-), fenil- ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, por- ções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfinila, sulfonila, C1-C7- alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não substituí- da ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla, N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenil-, naftila, fenil-C1-C7-alquila ou naftil-C1-C7-alquil)- aminossulfonila, N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(C1-C7-alquila, hi- dróxi-C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-aminocarbonilamino e N- mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil) aminossulfonilamino. Em casos onde hetero- ciclil-alquila não substituída ou substituída, aril-alquila não substituída ou substituída ou porções de cicloalquil-alquila não substituída ou substituída são mencionadas como substituintes, a definição de alquila não substituída ou substituída se refere a tais porções que, além da heterociclila não substi- tuída ou substituída, arila ou cicloalquila compreende pelo menos uma por- ção adicional e diferente (especialmente daquelas mencionadas neste pará- grafo) como substituinte de alquila.

Alquenila substituída ou não substituída é como definida acima para alquila substituída, ou não substituída, por meio da qual em vez de uma ou mais, preferivelmente uma, ligação simples, uma ligação dupla está pre- sente.

Aminocarbonila N-mono- ou N,N-di-substituída é aminocarbonila (-C(=0)-NH2) (preferivelmente ligada a L = imino ou especialmente óxi) que é mono- ou di-substituída no nitrogênio preferivelmente por uma ou mais porções selecionadas de alquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída ou ci- cloalquila não substituída ou substituída, cada qual é preferivelmente defini- da como anteriormente; um exemplo preferido é aril-C1-C7- alquilaminocarbonila (= aril-CrC7-NH-C(=0)-), tal como benzilaminocarboni- la, ligada a L = óxi ou outro imino.

Aminossulfonila N-mono- ou N,N-di-substituída é sulfamoíla (- S(=0)2-NH2) (preferivelmente ligada a L = imino ou especialmente óxi) que é mono- ou di-substituída no nitrogênio preferivelmente por uma ou mais por- ções selecionadas de alquila não substituída ou substituída, arila não substi- tuída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída ou cicloalqui- la não substituída ou substituída, cada qual é preferivelmente definida como anteriormente; um exemplo preferido é aril-C1-C7-alquilaminossulfonila (= aril-C1-C7-NH-S(=0)2-), tal como benzilaminossulfonila, ligada a L = óxi ou outro imino.

Em todas as definições acima nem é preciso dizer que apenas os compostos estáveis, a pessoa tendo experiência na técnica, sem experi- mentação indevida ou considerações, serão capazes de reconhecer que são importantes (por exemplo aqueles que são suficientemente estáveis para a fabricação de farmacêuticos, por exemplo tendo uma meia-vida de mais de 30 segundos) e assim são preferivelmente abrangido pelas reivindicações presentes e que apenas ligações quimicamente possíveis e substituições são abrangidas, bem como formas tautoméricas onde presentes. Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I. Eles podem ser formados onde os grupos formado- res de sal, tais como grupos básicos ou ácidos, estão presentes os quais podem existir em forma dissociada pelo menos parcialmente, por exemplo, em uma faixa de pH de 4 a 10 em soluções aquosas, ou podem ser isolados especialmente em forma sólida.

Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos de fórmula I com um átomo de nitrogênio básico (por exemplo, imino ou a- mino), especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgâ- nicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogênio, tal como ácido clo- rídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílico, fosfônico, sulfônico ou sulfâmico, por exem- plo, ácido acético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido su- cínico, ácido cítrico, aminoácidos, tal como ácido glutâmico ou ácido aspárti- co, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido benzóico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido ben- zenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido N-cicloexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.

Na presença de radicais negativamente carregados, tal como carbóxi ou sulfo, sais podem da mesma forma ser formados com bases, por exemplo, sais de metal ou amônio, tal como sais de metal de álcali ou metal alcalino terroso, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como mo- noaminas terciárias, por exemplo trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo N-etil-piperidina ou N,N'-dimetilpiperazina.

Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, um composto de fórmula I pode, da mesma forma, formar sais internos.

Para propósitos de isolamento ou purificação é da mesma forma possível utilizar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitá- veis ou compostos livres são empregados (onde aplicável compreendido em preparações farmacêuticas), e estes são, portanto, preferidos.

Devido à relação íntima entre os compostos em forma livre e na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos compostos ou sais destes, qualquer referência a "compostos" e "intermediários" aqui anteriormente e em seguida, especialmente a composto (s) da fórmula I, de- ve ser entendido como referindo-se da mesma forma a um ou mais sais des- tes ou uma mistura de um composto livre e um ou mais sais destes, cada dos quais é pretendido incluir da mesma forma qualquer solvato, precursor metabólico tal como éster ou amida do composto de fórmula I, ou sal de qualquer um ou mais destes, quando apropriado e conveniente e se não ex- plicitamente mencionado de outra maneira. Formas de cristal diferentes po- dem ser obteníveis e em seguida são incluídos da mesma forma.

Onde a forma plural é utilizada para compostos, sais, prepara- ções farmacêuticas, doenças, distúrbios e similares, que é pretendido signifi- car um (preferido) ou mais composto(s) simples, sal(ais), preparação(ões) farmacêutica(s), doença (s), distúrbio (s) ou similares, onde o singular ou o artigo indefinido ("um", "uma") é utilizado, que é pretendido incluir o plural ou preferivelmente o singular.

Os compostos da presente invenção possuem dois ou mais cen- tros assimétricos dependendo da escolha dos substituintes. A configuração absoluta preferida nos centros assimétricos C-3 e C-A é mantida ao longo da especificação e das reivindicações anexas como indicado aqui anteriormen- te. Entretanto, quaisquer diastereoisômeros possíveis, enantiômeros e isô- meros geométricos, e misturas destes, por exemplo, racematos, são abran- gidos pela presente invenção.

Onde subseqüentemente ou anteriormente, o termo "uso" é mencionado (como verbo ou substantivo) (relativo ao uso de um composto da fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um método de uso deste), isto (se não indicado diferentemente ou ser lido diferentemen- te no contexto) inclui qualquer uma ou mais das seguintes modalidades da invenção, respectivamente (se não declarado de outra maneira): o uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da atividade de beta- secretase e/ou da geração de beta-amilóide e da agregação subseqüente em oligômeros e fibrilas, o uso para a fabricação das composições farma- cêuticas para uso tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da atividade de beta-secretase e/ou da geração de beta-amilóide e da agrega- ção subseqüente em oligômeros e fibrilas; um método de uso de um ou mais compostos da fórmula I no tratamento de uma doença ou distúrbio que de- pende da atividade de beta-secretase e/ou da geração de beta-amilóide e da agregação subseqüente em oligômeros e fibrilas; uma preparação farmacêu- tica compreendendo um ou mais compostos da fórmula I para o tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da atividade de beta-secretase e/ou da geração de beta-amilóide e da agregação subseqüente em oligôme- ros e fibrilas; e um ou mais compostos da fórmula I para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio em um animal homeotérmico, especialmente um humano, preferivelmente uma doença que depende da atividade de beta- secretase e/ou da geração de beta-amilóide e da agregação subseqüente em oligômeros e fibrilas; quando apropriado e conveniente, se não declarado de outra maneira.

Os termos "tratar", "tratamento" ou "terapia" referem-se ao tra- tamento profilático (por exemplo, impedindo ou prevenindo o início de uma doença ou distpurbio) ou preferivelmente terapêutico (incluindo porém não limitado a preventivo, atraso do início e/ou progresso, paliativo, cura, alívio do sintoma, redução do sintoma, melhora da condição do paciente, modula- ção de renina e/ou inibição de renina) da(s) referida(s) doença(s) ou distúr- bio(s), especialmente de uma ou mais doenças ou distúrbios mencionados acima e abaixo.

Modalidades preferidas de acordo com a invenção

Os grupos de modalidades preferidas da invenção mencionados abaixo não devem ser considerados como exclusivos, de preferência, por exemplo, para substituir expressões gerais ou símbolos com mais definições específicas, partes destes grupos de compostos podem ser alternadas ou trocadas utilizando as definições dadas acima, ou omitidas, quando apropri- ado.

Altamente preferido é um composto da fórmula IA com a seguin- te configuração:

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R1, R2, R3, R41 R5, R6, CICL e ? são como definidos aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

A fórmula IA pode substituir a fórmula I onde quer que um com- posto da fórmula I (incluindo um sal deste) seja mencionado aqui anterior- mente ou em seguida; da mesma forma, os intermediários correspondentes são preferidos.

Uma modalidade altamente preferida da invenção se refere a um composto da fórmula I, em que

R1 é hidrogênio;

R2 é hidrogênio ou F;

CICL é fenila ou cicloexila;

R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-C7- alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, ou C1-C7- alcóxi;

R5 é C1-C7-alquila substituída, ou não substituída, C3-C7- cicloalquila, fenil-C1-C7-alquila, heterociclil-C1-C7-alquila monocíclica ou C3- C7-cicloalquil-C1-C7-alquila;

n é 0;

R6 é hidrogênio, C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7- alquila, halo, hidróxi, ou C1-C7-alcóxi; R7 é hidrogênio, C1-C7-alquila, halo-Ci-C7-alquila, hidróxi-Ci-C7- alquila, halo, hidróxi, ou CrC7-alcóxi;

R8 é hidrogênio, C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7- alquila, halo, hidróxi, ou C1-C7-alcóxi;

ou um sal destes.

Definições preferidas para R1

R1 é como definido nas reivindicações, preferivelmente R1 é hi- drogênio, O-metila ou halogênio, mais preferivelmente hidrogênio ou F, pre- ferivelmente hidrogênio.

Definições preferidas para R2

R2 é como definido nas reivindicações, preferivelmente R2 é hi- drogênio, O-metila ou halogênio, mais preferivelmente hidrogênio ou F, pre- ferivelmente hidrogênio.

Em uma modalidade, quando R2 for F, R1 é preferivelmente hidrogênio.

Definições preferidas para CICL

CICL é como definido nas reivindicações, preferivelmente, quan- do CICL for arila, é fenila ou naftila, mais preferivelmente fenila, ou preferi- velmente, quando CICL for cicloalquila, é C3-C7-cicloalquila, tal como ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila ou cilcoexila, mais preferivelmente cicloexila. Preferivelmente, CICL é fenila ou cicloexila. Definições preferidas para R3

R3 é como definido nas reivindicações, preferivelmente R3 é hi- drogênio, C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hi- dróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7- alcóxi-C-i-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7- alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, carboxila, e ciano, mais preferivelmente hidrogênio, C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, halo, hi- dróxi, ou C1-C7-alcóxi; preferivelmente hidrogênio ou halo tal como F ou Br.

Definições preferidas para R4 R4 é como definido nas reivindicações, preferivelmente R4 é hi- drogênio, C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hi- dróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquila1 amino-C1-C7-alquila, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7- alcóxi-CrC7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7- alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, carboxila, e ciano, mais preferivelmente hidrogênio, C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxí-C1-C7-alquila, halo, hi- dróxi, ou C1-C7-alcóxi; preferivelmente hidrogênio ou halo tal como F ou Br.

Ainda mais preferivelmente, ambos R3 e R4 são hidrogênio ou um substituinte como listado acima diferente de hidrogênio, tal como halo, ou é hidrogênio e o outro é um substituinte como listado acima diferente de hi- drogênio, tal como halo.

Definições preferidas para R5

R5 é como definido nas reivindicações, preferivelmente R5 é al- quila não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituí- da, aril-alquila não substituída ou substituída, alquenila não substituída ou substituída, heterociclil-alquila mono ou bicíclica não substituída ou substitu- ída ou cicloalquil-alquila não substituída, ou substituída, mais preferivelmen- te C1-C7-alquila substituída ou não substituída, C3-C7-cicloalquila, fenil-C1 C7-alquila, C1-C7-alquenila substituída ou não substituída, heterociclil-C1-C7- alquila monocíclica ou C3-C7-cicloalquil-C1-C7-alquila.

Em uma primeira modalidade, R5 é alquila não substituída ou substituída. Exemplos preferidos para alquila são C1-C7-alquila de cadeia linear ou ramificada que pode ser substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R5 é alquila ramificaram tal como isopropila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, isopentila, 1-etilpropila, e 1,2-dimetil-propila, ainda mais prefe- rivelmente isopropila. Alquila ramificado é preferivelmente não substituída. Em outra modalidade R5 é alquila de cadeia linear tal como metila, etila, n- propila, n-butila ou n-pentila, preferivelmente metila, etila ou n-propila. Alquila de cadeia linear é preferivelmente substituída ou não substituída. Quando a porção de alquila é substituída, é preferivelmente mono-, di- ou tri- substituída, mais preferivelmente mono-substituída. Substituintes adequados para a porção de alquila são como definidos aqui, preferivelmente O-C1-C4- alquila, halo, hidróxi, não substituídos ou substituídos, preferivelmente não substituídos, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmen- te não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, nitro, amino, amino-C1-C7- alquila, carboxila, C1-C7-alquilóxi-carbonila ou ciano, preferivelmente, carbo- xila ou C1-C7-alquilóxi-carbonila.

Preferivelmente, em uma segunda modalidade R5 é cicloalquila. Exemplos preferidos para cicloalquila são anéis monocíclicos, preferivelmen- te C3-C7-cicloalquila, mais preferivelmente C3, C4, C5 e C6-cicloalquila, tal como ciclopropila ou ciclobutila, preferivelmente ciclopropila. A porção ciclo- alquila pode ser substituída ou não substituída. Quando a porção de cicloal- quila é substituída, é preferivelmente mono-substituído. Substituintes ade- quados para a porção de cicloalquila são como definidos aqui, preferivel- mente 0-C1-C4-alquila, halo, hidróxi, fenila não substituída ou substituída, naftila, não substituída ou substituída, preferivelmente não substituída, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carboxila, e ciano. Ainda mais preferivelmente, a porção de cicloalquila é não substituída.

Preferivelmente, em uma terceira modalidade R2 é aril-alquila não substituída ou substituída, tal como fenil-C1-C4-alquila ou naftil-C1-C4- alquila, preferivelmente fenil-Ci-C4-alquila, tal como benzila, fenetila, fenil- CH2CH2CH2, fenil-CH2CH2CH2CH2, fenil-CH(CH3), naftil-CH2, preferivelmen- te benzila. Ainda mais preferivelmente, a porção de arila é fenila. Quando a porção de arila é substituída, é preferivelmente mono- ou di-substituída. Substituintes adequados são como definidos aqui, preferivelmente -(C0-C7- alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H, em que r e s são 0 ou 1 e Y e X são independentemente O, NH ou -NH-CO-O-, -CO-NH-, NH- CO, N(C1-C7-alquil), halo-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, não substituídos ou substituídos, preferivelmente não substituídos, fenil- ou naftilóxi, não substi- tuído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilóxi, nitro, amino, N(mono ou di -CO-C1-C7-alquila ou formila) amino, amino-C1-C7-alquila, carboxila, e ciano. Exemplos preferidos de -(CO-C7- alquileno)-(X)r-(C1-C7-alqüileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H incluem -(O ou NH)- C1-C7-alquila, -CO-NH2, -C1-C7-alquila, -NHCO-C1-C7-alquila, -(O ou NH)-C1- C7-alquileno-(O NH)-C1-C7-alquila, -(O ou NH)-C1-C7-alquileno-(0 NH)-H, - C1-C7-alquileno-(O ou NH)-C1-C7-alquileno-(O ou NH)-C1-C7-alquila, -C1-C7- alquileno-(O, NH-CO-O, NHCO ou NH)-C1-C7-alquila, -C1-C7-alquileno-(O, NHCO ou NH)-H, -C1-C7-alquileno-N(C1-C7-alquil)-C1-C7-alquila, -C1-C7- alquileno-(O ou NH)-C1-C7-alquileno-(O ou NH)-H ou -C1-C7-alquileno-NH- CO-O-C1-C7-alquila, ainda mais preferivelmente -OMe, -CH2NH2, -CONH2, - CH2N(Me)2, -CH2NHCOMe, -CH2NHCO-H, -CH2NHC2H4OH, NHCOMe, - OC2H4OMe, NHCOMe, ou -OC3H6OMe. Ainda mais preferivelmente, a por- ção de arila é não substituída ou é substituída com halo, Ome e/ou CN.

Preferivelmente, em uma quarta modalidade, R5 é alquenila não substituída ou substituída. Exemplos preferidos para alquenila são C1-C7- alquenila de cadeia linear ou ramificada que pode ser substituída ou não substituída. R5 contém preferivelmente uma ou duas, mais preferivelmente uma ligação dupla. Preferivelmente, R5 é uma das seguintes porções que contém uma ligação dupla: etila, n-propila, n-butila ou n-pentila, isopropila, isobutila, sec-butila, isopentila, 1-etilpropila, e 1,2-dimetil-propila, preferivel- mente isobutila. Quando a porção de alquenila é substituída, é preferivel- mente mono-, di- ou tri-substituída, mais preferivelmente mono-substituída.

Substituintes adequados para a porção de alquila são como definidos aqui, preferivelmente O-C1-C4-alquila, halo, hidróxi, não substituídos ou substituí- do, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carboxila, C1-C7-alquilóxi-carbonila ou cia- no, preferivelmente, carboxila ou C1-C7-alquilóxi-carbonila. Preferivelmente, a porção de alquenila é não substituída.

Preferivelmente em uma quinta modalidade R5 é heterociclil- alquila mono ou bicíclica não substituída ou substituída tal como heterociclil- C1-C4-alquila em particular heterociclil-CH2, heterociclil-CH2CH2, ou heteroC1- Clil-CH2CH2CH2, preferivelmente heterociclil-CH2. A porção heterocíclica é preferivelmente monocíclica. Preferidos são sistemas de anel aromáticos, ou em particular se uma porção bicíclica é considerada, sistemas de anel parci- almente saturados, em particular por meio dos quais um dos anéis é aromá- tico e o outro é saturado ou parcialmente saturado, mais preferidos são sis- temas de anel aromáticos. A porção de heterociclila tem 1, 2 ou 3, mais pre- ferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S, mais preferi- velmente O ou N. Exemplos particularmente preferidos incluem pirrolila, fu- ranila, tienila, piridila, pirimidina-2,4-diona-1-, -2-, -3- ou -5-ila, indolila, ben- zimidazolila, benzopirazolila, benzofuranila, quinolinila, ben- zo[1,2,5]oxadiazolila, e 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, mais preferivel- mente piridila. Quando a porção de heterociclila é substituída, é preferivel- mente mono-substituída. Substituintes adequados para a porção de hetero- ciclila são como definidos aqui, preferivelmente -(C0-C7-alquileno)-(X)r(C1- C7-alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H, em que r e s são 0 ou 1 e Y e X são independentemente O, NH ou NH-CO-O-, halo-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, não substituídos ou substituídos, preferivelmente não substituídos, fenil- ou naftilóxi, não substituídos ou substituídos, preferivelmente não substituídos, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carboxila, e ciano. Exemplos preferidos de -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s- (C0-C7-alquileno)-H incluem -(O ou NH)-C1-C7-alquila, -C1-C7-alquila, -(O ou NH)-C1-C7-alquileno-(0 ou NH)-C1-C7-alquila, -(O ou NH)-C1-C7-alquileno-(0 ou NH)-H, -C1-C7-alquileno-(0 ou NH)-C1-C7-alquileno-(0 ou NH)-C1-C7- alquila, -C1-C7-alquileno-(0 ou NH)-C1-C7-alquila, ou -C1-C7-alquileno-NH- CO-O-C1-C7-alquila, mais preferivelmente -OMe, -OC2H4OMe, -NH-propila, metila, etila, -C2H4-NH-CO-OMe, -CH2OC2H4OMe, -OC2H4OC2H4, - OC3H6OH, -C2H4OMe, -C3H6OMe e -NH-C3H6OMe, ainda mais preferivel- mente -NH-propila, -C2H4OMe e -C3H6OMe. Mais preferivelmente, a porção de heterociclila é não substituída.

Preferivelmente em uma sexta modalidade R5 é cicloalquil alqui- la tal como cicloalquil-C1-4 alquil, em particular cicloalquil-CH2-. Exemplos preferidos para cicloalquila são anéis monocíclicos, preferivelmente C3-C7- cicloalquila, mais preferivelmente C3, C4, C5 e C6-cicloalquila, tal como ciclo- propila ou ciclobutila, ainda mais preferivelmente ciclopropila. A porção de cicloalquila pode ser substituída ou não substituída. Quando a porção de cicloalquila é substituída, é preferivelmente mono-substituída. Substituintes adequados para a porção de cicloalquila são como definidos aqui, preferi- velmente O-C1-C4-alquila, halo, hidróxi, fenila não substituída ou substituída, naftila, não substituída ou substituída, preferivelmente não substituída, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, carboxila e ciano. Ainda mais preferivelmente, a porção de cicloalquila é não substituída.

Particularmente preferidas são a primeiro e segunda modalidades.

Definições preferidas para ?

Número inteiro ? é como definido nas reivindicações, preferivel- mente 0.

Definições preferidas para R6

R6 é como definido nas reivindicações, preferivelmente R6 é hi- drogênio, C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hi- dróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C-i-C7-alcóxi, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, nitro, amino, mono- ou di-(C-i-C7- alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, carboxila, e ciano, mais preferivelmente hidrogênio, C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, halo, hi- dróxi, ou C1-C7-alcóxi; preferivelmente hidrogênio ou halo tal como F.

Definições preferidas para R7

R7 é como definido nas reivindicações, preferivelmente R7 é hi- drogênio, C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hi- dróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7- alquii)-amino, C1-C7-alcanoilamino, carboxila, e ciano, mais preferivelmente hidrogênio, C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, halo, hi- dróxi, ou C1-C7-alcóxi; preferivelmente hidrogênio ou metila. Definições preferidas para R8

R8 é como definido nas reivindicações, preferivelmente R8 é hi- drogênio, C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hi- dróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7- alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, carboxila, e ciano, mais preferivelmente hidrogênio, C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, halo, hi- dróxi, ou C1-C7-alcóxi; preferivelmente hidrogênio ou metila.

Em uma modalidade, quando R7 e R8 forem ambos C1-C7- alquila, eles podem formar um anel de C3-C7-cicloalquila tal como um anel de ciclopropila.

Preferivelmente, R7 e R8 são hidrogênio ou um substituinte como listado acima diferente de hidrogênio, tal como C1-C7-alquila, ainda mais pre- ferivelmente ambos são hidrogênio. Se ambos e R8 são um substituinte co- mo listado acima diferente de hidrogênio, tal como C1-C7-alquila, eles são preferivelmente ligados ao mesmo carbono.

Quaisquer das definições (incluindo aquelas preferidas) forneci- das para uma variante específica podem ser lidas em combinação com quaisquer das definições (incluindo aquelas preferidas) de qualquer outra variante como está evidente para a pessoa versada na técnica.

Modalidades particulares da invenção, especialmente de com- postos da fórmula I e/ou sais destes, são fornecidas nos Exemplos - a inven- ção desse modo, em uma modalidade muito preferida, refere-se a um com- posto da fórmula I, ou um sal deste, selecionado dos compostos dados nos Exemplos, bem como seu uso.

Processo de Fabricação

Um composto de fórmula I, ou um sal deste, é analogamente preparado por métodos que, para outros compostos, são em princípio co- nhecidos na técnica, de forma que para os novos compostos da fórmula I o processo é novo pelo menos como processo de analogia, especialmente como descrito ou em analogia aos métodos descritos aqui nos Exemplos ilustrativos, ou modificações destes. Preferivelmente, os Esquemas esboça- dos nos Exemplos são adotados e, se necessário, adaptados para preparar compostos que se incluem no escopo do presente pedido. Preferivelmente uma das seguintes metodologias gerais é empregada:

a) reagir um aldeído da fórmula II,

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que R1, R2, R3, R4 e CICL são como definidos para um composto da fór- mula I e PG é um grupo protetor, com um composto de amino da fórmula III

R5NH2 (III)

em que R5 é como definido acima sob as condições para aminação redutiva para obter um composto da fórmula IV em que R1, R2, R3, R4, R5 e CICL são como definidos para um composto da fórmula I, e reagir um composto da fórmula IV;

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que R1, R2, R3, R4, R5 e CICL são como definidos para um composto da fórmula I, e PG é um grupo protetor, com um composto ácido de fórmula V

<formula>formula see original document page 27</formula> em que R6, R71 R8 e η são como definidos para um composto da fórmula I, sob condições de condensação para obter um composto da fórmula Vl em que R1, R21 R3, R41 R51 R61 R71 R81 η e CICL são como definidos para um composto da fórmula I, e PG é um grupo protetor, e em seguida remover o grupo protetor PG para obter um composto da fórmula I.

B) reagir um álcool da fórmula VII,

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que R1, R21 R3, R4 e CICL são como definidos para um composto da fór- mula I e PG é um grupo protetor, com uma sulfonamida da fórmula VIII

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que R5 é como definido acima sob condições de Mitsunobu convencio- nais (por exemplo Chem. Commun. 2004, 353-359.) para obter um composto da fórmula IX em que R1, R2, R3, R4, R5 e CICL são como definidos para um composto da fórmula I, e PG é um grupo protetor, se necessário trocando os grupos protetores, e em seguida reagir um composto da fórmula IX;

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que R1, R2, R3, R4, R5 e CICL são como definidos para um composto da fórmula I e PG é um grupo protetor, sob condições de desproteção padrões para nitrobenzenossulfonamidas (Ns-amidas) utilizando tiofenol ou ácido tioglicólico (por exemplo, Chem. Commun. 2004, 353-359.) para obter um composto da fórmula IV em que R1, R2, R3, R41 R5 e CICL são como defini- dos para um composto da fórmula I, e PG é um grupo protetor, e em seguida reagir um composto da fórmula IV;

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que R6, R7, R8 e η são como definidos para um composto da fórmula I, sob condições de condensação para obter um composto da fórmula Vl em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, η e CICL são como definidos para um composto da fórmula I, e PG é um grupo protetor, e em seguida remover o grupo protetor PG para obter um composto da fórmula I.

Se desejado, subseqüente a qualquer um ou mais dos proces- sos mencionados abaixo (A) a (B) um composto obtenível da fórmula I ou uma forma protegida desta pode ser convertido em um composto diferente da fórmula I, um sal de um composto obtenível de fórmula I pode ser conver- tido no composto livre ou um sal diferente, um composto livre obtenível de fórmula I pode ser convertido em um sal deste, e/ou uma mistura obtenível de isômeros de um composto de fórmula I pode ser separada em isômeros individuais;

onde em quaisquer dos materiais de partida, além de grupos protetores específicos mencionados, outros grupos protetores podem estar presentes, e quaisquer grupos protetores são removidos em um estágio a- propriado para obter o composto correspondente da fórmula I, ou um sal deste. Condições de Reação Preferidas

As condições de reação preferidas para as reações menciona- das acima sob A) a B), bem como para as transformações e conversões, são como segue:

A reação de condensação entre um ácido da fórmula V, ou um derivado reativo deste, e um composto de amino da fórmula IV preferivel- mente ocorre sob condições de condensação habituais, onde entre os pos- síveis derivados reativos de um ácido da fórmula II, ésteres reativos (tal co- mo o hidroxibenzotriazol (HOBT), pentafluorofenila, 4-nitrofenila ou éster de N-hidroxissucinimida), halogenetos ácidos (tal como o brometo ou cloreto ácido) ou anidridos reativos (tais como anidridos misturados com ácidos al- canóicos inferiores ou anidridos simétricos) são preferidos. Derivados de ácido carbônico reativos podem da mesma forma ser formados in situ. A re- ação é realizada dissolvendo-se os compostos de fórmulas Il e Ill em um solvente adequado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metil-2- pirrolidona, cloreto de metileno, ou uma mistura de dois ou mais tais solven- tes, e pela adição de uma base adequada, por exemplo trietilamina ou diiso- propiletilamina (DIEA) e, se o derivado reativo do ácido da fórmula Il é for- mado in situ, um agente de acoplamento adequado que forma um derivado reativo preferido do ácido carbônico de fórmula Ill in situ, por exemplo dici- cloexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol (DCC / HOBT); cloreto de bis(2- oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI); tetrafluoroborato de 0-(1,2-diidro-2-oxo- 1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TPTU); tetrafluoroborato de O- benzotriazol-1-il)-N,N,N, Ν'-tetrametilurônio (TBTU); hexafluorofosfato de (benzotriazoM-ilóxi)-tripirrolidinofosfônio (PyBOP) ou cloridrato de 1-(3- dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida//hidroxibenzotriazol (EDCI/HOBT). Para revisão de alguns outros possíveis agentes de acoplamento, veja por exemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. A mistura de reação é agitada preferivelmente em uma temperatura dentre aproximadamente -20 e 50 °C, especialmente entre 0°C e 30 °C, por exemplo, em temperatura ambiente. A reação é preferivelmente realizada sob um gás de rt inerte, por exemplo, nitrogênio ou argônio.

A remoção subseqüente de um grupo protetor, por exemplo, PG1 tal como terc-butoxicarbonila, benzila ou 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonila, ocorre sob condições padrões, veja da mesma forma a literatura mencionada abai- xo sob Condições de Processo Geral. Por exemplo, terc-butoxicarbonila é removida na presença de um ácido, por exemplo, um TFA ou ácido hidroáli- co, tal como HCl, em um solvente apropriado, por exemplo, um éter, tal co- mo dioxano, em temperaturas habituais, por exemplo em temperatura ambi- ente, a remoção de benzila pode ser obtida por exemplo, por reação com etilcloroformiato ou 2-trimetilsililetil-cloroformiato em um solvente apropriado, por exemplo tolueno, em temperaturas elevadas, por exemplo, de 80 a 110 °C, e remoção subseqüente do grupo etoxicarbonila resultante por hidrólise na presença de uma base, por exemplo, um hidróxido de metal de álcali, tal como hidróxido de potássio, em um solvente apropriado, por exemplo em um álcool, tal como etanol, em temperaturas elevadas, por exemplo de 80 a 120 °C, e a remoção de 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonila pode ser obtida, por exem- plo, por reação com um fluoreto de alquilamônio tetra-inferior, tal como tetra- etilamoniofluoreto, em um solvente apropriado ou mistura de solvente, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, e/ou um nitrilo, tal como acetonitrilo, preferivelmente em temperaturas elevadas, por exemplo sob condições de refluxo.

A reação entre um composto de aldeído da fórmula II com um composto de amino da fórmula III ocorre preferivelmente sob condições ha- bituais para aminação redutiva, por exemplo na presença de um agente de redução apropriado (por exemplo, hidrogenação), tal como hidrogênio na presença de um catalisador ou um hidreto complexo, por exemplo triacetoxi- boroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, em um solvente apropriado, tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, cloreto de metileno ou 1,2,-dicloroetano, e opcionalmente um ácido carbônico, por exemplo áci- do acético, em temperaturas preferidas entre -10°C e 50°C, por exemplo de 0°C em temperatura ambiente; a remoção subseqüente de grupos proteto- res ocorre, por exemplo, como descrito anteriormente. Conversões e Reações Opcionais

Compostos da fórmula I, ou formas protegidas destes diretamen- te obtidas de acordo com qualquer um dos procedimentos precedentes ou depois de introduzir grupos protetores novamente, que são incluídos subse- qüentemente como materiais de partida para conversões também mesmo se não mencionados especificamente, podem ser convertidos em compostos diferentes da fórmula I de acordo com procedimentos conhecidos, onde re- querido depois da remoção de grupos protetores.

As reações podem ser realizadas de acordo com métodos con- vencionais, por exemplo, como descrito nos Exemplos.

O funcionamento das misturas de reação e a purificação dos compostos desse modo obteníveis podem ser realizados de acordo com procedimentos conhecidos.

Sais de compostos de fórmula I tendo pelo menos um grupo formador de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida de per si. Por exemplo, sais de compostos de fórmula I tendo grupos ácidos podem ser formados, por exemplo, tratando-se os compostos com compostos de metal, tais como sais de metal de álcali tal salga de ácidos e carboxílicos orgânicos adequados, por exemplo, o sal de sódio de ácido 2-etilexanóico, com compostos de metal alcalino terroso ou de metal de álcali orgânicos, tais como os hidróxidos, carbonatos ou hidrogenocarbonatos corres- pondentes, tal como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato ou hidroge- nocarbonato, com compostos de cálcio correspondentes ou com amônia ou uma amina orgânica adequada, quantidades estequiométricas ou apenas um pequeno excesso do agente formador de sal preferivelmente a ser utilizado. Sais de adição de ácido de compostos de fórmula I são obtidos de maneira habitual, por exemplo, tratando-se os compostos com um ácido ou um rea- gente de troca aniônica adequado. Sais internos de compostos de fórmula I contendo grupos formadores de sal básicos e ácidos, por exemplo, um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, por exemplo, pela neutralização de sais, tais como sais de adição de ácido, ao ponto isoelétri- co, por exemplo, com bases fracas, ou por tratamento com trocadores iôni- COS.

Um sal de um composto da fórmula I pode ser convertido de maneira habitual no composto livre; sais de metal e amônios podem ser con- vertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e sais de adi- ção de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado. Em ambos os casos, trocadores iônicos adequados podem ser utilizados.

Misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diastere- ômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de uma maneira conhecida de per si por meio de métodos de separação apropria- das. Misturas diastereoméricas, por exemplo, podem ser separadas em seus diastereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatogra- fia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta separação pode ocorrer no nível de um dos compostos de partida ou em um composto de fórmula I propriamente dito. Enantiômeros podem ser separados através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo por formação de sal com um ácido quiral de enantíômero-puro, ou por cromatografia, por exemplo por HPLC, utilizando substratos cromatográficos com Iigandos quirais.

Intermediários e produtos finais podem ser preparados e/ou puri- ficados de acordo com métodos habituais, por exemplo, utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-)cristalização, e similares. Materiais de Partida

Materiais de partida, incluindo intermediários, para compostos da fórmula I, tais como compostos das fórmulas II, III, V, e/ou de Vll Vlll e simi- lares, podem ser preparados, por exemplo, de acordo com métodos que são conhecidos na técnica, de acordo com métodos descritos nos exemplos ou métodos análogo àqueles descritos nos exemplos, e/ou eles são conhecidos ou comercialmente disponíveis.

Na descrição subseqüente de materiais de partida e intermediá- rios e sua síntese, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, η e CICL têm os significa- dos dados acima ou nos Exemplos para os materiais de partida ou interme- diários respectivos, se não indicados de outra maneira diretamente ou pelo contexto. Grupos protetores, se não especificamente mencionado, podem ser introduzidos e removidos em etapas apropriadas para prevenir grupos funcionais, a reação da qual não é desejada na etapas ou etapa de reação correspondentes, empregando grupos protetores, métodos para sua introdu- ção e sua remoção são como descritos acima ou abaixo, por exemplo, nas referências mencionadas sob "Condições de Processo Gerais".

Em todas as fórmulas acima onde presente, a pirrolidina central e seus substituintes nas posições 3 e 4 podem estar presentes em qualquer uma ou mais das configurações seguintes, e/ou misturas de isômeros cor- respondentes podem ser formadas e/ou separadas nos isômeros individuais em estágios apropriados:

<formula>formula see original document page 34</formula>

em que a ligação inferior à esquerda está da mesma forma no lado esquerdo em quaisquer dos intermediários de fórmulas ou materiais de partida como mostrado acima ou produtos finais da fórmula I, a ligação inferior à direita no lado direito.

Condições de Processo Gerais

O seguinte aplica-se em geral a todos os processos menciona- dos aqui anteriormente, enquanto condições de reação especificamente mencionadas acima ou abaixo são preferidas:

Em quaisquer das reações mencionados aqui anteriormente e em seguida, grupos protetores podem ser utilizados onde apropriado ou de- sejado, mesmo que isto não seja especificamente mencionado, para prote- ger grupos funcionais que não são pretendidos tomar parte em uma deter- minada reação, e eles podem ser introduzidos e/ou removidos em estágios desejados ou apropriados. Reações que compreendem o uso de grupos pro- tetores são, portanto, incluídas quando possível onde quer que as reações sem menção específica de proteção e/ou desproteção sejam descritas nesta especificação.

Dentro do escopo desta descrição apenas um grupo facilmente removível que não é um constituinte do produto final desejado particular de fórmula I é designado um "grupo protetor", a menos que o contexto indique de outra maneira. A proteção de grupos funcionais por tais grupos proteto- res, os grupos protetores por si próprios, e as reações apropriadas para sua introdução e remoção são descritas por exemplo nos trabalhos de referência padrões, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemis- try", Plenum Press, Londres e Nova Iorque 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, " Protective Groups in Organic Synthesis ", Terceira edição, Wiley, New York 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meie- nhofer), Academic Press, Londres e Nova Iorque 1981, em "Metoden der organischen Chemie" (Methods og Organic Chemistry), Houben Weyl, 4- edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H. -D. Jakub e H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Koh Ie η hidrate: Monosaccharide und Deriva- te" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica de grupos protetores é que eles podem ser removidos facilmente (isto é, sem a ocorrência de rea- ções secundárias indesejadas) por exemplo, por solvólise, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, por clivagem enzimática).

Todas as etapas de processo supracitadas podem ser realizadas sob condições de reação que são conhecidas de per si, preferivelmente a- quelas especificamente mencionadas, na ausência ou, habitualmente, na presença de solventes ou diluentes, preferivelmente solventes ou diluentes que são inertes para os reagentes utilizados e dissolvê-los, na ausência ou presença de catalisadores, agentes condensação ou neutralização, por e- xemplo, trocadores iônicos, tais como trocadores catiônicos, por exemplo, na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo em uma faixa de temperatura de cerca de -100 9C a cerca de 190QC, preferivelmente de apro- ximadamente -80QC a aproximadamente 150QC, por exemplo em de -80 a - 60°C, em temperatura ambiente, em de -20 a 40°C ou em temperatura nde refluxo e, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado, quando a- propriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de nitrogênio ou argônio.

Os solventes dos quais estes solventes que são adequados para qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aqueles especi- ficamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alquila inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo, acetato de etila, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo éter dietílico, ou éteres cíclicos, por exemplo tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tal como benzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilos, tal como acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas ácidas, tal como dimetilfor- mamida ou dimetil acetamida, bases, tais como bases de nitrogênio hetero- cíclicas, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanóico inferior, por exemplo ani- drido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tal como ci- cloexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes, por exemplo soluções aquosas, a menos que de outra maneira indicado na descrição dos proces- sos. Tais misturas de solvente podem da mesma forma ser utilizadas na preparação, por exemplo por cromatografia ou divisão.

A invenção se refere da mesma forma a estas formas do pro- cesso em que um composto obtenível como intermediário em qualquer está- gio do processo é utilizado como material de partida e as etapas de proces- so restantes são realizadas, ou em que um material de partida é formado sob as condições de reação ou é utilizado na forma de um derivado, por e- xemplo, em forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtení- vel pelo processo que acordo com a invenção é produzido sob as condições de processo e processado também in situ. No processo da presente inven- ção, esses materiais de partida são preferivelmente utilizados os quais resul- tam em compostos de fórmula I descritos como sendo preferidos. Preferên- cia especial é dada às condições de reação que são idênticas ou análogas àquelas mencionadas nos Exemplos.

Uso farmacêutico, preparações farmacêuticas e métodos

Compostos da fórmula I e seus sais de adição de ácido farma- ceuticamente aceitáveis, em seguida referidos como "agentes da invenção", exibem valiosas propriedades farmacológicas quando testadas in vitro e em animais, e são, portanto, úteis como medicamentos.

Os agentes da invenção são inibidores de protease aspárticos e podem ser utilizados para o tratamento de distúrbios que envolvem o pro- cesso por tais enzimas. Particularmente, eles inibem beta-secretase e como tal inibe a geração de beta-amilóide e a agregação subseqüente em oligô- meros e fibrilas.

A presente invenção também fornece composições farmacêuti- cas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmacologicamente ativo da presente invenção, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção são aquelas adequadas para administração enteral, tal como adminis- tração oral ou retal, transdérmica e parenteral em para mamíferos, incluindo homem, para o tratamento de condições que dependem da atividade de be- ta-secretase e da geração de beta-amilóide e/ou da agregação subseqüente em oligômeros e fibrilas. Tais condições incluem doença de Alzheimer, Sin- drome de Down, comprometimento cognitivo e de memória, demência, neu- ropatias amilóides, inflamação cerebral, trauma cerebral e de nervo, amiloi- dose vascular, ou hemorragia cerebral com amiloidose e similares.

Alguns dos agentes da invenção da mesma forma inibem BA- CE2 (enzima de clivagem de APP de sítio beta 2) ou Catepsina D, homólo- gos íntimos de aspartil protease tipo pepsina e de beta-secretase. Devido à correlação de BACE2 e expressão de Catepsin D com um potencial mais tumorigênico e metastático de células de tumor, tais inibidores são úteis para a supressão do processo de metástase associado com células de tumor.

Para as indicações supracitadas, a dosagem apropriada variará, claro, dependendo, por exemplo, do composto empregado, do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e gravidade da condição a ser tra- tada. Entretanto, em geral, resultados satisfatórios em animais são indicados ser obtidos em uma dosagem diária de cerca de 0,1 a cerca de 100, preferi- velmente de cerca de 1 a cerca de 50, mg/kg do peso corporal do animal.

Em mamíferos maiores, por exemplo os humanos, uma dosagem diária indi- cada está na faixa de cerca de 10 a cerca de 2000, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 200, mg de um agente da invenção convenientemente ad- ministrado, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia ou em forma de liberação prolongada.

O agente da invenção pode ser administrado por qualquer rotina convencional, em particular, enteralmente, preferivelmente oralmente, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parenteralmente, por e- xemplo na forma de soluções injetáveis ou suspensões.

De acordo com o antecedente, a presente invenção da mesma forma fornece um agente da invenção, para uso como um medicamento, por exemplo, para o tratamento de distúrbios neurológicos ou vasculares rela- cionados à agregação e/ou geração de beta-amilóide.

A presente invenção além disso fornece uma composição far- macêutica que compreende um agente da invenção em associação com pe- lo menos um veículo farmacêutico ou diluente. Tais composições podem ser fabricadas de maneira convencional. Formas de dosagem unitária contêm, por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 1000, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 500, mg de um agente da invenção.

Os agentes da invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros agentes farmacêuticos eficazes no tratamento de condições mencionadas acima.

A combinação farmacêutica pode ser na forma de uma forma de dosagem unitária, por meio da qual cada dosagem unitária compreenderá uma quantidade pré-determinada dos dois componentes, em mistura com veículos farmacêuticos adequados ou diluentes. Alternativamente, a combi- nação pode ser na forma de um pacote que contém os dois componentes separadamente, por exemplo, um pacote ou dispositivo com distribuidor a- daptado para a administração concomitante ou separada dos dois agentes ativos, em que estes agentes são organizados separadamente.

Além disso, a presente invenção fornece o uso de um agente da invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de qual- quer distúrbio neurológico ou vascular referido para agregação e/ou geração de beta-amilóide.

Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento de qualquer distúrbio neurológico ou vascular re- ferido para agregação e/ou geração de beta-amilóide, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar a tal indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da invenção.

Desse modo, os compostos farmacologicamente ativos da in- venção podem ser empregados na fabricação de composições farmacêuti- cas que compreendem uma quantidade eficaz destes junto com ou em mis- tura com excipientes ou veículos adequado para administração enteral ou parenteral. Preferidos são comprimidos e cápsulas de gelatina que compre- endem o ingrediente ativo junto com:

a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;

b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também

c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose só- dica e ou polivinilpirrolidona; se desejado

d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal sódico, ou misturas efervescentes; e/ou

e) absorventes, corantes, sabores e adoçantes.

Composições injetáveis são preferivelmente suspensões ou so- luções isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados das suspensões ou emulsões gordurosas.

As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes preservadores, estabilizadores, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmó- tica e/ou tampões. Além disso, eles podem da mesma forma conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são prepa- radas de acordo com métodos de misturação, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, preferivel- mente cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.

Formulações adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos vantajosos incluem solventes farmacologicamente absorví- veis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristica- mente, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem que compreende um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma taxa controlada e pré-determinada durante um período prolongado de tempo, e meios para prender o dispositivo à pele.

Preferivelmente, um composto da invenção é administrado a um mamífero em necessidade deste.

Finalmente, a presente invenção fornece um método ou uso que compreende administrar um composto de fórmula I na forma de uma compo- sição farmacêutica como descrito aqui.

As propriedades acima citadas são testes in vitro e in vivo de- monstráveis utilizando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundon- gos, ratos, coelhos, cachorros, macacos ou órgãos isolados, tecidos e pre- parações destes. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, preferivelmente soluções aquosas e in vivo enteralmente, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, por e- xemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. O nível de concentra- ção in vitro pode variar entre cerca de concentrações de 10"3 molar e 10"10 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar depen- dendo da rotina de administração, entre cerca de 0,001 e 500 mg/kg, preferi- velmente entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg.

Inter alia os testes seguintes podem ser utilizados: Teste 1: Inibicão de BACE humana

BACE recombinante (domínio extracelular, expresso em baculo- vírus e purificado utilizando-se métodos padrões) em concentração de 0,1 a 10 nM é incubada com o composto teste em várias concentrações durante 1 hora em temperatura ambiente em 10 a 100 mM de tampão de acetato, pH 4,5, contendo 0,1% de CHAPS. Substrato de peptídeo extinguido por fluo- rescência sintético, derivado da seqüência de APP e contendo um par de fluoroforo - extintor adequado é adicionado a uma concentração final de 1-5 μΜ e o aumento na fluorescência é registrado em uma excitação adequada / comprimento de onda de emissão em um espectrofluorímetro de microplaca durante 5-30 minutos em intervalos de 1-minuto. Valores de IC5o são calcu- lados a partir da porcentagem de inibição de atividade de BACE como uma função da concentração de composto teste.

Teste 2: Inibição de BACE-2 humana

BACE-2 recombinante (domínio extracelular, expresso em bacu- lovírus e purificado utilizando-se métodos padrões) em concentrações de 0,1-10 nM é incubada com o composto teste em várias concentrações du- rante 1 hora em temperatura ambiente em 10-100 mM de tampão de aceta- to, pH 4,5, contendo 0,1% de CHAPS. Substrato de peptídeo sintético deri- vado da seqüência de APP e contendo um par de fluoroforo - extintor ade- quado é adicionado a uma concentração final de 1-5 μΜ e o aumento na flu- orescência é registrado em uma excitação adequada / comprimento de onda de emissão em um espectrofluorímetro de microplaca durante 5-30 minutos em intervalos de 1-minuto. Valores de IC50 são calculados a partir da por- centagem de inibição de atividade de BACE-2 como uma função da concen- tração de composto teste.

Teste 3: Inibição de Catepsina D humana

Catepsina D recombinante (expressa como procatepsina D em baculovírus, purificada utilizando-se métodos padrões e ativada por incuba- ção em tampão de formato de sódio pH 3,7) é incubada com o composto teste em várias concentrações durante 1 hora em temperatura ambiente em formato de sódio ou tampão de acetato de sódio em um pH adequado dentro da faixa de pH 3,0 - 5,0. Substrato de peptídeo sintético Mca-Gly-Lys-Pro-Ile- Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2 é adicionado em uma concen- tração final de 1-5 μΜ e o aumento na fluorescência é registrado em excita- ção de 325 nm e emissão em 400 nm em um espectrofluorímetro de micro- placa durante 5-30 minutos em intervalos de 1-minuto. Valores de IC5o são calculados a partir da porcentagem de inibição de atividade de catepsina D como uma função da concentração de composto teste.

Teste 4: Inibição de liberação celular de peptídeo amilóide 1-40

Células de ovário de hamster chinês são transfectadas com o gene para proteína precursora amilóide. As células são semeadas em uma densidade de 8.000 células/cavidade em uma placa de microtítulo de 96 ca- vidades e cultivadas durante 24 horas em meio de cultura celular de DMEM contendo 10% de FCS. O composto teste é adicionado às células em várias concentrações, e as células são cultivadas durante 24 horas na presença do composto teste. Os sobrenadantes são coletados, e a concentração de pep- tídeo amilóide 1 a 40 é determinada utilizando ELISA sanduíche. A potência do composto é calculada a partir da porcentagem de inibição da liberação de peptídeo amilóide como uma função da concentração de composto teste.

Em pelo menos um dos testes anteriormente indicados, os agen- tes da invenção mostram atividade em concentrações abaixo de 20 μΜ. Es- pecificamente, compostos da fórmula I, em pelo menos um dos testes ante- riormente indicados, preferivelmente mostram valores de IC50 na faixa de 10 nM a 20 μΜ.

Os Exemplos seguintes, ao mesmo tempo em que representan- do modalidades preferidas da invenção, servem para ilustrar a invenção sem limitar seu escopo.

Abreviações

abs. absoluto

Ac acetila

AcOEt / EtOAc acetato de etila AcOH ácido acético

APP proteína precursora amilóide

aq aquoso

Ar arila

Bn benzila

Bu butila (nBu = n-butila, tBu = ferc-butila) CHAPS 3-[(3-colamidopropil)-dimetilamônio]-propansulfonato c-hexano cicloexano

DBU Diazabicicloundeceno

DCE 1,2-dicloroetano

DCM diclorometano

DIAD diísopropil azodicarboxilato

DIBAL-H hidreto de diisobutilalumínio

DMEM meio essencial modificado de Dulbecco

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

DPPA difenilfosforil azida

EDCI cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

ELISA ensaio imunossorvente ligado a enzima

Éter éter dietílico

Et3N trietilamina

Et2O éter dietílico

EtOH etanol

FCS soro de bezerro fetal

Fluxo taxa de fluxo

H hora(s)

HMPA hexametilfosforoamida

HOBt 1-hidroxibenzotriazol

HPLC cromatografia líquida de alto desempenho

iPrOH isopropanol

L litro(s)

KHMDS hexametildissilazano de potássio LC-MS cromatografia líquida / espectrometria de massa

LDA diisopropilamina de lítio

Me metila

Mel iodeto de metila

MeOH metanol

Mg miligrama

Min Minuto(s)

mL mililitro

MS espectrometria de massa

NMM 4-metilmorfolina

NMR ressonância magnética nuclear

Pd/C paládio em carvão

PG grupo protetor

Ph fenila

PyBOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)-

tripirrolidinofosfônio

Rf relação de frentes

RMgX cloreto de benzilmagnésio

RT temperatura ambiente

TBAF fluoreto de tetra-butilamônio

TBDMS-CI cloreto de terc-butildimetilsilila

TBDMS terc-butildimetilsilila

TBME éter terc-butilmetílico

TEA trietilamina

TEMPO radical livre de 2,2,6,6,-tetrametil-1-piperidinilóxi

TFA ácido trifluoroacético

THF tetraidrofurano

RP fase reversa

RT temperatura ambiente

Prep preparativa

TLC cromatografia de camada fina

tr tempo de retenção Marcas registradas

Celite = Celite® (The Celite Corporation) = auxiliar de filtragem com base em terra diatomácea

Nucleosil = Nucleosil®, marca registrada de Machery & Nagel, Düren, FRG para materiais de HPLC

Temperaturas são medidas em graus Celsius. A menos que de outra maneira indicado, as reações ocorrem em RT.

Condições de TLC: valores de Rf para TLC são medidos em placas de TLC de 5 χ 10 cm, sílica gel F254, Merck, Darmstadt, Alemanha.

Esquema 1:

<formula>formula see original document page 45</formula>

Legenda: - Dess Martin - dioxano

Exemplo 1:

((3S*,4S *) -4-benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-metil-amida de ácido 2-oxo-1,2,3,4- tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 45</formula>

A. 3-rBenzil-((E)-3-fenil-allil)-amino]-propionitrilo <formula>formula see original document page 46</formula>

Em uma solução de 3-benzilamino-propionitrilo (4,8 kg, 30 rnols) e brometo de benzil-tri-(N-butil)amônio (1,08 kg, 3 mois) em 15 L de CH2CI2, uma solução de NaOH aquosa de 2 N (30 L) é adicionada. A mistura reacio- nal é agitada sob atmosfera de N2, e uma solução de brometo de cinamila (5,91 kg, 30 mol) em CH2CI2 (30 L) é adicionada gota a gota. A mistura rea- cional também é agitada a 40°C durante 5 h, diluída com 30 L de CH2CI2 e derramada em água (20 L). As camadas são separadas, e o aquoso é extra- ído com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Mg- SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o compos- to título. TLC, Rf (tolueno/EtOH, NH4OH 84/15/1) = 0,75. B. 1,4-Dibenzil-pirrolidina-3-carbonitrilo

<formula>formula see original document page 46</formula>

Em NaH (80% em graxa, 0,816 kg, 27,2 mois), HMPA (17 L) (e- xotérmico!) é adicionado cuidadosamente sob atmosfera de N2. A suspensão resultante é agitada durante 30 min e resfriada a 0°C, antes de adição gota a gota de uma solução de 3-[benzil-((E)-3-fenil-alil)-amino]-propionitrilo (5,98 kg, 18,1 mois) em HMPA (16 L) seguir. A mistura reacional é permitida al- cançar a RT durante a noite e AcOH (1,9 L) é adicionado a 0°C, seguido por água (27L). A mistura reacional é extraída com tolueno (3x25 L), as cama- das orgânicas combinadas são secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo marrom. Em uma solução do resíduo em EtOH abs.. (5 L), uma solução de monoidra- to de ácido oxálico (2,28 kg, 18,1 mois) em EtOH abs. (4L) é adicionada, e a mistura resultante é agitada em RT. 8 L de Et2O são adicionados, e a mistu- ra também é agitada durante 1 h a 5 C. Acetona e Et2O 1/1 (6 L) são adicio- nados, a mistura é centrifugada, e o resíduo também é lavado com Et2O e filtrado. O material resultante é secado sob vácuo para produzir o sal de oxa- lato desejado. Em uma solução do sal de oxalato (3,3 kg) em uma mistura de água (20 L) e tolueno (33 L), NH4OH (25%, 2,6 L) é adicionado para ajus- tar o pH a 10. As camadas são separadas, e o aquoso é extraído duas vezes com tolueno (10 L). As camadas orgânicas combinadas são secadas em MgSO4, filtradas e concentradas para produzir o composto título. TLC, Rf (CH2Cl2/benzeno 75/25) = 0,5.

C. Ácido (3S*,4S*)-1,4-dibenzil-pirrolidina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 47</formula>

Uma solução de 1,4-dibenzil-pirrolidina-3-carbonitrilo (0,828 kg, 3 mois), ácido acético (2,7 L), água (0,9 L) e HCI concentrado (0,9 L) é reflu- xada durante 18 h. À solução, é adicionado carvão, e a mistura resultante também é agitada a 50°C antes de filtração da (ainda quente) mistura em uma almofada de Celite. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo é dissolvido em uma mistura de MeOH (1,5 L) e água (7,5 L) a 50°C. À solução resultante, H2O (7,5 L) e tolueno (4,5 L) são adicionados, as ca- madas são separadas, e o aquoso é outra vez extraído com tolueno (4 L). Carvão é adicionado à camada aquosa, e, depois da filtração em uma almo- fada de Celite, o filtrado é basificado em pH 6 por adição a 60°C de uma so- lução de amônia aquosa (10%) para permitir o sal de amônio precipitar. A mistura é agitada vigorosamente durante 45 min e permitida resfriar em RT antes da filtração. O composto resultante é re-cristalizado em EtOH para produzir o composto título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/NH4OH 50/45/5) = 0,45. MS (LC-MS): 296 [M+H]+; tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 10-100% de CH3CN/H20 em 5 min, 100% de CH3CN/3 min, fluxo: 1,5 mLVmin): 4,15 mi- nutos. D. 1-terc-Butil éster de ácido (3S*,4S*)-4-benzil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico

<formula>formula see original document page 48</formula>

Uma mistura de ácido (3R*,4R*)-1,4-dibenzil-pirrolidina-3- carboxílico (50 g, 0,169 mol), di-terc-butilcarbonato (37,1 g, 0,169 mol) e Pd(OH)2/C 20% (5 g, 50% de umidade) em EtOH (1L) é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 6 h. O material cru é filtrado em uma almo- fada de Celite, secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão redu- zida para produzir o composto título. TLC1 Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) = 0,33. MS (LC-MS): 304,2 [M+H]+.

E. terc-Butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-benzil-4-hidroximetil-pirrolidina-1- carboxílico

<formula>formula see original document page 48</formula>

Em uma solução de 1-terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-4- benzil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (47,2 g, 0,154 mol) em THF (340 mL), uma solução de complexo de dimetilsulfeto de borano (2N em THF, 123,5 mL, 0,247 mol) é adicionada lentamente a -10°C. A mistura é agitada durante 80 min a -10°C, em seguida permitida alcançar a RT e também agitada durante a noite. A mistura é vertida cuidadosamente em MeOH e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é apreendido em CH2CI2 e extraído com uma solução saturada aquosa de NaHCO3. A camada orgânica é secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 90/10) = 0,6. tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 10 a 90% de CH3CN em H2O em 11 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 mUmin): 5,29 min.

tefc-Butil éster de ácido (3R,4R)-3-benzil-4-hidroximetil- pirrolidina-1 -carboxílico e terc-Butil éster de ácido (3S,4S)-3-benzil-4- hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico

Os dois enantiômeros são separados por meio de HPLC prepa- rativa quiral (Chiracel OJ, Daicel Chemical Industries, LTD.) 10x50 cm 20 um, fluxo: 120 mL/min, UV = 210 nM, injeção = 1,2 g) (eluente: hepta- no/EtOH 85/45):

terc-Butil éster de ácido (3R,4R)-3-benzil-4-hidroximetil- pirrolidina-1-carboxílico: tR 32,5 min.

terc-Butil éster de ácido (3S,4S)-3-benzil-4-hidroximetil- pirrolidina-1-carboxílico: tR 40,9 min.

F. Alternativa a) terc-Butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-benzil-4-formil- pirrolidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 49</formula>

Em uma mistura bem agitada de terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-benzil-4-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (10 g, 34,3 mols) e periodinano de Dess-Martin (14,55 g, 34,3 mmols) em CH2CI2 (200 mL), len- tamente CH2CI2 úmido (37,7 mmols, 0,68 mL de água em 50 mL de CH2Cl2) é adicionado. A solução clara torna-se obscura ao fim da adição de CH2CI2 úmido. A mistura é diluída com Et2O e concentrada em alguns mL de solven- te por evaporação giratória. O resíduo é apreendido em Et2O, e lavado com uma 1/1 10% de Na2S2O3 / solução aquosa saturada de NaHCOs, seguida por H2O e salmoura. As lavagens aquosas são outra vez extraídas com Et2O, e esta camada orgânica é lavada com H2O e salmoura. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente; c-hexano/AcOEt 2/1) para produzir o composto título co- mo um óleo ligeiramente amarelo. TLC, Rf (c-hexano/AcOEt 2/1) = 0,5. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 1,49 (s, 9H), 2,7 - 2,88 (m, 4H), 3,08 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,48 - 3,58 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 9,5 (m, 1H). Alternativa b) terc-Butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-benzil-4-formil-pirrolidina- 1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 50</formula>

Em uma mistura de terc-Butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-benzil-

4-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (60 g, 0,206 mol) e TEMPO (0,96 g, 0,006 mol) em tolueno/AcOEt (1/1, 2L), em RT uma solução de KBr (36,6 g, 0,309 mol) em água (100 mL) é adicionada. A mistura resultante é resfriada a 0°C, antes da adição gota a gota de uma solução aquosa (1 L) contendo KHCO3 (77,4 g, 0,773 mols) e NaOCI (57,5 g, 0,772 mol) seguir. A mistura reacional resultante também é agitada durante 1 h a 0°C e 3 h em RT. As camadas são separadas, e a aquosa é outra vez extraída duas vezes com tolueno/AcOEt (1/1, 500 mL). Os extratos orgânicos combinados são lavados com uma solução (3 L) contendo água / solução aquosa a 10% de Na2SaO3 / solução aquosa a 10% de KHSO4 (1/1/1), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru é purificado por croma- tografia flash em sílica gel (eluente; c-hexano/AcOEt 2/1) para produzir o composto título como um óleo ligeiramente amarelo.

G. terc-Butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-metilaminometil-pirrolidina-1- carboxílico

<formula>formula see original document page 50</formula>

carboxílico (250 mg, 0,86 mmol) e metilamina (0,12 mL, 0,95 mmol, 33% em EtOH) são misturados em 1,2-dicloroetano (20 mL) e tratados com triaceto- xiboroidreto de sódio (0,31 g, 1,30 mmol) a 0°C. A mistura é agitada durante a noite em RT sob nitrogênio, extinguida por adição de solução de NaHCO3 saturada aquosa, com CH2CI2, secada em Na2SO4 e concentrada. O produto cru é purificado por RP-HPLC prep. (eluente: ACN/H20) para produzir o terc-Butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-benzil-4-formil-pirrolidina-1- composto título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9/1) = 0,28 MS (El+): 305 [M+H]+

H. terc-Butil éster de ácido (3S*.4R*)-3-benzil-4-(rmetil-(2-oxo-1.2,3,4- tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino1-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.

<formula>formula see original document page 51</formula>

Uma mistura de terc-butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4- metilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico (126 mg, 0,41 mmol), BOP-CI (163 mg, 0,62 mmol), NEt3 (0,29 mL, 2,1 mmols) e ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolina-4-carboxílico (87 mg, 0,46 mmol) em CH2CI2 (10ml_), é refluxada durante 2,5 h. A mistura reacional é extinguida com água com CH2CI2, seca- da com Na2SO4, filtrada e o solvente é removido em vácuo. O produto cru é purificado por RP-HPLC prep.

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mLVmin): 4,65 min. TLC, Rf (CH2CI2/Me0H/H20/Ac0H 90/10/1/0,5) = 0,09, MS (El+): 478 [M+H]+

I. ((3S*,4S*)-4-Benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-metil-amida de ácido 2-oxo-1.2,3.4- tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 51</formula>

Em uma solução de terc-butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil- 4-{[metil-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino]-metil}- pirrolidina-1-carboxílico (0,169 g, 0,35 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL), 4N de HCI (5 mL) em 1,4-dioxano são adicionados. Depois de agitar durante 5 h, o solvente é removido em vácuo, e o resíduo é liofilizado durante a noite para produzir o composto título como um sal de cloridrato.

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H2O/0(5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 2,70 min. TLC, Rf (CH2Cl2/Me0H/H20/Ac0H 90/10/1/0,5) = 0,57. MS (El+): 378 [M+H]+

Exemplo 2:

((3S*,4S*)-4-Benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-ciclopropil-amida de ácido 2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 52</formula>

A. ferc-Butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-ciclopropilaminometil- pirrolidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 52</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob G no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-benzil-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico (500 mg, 1,73 mmol) e ciclopropilamina (131 mg, 2,5 mmols).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 3,91 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9/1) = 0,63, MS (El+): 331 [M+H]+

B. terc-Butil éster de ácido (3S*.4R*)-3-benzil-4-(rciclopropil-(2-oxo-1.2,3,4- tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob H no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-ciclopropilaminometil-pirrolidina-1 -carboxílico (358 mg, 1,1 mmol) e ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (269 mg, 1,4 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 4,98 min. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 19/1) = 0,19, MS (El+): 504 [M+H]+ C. ((3S*,4S*)-4-Benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-ciclopropil-amida de ácido 2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob I no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-{[ciclopropil-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina- 4-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (543 mg, 1,1 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 3,15 min. TLC, Rf (CH2CI2/Me0H/H20/Ac0H 90/10/1/0,5) = 0,15. MS (El+): 404 [M+H]+

Exemplo 3:

Benzil-((3S*.4S*)-4-benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-oxo-1,2,3,4- tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 53</formula>

A. terc-Butil éster de ácido (3S*.4R*)-3-benzil-4-(benzilamino-metil)- pirrolidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 54</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob G no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-benzil-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico (300 mg, 1,0 mmol) e benzilamina (134 mg, 1,3 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 4,22 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 98/2) = 0,12, MS (El+): 381 [M+H]+

B. terc-Butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-(rbenzil-(2-oxo-1.2.3,4- tetraidro-quinolina-4-carbonil)-aminoVmetil)-pirrolidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 54</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob H no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-(benzilamino-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico (597 mg, 1,6 mmol) e ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (390 mg, 2,0 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 5,33 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19/1 ) = 0,17, MS (El+): 554 [M+H]+ C. Benzil-((3S*,4S*)-4-benzil-pirrolidin-3-ilmetin-amida de ácido 2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob I no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-Butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-{[benzil-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4- carbonil)-amino]-metil}-pírrolidina-1-carboxílico (684 mg, 1,1 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 3,75 min. TLC, Rf (CH2CI2/Me0H/H20/Ac0H 90/10/1/0,5) = 0,15. MS (El+): 454 [M+H]+ Exemplo 4:

((3S*.4S*)-4-Benzil-pirrolidin-3-ilmetin-ciclopropilmetil-amida de ácido 2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

A. terc-Butil éster de ácido (3S*.4R*)-3-benzil-4-[(ciclopropilmetil-amino)- metill-pirrolidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 55</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob G no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-Butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-benzil-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico (500 mg, 1,73 mmol) e C-Ciclopropil metilamina (166 mg, 2,25 mmols).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 rnUmin): 4,10 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9/1) = 0,39, MS (El+): 345 [M+H]+

B. tere-Butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-([ciclopropilmetil-(2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carbonil)-aminol-metil)-pirrolidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 56</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob H no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando ferc-Butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-[(ciclopropilmetil-amino)-metil]-pirrolidina-1 - carboxílico (491 mg, 1,4 mmol) e ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4- carboxílico (354 mg, 1,8 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 5,12 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19/1 ) = 0,17, MS (El+): 518 [M+H]+

C. ((3S*,4S*)-4-Benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-ciclopropilmetil-amida de ácido 2- oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 56</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob I no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-Butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-{[ciclopropilmetil-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolina-4-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (618 mg, 1,2 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 3,45 min. TLC, Rf (CH2CI2/Me0H/H20/Ac0H 90/10/1/0,5) = 0,14. MS (El+): 418 [M+H]+

Exemplo 5:

((3S*,4S*)-4-Benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-(2-metil-alil)-amida de ácido 2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 57</formula>

A. terc-Butil éster de ácido (3S*.4R*)-3-benzil-4-r(2-metil-alilamino)-metin- pirrolidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 57</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob G no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando ferc-Butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-benzil-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico (500 mg, 1,73 mmol) e 2-Metilalilamina (165 mg, 2,25 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 4,13 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9/1) = 0,59, MS (El+): 345 [M+H]+

B. terc-Butil éster de ácido (3S*.4R*)-3-benzil-4-W2-metil-alil)-(2-oxo-1,2,3,4- tetraidro-quinolina-4-carbonin-amino1-metil)-pirrolidina-1-carboxílico <formula>formula see original document page 58</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob H no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-Butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-[(2-metil-alilamino)-metil]-pirrolidina-1 - carboxílico (272 mg, 0,79 mmol) e ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4- carboxílico (196 mg, 1,3 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H2O/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 5,18 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19/1) = 0,19, MS (El+): 518 [M+H]+ C. ((3S*,4S*)-4-Benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-(2-metil-alil)-amida de ácido 2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 58</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob I no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-Butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-{[(2-metil-alil)-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolina-4-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (336 mg, 0,65 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 2,76 min. TLC, Rf (CH2CI2/Me0H/H20/Ac0H 90/10/1/0,5) = 0,08. MS (El+): 436 [M+18]+

Exemplo 6:

((3S*,4S*)-4-Benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-isopropil-amida de ácido 2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 59</formula>

A. terc-Butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-isopropilaminometil- pirrolidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 59</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob G no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-Butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-benzil-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico (220 mg, 0,76 mmol) e isopropilamina (100μL, 1,14 mmol). MS (El+): 333,3 [M+H]+ B. terc-Butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-{Nsopropil-(2-oxo-1.2,3,4- tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino1-metil)-pirrolidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 59</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob H no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-isopropilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,6 mmol) e ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (173 mg, 0,9 mmol). MS (El+): 506,3 [M+H]+ C. ((3S*,4S*)-4-Benzil-pirrolidin-3-ilmetin)-isopropil-amida de ácido 2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico <formula>formula see original document page 60</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob I no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando ferc-butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-{[isopropil-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4- carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,4 mmol). MS (El+): 406 [M+H]+. tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 10-100% de CH3CN/H20 5 min, 100% de CH3CN/2,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, flu- xo: 1,0 mL/min): 4,28 min.

Exemplo 7:

((3S*.4S*)-4-Benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-ciclobutil-amida de ácido 2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 60</formula>

A. terc-Butil éster de ácido (3S*.4R*)-3-benzil-4-ciclobutilaminometil- pirrolidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 60</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob G no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-benzil-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico (300 mg, 1,04 mmol) e ciclobutilamina (111 mg, 1,56 mmol). MS (El+): 345,2 [M+H]+ B. tere-Butil éster de ácido (3SMR*)-3-benzil-4-!rciclobutil-(2-oxo-1.2.3.4- tetraidro-quinolina-4-carbonil)-ainino1-metil)-pirrolidina-1-carboxílico <formula>formula see original document page 61</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob H no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido (3S*4R*)-3-benzil-4-ciclobutilaminometil-pirrolidina-1 -carboxílico (140 mg, 0,4 mmol) e ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (93 mg, 0,48 mmol). MS (El+): 518,3 [M+H]+

C. ((3S*,4S*)-4-Benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-ciclobutil-amida de ácido 2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 61</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob I no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando íerc-butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-{[isopropil-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4- carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,38 mmol). MS (El+): 455 [M+H]+. tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 10-100% de CH3CN/H20 5 min, 100% de CH3CN/2,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, flu- xo: 1,0 mLVmin): 4,98 e 5,06 min.

Exemplo 8:

((3S*,4S*)-4-Benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-ciclopropil-amida ácido 6-fluoro-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 61</formula>

A. terc-Butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-{[ciclopropil-(6-fluoro-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboniO-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxilico

<formula>formula see original document page 62</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob B no Exemplo 2 (Esquema 1) utilizando ferc-butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-ciclopropilaminometil-pirrolidina-1 -carboxílico (100 mg, 0,3 mmol) e ácido 6-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4- carboxílico (188 mg, 0,9 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 5,03 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19/1) = 0,31, MS (El+): 522 [M+H]+

B. ((3S*4S*)-4-Benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-ciclopropil-amida de ácido 6-fluoro- 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 62</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob I no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-{[ciclopropil-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina- 4-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (100 mg, 0,19 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 3,35 min. MS (El+): 422 [M+H]+

Exemplo 9:

A. terc-Butil éster de ácido (3S*.4R*)-3-benzil-4-[(3-terc-butoxicarbonil- propilamino)-metill-pirrolidina-1-carboxílico <formula>formula see original document page 63</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob G no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-Butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-benzil-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,69 mmol) e terc-butil éster de ácido 3-amino-butírico (121 mg, 0,76 mmol, Ba- 100% de CH3CN/1,5 min, 100 - 20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 4,47 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19/1) = 0,21, MS (El+): 433 [M+H]+

B. terc-Butil éster de ácido (3S*.4R*)-3-benzil-4-([(3-te/-ç-butoxicarbonil- propil)-(2-oxo-1.2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carbonin-amino1-metil)-pirrolidina- 1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 63</formula>

o composto título sob H no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando ferc-butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-[(3-íerc-butoxicarbonil-propilamino)-metil]- pirrolidina-1-carboxílico (313 mg, 0,72 mmol) e ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolina-4-carboxílico (152 mg, 0,80 mmol). chem).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min

O composto título é preparado analogamente como descrito para tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mLVmin): 5,49 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0,20, MS (El+): 606 [M+H]+

C. Ácido 4-[((3S*,4S*)-4-benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-(2-oxo-1.2.3.4-tetraidro- quinolina-4-carbonil)-amino1-butírico

<formula>formula see original document page 64</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob I no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-Butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-benzil-4-{[(3-íerc-butoxicarbonil-propil)-(2-oxo-1,2,3,4- tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico (361 mg, 0,60 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 2,56 e 2,72 min. MS (El+): 450 [M+H]+

Esquema 2:

<formula>formula see original document page 64</formula>

Legenda da Figura: - catalisador de Nishimura - periodinano de Dess-Martin - dioxano

Exemplo 10:

((3S*,4S*)-4-Cicloexilmetil-pirrolidin-3-ilmetil)-metil-amida de ácido 2-oxo- 1,2.3.4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico <formula>formula see original document page 65</formula>

A. terc-Butil éster de ácido (3S*,4S*V3-cicloexilmetil-4-hidroximetil- pirrolidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 65</formula>

O composto título é preparado por hidrogenação de terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-benzil-4-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (3,0 g, 10,3 mmols) com catalisador de Nishimura.

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mLVmin): 5,40 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19/1) = 0,26, MS (El+): 298 [M+H]+

B. terc-Butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-cicloexilmetil-4-formil-pirrolidina-1- carboxílico

<formula>formula see original document page 65</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob F no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-cicloexilmetil-4-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (3,3 g, 11 mmols) e Periodinano de Dess-Martin (9,4 g, 22 mmols, Rarechem). tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 5,67 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19/1) = 0,46

C. terc-Butil éster de ácido (3S*.4R*')-3-cicloexilmetil-4-metilaminometil- pirrolidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 66</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob G no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-cicloexilmetil-4-formil-pirrolidina-1 -carboxílico (200 mg, 0,68 mmol) e metilamina (0,84 mL, 6,8 mmols, 33% em EtOH)

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 4,52 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9/1) = 0,17, MS (El+): 311 [M+H]+

D. terc-Butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-cicloexilmetil-4-{rmetil-(2-oxo-1,2,3,4- tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino1-metil)-pirrolidina-1-carboxílico

Uma mistura de terc-butil éster de ácido (3S*,4R*)-3- cicloexilmetil-4-metilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico (0,39 g, 0,89 mmol), BOP-CI (0,15 g, 0,57 mmol), NEt3 (0,27 mL, 1,9 mmol) e ácido 2-oxo-1,2,3,4- tetraidro-quinolina-4-carboxílico (80 mg, 0,42 mmol) em CH2CI2 (10mL) é refluxada durante 2,5 h. A mistura reacional é extinguida com água com CH2CI2, secada com Na2SO4, filtrada, e o solvente é removido em vácuo. O produto cru é é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente; CH2CI2/MeOH 19/1) para produzir o composto título.

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 5,48 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19/1) = 0,25, MS (El+): 484 [M+H]+

E. ((3S*.4S*)-4-Cicloexil-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-metil-amida de ácido 2-oxo- 1.2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 67</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob I no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-cicloexilmetil-4-{[metil-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolina-4-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (143 mg, 0,30 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 3,40 min. TLC, Rf (CH2CI2/Me0H/H20/Ac0H 90/10/1/0,5) = 0,14. MS (E1+): 384 [M+H]+

Exemplo 11:

Ácido_4-[((3S*,4S*)-4-cicloexilmetil-pirrolidin-3-ilmetil)-(2-oxo-1.2,3,4- tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino-butírico

<formula>formula see original document page 67</formula>

A. terc-Butil éster de ácido (3R*,4S*)-3-[(3-terc-butoxicarbonil-propilamino)- metin-4-cicloexilmetil-pirrolidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 67</formula> O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob C no Exemplo 10 (Esquema 2) utilizando íerc-butil és- ter de ácido (3S*,4S*)-3-cicloexilmetil-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico (265 mg, 0,90 mmol) e íerc-butil éster de ácido 3-amino-butírico (157 mg, 0,99 mmol, Bachem).

TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19/1) = 0,14, MS (El+): 439 [M]+ B. ferc-Butil éster de ácido (3R*,4S*)-3-(r(3-te/-c-butoxicarbonil-propil)-(2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carbonil)-aminol-metil)-4-cicloexilmetil- pirrolidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 68</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob D no Exemplo 10 (Esquema 2) utilizando íerc-butil és- ter de ácido (3R*,4S*)-3-[(3-íerc-butoxicarbonil-propilamino)-metil]-4- cicloexilmetil-pirrolidina-1-carboxílico (166 mg, 0,38 mmol) e ácido 2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (80 mg, 0,42 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 6,28 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19/1) = 0,24, MS (El+): 612 [M]+

C. Ácido 4-[((3S*,4S*)-4-cicloexilmetil-pirrolidin-3-ilmetil)-(2-oxo-1,2,3,4- tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino1-butírico <formula>formula see original document page 69</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob I no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido (3R*,4S*)-3-{[(3-terc-butoxicarbonil-propil)-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolina-4-carbonil)-amino]-metil}-4-cicloexilmetil-pirrolidina-1-carboxílico (203 mg, 0,33 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mLVmin): 3,25 min. TLC, Rf (CH2CI2/Me0H/H20/Ac0H 75/27/5/0,5) = 0,45. MS (El+): 456 [M+H]+ Exemplo 12:

((3S*,4S*)-4-Cicloexilmetil-pirrolidin-3-ilmetil)-ciclopropil-amida de ácido 2- oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 69</formula>

A. terc-Butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-cicloexilmetil-4-ciclopropilaminometil- pirrolidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 69</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob G no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-3-cicloexilmetil-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico (500 mg, 1,7 mmol) e ciclopropilamina (148 mg, 2,5 mmols).

TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19/1) = 0,22, MS (El+): 337 [M+H]+ B. tere-Butil éster de ácido (3S*.4R*)-3-cicloexilmetil-4-(rciclopropil-(2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxilico

<formula>formula see original document page 70</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob D no Exemplo 10 (Esquema 2) utilizando terc-butil és- ter de ácido (3S*,4R*)-3-cicloexilmetil-4-ciclopropilaminometil-pirrolidina-1- carboxílico (80 mg, 0,24 mmol) e ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4- carboxílico (60 mg, 0,31 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 5,81 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 19/1) = 0,28, MS (El+): 510 [M+H]+

C. ((3S*,4S*)-4-Cicloexilmetil-pirrolidin-3-ilmetil)-ciclopropil-amida de ácido 2- oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 70</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob I no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido (3S*,4R*)-3-cicloexilmetil-4-{[ciclopropil-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolina-4-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (54 mg, 0,11 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 3,76 min. TLC, Rf (CH2Cl2/Me0H/H20/Ac0H 90/10/1/0,5) = 0,18. MS (El+): 410 [M+H]+ Esquema 3:

<formula>formula see original document page 71</formula>

Legenda da Figura:- periodinano de Dess-Martin - dioxano Exemplo 13:

((3R,4R)-4-Benzil-3-fluoro-pirrolidin-3-ilmetin-ciclopropil-amida de ácido rac- 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 71</formula>

A. Etil éster de ácido rac-(3R,4R)-1,4-dibenzil-3-fluoro-pirrolidina-3- carboxílico

<formula>formula see original document page 71</formula>

Em uma solução de etil éster de ácido (Z)-2-fluoro-4-fenil-but-2- enóico (preparada de acordo com Tetrahedron 1991, 27, 4905) (2,5 g, 12 mmols) e N-benzil-N-(metoximetil)trimetilsHilamina (3,9 g, 16 mmols) em 50 mL de CH2Cb é adicionado TFA (0,020 mL). Depois de 2 h em temperatura ambiente, o solvente é removido em vácuo, e o produto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente; PE/EtOAc 10/1) para produzir o composto título.

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H2O/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 3,79 min. TLC, Rf (PE/EtOAc 10/1) = 0,15, MS (El+): 342 [M+H]+

B. 3-Etil éster de l-ferc-butil éster de ácido rac-(3R,4R)-4-benzil-3-fluoro- pirrolidina-1,3-dicarboxílico

<formula>formula see original document page 72</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob D no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando etil éster de ácido rac-(3R,4R)-1,4-Dibenzil-3-fluoro-pirrolidina-3-carboxílico (3,8 g, 11 mmols) e (BOC)2O (2,9 g, 13 mmols).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 5,39 min. TLC, Rf (PE/EtOAc 10/1) = 0,27, MS (El+): 296 [M-55]+

C. terc-Butil éster de ácido rac-(3R,4R)-4-benzil-3-fluoro-3-hidroximetil- pirrolidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 72</formula>

Em uma solução de 3-etil éster de 1-terc-butil éster de ácido rac- (3R,4R)-4-benzil-3-fluoro-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (2,7 g, 7,8 mmols) em THF (20 mL), é adicionado a 0°C LiBH4 (8 mmols, 4 mL de solução de 2M em THF). Depois de agitar durante 2 h em temperatura ambiente, a mistura reacional é extinguida por adição cuidadosa de 0,5 M de NaOH (40 mL), ex- traída com TBME, secada em MgSO4, filtrada, e o solvente é removido em vácuo para produzir o composto título, que é utilizado sem outra purificação.

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 4,43 min. TLC, Rf (PE/EtOAc 2/1) = 0,6, MS (El+): 254 [M-55]+

D. terc-Butil éster de ácido rac-(3R,4R)-4-benzil-3-fluoro-3-formil-pirrolidina- 1-carboxílico

<formula>formula see original document page 73</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob F no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido rac-(3R,4R)-4-benzil-3-fluoro-3-hidroximetil-pirrolidina-1 -carboxílico (200 mg, 0,65 mmol) e periodinano de Dess-Martin (331 mg, 0,78 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H2O/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 4,13 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0,24.

E. terc-Butil éster de ácido rac-(3S,4RM-benzil-3-ciclopropilaminometil-3- fluoro-pirrolidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 73</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob G no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando terc-butil éster de ácido rac-(3R,4R)-4-benzil-3-fluoro-3-formil-pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,65 mmol), ciclopropilamina (74 mg, 1,3 mmol) e NaBH(OAc)3 (290 mg, 1,3 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 3,91 min. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95/5) = 0,50. MS (El+): 349 [M+H]+

E. terc-Butil éster de ácido rac-(3S,4R)-4-benzil-3-(fciclopropil-(2-oxo-1.2,3,4- tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino1-metil)-3-fluoro-pirrolidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 74</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob D no Exemplo 10 (Esquema 2) utilizando terc-butil és- ter de ácido rac-(3S,4R)-4-benzil-3-ciclopropilaminometil-3-fluoro-pirrolidina- 1-carboxílico (160 mg, 0,46 mmol) e ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina- 4-carboxílico (105 mg, 0,6 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 5,07 min. MS (El+): 522 [M+H]+ F. ((3R,4R)-4-Benzil-3-fluoro-pirrolidin-3-ilmetil)-ciclopropil-amida de ácido rac-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 74</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob I no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando ferc-butil éster de ácido rac-(3S,4R)-4-benzil-3-{[ciclopropil-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolina-4-carbonil)-amino]-metil}-3-fluoro-pirrolidina-1 -carboxílico (160 mg, 0,31 mmol).

tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min, 100-20% de CH3CN/H20/0,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mUmin): 3,26 & 3,44 min. MS (El+): 422 [M+H]+ Esquema 4:

<formula>formula see original document page 75</formula>

Legenda da Figura: - cloroetil - cloroformiato - refluxo - tolueno - dioxano Exemplo 14:

[(3S*,4S*)-4-(3-Bromo-benzil)-pirrolidin-3-ilmetill-ciclopropil-amida de ácido (R)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 75</formula>

A. Etil éster de ácido (E)-4-(3-bromo-fenil)-but-2-enóico

<formula>formula see original document page 75</formula>

Cul (1 g, 5,15 mmols) e LiCI (437 mg, 10,3 mmol) é colocado em um frasco de base arredondada de 250 mL sob Ar. THF seco (100 mL) é adicionado a estes sais, e a mistura é agitada em rt durante um período de 0,5 h, até que a dissolução completa tenha ocorrido. A solução homogênea amarelo claro, clara é resfriada a -78°C e propriolato de etila (1,2 mL, 10,3 mmol) é adicionado, seguido por TMSCI (1,73 mL, 13,4 mmol). Depois de 5 min a -78°C, 50 mL (12,4 mmol) de uma solução de 2M de 3-bromo brometo de benzilmagnésio em Et2O são adicionados gota a gota com uma cânula, e a solução é agitada a -78°C durante 1 hora. Solução de cloreto de amônio saturada é adicionada para extinguir a reação a -78°C, e a mistura é permiti- da aquecer em rt e agitar durante 30 min. O produto é extraído com Et2O (3 χ 100 mL) e lavado com água, seguida por salmoura. As camadas orgânicas são combinadas e secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para produzir o produto cru. Cromatografia de coluna em sílica do produto cru (20% de acetato de etila em cicloexano) proporciona o etil éster de ácido (E)-4-(3-bromo-fenil)-but-2-enóico puro diastereosseletivo. MS (ESI): 286 e 287 [M+H20]+.

B. Etil éster de ácido rac-(3S,4S)-1-benzil-4-(3-bromo-benzil)-pirrolidina-3- carboxílico

<formula>formula see original document page 76</formula>

Em uma solução de etil éster de ácido (E)-4-(3-bromo-fenil)-but- 2-enóico (4,5 g, 16,7 mmols) em DCM (50 ml), é adicionado N-benzil-N- (metoximetil)trimetilsililamina (5,56 mL, 21,7 mmols) e TFA (90 μL, 1,17 mmol). A mistura é agitada em rt durante 15 min, e concentrada em vácuo. Cromatografia de coluna em sílica do produto cru (20% de acetato de etila em cicloexano) proporciona uma mistura racêmica do composto título. MS (ESI): 403 e 404 [M+H]+.

C. rac-[(3S,4S)-1-benzil-4-(3-bromo-benzil)-pirrolidin-3-il]-metanol

<formula>formula see original document page 76</formula>

Uma solução de etil éster de ácido rac-(3S,4S)-1-benzil-4-(3- bromo-benzil)-pirrolidina-3-carboxílico (5 g, 12,4 mmols) em THF (100 mL) é resfriada a 0°C, e LiAIH4 (486 mg, 12,4 mmols) é adicionado porção a por- ção. A mistura é agitada a O0C durante 1 hora e vertida em 5% de NaOH aq. (250 mL), em seguida filtrada em Celite. O filtrado é diluído com água (200 mL) e extraído com EtOAc (3 χ 150 mL). As fases orgânicas são combina- das, lavadas com água e salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concen- tradas em vácuo para produzir o composto título como uma mistura racêmi- ca. Esta mistura crua foi utilizada para a próxima etapa sem outra purifica- ção. MS (ESI): 360 e 361 [M+H]+.

D. rac-N-[(3S,4S)-1-Benzil-4-(3-bromo-benzil)-pirrolidin-3-ilmetil1-N- ciclopropil-2-nitro-benzenossulfonamida.

<formula>formula see original document page 77</formula>

pirrolidin-3-il]-metanol (1 g, 2,78 mmol) em tolueno é adicionado PPh3 (1,09 g, 4,16 mmols). A mistura reacional é resfriada sob argônio a 0°C, em segui- da DIAD (820 μί, 4,16 mmols) é adicionado. A mistura reacional é permitida aquecer em rt, agitada durante a noite e concentrada em vácuo. Cromato- grafia de coluna em sílica do produto cru (30% de acetato de etila em cicloe- xano) proporciona o composto título como uma mistura racêmica. MS (ESI): 585 e 586 [M+H]+.

E. rac-N-f(3S,4S)-4-(3-bromo-benzil)-pirrolidin-3-ilmetill-N-ciclopropil-2-nitro- benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 77</formula>

Em uma solução de rac-N-[(3S,4S)-1-benzil-4-(3-bromo-benzil)- pirrolidin-3-ilmetil]-N-ciclopropil-2-nitro-benzenossulfonamida (800 mg, 1,37 mmol) em DCE (20 mL) é adicionado cloroformiato de 1-cloroetila (298 μί,

Em uma solução de rac-N-[(3S,4S)-1-benzil-4-(3-bromo-benzil)- 2,74 mmols). A mistura é refluxada durante a noite e concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em MeOH (20 mL), refluxado durante 1 hora e con- centrado em vácuo. Cromatografia de coluna em sílica do produto cru (5% de MeOH em DCM) proporciona o composto título como uma mistura racê- mica. MS (ESI): 496 e 497 [M+H]+.

F. terc-Butil éster de ácido rac-N-í(3S,4S)-1-carboxílico-4-(3-bromo-benzil)- pirrolidin-3-ilmetil1-N-ciclopropil-2-nitro-benzenossulfonamida.

<formula>formula see original document page 78</formula>

Em uma solução de rac-N-[(3S,4S)-4-(3-bromo-benzil)-pirrolidin- 3-ilmetil]-N-ciclopropil-2-nitro-benzenossulfonamida (500 mg, 1,01 mmol) em DCM (20 mL), é adicionado Et3N (397 μL, 2,02 mmols) e (BOC)2O (441 mg, 2,02 mmols). A mistura reacional é concentrada em vácuo. Cromatografia de coluna em sílica do produto cru (30% de EtOAc em Cicloexano) proporciona o composto título como uma mistura racêmica. MS (ESI): 538 e 539 [M-tBu]+. G. terc-Butil éster de ácido rac-N-f(3S,4S)-1-carboxílico-4-(3-bromo-benzil)- pirrolidin-3-ilmetill-N-ciclopropila.

<formula>formula see original document page 78</formula>

Em uma solução de terc-butil éster de ácido rac-N-[(3S,4S)-1- carboxílico-4-(3-bromo-benzil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-ciclopropil-2-nitro- benzenossulfonamida (530 mg, 0,891 mmol) em MeCN (20 mL) é adicionado DBU (667 μL, 4,46 mmols) e 2-mercaptoetanol (687 μl, 9,81 mmols). A mis- tura é agitada em rt durante 1 hora, e o solvente é removido em vácuo. O resíduo é extinguido com água (100 mL), extraído com DCM (100 mL), lava- do com salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo é purificado em HPLC de Fase Reversa proporcionando o composto título co- mo uma mistura racêmica. MS (ESI): 409 e 411 [M+H]+. Η. terc-Butil éster de ácido rac-(3S,4RV3-(3-bromo-benzil)-4-irciclopropil-(2- oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino1-metil)-pirrolidina-1- carboxílico.

<formula>formula see original document page 79</formula>

Em uma solução de terc-butil éster de ácido (3S,4R)-3-(3-bromo- carboxílico-4-(3-bromo-benzil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-ciclopropila (350 mg, 0.855 mmol) em DCM (20 mL), é adicionado ácido 2-oxo-tetraidroquinolina- 4-carboxílico (196 mg, 1,03 mmol), BOP-CI (337 mg, 1,28 mmol) e Et3N (594 μL, 4,27 mmols). A mistura é refluxada sob argônio durante 2 horas e con- centrada em vácuo. O resíduo é extraído com EtOAc (50 mL), lavado com água e salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo é purificado em HPLC de Fase Reversa proporcionando o composto título co- mo uma mistura diasteromérica. MS (ESI): 409 e 411 [M+H]+.

I. [(3S*,4S*)-4-(3-Bromo-benzil)-pirrolidin-3-ilmetil]-ciclopropil-amida de ácido (S)-2-oxo-1,2.3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico.

<formula>formula see original document page 79</formula>

Em uma solução de terc-butil éster de ácido rac-N-[(3S,4S)-1- benzil)-4-{[ciclopropil-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino]- metil}-pirrolidina-1-carboxílico (220 mg, 0,38 mmol) em MeOH (10 ml), é adi- cionada uma solução de 4N de HCI em dioxano (1,89 ml, 7,55 mmols). A mistura é agitada em rt durante 15 min, seguida por concentração em vácuo.

O resíduo é purificado em HPLC de Fase Reversa. MS (El+): 406 [M+H]+.

A mistura diastereomérica é separada por HPLC Quiral (Chiral- pak DC-H 0,46 χ 25cm, EtOH 100% + 0,05% de DEA, fluxo 0,8 mL/min, de- tectar UV 210 nM) para produzir o composto título como um diastereoisôme- ro único. tR: 10,63 min. Os outros três isômeros, tR: 8,76, 18,85 e 21,69 min. Exemplo 15: f(3S*.4S*)-4-(2-Bromo-benzil)-pirrolidin-3-ilmetil,-ciclopropil- amida de ácido (R)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico·

<formula>formula see original document page 80</formula>

o composto título sob A no Exemplo 14 (Esquema 4) utilizando 50 mL (12,4 mmols) de uma solução de 2M de brometo de 2-bromobenzilmagnésio em Et2O. MS (ESI): 286 e 287 [IVkH2O]+.

B. Etil éster de ácido rac-(3S,4S)-1-benzil-4-(2-bromo-benzil)-pirrolidina-3- carboxílico

<formula>formula see original document page 80</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob B no Exemplo 14 (Esquema 4) utilizando etil éster de ácido (E)-4-(2-bromo-fenil)-but-2-enóico (2,4 g, 8,92 mmols). MS (ESI): 403 e 404 [M+H]+.

C. rac-f(3S,4S)-1-Benzil-4-(2-bromo-benzil)-pirrolidin-3-il,-metanol

<formula>formula see original document page 80</formula>

A. Etil éster de ácido (E)-4-(2-Bromo-fenil)-but-2-enóico

O composto título é preparado analogamente como descrito para

<formula>formula see original document page 80</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob C no Exemplo 14 (Esquema 4) utilizando uma solução de etil éster de ácido rac-(3S,4S)-1-benzil-4-(2-bromo-benzil)-pirrolidina-3- carboxílico (3,5 g, 8,7 mmols) em THF (100 mL). MS (ESI): 360 e 361 [M+H]+.

D. rac-N-[(3S,4S)-1-Benzil-4-(2-bromo-benzil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N- ciclopropil-2-nitro-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 81</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob D no Exemplo 14 (Esquema 4) utilizando uma solução de raq-[(3S,4S)-1-benzil-4-(2-bromo-benzil)-pirrolidin-3-il]-metanol (3,1g, 8,6 mmols) em tolueno. MS (ESI): 585 e 586 [M+H]+.

E. rac-N-f(3S.4S)-4-(2-Bromo-benzil)-pirrolidin-3-ilmetin-N-ciclopropil-2-nitro- benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 81</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob E no Exemplo 14 (Esquema 4) utilizando uma solução de rac-N-[(3S,4S)-1-benzil-4-(2-bromo-benzil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N- ciclopropil-2-nitro-benzenossulfonamida (1 g, 1,71 mmol) em DCE (20 mL).

MS (ESI): 496 e 497 [M+H]+.

F. terc-Butil éster de ácido rac-N-[(3S,4S)-1-carboxílico-4-(2-bromo-benzil)- pirrolidin-3-ilmetil]-N-ciclopropil-2-nitro-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 81</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob F no Exemplo 14 (Esquema 4) utilizando uma solução de rac-N-[(3S,4S)-4-(2-bromo-benzil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-ciclopropil-2-nitro- benzenossulfonamida (500 mg, 1,01 mmol) em DCM (20 mL). MS (ESI): 538 e 539 [M-tBu]+.

G. terc-Butil éster de ácido rac-N-r(3S,4S)-1-carboxílico-4-(2-bromo-benzil)- pirrolidin-3-ilmetill-N-ciclopropila

<formula>formula see original document page 82</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para

O composto título sob G no Exemplo 14 (Esquema 4) utilizando uma solução de terc-butil éster de ácido rac-N-[(3S,4S)-1-carboxílico-4-(2-bromo-benzil)- pirrolidin-3-ilmetil]-N-ciclopropil-2-nitro-benzenossulfonamida (560 mg, 0,94 mmol) em MeCN (20 mL). MS (ESI): 409 e 411 [M+H]+. H. terc-Butil éster de ácido (3S,4R)-3-(2-bromo-benzil)-4-{íciclopropil-(2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-guinolina^-carbonin-aminol-metiD-pirrolidina-l-carboxílico

<formula>formula see original document page 82</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob H no Exemplo 14 (Esquema 4) utilizando uma solução de terc-butil éster de ácido rac-N-[(3S,4S)-1-carboxílico-4-(2-bromo-benzil)- pirrolidin-3-ilmetil]-N-ciclopropila (340 mg, 0,83 mmol) e ácido 2-oxo- tetraidroquinolina-4-carboxílico (191 mg, 1 mmol) em DCM (20 mL). MS (E- S1): 409 e 411 [M+H]+.

I. r(3S*.4S*)-4-(2-Bromo-benzil)-pirrolidin-3-ilmetin-ciclopropil-amida de ácido (S)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-auinolina-4-carboxílico <formula>formula see original document page 83</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob I no Exemplo 1 (Esquema 1) utilizando uma solução de terc-butil éster de ácido rac-N-[(3S,4S)-1-carboxílico-4-(2-bromo-benzil)- pirrolidin-3-ilmetil]-N-ciclopropil (220 mg, 0,38 mmol) em MeOH (10 ml). MS (El+): 406 [M+H]+.

A mistura diastereomérica é separada por HPLC Quiral (Chiral- cel DC-H 0,30x25cm, MeOH 40% + 0,2% de IPAm1 fluxo 100g/min, detector UV 220nM) para produzir o composto título como um diastereoisômero úni- co. tR: 3,6 min. Os outros três isômeros, tR: 5,15, 6,22 e 14,48 min, Esquema 5:

<formula>formula see original document page 83</formula>

Legenda da Figura: - água - refluxo - dioxano Exemplo 16:

Ácido 4-[[4-(3,5-difluoro-benzil)-pirrolidin-3-ilmetil]-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolina-4-carbonil)amino]-butírico <formula>formula see original document page 84</formula>

A. (E)-3-(3.5-Difluoro-fenil)-prop-2-en-1 -ol

<formula>formula see original document page 84</formula>

Em uma solução fria (0°C) de 3,5-difluorofenila (4 g, 21,7 mmols) e Et3N (3,62 ml_, 26,1 mmols) em THF (50 mL), é adicionado cloroformiato de isobutila gota a gota (3,24 mL, 25 mmols). Um precipitado branco apare- ceu. A mistura é agitada durante 1 hora, filtrada, e o filtrado é diluído com gelo/água (10 ml). NaBH4 (2,05 g, 54,3 mmols) é adicionado, e a mistura é agitada durante 3 horas em rt. A mistura reacional é acidificada com HCl 2N e extraída com DCM, lavado com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromatografia de coluna em sílica do produto cru (30% de ace- tato de etila em cicloexano) proporciona (E)-3-(3,5-Difluoro-fenil)-prop-2-en- 1 -ol como um xarope incolor. MS (El+): 169 [M-H]+

B. (E)-3-(3.5-Difluoro-fenil)-propenal

Em uma solução de (E)-3-(3,5-Difluoro-fenil)-prop-2-en-1-ol (1,8 g, 10,6 mmols) em DCM (25 mL) é adicionado MnO2 (5,78 g, 42,3 mmols). A mistura é agitada durante a noite em rt, filtrada em fibra de vidro e concen- trada para produzir (E)-3-(3,5-Difluoro-fenil)-propenal como um pó branco que é utilizado sem outra purificação na próxima etapa. MS (El+): 168 [M-H]+ C. 3-(Benzil-[(E)-3-(3,5-difluoro-fenil)-alill-amino)-propionitrilo <formula>formula see original document page 85</formula>

(E)-3-(3,5-Difluoro-fenil)-propenal (2,5 g, 14,9 mmols) e 3- (benzilamino)propionitrilo (3,49 mL, 22,3 mmols) são misturados em rt em DCE (100 mL) durante 15 min, em seguida NaBH(OAc)3 (7,88 g, 37,2 mmols) e AcOH (1,17 mL, 14,9 mmols) são adicionados. Depois de agitar durante a noite em rt, a mistura reacional é extinguida cuidadosamente com NaHCO3 sat. aq. e extraída com DCM (2 χ 150 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secadas em Na2S04, filtradas e concentradas. Cromatografia de coluna em sílica do produto cru (20% de acetato de etila em cicloexano) proporciona 3-{Benzil-[(E)-3-(3,5-difluoro- fenil)-alil]-amino}-propionitrilo como um xarope incolor. MS (El+): 313 [M+H]+

D. rac-1-Benzil-4-(3,5-difluoro-benzil)-pirrolidina-3-carbonitrilo

<formula>formula see original document page 85</formula>

Em uma solução de 3-{Benzil-[(E)-3-(3,5-difluoro-fenil)-alil]- aminoj-propionitrilo (4 g, 12,8 mmols) em DMF (128 mL) em rt sob argônio é adicionado NaH (1,02 gL de 60% em óleo mineral, 25,6 mmols). A mistura é agitada em rt durante 4 horas, vertida em gelo e é NaHCO3 sat. aq. e extraí- da com EtOAc (200 mL). A fase orgânica é lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromatografia de coluna em síli- ca do produto cru (20% de acetato de etila em cicloexano) proporciona o composto título como um xarope amarelo claro. MS (El+): 313 [M+H]+

E. rac-4-(3,5-Difluoro-benzil)-pirrolidina-3-carbonitrilo <formula>formula see original document page 86</formula>

Em uma solução de rac-1-benzil-4-(3,5-difluoro-benzil)- pirrolidina-3-carbonitrilo (3 g, 9,6 mmol) em DCE (100 mL) é adicionado clo- roformiato de 1-cloroetila (2,09 mL, 19,2 mmols). A mistura é refluxada du- rante a noite e concentrada. O resíduo é dissolvido em MeOH (100 mL) e refluxado durante 1 hora. Depois da concentração, o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica (2% de MeOH em DCM) para proporcio- nar o composto título como um xarope amarelo claro. MS (El+): 223 [M+H]+

F. terc-Butil éster de ácido rac-3-(3,5-difluoro-benzilM-formil-Dirrolidina-1- carboxílico

<formula>formula see original document page 86</formula>

Em uma solução de rac-4-(3,5-Difluoro-benzil)-pirrolidina-3- carbonitrilo (780 mg, 2,42 mmols) em THF (50 mL) resfriada a -78°C, é adi- cionado DIBAL-H (4,84 mL de uma solução de 1M em Hexano, 4,84 mmol) por meio de uma bomba de seringa durante 1 hora. A mistura reacional é agitada a -78°C durante outra hora e extinguida por adição de algumas gotas de água. A mistura reacional é extraída com EtOAc, lavada com água e sal- moura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromatografia de coluna em sílica do produto cru (40% de acetato de etila em cicloexano) proporcio- na o composto título como um xarope amarelo claro. MS (El+): 284 [M+H- tBu]+.

G. terc-Butil éster de ácido rac-3-[(3-terc-butoxicarbonil-propilamino)-metil1-4- (3,5-difluoro-benzi0-pirrolidina-1-carboxílico <formula>formula see original document page 87</formula>

terc-Butil éster de ácido rac-3-(3,5-difluoro-benzil)-4-formil- pirrolidina-1 -carboxílico (250 mg, 0,77 mmol), Η-γ-Abu-OtBu HCI (195 mg, 1 mmol) e Et3N (160 mi L, 1,15 mmol) são misturados em DCE (15 mL) e agi- tados durante 5 min, em seguida NaBH(OAc)3 (244 mg, 1,15 mmol) e AcOH (605 μL, 7,68 mmols) são adicionados. A mistura reacional é agitada em rt durante 1 hora e concentrada. Cromatografia de coluna em sílica do produto cru (50% de acetato de etila em cicloexano) proporciona o composto título MS (El+): 469 [M+H]+.

H. te/r-Butil éster de ácido rac-3-lí(3-terc-butoxicarbonil-propilM2-oxo- 1.2.3.4-tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino1-metil)-4-(3,5-difluoro-benzil)- pirrolidina-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 87</formula>

terc-Butil éster de ácido rac-3-[(3-terc-butoxicarbonil- propilamino)-metil]-4-(3,5-difluoro-benzil)-pirrolidina-1 -carboxílico (350 mg, 0,75 mmol), ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico (171 mg,

0.89 mmol), BOP-CI (294 mg, 1,12 mmol) e Et3N (519 μL, 3,73 mmols) são misturados em DCM (20 mL). A mistura reacional é refluxada a 40°C durante min e concentrada. Cromatografia de coluna em sílica do produto cru (5% de MeOH em DCM) proporciona o composto título como uma mistura diaste- reomérica. MS (El+): 640 [M-H]+.

I. Ácido rac-4-r[4-(3,5-difluoro-benzil)-pirrolidin-3-ilmetil1-(2-oxo-1.2,3,4-

<formula>formula see original document page 87</formula> tetraidro-auinolina-4-carbonil)-amino1-butírico.

<formula>formula see original document page 88</formula>

Uma solução de terc-Butil éster de ácido rac-3-{[(3-terc- butoxicarbonil-propil)-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino]- metil}-4-(3,5-difluoro-benzil)-pirrolidina-1-carboxílico (350 mg, 0,54 mmol) em M e OH (5 mL) é tratada a O0C com 4N de HCI em dioxano (15 mL). A mistura reacional é agitada durante 1 hora em rt e concentrada. Purificação em H- PLC de Fase Reversa proporciona o composto título como uma mistura de diastereoisômeros. MS (ESI): 486 [M+H]+. tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 10-100% de CH3CN/H2O 5 min, 100% de CH3CN/2,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA1 fluxo: 1,0 mL7min): 4,30 e 4,61 min.

Exemplo 17:

Ciclopropil-[4-(3,5-difluoro-benzil)-pirrolidin-3-ilmetill-amida de ácido 2-oxo- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico.

<formula>formula see original document page 88</formula>

A. terc-Butil éster de ácido rac-3-ciclopropilaminometil-4-(3,5-difluoro-benzil)- pirrolidina-1 -carboxílico.

<formula>formula see original document page 88</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob G no Exemplo 16 (Esquema 5) utilizando ferc-butil és- ter de ácido rac-3-(3,5-difluoro-benzil)-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,61 mmol), AcOH (194 μL, 2,46 mmols), NaBH(OAc)3 (195 mg, 0,92 mmol) e ciclopropilamina (65 μL, 0,92 mmol). MS (El+): 367 [M+H]+ B. terc-Butil éster de ácido rac-3-{[ciclopropil-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro- quinolina-4-carbonil)-amino1-metil)-4-(3,5-difluoro-benzin-pirrolidina-1- carboxílico.

<formula>formula see original document page 89</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob H no Exemplo 16 (Esquema 5) utilizando terc-butil és- ter de ácido rac-3-ciclopropilaminometil-4-(3,5-difluoro-benzil)-pirrolidina-1- carboxílico (180 mg, 0,49 mmol) e ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4- carboxílico (122 mg, 0,64 mmol). MS (El+): 539 [M+H]+

C. Ciclopropil-[4-(3.5-difluoro-benzil)-pirrolidin-3-ilmetin-amida de ácido 2- oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 89</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob I no Exemplo 16 (Esquema 5) utilizando terc-butil éster de ácido rac-3-{[ciclopropil-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carbonil)- amino]-metil}-4-(3,5-difluoro-benzil)-pirrolidina-1-carboxílico (115 mg, 0,21 mmol). MS (El+): 476 [M+H+HCI]+tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 10-100% de CH3CN/H20 5 min, 100% de CH3CN/2,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 4,95 min.

Exemplo 18:

[4-(3,5-Difluoro-benzil)-pirrolidin-3-ilmetil1-piridin-4-ilmetil-amida de ácido rac- 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico. <formula>formula see original document page 90</formula>

A. terc-Butil éster de ácido rac-3-(3.5-difluoro-benzilM-(f(piridin-4-ilmetilV amino1-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.

<formula>formula see original document page 90</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob G no Exemplo 16 (Esquema 5) utilizando terc-butil és- ter de ácido rac-3-(3,5-difluoro-benzil)-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,61 mmol), AcOH (194 μL, 2,46 mmols), NaBH(OAc)3 (195 mg, 0,92 mmol) e 4-picolilamina (93 μL, 0,92 mmol). MS (El+): 418 [M+H]+ B. terc-Butil éster de ácido rac-3-(3.5-difluoro-benzin-4-{r(2-oxo-1.2.3,4- tetraidro-auinolina-4-carbonil)-piridin-4-ilmetil-amino1-metil)-pirrolidina-1- carboxílico.

<formula>formula see original document page 90</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob H no Exemplo 16 (Esquema 5) utilizando terc-butil és- ter de ácido rac-3-(3,5-difluoro-benzil)-4-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}- pirrolidina-1-carboxílico (240 mg, 0,58 mmol). MS (El+): 591 [M+H]+ C. r4-(3,5-Difluoro-benzil)-pirrolidin-3-ilmetin-piridin-4-ilmetil-amida de ácido rac-2-oxo-1.2.3,4-tetraidro-auinolina-4-carboxílico. <formula>formula see original document page 91</formula>

O composto título é preparado analogamente como descrito para o composto título sob I no Exemplo 16 (Esquema 5) utilizando terc-butil éster de ácido rac-3-(3,5-difluoro-benzil)-4-{[(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4- carbonil)-piridin-4-ilmetil-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (110 mg, 0,19 mmol). MS (El+): 491 [M+H]+ tR (HPLC, coluna C18 Nucleosil, 10-100% de CH3CN/H2O 5 min, 100% de CH3CN/2,5 min, CH3CN e H2O contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,0 mL/min): 4,32 min.

Exemplo de formulação 1: Cápsulas Macias

5000 cápsulas de gelatina macias, cada qual compreendendo como ingrediente ativo, 0,05 g de qualquer um dos compostos de fórmula I mencionados em qualquer um dos Exemplos anteriores, são preparados como segue:

1. Composição

Ingrediente ativo 250 g Lauroglicol 2 litros

Processo de preparação: O ingrediente ativo pulverizado é suspenso em Lauroglikol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Fran- ce) e moído em um pulverizador úmido para produzir um tamanho de partí- cula de cerca de 1 a 3 μιη. Porções de 0,419 g da mistura são em seguida introduzidas em cápsulas de gelatina macias utilizando-se uma máquina de enchimento de cápsula.

Exemplo de formulação 2: Comprimidos que compreendem compostos da fórmula I

Comprimidos, que compreendem, como ingrediente ativo, 100 mg de qualquer um dos compostos de fórmula I em qualquer um dos Exem- plos anteriores são preparados com a seguinte composição, seguindo os procedimentos padrões: Composição

Ingrediente ativo 100 mg Iactose cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg estearato de magnésio 5 mg

447 mg

Fabricação: O ingrediente ativo é misturado com os materiais de veículo e comprimidos por meio de uma máquina de comprimidos (Korsch EKO1 diâ- metro de rótulo 10 mm).

Avicel® é celulose microcristalina (FMC, Philadelphia, USA). PVPPXL é polivinil polipirrolidona, reticulada (BASF, Alemanha). Aerosil® é dióxido de silício (Degussa, Alemanha).

Claims

1. Composto da fórmula I, <formula>formula see original document page 93</formula> em que R1 e R2 são independentemente um do outro hidrogênio, C1-C7- alcóxi ou halogênio; CICL é arila ou cicloalquila; R3 e R4 são independentemente um do outro hidrogênio, C1-C7- alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, mono- ou di-(C1-C7-alquil)- amino-C1-C7-alquila,C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila,C1-C7- alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-Cr C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, carboxila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftil-C1-C7- alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)carbamoíla e N-mono- ou N,N-di-(C1- C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)sulfamoíla e ciano; R5 é alquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, alquenila não substituída ou substituída, heterociclila mono ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída, aril-alquila não substituída ou substituída, heterociclil-alquila mo- no ou bicíclica não substituída ou substituída ou cicloalquil-alquila não subs- tituída ou substituída; n é O ou 1; R6, R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, C1- C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7- alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, mono- ou di-(C1-C7- alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7- alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1- C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, carboxila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftil-C1-C7- alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)carbamoíla e N-mono- ou N,N-di-(C1- C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)sulfamoíla e ciano; ou quando R7 e R8 forem ambos C1-C7-alquila, eles podem for- mar um anel de C3-C7-cicloalquila; em forma livre ou em forma de sal.

2. Composto, de acordo com reivindicação 1 da fórmula I, em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-C7- alcóxi ou halogênio; CICL é arila ou cicloalquila; R3 e R4 são independentemente um do outro hidrogênio, C1-C7- alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, mono- ou di-(C1-C7-alquil)- amino-C1-C7-alquila,C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7- alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1- C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, C1-C7--alcanoilamino, carboxila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftil-C1-C7- alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)carbamoíla e N-mono- ou N,N-di-(C1- C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)sulfamoíla e ciano; R5 é alquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, alquenila não substituída ou substituída, heterociclila mono ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquila não substituída ou substituída, aril-alquila não substituída ou substituída, heterociclil-alquila mo- no ou bicíclica não substituída ou substituída ou cicloalquil-alquila não subs- tituída ou substituída; R é O ou 1; R6, R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, C1- C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7- alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, mono- ou di-(C1-C7- alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7- alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-Cr C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, carboxila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftil-C1-C7- alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)carbamoíla e N-mono- ou N,N-di-(C1- C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)sulfamoíla e ciano; ou quando R7 e R8 forem ambos C1-C7-alquila, eles podem for- mar um anel de C3-C7-cicloalquila; onde em cada caso de ocorrência acima nesta reivindicação arila não substituída ou substituída é mono- ou policíclica, espe- cialmente arila monocíclica, bicíclica, tricíclica com 6 a 22 átomos de carbo- no, especialmente fenila, naftila, indenila ou fluorenila, e é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções, seleciona- das preferivelmente independentemente do grupo que consistem de um substituinte de fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(C0-C7- alquileno)-H onde C0-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de alquileno ligado, r e s, cada qual independentemente do outro, é O ou -1 e cada um dentre X e Y, se presente e independentemente dos outros, é - O-,-NV-,-S-,-O-CO-,-CO-O-,-NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-,-SO2-NV; -NV- CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- em que V é hidrogênio ou alquila não substituída ou substituída como definido abaixo, especialmente selecionado de C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila e halo-C1-C7-alquila; por exemplo, o substituinte da referida fórmula é C1-C7- alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila ou ferc-butila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, tal co- mo 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, tal como aminometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-Cr C7-alquilamino-C1-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil)-amino-C1-C7-alquila, mo- no-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-Ci- C7-alquila, C1-C7-alquil-0-C0-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-Ci- C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-CO-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-S02-NH- C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, N-mono-C1-C7-alcóxi-Ci- C7-alquilamino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcóxi- carbonila, hidróxi-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-Blcoxi-C1 -C7-alcoxicarbonila, amino-C1-C7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7- alcoxicarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminossulfonila ou carboxila; de C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, cicloalquil hete- rociclila, especialmente como definido abaixo para heterociclila, preferivel- mente selecionada de pirrolila, furanila, tienila, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- ou ,5-ila e benzo[1,3]-dioxolila, fenil- ou naftil- ou heterociclil-C1-C7-alquila em que heterociclila é preferivelmente como definido abaixo selecionada de pir- rolila, furanila, tienila, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- ou ,5-ila e benzo[1,3]- dioxolila, tal como benzila ou naftilmetila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluo- rometila, fenilóxi- ou naftilóxi-C1-C7-alquila, cicloalquil-C1-C7-alquila, hetero- ciclil-C1-C7-alquila, fenil-C1-C7-alcóxi- ou naftil-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil ci- cloalquil-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, heterociclil-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, di- (naftil-ou fenil)-amino-C1-C7-alquila mono- ou di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- ou fenil)-amino-C1-C7-alquila, di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1- C7-alquila, mono- ou di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)- amino-C1-C7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-C1-C7-alquila, cicloalquil- COamino-C1-C7-alquila, heterociclil-COamino-C1-C7-alquila, fenil- ou naftil- sulfonilamino-C1-C7-alquila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7- alquila, cicloalquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, heterociclilsulfonilamino-C1-C7- alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, cicloalquil-C1- C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, heterociclil-C1-C7-alquilsulfonilamino-C1- C7-alquila, carbóxi-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, fenil-C1-C7-alcóxi em que feni- la é não substituída ou substituída por C1-C7-alcóxi e/ou halo, halo-C1-C7- alcóxi, tal como trifluorometóxi, cicloalquil-C1-C7-alcóxi, heterociclil-C1-C7- alcóxi, fenil- ou naftilóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilóxi, cicloalquil-C1-C7-alquilóxi, heterociclil-C1-C7-alquilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, halo-C1-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, fenil- ou naftiltio, ci- cloalquiltio, heterocicliltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, CiCloalquil-C1-C7- alquiltio, heterociclil-C1-C7-alquiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, mono- ou di-(heterociclil-, cicloal- quil-, naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, benzoil- ou naftoilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, ciclo- alquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilsulfonilamino, cicloalquil-C1-C7-alquilsulfonilamino, heterociclil-C1-C7- alquilsulfonilamino, carboxila, C1-C7-alquil-carbonila, halo-C1-C7- alquilcarbonila, hidróxi-C1-C7-alquilcarbonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquilcarbonila, amino-C1-C7-alquilcarbonila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7- alquil)-amino-C1-C7-alquilcarbonila,C1-C7-alcanoilamino-C1-C7- alquilcarbonila, N-mono ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7- alcoxicarbonila, halo-C1-C7-alcoxicarbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, N-mono ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1- C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- ou - fenil-) - aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(heterociclil-, cicloal- quil-, naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, C1-C7 alquileno que é não substituído ou substituído por até quatro substituintes de C1-C7-alquila e ligado a dois átomos de anel adjacentes da porção de arila, C2-C7- alquenileno ou -alquinileno que são ligados a dois átomos de anel adjacen- tes da porção de arila, sulfenila, sulfinila, C1-C7-alquilsulfinila, fenil- ou naftil- sulfinila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, cicloalquilsulfinila, heterociclilsulfinila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfinila, cicloalquil-C1-C7- alquilsulfinila, heterociclil-C1-C7-alquilsulfinila, sulfonila, C1-C7-alquilsulfonila, halo-C1-C7-alquilsulfonila, hidróxi-C1-C7-alquilsulfonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquilsulfonila, amino-C1-C7-alquilsulfonila, N-mono ou (N,N-) di-(C1-C7- alquil)-amino-C1-C7-alquilsulfonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituí- da por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, cicloalquil-C1-C7-alquilsulfonila, heterociclil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenil-, naftila, heterociclila, cicloalquila, fe- nil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquila, heterociclil-C1-C7-alquila, cicloal- quil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila; heterociclila não substituída ou substituída é um sistema de anel mono- ou bicíclico, insaturado, parcialmente saturado ou saturado com pre- ferivelmente 3 a 22 (mais preferivelmente 3 a 14) átomos de anel e com um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroátomos selecionados indepen- dentemente de nitrogênio (=N-, -NH- ou -NH- substituído), oxigênio, enxofre (-S-, S(=0)- ou S-(=0)2-) que é não substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo até três, substituintes preferivelmente selecionados inde- pendentemente dos substituintes mencionados anteriormente para arila e de oxo, preferivelmente selecionados das seguintes porções: <formula>formula see original document page 99</formula> <formula>formula see original document page 100</formula> <formula>formula see original document page 101</formula> <formula>formula see original document page 102</formula> <formula>formula see original document page 103</formula> em que em cada caso onde um NH está presente a ligação com o asterisco que conecta a porção de heterociclila respectiva ao restante da molécula o H pode ser substituído com a referida ligação e/ou o H pode ser substituído por um substituinte, cicloalquila não substituída ou substituída é mono- ou policíclica, mais preferivelmente monocíclica, C3-C10-cicloalquila que pode incluir uma ou mais ligações duplas (por exemplo, na cicloalquenila) e/ou tripla (por e- xemplo, em cicloalquinila), e é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo um a três substituintes preferivelmente independentemen- te selecionados daqueles mencionados anteriormente como substituintes para arila. em aril-alquila não substituída ou substituída, arila, que é preferi- velmente não substituída ou substituída por um ou mais substituintes, por exemplo um a três substituintes independentemente selecionados daqueles mencionados anteriormente como substituintes para arila, é preferivelmente como descrito acima para arila e é ligada à alquila, preferivelmente C1-C7- alquila, terminalmente ou em qualquer outro carbono na cadeia de alquila, por exemplo, no 1-carbono; em heterociclil-alquila não substituída ou substituída, heterocicli- la é como descrito acima e é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três, substituintes independentemente selecionados daque- les mencionados anteriormente para arila substituída, e heterociclila é ligada à alquila, preferivelmente CrCyaIquiIa, terminalmente ou em qualquer outro carbono na cadeia de alquila, por exemplo no 1-carbono; em cicloalquil-alquila não substituída ou substituída, cicloalquila é como descrito acima e é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três, substituintes independentemente selecionados daque- les mencionados anteriormente para arila substituída, e cicloalquila é ligada à alquila, preferivelmente CrC7-alquila, terminalmente ou em qualquer outro carbono na cadeia de alquila, por exemplo no 1-carbono; alquila não substituída ou substituída é CrC2o-alquila, mais pre- ferivelmente CrC7-alquila que é de cadeia linear ou ramificada, que é não substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo até três porções selecionadas de arila não substituída ou substituída como descrito acima, especialmente fenila ou naftila cada qual é não substituída ou substituída como descrito acima para arila não substituída ou substituída, heterociclila não substituída ou substituída como descrito acima, especialmente pirrolila, furanila, tienila, pirimidina-2,4-diona-1-, -2-, -3- ou -5-ila e ben- zo[1,3]dioxolila, cada qual é não substituída ou substituída como descrito acima para heterociclila não substituída ou substituída; cicloalquila não subs- tituída ou substituída como descrito acima, especialmente ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila ou cicloexila cada qual é não substituída ou substituída como descrito acima para cicloalquila não substituída ou substituída; C2-C7- alquenila, C2-C7-alquinila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, benzoil- ou naftoiló- xi, C1-C7-alquiltio, halo-C1-C7-alqutio, tal como trifluorometiltio, hidróxi-C1-C7- alquiltio, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7- alquiltio, C1-C7-alcanoiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di- (C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, benzo- il- ou naftoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, espe- cialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilsulfonilamino, carboxila, CrC7-alquil-carbonila,C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(alquila, naftila, fe- nila, heterociclila, cicloalquila, naftil-, heterocicliclil-, cicloalquil- ou fenil-C1- C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquenileno ou -alquinileno, C1-C7- alquilenodióxi, sulfenila, sulfinila, C1-C7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, cicloalquilsulfinila, hete- rociclilsulfinila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfinila, cicloalquil-C1-C7- alquilsulfinila, heterociclil-C1-C7-alquilsulfinila, sulfonila, C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituí- da por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonila, cicloalquil-C1-C7-alquilsulfonila, heterociclil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(alquila, naftila, fenila, heterociclila, cicloalquila, naftil-, heterocicliclil-, cicloalquil- ou fenil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila, N-mono-, N'- mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila e/ou C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquil)-aminocarbonilamino e N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquil)aminossulfonilamino; em alquilsulfonila substituída ou não substituída, alquila substituída ou não substituída é como definido acima para alquila não substituída ou substituída; alquenila substituída ou não substituída é como definido acima para alquila substituída ou não substituída, por meio da qual em vez de uma ou mais, preferivelmente uma, ligação simples, uma ligação dupla está pre- sente; aminocarbonila N-mono- ou N,N-di-substituída é aminocarbonila, preferivelmente ligada a L = óxi ou tio, que é mono- ou di-substituída no ni- trogênio por uma ou mais porções selecionadas de alquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heterociclila não substitu- ída ou substituída ou cicloalquila não substituída ou substituída, cada qual é definido como anteriormente; um exemplo preferido é aril-C1-C7- alquilaminocarbonila (= aril-C1-C7-NH-C(=0)-), tal como benzilaminocarboni- la, ligada a L = óxi ou outro tio; e aminossulfonila N-mono- ou N,N-di-substituída é sulfamoíla, pre- ferivelmente ligada a L = imino ou especialmente óxi que é mono- ou di- substituído no nitrogênio por uma ou mais porções selecionadas de alquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heteroci- clila não substituída ou substituída ou cicloalquila não substituída ou substi- tuída, cada qual é preferivelmente definido como anteriormente; um exemplo preferido é aril-C1-C7-alquilaminossulfonila (= aril-C1-C7-NH-S(=0)2-), tal co- mo benzilaminossulfonila, ligada a L = óxi ou outro imino; em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável.

3. Composto, de acordo com reivindicação 1 ou reivindicação 2 da fórmula I, em que R1 e R2 são independentemente um do outro hidrogê- nio ou F.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 da fórmula I, em que CICL é fenila ou C3-C7-cicloalquila, tal como fenila ou cilcoexila.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 da fórmula I, em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, hi- drogênio, C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hi- dróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7- alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, carboxila, e ciano.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 da fórmula I, em que R5 é alquila não substituída ou substituída, cicloal- quila não substituída ou substituída, aril-alquila não substituída ou substituí- da, alquenila não substituída ou substituída, heterociclil-alquila mono ou bicí- clica, não substituída ou substituída, ou cicloalquil-alquila não substituída ou substituída.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 da fórmula I, em que η é 0.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 da fórmula I, em que R6, R7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilami nenhum-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1 C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7- alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, carboxila, e ciano, ou, quando R7 e R8 forem ambos C1-C7-alquila, eles podem formar um anel de C3-cicloalquila.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, da fórmula IA, <formula>formula see original document page 107</formula> (IA) em que R1, R2, R31 R4, R5, R6, R7, R8, CICL e η são como definidos em qual- quer uma das reivindicações 1 a 8, em forma livre ou em forma de sal far- maceuticamente aceitável.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 9, da fórmula I ou da fórmula IA, em que R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio ou F; CICL é fenila ou cicloexila; R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-C7- alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, ou C1-C7- alcóxi; R5 é C1-C7-alquila substituída ou não substituída, C3-C7- cicloalquila, fenil-C1-C7-alquila, C1-C7-alquenila substituída ou não substituí- da, heterociclil-C1-C7-C7-alquila monocíclica ou C3-C7-cicloalquil-CrC7-alquila; η é 0; R6 é hidrogênio, C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7- alquila, halo, hidróxi, ou C1-C7-alcóxi; R7 é hidrogênio,C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7- alquila, halo, hidróxi, ou C1-C7-alcóxi; R8 é hidrogênio, C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7- alquila, halo, hidróxi, ou C1-C7-alcóxi.

11. Composto, de acordo com reivindicação 1 da fórmula I, sele- cionado a partir do grupo de compostos, ao mesmo tempo em que consistin- do de ((3S,4S)-4-benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-metil-amida de ácido 2-oxo- -1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico; ((3S,4S)-4-benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-ciclopropil-amida de ácido 2- oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico; Benzil-((3S,4S)-4-benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 2- oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico; ((3S,4S)-4-benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-ciclopropilmetil-amida de ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico; ((3S,4S)-4-benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-(2-metil-allil)-amida de ácido -2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico; ((3S,4S)-4-benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-isopropil-amida de ácido 2- oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico; ((3S,4S)-4-benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-ciclobutil-amida de ácido 2- oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico; -6-Fluoro-((3S,4S)-4-benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-ciclopropil-amida de ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico; Ácido 4-[((3S,4S)-4-benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-(2-oxo-1,2,3,4- tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino]-butírico; ((3S,4S)-4-cicloexilmetil-pirrolidin-3-ilmetil)-metil-amida de ácido -2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico; Ácido 4-[((3S,4S)-4-Cicloexilmetil-pirrolidin-3-ilmetil)-(2-oxo- -1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino]-butírico; ((3S,4S)-4-cicloexilmetil-pirrolidin-3-ilmetil)-ciclopropil-amida de ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico; ((3R,4R)-4-benzil-3-fluoro-pirrolidin-3-ilmetil)-ciclopropil-amida de ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico; [(3S,4S)-4-(3-bromo-benzil)-pirrolidin-3-ilmetil]-ciclopropil-amida de ácido(R)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico; [(3S,4S)-4-(2-bromo-benzil)-pirrolidin-3-ilmetil]-ciclopropil-amida de ácido(R)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico Ácido 4-[[4-(3,5-Difluoro-benzil)-pirrolidin-3-ilmetil]-(2-oxo- -1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amino]-butírico; Ciclopropil-[4-(3,5-difluoro-benzil)-pirrolidin-3-il metil]-amida de ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolína-4-carboxílico; e [4-(3,5-difluoro-benzil)-pirrolidin-3-ilmetil]-piridin-4-ilmetil-amida de ácido rac-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 11, da fórmula I ou da fórmula IA, em forma livre ou em forma de sal far- maceuticamente aceitável, para uso no diagnóstico ou tratamento terapêuti- co de um animal homeotérmico.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 11, da fórmula I ou da fórmula IA, em forma livre ou em forma de sal far- maceuticamente aceitável, para uso no diagnóstico ou tratamento terapêuti- co de uma doença (= distúrbio) de um animal homeotérmico, que depende da atividade de beta-secretase e a geração de beta-amilóide e/ou a agrega- ção subseqüente em oligômeros e fibrilas.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 11, da fórmula I ou da fórmula IA, em forma livre ou em forma de sal far- maceuticamente aceitável, para uso no diagnóstico ou tratamento terapêuti- co de doenças neurodegenerativas como doença de Alzheimer, síndrome de Down, comprometimento cognitivo e de memória, demência, neuropatias amilóides, inflamação cerebral, trauma cerebral e de nervo, amiloidose vas- cular, ou hemorragia cerebral com amiloidose.

15. Uso de composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, da fórmula I ou da fórmula IA, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de uma composição far- macêutica para o tratamento de uma doença, que depende da atividade de beta-secretase e a geração de beta-amilóide e/ou a agregação subseqüente em oligômeros e fibrilas.

16. Uso de composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, da fórmula I ou da fórmula IA, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de uma doença, que de- pende da atividade de beta-secretase e/ou da geração de beta-amilóide e da agregação subseqüente em oligômeros e fibrilas.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, para o tratamento de doenças neurodegenerativas como doença de Alzheimer, síndrome de Down, comprometimento cognitivo e de memória, demência, neuropatias amilóides, inflamação cerebral, trauma cerebral e de nervo, amiloidose vas- cular, ou hemorragia cerebral com amiloidose.

18. Composição farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 da fórmula I ou da fórmula IA, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente ativo e pelo menos um material de veículo farmaceutica- mente aceitável.

19. Método para o tratamento de uma doença de um animal ho- meotérmico, especialmente um humano, que depende da atividade de beta- secretase e a geração de beta-amilóide e/ou a agregação subseqüente em oligômeros e fibrilas, cujo método compreende administrar a um animal ho- meotérmico, especialmente um humano, em necessidade de tal tratamento uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 da fórmula I ou da fórmula IA, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, para o tratamen- to de doenças neurodegenerativas como doença de Alzheimer1 síndrome de Down, comprometimento cognitivo e de memória, demência, neuropatias amilóides, inflamação cerebral, trauma cerebral e de nervo, amiloidose vas- cular, ou hemorragia cerebral com amiloidose.