BRPI0712915A2 - sal de xinafoato de um composto de 5-oxazal-2-il-quinolina substituìdo - Google Patents

Abstract

SAL DE XINAFOATO DE UM COMPOSTO DE 5-OXAZOL-2-IL-QUINOLINA SUBSTITUìDO. A presente invenção refere-se ao composto da fórmula (I). A presente invenção refere-se ao composto da fórmula (I). Aos métodos de tratamento de doenças obstrutivas superiores e inferiores das vias aéreas usando dito composto, às formulações compreendendo-o, e aos polimorfos e processos de síntese das formas polimórficas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAL DE XINAFOATO DE UM COMPOSTO DE 5-OXAZOL-2-IL-QUINOLINA

SUBSTITUÍDO".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se ao sal de xinafoato de 1 -[[5-(1 (S)- aminoetil)-2-[8-metóxi-2-(trifluorometil)-5-quinolil]-4-oxazolil]carbonil]-4(R)- [(ciclopropil-carbonil)amino]-L-prolina, éster etílico, composições farmacêuticas compreendendo dito sal, e métodos de tratamento de doenças obstrutivas superiores e inferiores das vias aéreas por inalação de dito sal.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As fosfodiesterases são conhecidas para regular a AMP cíclica, e a fosfodiesterase 4 (PDE4) tem demonstrado ser o regulador predominante da AMP cíclica na musculatura lisa respiratória e células inflamatórias. Os inibidores de PDE4 são úteis no tratamento de uma variedade de doenças, incluindo doenças alérgicas e inflamatórias, diabetes, doenças do sistema nervoso central, dor e vírus que produzem TNF.

Os inibidores de quinolil PDE4 substituídos por amino são descritos na US 5.804.588; os inibidores da quinolil PDE4 substituídos por sulfonamida são descritos na US 5.834.485 e os inibidores de PDE4 substituídos por (benzo-fundido)heteroarila são descritos na US 6.069.151. Os inibidores da quinolil PDE4 substituídos por oxazolila são descritos na PCT/US2005/017134.

O composto referido aqui como Composto A, é descrito como sua base livre e formas de sal farmaceuticamente aceitáveis na WO .2005/116009A1 na página 95, Exemplo 26-347 e na página 228, reivindicação 19; estas descrições são por meio desta incorporadas por referência.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Esta invenção fornece o sal de xinafoato de 1-[[5-(1(S)- aminoetil)-2-[8-metóxi-(trifluorometil)-5-quinolil]-oxazolil]carbonil]-4(R)- [(ciclopropil-carbonil)amino]-L-prolina, éster etílico. Isto é, o composto de .2

fórmula I: <formula>formula see original document page 3</formula> I.

A invenção também se refere a um método de tratamento de doenças obstrutivas superiores ou inferiores das vias aéreas em um paciente que necessite de tal tratamento compreendendo administrar ao referido paciente por inalação uma quantidade eficaz do composto de fórmula 1.

A invenção também se refere a um método de tratamento de doenças obstrutivas superiores ou inferiores das vias aéreas em um paciente que necessite de tal tratamento compreendendo administrar ao referido paciente por inalação uma quantidade eficaz de uma combinação do composto de fórmula 1, e pelo menos um agente adicional útil para o tratamento das doenças obstrutivas superiores ou inferiores das vias aéreas. Os agentes adicionais preferidos são beta-agonistas e antagonistas muscarínicos ou corticosteróides.

A invenção ainda refere-se a uma composição farmacêutica inalável compreendendo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula I.

A invenção ainda se refere a uma composição farmacêutica inalável compreendendo uma quantidade efetiva de uma combinação do composto de fórmula 1, e pelo menos um agente adicional útil para o tratamento das doenças obstrutivas superiores ou inferiores das vias aéreas.

A invenção também se relaciona com polimorfos cristalinos e pseudopolimorfo (hidrato) do composto de fórmula I em que, dito polimorfo é selecionado do grupo consistindo em: Forma 1 que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó

substancialmente o mesmo como o padrão mostrado na figura 1;

Forma 2 que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó substancialmente o mesmo como o padrão mostrado na figura 2;

Forma 1 Diidrato que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó substancialmente o mesmo como o padrão mostrado na figura 3;

Forma 3 que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó substancialmente o mesmo como o padrão mostrado na figura 10.

Esta invenção ainda fornece um polimorfo cristalino Forma 1 da fórmula I, que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 6,1, 7,7, 13,0 e 15,9 graus 2Θ.

Em uma outra forma de realização, o polimorfo cristalino Forma .1 de fórmula I apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 5,6, 6,1,7,7, 13,0, 15,9, 17,8, 18,4 e .26.1 graus 2Θ.

Em outra forma de realização, o polimorfo cristalino Forma 1 de fórmula I apresenta um padrão de difração de raio χ em pó com localizações máximas características de 5,6, 6,1, 7,7, 9,2, 13,0, 14,2, 15,9, 17,8, 18,4, .20,5, 22,9 e 26,1 graus 2Θ.

Esta invenção ainda fornece um polimorfo cristalino Forma 2 de Fórmula I, que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 10,6, 13,6, 19,1 e 21,2 graus 2Θ.

Em uma outra forma de realização, o polimorfo cristalino Forma .2 de fórmula I apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 10,6, 13,6, 17,9, 18,8, 19,1, 20,2, .21.2 e 23,9 graus 2Θ.

Em outra forma de realização, o polimorfo cristalino Forma 2 de fórmula I apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 9,4, 10,6, 13,6, 17,9, 18,8, 19,1, .20,2, 21,2, 23,9, 26,0, 26,6 e 28,1 graus 2Θ.

Esta invenção fornece ainda uma Forma Diidrato 1 cristalino de fórmula I, que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 8,2, 16,5, 18,5, e 24,9 graus 2Θ.

Em uma outra forma de realização, a Forma Diidrato cristalina de fórmula I apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 5,5, 8,2, 14,3, 16,5, 16,9, 18,5, 20,6, e 24,9 graus 2Θ.

Em outra forma de realização, a Forma diidrato cristalina de fórmula I apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 5,5, 7,2, 8,2, 14,3, 14,7, 16,5, 16,9, .18,5, 20,6, 24,1, 24,9 e 26,8 graus 2Θ.

Esta invenção ainda fornece um polimorfo cristalino Forma 3 de Fórmula I, que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 4,6, 7,9, 12,1 e 18,9 graus 2Θ.

Em outra forma de realização, o polimorfo cristalino Forma 3 de fórmula I apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 4,6, 7,9, 9,1, 12,1, 13,7, 15,8, 16,5, e 18,9 graus 2Θ.

Em uma outra forma de realização, o polimorfo cristalino Forma .3 de fórmula I apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 4,6, 7,9, 9,1, 12,1, 13,7, 15,8, 16,5, .18,9, 20,0, 23,9, 24,3, e 25,7 graus 2Θ.

A invenção ainda fornece dois processos para a preparação do sal de xinafoato polimorfo Forma 1 a partir do Composto A. Primeiro método:

<formula>formula see original document page 5</formula>

composto A

compreendendo as etapas de:

a) dissolver o Composto A em etanol quente e adicionar ácido xinafóico enquanto continua a aquecer a mistura;

b) adicionar etanol adicional e água, e aquecer a mistura para perto da ebulição; c) filtrar a mistura quente, depois esfriar lentamente para a temperatura ambiente e deixar a mistura repousar em temperatura ambiente durante a noite até que os cristais Forma 1 se precipitem; e

d) esfriar o filtrado para 0 0C e filtrar os cristais Forma 1. Segundo método:

<formula>formula see original document page 6</formula>

composto A

compreendendo as etapas de:

a) adicionar tolueno e metanol ao Composto A e ácido xinafóico e misturae, formando uma pasta fluida;

b) aquecer dita pasta fluida para cerca de 62 0C enquanto se mistura, proporcionando uma mistura homogênea;

c) destilar dita mistura homogênea de modo atmosférico, esfriar a mistura destilada para cerca de 50 0C1 semear dita mistura destilada com sementes de Composto A Forma 1, resultando em cristais em uma pasta fluida;

d) agitar dita pasta fluida durante cerca de 30 minutos ao redor de 50 0C e esfriar a pasta fluida para cerca de 10 0C;

e) adicionar tolueno adicional à pasta fluida esfriada e destilar em vácuo, depois adicionar tolueno adicional e agitar durante cerca de 20 minutos ao redor de 20 0C formando material sólido;

f) coletar os sólidos resultantes usando secador agitado sob vácuo que forma um bolo úmido; lavar dito bolo úmido com tolueno e secar em cerca de 50 0C durante cerca de 3 horas sem agitação, depois em cerca de 80 0C durante cerca de 12 horas com cerca de 20 RPM de agitação, em seguida ao redor de 80 0C durante cerca de 12 horas com cerca de 60 RPM de agitação, todos sob vácuo. Terceiro Método:

<formula>formula see original document page 7</formula>

composto A

compreendendo as etapas de:

a) dissolver o Composto A e ácido xinafóico em metanol quente separadamente;

b) filtrar ambas das soluções quentes e misturar as duas soluções;

c) submeter a refluxo a mistura e destilar o excesso de metanol; e

d) esfriar a mistura para O 0C formando um precipitado e filtragem dos cristais Forma 1.

A invenção ainda fornece um polimorfo cristalino Forma 1 de Composto A que é o produto do processo acima.

A invenção ainda fornece um processo para a preparação do sal de xinafoato polimorfo Forma 2 a partir do Composto A:

<formula>formula see original document page 7</formula>

compreendendo as etapas de:

a) dissolver o Composto A em metanol quente e adicionar ácido xinafóico enquanto continua a aquecer a mistura;

b) adicionar água, e aquecer a mistura para perto da ebulição;

c) filtrar a mistura quente, depois esfriar lentamente para a temperatura ambiente e deixar a mistura repousar em temperatura ambiente durante a noite até que os cristais Forma 2 se precipitem; e

d) esfriar o filtrado para 0 0C e filtrar os cristais Forma 2.

A invenção fornece ainda um sal de xinafoato polimorfo cristalino Forma 2 de Composto A que é o produto do processo acima.

A invenção fornece ainda um processo para a preparação do Diidrato Forma 1 a partir do sal de xinafoato polimorfo Forma 1 de Composto A:

<formula>formula see original document page 8</formula>

composto A

compreendendo as etapas de:

a) A adição de água durante a formação de sal de xinafoato é necessária para obter a forma cristalina. Colocar em suspensão o sal de xinafoato polimorfo Forma 1 de Composto A em uma mistura de água e metanol;

b) a suspensão foi agitada durante 21 horas, os sólidos foram isolados mediante a centrifugação da suspensão depois extração por decantação do sobrenadante;

c) Os sólidos foram secados sob vácuo em temperatura ambiente.

A invenção ainda fornece um sal de xinafoato de Diidrato cristalino Forma 2 de Composto A que é o produto do processo acima.

A invenção ainda fornece um processo para a preparação do sal de xinafoato polimorfo Forma 3 a partir do Composto A: <formula>formula see original document page 9</formula>

composto A

compreendendo as etapas de:

a) combinar uma mistura de composto A e ácido xinafóico em 2- propanol;

b) aquecer a mistura em refluxo e adicionar mais 2-propanol; manter a mistura em refluxo durante cerca de 1 hora, depois esfriar para a temperatura ambiente;

c) filtrar a mistura, lavar os sólidos com 2-propanol, secar sob vácuo.

A invenção ainda fornece um sal de xinafoato polimorfo cristalino Forma 3 de Composto A que é o produto do processo acima.

A invenção ainda fornece uma forma purificada do polimorfo Forma 1 do composto de fórmula I.

A invenção ainda fornece uma forma purificada do polimorfo Forma 2 do composto de fórmula I.

A invenção fornece ainda uma forma purificada do Diidrato Forma 1 do composto de fórmula I.

A invenção fornece ainda uma forma purificada do polimorfo Forma 3 do composto de fórmula I.

A invenção também reivindica um método de tratamento de doenças obstrutivas superiores ou inferiores das vias aéreas em um paciente que necessita de tal tratamento compreendendo a administração ao referido paciente por inalação de uma quantidade eficaz do polimorfo Forma .1 do composto de fórmula I, assim como uma composição farmacêutica inalável que compreende uma quantidade eficaz do polimorfo Forma 1 do composto de fórmula I e um portador farmaceuticamente aceitável. A invenção também reivindica um método de tratamento de doenças obstrutivas superiores ou inferiores das vias aéreas em um paciente com necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido paciente por inalação uma quantidade eficaz do polimorfo Forma 2 do composto de fórmula I, assim como uma composição farmacêutica inalável que compreende uma quantidade eficaz do polimorfo Forma 2 do compostos de fórmula I e um portador farmaceuticamente aceitável.

A invenção também reivindica um método de tratamento de doenças obstrutivas superiores ou inferiores das vias aéreas em um paciente que necessite de tal tratamento compreendendo administrar ao referido paciente por inalação uma quantidade eficaz do Diidratro Forma 1 do composto de fórmula I, assim como uma composição farmacêutica inalável compreendendo uma quantidade eficaz do Diidrato Forma 1 do composto de fórmula I e um portador farmaceuticamente aceitável.

A invenção também reivindica um método de tratamento de doenças obstrutivas superiores ou inferiores das vias aéreas em um paciente com necessidade de tal tratamento compreendendo a administração ao referido paciente por inalação de uma quantidade eficaz do polimorfo Forma 3 do composto de fórmula I, assim como uma composição farmacêutica inalável que compreende uma quantidade eficaz do polimorfo Forma 3 do compostos de fórmula I e um portador farmaceuticamente aceitável.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A figura 1 é um gráfico de um padrão de difração de raio χ em pó (PXRD) de Forma 1 do composto de fórmula I, gerado utilizando um difractômetro de raio χ. O gráfico traça a intensidade dos picos como definidos pelas contagens por segundo versus o ângulo de difração 2 θ em graus.

A figura 2 é um gráfico de um padrão PXRD de Forma 2 do composto de fórmula I gerado utilizando um difractômetro de raio χ. O gráfico traça a intensidade dos picos como definidos pelas contagens por segundo versus o ângulo de difração 2 θ em graus. A figura 3 é um gráfico de um padrão PXRD de Diidrato Forma 1 do composto de fórmula I, gerado utilizando um difractômetro de raio χ. O gráfico traça a intensidade dos picos como definidos pelas contagens por segundo versus o ângulo de difração 2 θ em graus.

A figura 4 é uma cópia do espectro de RMN do composto 10, o produto da Etapa 8.

A figura 5 é uma cópia do espectro de RMN do composto 11, também referido como Composto A.

A figura 6 é um gráfico da análise térmica de Forma 1 do composto de fórmula I gerado por Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC).

A figura 7 é um gráfico da análise térmica de Forma 2 do composto de fórmula I gerado por Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC).

A figura 8 é um gráfico da análise térmica do Diidrato Forma 1 do composto de fórmula I gerado por Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC).

A figura 9 é um gráfico da análise térmica gravimétrica do Diidrato Forma 1 do composto de fórmula I gerado pela Análise Termogravimétrica (TGA).

A figura 10 é um gráfico de um padrão PXRD de Forma 3 do composto de fórmula I, gerado utilizando um difractômetro de raio χ. O gráfico traça a intensidade dos picos como definidos pelas contagens por segundo versus o ângulo difração 2 θ em graus. A figura 11 é um gráfico da análise térmica de Forma 3 do composto de fórmula I gerado por Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC).

DESCRIÇÃO DETALHADA

A base livre de Fórmula I, em seguida referida como Composto Ae tendo a estrutura <formula>formula see original document page 12</formula> composto A

é descrita como Exemplo 26-381 na PCT/US2005/017134, aqui incorporada por referência.

O composto de fórmula I, o sal de xinafoato de Composto A, é um sal cristalino não higroscópico e apresenta três polimorfos e um hidrato.

O composto de fórmula I possui um perfil físico e farmacocinético inesperadamente superiores para o tratamento de doenças obstrutivas superiores e inferiores das vias aéreas quando administrado por inalação em comparação com um composto ou outros sais de composto A. Os sais de fosfato, maleato e succinato são amorfos; o tartarato é cristalino, mas é higroscópico; o fumarato possui formas cristalinas, mas estas formas são hidratos instáveis. Assim, o sal de xinafoato é inesperadamente superior a outros sais para uso em uma formulação inalada em comparação com outros sais. Além disso, o sal de xinafoato apresenta inibição 25 vezes melhor das células inflamatórias através da administração intra-traquéia em comparação com a administração oral.

Três polimorfos cristalinos distintos e um hidrato do composto de fórmula I foram observados de existir. Estas quatro formas são aqui referidas como Formas 1, 2, 3, e Diidrato Forma 1. Visto que o uso destinado deste composto é como um agente farmacêutico terapeuticamente ativo, as formas farmaceuticamente aceitáveis mais estável do composto de fórmula I serão de grande interesse.

A Forma 1 é a forma preferida para utilização no método desta invenção.

Polimorfismo pode ser caracterizado como a capacidade de um composto de cristalizar em diferentes formas de cristal, enquanto mantém a mesma fórmula química. Um polimorfo cristalino de uma determinada substância medicamentosa é quimicamente idêntica a qualquer outro polimorfo cristalino desta substância medicamentosa contendo os mesmos átomos ligados um ao outro da mesma maneira, mas difere em suas formas de cristal, que podem afetar uma ou mais propriedades físicas, tais como estabilidade, solubilidade, ponto de fusão, densidade, propriedades de fluxo, biodisponibilidade, etc.

Conforme utilizado em todo o relatório descritivo, os seguintes termos, a não ser que de outra maneira indicados, devem ser entendidos de ter os seguintes significados:

"Paciente" inclui tanto ser humano quanto outros animais.

"Mamífero" inclui os seres humanos e outros mamíferos.

"Polimorfo" significa uma forma cristalina de uma substância que é distinta de outra forma cristalina, mas que partilha a mesma fórmula química.

"Polimorfo da invenção" significa um polimorfo cristalino do composto de fórmula I.

"Álcool" significa um composto orgânico contendo um grupo de hidroxila (-0H).

"Excipiente" significa uma substância essencialmente inerte usada como um diluente ou para dar forma ou consistência a uma formulação.

"Eficaz" ou "terapeuticamente eficaz" significa descrever um polimorfo de um composto ou uma composição da presente invenção eficaz como um inibidor de PDE4 e assim produzir o efeito terapêutico, de melhora, inibidor ou preventivo desejado. "Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significa descrever uma quantidade de polimorfo ou uma composição da presente invenção como um inibidor de PDE4 e assim produzindo o efeito terapêutico, de melhora, inibidor ou preventivo.

A doença obstrutiva superior e inferior das vias aéreas tratada pela composto de fórmula I inclui asma, COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica), bronquite crônica, fibrose cística, rinite alérgica, rinite não alérgica, rinossinusite, doença respiratória do adulto, síndrome da angústia respiratória aguda, vírus respiratórios, tosse, pneumonite intersticial, sinusite crônica, obstrução ao fluxo aéreo, hiperresponsividade das vias aéreas (isto é, hiperreatividade das vias aéreas), bronquiectasia, bronquiolite, bronquiolite obliterante (isto é, síndrome de bronquiolite obliterante), dispnéia, enfisema, hipercapnia, hiperinsuflação, hipoxemia, inflamações induzidas por hiperoxia, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, doença pequena das vias aéreas, respiração asmática e constipações.

Os compostos de fórmula I são preferivelmente úteis no tratamento de asma, COPD, tosse, obstrução ao fluxo aéreo, hiperresponsividade das vias aéreas (isto é, hiperreatividade das vias aéreas), bronquiolite, bronquite crônica, enfisema, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, doença pequena das vias aéreas, respiração asmática e rinite alérgica.

Mais preferencialmente, os compostos de fórmula I são úteis para o tratamento de COPD e asma.

Outros agentes para o tratamento de uma doença obstrutiva das vias aéreas (por exemplo, COPD ou asma), para uso em combinação com o composto de fórmula I são selecionados do grupo consistindo em: esteróides (por exemplo, glucocorticóides), inibidores da 5-lipoxigenase, agonistas β-2 adrenoceptor, α-agonistas do receptor, α-adrenérgico, antagonistas muscarínicos M1, antagonistas muscarínicos M3, antagonistas muscarínicos M2, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrieno, broncodilatadores, inibidores de PDE4, inibidores da elastase, inibidores da MMP, inibidores da fosfolipase A2, inibidores da fosfolipase D, antagonistas de histamina H1, antagonistas de histamina H3, agonistas dopaminérgicos, agonistas da adenosina A2, antagonistas de NK1, NK2 e NK3, agonistas de GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestionantes, estabilizantes de mastócito, antioxidantes, anticorpos anti-IL-8, anticorpos anti-IL-5, anticorpos anti-IgE, anticorpos anti-TNF, IL-10, inibidores da molécula de aderência, hormônios do crescimento e outros inibidores de PDE4.

Para uso em combinação com compostos de fórmula I, exemplos não-limitativos de anti-histaminas incluem astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, certirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, doxilamine, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina, mizolastina, equitazine, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina e triprolidina.

Exemplos não-limitativos de antagonistas do receptor de histamina H3 incluem: tioperamida, impromidina, burimamida, clobenpropit, impentamina, mifetidina, S-sopromidina, R-sopromidina, SKF-91486, GR- .175737, GT-2016, UCL-1199 e clozapina. Outros compostos podem ser facilmente avaliados para determinar a atividade nos receptores de H3 por métodos conhecidos, incluindo o ensaio de membrana do cérebro de cobaia e ensaio de contração íleo neuronal de cobaia, ambos dos quais são descritos na Patente U.S. 5.352.707. Outro ensaio útil utiliza membranas de cérebro de rato e é descrito por West et al., "Identification of Two-H3- Histamine Receptor Subtypes", Molecular Pharmacology, vol. 38, páginas .610 a 613 (1990).

O termo "inibidor de leucotrieno" inclui qualquer agente ou composto que inibe, restringe, retarde ou de outra maneira reage com a ação ou atividade dos leucotrienos. Exemplos não-limitativos de inibidores de leucotrieno incluem montelukast e seu sal de sódio; ácido 1 -(((R)-(3-(2- (6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)tio) metilciclopropanoacético, e seu sal de sódio, descrito na Patente US .5.270.324; ácido 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridina-5-il)-(E)- etenil)fenil)-3-(2-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil) ciclopropanoacético, e seu sal de sódio, descrito na Patente U.S. 5.472.964; pranlukast; zafirlukast, e ácido [2-[[2(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil] oximetil]fenil]acético, descrito na Patente U.S. 5.296.495.

Exemplos não-limitativos de agonistas do receptor β-adrenérgico incluem: albuterol, bitolterol, isoetarina, mataproterenol, perbuterol, salme- terol, terbutalina, isoproterenol, efedrina e adrenalina. Exemplos não- Iimitativos de agonistas do receptor α-adrenérgico incluem arilalquilaminas (por exemplo, fenilpropanolamina e pseudoefedrina), imidazóis (por exemplo, nafazolina, oximetazolina, tetraidrozolina e xilometazolina), e cicloalquilaminas (por exemplo, propilexedrina).

Um exemplo não-limitativo de um estabilizador de mastócito é nedocromil sódio. Um exemplo não-limitativo de um expectorante é guaifenesina. Exemplos não-limitativos de descongestionantes são pseudoefedrina, fenilpropanolamina e fenilefrina.

Exemplos não-limitativos de outros inibidores de PDE4 incluem roflumilast, teofilina, rolipram, piclamist, cilomilast e CDP-840. Exemplos de esteróides incluem prednisolona, fluticasona, triancinolona, beclometasona, mometasona, budísamida, betametasona, dexametasona, prednisona, flunisolida e cortisona.

Exemplos não-limitativos de antagonistas do receptor de NK1, NK2 e NK3 taquicinina incluem CP-99.994 e SR 48968. Exemplos não- limitativos de antagonistas muscarínicos incluem brometo de ipratrópio e brometo de tiatrópio.

Exemplos não-limitativos de agonistas de GABAb incluem baclofeno e ácido 3-aminopropil-fosfínico. Agonistas de dopamina incluem quinpirol, ropinirol, pramipexol, pergolide e bromocriptina.

"Inibidores da 5-lipoxigenase" incluem qualquer agente ou composto que inibe, restringe, retarde ou de outra maneira reage com a ação enzimática da 5-lipoxigenase. Exemplos não-limitativos de inibidores da 5-lipoxigenase incluem zileuton, docebenone, piripost, ICI-D2318 e ABT 761.

O composto de fórmula I foi preparado pelo procedimento delineado nos Esquemas 1 ou 2 e detalhado nos seguintes Exemplos 1 ou 2. No Exemplo 1 e em outro lugar no pedido, Et significa etila, Me significa metila, THF é tetraídrofurano, DMF é Ν,Ν-dimetilformamida, t-BOC e BOC significam t-butoxicarbonila, RT é temperatura ambiente, HATU é hexafluorofosfato N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio. Esquema 1 <formula>formula see original document page 17</formula>

Exemplo 1 Etapa 1:

A uma suspensão mecanicamente agitada de composto 1 (100,6 g, 0,767 mol) em EtOH (1000 ml) e esfriada para O 0C foi adicionado SOCI2 (136,9 g, 1,15 mol, 84,0 ml) por gotejamento através de funil de adição tal que a temperatura interna foi < 15 0C. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 2,5 h, depois esfriada para O0C. Éter (1000 ml) foi adicionado, e um sólido branco precipitou. O sólido foi isolado por filtração a vácuo e lavado com éter. O produto 2 (sal de HCI) foi secado em um forno a vácuo para fornecer 146,3 g (97%) de um sólido branco. MS (M + 1): m/e .160. 1H-RMN (DMSO) δ 1,25 (t, 3Η), 2,05 (m, 1 Η), 2,20 (m, 1Η), 3,05 (d, .1 Η), 3,40 (dd, 1 Η), 4,20 (q, 2Η), 4,45 (m, 2Η), 5,65 (s amplo, 1H).

Etapa 2:

À uma solução de composto 2 (sal de HCI, 146,2 g, 0,747 mol) dissolvido em CH2CI2 (1600 ml) e EtOH (100 ml) e esfriada para 0 0C foi adicionado Et3N (113,4 g, 1,12 mol, 156,2 ml). Anidrido t-BOC (195,6, 0,90 mol) foi adicionado em partes. A mistura de reação foi agitada em 0 0C durante 15 min, depois na RT durante 16 h. A mistura resultante foi concentrada em ~ 800 ml de volume e lavada com água. A solução orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluente: 20% EtOAc - CH2CI2) forneceu o produto 3 (193,7 g, .100%) como um óleo amarelo. MS (M + Na): m/e 282. 1H-RMN (CDCI3) δ .1,30 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,75 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 3,45 e .3,55 (d, 1H para dois rotâmeros), 3,65 (dd, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,40 e 4,45 (t, .1H para dois rotâmeros), 4,55 (s amplo, 1H). Etapa 3:

À uma solução de composto 3 (36,5 g, 0,141 mol) e trifenil fosfina (46,2 g, 0,176 mol) dissolvida em THF seco (1000 ml) e esfriada para .0 0C foi adicionado azodicarboxilato de dietila (30,7 g, 0,176 mol) por gotejamento através de funil de adição. A mistura de reação foi agitada em 0 .0C durante 5 min, depois LiBr (61,1 g, 0,704 mol) foi adicionado em uma porção. A mistura resultante foi agitada no RT durante 16 h. O solvente foi evaporado, água (1500 ml) foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4)1 filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluente: 2% EtOAc - CH2CI2 a 5% EtOAc - CH2CI2) forneceu o produto 4 (31,8 g, 70%) como um óleo amarelo. MS (M + 1): m/e 322 e 324. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,30 (m, 3H), 1,45 e 1,50 (s, 9H para dois rotâmeros), 2,45 (m, .1H), 2,85 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,05 - 4,40 (m, 5H). Etapa 4:

À uma solução de composto 4 (41,2 g, 0,128 mol) dissolvido em DMSO seco (300 ml) foi adicionado NaN3 (9,15 g, 0,141 mol). A mistura de reação foi agitada em RT durante 16 h. Água (300 ml) foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4)1 filtrados e concentrados para fornecer o produto 5 (36,4 g, 100%) como um óleo. MS (M + Na): m/e 307. 1H-RMN (CDCI3) δ1,30 (t, 3H), 1,45 e 1,50 (s, 9H para dois rotâmeros),2,20 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,50 e 3,60 (m, 1H para dois rotâmeros), 3,75 (m, 1H), 4,15 - 4,45 (m, 4H).

Etapa 5:

À uma solução de composto 5 (36,4 g, 0,128 mol) dissolvido em THF (800 ml) foi adicionado 10% catalisador de paládio em carbono (10,0 g). A mistura de reação foi agitada em um agitador Parr sob 275 Kpa (40 psi) de pressão de hidrogênio durante 16 h. O catalisador foi removido por filtração e lavado com isopropanol. O filtrado foi concentrado. A purificação por cromatografia de sílica gel (eluente: CH2CI2, depois 10% MeOH com NH3 - CH2CI2) forneceu o produto 6 (24,2 g, 73%), como uma sólido cinza claro. MS (M + 1): m/e 259. 1H-RMN (CDCI3) δ 1,30 (t, 3H), 1,45 e 1,50 (3, 9H para dois rotâmeros), 2,00 (m, 1H), 2,15 (m, 1 H), 3,10 e 3,20 (m, 1H para dois rotâmeros), 3,70 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,35 e 4,40 (m, 1H para dois rotâmeros).

Etapa 6:

À uma solução de composto 6 (12,0 g, 0,0464 mol) dissolvido em CH2CI2 seco (300 ml) foi adicionado Et3N (9,4 g, 0,093 mol, 13,0 ml), depois cloreto de ciclopropanocarbonila (5,3 g, 0,051 mol, 4,64 ml). A mistura de reação foi agitada em RT durante 16 h. Água (200 ml) foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluente: 5% MeOH com NH3 - CH2CI2) forneceu o produto 7 (14,3 g, 94%) como um óleo. MS (M + Na): m/e 349. 1H-RMN (CDCI3) δ 0,75 (d, 2H), 1,00 (s amplo, 2H), 1,30 (t, 3H),1,35 (m, 1 H), 1,45 e 1,50 (s, 9H para dois rotâmeros), 2,25 e 2,30 (m, 2H para rotâmeros), 3,30 e 3,45 (MS, 1H para rotâmeros), 3,80 (m, 1 H), 4,15 -4,45 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 5,95 e 6,10 (singleto amplo, 1 H para rotâmeros). Etapa 7:

À uma solução de composto 7 (40,0 g, 0,123 mol) dissolvido em CH2CI2 (550 ml) foi adicionado 4 N HCI em dioxano (153 ml, 0,613 mol). A mistura de reação foi agitada em RT durante 4 h, depois concentrado para fornecer o produto 8 (32,2 g, 100%) como uma espuma incolor. MS (M + 1): m/e 227. 1H-RMN (CDCI3) δ 0,75 (d, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,55 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,55 (m, 1 H), 3,70 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 8,35 (d, 1 Η), 9,05 (s largo, 1H). Etapa 8:

À uma mistura de composto 8 (5,5 g, 20,8 mmol) e ácido carboxílico 9 (10,0 g, 20,8 mmol) em DMF seco (300 ml) foi adicionado peneiras 3 A (10,0 g), Et3N (6,3 g, 62,3 mmol, 8,7 ml), depois HATU (15,8 g, 41,6 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT durante 21 h, depois o solvente foi concentrado. Água (400 ml) foi adicionada, e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluente: 20% EtOAc - CH2CI2 a 60% EtOAc - CH2CI2) forneceu o produto 10 (14,0 g, 98%) como uma espuma incolor. MS (M + 1): m/e 690. Vide figura 3 para o espectro de RMN. Etapa 9:

À uma solução de composto 10 (42,1 g, 0,061 mol) dissolvido em CH2CI2 (600 ml) e esfriado para 0 0C foi adicionado 4 N HCI em dioxano (76 ml, 0,305 mol). A mistura de reação foi depois agitada em RT durante 5 h, e depois concentrada. O produto bruto foi dissolvido em 1:1 EtOHiH2O (120 ml) e se tornou básico (pH = 9 - 10), com 25% de NaOH aquoso. CH2CI2 (700 ml) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada até que todos os sólidos se dissolveram. As camadas foram separadas, e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4)1 filtrados e concentrados. CH2CI2 adicional foi anexado, e a mistura foi concentrada novamente. Éter foi adicionado, e a mistura foi concentrada para fornecer o composto 11 (composto A) (34,4 g, 96%) como um sólido amarelo. MS (M + 1): m/e 590. Vide a figura. 4 para o espectro de RMN.

No Exemplo 2 e em ou local no pedido, Et significa etila, Me significa metila, ETOH significa etanol, RMN significa ressonância magnética nuclear, THF é tetraidrofurano, DMF é Ν,Ν-dimetilformamida, t-BOC ea BOC significam t-butoxicarbonila, RT é temperatura ambiente, DMSO significa sulfóxido de dimetila, Et3N significa trietilamina, NaHMDS é bis(trimetilsilil)amida de sódio, HOBT é hidroxibenztriazol, EDCI HCI é cloridreto de 1-etil-3-[3-dimetilamino)propil]-carbodimida, NMP é N- metilpirrolidinona, ca é cerca de (ao redor de), KF é Karl Fisher, e EtOAc é acetato de etila.

Esquema 2.

<formula>formula see original document page 21</formula>

Exemplo 2 Etapa 1:

Ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiônico, 8,8 kg (46,5 moles, 2 eq), foi carregado em um reator 50 L Hastelloy equipada com um termopar, entrada de N2 e tanque de alimentação. Tetraidrofurano seco (90 litros) (THF, KF < 0,05%) foi adicionado à batelada e carregado para dissolver. Dicicloexilamina, 8,5 kg (46,9 moles, 2 eq), foi adicionada à batelada e lentamente carregada durante cerca de 30 minutos em uma faixa de temperatura entre -5 e 5 °C. A batelada foi agitada durante cerca de 15 minutos em uma faixa de temperatura entre -5 e 5 °C. Trimetilacetilcloreto, .5,7 kg (47,3 moles, 2 eq), foi adicionado à batelada e lentamente carregada durante cerca de 30 minutos em uma faixa de temperatura entre -5 e 5 °C. A batelada foi agitada durante cerca de 3 horas em uma faixa de temperatura entre -5 e 5 0C. Heptano (27 litros) foi adicionado à batelada e carregado, seguido por 4,5 kg de celita. A batelada foi filtrada sob N2, e o bolo do filtro foi lavado com 30% v/v de THF em heptano. O filtrado foi concentrado. O filtrado e as lavagens continham a batelada sob vácuo em um volume de batelada de cerca de 36 litros. THF (27 litros) foi adicionado à batelada e carregado. A temperatura da batelada foi ajustada para cerca de 20 a 30 0C. A batelada foi testada com relação a KF (< 0,06 ppm). A batelada era uma solução de THF anidrido misturada e foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.

O composto (1 A), 9,0 kg (23,3 moles, 1 eq), foi carregado em um reator alinhado de vidro de 50 galões equipado com um termopar, entrada de N2 e tanque de alimentação. Tetraidrofurano seco foi adicionado à batelada, 126 litros (THF, KF < 0,05%), e foi carregado para dissolver. A batelada foi concentrada em 1 atmosfera em um volume de batelada de cerca de 81 litros. A temperatura foi ajustada para cerca de -60 a -70 0C. NaHMDS (2M em THF, 2,70 kg, 5,9 moles, 0,25 eq) foi adicionado e carregado durante cerca de 15 minutos em uma faixa de temperatura entre - 60 e -70°C. A batelada foi agitada em uma faixa de temperatura entre -60 e - 70°C durante cerca de 5 minutos. O anidrido misturado em solução de THF (0,83 kg ativa, 3,2 moles, 0,14 eq) do acima foi adicionado e foi carregado durante cerca de 15 minutos em uma faixa de temperatura entre -60 e -70°C. durante cerca de 10 minutos. A seqüência de duas cargas (NaHMDS 2M em THF) e o anidrido misturado foram repetidos mais sete vezes para um total de oito séries de cargas ou até que a conversão ficasse > 70%. O NaHMDS (2M em THF) continuou a ser carregado seguido pelo anidrido misturado na mesma proporção com base na quantidade do material de partida remanescente até que a conversão ficasse > 94%. Lentamente, durante cerca de 15 minutos, a batelada foi transferida para uma solução aquosa de .13,5 kg de KH2PO4 dissolvida em 90 litros de H2O enquanto a temperatura de batelada foi mantida abaixo de 30 0C. Acetato de etila, (59 litros), foi adicionado e carregado depois agitado durante cerca de 15 minutos e as camadas deixadas se estabelecer. A camada aquosa foi extraída com 45 litros de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 32 litros de NaCI a 10% aquoso p/v. As camada orgânicas foram concentradas tal como uma batelada em 1 atmosfera em um volume de batelada de cerca de 45 litros. Metiltercbutiléter (MTBE), 90 litros, foi adicionado à batelada e carregado. A batelada foi concentrada em 1 atmosfera em um volume de batelada de cerca de 54 litros. Metiltercbutiléter, .45 litros, foi carregado em uma temperatura entre 55 e 65 0C. Heptano, 108 litros, foi adicionado à batelada e carregado em uma temperatura entre 55 e .65°C. A temperatura foi ajustada para cerca de 45 a 55°C e agitada durante cerca de 30 minutos. A temperatura foi então ajustada para cerca de - 5 a .5°C durante cerca de 1 hora. A batelada foi agitada durante cerca de 30 minutos em uma temperatura entre -5 e 5°C. A batelada foi filtrada formando um bolo de filtro e lavada com 33% v/v de metiltercbutiléter em heptano. A batelada foi secada em um forno a vácuo durante pelo menos 12 horas em .45 a 55°C proporcionado 8,4 kg (72,2%) de composto (2A) como um sólido com um ee de > 99,0%. .1H RMN (400 MHz, CDCI3); 9,89 (1H, d); 8,56 (1H, d), 7,94 (1H, d); 7,22 (1H, d); 5,91 (1H, s, b); 5,58 (1H, s, b), 4,47 (2H, q); 4,43 (3H, s), 3,75 (2H, t); .1,47 (9H, s); 1,19 (9H,s). Etapa 2:

O composto (2A) 20 g (39,3 mmol, 1 eq) foi adicionado e carregado em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 500 ml equipado com um agitador mecânico, um funil adicional e um termopar. THF (60 ml), ETOH (20 ml) e água (100 ml) foram adicionados ao frasco e a mistura da reação foi carregada. Em seguida, 8 ml de solução de hidróxido de sódio a 25% foram adicionados à mistura de reação carregados. A mistura de reação foi agitada a 40 0C, durante cerca de 4 horas. Após avaliar a reação completa por análise de HPLC, água (100 ml) foi adicionada à mistura e a batelada foi carregada e aquecida para 50 °C. Uma vez a 50 0C, .1 N solução de HCI (30 ml) foi adicionada à batelada e carregada durante 30 minutos. A batelada foi agitada nesta temperatura durante um adicional de .30, depois mais 24 ml de solução de 1 N HCI foram adicionados à batelada e batelada foi carregada durante 30 minutos. Água (60 ml) foi adicionada à batelada e a batelada foi carregada durante 30 minutos em 50 0C, formando uma pasta fluida. A pasta fluida resultante foi esfriada para a temperatura ambiente por mais 1 hora formando um produto que foi coletado por filtração de sucção, que formou um bolo úmido. O bolo úmido foi lavado com 40 ml de mistura solvente de etanol e água (1/5, v/v). Os sólidos resultantes foram secados sob vácuo em 60 0C durante 12 h proporcionando 16,8 g (90%) de compostos (3A) como um sólido esbranquiçado.

.1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,97 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,48 (1H, d), 5,40 (1H, m), 4,07 (3H, s), 1,45 (3H, d), 1,30 (9H, s). Etapa 3: Parte A

Éster 2-etílico de éster 1-terc-butílico de ácido (2R, 4S)- .4(ciclopropanocarbonil-amino)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (BP) (60 g, 184 mmol, 1 eq) foi dissolvido em EtOAc (1,2 L) e uma amostra foi tomada como um padrão de HPLC para 100%. A batelada foi esfriada para 20 a 35°C e HCI (g) (36 g, 980 mmol, 5,3 eq) foi adicionado à batelada e carregado enquanto a temperatura de reação foi mantida entre 20 a 35°C. O sal de HCI do produto precipitou quando a reação prosseguiu. No final da carga de HCI, a batelada foi aquecida para 20 a 30°C e agitada durante 1 h. Após 1 h, a reação foi verificado com relação a conclusão mediante amostragem da mistura de reação e comparação da resposta de área de HPLC da reação com o padrão acima. A reação foi analisada até que a quantidade de BP em relação ao padrão fosse ^ 0,5% de área. A batelada foi concentrada sob vácuo em 35 a 45 0C para 600 ml que formou uma pasta fluida espessa. NMP (280 ml) foi depois adicionada à batelada. A batelada foi concentrada sob vácuo em 35 a 45 0C para um volume de cerca de 560 ml, que formou uma solução transparente. A solução transparente foi utilizada diretamente na etapa de acoplamento na Parte B. Parte Β:

O composto (3) foi dissolvido em um frasco de fundo redondo de .3 gargalos de 1 L, (80 g, 166 mmol, 1 eq), HOBT-H2O (28 g, 182 mmol, 1,1 eq) e EDCI-HCI (48 g, 250 mmol, 1,4 eq), em NMP (320 ml) e EtOAc (320 .5 ml). A batelada foi agitada em 25 0C durante 40 min. A solução da BP (da parte A) foi adicionada à batelada e agitada durante 10 min. N-metil morfolina (80 ml, 724 mmol, 4,4 eq) foi adicionada à reação a uma taxa que manteve a temperatura abaixo de 35 0C. Assim que a reação foi julgada completa, EtOAc (320 ml) e água ( 800 ml) foram adicionados à batelada. A batelada resultante foi agitada 15 min e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 1 M HCI (400 ml), depois 10% K2CO3 (400 ml) e água (400 ml). A camada orgânica foi concentrada para -160 ml e acetona (800 ml) foi adicionada à camada orgânica. Concentrar a batelada novamente para -240 ml e, -40 a 50 0C sob pressão reduzida. Diluir a reação com mais 800 ml de acetona e concentrar a batelada em -240 ml @ .40 a 50 0C sob pressão reduzida. A temperatura de batelada foi mantida em .-40 0C e 800 ml de heptanos foram lentamente adicionados à batelada, que na formação de alguns sólidos. Os sólidos do produto foram coletados por filtração e secados sob vácuo a 50 0C durante 12 h para proporcionar (103 g, .90%) de composto (4A), como um sólido esbranquiçado.

RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,55, 9,03, 8,18, 7,90, 7,77, 7,66, .7,10, 7,04, 6,70, 6,66, 6,10, 5,76, 5,36, 4,91, 4,80, 4,4 - 3,5, 2,58, 2,30, 1,82, .1,56, 1,47, 1,31, 1,07, 1,00 - 1,84, 0,74. Observação: devido à presença de rotâmeros, os picos observados são listados como observados unicamente. Etapa 4:

O composto (4A) (20 g, 29 mmol, 1 eq) foi adicionado a um frasco e carregado para dissolver em THF (60 ml) e a solução foi esfriada para 0 a 10 0C. HCI concentrado (20 ml) foi adicionado lentamente para manter a temperatura em 0 a 20 0C. No final da carga, a solução foi aquecida para 20 a 30 0C e agitada durante cerca de 4 h em cujo tempo a reação foi determinada estar completa por análise de HPLC. A batelada foi diluída com 2-Me-THF (120 ml) e THF (40 ml) e a reação foi extinta com .20% K2CO3 (110 ml) para atingir um pH de 8 a 8,5. Após o ajuste do pH, mais água (80 ml) foi adicionada e a batelada foi aquecida para cerca de 30 .0C para alcançar uma separação de fase limpa. A batelada foi estabelecida durante cerca de 15 min, a camada aquosa inferior separada, e a camada orgânica foi lavada com água (80 ml). A fase orgânica foi diluída com 2-Me- THF (200 ml) e depois concentrada sob refluxo na pressão atmosférica em cerca de 100 ml. O produto sólido foi observado neste volume. A batelada foi então esfriada para 0 a 10 0C e filtrada deixando um bolo úmido. O bolo úmido foi lavado 2 vezes com 2-Me-THF (40 ml de cada vez). O bolo úmido lavado foi secado durante pelo menos 12 horas a 60 0C sob vácuo proporcionando 13,50 g (79%) de composto (5A) também referido aqui como Composto A, como um sólido branco.

.1H RMN (o espectro indica rotâmeros, apenas a mudança química é relatada, sem integração ou multiplicidade de picos; 400 MHz, d6- DMSO) δ 9,82, 9,62, 8,51, 8,38, 8,07, 7,45, 5,46, 4,69, 4,57, 4,33, 4,15, 4,08 , 3,99, 3,83, 2,39, 2,26, 2,16, 1,56, 1,44, 1,22, 0,82, 0,69; MSES + m/z (intensidade relativa) 590 (Μ + H). Formação de sal de xinafoato: Polimorfo Forma 1: Método 1: À uma solução de Composto A (34,4 g, 0,0583 mol) dissolvido em ETOH quente (800 ml) foi cuidadosamente adicionado em porções ácido xinafóico (10,98 g, 0,0583 mol), enquanto se continua a aquecer a solução de EtOH. EtOH adicional (200 ml) e água (6 ml) foram adicionados. A mistura reação foi aquecida para perto da ebulição para dissolver todos os sólidos, depois filtrada. O filtrado foi esfriado lentamente para a RT, após o que a cristalização ocorreu e a mistura foi deixada repousar em RT durante a noite. O filtrado foi esfriado para 0 0C, e o sal de xinafoato sólido foi isolada por filtração a vácuo. O sal de xinafoato sólido foi lavado com isopropanol, depois éter, e secado sob vácuo elevado a 60 0C para fornecer 36,8 g (81%) de um sólido branco.

Polimorfo Forma 1: Método 2:

À um frasco de fundo redondo de três gargalos de 500 ml, equipado com uma entrada de nitrogênio e condensador de refluxo foi adicionado o composto (5A) (30 g, 50,89 mmol, 1 eq) do Esquema 2, Exemplo 2 e ácido 1-hidróxi-2-naftóico (10,5 g, 55,80 mmol, 1,1 eq). A este frasco foi depois acrescentado tolueno (154 ml) e metanol (103 ml) e a pasta fluida resultante foi aquecida para ca. 62°C em cujo tempo os conteúdos se tornaram homogêneos. Após agitar durante 15 minutos, os conteúdos foram atmosfericamente destilados para 210 ml, depois esfriados para ca. 50 0C e depois semeados com cristais Forma 1 (3 g em 10 ml de tolueno, 10% em peso) fazendo com que o sal do produto se cristalize formando uma pasta fluida. Após agitar esta pasta fluida durante 30 min a 50°C, os conteúdos foram esfriados para ca. 10°C em cujo tempo o tolueno (90 ml) foi adicionado e a pasta fluida foi destilada em vácuo para ca 210 ml. A segunda adição de tolueno (90 ml) foi realizada e os conteúdos foram agitados durante 20 minutos em ca 20 0C. Os sólidos resultantes foram coletados utilizando um secador agitado sob vácuo e o bolo úmido foi lavado com tolueno (60 ml). Os sólidos foram secados utilizando o seguinte protocolo: (a) Tj = 50°C, pressão = 10 KPa (0,1 bar), nenhuma agitação, tempo = 3 h; (b) Ti = 80°C, pressão = 10 KPa (0,1 bar_, 20 rpm, tempo = 12 h; (c) Tj = 80 °C, pressão = 10 KPa (0,1 bar), 60 rpm, tempo = 12 h. Um total de 35 g (81%) de composto (6A) do esquema 2, Exemplo 2, foram recuperados como um sólido.

1H RMN (o espectro indica rotâmeros, apenas a mudança química é relatada, sem integração ou multiplicidade de picos; 400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86, 9,62, 8,55 - 8,41, 8,14, 8,03, 7,70, 7,45 - 7,37, 6,90, 5,46, 4,69, 4,57, 4,33, 4,15, 4,08, 3,99, 3,83, 2,39, 2,26, 2,16, 1,56, 1,44, 1,22, 0,82, 0,69.

Polimorfo Forma 1: Método 3: Uma solução de Composto A (5,0 g, 0,00848 mol) em MeOH (75 ml), aquecida para 50 0C, filtrada e enxaguada com MeOH (10 ml). Uma solução de ácido xinafóico (1,76 g, 0,00933 mol) em MeOH (35 ml) foi aquecida para 50 0C e filtrada na solução de Composto A. A mistura foi aquecida em refluxo durante cerca de 10 minutos, atmosfericamente destilada para cerca de 50 ml, esfriada para 0 0C durante cerca de 1 hora e agitada durante cerca de 30 minutos. A mistura foi filtrada, lavada com MeOH gelado (20 ml) e secada para a temperatura ambiente sob vácuo durante cerca de 12 horas para fornecer sólido esbranquiçado 5,63 g (85,4%).

Polimorfo Forma 2: À uma solução de Composto A (34,4 g, .0,0583 mol) dissolvido em CH3OH quente (800 ml) foi cuidadosamente adicionado em porções ácido xinafóico (10,98 g, 0,0583 mol), enquanto se continua o aquecimento da solução de CH3OH. Água (6 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida para perto da ebulição para dissolver todos os sólidos, depois filtrada. O filtrado foi esfriado lentamente para a RT, após o que a cristalização ocorreu e a mistura e foi deixada repousar na RT durante a noite. O filtrado foi esfriado para 0 0C, e o sal de xinafoato sólido foi isolado por filtração a vácuo. O sal de xinafoato sólido foi lavado com isopropanol, depois éter e secado sob vácuo elevado a 60 0C para fornecer .36,8 g (81%) de um sólido branco.

Diidrato Forma 1: A adição de água durante a formação de sal de xinafoato é necessária para obter a forma cristalina. O diidrato Forma 1 foi preparado mediante a suspensão da Forma 1 (504,83 mg, 0,65 mmol) em uma mistura de água (0,9 ml) e metanol (3,1 ml). A suspensão foi agitada durante 21 horas. Os sólidos foram isolados mediante a centrifugação da suspensão, depois extração por decantação do sobrenadante. Os sólidos foram secados sob vácuo, na temperatura ambiente.

Polimorfo Forma 3: A Forma 3 foi preparada pela combinação de uma mistura da base livre, Composto A (3,0 g, 5,1 mmol), e ácido xinafóico (0,96 g, 5,1 mmol), em 2-propanol (90 ml). A mistura foi aquecida em refluxo e mais 2-propanol (30 ml) foi adicionado. A mistura foi mantida em refluxo durante 1 hora,, depois esfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com 2-propanol (6 ml), depois secada sob vácuo para produzir 3,24 g de produto. Preparação da Amostra de Difração de Raio X em Pó

As Formas 1, 2, 3, e o Diidrato de Forma 1 do sal de xinafoato foram analisadas como um pó seco para análise de difração de raio χ em pó ("PXRD"). A Forma 1 era micronizada em um moinho de jato antes da análise de PXRD utilizando o seguinte procedimento. Micronização por Moagem a Jato

A distribuição de tamanho de partícula do pó micronizado é controlada pelo ajuste da pressão de jato e da taxa de alimentação no moinho de jato. As partículas são alimentadas em uma taxa de 1 g/min na câmara de moagem do MC ONE JETMILL (Jetpharma Group, South Plainfield, NJ) através de um sistema de Venturi por nitrogênio pressurizado. A queda de pressão através do Venturi é fixada em 500 KPa (5 bar). As partículas são aceleradas em um movimento espiral dentro da câmara de moagem por quatro bicos colocados em torno da periferia da câmara de moagem. A queda de pressão através dos bicos é fixada em 400 KPa (4 bar). O efeito de micronização ocorre pela colisão entre as partículas de entrada mais lenta e aquelas já aceleradas na corrente espiral. As forças centrífugas retêm as partículas maiores na periferia da câmara de moagem, enquanto as partículas menores saem com o gás de escape a partir do centro da câmara por meio de um classificador estático e são recuperadas em um recipiente de coleta exatamente abaixo do moinho de jato.

As amostras foram analisadas com preparação mínima para evitar qualquer mudança de forma. As amostras foram ligeiramente friccionadas para garantir que as partículas não ficassem aglomeradas. Nenhum solvente, secagem ou outra etapa de preparação foi utilizada para estas análises. Os dados de PXRD podem identificar de forma exclusiva as formas de hidrato e polimórficas. Difração de Raio X em Pó

Os padrões de difração de raio χ em pó das Formas 1 e 2 foram coletados em um difractômetro Rigaku Miniflex equipado com uma radiação CuKa (λ = 1,54056Á) em 30 kV, 15 mA e um detector de estado sólido (Rigaku MSC, The Woodlands, TX). Uma varredura contínua foi registrada para todas as amostras com um tamanho de etapa de 0,02° 2 θ e uma taxa de varredura de 2°/min.

Os padrões de difração de raio χ em pó de Diidrato Forma 1 foram coletados em Bruker D8 Dffractometer com fonte de CuK0I (λ = 1,5406Á) em 40 kV e 40 mA. Uma varredura contínua foi registrada com um tamanho de etapa de 0,032° 2Θ e um tempo de etapa de 0,5 segundo.

Os padrões de difração de raio χ em pó de Forma 3 foram coletados em um Kratos XRD 6000. As amostras foram preparadas por ligeiramente acondicionar o material dentro do portador de amostra e suavemente alisadas para produzir uma superfície de amostra plana. As amostras foram analisadas a partir de 2 a 40 graus 2 Teta com um tamanho de etapa de 0,02 graus e durações de etapa de 0,6 segundos. A análise dos dados foi conduzida utilizando o software Basic Process, versão 2.6, fornecido pela Kratos. Os dados foram nivelados utilizando o processo de nivelamento automático no software.

Utilizando os métodos e equipamento descritos acima, o sal de xinafoato de Forma 1, Forma 2 e Forma 3 polimorfo e o Diidrato Forma de Composto A foram submetidos à análise de PXRD. Os padrões de PXRD foram gerados e são apresentados nas figuras de 1 a 3 e 10. A intensidade dos picos (o eixo y está em totais por segundo) é gerada versus o ângulo 2 θ (o eixo χ está em graus 2Θ). Além disso, os dados foram traçados em gráfico com contagens de detector normalizadas com relação ao tempo de coleta per etapa versus o ângulo 2 Θ. Os locais de pico (sobre o eixo X 2Θ) consistentes com estes perfis são apresentados na Tabela 1. Os locais destes picos de PXRD são característicos de polimorfos cristalinos das Formas 1, 2, 3 e do Diidrato cristalino Forma 1 do composto de Fórmula I. TABELA 1

Posições de Pico PXRD para as Formas 1. 2, 3 e Diidrati

<table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table> Partindo com locais de pico PXRD como apresentadas na

Tabela 1, os locais de pico mais característicos de cada polimorfo ou hidrato podem ser selecionados e agrupados por intensidade relativa para convenientemente distinguir a estrutura cristalina de outras.

Uma tal seleção de picos únicos é apresentada na Tabela 2. Assim, por exemplo, a estrutura cristalina de Forma 1 do composto de fórmula I pode ser identificada pelo Grupo de Local de Pico Ns 1, consistindo em 4 locais de pico PXRD característicos. Alternativamente, a estrutura cristalina da Forma 1 do composto de fórmula I pode ser identificada pelo Grupo de Local de Pico Ns 2, consistindo em 4 locais de pico PXRD característicos de Grupo Nq 1 e um adicional de 4 locais de pico.

Alternativamente, a estrutura cristalina de Forma 1 do composto de fórmula I pode ser identificada pelo Grupo de Local de Pico Ns 3, consistindo dos 8 locais de pico PXRD característicos de Grupo N0 2 e um adicional de 4 locais de pico. Este esquema é aplicado a cada uma das quatro formas polimórficas para identificar e distinguir cada forma uma da outra.

TABELA 2

Locais de Pico PXRD Característicos para as Formas 1, 2, 3 e Diidrato de Forma 1 de Fórmula I

<table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table>

Aqueles qualificados na técnica reconhecerão que as medidas dos locais de pico PXRD para uma determinada forma cristalina do mesmo composto variarão dentro de uma margem de erro. Tal variação pode ser introduzida por diferenças na preparação da amostra, instrumentação, ou técnica analítica, entre outros fatores. As medidas de locais de pico individuais podem variar em um pequeno grau, mas perfil de pico integral pode variar em um grau maior, devido às variações na densidade das amostras acondicionadas, por exemplo. Pureza de Polimorfo

Preferivelmente1 o polimorfo cristalino Formas 1, 2, 3 e Diidrato Forma 1 do composto de fórmula I são substancialmente livres de impurezas químicas (por exemplo, subprodutos gerados durante a preparação dos polimorfos) e de outras formas polimórficas cristalinas. "Substancialmente livre" de impurezas químicas para os propósitos desta invenção significa menor ou igual a cerca de 5% p/p de impurezas químicas, preferivelmente menor ou igual a cerca de 3% p/p de impurezas químicas, mais preferivelmente menor ou igual a cerca de 2% p/p de impurezas químicas, e ainda mais preferivelmente menor ou igual a cerca de 1% p/p de impurezas químicas. O termo "purificado" ou "em forma purificada" para um polimorfo se refere ao estado físico de dito polimorfo após ser obtido a partir de um processo de purificação ou processos aqui descritos ou conhecidos para o artífice versado, com pureza suficiente para ser caracterizável por técnicas analíticas padrão aqui descritas ou bem conhecidas do artífice versado. As formas purificadas do polimorfo cristalino Formas 1, 2 e 3, e o Diidrato Forma 1 do composto de fórmula I são substancialmente livres de impurezas químicas.

Calorimetria de Varredura Diferencial

Um instrumento de DSC utilizado para testar as amostras de polimorfo Formas 1 e 2 foi um TA Instruments® model 2920 (fabricado em .2001), que veio equipado com um sistema de arrefecimento refrigerado. A câmara de célula / amostra de DSC foi expurgada com 40 ml/min de gás de nitrogênio com pureza ultra-elevada. O instrumento foi calibrado com índio de elevado grau de pureza. A precisão da temperatura medida de amostra com este método está dentro de cerca de +/- 1 °C, e o calor de fusão pode ser medido dentro de um erro relativo de cerca de +/- 5%. A amostra foi colocada em uma panela de DSC de alumínio padrão com uma tampa contendo dois orifícios de pino para permitir a liberação de pressão. Cerca de 2 mg de pó de amostra foram colocados no fundo da panela ligeiramente golpeado para fazer contato com a panela. O peso da amostra foi medido com precisão e registrado em um centésimo de um miligrama. O instrumento utilizado era uma panela de referência vazia. A análise de DSC foi conduzida na taxa de aquecimento de 10 °C/min.

O instrumento de DSC utilizado para testar as amostras de Diidrato Forma 1 e polimorfo Forma 3 foi um Q100 TAInstruments®, mais uma vez as amostras foram seladas nas panelas de alumínio herméticas e dois orifícios de pino foram perfurados nas tampas das panelas de amostra. A análise foi conduzida sob um expurgo de nitrogênio com uma taxa de aquecimento de 10 0C por minuto. O fluxo de calor, que foi normalizado por um peso de amostra, foi traçado em gráfico versus a temperatura medida da amostra. Os dados foram relatados em unidades de watts/grama ("W/g"). O gráfico foi feito com os picos endotérmicos apontando para baixo. O pico de fusão endotérmico foi avaliado com relação as temperaturas extrapoladas de início e fim (princípio), temperatura máxima, e o calor de fusão nesta análise.

Um perfil de DSC para Forma 1 de fórmula I é mostrado na figura 6. Para a Forma 1 do composto de Fórmula I, um endotérmico único foi observado com temperatura inicial de 192 0C e temperatura máxima de .193°C.

Um perfil de DSC para Forma 2 de fórmula I é apresentado na figura 7. Para a Forma 2 do composto da fórmula I, dois endotérmicos sobrepostos foram observados com temperatura inicial de 152°C e temperaturas máximas de 1610C e 1810C.

Um perfil de DSC para o Diidrato Forma 1 de fórmula I é apresentado na figura 8. Para o Diidrato Forma 1 do composto de fórmula I, em 10 °C/min, o Diidrato Forma 1 sofre desidratação e transforma em uma forma anídrica metastável de temperatura ambiente. Este evento é refletido sobre o termograma de DSC (figura 8), como uma endotérmico amplo com temperatura inicial a 73 0C e o calor de 143 J/g. A quantidade da água de hidrato perdida durante o aquecimento representa 4,1% do peso total, que é mostrada como uma perda de peso escalonada nos dados de TGA (figura .9), indicando estequiometria de Diidrato. A forma metastável na temperatura ambiente sofre fusão com a temperatura de início em 144 0C. O calor de fusão não pode ser determinado devido ao começo da decomposição, o que corresponde à perda de peso após 150°C nos dados de TGA (figura 9), antes da conclusão do evento de fusão. Um perfil de DSC para a Forma 3 de fórmula I é apresentado na figura 11. Para a Forma 3 do composto de Fórmula I, um endotérmico único com uma temperatura inicial de 182°C e uma temperatura máxima de 186°C foi observado.

A premissa para o tratamento pela inalação é liberar o medicamento diretamente no local de ação (os pulmões) com efeitos colaterais sistêmicos mínimos. Portanto, um composto inalado deve apresentar um perfil farmacocinético com baixa concentração no sangue (AUC) devido à baixa biodisponibilidade oral e/ou alta depuração quando administrado por inalação ou vias de dosagem orais. É importante que a AUC oral seja baixo a fim de minimizar o efeito de qualquer medicamento engolido durante a inalação. Muitas vezes, os baixos níveis de AUC são difíceis de medir. Portanto, os dados de AUC reprodutíveis são preferidos. Protocolo de análise para ratos Brown-Norway alérgicos: Ratos BN machos congênitos pesando de 150 a 200 g foram obtidos da Charles River Laboratory (Wilmington, MA). Antes de usar, os animais foram deixados alimentar e água ad libitum. Os compostos de teste foram administrados 5 h antes do desafio de antígeno por via oral ou inalatória, conforme detalhado na seção de "liberação de compostos de teste".

Sensibilização e roncoprovocação de antígeno

Os animais foram divididos em dois grupos principais viz. um grupo de alume e um grupo de antígeno. No grupo de antígeno, os animais foram sensibilizados por uma injeção intra-peritoneal (i.p.) de 1 ml de antígeno precipitado com alume contendo 20 μg de ovalbumina (OVA, grau III, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) e 8 mg de AI(OH)3 colocados em suspensão em veículo de salina a 0,9%. Uma injeção de reforço desta mistura de alume-OVA foi dada novamente 7 dias depois. Os animais que pertencem ao grupo de alume receberam injeções contendo apenas alume. Sete dias após a segunda injeção, os animais foram expostos à broncoprovocação de antígeno submetida a aerossol que foi executada mediante a colocação dos ratos em uma câmara fechada de Plexiglass (21 litros) e exposição dos ratos à OVA submetida a aerossol (1%) durante 30 min. A OVA submetida a aerossol foi produzida por um nebulizador ultrassonico (DeVilbiss, Somerset, PA, USA; Model Ultra-Neb 99) em uma taxa de fluxo de aproximadamente 8 litros/min. Vinte e quatro horas após a provocação de OVA submetida a aerossol, os animais foram sacrificados com uma overdose de pentobarbital sódico. A traquéia era exteriorizada e intubada, e os pulmões foram submetidos a Iavagme interna com duas alíquotas de 3 ml de soro fisiológico. O fluido de lavagem interna broncoalveolar (BALF) assim coletado foi submetido à contagem de células. Dez microlitros do BALF foram utilizados para enumerar manualmente os glóbulos brancos totais usando um hemocitômetro. Cem microlitros de BALF foram utilizados para preparar a citocentrifugação que foi manchada com o sistema de coloração Hema3® (Fisher Scientific, Springfield, NJ), para identificar e enumerar os glóbulos brancos diferenciais, tais como eosinófilos, neutrófilos, células mononucleares e células epiteliais. Um total de 200 células foi enumerado de cada citocentrifugação. A capacidade do composto em inibir o recrutamento de células inflamatórias nas vias respiratórias é relatada.

Liberação dos compostos de teste:

Administração oral: os compostos foram dissolvidos em 0,4% metilcelulose e liberados nos animais oralmente @ 3 ml/kg. Um volume equivalente de metilcelulose a 0,4% foi fornecido para ambos grupos de controle negativos (grupo de alume) e positivos (antígeno).

Administração intra-traqueal: a dose apropriada do composto foi misturado com Iactose em pó para atingir uma quantidade final de 3 mg, que foi liberada intra-traquealmente aos animais anestesiados usando um micropulverizador de extremidade fina. Os animais foram mantidos em uma posição vertical durante 3 a 4 min e foram deixados recuperar da anestesia antes de retornar às suas gaiolas.

Usando os procedimentos de teste acima, os seguintes resultados foram obtidos:

sal de tartarato: 52% de inibição de células inflamatórias em 0,02 mpk (dosagem intra-traqueal)

sal de xinafoato: 69% de inibição de células inflamatórias em 0,02 mpk (dosagem intra-traqueal) Protocolo de Análise para o Ensaio de Macaco PK:

Dois macacos submetidos a submetidos a jejum foram dosados por via oral em 3 mpk com o composto de teste com veículo de HPMC a 0,4%. O volume de dose foi de 2 ml/kg de dose. O plasma foi coletado em 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 horas. As amostras de sangue foram coletadas com heparina, e o plasma foi armazenado com EDTA. As amostras de sangue para cada animal individual foram caracterizadas por análise de MS/MS. Utilizando o procedimento de teste acima, os seguintes resultados foram obtidos:

Sal de tartarato: AUC de macaco = 30 ng.h/ml em 10 mpk po Sal de xinafoato: AUC de macaco = 0 ng.h / ml em 10 mpk po Protocolo de Análise para o Ensaio de Rato PK:

Dois ratos Sprague Dawley submetidos a jejum foram dosados por via oral em 10 mpk com o composto em veículo de HPMC a 0,4%. O volume de dose foi 5 ml/kg de dose. O plasma foi coletado em 0,5, 1, 2, 3, 4 e 6 hr. As amostras de sangue foram coletadas com heparina, e o plasma foi armazenado com EDTA. As duas amostras de sangue em cada momento foram agrupadas para análise de MS/MS.

Sal de tartarato: AUC = Oa 1350 ng.h/ml em 30 mpk po (variável)

Sal de xinafoato: AUC = 350 ng.h/ml em 30 mpk po Protocolo de Análise para o Ensaio da Função Pulmonar:

A função pulmonar foi medida utilizando uma técnica de manobras expiratórias forçadas. Neste procedimento, os ratos foram anestesiados e um cateter traqueal foi inserido. Os ratos foram colocados dentro de um pletismógrafo de corpo inteiro que continha uma válvula de respiração capaz de separar as inflações e deflações dos pulmões. Os pulmões foram depois submetidos a inflação forçada dos pulmões até a capacidade pulmonar total seguido por uma rápida deflação até o volume residual. As medições da capacidade vital forçada e fluxo expiratório máximo foram utilizadas para medir os efeitos da provocação de antígeno e avaliar os efeitos inibidores do composto de fórmula I. O medicamento foi misturado com Iactose para a liberação intra-traqueal e fornecido diretamente na traquéia com um micropulverizador fino 5 h antes da provocação de antígeno. O composto oralmente liberado foi fornecido em veículo de metilcelulose a 0,4% 5 h antes da prova de antígeno. Os animais de controle receberam Iactose ou metilcelulose intra-traqueal, respectivamente. A prova de antígeno consistia da exposição submetida a aerossol durante 30 minutos em ovoalbumina a 1%. As funções pulmonares expiratórias forçadas foram medidas 24 horas após a exposição ao antígeno (ovalbumina).

O composto de fórmula I apresenta 54% de inibição da capacidade vital forçada (FVC) em 0,02 mpk it (intra-traqueal) e 31% de inibição da FVC em 3 mpk po. Composições Farmacêuticas

Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos polimorfos descritos por esta invenção, os portadores farmaceuticamente aceitáveis inertes podem ser sólidos ou líquidos. Exemplos de portadores farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabrico para várias composições podem ser observados em A. Gennaro (ed.), Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões para a administração intranasal.

As preparações adequadas de aerossol para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação com um portador farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, por exemplo, nitrogênio. Dosagens

A quantidade de composto ativo em uma dose unitária de preparação poderá ser variada ou ajustada a partir de cerca de 0,01 μg a cerca de 100 mg, preferivelmente a partir de cerca de 0,01 μg a cerca de 75 mg, mais preferivelmente a partir de cerca de 0,01 μg a cerca de 50 mg, e o mais preferível a partir de cerca de 0,01 μg a cerca de 25 mg, de acordo com a aplicação particular.

A dosagem real empregada pode variar dependendo das necessidades do paciente e da gravidade da condição a ser tratada. A determinação da posologia apropriada para uma situação particular está dentro da habilidade da técnica. Por conveniência, a dosagem total pode ser dividida e administrada em partes durante o dia conforme necessário.

A quantidade e a freqüência de administração dos compostos da invenção e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis serão reguladas de acordo com a avaliação do atendimento clínico considerando fatores tais como idade, condição e tamanho do paciente, assim como a gravidade dos sintomas sendo tratados. Uma posologia diária recomendada típica para inalação pode variar de cerca de 0,04 mg/dia a cerca de 400 mg/dia, em uma a quatro doses divididas.

Exceto conforme mostrado nos exemplos de operação ou de outra maneira indicada, todos os números usados no relatório descritivo e reivindicações expressando quantidades de ingredientes, condições de reação, e assim por diante, são considerados como sendo modificados em todos os casos pelo termo "cerca de". A descrição acima não é destinada a detalhar todas as modificações e variações da invenção. Será observado por aqueles versados na técnica que mudanças podem ser feitas para as formas de realização acima descritas sem divergir do conceito da invenção.

Entende-se, portanto, que a invenção não se limita às formas de realização particulares acima descritas, mas é destinada a cobrir as modificações que estão dentro do espírito e escopo da invenção, como definidos pela linguagem das reivindicações que se seguem.

Claims (44)

1. Composto tendo a fórmula estrutural <formula>formula see original document page 41</formula>

2. Método de tratamento de doenças obstrutivas superiores ou inferiores das vias aéreas em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração a dito paciente por inalação de uma quantidade eficaz do composto como definido na reivindicação 1.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que a doença tratada é asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica.

4. Método de tratamento de doenças obstrutivas superiores ou inferiores das vias aéreas em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração a dito paciente por inalação de uma quantidade eficaz de uma combinação do composto como definido na reivindicação 1, e pelo menos um agente adicional útil para o tratamento de doenças obstrutivas superiores ou inferiores das vias aéreas.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que a doença tratada é asma ou doença pulmonar crônica obstrutiva.

6. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o agente adicional é selecionado do grupo consistindo em beta-agonistas, antagonistas muscarínicos e corticosteróides.

7. Composição farmacêutica inalável que compreende uma quantidade eficaz do composto como definido na reivindicação 1.

8. Composição farmacêutica inalável que compreende uma quantidade eficaz de uma combinação do composto como definido na reivindicação 1, e pelo menos um agente adicional útil para o tratamento de doenças obstrutivas superiores ou inferiores das vias aéreas.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que os agentes adicionais são selecionados do grupo consistindo em beta- agonistas, antagonistas muscarínicos e corticosteróides.

10. Polimorfo cristalino de um composto da fórmula: <formula>formula see original document page 42</formula> em que dito polimorfo é selecionado do grupo consistindo em: Forma 1 que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó substancialmente o mesmo como o padrão mostrado na figura 1; Forma 2 que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó substancialmente o mesmo como o padrão mostrado na figura 2; e Forma de Diidrato 1 que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó substancialmente o mesmo como o padrão mostrado na figura .3. Forma 3 que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó substancialmente o mesmo como o padrão mostrado na figura 10.

11. Polimorfo cristalino Forma 1 do composto de acordo com a reivindicação 1o que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 6,1, 7,7, 13,0 e 15,9 graus 2Θ.

12. Polimorfo cristalino de acordo com a reivindicação 11, que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 5,6, 6,1, 7,7, 13,0, 15,9, 17,8, 18,4 e 26,1 graus .2Θ.

13. Polimorfo cristalino de acordo com a reivindicação 11, que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 5,6, 6,1, 7,7, 9,2, 13,0, 14,2, 15,9, 17,8, 18,4, .20,5, 22,9 e 26,1 graus 2Θ.

14. Polimorfo cristalino Forma 1 de acordo com a reivindicação .10.

15. Polimorfo cristalino Forma 2 do composto de acordo com a reivindicação 10, que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 10,6, 13,6, 19,1 e 21,2 graus .20.

16. Polimorfo cristalino de acordo com a reivindicação 15, que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 10,6, 13,6, 17,9, 18,8, 19,1, 20,2, 21,2 e 23,9 graus 20.

17. Polimorfo cristalino de acordo com a reivindicação 15, que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 9,4, 10,6, 13,6, 17,9, 18,8, 19,1, 20,2, 21,2, 23,9, .26.0, 26,6 e 28,1 graus 2Θ.

18. Polimorfo cristalino Forma 2 de acordo com a reivindicação .10.

19. Cristalino Forma de Diidrato 1 do composto como definido na reivindicação 10, que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 8,2, 16,5, 18,5 e 24,9 graus .20.

20. Diidrato cristalino como definido na reivindicação 19, que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 5,5, 8,2, 14,3, 16,5, 16,9, 18,5, 20,6 e 24,9 graus .20.

21. Diidrato cristalino como definido na reivindicação 19, que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 5,5, 7,2, 8,2, 14,3, 14,7, 16,5, 16,9, 18,5, 20,6, .24.1, 24,9 e 26,8 graus 2Θ.

22. Cristalino Forma 1 Diidrato como definido na reivindicação .10.

23. Polimorfo cristalino Forma 3 do composto como definido na reivindicação 10, que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 4,6, 7,9, 12,1 e 18,9 graus 2Θ.

24. Polimorfo cristalino de acordo com a reivindicação 23, que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 4,6, 7,9, 9,1, 12,1, 13,7, 15,8, 16,5 e 18,9 graus 2Θ.

25. Polimorfo cristalino de acordo com a reivindicação 23, que apresenta um padrão de difração de raio χ em pó tendo localizações máximas características de 4,6, 7,9, 9,1, 12,1, 13,7, 15,8, 16,5, 18,9, 20,0,23,9, 24,3 e 25,7 graus 2Θ.

26. Polimorfo cristalino Forma 3 de acordo com a reivindicação .10.

27. Processo para a preparação do polimorfo Forma 3 como definido na reivindicação 10, a partir do <formula>formula see original document page 44</formula> composto A que compreende as etapas de: a) dissolver o composto do Composto A, em etanol quente e adicionar ácido xinafóico enquanto se continua a aquecer a mistura; b) anexar etanol adicional e água, e aquecer a mistura até perto da ebulição; c) filtrar a mistura quente, depois esfriar lentamente para a temperatura ambiente e deixar a mistura descansar em temperatura ambiente durante a noite até que os cristais da Forma 1 se precipitem; e d) esfriar o filtrado para 0 0C e filtrar os cristais da Forma 1.

28. Processo para a preparação do polimorfo Forma 1 como definido na reivindicação 10, a partir do <formula>formula see original document page 45</formula> composto A que compreende as etapas de: e) adicionar tolueno e metanol ao Composto A e ácido xinafóico e misturar, formando uma pasta fluida; f) aquecer dita pasta fluida para cerca de 62°C enquanto se mistura, proporcionando uma mistura homogênea; g) destilar dita mistura homogênea atmosfericamente, esfriar a mistura destilada para cerca de 50°C, semear dita mistura destilada com sementes de Composto A Foma 1, resultando em cristais em uma pasta fluida; h) agitar dita pasta fluida durante cerca de 30 minutos em cerca de .50°C e esfriar a pasta fluida para cerca de 100C; i) adicionar tolueno adicional à pasta fluida esfriada e destilar a vácuo, depois adicionar tolueno adicional e agitar durante cerca de 20 minutos ao redor de 20°C formando material sólido; j) coletar os sólidos resultantes usando secador agitado sob vácuo formando um bolo úmido; lavar dito bolo úmido com tolueno e secar em cerca de 50°C durante cerca de 3 horas sem agitação, depois ao redor de .80°C durante cerca de 12 horas com cerca de 20 R.P.M de agitação, depois ao redor de 80°C durante cerca de 12 horas com cerca de 60 R.P.M de agitação, todos sob vácuo.

29. Processo para a preparação do polimorfo Forma 1 como definido na reivindicação 10, a partir do <formula>formula see original document page 46</formula> composto A k) que compreende as etapas de: dissolver o Composto Aeo ácido xinafóico em metanol quente separadamente; I) filtrar ambas as soluções quentes e misturar as duas soluções; m) submeter a refluxo a mistura e destilar o excesso de metanol; e n) esfriar a mistura para O 0C formando um precipitado e filtrar os cristais da Forma 1.

30. Composição farmacêutica inalável compreendendo um polimorfo cristalino de Forma 1 como definido na reivindicação 10, e pelo menos um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável.

31. Forma purificada do polimorfo de Forma 1 como definido na reivindicação 10.

32. Método de tratamento de doenças obstrutivas superiores ou inferiores das vias aéreas em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração a dito paciente por inalação de uma quantidade eficaz de um polimorfo de Forma 1 como definido na reivindicação 10.

33. Processo para a preparação do polimorfo Forma 2 como definido na reivindicação 10, a partir do <formula>formula see original document page 46</formula> composto A que compreende as etapas de: o) dissolver ο Composto A em metano quente e adicionar ácido xinafóico enquanto se continua a aquecer a mistura; p) adicionar água, e aquecer a mistura para perto da ebulição; q) filtrar a mistura quente, depois esfriar lentamente para a temperatura ambiente e deixar a mistura descansar em temperatura ambiente durante a noite até que cristais da Forma 2 se precipitem; e r) esfriar o filtrado para O0C e filtrar os cristais de Forma 1.

34. Composição farmacêutica inalável, compreendendo um polimorfo cristalino de Forma 2 como definido na reivindicação 10, e pelo menos um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável.

35. Forma purificada do polimorfo de Forma 2 como definido na reivindicação 10.

36. Método de tratamento de doenças superiores ou inferiores obstrutivas das vias aéreas em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração a dito paciente por inalação de uma quantidade eficaz de um polimorfo de Forma 2 como definido na reivindicação 10.

37. Processo para a preparação da Forma Diidrato 1 como definido na reivindicação 10, a partir do polimorfo de sal de xinafoato Forma .1 de Composto A: <formula>formula see original document page 47</formula> composto A que compreende as etapas de: s) colocar em suspensão o polimorfo Forma 1 de sal de xinafoato de Composto A em uma mistura de água e metanol; t) a suspensão foi agitada durante 21 horas, os sólidos foram isolados por centrifugação da suspensão, depois extração por decantação do sobrenadante; u) os sólidos foram secados sob vácuo em temperatura ambiente.

38. Composição farmacêutica inalável, compreendendo um cristalino de Forma Diidrato 1 como definido na reivindicação 10, e pelo menos um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável.

39. Forma purificada do cristalino de Forma Diidrato 1 como definido na reivindicação 10.

40. Método de tratamento de doenças obstrutivas superiores ou inferiores das vias aéreas em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração a dito paciente por inalação de uma quantidade eficaz de Forma Diidrato 1 como definido na reivindicação .10.

41. Processo para a preparação do polimorfo Forma 3 como definido na reivindicação 10 a partir do <formula>formula see original document page 48</formula> composto A que compreende as etapas v) combinar uma mistura de composto A e ácido xinafóico em 2- propanol; w) aquecer a mistura em refluxo e adicionar mais 2-propanol; manter a mistura em refluxo durante 1 hora, depois esfriar para a temperatura ambiente; x) filtrar a mistura, lavar os sólidos com 2-propanol, secar sob vácuo.

42. Composição farmacêutica inalável, compreendendo um polimorfo cristalino de Forma 3 como definido na reivindicação 10, e pelo menos um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável.

43. Forma purificada do polimorfo de Forma 3 como definido na reivindicação 10.

44. Método de tratamento de doenças obstrutivas superiores ou inferiores das vias aéreas em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração a dito paciente por inalação de uma quantidade eficaz de um polimorfo de Forma 3 como definido na reivindicação 10.