BRPI0714558A2 - proceso para a preparaÇço de (1r,2r)-3-(3-dimetilamino-2etil-2-metil-propil)-fenol - Google Patents

proceso para a preparaÇço de (1r,2r)-3-(3-dimetilamino-2etil-2-metil-propil)-fenol Download PDF

Info

Publication number
BRPI0714558A2
BRPI0714558A2 BRPI0714558-6A BRPI0714558A BRPI0714558A2 BR PI0714558 A2 BRPI0714558 A2 BR PI0714558A2 BR PI0714558 A BRPI0714558 A BR PI0714558A BR PI0714558 A2 BRPI0714558 A2 BR PI0714558A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
process according
formula
acid
methyl
tetrahydropyranyl
Prior art date
Application number
BRPI0714558-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Hell
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37198995&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0714558(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of BRPI0714558A2 publication Critical patent/BRPI0714558A2/pt
Publication of BRPI0714558A8 publication Critical patent/BRPI0714558A8/pt
Publication of BRPI0714558B1 publication Critical patent/BRPI0714558B1/pt
Publication of BRPI0714558B8 publication Critical patent/BRPI0714558B8/pt

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J25/00—Catalysts of the Raney type
    • B01J25/02—Raney nickel
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C07C225/10—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms not being part of rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇçO DE (1 R,2R)-3-(3-DIMETILAMINO-1 -ETIL-2-METIL-PROPIL)-FENOL. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE (1 R,2R)-3-(3-DIMETILAMINO-1-ETIL-2- METIL-PROPIL)-FENOL".
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol.
Uma classe de ingredientes ativos tendo excelente eficácia a- nalgésica e tolerabilidade muito boa são os compostos dimetil-(3-aril-butil)- amina substituídos, que são conhecidos, entre outros, a partir de EP 0 693 475. Em particular, (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol tem provado ser um candidato muito promissor no desenvolvimento de um anal- gésico em exames clínicos.
Um objetivo da presente invenção foi, então, fornecer um pro- cesso que permita a preparação de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil- propil)-fenol através de uma via curta com bom rendimento geral sob condi- ções ambientalmente aceitáveis.
Em particular, no processo da presente invenção, todos os este- reocentros podem ser estabelecidos através de o controle de substrato com formação quase exclusiva de somente um único diastereômero economi- zando assim etapas de purificação elaboradas para separar os estereoisô- meros e reagentes, catalisadores ou Iigantes quirais dispendiosos. Como não existe nenhum subproduto indesejado formado no processo da presente invenção, cada batelada pode trabalhar em sua capacidade máxima.
O objetivo da presente invenção é alcançado fornecendo um processo para preparar o (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)- fenol, ou um sal com adição de ácido deste, que compreende as etapas de:
(a) reagir um composto da fórmula geral (I),
Oi
JifU /
^ I (I)1
em que R representa -C-|.6-alquila, -C3-8-cicloalquila, -C1-3- alquileno-fenila, -Ci-3-alquileno-naftila, tetrahidropiranila ou -C(=0)-Ci.6-alqui- la, com haleto de etilmagnésio em um meio reacional inerte sob condições Grignard.
Preferencialmente, R representa metila, etila, n-propila, isopropi- Ia, n-butila, isobutila, tert-butila, n-pentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, benzila, fenetila, tetrahidropiranila, -C(=0)-CH3, - C(=0)-C2H5, -C(=0)-CH(CH3)2 ou -C(=0)-C(CH3)3 nos compostos da fórmula geral (I). Particularmente preferencialmente, R representa metila, etila, ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, benzila, fenetila, tetrahidropirani- Ia, -C(=0)-CH3, nos compostos de fórmula geral (I). Mais particularmente, R representa metila, benzila ou tetrahidropiranila nos compostos de fórmula geral (I).
Ainda mais preferencialmente, R na fórmula geral (I) representa metila. Assim, muito preferencialmente, (S)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxife- nil)-2-metilpropan-1-ona é reagido com o haleto de etilmagnésio em um meio reacional inerte sob condições Grignard.
Preferencialmente, brometo de etilmagnésio ou cloreto de etil- magnésio é usado como haleto de etilmagnésio na etapa (a).
A reação de acordo com a etapa (a) é preferencialmente execu- tada em um meio reacional inerte, preferencialmente em um éter orgânico, por exemplo, selecionado a partir do grupo que consiste em éter dietílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tert-butilmetil éter ou qualquer mis- tura destes. A reação é particularmente preferencialmente executada em tetrahidrofurano com cloreto de etilmagnésio em uma concentração de 0,5 M a 2M do cloreto de etilmagnésio. Particularmente preferencialmente, a rea- ção é executada em uma concentração de 1M ou 2M do cloreto de etilmag- nésio.
Outro objetivo da presente invenção é um processo para prepa- rar (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, ou sal com adição de ácido deste, compreendendo a etapa (a) de reagir um composto de fór- mula geral (I), 10
15
em que R representa -Ci-6-alquila, -C3-8-cicloalquila, -Ci-3-alqui- leno-fenila, -Ci.3-alquileno-naftila, tetrahidropiranila ou -C(=0)-Ci-6-alquila, com haleto de etilmagnésio em um meio reacional inerte sob condições Grig- nard,
(b) transferir o composto assim obtido de fórmula geral (II),
// \
-O
HCL
>C(S)
R
'{R)i
N'
(II)1
em que R tem o significado definido acima, para um composto de fórmula geral (III),
onde R tem um significado definido acima, opcionalmente na forma de um sal com adição de ácido,
(c) desproteger o composto assim obtido de fórmula geral (III) para obter o (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (IV),
(d) converter opcionalmente o (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil- 2-metil-propil)-fenol assim obtido em um sal com adição de ácido.
Preferencialmente R representa metila, etila, n-propila, isopropi- Ia, n-butila, isobutila, tert-butila, n-pentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, benzila, fenetila, tetrahidropiranila ou -C(=0)-CH3, - C(=0)-C2H5, -C(=0)-CH(CH3)2 ou -C(=0)-C(CH3)3 nos compostos de fórmu- las gerais (I), (II) e (III). Particularmente preferencialmente, R representa me- tila, etila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, benzila, fenetila, tetrahidropiranila, -C(=0)-CH3, nos compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (III). Mais particularmente preferencialmente, R representa metila, benzila ou tetrahidropiranila nos compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (III).
Ainda mais particularmente preferencialmente R representa me- tila nos compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (III). Assim, (S)-3- (dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ona (Ia) é transformado em (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol através da seguinte se- qüência de etapas (esquema 1).
(Ia) (lia)
(IIIa) (IV)
No caso em que R representa metila na fórmula geral (III), o composto (IIIa) é preferencialmente reagido com ácido bromídrico ou ácido metanossulfônico e metionina ou hidreto de diisobutilalumínio em um meio reacional, preferencialmente em um meio reacional selecionado a partir do grupo que consiste em dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, 2-metiltetrahidro- furano, dioxano, tert-butil-metiléter e misturas destes para produzir (1R,2R)- 3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (IV). No caso em que R representa Ci-6-alquila, exceto metila, na fórmula geral (III), o respectivo composto de fórmula geral (III) é preferenci- almente reagido com ácido bromídrico ou hidreto de diisobutilalumínio em um meio reacional, preferencialmente em um meio reacional selecionado a partir do grupo que consiste em dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, 2- metiltetrahidrofurano, dioxano, tert-butil-metiléter e misturas destes para pro- duzir (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (IV).
No caso em que R representa tetrahidropiranila na fórmula geral (III), o respectivo composto de fórmula geral (III) é preferencialmente reagido com ao menos um ácido inorgânico, preferencialmente com ao menos um ácido inorgânico selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorí- drico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, opcionalmente na presença de ao menos um sal, preferencialmente ao menos um sal selecio- nado a partir do grupo que consiste em cloreto de amônio e hidrogenossulfa- to de potássio, em um meio reacional, preferencialmente em um meio rea- cional selecionado a partir do grupo que consiste em dietiléter, tetrahidrofu- rano, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, tert-butil-metiléter, água e mistura destes para produzir (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)- fenol de fórmula (IV). No caso em que R representa C3-8-cicloalquila na fórmula geral
(III), o respectivo composto de fórmula geral (III) é preferencialmente reagido com ácido bromídrico ou hidreto de diisobutilalumínio em um meio reacional, preferencialmente em um meio reacional selecionado a partir do grupo que consiste em dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, dio- xano, tert-butil-metiléter e misturas destes para produzir (1R,2R)-3-(3- dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (IV).
No caso em que R representa -Ci-3-alquileno-fenila, ou-C-1-3- alquileno-naftila, um composto de fórmula geral (III) é reagido com ácido bromídrico ou hidreto de diisobutilalumínio em um meio reacional, preferen- cialmente em um meio reacional selecionado a partir do grupo que consiste em dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, tert- butil-metiléter e mistura destes ou na presença de hidrogênio e ao menos um catalisador, preferencialmente na presença de ao menos um catalisador baseado em paládio ou platina, mais preferencialmente na presença de pa- ládio em carvão, em um meio reacional, preferencialmente em um meio rea- cional selecionado a partir do grupo que consiste em dietiléter, tetrahidrofu- rano, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, tert-butil-metiléter, e mistura destes para produzir (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (IV).
No caso em que R representa o -C(=0)-Ci-6-alquila na fórmula geral (III), o respectivo composto de fórmula geral (III) é preferencialmente reagido com ao menos um ácido inorgânico, preferencialmente com ao me- nos um ácido inorgânico selecionado a partir do grupo que consiste em áci- do clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, ou com ao menos uma base inorgânica, preferencialmente com ao menos uma base inorgânica selecionada a partir do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e carbonato de potássio em um meio reacional, preferencialmente em um meio reacional selecionado a partir do grupo que consiste em dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, 2- metiltetrahidrofurano, dioxano, tert-butil-metiléter, água e misturas destes para produzir (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (IV).
Em outra modalidade da presente invenção, o agente para des- proteger de acordo com a etapa (c) o processo inventivo é selecionado a partir do grupo que consiste em iodotrimetilsilano, sulfeto de etilsódio, iodeto de lítio e ácido bromídrico, preferencialmente o ácido bromídrico. O composto (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol
pode estar presente na forma de um sal com adição de sal, segundo o qual qualquer ácido adequado capaz de formar tal sal de adição pode ser usado.
A conversão do composto (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metil-propil)-fenol em um sal de adição correspondente através de a reação com um ácido adequado pode ser efetuada de uma forma bem-conhecida àqueles versados na técnica. Os ácidos adequados incluem, mas não estão limitados a ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanos- sulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido lático, ácido cítrico, ácido glutâmico e ácido aspártico. Em uma modalidade preferencial, o sal com a- dição de ácido é o sal de cloridrato.
A formação de sal pode preferencialmente ser efetuada em um
solvente adequado incluindo éter dietílico, éter diisopropílico, acetatos de alquila, 2-butanona ou qualquer mistura destes. Também preferencialmente, a reação com o trimetilclorossilano em um solvente adequado pode ser usa- do para a preparação do sal de adição de cloridrato.
Preferencialmente, um composto de fórmula geral (I) pode ser
obtido (a1) reagindo-se um composto de fórmula geral (V),
R-O
em que R representa -Ci.6-alquila, -C3-8-cicloalquila, -Ci-3- alquileno-fenila, -Ci.3-alquileno-naftila, tetrahidropiranila ou -C(=0)-C-i-6- alquila, com cloridrato de dimetilamina e de paraformaldeído em um meio reacional inerte sob condições Mannich e,
(a") resolução subsequente do composto assim obtido de fórmu- la geral (VI),
Çr°
ι I (VI), em que R tem o significado definido acima. Preferencialmente, R representa metila, etila, n-propila, isopropi-
la, n-butila, isobutila, tert-butila, n-pentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, benzila, fenetila, tetrahidropiranila, -C(=0)-CH3, - C(=0)-C2H5, -C(=0)-CH(CH3)2 ou -C(=0)-C(CH3)3 nos compostos de fórmu- las gerais (V) ou (VI). Particularmente preferencialmente, R representa meti- Ia, etila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, benzila, fenetila, te- trahidropiranila, -C(=0)-CH3, nos compostos de fórmulas gerais (V) ou (VI). Mais particularmente preferencialmente, R representa metila, benzila ou te- trahidropiranila nos compostos de fórmulas gerais (V) ou (VI).
Ainda mais particularmente preferencialmente, R representa me- tila nas fórmulas gerais (V) e (VI). Assim, 1-(3-metoxifenil)propan-1-ona é convertido em 3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ona (Atra- vés de) com cloridrato de dimetilamina e paraformaldeído em um meio rea- cional inerte sob condições Mannich.
Preferencialmente, a resolução na etapa (a") é executada rea- gindo-se um composto da fórmula geral (VI) com um ácido quiral seleciona- do a partir do grupo que consiste em ácido L-(-)-dibenzoil tartárico, ácido L- (-)-dibenzol tartárico.H2O, e ácido D-(-)-tartárico, a separação subsequente do sal assim obtido e a liberação do composto correspondente de fórmula geral (I) na forma de base livre. É preferencial que a resolução seja executada em um meio rea-
cional alcoólico selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, eta- nol, 1-propanol, 2-propanol e qualquer mistura destes ou em uma mistura de um meio reacional alcoólico selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol e acetona. Preferencialmente, a transferência de acordo coma etapa (b) é
executada (b') submetendo-se o composto de fórmula geral (II) à desidrata- ção e (b") hidrogenação do composto assim obtido de fórmula geral (VII),
R
ι
1 (VII),
em que R representa -Ci-6-alquila, -C3-8-cicloalquila, -Ci-3-alqui- leno-fenila, -Cvs-alquileno-naftila, tetrahidropiranila ou -C(=0)-C-i-6-alquila, usando um catalisador adequado em um meio reacional inerte na presença de hidrogênio.
Preferencialmente, R representa metila, etila, n-propila, isopropi- Ia, n-butila, isobutila, tert-butila, n-pentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, benzila, fenetila, tetrahidropiranila, -C(=0)-CH3, - C(=0)-C2H5> -C(=0)-CH(CH3)2 ou -C(=0)-C(CH3)3 nos compostos de fórmula gerais (II). Particularmente preferencialmente, R representa metila, etila, ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, benzila, fenetila, tetrahidropi- ranila, -C(=0)-CH3, nos compostos de fórmula geral (II). Mais particularmen- te preferencialmente, R representa metila, benzila ou tetrahidropiranila nos compostos de fórmula geral (II).
Ainda mais particularmente preferencialmente, R representa me- tila na fórmula geral (I). Assim, (2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2- metilpentan-3-ol é transferido para (2S,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trime- tilpentan-1-amina através da desidratação (etapa (b1)) e subsequente hidro- genação (etapa (b")).
Preferencialmente, a hidrogenação da etapa (b") é efetuada a- través de catálise homogênea na presença de hidrogênio após a etapa de desidratação (b'). O hidrogênio está preferencialmente na forma gasosa, embora seja possível também que ao menos parte dele possa ser dissolvida em uma fase líquida.
Preferencialmente, o catalisador homogêneo usado para a hi- drogenação na etapa (b") de acordo com a presente invenção é um comple- xo de metais de transição de ródio, irídio ou rutênio, particularmente prefe- rencialmente um complexo de metais de transição de ródio com Iigantes de difosfina.
Os Iigantes de difosfina que podem preferencialmente ser usa- dos são, por exemplo, conhecidos a partir das seguintes referências de lite- ratura: a) H. Brunner, W. Zettlmeier, "Handbook of Enantioselective Cataly- sis". VHC Weinheim, 1993, vol. 2; b) R. Noyori et ai, "Catalytic Asymmetric Synthesis", Segunda edição, (I. Ojima, Ed), Wiley-VCH, Weinheim, 2000; c) Ε. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds), Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol l-lll, Springer Berlin, 1999, e as referências citadas nestes.
Particularmente preferencialmente, o catalisador é escolhido a partir do grupo que consiste em ródio (-)-DIPAMP [(R,R)-(-)-1,2-Bis[(2- metoxi-fenil)(fenil)fosfino]etano], ródio (+)-DIPAMP [(S,S)-(+)-1,2-Bis[(2-me- toxifenil) (fenil)fosfino]etano], ródio R-Solphos [R-(+)-N,N'-Dimetil-7,7'- bis(difenilfosfino)-3,3',4,4'-tetrahidro-8,8'-bi-2H-1,4-benzoxazina] e ródio S- Solphos [S-(-)-N,N'-Dimetil-7,7'-bis difenilfosfino)-3,3\4,4'-tetrahidro-8,8'-bi- 2H-1,4-benzoxazina]. Os parâmetros de reação para a hidrogenação homo- gênea na etapa (b"), tais como, por exemplo, pressão, temperatura ou tempo de reação, podem variar em uma ampla faixa.
Preferencialmente, a temperatura durante a hidrogenação ho- mogênea na etapa (b") pode ser, em cada caso, de O a 250°C, particular- mente preferencialmente de 10 a 40°C e muito particularmente preferencial- mente de 15 a 25°C.
A hidrogenação homogênea na etapa (b") pode preferencial- mente ser executada em pressão reduzida, em pressão normal ou em pres- são elevada, preferencialmente na faixa de 1 KPa a 30MPa (0,01 a 300 bar). É particularmente preferencial executar as reações sob pressão em uma faixa de 300KPa a 2,OMPa (3 a 20 bar), em particular de 800KPa a 1,2MPa (8 a 12 bar).
O tempo de reação pode variar na dependência de vários parâ- metros, tais como, por exemplo, temperatura, pressão, natureza do compos- to a ser reagido ou das propriedades do catalisador, e pode ser determinado para o processo em questão pela pessoa versada na técnica usando testes preliminares.
A etapa de desidratação (b1) é preferencialmente catalisada por ácido. Preferencialmente, o ácido é selecionado a partir do grupo que con- siste em ácido fórmico, ácido clorídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido metanossulfônico, ou qualquer mistura destes. É preferen- cial se o ácido for empregado em uma alta concentração. Particularmente preferencialmente, a concentração de ácido clorídrico é > 20%, preferenci- almente > 30%, particularmente preferencialmente > 35% em peso. Alterna- tivamente, o ácido pode também ser usado na forma gasosa.
Os compostos das fórmulas gerais Il e Vll usados na etapa (b') de acordo com a presente invenção estão preferencialmente na fase líquida e para esse fim são preferencialmente misturados ou dissolvidos em um meio reacional que é líquido sob as condições de reação particulares.
Exemplos de meios reacionais adequados são água, ácido acé- tico, ácido fórmico, tolueno, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromídri- co, ácido metanossulfônico, ou qualquer mistura destes. Certamente, é tam- bém possível usar misturas ou sistemas de múltiplas fases que compreen- dem dois ou mais líquidos mencionados acima nos processos de acordo com a presente invenção. Uma reação em CO2 supercrítico como solvente é também possível.
Os parâmetros de reação para a desidratação na etapa (b1), tais como, por exemplo, pressão, temperatura, ou tempo de reação, podem vari- ar em uma ampla faixa.
É preferencial se a temperatura de reação na etapa (b1) estiver entre 35 e 100°C, particularmente preferencialmente entre 45 e 80°C, mais particularmente preferencialmente entre 50 e 60°C.
A etapa de desidratação (b1) pode ser preferencialmente execu- tada em pressão reduzida, em pressão normal, ou em pressão elevada, pre- ferencialmente na faixa de 1KPa a 30MPa (0,01 a 300 bar). É particularmen- te preferencial executar as reações sob pressão em uma faixa de 50 a 500KPa (0,5 a 5 bar), em particular de 50 a 150KPa (0,5 a 1,5 bar).
O tempo de reação pode variar em dependência de vários pa- râmetros, tais como, por exemplo, temperatura, pressão, natureza do com- posto a ser reagido ou das propriedades do catalisador, e pode ser determi- nado para o processo em questão pela pessoa versada na técnica usando testes preliminares. É preferencial se o tempo de reação da etapa (b1) estiver entre 2 a 10 h, particularmente preferencialmente entre 3 e 8 h, mais particu- larmente preferencialmente entre 4 e 6 h.
A remoção contínua de amostras de modo a monitorar a reação, por exemplo, por meio de métodos de cromatografia a gás, é também possí- vel, opcionalmente em combinação com a regulação dos parâmetros do pro- cesso correspondente.
A concentração de ácido no meio reacional é preferencialmente de 20 a 26 M no caso do ácido fórmico, de 5 a 18 M no caso de ácido acéti- co, de 8 a 14 M no caso de ácido clorídrico e de 4 a 36 M, mais preferenci- almente de 4 a 18 M, no caso de ácido sulfúrico.
O composto particular da fórmula geral (VII) obtido pode ser iso- lado e/ou purificado por métodos convencionais conhecidos pelos versados na técnica.
Alternativamente, a etapa de desidratação (b') pode também ser executada na presença de ao menos um catalisador ácido, o qual pode pre- ferencialmente ser selecionado a partir do grupo que consiste em resinas de troca de íons, zeólitos, heteropoliácidos, fosfatos, sulfatos, e óxidos de me- tais opcionalmente misturados.
O termo catalisador, dentro do contexto da presente invenção, inclui ambos os próprios materiais cataliticamente ativos e os materiais iner- tes que são fornecidos com um material cataliticamente ativo. Consequen- temente, o material cataliticamente ativo pode, por exemplo, ser aplicado em um veículo inerte ou pode estar presente em uma mistura com um material inerte. Leva-se em consideração como o veículo inerte ou material inerte, por exemplo, o carbono e outros materiais conhecidos pelos versados na técnica.
Os catalisadores adequados e suas preparações são conheci- dos por si mesmos pelos versados na técnica, por exemplo, a partir de Ve- nuto, P.B., Microporous Mater., 1994, 2, 297; Hõlderich, W.F., van Bekkum, H., Stud. Surf. Sei. Catai., 1991, 58, 631, Hõlderich, W.F., "Proceedings of the 10th International Congress on Catalysis", 1992, Budapest, Guczi, L. et aí. (editores), "New Frontiers in Catalysis", 1993, Elsevier Science Publi- shers, Kozhenikov1 I.V., Catai. Rev. Sei. Eng., 1995, 37, 311, Song1 X., Saya- ri, A., Catai. Rev. Sei. Eng., 1996, 38, 329. As descrições da literatura cor- respondente são incorporadas aqui por referência e formam parte da descri- ção.
Eles são adequados para a desidratação, em particular, aquelas resinas de troca de íons que carregam os grupos de ácido sulfônico são u- sadas. A preferência é dada às resinas de troca de íons baseadas em copolímeros de tetrafluoroetileno perfluorovinil éter, opcionalmente na forma de suas nanocomposições sílicas, como são descritos, por exemplo, nas publicações de literatura de Olah et al., Synthesis, 1996, 513-531 e Harmer et al., Green Chemistry, 2000, 7-14, as descrições correspondentes das quais são incorporadas aqui por referência e formam parte da descrição. Os produtos correspondentes estão disponíveis comercialmente, por exemplo, sob o nome de Nafion®, e podem também ser usados nessa forma nos pro- cessos de acordo com a presente invenção.
A preferência é adicionalmente dada às resinas trocadoras de íons baseadas nos copolímeros estireno/divinilbenzeno, que podem ser pre- paradas por processos convencionais conhecidos pelos versados na técnica.
Leva-se em consideração para a desidratação particularmente preferencialmente as resinas trocadoras de íons que carregam o grupo de ácido sulfônico baseadas em copolímeros estireno/divinilbenzeno, que são comercializados, por exemplo, sob o nome de Amberlyst® produzido por Rohm & Haas e que também podem usados como tais nos processos de acordo com a presente invenção. Essas resinas trocadoras de íons são dis- tinguidas em particular por sua estabilidade em direção à água e aos álcoois, mesmo em temperaturas elevadas, por exemplo, de 130 a 160°C.
O grau de reticulação e a estrutura dessas resinas trocadoras de íons podem variar. Por exemplo, menção pode ser feita às resinas troca- doras de íons macroporosas que têm distribuição de diâmetro de poro hete- rogênea, resinas trocadoras de íons isoporosas que têm distribuição de diâ- metro de poro virtualmente uniforme, ou resinas trocadoras de íons como gel que não têm poros ou virtualmente não têm poros. As resinas macroporosas em particular podem ser usadas com particular vantagem para catálise hete- rogênea na fase líquida.
Particularmente, as resinas macroporosas adequadas que têm um diâmetro de poro médio de 20 a 30 mm e uma concentração mínima de grupos ativos de 4,70 a 5,45 equivalentes por kg de resina estão disponíveis comercialmente sob o nome de Amberlyst® 15, Amberlyst® 35 e Amberlyst® 36 e consequentemente podem também ser usados nos processos de acor- do com a presente invenção.
É igualmente preferencial executar a desidratação na presença de um catalisador ácido baseado em óxidos de metais tais como, por exem- plo, SiO2, AI2O3, TiO2, Nb2O5, B2O3 ou baseado em óxidos de metais mistu- rados tais como, por exemplo, AI2O3ZSiO2 ou AI2O3ZB2O3.
Preferencialmente, a temperatura para a desidratação (b1) quando usando um catalisador ácido como descrito acima é, em cada caso, de 20 a 250°C, particularmente preferencialmente de 50 a 180°C e muito particularmente preferencialmente de 100 a 160°C.
A relação de catalisador ácido e composto da fórmula geral (II) está preferencialmente na faixa de 1:200 a 1:1, em particular de 1:4 a 1:2.
Após a desidratação, o catalisador pode ser separado da mistu- ra reacional de uma forma simples, preferencialmente por filtração. O com- posto particular de fórmula geral (VII) obtido é isolado eZou purificado pelos métodos convencionais conhecidos pelos versados na técnica.
Alternativamente, a etapa de desidratação (b1) pode também ser executada submetendo-se um composto da fórmula geral (II) a um excesso de cloreto de tionila, opcionalmente em um meio reacional, preferencialmen- te em um meio reacional selecionado a partir do grupo que consiste em dieti- léter, tetrahidrofurano, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, tert-butil- metiléter e misturas destes, e subsequente aquecimento da mistura reacio- nal assim obtida de 40°C a 120°C, preferencialmente de 80°C a 120°C.
A hidrogenação da etapa (b") pode também ser efetuada atra- vés de a catálise heterogênea com hidrogênio. O hidrogênio está preferenci- almente na forma gasosa, embora seja possível que ao menos em parte de- le seja dissolvida em uma fase líquida.
A catálise heterogênea, dentro do contexto da presente inven- ção, significa que os catalisadores usados na etapa (b") estão em cada caso presentes no estado sólido de agregação.
Preferencialmente, o catalisador heterogêneo usado para a hi- drogenação na etapa (b") de acordo com a presente invenção contém um ou mais metais de transição, esses metais podem ser preferencialmente sele- cionados a partir do grupo que consiste em Cu, Ag, Au, Zn, Cd, Hg, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, particularmente preferenci- almente a partir do grupo que consiste em Ru, Rh, Pd, Pt e Ni.
Os catalisadores correspondentes podem preferencialmente conter um ou mais dos metais de transição mencionados acima nos mesmos estados de oxidação ou em diferentes. Pode também ser preferencial que os catalisadores correspondentes contenham um ou mais dos metais de transi- ção mencionados acima em dois ou mais diferentes estados de oxidação.
A preparação dos catalisadores dopados com metais de transi- ção pode ser executada por processos convencionais conhecidos pelos ver- sados na técnica.
Preferencialmente, o catalisador usado para hidrogenação na etapa (b") é selecionado a partir do grupo que consiste em níquel Raney, paládio, paládio em carbono (1 - 10% em peso, preferencialmente 5% em peso), platina, platina em carbono (1 - 10% em peso, preferencialmente 5% em peso), rutênio em carbono (1 - 10% em peso, preferencialmente 5% em peso) e ródio em carbono (1 - 10% em peso, preferencialmente 5% em pe- so), mais preferencialmente paládio em carbono (1 -10% do peso, preferen- cialmente 5% em peso) é usado como o catalisador para a hidrogenação na etapa (b").
Os compostos de fórmula geral Vll ou Ill usados na etapa (b") de acordo com a presente invenção estão preferencialmente na fase líquida e para esse fim são preferencialmente misturados com ou dissolvidos em um meio reacional que é líquido sob as condições de reação particulares.
Exemplos de meios reacionais adequados são o metanol, eta- nol, isopropanol, n-butanol, n-propanol, tolueno, heptano, hexano, pentano, ácido acético, acetato etílico, ácido fórmico, ácido clorídrico, ácido bromídri- co, ácido sulfúrico e misturas destes. Mais preferencialmente, o etanol é u- sado como o meio reacional na etapa (b"). Certamente, é também possível usar as misturas ou sistema de múltiplas fases compreendendo dois ou mais líquidos mencionados acima nos processos de acordo com a presente in- venção. A reação em CO2 supercrítico como solvente é também possível.
Os parâmetros da reação para a hidrogenação heterogênea na etapa (b"), tais como, por exemplo, pressão, temperatura, ou tempo de rea- ção, podem variar em uma ampla faixa.
Preferencialmente, a temperatura durante a hidrogenação hete- rogênea na etapa (b") é, em cada caso, de O a 250°C, particularmente prefe- rencialmente de 15 a 180°C e muito particularmente preferencialmente de 15 a 30°C.
A hidrogenação heterogênea na etapa (b") pode ser preferenci- almente executada em pressão reduzida, em pressão normal ou em pressão elevada, preferencialmente na faixa de IOOKPa a 30MPa (1 a 300 bar). É particularmente preferencial executar as reações sob pressão em uma faixa de 200KPa a 1MPa (2 a 10 bar), em particular de 400KPa a 1MPa (4 a 10 bar).
O tempo de reação pode variar em dependência de vários pa- râmetros, tais como, por exemplo, temperatura, pressão, natureza do com- posto a ser reagido ou das propriedades do catalisador, e pode ser determi- nado para o processo em questão pelos versados na técnica que usam tes- tes preliminares.
A remoção contínua de amostras de modo a monitorar a reação, por exemplo, por meio de métodos de cromatografia a gás, é também possí- vel, opcionalmente em combinação com a regulação dos parâmetros do pro- cesso correspondente.
A quantidade total de catalisadores usados depende de vários fatores, tal como, por exemplo, a relação do componente cataliticamente ativo para qualquer material inerte presente, ou a natureza da superfície do(s) catalisador(es). A quantidade ótima de catalisador(es) para uma rea- ção particular pode ser determinada pelos versados na técnica usando os testes preliminares.
O composto particular de fórmula geral (III) obtido pode ser iso- lado e/ou purificado por métodos convencionais conhecidos pelos versados na técnica. Em outra modalidade da invenção, a etapa (b) (esquema 1) é uma reação de substituição direta do grupo OH pelo H, preferencialmente executada em uma reação em uma única etapa. Mais preferencialmente, um OH" é substituído por H".
Cada uma das etapas de acordo com a presente invenção pode
ser executada descontinuamente (por bateladas) ou continuamente, prefe- rência sendo dada ao procedimento descontínuo.
Leva-se em consideração como o reator para o procedimento descontínuo, por exemplo, um reator de pasta fluida, e para o procedimento contínuo de um reator de leito fixo ou reator de ciclo.
Na seqüência, um processo para a preparação de cloridrato de (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol é descrito. Exemplo
Preparação de cloridrato de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metil-propil)-fenol
(Vila) (IIIa) (IV)
Etapa (a1): Preparação de 3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metilpropan-1- ona (VIa)
1-(3-Metoxifenil)propan-1-ona (16,42 kg, 100 mois), cloridrato de dimetilamina (8,97 kg, 110 mois), o paraformaldeído (3,30 kg, 110 mois) e ácido clorídrico aquoso (32% em peso, 1,14 kg) foram dissolvidos em etanol sob uma atmosfera de nitrogênio em um recipiente de camisa dupla de 100 L (L = litro) equipado com um agitador elétrico de impulsor, uma linha de transição a gás, equipamento que mede a temperatura PtIOO e um sistema de resfriamento/aquecimento baseado em óleo. A mistura reacional foi sub- metida a refluxo por 16 horas, resfriada a 25°C dentro de 3,5 horas e agitada por 1 hora nesta temperatura. A suspensão foi separada através de uma centrífuga e lavada três vezes com 7 L de acetona cada. Cloridrato de 3- (DimetiIamino)-I-(3-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ona foi dissolvido em água (12,5 L) e em tert-butil-metil-éter (8,5 L) e agitado em temperatura ambiente.
A solução aquosa de hidróxido de sódio (32% em peso) foi adi- cionada até que o valor de pH entre 10,0 e 10,5 fosse alcançado e até que as fases fossem separadas. A fase orgânica foi destilada sob pressão redu- zida até uma temperatura de 40°C até que uma pressão de 500KPa (5 mbar) fosse alcançada. 3-(Dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ona foi obtido como um óleo amarelo pálido (20,75 Kg, 94%) que foi usado na pró- xima etapa sem purificação adicional.
Etapa (a"): Preparação de (S)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metilpro- pan-1-ona (Ia)
1.a. Preparação de (S)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-me-tilpropan-1- ona (2R, 3R)-0,0'-dibenzoiltartarato em acetona
O monohidrato de ácido (2R, 3R)-0,0'-Dibenzoil tartárico (189,1 g, 0,5 mol foi dissolvido em acetona (550 ml_) em uma planta de reação e- quipada com um agitador mecânico, um equipamento que mede a tempera- tura e um banho de óleo e foi adicionado 3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)- 2-metilpropan-1-ona (110,6 g, 0,5 mol). A mistura reacional foi aquecida de 35°C a 40°C por 27 horas e resfriada a 25°C. A suspensão foi sifonada e 3- (dimetilamino)-l -(3-metoxifenil)-2-metilpropan-1 -ona (2R,3R)-0,0'-dibenzoil- tartarato foi obtido como um sólido incolor (233,2 g, 80,5%, ee 96,9%, ee = excesso enantiomérico).
1.b. Preparação de (S)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-me-tilpropan-1- ona (2R, 3R)-0,0'-dibenzoiltartarato em acetona/metanol
O monohidrato de ácido (2R, 3R)-0,0'-Dibenzoil tartárico (2,1 kg, 5,5 mois) foi dissolvido em uma mistura de metanol (555 mL) e acetona (3340 mL) em um recipiente de camisa dupla de 10 L equipado com um agi- tador elétrico de impulsor, uma linha de transição de gás, um equipamento que mede a temperatura PtIOO e um sistema de resfriamento/aquecimento baseado em óleo e foi adicionado 3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2- metilpropan-1-ona (1,23 kg, 5,56 mols). A mistura reacional foi aquecida a 35°C a 40°C por 24 horas e resfriada a 25°C. A suspensão foi sifonada e (S)-3-(dimetilamino)-1 -(3-metoxifenil)-2-metilpropan-1 -ona (2R, 3R)-0,0'- dibenzoiltartarato foi obtido como um sólido incolor (2,38 kg, 74%, ee 98,4%).
2. Preparação de (S)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metil- propan-1-ona (Ia)
(S)-3-(dimetilamino)-1 -(3-metoxifenil)-2-metilpropan-1 -ona (2R, 3R)-0,0'-dibenzoiltartarato (968 g, 1,67 mmol, e 98%) foi suspenso em tert- butilmetil éter (6L) em um recipiente de camisa dupla de 10L equipado com um agitador elétrico de impulsor, uma linha de transição de gás, um equipa- mento que mede a temperatura Pt100 e um sistema de resfriamen- to/aquecimento baseado em óleo e dimetilamina (384 g, 5,25 mols) foi adi- cionada. A mistura reacional foi agitada de 20°C a 25°C por 90 minutos e um sólido foi sifonado. O filtrado foi concentrado em uma temperatura de 40°C em vácuo até que a pressão de 40KPa (4 mbar) fosse alcançada. (S)-3- (dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ona foi obtido como um óleo incolor (356,7 g, 96,5%, ee 98%).
Etapa (a): Preparação de (2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2- metilpropan-3-ol (IIa)
1. Aparas de magnésio (93,57%, 3,85 mols) foram suspensas em éter etílico seco (2L) em um recipiente de camisa dupla de 10 L equipado com um agitador elétrico de impulsor, uma linha de transição de gás, um equipamento que mede a temperatura Pt100 e um sistema de resfriamen- to/aquecimento baseado em óleo e brometo etílico (25 g, 0,23 mol) foi adi- cionado. Depois de a reação ter iniciado, brometo etílico adicional (438,6 g, 4,02 mols) foi adicionado dentro de 90 minutos e abaixo de uma temperatura de 35°C e a mistura reacional foi agitada por mais uma hora. A mistura rea- cional foi resfriada de 10°C a 15°C, foi adicionado (S)-3-(dimetilamino)-1-(3- metoxifenil)-2-metilpropan-1-ona (774,6 g, 3,5 mols, ee 98%) dissolvido em éter dietílico (0,8 L) e a mistura reacional foi agitada por outras duas horas. A mistura reacional foi resfriada a 5°C e a solução aquosa de hidrogenossulfa- to de amônio (10% em peso, 2L) foi adicionada. As fases foram separadas e a fase orgânica foi concentrada a vácuo em 40°C até que uma pressão de 500KPa (5 mbar) fosse alcançada. (2S,3R)-1-(Dimetilamino)-3-(3- metoxifenil)-2-metilpropan-3-ol (862,3 g, 98%) foi obtido como um óleo inco- Ior (ee 98%).
2. (S)-3-(dimetilamino)-1 -(3-metoxifenil)-2-metilpropan-1 -ona (774,6 g, 3,5 mols, ee 95%) foi dissolvido em tetrahidrofurano seco (800 ml) em um recipiente de camisa dupla de 10 L equipado com um agitador elétri- co de impulsor, uma linha de transição de gás, um equipamento que mede a temperatura Pt100 e um sistema de resfriamento/aquecimento baseado em óleo e brometo de etilmagnésio (2 L, 2 M em THF) foi adicionado a uma temperatura de 15°C dentro de duas horas. A mistura reacional foi agitada por duas horas nesta temperatura, resfriada a 5°C e a solução aquosa de hidrogenossulfato de amônio (10% em peso, 2 L) foi adicionada. As fases foram separadas e a fase orgânica foi concentrada a vácuo em 40°C até que uma pressão de 500KPa (5 mbar) fosse alcançada. (2S,3R)-1- (Dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpropan-3-ol (871,1 g, 99%) foi obtido como um óleo incolor (ee 95%).
Etapa (b1): Preparação de (R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpent-3-en-1- amina (Vila)
1. (2S,3R)-1-(Dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpropan-3-ol (754,1 g, 3 mols, ee 95%) foi adicionado em acetona (5 L) em um recipiente de camisa dupla de 10 L equipado com um agitador elétrico de impulsor, uma linha de transição de gás, um equipamento que mede a temperatura PtIOO e um sistema de resfriamento/aquecimento baseado em óleo. O clore- to de hidrogênio (110 g, 3,0 mols) foi transferido dentro de 15 minutos em uma temperatura de 15°C através da mistura reacional. A mistura reacional foi resfriada de 0°C a 5°C e após 24 horas nesta temperatura foi sifonada. O produto foi armazenado a 40°C e 1MPa (10 mbar) por 14 horas em um forno de secagem. Cloridrato de (2S,3R)-1-(Dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2- metilpropan-3-ol foi obtido como um sólido incolor (722,3 g, 83,7%, ee 100%).
2. Cloridrato de (2S,3R)-1-(Dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2- metilpropan-3-ol obtido como descrito acima foi colocado em um frasco de três gargalos de 250 ml_ equipado com um termômetro, com um agitador de ar comprimido mecânico, um condensador de refluxo e banho de óleo e a solução aquosa de cloreto de hidrogênio (150 ml_, 36% em peso) foi adicio- nada. A mistura reacional foi aquecida a 55°C por 5 horas e resfriada a 20°C. A solução aquosa de hidróxido de sódio (33% em peso) foi adicionada enquanto se resfriava até que um valor de pH de 11 fosse alcançado. O ace- tato etílico (150 mL) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada por 10 minutos, as fases foram separadas e o acetato etílico foi removido a vácuo a 60°C até que a pressão de 1KPa (10 mbar) fosse alcançada. (R)-3-(3- metoxifenil)-N,N,2-trimetilpent-3-en-1-amina (21 g, 90%) foi obtido como um resíduo oleoso (relação Z/E 4,5:1).
Etapa (b1): Preparação de Cloridrato de (2R.3R)-3-(3-metoxifeniD-N.N.2- trimetilpentan-1-amina (IIIa)
1. (R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpent-3-en-1-amina (5 kg, 21,43 mmols) foi dissolvido em etanol seco (13 L) em uma temperatura de 25°C e a freqüência de agitação rotacional de 850 ±150 por minuto em um aparelho de hidrogenação de camisa dupla equipado com uma tampa estacionária montada que tem uma fonte de hidrogênio e nitrogênio, um agi- tador de gaseificação elétrico, um equipamento de medição de temperatura Pt100, inspecionando o controlador de gás e vidro "Büchi bpc". O aparelho de hidrogenação foi inundado com nitrogênio. O paládio em carvão (375 g, 5% em peso) foi suspenso em cloreto de hidrogênio aquoso (675 g, 32% em peso) e adicionado à mistura reacional. O aparelho de hidrogenação foi i- nundado novamente com nitrogênio e a reação foi executada em uma pres- são primária de hidrogênio de 500KPa (5 bar) e uma pressão interna de hi- drogênio de 100KPa (1 bar) até que a reação fosse completa. O aparelho de hidrogenação foi inundado com nitrogênio e o catalisador foi filtrado em um filtro em camadas com terra de filtração. 0 filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi absorvido em acetato etílico e hidróxido de sódio aquoso (10% em peso, 3,7 L) foi adicionado a 20°C até que um pH de 10 a 12 fosse al- cançado. A fase orgânica foi concentrada em vácuo de 45°C a 50°C até que a pressão de 500KPa (5 mbar) fosse alcançada. O resíduo oleoso era uma mistura de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-amina e (2R,3S)- 3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-amina (4,5 kg, 95%, relação de 5,5 (R,R):1 (R1S)).
2. Uma mistura de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetil- pentan-1-amina e (2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-amina (10 kg, 42,56 mois, relação de 5,5:1) foi dissolvida em acetona (50 L) em um recipiente de camisa dupla de 100 L equipado com um agitador elétrico de impulsor, uma linha de transição de gás, um equipamento que mede a tem- peratura PtIOO e um sistema de resfriamento/aquecimento baseado em ó- leo. Cloreto de hidrogênio (1,55 kg, 42,51 mois) foi transferido dentro de 15 minutos a uma temperatura de 5°C a 25°C através da mistura reacional. A mistura reacional foi resfriada de O0C a 5°C e centrifugada após 2 horas de agitação. O sólido úmido foi colocado em um recipiente de agitação, acetona (30 L) foi adicionada e a mistura reacional foi aquecida a refluxo por 15 mi- nutos. Após o resfriamento de 15°C a 20°C, o produto foi centrifugado e ar- mazenado de 40°C a 50°C em 15 MPa (150 mbar) por 14 horas em um for- no de secagem. Cloridrato de (2R,3R)-3-(3-Metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan- 1-amina (7,17 kg, 63%) foi obtido como um sólido incolor com um excesso diastereomérico de 100%. Etapa (c): Preparação do Cloridrato de (1R.2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metil-propiD-fenol (IV)
1. Cloridrato de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1- amina (5 kg, 18,4 mois) foi dissolvido em ácido metanossulfônico (19,5 L) em um recipiente de camisa dupla de 100 L equipado com um agitador elétrico de impulsor, uma linha de transição de gás, um equipamento que mede a temperatura Pt100 e um sistema de resfriamento/aquecimento baseado em óleo e metionina foi adicionada (3,35 kg, 22,5 mois). A mistura reacional foi agitada em uma temperatura de 75°C a 80°C por 16 horas, resfriada de 15°C a 25°C e água (12,5 L) foi adicionada lentamente nesta temperatura. A solução aquosa de hidróxido de sódio (ca. 28 L, 32% em peso) foi adiciona- da até que um valor de pH de 10 a 12 fosse alcançado enquanto a tempera- tura se mantinha abaixo de 50°C. O acetato etílico (15 L) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por 15 minutos em uma freqüência de agitação rotacional de 150 por minuto. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (15 L). Carvão ativado (0,05 kg) foi adicionado à fase or- gânica e filtrado após 30 minutos de agitação. O solvente foi removido a vá- cuo em uma temperatura de 40°C a 50°C até que uma pressão de 5KPa (50 mbar) fosse alcançada. O resíduo foi usado na próxima etapa sem purifica- ção adicional.
2. O resíduo obtido como descrito acima foi dissolvido em ace- tona (25 L) enquanto agitando e cloreto de hidrogênio (0,78 kg, 21,4 mois) foi transferido através da mistura reacional em uma temperatura de 20°C a 25°C. A suspensão foi agitada por 3 horas em uma temperatura de 0°C a 5°C e centrifugada. Isopropanol (35 L) foi adicionado ao sólido úmido em um recipiente de reação e a mistura reacional foi aquecida a refluxo por 15 mi- nutos. A mistura reacional foi resfriada de O0C a 5°C e agitada por 3 horas nesta temperatura. Após a centrifugação, o produto foi armazenado em uma temperatura de 30°C a 40°C a uma pressão de 15KPa (150 mbar) por 16 horas em um forno de secagem. Cloridrato de (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1- etil-2-metil-propil)-fenol (4,18 kg, 88%) foi obtido como um sólido incolor com uma pureza de 100%.

Claims (23)

1. Processo para preparar (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metil-propil)-fenol, ou um sal com adição de ácido do mesmo, compreenden- do a etapa de (a) reagir um composto da fórmula geral (I), em que R representa -Ci-6-alquila, -C3-8-cicloalquila, -Ci-3-alqui- leno-fenila, -Ci-3-alquileno-naftila, tetrahidropiranila ou -C(=0)-C-|.6-alquila, com haleto de etilmagnésio em um meio reacional inerte sob condições Grignard, (b) transferir o composto assim obtido de fórmula geral (II), <formula>formula see original document page 25</formula> em que R tem o significado definido acima, para um composto de fórmula geral (III), em que R tem um significado definido acima, opcionalmente na forma de um sal com adição de ácido, (c) desproteger o composto assim obtido de fórmula geral (III) para obter o (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (IV), <formula>formula see original document page 26</formula> (d) converter opcionalmente o (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil- 2-metil-propil)-fenol assim obtido em um sal com adição de ácido.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R representa metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobu- tila, tert-butila, n-pentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ci- cloheptila, benzila, fenetila, tetrahidropiranila, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, - C(=0)-CH(CH3)2 ou -C(=0)-C(CH3)3.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que R representa metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclohexila, benzila, fenetila, tetrahidropiranila ou -C(=0)-CH3.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R representa metila, benzila ou tetrahi- dropiranila.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o haleto de etilmagnésio na etapa (a) é o cloreto ou o brometo.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o meio reacional inerte é selecionado a partir do grupo que consiste em éter dietílico, tetrahidrofurano, 2- metiltetrahidrofurano, tert-butil-metiléter, diisopropiléter ou qualquer mistura dos mesmos.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula geral (I) foi obtido (a') reagindo-se um composto de formula geral (V), <formula>formula see original document page 26</formula> em que R representa -Ci-6-alquila, -C3.8-cicloalquila, -Ci-3-alqui- leno-fenila, -Ci.3-alquileno-naftila, tetrahidropiranila ou -C(=0)-Ci-6-alquila, com cloridrato de dimetilamina e de paraformaldeído em um meio reacional inerte sob condições Mannich e, (a") resolução subsequente do composto assim obtido de fórmu- la geral (VI), <formula>formula see original document page 27</formula> em que R tem o significado definido acima.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe- lo fato de que R representa metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobu- tila, tert-butiia, n-pentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ci- cloheptila, benzila, fenetila, tetrahidropiranila, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, - C(=0)-CH(CH3)2 ou -C(=0)-C(CH3)3.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracteriza- do pelo fato de que R representa metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclohexila, benzila, fenetila, tetrahidropiranila ou -C(=0)-CH3.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que R representa metila, benzila ou tetrahi- dropiranila.
11. Processo, de acordo com as reivindicações de 7 a 10, carac- terizado pelo fato de que a resolução na etapa (a") é executada reagindo-se um composto de fórmula geral (VI) com um ácido quiral selecionado a partir do grupo que consiste em ácido L-(-)-dibenzoil tartárico, ácido L-(-)-dibenzoil tartárico.H2O, e ácido D-(-)-tartárico, subsequente separação do sal assim obtido e liberação do composto correspondente de fórmula geral (I) na forma de base livre.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a resolução é executada em um meio reacional alcoólico selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, 1-propanol, -2-propanol e qualquer mistura dos mesmos.
13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a transferência, de acordo coma etapa (b), é executada (b1) submetendo-se o composto de fórmula geral (II) à desi- dratação e (b") hidrogenação do composto assim obtido de fórmula geral (VII), <formula>formula see original document page 28</formula> em que R representa -Ci-6-alquila, -C3-8-cicloalquila, -C1-3- alquileno-fenila, -Ci.3-alquileno-naftila, tetrahidropiranila ou -C(=0)-Ci-6- alquila, usando um catalisador adequado em um meio reacional inerte na presença de hidrogênio.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R representa metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso- butila, tert-butila, n-pentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, benzila, fenetila, tetrahidropiranila, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5> - C(^O)-CH(CH3)2 ou -C(=0)-C(CH3)3.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracte- rizado pelo fato de que R representa metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, benzila, fenetila, tetrahidropiranila ou -C(=0)-CH3.
16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que R representa metila, benzila ou te- -trahidropiranila.
17. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -13 a 16, caracterizado pelo fato de que após a etapa de desidratação (b1) a hidrogenação na etapa (b") é efetuada através de uma catálise homogênea.
18. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -13 a 17, caracterizado pelo fato de que a etapa de desidratação (b1) é catali- sada por ácido.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido fórmico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido bromídrico ou qualquer mistura dos mesmos.
20. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de que a hidrogenação da etapa (b") é efe- tuada através de catálise heterogênea.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o catalisador usado para a hidrogenação é selecionado a partir do grupo que consiste em níquel Raney, paládio, paládio em carbono, platina, platina em carbono, rutênio em carbono e ródio em carbono.
22. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 21, caracterizado pelo fato de que o meio reacional é selecionado a partir do grupo que consiste em éter dietílico, tetrahidrofurano, 2- metiltetrahidrofurano, tert-butil-metiléter, diisopropiléter ou qualquer mistura dos mesmos.
23. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) é uma reação de substitui- ção direta do grupo OH por H, preferencialmente executada em uma reação de uma única etapa "one-pot".
BRPI0714558A 2006-07-24 2007-07-23 processo para a preparação de (1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol BRPI0714558B8 (pt)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06015338 2006-07-24
EP06015338.4 2006-07-24
EP060153384 2006-07-24
PCT/EP2007/006515 WO2008012047A1 (en) 2006-07-24 2007-07-23 Process for the preparation of (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol

Publications (4)

Publication Number Publication Date
BRPI0714558A2 true BRPI0714558A2 (pt) 2013-06-18
BRPI0714558A8 BRPI0714558A8 (pt) 2018-10-30
BRPI0714558B1 BRPI0714558B1 (pt) 2020-05-26
BRPI0714558B8 BRPI0714558B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=37198995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0714558A BRPI0714558B8 (pt) 2006-07-24 2007-07-23 processo para a preparação de (1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol

Country Status (26)

Country Link
US (7) US8877974B2 (pt)
EP (4) EP3868739B1 (pt)
JP (1) JP5612308B2 (pt)
KR (1) KR101423996B1 (pt)
CN (1) CN101495445B (pt)
AU (1) AU2007278464C1 (pt)
BR (1) BRPI0714558B8 (pt)
CA (1) CA2657104C (pt)
CO (1) CO6160221A2 (pt)
CY (3) CY1115651T1 (pt)
DK (3) DK2368871T3 (pt)
ES (4) ES2961956T3 (pt)
HR (3) HRP20211902T1 (pt)
HU (2) HUE034253T2 (pt)
IL (3) IL196049A (pt)
LT (2) LT3210965T (pt)
MX (1) MX2009000667A (pt)
NO (2) NO341939B1 (pt)
NZ (1) NZ573911A (pt)
PL (3) PL2046724T3 (pt)
PT (3) PT2046724E (pt)
RU (1) RU2466124C2 (pt)
SI (3) SI2046724T1 (pt)
TW (2) TWI496762B (pt)
WO (1) WO2008012047A1 (pt)
ZA (1) ZA200900136B (pt)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI496762B (zh) 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
CN102002065B (zh) * 2009-09-02 2014-09-10 上海特化医药科技有限公司 他喷他多的制备方法及其中间体
US8288592B2 (en) 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
IT1397189B1 (it) 2009-12-01 2013-01-04 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
WO2011080756A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-07 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives
PL2519100T3 (pl) * 2009-12-29 2017-09-29 Mapi Pharma Limited Związki pośrednie i sposoby wytwarzania tapentadolu i pokrewnych związków
EP2542521A2 (en) 2010-03-05 2013-01-09 Actavis Group Ptc Ehf Improved resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol
CA2793948A1 (en) 2010-04-05 2011-10-20 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing highly pure tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
ITMI20100924A1 (it) * 2010-05-21 2011-11-22 Fidia Farmaceutici Nuovo metodo di sintesi delle due forme enantiomeriche del tapentadol
CN103168025B (zh) 2010-06-15 2015-02-25 格吕伦塔尔有限公司 用于制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法
IT1401109B1 (it) * 2010-07-02 2013-07-12 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
CN110015955A (zh) 2010-07-23 2019-07-16 格吕伦塔尔有限公司 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体
US8853456B2 (en) 2010-08-16 2014-10-07 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
CN101948397A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 天津泰普药品科技发展有限公司 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法
CZ2010995A3 (cs) * 2010-12-30 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu
CZ302992B6 (cs) * 2010-12-30 2012-02-08 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
EP2545028A4 (en) 2011-01-27 2013-07-03 Symed Labs Ltd STEREOSPECIFIC SYNTHESIS OF (-) (2S, 3S) -1-DIMETHYLAMINO-3- (3-METHOXYPHENYL) -2-METHYLPENTAN-3-OLE
CN102617501A (zh) * 2011-01-31 2012-08-01 中国科学院上海药物研究所 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN102206164A (zh) * 2011-04-11 2011-10-05 中国药科大学 一种他喷他多中间体的制备方法
WO2012146978A2 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Actavis Group Ptc Ehf A novel process for the preparation of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
WO2013105109A1 (en) 2011-11-09 2013-07-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
WO2013090161A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts
CN102557851B (zh) * 2011-12-13 2014-03-26 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种盐酸他喷他多及其类似物的合成方法
WO2013120466A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds
CN103159633B (zh) * 2012-07-06 2015-08-12 江苏恩华药业股份有限公司 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
CN102924303B (zh) * 2012-10-31 2013-11-20 合肥市新星医药化工有限公司 盐酸他喷他多晶型c及其制备方法和应用
CN103553940A (zh) * 2013-11-07 2014-02-05 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种新晶型盐酸他喷他多的制备方法
IN2013MU03670A (pt) 2013-11-21 2015-07-31 Unimark Remedies Ltd
EP3083551B1 (en) 2013-12-16 2018-02-14 Farma GRS, d.o.o. Crystalline form of tapentadol intermediate
CN104803861B (zh) * 2014-01-27 2017-05-24 上海博邦医药科技有限公司 一种合成盐酸他喷他多的方法
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
CN106278915A (zh) * 2015-05-19 2017-01-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种制备他喷他多中间体的方法
EP3377049B1 (en) 2015-11-17 2021-01-06 MSN Laboratories Private Limited Crystalline forms of tapentadol salts and process for preparation thereof
CN106674029B (zh) * 2016-12-23 2018-08-21 四川久凌制药科技有限公司 一种他喷他多中间体的制备方法
SK812017A3 (sk) 2017-08-18 2019-03-01 Saneca Pharmaceuticals A. S. Spôsob prípravy tapentadolu a jeho medziproduktov
CN112262121A (zh) * 2018-06-15 2021-01-22 法尔玛赞公司 用于制备他喷他多的新方法
WO2020194326A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of tapentadol and analogs thereof
EP4116288A1 (en) 2021-07-08 2023-01-11 KRKA, d.d., Novo mesto Racemization of (s) and/or (r)-3-(dimethylamino)-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylpropan-1- one and its mixtures
EP4269384A1 (en) 2022-04-26 2023-11-01 KRKA, d.d., Novo mesto Method for crystallizing tapentadol intermediate, tapentadol intermediate of high purity, method of making tapentadol and tapentadol of high purity

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE124521C (pt)
DE107260C (pt)
AT322534B (de) 1972-03-16 1975-05-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven 1-(4'-amino-3'-halogenphenyl)-2-aminoäthanolen und deren säureadditionssalzen
US4012456A (en) * 1974-11-19 1977-03-15 Chaplits Donat N Method for separation of isobutylene from C4 hydrocarbon fractions
DD124521A1 (pt) 1976-03-16 1977-03-02
US4276195A (en) * 1979-12-20 1981-06-30 Iowa State University Research Foundation, Inc. Converting homogeneous to heterogeneous catalysts
US6022637A (en) * 1984-10-23 2000-02-08 Wilson; John T. R. High temperature battery
JPH0690934B2 (ja) * 1987-08-07 1994-11-14 日本電信電話株式会社 二次電池およびその製造方法
US5568594A (en) 1991-04-08 1996-10-22 Kabushiki Kaisha Toshiba Image forming apparatus with improved ability to emulate other image forming apparatuses
US6313240B1 (en) 1993-02-22 2001-11-06 Tosoh Corporation Process for producing ethylene/α-olefin copolymer
DE59410267D1 (de) * 1993-02-26 2003-05-15 Syngenta Participations Ag Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren
EP0646590B1 (de) * 1993-10-01 1999-08-25 Novartis AG Mit Fluoralkyl substituierte Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren
JPH07326372A (ja) 1994-05-30 1995-12-12 Yuasa Corp 固体電解質電池
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
IL117114A (en) 1995-02-21 2000-02-17 Montell North America Inc Components and catalysts for the polymerization ofolefins
EP0729969B1 (de) * 1995-02-24 2000-08-16 Novartis AG Silylierte Ferrocenyldiphosphine, an anorganische oder polymere organische Träger gebundene silylierte Ferrocenyldiphosphine sowie Metallkomplexe davon, ihre Herstellung und Verwendung
EP0728768B1 (de) 1995-02-24 2002-08-28 Syngenta Participations AG An Seitenketten von Polymeren gebundene Diphosphine und deren Metall-Komplexe
DE19609847A1 (de) 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US6337156B1 (en) * 1997-12-23 2002-01-08 Sri International Ion battery using high aspect ratio electrodes
JPH11345629A (ja) * 1998-03-31 1999-12-14 Canon Inc 二次電池及びその製造方法
JPH11345623A (ja) 1998-06-01 1999-12-14 Aisin Seiki Co Ltd 燃料電池装置
DE10000311A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate
GB0010437D0 (en) 2000-04-28 2000-06-14 Darwin Discovery Ltd Process
DE10049481A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
JP4951809B2 (ja) 2000-11-21 2012-06-13 日油株式会社 二次電池用電解質および二次電池
JP4777593B2 (ja) 2002-11-29 2011-09-21 株式会社オハラ リチウムイオン二次電池の製造方法
JP4366101B2 (ja) * 2003-03-31 2009-11-18 キヤノン株式会社 リチウム二次電池
WO2004089920A2 (de) 2003-04-07 2004-10-21 Solvias Ag Amin-substituierte diphenyldiphosphine und deren verwendung in metallkomplexen für asymmetrische synthesen
DE10326097A1 (de) 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US7258757B2 (en) 2004-10-28 2007-08-21 Film Technologies International, Inc. Method of manufacturing an impact resistant and insulated glass unit composite with solar control and low-E coatings
EP1854410A4 (en) 2005-03-02 2009-12-02 Nat Inst Of Advanced Ind Scien BIOSENSOR WITH COUPLED NEEDLE
CN101296708B (zh) * 2005-10-26 2011-12-07 伊莱利利公司 选择性vpac2受体肽激动剂
TWI496762B (zh) 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法

Also Published As

Publication number Publication date
LT2368871T (lt) 2017-05-10
US20160221928A1 (en) 2016-08-04
SI2046724T1 (sl) 2014-12-31
RU2009105817A (ru) 2010-08-27
EP3210965A1 (en) 2017-08-30
BRPI0714558B8 (pt) 2021-05-25
PT2368871T (pt) 2017-07-04
SI3210965T1 (sl) 2022-01-31
NO20090376L (no) 2009-04-21
PL2368871T3 (pl) 2017-08-31
BRPI0714558A8 (pt) 2018-10-30
ES2961956T3 (es) 2024-03-14
US20190263747A1 (en) 2019-08-29
WO2008012047A1 (en) 2008-01-31
CY1119126T1 (el) 2018-02-14
CY1124873T1 (el) 2022-11-25
JP2010508240A (ja) 2010-03-18
US20100099916A1 (en) 2010-04-22
EP2368871B1 (en) 2017-03-22
US20140378706A1 (en) 2014-12-25
KR20090035005A (ko) 2009-04-08
PL3210965T3 (pl) 2022-02-07
CN101495445B (zh) 2013-10-30
TWI448447B (zh) 2014-08-11
US20200299225A1 (en) 2020-09-24
CY1115651T1 (el) 2017-01-25
EP2368871A1 (en) 2011-09-28
IL249748A0 (en) 2017-02-28
IL249748B (en) 2019-06-30
CA2657104C (en) 2015-07-07
US11739049B2 (en) 2023-08-29
AU2007278464C1 (en) 2020-08-20
HRP20211902T1 (hr) 2022-03-04
ZA200900136B (en) 2009-12-30
DK2046724T3 (da) 2014-09-08
PT2046724E (pt) 2014-10-24
CN101495445A (zh) 2009-07-29
EP3868739A1 (en) 2021-08-25
NO343951B1 (no) 2019-07-22
PL2046724T3 (pl) 2014-12-31
US8877974B2 (en) 2014-11-04
US20170217875A1 (en) 2017-08-03
US20210130282A1 (en) 2021-05-06
EP3868739B1 (en) 2023-10-04
PT3210965T (pt) 2021-12-28
TW200821278A (en) 2008-05-16
MX2009000667A (es) 2009-01-30
ES2901953T3 (es) 2022-03-24
HRP20170614T1 (hr) 2017-06-30
IL255201B (en) 2019-06-30
NO341939B1 (no) 2018-02-26
HK1243056A1 (en) 2018-07-06
CO6160221A2 (es) 2010-05-20
AU2007278464A1 (en) 2008-01-31
HRP20140891T1 (hr) 2014-11-07
ES2524252T3 (es) 2014-12-04
HK1130246A1 (en) 2009-12-24
IL196049A0 (en) 2009-09-01
EP2368871B8 (en) 2017-10-11
HUE056642T2 (hu) 2022-02-28
HUE034253T2 (en) 2018-02-28
TW201422569A (zh) 2014-06-16
TWI496762B (zh) 2015-08-21
AU2007278464B2 (en) 2013-06-13
EP3868739C0 (en) 2023-10-04
ES2629342T3 (es) 2017-08-08
NZ573911A (en) 2011-06-30
EP2046724A1 (en) 2009-04-15
DK2368871T3 (en) 2017-06-12
JP5612308B2 (ja) 2014-10-22
BRPI0714558B1 (pt) 2020-05-26
EP3210965B1 (en) 2021-11-17
CA2657104A1 (en) 2008-01-31
SI2368871T1 (sl) 2017-06-30
IL255201A0 (en) 2017-12-31
IL196049A (en) 2017-05-29
EP2046724B1 (en) 2014-08-20
KR101423996B1 (ko) 2014-08-06
DK3210965T3 (da) 2022-01-24
RU2466124C2 (ru) 2012-11-10
NO20171811A1 (no) 2009-04-21
LT3210965T (lt) 2021-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0714558A2 (pt) proceso para a preparaÇço de (1r,2r)-3-(3-dimetilamino-2etil-2-metil-propil)-fenol
HK1162463B (en) Process for the preparation of (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol
HK1162463A (en) Process for the preparation of (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol
HK1130246B (en) Process for the preparation of (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
HK1243056B (en) Process for the preparation of (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol

Legal Events

Date Code Title Description
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/05/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 23/07/2007 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 18A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2841 DE 17-06-2025 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.