BRPI0714387A2 - composto, composiÇço farmacÊutica, e, mÉtodos para tratar cÂncer, para reduzir o tamanho do tumor, para tratar distérbios mediados por hgf, e para reduzir a metÁstase em um tumor em um paciente - Google Patents

composto, composiÇço farmacÊutica, e, mÉtodos para tratar cÂncer, para reduzir o tamanho do tumor, para tratar distérbios mediados por hgf, e para reduzir a metÁstase em um tumor em um paciente Download PDF

Info

Publication number
BRPI0714387A2
BRPI0714387A2 BRPI0714387-7A BRPI0714387A BRPI0714387A2 BR PI0714387 A2 BRPI0714387 A2 BR PI0714387A2 BR PI0714387 A BRPI0714387 A BR PI0714387A BR PI0714387 A2 BRPI0714387 A2 BR PI0714387A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkylene
formula
nr5r5a
mmol
valence
Prior art date
Application number
BRPI0714387-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Albrecht
David Bauer
Steven Bellon
Christiane Bode
Shon Booker
Alessandro Boezio
Deborah Choquette
Derin D'amico
Jean-Christophe Harmange
Satoko Hirai
Randall Hungate
Tae-Seong Kim
Richard Lewis
Longbin Liu
Julia Lohman
Mark Norman
Michele Potashman
Aaron Siegmund
Stephanie Springer
Markian Stec
Ning Xi
Kevin Yang
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38800918&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0714387(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of BRPI0714387A2 publication Critical patent/BRPI0714387A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. Os compostos selecionados são eficazes para as profilaxias e tratamento de doenças, tais como doenças mediadas por HGF. A invenção abrange novos compostos, análogos, pró-drogas e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, composições farmacêuticas e métodos para profilaxia e tratamento de doenças e outras enfermidades ou condições envolvendo, câncer e outros. A invenção objeto também diz respeito a processos para fabricar tais compostos assim como aos intermediários úteis en tais processos.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO"
Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório U.S. Serial Na 60/830.882 depositado em 14 de julho de 2006 a totalidade do qual é aqui incorporada por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção está no campo dos agentes farmacêuticos e especificamente diz respeito aos compostos, composições, usos e métodos para tratar câncer. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Proteína quinase representa uma família grande de proteínas, que desempenha um papel central na regulagem de uma ampla variedade de processos celulares, mantendo controle sobre a função celular. Uma lista parcial de tais quinases inclui abi, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, C=Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDKl0, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFRl, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-IR, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes e Zap70. A inibição de tais quinases tem se tornado um alvo terapêutico importante.
O receptor de fator de crescimento de hepatócito ("c-Met") é uma tirosina quinase receptora única mostrada ser super expressada em uma variedade de malignidades. c-Met tipicamente compreende, na sua forma nativa, uma proteína de tirosina quinase que transpõe membrana heterodimérico de 190 kDa (uma cadeia α de 50 kDa ligada a dissulfeto e uma cadeia β de 145 kDa) (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 84: 6379-6383 (1987)). c-Met é principalmente expressada em células epiteliais e a estimulação de c-Met leva à disseminação, angiogênese, proliferação e metástase. (Ver Cytokine and Growth Factor Reviews, 13: 41-59 (2002)).
O ligando para c-Met é o fator de crescimento de hepatócito (também conhecido como fator de dispersão, HGF e SF). HGF é uma proteína heterodimérica secretada pelas células de origem mesodérmica (Nature, 327: 239 - 242 (1987); J. Cell Biol., 111: 2097-2108 (1990)).
Várias atividades biológicas foram descritas para HGF através da interação com c-met (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) e o Receptor c-Met, Goldberg e Rosen, eds., Birkhausor Verlag-Basel, 67 - 79 (1993). O efeito biológico de HGF/SF pode depender em parte da célula alvo. HGF induz um espectro de atividades biológicas em células epiteliais, incluindo mitogênese, estimulação da motilidade celular e promoção da invasão de matriz (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122: 1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 88: 415 - 419 (1991)). Este estimula a motilidade e invasibilidade de células de carcinoma, o primeiro tendo sido implicado na migração de células requeridas para a metástase. HGF pode atuar também como um "fator de dispersão", uma atividade que promove a dissociação de células endoteliais epiteliais e vasculares (Nature, 327: 239 - 242 (1987); J. Cell Biol., 111: 2097-2108 (1990); EMBO J., 10: 2867-2878 (1991); Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 90: 649-653 (1993)). Portanto, HGF é considerado ser importante na invasão de tumor (Hepatocyte Growth Factor- Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg e Rosen, eds., Birkhausor Verlag-Basel, 131 - 165 (1993)).
HGF e c-Met são expressados em níveis anormalmente altos em uma grande variedade de tumores sólidos. Altos níveis de HGF e/ou c- Met foram observados no fígado, mama, pâncreas, pulmão, rim, bexiga, ovário, cérebro, próstata, vesícula biliar e tumores de mieloma além de muitos outros. O papel de HGF/c-Met na metástase foi investigado em camundongos usando linhagens de célula transformadas com HGF/c-Met (J. Mol. Med., 74: 505-513 (1996)). A super expressão do oncogene c-Met também foi sugerido desempenhar um papel na patogênese e progressão de tumores da tireóide derivados do epitélio folicular (Oncogene, 7: 2549 - 2553 (1992)). HGF é um morfógeno (Development, 110: 1271 - 1284 (1990); Cell, 66: 697 - 711 (1991)) e um fator angiogênico potente (J. Cell Biol., 119: 629-641 (1992)).
Trabalho recente sobre as relações entre a inibição da angiogênese e a supressão ou reversão da progressão de tumor mostra enorme esperança no tratamento do câncer (Nature, 390: 404-407 (1997)), especialmente o uso de inibidores da angiogênese múltiplos comparados com o efeito de um inibidor único. A angiogênese pode ser estimulada por HGF, assim como pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF).
Angiogênese, o processo de crescimento de novos vasos sangüíneos a partir da vasculatura existente e arteriogênese, a remodelagem de vasos pequenos em vasos condutores grandes são ambos aspectos fisiologicamente importantes do crescimento vascular em tecidos adultos. Estes processos de crescimento vascular são requeridos para processos benéficos tais como o reparo de tecido, cicatrização de ferimento, recuperação da isquemia de tecido e ciclo menstrual. Estes também são requeridos para o desenvolvimento de condições patológicas tais como o crescimento de neoplasias, retinopatia diabética, artrite reumatóide, psoríase, certas formas de degeneração macular e certas patologias inflamatórias. A inibição do crescimento vascular nestes contextos também tem mostrado efeitos benéficos em modelos de animal pré clínicos. Por exemplo, a inibição da angiogênese pelo bloqueio do fator de crescimento endotelial vascular ou seu receptor tem resultado na inibição do crescimento de tumor e na retinopatia. Também, o desenvolvimento de tecido de pano patológico na artrite reumatóide envolve a angiogênese e pode ser bloqueado pelos inibidores da angiogênese.
A capacidade para estimular o crescimento vascular tem utilidade potencial para o tratamento de patologias induzidas pela isquemia tais como a infartação miocárdica, doença da artéria coronária, doença vascular periférica e acidente vascular cerebral. O crescimento de novos vasos e/ou a expansão de vasos pequenos em tecidos isquêmicos impede a morte do tecido isquêmico e induz o reparo tecidual. Certas doenças são conhecidas como estando associadas com a angiogênese desregulada, por exemplo a neovascularização ocular, tal como retinopatias (incluindo a retinopatia diabética), degeneração macular relacionada com a idade, psoríase, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerose, doença inflamatória, tal como uma doença inflamatória reumatóide ou reumática, especialmente artrite (incluindo a artrite reumatóide) ou outros distúrbios inflamatórios crônicos, tais como asma crônica, aterosclerose arterial ou pós transplantacional, endometriose e doenças neoplásticas, por exemplo os chamados tumores sólidos e tumores líquidos (tais como leucemias). O tratamento da malária e doenças virais relacionadas também pode ser mediado por HGF e cMet.
Os níveis elevados de HGF e c-Met também foram observados em cenários não oncológicos, tais como hipertensão, infartação do miocárdio e artrite reumatóide. Foi observado que os níveis de HGF aumentam no plasma de pacientes com insuficiência hepática (Gohda et al., supra) e no plasma (Hepatol., 13: 734 - 750 (1991)) ou soro (J. Biochem., 109: 8 - 13 (1991)) de animais com dano hepático experimentalmente induzido. HGF tem também sido mostrado ser um mitógeno para certos tipos de célula, incluindo melanócitos, células tubulares renais, queratinócitos, certas células endoteliais e células de origem epitelial (Biochem. Biophys. Res. Commun., 176: 45-51 (1991); Biochem. Biophys. Res. Commun., 174: 831 - 838 (1991); Biochem., 30: 9768-9780 (1991); Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 88: 415 - 419 (1991)). Tanto HGF quanto o proto-oncogene c-Met forma postulados desempenhar um papel nas reações microgliais às lesões do CNS (Oncogene, 8: 219 - 222 (1993)). As células SCC metastáticas super expressam c-Met e têm tumorigênese e metástase in vivo realçadas [G. Gong et al., Oncogene, 23: 6199-6208 (2004)]. C-Met é requerido para a sobrevivência de célula de tumor [N. Shinomiya et ai., Câncer Research, 64: 7962 - 7970 (2004)]. Para uma revisão geral ver C. Birchmeier et ai., Nature Reviews/Molecular Biology 4: 915-925 (2003).
Em vista do papel de HGF e/ou c-Met na potenciação ou promoção de tais doenças ou condições patológicas, seria útil ter um meio de reduzir ou inibir substancialmente um ou mais dos efeitos biológicos de HGF e seu receptor. Assim um composto que reduza o efeito de HGF seria um composto útil. Os compostos da invenção corrente não foram anteriormente descritos como inibidores da angiogênese tal como para o tratamento de câncer.
O pedido de Sugen WO 05/010005 descreve certos compostos de Triazolotriazina que são inibidores de c-met. O pedido da Diamon Shamrock Corp. WO 83/00864 divulga certos compostos de Triazolotriazina que são úteis como agentes antiinflamatórios. Os pedidos de Yamanouchi EP 1481955 e US 2005/0261297 divulgam certos compostos heterocíclicos que contêm nitrogênio que são agentes terapêuticos tendo um efeito estimulador na formação óssea.
Os compostos da invenção corrente são inibidores de c-Met. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Uma classe dos compostos úteis no tratamento de câncer e angiogênese é definida pelas fórmulas I, II, III, IV, V, VI e VII Ra / R'
ζ"Η—R1
Ra / Rc
Rb
/
Ra / Rc
-Z-R1
ZH-R1
II
III
IV
V VII enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos destes em que
J é N ou CR3;
W é N ou CR2b;
W* é N ou CR2b;
X é O ou S;
Z e Z* são independentemente -O-, -S(O)v- ou -NR5-;
Ra, Rb, Rc e Rd são cada um independentemente H, halo, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, -NO2, -CN, -NR5R5a, -OR4, -C(=0)R4, - C(=0)0R4; -C(=0)NR5R5a, -N(R5)C(=0)NR5R5a, -0C(=0)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a, -N(R5)SO2R4 qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência;
ou Ra e Rb juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem combinar para formar um cicloalquila de 3 a 10 membros, um anel cicloalquenila de 3 a 10 membros ou um anel heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência.;
ou R0 e Rd juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem combinar para formar um cicloalquila de 3 a 10 membros, um anel cicloalquenila de 3 a 10 membros ou um anel heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência;
ou Ra e/ou Rb podem combinar com qualquer um de Rc ou Rd
para formar um anel cicloalquila parcial ou totalmente saturado de 3 a 8 membros ou anel heterociclo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência;
ou Ra e Rb podem combinar para formar um grupo carbonila;
ou Rc e Rd ligados ao mesmo átomo de carbono podem
combinar para formar um grupo carbonila;
R1 é arila, heteroarila ou heterociclo qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência;
R2 é
(i) H, halo, ciano, nitro, ou
(ii) alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroaril-alquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, -OR4, -S(O)vR4, -NR5R5a, -C(=0)R4, -
C(=S)R4, -C(=0)0R4, -C(=S)OR4, -C(=0)NR5R5a, -C(=S)- NR5R5a, - N(R5)C(=0)NR5R5a, -N(R5)C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(=S)R4, - 0C(=0)NR5R5a, -OC(=S)NR5R5a, -SO2NR5R5a, -N(R5)SO2R4, N(R5)SO2NR5R5a, -N(R5)C(=0)0R4, -N(R5)C(=S)OR4, -N(R5)SO2R4, qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente
substituído com um ou mais R10 como permitido pela valência,
contanto que nos compostos da fórmula I quando WeJ são ambos N, R é outro que não
(a) -NR5R5a onde R5 e R5a
são independentemente H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e ciclo-alquilalquila; e (b) fenila substituído com um grupo
i-o-^A—/ & ^ck—/ ι r^N-G-
? V /2-4 G2 xG2
, s OU ^
12 · onde GeG são independentemente alquila, cicloalquila ou
12·
GeG juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam para formar um anel heterociclo de 5 a 8 membros;
R2a, R2b e R3 são independentemente selecionados em cada ocorrência de H, halo, ciano, nitro, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, -OR4, -S(O)vR4, - NR5R5a, -C(=0)R4, -C(=S)R4, -C(=0)0R4, -C(=S)OR4, -C(=0)NR5R5a, - C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(^O)NR5R5a, -N(R5)C(^S)-NR5R5a, -N(R5)C(=0)R4, - N(R5)C(=S)R4, -OC(^O)NR5R5a, -OC(^=S)-NR5R5a, -SO2NR5R5a, - N(R5)SO2R4, -N(R5)SO2NR5R5a, -N(R5)C(O)-OR4, -N(R5)C(=S)OR4, - N(R )SO2R , qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência;
R4 é independentemente selecionado em cada ocorrência de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, hetero-arila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído como permitido pela valência com um ou mais
D 10
grupos R ;
R5 e R5a são independentemente selecionados em cada ocorrência de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclo-alquila e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído como permitido pela valência com um ou mais R10;
ou R5 e R5a podem combinar para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais R10;
R10 em cada ocorrência é independentemente, halo, ciano, nitro, oxo, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, -(alquileno)m-OR4, -(alquileno)m-
S(O)vR4, -(alquileno)m-NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, - (alquileno)m-C(=S)R4, -(alquileno)m-C(=0)OR4, -(alquileno)m-C)C(=0)R4, - (alquileno)m-C(=S)OR4, -(alquileno)m-C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m- C(^S)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-
N(R5)C(=S)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)R4, -(alquileno)m- N(R5)C(=S)R4, -(alquileno)m-OC(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-OC(=S)NR5R5a, - (alquileno)m- S O2NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)S02R4, -(alquileno)m- N(R5)SO2NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)OR4, -(alquileno)m-
N(R5)C(^S)OR4 ou -(alquileno)m-N(R5)S02R4;
em que os ditos grupos alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, aril- alquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilas podem ser ainda independentemente substituídos com um ou mais -(alquileno)m-OR4, - (alquileno)m-S(0)vR4, -(alquileno)m-NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, - (alquileno)m-C(=S)R4, -(alquileno)m-C(=0)OR4, -(alquileno)m-OC(=0)R4, - (alquileno)m-C(=S)OR4, -(alquileno)m-C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m- C(=S)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-
N(R5)C(=S)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)R4, -(alquileno)m- N(R5)C(=S)R4, -(alquileno)m-OC(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-OC(=S)NR5R5a, - (alquileno)m-S02NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)S02R4, -(alquileno)m- N(R5)SO2NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)OR4, -(alquileno)m-
N(R5)C(^S)OR4 ou -(alquileno)m-N(R5)S02R4; e ainda em que quaisquer dois grupos R10 ligados ao mesmo átomo ou ligados aos átomos adjacentes podem combinar para formar um sistema de anel de 3 a 8 membros opcionalmente substituído; m é O ou 1;
η é O, 1 ou 2;
q e t são cada um independentemente O ou 1; ν é O, 1 ou 2.
Os compostos preferidos incluem compostos em que R1 é fenila, naftila, benzodioxolila, benzooxazolila, benzoisoxazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirimidinila, pirazidinila, iso-quinolinila, quinolinila, quinazolinila, quinazolinonila, quinoxalinila, naftiridinila, benzotriazinila, triazolopiridinila, triazolopirimidinila, triazolopiridazinila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila, imidazo-piridazinila, pirrolopiridinila, pirrolo- pirimidinila, pirrolopiridazinila, pirazolopiridinila, pirazolopirimidinila, pirazolopiridazinila, cinolinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tieno- piridazinila, furopiridinila, furo-pirimidinila, furopirazidinila, benzofuranoila, benzoimidazolila, indolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila ou benzo- isotiazolila qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência.
Os grupos R1 preferidos incluem
νΑΑΛΑΑ/
O
N^N
HN^N
ι/χ/νντυν
nr
BOQ is\s\s\s\s\,
\s\s\s\ru\>
K
%
N·" 11 H
oxruxru
R
101
m
R
101
yS\r\/\r\j
N
-N
> V
m
onde m* é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, como permitido pela valência. Especialmente os grupos R1 preferidos incluem
k/WVW
«/wvw
R10a
JWWV
v/X/WW
N^N
R10a
y/\S\S\S\J\f
HNv^N
R10b
ιΑΑΛΛΛ/
ιΛΑΛΑ/
K/\S\S\S\S\J
I I I
νΛΑΑΑ/ JVVW sS\S\/\/\f
onde R10a, R10b. R10y e R10z são independentemente ausentes, halo, ciano, nitro, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, -(alquileno)m -OR4, -(alquileno)m-NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, -(alquileno)m-C(=0)OR4, - (alquileno)m-OC(=0)R4, -(alquileno)m-C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m- N(R5)C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)R4, -(alquileno)m- OC(O)NR5R5a ou -(alquileno)m-N(R5)C(=0)OR4;
ou onde R10a e R10b combinam para formar um sistema de anel opcionalmente substituído de 3 a 8 membros.
A maior parte dos grupos R1 preferidos incluem porções que são não substituídas ou independentemente substituídas como permitido pela valência com um ou mais halo, ciano, nitro, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, -(alquileno)m-OR4, -(alquileno)m-NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, -(alquileno)m-C(=0)OR4, -(alquileno)m-OC(0)R4, -(alquileno)m- C(O)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(0)NR5R5a, -(alquileno)m-
N(R5)C(O)R4, -(alquileno)m-OC(=0)NR5R5a ou -(alquileno)m- N(R5)C(=0)0R4.
Os compostos preferidos da presente invenção ainda incluem compostos em que R2 é H, halo, ciano, alquinila, -C(O)NR3R3a, - N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(O)OR4, fenila, naftila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furanoíla, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, tetraidropiridinila, piridinonila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, isoindolila, indolinila, indolinonila, isoidolinila, isoindolinonila, diidrobenzofuranoíla, diidro-isobenzofuranoíla, benzofuranoíla, isobenzofuranoíla, quinolinila, iso-quinolinila, quinazolinila, quinazolinonila, tetraidroquinolinila, tetraidro-isoquinolinila, diidro- quinolinonila, diidroisoquinolinonila, quinoxalinila, tetraidroquinoxalinila, benzomorfolinila, diidrobenzodioxinila, imidazo-piridinila, naftiridinila, benzotriazinila, triazolopiridinila, triazolo-pirimidinila, triazolopiridazinila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila, imidazopiridazinila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirrolopiridazinila, pirazolopiridinila, pirazolo- pirimidinila, pirazolopiridazinila, cinolinila, tienopirrolila, tetraidrotieno- pirrolila, diidrotienopirrolonila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tieno- piridazinila, furopiridinila, furo-pirimidinila, furopirazidinila, benzofuranoíla, benzoimidazolila, benzo-isoxazolila, benzotiazolila ou benzoisotiazolila qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência.
Grupos R preferidos incluem
(a) halo, alquinila, -C(O)NR5R5a, -N(R5)C(O)R4 ou - N(R )C(O)OR qualquer
um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; e
(b) um arila, heteroarila ou sistema de anel heterociclo
selecionado de
JWWO
/ ι > ryt ·
Π». m > V^7Vi* ra ^
5 ' 5 1
r> η ηθ rvt "VVx
γ m
1*
»
Tv
A
rk
Y^7Hn
1^C Mk- vM-i
rk
■A»
rn* e JW
onde m* é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, como permitido pela valência.
Os compostos preferidos da presente invenção incluem
1 2
compostos tendo cada um ou ambos dos grupos R preferidos e grupos R preferidos sozinhos ou em qualquer combinação destes..
Os compostos preferidos da presente invenção incluem compostos em que os grupos Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente hidrogênio, alquila (especialmente metila) e halogênio (especialmente flúor).
Os compostos preferidos dentro do escopo das fórmulas I e II incluem compostos das seguintes fórmulas IA, IB, IC, ID e IIA
R2b
ID IIA
enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos destes, em que as variáveis Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R2a, R2b, R3, Z, Z*, n, q e t são como preferivelmente definidas acima. Os compostos preferidos das fórmulas IA, IB, IC, ID e IIA incluem compostos tendo qualquer um dos grupos R1 preferidos e grupos R2, sozinhos ou em qualquer combinação destes.
Os compostos preferidos dentro do escopo das fórmulas I e II também incluem compostos tendo as seguintes fórmulas IE, SE, IIB e IIC
R2
2b
p10c / A- U1-H f -N U2 / / -U3 I \ R R cJ Ra \ / \ N
IF IIB
enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos destes
em que as variáveis Ra, Rb, Rc, Rd, R2, R2a, R2b e Z*, são como
preferivelmente definidas acima, contanto que nos compostos da fórmula IE
2
R não seja fenila substituído com um grupo
1-3/
-O-
N—G
OU
10
1 2
onde GeG são independentemente alquila, cicloalquila ou
1 2
GeG juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam para formar um anel heterociclo de 5 a 8 membros; e ainda em que q é 0, 1, 2 ou 3; n* é 0, 1 ou 2; t* é 0 ou 1 U15 Uz, Uj e U4 são cada um independentemente C ou N; e
R10c em cada ocorrência é independentemente selecionado dos grupos listados na definição de R10 preferivelmente descrito acima.
Os compostos preferidos das fórmulas IE, SE, IIB e IIC incluem compostos tendo qualquer um dos grupos R2 preferidos descritos acima.
Os compostos preferidos dentro do escopo das fórmulas IE e SE incluem compostos das seguintes fórmulas IEi, IEii, IEiii, IEiv, IFi, IFii, N IFi
N IFii
N IFiii
N IFiv
enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos destes. Os compostos preferidos dentro do escopo da fórmula I ainda incluem compostos das seguintes fórmulas IEA e IFA
IEA U2-U1
enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos destes em que as variáveis Ra, Rb, Rc, Rd, R2, R2a, R2b5 R10c, U1, U2, U3, Z*, n*, q e t* são como preferivelmente definidas acima contanto que nos compostos da fórmula IEA R não seja fenila substituído com um grupo
n( ι ^ck—/ ^ r^N-c
, s OU ^
12*
onde GeG são independentemente alquila, cicloalquila ou
1 2
GeG juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam para formar um anel heterociclo de 5 a 8 membros. Os compostos preferidos das fórmulas IEA e IFA incluem compostos tendo qualquer um dos grupos R preferidos descritos acima.
Os compostos preferidos das fórmulas IEA e IFA incluem os
compostos das fórmulas IEAi, IEAii, IEAiii, IFAi, IFAii e IFAiii IFAi
IFAii
IFAiii
enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos destes. Os compostos preferidos dentro do escopo da fórmula I ainda incluem compostos das seguintes fórmulas IG ou IH
IG R2a
IH
Em que U é CR10c ou N e as variáveis Ra, RD, Rz, Rza, RZD, Riua, R'UD, R e Z*, são como preferivelmente definidas acima, contanto que nos compostos da fórmula IG R não seja fenila substituído com um grupo
2a r»2b r»10a
1-3/
-o-
N—G1
OU
1 2
onde GeG são independentemente alquila, cicloalquila ou
1 2
GeG juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam para formar um anel heterociclo de 5 a 8 membros. Os compostos preferidos das fórmulas IG e IH incluem compostos tendo qualquer um dos grupos R preferidos descritos acima.
Os compostos preferidos da presente invenção incluem os compostos aqui exemplificados. A invenção também diz respeito à composições farmacêuticas contendo os compostos acima, juntos com um veículo ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
A invenção também diz respeito a um método de tratar câncer em um paciente usando os compostos acima.
A invenção também diz respeito a um método de reduzir o tamanho do tumor em um paciente usando os compostos acima.
A invenção também diz respeito a um método de reduzir a metástase em um tumor em um paciente, usando os compostos acima.
A invenção também diz respeito a um método de tratar distúrbios mediados por HGF em um paciente usando os compostos acima. INDICAÇÕES
Os compostos da presente invenção podem ser úteis para, mas não limitados à prevenção ou tratamento de doenças relacionadas com angiogênese. Os compostos da invenção têm a atividade inibidoras. Os compostos da invenção são úteis na terapia como agentes antineoplasia ou para minimizar efeitos deletérios de HGF.
Os compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento de neoplasia incluindo câncer e metástase, incluindo, mas não limitados a: carcinoma tal como câncer de sangue, mama, cólon, rim, fígado, pulmão (câncer pulmonar de célula pequena), esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cerviz, tireóide, próstata e pele (incluindo carcinoma de célula escamosa); tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide (incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula pilosa e linfoma de Burkett); tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide (incluindo leucemias mielógenas agudas e crônicas, síndrome mielodisplástica e leucemia promielocítica); tumores de origem mesenquimatosa (incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma e outros sarcomas, por exemplo, tecido mole e osso); tumores do sistema nervoso central e periférico (incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas); e outros tumores (incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentado, ceratoctantoma, câncer folicular da tireóide e sarcoma de Kaposi).
Preferivelmente, os compostos úteis para o tratamento de neoplasia selecionados de câncer pulmonar, câncer de cólon e câncer de mama.
Os compostos também podem ser úteis para tratamento de condições ofitalmológicas tais como rejeição do enxerto córneo, neovascularização ocular, neovascularização retinal incluindo neovascularização a seguir de lesão ou infecção, retinopatia diabética, fibroplasia retrolental e glaucoma neovascular; isquemia retinal; hemorragia do corpo vítreo; doenças ulcerativas tais como úlcera gástrica; patológico, não maligno, condições tais como hemangiomas, incluindo hemaginomas infantis, angiofibroma de nasofaringe e necrose avascular de osso; e distúrbios do sistema reprodutivo feminino tal como endometriose. Os compostos também são úteis para o tratamento do edema e condições de hiperpermeabilidade vascular.
Os compostos da invenção são úteis na terapia de doenças proliferativas. estes compostos podem ser usados para o tratamento de uma doença reumatóide ou reumática inflamatória, especialmente de manifestações no aparelho locomotor, tal como várias doenças reumáticas inflamatórias, especialmente poliartrite crônica incluindo artrite reumatóide, artrite juvenila ou artropatia psoriática; síndrome paraneoplástica ou doenças inflamatórias induzidas por tumor, efusões túrbidas, colagenose tal como Lupo eritematoso sistêmico, poli-miosite, dermato-miosite, escletodermia sistêmica ou colagenose mista; artrite pós infecciosa (onde nenhum organismo patogênico vivo pode ser encontrado no corpo ou na parte afetada deste), espondilartrite soronegativa, tal como espondilites anquilosantes; vasculite, sarcoidose ou artrose; ou ainda quaisquer combinações destes. Um exemplo de um distúrbio relacionado com a inflamação é (uma) inflamação sinovial, por exemplo, sinovite, incluindo qualquer uma das formas particulares de sinovite, em particular sinovite bursal e sinovite purulenta, contanto que não seja induzida por cristal. Tal inflamação sinovial por exemplo pode, ser consequencial a ou associada com doença, por exemplo, artrite, por exemplo, osteoartrite, artrite reumatóide ou artrite deformante. A presente invenção é ainda aplicável ao tratamento sistêmico da inflamação, por exemplo, doenças ou condições inflamatórias, das juntas ou aparelho locomotor na região das inserções do tendão e bainhas de tendão. Tal inflamação pode ser, por exemplo, consequencial a ou associada com doença ou ainda (em um sentido mais amplo da invenção) com intervenção cirúrgica, incluindo, em particular condições tais como endopatia de inserção, síndrome miofascial e tendomiose. A presente invenção é ainda especialmente aplicável para o tratamento da inflamação, por exemplo, doença ou condição inflamatórias, de tecidos conectivos incluindo dermatomiosites e miosite.
Estes compostos podem ser usados como agentes ativos contra tais estados de doença como artrite, aterosclerose, psoríase, hemangiomas, angiogênese miocárdica, colaterais, coronárias e cerebrais, angiogênese do membro isquêmico, cicatrização de ferimento, doenças relacionadas com úlcera péptica de Helicobacter, fraturas, febre da arranhadura do gato, rubeóse, glaucoma neovascular e retinopatias tais como aquelas associadas com retinopatia diabética ou degeneração macular. Além disso, alguns destes compostos podem ser usados como agentes ativos contra tumores sólidos, ascite maligna, canceres hematopoiéticos e distúrbios hiperproliferativos tais como hiperplasia da tireóide (especialmente doença de Grave) e cistos (tais como hipervascularidade de estroma ovariano, característica de síndrome do ovário policístico (síndrome de Stein-Leventhal)) visto que tais doenças requerem uma proliferação de células de vaso sangüíneo para o crescimento e/ou metástase.
Além disso, alguns destes compostos podem ser usados como agentes ativos contra queimaduras, doença pulmonar crônica, acidente vascular cerebral, pólipos, anafilaxia, inflamação crônica e alérgica, síndrome da hiperestimulação ovariana, edema cerebral associado com tumor do cérebro, alta altitude, trauma ou hipoxia cerebral induzida ou edema pulmonar, edema ocular e macular, ascite e outras doenças onde hiperpermeabilidade vascular, efusões, exudações, extravasação de proteína ou edema são uma manifestação de doença. Os compostos também serão úteis no tratamento de distúrbios em que extravasação de proteína leva à deposição de fibrina e matriz extracelular, promoção da proliferação estrômica (por exemplo, fibrose, cirrose e síndrome do túnel carpal).
Os compostos da presente invenção também são úteis no tratamento de úlceras incluindo bacteriana, füngica, úlceras de Mooren e colite ulcerativa.
Os compostos da presente invenção também são úteis no tratamento de condições em que angiogênese indesejada, edema ou deposição estrômica ocorre em infecções virais tais como Herpes simples, Herpes Zoster, AIDS, sarcoma de Kaposi, infecções de protozoário e toxoplasmose, a seguir de trauma, radiação, acidente vascular cerebral, endometriose, síndrome da hiperestimulação ovariana, Iupo sistêmico, sarcoidose, sinovite, doença de Crohn, anemia de célula falciforme, doença de Lyme, pênfigo, doença de Paget, síndrome de hiperviscosidade, doença de Osler-Weber- Rendu, inflamação crônica, doença pulmonar oclusiva crônica, asma e doença reumatóide ou reumática inflamatória. Os compostos também são úteis na redução da gordura subcutânea e para o tratamento da obesidade.
Os compostos da presente invenção também são úteis no tratamento de condições oculares tais como edema ocular e macular, doença neovascular ocular, esclerite, ceratotomia radial, uveíte, vitrite, miopia, fossa óptica, descolamento retinal crônico, complicações pós-laser, glaucoma, conjuntivite, doença de Stargardt e doença de Eales além disso a retinopatia e degeneração macular.
Os compostos da presente invenção também são úteis no tratamento de condições cardiovasculares tais como aterosclerose, restenose, arteriosclerose, oclusão vascular e doença obstrutiva da carótida.
Os compostos da presente invenção também são úteis no tratamento de indicações relacionadas com o câncer tais como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma e osteossarcoma de Ewing), retinoblastoma, rabdomiossarcomas, neuroblastoma, malignidades hematopoiéticas, incluindo leucemia e linfoma, efusões pleurais ou pericardiais induzidas por tumor e ascite maligna.
Os compostos da presente invenção também são úteis no tratamento de condições diabéticas tais como retinopatia diabética e microangiopatia.
Os compostos da presente invenção também são úteis na redução do fluxo sangüíneo em um tumor em um paciente.
Os compostos da presente invenção também são úteis na redução de metástase de um tumor em um paciente.
Os compostos desta invenção também podem atuar como inibidores de outra proteína quinase, por exemplo, tie-2, lck, src, fgf, c-Met, ron, ckit e ret e assim serem eficazes no tratamento de doenças associadas com outra proteína quinase.
Além de serem úteis para o tratamento humano, estes compostos também são úteis para tratamento veterinário de animais de estimação, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores e outros. Os animais mais preferidos incluem cavalos, cães e gatos. Como aqui usado, os compostos da presente invenção incluem os derivados destes farmaceuticamente aceitáveis.
Onde a forma plural é usada para compostos, sais e outros, isto é considerado significar também um único composto, sal e outros. DEFINIÇÕES
"Angiogênese" é definida como qualquer alteração de um leito vascular existente ou a formação de vasculatura nova, que beneficia a perfusão de tecido. Este inclui a formação de vasos novos pelo crescimento de células endoteliais de vasos sangüíneos existentes ou a remodelação de vasos existentes para alterar o tamanho, maturidade, direção ou propriedades de fluxo para melhorar a perfusão sangüínea do tecido.
Como aqui usado, "HGF" refere-se a fator de crescimento de hepatócito/fator de dispersão. Este inclui fator de crescimento de hepatócito/fator de dispersão purificados, fragmentos de fator de crescimento de hepatócito/fator de dispersão, fragmentos quimicamente sintetizados de fator de crescimento de hepatócito/fator de dispersão, derivados ou versões mutadas de fator de crescimento de hepatócito/fator de dispersão e proteínas de fusão que compreendem fator de crescimento de hepatócito/fator de dispersão e uma outra proteína. "HGF" como aqui usado também inclui fator de crescimento de hepatócito/fator de dispersão isolados a partir de espécies outras que não a humana.
Como aqui usado "c-Met" refere-se ao receptor para HGF. Este inclui receptor purificado, fragmentos do receptor, fragmentos quimicamente sintetizados do receptor, derivados ou versões mutadas do receptor e proteínas de fusão que compreendem o receptor e uma outra proteína. "c-Met" como aqui usado também inclui o receptor de HGF isolado a partir de um espécie outra que não a humana.
Como aqui usado, "HGF" refere-se ao fator de crescimento de hepatócito/fator de dispersão. Este inclui fator de crescimento de hepatócito/fator de dispersão purificados, fragmentos de fator de crescimento de hepatócito/fator de dispersão, fragmentos quimicamente sintetizados de fator de crescimento de hepatócito/fator de dispersão, derivados ou versões mutadas de fator de crescimento de hepatócito/fator de dispersão e proteínas de fusão que compreendem fator de crescimento de hepatócito/fator de dispersão e uma outra proteína. "HGF" como aqui usado também inclui fator de crescimento de hepatócito/fator de dispersão isolados a partir de espécies outras que não a humana.
Como aqui usado "c-Met" refere-se ao receptor para HGF. Este inclui receptor purificado, fragmentos do receptor, fragmentos quimicamente sintetizados do receptor, derivados ou versões mutadas do receptor e proteínas de fusão que compreendem o receptor e uma outra proteína. "c-Met" como aqui usado também inclui o receptor de HGF isolado a partir de um espécie outra que não a humana.
Como aqui usado, os termos "fator de crescimento de hepatócito" e "HGF" referem-se a um fator de crescimento tipicamente tendo uma estrutura com seis domínios (domínios de dedo, Kringle 1, Kringle 2, Kringle 3, Kringle 4 e serina protease). Os fragmentos de HGF que constituem HGF com menos domínios e variantes de HGF podem ter alguns dos domínios de HGF repetidos; ambos são incluídos se eles ainda retêm a sua respectiva capacidade para ligar um receptor de HGF. Os termos "fator de crescimento de hepatócito" e "HGF" incluem fator de crescimento de hepatócito de humano ("huHGF") e qualquer espécie mamífera não humana e em particular HGF de rato. Os termos como aqui usados incluem formas maduras, pre, pre-pro e pro, purificadas a partir de um fonte natural, quimicamente sintetizada ou recombinantemente produzida. HGF humano é codificado pela seqüência de DNA publicada por Miyazawa et al. (1989), acima ou Nakamura et al. (1989), acima. As seqüências relatadas por Miyazawa et al. e Nakamura et al. difere em 14 aminoácidos. A razão para as diferenças não é totalmente clara; polimorfismo ou artefatos de clonagem estão entre as possibilidades. Ambas as seqüências são especificamente abrangidas pelos termos precedentes. Será entendido que variações alélicas naturais existem e podem ocorrer entre indivíduos, como demonstrado por uma ou mais diferenças de aminoácido na seqüência de aminoácido de cada indivíduo. Os termos "fator de crescimento de hepatócito" e "HGF" especificamente incluem o huHGF delta 5 como divulgados por Seki et al., acima.
Os termos "receptor de HGF" e "c-Met" quando aqui usados referem-se a um receptor celular para HGF, que tipicamente inclui um domínio extracelular, um domínio de transmembrana e um domínio intracelular, assim como variantes e fragmentos destes que retém a habilidade para ligar o HGF. Os termos "receptor de HGF" e "c-Met" incluem a molécula de polipeptídeo que compreende a seqüência de aminoácido nativa de tamanho natural codificada pelo gene variadamente conhecido como pl90.sup.MET. A presente definição especificamente abrange formas solúveis de receptor de HGF e receptor de HGF de fontes naturais, sinteticamente produzidos in vitro ou pela manipulação genética incluindo métodos da tecnologia de DNA recombinante. As variantes ou fragmentos do receptor de HGF preferivelmente compartilham pelo menos cerca de 65 % de homologia de seqüência e mais preferivelmente pelo menos cerca de 75 % de homologia de seqüência com qualquer domínio da seqüência de aminoácido de C-Met humana publicada em Rodrigues et al., Mol. Cell. Biol., 11: 2962 - 2970 (1991); Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 6379-6383 (1987); ou Ponzetto et al., Oncogeno, 6: 553-559 (1991).
Os termos "agonista" e "agonístico" quando aqui usados referem-se a ou descrevem uma molécula que é capaz de, direta ou indiretamente, induzir, promover ou realçar substancialmente a atividade biológica do HGF ou ativação do receptor de HGF. Os termos "câncer" e "canceroso" quando aqui usados referem-se a ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos isto é tipicamente caracterizado pelo crescimento de célula desregulado. Os exemplos de câncer incluem mas não são limitados a, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma e leucemia. Os exemplos mais particulares de tais cânceres incluem carcinoma de célula escamosa, câncer pulmonar, câncer pancreático, câncer cervical, câncer da bexiga, hepatoma, câncer de mama, carcinoma de cólon e câncer de cabeça e pescoço. Embora o termo "câncer" como aqui usado não seja limitado a nenhuma forma específica de doença, acredita-se que os métodos da invenção serão particularmente eficazes para cânceres que são descobertos serem acompanhados por níveis aumentados de HGF ou expressão de c-Met no mamífero.
Os termos "tratar," "tratamento," e "terapia" como aqui usados referem-se a terapia curativa, terapia profilática e terapia preventiva.
O termo "mamífero" como aqui usado refere-se a qualquer mamífero classificado como um mamífero, incluindo seres humanos, vacas, cavalos, cães e gatos. Em uma forma de realização preferida da invenção, o mamífero é um ser humano.
Dados que níveis elevados de c-Met e HGF são observados na hipertensão, arteriosclerose, infartação miocárdica e artrite reumatóide, ligandos de ácido nucléico servirá como agentes terapêuticos úteis para estas doenças.
O termo "tratamento" inclui tratamento terapêutico assim como tratamento profilático (prevenção do início de distúrbios de modo geral ou retardo do início de um estágio pré clinicamente evidente de distúrbios nos indivíduos).
Um derivado farmaceuticamente aceitável " denota qualquer sal, éster de um composto desta invenção ou qualquer outro composto que na administração a um paciente é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto desta invenção ou um metabólito ou resíduo destes, caracterizado pela capacidade para inibir angiogênese.
A frase "terapeuticamente eficaz" é intencionada qualificar a quantidade de cada agente, que alcançará a meta de melhora na severidade do distúrbio e na freqüência de incidência em tratamento de cada agente por si só, embora evitando efeitos colaterais adversos tipicamente associados com terapias alternativas. Por exemplo, agentes terapêuticos neoplásticos eficazes prolongam a sobrevivência do paciente, inibem o crescimento de célula que prolifera rapidamente associados com o neoplasma ou efeito de uma regressão do neoplasma.
O termo Ή" denota um único átomo de hidrogênio. Este radical pode ser ligado, por exemplo, a um átomo de oxigênio para formar um radical de hidroxila.
Onde o termo "alquila" é usado, sozinho ou dentro outros termos tais como "haloalquila" e "alquilamino", o mesmo abrange radicais lineares ou ramificados tendo um a doze átomos de carbono. Os radicais alquila mais preferidos são radicais "alquila inferior" tendo um a cerca de seis átomos de carbono. Os exemplos de tais radicais incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isoamila, hexila e outros. Ainda mais preferidos são radicais de alquila inferior tendo um a dois átomos de carbono. O termo "alquilenila" abrange radicais de alquila bivalentes ligados em ponte tais como metilenila e etilenila. O termo "alquila inferior substituído com R2" não inclui uma porção de acetal.
O termo "alquenila" abrange radicais lineares ou ramificados tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono de dois a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais de alquenila mais preferidos são radicais de "alquenila inferior" tendo dois a cerca de seis átomos de carbono. Os radicais de alquila inferior mais preferidos são radicais tendo de dois a quatro átomos de carbono. Os exemplos radicais de alquenila incluem etenila, propenila, alia, propenila, butenila e 4-metilbutenila. Os termos "alquenila" e "alquenila inferior", abrangem radicais tendo orientações "eis" e "trans" ou alternativamente, orientações "E" e "Z".
O termo "alquinila" denota radicais lineares ou ramificados tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e tendo de dois a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alquinila mais preferidos são radicais de "alquinila inferior" tendo dois a cerca de seis átomos de carbono. Os radicais de alquila inferior são os mais preferidos tendo de dois a quatro átomos de carbono. Os exemplos de tais radicais incluem propargila, butinila e outros.
Os radicais de alquila, alquilenila, alquenila e alquinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos funcionais tais como halo, hidróxi, nitro, amino, ciano, haloalquila, arila, heteroarila, heterociclo e outros.
O termo "halo" significa halogênios tais como átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "haloalquila" abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono do alquila são substituídos com halo como definido acima. Especificamente abrangidos são radicais monoaloalquila, dialoalquila e polialoalquila incluindo peraloalquila. Um radical monoaloalquila, para um Exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do radical. Os radicais dialo e polialoalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de radicais de halo diferentes. "Haloalquila inferior" abrange radicais tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ainda mais preferidos são radicais de haloalquila inferior tendo de um a três átomos de carbono. Os exemplos de radicais de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloro- propila. "Perfluoroalquila" significa radicais de alquila tendo todos os átomos de hidrogênio substituídos com átomos de flúor. Os exemplos incluem trifluorometila e pentafluoroetila.
O termo "hidroxialquila" abrange radicais de alquila lineares ou ramificados tendo de um a cerca de dez átomos de carbono qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais radicais de hidroxila. Os radicais de hidroxialquila mais preferidos são radicais de "hidroxialquila inferior" tendo de um a seis átomos de carbono e um ou mais radicais de hidroxila. Os exemplos de tais radicais incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila e hidroxiexila. Ainda mais preferidos são radicais de hidroxialquila inferior tendo de um a três átomos de carbono.
O termo "alcóxi" abrange radicais contendo óxi lineares ou ramificados cada um tendo porções de alquila de um a cerca de dez átomos de carbono. Os radicais alcóxi mais preferidos são radicais "alcóxi inferior" tendo de um a seis átomos de carbono. Os exemplos de tais radicais incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e terc-butóxi. Ainda mais preferidos são radicais de alcóxi inferior tendo de um a três átomos de carbono. Os radicais alcóxi podem ser ainda substituídos com um ou mais átomos de halo, tais como flúor, cloro ou bromo, para fornecer radicais "haloalcóxi". Ainda mais preferidos são radicais haloalcóxi inferior tendo de um a três átomos de carbono. Os exemplos de tais radicais incluem fluorometóxi, clorometóxi, trifluorometóxi, trifluoro-etóxi, fluoroetóxi e fluoropropóxi.
O termo "arila", sozinho ou em combinação, significa um sistema carbocíclico aromático contendo um a dois anéis em que tais anéis podem ser ligados juntos de uma maneira fundida. O termo "arila" abrange radicais aromáticos tais como fenila, naftila, indenila, tetraidronaflila e indanila. O arila mais preferido é fenila. O dito grupo "arila" pode ter 1 ou mais substituintes tais como alquila inferior, hidroxila, halo, haloalquila, nitro, ciano, alcóxi, alquila inferior amino e outros. Fenila substituído com -O-CH2- O- forma o substituinte aril benzodioxolila.
O termo "heterociclila" (ou "heterociclo") abrange radicais de anel saturado e parcialmente saturado e contendo heteroátomo, onde os heteroátomos podem ser selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Os mesmos não incluem anéis contendo porções -0-0-,-O-S- ou -S-S-. O dito grupo "heterociclila" pode ter de 1 a 3 substituintes tais como hidroxila, Boc, halo, haloalquila, ciano, alquila inferior, aralquila inferior, oxo, alcóxi inferior, amino, alquila inferior amino e outros.
Os exemplos de radicais heterocíclicos saturados incluem grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio [por exemplo, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila, pirrolinila, piperazinila]; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 membros contendo de 1 a 2 átomos de oxigênio e de 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, morfolinila]; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 membros contendo de 1 a 2 átomos de enxofre e de 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, tiazolidinila]. Os exemplos de radicais de heteroarila parcialmente saturados incluem diidrotienila, diidropiranila, diidrofurila, diidrotiazolila e outros.
Os exemplos particulares de heterociclila parcialmente saturado e saturado incluem pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila, pirrolinila, pirazolidinila, piperazinila, morfolinila, tetraidropiranila, tiazolidinila, diidrotienila, 2,3-diidro-benzo[l,4]dioxanila, indolinila, iso- indolinila, diidrobenzotienila, diidrobenzofurila, isocromanila, cromanila, 1,2- diidroquinolila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolila, 1,2,3,4-tetraidro-quinolila, 2,3,4,4a,9,9a-hexaidro-lH-3-aza-fluorenila, 5,6,7-triidro-l,2,4-triazolo[3,4- a]isoquinolila, 3,4-diidro-2H-benzo[l,4]-oxazinila, benzo[l,4]dioxanila, 2,3- diidro-lH-R'-benzo[d]isotiazol-6-ila, diidropiranila, diidrofurila e diidrotiazolila e outros.
O termo heterociclila, (ou heterociclo) também abrange radicais onde radicais heterociclos são radicais fundidos/condensados com arila: grupo heterociclo insaturado condensado contendo de 1 a 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, indazolila, benzotriazolila, tetrazolopiridazinila [por exemplo, tetrazolo [l,5-b]piridazinila]; grupo heterociclo insaturado condensado contendo de 1 a 2 átomos de oxigênio e de 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, benzoxazolila, benzoxa-diazolila]; grupo heterociclo insaturado condensado contendo de 1 a 2 átomos de enxofre e de 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, benzo-tiazolila, benzotiadiazolila]; e grupo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado e insaturado condensado contendo de 1 a 2 átomos de oxigênio ou de enxofre [por exemplo, benzofurila, benzotienila, 2,3-diidro-benzo[l,4]dioxinila e diidrobenzofurila].
O termo "heteroarila" denota sistemas de anel arila que contém um ou mais heteroátomos selecionados de o grupo O, N e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre do anel são opcionalmente oxidados e átomos de nitrogênio são opcionalmente quarternizados. Os exemplos incluem grupo heteromonociclila insaturado de 5 a 6 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolila, imidazolila, pirazolila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, triazolila [por exemplo, 4H- 1,2,4-triazolila, IH-1,2,3-triazolila, 2H-l,2,3-triazolila]; grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 membros contendo um átomo de oxigênio, por exemplo, piranila, 2-furila, 3-furila, etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 membros contendo um átomo de enxofre, por exemplo, 2-tienila, 3-tienila, etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 membros contendo de 1 a 2 átomos de oxigênio e de 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila [por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila]; grupo heteromono-ciclico insaturado de 5 a 6 membros contendo de 1 a 2 átomos de enxofre e de 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, tiazolila, tiadiazolila [por exemplo, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila].
O termo "sulfonila", se usado sozinho ou ligado a outros termos tais como alquilsulfonila, denota respectivamente radicais bivalentes - SO2-.
Os termos "sulfamila," "aminosulfonila" e "sulfonamidila," denotam um radical sulfonila substituído com um radical amino, formando um sulfonamida (-SO2NH2).
O termo "alquilaminossulfonila" inclui "N-alquilamino- sulfonila" onde radicais sulfamila são independentemente substituídos com um a dois radicais alquila. Os radicais alquilaminossulfonila mais preferidos são radicais "alquila inferior aminossulfonila" tendo de um a seis átomos de carbono. Ainda mais preferidos são os radicais alquila inferior aminossulfonila tendo de um a três átomos de carbono. Os exemplos de tais radicais alquila inferior aminossulfonila incluem N-metilaminossulfonila e N- etilaminossulfonila.
Os termos "carbóxi" ou "carboxila", se usados sozinho ou com outros termos, tais como "carboxialquila", denota -CO2H.
O termo "carbonila", se usado sozinho ou com outros termos, tais como "aminocarbonila", denota -(C=O)-.
O termo "aminocarbonila" denota um grupo amino da fórmula
-C(=0)NH2.
Os termos "N-alquilaminocarbonila" e "N,N-dialquilamino- carbonila" denotam radicais aminocarbonila independentemente substituídos com um a dois radicais de alquila, respectivamente. Mais preferidos são "alquila inferior aminocarbonila" tendo radicais de alquila inferior como descrito acima ligados a um radical aminocarbonila.
Os termos "N-arilaminocarbonila" e "N-alquil-N-arilamino- carbonila" denotam radicais aminocarbonila substituídos, respectivamente, com um radical arila ou um radical alquila e um arila. Os termos "heterociclilalquilenila" e "heterociclilalquila" abrangem radicais de alquila substituídos por heterocíclico. Os radicais heterociclilalquila mais preferidos são radicais "heteroarilalquila de 5 ou 6 membros" tendo porções alquila de um a seis átomos de carbono e um radical de heteroarila de 5 ou 6 membros. Ainda mais preferidos são radicais de heteroarilalquilenila inferior tendo porções alquila de um a três átomos de carbono. Os exemplos incluem tais radicais como piridilmetila e tienilmetila.
O termo "aralquila" abrange radicais de alquila substituídos por arila. Os radicais de aralquila preferidos são radicais de "aralquila inferior" tendo radicais arila ligados a radicais de alquila tendo de um a seis átomos de carbono. Ainda mais preferidos são "fenilalquilenila" ligado à porções alquila tendo de um a três átomos de carbono. Os exemplos de tais radicais incluem benzila, difenilmetila e feniletila. O arila no dito aralquila pode ser adicionalmente substituído com halo, alquila, alcóxi, haloalquila e haloalcóxi.
O termo "alquiltio" abrange radicais contendo um radical alquila linear ou ramificado, de um a dez átomos de carbono, ligado à um átomo de enxofre bivalente. Ainda mais preferidos são radicais de alquiltio inferior tendo de um a três átomos de carbono. Um exemplo de "alquiltio" é metiltio, (CH3S-).
O termo "haloalquiltio" abrange radicais contendo um radical haolalquila, de um a dez átomos de carbono, ligado à um átomo de enxofre bivalente. Ainda mais preferidos são radicais de haloalquiltio inferior tendo de um a três átomos de carbono. Um exemplo de "haloalquiltio" é trifluorometiltio.
O termo "alquilamino" abrange "N-alquilamino" e "N,N- dialquilamino" onde grupos amino são independentemente substituídos com um radical alquila e com dois radicais de alquila, respectivamente. Os radicais alquilamino mais preferidos são radicais "alquila inferior amino" tendo de um a dois radicais de alquila de um a seis átomos de carbono, ligados à um átomo de nitrogênio. Ainda mais preferidos são radicais de alquila inferior amino tendo de um a três átomos de carbono. Radicais de alquilamino adequados podem ser mono ou dialquilamino tais como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietil-amino e outros.
O termo "arilamino" denota grupos amino, que foram substituídos com um a dois radicais arila, tais como N-fenilamino. Os radicais arilamino podem ser ainda substituídos na porção do anel arila do radical.
O termo "heteroarilamino" denota grupos amino, que foram substituídos com um a dois radicais heteroarila, tais como N-tienilamino. Os radicais de "heteroarilamino" podem ser ainda substituídos na porção do anel heteroarila do radical.
O termo "aralquilamino" denota grupos amino, que foram substituídos com um a dois radicais de aralquila. Mais preferidos são radicais fenilalquila CrC3 amino, tais como N-benzilamino. Os radicais aralquilamino podem ser ainda substituídos na porção do anel arila.
Os termos "N-alquil-N-arilamino" e "N-aralquil-N- alquilamino" denotam grupos amino, que foram independentemente substituídos com um radical aralquila e um alquila ou um radical arila e um alquila, respectivamente, a um grupo amino.
O termo "aminoalquila" abrange radicais de alquila lineares ou ramificados tendo de um a cerca de dez átomos de carbono qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais radicais amino. Os radicais de aminoalquila mais preferidos são radicais de "aminoalquila inferior" tendo de um a seis átomos de carbono e um ou mais radicais amino. Os exemplos de tais radicais incluem aminometila, aminoetila, aminopropila, aminobutila e aminoexila. Ainda mais preferidos são radicais de aminoalquila inferior tendo de um a três átomos de carbono.
O termo "alquilaminoalquila" abrange radicais de alquila substituídos com radicais de alquilamino. Os radicais de alquilaminoalquila são radicais "alquila inferior aminoalquila" tendo radicais de alquila de um a seis átomos de carbono. Ainda mais preferidos são radicais de alquila inferior aminoalquila tendo radicais de alquila de um a três átomos de carbono. Radicais de alquilaminoalquila adequados podem ser mono ou dialquila substituídos, tais como N-metilaminometila, Ν,Ν-dimetil-aminoetila, N5N- dietilaminometila e outros.
O termo "alquilaminoalcóxi" abrange radicais alcóxi substituídos com radicais de alquilamino. Os radicais alquilaminoalcóxi mais preferidos são radicais "alquila inferior aminoalcóxi" tendo radicais alcóxi de um a seis átomos de carbono. Ainda mais preferidos são radicais de alquila inferior aminoalcóxi tendo radicais de alquila de um a três átomos de carbono. Os radicais de alquilaminoalcóxi adequados podem ser mono ou dialquila substituídos, tais como N-metilamino-etóxi, Ν,Ν-dimetilaminoetóxi, N5N- dietilaminoetóxi e outros.
O termo "alquilaminoalcoxialcóxi" abrange radicais alcóxi substituídos com radicais de alquilaminoalcóxi. Os radicais de alquilaminoalcoxialcóxi mais preferidos são radicais "alquila inferior aminoalcoxialcóxi" tendo radicais alcóxi de um a seis átomos de carbono. Ainda mais preferidos são os radicais alquila inferior aminoalcoxialcóxi tendo radicais de alquila de um a três átomos de carbono. Os radicais de alquilaminoalcoxialcóxi adequados podem ser mono ou dialquila substituídos, tais como N-metilaminometoxietóxi, N-metilaminoetoxietóxi, N5N- dimetilaminoetoxietóxi, Ν,Ν-dietilamino-metoximetóxi e outros.
O termo "carboxialquila" abrange radicais de alquila lineares ou ramificados tendo de um a cerca de dez átomos de carbono qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais radicais carbóxi. Os radicais de carboxialquila mais preferidos são radicais de "carboxialquila inferior" tendo de um a seis átomos de carbono e um radical carbóxi. Os exemplos de tais radicais incluem carboximetila, carboxipropila e outros. Ainda mais preferidos são radicais de carboxialquila inferior tendo de um a três grupos CH2.
O termo "halossulfonila" abrange radicais sulfonila substituídos com um radical halogênio. Os exemplos de tais radical halossulfonila incluem clorossulfonila e fluorossulfonila.
O termo "ariltio" abrange radicais arila de seis a dez átomos de carbono, ligados à um átomo de enxofre bivalente. Um exemplo de "ariltio" é feniltio.
O termo "aralquiltio" abrange radicais de aralquila como descrito acima, ligados à um átomo de enxofre bivalente. Os radicais mais preferidos são fenilalquila CrC3 tio. Um exemplo de "aralquiltio" é benziltio.
O termo "arilóxi" abrange opcionalmente radicais arila substituídos, como definido acima, ligados a um átomo de oxigênio. Os exemplos de tais radicais incluem fenóxi.
O termo "aralcóxi" abrange radicais de aralquila contendo óxi ligados através de um átomo de oxigênio a outros radicais. Os radicais alcóxi mais preferidos são radicais "aralcóxi inferior" tendo opcionalmente radicais fenila substituídos ligados ao radical alcóxi inferior como descrito acima.
O termo "heteroarilóxi" abrange opcionalmente radicais heteroarila substituído, como definidos acima, ligados a um átomo de oxigênio.
O termo "heteroarilalcóxi" abrange radicais heteroarilalquila contendo óxi ligados através de um átomo de oxigênio a outros radicais. Radicais heteroarilalcóxi mais preferidos são radicais "heteroarilalcóxi inferior" tendo opcionalmente radicais heteroarila substituídos ligados ao radical alcóxi inferior como descrito acima.
O termo "cicloalquila" inclui grupos carbocíclicos saturados. Os grupos cicloalquila preferidos incluem anéis C3-C6. Os compostos mais preferidos incluem, ciclopentila, ciclopropila e cicloexila.
O termo "cicloalquilalquila" abrange radicais de alquila substituídos com cicloalquila. Os radicais cicloalquilalquila preferidos são radicais "cicloalquilalquila inferior" tendo radicais de cicloalquila ligados à radicais de alquila tendo de um a seis átomos de carbono. Ainda mais preferidos são "cicloalquilalquila de 5 a 6 membros" ligados à porções alquila tendo de um a três átomos de carbono. Os exemplos de tais radicais incluem cicloexilmetila. O cicloalquila nos ditos radicais pode ser adicionalmente substituído com halo, alquila, alcóxi e hidróxi.
O termo "cicloalquenila" inclui grupos carbocíclicos tendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono incluindo composto de "cicloalquildienila". Os grupos cicloalquenila preferidos incluem anéis C3-C6. Os compostos mais preferidos incluem, por exemplo, ciclopentenila, ciclopentadienila, cicloexenila e cicloeptadienila.
O termo "compreendendo" é intencionado a ser terminado aberto, incluindo o componente indicado mas não excluindo outros elementos.
O(s) termo(s) "Fórmulas I, II, III, IV, V, VI e VII" sozinhos ou em combinação inclui quaisquer sub fórmulas.
Os compostos da invenção são dotados com atividade inibidora de c-Met.
A presente invenção também compreende o uso de um composto da invenção ou sal deste farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento agudo ou cronicamente de um estado de doença mediado pela angiogênese, incluindo aqueles descritos preferivelmente. Os compostos da presente invenção úteis na fabricação de um anticâncer medicamento. Os compostos da presente invenção também são úteis na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir distúrbios através da inibição de c-Met. A presente invenção compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção corrente em associação com pelo menos um carreador, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção também compreende um método de tratar distúrbios relacionados com a angiogênese em um paciente tendo ou suscetível a tal distúrbio, o método que compreende tratar o paciente com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção corrente.
COMBINAÇÕES
Embora os compostos da invenção possam ser administrados como o único agente farmacêutico ativo, eles também podem ser usados em combinação com um ou mais dos compostos da invenção ou outros agentes. Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas que são administradas ao mesmo tempo ou seqüencialmente em tempos diferentes ou os agentes terapêuticos podem ser administrados como uma composição única.
A frase "co-terapia" (ou "terapia de combinação"), na definição do uso de um composto da presente invenção e um outro agente farmacêutico, é intencionado a abranger a administração de cada agente em uma maneira seqüencial em um regime que fornecerá efeitos benéficos da combinação medicamentosa e é intencionado também abranger a co- administração destes agentes em uma maneira substancialmente simultânea, tal como em uma cápsula única tendo uma razão fixa destes agentes ativos ou em cápsulas múltiplas separadas para cada agente.
Especificamente, a administração dos compostos da presente invenção pode ser em conjunção com terapias adicionais conhecidas por aqueles habilitados na técnica na prevenção ou tratamento de neoplasia, tal como com terapia de radiação ou com agentes citostáticos ou citotóxicos. Se formulados como uma dose fixa, tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção dentro das faixas de dosagem aceitas. Os compostos da invenção corrente também podem ser administrados seqüencialmente com agentes anticâncer ou citotóxicos conhecidos quando uma formulação de combinação é inadequada. A invenção não é limitada na seqüência de administração; os compostos da invenção podem ser administrados antes, simultaneamente com ou depois da administração dos agentes anticâncer ou citotóxicos conhecidos.
Correntemente, o tratamento padrão de tumores primários consiste da excisão cirúrgica seguida pela radiação ou quimioterapia administrada IV. O regime de quimioterapia típico consiste de agentes alquilantes de DNA, agentes intercalantes de DNA, inibidores de CDK ou venenos de microtúbulo. As doses de quimioterapia usadas são exatamente abaixo da dose máxima tolerada e portanto as toxicidades limitantes da dose tipicamente incluem, náusea, vômito, diarréia, perda de cabelo, neutropenia e outros.
Existem grandes números de agentes antineoplásticos disponíveis em uso comercial, na avaliação clínica e no desenvolvimento pré clínico, que podem ser selecionados para o tratamento da neoplasia pela quimioterapia medicamentosa de combinação. Tais agentes antineoplásticos caem em diversas categorias principais, a saber, agentes do tipo antibiótico, agentes de alquilação, agentes antimetabólitos, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes do tipo interferon e uma categoria de agentes mistos.
Uma primeira família de agentes antineoplásticos, que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção, consiste de agentes antineoplásticos tipo antimetabólito/inibidores da timidilato sintase. Os agentes antineoplásticos antimetabólitos adequados podem ser selecionados de mas não limitados ao grupo que consiste de 5-FU- fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil citosina, citarabina fosfato estearato, conjugados de citarabina, DATHF da Lilly, DDFC da Merrel Dow, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, DMDC da Yoshitomi, doxifluridina, EHNA da Wellcome, EX-015 da Merck & Co., fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracila, N-(2'- furanoidil)-5-fluorouracila, FO-152 da Daiichi Seiyaku, isopropil pirrolizina, LY-188011 da Lilly, LY-264618 da Lilly, metobenzaprim, metotrexato, MZPES da Wellcome, norspermidina, NSC-127716 da NCI, NSC-264880 da NCI, NSC-39661 da NCI, NSC-612567 da NCI, PALA da Warner-Lambert, pentostatina, piritrexim, plicamicina, PL-AC da Asahi Chemical, TAC-788 da Takeda, tioguanina, tiazofurin, TIF da Erbamont, trimetrexato, inibidores da tirosina quinase, UFT da Taiho e uricitina.
Uma segunda família de agentes antineoplástico, que pode ser usada em combinação com os compostos da presente invenção, consiste de agentes antineoplásticos do tipo alquilantes. Os agentes antineoplásticos do tipo alquilantes adequados podem ser selecionados de mas não limitados ao grupo que consiste de 254-S da Shionogi, análogos da aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, BBR-2207 da Boehringer Mannheim, bestrabucila, budotitane, CA-102 da Wakunaga, carboplatina, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucila, cisplatina, ciclofosfamida, CL-286558 da American Cyanamid, CY-233 da Sanofi, ciplatato, D-19 - 384 da Degussa, DACHP(Myr)2 da Sumimoto, difenilespiromustina, diplatina citostática, derivados de distamicina da Erba, DWA-2114R da Chugai, E09 da ITI, elmustina, FCE-24517 da Erbamont, fosfato sódico de estramustina, fotemustina, G-6-M da Unimed, GYKI-17230 da Chinoin, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatina, lomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 da Nippon Kayaku, NSC-264395 da NCI, NSC-342215 da NCI, oxaliplatina, PCNU da Upjohn, prednimustina, PTT-119 da Proter, ranimustina, semustina, SK&F-101772 da SmithKlina, SN-22 da Yakult Honsha, espiromustina, TA- 077 Tanabe Seiyaku, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatina e trimelamol.
Uma terceira família de agentes antineoplásticos que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção consiste de agentes antineoplástico do tipo antibiótico. Os agentes antineoplástico do tipo antibiótico adequados podem ser selecionados de mas não limitados ao grupo que consiste de 4181-A da Taiho, aclarrubicina, actinomicina D, actinoplanona, ADR-456 da Erbamont, derivado de aeroplisinina, A-201-II da Ajinomoto, A-3 da Ajinomoto, anisomicinas da Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, BL-6859 da Bristol-Myers, BMY-25067 da Bristol-Myers, BMY-25551 da Bristol-Myers, BMY-26605 da Bristol-Myers, BMY-27557 da Bristol-Myers, BMY-28438 da Bristol-Myers, sulfato de bleomicina, briostatina-1, C-1027 da Taiho, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicin, DC-102 da Kyowa Hakko, DC-79 da Kyowa Hakko, DC-88A da Kyowa Hakko, DC89-A1 da Kyowa Hakko, DC92-B da Kyowa Hakko, ditrissarrubicina B, DOB-41 da Shionogi, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinogênio, elsamicina-A, epirrubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina-Al, esperamicina-Alb, FCE-21954 da Erbamont, FK-973 da Fujisawa, fostriecina, FR-900482 da Fujisawa, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarrubicina, iludinas, cazusamicina, cesarirrodinas, KM-5539 da Kyowa Hakko, KRN-8602 da Kirin Brewery, KT-5432 da Kyowa Hakko, KT-5594 da Kyowa Hakko, KT-6149 da Kyowa Hakko, LL-D49194 da American Cyanamid, 2303 da Meiji Seika ME, menogarila, mitomicina, mitoxantrona, M-TAG da SmithKlina, neoenactina, NK-313 Nippon Kayaku, NKT-Ol Nippon Kayaku, NSC-357704 SRI International, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarrubicina, porotramicina, pirindanicina A, RA-I da Tobishi, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibanomicina, sivenmicina, SM-5887 da Sumitomo, SN-706 da Snow Brand, SN-07 da Snow Brand, sorangicina-A, esparsomicina, SS-21020 da SS Pharmaceutic, SS-7313B da SS Pharmaceutic, SS-9816B da SS Pharmaceutic, estefimicina B, 4181-2 da Taiho, talisomicina, TAN-868a da Takeda, terpentecina, trazina, tricrozarina A, U-73975 da Upjohn, UCN- 10028A da Kyowa Hakko, WF-3405 da Fujisawa, Y-25024 da Yoshitomi e zorrubicina.
Uma quarta família de agentes antineoplásticos que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção consiste de uma família mista de agentes antineoplásticos, incluindo agentes que interagem com a tubulina, inibidores da topoisomerase II, inibidores da topoisomerase I e agentes hormonais, selecionados de mas não limitados ao grupo que consiste de a-caroteno, α-difluorometil-arginina, acitretina, AD-5 da Biotec, AHC-52 da Kyorin, alstonina, amonafide, anfetinila, ansacrina, Angiostat, ancinomicina, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, APD da Henkel, glicinato de afidicolina, asparaginase, Avarol, bacarina, batracilina, benfluron, benzotript, BIM-23015 da Ipsen-Beaufour, bisantreno, BMY-40481 da Bristol-Myers, boro-10 da Vestar, bromofosfamida, BW-502 da Wellcome, BW-773 da Wellcome, caracemida, cloridreto de carmetizol, CDAF da Ajinomoto, clorsulfaquinoxalona, CHX-2053 da Chemes, CHX-IOO da Chemex, CI-921 da Warner-Lambert, CI-937 da Warner-Lambert, CI-941 da Warner-Lambert, CI-958 da Warner-Lambert, clanfenur, claviridenona, composto 1259 da ICN, composto 4711 da ICN, Contracan, CPT-Il da Yakult Honsha, crisnatol, curaderm, citochalasina B, citarabina, citocitina, D- 609 da Merz, DABIS maleato, dacarbazina, dateliptínio, didemnin-B, éter diematoporfirínico, diidrolenperona, dinalina, distamicina, DM-341 da Toyo Pharmar, DM-75 da Toyo Pharmar, DN-9693 da Daiichi Seiyaku, docetaxel eliprabin, acetato de eliptínio, EPMTC Tsumura, as epotilonas, ergotamina, etoposida, etretinato, fenretinida, FR-57704 da Fujisawa, nitrato de gálio, genkwadaphnin, GLA-43 da Chugai, GR-63178 da Glaxo, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, HO-221 da Green Cross, homoarringtonina, hidroxiuréia, ICRF-187 da BTG, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, JI-36 da Otsuka, K-477 da Ramot, K-76COONa da Otsuak, K-AM da Kureha Chemical, KI-8110 da MECT Coφ, L-623 da American Cyanamid, leucorregulina, lonidamina, LU-23-112 da Lundbeck, LY-186641 da Lilly, MAP da NCI (US), maricin, MDL-27048 da Merrel Dow, MEDR-340 da Medco, merbarona, derivados de merocianlne, metilanilinoacridina, MGI-136 da Molecular Genotics, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, MST-16 da Zenyaku Kogyo, N-(retinoil)aminoácidos, N-021 da Nisshin Flour Milling, desidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, NCU-190 da Taisho, derivado de nocodazol, Normosang, NSC-145813 da NCI, NSC- 361456 da NCI, NSC-604782 da NCI, NSC-95580 da NCI, ocreotide, ΟΝΟ- Ι 12 da Ono, oquizanocina, Org-10172 da Akzo, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, PD-111707 da Warner-Lambert, PD-115934 da Warner-Lambert, PD-131141 da Warner-Lambert, PE-1001 da Pierre Fabre, peptídeo D da ICRT, piroxantrona, poliematoporfirina, ácido polipréico, porfirina da Efamol, probimane, procarbazina, proglumida, protease nexin I da Invitron, RA-700 da Tobishi, razoxane, RBS da Sapporo Breweries, restrictina-P, reteliptina, ácido retinóico, RP-49532 da Rhone-Poulenc, RP-56976 da Rhone-Poulenc, SK&F-104864 SmithKline, SM-108 da Sumitomo, SMANCS da Kuraray, SP-10094 da SeaPharm, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermânio, Unimed, SS-554 da SS Pharmaceutic, estripoldinona, Estipoldiona, SUN 0237 da Suntory, SUN 2071 da Suntory, superóxido dismutase, T-506 da Toyama, T-680 da Toyama, taxol, TEI-0303 da Teijin, teniposida, taliblastina, TJB-29 da Eastman Kodak, tocotrienol, topotecano, Topostin, TT-82 da Teijin, UCN-01 da Kyowa Hakko, UCN- 1028 da Kyowa Hakko, ucraína, USB-006 da Eastman Kodak, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorrelbina, vintriptol, vinzolidina, vitanolides e YM-534 da Yamanouchi. Alternativamente, os presentes compostos também podem ser usados em co-terapias com outros agentes anti-neoplásticos, tais como acemanana, aclarrubicina, aldesleucina, alentuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, anrubicina, ansacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsênico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracila, HIT diclofenaco, interferon alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoetina beta, fosfato de etoposida, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de gálio, gencitabina, gentuzumab zogamicina, combinação de gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatina, gonadotropina coriônica humana, fetoproteína alfa fetal humana, ácido ibandrônico, idarrubicina, (imiquimod, interferon alfa, interferon alfa, natural, interferon alfa-2, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-Nl, interferon alfa-n3, interferon alfacon-1, interferon alfa, natural, interferon beta, interferon beta-la, interferon beta-lb, interferon gama, interferon gama-la natural, interferon gama-lb, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecano, irsogladina, lanreotide, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, leucócito alfa interferon, leuprorelin, levamisol + fluorouracila, liarozol, lobaplatina, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, RNA de filamento duplo desemparelhado, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelin, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatina, nilutamida, noscapina, nova proteína estimuladora de eritropoiese, NSC 631570 octreotide, oprelvecina, osaterona, oxaliplatina, paclitaxel, ácido pamidrônico, pegaspargase, peginterferon alfa-2b, polissulfato de pentosan sódico, pentostatina, picibanila, pirarrubicina, anticorpo policlonal antitimócito de coelho, polietileno glicol interferon alfa-2a, porfímero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburicase, rênio Re 186 etidronato, RII retinamida, rituximab, romurtide, samário (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermin, cloreto de estrôncio 89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, teniposida, tetracloro- decaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecano, toremifeno, tositumomab-iodo 131, trastuzumab, treossulfan, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorrelina, fator alfa de necrose de tumor, natural, ubenimex, vacina contra o câncer da bexiga, vacina Maruiama, vacina de lisato de melanoma, valrubicina, verteporfin, vinorrelbina, VIRULIZIN, zinostatina estimalamer ou ácido zoledrônico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleotídeo anti-sentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracila, etanidazol, fenretinida, filgrastim SDOl (Amgen), fulvestrant, galocitabina, imunógeno 17 de gastrina, terapia de gene HLA-B7 (Vical), fator estimulador de colônia de granulócito macrófago, dicloridreto de histamina, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), câncer MAb (Japan Pharmaceutic Development), HER-2 e Fc MAb (Medarex), MAb 105AD7 idiotípico (CRC Technology), MAb CEA idiotípico (Trilex), MAb LYM-I-iodo 131 (Techniclone), MAb mucina- ítrio 90 epitelial polimórfico (Antisoma), marimastat, menogarila, mitumomab, motexafm gadolínio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatina, fenilacetato de sódio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoietina, etil etiopurpurina de estanho, tirapazamina, vacina contra o câncer (Biomira), vacina contra melanoma (New York University), vacina contra melanoma (Sloan Kettering Institute), vacina oncolisato de melanoma (New York Medicai College), vacina de lisados de célula de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital) ou valspodar.
Alternativamente, os presentes compostos também podem ser usados em co-terapias com inibidores de VEGFR incluindo
N-(4-clorofenil)-4-(4-piridinilmetil)-1 -ftalazinamina; 4- [4- [ [[[4-cloro-3 -(trifluorometil)fenil] amino] carbonil]amino] fenóxi]-N-metil-2-piridinocarboxamida;
N- [2-(dietilamino)etil] - 5 - [(5 -fluoro-1,2-diidro-2-oxo-3H- indol-3-ilideno) metil]-2,4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxamida;
3 -[(4-bromo-2,6-difluorofenil)metóxi]-5 - [ [[ [4-( 1 -pirrolidinil) butil]amino]carbonil]amino]-4-isotiazolcarboxamida;
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-6-metóxi-7-[(l-metil-4-piperidinil) metóxi]-4-quinazolinamina;
Ν,Ν-dimetil-glicina do éster 3-[5,6,7,13-tetraidro-9-[(l- metiletóxi)metil]-5-oxo-12H-indeno[2,1 -a]pirrolo[3,4-c]carbazol-12-il] propílico;
N-[5-[[[5-(l,l-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4- piperidino-carboxamida;
N- [3 -cloro-4- [(3 -fluorofenil)metóxi] fenil] -6- [5 - [ [ [2- (metilsulfonil)etil]amino] metil]-2-furanoil]-4-quinazolinamina
4- [(4-Metil-1 -piperazinil)metil] -N- [4-metil-3 - [[4-(3 -piridinil)- 2-pirimidinil] amino]fenil]benzamida
N-(3 -cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6- [3 -(4-morfolinil) propóxi] -4-quinazolinamina
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)-4-quinazolinamina N-(3-((((2R)-1 -metil-2-pirrolidinil)metil)óxi)-5- (trifluorometil)fenil)-2-((3 -(1,3 -oxazol-5 -il)fenil)amino)-3 - piridinocarboxamida;
2-(((4-fluorofenil)metil)amino)-N-(3-((((2R)-1 -metil-2- pin-olidinil)metil)óxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-piridinocarboxami
N- [3 -(Azetidin-3 -ilmetóxi)-5 -trifluorometil-fenil] -2-(4-fluoro- benzilamino)-nicotinamida.
6-fluoro-N-(4-(l-metiletil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3- piridinocarboxamida;
2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil) óxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-piridinoearboxamida;
N-(3 -(1,1 -dimetiletil)-1 H-pirazol-5 -il)-2-((4-piridinilmetil) amino)-3 -piridinocarboxamida;
N-(3,3-dimetil-2,3-diidro-l-benzofurano-6-il)-2-((4- piridinilmetil)amino)-3-piridinocarboxamida;
N-(3-((((2S)-l-metil-2-pirrolidinil)metil)óxi)-5-(trifluorometil) fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinocarboxamida;
2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-((2-(l-pirrolidinil)etil)óxi)-4- (trifluorometil) fenil)-3-piridinocarboxamida;
N-(3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-6-il)-2-((4-piridinilmetil) amino)-3 -piridinocarboxamida;
N-(4-(pentafluoroetil)-3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)óxi)fenil)-2- ((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinocarboxamida;
N-(3-((3-azetidinilmetil)óxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((4- piridinilmetil) amino)-3-piridinocarboxamida;
N-(3-(4-piperidinilóxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((2-(3- piridinil)etil)amino)-3-piridinocarboxamida;
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-il)-2-( 1H- indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
2-( 1 H-indazol-6-ilamino)-N- [3 -(1 -metilpirrolidin-2-ilmetóxi)- 5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida;
N-[ 1 -(2-dimetilamino-acetil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-indol-
6-il]-2-( 1 H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
2-(lH-indazol-6-ilamino)-N-[3-(pirrolidin-2-ilmetóxi)-5- trifluorometil-fenil]-nicotinamida;
N-( 1 -acetil-3,3 -dimetil-2,3 -diidro-1 H-indol-6-il)-2-( 1H- indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
N-(4,4-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-il)-2-( 1H- indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
N-[4-(terc-butil)-3-(3-piperidilpropil)fenil][2-(lH-indazol-6- ilamino)(3-piridil)]carboxamida;
N-[5-(terc-butil)isoxazol-3-il][2-(lH-indazol-6-ilamino)(3- piridil)] carboxamida; e
N-[4-(terc-butil)fenil][2-(lH-indazol-6-ilamino)(3-piridil)]
carboxamida.
Outros compostos descritos nas seguintes patentes e pedidos de patente podem ser usados em terapia de combinação: US 6.258.812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6.235.764, WO 01/32651, US 6.630.500, US 6.515.004, US 6.713.485, US 5.521.184, US 5.770.599, US 5.747.498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5.990.141, WO 00/12089 e WO 00/02871.
Em algumas formas de realização, a combinação compreende uma composição da presente invenção em combinação com pelo menos um agente anti-angiogênico. Os agentes são inclusivos de, mas não limitados a, composições químicas sinteticamente preparadas in vitro, anticorpos, regiões de ligação de antígeno, radionuclídeos e combinações e conjugados destes. Um agente pode ser um agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina ou, mais no geral, pode atuar para inibir ou estimular o seu alvo (por exemplo, ativação ou inibição por receptor ou enzima) e por meio deste promover a morte celular ou parada do crescimento celular.
®
Os agentes antitumor exemplares incluem HERCEPTIN (trastuzumab), que podem ser usados para tratar câncer de mama e outras formas de câncer e RITUXAN® (rituximab), ZEVALIN® (ibritumomab tiuxetan) e LYMPHOCIDE® (epratuzumab), que podem ser usados para tratar linfoma de não Hodgkin e outras formas de câncer, GLEEVAC® que podem ser usados para tratar a leucemia mielóide crônica e tumores estrômicos gastrointestinais e BEXXAR® (iodo 131 tositumomab) que podem ser usados para o tratamento de linfoma de não Hodgkins.
Os agentes anti-angiogênicos exemplares incluem ERBITUX® (IMC-C225), agentes inibidores de KDR (receptor do domínio da quinase) (por exemplo, anticorpos e regiões de ligação de antígeno que especificamente se ligam ao receptor do domínio da quinase), agentes anti- VEGF (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação de antígeno que especificamente ligam VEGF ou receptores de VEGF solúveis ou uma região de ligação de ligando destes) tais como AVASTIN® ou VEGF-TRAP e agentes receptores anti-VEGF (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação de antígeno que especificamente se ligam a estas), agentes inibidores de EGFR (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação de antígeno que especificamente se ligam a esta) tal como ABX-EGF (panitumumab), IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib), agentes anti-Angl e anti-Ang2 (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação de antígeno que se ligam especificamente a estas ou aos seus receptores, por exemplo, Tie2/Tek) e agentes inibidores da anti-Tie2 quinase (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação de antígeno que se ligam especificamente a estas). As composições farmacêuticas da presente invenção também podem incluir um ou mais agentes (por exemplo, anticorpos, regiões de ligação de antígeno ou receptores solúveis) que especificamente se ligam e inibem a atividade de fatores de crescimento, tais como antagonistas de fator de crescimento de hepatócito (HGF, também conhecido como Fator de dispersão) e anticorpos ou regiões de ligação de antígeno que especificamente ligam seu receptor "c- met".
Outros agentes anti-angiogênicos incluem Campath, IL-8, B- FGF, antagonistas Tek (Ceretti et al, Publicação US N2 2003/0162712; Patente US N- 6.413.932), agentes anti-TWEAK (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação de antígeno que se ligam especificamente ou antagonistas do receptor de TWEAK solúveis; ver, Wiley, Patente US N- 6.727.225), domínio da ADAM distintegrina para antagonizar a ligação de integrina aos seus ligandos (Fanslow et al, Publicação US N2 2002/0042368), receptor anti-eph que se ligam especificamente e/ou anticorpos anti-efrina ou regiões de ligação de antígeno (Patentes US N- 5.981.245; 5.728.813; 5.969.110; 6.596.852; 6.232.447; 6.057.124 e membros da família de patente destas) e antagonistas anti-PDGF-BB (por exemplo, anticorpos que se ligam especificamente ou regiões de ligação de antígeno) assim como anticorpos ou regiões de ligação de antígeno que se ligam especificamente aos ligandos de PDGF-BB e agentes inibidores da PDGFR quinase (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação de antígeno que especificamente se ligam a estes).
Os agentes anti-angiogênicos/antitumor adicionais incluem: SD-7784 (Pfizer, USA); cilengitide (Merck KGaA, Alemanha, EPO 770622); pegaptanib octassódico, (Gilead Sciences, USA); Alfastatina, (BioActa, UK); M-PGA, (Celgeno, USA, US 5712291); ilomastat, (Arriva, USA, US 5892112); emaxanib, (Pfizer, USA, US 5792783); vatalanib, (Novartis, Suíça); 2-metoxiestradiol, (EntreMed, USA); TLC ELL-12, (Elan, Irlanda); acetato de anecortave, (Alcon, USA); alfa-D148 Mab, (Amgen, USA); CEP- 7055, (Cephalon, USA); anti-Vn Mab, (Crucell, Países Baixos) DAC: antiangiogênico, (ConjuChem, Canadá); Angiocidin, (InKina Pharmaceutic, USA); KM-2550, (Kyowa Hakko, Japão); SU-0879, (Pfizer, USA); CGP- 79787, (Novartis, Suíça, EP 970070); ARGENT technology, (Ariad, USA); YIGSR-Stealth, (Johnson & Johnson, USA); fragmento de fibrinógeno-E, (BioActa, UK); inibidor da angiogênese, (Trigen, UK); TBC-1635, (Encysive Pharmaceuticals, USA); SC-236, (Pfizer, USA); ABT-567, (Abbott, USA); Metastatina, (EntreMed, USA); inibidor de angiogênese, (Tripep, Suécia); maspin, (Sosei, Japão); 2-metoxiestradiol, (Oncology Sciences Corporation, USA); ER-68203-00, (IVAX, USA); Benofm, (Lane Labs, USA); Tz-93, (Tsumura, Japão); TAN-1120, (Takeda, Japão); FR-111142, (Fujisawa, Japão, JP 02233610); fator de plaqueta 4, (RepliGen, USA, EP 407122); antagonista do fator de crescimento endotelial vascular, (Borean, Dinamarca); terapia contra o câncer, (University of South Carolina, USA); bevacizumab (pINN), (Genontech, USA); inibidores de angiogênese, (SUGEN, USA); XL 784, (Exelixis, USA); XL 647, (Exelixis, USA); MAb, alfa5beta3 integrina, geração secundária, (Applied Molecular Evolution, USA e Medlmmune, USA); terapia de gene, retinopatia, (Oxford BioMedica, UK); cloridreto de enzastaurina (USAN), (Lilly, USA); CEP 7055, (Cephalon, USA e Sanofi- Synthelabo, França); BC1, (Genoa Institute of Câncer Research, Itália); inibidor de angiogênese, (Alchemia, Austrália); antagonista de VEGF, (Regenoron, USA); antiagiogênico derivado de rBPI21 e BPI, (XOMA, USA); PI 88, (Progen, Austrália); cilengitide (pINN), (Merck KGaA, Alemanha; Munich Technical University, Alemanha, Scripps Clinic and Research Foundation, USA); cetuximab (INN), (Aventis, França); AVE 8062, (Ajinomoto, Japão); AS 1404, (Câncer Research Laboratory, Nova Zelândia); SG 292, (Telios, USA); Endostatina, (Boston Childrens Hospital, USA); ATN 161, (Attenuon, USA); ANGIOSTATIN, (Boston Childrens Hospital, USA); 2-metoxiestradiol, (Boston Childrens Hospital, USA); ZD 6474, (AstraZeneca, UK); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, UK); PPI 2458, (Praecis, USA); AZD 9935, (AstraZeneca, UK); AZD 2171, (AstraZeneca, UK); vatalanib (pINN), (Novartis, Suíça e Schering AG, Alemanha); inibidores do caminho de fator de tecido, (EntreMed, USA); pegaptanib (Pinn), (Gilead Sciences, USA); xantorrizol, (Yonsei University, Coréia do Sul); vacina, com base me gene, VEGF-2, (Scripps Clinic and Research Foundation, USA); SPV5,2, (Supratek, Canadá); SDX 103, (University of Califórnia at San Diego, USA); PX 478, (ProlX, USA); METASTATIN, (EntreMed, USA); troponina I, (Harvard University, USA); SU 6668, (SUGEN, USA); OXI 4503, (OXiGENE, USA); o-guanidinas, (Dimensional Pharmaceuticals, USA); motuporamina C, (British Columbia University, Canadá); CDP 791, (Celltech Group, UK); atiprimod (pINN), (GlaxoSmithKline, UK); E 7820, (Eisai, Japão); CYC 381, (Harvard University, USA); AE 941, (Aeterna, Canadá); vacina, angiogênese, (EntreMed, USA); inibidor do ativador da uroquinase de plasminogênio, (Dendreon, USA); oglufanida (pINN), (Melmotte, USA); inibidores de HIF- 1 alfa, (Xenova, UK); CEP 5214, (Cephalon, USA); BAY RES 2622, (Bayer, Alemanha); Angiocidin, (InKina, USA); A6, (Angstrom, USA); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, Coréia do Sul); GW 2286, (GlaxoSmithKlina, UK); EHT 0101, (ExonHit, França); CP 868596, (Pfizer, USA); CP 564959, (OSI, USA); CP 547632, (Pfizer, USA); 786034, (GlaxoSmithKlina, UK); KRN 633, (Kirin Brewery, Japão); sistema de liberação de medicamento, intraocular, 2-metoxiestradiol, (EntreMed, USA); anginex, (Maastricht University, Países Baixos e Minnesota University, USA); ABT 510, (Abbott, USA); AAL 993, (Novartis, Suíça); VEGI, (ProteomTech, USA); inibidores alfa do fator de necrose de tumor, (National Institute on Aging, USA); SU 11248, (Pfizer, USA e SUGEN USA); ABT 518, (Abbott, USA); YHl6, (Yantai Rongchang, China); S-3APG , (Boston Childrens Hospital, USA e EntreMed, USA); MAb, KDR, (ImClone Systems, USA); MAb, alfa5 betai, (Proteína Design, USA); inibidor da KDR quinase, (Celltech Group, UK e Johnson & Johnson, USA); GFB 116, (South Florida University, USA e Yale University, USA); CS 706, (Sankyo, Japão); pró- droga de combretastatina A4, (Arizona State University, USA); condroitinase AC, (IBEX, Canadá); BAY RES 2690, (Bayer, Alemanha); AGM 1470, (Harvard University, USA, Takeda, Japão e TAP, USA); AG 13925, (Agouron, USA); Tetratiomolibdato, (University of Michigan, USA); GCS 100, (Wayne State University, USA) CV 247, (Ivy Medicai, UK); CKD 732, (Chong Kun Dang, Coréia do Sul); MAb, fator de crescimento do endotélio vascular, (Xenova, UK); irsogladina (INN), (Nippon Shinyaku, Japão); RG 13577, (Aventis, França); WX 360, (Wilex, Alemanha); esqualamina (pINN), (Genaera, USA); RPI 4610, (Sirna, USA); terapia contra o câncer, (Marinova, Austrália); inibidores de heparanase, (InSight, Israel); KL 3106, (Kolon, Coréia do Sul); Honokiol, (Emory University, USA); ZK CDK, (Schering AG, Alemanha); ZK Angio, (Schering AG, Alemanha); ZK 229561, (Novartis, Suíça e Schering AG, Alemanha); XMP 300, (XOMA, USA); VGA 1102, (Taisho, Japão); moduladores do receptor de VEGF, (Pharmacopeia, USA); antagonistas de VE-caderina-2, (ImClone Systems, USA); Vasostatina, (National Institutes of Health, USA); vacina, Flk-1, (ImClone Systems, USA); TZ 93, (Tsumura, Japão); TumStatin, (Bet Israel Hospital, USA); FLT 1 solúvel truncado (receptor 1 do fator de crescimento endotelial vascular), (Merck & Co, USA); ligandos Tie-2, (Regenoron, USA); e, inibidor de trombospondina 1, (Allegheny Health, Education and Research Foundation, USA).
Alternativamente, os presentes compostos também podem ser usados em co-terapias com outros agentes anti-neoplásticos, tais como antagonistas de VEGF, outros inibidores de quinase incluindo inibidores p38, inibidores de KDR, inibidores de EGF e inibidores de CDK, inibidores de TNF, inibidores de proteases de metalomatriz (MMP), inibidores de COX-2 incluindo celecoxib, NSAID's ou inibidores ανβ3.
A presente invenção compreende processos para a preparação de um composto da fórmula I, II, III, IV, V, VI e VII. Também incluídos na família dos compostos da corrente são os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais habitualmente usados para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. A natureza do sal não é crítica, contanto que o mesmo seja farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção corrente podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico. Os exemplos de tais ácidos inorgânicos são o ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfurico e fosfórico. Os ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados das classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, arilalifáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos, Os exemplos dos quais são ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiônico, succínico, glicólico, glicônico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glicurônico, maléico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embônico (pamóico), metanossulfônico, etanossulfônico, etanodissulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, 2-hidroxietanossulfônico, toluenossulfônico, sulfanílico, cicloexilaminossulfônico, canfórico, canforsulfônico, diglicônico, ciclopentanopropiônico, dodecilsulfônico, glicoeptanóico, glicerofosfônico, heptanóico, hexanóico, 2-hidróxi- etanossulfônico, nicotínico, 2-naftalenossulfônico, oxálico, palmóico, pectínico, persulfurico, 2-fenilpropiônico, pícrico, piválico, propiônico, succínico, tartárico, tiociânico, mesílico, undecanóico, esteárico, algínico, β- hidroxibutírico, salicílico, galactárico e galacturônico. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção corrente incluem sais metálicos, tais como sais fabricados a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais fabricados a partir de bases orgânicas incluindo aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas cíclicas, tais como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, aistidina, glicamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto correspondente da invenção pela reação, por exemplo, do ácido ou base apropriados com o composto da invenção corrente. Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, um composto da invenção corrente também pode formar sais internos.
PEOCEDIMENTOS SINTÉTICOS GERAIS
Os compostos da invenção podem ser sintetizados com os seguintes procedimentos.
As seguintes abreviações são usadas por todo o relatório
descritivo:
HOAc - ácido acético
MeCN, CH3CN - acetonitrila NH3 - amônia
NH4Cl - cloreto de amônio
Ar - argônio
HBTA - hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio HATU - hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra-metilurônio PyBop - hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-
tripirrolidino-fosfônio Pd2(dba)3 - bis(dibenzilidenoacetona) paládio
BINAP - 2,2' -bis(difenilfosfino)-1,1' -binaftila
TEAC - bis(tetra-etilamônia)carbonato
BBr3 - tribrometo de boro BSA - albumina sérica bovina
Br2 - bromo
BOC - butiloxicarbonila
Cs2CO3 - carbonato de césio
CHCl3 - clorofórmio
CDCl3 - clorofórmio deuterado
Cu - cobre
CuI - iodeto de cobre(I)
Et2O - éter dietílico
DBU - l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
DIBAL - hidreto de diisobutilalumínio
DIAD - azodicarboxilato de diisopropila
DIEA - diisopropiletilamina
DMF - dimetilformamida
DMAP - 4-dimetilaminopiridina
DMSO - sulfóxido de dimetila
EDC, EDCI - cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-
etilcarbodiimida
dppa - difenilfosforil azida
EtOAc - acetato de etila
FBS - soro fetal bovino
g - grama
h - hora
HBr - ácido bromídrico
HCl - ácido clorídrico
HOBt - hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol
H2 - hidrogênio
H2O2 - peróxido de hidrogênio
Fe - ferro LiHMDS LDA MCPBA MgSO4 MeOH, CH3OH
MeI
CH2Cl2, DCM NMP ML, ml N2
Pd/C
Pd(OAc)2 Pd(OH)2 Pd(PPh3)4 Pd(dppf)Cl2
PBS POCl3 K2CO3 KOH RT
NaHCO3 NaBH4 NaBH3CN NaOtBu NaOH
NaClO2 NaCl NaHPO4 NaH
bis(trimetilsilil)-amida de lítio Diisopropilamida de lítio ácido meta-cloroperbenzóico sulfato de magnésio metanol
iodeto de metila
cloreto de metila
N-metilpirrolidinona
mililitro
nitrogênio
paládio em carbono
acetato de paládio
hidróxido de paládio
paládio tetracis trifenilfosfma
cloreto de l,l-bis(difenilfosfmo)ferroceno paládio
solução salina tamponada com fosfato
oxicloreto de fósforo
carbonato de potássio
hidróxido de potássio
temperatura ambiente
bicarbonato de sódio
boroidreto de sódio
cianoboroidreto de sódio
terc-butóxido de sódio
hidróxido de sódio
clorito de sódio
cloreto de sódio
bifosfato de sódio
hidreto de sódio 10
NaI
Na2SO4 TBTU
THF
Et3N, TEA TFA P(t-bu)3 H2O
iodeto de sódio
sulfato de sódio
tetrafluoroborato de
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio
tetraidrofurano
trietilamina
ácido trifluoroacético
tri(terc-butil)fosfina
água
O-benzotriazol-1 -il-
Método Geral A
R1\
DEAD, TMSN3 0_ Catalisador de Pd
RV ^X.
15
Exemplo 1
4-f(6-(3-fluorofenil)-ri,2,41tríazolor4,3-blpirídazin-3- il)metóxi)-7-metoxiquinolina. Etapa 1.
Ácido 2-(7-metoxiquinolin-4-ilóxi) acético. A um frasco de fundo redondo, de 3 bocas, de 250 ml equipado com uma barra de agitação magnética, um condensador de refluxo e um funil de pó foi carregado com hidróxido de potássio (6,0 g, 90 mmol) depois ácido 2-hidroxiacético (5,0 g, 65 mmol) com agitação. Os reagentes sólidos gradualmente reagiram e liqüefizeram-se conforme calor significante foi gerado. Na dissolução de todos os reagentes, o frasco contendo líquido xaroposo quente foi imerso em um banho de óleo a 170 °C, depois uma solução de 4-cloro-7-metoxiquinolina (5,0 g, 26 mmol) em DMSO anidro (20 ml, 4 vol wrt de quinolina) foi adicionada às gotas em 20 a 30 minutos por intermédio de funil de adição. A solução marrom resultante foi mantida no banho de óleo com agitação. Depois de 2,5 horas, o frasco foi removido do banho de óleo, depois extinto pela adição de água (100 ml, 5 vol wrt de DMSO). A solução marrom resultante foi imersa em um banho de gelo e a mistura foi neutralizada pela adição às gotas de HCl 6 N (15 ml, 1 equiv para KOH), que resultou na formação de um precipitado amarelo espesso e levou a mistura até o pH 3. A mistura foi filtrada e lavada com água e ACN. Os produtos sólidos foram secados sob vácuo para produzir ácido 2-(7- metoxiquinolin-4-ilóxi)acético (2,16 g, 36 % de rendimento) como um sólido amarelo. (ESI, íon pos.) m/z: 234,1 (M+H). Etapa 2.
N' -(6-cloropiridazin-3 -il)-2-(7-metoxiquinolin-4- ilóxi)acetoidrazida.
Uma mistura de l-(6-cloropiridazin-3-il)hidrazina (0,372 g, 2,57 mmol), 1 -hidróxi-7-aza-benzotriazol (0,350 g, 2,57 mmol), EDC (0,641 g, 3,34 mmol), ácido 2-(7-metoxiquinolin-4-ilóxi)acético (0,600 g, 2,57 mmol) e diisopropiletilamina (1,34 ml, 7,72 mmol) em DMF (20 ml) foi deixada agitar a 50 0C por 2 horas. Concentrada. Reconstituída em MeCN (30 ml). Concentrada com esfriamento. O produto fragmentado da solução e foi isolado por filtração. Usado sem outra purificação. (ESI, íon pos.) m/z: 234,1 (Μ+Η).
Etapa 3.
4-(Y6-cloro- Γ1,2,4"ltriazolo[4,3 -b]piridazin-3 -il)metóxi)-7- metóxi-quinolina.
N'-(6-cloropiridazin-3-il)-2-(7-metoxiquinolin-4-ilóxi)- acetoidrazida (2,53 g, 7,0 mmol) foi colocada em suspensão em tetra- idrofurano (50 ml) depois adicionadas trifenilfosfma (2,8 g, 11 mmol) e trimetilsilil azida (1,4 ml, 11 mmol). A esta suspensão, foi adicionado azodicarboxilato de dietila (2,0 ml, 13 mmol) em gotas rápidas com uma seringa. A mistura tornou-se clara e quente ao toque. A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O óleo remanescente foi triturado com éter dietílico. Um sólido como gel formou-se que foi coletado em uma frita de vidro, lavado com éter dietílico. O sólido foi depois triturado com acetato de etila e finalmente acetonitrila. Um sólido amorfo formou-se que foi coletado em uma frita de vidro, lavado com acetonitrila. O sólido foi ainda secado sob alto vácuo. Além disso, o acetato de etila filtrado foi concentrado a vácuo. O óleo remanescente foi depois triturado com acetonitrila. Um sólido amorfo formou-se e foi coletado em uma frita de vidro, lavado com acetonitrila. O sólido foi ainda secado sob alto vácuo produzindo 4-((6-cloro- [ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metóxi)-7-metoxiquinolina como um sólido castanho. MS (ESI, íon pos.) m/z: 342,1 (M+l).
Etapa 4.
4-f(6-(3-fluorofenil)-íl,2,41triazolor4,3-b1piridazin-3- il)metóxi)-7-metoxiquinolina.
Ácido 3-fluorofenilborônico (0,092 g, 0,66 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 4-((6-cloro-[l,2,4]triazolo[4,3-b]-piridazin-3- il)metóxi)-7-metoxiquinolina (0,150 g, 0,44 mmol) em 2,5 ml de dimetilformamida, seguida pela adição de carbonato de potássio (0,18 g, 1,3 mmol) em 0,6 ml de água. Aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,018 g, 0,022 mmol) foi adicionado e o frasco foi purgado com argônio, selado e aquecido a 80°C por quatro horas. A purificação pela MPLC (eluída com 5 depois 10 % de MeOH em CH2Cl2) produziu o produto como um sólido branco amarelado
(6-fenil-ri,2,41triazolo[4,3-blpiridazin-3-il)metanol.
Uma mistura de l-(6-fenilpiridazin-3-il)hidrazina (2,00 g, 10,7 mmol), ácido glicólico (0,825 g, 10,8 mmol), P-TsOHH2O (2,55 g, 13,4 mmol) em PhMe (50 ml) foi refluxada por 14 horas. PhMe foi removido a vácuo. Os sólidos resultantes foram diluídos com água (30 ml). A mistura foi levada até o pH~10 com NaOH 2 N. Os sólidos foram isolados pela filtração, lavados com água e secados sob vácuo para dar um sólido branco amarelado que foi usado sem outra purificação. (ESI, íon pos.) m/z: 227,0 (M+H).
Etapa 2.
4-((6-fenil-ri,2,41triazolor4,3-b1piridazin-3-
(78 mg, 44 %). (ESI, íon pos.) m/z: 402,1 (M+H).
Método Geral B. o
10
il)metóxi)quinolina.
Etapa 1. iDmetóxi)quinolina.
Carbonato de césio (335 mg, 1027 μιηοΐ) foi adicionado a uma mistura de 4-cloroquinolina (465 mg, 2054 μηιοί) e álcool acima (112 mg, 685 μηιοί) em DMSO (1,8 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 120 0C sob irradiação de microonda por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAC. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação pela MPLC (CH2Cl2/MeOH+l % de NH4OH: 100/0 a 95/5) produziu o composto do título. (ESI, íon pos.) m/z: 354,1 (M+H).
Além disso à reação acima, hidreto de potássio em DME também pode ser utilizada de uma maneira similar.
Método Geral C.
R
Exemplo 3
N-(4-f(6-fenil-ri,2,41triazolor4,3-blpiridazin-3-
il)metóxi)piridin-2-il)-pirrolidino-1 -carboxamida.
Etapa 1.
4-(,(6-fenil-n,2,41triazolor4,3-b1piridazin-3-il)metóxi)piridin- 2-amina.
A um frasco purgado com argônio foi adicionado carbonato de césio (0,24 g, 0,73 mmol), 3-((2-cloropiridin-4-ilóxi)metil)-5-fenil-3aH- pirazolo[4,3-b]piridina (0,0820 g, 0,24 mmol), tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio (o) (0,0056 g, 0,0061 mmol), rac-2,2'-bis(difenil-fosfino)- Ι,Ι'-binaftila (0,0091 g, 0,015 mmol). A mistura foi absorvida em dioxano (8 ml) seguida pela adição de benzofenona imina (0,049 ml, 0,29 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo por 6 horas. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente e filtrada através de um tampão de gel de sílica que foi lavado com um uma quantidade grande 10 % de MeOH em CH2Cl2. A mistura resultante foi concentradas. A mistura foi reconstituída em THF (5 ml) e HCl 1 M (5 ml) e deixada agitar por 3 horas depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter (3 χ 20 ml) e colocado em suspensão em 9 % de bicarbonato de sódio. O sólido foi isolado por filtração e utilizado sem outra purificação. (ESI, íon pos.) m/z: 319,1 (M+H).
Etapa 2.
N-(4-((,6-fenil-ri,2,41triazolor4,3-blpiridazin-3-il)metóxi) piridin-2-il)pirrolidino-1 -carboxamida.
Ao sólido resultante em THF (5 ml) foi adicionada trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol) seguida por cloroformiato de fenila (0,15 ml, 1,2 mmol). A mistura foi deixada agitar por 2 horas. Pirrolidina adicionada (0,14 ml, 1,7 mmol) e agitada por um adicional de 2 horas. A mistura de reação foi concentrada, reconstituída em DMSO e purificada por intermédio de HPLC. (ESI, íon pos.) m/z: 416,2(M+H).
Método Geral D. R5 .''Χ vVN
ν Ji ^ xVr3
^R3 N
N
MeO
S
Exemplo 4
7-metóxi-N-('(6-(,3-metilisotiazol-5-il)-ri,2.,41triazolor4.,3- b]piridazin-3-il)metil)-l,5-naftiridin-4-amina
1) Preparação de 3-metil-5-trimetilestanil)isotiazol
N Jl S ""Sn
I ^
Butillítio (1,6 M em hexanos, 18,9 ml, 30,3 mmol) foi
adicionado a uma solução agitada de 3-metilisotiazol (2,73 g, 27,5 mmol) em THF (80 ml) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 0C por 30 minutos e clorotrimetilestanano (1 M em THF, 27,5 ml, 27,5 mmol) foi adicionado às gotas. Depois de 1 hora a -78 0C por 1 hora, a mistura de reação foi extinta com solução saturada aquosa de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com Et2O. Os extratos orgânicos foram combinados, secados em MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. O material (6,97 g) foi levado adiante sem outra purificação MS m/z = 264,1 . Calculado para C7H13NSSn: 261,94
2) Preparação de (6-(3-metilisotiazol-5-il)-n.2.41triazolor4,3- b1-piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila
°vo
K
N
Um vaso de pressão foi purgado com Ar e carregado com (6- cloro-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila (5,00 g, 17,6 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,807 g, 0,881 mmol), 2-dicicloexilfosfinobifenila (0,618 g, 1,76 mmol). DMF (50 ml) foi adicionado, imediatamente seguido por 3-metil-5-(trimetilestanil)isotiazol (6,46 g, 24,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 0C por 1 hora. Mais duas porções de tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (0) (0,807 g, 0,881 mmol) e 2-dicicloexilfosfino-bifenila (0,618 g, 1,76 mmol) foram adicionados a cada hora durante as primeiras horas de agitação. A reação foi depois agitada foi a 100 0C durante a noite, esfriada na temperatura ambiente e concentrada a vácuo. A purificação pela MPLC (EtOAC/MeOH: 100/0 a 90/10) produziu o composto do título (1,80 g, 30 % de rendimento). MS m/z = 347,1 [M+H]+. Calculado para C15H18N602S: 346,41
3) Preparação de (6-(3-metilisotiazol-5-il)-[l,2,4]triazolor4,3- b] -piridazin-3 -i Dmetanamina
Ácido trifluoroacético (2889 μΐ, 37505 μηιοί) foi adicionado a uma suspensão agitada de (6-(3-metilisotiazol-5-il)-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila (464 mg, 1339 μηιοί) em DCM (10 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 45 minutos e depois concentrada a vácuo. NH3 2 M em MeOH foi adicionado. A purificação pela MPLC (DCM/MeOH+1 % de NH4OH) produziu o composto do título (226 mg, 69 % de rendimento). MS m/z = 247,1 [M+H]+. Calculado para C10H10N6S: 246,30.
4) 7-metóxi-N-((6-(3-metilisotiazol-5-ilVn.2.41triazolor4,3- b1-piridazin-3-il)metil)-l,5-naftiridin-4-amina
MeO
il)metanamina (548 mg, 2225 μπιοί) e 8-cloro-3-metóxi-l,5-naftiridina (576 mg, 2959 μηιοί) foram carregados em um frasco de microonda. 2-butanol (7 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 120 0C sob irradiação de microonda por 8 horas. NH3 2 M em MeOH foi adicionado. A purificação pela MPLC (DCM/MeOH+1 % de NH4OH: 100/0 a 90/10) produziu o composto do título (720 mg, 80 % de rendimento). MS m/z = 405,1 [M+H]+. Calculado para C19H16N80S: 404,46
(6-(3 -metilisotiazol-5-il)- [ 1,2,4] triazolo [4,3 -b]piridazin-3 -
Método Geral E. N Exemplo 5
7-metóxi-4-(2-í6-fenil-ri.,2.,41triazolor4,3-b1piridazin-3- il)etil)quinolina.
Etapa 1.
3-(7-metoxiquinolin-4-il)propanoato de etila.
4-cloro-7-metoxiquinolina (0,35 g, 2 mmol), tetrafluoro-borato de tri-t-butilfosfônio (0,05 g, 0,2 mmol) e tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (0) (0,08 g, 0,09 mmol) foram combinados. O vaso de reação foi purgado e fluxado com nitrogênio três vezes, seguido pela adição de brometo de 3-etóxi- 3-oxopropilzínco em THF (10 ml, 5 mmol, 0,5 Μ). A mistura de reação foi submetida a microonda a 150°C por 60 minutos. Na conclusão, hidróxido de amônio (10 ml) foi adicionado. Depois de 30 minutos a mistura foi filtrada e o filtrado foi particionado entre água e acetato de etila. Extraído com acetato de etila (3 χ 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio e concentradas. A purificação pela MPLC com um gradiente de 20 a 50 % de EtOAc em CH2Cl2. (ESI, íon pos.) m/z: 354,1 (M+H).
Etapa 2.
7-metóxi-4-(2-(6-fenil- Γ1,2,41triazolo [4,3 -b]piridazin-3 - il)etil)quinolina.
3-(7-metoxiquinolin-4-il)propanoato de etila (156 mg, 0,60 mmol) foi combinado com l-(6-fenilpiridazin-3-il) hidrazina (115 mg, 0,62 mmol) e pTs0HH20 (140 mg, 0,72 mmol). A mistura foi submetida a microonda a 150°C por 60 minutos. O resíduo foi absorvido em DMSO e purificado por HPLC e neutralizado para produzir o produto desejado como um sólido branco amarelado. (ESI, íon pos.) m/z: 382,1 (M+H).
Exemplo 6
(4-(3-( (7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- Γ1,2,41triazolo 14,3 - b1piridazin-6-il)fenil)-N,N-dimetilmetanamina.
Uma mistura de 4-(3-((7-metóxi-quinolin-4-ilóxi)metil)- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)benzaldeído (preparado de acordo com o Método Geral A) (0,150 g, 0,36 mmol) e dimetilamina, 2,0 m de solução em THF (0,36 ml, 0,73 mmol) em THF (5 ml) foi deixada agitar por 20 minutos. Triacetoxiboroidrito de sódio adicionado (0,15 g, 0,73 mmol) e agitado por 4 horas. Concentrado. Colocado em suspensão em DMSO, filtrado através de um acrodisc de 0,45 uM. Purificado na RPHPLC. As frações coletadas que contiveram o produto e feito básico com 9 % de bicarbonato de sódio. Os voláteis removidos a vácuo. O produto fragmentado e foi isolado por filtração. MS m/z = 441,2 [M+l]+. Calculado para C25H24N6O2: 440,2.
Exemplo 7
7-metóxi-4-((6-(4-(pirrolidin-l-ilmetinfenil)-[l,2,41triazolo 14,3-b1-piridazin-3-il)metóxi)quinolina.
/ o
/ o Preparada de uma maneira similar como (4-(3-((7-
metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]tó dimetilmetanamina.
Exemplo 8
4-((6-(3-fluoro-4-('morfolinometil)fenilVrL2,41triazolor4,3- blpiridazin-3-il)metóxi)-7-metoxiquinolina.
Preparada de uma maneira similar como acima (4-(3-((7- metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- [ 1,2,4]triazolo [4,3-b] -piridazin-6-il)fenil)-N,N- dimeti lmetanamina.
Exemplo 9
2-fluoro-N-(2-metoxietil)-4-0-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi) metil)-[l,2,4]-triazolo[4,3-blpiridazin-6-il)benzamida.
Uma mistura de 2-fluoro-4-(3-((7-metoxiquinolin-4- ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-benzoato de metila (,488 g, 1,06 mmol) (preparada de acordo com o Método Geral A) e hidróxido de hidrato de lítio (0,223 g, 5,31 mmol) em THF (20 ml), água (5 ml) e MeOH (5 ml) foram adicionados a 40 0C por 3 horas. Levada até quase o pH neutro com HCl 1 M. Concentrada. Submetida a azeotropia com MeCN (20 ml) e PhMe (20 ml). Usada sem outra purificação. Uma mistura de 2-
—o,
—o metoxietilamina (0,033 ml, 0,38 mmol), HATU (0,24 g, 0,62 mmol), Base de Hung (0,24 ml, 1,4 mmol),
triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)benzóico (0,153 g, 0,34 mmol) em DMF foi deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. Concentrada. Purificada na RPHPLC. As frações coletadas contendo produto e feita básica com 9 % de bicarbonato de sódio. Os voláteis foram removidos a vácuo e o produto foi isolado por filtração. Secado sob vácuo. MS m/z = 503,2 [M+l]+. Calculado para C26H23FN6O4: 502,5.
Exemplo 10
2-fluoro-4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l.,2,4]triazolo [4,3-bl-piridazin-6-il)-N,N-dimetilbenzamida.
Preparada de uma maneira similar como 2-fluoro-N-(2- metoxietil)-4-(3 -((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- [ 1,2,4]triazolo [4,3 - b]piridazin-6-il)benzamida.
ácido 2-fluoro-4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l ,2,4]
—o
O
Exemplo 11
2-fluoro-4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- f l,2,41triazolor4,3-b1-piridazin-6-il)benzamida. Preparada de uma maneira similar como 2-fluoro-N-(2-
metoxietil)-4-(3 -((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- [ 1,2,4] -triazolo [4,3 - b]piridazin-6-il)benzamida.
Exemplo 12
4-((6-fenil-ri,2,41triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metóxi) quinoline-7-carboxamida.
Uma mistura de 4-((6-fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il)metóxi)quinolino-7-carbonitrila (0,300 g, 0,793 mmol) e ácido sulfurico (3,00 ml, 56,3 mmol) foi aquecida a 90 0C por 30 minutos. Extinta em gelo e bicarbonato de sódio. Sólido isolado por filtração e purificado na RPHPLC. As frações contendo produto foram tratadas com 9 % de bicarbonato de sódio. Os voláteis removidos. O produto fragmentado e foi isolado pela filtração. MS m/z = 397,1 [M+l]+. Calculado para C22H16N6O2: 396,4.
Exemplo 13
l-((6-fenil-ri,2,41triazolor4,3-b1piridazin-3-inmetin-lH- [ 1,2,31triazolo-[4,5-clpiridina.
Etapa 1. A uma solução de 2-(3-nitropiridin-4-ilamino)acetato de etila (1,41 g, 6,26 mmol) (preparada de acordo com o J. Med. Chem. (1991), 34, 2993.) em THF (10 ml), MeOH (10 ml) e água (5 ml) a 0 0C foi
O adicionado hidróxido de lítio, monoidrato (0,522 ml, 18,8 mmol). Agitada a 0 0C por 30 minutos. Acidificada até o pH~4 com. HCl eonc. Concentrada. Submetida a azeotropia com MeCN (40 ml) seguida por PhMe (30 ml). Coletada em DMF (30 ml). Adicionada l-(6-fenilpiridazin-3-il)hidrazina (1,17 g, 6,26 mmol), diisopropiletil-amina (3,27 ml, 18,8 mmol) seguida por HATU (3,57 g, 9,39 mmol). Agitada por 30 minutos. Concentrada. Particionada entre DCM (30 ml) e água (30 ml). Filtrada e material sólido isolado. Lavada com água (10 ml) e DCM (10 ml). Secsfs do vácuo. MS m/z = 366,1 [M+l]+. Calculado para CnH15N7O3: 365,4.
Etapa 2. A uma mistura de 2-(3-nitropiridin-4-ilamino)-N'-(6- fenilpiridazin-3-il)acetoidrazida (0,663 g, 1,81 mmol), trifenilfosfina (0,952 g, 3,63 mmol) e trimetilsilil azida (0,482 ml, 3,63 mmol) em THF (10 ml) na temperatura ambiente foi adicionada azodicarboxilato de diisopropila (0,715 ml, 3,63 mmol). Aquecida a -70 0C por 30 minutos. A reação é completada. Concentrada. Purificada em gel de sílica. De 0 a 7 % de MeOH em CH2Cl2 com 1 % de NH4OH. MS m/z = 348,1 [M+l]+. Calculado para C17H13N7O2:
347.3.
Etapa 3. A uma mistura de 3-nitro-N-((6-fenil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)piridin-4-amina (0,373 g, 1,07 mmol) em THF (10 ml), MeOH (5 ml), EtOH (10 ml) foi adicionado Níquel de Raney (úmido, lavado, ~1 g úmido). Agitado por 20 minutos. A reação é completada. Filtrada através de um acrodisc de 0,45 μηι. Concentrada. Usada sem outra purificação. MS m/z = 318,1 [M+l]+. Calculado para C17H15N7:
317.4.
Etapa 3. A uma solução de N4-((6-fenil-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il)metil)piridine-3,4-diamina (0,0640 g, 0,202 mmol) em HOAc (5 ml) foi adicionado nitrito de sódio (0,0153 g, 0,222 mmol) em água (2 ml). Agitado por 1 hora. Concentrado. Coletado em DMSO e purificado na RPHPLC. As frações coletadas contendo produto e feitas básicas com 9 % de bicarbonato de sódio e os voláteis removidos a vácuo. O produto fragmentado e foi isolado por filtração. MS m/z = 329,2[M+1]+. Calculado para Ci7Hi2N8: 328,3.
Exemplo 14
3-(( 1 H-imidazor4,5-clpiridin-1 -iQmetil)-6-fenil-
ri,2,41triazolo[4,3-blpiridazina. Uma mistura de N4-((6-fenil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)piridine-3,4-diamina (0,0650 g, 0,20 mmol), ortoformiato de trietila (5,0 ml, 30 mmol) e p-TsOH (0,0039 g, 0,020 mmol) foi aquecida a 60 °C. Depois de 2 horas a reação é completada. A reação foi concentrada. Coletada em DMSO e purificada na RPHPLC. As frações contendo produto foram tratadas com 9 % de bicarbonato de sódio e os voláteis removidos. O produto coletado por filtração. MS m/z = 328,1
Exemplo 15
4-( (6-( 3-fluoro-4-( 2-morfolinoetóxi)fenil)- Γ1,2,41triazolo \43-
bl-pirídazin-3-il)metóxi)-7-metoxiquinolina. A uma mistura de 4-(2- hidroxietil)morfolina (0,0964 ml, 0,788 mmol),trifenilfosfina (0,238 g, 0,909 mmol), 2-fluoro-4-(3 -((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- [ 1,2,4]-triazolo [4,3 - b]piridazin-6-il)fenol (,253 g, 0,606 mmol)(preparado de acordo com o Método Geral A) em THF (10 ml) foi adicionado DEAD (0,144 ml, 0,909 mmol). Agitado na temperatura ambiente por 1 hora. Concentrado. Purificado na RPHPLC. As frações contendo produto foram tratadas com 9 % de bicarbonato de sódio. Os voláteis removidos a vácuo. O produto fragmentado e foi isolado por filtração. MS m/z = 531,2 [M+l]+. Calculado para C28H27FN6O4: 530,5.
ilóxi)metil)-[l,2,41-triazolo[4,3-blpiridazin-6-il)benzamida. Preparada de uma maneira similar como 2-fluoro-N-(2-metoxietil)-4-(3-((7-metoxiquinolin-4- ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)benzamida. MS m/z = 519,1 [M+l]+. Calculado para C26H23ClN6O4: 518,9.
[l,2,4]triazolo[4,3-blpiridazin-3-il)metóxi)-7-metoxiquinolina. HATU (0,370 g, 0,974 mmol) e ácido 2-cloro-4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- [l,2,4]-triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)benzóico (0,300 g, 0,650 mmol) foram absorvidos em DMF (5 ml). Adicionada Base de Hung (0,339 ml, 1,95 mmol). Agitada por 10 minutos. Adicionada (Z)-N'-hidroxiacetamidina (0,289 g, 3,90 mmol). Agitada por um adicional de 30 minutos. Removido o.
Exemplo 16
2-cloro-N-(2-metoxietil)-4-(3-((7-metoxiquinolin-4-
o, DMF a vácuo. Colocado em suspensão em água. O produto isolado por filtração. O sólido resultante foi deixado secar sob vácuo. Dividido em 3 porções e separadamente coletado em dioxano (4 ml) em um tubo de microonda e aquecido por 12 minutos a 150 °C. Combinadas todas as 3 reações. Concentradas. Purificadas na RPHPLC. As frações coletadas contendo produto e feitas básicas com 9 % de bicarbonato de sódio. Os voláteis removidos a vácuo. O produto fragmentado e foi isolado por filtração. MS m/z = 500,0 [M+l]+. Calculado para C25Hi8ClN7O3: 499,1.
Exemplo 18
7-metóxi-4-f (6-( 1 -metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-r 1,2,41triazolo
Γ4,3 -al -piridin-3 -il)metóxi)quinolina.
Etapa 1. Tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (0,0377 g, 0,130 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0,0594 g, 0,0649 mmol), trimetilsilil acetileno (1,82 ml, 13,0 mmol), 4-((6-bromo-[l,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-3-il)metóxi)-7-metóxi-quinolina (0,500 g, 1,30 mmol) foram absorvidos em dioxano (10 ml) e trietilamina (3 ml). Adicionado CuI. Selado em um tubo e aquecido a 80 0C por 3 horas. Concentrado. Coletado em MeOH e adicionado carbonato de potássio sólido (excesso grande). Deixado agitar por 30 minutos. Filtrado através de um tampão de Celite e concentrado.
Coletado em 10 % de MeOH em DCM e filtrado através de um tampão de gel de sílica para produzir 4-((6-etinil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metóxi)-7- metoxiquinolina. MS m/z = 331,0 [M+l]+. Calculado para Ci9Hi4N4O2: 330,3.
Etapa 2. A uma mistura de 4-((6-etinil-[l,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-3-il)metóxi)-7-metoxiquinolina (,200 g, 0,605 mmol), trimetilsililmetil azida (0,156 g, 1,21 mmol), ascorbato de sódio (0,240 g, 1,21 mmol) em THF (4 ml) e água (1 ml) foi adicionada 1 gota de uma solução de sulfato de cobre (0,00966 g, 0,0605 mmol). Agitada por 1 hora. Concentrada. Colocada em suspensão em água e extraída com CH2Cl2 (3x5 ml). Secada em sulfato de sódio e concentrada. A mistura bruta coletada em DMF (4 ml). Adicionado fluoreto de césio (0,368 g, 2,42 mmol) e aquecido a 60° por 1 hora. Concentrado. Purificado na RPHPLC. As frações contendo produto foram tratadas com 9 % de bicarbonato de sódio e os voláteis foram removidos a vácuo. O produto fragmentado da solução e foi isolado por filtração. MS m/z = 388,1 [M+l]+. Calculado para C20H17N7O2: 387,4.
il)metil-sulfmil)quinolina. Em um frasco de fundo redondo de 50 ml sob N2 foi dissolvido 7-metóxi-4-((6-fenil-[l ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil- tio)quinolina (preparado de acordo com o Método Geral B) (220 mg, 551 μηιοί) em 5,5 ml de DCM depois esfriado a -78° C e tratado com m-CPBA sólido (77 %) (124 mg, 716 μηιοί) depois aquecido lentamente na temperatura ambiente em 3 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM depois neutralizada com NaHCO3 (sat.). A fase aquosa foi extraída 3 X com DCM depois a camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada pela MPLC (ISCO) com DCM / DCM: MeOH: NH4OH (90: 10: 1)100: 0 a 90: 10 para produzir 7- metóxi-4-((6-fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilsulfinil)quinolina (109 mg, 47,6 % de rendimento) como um sólido branco. MS m/z = 415,1
Exemplo 19
(R/S)-7-metóxi-4-((6-fenil-ri,2,41triazolor4,3-b1piridazin-3- [M+l]+. Calculado para C22H17N5O2S: 416,0.
ο
Exemplo 20
3 -(3 -((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- |~ 1,2,4~ltriazolo [4,3 -
b1piridazin-6-il)-N,N-dimetilprop-2-in-1 -amina. Em um tubo selado de 10 ml sob N2 foram dissolvidos diclorobis(trifenilfosfino)paládio (41 mg, 59 μπιοί), N,N-dimetilprop-2-in-1 -amina (97 mg, 1170 μπιοί), 4-((6-cloro-[l,2,4]- triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metóxi)-7-metoxiquinolina (preparados de acordo com o Método Geral A) (200 mg, 585 μπιοί), trietilamina (1631 μΐ, 11704 μηιοί) e iodeto de cobre (I) (11 mg, 59 μπιοί) em 3 ml de MeCN depois agitados e aquecidos a 80 0C por 10 horas. A mistura de reação bruta foi diretamente purificada pela MPLC (ISCO) com DCM / DCM: MeOH: NH4OH (90: 10: 1) 95: 5 para produzir 3-(3-((7-metóxi-quinolin-4- ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-N,N-dimetil-prop-2-in-l- amina (26 mg, 11 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS m/z = 388,2 [M+l]+. Calculado para C2IH20N6O2: 389,2.
l,5-naftiridin-3-ol.
Em um tubo selado de 25 ml foi dissolvido 7-metóxi-N-((6-
HO
Exemplo 21
8-((6-fenil-ri,2,4]triazolor4,3-b1piridazin-3-il)metilaminoV fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-l,5-naftiridin-4-amm^ (preparado de acordo com o Método Geral D) (300 mg, 782 μπιοί) em 5 ml de HBr concentrado depois agitado e aquecido a 100 0C for 48 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e H2O depois neutralizada com NaOH (1 N) até o pH neutro. A fase aquosa foi extraída 3 X com DCM depois a camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada pela MPLC (ISCO) com DCM: MeOH: NH4OH (90: 10: 1) e depois triturada com EtOH quente para produzir 8-((6-fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilamino)-l,5- naftiridin-3-ol (230 mg, 79,6 % de rendimento) como um sólido castanho. MS m/z = 369,1 [M+l]+. Calculado para C20H15N7O: 370,0.
(pirrolidin-1 -il)etóxi)-1,5-naftiridin-4-amina. Em um tubo selado de 10 ml sob N2 foram dissolvidos carbonato de césio (221 mg, 677 μηιοί), 8-((6-fenil- [ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilamino)-1,5-naftiridin-3-ol (50 mg, 135 μπιοί), cloridreto de l-(2-cloroetil)pirrolidina (46 mg, 271 μηιοί) e iodeto de sódio (41 mg, 271 μηιοί) em 1 ml de DMSO depois agitados e aquecidos a 75 0C por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O e a fase aquosa foi extraída 3 X com DCM depois a camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada pela MPLC (ISCO) com DCM / DCM: MeOH: NH4OH (90: 10: 1)100: 0 a 90: 10 para produzir N-((6-fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7- (2-(pirrolidin-l-il)etóxi)-l,5-naftiridin-4-amina (7 mg, 11 % de rendimento)
Exemplo 22
N-((6-fenil-ri,2,41triazolor4,3-b1piridazin-3-il)metilV7-(2- como um sólido amarelo. MS m/z = 466,2 [M+l]+. Calculado para C26H26N8O: 467,0.
7-Metóxi-4-((5-fenil-|"l,2,31triazolori,5-a1piridin-3-il)metóxi)-
quinolina
a) 5-Fenil-[l,2,3]triazolo[l,5-a]piridine-3-carboxilato. A uma solução de 2-(4-fenilpiridin-2-il)acetato de metila (ver Lohse, O.; Thevenin, P.; Waldvogel, E. Synlett 1999, 1, 45 - 48) (0,504 g, 2,22 mmol) em 12 ml de CH3CN foi adicionado DBU (0,501 ml, 3,33 mmol) e a mistura esfriada em
um banho de gelo. A solução, 4-acetamidobenzenossulfonil azida (0,533 g, 2,22 mmol) foi adicionada e a mistura deixada aquecer na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas depois evaporada. O resíduo foi diluído com CH2Cl2, lavado com água, salmoura, secado em Na2SO4 e filtrado. O composto do título foi obtido depois da
purificação por intermédio de cromatografia cintilante.
b) (5-Fenil-[l,2,3]triazolo[l,5-a]piridin-3-il)metanol. A uma suspensão esfriada (banho de gelo) tetraidroaluminato de lítio (0,0929 g, 2,45 mmol) em 2 ml THF (anhy) foi adicionada lentamente uma solução de 5- fenil-[l,2,3]triazolo[l,5-a]piridine-3-carboxilato de metila (0,310 g, 1,22
mmol) em 20 ml THF (a temperatura interna permaneceu < 20 C). A mistura foi deixada agitar no banho de gelo 10 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, NaHCO3 sat., a camada orgânica secada em Na2SO4 e filtrada. A camada aquosa ainda teve atividade uv assim uma solução de Sal de Rochelle e EA foram adicionados e a mistura agitada 30 minutos. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat, secada em Na2SO4, filtrada, combinada com a porção principal e evaporada. O composto do título foi isolado como um sólido amarelo.
c) 7-Metóxi-4-((5-fenil-[l,2,3]triazolo[l,5-a]piridin-3-
il)metóxi)quinolina. Um tubo selável foi carregado com Pd2dba3 (0,219 g, 0,239 mmol), di-terc-butil(l-(naftalen-l-il)naftalen-2-il)fosfina (0,190 g, 0,477 mmol), (5-fenil-[l,2,3]triazolo[l,5-a]piridin-3-il)metanol (0,215 g, 0,955 mmol), 4-cloro-7-metoxiquinolina (0,222 g, 1,15 mmol), Cs2CO3 (0,622 g, 1,91 mmol) e dioxano (3 ml). O tubo foi coberto com N2, selado e aquecido a 100 C por 45 minutos. A mistura foi deixada esfriar na temperatura ambiente e evaporada. O resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia cintilante usando um 1 % de NH4OH em MeOH em gradiente de CH2Cl2- O composto do título foi coletado como um sólido castanho. M/Z
Exemplo 24
N-( ( 6-( 3 -Cloro-4-fluorofenil)- Γ1,2,41triazolo Γ4,3 -alpiridin-3 - iPmetiD-7-metóxi-1,5-naftiridin-4-amina.
a) N'-(5-bromopiridin-2-il)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- acetoidrazida. Uma suspensão de l-(5-bromopiridin-2-il)hidrazina (4,00 g, 21 mmol), ácido 2-(terc-butoxicarbonila)acético (3,7 g, 21 mmol) e HATU (12 g, 32 mmol) em 50 ml CH3CN foi esfriada a -78 (o sólido precipita impedindo a agitação). O frasco foi removido do banho e gradualmente deixado aquecer. Quando reiniciada a agitação, trietilamina (8,9 ml, 64 mmoles) foi adicionada e a mistura agitada por 1 hora, depois evaporada. O resíduo foi dissolvido com CH2Cl2, lavado com água, salmoura e a camada orgânica secada em Na2SO4, filtrada e evaporada. A mistura foi purificada por intermédio de cromatografia cintilante usando um gradiente de EtOAc em hexanos. O composto do título foi coletado como um óleo amarelo.
b) (6-bromo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metilcarbamato
de terc-butila. A uma solução de N'-(5-bromopiridin-2-il)-2-(terc- butoxicarbonilamino) acetoidrazida (2,2 g, 6,4 mmoles) em THF (30 ml) foi adicionada trifenilfosfina (2,5 g, 9,6 mmoles) e TMS azida (1,3 ml, 9,6 mmoles). DEAD (1,8 ml, 11 mmol) foi adicionada às gotas rapidamente e a mistura aquecida a 55°C 1 h. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em CH2Cl2, lavado com água, salmoura, secado em Na2SO4 e filtrado. A mistura foi purificada por intermédio de cromatografia cintilante usando um gradiente de EtOAc em CH2Cl2. O composto do título obtido como um sólido castanho (664 mg, 32 %). c) N-((6-Bromo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)-7-
metóxi-l,5-naftiridin-4-amina. A uma suspensão de (6-bromo- [l,2,4]triazolo[4,3-a]-piridin-3-il)metilcarbamato de terc-butila (0,900 g, 2,75 mmoles) em CH2Cl2 (10 ml) foi adicionado TFA (0,848 ml, 11,0 mmoles) e a mistura agitada na temperatura ambiente. Depois de 30 minutos TFA adicional (0,848 ml, 11,0 mmoles) foi adicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente 2 h mais depois concentrada. O resíduo foi absorvido em 2-butanol (5 ml) e combinado com 8-cloro-3-metóxi-l,5-naftiridina (0,535 g, 2,75 mmoles) em um vaso de microonda de 5 ml. O vaso foi selado e a mistura aquecida em microonda por 10 min a 120 0C com uma pré agitação de 60 segundos. A mistura foi concentrada, diluída com DCM e agitada com NaOH 2 N (pH 14) por 30 minutos. O sólido foi filtrado para produzir o composto do título como um sólido bege.
d) N-((6-(3-Cloro-4-fluorofenil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 3-il)metil)-7-metóxi-l,5-naftiridin-4-amina. Um tubo selável foi carregado com aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,064 g, 0,078 mmol), N-((6-bromo- [ 1,2,4] triazolo [4,3 -a]piridin-3 -il)metil)-7-metóxi-1,5 -naftiridin-4-amina (0,120 g, 0,31 mmol), ácido 3-cloro-4-fluorofenilborônico (0,057 g, 0,33 mmol), NaHCO3 sat (0,75 ml, >0,69 mmol) e dioxano (2 ml). O vaso foi selado e a mistura aquecida a 80 por 2,5 h. A mistura foi deixada esfriar na temperatura ambiente e diluída com água, fazendo com que um sólido castanho precipitasse. CH2Cl2 (1 ml) foi adicionado e o sólido filtrado. O composto do título foi obtido depois da purificação por intermédio de cromatografia cintilante (usando um gradiente de MeOH em CH2Cl2) como um sólido castanho. M/Z = 435,1 [M+H], calc 434,8604 para C22H16ClFN6O.
método como descrito para N-((6-(3-cloro-4-fluorofenil)-[l,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-3-il)metil)-7-metóxi-l,5-naftiridin-4-amina:
7-metóxi-l ,5-naftiridin-4-amina. M/Z = 401,2 [M+H], calc 401,4153 para
Os seguintes compostos foram preparados usando o mesmo
__o
15
Exemplo 25
N-((6-(3-Fluorofenil)-[l,2,41triazolo[4,3-a1piridin-3-il)metil)-
20
7-Metóxi-N-((6-fenil-[l,2,41triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)- 1,5-naftiridin-4-amina. M/Z = 383,2 [M+H], calc 382,4252 para C22H18N6O. c
N
Cloreto_de_5 -(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-
ri,2,41triazolo[4,3-bl-piridazin-6-il)tiofeno-2-carbonila: A uma suspensão do ácido 5-(3-((7-metóxi-quinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[43-b]piridazin- 6-il)tiofeno-2-carboxílico (preparado de acordo com o Método Geral A) (0,500 g, 1,15 mmol) em diclorometano a 0 0C foi adicionado cloreto de tionila (1,26 ml, 17,3 mmoles) às gotas. Três gotas de DMF foram adicionadas e a solução foi agitada na temperatura ambiente por três horas. A solução foi concentrada até um resíduo marrom e levada adiante sem outra purificação.
blpiridazin-6-il) tiofen-2-il)(morfolino)metanona: A uma solução de cloreto de 5-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6- il)tiofeno-2-carbonila (0,260 g, 0,58 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,15 ml, 0,86 mmol) e morfolina (0,15 ml, 1,7 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por duas horas depois foi concentrada a vácuo. O resíduo marrom foi purificado por intermédio de cromatografia MPLC (eluída com 0 a 5 % de metanol em diclorometano) para produzir o produto como um sólido castanho. MS m/z = 503,0 [M+l]+. Calculado para C25H22N6O4S: 502,1.
10 N
Exemplo 28
(5-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metilV[l,2,41triazolor4,3-
b]piridazin-6-il)tiofen-2-il)(,pirrolidin-1 -iQmetanona: Preparada por um método similar à (5-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-6-il) tiofen-2-il)(morfolino)metanona. MS m/z = 487,1 [M+l]+. Calculado para C25H22N6O3S: 486,2
blpiridazin-6-il)-N,N-dimetiltiofeno-2-carboxamida: A uma solução de cloreto de 5-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-6-il)tiofeno-2-carbonila (0,260 g, 0,58 mmol) em diclorometano foi adicionada N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,20 ml, 1,2 mmol) e dimetilamina (1,4 ml, 2,9 mmoles). A solução foi agitada na temperatura ambiente por uma hora depois foi concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com água e filtrado; o precipitado resultante foi triturado com acetonitrila e filtrado para produzir o produto como um sólido branco amarelado. MS m/z = 461,0 [M+l]+. Calculado para C23H20N6O3S: 460,1.
Exemplo 29
5-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,41triazolor4,3- 5-(3-(,(7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metin-ri,2,41triazolor4,3- b1piridazin-6-il)-N-metiltiofeno-2-carboxamida: Preparada por um método similar à (5-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l ,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-6-il)tiofen-2-il)(morfolino)metanona. MS m/z = 447,0 [M+l]+.
blpiridazin-6-il) tiofeno-2-carboxamida: Preparada por um método similar à (5-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6- il)tiofen-2-il)(morfolino) metanona. MS m/z = 433,0 [M+l]+. Calculado para C21H16N6O3S: 432,1.
Cloreto_de_5-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-
n,2,4]tríazolor4,3-bl-piridazin-6-il)-3-metiltiofeno-2-carbonila: A uma suspensão do ácido 5-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-6-il)-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (preparado pelo Método Geral A) (0,150 g, 0,335 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado cloreto de tionila (0,734 ml, 10,1 mmoles e DMF (1 gota). A solução foi agitada na temperatura ambiente por três horas depois concentrada e levada adiante sem outra purificação.
b1pirídazin-6-ilV3-metiltiofen-2-in(morfolino)metanona: A uma solução de cloreto de 5-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l ,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-6-il)-3-metil-tiofeno-2-carbonila (0,100 g, 0,21 mmol) em diclorometano (2 ml) a 0 0C foi adicionada morfolina (0,19 g, 2,1 mmoles). A solução foi agitada na temperatura ambiente vinte minutos, depois foi concentrada e a purificação pela cromatografia MPLC (eluída com 3 % de metanol em diclorometano) para produzir um sólido amarelo. A trituração em acetonitrila e filtração produziram o produto como um sólido branco. MS m/z = 517,2 [M+l]+. Calculado para C26H24N6O4S: 516,2.
b1piridazin-3-il)metil)-1,5-naftiridin-4-amina: A um frasco de pressão fluxado com argônio (15 ml) foram adicionados iodeto de cobre (I) (0,0070 g, 0,037 mmol), aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,012 g, 0,015 mmoles), N-((6-cloro-
Exemplo 32
(5-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metin-ri,2,41triazolor4,3-
7-metóxi-N-((6-(2-aríetilsilil)etinin-ll,2,41triazolor4,3- [l,2,4]triazolo[43-b]piridazin-3-il)metil)-7-metóxi-l,5-naftiridin-4-amina (0,050 g, 0,15 mmol) e trietil(etinil)silano (0,13 ml, 0,73 mmol) em acetonitrila (2 ml) seguido por trietilamina (0,61 ml, 4,4 mmoles). O frasco foi selado e agitada na temperatura ambiente durante a noite A solução foi concentrada e a purificação pela MPLC (eluída com 0 a 10 % (90:10:1 DCM:Me0H:NH40H)) para produzir o produto como um sólido amarelo claro. MS m/z = 446,1 [M+l]+. Calculado para C23H27N7OSi: 445,2.
Exemplo 33
N-((6-etinil-n,2,41triazolor4,3-blpiridazin-3-il)metilV7- metóxi-1,5-naftiridin-4-amina: A uma solução de 7-metóxi-N-((6-(2- (trietilsilil)etinil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-l,5-naftm amina (0,360 g, 0,808 mmol) em ácido acético (8 ml) foi adicionado TBAF (1,21 ml, 1,21 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, TBAF adicional (1,21 ml, 1,21 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50 0C por cinco horas. A mistura foi concentrada e purificada por intermédio de MPLC (eluída com 0 a 10 % (1:10:90 de NH4OPLMeOILDCM) em diclorometano) para produzir o produto como um sólido branco amarelado. MS m/z = 332,0 [M+l]+. Calculado para C17H13N7O: 331,1.
BocHN
(6-(2-ftrietilsilil)etinil)-rL2,41triazolor4J-blpiridazin-3-
il)metilcarbamato de terc-butila: Um frasco de fundo redondo de 1 L fluxado com argônio foi carregado com (6-cloro-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il)metilcarbamato de terc-butila (12,00 g, 42,3 mmoles), aduto de Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (3,45 g, 4,23 mmoles), iodeto de cobre (2,01 g, 10,6 mmoles) na temperatura ambiente. Acetonitrila (400 ml) foi adicionada seguida por trietil(etinil)silano (37,9 ml, 211 mmoles). Na agitação a mistura de reação virou para vermelho escuro. Trietilamina (177 ml, 1269 mmoles) foi adicionada por intermédio de cânula em cinco minutos. As primeiras gotas resultaram em uma mudança de cor para amarelo claro/laranja. No final da adição, a mistura de reação foi novamente vermelho escuro. Depois de agitar a 50 0C por uma hora, a mistura foi esfriada na temperatura ambiente e concentrada a vácuo. A purificação pela MPLC (ISCO, EtOAc/MeOH: 100/0 a 90/10) produziu o produto desejado. O material foi levado adiante sem outra purificação. MS m/z = 388,3 [M+l]+. Calculado para C19H29NSO2Si: 387,2.
terc-butila: Fluoreto de potássio (2 M em água, 27,6 ml, 55,3 mmoles) foi adicionado a uma suspensão agitada de 6-(2-(trietilsilil)etinil)- [l,2,4]triazolo[4,3-b] piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila (3,57 g, 9,21 mmoles) em acetonitrila (56 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação virou para escura imediatamente e foi agitada na temperatura ambiente por vinte minutos até completa. A mistura foi concentrada a vácuo, triturada com água e filtrada para produzir o produto como um sólido marrom (2,46 g).
BocHN,
I N
(6-etinil-ri,2,41triazolor4,3-blpiridazin-3-il)metilcarbamato de
MS m/z = 274,1 [M+l]+. Calculado para C13H15N5O2: 273,1.
(6-(3-metilisoxazol-5-in-ri,2,41tríazolor4,3-blpiridazin-3- iPmetilcarbamato de terc-butila: A uma solução de nitroetano (1,02 ml, 14,3 mmoles) em benzeno (50 ml) foi adicionado isocianato de fenila (3,12 ml, 28,5 mmoles). A mistura foi agitada a 50 0C por vinte minutos seguido pela adição de (6-etinil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc- butila (3,00 g, 11,0 mmoles) e trietilamina (0,0765 ml, 0,549 mmoles). A mistura foi agitada a 50 0C por seis horas depois na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente, filtrada e o precipitado marrom resultante foi lavado com benzeno adicional. O filtrado foi concentrado para produzir o produto como um sólido preto. MS m/z =
il)metanamina: A uma solução de (6-(3-metilisoxazol-5-il)- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il) metilcarbamato de terc-butila (3,63 g, 11,0 mmoles) em diclorometano (50 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (16,9 ml, 220 mmoles) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. A mistura foi concentrada, absorvida em uma solução de amônia em metanol (2,0 M) e a purificação pela cromatografia MPLC (eluída com 0 a % (1:10:90 NH4OH:MeOH:DCM) em DCM) para produzir o produto como um sólido marrom. MS m/z = 230,8 [M+l]+. Calculado para
331,1 [M+l]+. CalculadoparaCi5Hl8N6O3: 330,1.
(6-(3-metilisoxazol-5-il)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-
C10H10N60:230,1.
Exemplo 34 7-metóxi-N-((6-(3-metilisoxazol-5-il)-ri,2,41triazolor4,3-
blpiridazin-3-iD metil)-l,5-naftiridin-4-amina: A um frasco de microonda (10 a 20 ml) foi adicionada (6-(3-metilisoxazol-5-il)-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il) metanamina (1,00 g, 4,34 mmoles) e 8-cloro-3-metóxi-l,5- naftiridina (1,10 g, 5,65 mmoles) em 2-butanol (12 ml), a suspensão foi agitada a 120 0C sob irradiação de microonda por quatro horas. A mistura foi concentrada e absorvida em amônia em metanol (2,0 M) depois a purificação pela cromatografia MPLC (eluída com 0 a 10 % de metanol em diclorometano) para produzir o produto como um sólido castanho. MS m/z = 389,0 [M+l]+. Calculado para Ci9H16N8O2: 388,1
-(3 -((7-metóxi-1,5 ■-naftiridin-4-ilamino)metiQ- ri,2,4]triazolor4,3-blpiridazin-6-il)isoxazol-3-carboxilato de etila: Preparado por um método similar à 7-metóxi-N-((6-(3-metilisoxazol-5-il)- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-l,5-naftiridin-4-amina. MS m/z =
Exemplo 35
446,6 [M+l]+. Calculado para C2IH18N8O4: 446,2.
Exemplo 36
Ácido 5-(3-((7-metóxi-1,5-naftiridin-4-ilamino)metil)-[l ,2,4]
triazolor4,3-bl piridazin-6-il)isoxazol-3-carboxílico: A uma solução de 5-(3- ((7-metóxi-l,5-naftiridin-4-ilamino)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il) isoxazol-3-carboxilato de etila (0,045 g, 0,10 mmol) em metanol (1 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (6 M, 0,050 ml, 0,30 mmol). A mistura foi agitada a 50 0C por duas horas, depois foi concentrada e diluída com água (2 ml). HCl 2 M foi adicionado às gotas até que a precipitação foi observada, o sólido castanho foi coletado por filtração. O sólido foi absorvido em isopropanol e aquecido a 100 °C. E a suspensão resultante foi esfriada na temperatura ambiente e filtrada para produzir o produto como um sólido castanho. MS m/z = 418,6 [M+l]+. Calculado para Ci9H14N8O4: 418,1.
Γ1,2,4]triazolo[4,3-blpiridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila: preparado por um método similar ao (6-(3-metilisoxazol-5-il)-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il)metil-carbamato de terc-butila. MS m/z = 430,7 [M+l]+. Calculado para C20H26N6O5: 430,2.
il)isoxazol-3-il)metanol: A uma solução de (6-(3-((tetraidro-2H-piran-2- ilóxi)metil)isoxazol-5-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila (4,73 g, 11,0 mmoles) em diclorometano (50 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (16,9 ml, 220 mmoles). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por uma hora, depois foi concentrada, absorvida em amônia 2,0 M em metanol e a purificação pela cromatografia MPLC (eluída com 0 a 10 % (1:10:90 NH4OH:MeOH:DCM) em DCM) para produzir o produto como um sólido castanho. MS m/z = 246,9 [M+l]+. Calculado para
THPO
(6-(3-((tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)metil)isoxazol-5-il)-
HO
(,5-(,3-(aminometin-ri,2,41triazolor4,3-b1piridazin-6-
C10H10N6O2: 246,1. HO
N
Exemplo 37
(5-(3-((7-metóxi-l,5-naftiridin-4-ilamino)metilV
n,2,41tríazolo[4,3-blpiridazin-6-il)isoxazol-3-il)metanol: preparado por um método similar à 7-metóxi-N-((6-(3-metilisoxazol-5-il)-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il)metil)-l,5-naftiridin-4-amina. MS m/z = 404,6 [M+l]+. Calculado para C19H16N8O3: 404,1.
de butillítio (0,763 ml, 1,91 mmoles) em éter dietílico (10 ml) a -78 0C foi adicionada às gotas em 30 minutos uma solução de 2-(trimetilsilil)tiazol (0,300 ml, 1,91 mmol) em éter (5 ml). A solução foi agitada a -78 0C por uma hora, seguida pela adição de clorotrimetilestanano (1,59 ml, 1,59 mmol) em THF em 15 minutos. Depois de um adicional de uma hora a -78 °C, a solução foi lavada com bicarbonato saturado e extraída com éter dietílico. Os extratos orgânicos foram secados em sulfato de magnésio e filtrados depois concentrados a vácuo para produzir o produto como um óleo incolor.
(trimetilestanil)tiazol (0,509 g, 1,6 mmol) em 5 ml de THF foi adicionado HCl 2 N (1,0 ml). A solução foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. A solução foi diluída com éter dietílico e lavada com bicarbonato de sódio. Os extratos orgânicos foram secados em sulfato de magnésio e filtrados depois concentrados para produzir o produto como um óleo incolor.
5-(tributilestanil)-2-(trimetilsilil)tiazol: A uma solução agitada
SnBu3
5-(tributilestanil)tiazol: A uma solução de 2-(trimetilsilil)-5- SnBu3
3-metil-5-(tributilestanil)isoxazol: A uma solução de
nitroetano (0,0952 ml, 1,33 mmol) em benzeno (2 ml) foi adicionado isocianato de fenila (0,291 ml, 2,66 mmoles). A solução foi agitada a 50 0C por dez minutos seguido pela adição de trietilamina (0,00925 ml, 0,0666 mmol) e tributil(etinil)estanano (0,365 ml, 1,27 mmol). A mistura foi deixada agitar a 50 0C durante a noite. A solução foi diluída com água e filtrada através de um tampão de celite, o filtrado resultante foi extraído com tolueno. Os extratos orgânicos foram secados em sulfato de magnésio e filtrados depois concentrados para produzir o produto como um óleo amarelo.
adicionado à 4-((6-(6-fluoropiridin-2-il)-[l ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)- metóxi)-7-metoxiquinolina (0,071 g, 0,18 mmol) em dioxano (0,60 ml). A mistura de reação foi depois aquecida a 100 0C por 3,5 h. HCl concentrado
(0,300 ml, 9,9 mmoles) foi adicionado e a reação foi aquecida a 100 0C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e depois secada em alto vácuo. Trietilamina (0,74 ml, 5,3 mmoles) foi adicionada ao composto e o mesmo foi deixado agitar por uma hora até que a base livre precipitou da solução.
O composto foi dissolvido parcialmente em DCM/MeOH,
entretanto, totalmente dissolvido depois da adição de DMSO quente. O composto foi purificado por intermédio da cromatografia cintilante, eluindo com 0 a 10 % de MeOHZNH4OH em DCM. O composto foi sonificado em
o,
10
Exemplo 38
Em um vaso de pressão, HCl 3 N (1,2 ml, 3,5 mmoles) foi DCM e filtrado para remover o sal de trietilamina-cloridreto e produziu 6-(3-
((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[43-a]piridin-6-il)piridin-
2(lH)-ona.
Exemplo 39
6-(f6-Cloro-rL2,41triazolor4,3-blpiridazin-3-inmetil)
quinolina.
Uma mistura de l-(6-cloropiridazin-3-il)hidrazina (1,67 g, 12 mmoles), ácido 2-(quinolin-6-il) acético (1,65 g, 8,8 mmoles) e HCl (2000 μΐ, 24 mmoles) foi aquecida em um banho de óleo a 110 0C por 20 min antes a mesma fosse aquecida em um microonda (Personal Chemistry) a 180 0C & 15 min. A mistura foi extinta com uma solução de NaOH (1,2 g, 5 ml) lentamente até que a suspensão fosse -neutra no pH. A mistura foi filtrada e lavada com H2O (2x 5 ml). Um sólido marrom foi obtido (2,2 g). O sólido foi tratado com Na2CO3 aquoso (3 g, 20 ml, pH ~11) e aquecido a 50 0C por 30 minutos. A mistura azul foi esfriada na temperatura ambiente e filtrada. O sólido preto foi lavado com H2O e liofilizado para dar o produto.
LCMS: Calculado para C15H10ClN5: 295,1; encontrado 296,1
(M+l).
Exemplo 40
3-Metóxi-6-((6-fenil-n,2,41triazolor4,3-b1piridazin-3-il) metil)quinolina.
Uma mistura de 2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetato de terc-butila (148 mg) e l-(6-fenilpiridazin-3-il)hidrazina (126 mg) em HCl (conc., 0,3 ml) foi aquecida a 100 0C por 5 min e foi submetida ao aquecimento por microonda (180 °C, 15 min). A lama amarela foi extinta com NaOH (5 Ν, 1 ml). A mistura rosa foi filtrada e lavada com NaOH (1 Ν, 1 ml), H2O (2 ml). O sólido foi colocado em suspensão em DMF (2 ml)-DCM (2 ml). MeI (0,2 ml) foi adicionado seguido pela adição de NaOH (2 Ν, 1 ml). Depois de 2 h, a mistura foi particionada entre DCM (10 ml) e Na2SOs aquoso (5 ml). O orgânico foi secado em MgSO4, concentrado e purificado em sílica (1 a 15 % de MeOH em DCM) para dar o produto como um pó amarelo.
LCMS: Calculado para C22H17N5O: 367,1; encontrado 368,2
(M+l).
Exemplo 41
4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,41triazolo[4,3-
b]piridazin-6-ilV2-metilbut-3-in-2-ol.
1) 6-bromoH-imidazo[l,2-um]piridino-3-carbaldeído
H
Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com DMF (21,3 ml, 274 mmoles) e esfriado a 0 °C; oxicloreto de fósforo (2,46 ml, 26,4 mmoles) foi adicionado às gotas. Este foi agitado por 1 hora, depois 6- bromoH-imidazo[l,2-a]piridina (2,00 g, 10,2 mmoles) foi adicionada em uma porção. Este foi agitado a 100 0C por 5 horas e na temperatura ambiente por 16 horas. O frasco foi esfriado a 0 0C e lentamente neutralizado com NaOH 6 N aq. e NaHCO3 sat. aq., que resulta na formação de um precipitado que foi coletado por filtração para dar 6-bromoH-imidazo[l,2-a]piridino-3- carbaldeído como um sólido amarelo-laranja.
2) (6-bromoH-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il)metanol
__OH
TeÍ
Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com boroidreto de sódio (0,074 g, 2,0 mmoles) e água (0,84 ml, 47 mmoles), depois esfriado a 0 °C. Uma solução de 6-bromoH-imidazo[l,2-a]piridino-3- carbaldeído (0,8792 g, 3,9 mmoles), metanol (6,3 ml, 156 mmoles) e DCM foi adicionada lentamente. Esta foi deixada aquecer na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, depois o resíduo amarelo foi triturado com água e filtrado para dar (6-bromoH-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metanol como um sólido amarelo.
3) 4-((6-bromoH-imidazo[l ,2-a]piridin-3-il)metóxi)-7- metoxiquinolina
Um frasco de microonda de 10 a 20 ml foi carregado com (6- bromoH-imidazo[l,2-um]piridin-3-il)metanol (0,756 g, 3,3 mmoles), 4-cloro- 7-metoxiquinolina (0,81 g, 4,2 mmoles), carbonato de césio (2,2 g, 6,7 mmoles) e DMSO (8,00 ml, 113 mmoles), selado e colocado em um microonda Personal Chemistry a 100 0C por 2 horas. A mistura de reação foi adicionada às gotas a um frasco contendo água, que resulta na formação de um precipitado que foi coletado por filtração. O sólido foi dissolvido em uma combinação de MeOH/DCM e filtrado. O filtrado foi concentrado e triturado com EtOAc/DCM. O sólido foi dissolvido em uma pequena quantidade de MeOH e DCM quentes e a purificação pela cromatografia usando uma coluna ISCO de 40 g, eluindo com um gradiente de 1 a 7 % de MeOH (com 10 % de NH4OHyDCM em 40 minutos.
4) 4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l ,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-ol.
Um tubo de teste de 16 mm foi carregado com 4-((6-bromoH- imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metóxi)-7-metoxiquinolina (0,0607 g, 0,16 mmol), ácido fenilborônico (0,039 g, 0,32 mmol), SPhos (0,0065 g, 0,016 mmol), fosfato de potássio (0,10 g, 0,47 mmol), Pd2(dba)3 (0,0036 g, 0,0039 mmol) e 1 -butanol (0,014 ml, 0,16 mmol), depois agitada a 100 0C por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio (15 ml) e lavada com água (15 ml), NaHCO3 sat. aq. (15 ml) e salmoura (15 ml); a camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e concentrada. Esta foi purificada usando a máquina de HPLC prep usando um gradiente de 10 % de MeCN/água a 95 % de MeCN/água em 20 min. As frações foram combinadas e o produto de base livre diluindo com 10 % de MeOHZHCCl3 (30 ml) e lavando com NaHCO3 sat. aq. (30 ml). A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e concentrada, então o sólido amarelo resultante foi submetido ao grupo Analytical Chemistry para purificação. Este foi retornado como o sal de ácido fórmico em água, que foi concentrado, feito base livre com NaHCO3 sat. (5 ml), diluído com água (15 ml) e extraído com 10 % de MeOH/HCCl3 (3 χ 25 ml). Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados para produzir 7-metóxi-4-((6-fenilH-imidazo[l,2-a]piridin-3-il) metóxi)quinolina.
MS (ESI íon pos.) m/z: 382 (MH+). Massa exata calculada para C24H19N3O2: 381.
Exemplo 42
N-(,(6-fenil-ri,2,41triazolor4,3-b1piridazin-3-il)metin-7H-
purin-6-amina.
Um tubo de 15 ml foi carregado com (6-fenil-
[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metanamina (0,100 g, 0,444 mmol), 6- cloropurina (0,103 g, 0,666 mmol) e sec-butanol (3,00 ml, 32,4 mmoles), selado, depois aquecido em um banho de óleo a 100 0C por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo amarelo foi purificado pela MPLC usando uma coluna RediSep de 40 g, eluindo com um gradiente de 3 a 8 % de MeOH/DCM em 80 minutos. N-((6-fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il)metil)-7H-purin-6-amina (0,0500 g, 32,8 % de rendimento) foi isolada como o sal de cloridreto.
MS (ESI íon pos.) m/z: 344 (MH+). Massa exata calculada ParaC23H18FN5O2:343.
Exemplo 43
5-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[ 1,2,4]triazolo[4,3- blpiridazin-6-il)-N,N-dimetilpiridin-2-amina.
Um tubo de 48 ml foi carregado com ácido 6-(dimetilamino) piridin-3-ilborônico (0,109 g, 0,658 mmol), 4-((6-cloro-[l,2,4]triazolo[4,3-b]- piridazin-3-il)metóxi)-7-metoxiquinolina (0,150 g, 0,439 mmol) e DMF (3,00 ml, 38,6 mmoles) e agitados por 10 minutos. Uma solução de carbonato de potássio (0,182 g, 1,32 mmol) e água (0,696 ml, 38,6 mmoles) foi adicionada, seguido por aduto de PdC12(dppf)-CH2C12 (0,0358 g, 0,0439 mmol). O tubo foi fluxado com argônio, selado e aquecido em um banho de óleo a 80 0C por horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi triturado com água para dar um sólido marrom que foi purificado pela MPLC usando uma coluna de 40 g, eluindo com 1 a 5 % de MeOH/DCM em 40 minutos para dar 5-(3-((7- metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-N,N- dimetilpiridin-2-amina como um sólido verde escuro.
MS (ESI íon pos.) m/z: 428 (MH+). Massa exata calculada para C23H18FN5O2: 427.
Exemplo 44
7-metóxi-4-(Y6-(6-morfolinopiridin-3 -il> Γ1,2,41triazolo Γ4,3 - blpiridazin-3-il)metóxi)quinolina.
Preparada de uma maneira similar como 5-(3-((7- metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-N,N- dimetilpiridin-2-amina.
MS (ESI íon pos.) m/z: 470 (MH+). Massa exata calculada para C23H18FN5O2: 469. Exemplo 45
4-((6-('H-imidazorL2-um1pirídin-6-il)-ri,2<41triazolor4,3- b1piridazin-3-il)metóxi)-7-metoxiquinolina.
Preparada de uma maneira similar como 5-(3-((7- metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-N,N- dimetilpiridin-2-amina.
MS (ESI íon pos.) m/z: 424 (MH+). Massa exata calculada para C23H17N7O2: 423.
Exemplo 46
4-(5-(3 -((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metiQ- [ 1,2,41triazolo f4,3 - blpiridazin-6-il)piridin-2-il)piperazine-1 -carboxilato de terc-butila.
Preparado de uma maneira similar como 5-(3-((7- metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-N,N- dimetilpiridin-2-amina.
MS (ESI íon pos.) m/z: 569 (MH+). Massa exata calculada para C30H32n8O4: 568. Exemplo 47
7-metóxi-4-(Y6-(6-(piperazin-1 -il)piridin-3-ilVr 1,2,41triazolo r4,3-blpiridazin-3-il)metóxi)quinolina.
Um frasco de recuperação de 50 ml foi carregado com 4-(5-(3- ((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l^
2-il)piperazino-l-carboxilato de terc-butila (0,250 g, 0,44 mmol), TFA (0,75 ml, 9,6 mmoles) e DCM (1,50 ml, 23 mmoles), depois agitados na temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada, depois extinta com NaHCO3 sat. aq. A mistura foi diluída com DCM (60 ml), resultando em uma emulsão. A emulsão foi filtrada para dar um sólido marrom. O sólido foi triturado com uma combinação de DCM/MeOH/MeCN e filtrado para dar 7-metóxi-4-((6-(6-(piperazin-l-il)piridin-3-il)-[l,2,4] triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metóxi)quinolina.
MS (ESI íon pos.) m/z: 469 (MH+). Massa exata calculada para C25H24N8O2: 468.
Exemplo 48
3-(5-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,41triazolor4,3- blpiridazin-6-il)piridin-2-ilamino)pirrolidino-1 -carboxilato de terc-butila.
1) 4-((6-(6-fluoropiridin-3-il)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il)metóxi)-7-metoxiquinolina
Preparada de uma maneira similar como 5-(3-((7- metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-N,N- dimetilpiridin-2-amina.
2) 3-(5-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo
[4,3 -b]piridazin-6-il)piridin-2-ilamino)pirrolidino-1 -carboxilato de terc-butila Um frasco de microonda de 0,5 a 2 ml foi carregado com A- ((6-(6-fluoropiridin-3 -il)- [ 1,2,4]triazolo [4,3 -b]piridazin-3 -il)metóxi)-7- metoxiquinolina (0,100 g, 0,249 mmol), 3-aminopirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (0,116 g, 0,622 mmol) e DMSO (4,00 ml, 56,4 mmoles), selado e colocado em um microonda Personal Chemistry por 1 hora a 100 0C e depois
r
de 30 minutos a 120 °C. Agua foi adicionada lentamente à mistura de reação até que um precipitado formou-se. O sólido foi coletado e a purificação pela MPLC usando uma coluna RediSep de 40 g, eluindo com um gradiente de 3 a 6 % de MeOH/DCM em 40 minutos. O sólido foi triturado com MeCN e filtrado; o líquido precursor foi concentrado para dar 3-(5-(3-((7- metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)piridin-2- ilamino)pirrolidino-1 -carboxilato de terc-butila.
MS (ESI íon pos.) m/z: 569 (MH+). Massa exata calculada para C30H32N8O4: 568. Exemplo 49 5-(3 -((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- [ 1,2,4]triazolo [4,3 - b1piridazin-6-il)-N-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina.
Preparados de uma maneira similar como 7-metóxi-4-((6-(6- (piperazin-l-il)piridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[43-b]piridazin-3-il)metóxi) quinolina.
MS (ESI íon pos.) m/z: 469 (MH+). Massa exata calculada para C25H24N8O2: 468.
^cl ^^ . N.
Exemplo 50
4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-ri,2,41triazolor4,3-
blpiridazin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-ol.
Um tubo de teste de 25 χ 200 mm foi carregado com 4-((6- cloro-[l,2,4]triazolo[43-b]piridazin-3-il)metóxi)-7-metoxiquinolina (0,150 g, 0,439 mmol), 2-metilbut-3-in-2-ol (0,213 ml, 2,19 mmoles), iodeto de cobre (I) (0,0209 g, 0,110 mmol), trietilamina (1,83 ml, 13,2 mmoles) e acetonitrila (5,00 ml, 96,2 mmoles), fluxado com argônio, selado e colocado em um banho de óleo a 90 0C por 30 minutos. Aduto de PdC12(dppf)-CH2C12 (0,0358 g, 0,0439 mmol) foi adicionado em uma porção, o tubo fluxado com argônio, selado, depois aquecido em um banho de óleo a 90 0C por 4 horas. A mistura de reação filtrada através de uma almofada de gel de sílica (eluindo com EtOAc/DCM/MeOH), depois concentrada para produzir um óleo marrom escuro. Este foi purificado pela MPLC, usando uma coluna RediSep de 40 g, eluindo com 1 a 7 % de MeOH/DCM em 40 minutos. As frações apropriadas foram coletadas para dar 4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- [ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-2-metilbut-3-in-2-ol (0,0877 g, 51,3 % de rendimento).
MS (ESI íon pos.) m/z: 390 (MH+). Massa exata calculada para C2IH19N5O3: 389.
Exemplo 51
1 -(2-fluoro-4-(3-((7-metóxi-1,5-naftiridin-4-ilamino)metil)- Γ1,2,41triazolo \43 -b1piridazin-6-infenil)pirrolidin-2-ona 1) 1 -(4-cloro-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
F ^ Cl
Um tubo selado de 100 ml foi carregado com 4-cloro-2-fluoro- 1 -iodobenzeno (0,498 ml, 3,90 mmoles), pirrolidin-2-ona (0,598 ml, 7,80 mmoles), (lR,2R)-cicloexano-l,2-diamina (0,0703 ml, 0,585 mmoles), fosfato de potássio (1,66 g, 7,80 mmoles), iodeto de cobre (I) (0,0223 g, 0,117 mmol) e 1,4-dioxano (4,00 ml, 46,8 mmoles), depois fluxado com argônio, selado e colocado em um banho de óleo a 110 0C por 17 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de gel de sílica, eluindo com EtOAc e DCM, depois o filtrado foi concentrado para produzir um óleo marrom. Este foi purificado pela cromatografia em coluna usando um coluna ISCO de 40 g, eluindo com um gradiente de 3 a 5 % de MeOH/DCM em 30 minutos para dar l-(4-cloro-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (0,903 g, 108 % de rendimento) como um sólido amarelo.
2) l-(2-fiuoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)pirrolidin-2-ona
Um tubo selado de 48 ml foi carregado com l-(4-cloro-2- fluorofenil)pirrolidin-2-ona (0,444 g, 2,08 mmoles), pinacol diborano (1,06 g, 4,16 mmoles), X-Phos (0,0991 g, 0,208 mmol), Pd2dba3 (0,0571 g, 0,0623 mmol), acetato de potássio (0,408 g, 4,16 mmoles) e 1,4-dioxano (4,62 ml, 54,0 mmoles), fluxado com argônio, selado, depois colocado em um banho de óleo a 90 0C por 5 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com água (100 ml), NaHCO3 sat. (100 ml) e salmoura (100 ml), secada com MgSO4, filtrada e concentrada. Esta foi purificada pela MPLC usando uma coluna RediSep de 40 g, eluindo com 1 a 5 % de MeOH/DCM em 40 minutos. As frações foram concentradas para dar l-(2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona, -85 % pura, como um óleo laranja que solidificou no repouso.
3) (6-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)-[ 1,2,4]triazolo [4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila
Cf0
Y-Nk BocHN Um tubo selado de 48 ml foi carregado com (6-cloro-
[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila (0,150 g, 0,529 mmol), l-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) pirrolidin-2-ona (0,242 g, 0,793 mmol), Aduto de PdC12(dppf)-CH2C12 (0,0432 g, 0,0529 mmol), carbonato de césio (0,689 g, 2,11 mmoles), 1,4- dioxano (3,62 ml, 42,3 mmoles) e água (0,905 ml, 50,2 mmoles), fluxado com argônio, selado, depois colocado em um banho de óleo a 80 0C por 5 horas. Os conteúdos foram transferidos a um frasco e concentrado. O sólido foi triturado com água para dar um resíduo vermelho, que foi purificado pela MPLC usando uma coluna RediSep de 40 g, eluindo com 2 a 6 % de MeOH/DCM em 40 minutos. (6-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-l-il)fenil)- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila (0,117 g, 51,9 % de rendimento) foi isolado como um sólido castanho.
4) l-(4-(3-(aminometil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-2- fluorofenil) pirrolidin-2-ona
Um frasco de recuperação de 50 ml foi carregado com (6-(3- fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)- [ 1,2,4]triazolo [4,3 -b]piridazin-3 - il)metilcarbamato de terc-butila (0,117 g, 0,274 mmol), TFA (0,0211 ml, 0,274 mmol) e DCM (0,0177 ml, 0,274 mmol), depois agitado aberto para o ar na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada, depois absorvida em MeOH. K2CO3 foi adicionado e isto foi agitado por 1 hora. A mistura foi concentrada, depois o resíduo foi absorvido em MeOH/CHCl3 depois filtrado. O filtrado foi evaporado, absorvido em água, depois passado através de uma coluna C]8 de fase reversa, eluindo com MeOH/DCM, depois concentrado.
N 5) 1 -(2-fluoro-4-(3-(Y7-metóxi-1,5 -naftiridin-4-ilamino)metil)- Γ1,2,41triazolo r43-blpiridazin-6-i0feni0pirrolidin-2-ona
Um frasco de microonda de 0,5 a 2 ml foi carregado com 1 -(4- (3-(aminometil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-2-fluorofenil)pirrolidin- 2-ona (0,0792 g, 0,243 mmol), 8-cloro-3-metóxi-l,5-naftiridina (0,0590 g, 0,303 mmol) e butan-2-ol (1,00 ml, 0,243 mmol), selado, depois colocado em um Microonda Personal Chemistry por 4 horas a 120 °C. A mistura foi concentrada, depois triturada com MeOH para dar l-(2-fluoro-4-(3-((7- metóxi-l,5-naftiridin-4-ilamino)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6- il)fenil)pirrolidin-2-ona como o sal clorídrico.
MS (ESI íon pos.) m/z: 485 (MH+). Massa exata calculada para C25H2IFN8O2: 484.
Exemplo 52
5-(3-((7-metóxi-l,5-naftiridin-4-ilamino)metin-ri,2,41triazolo
Γ 4,3 -b1piridazin-6-il)-2-metilisoindolin-1 -ona
1) 4-bromo-2-(hidroximetil)-N-metilbenzamida
O
OH
Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com cloreto de alumínio (III) (4,1 g, 31 mmoles) e 10 ml de 1,2-dicloroetano (90 ml, 1142 mmoles), depois esfriado a 0 °C. Um frasco de 250 ml separado foi carregado com 90 ml de 1,2-dicloroetano (90 ml, 1142 mmoles) e esfriado a 0 °C; metilamina (gás) (1,8 g, 59 mmoles) foi borbulhada através da solução por 10 minutos. A solução de dicloroetano foi lentamente vertida na solução de cloreto de alumínio, que resulta na formação de uma lama branca espessa. Esta foi aquecida na temperatura ambiente. 5-bromoisobenzofurano-1 (3H)- ona (5,00 g, 23 mmoles) foi adicionada em uma porção e a mistura de reação foi agitada por 2,5 horas e extinta com água. A mistura foi filtrada para remover as impurezas sólidas, depois o filtrado foi lavado com HCl aquoso 0,5 N (100 ml) e salmoura (200 ml). A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e concentrada para dar um sólido branco. Esta foi triturada com EtOAc e filtrada para dar 4-bromo-2-(hidroximetil)-N-metilbenzamida (3,34 g, 58 % de rendimento) como um sólido branco.
(hidroximetil)-N-metilbenzamida (3,34 g, 13,7 mmoles) e 1,3- dimetilimidazolidin-2-ona (40,4 ml, 369 mmoles). A solução foi esfriada a 0 0C e cloreto de isopropilmagnésio (15,3 ml, 30,5 mmoles) foi adicionada lentamente. O tubo foi tampado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Esta foi resfriada a 0 0C e cloreto de Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametilfosforodiamidoíla (2,64 ml, 17,8 mmoles) foi adicionada em uma porção; esta mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O tubo foi colocado em um banho de óleo a 150 0C por 1 hora. A mistura foi depois diluída com EtOAc (100 ml), depois lavada com HCl 1 M aquoso. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml) e depois os orgânicos combinados foram lavados com água (100 ml) e salmoura (100 ml), secados com MgSO4, filtrados, depois concentrados para dar um óleo amarelo. Este foi purificado pela cromatografia em coluna, eluindo com 1 a 4
2) 5-bromo-2-metilisoindolin-l-ona
O
Um tubo selado de 150 ml foi carregado com 4-bromo-2- % de MeOH/DCM para dar 5-bromo-2-metilisoindolin-l-ona (1,774 g, 57,3 % de rendimento) como um sólido amarelo.
3) 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-
il)isoindolin-1 -ona
O
Preparado de uma maneira similar como 1-(2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona.
4) (6-(2-metil-l-oxoisoindolin-5-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-b] piridazin-3-il)metil-carbamato de terc-butila
N
Preparado de uma maneira similar como (6-(3-fluoro-4-(2- oxopirrolidin-1 -il)fenil)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila.
5) 5-(3-(aminometil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-2- metilisoindolin-1 -ona
O
N
Preparada de uma maneira similar como l-(4-(3-(aminometil)- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona.
6) 5-(3-((7-metóxi-l,5-naftiridin-4-ilamino)metil)-[l ,2,4] triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-2-metilisoindolin-l-ona
Preparada de uma maneira similar como l-(2-fluoro-4-(3-((7- metóxi-l,5-naftiridin-4-ilamino)metil)-[l,2,4]triazolo[43-b]piridazin-6 il)fenil)pirrolidin-2-ona.
MS (ESI íon pos.) m/z: 453 (MH+). Massa exata calculada para C24H20N8O2: 452.
Exemplo 53
N-( (6-( 1 -isopropil- lH-pirazol-4-il)-r 1,2,41triazolor4,3-bl
piridazin-3-iDmetil)-7-metóxi-l,5-naftiridin-4-amina
1) (6-(l-isopropil-lH-pirazol-4-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]
piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila
N BocHN .Ν.
-N
N γ
N
/
N
Preparado de uma maneira similar como (6-(3-fluoro-4-(2- oxopirrolidin-l-il)fenil)-[l,2,4]triazolo[43-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila.
2) Cloridreto de (6-(l -isopropil- lH-pirazol-4-il)-[ 1,2,4]triazolo [4,3-b] piridazin-3-il)metanamina
N-
-N .Ν.
H9N
N
N
Preparada de uma maneira similar como l-(4-(3-(aminometil)- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona.
3) N-((6-(l-isopropil-lH-pirazol-4-il)-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il)metil)-7-metóxi-1,5-naftiridin-4-amina Preparada de uma maneira similar como l-(2-fluoro-4-(3-((7- metóxi-l,5Hnaftiridin-4^mn^ fenil)pirrolidin-2-ona. N |
N HN
mSI íon po<h) m/z: 416 (MH+). Massa exata calculada para C21H21N9O2: ^NHfg
Exemplo 54
N-((6-(lH-pirazol-4-il)-ri,2,41triazolor4,3-b1piridazin-3-il) metil)-7-metóxi-1,5-naftiridin-4-amina Um tubo selado de 48 ml foi carregado com N-((6-cloro-
[l,2,4]triazolo[43-b]piridazin-3-il)metil)-7-metóxi-l,5-naftiridin-4-amina (0,150 g, 0,439 mmol), ácido lH-pirazol-4-ilborônico (0,0737 g, 0,658 mmol) e DMF (3,00 ml, 38,6 mmoles). Uma solução de carbonato de potássio (0,182 g, 1,32 mmol) e água (0,696 ml, 38,6 mmoles) foi adicionada, seguido por aduto de PdC12(dppf)-CH2C12 (0,0358 g, 0,0439 mmoles). O tubo foi fluxado com argônio, selado, depois colocado em um banho de óleo a 90 0C por 5 horas. A mistura foi concentrada e o sólido preto foi triturado com água para remover o K2CO3, depois purificada pela cromatografia em coluna usando uma coluna RediSep de 40 g, eluindo com 30 a 70 % (solução 90:10:1 DCM:Me0H:NH40H) em DCM em 40 minutos. As frações puras foram coletadas para dar N-((6-(lH-pirazol-4-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il)metil)-7-metóxi-l,5-naftiridin-4-amina como um sólido branco.
MS (ESI íon pos.) m/z: 374 (MH+). Massa exata calculada ParaC18H15N9O: 373.
HN
ι N Exemplo 55
7-metóxi-N-( (ó-fenil-Γ 1,2,41triazolo \43 -bl Γ1,2,41triazin-3 -
iPmetil)-1,5-naftiridin-4-amina.
1) 3-(azidometil)-6-fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b][ 1,2,4]triazina
triazolo[4,3-b][l,2,4]triazin-3-il)metanol (0,500 g, 2,20 mmoles), Reagente 2 (0,951 ml, 4,40 mmoles), DBU (0,663 ml, 4,40 mmoles) e tolueno (8,16 ml, 77,0 mmoles), fluxado com argônio, selado, depois agitado na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura marrom escura foi concentrada e o óleo púrpura escuro/preto resultante foi purificado pela cromatografia em coluna usando um gradiente de 3 a 5 % de MeOH/DCM em 20 minutos. 3- (azidometil)-6-fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b][l,2,4]triazina foi isolado como um sólido marrom.
(azidometil)-6-fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b][l,2,4]triazina (0,3492 g, 1,38 mmol) e THF (14,0 ml, 171 mmoles), resultando em uma solução marrom escura. Trifenilfosfina (0,545 g, 2,08 mmoles) e água (0,0998 ml, 5,54 mmoles) foram adicionados e o frasco foi colocado em um banho de óleo a 65 0C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada para dar um óleo marrom espesso, que foi purificado pela cromatografia em coluna usando uma coluna ISCO de 80 g, eluindo com um gradiente de 5 % de MeOH (contendo NH4OHyDCM a 10 % de MeOH (contendo NH4OH)/DCM em 40 minutos.
Um tubo de teste de 16 mm foi carregado com (6-fenil-[l,2,4]
2) (6-fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b][l,2,4]triazin-3-il)metanamina
Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 3- (6-fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b][l,2,4]triazin-3-il)metanamina foi isolada como um sólido amarelo.
3) 7-metóxi-N-((6-fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b][l,2,4]triazin-3- il)metil)-1,5-naftiridin-4-amina Preparada de uma maneira similar como l-(2-fluoro-4-(3-((7-
metóxi-l,5-naftiridin-4-ilamino)metil)-[l,2,4]triazolo[43-b]piridazin-6- il)fenil)pirrolidin-2-ona.
MS (ESI íon pos.) m/z: 385 (MH+). Massa exata calculada para C20H16N8O: 384.
Exemplo 56
(6-Fenilimidazo Γ1,2-bl piridazin-3 -il)metanol A uma mistura de (6-cloroimidazo[l,2-b]piridazin-3- il)metanol (ver Galtier, C. et al, Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 2003, 14, 177 - 182) (0,200 g, 1,09 mmol), ácido fenilborônico (0,133 g, 1,09 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,0445 g, 0,0545 mmol) em dioxano foi adicionado NaHCO3 sat (1,20 ml, >2,40 mmoles). A mistura foi coberta com N2, o vaso selado e aquecido a 80 0C por 1 hora. A mistura foi deixada esfriar na temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, depois NaHCO3 sat., secada em Na2SO4, filtrada e evaporada. A mistura foi purificada por intermédio da cromatografia cintilante usando um gradiente de 0 % a 10 % de MeOH em EtOAc. O composto do título foi coletado como um sólido branco.
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método descrito para (6-fenilimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metanol: (6-(3-Fluoro fenil)imidazo[l ,2-b]piridazin-3-il)metanol (6-(3,4-Difluorofenil)imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metanol (6-(3,4,5-Trifluorofenil)imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metanol 7-Metóxi-4-((6-fenilimidazori,2-blpiridazin-3- il)metóxi)quinolina. Em um vaso de microonda, (6-fenilimidazo[l,2- b]piridazin-3-il)metanol (0,075 g, 0,33 mmol), 4-cloro-7-metoxiquinolina (0,19 g, 1,00 mmol), Cs2CO3 (0,22 g, 0,67 mmol) e 0,7 ml de DMSO foram combinados e o vaso selado. A mistura foi pré-agitada por 2 min, seguido por aquecimento em microonda por 2 h a 120 °C, depois 1 h a 130 °C. A mistura foi deixada esfriar na temperatura ambiente, diluída com água para precipitar um sólido creme. O sólido foi coletado e enxaguado com água. O sólido foi purificado por intermédio da cromatografia cintilante usando um gradiente de 0% a 5 % de MeOH em EtOAc para produzir o composto do título como um sólido amarelo. M/Z = 383,2 [M+H], calc 382,4212 para C23H18N4O2.
Os seguintes compostos foram preparados usando o método descrito para a 7-metóxi-4-((6-fenilimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metóxi) quinolina:
/
Exemplo 57
4-((6-(3-Fluorofenil)imidazori,2-b1piridazin-3-il)metóxi)-7- metoxiquinolina. M/Z = 401,2 [M+H], calc 400,4113 para C23H17FN4O2.
/
Exemplo 58
4-((,6-(3,4-Difluorofenil)imidazori,2-blpiridazin-3-il)metóxi)- 7-metoxiquinolina. M/Z = 419,2 [M+H], calc 418,4014 para C23H16F2n4O2. __ο
Exemplo 59
7-Metóxi-4-(Y6-( 1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-iO- Γ1,2,41triazolor4,3-blpiridazin-3-il)metóxi)quinolina. Em um frasco selável de 50 ml foi carregado com aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,011 g, 0,013 mmol), 4-((6-cloro-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metóxi)-7-metoxiquinolina (0,150 g, 0,44 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH- pirazol-l-il)piperidino-l-carboxilato de terc-butila (0,18 g, 0,48 mmol), NaHCO3 sat (0,75 ml, >0,97 mmoles) e 4 ml de dioxano. O vaso foi selado e a mistura aquecida a 80 0C por 22 h. A mistura foi deixada esfriar na temperatura ambiente e diluída com EtOAc, a camada orgânica lavada com água, NaHC03 sat., secada em Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em 5 ml de CH2Cl2 e TFA (1,20 ml, 16 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 min e evaporada. O resíduo foi absorvido em CH2Cl2 e agitada com mínimo de NaOH 2 N por 1 hora (pH básico). A mistura foi evaporada e a purificação pela hplc prep. O composto do título foi obtido como um sólido branco amarelado. M/Z = 457,3 [M+H], calc 456,5076 para C24H24N8O2.
/
Exemplo 60
3-Fluoro-7-metóxi-4-((6-fenil-ri,2,41triazolor4,3-blpiridazin- 3-il)metóxQ quinolina.
Um tubo selável foi carregado com Pd2dba3 (0,20 g, 0,22 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)-l,r-binaftila racêmico (0,18 g, 0,44 mmol), (6- fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metanol (0,100 g, 0,44 mmol), 4- cloro-3-fluoro-7-metoxiquinolina (0,14 g, 0,66 mmol), carbonato de césio (0,29 g, 0,88 mmol) e tolueno e selado. A mistura foi aquecida a 100 0C por 12 h. A mistura foi deixada esfriar na temperatura ambiente e o sólido filtrado e enxaguado com tolueno. O sólido foi agitado com uma mistura de EA, MeOH, CH2Cl2 e filtrado. O filtrado foi purificado por intermédio de cromatografia cintilante usando um gradiente de MeOH em CH2Cl2. O sólido resultante foi triturado com CH2Cl2/Hexanos depois a purificação pela hplc prep. O composto do título foi coletado como um sólido branco. M/Z = 402,1 [M+H], calc 401,3994 para C22H16FN5O2.
ι N
Exemplo 61
Cloridreto de N-2-Fenil-N-4-((6-fenil-n,2,41triazolor4,3- blpiridazin-3-il)metiDpirimidino-2,4-diamina. 2-Cloro-N-((6-fenil-[l,2,4] triazolo[4,3-b] piridazin-3-il)metil)pirimidin-4-amina (0,036 g, 0,11 mmol) foi combinada com 500 ml de anilina e aquecidos a 70 0C por 2 h, ponto no qual mais 300 ml de anilina foram adicionados e agitados mais 30 minutos. A mistura foi deixada esfriar na temperatura ambiente. Éter (5 ml) foi adicionado e a mistura ^i^a. O composto do título foi coletado como um sólido branco. 395y2N[M+H], calc 394,4402 para C22H18N8.
Exemplo 62
T-Metóxi-N-ÍCó-D^^-trifluorofeniDimidazori^-blpiridazin- 3-il)metil)-l,5-naftiridin-4-amina.
a) (6-(3,4,5-Trifluorofenil)imidazo[l ,2-b]piridazin-3-
il)metanamina. A uma suspensão de (6-(3,4,5-trifluorofenil)imidazo[l,2- b]piridazin-3-il)metanol (0,442 g, 1,6 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foi adicionado Mesil-Cl (0,37 ml, 4,7 mmoles) e trietilamina (0,66 ml, 4,7 mmoles) - exoterma leve, colocar o frasco em banho de água - e a mistura agitada na temperatura ambiente 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo (sem aquecer o frasco) e o resíduo dissolvido em DMF (2 ml) e azidossódio (0,23 g, 3,5 mmoles) foi adicionado em uma porção. Depois de 45 minutos, mais azidossódio (0,40 g, 6,0 mmoles) foi adicionado e a mistura agitada mais 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, (retro extrair a camada aquosa) e secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e evaporar. O intermediário de azida foi dissolvido em THF (4 ml) e trimetilfosfina 1 M em THF (2,4 ml, 2,4 mmoles) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente até que o borbulhamento cessou, mais um adicional de 2 minutos, depois água (1 ml) foi adicionada. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHCO3, NaHC03 sat., (retro extrair a camada aquosa), depois secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e evaporar. O resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia cintilante usando 1 % de NH4OH em gradiente de MeOH em CH2Cl2 para produzir o composto do título como um sólido castanho.
b) 7-Metóxi-N-((6-(3,4,5-trifluorofenil)imidazo[l,2-b]
piridazin-3-il)metil)-l,5-naftiridin-4-amina. O composto do título foi preparado de acordo com o Método D, com a adição de 1 equivalente TFA. M/Z = 437,1 [M+H], calc 436,3955 para C22H15F3N6O.
2-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- iDisoindolin-1 -ona. Em um tubo selável foi combinado Pd2dba3 (0,0270 g, 0,0295 mmoles), 2-(dicicloexilfosfino)-2',4',6,-tri-i-propil-l,r-bifenila (0,0563 g, 0,118 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-l,3,2-dioxaborolano (0,450 g, 1,77 mmol), 5-bromo-2- metilisoindolin-l-ona (ver Tsuritani, T., et al Synlett 2006, 5 801 - 803) (0,267 g, 1,18 mmol), acetato de potássio (0,232 g, 2,36 mmoles) e 2 ml de dioxano. A mistura foi coberta com N2, selada e aquecida a 80 0C por 22 h. A mistura foi deixada esfriar na temperatura ambiente depois diluída com EtOAc e a camada orgânica lavada com água, NaHCO3 sat., depois secada em Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia cintilante usando um EtOAc em gradiente de CH2Cl2. O composto do título foi coletado como um sólido castanho.
4-(4-(4,4.5.5-tetrametil-1,3 ,2-dioxaborolan-2-ilV 1 H-pirazol-1 - il)piperidino-1 -carboxilato de terc-butila. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento conhecido na técnica.
1 -Etil-4-( 4,4.5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il V1H- pirazol. Um tubo selável de 150 ml foi carregado com Pd2dba3 (0,216 g, 0,235 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)-2,,4',6'-tri-i-propil-l,l,-bifenila (0,224 g, 0,471 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-l,3,2- dioxaborolano (7,47 g, 29,4 mmoles), 4-bromo-l-etil-l H-pirazol (ver Ivachtchenko, Α. V., et al J. Het. Chem. 2004, 41, 931-939) (4,12 g, 23,5 mmoles), acetato de potássio (4,62 g, 47,1 mmoles) e dioxano (10 ml). A mistura foi coberta com N2, o vaso selado e aquecido a 85 0C por 22 h. Deixar a mistura esfriar na temperatura ambiente e diluir com EtOAc, lavar com água, NaHCO3 sat., depois secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e evaporar. A mistura foi purificada por intermédio da cromatografia cintilante usando um gradiente de EtOAc em CH2Cl2. Usar tingimento de I2 para desenvolver a tlc (composto não ativo em uv a 254). O composto do título foi coletado como uma mistura com pinacol diborano.
l-(2-Metoxietin-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il V 1 H-pirazol. O composto do título foi preparado da mesma maneira como 1- etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol, usando 1 -(2- metoxietil)-4-bromo-l H-pirazol (ver Ivachtchenko, Α. V., et al J. Het. Chem. 2004,41,931-939). 6-(4,4.5.5-tetrametil-L3,2-dioxaborolan-2-il)benzord1tiazol. Preparado a partir do 6-bromobenzo[d]tiazol de acordo com os procedimentos acima.
1 -Ciclobutil-4-( 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-
pirazol
a) 4-Bromo-l-ciclobutil-lH-pirazol. A uma solução agitada esfriada (0 °C) de 4-bromo-lH-pirazol (5,360 g, 36,47 mmoles) em DMF (50 ml) foi adicionado hidreto de sódio (1,925 g, 80,23 mmoles) lentamente. A mistura foi deixada agitar no banho de gelo 30 min e bromociclobutano
(3,433 ml, 36,47 mmoles) foi adicionada. O vaso foi selado e a mistura de reação aquecida a 95 0C por 23 h. A mistura foi deixada esfriar na temperatura ambiente e diluída com 200 ml de EtOAc, lavada com 500 ml de água, depois 2x 100 ml de água, NaHCO3 sat, depois a camada orgânica secada em Na2SO4, filtrada e evaporada. A mistura foi purificada por intermédio de cromatografia cintilante usando um gradiente de CH2Cl2 em hexanos. (mancha de I2 para visualização). O composto do título foi coletado como um líquido incolor.
b) l-Ciclobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)- ΙΗ-pirazol. O composto do título foi preparado da mesma maneira como
descrito para l-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol.
l-Isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-in-lH-
pirazol
a) 4-bromo-l-isopropil-lH-pirazol. Um vaso selável foi carregado com carbonato de potássio (3,76 g, 27,2 mmoles), 4-bromo-lH- pirazol (4,00 g, 27,2 mmoles) e 10 ml de DMF. A esta mistura, 2-iodopropano (3,27 ml, 32,7 mmoles) foi adicionado e o vaso selado. A mistura foi aquecida a 80 0C por 16 horas e deixada esfriar na temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc, extraída com água, água, NaHC03 sat e a camada orgânica secada em Na2SO4, filtrada e evaporada. A mistura foi purificada por intermédio de cromatografia cintilante usando um gradiente de EtOAc em CH2C12. O composto desejado (como determinado pela TLC, mancha de 12) foi coletado como um líquido incolor.
b) l-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)- ΙΗ-pirazol. O composto do título foi preparado da mesma maneira como descrita para 1 -etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- lH-pirazol.
/^v—N
\ J^]
Exemplo 63
O Intermediário 4-((6-(6-fluoropiridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[4,3- b] piridazin-3-il)metóxi)-7-metoxiquinolina foi preparado como descrito no Método Geral A.
5-f3-((7-Metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-ri,2,41triazolor4,3- blpiridazin-6-il) piridin-2( 1 HVona.
4-((6-(6-Fluoropiridin-3-il)-[ 1,2,4]triazolo[4,3 -b]piridazin-3 - il)metóxi)-7-metoxiquinolina (0,121 g, 0,30 mmoles) foi colocada em suspensão em dioxano (1 ml) depois adicionado ácido clorídrico 3 M aquoso (2,0 ml, 6,0 mmoles). A mistura de reação foi depois aquecida a 100 0C por 1 hora. A mistura foi concentrada sob vácuo e o sólido remanescente foi dissolvido em metanol (4 ml) depois adicionado trietilamina (0,42 ml, 3,0 mmoles). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora depois concentrada sob vácuo. A amostra foi purificada pela cromatografia cintilante eluindo com 15 % de NH3 7 N em metanol/diclorometano para produzir 5-(3- ((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[ 1,2,4]tri^ 2(lH)-ona como um sólido laranja claro. Exemplo 64
4-(3-((7-Metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-
b]piridazin-6-il)piridin-2( 1 H)-ona foi preparada como preferivelmente descrito para 5-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l ,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-6-il)piridin-2( 1 H)-ona.
Exemplo 65
Síntese do Intermediário de Hidrazina
Cl
HO
B-
H θ'
PdCI2dppf, Os2CO3
dioxano/H20
hidrazina
Etapa 1. 3,6-Dicloro-4-metilpiridazina (1,00 g, 6,1 mmoles) foi na maior parte dissolvido em dioxano (22,5 ml) depois adicionado ácido fenilborônico (0,82 g, 6,7 mmoles), Aduto de PdC12(dppf)-CH2C12 (0,25 g, 0,31 mmol) e uma solução de carbonato de césio (6,0 g, 18 mmoles) em água (7,5 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80 0C por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o sólido remanescente foi triturado com água. O sólido foi coletado em uma frita de vidro, bem lavado com água. A amostra foi purificada pela cromatografia cintilante eluindo com acetato de etila/ hexano 1:4 para produzir 3-cloro-4-metil-6-fenilpiridazina como um sólido branco amarelado.
MS (ESI íon pos.) m/z: 205,2 (MH+).
Etapa 2. 3-Cloro-4-metil-6-fenilpiridazina (0,510 g, 2,49 mmoles) foi dissolvida em hidrazina (1,56 ml, 49,8 mmoles) depois a mistura de reação foi aquecida a 100 0C por 1,5 hora. O precipitado que formou na mistura foi coletado e lavado com 1PrOH. O sólido foi secado sob alto vácuo para produzir l-(4-metil-6-fenilpiridazin-3-il)hidrazina como um sólido amarelo claro.
MS (ESI íon pos.) m/z: 201,1 (MH+).
A síntese remanescente de 7-metóxi-N-((8-metil-6-fenil- [ 1,2,4] triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-1,5-naftiridin-4-amina foi conduzida como descrito no Método Geral B.
Síntese do Intermediário 1 -Metil-5-f4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2( 1 H)-ona.
PdCI2(dppf) NaOAc1 dioxano
Etapa 1. 5-Bromopiridin-2(lH)-ona (0,250 g, 1,44 mmol) foi dissolvida em DMF (3 ml) depois adicionado iodometano (0,0943 ml, 1,51 mmol) e carbonato de potássio (0,218 g, 1,58 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo remanescente foi dissolvido em acetato de etila depois lavado com água e salmoura. A camada aquosa foi retro-extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio depois concentradas sob vácuo para produzir 5-bromo-l- metilpiridin-2(lH)-ona como um sólido ceroso laranja.
MS (ESI íon pos.) m/z: 188,0 e 190,0 (MH+).
Etapa 2. 5-Bromo-l-metilpiridin-2(lH)-ona (0,100 g, 0,532 mmol) foi colocada em suspensão em dioxano (2 ml) depois adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-l,3,2- dioxaborolano (0,203 g, 0,798 mmol), Aduto de PdC12(dppf)-CH2C12 (0,0217 g, 0,0266 mmol) e acetato de sódio (0,109 g, 1,33 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 0C por 5,5 horas depois a 130 0C por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavando com MeOH. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo preto remanescente foi depois dissolvido em diclorometano e filtrado através de uma outra almofada de Celite, lavando bem com diclorometano. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo preto remanescente foi ainda secado sob alto vácuo para produzir l-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2(lH)-ona como um sólido preto.
MS (ESI íon pos.) m/z: 236,1 (MH+).
Exemplo 66
O Intermediário 3-(4-metoxibenzil)-6-fenil-[l,2,4]triazolo[4,3- a] piridina foi preparado como descrito no Método Geral A.
4-((6-fenil- Γ1,2,41triazolo Γ4,3 -alpiridin-3 -il)metil)fenol. 3-(4-Metoxibenzil)-6-fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
(0,057 g, 0,18 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,5 ml) depois esfriado a 0 °C. Uma solução 1 M de tribrometo de boro (0,72 ml, 0,72 mmol) em diclorometano foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi agitada a 0 0C por 2 horas. Um precipitado foi presente na mistura de reação. A reação foi extinta com lascas de gelo e agitada durante a noite na temperatura ambiente. Um sólido permaneceu na mistura. A mistura de reação foi diluída com diclorometano/metanol para dar uma mistura clara depois lavada com saturado bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. A amostra foi purificada pela TLC preparativa eluindo com 7 % de metanol em diclorometano que produziu 4-((6-fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)fenol como um sólido branco amarelado
Exemplo 67
4-((6-(Piridin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3- il)metil)fenol foi preparado como preferivelmente descrito para 4-((6-fenil- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)fenol.
Exemplo 68
4-((6-(Pirazin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3- il)metil)fenol foi preparado como preferivelmente descrito para 4-((6-fenil- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)fenol. Exemplo 69
4-((6-(lH-Pirrol-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3- il)metil)fenol foi preparado como preferivelmente descrito para 4-((6-fenil- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)fenol.
6-bromoquinoxalina.
A uma solução de 4-bromobenzeno-1,2-diamina (4,0 g, 21 mmoles) em 60 ml de EtOH foi adicionado solução a 40 % de glioxal aldeído (4,1 ml, 32 mmoles) em água. A mistura resultante foi refluxada por 10 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído em 100 ml de EtOAc. A solução orgânica foi lavada com 40 ml de NaHCO3 saturado e 40 ml de salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (5 % de EtOAc/hex a EtOAC) para dar sólido amarelo claro de 6-bromoquinoxalina. MS (ESI, íon pos.) m/z: 208,9 (M+l).
2-(quinoxalin-6-il)acetato de terc-butila.
A uma solução de 6-bromoquinoxalina (1,40 g, 7 mmoles), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,6 g, 0,7 mmoles) e Q-phos (1,0 g) em 25 ml de THF foi adicionado o Reagente 2 (27 ml, 27 mmoles) três vezes em 3 horas. A reação foi aquecida a 50 0C por 16 horas e foi extinta com 50 ml de NH4Cloreto saturada. A mistura foi diluída com 60 ml de EtOAc. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em Na2S04 e concentrada a vácuo para dar óleo vermelho. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (5 % de EtOAc/hex a EtOAC) duas vezes para dar sólido vermelho de 2-(quinoxalin-6-il)acetato de terc-butila. MS (ESI, íon pos.) m/z: 245,1 (M+l).
6-((6-fenil-ri,2,41triazolor4,3-blpiridazin-3-il)metin quinoxalina.
Uma mistura de 2-(quinoxalin-6-il)acetato de terc-butila (0,15 g, 0,6 mmol), l-(6-fenilpiridazin-3-il)hidrazina (0,1 g, 0,7 mmol) e ácido p- toluenossulfônico monoidratado (0,1 g, 0,6 mmoles) em 3 ml de dioxano foi aquecida com microonda a 150 0C por 1 hora em um tubo de microonda. A mistura foi diluída com 70 ml de EtOAc e 40 ml de solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi separada e foi lavada com 40 ml de salmoura, secada em Na2S04 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc a 15 % de MeOH/EtOAc) para dar sólido amarelo leve como o produto desejado 6-((6-fenil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)quinoxalina.
6-bromoquinazolin-4(3 H)-ona.
Uma solução de anidrido 5-bromoisatóico (5,0 g, 21 mmoles) e acetato de formamidínio (2,2 g, 21 mmoles) em 60 ml de i-PrOH foi aquecida ao refluxo por 10 horas. A mistura de reação foi esfriada na temperatura ambiente e o sólido branco foi coletado por filtração. O sólido branco foi lavado com quantidade pequena de i-PrOH e secada ao ar para dar o produto desejado 6-bromoquinazolin-4(3H)-ona. MS (ESI, íon pos.) m/z: 224,9 (M+l).
2-(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-6-il)acetato de terc-butila.
A uma solução de 6-bromoquinazolin-4(3H)-ona (1,00 g, 4 mmoles), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,4 g, 0,4 mmol) e Q-phos (0,8 g) em 25 ml de THF foi adicionado o Reagente 2 (27 ml, 13 mmoles) três vezes em 5 horas. A reação foi aquecida a 50 0C por 16 horas e foi extinta com 50 ml de NH4Cloreto saturado. A mistura foi diluída com 60 ml de EtOAc. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em Na2S04 e concentrada a vácuo para dar óleo vermelho. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (5 % de EtOAc/hex a EtOAC) duas vezes para dar o sólido laranja de 2-(4-oxo-3,4- diidroquinazolin-6-il)acetato de terc-butila. MS (ESI, íon pos.) m/z: 261,1 (M+l).
Ácido 2-(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-6-il) acético. Uma solução de 2-(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-6-il)acetato de terc-butila (0,25 g, 0,96 mmol) em 10 ml de HCl saturado em EtOAc foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi concentrada a vácuo na temperatura ambiente e o resíduo foi usado na reação seguinte sem outra purificação. MS (ESI, íon pos.) m/z: 205,1 (M+l).
Exemplo 70
6-(,(6-fenil-n.2,41triazolor4,3-b1piridazin-3-il)metil) quinazolin-4(3H)-ona.
Uma mistura de ácido 2-(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-6-il) acético (0,10 g, 0,5 mmol), l-(6-fenilpiridazin-3-il)hidrazina (0,1 g, 0,6 mmol) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (0,09 g, 0,5 mmol) em 3 ml de dioxano foi aquecida com microonda a 150 0C por 1 hora em um tubo de microonda. A mistura foi diluída com 70 ml de EtOAc e 40 ml de solução saturada de NaHC03. A fase orgânica foi separada e foi lavada com 40 ml de salmoura, secada em Na2S04 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc a 15 % de MeOH/EtOAc) para dar sólido amarelo claro como o produto desejado 6-((6- fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)quinazolin-4(3H)-ona. MS (ESI, íon pos.) m/z: 355,1 (M+l). Exemplo 71
6-(l-(6-r3-metilisotiazol-5-ilVn.2,41triazolo[4.3-b1piridazin- 3-il)etil) quinolina.
A uma solução de 5-bromo-3-metilisotiazol (1,00 g, 5,6 mmoles) em 10 ml de THF a -45 0C (CH3CN/gelo seco) foi adicionado o complexo de cloreto de isopropil magnésio-LiCl (7,9 ml, 7,9 mmoles) (complexo LiCl, 1 M em THF). A mistura foi agitada a -45 0C por 20 minutos e foi adicionado cloreto de zinco, 0,5m em THF (17 ml, 8,4 mmoles) lentamente por intermédio de uma seringa. A mistura foi depois aquecida até a temperatura ambiente e continuada agitar por mais 30 minutos. 6-(l-(6- cloro-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)etil)quinolina (0,5787 g, 1,9 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,51 g, 0,56 mmol) e Q-Phos (0,65 g) em 15 ml de Ν,Ν-dimetil acetamida foram adicionados à mistura de reação. A reação foi aquecida até 50 0C por 6 h e foi extinta com 50 ml de solução saturada aquosa de NH4CL A mistura foi extraída com 150 ml de EtOAc e a fase orgânica foi lavada com 60 ml de salmoura. As fases aquosas foram extraídas mais uma vez com 100 ml de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc a 15 % de MeOH em EtOAc) para dar sólido vermelho como o produto desejado 6- (l-(6-(3-metilisotiazol-5-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)etil)quinolina. MS (ESI, íon pos.) m/z: 373,2 (M+l).
/
O,
I N
2-fluoro-4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)benzoato de metila (0,368 g, 0,803 mmol) foi diluído com dioxano (17 ml) e à solução foi adicionado hidróxido de lítio (0,0384 g, 1,61 mmol) em água (8 ml). A mistura de reação foi aquecida a 40 0C por 4,5 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para remover a maior parte do dioxano e água (não concentrada até a secura).
foi adicionado até o pH = 7. A solução neutra foi depois filtrada através de uma frita e o produto sólido bruto foi lavado com MeCN e uma quantidade pequena de MeOH. O produto ácido final foi concentrado e levado ao cloreto ácido.
ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)benzóico (0,150 g, 0,338 mmol) em DCM (1,5 ml) a 0 0C foi adicionado às gotas cloreto de tionila (0,370 ml, 5,06 mmoles). DMF (1 gota) foi adicionado e a solução foi deixada agitar na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo até um sólido marrom claro. O material foi coletado bruto para a síntese da amida seguinte.
À mistura bruta, água (8 ml) foi adicionada. Às gotas, HCl 1 N o.
A uma suspensão do ácido 2-fluoro-4-(3-((7-metoxiquinolin-4- o.
Exemplo 72 2-fluoro-N-(2-metoxietil)-4-(3-(f7-metoxiquinolin-4- ilóxOmetiD-ΓΙ ,2.41 triazoloF43-alpiridin-6-il)benzamida.
A uma solução de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,077 ml, 0,44 mmoles) e cloreto de 2-fluoro-4-(3-((7-metoxiquinolin-4- ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)benzoíla-HCl (0,088 g, 0,18 mmol) em DCM (1,25 ml) foi adicionada 2-metoxietanamina (0,023 ml, 0,26 mmol) às gotas. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. O material bruto foi concentrado e depois triturado com bicarbonato de sódio e lavado com água. O sólido resultante foi dissolvido em DCM/MeOH e concentrado.
purificado por intermédio de cromatografia cintilante, eluindo com 0 a 10 % de MeOH/ NH4OH em DCM para produzir 2-fluoro-N-(2-metoxietil)-4-(3- ((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)benzamida.
piridin-6-il)fenil(metil)carbamato de terc-butila (0,067 g, 0,13 mmol) foi dissolvido em MeOH (1,7 ml) e à solução foi adicionado HCl concentrado (0,50 ml, 6,0 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Na conclusão, a mistura bruta foi concentrada a vácuo.
O sólido que permaneceu depois da concentração foi dissolvido em MeOH e à solução foi adicionada trietilamina (0,23 ml, 1,6
O material bruto foi dissolvido em DCM/MeOH e foi o.
Exemplo 73
4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a] mmol). A reação foi deixada agitar por 1 hora. A mistura bruta foi concentrada a vácuo.
O composto foi purificado usando a cromatografia cintilante, eluindo com 5 a 8 % de MeOHTNH4OH em DCM para produzir 4-(3-((7- metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-N-metil- benzenamina como um sólido amarelo.
/
Uma solução de ácido 2-fluoro-4-(3-((7-metoxiquinolin-4- ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)benzóico (0,192 g, 0,43 mmol), HATU (0,26 g, 0,69 mmol), e Base de Hung (0,30 ml, 1,7 mmol) em DMF (10,75 ml) foi deixada agitar por 30 minutos. Amônia (0,0093 ml, 0,43 mmol) foi depois borbulhada através da mistura por mais 30 minutos.
A solução foi concentrada a vácuo e purificada usando por intermédio de cromatografia cintilante, eluindo com 5 a 10 % de MeOHTNH4OH em DCM. Permaneceu um pico não identificado na RMN, assim o sólido foi triturado em MeCN, filtrado, e rapidamente lavado com DCM para lavar completamente as impurezas. A concentração a vácuo produziu 2-fluoro-4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-il)benzamida como um sólido branco amarelado. I
A uma solução de cloreto de 5-(3-((7-metoxiquinolin-4- ilóxi)metil)-[l ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tiofeno-2-carbonoila (0,150 g, 0,33 mmol) e Base de Hunig (0,17 ml, 1,00 mmol) em DCM (2,5 ml) foi adicionada metanamina (0,17 ml, 0,33 mmol) em THF às gotas. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, ponto no qual um adicional de 1,5 equivalente de amina foi adicionado.
A solução foi concentrada a vácuo e purificada por intermédio de cromatografia cintilante eluindo com 3 a 8 % de MeOHiNH4OH em DCM. Permaneceu impureza, assim o produto foi triturado com MeCN, filtrado e lavado com DCM para produzir 5-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-N-metil-tiofeno-2-carboxamida (0,0276 g, 19 % de rendimento) como um sólido castanho amorfo.
Exemplo 76
6-(,(6-Fenil-rL2,41triazolor4,3-blpiridazin-3-il)metil)quinolina. A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 2-(quinolin- 6-il)acético (0,60 g, 3,2 mmol), CH2Cl2 (20 ml) e cloreto de oxalila (4,0 ml, 8,0 mmol, 2 M em CH2Cl2) e DMF (0,2 ml de uma solução de 1 gota de DMF em 1 ml de CH2Cl2). Depois de 3 d, um adicional de 2,5 eq. de cloreto de oxalila foi adicionado. Depois de 4 horas, tolueno (1 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada. Tolueno (3 ml) foi adicionado e mais uma vez concentrado. O resíduo foi absorvido em CH2Cl2 (20 ml) e l-(6- Fenilpiridazin-3-il)hidrazina (0,60 g, 3,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 17 horas e depois concentradas. A mistura foi depois absorvida em oxicloreto de fósforo (20 ml, 220 mmol) e aquecida a 100 0C por 15 horas. Tolueno (5 ml) foi adicionado e a solução foi concentrada. Mais 5 ml de tolueno foi adicionado ao resíduo e mais uma vez o mesmo foi concentrado. O resíduo marrom sólido foi absorvido em NaHCO3 sat. e extraído com EtOAc (4 χ 150 ml) e 25 % de iPrOH/CHCl3 (3 χ 150 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em sílica. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (0 a % de MeOH (2 M em NH3)/CH2C12) produziu o composto do título como um sólido castanho. MS (ESI, íon pos.) m/z: 338 (M+l).
OMe
2-(quinolin-6-il)propanoato de metila. A um frasco de fundo redondo de 250 ml foram adicionados bis(trimetilsilil)amida de lítio(2,0 g, 12 mmol) e tetraidrofurano (75 ml). A mistura foi esfriada a -78 0C e 2- (quinolin-ó-il)acetato de metila (2,0 g, 9,9 mmol) foi adicionado como uma solução em 1 ml de THF. Esta foi agitada a -78 0C por 30 minutos e depois iodeto de metila (0,75 ml, 12 mmol) foi adicionado. Este foi agitado por 30 minutos a -78 0C e depois deixado aquecer na temperatura ambiente. A mistura foi extinta com NH4Cl sat (40 ml) e diluída com água (200 ml). A mistura foi concentrada a vácuo para remover o THF e depois foi extraída com EtOAc (2 χ 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secados (Na2SO4) e concentrados em sílica. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (20 a 60 % de EtOAc/hexano) produziu o composto do título como um óleo marrom (1,8 g, 85 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 216 (M+l). Ácido 2-(quinolin-6-il)propanóico. a um frasco de fundo redondo de 15 ml foi adicionado 2-(quinolin-6-il)propanoato de metila (1,0 g, 4,7 mmol), metanol (5,0 ml, 12 mmol) e hidróxido de sódio aq. (5 M, 2,3 ml, 12 mmol). A mistura foi agitada a 25 0C por 24 horas. A mistura foi neutralizada com HCl aq. (5 M, 2,3 ml, 12 mmol). Depois de agitar durante a noite um precipitado branco formou-se. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com água e depois secada a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco (0,72 g, 77 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 202 (M+l).
Exemplo 77
6-( 1 -(6-Fenil-Γ1.2,41triazolor4,3 -blpiridazin-3 -iOetiDguinolina. A um frasco de microonda Personal Chemistry de 2 a 5 ml foi adicionado ácido 2-(quinolin-6-il)propanóico (0,25 g, 1,2 mmol), l-(6-fenil-piridazin-3- il)hidrazina (0,42 g, 2,2 mmol) e HCl conc. (2 ml). A mistura foi aquecida em microonda a 160 0C por 8 horas. Depois de esfriar na temperatura ambiente, a mistura foi vertida em NaHCO3 sat. (100 ml) e depois extraída com EtOAc (4 χ 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em sílica. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (1,0 a 4,5 % de MeOH (2 M em NH3)/CH2C12) produziu o composto do título como um sólido branco amarelado (0,23 g, 53 % de rendimento). MS (ESI, íon pos.) m/z: 352 (M+l). Exemplo 78
(S)-6-a-(6-Fenil-ri,2,41triazolor4,3-blpiridazin-3- iPetiPguinolina. Isolado a partir de separação quiral de 6-(l-(6-fenil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)etil)quinolina. Coluna: Chiralpak AS-H (250 χ 21 mm). Fase Móvel: A: Líquido CO2 . B: Metanol (0,1 % de DEA). Isocrático: 75:25 (A:B). Taxa de fluxo: 70,0 ml/min. Pressão de Saída: 100 bar. Tempo de retenção: 4,38 min. Pureza enantiomérica: > 99 % ee. MS (ESI, íon pos.) m/z: 352 (M+l).
Exemplo 79
(R)-6-(l-(6-Fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)etil)
quinolina (AMG 2121451). Isolado a partir de separação quiral de 6-(l-(6- Fenil-[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)etil)quinolina. Coluna: Chiralpak COMO-H (250 χ 21 mm). Fase Móvel: A: Líquido CO2 . B: Metanol (0,1 % de DEA). Isocrático: 75:25 (A:B). Taxa de fluxo: 70,0 ml/min. Pressão de Saída: 100 bar. Tempo de retenção: 4,90 min. Pureza enantiomérica: 96,8 % ee. MS (ESI, íon pos.) m/z: 352 (M+l).
OMe
F
2-fluoro-2-(quinolin-6-il)acetato de metila. A um frasco de fundo redondo de 250 ml foram adicionados bis(trimetilsilil)amida de lítio (2,0 g, 12 mmol) e tetraidrofurano (75 ml). A mistura foi esfriada a -78 0C e 2-(quinolin-6-il)acetato de metila (2,0 g, 9,9 mmol) foi adicionado como uma solução em 1 ml de THF. Depois de agitar a -78 0C por 30 minutos, n- fluorobenzenossulfonimida (3,8 g, 12 mmol) foi adicionada como uma solução 1 M em THF. Esta foi agitada por 30 minutos a -78 0C e depois deixado aquecer na temperatura ambiente. A mistura foi extinta com NH4Cl sat (50 ml) e diluída com água (200 ml). A mistura foi concentrada a vácuo para remover o THF e depois foi extraída com EtOAc (2 χ 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secados (Na2SO4) e concentrados em sílica. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (20 a 60 % de EtOAc/hexano) produziu o composto do título como um sólido castanho. MS (ESI, íon pos.) m/z: 220 (M+l).
contendo 2-fluoro-2-(quinolin-6-il)acetato de metil (0,49 g, 2,2 mmol) em metanol (3,0 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (5 M, 1,0 ml, 5,0 mmol).
A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 48 horas e depois neutralizada com HCl 5 N (1,0 ml). A solução foi deixada sedimentar durante a noite tempo durante o qual um precipitado formou-se. A solução foi filtrada e a torta do filtro lavada com água fria depois secada sob vácuo para produzir o composto do título como um sólido castanho. MS (ESI, íon pos.) m/z: 206
Exemplo 80
Sal de TFA (6-Fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il)(quinolin-6-il)metanol. A um frasco de microonda Personal Chemistry de 2
F
ácido 2-fluoro-2-(quinolin-6-il)acético. A uma solução
(M+l).
N a 5 ml foram adicionados ácido 2-fluoro-2-(quinolin-6-il)acético (0,20 g, 0,98 mmol), l-(6-Fenilpiridazin-3-il)hidrazina (0,27 g, 1,5 mmol) e ácido clorídrico conc. (2,0 ml, 66 mmol). A mistura foi aquecida a 160 0C por 6 horas em microonda. Depois de esfriar na temperatura ambiente, a mistura foi vertida em NaHCO3 sat. (100 ml) e extraída com 25 % de iPrOH/CHCl3 (4 χ 50 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados em sílica. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (2,0 a 6,5 % de MeOH (2 M em NH3)/CH2C12) seguida por outra purificação pela HPLC Prep (Fenomenox Synergi 4u MAX-RP 80A 150 χ 21,20 mm, 10 a 65 % de CH3CN (0,1 % de TFA)/H20 (0,1 % de TFA) em 15 min depois 65 % de CH3CN por 5 minutos a 20 ml/min) com as frações contendo produto concentrado para produzir o composto do título como um sólido castanho (0,10 g, 22 % de rendimento). MS (ESI, íon pos.) m/z: 354 (M+l).
Exemplo 81
(R)-(6-Fenil-ri,2,41triazolor4,3-blpiridazin-3-il)(quinolin-6- iPmetanol. Isolado a partir de separação quiral de sal de TFA (6-fenil- [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanol racêmico (AMG 2120533). Coluna: Chirotechnology COMO-H coluna, 4,6 mm χ 15 cm. Fase móvel: 70/30 Dióxido de carbono/0,2 % de dietilamina em etanol. Taxa de fluxo: 4,0 ml/min. Temperatura: 40 °C. Retro pressão : 100 bar. Tempo de retenção: 1,65 min. Pureza enantiomérica: >99 % ee. MS (ESI, íon pos.) m/z: 354 (M+l). Exemplo 82
(S)-(,6-Fenil-ri,2^1triazolor4J-blpiridazin-3-il)(quinolin-6- iDmetanol. Isolado a partir de separação quiral de sal TFA de (6-fenil- [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanol racêmico (AMG 2120533). Coluna: Chirotechnology COMO-H coluna, 4,6 mm χ 15 cm. Fase móvel: 70/30 Dióxido de carbono/0,2 % de dietilamina em etanol. Taxa de fluxo: 4,0 ml/min. Temperatura: 40 °C. Retro pressão : 100 bar. Tempo de retenção: 2,22 min. Pureza enantiomérica: > 99 % ee. MS (ESI, íon pos.) m/z: 354 (M+l).
Etapa 1: 4-amino-3-bromo-2-cloropiridina. 4-amino-2-
cloropiridina (50 g, 388 mmol) foi dissolvida em ácido acético glacial (500 ml). A esta solução foi adicionada N-bromossuccinamida (75 g, 426 mmol,) às porções na temperatura ambiente (esfriamento com banho de água foi fornecido para controlar a exotermicidade). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora ponto no qual à reação foi encontrada completa (como monitorada pela TLC). O solvente foi removido sob pressão reduzida seguido pela destilação azeotrópica com etanol. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (230 a 400 malhas) eluindo com mistura de acetato de etila - hexano. Etapa 2: 4-amino-3-bromo-2-metoxipiridina. Metanol (350 ml)
foi carregado em um frasco de fundo redondo de duas bocas equipado com um tubo de proteção e septo e esfriado a 0 °C. Sódio metálico (23 g) foi adicionado ao mesmo lentamente em pedaços. Depois que todo o sódio metálico dissolveu, 4-amino-3-bromo-2-cloro piridina (23 g, 178 mmol) foi adicionada e a solução foi aquecida a 180 0C em um vaso de pressão por 5 a 6 horas. A mistura de reação foi depois esfriada a 0 0C e ajustada até o pH 8 pela adição de HCl conc.. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado em suspensão em acetato de etila. As impurezas não dissolvidas foram removidas por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto puro.
Etapa 3: 5-í(3-Bromo-2-metóxi-piridin-4-ilamino)-metileno1- 2,2-dimetil-[l,3]dioxano-4,6-diona. Um frasco de fundo redondo de duas bocas equipado com um condensador de refluxo foi carregado com ácido de Meldrum (15,6 g, 108 mmol) e ortoformiato de trimetila (143 ml). A mistura de reação foi aquecida 100 0C por 2 horas. 4-amino-3-bromo-2- metoxipiridina (22 g, 108 mmol) foi adicionada e aquecimento foi continuado por um adicional de 4 horas a 100 °C. A mistura de reação foi deixada esfriar na temperatura ambiente, diluída com hexano e filtrada para obter o produto como um sólido amarelo.
Etapa 4: 8-Bromo-7-metóxi-1Η-Γ1,61naftiridin-4-ona. Um frasco de fundo redondo de duas bocas equipado com um condensador de ar foi carregado com 5-[(3-Bromo-2-metóxi-piridin-4-ilamino)-metileno]-2,2- dimetil-[ 1,3]dioxano-4,6-diona (23g, 64 mmol) e éter dietílico (230 ml). A mistura de reação foi aquecida a 250 0C por 30 minutos sob atmosfera de nitrogênio depois que depois que a mesma foi esfriada na temperatura ambiente, diluída com hexano e filtrada para obter um sólido escuro. O produto bruto foi refluxado em hexano por 30 minutos e filtrado para obter 8- Bromo-7-metóxi-lH-[l,6]naftiridin-4-ona como um sólido marrom.
Etapa 5: 7-Metóxi-1Η-Γ1,61naftiridin-4-ona. 8-Bromo-7- metóxi-lH-[l,6]naftiridin-4-ona (12 g, 33,5 mmol) foi dissolvido em metanol anidro (240 ml) e 10 % de Pd/C seco (2,4 g) foi adicionado cuidadosamente em porções, isto foi seguido pela adição às porções de formiato de amônio (24 g) que causou uma exoterma. A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada na temperatura ambiente, filtrada através de Celite, e lavada com metanol quente. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado pela cromatografia em coluna em gel de sílica (230 a 400 malhas) eluindo com acetato de etila-metanol.
Etapa 6: 4-Cloro-7-metóxi-F 1 ,ólnaftiridina. Um frasco de fundo redondo de duas bocas equipado com CaCl2 tubo de proteção foi carregado com 7-Metóxi-lH-[l,6]naftiridin-4-ona (28 g, 159 mmol) e POCl3 (280 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e o pH foi cuidadosamente ajustado a 8 com bicarbonato de sódio sólido (reação altamente isotérmica). O produto foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água, secada em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna em gel de sílica (230 a 400 malhas) eluindo com mistura de acetato de etila - hexano.
Cl
MeO
Etapa 1: 3-Bromo-5-metoxipiridina. Sódio (12 g) foi dissolvido em metanol (150 ml) sob esfriamento, e excesso de MeOH foi removido sob pressão reduzida para obter NaOMe, que foi submetida a azeotropia com tolueno (2 χ 100 ml). Uma solução de 3,5-dibromopiridina (100 g) em DMSO (500 ml) foi adicionada ao metóxido de sódio e a mistura foi agitada a 90 0C por 2 horas. Depois de esfriar na temperatura ambiente, solução aquosa de NaOH (3 M, 300 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com Et2O. A camada etérea foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4. Depois da concentração o produto bruto obtido foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (Hexano:EtOAc 85:15) para produzir o produto puro 3-bromo-5-metóxi piridina.
Etapa 2: 3-amino-5-metoxipiridina. 3-Bromo-5-metoxipiridina (15 g) foi adicionada a um vaso de pressão, e CuSO4 (3,9 g) e 25 % de amônia aq. (150 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada por 4 horas a 135 °C, depois esfriada até a temperatura ambiente, basificada com solução aquosa de NaOH, e extraída com CH2Cl2. Depois de evaporação dos voláteis, 3-amino-5-metoxipiridina foi obtida como sólido amarelo.
Etapa 3: 5-[(5-Metóxi-piridin-3-ilamino)-metilenol-2,2- dimetil-[l,31 dioxano-4,6-diona. Um frasco de fundo redondo de duas bocas equipado com um condensador de refluxo foi carregado com ácido de Meldrum (14,4 g, 100 mmol) e trimetilortoformiato (100 ml). A mistura de reação foi aquecida de 100 a 105 0C por 2 horas. 5-amino-3-metóxi piridina (12,5 g, 100 mmol) foi adicionada à mistura de reação e aquecimento foi continuado por um adicional de 4 horas na mesma temperatura. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com hexano e filtrada para obter o produto como sólido amarelo claro. Etapa 4: -Metóxi-lH-[l,51naftiridin-4-ona. Um frasco de
fundo redondo de duas bocas equipado com um condensador de ar foi carregado com 5-[(5-Metóxi-piridin-3-ilamino)-metileno]-2,2-dimetil- [l,3]dioxano-4,6-diona (18 g) e éter dietílico (180 ml). A mistura de reação foi aquecida de 240 a 250 0C por 5 min sob atmosfera de N2 depois que a mesma foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com hexano e filtrada para obter um sólido escuro. O produto bruto foi refluxado em hexano por 30 minutos e filtrado para obter produto como um sólido marrom.
Etapa 5: 8-cloro-3-metóxi-l,5-naftiridina. Um frasco de fundo redondo de duas bocas equipado com um condensador de ar ( com o tubo de proteção CaCl2) foi carregado com 7-Metóxi-lH-[l,5]naftiridin-4-ona (13 g) e POCI3 (65 ml). A mistura de reação foi deixada ao refluxo a 120 0C por 12 horas. O POCl3 foi removido a vácuo e submetido a azeotropia duas vezes com tolueno. EtOAc (75 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada de 50 a 60 0C por 15 a 20 min. EtOAc removido separado pela decantação. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. O bruto obtido foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e um lavado com bicarbonato de sódio saturado aquoso. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. Os sólidos resultantes foram colocados em suspensão em hexano, agitados por 15 minutos, filtrados e secados sob vácuo.
Exemplo 83
7-(difluorometóxi)-N-((6-Fenil-[l,2,41triazolo[4,3-b]piridazin- 3-il)-metil)-1,5-naftiridin-4-amina
DMF (0,5 ml) e água (0,1 ml) foram adicionados a um vaso de pressão contendo 8-((6-Fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilamino)- l,5-naftiridin-3-ol (50 mg, 135 μηιοί), 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sódio (47 mg, 311 μπιοί), carbonato de césio (62 mg, 190 μηιοί). A mistura de reação foi agitada a 100 0C por 18 horas, esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. A purificação pela MPLC (DCM/MeOH+1 % de NH4OH: 100/0 a 90/10) produziu o composto do título (10 mg, 17 % de
rendimento). MS m/z = 420,1 [M+H]+. Calculado para C21H15F2N70: 419,40.
F,
MeO
Exemplo 84
N-((6-(3H-l,2,3-triazol-4-il)-rL2,41triazolor4,3-blpiridazin-3- il)metiP-7-metóxi-1.5-naftiridin-4-amina
1) Preparação de (6-(3H-l,2,3-triazol-4-il)-[l,2,4]triazolo [4,3-b]-piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila
BocHN
N
(6-etinil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila (0,109 g, 0,399 mmol) e azida sódica (0,0285 g, 0,439 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 ml) até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente depois a 70 0C por 3 horas. Água foi adicionada na temperatura ambiente e a camada aquosa foi extraída com EtOAc e 1-butanol. Os extratos orgânicos foram lavado com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. Usado sem outra purificação.
2) Preparação de N-((6-(3H-l,2,3-triazol-4-il)-[l,2,4]triazolo- [4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7-metóxi-l,5-naftiridin-4-amina
MeO
"Ν
Preparado por um método similar a 7-metóxi-N-((6-(3- metilisotiazol-5-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazm^
amina. MS m/z = 375,1 [M+H]+. Calculado para C17H14N100: 374,37
MeO Exemplo 85
4-((8-fluoro-6-r3-metilisotiazol-5-il)-n,2,41triazolor4,3-a1 piridin-3-il)-metóxi)-7-metoxiquinolina
Dioxano (3,6 ml) foi adicionado a 4-((6-cloro-8-fluoro- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metóxi)-7-metoxiquinolina (175 mg, 488 μπιοί), X-Phos (32,6 mg, 68,3 μmol), 3-metil-5-(trimetilestanil)-isotiazol (153 mg, 585 μηιοί), acetato de paládio (7,67 mg, 34,1 μηιοί). O frasco foi purgado com argônio e selado. A mistura de reação foi agitada a 80 0C por 2 d.. Mais X-Phos (32,6 mg, 68,3 μηιοί), acetato de paládio (7,67 mg, 34,1 μπιοί) e 3- metil-5-(trimetilestanil)isotiazol (153 mg, 585 μηιοί) foram adicionados e agitação foi continuada a 80 0C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada a vácuo e purificada pela MPLC (CH2Cl2/MeOH: 100/0 a 90/10). Outra purificação pela MPLC (ISCO, EtOAc/MeOH: 9/1, isocrático) produziu o composto do título (105 mg, 51 % de rendimento). MS m/z = 422,0 [M+H]+. Calculado para C2IH16FN5O2S: 421,46
MeO
F
Exemplo 86
4-f(8-fluoro-6-(2-metiltiazol-5-in-ri,2,41triazolor4,3-alpirídin- 3 -il)-metóxi)-7-metoxiquinolina
1) Preparação de 2-metil-5-(trimetilestanil)tiazol
Butillítio (1,6 M em THF, 3,5 ml, 5,5 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-metiltiazol (0,45 ml, 5,0 mmol) em THF (15 ml) a - 78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 0C por 40 min. Clorotrimetilestanano (1 M em THF, 5,0 ml, 5,0 mmol) foi adicionado. A agitação foi continuada a -78 0C por 45 min. A mistura de reação foi extinta com uma solução saturada aquosa de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com Et2O. Os extratos orgânicos foram secados em MgS04, filtrados e concentrados a vácuo. Usados na etapa seguinte sem purificação (obtido 1,29 g). MS m/z = 264,1. Calculado para C7H13NSSn: 261,94.
2) Preparação de 4-((8-fluoro-6-(2-metiltiazol-5-il)-[1,2,4]- triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metóxi)-7-metoxiquinolina
Preparado por um método similar a 4-((8-fluoro-6-(3- metilisotiazol-5-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metóxi)-7-metóxi- quinolina. MS m/z = 422,1 [M+H]+. Calculado para C21H16FN502S: 421,46
il)metóxi)-piridin-3-il)prop-2-in-1 -amina
1) Preparação de 3-((3-iodopiridin-4-ilóxi)metil)-6-fenil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina
Carbonato de césio (354 mg, 1087 μιηοΐ) foi adicionado a uma mistura de (6-Fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metanol (123 mg, 544
Exemplo 87
N,N-dimetil-3-(4-('(,6-Fenil-ri,2,41tríazolor4,3-blpiridazin-3- μπιοί) (chamado 77289-19-99) e (6-Fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il)metanol (123 mg, 544 μπιοί) em DMSO (1,8 ml). A mistura de reação foi agitada a 120 0C por 2 horas sob irradiação de microonda. A mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água. A camada aquosa extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação pela MPLC produziu o composto do título (161 mg, 69 % de rendimento).
2) Preparação de N,N-dimetil-3-(4-((6-fenil-[l,2,4]triazolo- [4,3-b]piridazin-3-il)metóxi)piridin-3-il)prop-2-in-1 -amina
adicionado a uma suspensão de 3-((3-iodopiridin-4-ilóxi)metil)-6-fenil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (107 mg, 249 μηιοί) e 1-dimetilamino-2- propina (80,4 μΐ, 748 μπιοί) em THF (0,6 ml) e trietilamina (591 μΐ, 4238 μπιοί) na temperatura ambiente. Iodeto de cobre (I), 99,999 % (4,75 mg, 24,9 μιηοΐ) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 75°C (banho de óleo) por ~75 min. A mistura de reação foi esfriada na temperatura ambiente, concentradas a vácuo. A purificação pela MPLC (ISCO, CH2Cl2/MeOH: 100/0 a 90/10) produziu o composto do título. MS m/z = 385,1 [M+H]+. Calculado para C22H20N60: 384,44
Tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (14,4 mg, 12,5 μπιοί) foi
o
Exemplo 88 Br
Vrc
Pd2(Clba)3, Zn(CN)2 DMF
dppf
NC
N-N
Preparação_de_3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-
ri,2,41triazolor4,3-alpiridino-6-carbonitrila.
4-((6-Bromo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metóxi)-7- metoxiquinolina foi preparada como preferivelmente descrito no Método
metoxiquinolina (0,050 g, 0,13 mmol) foi dissolvida em DMF (1 ml) depois adicionado cianeto de zinco (0,023 g, 0,19 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfmo)ferroceno (0,0072 g, 0,013 mmol) e tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio (0) (0,0059 g, 0,0065 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100 0C por 8 horas. Cianeto de zinco adicional (0,012 g, 0,095 mmol), l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,004 g, 0,0065 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,003 g, 0,0032 mmol) foram adicionados e aquecimento foi continuado a 100 0C por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. A amostra foi purificada pela TLC preparativa eluindo com 10 % de amônia 7 N em metanol/ diclorometano para produzir 3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l ,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-6-carbonitrila (23 mg, 53 % de rendimento) como um sólido branco.
Geral A.
4-((6-Bromo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metóxi)-7-
20
MS (ESI íon pos.) m/z: 332,1 (MH+).
O'
Exemplo 89 Preparação de B-fry-metoxiquinolin^-ilóxDmetiD-ri^^l triazolo Γ4,3 -alpiridino-6-carboxamida.
3-((7-Metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]- piridino-6-carbonitrila foi preparada como preferivelmente descrito.
3-((7-Metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]- piridino-6-carbonitrila (0,050 g, 0,15 mmol) foi dissolvida em ácido sulfurico concentrado (0,5 ml). A mistura de reação foi aquecida a 50 0C por 30 minutos. A mistura de reação foi lentamente vertida bicarbonato de sódio saturado aquoso frio. Um precipitado formou-se que foi coletado em uma frita de vidro, lavada com água. O sólido foi transferido com diclorometano/ metanol a um frasco e secado sob alto vácuo para produzir 3-((7- metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo-[4,3-a]-piridino-6-carboxamida (0,050 g, 95 % de rendimento) como um sólido castanho.
MS (ESI íon pos.) m/z: 350,2 (MH+).
O'
Preparação de ácido 3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- íl,2,41-triazolo[4,3-alpiridino-6-carboxílico.
3-((7-Metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]- piridino-6-carbonitrila foi preparada como preferivelmente descrito.
3-((7-Metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]- piridino-6-carbonitrila (0,050 g, 0,15 mmol) foi dissolvida em ácido sulfurico concentrado (0,375 ml) e água (0,125 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100 0C por 3,5 horas depois lentamente vertida em gelo. A mistura foi ajustada até aprox. pH 7 com bicarbonato de sódio saturado aquoso. Um precipitado formou-se que foi coletado em uma frita de vidro, lavada com água. O sólido foi secado sob alto vácuo para produzir ácido 3-((7- metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-6-carboxílico (0,047 g, 89 % de rendimento) como um sólido castanho.
MS (ESI íon pos.) m/z: 351,1 (MH+).
Preparação de N-ciclopropil-3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi) metiD-f 1,2,41-triazolor4,3-alpiridino-6-carboxamida. Ácido 3-((7- metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-6-carboxílico (0,047 g, 0,13 mmol), ciclopropanamina (0,011 ml, 0,16 mmol), l-hidróxi-7- azabenzo-triazol (0,018 g, 0,13 mmol), e cloridreto de N-etil-N'-(3- dimetilamino-propil)carbodiimida, (0,039 g, 0,20 mmol) foram adicionados a um frasco de reação depois colocados em suspensão em DMF (1 ml). N- etildiisopropilamina (0,070 ml, 0,40 mmol) foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação clara foi agitada a 20 0C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo depois triturada com água. O sólido foi coletado em uma frita de vidro, lavada com água. A amostra foi purificada pela TLC preparativa eluindo com 8 % de amônia 7 N em metanol/diclorometano para produzir N-ciclopropil-3-((7-metóxi-quinolin-4- ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-6-carboxamida (0,023 g, 44 % de rendimento) como um sólido castanho. MS (ESI íon pos.) m/z: 390,2 (MH+).
Preparação de 7-metóxi-4-(,(6-n,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)- Γ1,2,41-triazolor4,3-alpiridin-3-il)metóxi)quinolina.
4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- [ 1,2,4]triazolo [4,3 -b] piridazin-6-il)-5,6-diidropiridino-l(2H)-carboxilato de terc-butila foi preparado como descrito no Método Geral A.
4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)-5,6-diidropiridino-l(2H)-carboxilato de terc-butila (0,113 g, 0,23 mmol) foi dissolvido em metanol (3 ml) depois adicionado ácido clorídrico concentrado (0,500 ml, 6,0 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite depois concentrada sob vácuo, o sólido remanescente foi colocado em suspensão em metanol (1 ml) depois adicionada trietilamina (0,40 ml, 2,9 mmol). a solução clara foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas depois concentradas sob vácuo. A amostra foi purificada pela cromatografia cintilante eluindo com 8 % de amônia 7 N em metanol/diclorometano para produzir 7-metóxi-4-((6-(l,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metóxi)quinolina (0,038 g, 42 % de rendimento) como um sólido castanho.
MS (ESI íon pos.) m/z: 388,1 (MH+). Ο"
N
H
H .N
Exemplo 92
1. conc HCI1 MeOH
2. K2CO3, MeOH
Preparação de (S)-3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-N- (pin-olidin-3-il)-ri,2,41triazolor4.,3-a1piridino-6-carboxamida.
3-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridino-6-carboxamido)pirrolidino-l-carboxilato de (S)-terc-butila foi preparado como preferivelmente descrito para N-ciclopropil-3-((7- metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-6-carboxamida.
piridino-6-carboxamido)pirrolidino-l-carboxilato de (S)-terc-butila (0,050 g, 0,096 mmol) foi dissolvido em metanol (1,5 ml) depois adicionado ácido clorídrico concentrado (0,400 ml, 4,8 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas depois concentrada sob vácuo. O sólido remanescente foi dissolvido em metanol (1 ml) depois adicionado carbonato de potássio (0,062 g, 0,45 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e concentrada sob vácuo. A amostra foi purificada pela cromatografia cintilante eluindo com 10 % a 15 % de amônia 7 N em metanol/ diclorometano para produzir (S)-3-((7-metoxiquinolin-4- ilóxi)metil)-N-(pirrolidin-3-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-6-carboxamida (0,039 g, 97 % de rendimento) como um sólido amarelo claro.
MS (ESI íon pos.) m/z: 419,2 (MH+).
3 -(3 -((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- [ 1,2,4]triazolo[4,3 -a] Exemplo 93
Γ1,2,41triazolof4,3-a1piridino butila. Ácido 3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[ 1,2,4]triazolo-[4,3- a]piridino-6-carboxílico foi preparado como preferivelmente descrito.
Ácido 3-((7-Metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[ 1,2,4]triazolo-[4,3 - a]piridino-6-carboxílico (0,072 g, 0,21 mmol) foi dissolvido em DMF (1,5 ml) depois adicionado éster terc-butílico do ácido N-(2-aminoetil)-N-metil carbâmico (0,054 ml, 0,31 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lH- benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametilurônio (0,12 g, 0,31 mmol) e trietilamina (0,043 ml, 0,31 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite depois concentrada sob vácuo. A amostra foi purificada pela cromatografia cintilante eluindo com 6 % de amônia 7 N em metanol/ diclorometano para produzir 2-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-6-carboxamido)etil(metil)carbamato de terc- butila (0,097 g, 93 % de rendimento) como um sólido amarelo claro.
MS (ESI íon pos.) m/z: 507,3 (ΜΗΓ).
Preparação de 3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-N-(2- (metilamino)-etil)-[l,2,41triazolo[4,3-alpiridino-6-carboxamida.
2-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-6-carboxamido)etil(metil)carbamato de terc-butila foi desprotegido como preferivelmente descrito para 7-metóxi-4-((6-( 1,2,3,6-tetraidropiridin-4- il)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metóxi)-quinolina.
Exemplo 96
3-((7-Metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-N-fenil-[l,2,4]triazolo- [4,3-a]piridino-6-carboxamida foi preparada como descrito por 3-((7- metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-N-(2-(metilamino)etil)-[l,2,4]triazolo[4,3-
o a]piridino-6-carboxamida.
Exemplo 97
N-(4-Fluorofenil)-3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-6-carboxamida foi preparada como descrito por 3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-N-(2-(metilamino)etil)-[ 1,2,4] - triazolo[4,3-a]piridino-6-carboxamida.
Exemplo 98
N-(3 -Fluorofenil)-3 -((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-6-carboxamida foi preparada como descrito para 3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-N-(2-(metilamino)etil)-[l,2,4]- triazolo[4,3-a]piridino-6-carboxamida.
H2N J—f Cl
4-bromo-2-clorofenil)metanamina. A uma solução de 4- bromo-2-clorobenzonitrila (2500 mg, 11549 μmol) em THF (20 ml) a 0 0C foi adicionada complexo de borano-sulfeto de metila, 2,0 m sol em THF (28873 μΐ, 57747 μπιοί). O banho de gelo removido e a reação foi agitada durante a noite aquecendo a 23 0C. À reação esfriada a 0 0C e extinta com MeOH (15 ml). A reação foi depois particionada entre CHCl3 (100 ml) e NaOH 1 M (100 ml). O orgânico secado com salmoura e MgSO4. O orgânico foi depois concentrado a um óleo sob pressão reduzida e purificado em sílica (80 g) eluindo com 0 > 6 % de NH3 2 M em MeOH/DCM e o produto foi isolado como um óleo incolor. MS (ESI íon pos.) m/z: 220/222 (MH+). Massa exata calculada para C7H7BrClN: 219/221
solução agitada de (4-bromo-2-clorofenil)metanamina (2200 mg, 9978 μηιοί) em DCM (10 ml) foi adicionado BOC-Anidrido (9978 μΐ, 9978 μπιοί) [1 M em THF] e agitado por 1 hora a 23 0C depois que etilenodiamina (1 ml) adicionada. Os solventes removidos sob pressão reduzida e resíduo purificado em 80 g de sílica eluindo o produto com 0 > 50 % de Hex/EtOAc.
il)benzilcarbamato de terc-butila. Uma suspensão de 4-bromo-2- clorobenzilcarbamato de terc-butila (1670 mg, 5209 μιτιοί), bis(pinacolato)diboro (1455 mg, 5730 μηιοί), aduto de dicloro[l,rbis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ii)-diclorometano (190,6 mg, 260,4 μηιοί), e acetato de potássio (1022 mg, 10418 μηιοί) em dioxano (8 ml) foi pulverizada com argônio por 5 minutos depois aquecida a 120 0C em um frasco apropriadamente selado com agitação. Depois de 1 hora, à reação particionada entre DCM (50 ml) e 5 % de NaHC03 (25 ml). O orgânico secado em MgS04, concentrado, depois purificado em 80 g de sílica eluindo com 0 > 40 % de EtOAc/hexanos e o produto foi isolado como um óleo âmbar viscoso.
4-bromo-2-clorobenzilcarbamato de terc-butila. A uma
2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- (4-bromo-2-clorofenil)metanol. A uma solução agitada de ácido 4-bromo-2-clorobenzóico (11,1 g, 47 mmol) em THF (100 ml) a 0 0C sob nitrogênio foi adicionado complexo de borano-sulfeto de metila (9,4 ml, 94 mmol) por intermédio de seringa em 10 minutos. Evolução de gás bastante evidente. O banho de gelo foi removido, e uma vez que a evolução de gás acalmou à reação foi suavemente aquecida a refluxo por 1 hora. À reação foi lentamente extinta com MeOH (50 ml) e HCl 2 M (20 ml). O aquoso foi extraído com 9:1 CHC13/IPA (150 ml). O orgânico secado com NH4Cl sat, MgSO4, depois concentrado até um óleo incolor sob pressão reduzida. O produto cristalizou depois de 1 semana sedimentando puro.
Cl
(2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil). Uma suspensão de (4-bromo-2-clorofenil)metanol (1000 mg, 4515 μηιοί), bis-(pinacolato)diboro (1261 mg, 4967 μηιοί), aduto de dicloro[l,l'bis- (difenilfosfino)ferroceno]paládio (ii) diclorometano de (165,2 mg, 225,8 μηιοί), e acetato de potássio (886,2 mg, 9030 μηιοί) em dioxano (5 ml) foi pulverizada com argônio por 10 min depois aquecida a 120 0C com agitação em um frasco apropriadamente selado. Depois de 1 hora, à reação foi particionada entre DCM (50 ml) e 5 % de NaHCO3 (20 ml). O orgânico secado em MgS04, concentrado, depois purificado em 80 g de sílica eluindo com 0 > 70 % de EtOAc/Hex. O produto foi isolado como um óleo amarelo âmbar. A uma solução agitada de ácido 4-bromo-2-clorobenzóico (3,45 g, 15 mmol) e DIEA (7,7 ml, 44 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionado HATU (6,1 g, 16 mmol) a 23 0C sob nitrogênio. A suspensão escurecida agitada por 1 hora, depois adicionado cloridreto de n,o-dimetilidroxilamina (2,1 g, 22 mmol). A solução foi agitada durante a noite a 23 °C. À reação foi depois particionada entre 2,5 % de NaHCO3 (250 ml) e éter dietílico (100 ml). O aquoso foi ainda extraído com éter (2 χ 50 ml). Os extratos etéricos combinados secados em MgSO4, depois concentrados em um óleo âmbar sob pressão reduzida. 4-bromo-2-cloro-N-metóxi-N-metilbenzamida isolado como um óleo amarelo âmbar.
l-(4-bromo-2-clorofenil)etanona. A uma solução agitada de 4- bromo-2-cloro-N-metóxi-N-metilbenzamida (890 mg, 3195 μηιοί) em THF (10 ml) a -5 0C sob nitrogênio foi lentamente adicionado brometo de metilmagnésio 3,0 m em éter dietílico (1278 μΐ, 3834 μηιοί). Depois de 30 min um outro 1,3 ml (3,8 mmol; 1,2 eq) de MeMgBr foi adicionado a 23 °C. Depois de um adicional de hora, LCMS sugere 95 % de conversão. À reação foi extinta com NH4Cl sat (10 ml) e a torta branca resultou lavada repetidamente com éter dietílico. Os orgânicos combinados lavados com água e NaCl sat depois empurrado através de um tampão de sílica (10 g). l-(4- bromo-2-clorofenil)etanona isolada como um óleo incolor.
HoJXl
1 -(4-bromo-2-clorofenil)etanol. A uma solução agitada de 1- (4-bromo-2-clorofenil)etanona (700 mg, 2998 μπιοί) em THF (20 ml) foram adicionados boroidreto de sódio (340 mg, 8994 μπιοί) e metanol (5 ml). A suspensão de reação foi agitada durante a noite a 30 °C. À reação foi particionada entre EtOAc (50 ml) e NH4Cl sat (25 ml). O aquoso foi ainda extraído com EtOAc (2 χ 25 ml). Os orgânicos combinados secados em MgSO4, concentrados, depois purificados em sílica (40 g) eluindo com 10 > 40 % de EtOAc/hexanos. O produto foi isolado como um óleo incolor.
,,hÇK
Cl
l-(2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)etanol. Uma suspensão de 1-(4-bromo-2-clorofenil)etanol (600 mg, 2548 μπιοί), bis(pinacolato)diboro (712 mg, 2802 μπιοί), aduto de dicloro[l,rbis-(difenilfosfino)ferroceno]paládio (ii) diclorometano de (93,2 mg, 127 μπιοί), acetato de potássio (319 μΐ, 5095 μπιοί) em dioxano (5 ml) foi pulverizada com argônio por 5 minutos depois aquecida a 120 0C em um frasco apropriadamente selado. A reação foi depois particionada entre EtOAc (25 ml) e 5 % de NaHCO3 (25 ml). O aquoso ainda lavado com EtOAc (2 χ ml). Os orgânicos combinados secados com NH4Cl sat, MgSO4, concentrados, depois purificados em sílica (80 g) eluindo com 10 > 35 % de EtOAc/Hex. O produto foi isolado como um óleo incolor.
0OOl
4-bromo-2-clorobenzaldeído. A uma solução agitada de (4- bromo-2-clorofenil)metanol (4,5 g, 20 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (9,3 g) a 23 °C. A reação refluxada depois da adição. Depois de 20 min, TLC (1:4 EtOAc/Hex) sugere conversão total do álcool. A suspensão depois lavada com 5 % de NaHCO3 (100 ml mais g de NaHCO3 seco). O orgânico foi secado em MgS04, concentrado em sílica seca (15 g), depois purificado em sílica (120 g) eluindo com 0 > 10 % de EtOAc/hex. 4-bromo-2-clorobenzaldeído isolado como um sólido branco.
K>*
H2N J—y Cl
l-(4-bromo-2-clorofenil)etanamina. Uma solução de l-(4- bromo-2-clorofenil)etanona (2,430 g, 10 mmol), amônia, 2,0 m de solução em metanol (26 ml, 52 mmol) e isopropóxido de titânio (iv) (6 ml, 21 mmol) foi agitada por 16 horas em um vaso selado. À reação foi depois adicionada a uma suspensão recém feita de boroidreto de em pó, 98 % de (4 g, 104 mmol) MeOH (20 ml). A reação exotérmica começou às 9:45 am, depois continuou a agitar com um banho de aquecimento externo a 45 0C por 45 min. Água (10 ml ) foi depois adicionada à reação e agitada por um adicional de 10 min. O sólido branco resultante foi removido por intermédio de filtração através de Celite, e o filtrado reduzido em volume sob pressão reduzida. Esta suspensão foi particionada entre 9:1 CHC13/IPA (30 ml) e NaOH 1 M (10 ml). O aquoso foi ainda extraído com 9:1 CHCI3/IPA (2x10 ml). Os orgânicos combinados secados em MgSO4, concentrados, depois purificados em sílica (80 g) eluindo com 0 > 5 % de NH3 2 M em MeOH/DCM. MS (ESI íon pos.) m/z: 234/236 (MH+). Massa exata calculada para C8H9BrClN: 233/235. 1-(4-bromo-2- clorofenil)etanamina isolada como um óleo incolor.
o
l-(2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- etilcarbamato de terc-butila. A uma solução agitada de l-(4-bromo-2- clorofenil)etanamina (950 mg, 4051 μηιοί) em DCM (5 ml) foi adicionado BOC-Anidrido (4861 μΐ, 4861 μηιοί) [1 M em THF]. A reação foi agitada por 18 horas a 23 °C. Etanolamina (0,25 ml) adicionada e agitada por 5 min. A reação foi depois particionada entre éter dietílico (50 ml) e 5 % de NaHCO3 (25 ml). O orgânico secado em MgS04, concentrado, depois purificado em sílica (80 g) eluindo com 0 > 20 % de EtOAc/hexanos. BOC-1,10 g. Uma suspensão do intermediário bromo-BOC, bis(pinacolato)diboro (1132 mg, 4456 μιηοΐ), aduto de dicloro[l,rbis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ii) diclorometano de (148 mg, 203 μηιοί), e acetato de potássio (795 mg, 8102 μηιοί) em dioxano (8 ml) foi pulverizada com argônio por 5 minutos depois aquecida a 120 0C em um vaso apropriadamente selado por 2 horas. A reação foi depois particionada entre 9:1 CHC13/IPA (50 ml) e NH4Cl sat. (20 ml). O orgânico foi secado em MgS04, concentrado, e produto purificado em sílica (80 g) eluindo com 10 > 15 % de EtOAc/Hex. l-(2-cloro-4-(4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etilcarbamato de terc-butila isolado como uma espuma branca.
sulfinamida. Uma suspensão de 4-bromo-2-clorobenzaldeído (1150 mg, 5240 μηιοί), (r)-(+)-2-metil-2-propanossulfinamida (1588 mg, 13100 μηιοί), sulfato de cobre (ii) (696,4 μΐ, 15720 μηιοί) em DCM (10 ml) foi agitada a 37 0C por 78 h. a reação foi filtrada através de Celite, e sólido lavado repetidamente com DCM. O filtrado concentrado depois purificado em sílica (80 g) eluindo o produto com 0 > 30 % de EtOAc/Hex. MS (ESI íon pos.) m/z: 322/324 (MH+). Massa exata calculada para C11H13BrClNOS: 321/323.
Br
(R,Z)-N-(4-bromo-2-clorobenzilideno)-2-metilpropano-2-
Br
(R)-N-( (S)-1 -(4-bromo-2-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetilV2- metilpropano-2-sulfinamida. A uma solução agitada de (R,Z)-N-(4-bromo-2- clorobenzilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1370 mg, 4246 μmol) e (trifluorometil)trimetilsilano (943 μΐ, 6369 μmol) em DMF (5 ml) foi adicionado l,3-bis(l-adamantil)imidazol-2-ilideno (143 mg, 425 μηιοί). A reação foi agitada a 35 0C por 18 horas depois extinta com NH4Cl sat (10 ml). A reação particionada entre EtOAc (40 ml) e 5 % de NaHCO3 (10 ml). O orgânico secado em MgS04, concentrado e o óleo de tolueno, depois purificado em sílica (80 g) eluindo com 20 > 30 % de EtOAc/Hex. O produto foi isolado como um sólido branco.
dioxaborolan-2-il)-fenin-2,2,2-trifluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfínamida. Uma suspensão de (R)-N-((S)-l-(4-bromo-2-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetil)-2- metil-propano-2-sulfinamida (950 mg, 2419 μηιοί), bis(pinacolato)diboro (676 mg, 2661 μηιοί), aduto de dicloro[l,rbis(difenilfosfino)ferroceno]- paládio(ii)diclorometano (88,5 mg, 121 μηιοί), e acetato de potássio (475 mg, 4839 μηιοί) em dioxano (6 ml) foi pulverizada com argônio por 5 minutos. A reação foi depois apropriadamente selada e aquecida a 120 0C com agitação por 1 hora. A reação foi depois particionada entre EtOAc (25 ml) e 5 % de NaHCO3 (10 ml). O orgânico foi secado em MgS04, concentrado, depois purificado em sílica (120 g) eluindo o produto com 10 > 20 % de EtOAc/hexanos. O produto foi isolado como um sólido branco ceroso. MS (ESI íon pos.) m/z: 440 (MH+). Massa exata calculada para C18H26BClF3NO3S: 439.
10
(R)-N-(Y S)-1 -(2-cloro-4-(4 A5,5-tetrametil-1,3,2- N
HO
N
Exemplo 99
(2-cloro-4-( 3 quinolin-6-ilmetil)- Γ1,2,41triazolor4,3 -
blpiridazin-6-iO-feniQmetanol. Uma suspensão de 6-((6-cloro- [l,2,4]triazolo[4,3-b]-piridazin-3-il)metil)quinolina (170 mg, 575 μπιοί), (2- cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (309 mg, 1150 μmol), aduto de dicloro[l,rbis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ii) dicloro-metano (126 mg, 172 μπιοί), carbonato de césio (749 mg, 2299 μπιοί) em dioxano (0,3 ml) e água (0,3 ml) foi pulverizada com argônio por 5 minutos depois aquecida a 100 0C com agitação. 1:30 am. Depois de 90 min, LCMS sugere 95 % de conversão. A reação foi depois particionada entre 9:1 CHCI3/IPA (25 ml) e 5 % de NaHCO3 (15 ml). O aquoso foi ainda extraído com 9:1 CHCI3/IPA (2 χ 10 ml). Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, concentrados em sílica seca (10 g), e depois purificados em sílica (12 g) eluindo com 0 > 10 % de NH3 2M em MeOH/DCM. O sólido resultante foi triturado com metanol (2 ml) e coletado por filtração. MS (ESI íon pos.) m/z: 402 (MH+). Massa exata calculada para C22H16C1N50: 401.
Γ1,2,41triazolo[4,3-bl-piridazin-6-il)fenil)metanol.
Uma suspensão de 4-((6-cloro-[l,2,4]-triazolo[4,3-b]-
Exemplo 100
f2-cloro-4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metiiy piridazin-3-il)metóxi)-7-metoxiquinolina (200 mg, 585 μπιοί), (3-cloro-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-metanol (173 mg, 644 μπιοί), aduto de dicloro[l,rbis(difenilfosfmo)ferroceno]paládio- (ii)diclorometano (21 mg, 29 μπιοί), e bicarbonato de sódio (2 M; 1170 μΐ, 2341 μmol) em DME (2 ml) foi pulverizada com argônio por 10 min depois aquecidos a 85 0C por 6 horas. A reação foi depois particionada entre 9:1 CHCI3/IPA (25 ml) e 5 % de NaHCO3 (10 ml) e o aquoso foi ainda extraído com 9:1 CHCI3/IPA (2 χ 10 ml). Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4 depois concentrados em sílica seca sob pressão reduzida. O produto purificado em 40 g de sílica eluindo com 0 > 12 % de NH3 2 M em MeOH/DCM e isolado como um pó branco amarelado. MS (ESI íon pos.) m/z: 448 (MH+). Massa exata calculada para C23H18ClN5O3: 447.
ri,2,41-triazolor4,3-blpiridazin-6-il)fenil)etanol. Uma suspensão de l-(2- cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanol (228 mg, 807 μπιοί), N-((6-cloro-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7-metóxi-l,5- naftiridin-4-amina (197 mg, 576 μηιοί), aduto de dicloro[l,l'bis- (difenilfosfino)ferroceno]paládio(ii)diclorometano (127 mg, 173 μπιοί), carbonato de césio (751 mg, 2306 μπιοί) em dioxano (3 ml) e água (0,6 ml) foi pulverizada com argônio por 5 minutos depois aquecida a 100 0C por 6 horas. A reação esfriada foi depois particionada entre 9:1 CHC13/IPA (20 ml) e NaOH 1 M (15 ml). O aquoso foi ainda extraído com 9:1 CHC13/IPA (2 χ ml). Os orgânicos combinados secados em MgSO4. concentrados, depois purificados em 40 g de sílica eluindo com um isocrático de NH3 a 7 % de 2M
Exemplo 101
l-(2-cloro-4-(3-(,(,7-metóxi-l,5-naftiridin-4-ilamino)metin- em MeOH/DCM. O produto ainda purificado pela HPLC prep eluindo com água/ACN (0,1 % de TFA). Depois frações coletadas foram reduzidas a um resíduo claro que foi dissolvido em 1:1 ACN/água e pH ajustado a 9 com NaOH 1 M (3 a 4 gotas). O sólido resultante coletado pela filtração e sólido lavada com água (2 ml). MS (ESI íon pos.) m/z: 462 (MH+). Massa exata calculada para C2SH20ClN7O2: 461.
Γ1,2,41triazolor4,3-bl-piridazin-6-il)fenil)metilcarbamato de terc-butila. Uma suspensão de 4-((6-cloro-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metóxi)-7- metoxiquinolina (200 mg, 585 μπιοί), 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzilcarbamato de terc-butila (323 mg, 878 μηιοί), aduto de dicloro-[l,rbis(difenilfosfmo)ferroceno]paládio(ii)diclorometano (86 mg, 117 μιτιοί), carbonato de césio (763 mg, 2341 μπιοί) em dioxano (3 ml) e água (0,3 ml) foi pulverizada com argônio por 10 min depois aquecida a 100 0C por 18 horas. A reação foi depois particionada entre 9:1 CHC13/IPA (50 ml) e 5 % de NaHCO3 (25 ml). O aquoso foi ainda extraído com 9:1 CHC13/IPA (2x10 ml). Os combinados depois foram secados em MgS04, concentrados, e purificados em sílica (40 g) eluindo com 0 > 6 % NH3 2 M em MeOH/DCM. O produto foi isolado como um sólido branco amarelado. 84024-19-2 MS (ESI íon pos.) m/z: 547 (MH+). Massa exata calculada para C28H27ClN6O4: 546.
Exemplo 102
(2-cloro-4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metin- Exemplo 103
2-cloro-4-r3-f('7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metilV[1.2,41triazolo r4,3-b1-piridazin-6-il)fenil)metanamina. Uma solução de (2-cloro-4-(3-((7- metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[43-b]piridazin-6-il)fenil)- metilcarbamato de terc-butila (85 mg, 155 μηιοί) em DCM (2 ml) e TFA (2 ml) agitada por 30 min a 23 0C. Os solventes removidos sob pressão reduzida, depois resíduo foi particionado entre 9:1 DCM/IPA (10 ml) e NaOH 1 M (5 ml). O aquoso foi ainda extraído com DCM (2x5 ml). Os orgânicos combinados secados em MgSO4, depois reduzido a um sólido branco amarelado sob pressão reduzida. MS (ESI íon pos.) m/z: 447 (MH+). Massa exata calculada para C2BH19ClN6O2: 446.
F
H2N
Exemplo 104
(S)-l-(2-cloro-4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- fl,2,4]triazolor4,3-blpiridazin-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanamina. Uma solução de (R)-N-((S)-l-(2-cloro-4-(3-((7-metóxi-
quinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)fenil)-2,2,2- trifluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (135 mg, 218 μιηοΐ) em MeOH (2 ml) e HCl 4 M (2 ml) foi agitada por 30 min a 35 °C. LCMS sugere conversão completa. Os solventes removidos sob pressão reduzida com azeotropia do tolueno. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 ml) e Si- Carbonato (2g; 1,4 mmol) adicionado. A suspensão foi agitada por 30 min, depois filtrada coletada por filtração. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e resíduo purificado em sílica (12 g) eluindo o produto com 0 > 5 % de MeOH/DCM. MS (ESI íon pos.) m/z: 515 (MH+). Massa exata calculada para C24H18ClF3N6O2: 514.
Exemplo 105
(R)-1 -(2-cloro-4-(3-( (7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil )-Γ 1,2,41 triazolor4,3-blpiridazin-6-infenil)-2,2,2-trifluoroetanamina.
Uma solução de (S)-N-((R)-l-(2-cloro-4-(3-((7-metóxi- quinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)fenil)-2,2,2- trifluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (62 mg, 100 μιηοΐ) em MeOH (2 ml) e HCl 5 M (2 ml) foi agitada a 35 0C por 18 horas. LCMS sugere conversão completa. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e resíduo dissolvido em MeOH (20 ml). Si-Carbonato (1,3 g; 0,9 mmol) adicionado à solução e agitado por 2 horas. O filtrado isolado por filtração e reduzido a uma película sob pressão reduzida. O produto foi purificado em sílica (4 g) eluindo com 7 % de NH3 2 M em MeOH/DCM. MS (ESI íon pos.) m/z: 515 (MH+). Massa exata calculada para C24H18ClF3N6O2: 514.
Exemplo 106 1 -(2-cloro-4-( 3 -((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metilV Γ1,2,41
triazoloΓ4,3-bl -piridazin-6-iDfenil)etilcarbamato de terc-butila. Uma suspensão de 4-((6-cloro-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metóxi)-7- metoxiquinolina (180 mg, 527 μmol), l-(2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)etilcarbamato de terc-butila (302 mg, 790 μηιοί), aduto de dicloro[l,l 'bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ii)diclorometano (77,1 mg, 105 μηιοί), carbonato de césio (686 mg, 2107 μηιοί) em DMF (2 ml) e água (0,4 ml) foi primeiro espargida com argônio por 5 minutos depois aquecida a 100 0C com agitação. 2:20 pm. Depois 10 min, LCMS sugere > 95 % de conversão. A reação foi depois particionada entre 9:1 CHC13/IPA (20 ml) e NaOH 1 M (5 ml). O orgânico foi depois secado em MgS04, concentrado, e purificado em sílica (40 g) eluindo com isocrático 4 % de NH3 2 M em MeOH/DCM. MS (ESI íon pos.) m/z: 561 (MH+). Massa exata calculada para C29H29ClN6O4: 560.
triazolor4,3-bl-piridazin-6-il)feniDetanamina· Uma solução de l-(2-cloro-4- (3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il) fenil)-etilcarbamato de terc-butila (100 mg, 178 μηιοί) em DCM (2 ml) e TFA (2 ml) foi agitada por 30 min a 23 °C. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida (a não azeotropia do tolueno é sugerida!) e o resíduo dissolvido em CHCI3/IPA (10 ml). A solução foi agitada como uma suspensão com Si-Carbonato (1,3 g; 1 mmol) por 30 min. A suspensão foi filtrada e o filtrado reduzido a uma película âmbar (150 mg). O produto foi purificado em sílica (12 g) eluindo com 4 a 7 % de NH3 2 M em MeOH/DCM. MS (ESI
H7N
15
Exemplo 107
1 -(2-cloro-4-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)-r 1,2,41 íon pos.) m/z: 461 (ΜΗ+). Massa exata calculada para C24H21ClN6O2: 460.
N
Exemplo 108
N-(('6-(4-(aminometil)-3-clorofenil)-ri,2,41triazolor4,3- b1piridazin-3-il)-metil)-7-metóxi-l,5-naftiridin-4-amina. A uma solução agitada de (2-cloro-4-(3-((7-metóxi-l,5-naftiridin-4-ilamino)metil)-[l,2,4] triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)fenil)metilcarbamato de terc-butila (70 mg, 128 μπιοί) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (2 ml). A solução de reação foi agitada por 30 min a 23 °C. Os solventes depois foram removidos sob pressão reduzida e resíduo purificado em HPLC prep usando um gradiente de água/ACN (0,1 % de TFA). O sólido resultante foi dissolvido em 1:1 ACN/água (1 m) e o pH ajustado a 10 com NaOH 1 M (aprox 10 gotas). O sólido resultante foi coletado pela filtração e lavado com água (5 ml). MS (ESI íon pos.) m/z: 447 (MH+). Massa exata calculada para C22H19ClN8O: 446.
solução agitada de 2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetato de metila (450 mg, 1946 μπιοί) em THF (5 ml) a -70 0C sob nitrogênio foi adicionada bis- (trimetilsilil)amida de lítio, 1,0 m solução em tetraidrofurano (5838 μΐ, 5838 μηιοί). A solução vermelho escura foi agitada por 10 min, depois adicionado iodometano (364 μΐ, 5838 μπιοί) em THF (1 ml). A reação foi removida do banho de esfriamento, e monitorada pela LCMS depois de 45 min. LCMS sugere conversão muito clara. A reação foi extinta com NH4CI sat (5 ml) e
15
2-(3-metoxiquinolin-6-il)-2-metilpropanoato de metila. A uma NaHCO3 (5 ml). O aquoso foi extraído com EtOAc (3 χ 40 ml). Os orgânicos combinados foram secados em MgS04, concentrados, depois purificados em sílica (40 g) eluindo com 10 > 30 % de EtOAc/Hex._MS (ESI íon pos.) m/z: 260 (MH+). Massa exata calculada para Ci5H17NO3: 259.
solução de 2-(3-metoxiquinolin-6-il)-2-metilpropanoato de metila (400 mg, 1543 μπιοί), LiOH (1928 μΐ, 7713 μιηοΐ) [4 Μ], MeOH (2 ml), e THF (2 ml) foi agitada a 50 0C durante a noite. LCMS sugere conversão completa. A solução esfriada, acidificada até o pH 1 com HCl 5 M, e precipitado coletado pela filtração. A torta branca foi lavada com água (2 ml) e EtOH (1 ml). O produto secada ao ar por 3 horas e isolado como um sólido branco. MS (ESI íon pos.) m/z: 246 (MH+). Massa exata calculada para Ci4Hi5NO3: 245.
iDpropano-hidrazida. Uma suspensão de ácido 2-(3-metoxiquinolin-6-il)-2- metil-propanóico (92 mg, 375 μπιοί), DIEA (66 μΐ, 375 μηιοί), e hexafluoro- fosfato de o-(7-azabenzotriazol-l-il)-n,n,n',n-tetrametil urônio (143 mg, 375 μπιοί) em DMF foi agitada por 2 horas a 23 °C. A solução foi adicionada 1- (6-Fenilpiridazin-3-il)hidrazina (70 mg, 375 μπιοί) e agitada por 72 horas a 23 °C. A reação particionada entre 9:1 CHC13/IPA (25 ml) e NaOH 1 M (5 ml). O orgânico foi secado em MgSO4 o concentrado a um sólido a partir do tolueno sob pressão reduzida. O sólido foi triturado com ACN (2 ml) e coletado por filtração. 2-(3-metoxiquinolin-6-il)-2-metil-N'-(6-fenilpiridazin-
N
Ácido 2-(3-metoxiquinolin-6-il)-2-metilpropanóico. Uma
2-(3 -metoxiquinolin-6-il)-2-metil-N' -(6-Fenilpiridazin-3 - 3-il)-propanoidrazida isolado como um sólido branco. MS (ESI íon pos.) m/z: 414 (MH+). Massa exata calculada para C24H23N5O2: 413.
3 -metóxi-6-(2-(6-Fenil- Γ1,2,41triazolo Γ4,3 -blpiridazin-3 - il)propan-2-il)quinolina.
Uma solução de 2-(3-metoxiquinolin-6-il)-2-metil-N'-(6- fenilpiridazin-3-il)propanoidrazida (270 mg, 653 μπιοί) em TFA (2 ml) foi aquecida a 150 0C em microonda (6 bar; 20W) por 2 horas. LCMS sugere conversão muito boa: 89425-17-1. A reação foi concentrada sob pressão reduzida depois particionada entre CHC13/IPA (50 ml) e NaOH 1 M (50 ml). O aquoso foi ainda extraído com CHCI3/IPA (15 ml) e os orgânicos combinados secados em MgSO4, concentrados, depois dissolvidos em ACN (2 ml). O sólido cristalizado lavado com ACN (ImL) e secado sob pressão reduzida. MS (ESI íon pos.) m/z: 396 (MH+). Massa exata calculada para C24H2JN50:395.
Exemplo 110
6-(l-(6-cloro-[l,2,4]triazolo[4,3-blpiridazin-3-il)etil)quinolina. Uma solução de N'-(6-cloropiridazin-3-il)-2-(quinolin-6-il)propanoidrazida (4300 mg, 13119 μπιοί) em TFA (40 ml) foi aquecida a 120 0C com microonda por 40 min. LCMS sugere conversão muito boa. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e resíduo foi particionado entre 9:1 CHC13/IPA (75 ml) e NaOH 1 M (100 ml). O aquoso foi ainda extraído com 9:1 CHCI3/IPA (2x25 ml). Os orgânicos combinados secados em MgS04, concentrados, e o resíduo oleoso dissolvido em ACN/MeOH (2 ml). O sólido resultante depois de 2 horas foi isolado por filtração e lavado com ACN (5 ml). 6-(l-(6-cloro-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)etil)quinolina isolado como um sólido branco. MS (ESI íon pos.) m/z: 310 (MH+). Massa exata calculada para Ci6Hi2ClN5: 309.
blpiridazin-3-il)etil)quinolina. Uma suspensão de 6-(l-(6-cloro-[l,2,4]triazolo [4,3-b]piridazin-3-il)etil)quinolina (106 mg, 342 μπιοί), l-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (142 mg, 684 μηιοί), aduto de dicloro[l,rbis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ii)dicloro-metano (25 mg, 34 μηιοί), e carbonato de césio (446 mg, 1369 μηιοί) em DMF (1 ml) e água (0,5 ml) foi pulverizada por 5 minutos com argônio depois aquecida a 100 0C em um frasco apropriadamente selado por 30 min. A reação foi depois particionada entre 9:1 CHCI3/IPA (20 ml) e NaOH 1 M (5 ml). O aquoso foi ainda extraído com 9:1 CHCI3/IPA (5 ml) e os orgânicos combinados secados em MgS04, concentrados a um sólido a partir do tolueno, depois purificado em sílica (12 g) eluindo com 30 > 50 % de 10 % de NH3 2 M em MeOH/DCM. 6-( 1 -(6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)- [ 1,2,4]triazolo [4,3 -b]
piridazin-3-il)etil)quinolina isolada como cristais brancos amarelados de ACN (1 ml). MS (ESI íon pos.) m/z: 356 (MH+). Massa exata calculada para C20H17N7: 355.
N
Exemplo 111
6-(l-(6-(l-metil-lH-pirazol-4-in-ri,2,41triazolo[4,3- F
Exemplo 112
3-(6-(3,5-difluorofenil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-
il)metóxi)-quinolina. A uma mistura de quinolin-3-ol (0,058 g, 0,40 mmol), (6-(3,5-difluorofenil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metanol (0,104 g, 0,4 mmol), e trifenilfosfina (0,11 g, 0,44 mmol) em tetraidrofürano seco (2 ml) e diclorometano seco (2 ml) sob argônio, foi adicionada às gotas com agitação, azodicarboxilato de dietila (0,069 ml, 0,44 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi depois despojado na pressão reduzida, e o resíduo submetido a cromatografia em gel de sílica, eluente a 5 % de metanol em diclorometano para produzir o composto do título, que foi recristalizado a partir de tolueno quente para dar um sólido incolor. M/e 3PO(MH+)
blpiridazin-3-il)-metin-7-metóxi)-l,5-naftiridin-4-amina. Uma suspensão de N-((6-cloro-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7-metóxi-l,5-naftiridin- 4-amina (300 mg, 878 μιηοΐ), l-(2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)etilcarbamato de terc-butila (419 mg, 1097 μηιοί), aduto de dicloro[l,rbis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ii)-diclorometano (193 mg, 263 μηιοί), carbonato de césio (1144 mg, 3511 μηιοί) em dioxano (6 ml) e água (1 ml) foi pulverizada com argônio por 10 min depois aquecida a 100 0C por 20 horas com agitação. A reação foi depois particionada entre 9:1 CHCI3/IPA (50 ml) e NaOH 1 M (25 ml). O aquoso foi ainda extraído com 9:1 CHCI3/IPA (20 ml). Os combinados depois foram secados em MgS04,
15
Exemplo 113
N-( (6-( 4-( 1 -aminoetil)-3 -clorofenil)- Γ1,2,41triazolor4,3 - concentrados, e purificados em 40 g de sílica eluindo com 7 > 8 % de NH3 2 M em MeOH/DCM. O produto depois purificado ainda na HPLC prep eluindo com água/ACN (0,1 % de TFA). Intermediário BOC depois de agitado como uma solução em DCM (1 ml) e TFA (3 ml) por 30 min. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em MeOH (8 ml) e DCM (8 ml). A solução depois de agitado com Si-Carbonato a partir de Silicicle (1 g/ com um carregamento rotulado de 0,77 mmol/g) por 1 hora a 23 °C. A suspensão foi filtrada e o filtrado reduzido a uma película sob pressão reduzida. O produto foi liofilizado a partir de 1:1 ACN/água (1,5 ml) para fornecer N-((6-(4-(l-aminoetil)-3-clorofenil)-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il)metil)-7-metóxi)-l,5-naftiridin-4-amina como um com um sólido fofo branco amarelado. MS (ESI íon pos.) m/z: 461 (MH+). Massa exata calculada para C23H2iC1N80: 460.
de fundo redondo de 1 boca de 25 ml foi carregado com uma solução de Et2O 0,5 M de Zincato 2 (10,00 ml, 5,0 mmol, Reike Metals), e concentrado a vácuo. O vácuo foi liberado com nitrogênio, e o frasco foi carregado com uma barra agitadora, 5 ml THF seco, adaptado com um condensador de refluxo e uma entrada de Ar. Na dissolução dos sólidos, 6-bromoisoquinolina (0,516 g, 2,5 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0,24 g, 0,21 mmol) foram adicionados. A solução foi aquecida com um banho de óleo a 80 0C por 5 horas, e esfriada. A solução foi tratada com 30 ml de EDTA aquoso a 10 % (pH ajustado a 6,1 com NaOH), e agitada por 1 hora. Um precipitado formou-
Exemplo 114
6-(Y6-Fenil- Γ1,2,41triazolor4,3 -blpiridazin-3 -
il)metil)isoquinolina.
Etapa 1. 2-(isoquinolin-6-il)acetato de terc-butila. Um frasco se quente que foi removido por filtração da solução bifásica através de um funil de vidro sinterizado e descartado. O filtrado foi concentrado a -35 ml, e extraído com DCM (4 χ 30 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (1 χ 30 ml), e a água foi retro-extraída com DCM (1 χ 10 ml). As camadas DCM foram secadas em MgSO4, e a pasta fluida resultante filtrada através de um funil de vidro sinterizado. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 10 ml DCM e tratado com Si-Carbonato (Silicicle, 5,5 g, 3,7 mmol). A pasta fluida foi agitada ocasionalmente por 1 hora, e filtrada através de uma membrana de PTFE de 0,22 uM. A sílica foi lavada com DCM (4 χ 20 ml), e os filtrados combinados foram concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado três injeções usando uma coluna Waters Spherisorb S5 (PN PSS830195, 20 X 250 mm, 60 Â de poro, 5 μηι tamanho da partícula); fluxo = 20 ml/min; A = DCE, B = EtOH; isocrático a 5 % de B. Uma faixa que eluiu de 3,9 a 5,9 minutos foi isolada. O solvente foi removido a vácuo para produzir 2-(isoquinolin-6-il)acetato de terc-butila.
Etapa 2. Cloridreto de 6-((6-Fenil-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il)-metil)isoquinolina. Um vaso de microonda CEM de 10 ml foi carregado com 3 (0,1040 g, 0,427 mmol), l-(5-Fenilpiridin-2-il)hidrazina (4, 0,119 g, 0,641 mmol), uma barra agitadora e 1 ml de HCl concentrado. O vaso foi selado, e adaptado com uma agulha de calibre 18 e uma entrada de argônio. A pasta fluida foi colocada em um em um bloco de aquecimento a 115 0C por 15 minutos com agitação. Uma substância volátil evoluiu durante este tempo. O vaso foi ligeiramente esfriado, e o selo foi recolocado. O vaso foi irradiado em um CEM Explorer usando os seguintes parâmetros: tempo de elevação 20 s, tempo de contenção 10 min, temperatura de contenção 150 °C, energia máxima = ligado, 75 W máx. A solução aquosa túrbida resultante foi filtrada e concentrada a vácuo. Os sólidos foram colocados em suspensão em 3 ml de EtOH quente, e esfriados. O precipitado foi isolado por filtração e lavado com EtOH (3x3 ml). Os sólidos foram absorvidos em 2 ml de H2O, e filtrados através de um filtro centrífugo de Ultra-free-CL de PVDF de 0,1 μηι (Millipore Corp, PN UFC40WO 0, 2000 g por 5 minutos). O filtrado aquoso foi liofilizado para produzir cloridreto de 6-((6-Fenil-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il)metil)isoquinolina. Análise Calculada para C2iHi5N5 .HCl, 1,7 H2O: C, 62,36; H, 4,83; N, 17,31. Encontrado: C, 62,39 ± 0,08; H, 4,48 ± 0,02; N, 17,28 ±0,03.
il)metil-amino)-l,5-naftiridin-3-ol. Um tubo selado foi carregado com cloridreto de 7-metóxi-N-((6-(3,4,5-trifluorofenil)-[l,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il)metil)-l,5-naftiridin-4-amina (238 mg, 502 μπιοί) e HBr (5966 μΐ, 52740 μηιοί), selado, depois colocado em um banho de óleo a 120 0C por 48 horas. Esfriado na temperatura ambiente e levado até o pH~14 com NaOH (6N). O sólido isolado por filtração que foi purificado pela RPHPLC para produzir 8-((6-(3,4,5-trifluorofenil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il)metilamino)-l,5-naftiridin-3-ol como seu sal de formiato. MS (ESI íon pos.) m/z: 424 (MH+). Massa exata calculada para C20Hi2F3N7O: 423.
iodoindolino-2,3-diona (50 g, 183 mmol) foi dissolvida em uma solução quente contendo hidróxido de potássio (82 g, 1465 mmol) e água (250 ml). A mistura de reação foi em solução homogênea por 5 min depois foi precipitada completamente. Etanol suficiente (30 ml) foi adicionado para redissolver a
Exemplo 115
8-((6-f3,4,5-trífluorofenil)-ri,2,41tríazolor4,3-blpiridazin-3-
u υπ
Ácido_3-hidróxi-6-iodoquinolino-4-carboxílico. 5- mistura de reação. Depois esfriada na temperatura ambiente e mecanicamente agitada, hidrato do ácido 3-bromo-2-oxopropanóico (47 g, 256 mmol) foi adicionado às porções - calor tremendo foi gerado (> 80 °C). Depois da adição, a mistura de reação foi esfriada na temperatura ambiente e continuou a agitar por 3 dias. A mistura de reação foi tratada com solução sat. de NaHSO3 (Bissulfito de sódio, 12 g, 115,32 mmol) de modo a prevenir o crescimento do color no produto. A mistura resultante foi depois acidificada até o pH = 2 usando HCl concentrado. Depois de agitado por 1 hora, o precipitado amarelo que formou-se na mistura de solução foi coletado por fíltração. O sólido foi lavado com água e colocado em suspensão em água com SO2 borbulhando na solução. Depois de 30 minutos o sólido mais uma vez foi separado por fíltração.
agitado, e dissolvido pela adição gradual de Na2CO3 sólido. A solução foi tratada com um solução saturada de NaHSO3 e filtrada. O filtrado foi acidificada até o pH = 2 usando HCl concentrado. O sólido que formou-se na mistura de solução foi coletado por fíltração. O sólido foi lavado com água, depois recolocado em suspensão em água, e mais uma vez filtrado. O sólido foi colocado em suspensão em EtOH, separado por fíltração, e secado ao ar
para produzir o produto desejado como um sólido marrom. MS m/z: 316,2 (M+H). Calculado, para C10H6INO3 - 315,06.
carboxílico (22 g, 70 mmoles) foi colocado em suspensão em 1-nitrobenzeno (143 ml, 1397 mmoles) seguido pela adição de Base de Hunig (25 ml) - a suspensão foi completamente dissolvida. A mistura resultante foi aquecida a refluxo (210 °C) sob N2. Depois de 3 h, a LC/MS não mostrou nenhum sinal de massa de material de partida. A mistura de reação foi esfriada na
Este sólido úmido foi colocado em suspensão em água,
6-iodoquinolin-3-ol. Ácido 3-hidróxi-6-iodoquinolino-4- temperatura ambiente; o solvente foi removido tanto quanto possível a vácuo.
0 produto bruto foi redissolvido em DCM/MeOH e o sólido foi coletado por filtração. O sólido foi enxaguado com hexano e either e secado como sólido amarronzado. O filtrado foi removido excesso de solvente e purificado usando
cromatografia em SiO2 (Teledyne Isco RediSep®, P/N 68 - 2203-058, 330 g SiO2, sistema de solvente: hexanos:acetona = 80 %:20 %, Fluxo = 100 ml/min) para produzir o produto desejado como sólido marrom. MS m/z: 272,3 (M+H). Calculado para C9H6INO - 271,05.
2-(3-hidroxiquinolin-6-il)acetato de terc-butila. Uma solução agitada de 6-iodoquinolin-3-ol (1,76 g, 6 mmoles) em THF (10 ml) foi tratada com cloreto de 2-terc-butóxi-2-oxoetilzinco (39 ml, 19 mmoles) seguido por tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,8 g, 0,6 mmol). Depois da adição, a mesma foi aquecida a refluxo (75 °C) sob N2. Depois de 3 h, a TLC 89368-3-
1 não mostrou nenhum sinal de material de partida. A reação foi interrompida. A reação foi esfriada na temperatura ambiente. O solvente foi removido. O
resíduo foi agitado em EtOAc/10 % de EDTA (50 ml/50 ml) mistura de solução. Depois de 1 h, a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com mais EtOAc (2 χ 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em MgSO4, e removidas por solvente. O produto bruto foi purificado usando cromatografia em SiO2 (Teledyne Isco RediSep®, P/N 68 - 2203-026, 12 g SiO2, hex:acetona = 80 %:20 %, Fluxo = 30 ml/min) para produzir o produto desejado como líquido amarronzado. MS m/z: 260,3 (M+H). Calculado para C15HnNO3 - 259,2.
JzlXXX^
2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetato de terc-butila. A uma suspensão de 2-(3-hidroxiquinolin-6-il)acetato de terc-butila (0,1 g, 0,4 mmol) em benzeno (5 ml) foi adicionado metanol (0,05 ml, 1 mmol) e tributilfosfma (0,1 ml, 0,6 mmol). A mistura resultante foi esfriada a 0 0C seguido pela adição de l,r-(azodicarbonil)dipiperidina (0,1 g, 0,6 mmol). Depois de 10 min, o banho de gelo foi removido; a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi continuada a agitar por 20 horas. A TLC mostrou cerca de 80 % de conversão. Mais MeOH (1 ml), tributilfosfma (0,05 ml), e ADDP (50 mg) foram adicionados e deixados agitar por 3 horas. Hexano foi adicionado à mistura de reação e diidro-ADDP separado e foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado usando cromatografia de SiO2 (Teledyne Isco RediSep®, P/N 68 - 2203-027, 40 g de SiO2) para produzir o produto desejado como líquido incolor. MS m/z: 274,3 (M+H). Calculado para C16H19NO3 - 273,2.
3-ol. A um tubo de microonda CEM de 5 ml foi adicionado 2-(3- metoxiquinolin-6-il)acetato de terc-butila (0,3 g, 1 mmol), l-(6- Fenilpiridazin-3-il) hidrazina (0,3 g, 2 mmoles), e ÁCIDO CLORÍDRICO (0,3 ml, 11 mmoles) como solvente. O frasco foi selado e primeiro aquecido a 100 0C por 20 min depois colocado em microonda CEM por 20 minutos a 180 °C, com 100 Watts de potência por intermédio da energia máxima. A mistura de reação foi ajustada no pH a 7 pela adição de NaOH 5 Ν. O precipitado foi coletado por filtração. O precipitado foi lavado com água e secado. O sólido foi purificado usando cromatografia em SiO2 (Teledyne Isco RediSep®, P/N 68 - 2203-027, 40 g de SiO2, DCM:MeOH = 95 %:5 %, Fluxo = 40 ml/min) para produzir o produto desejado como sólido cinza. MS m/z: 354,2 (M+H).
N
6-(,(6-Fenil-ri,2,41triazolor4,3-blpiridazin-3-il)metil)quinolin- Calculado para C2iH15N50 - 353,37.
/
N
Exemplo 116
N,N-dimetil-2-(6-((6-Fenil-ri,2,41tríazolor4,3-blpirídazin-3-il) metil) quinolin-3-ilóxi)etanamina. 6-((6-Fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin- 3-il)metil)quinolin-3-ol (0,05 g, 0,1 mmol) foi dissolvido em DMF (8 ml). HIDRETO DE SÓDIO (0,01 g, 0,3 mmol) foi adicionado e deixado agitar por 1 hora na temperatura ambiente. Cloridreto de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (0,06 g, 0,4 mmol), que foi transformado em base livre usando NaOH 5 N depois extraído com éter, foi adicionada. A mistura resultante foi continuada a agitar por 20 h na temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia em SiO2 (Teledyne Isco RediSep®, P/N 68 - 2203-026, 12 g de SiO2, sistema de solvente: DCM:MeOH (2M NH3) = 95 %:5 %, Fluxo = 30 ml/min) para produzir o composto do título MS m/z: 425,3 (M+H). Calculado para C25H24N6O - 424,49.
frasco de fundo redondo de 3 bocas de 100 ml secado por chama foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de lítio, solução l,0m em tetraidrofurano (5 ml, 5 mmoles) e THF (20 ml). A mistura foi esfriada a -78 0C seguida pela adição de 2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetato de terc-butila (0,88 g, 3 mmoles) em THF (10 ml) às gotas por intermédio de funil de adição. Depois de agitar a -78 0C por 30 minutos, iodometano (0,4 ml, 6 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a -78 0C depois deixada aquecer
N
2-(3-metoxiquinolin-6-iQpropanoato de terc-butila. A um na temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura foi depois extinta com NH4Cloreto sat. (3 ml). O solvente foi removido. O resíduo foi particionado entre EtOAc/água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e o solvente removido. O material bruto foi purificado usando cromatografia em SiO2 (Teledyne Isco RediSep®, P/N 68 - 2203-027, 40 g de SiO2, sistema de solvente: hexano:acetona = 90 %:10 %, Fluxo = 30 ml/min) para produzir um produto final como líquido amarelado. MS m/z: 288,4 (M+H). Calculado para C17H21NO3 - 287,3.
iDetiOquinolina. A um tubo de microonda CEM de 5 ml foi adicionado 2-(3- metoxiquinolin-6-il)propanoato de terc-butila (0,130 g, 0,45 mmol), l-(6- Fenilpiridazin-3-il)hidrazina (0,17 g, 0,90 mmol), ÁCIDO CLORÍDRICO (0,11 ml, 1,4 mmol), e água (0,2 ml) como solvente. O frasco foi selado e primeiro aquecido a 90 0C por 30 minutos depois colocado em microonda CEM por 15 minutos a 140 °C, com 100 Watts de potência por intermédio de energia máxima. A mistura de reação foi ajustada ao pH a 7 pela adição de NaOH 5 N e o sólido foi coletado por filtração. O precipitado marrom foi dissolvido em DCM. O orgânico foi lavado com água, secado em MgSO4 e o solvente removido a vácuo. O produto bruto foi purificado usando cromatografia em SiO2 (Teledyne Isco RediSep®, P/N 68 - 2203-027, 40 g SiO2, DCM:MeOH = 97 %:3 %, Fluxo = 40 ml/min) para produzir o produto desejado como sólido amarelado claro. MS m/z: 382,3 (M+H). Calculado para C23H19N5O - 381,43.
N
10
Exemplo 117
3-metóxi-6-n-(6-Fenil-ri,2,41triazolor4,3-blpiridazin-3- N
Exemplo 118
(S)-3-metóxi-6-(l-(6-Fenil-ri,2,41triazolor4,3-blpiridazin-3- iPetil) quinolina. Separação quiral. MS m/z: 382,3 (M+H). Calculado para C23H19N5O-381,43.
Exemplo 119
(R)-3-metóxi-6-(l-(6-Fenil-ri.,2,41triazolor4.,3-blpiridazin-3- il)etil) quinolina. Separação quiral. MS m/z: 382,3 (M+H). Calculado para C23H19N5O-381,43.
suspensão de 2-(3-hidroxiquinolin-6-il)acetato de terc-butila (0,1 g, 0,4 mmol) em benzeno (5 ml) foi adicionado 2-metoxietanol (0,09 ml, 1 mmol) e tri-n-butilfosfina (0,1 ml, 0,6 mmol). A mistura resultante foi esfriada a 0 0C seguida pela adição de l,l'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,1 g, 0,6 mmol). Depois de 10 min, o banho de gelo foi removido; a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 2 h, a TLC mostrou que ainda existia 50 % de material de partida. Mais metoximetanol (2 eq, 0,06 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi continuada a agitar por 20 horas. Hexano foi adicionado à mistura de reação e diidro-ADDP separado foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado usando cromatografia em SiO2 (Teledyne Isco RediSep®, P/N 68 - 2203-027, 40 g de
N
2-(3-(2-metoxietóxi)quinolin-6-il)acetato de terc-butila. A uma SiO2, hexano:acetona = 85 %:15 %, Fluxo = 40 ml/min) para produzir o produto desejado como líquido incolor. MS m/z: 318,4 (M+H). Calculado para Ci8H23NO4-317,38.
Exemplo 120
3-(2-metoxietóxi)-6-((,6-Fenil-ri,2,41triazolor4,3-blpiridazin-
3-il)meti0 quinolina. A um tubo de microonda CEM de 5 ml foi adicionado 2- (3-(2-metoxietóxi)quinolin-6-il)acetato de terc-butila (0,080 g, 0,25 mmol), 1- (6-Fenilpiridazin-3-il)hidrazina (0,094 g, 0,50 mmol), ÁCIDO CLORÍDRICO (0,063 ml, 0,76 mmol), e água (0,2 ml) como solvente. O frasco foi selado e primeiro aquecido a 90 0C por 30 minutos depois colocado em microondas CEM por 15 minutos, a 140 °C, com 100 Watts de potência por intermédio de energia máxima. A mistura de reação foi ajustada ao pH 7 pela adição de NaOH 5 N e o precipitado foi coletado por intermédio de filtração. O precipitado marrom foi dissolvido em DCM. O orgânico foi lavado com água, secado em MgSO4, e o solvente removido a vácuo. O produto bruto foi purificado usando cromatografia em SiO2 (Teledyne Isco RediSep®, P/N 68 - 2203-026, 12 g de SiO2, DCM:EtOAc:MeOH = 60 %:37 %:3 %, Fluxo - 30 ml/min) para produzir o produto desejado como sólido amarelado claro. MS m/z: 412,3 (M+H). Calculado para C24H21N5O2 - 411,45.
p-F
MeO^5O
2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)acetato de metila. A uma solução
agitada de 2-(quinolin-6-il)acetato de metila (450 mg, 2236 μηιοί) em THF (2 ml) a -70 0C sob nitrogênio foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de lítio, solução l,0m em tetraidrofurano (5144 μΐ, 5144 μmoles) e agitada por 10 min. A esta solução foi adicionada n-fluorobis(Fenilsulfonil)amina (1481 mg, 4696 μηιο^) em THF (5 ml) e lentamente aquecida a 0 0C no curso de 1 h. A reação foi agitada por um adicional de 1 h a 23 °C, e o sólido resultante (sulfonamida) removido por filtração. O filtrado foi concentrado a um sólido sob pressão reduzida. O sólido resultante foi depois particionado entre EtOAc (20 ml) e NH4Cl sat (10 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4 depois concentrada a um sólido sob pressão reduzida e usada sem outra purificação.
quinolina. Uma mistura de 2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)acetato de metila (0,50 g, 2,1 mmoles), l-(6-Fenilpiridazin-3-il)hidrazina (0,39 g, 2,1 mmoles) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (0,20 g, 1,1 mmol) em 5 ml de dioxano foi aquecida a 150 0C por 1 hora em um tubo de microonda em microonda. A mistura foi diluída com 70 ml de EtOAc e 40 ml de solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi separada e lavada com 40 ml de salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc a 15 % de MeOH/EtOAc) para dar sólido amarelo como o produto desejado 6- (difluoro(6-Fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil) quinolina. MS
(ESI íon pos.) m/z: 374,1 (M+H). Massa exata calculada para C2IHi3F2N5: 373,1.
F
10
Exemplo 121
6-(difluoro(6-Fenil-[l,2,4]triazolo[4,3-b1piridazin-3-inmetil)
NH2 2-(4-aminoquinazolin-6-il)acetato de terc-butila.
A uma solução de 6-bromoquinazolin-4-amina (0,400 g, 1,79 mmol, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,163 g, 0,179 mmole Q-phos (0,20 g) em 10 ml de THF foi adicionado cloreto de 2-terc-butóxi-2- oxoetilzinco 0,5 m em éter dietílico (10,7 ml, 5,36 mmoles. A reação foi aquecida a 50 0C por 16 horas e foi extinta com 50 ml de NH4Cloreto saturado. A mistura foi diluída com 60 ml de EtOAc. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo para dar sólido vermelho. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (5 % de EtOAc/hex a EtOAC) para dar o sólido vermelho de 2-(4-aminoquinazolin-6-il)acetato de terc-butila que foi usado sem outra purificação. MS (ESI íon pos.) m/z: 260,1 (M+H). Massa exata
6-((6-Fenil-ri,2,41triazolor4,3-b1piridazin-3-
il)metil)quinazolin-4-amina. Preparada de acordo com o Exemplo 121a partir de 2-(4-aminoquinazolin-6-il)acetato de terc-butila. MS (ESI íon pos.) m/z: 354 (M+H). Massa exata calculada para C2oHi5N7: 353.
ΕΧ. Estrutura PM Massa Encontrada Método Geral Χχ^ι 123 N 383 384 A ΕΧ. Estrutura PM Massa Encontrada Método Geral 130 VssnV-N vJJ cS 0 ^YjIh 440 441 A 131 O VssrV-N^ o ^^lr ljTrS 440 441 A 132 —0 458 459 A 133 426 427 A 134 0 Η," (Π r0" 402 403 B ΕΧ. Estrutura PM Massa Encontrada Método Geral 135 v^vn 0 ^ Y), o ci^V > Γ M .Ν N 475 475 A 136 "Vv / Il 0 Va Γ M \ ,N N 378 379 B 137 o N==^ 0 461 461 A 138 Fn 0^ c/..............^nNHm I N 436 436 A 139 ^nV nx o ^"r"5^ ho^Vi °> οΛγη I N 462 462 A ΕΧ. Estrutura PM Massa Encontrada Método Geral 140 .Nn^n O QOys^ I N 454 455 A 141 L-^Vrí 425 426 A 142 N-N 465 466 A 143 o Cl^l N J I N 424 424 A 144 / O N0-\Jf *>) Y=N Γ 414 415 B ΕΧ.
Estrutura
PM
Massa Encontrada
145
O
O
N \N
N
N
384
385
146
413
414
147
\
O
O
N
360
361
148
V
o
N
N
359
360 ΕΧ.
Estrutura
PM
Massa Encontrada
149
N
O
N ν.
N
328
329
150
354
355
151
O
N
O
N
N
384
385
152
-O
O
N v.
N
N
384
385 ΕΧ.
Estrutura
PM
Massa Encontrada
181
-O
O
H
-N-
O
N
N
411
411
N
O
N
// Λ
182
O
-Ns
N \
N
N
401
401
183 Cl.
// Λ
o
N
N
338
337
184
O
-O N.
N v.
N
N
389
390 ΕΧ.
Estrutura
PM
Massa Encontrada
189
427
428
190
411
412
191
431
432
192
531
531
193
507
507 ΕΧ.
Estrutura
PM
Massa Encontrada
199
491
491
200
414
415
201
477
477
202
452
453
203
453
454 ΕΧ.
Estrutura
PM
Massa Encontrada
219
419
420
220
437
438
221
403
404
222
404
405
223
418
418 ΕΧ.
Estrutura
PM
Massa Encontrada
224
452
452
225
452
452
226
404
405
227
530
530
228
Cl
-O
-O ,Ν.
N
N
436
436 ΕΧ. Estrutura PM Massa Encontrada Método Geral 244 /rsV-N ^ vy I N 427 428 D 245 /1 F 418 419 A 246 F 436 437 A 247 VsrV-N * Jr N) η n^ F 418 419 D 248 VssnV-N ^ Jr N> I N 1Y^N' F 436 437 D ΕΧ. Estrutura PM Massa Encontrada Método Geral 249 CI ι 0 I N 396 397 A 250 ,XX / O I N 400 401 A 251 I ο V^n ^ A r0^ F k^V 450 451 A 252 F χ α Ογ^Α^ N-N 400 401 A ΕΧ.
Estrutura
PM
Massa Encontrada
253
466
467
254
N-N
418
419
255
466
467
N-N
256
400
401
257
460
460 ΕΧ.
Estrutura
PM
Massa Encontrada
Método Geral
258
425
426
259
474
474
260
407
408
261
384
385 ΕΧ.
Estrutura
PM
Massa Encontrada
262
384
385
263
388
389
264
383
384
265
418
419 ΕΧ. Estrutura PM Massa Encontrada Método Geral 266 Ò / Ov UX0 I /Ν 418 419 A 267 / \ LL LL / ViiX^ N óux 1 /Ν 436 437 A 268 ο / 0 ViiX^ N Oux I N 512 512 A 269 / fDOU-X F L /Ν F kV^N 468 469 A ΕΧ. Estrutura PM Massa Encontrada Método Geral 270 I 0 ci-^fX r0" I N 423 423 A 271 I 0 ViiX^N /=N /0 S JL ^ Γ Γ /Ν 389 390 A 272 / O η r Γ> 414 415 A 273 F / O^x0 Γ /Ν 414 415 A ΕΧ.
Estrutura
PM
Massa Encontrada
282
383
384
283
371
372
284
382
383
285
388
389 ΕΧ.
Estrutura
PM
Massa Encontrada
-N
290
291
N
<x ) S
O
N
N
389
403
390
404 .O.
-N
292
H2N /N
O
,O
N
N
432
433
293
403
404
294
437
438 Exemplo Dados de 1H RMN 4 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,54 (d, J=9,73 Hz, 1 H), 8,51 (d, J=2,78 Hz, 1 H), 8,42 (d, J=5,31 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,94 (d, J=9,73 Hz, 2 H), 7,58 (d, J=2,78 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=5,31 Hz, 1 H), 5,15 (d, J=6,19 Hz, 1 H), 3,94 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H) 14 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 6,26 (s, 2 H), 7,57 - 7,64 (m, 3 H), 7,73 (d, J=5,56 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=9,73 Hz, 1 H), 8,07 - 8,13 (m, 2 H), 8,35 (d, J=5,56 Hz, 1 H), 8,47 (d, J=9,73 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H) 34 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,39 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 5,16 (d, J=5,94 Hz, 2 H) 6,82 (d, J=5,43 Hz, 1 H) 7,38 (s, 1 H) 7,58 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=9,73 Hz, 1 H) 7,95 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 8,41 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 8,52 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=9,73 Hz, 1 H) 38 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,88 (s, 3 H) 6,00 (s, 2 H) 6,52 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J=2,46 Hz, 2 H) 7,27 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=2,40 Hz, 1 H) 7,64 (t, J=7,64 Hz, 1 H) 7,80 - 8,11 (m, 3 H) 8,75 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 9,24 (s, 1 H) 11,42 (s, 1 H) Exemplo Dados de 1H RMN 39 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 4,71 (s, 2 H), 7,49 (d, J=9,54 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J=8,35, 3,51 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=8,53, 1,51 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,98 (d, J=8,53 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=8,53 Hz, 1 H), 8,46 (d, J=IO,04 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 40 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,89 (s, 3 H), 4,79 (s, 2 H), 7,56 - 7,61 (m, 3 H), 7,64 (dd, J=8,61, 1,96 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=2,74 Hz, 1 H), 7,83 (d, J= 1,3 7 Hz, 1 H), 7,91 (d, J=8,61 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=9,78 Hz, 1 H), 8,07 - 8,12 (m, 2 H), 8,45 (d, J=9,78 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=2,93 Hz, 1 H) 41 (400 MHz, MeOH) δ ppm 8,73 (s, 1 H), 8,22 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=4,3 Hz, 2 H), 7,71 - 7,75 (m, 1 H), 7,66 (d, J=9,0 Hz, 3 H), 7,45 - 7,53 (m, 3 H), 7,36 - 7,42 (m, 1 H), 7,01 - 7,03 (m, 1 H), 6,91 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 3,90 (s, 3 H). 42 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 13,01 (s, 1 H), 8,44 (d, J=9,73 Hz, 1 H), 8,18 - 8,30 (m, 2 H), 8,14 (s, 1 H), 7,94 - 8,06 (m, 3 H), 7,49 - 7,59 (m, 3 H), 5,36 (s, 2 H). 45 (400 MHz, MeOH) δ ppm 9,27 (s, 1 H), 8,70 (d, J=5,30 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 8,06 - 8,10 (m, 2 H), 7,90 - 7,99 (m, 2 H), 7,62 - 7,67 (m, 2 H), 7,30 - 7,33 (m, 2 H), 7,10 - 7,14 (m, 1 H), 6,08 (s, 2 H), 3,92 (s, 3 H). 51 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 13,98 (s, 1 H), 9,82 (s, 1 H), 8,73 (d, J=I,26 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,51 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 8,16 (d, J= 12,00 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=9,73 Hz, 2 H), 7,62 - 7,73 (m, 2 H), 7,22 (d, J=6,06 Hz, 1 H), 5,43 (d, J=5,68 Hz, 2 H), 4,01 (s, 3 H), 3,86 (t, J=6,95 Hz, 2 H), 2,50 - 2,47 (m, 2H), 2,11 - 2,21 (m, 2 H). 53 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,59 (s, 1 H), 8,51 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 8,21 - 8,22 (m, 1 H), 7,95 - 7,98 (m, 1 H), 7,73 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 5,13 (d, J=6,3 Hz, 2 H), 4,55 - 4,63 (m, 1 H), 3,93 (s, 3H), 1,49 (s, 3 H), 1,47 (s, 3H). 56 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,87 (s, 3 H), 5,84 (s, 2 H), 7,07 - 7,12 (m, 1 H), 7,27 - 7,33 (m, 2 H), 7,46 - 7,53 (m, 3 H), 7,88 - 7,96 (m, 2 H), 8,01 - 8,06 (m, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 8,30 (d, J=9,47 Hz, 1 H), 8,72 (d, J=5,18 Hz, 1 H). 58 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,88 (s, 3 H) 5,86 (s, 2 H) 7,09 (dd, J=9,09, 2,27 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=5,43 Hz, 1 H) 7,30 - 7,34 (m, 1 H) 7,55 - 7,63 (m, 1 H) 7,90 - 7,98 (m, 3 H) 8,07 - 8,15 (m, 2 H) 8,33 (d, J=9,60 Hz, 1 H) 8,72 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 60 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,32 (s, 3 H) 6,09 (d, J=O,88 Hz, 2 H) 7,07 (dd, J=9,28, 2,46 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,47 - 7,54 (m, 2 H) 7,55 - 7,60 (m, 1 H) 7,86 - 7,92 (m, 3 H) 8,04 (d, J=9,85 Hz, 1 H) 8,52 (d, J=9,85 Hz, 1 H) 8,89 (d, J=3,79 Hz, 1 H). 61 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,92 (s, 3 H) 5,07 (d, J=6,19 Hz, 2 H) 6,82 (d, J=5,43 Hz, 1 H) 7,54 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 7,88 -7,91 (m, 2 H) 8,00 (t, J=6,20 Hz, 1 H) 8,19 - 8,28 (m, 3 H) 8,38 (d, J=5,43 Hz, 1 H) 8,47 (d, J=2,91 Hz, 1 H). 65 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,53 (s, 1 H), 8,40 (d, J=5,05 Hz, 1 H), 8,13 - 8,19 (m, 2 H), 8,00 (t, J=6,00 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,56 - 7,61 (m, 4 H), 6,83 (d, J=5,31 Hz, 1 H), 5,19 (d, J=6,06 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H). 66 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,30 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 7,83 (d, J=9,47 Hz, 1 H), 7,67 - 7,73 (m, 3 H), 7,51 (t, J=7,58 Hz, 2 H), 7,43 (t, J=7,26 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 6,69 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 4,51 (s, 2 H). 69 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 11,44 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 7,65 - 7,76 (m, 2 H), 7,13 (d, J=8,08 Hz, 2 H), 6,96 (s, 1 H), 6,69 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 6,62 (s, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 4,38 (s, 2 H) Exemplo Dados de 1H RMN 70 (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 4,76 (s, 2 H) 7,54 - 7,68 (m, 4 H) 7,85 (dd, J=8,33, 2,05 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=9,79 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,09 - 8,17 (m, 2 H) 8,19 (d, J= 1,90 Hz, 1 H) 8,44 (d, J=9,79 Hz, 1 H). 77 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,96 (d, J=7,2 Hz, 3 H), 5,15 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J=8,4, 4,1 Hz, 1 H), 7,52 - 7,57 (m, 3 H), 7,83 (dd, J=8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 7,97 - 8,03 (m, 4 H), 8,35 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 8,42 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 8,84 (dd, J=4,l, 1,6 Hz, 1 H). 89 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,23 (s, 1 H), 8,74 (d, J=5,05 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,86 - 7,97 (m, 3 H), 7,70 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,24 (d, J=5,05 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J=9,16, 1,83 Hz, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H). 94 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,16 (t, J= 1,26 Hz, 1 H), 8,68 - 8,75 (m, 2 H), 7,91 - 7,97 (m, 2 H), 7,85 - 7,88 (m, 1 H), 7,34 (d, J=2,53 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=5,43 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J=9,16, 2,59 Hz, 1 H), 6,00 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,26 - 3,32 (m, 2 H), 1,11 (t, J=7,20 Hz, 3 H). 117 (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,09 (d, J=7,31 Hz, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 5,08 (q, J=7,21 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 7,48 - 7,55 (m, 4 H) 7,72 (dd, J=8,62, 2,05 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,84 (dd, J=7,45, 2,19 Hz, 2 H) 8,01 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=9,79 Hz, 1 H) 8,62 (d, J=2,92 Hz, 1 H). 118 (300 MHz, CLOROFORMIO-d) δ ppm 2,09 (d, J=7,31 Hz, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 5,08 (q, J=7,31 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 7,47 - 7,56 (m, 4 H) 7,72 (dd, J=8,55, 1,97 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,84 (dd, J=7,45, 2,19 Hz, 2 H) 8,01 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=9,65 Hz, 1 H) 8,62 (d, J=2,92 Hz, 1 H). 119 (300 MHz, CLOROFORMIO-d) δ ppm 2,09 (d, J=7,31 Hz, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 5,08 (q, J=7,21 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 7,47 - 7,55 (m, 4 H) 7,72 (dd, J=8,62, 2,05 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,82 - 7,88 (m, 2 H) 8,01 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=9,65 Hz, 1 H) 8,62 (d, J=2,92 Hz, 1 H). 120 (300 MHz, CLOROFORMIO-d) δ ppm 3,48 (s, 3 H) 3,79 - 3,87 (m, 2 H) 4,18 - 4,27 (m, 2 H) 4,82 (s, 2 H) 7,33 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 7,50 - 7,59 (m, 4 H) 7,71 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 7,90 - 7,96 (m, 2 H) 8,00 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=9,65 Hz, 1 H) 8,68 (d, J=2,92 Hz, 1 H). 123 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,88 (s, 3 H), 6,02 (s, 2 H), 7,12 (dd, J=9,16, 2,46 Hz, 1 H), 7,30 - 7,36 (m, 2 H), 7,50 - 7,61 (m, 3 H), 7,97 (d, J=9,22 Hz, 1 H), 8,03 - 8,10 (m, 3 H), 8,55 (d, J=9,73 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=5,30 Hz, 1 H) 125 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,83 (s, 2 H), 7,21 (d, J=5,94 Hz, 2 H), 7,55 - 7,63 (m, 3 H), 8,06 (d, J=9,73 Hz, 1 H), 8,08 - 8,14 (m, 2 H), 8,45 (d, J=5,81 Hz, 2 H), 8,53 (d, J=9,60 Hz, 1 H) 126 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,66 (s, 2 H), 5,89 (s, 2 H), 6,18 (s, 1 H), 6,31 (d, J=3,92 Hz, 1 H), 7,60 (s, 3 H), 7,76 (d, J=5,68 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=9,73 Hz, 1 H), 8,08 - 8,16 (m, 2 H), 8,53 (d, J=9,73 Hz, 1 H) 131 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,81 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 6,03 (s, 2 H), 7,11 (d, J=8,72 Hz, 1 H), 7,28 - 7,38 (m, 2 H), 7,92 - 8,02 (m, 3 H), 8,10 (d, J=9,60 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 8,52 - 8,64 (m, 2 H), 8,73 (d, J=4,42 Hz, 1 H) 132 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,79 (d, J=4,42 Hz, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 6,05 (s, 2 H), 7,12 (dd, J=9,16, 2,46 Hz, 1 H), 7,31 - 7,35 (m, 2 H), 7,76 (t, J=7,64 Hz, 1 H), 7,95 - 8,05 (m, 3 H), 8,12 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 8,39 (d, J=4,80 Hz, 1 H), 8,60 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=5,18 Hz, 1 H) 135 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,77 (d, J=4,55 Hz, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 6,05 (s, 2 H), 7,12 (dd, J=9,16, 2,34 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=5,31 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,58 (d, J=7,96 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=9,09 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,08 Hz, 1 H), 8,12 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,42 - 8,50 (m, 1 H), 8,58 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=5,31 Hz, 1 H) Exemplo Dados de 1H RMN 155 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,94 (s, 3 H) 5,25 (d, J=6,19 Hz, 2 H) 6,89 (d, J=5,68 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=2,65 Hz, 1 H) 7,88 (t, J=I,83 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=9,73 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=I,77 Hz, 3 H) 8,43 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=9,85 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 155 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,94 (s, 3 H) 5,25 (d, J=6,19 Hz, 2 H) 6,89 (d, J=5,68 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=2,65 Hz, 1 H) 7,88 (t, J=I,83 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=9,73 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=I,77 Hz, 3 H) 8,43 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=9,85 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 157 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,93 (s, 3 H) 5,23 (d, J=6,19 Hz, 2 H) 6,85 (d, J=5,18 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=2,65 Hz, 1 H) 7,85 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,93 - 8,04 (m, 2 H) 8,10 (d, J=9,85 Hz, 1 H) 8,40 (d, J=5,43 Hz, 1 H) 8,45 - 8,54 (m, 4 H) 157 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,93 (s, 3 H) 5,23 (d, J=6,19 Hz, 2 H) 6,85 (d, J=5,18 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=2,65 Hz, 1 H) 7,85 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,93 - 8,04 (m, 2 H) 8,10 (d, J=9,85 Hz, 1 H) 8,40 (d, J=5,43 Hz, 1 H) 8,45 - 8,54 (m, 4 H) 158 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,63 (d, J=5,31 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=9,73 Hz, 1 H), 8,02 (t, J=9,54 Hz, 2 H), 7,93 (d, J=7,20 Hz, 2 H), 7,56 (t, J=7,20 Hz, 1 H), 7,50 (t, J=7,39 Hz, 2 H), 7,31 (d, J=2,40 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=5,43 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J=9,22, 2,53 Hz, 1 H), 6,61 (q, J=6,44 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,07 (d, J=6,57 Hz, 3 H) 159 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,46 (d, J=9,73 Hz, 1 H), 8,32 (d, J=5,31 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,12 - 8,18 (m, 2 H), 7,99 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 7,85 (t, J=5,49 Hz, 1 H), 7,53 - 7,63 (m, 3 H), 7,17 (d, J=2,53 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J=9,16, 2,59 Hz, 1 H), 6,66 (d, J=5,43 Hz, 1 H), 5,13 (d, J=5,56 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H) 160 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,69 (d, J=4,67 Hz, 1 H), 8,46 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 8,08 - 8,16 (m, 2 H), 8,00 (d, J=9,73 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=9,22 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=4,80 Hz, 1 H), 7,56 - 7,65 (m, 3 H), 7,36 (d, J=2,40 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J=9,22, 2,40 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H) 161 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,52 (d, J=2,78 Hz, 1 H), 8,45 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=5,30 Hz, 1 H), 8,14 - 8,21 (m, 2 H), 7,94 - 8,04 (m, 2 H), 7,54 - 7,63 (m, 4 H), 6,85 (d, J=5,31 Hz, 1 H), 5,20 (d, J=6,06 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H) 171 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,52 (d, J=2,78 Hz, 1 H), 8,48 (d, J=9,73 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=5,31 Hz, 1 H), 8,34 - 8,40 (m, 1 H), 8,05 - 8,15 (m, 2 H), 8,02 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 7,63 - 7,77 (m, 1 H), 7,57 (d, J=2,78 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=5,56 Hz, 1 H), 5,21 (d, J=6,19 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H) 172 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,51 (d, J=6,19 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,40 (d, J=5,31 Hz, 1 H), 8,23 - 8,33 (m, 2 H), 8,12 (t, J=5,68 Hz, 1 H), 8,03 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 7,56 (d, J=2,53 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=5,43 Hz, 1 H), 5,21 (d, J=6,06 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H) 176 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,51 (d, J=2,91 Hz, 1 H), 8,36 - 8,43 (m, 2 H), 7,85 - 7,95 (m, 3 H), 7,57 (d, J=2,78 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 6,83 (d, J=5,31 Hz, 1 H), 5,11 (d, J=5,94 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H) 182 (300 MHz, DMSO-d6) ppm 2,56 (s, 4H), 2,59 - 2,68 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 6,87 (dd, J=5,92, 2,27 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,65 (d, J= 1,75 Hz, 1H), 8,08-8,16 (m, 2H), 8,17 (d, J=I,75 Hz, 2H), 8,58 (d, J=9,79 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H) 184 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,73 (d, J=5,18 Hz, 1 H), 8,48 - 8,55 (m, 2 H), 8,03 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=9,09 Hz, 1 H), 7,70 - 7,75 (m, 2 H), 7,30 - 7,35 (m, 2 H), 7,12 (dd, J=9,22, 2,40 Hz, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H). 194 (400 MHz, MeOH) δ ppm 8,69 (d, J=4,93 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=9,22 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 7,85 - 7,93 (m, 2 H), 7,29 - 7,33 (m, 2 H), 7,10 - 7,20 (m, 2 H), 6,05 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H). Exemplo Dados de 1H RMN 198 (400 MHz, MeOH) δ ppm 8,68 (d, J=5,43 Hz5 1 H), 8,42 (d, J=9,73 Hz, 2 H), 8,26 (d, J=6,82 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J=9,47, 2,78 Hz, 2 H), 7,78 (d, J=8,72 Hz, 1 H), 7,28 - 7,31 (m, 2 H), 7,08 - 7,12 (m, 1 H), 6,07 (s, 2 H), 3,92 (s, 3 H). 215 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,33 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 6,00 (s, 2 H) 7,19 (dd, J=9,16, 2,46 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,01 - 8,10 (m, 2 H) 8,54 (d, J=9,73 Hz, 1 H) 8,80 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 219 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,89 (s, 3 H) 6,06 (s, 2 H) 7,12 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,29 - 7,38 (m, 2 H) 7,51 (t, J=9,03 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=6,44 Hz, 2 H) 7,98 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=9,98 Hz, 1 H) 8,62 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 8,74 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 220 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,90 (s, 3 H) 6,06 (s, 2 H) 7,13 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,32 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,99 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 8,05 - 8,15 (m, 3 H) 8,62 (d, J=9,73 Hz, 1 H) 8,74 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 222 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,50 (s, 3H) 3,89 (s, 3 H) 5,98 (s, 2 H) 7,12 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,32 (d, J=14,91 Hz, 2 H) 7,93 - 8,06 (m, 2 H) 8,09 (s, 1 H) 8,63 (d, J=8,97 Hz, 1 H) 8,74 (s, 1 H) 224 (400 MHz, DMF) δ ppm 4,31 (s, 3 H) 6,49 (s, 2 H) 7,55 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=5,18 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 8,41 (d, J=9,22 Hz, 1 H) 8,54 (d, J=I,14 Hz, 2 H) 8,58 (s, 1 H) 9,02 (d, J=9,60 Hz, 1 H) 9,16 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 233 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,89 (s, 3H) 3,90 (s, 3H) 5,93 (s, 2H) 7,13 (dd, 3=9,16, 2,59 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=2,40 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=9,73 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=9,22 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,44 (d, J=9,73 Hz, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 8,73 (d, J=5,30 Hz, 1 H). 234 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,93 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 5,12 (d, J=6,19 Hz, 2 H) 6,82 (d, J=5,43 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=9,73 Hz, 1 H) 7,96 (t, J=6,19 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,34 (d, J=9,73 Hz, 1H) 8,41 (d, J=5,43 Hz, 1 H) 8,51 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H). 238 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,37 (t, J=6,95 Hz, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 4,19 (q, J=6,95, 2 H), 6,01 (s, 2 H), 7,12 (dd, J=8,91, 2,46 Hz, 1 H), 7,28 - 7,36 (m, 3 H), 7,92 (d, J=7,71 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=9,09 Hz, 2 H), 8,06 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 8,51 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=5,18 Hz, 1 H) 245 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,88 (s, 3 H), 6,03 (s, 2 H), 7,12 (dd, J=9,16, 2,46 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=5,31 Hz, 1 H), 7,27 - 7,31 (m, 1 H), 7,34 (d, J=2,53 Hz, 1 H), 7,50 - 7,59 (m, 1 H), 7,63 - 7,74 (m, 2 H), 7,90 - 8,00 (m, 2 H), 8,74 (d, J=5,31 Hz, 1 H), 9,02 (s, 1 H) 245 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,88 (s, 3 H), 6,04 (s, 2 H), 7,13 (d, J=IO,86 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=5,31 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,45 (d, J=6,44 Hz, 1 H), 7,50 (t, J=6,63 Hz, 2 H), 7,78 (d, J=7,45 Hz, 2 H), 7,89 (d, J= 12,25 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=9,22 Hz, 1 H), 8,74 (d, J=6,19 Hz, 1 H), 8,94 (s, 1 H) 247 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,91 (s, 3 H), 5,16 (d, J=5,94 Hz, 1 H), 6,91 (d, J=5,31 Hz, 1 H), 7,32 (t, J=8,34 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=2,53 Hz, 1 H), 7,57 - 7,63 (m, 1 H), 7,64 - 7,74 (m, 2 H), 7,83 (d, J=12,51 Hz, 1 H), 8,34 - 8,45 (m, 2 H), 8,50 (d, J=2,53 Hz, 1 H), 9,11 (s, 2 H) 252 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,88 (s, 3 H) 6,02 (s, 2 H) 7,12 (dd, J=9,16 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 7,30 - 7,42 (m, 3 H) 7,73 - 7,89 (m, 3 H) 7,89 - 8,01 (m, 2 H) 8,73 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 252 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,88 (s, 3 H) 6,02 (s, 2 H) 7,12 (dd, J=9,16 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 7,30 - 7,42 (m, 3 H) 7,73 - 7,89 (m, 3 H) 7,89 - 8,01 (m, 2 H) 8,73 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 9,01 (s, 1 H) Exemplo Dados de 1H RMN 254 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,88 (s, 3 H) 6,00 (s, 2 H) 7,12 (dd, J=9,09 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=5,43 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=2,40 Hz, 1 H) 7,51 - 7,71 (m, 2 H) 7,81 - 8,02 (m, 4 H) 8,74 (d, J=5,30 Hz, 1 H) 9,08 (s, 1 H) 259 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,76 (d, J=4,29 Hz, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 6,03 (s, 2 H) 7,13 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,54 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,85 - 8,04 (m, 4 H) 8,39 (d, J=3,66 Hz, 1 H) 8,74 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 9,12 (s, 1 H) 263 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,88 (s, 3 H) 6,00 (s, 2 H) 7,12 (dd, J=9,09 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=5,18 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,65 - 7,69 (m, 1 H) 7,69 - 7,74 (m, 1 H) 7,92 - 7,97 (m, 3 H) 8,08 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 8,74 (d, J=5,18 Hz, 1 H) 9,07 (s, 1 H) 266 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,88 (s, 3 H) 6,01 (s, 2 H) 7,11 (dd, J=9,22 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=5,30 Hz, 1 H) 7,29 - 7,37 (m, 2 H) 7,60 (d, J=6,95 Hz, 2 H) 7,89 - 8,01 (m, 3 H) 8,75 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 9,16 (s, 1 H) 267 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,88 (s, 3 H) 5,99 (s, 2 H) 7,11 (dd, J=2,40 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,79 - 7,93 (m, 3 H) 7,93 - 8,04 (m, 2 H) 8,75 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 9,14 (s, 1 H) 270 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,89 (s, 3 H) 6,01 (s, 2 H) 7,14 (dd, J=9,16 Hz, 1 H) 7,22 - 7,26 (m, 2 H) 7,35 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,55 (d, J=3,92 Hz, 1 H) 7,78 (dd, J=9,60 Hz, 1 H) 7,93 - 8,00 (m, 2 H) 8,74 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 8,97 (t, 1 H) 279 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,50 (s, 3H) 3,89 (s, 3 H) 6,06 (s, 2 H) 7,13 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=2,40 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,91 - 8,01 (m, 3 H) 8,74 (d, J=5,68 Hz, 1 H) 9,18 (s, 1 H) 283 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,88 (s, 3 H) 5,92 (s, 2 H) 6,15 (s, 1 H) 6,69 (s, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 7,12 (dd, J=8,91, 1,96 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=5,18 Hz, 1 H) 7,34 (d, J= 1,77 Hz, 1 H) 7,81 - 7,90 (m, 2 H) 7,98 (d, J=9,22 Hz, 1 H) 8,76 (d, J=5,l 8 Hz, 1 H) 8,88 (s, 1 Η) 11,49 (s, 1 H). 284 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,88 (s, 3 H) 6,03 (s, 2 H) 7,13 (dd, J=9,16, 2,34 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=5,30 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 7,43 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 7,50 (t, J=7,45 Hz, 2 H) 7,75 (d, J=7,45 Hz, 2 H) 7,85 (d, J=8,72 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=9,22 Hz, 2 H) 8,74 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 9,00 (s, 1 H). 285 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,89 (s, 3 H) 6,03 (s, 2 H) 7,11 - 7,21 (m, 2 H) 7,24 (d, J=5,30 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,62 - 7,67 (m, 2 H) 7,81 (dd, J=9,60, 1,14 Hz, 1 H) 7,96 (dd, J=I6,55, 9,35 Hz, 2 H) 8,73 (d, J=5,18 Hz, 1 H) 8,96 (s, 1 H). 287 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 6,02 (s, 2 H) 7,14 (dd, J=9,16, 2,46 Hz, 1 H) 7,20 - 7,26 (m, 2 H) 7,34 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,76 (dd, J=9,66, 1,45 Hz, 1 H) 7,94 (dd, J=I 8,88, 9,41 Hz, 2 H) 8,74 (d, J=5,18 Hz, 1 H) 8,92 (s, 1 H). 290 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,89 (s, 3 H) 6,02 (s, 2 H) 7,15 (dd, J=9,28, 2,34 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=IO,36 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=8,84 Hz, 2 H) 8,45 (s, 1 H) 8,74 (d, J=5,43 Hz, 1 H) 9,06 (s, 1 H) 9,17 (s, 1 H) 291 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,46 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 6,01 (s, 2 H) 7,14 (dd, J=9,22, 2,53 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=2,40 Hz, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,77 (dd, J=9,60, 1,52 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=9,22 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=9,60 Hz, 1 H) 8,75 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 9,19 (s, 1 H) 295 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,93 (s, 3 H) 5,14 (d, J=5,94 Hz, 2 H) 6,91 (d, J=5,18 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,76 (d, J=I 1,37 Hz, 1 H) 8,35 (t, J=6,00 Hz, 1 H) 8,43 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 8,53 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 9,17 (s, 1 H) Exemplo Dados de 1H RMN 297 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 6,03 (s, 2 H) 7,07 (s, 1 H) 7,13 (dd, J=9,09, 2,53 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=5,43 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=2,40 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J=9,73, 1,39 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=9,22 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=9,60 Hz, 1 H) 8,75 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 9,29 (s, 1 H) 298 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,93 (s, 3 H) 5,16 (d, J=5,94 Hz, 2 H) 6,91 (d, J=5,43 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,83 - 7,94 (m, 3 H) 8,34 (t, J=5,75 Hz, 1 H) 8,43 (d, J=5,18 Hz, 1 H) 8,52 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 9,14 (s, 1 H) 302 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,22 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 6,03 (s, 2 H), 7,04 - 7,42 (m, 4 H), 7,50 (s, 1 H), 7,79 (d, J=9,47 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=6,06, 1 H), 8,76 (d, J=I 8,95, 2 H) 306 (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 4,72 (s, 1 H) 7,27 (dd, J=9,59, 1,56 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J=8,31, 4,21 Hz, 1 H) 7,62 - 7,66 (m, 2 H) 7,69 (dd, J=9,68, 0,88 Hz, 1 H) 7,87 - 7,91 (m, 1 H) 8,05 - 8,12 (m, 2 H) 8,92 (dd, J=4,21, 1,66 Hz, 1 H) 307 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 5,03 (s, 2 H) 7,49 (t, J=7,34 Hz, 1 H) 7,57 (t, J=7,43 Hz, 3 H) 7,84 (d, J=7,43 Hz, 2 H) 7,93 - 8,02 (m, 1 H) 8,08 (d, J=9,59 Hz, 1 H) 8,12 - 8,20 (m, 2 H) 8,27 (s, 1 H) 8,35 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 9,00 (d, J=6,46 Hz, 1 H) 9,11 (d, J=5,09 Hz, 1 H) 9,22 (d, J=3,91 Hz, 1 H). 308 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 5,00 (s, 2 H) 7,92 (d, J=9,54 Hz, 1 H) 8,01 (t, J=I5,56, 6,53 Hz, 2 H) 8,16 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 8,37 (d, J=9,03 Hz, 1 H) 9,04 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 9,21 (s, 1 H) 9,23 (d, J=4,52 Hz, 1 H) 315 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 5,06 (s, 2 H), 7,52 - 7,62 (m, 3 H), 7,62 - 7,71 (m, 1 H), 7,83 (d, J=7,07 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=9,73 Hz, 1 H), 8,01-8,11 (m, 3 H), 8,21 (d, J=6,06 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 8,55 (d, J=5,94 Hz, 1 H), 9,32 (s, 1 H) 323 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,84 (t, J=7,33 Hz, 2 H), 3,93 - 4,00 (m, 5 H), 7,33 (d, J=4,42 Hz, 1 H), 7,48 - 7,56 (m, 4 H), 7,59 (s, 1 H), 7,85 (dd, J=7,45, 1,77 Hz, 2 H), 8,11 (d, J= 9,73 Hz, 1 H), 8,69 (d, J=4,42 Hz, 1 H), 8,72 (d, J=2,90 Hz, 1 H) 328 (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 4,48 (s, 2 H) 6,90 (d, J=8,33 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J=8,l 1, 1,39 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=I,46 Hz, 1 H) 7,53 - 7,71 (m, 3 H) 7,94 (d, J=9,79 Hz, 1 H) 8,05 - 8,22 (m, 2 H) 8,42 (d, J=9,79 Hz, 1 H), 10,2 (br, 1H). 332 (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,01 (s, 3 H) 3,34 (s, 1 H) 4,53 (s, 2 H) 7,32 (d, J=7,60 Hz, 2 H) 7,51 (d, J=7,45 Hz, 2 H) 7,59 (s, 3 H) 7,94 (d, J=9,50 Hz, 1 H) 8,11 (s, 2 H) 8,42 (d, J=9,65 Hz, 1 H) 9,89 (s, 1 H). 336 (300 MHz, MeOH) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 4,79 (s, 2 H) 7,29 (s, 1 H) 7,51 (dd, J=8,33, 4,38 Hz, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,82 (d, J=9,79 Hz, 1 H) 7,85 - 7,90 (m, 1 H) 7,95 - 8,01 (m, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 8,14 (d, J=9,79 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 8,79 (dd, J=4,31, 1,68 Hz, 1 H). 337 (300 MHz, CLOROFORMIO-d) δ ppm 4,85 (s, 2 H) 7,35 - 7,48 (m, 2 H) 7,57 (dd, J=8,18, 6,43 Hz, 2 H) 7,82 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,08 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=8,33 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=9,79 Hz, 1 H) 8,90 (d, J=4,24 Hz, 1H). 338 (300 MHz, CLOROFORMIO-d) δ ppm 4,85 (s, 2 H) 6,97 - 7,06 (m, 1 H) 7,35 - 7,43 (m, 1 H) 7,43 - 7,51 (m, 3 H) 7,84 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 7,93 (t, J=4,90 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=9,65 Hz, 1 H) 8,89 (dd, J=4,17, 1,68 Hz, 1 H). 339 (300 MHz, CLOROFÒRMIO-d) δ ppm 4,84 (s, 2 H) 7,17 - 7,26 (m, 2 H) 7,39 (dd, J=8,18, 4,24 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=9,79 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J=8,70, 1,97 Hz, 1 H) 7,88 - 7,96 (m, 3 H) 8,01 - 8,13 (m, 2 H) 8,16 (d, J=9,79 Hz, 1 H) 8,89 (dd, J=4,24, 1,61 Hz, 1 H). Exemplo Dados de 1H RMN 340 (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 4,84 (s, 2 H) 7,34 (d, J=9,65 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J=8,18, 4,24 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=9,65 Hz, 1 H) 7,61 - 7,69 (m, 1 H) 7,74 - 7,80 (m, 1 H) 7,83 (dd, J=8,62, 2,05 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,08 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=9,06 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=9,79 Hz, 1 H) 8,89 (dd, 3=4,17, 1,68 Hz, 1 H). 341 (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 4,01 (s, 3 H) 4,79 (s, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 7,38 (dd, J=8,33, 4,24 Hz, 1 H) 7,81 - 7,89 (m, 2 H) 7,91 (s, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,03 - 8,10 (m, 2 H) 8,11 (s, 1 H) 8,88 (dd, J=4,24, 1,61 Hz, 1 H). 342 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,74 (s, 2 H) 7,45 (d, J=2,63 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J=8,62, 1,90 Hz, 1 H) 7,56 - 7,61 (m, 3 H) 7,79 (s, 1 H) 7,84 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=9,79 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J=6,65, 3,00 Hz, 2 H) 8,42 (d, J=9,79 Hz, 1 H) 8,51 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 10,29 (s, 1 H). 343 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,98 (d, J=2,74 Hz, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 6,05 (d, J=9,39 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=2,74 Hz, 1 H), 7,58 - 7,64 (m, 3 H), 7,93 (d, J=9,59 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=9,78 Hz, 1 H), 8,10 - 8,16 (m, 2 H), 8,46 (d, J=9,78 Hz, 1 H), 11,44 (br. s„ 1 H)
Embora as propriedades farmacológicas dos compostos da
invenção corrente variem com a mudança estrutural, no geral, a atividade possuída por estes compostos pode ser demonstrada in vivo. As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por vários ensaios farmacológicos in vitro. Os ensaios farmacológicos exemplificados, que seguem, foram realizados com os compostos de acordo com a invenção. Os compostos exemplificados da presente invenção demonstraram um Ki entre 20 μΜ e 0,3 nM. Os valores de atividade
ilustrativos são fornecidos na tabela seguinte.
Ex. cMet Kj (μΜ) 1 0,0070 3 0,4004 4 0,0032 12 20 13 6,6667 14 6,6667 17 0,0093 18 0,0066 19 1,9075 0,5562 21 0,8054 23 0,1329 24 0,0174 33 0,0732 34 0,0159 38 0,0370 39 0,0505 40 0,0075 41 4,2537 Ex. cMet K1 (μΜ) 45 0,0121 50 0,0238 52 0,0050 53 0,0067 55 0,0009 58 2,0618 59 0,0845 61 0,3994 62 0,0017 66 1,2312 67 0,7584 68 0,5563 69 0,3749 70 0,0229 73 0,0128 75 0,0022 79 0,0834 82 0,2617 84 0,0261 85 0,0020 86 0,0024 87 20 88 0,1516 89 0,0079 91 0,0192 112 1,5765 118 0,0026 121 0,0054 122 0,0272 134 0,1161 140 0,0052 141 0,0029 144 0,1688 148 0,0092 152 0,4837 154 0,0502 164 0,1410 167 0,0733 170 0,0508 172 0,0027 176 0,0012 186 0,0062 187 0,0049 199 0,0345 202 0,0024 203 0,0075 208 0,0237 209 0,0089 214 0,0176 222 0,0016 226 0,0047 229 0,0402 231 0,0067 Ex. cMet Ki (μΜ) 232 0,0026 279 0,0197 281 0,0631 282 0,0095 283 0,0048 289 0,0526 294 0,0028 295 0,0269 296 0,0089 297 0,0032 302 0,0003 306 0,0490 309 0,0020 311 0,0070 314 3,2855 315 0,2199 317 0,8465 319 0,8532 321 0,2408 324 1,6093 325 20 326 0,3936 333 0,1071 334 0,4160 336 0,0007 341 0,0091 343 0,7203
TESTE BIOLÓGICO
A eficácia dos compostos da invenção como inibidores da atividade relacionada com HGF é demonstrada como segue.
Ensaio de receptor c-Met Clonagem, Expressão e Purificação de Domínio da Quinase de
c-Met
Um produto de PCR que abrange os resíduos 1058 a 1365 de c-Met (domínio da quinase de c-Met) é gerado a partir de Fígado Humano QuickClone® cDNA (Invitrogen) usando iniciador avançado 5'- ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA-3' (SEQ ID NO. 1) e iniciador reverso 5 '-ACAAC AGAATTC AATACG GAGCGACACATTTTACGTT-3' (SEQ ID NO. 2). O produto de PCR é clonado em um vetor de expressão pFastBacl modificado (que abriga o gene para a glutationa S-transferase de S. japonicum imediatamente a montante do sítio de clonagem múltiplo) usando técnicas biológicas moleculares padrão. A fusão do gene do domínio da quinase GST-c-Met (GST-Met) é transposto no DNA de Baculovirus de tamanho natural usando o sistema BacToBac® (Invitrogen). Células High5 são infectadas com o Baculovirus recombinante por 72 h a 27° C. As células infectadas são colhidas pela centrifugação e a pelota é armazenada a -80° C. A pelota é recolocada em suspensão em tampão A (50 mM de HEPES, pH 8,0, 0,25 M de NaCl, 10 mM de 2- mercaptoetanol, 10 % (p/v) de glicerol, 0,5 % (v/v) de coquetel inibidor de protease (Sigma P8340), agitada a 4o C até a homogeneidade, e as células são rompidas pela microfluidização (Microfluidics) a 10.000 psi (69 MPa). O lisado resultante é centrifugado a 50.000 χ g por 90 min a 4o C, e o sobrenadante é absorvido em 10 ml de glutationa sefarose® 4B (Amersham) pelo método de batelada. A pasta fluida é oscilada suavemente durante a noite a 4o C. A resina de glutationa é colhida pela centrifugação e lavada três vezes com 40 ml de tampão A pelo método de batelada. A resina é lavada três vezes com tampão B (tampão A ajustado a 0,1 M de NaCl, menos inibidores de protease). A proteína é eluída com tampão B contendo 25 mM de glutationa reduzida. As frações eluídas são analisadas pela SDS-PAGE e concentradas a <10 ml (-10 mg/ml de proteína total). A proteína concentrada é separada pela cromatografia de exclusão de tamanho Superdex® 200 (Amersham) em tampão C (25 mM de Tris, pH 7,5, 0,1 M de NaCl, 10 mM de 2- mercaptoetanol, 10 % de glicerol). As frações são analisadas pela SDS-PAGE e as frações apropriadas são reunidas e concentradas a ~1 mg/ml. A proteína é aliquotada e armazenada a -80° C.
Purificação alternative de GST-cMET humano a partir de células de Baculovirus
As células de Baculovirus são quebradas em 5x (volume/peso) de Tampão de Lise (50 mM de HEPES, pH 8,0, 0,25 M de NaCl, 5 mM de mercaptoetanol, 10 % de glicerol mais Inibidores de Protease Completo (Roche (#10019600), 1 tablete por 50 ml de tampão). A suspensão de célula lisada é centrifugada a 100.000 χ g (29.300 rpm) em uma ultracentrifuga Beckman rotor Ti45 por 1 hora. O sobrenadante é incubado com 10 ml de Glutationa Sefarose 4B da Amersham Biosciences (#27-4574-01). A incubação é realizada durante a noite em um ambiente frio (aproximadamente 8o C). A resina e o sobrenadante são vertidos em uma coluna descartável apropriadamente dimensionada e o fluxo através do sobrenadante foi coletado. A resina é lavada com 10 volumes de coluna (100 ml) de Tampão de Lise. O GST-cMET é eluído com 45 ml de Glutationa 10 mM (Sigma #G- 4251) em Tampão de Lise. A elução é coletada como frações de 15 ml. As alíquotas das frações de elução são conduzidas em SDS PAGE (gel a 12 % de Tris Glicina, Invitrogen, #EC6005BOX). O gel é tingido com 0,25 % de Azul de Coomassie. As frações com GST-cMET são concentradas com um Concentrador Vivaspem de 20 ml (#VS2002; 10,00 PM de corte) a um volume final menor do que 2,0 ml. A solução de GST-cMET concentrada é aplicada a uma coluna Superdex 75 16/60 (Amersham Biosciences #17 - 1068-01) equilibrada com 25 mM de Tris, pH 7,5, 100 mM de NaCl, 10 mM de mercaptoetanol, 10 % de glicerol. O GST-cMET é eluído com uma rodada isocrática do tampão acima, com o eluente coletado em frações de 1,0 ml. as frações com leituras de OD2So significantes são conduzidas em um outro gel a 12 % de Tris Glicina. Os tubos de pico com GST-cMET são reunidos e a OD280 é lida com o tampão de coluna listado acima como o tampão branco.
A fosforilação do GST-cMET purificado é realizada incubando-se a proteína por 3 h na temperatura ambiente com o seguinte: Concentração Final
a) 100 mM de ATP (Sigma #A7699) 25 mM
b) 1,0 M de MgCl2 (Sigma #M-025 0) 100 mM
c) 200 mM de Ortovanadato de Sódio (Sigma #S-6508) 15 mM
d) 1,0 M de Tris-HCl, pH 7,00 (doméstico) 50 mM e) H2O
f) GST-cMET 0,2 a 0,5 mg/ml
Depois da incubação, a solução é concentrada em um Concentrador Vivaspem de 20 ml a um volume menor do que 2,00 ml. A solução é aplicada à mesma coluna Superdex 75 16/60 usada acima depois da re-equilibração. O GST-cMET é eluído como descrito acima. As frações de elução que correspondem ao primeiro pico eluído no cromatograma são conduzidos em um gel a 12 % de Tris Glicina, como acima, para identificar as frações com GST-cMET. As frações são reunidas e a OD2So é lida com o tampão de coluna usado como o branco.
Um tampão de reação de quinase é preparado como segue: Por 1 L
60 mM de HEPES pH 7,4 Estoque 1 M 16,7 X 60 ml 50 mM de NaCl Estoque 5 M 100X IOml
20 mM de MgCl2 EstoquelM 50 X 20 ml
mM de MnCl2 Estoque 1 M 200 X 5 ml
Quando o ensaio é realizado, adicionar fresco: 2 mM de DTT Estoque IM 500 X
0,05% de BSA Estoque a 5 % 100X
0,1 mM de Na3OV4 Estoque 0,1 M 1000 X
O tampão de HTRF contém:
50 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 100 mM de NaCl, 0,1 % de BSA, 0,05 % de Tween 20, 5 mM de EDTA
Adicionar fresco SA-APC (PJ25S Phycolink Conjugado de Estreptavidina-Aloficocianina, Prozyme Inc.) e Eu-PT66 (anticorpo anti- fosforotirosina rotulado com Eu-Wl024 PT66, AD0069, Lote 168465, Perkin-Elmer Inc.) para atingir a concentração final: 0,1 nM de Eu-PT66 final 11 nM de SA-APC final Métodos:
1. Diluir a enzima GST-cMet (P) em tampão de quinase como
segue:
Preparar 8 nM de solução de trabalho de GST-cMet (P) (7,32 μΜ a 8 nM, 915 X, 10 μι a 9,15 ml). Em uma placa clara de 96 reservatórios [Costar # 3365] adicionar 100 μι em onze colunas, em uma coluna adicionar apenas 100 μΐ. de tampão de reação de quinase.
2. Preparação da placa de ensaio:
Usar Biomek FX para transferir 10 \xL da enzima GST-cMet (P) 8 nM, 48,4 de tampão de reação de quinase, 1,6 μΐ. de composto (em DMSO) (Começar com uma concentração a 10 mM, 1 mM e 0,1 mM, diluição seqüencial 1:3 para atingir 10 pontos de teste) em uma placa clara costar de 96 reservatórios [Costar # 3365], misturar diversas vezes. Depois incubar a placa na temperatura ambiente por 30 minutos. 3. Preparar Gastrin e solução de trabalho de ATP em tampão
de reação de quinase como segue:
Preparar 4 μΜ de Gastrin e 16 μΜ de solução de trabalho de
ATP
Por 10 ml
Gastrin Estoque de 4 μΜ (500 μΜ a 4 μΜ, 125 Χ) 80 μι
ATP Estoque de 16 μΜ (1000 μΜ a 16 μΜ, 62,5 Χ) 160 μΙ.
Usar Biomek FX para adicionar 20 μΐ de ATP e solução de trabalho de Gastrin à placa de ensaio para iniciar a reação, incubar a placa na temperatura ambiente por 1 hora. 4. Transferir 5 μι de produto de reação no final de 1 h em 80
μι de tampão HTRF na placa preta [Costar # 3356], Ire no Discover depois de 30 min de incubação.
Resumo da condição de ensaio: KmATP* - 6 μΜ [ATP] - 4 μΜ
Km Gastrin/p(EY) - 3,8 μΜ
[gastrin] - 1 μΜ
[enzima] - 1 nM
Km ATP, Km gastrin para as várias enzimas foram
determinados por rotulação de HTRTY33P e métodos de HTRF.
Os Exemplos 1 a 28, 30, 33 e 34, 36 e 37, e 39 a 48 exibiram atividade com valores de IC50 menores do que 0,5 μΜ.
Ensaio de autofosforilação com base em célula c-Met As células PC3 humanas e CT26 de camundongo são
disponíveis e obtidas da ATCC. As células foram cultivadas em um meio de crescimento contendo RPMI 1640, penicilina/estreptomicina/glutamina (IX) e 5 % de FBS. 2 χ IO4 células em meio foram plaqueadas por reservatório em uma placa de 96 reservatórios e incubadas a 37 0C durante a noite. As células foram privadas de soro pela substituição do meio de crescimento com meio básico (DMEM de glicose baixa +0,1 de BSA, 120 μι por reservatório) a 37° C por 16 horas. Os compostos (1 mM e 0,2 mM) em 100 % de DMSO foram diluídos em série (1:3) 3333 vezes em uma placa de 96 reservatórios, diluindo 1:3 com DMSO das colunas Iall (colunas 6 e 12 não recebem nenhum composto). As amostras de composto (2,4 μΤ por reservatório) foram diluídas com meio básico (240 μΙ.) em uma placa de 96 reservatórios. As células foram lavadas uma vez com meio básico (GIBCO, DMEM 11885-076) depois a solução de composto foi adicionada (100 μι). As células foram incubadas a 37 0C por 1 hora. Uma solução (2 mg/ml) de CHO-HGF (7,5 μΕ) foi diluída com 30 ml de meio básico para fornecer uma concentração final de 500 ng/ml. Este meio contendo HGF (120 μι) foi transferido a uma placa de 96 reservatórios. Os compostos (1,2 μι) foram adicionados ao meio contendo HGF e bem misturados. A mistura de meio/HGF/composto (100 μΕ) foi adicionada às células (concentração de HGF final - 250 ng/ml) depois incubadas a 37 0C por 10 minutos. Um tampão de lisado de célula (20 ml) foi preparado contendo 1 % de Triton X-100, 50 mM de Tris pH 8,0, 100 mM de NaCl, inibidor de protease (Sigma, #P-8340) 200 μί, inibidor de protease da Roche (Completo, # 1-697-498) 2 tabletes, Inibidor de Fosfatase II (Sigma, #P-5726) 200 μΐ., e uma solução de vanadato de sódio (contendo 900 μΐ. de PBS, 100 μΐ. de NaVO3 a 300 mM, 6 μΐ. de H2O2 (30 % de estoque) e agitada na temperatura ambiente por 15 minutos) (90 μι). As células foram lavadas uma vez com IX PBS frio (GIBCO, #14190-136), depois tampão de Iise (60 μί) foi adicionado e as células foram incubadas em gelo por 20 minutos.
O ensaio de IGEN foi realizado como segue: pérolas de estreptavidina Dynabeads M-280 foram pré-incubadas com anti-HGFR humano biotinilado (240 μι de anti-HGFR humano (R&D system, BAF527 ou BAF328) cerca de 100 μ^ιηΐ + 360 μι de Pérolas (IGEN #10029 + 5,4 μι de tampão - PBS/1 % BSA/0,1 % Tween20) rotacionando-se por 30 minutos na temperatura ambiente. As pérolas de anticorpo (25 μΙ.) foram transferidas para uma placa de 96 reservatórios. A solução de lisado de célula (25 μι) foi transferida adicionada e a placa foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Anti-fosfotirosina 4G10 (Upstate 05-321) (19,7 de anticorpo + 6 ml de IX PBS) (12,5 μΐ.) foi adicionada a cada reservatório, depois incubada por 1 hora na temperatura ambiente. Anti-IgG de camundongo ORI-Tag (ORIGEN #110087) (24 μΐ. de anticorpo + 6 ml de tampão) (12,5 μΐ,) foi adicionado a cada reservatório, depois incubados na temperatura ambiente por minutos. IX PBS (175 μΐ.) foi adicionado a cada reservatório e a eletroquimioluminescência foi lida por um IGEN M8. Os dados brutos foram analisados usando uma equação de ajuste de 4 parâmetros em XLFit. Os valores de IC50 são depois determinados usando o software Grafit. Os exemplos 2, 4, 6 a 8, 11, 13, 15 a 21, 23 a 26, 36 e 37, 39, 41, e 43 e 44 exibiram atividade em células PC3 com valores IC50 menores do que 1,0 μΜ. Os exemplos 2, 4, 6 a 8, 11 a 13, 15 a 21, 23 a 26, 36 e 37, 41, e 43 e 44 exibiram atividade em células CT26 com valores IC50 menores do que 1,0 μΜ.
rHu-bFGF: Concentração de estoque de 180 ng/μΐ,: R&D rHu- bFGF: Adicionados 139 μί do veículo apropriado acima ao frasco liofilizado de 25 μg. 13,3 μΐ. do frasco de estoque [180 ng/^L] e adicionados 26,6 μί de veículo para produzir uma concentração final de 3,75 μΜ de concentração.
Preparação de disco de nitrocelulose: A ponta de uma agulha de calibre 20 foi cortada quadrada e chanfrada com papel esmeril para criar um punção. esta ponta foi depois usada para cortar discos de = 0,5 mm de diâmetro a partir de uma folha de papel de filtro de nitrocelulose (Gelman Sciences). Os discos preparados foram depois colocados em tubos de microcentrífuga Eppendorf contendo soluções de 0,1 % de BSA em veículo de PBS, 10 μΜ de rHu-VEGF (R&D Systems, Mineápolis, MN) ou 3,75 μΜ de rHu-bFGF (R&D Systems, Mineápolis, MN) e deixados embeber por 45 a 60 min antes do uso. Cada disco de filtro de nitrocelulose absorves aproximadamente 0,1 μΙ, da solução.
No ensaio de microbolsa de rato, os compostos da presente invenção inibirão a angiogênese a uma dose de menos do que 50 mg/kg/dia.
Modelo de Tumor
Células A431 (ATCC) são expandidas em cultura, colhidas e injetadas subcutaneamente em camundongos nus fêmeas de 5 a 8 semanas de idade (CDl nu/nu, Charles River Labs) (n = 5 a 15). A administração subsequente de composto pela gavagem oral (10 a 200 mpk/dose) começa em qualquer momento do dia 0 ao dia 29 após a inoculação da célula de tumor e no geral continua uma vez ou duas vezes ao dia durante a duração do experimento. A progressão do crescimento do tumor é seguida por três medições de calibre dimensional e registrado como uma função do tempo. A análise estatística inicial é feita pelas medições repetidas da análise de variação (RMANOVA), seguida pelo teste post hoc de Scheffe para comparações múltiplas. Veículo sozinho (Ora-Plus, pH 2,0) é o controle negativo. Os compostos da presente invenção serão ativos nas doses menores do que 150 mpk.
Modelos de Tumor
As células de tumor de glioma humano (células U87MG, ATCC) são expandidas em cultura, colhidas e injetadas subcutaneamente em camundongos nus fêmeas de 5 a 8 semanas de idade (CDl nu/nu, Charles River Labs) (n = 10). A administração subsequente de composto pela gavagem oral ou pela IP (10 a 100 mpk/dose) começa a qualquer momento do dia 0 ao dia 29 após a inoculação de célula de tumor e no geral continua uma vez ou duas vezes ao dia durante a duração do experimento. A progressão do crescimento de tumor é seguida por medições de calibre tridimensional e registrada como uma função do tempo. A análise estatística inicial é feita pela análise de medidas repetidas de variação (RMANOVA), seguida pelo teste de post hoc de Scheffe para comparações múltiplas. O veículo sozinho (captisol ou semelhante) é o controle negativo. Os compostos da presente invenção serão ativos a 150 mpk.
As células de tumor de adenocarcinoma gástrico humanas (células MKN45, ATCC) são expandidas em cultura, colhidas e injetadas subcutaneamente em camundongos nus fêmeas de 5 a 8 semanas de idade (CDl nu/nu, Charles River Labs) (n = 10). A administração subsequente de composto pela gavagem oral ou pela IP (10 a 100 mpk/dose) começa em qualquer momento do dia 0 ao dia 29 após a inoculação de célula de tumor e no geral continua uma vez ou duas vezes ao dia durante a duração do experimento. A progressão do crescimento de tumor é seguido por medições de calibre tridimensional e registrados como uma função do tempo. A análise estatística inicial é feita pela análise de medição repetida de variação (RMANOVA), seguido pelo teste de post hoc de Scheffe para comparações múltiplas. O veículo sozinho (captisol ou semelhante) é o controle negativo. Os compostos da presente invenção serão ativos a 150 mpk. FORMULAÇÕES
Também abrangidos dentro desta invenção está uma classe de composições farmacêuticas que compreendem os compostos ativos da invenção corrente em associação com um ou mais carreadores e/ou diluentes e/ou adjuvantes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis (coletivamente aludidos aqui como materiais "carreadores") e, se desejado, outros ingredientes ativos. Os compostos ativos da presente invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada para uma tal via, e em uma dose eficaz para o tratamento planejado. Os compostos e composições da presente invenção, por exemplo, podem ser administrados oral, mucósica, tópica, retal, pulmonarmente tal como pela pulverização de inalação ou parentalmente incluindo intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intrasternalmente e técnicas de infusão, em formulações de unidade de dosagem contendo carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais.
Os compostos farmaceuticamente ativos desta invenção podem ser processados de acordo com métodos convencionais da farmácia para produzir agentes medicinais para a administração aos pacientes, incluindo seres humanos e outros mamíferos.
Para a administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma, por exemplo, de um tablete, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente feita na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. Os exemplos de tais unidades de dosagem são tabletes ou cápsulas. Por exemplo, estas podem conter uma quantidade de ingrediente ativo de cerca de 1 a 2000 mg, preferivelmente de cerca de 1 a 500 mg. Uma dose diária adequada para um ser humano ou outro mamífero pode variar amplamente dependendo da condição do paciente e outros fatores, mas, uma vez mais, pode ser determinada usando métodos de rotina.
A quantidade dos compostos que são administrados e o regime de dosagem para tratar uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta invenção depende de uma variedade de fatores, incluindo a idade, peso, sexo e condição médica do paciente, do tipo de doença, da severidade da doença, da via e freqüência de administração, e do composto particular utilizado. Assim, o regime de dosagem popde variar amplamente, mas pode ser determinado rotineiramente usando métodos padrão. Uma dose diária de cerca de 0,01 a 500 mg/kg, preferivelmente entre cerca de 0,01 e cerca de 50 mg/kg, e mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 30 mg/kg de peso corporal pode ser apropriada. A dose diária pode ser administrada em uma a quatro doses por dia.
Para propósitos terapêuticos, os compostos ativos desta invenção são ordinariamente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via indicada de administração. Se administrados per os, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ésteres alquílicos de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio dos ácidos fosfórico e sulfurico, gelatina, goma acácia, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, e/ou álcool polivinílico, e depois tabletado ou encapsulado para a administração conveniente. Tais cápsulas ou tabletes podem conter uma formulação de liberação controlada como pode ser fornecido em uma dispersão de composto ativo em hidroxipropilmetil celulose.
No caso de psoríase e outras condições de pele, pode ser preferível aplicar uma preparação tópica dos compostos desta invenção à área afetada duas a quatro vezes ao dia.
As formulações adequadas para a administração tópica incluem preparações líquidas ou semi-líquidas adequadas para a penetração através da pele (por exemplo, linimentos, loções, ungüentos, cremes ou pastas) e gotas adequadas para a administração ao olho, ouvido ou nariz. Uma dose tópica adequada de ingrediente ativo de um composto da invenção é 0,1 mg a 150 mg administradas de uma a quatro, preferivelmente de uma a duas vezes ao dia. Para a administração tópica, o ingrediente ativo pode compreender de 0,001 % a 10 % p/p, por exemplo, de 1 % a 2 % em peso da formulação, embora o mesmo possa compreender tanto quanto 10 % p/p, mas preferivelmente não mais do que 5 % p/p, e mais preferivelmente de 0,1 % a 1 % da formulação.
Quando formulados em um ungüento, os ingredientes ativos podem ser utilizados com base de ungüento parafínico ou um miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme de óleo em água. Se desejado, a fase aquosa da base de cremee pode incluir, por exemplo pelo menos 30 % p/p de um álcool poliídrico tal como propileno glicol, butano-l,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietileno glicol e misturas destas. A formulação tópica pode desejavelmente incluir um composto, que realça a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Os exemplos de tais realçadores de penetração dérmica incluem DMSO e análogos relacionados.
Os compostos desta invenção também podem ser administrados por um dispositivo transdérmico. Preferivelmente a administração transdérmica será realizada usando um emplastro do tipo reservatório e membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida. Em cada caso, o agente ativo é liberado continuamente do reservatório ou microcápsulas através de uma membrana no adesivo permeável de agente ativo, que está em contato com a pele ou mucosa do receptor. Se o agente ativo é absorvido através da pele, um fluxo controlado e pré determinado do agente ativo é administrado ao receptor. No caso de microcápsulas, o agente encapsulante também pode funcionar como a membrana.
A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos em uma maneira conhecida. Embora a fase possa compreender meramente um emulsificador, a mesma pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificador com uma gordura ou um óleo ou tanto com uma gordura quanto um óleo. Preferivelmente, um emulsificador hidrofílico é incluído junto com um emulsificador lipofílico, que atua como um estabilizador. Também é preferido incluir tanto um óleo quanto uma gordura. Junto, o(s) emulsificador(es) com ou sem estabilizador(es) compõe(m) a chamada cera emulsificadora, e a cera junto com o óleo e gordura compõem a chamada base de ungüento emulsificador, que forma a fase dispersa oleosa das formulações cremosas. Emulsificadores e estabilizadores de emulsão adequados para o uso na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila, lauril sulfato de sódio, distearato de glicerila sozinho ou com uma cera ou outros materiais bem conhecidos na técnica.
A escolha de óleos ou gorduras adequados para a formulação está fundamentada na obtenção das propriedades cosméticas desejadas, visto que a solubilidade do composto ativo na maioria do óleos prováveis de serem usados nas formulações de emulsão é muito baixa. Assim, o creme deve ser preferivelmente um produto não gordurento, que não manche e lavável com consistência adequada para evitar vazamento dos tubos ou outros recipientes. Os ésteres de alquila de cadeia reta ou ramificada, mono ou dibásicos tais como di-isoadipato, estearato de isocetila, diéster de propileno glicol de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilexila ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada pode ser usada. Estes podem ser usados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, os lipídeos de alto ponto de fusão tais como parafina mole branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais podem ser usados.
As formulações adequadas para a administração ao olho também incluem gotas oculares em que os ingredientes ativos são dissolvidos ou colocados em suspensão em carreadores adequados, especialmente um solvente aquoso para os ingredientes ativos. Os ingredientes ativos estão preferivelmente presentes em tais formulações em uma concentração de 0,5 a %, vantajoamente de 0,5 a 10 % e particularmente de cerca de 1,5 % p/p.
As formulações para a administração parenteral podem estar na forma de soluções ou suspensões de injeção estéril isotônica aquosas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis usando um ou mais dos carreadores ou diluentes mencionados para o uso nas formulações para a administração oral ou usando-se outros agentes de dispersão ou umectação e agentes de suspensão adequados. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, álcool benzílico, cloreto de sódio, goma de tragacanto e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica. O ingrediente ativo também pode ser administrado por injecção como uma composição com carreadores adequados incluindo solução salina, dextrose ou água ou com ciclodextrina (isto é, Captisol), solubilização de co-solvente (isto é, propileno glicol) ou solubilização micelar (isto é, Tween 80).
A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetáveis estéreis em um diluente ou solvente não tóxicos parenteralmente aceitáveis, por exemplo como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico encontram uso na preparação dos injetáveis.
Para a administração pulmonar, a composição farmacêutica pode ser administrada na forma de um aerossol ou com um inalador incluindo aerossol de pó seco.
Supositórios para a administração retal do medicamento podem ser preparados misturando-se o medicamento com um excipiente não irritante adequado tal como manteiga de cacau e polietileno glicóis que são sólidos nas temperaturas comuns mas líquidos na temperatura retal e portanto fundirão no reto e liberarão o medicamento.
As composições farmacêuticas podem ser submetidas às operações farmacêuticas convencionais tais como esterilização e/ou podem conter adjuvantes convencionais, tais como preservantes, estabilizadores, agentes umidificantes, emulsificadores, tampões etc. Tabletes e pílulas podem ser adicionalmente preparadas com revestimentos entéricos. Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes umidificantes, adoçantes, flavorizantes e perfumantes.
O precedente é meramente ilustrativo da invenção e não é intencionado a limitar a invenção aos compostos divulgados. Variações e mudanças, que são óvias a uma pessoa habilitada na técnica são planejadas para estar dentro do escopo e natureza da invenção, que são definidos, nas reivindicações anexas.
A partir da descrição precedente, uma pessoa habilitada na técnica pode facilmente averiguar características essenciais desta invenção, e sem divergir do seu espírito e escopo, pode fazer várias mudanças e modificações da invenção para adaptá-la aos vários usos e condições.
Nenhum efeito toxológico inaceitável é esperado quando os compostos da presente invenção são administrados de acordo com a presente invenção.
Todas as referências, patentes, pedidos e publicações mencionadas, são por meio deste incorporadas por referência em sua totalidade, como se aqui escritas. LISTAGEM DE SEQUENCIA
<110> AMGEN INC.
Albrecht, Brian K.
Bauer, David
Bellon, Steven
Bode, Christiane M.
Booker, Shon
Boezio, Alessandro A.
Choquette, Deborah
Harmange, Jean-Christophe
Hirai, Satoko
Hungate, Randall W.
Ki m, Tae-Seong
Lewis, Richard
Liu, Longbin
Lohman, Julia
Norman, Mark H.
Potashman, Michele
Siegmund, Aaron C.
Springer, Stephanie
Stec, Markian
Xi, Ning
Yang1 Kevin
<i2o> Derivados heterocíclicos fundidose métodos de uso
<13 0> A-1151-WO-PCT
< 14 o > A ser designados
<141> 2007-07-13
<15O> ' US 60/830,882 <151> 2006-07-14
<160> 2
<170> PatentIn version 3.4
<2.10 > 1
<211> 39
<212 > DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 1
attgacggat ceatgetaaa teeagagetg gteeaggea 3 9
<210> 2
<211> 37
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00 > 2
aeaaeagaat tcaatacgga gcgacacatt ttaegtt
37

Claims (38)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é das fórmulas I, II, III, IV, V, VI ou VII <formula>formula see original document page 265</formula> <formula>formula see original document page 266</formula> VII enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos destes em que J é N ou CR3; W é N ou CR2b; W* é N ou CR2b; 5 X é O ou S; Z e Z* são independentemente -O-, -S(O)v- ou -NR5-; Ra, Rb, Rc e Rd são cada um independentemente H, halo, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, -NO2, -CN, -NR5R5a, -OR4, -C(O)R4, -C(=0)0R4; -C(O)NR5R5a, -N(R5)C(O)NR5R5a, -OC(O)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a, -N(R5)SO2R4 qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; ou Ra e Rb juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem combinar para formar um cicloalquila de 3 a 10 membros, um anel cicloalquenila de 3 a 10 membros ou um anel heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência.; ou R0 e Rd juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem combinar para formar um cicloalquila de 3 a 10 membros, um anel cicloalquenila de 3 a 10 membros ou um anel heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; ou Ra e/ou Rb podem combinar com qualquer um de Rc ou Rd para formar um anel cicloalquila parcial ou totalmente saturado de 3 a 8 membros ou anel heterociclo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; ou Ra e Rb podem combinar para formar um grupo carbonila; ou R0 e Rd ligados ao mesmo átomo de carbono podem combinar para formar um grupo carbonila; R1 é arila, heteroarila ou heterociclo qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; R2 é (i) H, halo, ciano, nitro, ou (ii) alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroaril-alquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, -OR4, -S(O)vR4, -NR5R5a, -C(=0)R4, -C(=S)R4, -C(=0)0R4, -C(=S)OR4, -C(=0)NR5R5a, -C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(=0)NR5R5a, -N(R5)C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(=0)R4, -N(R5)C(=S)R4, -0C(=0)NR5R5a, -OC(=S)NR5R5a, -SO2NR5R5a, -N(R5)SO2R4, -N(R5)SO2NR5R5a, -N(R5)C(=0)0R4, -N(R5)C(=S)OR4, -N(R5)SO2R4, qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais R10 como permitido pela valência, contanto que nos compostos da fórmula I quando WeJ são ambos N, R2 é outro que não (a) -NR R onde R5 e R5a são independentemente H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, e cicloalquilalquila; e (b) fenila substituído com um grupo <formula>formula see original document page 268</formula> onde GeG são independentemente alquila, cicloalquila ou GeG juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam para formar um anel heterociclo de 5 a 8 membros; Rza, Rzd e Ri são independentemente selecionados em cada ocorrência de H, halo, ciano, nitro, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, -OR4, -S(O)vR4, -NR5R5a, -C(=0)R4, -C(=S)R4, -C(=0)0R4, -C(=S)OR4, -C(O)NR5R5a, -C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(O)NR5R5a, -N(R5)C(=S)-NR5R5a, -N(R5)C(=0)R4, -N(R5)C(=S)R4, -0C(=0)NR5R5a, -OC(=S)-NR5R5a, -SO2NR5R5a, -N(R5)SO2R4, -N(R5)SO2NR5R5a, -N(R5)C(=0)-0R4, -N(R5)C(=S)OR4, -N(R )SO2R , qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; R4 é independentemente selecionado em cada ocorrência de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído como permitido pela valência com um ou mais r) 10 grupos R ; R e R são independentemente selecionados em cada ocorrência de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclo-alquila, e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído como permitido pela valência com um ou mais R10; ou R5 e R5a podem combinar para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais R10; R10 em cada ocorrência é independentemente, halo, ciano, nitro, oxo, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, -(alquileno)m-OR4, -(alquileno)m -S(O)vR4, -(alquileno)m-NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, -(alquileno)m-C(=S)R4, -(alquileno)m-C(0)OR4, -(alquileno)m-OC(=<))R4, -(alquileno)m-C(=S)OR4, -(alquileno)m-C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-C(=S)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)R4, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)R4, -(alquileno)m-OC(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-OC(=S)NR5R5a, -(alquileno)m-S02NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)S02R4, -(alquileno)m-N(R5)S02NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)OR4, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)OR4 ou -(alquileno)m-N(R5)S02R4; em que os ditos grupos alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquila podem ser ainda independentemente substituídos com um ou mais -(alquileno)m-OR4, -(alquileno)m-S(0)vR4, -(alquileno)m-NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, -(alquileno)m-C(=S)R4, -(alquileno)m-C(=0)OR4, -(alquileno)m-OC(=0)R4, -(alquileno)m-C(=S)OR4, -(alquileno)m-C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-C(=S)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)-NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)R4, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)R4, -(alquileno)m-OC(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-OC(=S)NR5R5a, -(alquileno)m-S02NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)S02R4, -(alquileno)m-N(R5)S02NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)OR4, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)OR4 ou -(alquileno)m-N(R5)S02R4; e ainda em que quaisquer dois grupos R10 ligados ao mesmo átomo ou ligados aos átomos adjacentes podem combinar para formar um sistema de anel de 3 a 8 membros opcionalmente substituído; m é 0 ou 1; η é 0, 1 ou 2; q e t são cada um independentemente 0 ou 1; ν é 0,1 ou 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila, naftila, benzodioxolila, benzooxazolila, benzoisoxazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirimidinila, pirazidinila, isoquinolinila, quinolinila, quinazolinila, quinazolinonila, quinoxalinila, naftiridinila, benzotriazinila, triazolopiridinila, triazolo-pirimidinila, triazolo- piridazinila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila, imidazopiridazinila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirrolo-piridazinila, pirazolopiridinila, pirazolopirimidinila, pirazolopiridazinila, cinolinila, tienopiridinila, tieno- pirimidinila, tienopiridazinila, furopiridinila, furopirimidinila, furo- pirazidinila, benzofuranoila, benzo-imidazolila, indolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila ou benzoiso-tiazolila qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é H, halo, ciano, alquinila, -C(=0)NR5R5a, - N(R5)C(=0)R4, -N(R5)C(=0)0R4, fenila, naflila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furanoila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, tetraidropiridinila, piridinonila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, isoindolila, indolinila, indolinonila, isoidolinila, isoindolinonila, diidrobenzofüranoila, diidro-isobenzofiiranoila, benzofuranoila, isobenzofuranoila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinazolinonila, tetraidroquinolinila, tetra-idroisoquinolinila, diidroquinolinonila, diidroisoquinolinonila, quinoxalinila, tetraidroquinoxalinila, benzomorfolinila, diidrobenzo-dioxinila, imidazopiridinila, naftiridinila, benzotriazinila, triazolo-piridinila, triazolopirimidinila, triazolopiridazinila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila, imidazopiridazinila, pirrolopiridinila, pirrolo- pirimidinila, pirrolopiridazinila, pirazolopiridinila, pirazolopirimidinila, pirazolopiridazinila, cinolinila, tienopirrolila, tetraidrotienopirrolila, diidrotienopirrolonila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tienopiridazinila, furopiridinila, furopirimidinila, furopirazidinila, benzofuranoila, benzo- imidazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila ou benzoisotiazolila qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2 é H, halo, ciano, alquinila, -C(=0)NR5R5a, -N(R5)C(=0)R4, -N(R5)C(=0)0R4, fenila, naflila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furanoila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, tetraidropiridinila, piridinonila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, isoindolila, indolinila, indolinonila, isoidolinila, isoindolinonila, diidrobenzofüranoila, diidro-isobenzofuranoila, benzofuranoila, isobenzofuranoila, quinolinila, iso-quinolinila, quinazolinila, quinazolinonila, tetraidroquinolinila, tetraidro-isoquinolinila, diidroquinolinonila, diidroisoquinolinonila, quinoxalinila, tetraidroquinoxalinila, benzomorfolinila, diidrobenzodioxinila, imidazo- piridinila, naftiridinila, benzotriazinila, triazolopiridinila, triazolo- pirimidinila, triazolopiridazinila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila, imidazopiridazinila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirrolo-piridazinila, pirazolopiridinila, pirazolopirimidinila, pirazolo-piridazinila, cinolinila, tienopirrolila, tetraidrotienopirrolila, diidrotieno-pirrolonila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tienopiridazinila, furopiridinila, furopirimidinila, furopirazidinila, benzofuranoila, benzoimidazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila ou benzoisotiazolila qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de <formula>formula see original document page 273</formula> <formula>formula see original document page 274</formula> onde m* é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, como permitido pela valência.
6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R2 é (a) halo, alquinila, -C(O)NR5R5a, -N(R5)C(O)R4 ou - N(R )C(O)OR qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; ou (b) um arila, heteroarila ou sistema de anel heterocilco selecionado de <formula>formula see original document page 275</formula> <formula>formula see original document page 276</formula> onde m* é Ο, 1,2, 3, 4, 5 ou 6, como permitido pela valência.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R2 é (a) halo, alquinila, -C(=0)NR5R5a, -N(R5)C(=0)R4 ou - N(R )C(=0)0R qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; ou (b) um arila, heteroarila ou sistema de anel heterocilco <formula>formula see original document page 277</formula> <formula>formula see original document page 278</formula> <formula>formula see original document page 279</formula> onde m* é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, como permitido pela valência.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que tem uma fórmula IA, IB, IC, ID ou IIA R2b IB <formula>formula see original document page 280</formula> enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos destes.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que grupos R1 são não substituídos ou independentemente substituídos como permitido pela valência com um ou mais halo, ciano, nitro, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, -(alquileno)m-OR4, -(alquileno)m- NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, -(alquileno)m-C(=0)OR4, -(alquileno)m- 0C(=0)R4, -(alquileno)m-C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)NR5R5a, - (alquileno)m-N(R5)C(=0)R4, -(alquileno)m-C>C(=0)NR5R5a ou -(alquileno)m- N(R5)C(=0)-0R4.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que grupos R1 são selecionado de <formula>formula see original document page 281</formula> onde R10a, R10b. R10y e R10z são independentemente ausêntes, halo, ciano, nitro, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, -(alquileno)m-OR4, -(alquileno)m-NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, -(alquileno)m-C(=C>)OR4, - (alquileno)m-OC(=0)R4, -(alquileno)m-C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)- C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)R4, -(alquileno)m-OC(=C))NR5R5a ou -(alquileno)m-N(R5)C(=0)OR4; ou onde R10a e R10b combinam para formar um sistema de anel opcionalmente substituído de 3 a 8 membros.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1 é <formula>formula see original document page 282</formula>
12. Composto, caracterizado pelo fato de que tem as seguintes fórmulas IE, SE, IIB ou IIC <formula>formula see original document page 282</formula> enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos destes em que q é O, 1, 2 ou 3; n* é O, 1 ou 2; t* é O ou 1 U1, U2, U3 e U4 são cada um independentemente C ou N; Z* é -O -S(O)v ou -NH; Ra, Rb, Rc e Rd são cada um independentemente H, halo, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, -NO2, -CN, -NR5R5a, -OR4, -C(=0)R4, - C(=0)0R4; -C(=0)NR5R5a, -N(R5)C(=0)NR5R5a, -OC(O)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a, -N(R5)SO2R4 qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; ou Ra e Rb juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem combinar para formar um cicloalquila de 3 a 10 membros, um anel cicloalquenila de 3 a 10 membros ou um anel heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência.; ou Rc e Rd juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem combinar para formar um cicloalquila de 3 a 10 membros, um anel cicloalquenila de 3 a 10 membros ou um anel heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; ou Ra e/ou Rb podem combinar com qualquer um de R0 ou Rd para formar um anel cicloalquila parcial ou totalmente saturado de 3 a 8 membros ou anel heterociclo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; ou Ra e Rb podem combinar para formar um grupo carbonila; ou Rc e Rd ligados ao mesmo átomo de carbono podem combinar para formar um grupo carbonila; d2 , R e (i) H, halo, ciano, nitro, ou (ii) alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroaril-alquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, -OR4, -S(O)vR45 -C(O)R4, -C(=S)R4, - C(O)OR4, -C(=S)OR4, -C(O)NR5R5a, -C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(O)NR5R5a, -N(R5)C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(=S)R4, -OC(O)NR5R5a, - OC(=S)NR5R5a, -SO2NR5R5a, -N(R5)SO2R4, -N(R5)SO2NR5R5a, - N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(=S)OR4, -N(R5)SO2R4, qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais R10 como permitido pela valência, contanto que nos compostos da fórmula IE, R não seja fenila substituído com um grupo <formula>formula see original document page 284</formula> onde G1 e G2 são independentemente alquila, cicloalquila ou 1 2 · GeG juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam para formar um anel heterociclo de 5 a 8 membros; R2a e R2b são independentemente selecionados de H, halo, alquila, haloalquila, ciano, nitro, amino, alquilaamino, dialquilaamino e alcóxi; R4 é independentemente selecionado em cada ocorrência de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, hetero-arila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído como permitido pela valência com um ou mais grupos R10; R e R são independentemente selecionados em cada ocorrência de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclo-alquila, e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído como permitido pela valência com um ou mais R10; ou R5 e R5a podem combinar para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais R10; R10 e R10c em cada ocorrência são independentemente, halo, ciano, nitro, oxo, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroaril-alquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, -(alquileno)m-OR4, -(alquileno)m- S(O)vR4, -(alquileno)m-NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, -(alquileno)m- C(=S)R4, -(alquileno)m-C(=0)OR4, -(alquileno)m -0C(=0)R4, -(alquileno)m- C(=S)OR4, -(alquileno)m-C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-C(=S)NR5R5a, - (alquileno)m-N(R5)C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)NR5R5a, (alquileno)m-N(R5)C(=0)R4, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)R4, -(alquileno)m- 0C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-OC(=S)NR5R5a, -(alquileno)m-S02NR5R5a, - (alquileno)m-N(R5)S02R4, -(alquileno)m-N(R5)S02NR5R5a, -(alquileno)m- N(R5)C(=0)0R4, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)OR4 ou -(alquileno)m- N(R5)SO2R4; em que os ditos grupos alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquila podem ser ainda independentemente substituídos com um ou mais -(alquileno)m-OR4, - (alquileno)m-S(0)vR4, -(alquileno)m-NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, - (alquileno)m-C(=S)R4, -(alquilen0)m-C(=O)OR4, -(alquileno)m -0C(=0)R4, - (alquileno)m-C(=S)OR4, -(alquileno)m-C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m- C(=S)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m- N(R5)C(=S)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)R4, -(alquileno)m- N(R5)C(=S)R4, -(alquileno)m-OC(=0)NR5R5a, -(alquileno)rn-OC(=S)NR5R5a, - (alquileno)m-S02NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)S02R4, -(alquileno)m- N(R5)SO2NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)OR4, -(alquileno)m- N(R5)C(=S)OR4 ou -(alquileno)m-N(R5)S02R4; ν é 0, 1 ou 2.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que tem as fórmulas IEi, IEii, IEiii, IEiv, IFi, IFii, IFiii ou IFiv <formula>formula see original document page 286</formula> enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos destes.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R2 é H, halo, ciano, alquinila, -C(=0)NR5R5a, -N(R5)C(=0)R4, -N(R5)C(=0)0R4, fenila, naftila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furanoila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, tetraidropiridinila, piridinonila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, isoindolila, indolinila, indolinonila, isoidolinila, isoindolinonila, diidrobenzo-furanoila, diidroisobenzofuranoila, benzofiiranoila, isobenzofuranoila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinazolinonila, tetraidro-quinolinila, tetraidroisoquinolinila, diidro- quinolinonila, diidroiso-quinolinonila, quinoxalinila, tetraidroquinoxalinila, benzomorfolinila, diidrobenzodioxinila, imidazopiridinila, naftiridinila, benzotriazinila, triazolopiridinila, triazolopirimidinila, triazolopiridazinila, imidazo-piridinila, imidazopirimidinila, imidazopiridazinila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirrolopiridazinila, pirazolopiridinila, pirazolo- pirimidinila, pirazolopiridazinila, cinolinila, tienopirrolila, tetraidrotieno- pirrolila, diidrotienopirrolonila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tieno- piridazinila, furopiridinila, furopirimidinila, furopirazidinila, benzofuranoila, benzoimidazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila ou benzoisotiazolila qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R2 é (a) halo, alquimia, -C(^O)NR5R5a, -N(R5)C(=0)R4 ou - N(R3)C(O)OR4 qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; ou (b) um arila, heteroarila ou sistema de anel heterocilco selecionado de <formula>formula see original document page 288</formula> <formula>formula see original document page 289</formula> <formula>formula see original document page 290</formula> onde m* é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, como permitido pela valência.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R10c em cada ocorrência é independentemente livre de, halo, ciano, nitro, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, -(alquileno)m-OR4, - (alquileno)m-NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, -(alquileno)m-C(=C>)OR4, - (alquileno)m-OC(=C))R4, -(alquileno)m-C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C- (=0)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)R4, -(alquileno)m-OC(=C))NR5R5a ou - (alquileno)m-N(R5)C(=0)C)R4.
17. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que n* é 0 ou 1, e t* é 1.
18. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que n* é 1 e t* é 0.
19. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é selecionado de <formula>formula see original document page 292</formula> <formula>formula see original document page 293</formula> <formula>formula see original document page 294</formula> <formula>formula see original document page 295</formula> <formula>formula see original document page 296</formula> <formula>formula see original document page 297</formula> <formula>formula see original document page 298</formula> <formula>formula see original document page 299</formula> <formula>formula see original document page 300</formula> sais e solvatos destes.
20. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é selecionado de <formula>formula see original document page 301</formula> <formula>formula see original document page 0</formula> <formula>formula see original document page 303</formula> <formula>formula see original document page 304</formula> <formula>formula see original document page 305</formula> sais e solvatos destes.
21. Composto, caracterizado pelo fato de que tem as seguintes fórmulas IEA ou IFA N IEA <formula>formula see original document page 306</formula> enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos destes em que q é 0, 1, 2 ou 3; n* é 0, 1 ou 2; t* é 0 ou 1 U15 Uz, U' e U4 são cada um independentemente C ou N; Z* é -O -S(O)v ou -NH; Ra, RD, Rc e R0 são cada um independentemente H, halo, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, -NO2, -CN, -NR5R5a, -OR4, -C(=0)R4, - C(=0)0R4; -C(=0)NR5R5a, -N(R5)C(O)NR5R5a, -0C(=0)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR R , -N(R )SO2R qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; ou Ra e Rb junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem combinar para formar um cicloalquila de 3 a 10 membros, um anel cicloalquenila de 3 a 10 membros ou um anel heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência.; ou Rc e Rd junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem combinar para formar um cicloalquila de 3 a 10 membros, um anel cicloalquenila de 3 a 10 membros ou um anel heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; ou Ra e/ou Rb podem combinar com qualquer um de Rc ou Rd para formar um anel cicloalquila parcial ou totalmente saturado de 3 a 8 membros ou anel heterociclo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; ou Ra e Rb podem combinar para formar um grupo carbonila; ou Rc e Rd ligados ao mesmo átomo de carbono podem combinar para formar um grupo carbonila; R2 é (i) H, halo, ciano, nitro, ou (ii) alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroaril-alquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, -OR4, -S(O)vR4, -C(=0)R4, -C(=S)R4, - C(=0)0R4, -C(=S)OR4, -C(=0)NR5R5a, -C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(=0)NR5R5a, -N(R5)C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(=0)R4, -N(R5)C(=S)R4, -0C(=0)NR5R5a, - OC(=S)NR5R5a, -SO2NR5R5a, -N(R5)SO2R4, -N(R5)SO2NR5R5a, - N(R5)C(=0)0R4, -N(R5)C(=S)OR4, -N(R5)SO2R4, qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais R10 como permitido pela valência, contanto que nos compostos da fórmula IEA, R2 não seja fenila substituído com um grupo 12. onde GeG são independentemente alquila, cicloalquila ou 12* ' GeG juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam para formar um anel heterociclo de 5 a 8 membros; R2a e R2b são independentemente selecionados de H, halo, alquila, haloalquila, ciano, nitro, amino, alquilaamino, dialquilamino e alcóxi; R4 é independentemente selecionado em cada ocorrência de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído como permitido pela valência com um ou mais grupos R10; R3 e R são independentemente selecionados em cada ocorrência de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclo-alquila, e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído como permitido pela valência com um ou mais R10; ou R5 e R5a podem combinar para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais R10; R10 e R10c em cada ocorrência são independentemente, halo, ciano, nitro, oxo, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroaril-alquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, -(alquileno)m-OR4, -(alquileno)m- S(O)vR4, -(alquileno)m-NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, -(alquileno)m- C(=S)R4, -(alquileno)m-C(=0)OR4, -(alquileno)m-0C(=O)R4, -(alquileno)m- C(=S)OR4, -(alquileno)m-C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-C(=S)NR5R5a, - (alquileno)m-N(R5)C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)NR5R5a, (alquileno)m-N(R5)C(=0)R4, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)R4, -(alquileno)m- 0C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-OC(=S)NR5R5a, -(alquileno)m-S02NR5R5a, - (alquileno)m-N(R5)S02R4, -(alquileno)m-N(R5)S02NR5R5a, -(alquileno)m- N(R5)C(^O)OR4, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)OR4 ou -(alquileno)m- N(R5)SO2R4; em que os ditos grupos alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquila podem ser ainda independentemente substituído com um ou mais -(alquileno)m-OR4, - (alquileno)m-S(0)vR4, -(alquileno)m-NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, - (alquileno)m-C(=S)R4, -(alquileno)m-C(=0)OR4, -(alquileno)m -0C(=0)R4, - (alquileno)m-C(=S)OR4, -(alquileno)m-C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m- C(=S)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m- N(R5)C(=S)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)R4, -(alquileno)m- N(R5)C(=S)R4, -(alquileno)m-OC(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-OC(=S)NR5R5a, - (alquileno)m- S O2NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)S02R4, -(alquileno)m- N(R5)SO2NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)OR4, -(alquileno)m- N(R5)C(=S)OR4 ou -(alquileno)m-N(R5)S02R4; ν é 0, 1 ou 2.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que tem as fórmulas IEAi, IEAii, IEAiii, IFAi, IFAii ou IFAiii <formula>formula see original document page 309</formula> enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos destes.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R2 é H, halo, ciano, alquimia, -C(O)NR5R5a, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(O)OR4, fenila, naftila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furanoila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, tetraidropiridinila, piridinonila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, isoindolila, indolinila, indolinonila, isoidolinila, isoindolinonila, diidrobenzo-furanoila, diidroisobenzofuranoila, benzofuranoila, isobenzofuranoila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinazolinonila, tetraidro-quinolinila, tetraidroisoquinolinila, diidro- quinolinonila, diidroiso-quinolinonila, quinoxalinila, tetraidroquinoxalinila, benzomorfolinila, diidrobenzodioxinila, imidazopiridinila, nafliridinila, benzotriazinila, triazolopiridinila, triazolopirimidinila, triazolopiridazinila, imidazo-piridinila, imidazopirimidinila, imidazopiridazinila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirrolopiridazinila, pirazolopiridinila, pirazolo- pirimidinila, pirazolopiridazinila, cinolinila, tienopirrolila, tetraidrotieno- pirrolila, diidrotienopirrolonila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tieno- piridazinila, furopiridinila, furopirimidinila, furopirazidinila, benzo-furanoila, benzoimidazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila ou benzo-isotiazolila qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R é (a) halo, alquinila, -C(=0)NR5R5a, -N(R5)C(O)R4 ou - N(R5)C(O)OR4 qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; ou (b) um arila, heteroarila ou sistema de anel heterocilco selecionado de <formula>formula see original document page 311</formula> <formula>formula see original document page 312</formula> onde m* é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, como permitido pela valência.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R10c em cada ocorrência é independentemente H, halo, ciano, nitro, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, -(alquileno)m-OR4, (alquileno)m-NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, -(alquileno)m-C(=0)OR4, - (alquileno)m-OC(=0)R4, -(alquileno)m-C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C- (=0)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)R4, -(alquileno)m-OC(=0)NR5R5a ou -(alquileno)m-N(R5)C(=0)OR4.
26. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que n* é 0 ou 1, e t* é 1;
27. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que n* é 1 e t* é 0.
28. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que é selecionado de
29. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula IG <formula>formula see original document page 314</formula> Ζ* é livre de, CH2, -O -, -S(O)v ou -, -NH Ra, Rb, Rc e Rd são cada um independentemente H, halo, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, -NO2, -CN, -NR5R5a, -OR4, -C(=0)R4, - C(=0)0R4; -C(O)NR5R5a, -N(R5)C(=0)NR5R5a, -0C(=0)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR R , -N(R )SO2R qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; ou Ra e Rb juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem combinar para formar um cicloalquila de 3 a 10 membros, um anel cicloalquenila de 3 a 10 membros ou um anel heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência.; ou R0 e Rd junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem combinar para formar um cicloalquila de 3 a 10 membros, um anel cicloalquenila de 3 a 10 membros ou um anel heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; ou Ra e/ou Rb podem combinar com qualquer um de Rc ou Rd para formar um anel cicloalquila parcial ou totalmente saturado de 3 a 8 membros ou anel heterociclo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R10 como permitido pela valência; ou Ra e Rb podem combinar para formar um grupo carbonila; ou Rc e R0 ligados ao mesmo átomo de carbono podem combinar para formar um grupo carbonila; R2 é (i) H, halo, ciano, nitro, ou (ii) alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroaril-alquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, -OR45 -S(O)vR4, -C(=0)R4, -C(=S)R4, - C(=0)0R4, -C(=S)OR4, -C(zO)NR5R5a, -C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(^O)NR5R5a, -N(R5)C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(^O)R4, -N(R5)C(=S)R4, -0C(=0)NR5R5a, - OC(=S)NR5R5a, -SO2NR5R5a, -N(R5)SO2R4, -N(R5)SO2NR5R5a, - N(R5)C(=0)0R4, -N(R5)C(=S)OR4, -N(R5)SO2R4, qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais R10 como permitido pela valência, contanto que nos compostos da fórmula IG R não seja fenila substituído com um grupo <formula>formula see original document page 316</formula> onde GeG são independentemente alquila, cicloalquila ou GeG juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam para formar um anel heterociclo de 5 a 8 membros; R2a e R2b são independentemente selecionados de H, halo, alquila, haloalquila, ciano, nitro, amino, alquilaamino, dialquilamino e alcóxi; R4 é independentemente selecionado em cada ocorrência de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, hetero-arila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser de modo opcionalmente independente substituído como permitido pela valência com um ou mais grupos R ; R3 e R3a são independentemente selecionados em cada ocorrência de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclo-alquila, e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído como permitido pela valência com um ou mais R10; ou R5 e R5a podem combinar para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais R10; R10 em cada ocorrência são independentemente, halo, ciano, nitro, oxo, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, -(alquileno)m-OR4, -(alquileno)m- S(O)vR4, -(alquileno)m-NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, -(alquileno)m.- C(=S)R4, -(alquileno)m-C(=0)OR4, -(alquileno)m-OC(=0)R4, -(alquileno)m- C(=S)OR4, -(alquileno)m-C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-C(=S)NR5R5a, - (alquileno)m-N(R5)C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)NR5R5a, (alquileno)m-N(R5)C(=:0)R4, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)R4, -(alquileno)m- 0C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-OC(=S)NR5R5a, -(alquileno)m-S02NR5R5a, - (alquileno)m-N(R5)S02R4, -(alquileno)m-N(R5)S02NR5R5a, -(alquileno)m- N(R5)C(=0)0R4, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)OR4 ou -(alquileno)m- N(R5)SO2R4; em que os ditos grupos alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquila podem ser ainda independentemente substituídos com um ou mais -(alquileno)m-OR4, - (alquileno)m-S(0)vR4, -(alquileno)m-NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, - (alquileno)m-C(=S)R4, -(alquileno)m-C(=0)OR4, -(alquileno)m-OC(=0)R4, - (alquileno)m-C(=S)OR4, -(alquileno)m-C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-C(=S)- NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)NR5R5a, -(alquileno)m -N(R5)C(=0)R4, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)R4, -(alquileno)m - OC(^O)NR5R5a, -(alquileno)m-OC(=S)NR5R5a, -(alquileno)m -SO2NR5R5a, - (alquileno)m-N(R5)S02R4, -(alquileno)m-N(R5)S02NR5R5a, -(alquileno)m- N(R5)C(=0)0R4, -(alquileno)m-N(R5)C(=S)OR4 ou -(alquileno)m-N(R5)- SO2R4; R10a, R10b e R10c são cada um independentemente H, halo, ciano, nitro, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, -(alquileno)m-OR4, - (alquileno)m-NR5R5a, -(alquileno)m-C(=0)R4, -(alquileno)m-C(=C>)OR4, - (alquileno)m-OC(=0)R4, -(alquileno)m-C(=0)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C- (=0)NR5R5a, -(alquileno)m-N(R5)C(=0)R4, -(alquileno)m-C>C(=0)NR5R5a ou -(alquileno)m-N(R5)C(=0)OR4; e ν é 0, 1 ou 2.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que é selecionado de <formula>formula see original document page 318</formula> <formula>formula see original document page 319</formula> sais e solvatos destes.
31. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que é selecionado de <formula>formula see original document page 319</formula> sais e solvatos destes.
32. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é selecionado de <formula>formula see original document page 319</formula> [sais e solvatos destes.
33. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 junto com um veículo ou carreador farm aceuti camente aceitáveis,
34. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar câncer em um paciente.
35. Uso de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o dito composto como definido na reivindicação 1 é administrado em combinação com pelo menos um composto selecionado de agentes do tipo antibiótico, agentes de alquilação, agentes antimetabólitos, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes tipo interferon e agentes mistos.
36. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para reduzir o tamanho do tumor em um paciente.
37. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar distúrbios mediados por HGF em um paciente.
38. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para reduzir a metástase em um tumor em um paciente.
BRPI0714387-7A 2006-07-14 2007-07-13 composto, composiÇço farmacÊutica, e, mÉtodos para tratar cÂncer, para reduzir o tamanho do tumor, para tratar distérbios mediados por hgf, e para reduzir a metÁstase em um tumor em um paciente BRPI0714387A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83088206P 2006-07-14 2006-07-14
US60/830882 2006-07-14
PCT/US2007/016068 WO2008008539A2 (en) 2006-07-14 2007-07-13 Fused heterocyclic derivatives useful as inhibitors of the hepatocyte growth factor receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0714387A2 true BRPI0714387A2 (pt) 2013-03-26

Family

ID=38800918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0714387-7A BRPI0714387A2 (pt) 2006-07-14 2007-07-13 composto, composiÇço farmacÊutica, e, mÉtodos para tratar cÂncer, para reduzir o tamanho do tumor, para tratar distérbios mediados por hgf, e para reduzir a metÁstase em um tumor em um paciente

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8212041B2 (pt)
EP (3) EP2578583A1 (pt)
JP (1) JP5532398B2 (pt)
KR (2) KR101140474B1 (pt)
CN (1) CN101528743B (pt)
AR (1) AR062056A1 (pt)
AU (1) AU2007272783B2 (pt)
BR (1) BRPI0714387A2 (pt)
CA (1) CA2657327A1 (pt)
CL (1) CL2007002062A1 (pt)
CR (1) CR10614A (pt)
DK (1) DK2081931T3 (pt)
EA (1) EA016028B1 (pt)
ES (1) ES2592888T3 (pt)
IL (1) IL196243A (pt)
MX (1) MX2009000531A (pt)
MY (1) MY167135A (pt)
NO (2) NO20090723L (pt)
NZ (1) NZ574002A (pt)
PE (2) PE20080403A1 (pt)
TW (1) TWI394755B (pt)
UA (1) UA95965C2 (pt)
WO (1) WO2008008539A2 (pt)
ZA (1) ZA200900662B (pt)

Families Citing this family (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
HRP20170103T1 (hr) 2005-12-21 2017-03-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopiridazini kao modulatori tirozin kinaze
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
EP2057164A1 (en) 2006-08-07 2009-05-13 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
US7727978B2 (en) * 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
BRPI0716539A2 (pt) 2006-09-07 2016-11-01 Emisphere Tech Inc métodos para sintetização de ácido n-(8-[2-hidroxibenzoil]amino) caprílico e de sal de sódio deste
EP2068869A4 (en) 2006-10-06 2011-05-25 Abbott Lab NEW IMIDAZOTHIAZOLE AND IMIDAZOXAZOLE
KR101083177B1 (ko) * 2006-10-23 2011-11-11 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 트리아졸로-피리다진 단백질 키나제 조정제
RS54510B1 (sr) 2006-11-22 2016-06-30 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
WO2009005675A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
FR2919870B1 (fr) * 2007-08-09 2014-05-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzothiazole et benzimidazole, procede, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation comme inhibiteurs de cmet
PA8792501A1 (es) * 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.
DE102007038957A1 (de) * 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
PL2200985T3 (pl) 2007-09-14 2011-12-30 Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony
US8119658B2 (en) * 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
DE102007061963A1 (de) * 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CN101910159B (zh) * 2007-12-26 2013-06-19 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的制备方法
UY31676A1 (es) * 2008-02-28 2009-09-30 "derivados de 3-metil-imidiazo-[1,2-b]-piridazina"
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
TWI472529B (zh) 2008-05-21 2015-02-11 Incyte Corp ２－氟－Ｎ－甲基－４－〔７－（喹啉－６－基－甲基）－咪唑并〔１，２－ｂ〕〔１，２，４〕三－２－基〕苯甲醯胺之鹽類及其相關製備方法
CA2724715A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Amgen Inc. Heterocycles as protein kinase inhibitors
DE102008028905A1 (de) * 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
CN102131389A (zh) 2008-06-20 2011-07-20 健泰科生物技术公司 三唑并吡啶jak抑制剂化合物和方法
WO2009155565A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
CN102131805A (zh) 2008-06-20 2011-07-20 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪化合物
TWI365185B (en) 2008-07-24 2012-06-01 Lilly Co Eli Amidophenoxyindazoles useful as inhibitors of c-met
DE102008037790A1 (de) * 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038220A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Oxadiazolderivate
DE102008038222A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Indazol-5-carbonsäurehydrazid-derivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
TWI491610B (zh) 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2348860B1 (en) 2008-10-31 2015-05-27 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
US8592448B2 (en) 2008-11-20 2013-11-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Substituted pyrrolo[2,3-b]-pyridines and -pyrazines
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
SI2361250T1 (sl) 2008-12-22 2013-12-31 Merck Patent Gmbh Nove polimorfne oblike 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-2-(3-(5-(2-morfolin-4-il-etoksi)-pirimidin- 2-il)-benzil)-2h-piridazin-3-on dihidrogenfosfata in postopki za proizvodnjo le-tega
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
FR2941951B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-nh-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941952B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro-benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941950B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-o-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941949B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-o-cycloalkyl ou 6-nh-cycloalkyl- triazolopyridazine-sulfanyl)benzothiazoles et benzimidazoles preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
WO2010104843A2 (en) * 2009-03-09 2010-09-16 The Regents Of The University Of California Substituted heterocycles and their use as allosteric modulators of nicotinic and gabaa receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
ES2642586T3 (es) * 2009-07-27 2017-11-16 Gilead Sciences, Inc. Compuestos heterocíclicos condensados como moduladores de canales iónicos
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
CN102548995B (zh) * 2009-08-12 2015-01-28 诺华股份有限公司 杂环腙化合物以及它们治疗癌症和炎症的用途
CA2771432A1 (en) * 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
CN102574853B (zh) * 2009-08-20 2015-01-21 诺华股份有限公司 杂环肟化合物
US9556426B2 (en) * 2009-09-16 2017-01-31 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
US8604028B2 (en) * 2009-11-18 2013-12-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Furopyridinyl-substituted 1,4-dihydropyridine derivatives and methods of use thereof
TW201124078A (en) 2009-12-22 2011-07-16 Du Pont Fungicidal 2-(bicyclic aryloxy) carboxamides
US8343977B2 (en) 2009-12-30 2013-01-01 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds
EA030141B1 (ru) 2009-12-31 2018-06-29 Хатчисон Медифарма Лимитед Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения
MX2012008898A (es) 2010-02-03 2012-11-06 Incyte Corp Imidazo - [1, 2 - b] [1, 2, 4] triazinas como inhibidores de c - met.
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
EP2569315A1 (en) 2010-05-14 2013-03-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
US20130315895A1 (en) 2010-07-01 2013-11-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
EP2588197B1 (en) 2010-07-02 2014-11-05 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
CA2806655A1 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines
AR085183A1 (es) 2010-07-30 2013-09-18 Lilly Co Eli Compuesto 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-3-(2-metil-2h-indazol-5-iltio)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar cancer
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
WO2012087372A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal 2-(bicyclic aryloxy)carboxamides
TW201242965A (en) 2011-02-01 2012-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Ring-fused heterocyclic derivative
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US8748435B2 (en) 2011-04-01 2014-06-10 Novartis Ag Pyrazolo pyrimidine derivatives
KR20140033377A (ko) 2011-05-10 2014-03-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 나트륨 채널 조절제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
JP2014513724A (ja) 2011-05-16 2014-06-05 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 融合二環キナーゼ阻害剤
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
NO3175985T3 (pt) 2011-07-01 2018-04-28
UY34171A (es) 2011-07-01 2013-01-31 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal iónico
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
CN103204844A (zh) 2012-01-17 2013-07-17 上海艾力斯医药科技有限公司 氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用
CN103214481B (zh) * 2012-01-21 2016-08-03 中国科学院上海药物研究所 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
JP2015512447A (ja) 2012-04-03 2015-04-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼ阻害薬の組合せおよびその使用
AU2013243097A1 (en) 2012-04-03 2014-10-09 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
MX371331B (es) 2012-04-24 2020-01-27 Vertex Pharma Inhibidores de la proteina cinasa dependiente de acido desoxirribonucleico(adn-pk).
NZ702618A (en) * 2012-06-27 2016-12-23 4Sc Discovery Gmbh Bifluorodioxalane-amino-benzimidazole kinase inhibitors for the treatment of cancer, autoimmuneinflammation and cns disorders
CN104619709B (zh) 2012-07-13 2016-11-09 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
CN103122000B (zh) * 2012-09-03 2013-12-25 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 用作抗肿瘤药物的高选择性的c-Met激酶抑制剂
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8796305B2 (en) 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8778964B2 (en) 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
SI2941432T1 (en) 2012-12-07 2018-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-AMINO-6-FLUORO-N- (5-FLUORO-4- (4- (4- (OXETHAN-3-YL) PIPERAZIN-1-CARBONYL) PIPERIDIN-1-YLIPRIDIN-3-YL) 1,5 ALFA) PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE AS ATR KINAZE INHIBITOR
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
ME03336B (me) 2013-03-12 2019-10-20 Vertex Pharma Inhibitori dnk-pk
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8957078B2 (en) 2013-03-15 2015-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
US9776997B2 (en) 2013-06-04 2017-10-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
AU2014302595B2 (en) 2013-06-24 2018-08-02 Amgen Inc. Method for the preparation of [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridines
CN104250257B (zh) * 2013-06-25 2017-06-16 上海翰森生物医药科技有限公司 3,4‑二氢‑1H‑苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐及其制备方法和用途
CN104250252B (zh) * 2013-06-28 2017-03-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吡唑并[1,5‑a]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
PT3077397T (pt) 2013-12-06 2020-01-22 Vertex Pharma Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo
GB201321733D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321742D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321745D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
MX386697B (es) 2014-01-21 2025-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
JP6602779B2 (ja) 2014-02-13 2019-11-06 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン類
EP3105218B1 (en) 2014-02-13 2019-09-25 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP3105219B9 (en) 2014-02-13 2018-10-03 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9688699B2 (en) 2014-02-19 2017-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
CN106715426A (zh) 2014-03-21 2017-05-24 拜耳医药股份有限公司 氰基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途
EP3131903A4 (en) * 2014-04-17 2018-05-02 Amgen Inc. Polymorphic forms and co-crystals of a c-met inhibitor
CN105001242A (zh) * 2014-04-23 2015-10-28 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 杂环化合物作为蛋白酪氨酸酶抑制剂
CN106459037A (zh) 2014-05-02 2017-02-22 拜耳医药股份有限公司 用于治疗心血管疾病的N‑(2‑氨基‑5‑氟‑2‑甲基戊基)‑8‑[(2,6‑二氟苄基)氧基]‑2‑甲基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺的对映异构体及其二‑和三氟衍生物的对映异构体
JP2017516850A (ja) 2014-05-23 2017-06-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｊａｋ阻害剤である５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物
MX373102B (es) 2014-06-05 2020-04-17 Vertex Pharma Derivados radiomarcados de un compuesto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inhibidor de ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionado (atr) cinasa, preparación de tal compuesto y diferentes formas sólidas del mismo.
SG11201610500WA (en) 2014-06-17 2017-01-27 Vertex Pharma Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016071216A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Piperidinylpyrazolopyrimidinones and their use
EP3227287B1 (de) 2014-12-02 2019-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte imidazo[1,2-a]pyridine und ihre verwendung
JP6864953B2 (ja) 2014-12-09 2021-04-28 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ａｘｌに対するヒトモノクローナル抗体
KR20170095239A (ko) 2014-12-19 2017-08-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. ＰＩ３Ｋβ 저해제로서의 이미다조피리다진 유도체
AU2015366202B2 (en) 2014-12-19 2020-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclyl linked imidazopyridazine derivatives as PI3Kbeta inhibitors
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
CA2988572A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2,3-dihydro-4h-1,3-benzoxazin-4-one derivatives as modulators of cholinergic muscarinic m1 receptor
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
CA3217238A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Genzyme Corporation Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
JP2018527340A (ja) 2015-08-11 2018-09-20 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ アリール置換ジヒドロキノリノン、その調製及び医薬品としてのその使用
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
KR102784592B1 (ko) 2015-08-12 2025-03-19 에피제네틱스, 인크. 치환된 벤즈이미다졸, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도
MY189367A (en) 2015-08-12 2022-02-08 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
WO2017049711A1 (zh) * 2015-09-24 2017-03-30 上海海聚生物科技有限公司 喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
JP6787913B2 (ja) 2015-10-20 2020-11-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
WO2017097671A1 (de) * 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
US10519151B2 (en) 2016-01-28 2019-12-31 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
TWI833686B (zh) 2016-04-22 2024-03-01 美商英塞特公司 Lsd1 抑制劑之調配物
US10280164B2 (en) 2016-09-09 2019-05-07 Incyte Corporation Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
CN115819417A (zh) 2016-09-09 2023-03-21 因赛特公司 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
EP3518931A4 (en) 2016-09-27 2020-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHOD FOR TREATING CANCER WITH A COMBINATION OF DNA-DAMAGING SUBSTANCES AND DNA-PK INHIBITORS
DK3548033T3 (da) * 2016-11-28 2024-07-15 Praxis Prec Medicines Inc Forbindelser og deres fremgangsmåde til anvendelse
WO2018098491A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11492345B2 (en) 2017-02-13 2022-11-08 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
WO2018187480A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2018184976A1 (de) 2017-04-05 2018-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
MX387969B (es) 2017-05-22 2025-03-19 Hoffmann La Roche Composiciones y compuestos terapéuticos, y métodos para su uso.
CN107200737B (zh) * 2017-06-29 2019-03-26 武汉药明康德新药开发有限公司 叔丁氧羰基-3-(羟甲基)-[1,2,3]三氮唑[1,5-a]哌啶-6-酰胺制法
US11278535B2 (en) 2017-08-15 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
WO2019136466A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Yale University Compounds and methods for treating or preventing anterior segment ocular disorders and/or retinal degenerations
EP3755703B1 (en) 2018-02-20 2022-05-04 Incyte Corporation N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
MX2020012838A (es) 2018-05-30 2021-07-16 Praxis Prec Medicines Inc Moduladores de los canales ionicos.
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
WO2020068729A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
EA202092908A1 (ru) 2018-09-28 2021-05-14 Праксис Пресижн Медсинз, Инк. Модуляторы ионных каналов
EP3867239B1 (en) * 2018-10-17 2024-12-04 Duke University Quinone reductase 2 inhibitor compounds and uses thereof
WO2020132384A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Celgene Corporation Thienopyridine inhibitors of ripk2
US20200335182A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Uratim Ltd. Method and apparatus for facilitating the binding of biological macromolecules with the use of gluing molecular agents with applications in RAS mutations and related conditions
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
EP4007638A1 (en) * 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
BR112022002059A2 (pt) 2019-08-06 2022-06-07 Incyte Corp Formas sólidas de um inibidor de hpk1
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
PE20221280A1 (es) 2019-11-27 2022-09-05 Praxis Prec Medicines Inc Formulaciones de moduladores de canales ionicos y metodos de preparacion y uso de moduladores de canales ionicos
CN111187262A (zh) * 2020-01-21 2020-05-22 沈阳药科大学 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其制备方法和应用
CN111777549A (zh) * 2020-07-07 2020-10-16 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺
JP2023551174A (ja) * 2020-11-23 2023-12-07 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 新規スピロピロリジン誘導抗ウイルス剤
CN114573605A (zh) * 2020-12-01 2022-06-03 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 Dna依赖蛋白激酶抑制剂及其应用
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
IL279972A (en) * 2021-01-05 2022-08-01 Anima Biotech Inc Substances that function as modulators of cmyc-mrna translation and their uses in cancer treatment
CN113135913B (zh) * 2021-04-28 2022-05-24 沈阳药科大学 3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其制法与用途
KR20250005348A (ko) 2022-04-26 2025-01-09 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. 신경 장애의 치료
CN115594582A (zh) * 2022-08-19 2023-01-13 武汉大学（Cn） 一种合成13c标记的4-三氟甲基甲酸芳酯的方法及应用
WO2024052685A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 MyricX Pharma Limited Cytotoxic imidazo[1,2-a]pyridine compounds and their use in therapy
JP2026510091A (ja) * 2022-10-27 2026-03-31 アドバンシオン コーポレーション ３－アミノ－１－ブタノールを調製するための方法
HUP2300199A1 (hu) * 2023-06-21 2024-12-28 Pecsi Tudomanyegyetem Benzofurán-3-karbonsavamidok és benzofurán-3-karbonil-benzamidok, eljárás ezek nagy szelektivitással történõ elõállítására, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CN118593495B (zh) * 2024-06-05 2026-01-27 兰州大学 喹啉生物碱衍生物在制备治疗癌症药物中的应用

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489755A (en) * 1966-08-03 1970-01-13 Pfizer & Co C Imidazo (1,2-b) pyridazines
US4260255A (en) * 1979-10-22 1981-04-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army High energy laser beam sampling meter
US4260755A (en) * 1979-10-31 1981-04-07 American Cyanamid Company Novel 6-phenyl and substituted 6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines
US4405619A (en) 1981-09-02 1983-09-20 Diamond Shamrock Corporation Antiinflammatory substituted-1,2,4-triazolo[4,3-b]-1,2,4-triazines
FR2562071B1 (fr) * 1984-03-30 1986-12-19 Sanofi Sa Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPS60246387A (ja) * 1984-05-22 1985-12-06 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体
FR2601952B1 (fr) * 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
JP2762522B2 (ja) 1989-03-06 1998-06-04 藤沢薬品工業株式会社 血管新生阻害剤
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
WO1994011384A1 (en) 1992-11-13 1994-05-26 Immunex Corporation Novel cytokine designated elk ligand
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
DE4326758A1 (de) * 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
US5516658A (en) 1993-08-20 1996-05-14 Immunex Corporation DNA encoding cytokines that bind the cell surface receptor hek
FR2714907B1 (fr) * 1994-01-07 1996-03-29 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de l'Adénosine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
EP0756627A1 (en) 1994-04-15 1997-02-05 Amgen Inc. Hek5, hek7, hek8, hek11, new eph-like receptor protein tyrosine kinases
US6303769B1 (en) 1994-07-08 2001-10-16 Immunex Corporation Lerk-5 dna
US5919905A (en) 1994-10-05 1999-07-06 Immunex Corporation Cytokine designated LERK-6
US6057124A (en) 1995-01-27 2000-05-02 Amgen Inc. Nucleic acids encoding ligands for HEK4 receptors
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
DE19534177A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
CA2322311C (en) 1998-03-04 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
SK287132B6 (sk) 1998-05-29 2009-12-07 Sugen, Inc. Farmaceutická kompozícia obsahujúca pyrolom substituovaný 2-indolinón, súprava obsahujúca uvedenú kompozíciu a použitie pyrolom substituovaného 2-indolinónu
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
CA2341409A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck And Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
CN1660840A (zh) 1999-03-30 2005-08-31 诺瓦提斯公司 治疗炎性疾病的酞嗪衍生物
US6521424B2 (en) 1999-06-07 2003-02-18 Immunex Corporation Recombinant expression of Tek antagonists
ATE324444T1 (de) 1999-06-07 2006-05-15 Immunex Corp Tek-antagonisten
KR100881105B1 (ko) 1999-11-05 2009-02-02 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
WO2001037820A2 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Sugen, Inc. Ionizable indolinone derivatives and their use as ptk ligands
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6727225B2 (en) 1999-12-20 2004-04-27 Immunex Corporation TWEAK receptor
NZ521437A (en) 2000-02-25 2004-04-30 Immunex Corp Integrin antagonists suitable as inhibitors of angiogenesis
US6403588B1 (en) * 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
DE10038019A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
US6630500B2 (en) 2000-08-25 2003-10-07 Cephalon, Inc. Selected fused pyrrolocarbazoles
BR0116452A (pt) 2000-12-21 2003-09-30 Glaxo Group Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
CN1281606C (zh) * 2002-03-01 2006-10-25 安斯泰来制药有限公司 含氮杂环化合物
JP4385620B2 (ja) * 2002-03-01 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 含窒素複素環化合物
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
GB0303910D0 (en) * 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2004277337A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
US7250212B2 (en) 2003-05-29 2007-07-31 Nichias Corporation Porous body-coated fiber, porous body-coated particle, and formed article using the same
EP1640010A1 (en) * 2003-07-01 2006-03-29 Astellas Pharma Inc. Agent inducing increase in bone mass
US7122548B2 (en) * 2003-07-02 2006-10-17 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
JP2007516180A (ja) * 2003-07-02 2007-06-21 スゲン，インコーポレイティド ｃ−Ｍｅｔ阻害薬としてのアリールメチルトリアゾロおよびイミダゾピラジン類
AU2005212096B2 (en) 2004-02-18 2010-12-16 Msd K.K. Nitrogenous fused heteroaromatic ring derivative
GB0403819D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Merck Sharp & Dohme New compounds
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
WO2006015123A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
BRPI0514391A (pt) * 2004-08-18 2008-06-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc compostos de triazolopiridina para o tratamento de inflamação
BE1016233A6 (fr) * 2004-10-13 2006-05-02 Limitateur automatique de vignes vierges et autres plantes grimpantes.
PT1812440E (pt) * 2004-11-04 2011-01-25 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis enquanto inibidores de proteínas cinases
EP1828184B1 (en) * 2004-12-01 2009-09-16 Merck Serono SA [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases
US20090156617A1 (en) 2005-05-12 2009-06-18 Northrup Alan B Tyrosine kinase inhibitors
EP1888529A2 (en) * 2005-05-18 2008-02-20 Wyeth 3-cyanoquinoline inhibitors of tpl2 kinase and methods of making and using the same
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
WO2007007919A2 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
EP1910369A1 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7750000B2 (en) * 2005-09-02 2010-07-06 Bayer Schering Pharma Ag Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
KR20080080584A (ko) * 2005-11-30 2008-09-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 ｃ-Ｍｅｔ의 억제제 및 이의 용도
HRP20170103T1 (hr) * 2005-12-21 2017-03-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopiridazini kao modulatori tirozin kinaze
EP1845098A1 (en) 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
MX2008012617A (es) * 2006-03-31 2008-10-10 Novartis Ag Compuestos organicos.
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
CA2651979A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Pfizer Products Inc. Triazolopyridazine derivatives
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
KR101083177B1 (ko) 2006-10-23 2011-11-11 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 트리아졸로-피리다진 단백질 키나제 조정제
EP2170894A1 (en) 2007-06-21 2010-04-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120039756A (ko) 2012-04-25
PE20121506A1 (es) 2012-11-26
EA200900178A1 (ru) 2009-06-30
WO2008008539A3 (en) 2009-02-12
EP2081931B1 (en) 2016-08-31
JP5532398B2 (ja) 2014-06-25
CN101528743A (zh) 2009-09-09
WO2008008539A2 (en) 2008-01-17
US20090124612A1 (en) 2009-05-14
EP2578583A1 (en) 2013-04-10
KR101140474B1 (ko) 2012-05-08
AR062056A1 (es) 2008-10-15
IL196243A0 (en) 2009-09-22
EA016028B1 (ru) 2012-01-30
PE20080403A1 (es) 2008-04-25
MY167135A (en) 2018-08-13
NZ574002A (en) 2012-05-25
CL2007002062A1 (es) 2008-01-18
AU2007272783B2 (en) 2012-04-26
KR20090029843A (ko) 2009-03-23
CN101528743B (zh) 2013-02-06
US8212041B2 (en) 2012-07-03
JP2009543789A (ja) 2009-12-10
CR10614A (es) 2009-03-23
MX2009000531A (es) 2009-05-08
AU2007272783A1 (en) 2008-01-17
ZA200900662B (en) 2010-03-31
DK2081931T3 (en) 2016-12-19
NO20090723L (no) 2009-02-13
TWI394755B (zh) 2013-05-01
CA2657327A1 (en) 2008-01-17
EP3093289A1 (en) 2016-11-16
EP2081931A2 (en) 2009-07-29
ES2592888T3 (es) 2016-12-02
NO20172002A1 (no) 2009-02-13
IL196243A (en) 2015-11-30
UA95965C2 (ru) 2011-09-26
AU2007272783A8 (en) 2009-02-05
TW200817396A (en) 2008-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2711101C (en) Fused heterocyclic derivatives and methods of use as c-met inhibitors
AU2007272783B2 (en) Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) Fused heterocyclic derivatives and methods of use
ES2376404T3 (es) Heterociclos como inhibidores de proteínas cinasas.
HK1232525A1 (en) A 6-([1,2,4]triazolo[4,3-a] pyridin-3-ylmethyl)-1,6-naphthyridin-5(6h)-one derivatives as c-met inhibitor
HK1231071A1 (en) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives useful as inhibitors of the hepatocyte growth factor receptor
HK1135386B (en) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives useful as inhibitors of the hepatocyte growth factor receptor
HK1148531A (en) 6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylmethyl)-1, 6-naphthyridin-5(6h)-one derivatives as c-met inhibitors
HK1148531B (en) 6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylmethyl)-1, 6-naphthyridin-5(6h)-one derivatives as c-met inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 9A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2384 DE 13-09-2016 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.