BRPI0715096A2 - preparaÇço de (s) -1,1,1-trifléor-2-propanol enantiomericamente puro por hidrogenaÇço assimÉtrica de 1,1,1-trifluoracetona - Google Patents
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Abstract
Patente de Invenção: "PREPARAÇçO DE (S)-1,1,1-TRIFLéOR-2- PROPANOL ENANTIOMERICAMENTE PURO POR HIDROGENAÇçO ASSIMÉTRICA DE 1,1 ,1-TRIFLUORACETONA". A invenção refere-se à preparação de , 1,1 -triflúor-2- propanol enantiomericamente puro por uma hidrogenação assimétrica de 1,1,1 -trifluoracetona cujo processo compreende hidrogenação de 1 ,1,1- trifluoracetona na presença de um complexo de rutênio fosfina representado pela fórmula Ru(E)(E')(L)(A) onde E, E' são ambos cloro ou E é hidrogênio e E' é BH4; L é um ligante de difosfina quiral; e A é uma diamina opcionalmente quiral compreendendo as variantes a) na presença de uma base fraca e com ou sem aditivo no caso em que E e E' são ambos cloro ou b) na 15 ausência de base e aditivo no caso em que E e E' são hidrogênio e BH4.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARAÇÃO DE (S)-1,1,1-TRIFLÚOR-2-PROPANOL ENANTIOME- RICAMENTE PURO POR HIDROGENAÇÃO ASSIMÉTRICA DE 1,1,1- TRIFLUORACETONA".
A presente invenção refere-se à preparação de (S)-1,1,1 -triflúor- 2-propanol química e enantiomericamente puro por uma hidrogenação as- simétrica de 1,1,1-trifluoracetona.
0 oot Ν 0H
cat., H0 ι
2 - I (S)
CF3/ ^ CF3
O (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomericamente puro é um bloco de construção importante para a preparação de ingredientes farma- cêuticos ativos isomericamente puros (APIs)1 usados para o tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos.
Para a preparação de APIs é absolutamente necessário usar blocos de construção isomericamente puros e/ou procedimentos altamente estereosseletivos, porque os subprodutos nos APIs podem ter efeitos adver- sos no tratamento de doenças. Portanto, uma alta pureza é requerida para todos os APIs.
O objetivo da presente invenção é a preparação de (S)-1,1,1- triflúor-2-propanol com um alto excesso enantiomérico (ee) e alta pureza química, que pode ser usado como um bloco de construção fundamental para a preparação de APIs química e enantiomericamente puros como des- crito, por exemplo, no documento WO 2005/014563. Como nem a pureza enantiomérica do bloco de construção (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol nem a pureza enantiomérica dos seus intermediários subsequentes nas sínteses para produzir os respectivos APIs pode ser enriquecida, por exemplo por cristalização, é importante usar na síntese (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol de alta pureza enantiomérica.
Surpreendentemente, foi descoberto que complexos de rutênio fosfina de fórmulas dos tipos 3 e 4 podem ter potencial para ativar a reação de compostos de fórmula 2 para compostos de fórmula 1 de tal maneira, que os APIs desejados tenham a alta pureza isomérica requerida.
Tais complexos de rutênio fosfina são representados pela fór- mula
Ru(E)(E1)(L)(A)
onde EeE' são ambos cloro ou E é hidrogênio e E' é BH4;
L é um Iigante difosfina quiral; e
Aé uma diamina opcionalmente quiral.
Os complexos de rutênio fosfina de fórmulas dos tipos 3 e 4 têm as seguintes estruturas:
MeO MeO
(/\r)2 Cl H2
(Ar)2 ς, H
■P\l /N
.Ru P I vN
<h ° H2
R1
R1
2~ iV2 Cl H2 ,
/f ,1 λ Cl H2 v(Ar), 2
3-2
ou
3-1
ou
3-3
OU
(t)2ÇI H2 Ri Ρ. I .N?
3-4 MeO MeO
^ iV2 H H2 1 P I /N^r /Ru
. P I ^r- iVoAh*
BH,
OU
4-1
£ 4 (/\°2 V β
H H2 \ 2 BH,
4-2
OU
4-3
onde
Ar é fenila ou fenila substituída com um ou mais grupos C1J7- alquila, C1-^alcoxi, fenila, di-C^-amino, A/-morfolino ou tri-Ci.7-alquilsilila; Z é N ou C-R3;
os dois R1 podem ser independentemente um do outro hidrogênio, C1J7- alquila, cicloalquila ou arila; ou se tomados juntos podem formar uma ponte -(CH2)4-;
R2 é C-i-7-alquila, Ci_7-alcóxi, hidróxi ou -OC(O)- Ci.7-alquila; R3 e R4, independentemente um do outro, são hidrogênio, C1J7- alquila, Ci_7-alcóxi, halogênio ou di-C-|.7-alquilamino; ou
R2 e R3 ou R3 e R4, que estão presos ao mesmo grupo fenila, ou os dois R2 presos a grupos fenila diferentes, tomados juntos, são -X-(CH2)n- Y-; ou -X-(CF2)-X- onde X é O ou C(O)O, Y é O ou N(C1^aIquiIa) e η é um número inteiro de 1 a 6; ou R2 e R3, junto com os átomos de carbono ao quais eles estão
ligados, formam um anel naftila ou tetra-hidronaftila; e χ é um número inteiro de 1 a 6.
Fica aqui entendido que se a diamina contiver um ou dois cen- tros quirais, todos os isômeros óticos possíveis, tais como (R,R), (S,S), (rac), (meso), (R) e (S) estão compreendidos. J. W. C. Crawford (J. Chem. Soe. 1967, 2332) descreveu um método para produzir (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol, onde ácido (rac)-1- (trifiuormetiletoxi)propiônico (o aduto do álcool e ácido acrílico) foi separado em seus isômeros óticos através de seu sal de quinina, e o (S)-1,1,1 -tríflúor- 2-propanol puro foi obtido a partir do alcoxi-ácido enantiomérico puro por hidrólise alcalina e destilação. Embora este método forneça (S)-1,1,1- triflúor-2-propanol de alta pureza enantiomérica (rotação ótica: -5,6°), o mé- todo não é adequado para produção em grande escala.
T.C. Rosen et al. (Chimica Oggi Suppl. 2004, 43) preparam (R)- e (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol por redução assimétrica de 1,1,1- trifluoracetona usando álcool desidrogenases (ADHs) seja em seus hospe- deiros naturais ou como enzimas recombinantes expressas em E. coli. Cé- lulas totais em repouso ou extratos livres de células brutas podem ser usa- das e no último caso é necessária a adição de um sistema regenerador de cofatores.
M. Buccierelli et al. (Synthesis 1983, 11, 897) descrevem a pre- paração de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol por redução de 1,1,1-trifluoracetona usando levedura de Baker (em repouso) em escala laboratorial. Embora a reação prossiga rapidamente (4 h), é necessário um excesso 300 vezes maior de levedura em relação ao substrato, a concentração de substrato é de apenas 2,5 g/kg de suspensão de levedura, e o (S)-1,1,1-triflúor-2- propanol é obtido com apenas aproximadamente 80% de ee (calculado a partir da rotação ótica de -4,5° para o álcool isolado, em comparação com - 5,6° para o álcool puro), um valor que é baixo demais para as presentes ne- cessidades. Além disso, o protocolo de isolamento, baseado na extração repetitiva de solvente em combinação com destilação, não é economica- mente aplicável em grande escala.
Hidrogenações assimétricas de trifluormetil (arila ou alquil) ceto- nas usando catalisadores à base de ródio do tipo [Rh((S)-Cy,Cy- oxoProNOP)(OCOCF3)]2 em tolueno com até 98% de ee foram relatadas por A. Kuroki (Org. Lett. 2001, 3, 457).
Catalisadores à base de rutênio análogos a 3 e 4, porém con- tendo BINAP no lugar de MeOBIPHEP como Iigantes quirais foram aplica- dos na hidrogenação assimétrica de aril alquil cetonas (principalmente ace- tofenona e derivados) com até 99% de ee (R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soe. 1995, 117, 2675; Angew. Chem. 2001, 113, 40; J. Am. Chem. Soe.
2002, 124, 6508 e J. Am. Chem. Soe. 2003, 125, 13490).
Noyori também relatou recentemente com esses catalisadores do tipo Ru-BINAP (J. Am. Chem. Soe. 2005, 127, 8288) a hidrogenação as- simétrica bem-sucedida de terc- butil (alquila, arila ou alquenil) cetonas. Foi relatado que catalisadores do tipo 3 sempre requerem bases fortes (tais co- mo alcoolatos) como ativadores (R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soe. 2003, 125, 13490).
Além disso, Noyori também descreveu (J. Am. Chem. Soe. 2003, 125, 13490) que a presença de um solvente alcoólico, tal como 2-propanol, etanol ou metanol, é obrigatória para reatividade ótima. Foi agora mostrado que na presença de solventes alcoólicos e
de alcoolatos ou outras bases fortes a 1,1,1-trifIuoracetona sofre facilmente aldolisação causando a formação de um conjunto de subprodutos indeseja- dos. Usando as condições, propostas por Noyori (a presença de bases for- tes e 2-propanol como solvente) nenhum (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol puro livre de solvente pode ser isolado, por exemplo, por simples destilação (cf. experimentos comparativos 23 e 29). Isto é especialmente importante uma vez que impurezas alcoólicas no (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol tais como, por exemplo, 2-propanol podem ser incorporados no Iugardo (S)-1,1,1-triflúor-2- propanol no API por causa de sua reatividade semelhante. Como resultado, a pureza química do API é diminuída. Além disso, usando bases fortes, po- rém sem solventes alcoólicos o rendimento do (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol puro é muito baixo e não é adequado para produção em grande escala.
Para superar tal desvantagem, foi descoberto que no lugar de uma base forte, bases orgânicas e inorgânicas fracas, isto é bases com va- Iores de pKb > 7 (em relação à água; cf. D. R. Lide "Handbook for Chemistry and Physics", CRC press 1994, section 8 a 44 a 8 - 55, tais como por e- xemplo sais de amônio, metal de transição, metal alcalino e metal alcalino- terroso de HCOO", AcCT1 CF3COO", tBuCOO", HCO3" HSO4", SO42", HSO3", H2PO3', HPO32" e fenolatos tais como, por exemplo, 2,4-dinitrofenolato como ativadores são altamente benéficas se aplicadas em combinação com um catalisador do tipo 3. Portanto, foi possível eliminar a aldolisação indeseja- da da 1,1,1-trifluoracetona para produzir (S)-1,1,1-trifluorisopropanol alta- mente puro com carga de catalisador muito baixa (S/C 20.000) de > 95% de ee.
Ademais, contradizendo a opinião de que a presença de um sol- vente alcoólico é obrigatória para uma reatividade ótima, foi demonstrado com sucesso que a reação pode transcorrer de forma mais eficiente na au- sência de um solvente. Além disso, foi mostrado que aditivos tais como á- gua ou pequenas quantidades de 1,1,1-trifluorisopropanol, o que nunca foi descrito na literatura, têm uma influência benéfica na taxa de reação e na seletividade.
Além disso, foi descoberto que catalisadores do tipo 4 são ativos
na ausência de uma base e na ausência de um aditivo. Portanto, este tipo de catalisador seria perfeito para a hidrogenação assimétrica de substratos altamente sensíveis a bases tais como 1,1,1-trifluoracetona. No entanto, uma etapa tecnicamente sintética adicional é necessária para preparar 4 a partir de 3.
Hidrogenação assimétrica de 1,1,1-trifluoracetona com catalisadores 3
A hidrogenação assimétrica é realizada na presença de um complexo de rutênio fosfina representado pela fórmula
Ru(E)(E1)(L)(A) onde EeE' são ambos cloro ou E é hidrogênio e E' é BH4;
25
L é um Iigante de difosfina quiral; e Aé uma diamina opcionalmente quiral.
(Ε = Ε' = Cl)
O
3 ou 3-1 ou 3-2 ou 3-3 ou 3-4
Base fraca
2
puro
ev. 1 e/ou H2O como aditivos
onde os catalisadores são 10
MeO MeO
(Ar)2 ς, υ
/Ni
,R
R
OU
3-1
~í Cl H2
I
(S)I /Ruv
/Hrs 1 N IJ χ ci h
3-2
R'
R1
OU
3-3
15
Il 1 Cl H2 ^Jf (Ar)2 2
3-4
onde
Ar é fenila ou fenila substituída com um ou mais grupos Ci_7- alquila, C^-alcóxi, fenila, di-C^-alquilamino, A/-morfoIino ou tri-C-i_7- alquilsilila;
Z é N ou C-R3;
os dois R1 podem ser, independentemente um do outro, hidrogênio, Ci_7- alquila, cicloalquila ou arila; ou se tomados juntos podem formar uma ponte -(CH2)4-;
R2 é C1-^aIquiIa, Ci-7-alcóxi, hidróxi ou -0C(0)-Ci.7-alquila; R3 e R41 independentemente um do outro, são hidrogênio, Ci_7- alquila, C-i_7-alcóxi, halogênio ou di-Ci.7-alquilamino; ou
R2 e R3 ou R3 e R4 que estão presos ao mesmo grupo fenila, ou os dois R2 presos a grupos fenila diferentes, tomados juntos, são -X-(CH2)n- Y-; ou -X-(CF2)-X- onde X é O ou C(O)O1 Y é O ou NÍC^-alquila) e η é um número inteiro de 1 a 6; ou R2 e R31 junto com os átomos de carbono ao quais eles estão
ligados, formam um anel naftila ou tetra-hidronaftila; e χ é um número inteiro de 1 a 6.
Fica aqui entendido que se a diamina contiver um ou dois cen- tros quirais, todos os isômeros óticos possíveis, tais como (R,R), (S,S), (rac), (meso), (R) e (S) estão compreendidos.
Os Iigantes de difosfina correspondentes são conhecidos na técnica e se encontram comercialmente disponíveis, ou podem ser prepara- dos por exemplo da maneira descrita nos documento EP 0398 132 e WO 92/16535 (MeOBIPHEP, 3,5-iPr-MEOBIPHEP), no documento EP 104375 (BIPHEMP) e no documento EP 580 331 (BINAP).
As diaminas opcionalmente quirais são, por exemplo, compostos
de fórmulas
DPEN
DACH
DTBEN
DCEN
EN
15
onde tBu significa terc-butila, Me é metila e Cy significa ciclo-hexila.
As diaminas se encontram comercialmente disponíveis ou po- dem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos. Os catalisadores preferidos são
3
ou
3-1
OU - 3-4 onde
Ar é
R é fenila; e χ é 2 ou 3.
Fica aqui entendido que todos os isômeros óticos possíveis da
diamina, tais como (R,R), (S,S), (rac) e (meso) estão compreendidos.
Um catalisador do tipo 3 pode ser preparado, isolado e caracte- rizado por analogia com os métodos descritos em Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703, ou podem ser preparados de acordo com os exemplos 30 - 40, por exemplo, como a seguir:
onde Ar é como descrito acima.
Um catalisador preferido é [RuCI2((S)-3,5-tBu- MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)], que pode ser preparado da seguinte maneira: Em analogia com R. Noyori et al. (J. Am. Chem. Soe. 1995, 117, 2675), um balão de fundo redondo de 2 gargalos equipado com um condensador de refluxo é carregado em uma atmosfera de argônio com (S)-3,5-tBu- MeOBIPHEP, [RuCI2(benzeno)]2 e DMF. A solução é agitada a 100 0C por minutos. À temperatura ambiente, (R,R)~DPEN é adicionado e a solução é agitada à temperatura ambiente por 6 dias. Os voláteis são removidos por evaporação giratória (103 Pa1 60°C) e o resíduo é secado a vácuo (100 Pa) à temperatura ambiente por 2 horas. Hexano é adicionado ao resíduo e a suspensão formada é agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. O sobrenadante é removido por sucção com uma vela de microfiltro e o filtrado é evaporado até a secura de forma giratória.
A hidrogenação assimétrica com catalisadores do tipo 3 é reali- zada na presença de bases fracas, tais como: sais de amônio, metal de transição, metal alcalino e metal alcalinoterroso de HCOO", AcO", CF3COO", tBuCOO", HCO3" HSO4", SO42", HSO3", H2PO3", HPO32" e fenolatos tais co- mo, por exemplo, 2,4-dinitrofenolato.
Descrição geral da hidrogenação assimétrica com catalisadores do tipo 3:
Uma autoclave de aço inoxidável é carregada ao ar com 1,1,1- trifluoracetona e com um catalisador do tipo 3, 3-1, 3-2, 3-3 ou 3-4, tal como [RuCI2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((fi,f?)-DPEN)] (S/C 12.500), uma base fra- ca (0,01 - 10% em mol em relação a 2), tal como formiato de sódio e um aditivo (0,1 - 50% em peso em relação a 2), tal como água ou (S)-1,1,1- triflúor-2-propanol. A autoclave é vedada e a hidrogenação é efetuada com agitação a uma temperatura entre 20 - 80°C, de preferência entre 40 e 60°C, e a uma pressão entre 5 χ 105 - 100 χ 105 Pa, de preferência entre 40 χ 105 e 80 χ 105 Pa de hidrogênio. Depois de cerca de 20 horas, a autocla- ve é sangrada e aberta. O produto bruto incluindo o aditivo é isolado. Desti- lação bulbo a bulbo do produto bruto (temperatura do forno: temperatura ambiente a 130°C, 1 atm) deu (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol. A proporção molar substrato para catalisador (S/C) é 1.000 -
100.000, de preferência 10.000 - 30.000.
Uma variante preferida para a preparação de (S)-1,1,1 -triflúor-2- propanol enantiomericamente puro compreende hidrogenação de 1,1,1- trifIuoracetona na presença de um complexo de rutênio fosfina representado pela fórmula MeO MeO
iV2 Cl H2 ι ikCl
onde
Ar é ' ~ e
R1 é fenila
na presença de 0,04 - 0,5 % em mol (em relação a 2) de HCOONa e 1 - 3 % em peso (em relação a 2) de água, por uma proporção molar substrato para catalisador (S/C) de 10.000 - 30.000, a 40 - 60°C e 40 χ 105 - 80 χ 105 Pa de hidrogênio.
E- xem pio catali- sador Ar R1 confi- gura- ção da diami- na aditivo base % de ee % de pure- za % de rendi- di- men- to 1 3 fenila (R1R) H2O HCOONa 99,2 >99,9 86 1,2 3 fenila (R1R) H2O HCOONa 99,2 99,6 96 2 3-1 χ = 3 fenila (R,R) H2O HCOONa 99,3 >99,9 81 3 3 fenila (R,R) 1 HCOONa 99,0 98,2 77 4 3 4 fenila (R1R) nenhum HCOONa 97,0 99,1 88 3 fenila (R1R) 1 Na- OC(Me)(C F3) 98,9 90,2 31 6 3 fenila (R1R) nenhum Et3N 99,0 70,5 35 7 3 fenila (R,R) nenhum KOtBu 95,8 90,4 19 8 3 «ζ fenila (RR) nenhum NaOAc 97,0 97,3 40 9 3 fenila (R1R) nenhum HCOONa 97,9 97,3 50 3 fenila (R,R) nenhum NaHOO3 96,5 96,6 66 11 3 fenila (R1R) nenhum CsCO3 97,7 89,7 21 12 3 fenila (R1R) nenhum NaOPh 94,8 86,5 11 13 3 fenila (R,R) nenhum AgOAc 95,7 98,3 58 14 3 fenila (R,R) 1 HCOONa 97,6 82,2 40 3 fenila (R,R) 1 HCOONa 98,7 96,4 78 16 3 fenila (R,R) 1 HCOONa 98,0 93,2 76 16,2 3-4 fenila (R1R) H2O HCOONa 98,8 98,9 88 17 3 H H2O HCOONa 95,9 97,7 33 18 3 fenila (R1R) nenhum AgOAc 95,8 95,1 47 19 3 fenila (rac) H2O HCOONa 98,7 >99,9 98 3 fenila (R,R) H2O HCOONa 99,2 99,8 95 21 3 +o fenila (R,R) H2O HCOONa 98,0 74,8 40 22 3-2 +o fenila (R,R) H2O HCOONa 93,2 67,1 32
Hidroqenação assimétrica de 1,1.1-trifluoraceton com catalisadores 4 (E = He E'= ΒΗλ) CF.
O
A
4 ou 4-1 ou 4-2 ou 4-3
puro CF.
OH
J<S)
onde os catalisadores são MeO MeO
1 (/\r)2 H H2
OU
4-1
< 2 ϊ .Ki
R'
4-2
OU
;ru ,
. , · ν R1
"<V\H<
4-3
onde
Ar é fenila ou fenila substituída com um ou mais grupos Ci-7- alquila, Ci_7-alcóxi, fenila, di- C^y-alquilamino, A/-morfolino ou tri-Ci_7- alquilsilila;
Z é N ou C-R3;
os dois R1 podem ser, independentemente um do outro, hidrogênio, C1.?- alquila, cicloalquila ou arila; ou se tomados juntos podem formar uma ponte -(CH2)4-;
R2 é Ci-7-alquiIa, C^-alcóxi, hidróxi ou -OCíO^C^-alquila; R3 e R4, independentemente um do outro, são hidrogênio, Ci_7-
alquila, Ci.7-alcóxi, halogênio ou di-C-i.7-alquilamino; ou
R2 e R3 ou R3 e R4 que estão presos ao mesmo grupo fenila, ou os dois R2 presos a grupos fenila diferentes, tomados juntos, são -X-(CH2)n- Y-; ou -X-(CF2)-X- onde X é O ou C(O)O, Y é O ou N(C1^aIquiIa) e η é um número inteiro de 1 a 6; ou
R2 e R3, junto com os átomos de carbono ao quais eles estão ligados, formam um anel naftila ou tetra-hidronaftila; e χ é um número inteiro de 1 a 6.
Fica aqui entendido que se a diamina contiver um ou dois cen- tros quirais, todos os isômeros óticos possíveis, tais como (R,R), (S,S), (rac), (meso), (R) e (S) estão compreendidos;
Os Iigantes de difosfina mencionados acima são conhecidos na técnica e se encontram comercialmente disponíveis ou podem ser prepara- dos por exemplo da maneira descrita nos documentos EP 0398 132 e WO 92/16535 (MeOBIPHEP, 3,5-iPr-MEOBIPHEP), no documento EP 104375 (BIPHEMP) e no documento EP 580 331 (BINAP).
As diaminas opcionalmente quirais são, por exemplo, compos- tos de fórmulas
NH, tBu^NH,
2 ^ "NH
CC ^
NH2 V^nim tBu NH
DPEN DACH DTBEN
Cy^NH2 Cy NH,
NH2 NH,
DCEN
EN
onde tBu significa terc-butila, Me é metila e Cy significa ciclo-hexila. As diaminas se encontram comercialmente disponíveis ou po-
dem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos. Os catalisadores preferidos são
MeO MeO
<k "Χ
BH,
^ (/\Γ)2 H H2
P«J /N
/Ru P \ "Ν
(Zr)2 H\ H2
BH,
R'
R'
onde
ou
4-1
Ar é R1 é fenila; e xé 2 ou 3.
Fica aqui entendido que todos os isômeros óticos possíveis da diamina, tais como (R1R), (S,S), (rac) e (meso) estão compreendidos;
Um catalisador do tipo 4 pode ser preparado, isolado e caracte- rizado por analogia com os métodos descritos em Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 1703, ou podem ser preparados de acordo com os exemplos 41 - 45, por exemplo, como a seguir:
MeO MeO
Cl H2 D. ^Ruv | (R,R)
NaBHjl
Ph
MeO MeO
(^r)2 H H2 D.
k ι -nV
^Ruv I (R1R)
f I N^Nph
eVhXh2
BH,
onde
Ar é como descrito acima.
Um catalisador preferido é [RuH(BH4)((S)-MeOBIPHEP)((R,f?)- DPEN)], que pode ser preparado da seguinte maneira:
Em analogia a R. Noyori et al. (J. Am. Chem. Soe. 2002, 124, 6508), um balão de fundo redondo de 2 gargalos equipado com um conden- sador de refluxo é carregado em uma atmosfera de argônio com [RuCI2((S)- MeOBIPHEP)((/?,R)-DPEN)], boroidreto de sódio, tolueno e etanol. A solu- ção é agitada a 65°C por 10 minutos e à temperatura ambiente por 30 minu- tos. A suspensão é concentrada até um volume de cerca de 20 ml por eva- poração giratória (2 X 103 Pa, 40°C). Tolueno é adicionado e a suspensão é filtrada através de um chumaço de Celite. O filtrado é evaporado até a se- cura (2x103 Pa , 40°C).
Descrição geral da hidrogenação assimétrica com catalisadores do tipo 4: Uma autoclave de aço inoxidável é carregada ao ar com 1,1,1- trifluoracetona e com um catalisador do tipo 4, 4-1, 4-2 ou 4-3, por exemplo com [RuH(BH4)((S)-MeOBIPHEP)((/?,R)-DPEN)] (S/C 2.000). A autoclave é vedada e a hidrogenação é efetuada com agitação a temperaturas entre 20 - 80°C, de preferência entre 40 e 60°C e a uma pressão de 5 χ 105 - 100 χ 105 Pa, de preferência entre 40 χ 105 e 80 χ 105 Pa de hidrogênio. Depois de cerca de 24 horas, a autoclave é sangrada e aberta. O produto bruto é iso- lado. Destilação bulbo a bulbo do produto bruto deu (S)-1,1,1 -triflúor-2- propanol.
A proporção molar de substrato para catalisador (S/C) é 1.000 -
50.000, de preferência 2.000 - 20.000.
Uma variante preferida para a preparação de (S)-1,1,1 -triflúor-2- propanol enantiomericamente puro compreende a hidrogenação de 1,1,1- trifluoracetona na presença de um complexo de rutênio fosfina representado pela fórmula
onde
Ar é ' e R1 é fenila
sem base ou aditivo por uma proporção molar de substrato para catalisador (S/C) de 2.000 - 20.000, entre 40 e 60°C e entre 40 χ 105 e 80 χ 105 Pa de hidrogênio.
Exemplos de hidrogenação com catalisador do tipo 4: Exem- plo catalisa- dor Ar R1 configu- ração da diamina % de ee % de pureza % de rendi- mento 24 4 fenila (R1R) 94,2 >99,9 53 4 fenila (R1R) 92,4 98,9 75 26 4 fenila (S,S) 89,2 >99,9 76 27 4 fenila (R,R) 97,4 >99,9 55 28 4-2 fenila (R1R) 93,3 92,7 42
Abreviações:
DPEN = 1,2-difeniletileno-1,2-diamina; EN = etilenodiamina; r.t. = temperatu- ra ambiente; DMF = dimetilformamida.
Acrônimos de Iigantes de difosfina:
MeOBIPHEP Fosfina, [6,6'-dimetóxi[1,1'-bifenil]-2,2'-di- il]bis[difenil)- TMBTP 2,2I,5,5,-Tetrametil-4,4'-bis(difenilfosfino)-3,3,- bitiofeno 3,5-Xyl-MeOBIPHEP Fosfina, [6,6'-dimetóxi[1 ,r-bifenil]-2,2'-di- il]bis[bis(3,5-dimetilfenil)- 3,5-tBu-MeOBIPHEP Fosfina1 (6,6'-dimetóxi[1,1 '-bifenil]-2,2'-di- il)bis[bis(3,5-di-ferc-butil-fenil)- 3,5-tPe-MeOBIPHEP Fosfina, (6,6'-dimetóxi[1,1 '-bifenil]-2,2'-di- il)bis[bis(3,5-di-ferc- pentil-fenil)- 3,5-iPr-MeOBIPHEP Fosfina, (6,6'-dimetóxi[1,1 '-bifenil]-2,2'-di- il)bis[bis(3,5-di-isopropil-fenil)- 3,5-tBu-4-MeO- MeOBIPHEP Fosfina1 (e.e^dimetóxitl, 1 -bifenill-Z^-di- il)bis[bis(3,5-di-ferc- butil-4-metoxi-fenil)- 3,5-tBu-C3-Tuna- MeOBIPHEP Fosfina, (6,6'-propileno-óxi[1 ,r-bifenil^^-di- il)bis[bis(3,5-di-íerc- pentil-fenil)- DTBM-SEGPHOS Fosfina, 1 ,V-[[4,4'-b\-1 ,3-benzodioxol]-5,5'-di- il]bis [1 J-bisfS.õ-bisíl.l-dimetiletil^- metoxifenil]-
estrutura do catalisador (sintetizado) nome químico Cl H2 Dh (S)T /Ru ] (R.R) MeO^L P/1 -νΛ T ΙΤ/ΐ λ Cl H2 1^j (Ar)2 [RuCI2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)- DPEN)] rw* ?i H2 Ph < o (S)T /Ruv J(RR) T J,*'* Cl H2 ^^ (Ar)2 [RuCI2((S)-3,5-tBu-C3-Tuna- MeOBIPHEP)((RR)-DPEN)] jÇ^fV » « (S)T /Ru I (R.R) rT^f I "NjvPh [RuCI2((S)-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)] JO^2IH2 ^ » « (S)T /Ru ](R'R) T IlLi ^ Cl H2 Hh Lt/* (Ar)2 [RuCI2((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((R,R)- DPEN)] ί> ? & Ph .T^ (S)T /Ru Τ<5·5> T J/i χ Cl Η2 l^1 (Ar)2 Ar= [RuCI2((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((S,S)- DPEN)] η^α H2 Ph „„ (S)T /Ru ] (R,R) T Ι,λ\ Cl Η2 ^^ (Ar)2 [RuCI2((S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)((R/?)- DPEN)] JDiT2 I' N2 .-Ph T Ι,λ'χ Cl Η2 (Ar)2 [RuCI2((S)-3,5-tPe-MeOBIPHEP)((/?,/?)- DPEN)] JPW2 ÇI H2 ph (S)T /Ru \<,R,R) MeOj^L p/ I -νΛ XXkayi2 > Ar=-^jV-OMe [RuCI2((S)-3,5-tBu-4-MeO- MeOBIPHEP)((f?,/?)-DPEN)] S-Z(Ph) ι H2 Ph ρ\ I ,-tS0 (S)I .Ru I(R1R) --Jhr-P I N^ph Λ IT I Cl H2 κη S-A(Ph)2 2 [RuCI2((S)-TMBTP)((/?,R)-DPEN)] fPW ?l H2 MeCN^^ I -fS (S) ,Ru ««Ok-p"'! N- Tj<k a [RuCI2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(EN)] ,JC^As Λ (S) ,Ru (rac) T IJx Cl H2 ^^ (Ar)2 [RuCI2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((rac)- DPEN)] OO^Jkr (S)T /Ruv ] (R,R) < Ύ lP Cl H2 Ph Ar= -f^^OMe [RuCI2((S)-DTBM-SEGPHOS)((/?,R)- DPEN)] Γν^Η H2 ph « « (S)T /R" |(«.R) rVf ^Ph BH3 [RuH(BH4)((S)-MeOBIPHEP)((R,fl)- DPEN)] ΐΓΤ^2 H H2 ph MeO^p/f^^ UA2V2 BH3 Ar=^ [RuH(BH4)((S)-3,5-Xyl- MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)] JpW2 H H2 ph Meojí ' UAV2 BH3 AT-K^ [RuH(BH4)((S)-3,5-Xyl- MeOBIPHEP)((S,S)-DPEN)] JD?)2T N2 -Ph Meojí BH3 Ar=-H^ [RuH(BH4)((S)-3,5-iPr- MeOBIPHEP)((RR)-DPEN)] S-Z(Ph)2 H Xi} i M2 Ph (S)T /Ruv I(Rfi) X BH3 [RuH(BH4)((S)-TMBTP)((R,R)-DPEN)]
Hidrogenação assimétrica de 1,1,1-TrifIuoracetona usando catalisadores à base de rutênio-dicloro: Exemplos 1-22 Exemplo 1
(S)-1.1.1 -Triflúor-2-propanol Uma autoclave de aço inoxidável de 35 ml foi carregada ao ar
com 3,125 g de 1,1,1-trifluoracetona (27,89 mmols), 3,16 mg de [RuCI2((S)- 3,5-tBu-MeOBIPHEP)((fi,/?)-DPEN)] (2,23 χ 10"6 mol, S/C 12.500), 0,80 mg de formiato de sódio (11,5 χ 10"6 mol) e 0,100 g de água como aditivo. A au- toclave foi vedada e a hidrogenação foi efetuada com agitação a 40°C e 40 χ 105 Pa de hidrogênio. Depois de 20 horas, a autoclave foi sangrada e a- berta. O produto bruto (2,970 g, incluindo aditivo) com 99,2% de ee e >99,9% de pureza foi isolado como um óleo amarelado. Destilação bulbo a bulbo do produto bruto (temperatura do forno: temperatura ambiente a 130°C, 1 atm) deu 86% (corrigido) do composto do título (2,836 g, incluindo aditivo) como um óleo incolor com 99,2% de ee e >99,9% de pureza.
1H RMN (300 MHz, CDCI3): 4,12 (qd, 1H, J=6,2. 6,1 Hz); 2,05 (d, 1 Η, J=6,1 Hz); 1,38 (d, 3H, J=6,2 Hz). Método de GC para a determinação da pureza e ee: Coluna: BGB-174 (30m, I.D. 0,25 mm); forno: 60°C (5 min) a 160°C (3°C/min); injetor: 180°C; detector: 200°C; gás carreador: H2 (90 kPa); proporção de separação: 1/40. Preparação da amostra: 2-4 mg da amostra foram dissolvidos em 0,5 ml acetato de etila; 1 ml foi injetado. Tempos de retenção: 13,0 min, (/?)-1,1,1-triflúor-2-propanol; 13,5 min, (S)-1,1,1 -triflúor- 2-propanol. Exemplo 1.2
(S)-1,1,1 -Triflúor-2-propanol Em analogia ao Exemplo 1, uma autoclave de aço inoxidável de
185 ml foi carregada no recipiente separado com 0,75 ml de água (aditivo), 14,86 mg de [RuCI2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((/?,f?)-DPEN)] (10,5 χ 10"6 mol, S/C 20.000), 75,00 mg de formiato de sódio (1,10 mmol) e 23,44 g de 1,1,1-trifluoracetona (209,2 mmols). A autoclave foi vedada e a hidrogena- ção foi efetuada com agitação a 40°C e 40 χ 105 Pa de hidrogênio. Depois de 10 horas, a temperatura reacional foi aumentada por 2 horas para 60°C. Em seguida a autoclave foi sangrada e aberta. O produto bruto (24,55 g, incluindo aditivo) com 99,2% de ee e 99,1% de pureza foi isolado. Destila- ção do produto bruto a 34°C/150 mbar deu 96% (corrigido) do composto do título (23,91 g, incluindo aditivo) como um óleo incolor com 99,2% de ee e 99,6% de pureza. Exemplo 2
(S)-1 AA -Triflúor-2-propanol
Uma autoclave de aço inoxidável de 35 ml foi carregada ao ar com 3,125 g de 1,1,1-trifluoracetona (27,89 mmols), 1,99 mg de [RuCI2C(S)- 3,5-tBu-C3-Tuna-MeOBIPHEP)((f?,R)-DPEN)] (1,39 χ 10"6 mol, S/C 20.000), 0,80 mg de formiato de sódio (11,5 χ 10"6 mol) e 0,100 g de água como aditi- vo. A autoclave foi vedada e a hidrogenação foi efetuada com agitação a 40°C e 40 χ 105 Pa de hidrogênio. Depois de 20 horas, a autoclave foi san- grada e aberta. O produto bruto (2,825 g, incluindo aditivo) com 99,3% de ee e >99,9% de pureza foi isolado como um óleo amarelado. Destilação bulbo a bulbo do produto bruto (temperatura do forno: temperatura ambien- te a 130°C, 1 atm) deu 81% (corrigido) do composto do título (2,665 g, inclu- indo aditivo) como um óleo incolor com 99,3% de ee e >99,9% de pureza. Exemplo 3
(S)-1.1.1 -Triflúor-2-propanol Uma autoclave de aço inoxidável de 35 ml foi carregada ao ar
com 3,125 g de 1,1,1-trifluoracetona (27,89 mmols), 3,16 mg de [RuCI2((S)- 3,5-tBu-MeOBIPHEP)((f?,f?)-DPEN)] (2,23 χ KT6 mol, S/C 12'500), 0,80 mg de formiato de sódio (11,5 χ 10"* mol) e 0,102 g de (S)-1,1,1 -trifíúor-2- propanol (0,89 mmol, 99,3% de ee ) como aditivo. A autoclave foi vedada e a hidrogenação foi efetuada com agitação a 40°C e 40 χ 105 Pa de hidrogê- nio. Depois de 20 horas, a autoclave foi sangrada e aberta. O produto bruto (2,974 g, incluindo aditivo) com 99,0% de ee e 88,8% de pureza foi isolado como um óleo amarelado. Destilação bulbo a bulbo do produto bruto (tem- peratura do forno: temperatura ambiente a 130°C, 1 atm) deu 77% (corrigi- do) do composto do título (2,606 g, incluindo aditivo) como um óleo incolor com 99,0% de ee e 98,2% de pureza. Exemplo 4
(S)-1.1.1 -Triflúor-2-propanol
Uma autoclave de aço inoxidável de 35 ml foi carregada ao ar com 3,125 g de 1,1,1-trifluoracetona (27,89 mmols), 1,97 mg de [RuCI2((S)- 3,5-tB U-MeO BIP H E P)((R, R)-D P E N)] (1,39 χ 10* mol, S/C 12.500) e 0,80 mg de formiato de sódio (11,5 χ IO^mol). A autoclave foi vedada e a hidrogena- ção foi efetuada com agitação a 40°C e 40 χ 105 Pa de hidrogênio. Depois de 64 horas, a autoclave foi sangrada e aberta. O produto bruto (2,911 g) com 97,4% de ee e 98% de pureza foi isolado como um óleo amarelado. Destilação bulbo a bulbo do produto bruto (temperatura do forno: tempera- tura ambiente a 130°C, 1 atm) deu 88% do composto do título (2,814 g) co- mo um óleo incolor com 97,0% de ee e 99,1% de pureza. Exemplo 5 (S)-1.1,1 -Triflúor-2-propanol
Uma autoclave de aço inoxidável de 35 ml foi carregada ao ar com 3,125 g de 1,1,1-trifluoracetona (27,89 mmol), 4,00 mg de [RuCI2((S)- 3,5-tBu-MeOBIPHEP)((f?,f?)-DPEN)] (2,82 χ IO^mol, S/C 10.000), 1,50 mg de (rac)-1,1,1-triflúor-2-propanolato de sódio (11,5 χ 10"6 mol) e 1,035 g de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol (9,06 mmols, 99,3% de ee ) como aditivo. A au- toclave foi vedada e a hidrogenação foi efetuada com agitação a 40°C e 40 χ 105 Pa de hidrogênio. Depois de 20 horas, a autoclave foi sangrada e a- berta. O produto bruto (2,770 g, incluindo aditivo) com 99,0% de ee e 75,1% de pureza foi isolado como um óleo amarelado. Destilação bulbo a bulbo do produto bruto (temperatura do forno: temperatura ambiente a 130°C, 1 atm) deu 31% do composto do título (2,128 g, incluindo aditivo) como um óleo incolor com 98,9% de ee e 90,2% de pureza. Exemplo 6
(S)-1,1.1 -Triflúor-2-propanol
Uma autoclave de aço inoxidável de 35 ml foi carregada ao ar com 3,125 g de 1,1,1-trifluoracetona (27,89 mmols), 16,00 mg de [RuCI2((S)- 3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)] (11,30 χ 10"6 mol, S/C 2'500) e 1,56 ml de trietilamina (11,2 χ 10"6 mol). A autoclave foi vedada e a hidrogenação foi efetuada com agitação a 40°C e 40 χ 105 Pa de hidrogênio. Depois de 24 horas, a autoclave foi sangrada e aberta. O produto bruto (1,659 g) com 99,0% de ee e 70,5% de pureza foi isolado como um óleo amarelado. Desti- lação bulbo a bulbo do produto bruto (temperatura do forno: temperatura ambiente a 130°C, 1 atm) deu 35% do composto do título (1,166 g) como um óleo incolor com 98,8% de ee e 94,4% de pureza. Exemplo 7
(S)-1.1,1 -Triflúor-2-propanol De maneira análoga ao Exemplo 6 porém na presença de 1,30
mg de terc-butilato de potássio (11,5 χ 10"6 mol) no lugar de trietilamina co- mo base, o composto do título foi isolado depois de destilação bulbo a bulbo com 19% de rendimento (0,681 g) com 95,8% de ee e 90,4% de pureza. Exemplo 8 (S)-1,1,1 -Triflúor-2-propanol
De maneira análoga ao Exemplo 6 porém na presença de 1,00 mg de acetato de sódio (11,5 χ 10"6 mol) no lugar de trietilamina como base, o composto do título foi isolado depois de destilação bulbo a bulbo com 40% de rendimento (1,320 g) com 97,0% de ee e 97,3% de pureza. Exemplo 9
(S)-1.1.1 -Triflúor-2-propanol De maneira análoga ao Exemplo 6 porém na presença de 0,80
mg de formiato de sódio (11,5 χ 10"6 mol) no lugar de trietilamina como base, o composto do título foi isolado depois de destilação bulbo a bulbo com 50% de rendimento (1,626 g) com 97,9% de ee e 97,3% de pureza. Exemplo 10 (S)-1.1.1 -Triflúor-2-propanol
De maneira análoga ao Exemplo 6 porém na presença de 1,00 mg de carbonato ácido de sódio (11,5 χ 10"6 mol) no lugar de trietilamina como base, o composto do título foi isolado depois de destilação bulbo a bulbo com 66% de rendimento (0,737 g) com 96,5% de ee e 96,6% de pu- reza.
Exemplo 11
(S)-1.1.1 -Triflúor-2-propanol
De maneira análoga ao Exemplo 6 porém na presença de 3,60 mg de carbonato de césio (11,5 χ 10"6 mol) no lugar de trietilamina como ba- se, o composto do título foi isolado depois de destilação bulbo a bulbo com 21% de rendimento (0,737 g) com 97,7% de ee e 89,7% de pureza. Exemplo 12
(S)-1.1.1-Triflúor-2-propanol
De maneira análoga ao Exemplo 6 porém na presença de 2,00 mg de tri-hidrato de fenolato de sódio (11,5 χ 10"6 mol) no lugar de trietilami- na como base, o composto do título foi isolado depois de destilação bulbo a bulbo com 11% de rendimento (0,407 g) com 94,8% de ee e 86,5% de pu- reza.
Exemplo 13 (S)-1.1.1-Triflúor-2-propanol
De maneira análoga ao Exemplo 6 porém na presença de 3,80 mg de acetato de prata (I) (11,5 χ 10"6 mol) no lugar de trietilamina como base, o composto do título foi isolado depois de destilação bulbo a bulbo com 58% de rendimento (1,880 g) com 95,7% de ee e 98,3% de pureza. Exemplo 14
(S)-1.1,1 -Triflúor-2-propanol Uma autoclave de aço inoxidável de 35 ml foi carregada ao ar
com 3,125 g de 1,1,1-trifluoracetona (27,89 mmols), 2,90 mg de [RuCI2((S)- 3,5-iPr-MeOBIPHEP)((/?,R)-DPEN)] (2,22 χ 10"6 mol, S/C 12*500), 0,80 mg de formiato de sódio (11,5 χ 10"6 mol) e 0,100 g de (S)-1,1,1-triflúor-2- propanol (0,89 mmol, 99,3% de ee ) como aditivo. A autoclave foi vedada e a hidrogenação foi efetuada com agitação a 40°C e 40 χ 105 Pa de hidrogê- nio. Depois de 20 horas, a autoclave foi sangrada e aberta. O produto bruto (2,631 g, incluindo aditivo) com 97,9% de ee e 52,6% de pureza foi isolado como um óleo amarelado. Destilação bulbo a bulbo do produto bruto (tem- peratura do forno: temperatura ambiente a 130°C, 1 atm) deu 40% (corrigi- do) do composto do título (1,667 g, incluindo aditivo) como um óleo incolor com 97,6% de ee e 82,2 % de pureza. Exemplo 15
(S)-1,1,1 -Triflúor-2-propanol
De maneira análoga ao Exemplo 14 porém na presença de 3,40 mg de [RuCI2((S)-3,5-tPe-MeOBIPHEP)((R,ft)-DPEN)] (2,22 χ 10"6 mol, S/C 12.500) no lugar de [RuCI2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)] como catalisador, o composto do título foi isolado depois de destilação bulbo a bulbo com 78% de rendimento (corrigido) (2,679 g, incluindo aditivo) com 98,7% de ee e 96,4% de pureza. Exemplo 16
(S)-1,1,1 -Triflúor-2-propanol
De maneira análoga ao Exemplo 14 porém na presença de 3,35 mg de [RuCI2((S)-3,5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP)((R,/?)-DPEN)] (2,23 χ 10^ mol, S/C 12.500) no Iugarde [RuCI2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((f?,/?)-DPEN)] como catalisador, o composto do título foi isolado depois de destilação bulbo a bulbo com 76% de rendimento (corrigido) (2,697 g, incluindo aditivo) com 98,0% de ee e 93,2% de pureza. Exemplo 16.2
(S)-1.1.1-Triflúor-2-propanol
De maneira análoga ao Exemplo 1,2 porém na presença de 32,7 mg de [RuCI2((S)-DTBM-SEGPHOS)((/?,R)-DPEN)] (10,5 χ KT6 mol, S/C 20.000) no lugar de [RuCI2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((/?,R)-DPEN)] como catalisador, o composto do título foi isolado depois de destilação bulbo a bulbo com 88% de rendimento (corrigido) (20,90 g, incluindo aditivo) com 98,8% de ee e 98,9% de pureza. Exemplo 17 (S)-1.1,1 -Triflúor-2-propanol
De maneira análoga ao Exemplo 1 porém na presença de 17,27 mg de [RuCI2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(EN)] (13,67 χ 10"6 mol, S/C 2.000) no lugar de [RuCI2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)] como catalisador e 10,0 mg (0,144 mmol) no lugar de 0,8 mg de formiato de sódio, o compos- to do título foi isolado depois de destilação bulbo a bulbo com 33% de ren- dimento (corrigido) (1,144 g, incluindo aditivo) com 95,9% de ee e 97,7% de pureza. Exemplo 18
(S)-1.1.1 -Triflúor-2-propanol Uma autoclave de aço inoxidável de 35 ml foi carregada ao ar
com 3,125 g de 1,1,1-trifluoracetona (27,89 mmols), 2,90 mg de [RuCI2((S)- 3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((/?,R)-DPEN)] (12,05 χ 10"6 mol, S/C 2'300) e 3,80 mg de acetato de prata (I) (22,5 χ 10"6 mol). A autoclave foi vedada e a hidroge- nação foi efetuada com agitação a 40°C e 40 χ 105 Pa de hidrogênio. De- pois de 24 horas, a autoclave foi sangrada e aberta. O produto bruto (1,944 g) com 59,9% de ee e 88,4% de pureza foi isolado como um óleo amarela- do. Destilação bulbo a bulbo do produto bruto (temperatura do forno: tem- peratura ambiente a 130°C, 1 atm) deu 47% do composto do título (1,559 g) como um óleo incolor com 95,8% de ee e 95,1% de pureza. Exemplo 19
(S)-1,1.1-Triflúor-2-propanol
De maneira análoga ao Exemplo 1 porém na presença de 19,35 mg de [RuCI2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((rac)-DPEN)] (13,67 χ KT6 mol, S/C 2.000) no lugar de [RuCI2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((ft,R)-DPEN)] como ca- talisador e 10,0 mg (0,144 mmol) no lugar de 0,8 mg de formiato de sódio, o composto do título foi isolado depois de destilação bulbo a bulbo com 98% de rendimento (corrigido) (3,168 g, incluindo aditivo) com 98,7% de ee e >99,9% de pureza. Exemplo 20
(S)-1,1.1-Triflúor-2-propanol
Uma autoclave de aço inoxidável de 185 ml foi carregada em uma atmosfera de argônio em um recipiente separado com 23,44 g de 1,1,1 - trifluoracetona (209,2 mmols), 14,81 mg de [RuCI2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP) ((RR)-DPEN)] (10,46 χ IO^mol, S/C 20.000), 75,00 mg de formiato de sódio (1,103 mmol) e 0,750 g de água como aditivo. A autoclave foi vedada, a pressão de hidrogenação foi ajustada em 40 χ 105 Pa e a hidrogenação foi efetuada com agitação a 40°C por 10 horas e a 60°C por 2 horas. Em se- guida a autoclave foi sangrada e aberta. O produto bruto (24,23 g, incluindo aditivo) com 99,2% de ee e 99,5% de pureza foi isolado como um óleo a- marelado. Destilação do produto bruto (50°C, 15 χ 104 Pa) deu 95% do composto do título (23,41 g, incluindo aditivo) como um óleo incolor com 99,2% de ee e 99,8% de pureza. Exemplo 21
(S)-1.1.1 -Triflúor-2-propanol
De maneira análoga ao Exemplo 1 porém na presença de 14,01 mg de [RuCI2((S)- MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)] (13,67 χ IO^mol, S/C 2.000) no lugar de [RuC\2((S)-3,5-tBu-MeOB\PHEP)({R,R)-DPEH)] como catalisador e 10,0 mg (0,144 mmol) no lugar de 0,8 mg de formiato de sódio, o compos- to do título foi isolado depois de destilação bulbo a bulbo com 40% de ren- dimento (1,800 g, incluindo aditivo) com 98,0% de ee e 74,8% de pureza. Exemplo 22 (S)-1,1,1 -Triflúor-2-propanol
De maneira análoga ao Exemplo 1 porém na presença de 13,60 mg de [RuCI2((S)-TMBTP)((K,ft)-DPEN)] (13,94 χ 10"6 mol, S/C 2.000) no lugar de [RuCI2((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R/?)-DPEN)] como catalisador e 10,0 mg (0,144 mmol) no lugar de 0,8 mg de formiato de sódio, o composto do título foi isolado depois de destilação bulbo a bulbo com 32% de rendi- mento (1,602 g, incluindo aditivo) com 93,2% de ee e 67,1% de pureza.
Hidrogenação assimétrica de 1,1,1-TrifIuoracetona usando o catalisador à base de rutênio-dicloro rRuCI?((S)-3.5-tBu-MeOBIPHEP)((RR)-DPENm nas condições de Noyori (para comparação) Exemplo 23
(S)-1,1,1 -Triflúor-2-propanol Uma autoclave de aço inoxidável de 35 ml foi carregada ao ar
com 1,225 g de 1,1,1-trifluoracetona (10,93 mmols), 7,74 mg de [RuCI2((S)- 3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,/?)-DPEN)] (5,47 χ 10"6 mol, S/C 2.000), 6,60 mg de terc- butilato de potássio (54,7 χ 10"6 mol) e 4 ml de 2-propanol. A auto- clave foi vedada e a hidrogenação foi efetuada com agitação a 40°C e 40 χ 105 Pa de hidrogênio. Depois de 24 horas a autoclave foi sangrada e aberta. A solução reacional bruta continha 50,3% (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol (sol- vente 2-propanol não integrado, método GC como descrito no Exemplo 1) com 98,1% de ee . Por causa da pequena diferença do ponto de ebulição de aproximadamente 4-5°C entre (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol e o solvente 2- propanol, não foi possível isolar (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol puro e livre de solvente por destilação simples.
Hidrogenação assimétrica de 1,1,1 -TrifIuoracetona usando catalisadores à base de rutênio-hidrido: Exemplos 24-28 Exemplo 24 (S)-1,1,1 -Triflúor-2-propanol
Uma autoclave de aço inoxidável de 35 ml foi carregada ao ar com 3,125 g de 1,1,1-trifluoracetona (27,89 mmols) e 2,90 mg de [RuH(BH4)((S)-MeOBIPHEP)((R,/?)-DPEN)] (14,26 χ 10-6 mol, S/C 2.000). A autoclave foi vedada e a hidrogenação foi efetuada com agitação a 40°C e 40 χ 105 Pa de hidrogênio. Depois de 24 horas, a autoclave foi sangrada e aberta. O produto bruto (2,068 g) com 94,3% de ee e >99,9% de pureza foi isolado como um óleo amarelado. Destilação bulbo a bulbo do produto bru- to (temperatura do forno: temperatura ambiente a 130°C, 1 atm) deu 53% do composto do título (1,674 g) como um óleo incolor com 94,2% de ee e >99,9% de pureza. Exemplo 25
(S)-1,1,1 -Triflúor-2-propanol
Uma autoclave de aço inoxidável de 35 ml foi carregada ao ar com 1,240 g de 1,1,1-trifIuoracetona (11,07 mmols) e 54,00 mg de [RuH(BH4)((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((R/?)-DPEN)] (52,7 χ 10"6 mol, S/C 200). A autoclave foi vedada e a hidrogenação foi efetuada com agitação a 40°C e 40 χ 105 Pa de hidrogênio. Depois de 3 horas a autoclave foi sangra- da e aberta. 75% de produto bruto (0,960 g) com 92,4% de ee e 98,9% de pureza foram isolados como um óleo amarelado. Exemplo 26
(S)-1.1.1 -Triflúor-2-propanol
Uma autoclave de aço inoxidável de 35 ml foi carregada ao ar com 1,240 g de 1,1,1-trifluoracetona (11,07 mmol) e 54,00 mg de [RuH(BH4)((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((S,S)-DPEN)] (52,7 χ 10"6 mol, S/C 200). A autoclave foi vedada e a hidrogenação foi efetuada com agitação a 40°C e 40 χ 105 Pa de hidrogênio. Depois de 3 horas, a autoclave foi san- grada e aberta. 76% de produto bruto (0,980 g) com 89,2% de ee e >99,9% de pureza foram isolados como um óleo amarelado. Exemplo 27
(S)-1,1,1-Triflúor-2-propanol
Uma autoclave de aço inoxidável de 185 ml foi carregada ao ar com 25,000 g de 1,1,1-trifluoracetona (223,1 mmols) e 139,00 mg de [RuH(BH4)((S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)] (0,11 mmol, S/C 2.000). A autoclave foi vedada e a hidrogenação foi efetuada com agitação a 40°C e χ 105 Pa de hidrogênio. Depois de 20 horas, a autoclave foi sangrada e aberta. O produto bruto (23,754 g) com 97,5% de ee e >99,9% de pureza foi isolado como um óleo amarelado. Destilação a vácuo do produto bruto (temperatura do forno: 55°C, 104 Pa) deu 86% do composto do título (21,781 g) como um óleo incolor com 97,4% de ee e >99,9% de pureza. Exemplo 28
(S)-1 .1.1 -Triflúor-2-propanol
Uma autoclave de aço inoxidável de 35 ml foi carregada ao ar com 3,125 g de 1,1,1-trifluoracetona (27,89 mmols) e 10,00 mg de [RuH(BH4)((S)-TMBTP)((Rfi)-DPEN)] (10,9 χ 10"6 mol, S/C 2.500). A auto- clave foi vedada e a hidrogenação foi efetuada com agitação a 40°C e 40 χ 105 Pa de hidrogênio. Depois de 24 horas, a autoclave foi sangrada e aber- ta. O produto bruto (1,976 g) com 93,2% de ee e 92,5% de pureza foi iso- lado como um óleo amarelado. Destilação bulbo a bulbo do produto bruto (temperatura do forno: temperatura ambiente a 130°C, 1 atm) deu 52% do composto do título (1,777 g) como um óleo incolor com 93,3% de ee e 92,7% de pureza.
Hidrogenação assimétrica de 1,1.1-TrifIuoracetona usando o catalisador à base de rutênio-hidrido rRuH(BH4)((S)-3,5-Xvl-MeOBlPHEP)((fiff)-DPEN)1 nas condições de Noyori (para comparação) Exemplo 29
(S)-1.1.1 -Triflúor-2-propanol
Uma autoclave de aço inoxidável de 35 ml foi carregada ao ar com 1,250 g de 1,1,1-trifluoracetona (11,16 mmols), 7,00 mg de [RuH(BH4)((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((RR)-DPEN)] (5,58 χ 10"6 mol, S/C 2.000) e 4 ml de 2-propanol. A autoclave foi vedada e a hidrogenação foi efetuada com agitação a 40°C e 40 χ 105 Pa de hidrogênio. Depois de 24 horas a autoclave foi sangrada e aberta. A solução reacional bruta continha 75,7% (S)-1,1,1 -triflúor-2-propanol (solvente 2-propanol não integrado, mé- todo GC como descrito no Exemplo 1) com 92,1% de ee . Por causa da pe- quena diferença do ponto de ebulição de aproximadamente 4-5°C entre (S)- 1,1,1-triflúor-2-propanol e o solvente 2-propanol, não foi possível isolar o (S)- 1,1,1-triflúor-2-propanol puro e livre de solvente por destilação simples. Síntese de catalisadores à base de rutênio-dicloro: Exemplos 30-40 Exemplo 30
rRuCb((S)-3.5-tBu-MeOBIPHEP)((Rffl-DPENM
Em analogia a R. Noyori et al. (J. Am. Chem. Soe. 1995, 117, 2675), um balão de fundo redondo, de 2 gargalos de 100 ml equipado com um condensador de refluxo foi carregado em uma atmosfera de argônio com 1,378 g de (S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP (1,336 mmol), 0,668 g de [Ru- CI2(benzeno)]2 (1,336 mmol) e 55 ml de DMF. A solução castanha foi agita- da a 100°C por 10 minutos. À temperatura ambiente, 0,567 g de (R,R)~ DPEN (2,671 mmol) foi adicionado e a solução castanha foi agitada à tem- peratura ambiente por 6 dias. Os voláteis foram removidos por evaporação giratória (103 Pa, 60°C) e o resíduo foi secado a vácuo (100 Pa) à tempera- tura ambiente por 2 horas. 55 ml de hexano foram adicionados ao resíduo e a suspensão formada foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. O sobrenadante foi removido por sucção com uma vela de microfiltro e o filtra- do foi evaporado até a secura por evaporação giratória (2000 Pa, 45°C). O produto bruto foi digerido em 10 ml de pentano por 30 minutos a 0°C e o sobrenadante foi removido por filtração (como descrito acima) para dar 82% do composto do título (1,558 g) como um sólido cristalino amarelo. 31P RMN (121 MHz, CDCI3): 49,5 ppm (s). MS: 1414,8 (M+). Exemplo 30.2
ÍRuCb((S)-3.5-tBu-MeOBlPHEP)((R,ft)-DPEN)1
Em analogia ao Exemplo 30, um balão de fundo redondo, de 2 gargalos e 20 ml equipado com um condensador de refluxo foi carregado em uma atmosfera de argônio com 700,0 g de (S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP (678,6 mois), 339,4 g de [RuCI2(benzeno)]2 (678,6 g) e 7,7 I de DMF. A solu- ção castanha foi agitada a 100°C por 10 minutos. À temperatura ambiente, 288,1 g de (R1R)-DPEN (1,357 mol) foram adicionados e a solução castanha foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Depois de resfriar a mistu- ra reacional para 0-5°C, 7 I de água e 1 kg de "dicalite speedex" como adju- vante de filtro foram adicionados. A suspensão formada foi removida por filtração e a torta de filtro foi lavada com 21 I de água. Em seguida, a torta foi suspensa em 7 I de cloreto de metileno à temperatura ambiente por 1 hora. A suspensão foi removida por filtração e a torta de filtrado foi lavada com 3,5 I de cloreto de metileno. Os filtrados combinados foram concentra- dos até um volume total de aproximadamente 5 I. Em seguida, 15 I de meta- nol foram adicionados e a solução resultante foi novamente concentrada para aproximadamente 5 I para dar uma suspensão laranja. A suspensão foi resfriada para 0-5°C e filtrada. A torta de filtrado foi lavada com 2 I de metanol gelado para dar depois da secagem 83% do composto do título (800,0 g) como um sólido cristalino laranja. 31P RMN (121 MHz1 CDCI3): 49,5 ppm (s). MS: 1414,8 (M+). Exemplo 31
rRuCI?((S)-3.5-tBu-C3-Tuna-MeOBIPHEP)((R.R)-DPENVl
De maneira análoga ao Exemplo 30, o composto do título foi sintetizado (tempo de reação de 2 dias) a partir de 0,300 g de (S)-3,5-tBu- C3-Tuna-MeOBIPHEP (0,287 mmol) (preparado por analogia com X. Zhang et ai., J. Org. Chem. 2000, 65, 6223), 0,108 g de [RuCI2(benzeno)]2 (0,216 mmol) e 0,092 g de (RjR)-DPEN (0,433 mmol) com um rendimento de >99% (0,422g) como um sólido cristalino amarronzado claro. 31P RMN (121 MHz, CDCI3): 50,9 ppm (s). MS: 1426,3 (M+). Exemplo 32
TRucip((S)-MeOBIPHEP)((RR)-DPEN)I
De maneira análoga ao Exemplo 30, o composto do título foi sintetizado (tempo de reação de 6 horas) a partir de 1,000 g de (S)- MeOBIPHEP (1,716 mmol), 0,429 g de [RuCI2(benzeno)]2 (0,858 mmol) e 0,376 g de (RjR)-DPEN (1,716 mmol) com um rendimento de 81% (1,370g) como um sólido cristalino amarelo. 31P RMN (121 MHz, CDCI3): 46,4 ppm (s). MS: 931,1 (M-CI+). Exemplo 33
rRuCI?((S)-3.5-Xvl-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)1
De maneira análoga ao Exemplo 30, o composto do título foi sintetizado (tempo de reação de 6 horas) a partir de 0,405 g de (S)-3,5-Xyl- MeOBIPHEP (0,583 mmol), 0,146 g de [RuCI2(benzeno)]2 (0,291 mmol) e 0,128 g de (RjR)-DPEN (0,583 mmol) com um rendimento de 91% (0,587 g) como um sólido cristalino amarelo. 31P RMN (121 MHz, CDCI3): 46,9 ppm (s). MS: 1043,3 (M-CI+). Exemplo 34 rRuCI?((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((S.S)-DPEN)1
De maneira análoga ao Exemplo 30, o composto do título foi sintetizado (tempo de reação de 6 horas) a partir de 0,800 g de (S)-3,5-Xyl- MeOBIPHEP (1,150 mmol), 0,288 g de [RuCI2(benzeno)]2 (0,576 mmol) e 0,244 g de (SjS)-DPEN (1,150 mmol) com um rendimento de 58% (0,715 g) como um sólido cristalino amarelo. 31P RMN (121 MHz, CDCI3): 45,3 ppm (s). MS: 1043,8 (M-CI+). Exemplo 35
rRuCI?((S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)((R.R)-DPEN)1 De maneira análoga ao Exemplo 30 o composto do título foi sin-
tetizado (tempo de reação de 2 dias) a partir de 0,324 g de (S)-3,5-iPr- MeOBIPHEP (0,352mmol), 0,088 g de [RuCI2(benzeno)]2 (0,176 mmol) e 0,077 g de (RjR)-DPEN (0,352 mmol) com um rendimento de 86% (0,437 g) como um sólido cristalino amarelo. 31P RMN (121 MHz, CDCI3): 49,7 ppm (s). MS: 1267,5 (M-CI+). Exemplo 36
rRuCl?((S)-3,5-tPe-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)1
De maneira análoga ao Exemplo 30, o composto do título foi sintetizado (tempo de reação de 7 dias) a partir de 0,850 g de (S)-3,5-tPe- MeOBIPHEP (0,743 mmol), 0,372 g de [RuCI2(benzeno)]2 (0,744 mmol) e 0,316 g de (RjR)-DPEN (1,488 mmol) com um rendimento de 55% (0,626 g) como um sólido cristalino amarelo. 31P RMN (121 MHz, CDCI3): 48,4 ppm (s). MS: 1526,8 (M+). Exemplo 37 ÍRuCI?((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(EN)1
De maneira análoga ao Exemplo 30, o composto do título foi sintetizado (tempo de reação de 24 horas) a partir de 1,000 g de (S)-3,5-tBu- MeOBIPHEP (0,970 mmol), 0,485 g de [RuCI2(benzeno)]2 (0,970 mmol) e 0,131 ml de etilenodiamina (1,936 mmol) com um rendimento de 83,4 % (1,022 g) como um sólido cristalino amarelo. 31P RMN (121 MHz, CDCI3): 47,7 ppm (s). MS: 1262,6 (M+). Exemplo 38 rRuCl?((S)-3.5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP)((R/?)-DPEN)1
De maneira análoga ao Exemplo 30, o composto do título foi sintetizado (tempo de reação de 7 dias) a partir de 1,000 g de (S)-3,5-tBu-4- MeO-MeOBIPHEP (0,893 mmol), 0,447 g de [RuCI2(benzeno)]2 (0,894 mmol) e 0,379 g de (RR)-DPEN (1,785 mmol) com um rendimento de 54% (0,731 g) como um sólido cristalino amarronzado. 31P RMN (121 MHz, CD- Cl3): 46,5 ppm (s). MS: 1502,7 (M+). Exemplo 38.2
rRuCb((S)-DTBM-SEGPHOS)((Rft)-DPEN)l De maneira análoga ao Exemplo 30, o composto do título foi
sintetizado (tempo de reação de 5 horas) a partir de 0,400 g de (S)-DTBM- Segphos (0,339 mmol), 0,170 g de [RuCI2(benzeno)]2 (0,340 mmol) e 0,148 g de (R,R)-DPEN (0,676 mmol) com um rendimento de 98% (0,519 g) como um sólido cristalino amarelo. 31P RMN (121 MHz, CDCI3): 47,4 ppm (s). MS: 1562,7 (M+). Exemplo 39
TRuCb((S)-TMBTP)((RR)-DPEN)I
De maneira análoga ao Exemplo 30, o composto do título foi sintetizado (tempo de reação de 1 hora) a partir de 2,000 g de (S)-TMBTP (3,380 mmols), 1,268 g de [RuCI2(benzeno)]2 (2,535 mmols) e 1,076 g de (RR)-DPEN (5,070 mmols) com um rendimento de >99,9% (3,608 g) como um sólido cristalino amarelo. 31P RMN (121 MHz, CDCI3): 46,6 ppm (s); MS: 976,1 (M+). Exemplo 40
[RuCI?((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((rac)-DPEN)1
De maneira análoga ao Exemplo 30, o composto do título foi sintetizado (tempo de reação de 24 horas) a partir de 0,500 g de (S)-3,5-tBu- MeOBIPHEP (0,485mmol), 0,242 g de [RuCI2(benzeno)]2 (0,484 mmol) e 0,206 g de (rac)-DPEN (0,970 mmol) com um rendimento de 71% (0,490 g) como um sólido cristalino castanho. 31P RMN (121 MHz, CDCI3): 49,5 ppm (s), 48,7 ppm (s). MS: 1414,7 (M+).
Síntese de catalisadores à base de rutênio-hidrido: Exemplos 41-45 Exemplo 41
rRuH(BH4)((S)-MeOBIPHEP)((f?,/?)-DPEN)1
Em analogia a R. Noyori et al. (J. Am. Chem. Soe. 2002, 124, 6508), um balão de fundo redondo, de 2 gargalos e 200 ml equipado com um condensador de refluxo foi carregado em uma atmosfera de argônio com 1,500 g de [RuCI2((S)-MeOBIPHEP)((/?,/?)-DPEN)] (1,463 mmol), 1,441 g de boroidreto de sódio (36,58 mmols), 30 ml de tolueno e 30 ml de etanol. A solução amarela foi agitada a 65°C por 10 minutos e à temperatura ambien- te por 30 minutos. A suspensão foi concentrada até um volume de cerca de 20 ml por evaporação giratória (2000 Pa, 40°C). 30 ml de tolueno foram adi- cionados e a suspensão foi filtrada através de um chumaço de celite. O fil- trado foi evaporado até a secura (2000 Pa, 40°C). O produto bruto resultan- te foi digerido em 80 ml de hexano à temperatura ambiente por 30 minutos. O sobrenadante foi removido por sucção com uma vela de microfiltro para dar 98% do composto do título (1,388 g) como um sólido cristalino branco. 31P RMN (121 MHz, C6D6): 87,5 ppm (d, J=41 Hz), 84,4 ppm (d, J=41 Hz). MS: 912,2 (M+). Exemplo 42
fRuH(BH4)((S)-3,5-Xvl-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)1 De maneira análoga ao Exemplo 41, o composto do título foi
sintetizado a partir de 0,800 g de [RuCI2((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((/?,R)- DPEN)] (0,709 mmol) e 0,699 g de boroidreto de sódio (17,73 mmols) com um rendimento de 88% (0,638 g) como um sólido cristalino branco. 31P RMN (121 MHz, C6D6): 88,1 ppm (d, J=41 Hz), 85,7 ppm (d, J=41 Hz). MS: 1009,4 (M-BH4+). Exemplo 43
rRuH(BH4)((S)-3,5-Xvl-MeOBIPHEP)((S,S)-DPEN)T
De maneira análoga ao Exemplo 41, o composto do título foi sintetizado a partir de 1,000 g de [RuCI2((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((S,S)- DPEN)] (0,834 mmol) e 0,822 g de boroidreto de sódio (20,85 mmols) com um rendimento de 93% (0,795 g) como um sólido cristalino branco. 31P RMN (121 MHz, C6D6): 88,0 ppm (d, J=41 Hz), 84,7 ppm (d, J=41 Hz). MS: 1009,4 (Μ-ΒΗ4+). Exemplo 44
\RuH(BHi)((S)-3,5-\Pr-MeOB\PHEP)((R,R)-DPEm
De maneira análoga ao Exemplo 41, o composto do título foi sintetizado a partir de 0,689 g de [RuCI2((S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)((R/?)- DPEN)] (0,529 mmol) e 0,521 g de boroidreto de sódio (13,22 mmols) com um rendimento de >99% (0,690 g) como um sólido cristalino amarelado. 31P RMN (121 MHz, C6D6): 89,7 ppm (d, J=42 Hz), 84,5 ppm (d, J=42 Hz). MS: 1248,4 (M+)- Exemplo 45
fRuH(BH4)((S)-TMBTP)((R,R)-DPEN)1
De maneira análoga ao Exemplo 41, o composto do título foi sintetizado a partir de 1,000 g de [RuCI2((S)-TMBTP)((f?,/?)-DPEN)] (1,030 mmol) e 1,015 g de boroidreto de sódio (25,76 mmols) com um rendimento de 96% (0,909 g) como um sólido cristalino castanho. 31P RMN (121 MHz, C6D6): 86,1 ppm (d, J=40 Hz), 81,9 ppm (d, J=40 Hz). MS: 919,9 (M+).
Claims (26)
1. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro por uma hidrogenação assimétrica de 1,1,1-trifluoracetona na ausência de solvente caracterizada pelo fato de que compreende a hidroge- nação de 1,1,1-trifluoracetona na presença de um complexo de rutênio fos- fina representado pela fórmula Ru(E)(E1)(L)(A) onde E, E' são ambos cloro ou E é hidrogênio e E1 é BH4; L é um Iigante de difosfina quiral; e A é uma diamina opcionalmente quiral compreendendo as vari- antes: a) na presença de uma base fraca com pKb > 7 e com ou sem aditivo, no caso em que EeE' são ambos cloro ou b) na ausência de base e aditivo no caso em que E e E1 são Μ- drogênio e BH4, onde a base fraca é selecionada do grupo que consiste em sais de amônio, metal de transição, metal alcalino e metal alcalinoterroso de HCOO", AcO", CF3COO-, tBuCOO", HCO3" HSO4-, SO42", HSO3", H2PO3", HPO32" e fenolatos selecionados do grupo que consiste em 2,4-dinitrofenolato, e o aditivo é á- gua ou 1,1,1 -triflúor-2-propanol.
2. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro por uma hidrogenação assimétrica de 1,1,1-trifluoracetona de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende a hidrogenação de 1,1,1-trifluoracetona na presença de um complexo de rutê- nio fosfina representado pela fórmula Ru(CI)2(L)(A) L é um Iigante de difosfina quiral; e Aé uma diamina opcionalmente quiral na presença de uma base fraca e com ou sem aditivo.
3. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o complexo de rutênio fosfina é selecionado do grupo que consiste em cata- Iisadores de fórmulas 3, 3-1, 3-2, 3-3 ou 3-4, MeO MeO <formula>formula see original document page 41</formula> onde Ar é fenila ou fenila substituída com um ou mais grupos Cw- alquila, Cw-alcóxi, fenila, di-Cw-alquilamino, /\/-morfolino ou tri- Cw- alquilsilila; Z é N ou C-R3; os dois R1 podem ser, independentemente um do outro, hidrogênio, Cw- alquila, cicloalquila ou arila; ou se tomados juntos podem formar uma ponte -(CH2)4-; R2 é Ci.7-alquila, C-i_7-alcóxi, hidróxi ou -OC(O)-C1-^aIquiIa; R3 e R4, independentemente um do outro, são hidrogênio, Cw- alquila, Cw-alcóxi, halogênio ou di-Cw-alquilamino; ou R2 e R3 ou R3 e R4 que estão presos ao mesmo grupo fenila, ou os dois R2 presos a grupos fenila diferentes, tomados juntos, são -X-(CH2)n- Y-; ou -X-(CF2)-X- onde X é O ou C(O)O1 Y é O ou N(C1^aIquiI) e η é um número inteiro de 1 a 6; ou 2 3 ReR, junto com os átomos de carbono ao quais eles estão ligados, formam um anel naftila ou tetra-hidronaftila; e χ é um número inteiro de 1 a 6 e se a diamina contiver um ou dois centros quirais, todos os isômeros óticos possíveis (R,R), (S,S), (rac), (meso), (R) e (S) estão compreendidos.
4. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o complexo de rutênio fosfina é selecionado do grupo que consiste em cata- lisadores de fórmulas 3, 3-1 ou 3-4, <formula>formula see original document page 42</formula> R1 é fenila e χ é 2 ou 3, onde todos os isômeros óticos possíveis da diamina (R,R), (S,S), {rac) e (meso) estão compreendidos.
5. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a quantidade preferida da base fraca é 0,01 - 10 % em mol em relação à 1,1,1-trifluoracetona.
6. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade preferida do aditivo é 0,1 - 50 % em peso em relação à 1,1,1- trifluoracetona.
7. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a proporção molar de substrato para catalisador (S/C) é 1.000 - 100.000.
8. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é realizada a uma temperatura entre 20 e 80°C.
9. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é realizada a uma pressão entre 5 χ 105 e 100 χ 105 Pa de hidrogênio.
10. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro por uma hidrogenação assimétrica de 1,1,1-trifluoracetona de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o complexo de rutênio fosfina é <formula>formula see original document page 43</formula> R1 é fenila, inclusive os isômeros óticos possíveis (R,R), (S1S)1 (rac) e (meso).
11. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro por uma hidrogenação assimétrica de 1,1,1-trifluoracetona de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a base fraca é selecionada de sais de amônio, metal de transição, metal alcalino e metal alcalinoterroso de HCOO" e HCO3".
12. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a proporção molar de substrato para catalisador (S/C) é 10.000 - 30.000.
13. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que é realizada a uma temperatura entre 40 e 60°C.
14. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é realizada a uma pressão entre 40 χ 105 e 80 χ 105 Pa de hidrogênio.
15. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende a hidrogenação de 1,1,1-trifluoracetona na presença de um complexo de rutênio fosfina representado pela fórmula na presença de HCOONa em uma quantidade de 0,04 - 0,5 % em mol em relação à 1,1,1-trifluoracetona e água em uma quantidade de 1-3 % em pe- so em relação à 1,1,1-trifluoracetona, por uma proporção molar de substrato para catalisador (S/C) de 10.000 - 30.000, a 40 - 60°C e 40 χ 105 - 80 χ 105 Pa de hidrogênio.
16. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 1 por uma hidrogenação assimé- <formula>formula see original document page 44</formula> R éfenila trica de 1,1,1-trifluoracetona caracterizada pelo fato de que compreende a hidrogenação de 1,1,1-trifluoracetona na presença de um complexo de rutê- nio fosfina representado pela fórmula Ru(H)( BH4)(L)(A) L é um Iigante de difosfina quiral; e Aé uma diamina opcionalmente quiral na ausência de uma base e um aditivo.
17. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o complexo de rutênio fosfina é selecionado do grupo que consiste em catalisadores de fórmulas 4, 4-1, 4-2 ou 4-3, <formula>formula see original document page 45</formula> onde Ar é fenila ou fenila substituída com um ou mais grupos Cw alquila, C^y-alcóxi, fenila, di-Ci.7-alquilamino, A/-morfolino ou tri-Ci_7- alquilsilila; Z é N ou C-R3; os dois R1 podem ser independentemente um do outro, hidrogênio, Ci_7- alquila, cicloalquila ou arila; ou se tomados juntos podem formar uma ponte -(CH2)4-; R2 é Ci-7-alquila, Ci_7-alcóxi, hidróxi ou -0C(0)-Ci.7-alquila; R3 e R41 independentemente um do outro, são hidrogênio, C^7- alquila, Ci_7-alcóxi, halogênio ou di-C^-alquilamino; ou R2 e R3 ou R3 e R4 que estão presos ao mesmo grupo fenila, ou os dois R2 presos a grupos fenila diferentes, tomados juntos, são -X-(CH2)n- Y-; ou -X-(CF2)-X- onde X é O ou C(O)O, Y é O ou N(Ci_7-alquil) e η é um número inteiro de 1 a 6; e χ é um número inteiro de 1 a 6 e se a diamina contiver um ou dois centros quirais, todos os isômeros óticos possíveis (R,R), (S,S), (rac), (meso), (R) e (S) estão compreendidos.
18. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o complexo de rutênio fosfina é selecionado do grupo que consiste em catalisadores de fórmulas 4 ou 4-1 <formula>formula see original document page 46</formula> onde todos os isômeros óticos possíveis da diamina tais como (R1R), (S,S), (rac) e (meso) estão compreendidos.
19. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a proporção molar de substrato para catalisador (S/C) é 1.000 - 50.000.
20. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que é realizada a uma temperatura entre 20 e 80°C.
21. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que é realizada a uma pressão entre 5 χ 105 e 100 χ 105 Pa de hidrogênio.
22. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro por uma hidrogenação assimétrica de 1,1,1-trifluoracetona de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o complexo de rutênio fosfina é R1 é fenila, inclusive os isômeros óticos (R,R), (S,S), (rac) e (meso).
23. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a proporção molar de substrato para catalisador (S/C) é 2.000 - 20.000.
24. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que é realizada a uma temperatura entre 40 e 60°C.
25. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que é realizada a uma pressão entre 40 χ 105 e 80 χ 105 Pa de hidrogênio.
26. Preparação de (S)-1,1,1-triflúor-2-propanol enantiomerica- mente puro de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que compreende a hidrogenação de 1,1,1-trifluoracetona na presença de um complexo de rutênio fosfina representado pela fórmula <formula>formula see original document page 48</formula>R1 é fenila sem base ou aditivo por uma proporção molar de substrato para catalisador (S/C) de 2.000 - 20.000, a 40 - 60°C e 40 χ 105- 80 χ 105 Pa de hidrogênio.
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