BRPI0715328A2

BRPI0715328A2 - formulaÇço, e, dispositivo de dose unitÁria ou de dose méltipla para a administraÇço sublingual de uma droga

Info

Publication number: BRPI0715328A2
Application number: BRPI0715328-7A
Authority: BR
Inventors: S George Kottayil; Zhongyuan Zhu; Venkat R Goskonda; Linet Kattookaran
Original assignee: Insys Therapeutics Inc
Priority date: 2006-08-04
Filing date: 2007-08-06
Publication date: 2013-07-09
Also published as: EP2046290A4; US20080112895A1; EP2046290A2; WO2008019146A2; WO2008019146A3; CA2659775A1; AU2007281918A1; CN101516333A

Abstract

FORMULAÇçO DE CANABINàIDE, MÉTODO PARA CONTROLAR NÁUSEA E VâMITOS, MÉTODO DE ESTÍMULO DO APETITTE EM UM PACIENTE, DOSE UNITÁRIA DE UMA FORMULAÇçO DE CANABINàIDE, DISPOSITIVOS DE DOSE UNITÁRIA OU DE DOSE DUPLA E DE DOSE MéLTIPLA PARA A ADMINISTRAÇçO SUBLINGUAL DE UMA DROGA, FORMULAÇçO OFTÁLMICA ESTABILIZADA MÉTODOS PARA TRATAR UM PACIENTE HUMANO. Uma formulação aquosa de canabinóide estável em temperatura ambiente é divulgada.Em formas de realização preferidas, a formulação de canabinóide compreende dronabinol em uma mistura de solução de tampão e co-solventes orgânicos, tais como etanol, propileno glicol e polietileno glicol.

Description

"FORMULAÇÃO DE CANABINÓIDE, MÉTODO PARA CONTROLAR NÁUSEA E VÔMITOS, MÉTODO DE ESTÍMULO DO APETITE EM UM PACIENTE, DOSE UNITÁRIA DE UMA FORMULAÇÃO DE CANABINÓIDE, DISPOSITIVOS DE DOSE UNITÁRIA OU DE DOSE DUPLA E DE DOSE MÚLTIPLA PARA A ADMINISTRAÇÃO SUBLINGUAL DE UMA DROGA, FORMULAÇÃO OFTÁLMICA ESTABILIZADA, MÉTODOS PARA TRATAR UM PACIENTE HUMANO" CAMPO TÉCNICO

A presente invenção diz respeito a formulações de canabinóides contendo água que são estáveis em temperatura ambiente para períodos estendidos de tempo, por exemplo, por dois anos ou mais. A presente invenção ainda é relacionada com formulações canabinóides aquosas que são adequadas para liberação intrapulmonar, liberação oral, liberação sublingual, liberação transdérmica, liberação intravenosa e liberação oftálmica. A invenção em utilidade nos campos de formulação farmacêutica, farmacologia e medicina. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Delta-9-Tetraidrocanabinol (também conhecido como THC, dronabinol e D9THC) é um composto de ocorrência natural e é o ingrediente ativo primário na substância controlada, maconha. A maconha refere-se às flores e folhas secas de Cannabis Sativa, a planta do cânhamo. Estas partes da planta contém diversos compostos denominados canabinóides (incluindo dronabinol), que pode ajudar pacientes com certas condições de doença. O dronabinol foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o controle de náusea e vômitos associados com quimioterapia e, mais recentemente, para o estímulo do apetite de pacientes com AIDS que sofrem de síndrome de enfraquecimento. O dronabinol sintético foi utilizado como um ingrediente farmaceuticamente ativo e medicamentos com base em canabis usando-se fontes botânicas de canabis em vez de THC sintético também são conhecidos na técnica. Correntemente, o dronabinol está comercialmente disponível nos E.U.A como uma solução em uma cápsula de gelatina mole sob o nome comercial Marinol® da Unimed Pharmaceuticals, Inc., que é oralmente administrado. Na administração oral, a gelatina dissolve, liberando o medicamento. O dronabinol dissolvido em óleo de gergelim, é então absorvido durante sua passagem através do trato gastrintestinal. O Marinol é indicado para o tratamento de: 1) anorexia associado com perda de peso em pacientes com AIDS e 2) náusea e vômitos associados com quimioterapia contra o câncer em pacientes que falharam em responder adequadamente a tratamentos antieméticos convencionais. As cápsulas de Marinol são vendidas em dosagens de 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg e formulados com os seguintes ingredientes inativos: óleo de gergelim, gelatina, glicerina, (glicerol), metilparabeno, propilparabeno e dióxido de titânio. O dronabinol na formulação de cápsula de gelatina mole de Marinol é altamente instável em temperatura ambiente e é recomendado que o produto seja armazenado em condições refrigeradas (2 a 8°C) ou frias (8 a 15°C) (Marinol package label, Physicians Desk Reference®, ed. 2003). Adicionalmente, Marinol deve ser embalado em recipiente bem fechado e armazenado em um ambiente frio entre 8°C and 15°C (46° F e 59° F). No presente período, dronabinol e nabilone são os únicos medicamentos de canabinóide aprovados comercialmente disponíveis.

Outras formulações contendo dronabinol aparecem na técnica. Em 1976, Olsen et al. Descreveram uma formulação de MDI propelido por clorofluorocarboneto (CFC) de dronabinol. Olsen, J. L., Lodge, J. W., Shapiro, B. J. and Tashkin, D. P. (1976) An inalação aerosol of D9THC. J. Pharmacy and Pharmaco. 28:86. Entretanto, o dronabinol é conhecido por deteriorar-se durante o armazenamento e a estabilidade do dronabinol nesta formulação é suspeita. Além disso, o teor de etanol nesta formulação foi tão alto (cerca de 23%) que um aerossol foi criado com gotículas muito grandes para ser eficazmente inalado. Ver, Dalby, R. N. and Byron, P. R. (1988) Comparison of output particle size distributions from pressurized aerosols formulated as solutions or suspensions. Pharm. Res. 5:36-39. As formulações de dronabinol CFC foram testadas para o uso no tratamento de asma mas mostraram-se ser apenas moderadamente eficaz. Ver, Tashkin, D. P., Reiss, S., Shapiro, B. J., Calvarese, B., Olsen, J. L. and Lidgek, J. W. (1977) Bronchial effects of aerosolized D9THC in healthy and asmatic subjects. Amer. Rev. ofResp. Disease. 115:57-65; Williams, S. J., Hartley, J. P. R. and Graham, J. D. P. (1976) Bronchodilator effect of D9THC administrada by aerosol to asmatic patients. Thorax. 31:720-723. Além disso, os propelentes de CFC foram banidos de modo que uma formulação é, agora, desnecessárias.

A Patente US N0 6.509.005 descreve uma formulação farmacêutica dispensável com aerossol que compreende um propelente de hidrofluoroalcano, (por exemplo, HFA 227 ou HFA 134a) e dronabinol (D9THC), cuja formulação é dita ser estável. O propelente está presente na faixa de aproximadamente 78 a 100% em peso e mais particularmente, o propelente está presente na faixa de aproximadamente 85 a 100% em peso. Um solvente orgânico, tal como etanol pode ser usado para auxiliar na solubilização do dronabinol no propelente mas é estabelecido que isto não é requerido. Se um solvente for usado, preferivelmente menos do que 20% em peso será requerido e mais preferivelmente menos do que 15% em peso será requerido. A concentração farmaceuticamente eficaz de dronabinol está preferivelmente na faixa de 0,05 a 10% em peso.

A Patente US N0 6.747.058 e Publicação de Pedido de Patente US N0 2004/0162336 descreve uma formulação aerossolizável para a liberação de delta-9-tetraidrocanabinol em um solvente semi-aquoso, tal como 35:10:55 álcool:água:propileno glicol (v/v), que é dito produzir uma solução clara estável próxima do ponto de solubilidade do medicamento. Estas divulgações descrevem formulações usando-se água purificada. Quando o teor de água das formulações descritas aproxima-se de 20 partes em volume, forma de gotículas. Assim como as formulações aproximam-se 30 partes de água em volume, o dronabinol é relatado sair facilmente da solução.

A Patente US N0 6.383.513 descreve uma composição para a liberação nasal que compreende um canabinóide em um sistema de liberação bifásico, em que o sistema de liberação bifásico é uma emulsão de óleo em água. Esta divulgação não fornece dados de período longo, por exemplo, estabilidade de 2 anos, em quaisquer condições.

Publicação de Pedido de Patente US N0 2003/0229027 descreve um método de preparar uma composição farmacêutica que compreende um composto de canabinóide natural, tal como D9THC que é dito ser estabilizado, que compreende um tal composto e um vidro de um açúcar, um álcool de açúcar, uma mistura de açúcares ou uma mistura de álcoois de açúcares. O composto de canabinóide natural é dissolvido em um solvente orgânico que é solúvel em água e o açúcar, álcool de açúcar, mistura de açúcares ou mistura de álcoois de açúcar são dissolvidos em água; o composto de canabinóide dissolvido e os açúcares dissolvidos são misturados e a mistura é então secada por secagem por congelamento, secagem por pulverização, secagem a vácuo ou secagem super-crítica. O canabinóide nesta formulação é relatado suportar exposição limitada à água, longa o bastante para criar um complexo seco com o açúcar para a formação de um pó.

A Patente US N0 5.508.037 e 5.389.375 descreve formulações de supositório pela mistura de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um derivado de éster de pró-droga de dronabinol com uma base de supositório que é dita fornecer estabilidade de longo prazo à formulação de supositório.

O Dronabinol foi usado como um antiemético para aliviar náusea e vômitos em pacientes que recebem quimioterapia contra o câncer. Adicionalmente, A Patente US N0 6.703.418 descreve um método de tratar um paciente com infecção por HIV sintomática para estimular o ganho de peso no paciente, que compreende administrar ao paciente uma composição farmacêutica que compreende dronabinol em uma quantidade suficiente para causar um aumento no peso do paciente.

A despeito de todo o trabalho resumido acima e em qualquer lugar, até hoje, uma formulação de dronabinol aquosa de um canabionóide, tal como dronabinol não foi atingida sendo estável em temperatura ambiente durante longos períodos de tempo, por exemplo, dois anos. OBJETIVOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Todas as porcentagens de ingredientes relatadas neste são expressadas como volume a volume, a não ser que indicado de outra maneira.

É um objetivo da invenção fornecer uma formulação de canabinóide estabilizada, que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide em uma solução semi-aquosa tamponada a um pH de cerca de 5 a cerca de 10, a solução compreendendo água e uma quantidade eficaz de um co-solvente orgânico para manter a estabilidade física da formulação, a formulação contendo pelo menos cerca de 80% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação a uma condição de armazenagem de (i) 40°C/umidade relativa a 60% por 1 mês; (ii) 40°C/umidade relativa a 60% por 2 meses; (iii) 40°C/umidade relativa a 60% por 3 meses; (iv) 40°C/umidade relativa a 60% por 6 meses; (v) 40°C/umidade relativa a 60% por 8 meses; (vi) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por um ano; (vii) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por dois anos e/ou qualquer combinação destes.

É um outro objetivo da invenção fornecer uma formulação de canabinóide estabilizada, que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide em uma solução semi-aquosa tamponada a um pH de cerca de 5 a cerca de 10, a solução compreendendo cerca de 20% a cerca de 44% água e uma quantidade eficaz de um co-solvente orgânico para manter a estabilidade física da formulação tal que a formulação não seja turva e não tenha gotícuias oleosas visíveis, a formulação contendo pelo menos cerca de 80% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação a uma condição de armazenagem de (i) 40°C/umidade relativa a 60% por 1 mês; (ii) 40°C/umidade relativa a 60% por 2 meses; (iii) 40°C/umidade relativa a 60% por 3 meses; (iv) 40°C/umidade relativa a 60% por 6 meses; (v) 40°C/umidade relativa a 60% por 8 meses; (vi) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por um ano; (vii) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por dois anos e/ou qualquer combinação destes.

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E um outro objetivo da invenção fornecer uma formulação de canabinóide estabilizada, que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide em uma solução semi-aquosa tamponada a um pH de cerca de 5 a cerca de 10, a solução compreendendo água em uma quantidade maior do que 30% a cerca de 44% da formulação e uma quantidade eficaz de um co- solvente orgânico para manter a estabilidade física da formulação, a formulação contendo pelo menos cerca de 80%) p/p da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação a uma condição de armazenagem de (i) 40°C/umidade relativa a 60% por 1 mês; (ii) 40°C/umidade relativa a 60% por 2 meses; (iii) 40°C/umidade relativa a 60% por 3 meses; (iv) 40°C/umidade relativa a 60% por 6 meses; (v) 40°C/umidade relativa a 60% por 8 meses; (vi) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por um ano; (vii) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por dois anos e/ou qualquer combinação destes.

E um outro objetivo da invenção fornecer formulações que compreendem as seguintes quantidades volumétricas: (i) cerca de 15 a cerca de 50% de etanol, e (ii) um glicol que é (a) propileno glicol cerca de 0,1% a cerca de 25%, (b) polietileno glicol cerca de 1 a cerca de 30% e/ou (c) uma combinação de (a) e (b); a formulação é adequada para a administração por intermédio de um nebulizador.

É um outro objetivo da invenção fornecer formulações que compreendem as seguintes quantidades volumétricas: (i) cerca de 15 a cerca de 65% de etanol e (ii) um glicol que é (a) propileno glicol cerca de 0,1% a cerca de 25%, (b) polietileno glicol cerca de 1 a cerca de 25% e/ou (c) uma combinação de (a) e (b); a formulação sendo adequada para a administração oral.

E um outro objetivo da invenção fornecer formulações na forma de gotículas líquidas distintas que compreende as seguintes quantidades volumétricas: (i) cerca de 15 a cerca de 70% de etanol e (ii) um glicol que é (a) propileno glicol cerca de 0,1% a cerca de 25%, (b) polietileno glicol cerca de 1 a cerca de 25% e/ou (c) uma combinação de (a) e (b); a formulação sendo adequada para a administração sublingual.

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E um outro objetivo da invenção fornecer formulações na forma de gotículas líquidas distintas que compreende as seguintes quantidades volumétricas: (i) cerca de 45 a cerca de 70% de etanol e (ii) um glicol que é (a) propileno glicol de 0 a cerca de 50%, (b) polietileno glicol de 0 a cerca de 2,5% e/ou (c) uma combinação de (a) e (b); (iii) um agente solubilizante adicional de 0 a cerca de 25% e (iv) um agente flavorizante de 0 a cerca de 1%; a formulação sendo adequada para a administração sublingual.

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E um outro objetivo da invenção fornecer uma dose única de uma formulação de canabinóide sublingual que compreende gotículas líquidas distintas de uma quantidade eficaz de canabinóide em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável adequado para a administração por pulverização sublingual; as gotículas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons. É um outro objetivo da invenção fornecer um dispositivo de dose única ou dose dupla para a administração sublingual de um medicamento que compreende:

um reservatório contendo uma dose única ou uma dose dupla de uma formulação que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide selecionado do grupo que consiste de dronabinol, 11-OH-delta- 9-THC, delta-8-THC e 1 l-OH-delta-8-THC, o canabinóide em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o carreador tamponado a um pH de cerca de 7 e o dispositivo tendo um atuador que quando atuado libera a dose única da formulação líquida na forma de gotículas líquidas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons.

É um outro objetivo da invenção fornecer um dispositivo de dose única ou dose dupla para a administração sublingual de um medicamento que compreende:

um reservatório contendo uma dose única ou uma dose dupla de uma formulação líquida estável em temperatura ambiente que compreende uma quantidade eficaz de dronabinol em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a um pH de cerca de 7 e o dispositivo tendo um atuador que quando atuado libera a dose única da formulação líquida na forma de gotículas líquidas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de

mícrons.

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E um outro objetivo da invenção fornecer um dispositivo de dose múltipla para a administração sublingual de um medicamento que compreende:

um reservatório contendo uma formulação líquida que compreende a canabinóide selecionada do grupo que consiste de dronabinol,

11 -OH-delta-9-THC, delta-8-THC, e 11-OH-delta-8-THC, o dito canabinóide em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a um pH de cerca de 7 e o dispositivo tendo um atuador que quando atuado libera uma dose terapeuticamente eficaz da formulação líquida na forma de gotículas líquidas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons.

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um reservatório contendo uma formulação líquida estável em temperatura ambiente que compreende dronabinol em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a um pH de cerca de 7 e o dispositivo tendo um atuador que quando atuado libera uma dose terapeuticamente eficaz da formulação líquida na forma de gotículas líquidas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons.

E um outro objetivo da invenção fornecer formulações que compreendem as seguintes quantidades volumétricas: (i) cerca de 15% a cerca de 90% de etanol, (ii) um glicol selecionado do grupo que consiste de (a) propileno glicol cerca de 0,1% a cerca de 25%, (b) polietileno glicol cerca de Ia cerca de 30%, e (c) uma combinação de (a) e (b), (iii) cerca de 0,1 a cerca de 20% de um agente gelificante, (iv) cerca de 0,1 a cerca de 20% de uma base e (v) cerca de 0,1 a cerca de 20% de um intensificador de absorção, a dita formulação sendo adequada para a administração transdérmica.

E um outro objetivo da invenção fornecer formulações que compreendem as seguintes quantidades volumétricas: (i) cerca de 15% a cerca de 90% de etanol, (ii) um glicol que é (a) propileno glicol cerca de 0,1 % a cerca de 25%, (b) polietileno glicol cerca de 1 a cerca de 30%, ou (c) uma combinação de (a) e (b), (iii) cerca de 0,1 a cerca de 20% de um agente gelificante, (iv) de 0 a cerca de 20% de um agente modificador de pH e (v) cerca de 0 a cerca de 20% de agente modificador de tonicidade, a dita formulação sendo adequada para a administração intravenosa.

E um outro objetivo da invenção fornecer formulações oftálmicas estabilizadas que compreendem uma quantidade eficaz de canabinóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável, o dito carreador compreendendo lanolina, petrolato ou combinações destes, a dita formulação contendo pelo menos cerca de 80% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação a uma condição de armazenagem selecionada do grupo que consiste de (i) 40°C/umidade relativa a 60% por 1 mês; (ii) 40°C/umidade relativa a 60% por 2 meses; (iii) 40°C/umidade relativa a 60%» por 3 meses; (iv) 40°C/umidade relativa a 60% por 6 meses; (v) 40°C/umidade relativa a 60%> por 8 meses; (vi) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por um ano; (vii) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por dois anos e qualquer combinação destes.

É um outro objetivo da invenção fornecer métodos de tratar um paciente humano que experimenta uma condição selecionada do grupo que consiste de: anorexia associado com AIDS; náusea e vômitos associados com quimioterapia; glaucoma; esclerose múltipla e dor; o dito método compreendendo a etapa de administrar ao dito paciente uma formulação de canabinóide estabilizada, que compreende a canabinóide em uma concentração eficaz, a carreador que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5.

É um outro objetivo da invenção fornecer métodos de tratamento em que a formulação de canabinóide é adequada para a administração pela via de liberação selecionada do grupo que consiste de: intrapulmonar, oral, sublingual, transdérmica, intravenosa e oftálmica.

É um outro objetivo da presente invenção fornecer uma formulação aquosa estável em temperatura ambiente de um canabionóide, tal como dronabinol que compreende pelo menos cerca de 20% água e pelo menos um co-solvente de acordo com qualquer um dos objetivos acima.

É um outro objetivo da presente invenção fornecer uma formulação aquosa estável em temperatura ambiente de um canabionóide, tal como dronabinol que compreende um tampão aquoso de acordo com qualquer um dos objetivos acima.

É um outro objetivo da invenção fornecer a formulação estável em temperatura ambiente de um canabionóide, tal como dronabinol que é termodinamicamente estável de acordo com qualquer um dos objetivos acima.

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E um outro objetivo da presente invenção fornecer formulações que ainda são estabilizadas pela presença de um estabilizador, tal como uma base ou antioxidante de acordo com qualquer um dos objetivos acima.

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E um outro objetivo da invenção fornecer a formulação estável em temperatura ambiente de um canabionóide, tal como dronabinol que está facilmente disponível para a absorção nos pulmões de mamíferos, por exemplo, indivíduos ou pacientes humanos.

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E um outro objetivo de certas formas de realização da presente invenção fornecer uma forma de dosagem aquosa estável de um canabionóide, tal como dronabinol para a administração intrapulmonar, tal que o teor aquoso da forma de dosagem não deposita substancialmente o canabinóide do revestimento da mucosa do trato respiratório superior.

De acordo com qualquer um dos objetivos descritos neste, é um outro objetivo da invenção fornecer formulações adequadas para a administração intrapulmonar que são administradas no pulmão como partículas aerossolizadas tendo um diâmetro aerodinâmico mediano de massa média na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 15 mícrons. Preferivelmente, as partículas criadas têm um diâmetro aerodinâmico mediano de massa média na faixa de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons, mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 mícrons.

E um outro objetivo da invenção fornecer a formulação estável em temperatura ambiente de um canabionóide, tal como dronabinol que está facilmente disponível para a absorção em qualquer parte do trato gastrintestinal de mamíferos, por exemplo, indivíduos ou pacientes humanos.

E um outro objetivo da invenção fornecer a formulação estável em temperatura ambiente de um canabionóide, tal como dronabinol que está facilmente disponível para a absorção nas regiões sublingual e bucal de mamíferos, por exemplo, indivíduos ou pacientes humanos.

E um outro objetivo de certas formas de realização da presente invenção fornecer uma forma de dosagem aquosa estável de um canabionóide, tal como dronabinol que pode ser administrado sublingualmente de uma maneira que causará a absorção sublingual substancial sem o risco substancial da dose passando nos pulmões o receptor.

E um outro objetivo da invenção fornecer a formulação estável em temperatura ambiente de um canabionóide, tal como dronabinol que está facilmente disponível par a absorção através da pele de mamíferos, por exemplo, indivíduos ou pacientes humanos.

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E um outro objetivo da invenção fornecer a formulação estável em temperatura ambiente de um canabionóide, tal como dronabinol que é adequada para administração intravenosa a mamíferos, por exemplo, indivíduos ou pacientes humanos.

É um outro objetivo da invenção fornecer a formulação estável em temperatura ambiente de um canabionóide, tal como dronabinol que está facilmente disponível para a absorção no olho de mamíferos, por exemplo, indivíduos ou pacientes humanos.

É um outro objetivo da presente invenção fornecer métodos e composições para a administração de um canabionóide, tal como dronabinol que fornece melhoras em formulações de dronabinol comercialmente disponíveis.

É um outro objetivo da invenção fornecer uma formulação aquosa estável de um canabionóide, tal como dronabinol que é adequada para a administração intrapulmonar, oral, sublingual, transdérmica, intravenosa ou oftálmica para o controle eficaz de asma, anorexia associado com perda de peso em pacientes com AIDS, náusea e vômitos associados com quimioterapia contra o câncer, anorexia em pacientes com câncer, esclerose múltipla, distúrbios do movimento distônico distúrbios do movimento distônico, dor ou glaucoma.

E um outro objetivo de certas formas de realização da presente invenção fornecer um método para a administração intrapulmonar, oral, sublingual, transdérmica, intravenosa ou oftálmica de uma formulação aquosa estável de um canabionóide, tal como dronabinol, em uma quantidade controlada para o controle eficaz de asma, anorexia associado com perda de peso em pacientes com AIDS, náusea e vômitos associados com quimioterapia contra o câncer, anorexia em pacientes com câncer, esclerose múltipla, distúrbios do movimento distônico, dor ou glaucoma.

E um outro objetivo de certas formas de realização da presente invenção fornecer uma forma de dosagem líquida aquosa estável de um canabionóide, tal como dronabinol para a administração intrapulmonar.

E um outro objetivo de certas formas de realização da presente invenção fornecer uma forma de dosagem líquida aquosa estável de um canabionóide, tal como dronabinol para a administração oral. É um outro objetivo de certas formas de realização da presente

invenção fornecer uma forma de dosagem líquida aquosa estável de um canabionóide, tal como dronabinol para a administração sublingual ou bucal.

É um outro objetivo de certas formas de realização da presente invenção fornecer uma forma de dosagem de gel aquosa estável de um canabionóide, tal como dronabinol que pode ser administrado transdermicamente.

E um outro objetivo de certas formas de realização da presente invenção fornecer uma forma de dosagem líquida aquosa estável de um canabionóide, tal como dronabinol que pode ser administrado intravenosamente.

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E um outro objetivo de certas formas de realização da presente invenção fornecer uma forma de dosagem de unguento estável de um canabionóide, tal como dronabinol que pode ser administrado intraocularmente.

De acordo com estes e outros objetivos e características, a presente invenção é direcionado, em parte, a uma formulação de canabinóide estável em temperatura ambiente que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um canabinóide farmaceuticamente aceitável em um carreador aquoso.

A invenção ainda é direcionada a uma forma de dosagem de canabinóide, que compreende uma quantidade eficaz de uma mistura de canabinóide farmaceuticamente aceitável e um carreador aquoso farmaceuticamente aceitável, em que o componente aquoso também contém um tampão.

A invenção ainda é direcionada, em parte, a uma formulação aquosa de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um canabinóide dissolvido e meios para a estabilização do canabinóide.

Em outras formas de realização preferidas da invenção onde a formulação contém dronabinol como o ingrediente ativo, a forma de dosagem contendo ingredientes em um nível selecionado do seguinte durante a sua vida de prateleira reivindicada: (i) não menos do que 90% do teor de dronabinol inicial; (ii) não mais do que cerca de 2% de canabinol; (iii) não mais do que cerca de 2% de delta-8-THC e qualquer combinação do precedente. Em certas formas de realização preferidas, a presente invenção fornece uma formulação de canabinóide aquosa (por exemplo, dronabinol) que é estável em todas as condições - refrigerado, frio e temperatura ambiente e (2 a 8°C, 8 a 15°C e 25°C/ 60% de RH). Em outras palavras, em certas formas de realização preferidas, as formulações de canabinóide aquosas estabilizadas podem ser armazenadas em temperatura e umidade ambientes ou em um refrigerador, pelo paciente.

Em certas formas de realização preferidas, o canabinóide é dronabinol formulado na forma de líquidos (incluindo suspensões e emulsões), solução nebulizadora, supositórios, as formulações transdérmicas e formulações sublinguais, oftálmicas, bem como formulações injetáveis.

A invenção ainda é direcionada em parte a um método para estabilizar uma forma de dosagem contendo um canabinóide como o ingrediente farmacêutico ativo, que compreende dissolver uma quantidade terapeuticamente eficaz do canabinóide em uma mistura de um carreador aquoso farmaceuticamente aceitável e um carreador orgânico farmaceuticamente aceitável, a mistura contendo uma quantidade eficaz de um ou mais agentes estabilizadores, tais como anti-oxidantes.

A invenção ainda é direcionada em parte a um método para estabilizar uma forma de dosagem contendo um canabinóide como o ingrediente farmacêutico ativo, que compreende dissolver uma quantidade terapeuticamente eficaz do canabinóide em uma mistura farmaceuticamente aceitável de um carreador aquoso e orgânico contendo uma quantidade de uma ou mais bases orgânicas que são eficazes para estabilizar o canabinóide. A invenção ainda é direcionada em parte a um método para a

preparação de uma forma de dosagem estabilizada contendo um canabinóide como o ingrediente farmacêutico ativo, que compreende misturar uma solução de um canabionóide com um carreador aquoso e orgânico para obter uma mistura fluível e ainda formular a mistura em um medicamento adequado para a administração por intermédio das seguintes vias: pulmonar, oral, sublingual, transdérmica, intravenosa ou oftálmica, em que a formulação contém uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito canabinóide fornecendo o efeito desejado.

Em certas formas de realização, as formulações da presente

invenção são adequadas para a administração transmucosa, incluindo, por exemplo, administração bucal ou administração sublingual.

Em certas formas de realização, a presente invenção ainda é direcionada a um método de administrar dronabinol transmucosamente, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou derivado deste, a um ser humano em uma formulação em que uma porção substancial do dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou derivado deste não será passado aos pulmões do paciente. Em certas formas de realização preferidas, a área transmucosa é a área bucal de um ser humano. Em certas formas de realização, a presente invenção ainda é

direcionada ao uso de uma formulação como definida em qualquer um dos objetivos acima para a fabricação de um medicamento para o uso como um estimulador de apetite para o controle de anorexia associada com a perda de peso em pacientes com AIDS e um antiemético para náusea e vômitos associados com quimioterapia contra o câncer.

De acordo com certas formas de realização, é um outro objetivo da invenção fornecer um método de controlar náusea e vômitos associados com um ser humano que recebe quimioterapia que compreende a administração intrapulmonar de uma formulação nebulizadora líquida a um paciente humano que experimenta náusea e vômitos, a dita formulação nebulizadora líquida que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Preferivelmente, o canabinóide é dronabinol.

De acordo com certas formas de realização, é um outro objetivo da invenção fornecer um método de estímulo do apetite em um paciente com AIDS que sofre de síndrome de enfraquecimento que compreende a administração intrapulmonar de uma formulação nebulizadora líquida a um paciente humano que experimenta uma perda de apetite, a dita formulação nebulizadora líquida que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Preferivelmente, o canabinóide é dronabinol.

De acordo com certas formas de realização, é um outro objetivo da invenção fornecer um método de controlar náusea e vômitos associados com um ser humano que recebe quimioterapia que compreende a administração oral de uma formulação líquida oral a um paciente humano que experimenta náusea e vômitos, a dita formulação líquida oral que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Preferivelmente, o canabinóide é dronabinol.

De acordo com certas formas de realização, é um outro objetivo da invenção fornecer um método de estímulo do apetite em um paciente com AIDS que sofre de síndrome de enfraquecimento que compreende a administração oral de uma formulação oral líquida a um paciente humano que experimenta uma perda de apetite, a dita formulação oral líquida que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Preferivelmente, o canabinóide é dronabinol.

De acordo com certas formas de realização, é um outro objetivo da invenção fornecer um método de controlar náusea e vômitos associados com um ser humano que recebe quimioterapia que compreende a administração sublingual de uma formulação sublingual líquida a um paciente humano que experimenta náusea e vômitos, dita formulação líquida sublingual que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Preferivelmente, o canabinóide é dronabinol.

De acordo com certas formas de realização, é um outro objetivo da invenção fornecer um método de estímulo do apetite em um paciente com AIDS que sofre de síndrome de enfraquecimento que compreende a administração sublingual de uma formulação sublingual líquida a um paciente humano que experimenta uma perda de apetite, a dita formulação líquida sublingual que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Preferivelmente, o canabinóide é dronabinol.

De acordo com certas formas de realização, é um outro objetivo da invenção fornecer um método de controlar náusea e vômitos associados com um ser humano que recebe quimioterapia que compreende a administração transdérmica de uma formulação transdérmica líquida, gel ou semi-sólida a um paciente humano que experimenta náusea e vômitos, a dita formulação transdérmica líquida, em gel ou semi-sólida que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Preferivelmente, o canabinóide é dronabinol e a formulação é um gel.

De acordo com certas formas de realização, é um outro objetivo da invenção fornecer um método de estímulo do apetite em um paciente com AIDS que sofre de síndrome de enfraquecimento que compreende a administração transdérmica de uma formulação transdérmica líquida, gel ou semi-sólida a um paciente humano que experimenta uma perda de apetite, a dita formulação líquida, em gel ou semi-sólida compreendendo uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Preferivelmente, o canabinóide é dronabinol e a formulação é um gel.

De acordo com certas formas de realização, é um outro objetivo da invenção fornecer um método de controlar náusea e vômitos associados com um ser humano que recebe quimioterapia que compreende a administração intravenosa de uma formulação líquida intravenosa a um paciente humano que experimenta náusea e vômitos, a dita formulação líquida intravenosa que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Preferivelmente, o canabinóide é dronabinol.

De acordo com certas formas de realização, é um outro objetivo da invenção fornecer um método de estímulo do apetite em um paciente com AIDS que sofre de síndrome de enfraquecimento que compreende a administração intravenosa de uma formulação líquida intravenosa a um paciente humano que experimenta uma perda de apetite, a dita formulação líquida intravenosa que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Preferivelmente, o canabinóide é dronabinol.

De acordo com certas formas de realização, é um outro objetivo da invenção fornecer um método de tratar um paciente humano com glaucoma que compreende a administração oftálmica de uma formulação oftálmica estável em temperatura ambiente a um paciente humano com glaucoma, a dita formulação oftálmica que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável selecionada do grupo que consiste de lanolina, petrolato, e combinações destes. Preferivelmente, o canabinóide é dronabinol.

De acordo com certas formas de realização, é um outro objetivo da invenção fornecer um método de estímulo do apetite em um paciente com AIDS que sofre de síndrome de enfraquecimento que compreende a administração sublingual de uma formulação sublingual líquida a um paciente humano que experimenta uma perda de apetite, dita formulação líquida sublingual que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Preferivelmente, o canabinóide é dronabinol.

Em certas formas de realização preferidas, a formulação contém pelo menos cerca de 80% p/p do canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagens selecionadas do grupo que consiste de (i) 2 a 8°C, (ii) 25°C/umidade relativa a 60% (RH) por 6 a 24 meses; (iii) 3 0°C/umidade relativa a 60% (RH) por 6 meses; (iv) 40°C/umidade relativa a 60% (RH) por 1 a 8 meses e (v) qualquer combinação destes.

Em certas formas de realização, as formulações e métodos da invenção fornecem para o remanescente ingrediente canabinóide farmacêutico ativo dentro de cerca de 90 a cerca de 110 por cento desta quantidade original que inclui na forma de dosagem por pelo menos 1 ano, e preferivelmente pelo menos cerca de 2 anos após a fabricação.

Em certas formas de realização preferidas, as formulações da invenção são termodinamicamente estável.

Em certas formas de realização, a formulação de canabinóides da invenção compreende quantidades eficazes de um ou mais estabilizantes para promover a estabilidade do canabinóide contra a degradação inaceitável. Os estabilizadores podem compreender um ou mais anti-oxidantes, uma ou mais bases orgânicas e/ou outros estabilizadores por canabinóides conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Em certas formas de realização preferidas, o estabilizador compreende povidona.

A invenção ainda é direcionada em parte a um método para estabilizar uma forma de dosagem contendo um canabinóide como o ingrediente farmacêutico ativo, que compreende dissolver uma quantidade terapeuticamente eficaz do canabinóide em uma mistura de carreadores aquosos e orgânicos. Em certas formas de realização, o carreador compreende agentes de tamponação. Em certas formas de realização, o carreador ainda compreende um ou mais estabilizadores para o canabinóide (por exemplo, anti-oxidantes, bases orgânicas, ou ambos, como apresentado mais especificamente neste).

Em certas formas de realização, o carreador ainda contém uma quantidade eficaz de um modificador de viscosidade que pode ser incluído fornecer uma viscosidade farmaceuticamente aceitável pelo canabinóide dispersado no carreador. Tais modificadores de viscosidade podem ser, por exemplo, Aerosil (dióxido de silício); álcool cetoestearílico; álcool cetílico; álcool estearílico; Gelucire 33/01; Gelucire 39/01; Gelucire 43/01; beenato de glicerila (Compritol 888 ATO); palmitoestearato de glicerila (Precirol AT05); Softisan 100; Softisan 142; Softisan 378; Softisan 649; celulose de hidroxipropila e misturas destes. Em certas formas de realização, a celulose de hidroxipropila é preferida.

A invenção ainda é direcionada a uma forma de dosagem em que o canabinóide é dronabinol e não contém níveis inaceitáveis de a dronabinol degradante na forma de dosagem selecionados de mais do que 2% de delta-8 tetraidrocanabinol (D8THC), mais do que 2% de canabinol (CBN), mais do que 2% de canabidiol (CBD) e/ou qualquer combinação destes.

Em certas formas de realização preferidas onde o estabilizador compreende uma base orgânica, a forma de dosagem pode compreender cerca de 0,001% p/p a cerca de 5% de base orgânica, preferivelmente cerca de 0,001% v/v a cerca de 0,5% de base orgânica, por volume. Em certas formas de realização preferidas, a base orgânica é selecionada do grupo que consiste de butil hidroxil anisol (BHA), butil hidroxil tolueno (BHT), ascorbato sódico, e qualquer combinação do precedente.

O anti-oxidante que inclui nas formulações da invenção ainda pode ser selecionado de por exemplo, gaiato de propila, lecitina, tocoferol de vitamina E, sesamina, sesamol, sesamolina, tocoferol de alfa, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ácido fumárico, ácido málico, e metabissulfeto de sódio, EDTA dissódio, e combinações de qualquer dos precedentes.

As formulações da presente invenção compreendem uma faixa de concentração de canabinóide de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/ml. Em certas formas de realização, as formulações da invenção compreendem um canabinóide em uma concentração de cerca de 2 a cerca de 10 mg/ml. Em outras certas formas de realização, as formulações da presente invenção compreendem um canabinóide na formulação de cerca de 5 mg/ml.

Em certas formas de realização preferidas, a forma de dosagem da invenção compreende cerca de 0,05% a cerca de 90% de canabinóide, preferivelmente cerca de 0,1% a cerca de 50%» de canabinóide, mais preferivelmente cerca de 1,5% a cerca de 6% de canabinóide, e mais preferivelmente cerca de 2,5% a cerca de 4,5% de canabinóide, em peso.

Em certas formas de realização em que a formulação é uma solução para a administração pulmonar por intermédio de um nebulizador, a mistura preferivelmente contém cerca de 15% a cerca de 50% de etanol, cerca de 15%) a cerca de 60% de solução aquosa tamponada, cerca de 0,1 a cerca de 25%> de propileno glicol e cerca de 1%> a cerca de 30% de polietileno glicol.

De acordo com qualquer um dos objetivos acima, é um outro objetivo da invenção fornecer formulações de canabinóides estabilizados onde, o carreador é tamponado a um pH de cerca de 5 a cerca de 10. Em outras certas formas de realização, o carreador é tamponado a um pH de cerca de 6 a cerca de 8.

De acordo com qualquer um dos objetivos acima, as formulações da invenção são preferivelmente tamponadas a um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5.

De acordo com qualquer um dos objetivos acima, as formulações da invenção são preferivelmente tamponadas a um pH de cerca de 7.

Em certas formas de realização em que a formulação é uma solução para a administração oral, a mistura preferivelmente contém cerca de contém de 15% a cerca de 65% de etanol, cerca de 10% a cerca de 60% de solução aquosa tamponada, cerca de 0,1 a cerca de 25% de propileno glicol e cerca de 1% a cerca de 25% polietileno glicol. Em certas formas de realização preferidas as formulações de xarope de dronabinol oral também contém um adoçante farmaceuticamente aceitável tal como sacarose, sorbitol e frutose em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 10% em peso, e mais preferivelmente cerca de 2% a cerca de 5% em peso.

As formulações de acordo com qualquer um dos objetivos acima também podem incluir adoçantes tal como xilitol cerca de 5% a cerca de 25%; sacarina cerca de 0,01% a cerca de 5%; e sacarina sódica cerca de 0,01% a cerca de 5% em peso da formulação.

Em certas formas de realização em que a formulação é uma solução para a administração sublingual, a mistura preferivelmente contém de 10% a cerca de 65% de etanol, cerca de 10% a cerca de 60% de solução aquosa tamponada, cerca de 0,1 a cerca de 25% de propileno glicol e cerca de 1% a cerca de 25% polietileno glicol. Em certas formas de realização preferidas, as formulações de dronabinol sublingual também contém um agente flavorizante tal como manitol em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 1%.

Em certas formas de realização em que a formulação é um gel para a administração transdérmica, a mistura preferivelmente contém de 15% a cerca de 90% de etanol, cerca de 10% a cerca de 60% de solução aquosa tamponada ou água, cerca de 0,1 a cerca de 25% de propileno glicol, cerca de 0,1a cerca de 20% de um agente gelificante, cerca de 0,1 a cerca de 20% de uma base, cerca de 0,1 a cerca de 20% de um intensificador de absorção e cerca de 1% a cerca de 25% de polietileno glicol. Em outras certas formas de realização, as formulações contém propileno glicol cerca de 1 a cerca de 25%.

Em certas formas de realização em que a formulação é uma solução para a administração intravenosa, a mistura preferivelmente contém de 15% a cerca de 90% de etanol, cerca de 15% a cerca de 60% de solução aquosa tamponada, cerca de 0,1 a cerca de 25% de propileno glicol e cerca de 1% a cerca de 25% de polietileno glicol.

As formulações de acordo com um outro aspecto da presente

invenção são direcionados a uma solução para administração oftálmica que contém um ou mais dos seguintes: cerca de 25% a cerca de 99% de lanolina, cerca de 25% a cerca de 99% de petrolato, cerca de 1% a cerca de 50% de polietileno glicol, cerca de 1% a cerca de 50% de óleo mineral, e cerca de 1% a cerca de 50% de água ou solução de tampão aquosa em peso.

Em certas formas de realização preferidas, a formulação oftálmica contém em peso: (i) cerca de 99% de lanolina, (ii) cerca de 25% de lanolina e cerca de 75% de petrolato, (iii) cerca de 25% de lanolina, 50% de petrolato e 25% de óleo mineral, (iv) cerca de 20% de lanolina, cerca de 50% de petrolato, cerca de 10% de óleo mineral e 20% de água ou solução de tampão aquosa, ou alternativamente (v) cerca de 25% a cerca de 99% de petrolato, cerca de 1% a cerca de 50% de polietileno glicol, cerca de 1% a cerca de 50% de óleo mineral, e cerca de 1% a cerca de 50% de água ou solução de tampão aquosa. A invenção ainda é direcionada a uma forma de dosagem que

ainda compreende um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais. Exemplos não limitantes de tais agentes terapeuticamente ativos adicionais incluem um analgésico narcótico, um analgésico não narcótico, um anti- emético, um esteróide e misturas de qualquer um dos precedentes. Em certas formas de realização, as formulações da invenção

ainda incluem excipientes aceitáveis farmaceuticamente. Exemplos não limitantes de tais excipientes aceitáveis farmaceuticamente incluem solubilizadores para o dito canabinóide, emulsificadores, intensificadores de absorção, tensoativos, etc. Em certas formas de realização preferidas, a formulação de canabinóides incluem dronabinol como o ingrediente farmacêutico ativo, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 0,05 mg a cerca de 20 mg oral administrado. Em outras formas de realização, as formulações incluem cerca de 2,5 mg a cerca de 20 mg de dronabinol oral administrado.

Em outras formas de realização preferidas, por outras vias de liberação tal como pulmonar, sublingual, transdérmica e administração intravenosa, a dose de dronabinol é fornecida em uma quantidade fornecida a uma dosagem oral equivalente terapeuticamente. Em outras certas formas de realização que são adequadas para a administração oftálmica, a dosagem pode fornecer uma quantidade eficaz terapêutica de um canabionóide para tratar uma condição dos olhos, por exemplo, glaucoma. Em outras formas de realização onde o canabinóide é por exemplo, nabilona, Il-OH delta-9- tetraidrocanabinol, delta-8-tetraidrocanabinol ou Il-OH delta-8- tetraidrocanabinol, a dose também é ajustada por levar em conta qualquer diferença na potência fornecendo uma dosagem que é equivalente terapeuticamente à dosagem de dronabinol desejada. As atividades relativas dos canabinóides diferentes são descritos na literatura. Ver, por exemplo, Razdan, Raj, K., Structure-Activity Relationships in Cannabinoids. Pharmacological Reviews, 38(2): 75-149, 1986, que é neste incorporado pela referência em sua totalidade.

Para o propósito da presente invenção os termos gotículas e partículas podem ser usados permutavelmente.

O termo "farmaceuticamente aceitável" é definido para o propósito da invenção como significando que um ingrediente particular (por exemplo, carreador, excipiente farmacêutico) não é biologicamente ou de outra maneira não desejado em uma forma de dosagem oral, isto é, a quantidade do composto em uma composição oral administrada ou a forma de dosagem não causam qualquer efeito indesejado a uma formulação ou ao paciente.

Para o teste de estabilidade ser conduzido, (por exemplo, por dois anos de determinação da estabilidade) colocando-se as formas de dosagens da presente invenção sob condições de armazenagem selecionadas do grupo que consiste de (i) 2 a 8°C, (ii) 25°C/umidade relativa a 60% (RH) por 6 a 24 meses; (iii) 30oC/umidade relativa a 60% (RH) por 6 meses; (iv) 40°C/umidade relativa a 60% (RH) por 1 a 8 meses e (v) qualquer combinação destes.

A frase "não degradar por uma extensão inaceitável" e o termo "estável" como este aplicado a uma formulação de canabinóides da invenção é significante para o propósito da invenção por significar que a formulação contém pelo menos cerca de 80% p/p, e preferivelmente pelo menos cerca de 90% p/p do canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagem selecionada do grupo que consiste de (i) 2 a 8°C, (ii) 25°C/umidade relativa a 60% (RH) por 6 a 24 meses; (iii) 30°C/umidade relativa a 60% (RH) por 6 meses; (iv) 40°C/umidade relativa a 60% (RH) por 1 a 8 meses e (v) qualquer combinação destes. Em formas de realização preferidas, a frase "não degradar por uma extensão inaceitável" significa que o ingrediente farmaceuticamente aceitável canabinóide ativo (por exemplo, dronabinol) contendo dentro da forma de dosagem é mantida preferivelmente entre 90 a 110% desta quantidade inicial (incorporada) durante a forma de dosagem da vida de prateleira desejada (por exemplo, rotulada) (por exemplo, um mínimo de 2 anos após a data de fabricação da forma de dosagem).

Para o propósito da invenção, o termo "dispersado" como este

é usado para descrever a presença do canabinóide no carreador farmaceuticamente aceitável, é significante abranger uma mistura do canabinóide e o carreador farmaceuticamente aceitável em que o canabinóide é completo ou parcialmente dissolvido neste, ou o canabinóide é parcial ou completamente em forma particulada sólida neste.

Para o propósito da invenção, o termo "degradação inaceitável" significa a degradação do canabinóide dentro da forma de dosagem por uma extensão que causará a forma de dosagem para ter o canabinóide na forma de dosagem no nível exterior das faixas aceitáveis apresentadas neste e/ou que causam a formulação para incluir os degradantes de canabinóide em níveis que excedem as quantidades especificadas neste e/ou que causam a formulação não encontrada nesta reivindicação rotulada pela vida de prateleira. Em certas formas de realização preferidas, a formulação de canabinóides da invenção são consideradas estáveis como pela orientação FDA por dois anos da data de expiração. Em outras certas formas de realização preferidas, a formulação de canabinóides da invenção são consideradas estáveis como pela orientação FDA por três anos da data de expiração.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 é uma representação gráfica da quantidade ^g) de dronabinol permeável durante o tempo a partir das formulações sublinguais dos Exemplos 20 a 26 testados usando as células de Franz. DESCRIÇÃO DETALHADA Os compostos lipofílicos que são instáveis na presença da

umidade, tal como canabinóides, tem demonstrado dificuldade para formular em formulações aquosas estáveis devido a degradação e insolubilidade. Este foi relatado que quando o conteúdo da água das formulações de dronabinol líquidas aumentarem e a quantidade do solvente orgânico tal como etanol diminuir, o medicamento facilmente sai da solução, deste modo induzindo a instabilidade (Dedhiya et al., 2004).

É bem acreditado que as formulações canabinóides projetadas para a inalação, tal como administração pulmonar, onde o conteúdo do solvente orgânico é alto e são indesejáveis porque o solvente orgânico rapidamente evapora na administração, depositando o canabinóide no revestimento do trato respiratório. Este pode levar a irritação do revestimento respiratório.

A instabilidade antes da técnica das formulações de dronabinol foram superadas pela virtude da presente invenção, que em certas formas de realização (i) fornece métodos e formulações que fornecem formulações tendo um componente aquoso, mas que são entretanto estáveis; (ii) signifícantemente reduz a possibilidade da formulação de dronabinol ser depositada sob o revestimento respiratório na inalação; (iii) fornece métodos e formulações que incluem anti-oxidantes em quantidades eficazes para prevenir substancialmente ou reduzir a degradação e instabilidade física do dronabinol ou canabinóide na formulação tal que, por exemplo, uma formulação tem uma vida de prateleira de pelo menos dois anos; (iv) fornece métodos e formulações que incluem bases orgânicas (por exemplo, aminas) em quantidades eficazes para estabilizar o dronabinol ou canabinóide na formulação a partir da degradação ou instabilidade física tal que, por exemplo, a formulação tem uma vida de prateleira de pelo menos dois anos; (v) fornece métodos e formulações que são adequadas para administração pulmonar, oral, sublingual, transdérmica, intravenosa ou ofitálmica, ou qualquer combinação de (i) a (v) acima. Canabinóides

Embora certas seções desta especificação fornece um foco específico em dronabinol, uma pessoa habilitada na técnica estimará que a presente invenção é aplicável à classe de farmaceuticamente aceitável. Para o propósito da presente invenção, o termo "canabinóide" inclui derivados de ocorrência natural e não natural de canabinóides que podem ser obtidos pela derivação de canabinóides naturais e que são instáveis semelhantes aos canabibóides naturais. Em outras palavras, o canabinóide usado nas formulações da invenção podem ser naturais, semi-sintéticos, ou sintéticos. O canabinóide que pode ser inclui em sua forma livre, ou na forma de um sal; um sal de adição ácida de um éster; uma amida; um enantiômero; um isômero; um tautômero; uma pró-droga; um derivado de um agente ativo da presente invenção; formas isoméricas diferentes (por exemplo, enantiômeros e diastereoisômeros), ambos em forma pura e em uma mistura, incluindo misturas racêmicas; formas de enol. O termo "canabinóide" também é significante para abranger os derivados que são produzidos de outros compostos de estrutura similar pela substituição de, por exemplo, substituição de um átomo, molécula ou grupo por um outro tal como 11-hidroxi-delta-8- tetraidrocanabinol e 1 l-hidroxi-delta-9-tetraidrocanabinol. O termo "canabinóide", como usado na presente invenção, ainda inclui o delta-8- tetraidrocanabinol, delta-9-tetraidrocanabinol, canabidiol, olivetol, canabinol, canabigerol, nabilona, ácido delta-9-tetraidro canabinótico, o canabinóide não psicotrópico ácido 3-dimetilnepti 11 carboxílico homologina 8. (J. Med. Chem. 35, 3135, 1992). O termo canabinóide também inclui pró-drogas de canabinóides, bem como sais aceitáveis farmaceuticamente e os complexos de canabinóides. Um exemplo de uma pró-droga adequado é hemissuccinato de THC.

O termo "canabinóide" ainda é significante abranger os canabinóides naturais que foram purificados ou modificados, os canabinóides derivados sinteticamente, por exemplo, Publicação de Pedido de Patente US 2005/0266108, neste incorporado pela referência em sua totalidade, descreve um método de purificação de canabinóides obtidos do material da planta. O termo canabinóide também é significante para incluir os compostos descritos na Patente US N0 6.713.048, incluindo levonantradol, (-)-HU-210, Win 55212-2, Anandamida, Metandamida, CP 55940, 0-1057, SR141716A, etc.). A descoberta desta patente é neste incorporado pela referência em sua totalidade.

Em certas formas de realização preferida da presente invenção, o ingrediente ativo (canabinóide) compreende ou consiste essencialmente de Delta-9-tetraidrocanabinol, também conhecido como (e referido neste como) dronabinol. O dronabinol é de ocorrência natural e foram extraídos de Cannabis saliva L. (marijuana). Este também foi produzido quimicamente como descrito na Patente US N°. 3.668.224. O dronabinol é um óleo resinoso amarelo claro que é viscoso em temperatura ambiente, mas endurecem na refrigeração. Este volta a um líquido fluível quando aquecido em maiores temperaturas. O dronabinol é insolúvel em água. Este tem um pKa de 10,6 e um coeficiente de separação octanol-água: 6.000: 1 em pH 7. O dronabinol é disponível em formas naturais e sintéticos (extraído de plantas). Uma outra maneira, o dronabinol sintético pode ser utilizado e pode ser sintetizado usando os materiais padrões, Olivetol e p-2,8-mentadieno-2-de (PMD).

O termo "dronabinol" ainda é significante abranger a ocorrência natural de dronabinol, metabólitos, sinteticamente derivados de dronabinol, e sinteticamente modificados pela partida de dronabinol com uma molécula obtida de uma fonte natural por exemplo, Publicação de Pedido de Patente US 2005/0171361, neste incorporado pela referência em sua totalidade, descreve um método de extração do ácido delta-9-THC do material da planta pela cromatografia e então sinteticamente convertendo este por dronabinol.

A preparação de canabinóide farmaceuticamente aceitável útil na presente invenção pode ser realizado por intermédio de qualquer procedimento conhecido por aqueles habilitados na técnica. Geralmente, no isolamento do THC e outros canabinóide constituintes a partir do material natural (por exemplo, canabis), o éter alcoólico ou de petróleo ou benzeno ou extrato de hexano da planta é separado em frações neutras e ácidas, que são então purificadas adicionais pela cromatografia de coluna repetida e/ou distribuição contracorrente.

Vários absorventes foram usados na cromatografia de coluna, especialmente em gel de sílica, ácido silícico, ácido silícico-nitrato de prata, florisila, alumina lavada com ácido, e alumina lavada com ácido-nitrato de prata. Patente US N0 6.365.416 e 6.730.519 descreve melhoramentos em que o material da planta Cannabis é extraída com um solvente orgânico não polar fornecendo um extrato contendo THC e o extrato é submetido à destilação fracional sob pressão reduzida para fornecer uma fração da destilação (destilado) tendo um alto conteúdo de THC. O processo ainda compreende submeter o extrato do material da planta à cromatografia de coluna antes da destilação fracional. Ainda um aspecto adicional do processo que compreende submeter o destilado à destilação fracional por cromatografia de coluna. Adicionalmente, o processo usa alta pressão de cromatografia líquida (HPLC) na purificação do extrato do material da planta. Um outro método de fabricação para obter os canabinóides úteis na presente invenção inclui o método descrito na Patente US N0 6.730.519 e 6.365.416 (ambos por Elsohly, et al.), ambos neste incorporado pela referência em sua totalidade. Neste, um método para o isolamento de delta-9-tetraidrocannibinol (THC) a partir do material da planta Cannabis é descrito em que o ácido delta-9-THC e THC são separadamente obtidos incluindo as etapas de extração do material da planta Cannabis, ácido delta-9-THC de quelação em suporte sólido de alumina a partir dos extratos de canabis rico na lavagem ácida de componentes não ácidos do extrato com solvente orgânico e eluindo do ácido delta-9-THC com fortes solventes polares.

Em certas formas de realização preferidas da invenção, o canabinóide usado na formulação é esterificado. As formas esterificadas do THC são descritas na Patente US N°. 4.933.368 e na Patente US N°. 5.389.375. Outros ésteres polares úteis são o hemi-éster de ácido malônico e o éster de alaninato da alanina. Este foi relatado, por exemplo, na Patente US N0 5.508.051 e 5.389.375, que os sais do grupo ácido carboxílico terminal do éster, por exemplo, o sal de N-metil glutamínio bem como os sais de sódio e potássio também são úteis. As descrições das Patente USN°. 4.933.368; 5.508.037; e 5.389.375, são incorporados neste pela referência. Estes compostos de éster são hidrolisados na corrente sangüínea liberando THC para fornecer um alto grau de biodisponibilidade de THC sem considerar as condições e anomalias dos pacientes.

O THC oral é conhecido por possuir a absorção errática a partir do trato gastrintestinal, é submetido ao efeito de primeira passagem resultando em metabolismo pesado com a produção de altos níveis de 11-OH- delta-9-THC. Este é relatado que este metabólito de 11-hidróxi é mais agonista potente do que o delta-9-THC. O hemissuccinato de THC de pró- droga (THC-HS) foi formulado em uma base de supositório como descrito na Patente US N0 5.508.037 e 5.389.375, ambos de que são neste incorporado pela referência) a fim de evitar este problema. As investigações clínicas preliminares mostra a promessa para esta formulação (Mattes, R. D.; Shaw, L. M.; Edling-Owens, J., Engleman, K.; e ElSohly, Μ. A.; Passagem do primeiro efeito de passagem para o uso terapêutico de canabinóides; Pharm., Biochem., Behav., 44(3):745-747, 1991; Mattes, R. D.; Engelman, K.; Shaw, L. M.; e ElSohly, Μ. A.; Passagem do primeiro efeito de passagem para o uso terapêutico de canabinóides, Pharmacol., Biochem., Behav., 49(1): 187-195, 1994; Brenneisen, R.; Egli, A.; ElSohly, Μ. A.; Henn, V.; e Speiss, Y.; O efeito administrado oral e retalmente de delta-9-tetraidrocanabinol espasmodicamente: Um estudo piloto com 2 pacientes; Inter. J. Clin. Pharmacol. and Therapeutics, 34(10):446-452, 1996; todos de que são neste incorporado pela referência).

O THC obtido por qualquer meio pode ser esterificado pela reação de THC com um ácido orgânico, um haleto de ácido orgânico ou preferivelmente um anidrido de ácido orgânico na presença de 4-amino- substituída pela piridina sozinha ou em mistura com um a amina orgânica, ou em qualquer outra maneira conhecida por aqueles habilitados na técnica. A Patente US N0 6.008.383 (Elsohly, et al.), neste incorporado pela referência, descreve um processo para a conversão do dronabinol por uma variedade de análogos de ésteres, que o processo é dito ser econômico e eficiente. Neste, o dronabinol é esterificado pela reação com um ácido carboxílico, um haleto ácido ou um anidro ácido na presença de uma 4-aminopiridina sozinha ou na mistura com uma amina orgânica tal como uma amina mono-, di-, ou tri- alquila.

Em certas formas de realização preferidas, o canabinóide compreende hemissuccinato de éster de dronabinol (THC-HS). Formulações

Os canabinóides no geral, e o dronabinol especificamente, são insolúveis em água. As formulações da presente invenção portanto preferivelmente incluem um ou mais co-solventes aceitáveis farmaceuticamente para o canabinóide. O co-solvente orgânico estará presente em uma quantidade eficaz para ter o canabinóide substancialmente solubilizado no co-solvente orgânico. Portanto, a quantidade do solvente orgânico na formulação variará com base na concentração de canabinóide. A quantidade do co-solvente orgânico também variará com base no coeficiente da separação da molécula canabinóide particular. Co-solventes

Em certas formas de realização, os co-solventes são solventes orgânicos tal como etanol, propanol, isopropanol, propileno glicol, polietileno glicol, e combinações destes que são aceitáveis farmaceuticamente com base na via pretendida de administração da formulação desejada. Para o propósito desta invenção, o termo etanol é usado permutavelmente com o termo "álcool absoluto". A quantidade do etanol na formulação particular variará com base na via de liberação da formulação pretendida e na solubilidade do canabinóide. A quantidade do etanol nas formulações da presente invenção podem variar de cerca de 15 a cerca de 90%; cerca de 15 a cerca de 65% e cerca de 15 a cerca de 50% em peso.

Em certas formas de realização preferidas, o polietileno glicol é usado como uma porção do co-solvente para o canabinóide, mais preferivelmente um polietileno glicol de peso molecular baixo é usado, mais preferivelmente polietileno glicol 400.

Em certas formas de realização, o polietileno glicol compreende cerca de 1% a cerca de 40% em peso da formulação de dronabinol aquosa; cerca de 1% a cerca de 30% em peso da formulação de dronabinol aquosa; cerca de 1% a cerca de 25% em peso da formulação de dronabinol aquosa; mais preferivelmente cerca de 5% a cerca de 30% em peso da formulação de dronabinol aquosa e mais preferivelmente cerca de 5% a cerca de 25% em peso da formulação de dronabinol aquosa em peso.

Em certas formas de realização, a formulação contém cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso propileno glicol; cerca de 1% a cerca de 30% em peso propileno glicol; cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso propileno glicol; cerca de 1% a cerca de 25% em peso propileno glicol; mais preferivelmente cerca de 5% a cerca de 10%» da formulação. Agentes de solubilização

Em certas formas de realização da invenção agentes adicionais de solubilização são incluem na formulação. Os agentes de solubilização exemplares incluem Capryol 90; Cremophor RH40; Labrafil M 1944 CS; Labrafil M 2125 CS; Lauroglycol 90; PEG MW>4000; Plurol Oleique CC 497; poloxâmero 124; poloxâmero 188; Softigen 701; Softigen 767; Tagat TO; Tween 80; triacetina; trietilcitrato; tributilcitrato; trietilcitrato de acetila; citrato de acetil tributila; oleato de etila; caprilato de etila; butirato de etila; triacetina; 2-pirrolidona; 2-piperidona; N-metilpirrolidona; N-etilpirrolidona; N-hidroxietil pirrolidona; N-octilpirrolidona; N-laurilpirrolidona; dimetilacetamida; Migliol, lanolina, petrolato, óleo mineral e misturas destes. As formulações da presente invenção podem compreender uma agente de solubilização de cerca de 0,1% a cerca de 100% dos ingredientes inativos; cerca de 5 a cerca de 75%; ou cerca de 25 a cerca de 50% em peso.

Outros componentes tal como conservantes, antioxidantes, tensoativos, intensificadores de absorção, modiflcadores da viscosidade, polímeros que formam película, agentes volumosos, diluentes, agentes de coloração, agente flavorizantes, modiflcadores de pH, adoçantes ou agentes mascarantes de gosto também podem ser incorporados em qualquer das composições descritas como parte da invenção. A quantidade de cada destes componentes que podem ser usados serão otimizados para cada formulação, a fim de obter um produto estável (forma de dosagem) tendo a vida de prateleira desejada. Geralmente ao falar, nas formas de realização em que estes componentes são incluídos, as formulações adequadas pode incluir cerca de 0,001% a cerca de 20% p/p de um conservante farmaceuticamente aceitável, antioxidante, tensoativo, intensificador de absorção, modifícador de viscosidade, polímero que forma a película, agente volumoso, diluente, agente de coloração, agente flavorizante, modifícador de pH, adoçante ou agente de mascaramento de gosto. Estabilizadores

Em certas formas de realização preferidas, a formulação contém quantidades de um ou mais anti-oxidantes farmaceuticamente aceitável em uma quantidade eficaz para estabilizar o canabinóide contido neste tal, que o canabinóide não degradar por uma extensão inaceitável e a formulação é considerada estável como pela orientação ICH por dois anos da data de expiração quando colocado sob condições de armazenagem selecionadas de (i) 25°C/umidade relativa a 60% (RH) por 12 meses; (ii) 30oC/umidade relativa a 60% (RH) por 6 meses; (iii) 40°C/umidade relativa a 60% (RH) por 6 meses e (iv) qualquer combinação destes.

Ainda em formas de realização da invenção, uma quantidade eficaz (estabilização) de um ou mais anti-oxidantes farmaceuticamente aceitável é adicionado a uma formulação. O termo "anti-oxidante" é usado neste para descrever qualquer composto que é oxidado mais facilmente do que os compostos de canabinóide que inclui na forma de dosagem da presente invenção. Qualquer dos anti-oxidantes conhecidos podem ser usados, incluindo mas não limitados a anti-oxidantes tal como butil hidroxil anisol (BHA), butil hidroxil tolueno (BHT), gaiato de propila, lecitina, tocoferol de vitamina E, sesamina, sesamol, sesamolina, tocoferol de alfa, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato sódico e metabissulfeto de sódio, bem como agentes de quelação tal como EDTA dissódio, também pode ser usado para estabilizar a formulação de canabinóides da presente invenção. Os experimentos descritos neste tem mostrado que os antioxidantes semelhantes a BHA, BHT e ascorbato de sódio evitam a degradação do dronabinol.

A preparação também pode conter sinergistas de anti-oxidante para evitar a degradação oxidativa. Qualquer dos sinergistas de anti-oxidantes conhecidos também pode ser usados nas quantidades eficazes, por exemplo edetato dissódio.

A quantidade do anti-oxidante que pode ser usado será otimizado para cada formulação, a fim de obter um produto estável (forma de dosagem) tendo a vidra de prateleira desejada. Geralmente ao falar, nas formas de realização em que um anti-oxidante é que inclui, formulações adequadas podem incluir cerca de 0,001% a cerca de 20% p/p de um anti- oxidante farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, em certas formas de realização preferidas, a quantidade de lecitina que inclui na forma de dosagem do canabinóide é na faixa cerca de 0,1 a cerca de 10% p/p, e em certas formas de realização mais preferivelmente cerca de 0,3% a cerca de 8,25% p/p. Em outras formas de realização preferidas, a quantidade de palmitato de ácido-6 L-ascórbico é de cerca de 0,001 a cerca de 1%, p/p, e em certas formas de realização mais preferivelmente na faixa cerca de 0,01% a cerca de 0,1% p/p. O anti-oxidante preferivelmente evita a formação de degradantes na forma de dosagem tal como aqueles mencionados acima, denominado-se delta-8 tetraidrocanabinol (D8THC), canabinol (CBN), ou canabidiol (CBD), por níveis inaceitáveis (por exemplo, as previamente especificadas neste). Bases

Ainda em formas de realização da invenção, as quantidades eficazes de uma ou mais bases orgânicas ou inorgânicas aceitáveis farmaceuticamente são adicionadas a uma formulação de canabinóide a fim de estabilizar o canabinóide a partir dos níveis indesejados de degradação. Em certas formas de realização preferidas, a formulação contém quantidades de um ou mais bases orgânicas ou bases inorgânicas aceitáveis farmaceuticamente em uma quantidade eficaz para estabilizar o canabinóide contido neste tal que o canabinóide não degrada por uma extensão inaceitável e a formulação é considerada estável como pela orientação ICH por dois anos da data de expiração quando colocada sob as condições de armazenagem selecionadas de (i) 25°C/umidade relativa a 60% (RH) por 12 meses; (ii) 30°C/umidade relativa a 60% (RH) por 6 meses; (iii) 40°C/umidade relativa a 60% (RH) por 6 meses e (iv) qualquer combinação destes.

Exemplos de tais bases orgânicas adequadas que podem ser eficazmente usadas na formulação de canabinóides da presente invenção incluem mas são não limitadas a qualquer amina orgânica primária, secundária ou terciária farmaceuticamente aceitável, que são ingredientes GRAS (geralmente relatados como seguro), tal como metanolamina, etanolamina, meglumina, outras alquilaminas (por exemplo aminas di-alquila e aminas tri-alquila) e qualquer combinação destes. Nas formas de realização da presente invenção onde as bases orgânicas são incluídas, as formulações adequadas podem incluir cerca de 0,001% a cerca de 20% p/p.

Em certas formas de realização preferidas, a quantidade das bases orgânicas na formulação é de cerca de 0,001% p/p a cerca de 5% p/p, e mais preferivelmente cerca de 0,007% p/p a cerca de 2% p/p.

Em outras formas de realização preferidas, as formulações incluem quantidades de estabilização de ambos um ou mais anti-oxidantes e uma ou mais base.

Em outras certas formas de realização, as formulações de acordo com a presente invenção estão estabilizadas com uma base orgânica por exemplo, NaOH, ou MgOH. Geralmente, nas formas de realização em que estes componentes são que incluem, formulações adequadas podem incluir cerca de 0,001% a cerca de 20% p/p de uma base inorgânica farmaceuticamente aceitável. Tampões

Além disso as formulações podem adicionalmente incluir componentes aceitáveis fisiologicamente tal como cloreto de sódio e materiais semelhantes convencionalmente usadas para atingir a isotonicidade com os fluidos corporais típicos com base na via pretendida de administração, por exemplo, no olhos ou intravenosamente. Os agentes que o tampão de pH mantém uma faixa de pH compatível fisiologicamente para a via pretendida de administração e para intensificar a solubilidade e estabilidade do agente ativo presente, e outros também podem ser incluídos em certas formas de realização da presente invenção.

Os tampões adequados incluem, mas são não limitados a acetato, bicarbonato, citrato, fosfato, sais aceitáveis farmaceuticamente destes e combinações ou misturas destes. Quando um ou mais tampões são utilizados nas formulações da invenção, estes podem ser combinados, por exemplo, com um veículo farmaceuticamente aceitável e pode estar presente na formulação final, por exemplo, em uma quantidade que varia de cerca de 0,1% a cerca de 20%, mais preferivelmente cerca de 0,5% a cerca de 10%. Em certas formas de realização da presente invenção, a quantidade do tampão que inclui nas formulações em gel é preferivelmente uma quantidade tal que o pH da formulação em gel não interfere com o sistema de tamponação natural do corpo causando dor. Portanto, cerca de 5 mM a cerca de 200 mM de concentração de um tampão pode estar presente na formulação. Em certas formas de realização preferidas, cerca de 20 mM a cerca de 100 mM de concentração de um tampão está presente. A concentração do tampão é tal que um pH da formulação é de cerca de 5 a cerca de 10; preferivelmente cerca de 6 a cerca de 8; mais preferivelmente cerca de 6,5 a cerca de 7,5 e mais preferivelmente cerca de 7.

Em outras certas formas de realização, as formulações podem ser isotônicas. As formulações isotônicas podem ser fornecidas pela adição de um agente de tonicidade. Os agentes de tonicidade adequados incluem, mas são não limitados a qualquer açúcar farmaceuticamente aceitável, sal ou qualquer combinações ou misturas destes, tal como, mas não limitados a dextrose e cloreto de sódio. Os agente de tonicidade podem estar presentes em uma quantidade de cerca de 100 mOsm/kg a cerca de 500 mOsm/kg. Em certas formas de realização preferidas, o agente de tonicidade está presente em uma quantidade de cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 400 mOsm/kg e mais preferivelmente cerca de 280 mOsm/kg a cerca de 320 mOsm/kg. Modificadores da viscosidade Ainda em formas de realização, a invenção é direcionada às

formulações que ainda contém modificadores da viscosidade incluindo, por exemplo, celulose ou derivados de celulose tal como etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, caboximetilcelulose,

hidroxipropilmetilcelulose sódica, metilcelulose, metiletilcelulose, carboximetilcelulose sódica, Aerosil, álcool cetoestearílico, Gelucires 33/01, 39/01 e 43/01, beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, Softisans 100, 142, 378 e 649, carbômero de álcool estearílico, goma xantana, maltodextrina, acácia, tragacanto, povidona e álcool polivinílico. Intensifieadores de absorção Os intensificadores de absorção para o uso de acordo com certas formas de realização da presente invenção incluem, por exemplo, Gelucire 44/14; Gelucire 50/13; Tagat TO; Tween 80; miristato de isopropila, polissorbatos, ésteres de sorbitano, copolímeros com bloqueio de poloxâmeros, óleo de mamona PEG-35, óleo de mamona PEG-40 hidrogenada, glicerídeos macrogol-8 de caprilocaproíla, glicerídeos de PEG-8 caprílico/cáprico, sulfato de lauril sódico, sulfossuccinato de dioctila, éter lauril polietileno, etoxidiglicol, mono-di-caprilato de propileno glicol, monocaprilato de glicerol, ácidos graxos de glicerila (C8 a Cl8) etoxilados, ácido oléico, ácido linoleico, caprilato/caprato de glicerila, monooleato de glicerila, monolaurato de glicerila, triglicerídeos de caprílico/cáprico, nonilfenóis etoxilado, estearatos PEG-(8-50), ésteres de óleo de oliva PEG-6, ésteres de trioleina PEG-6, lecitina, succinato de d-alfa tocoferil polietileno glicol 1000, policarbonato, glicocolato de sódio, taurocolato de sódio, ciclodextrinas, ácido cítrico, citrato de sódio, triacetina, combinações destes, e outros. Em certas formas de realização preferidas, o intensificador de absorção é triacetina. Em certas formas de realização preferidas em que um intensificador de absorção é que inclui na formulação, o intensificador de absorção é que inclui em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 10% em peso da formulação, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5% em peso da formulação. Agentes volumosos

Os agentes volumosos também podem ser usados de acordo com certas formas de realização da presente invenção incluindo por exemplo, celulose microcristalina, manitol, xilitol, amidos e outros. Em certas formas de realização preferidas, a agente volumoso é manitol. Em certas formas de realização preferidas em que o agente volumoso é que inclui na formulação, o agente volumoso é que inclui em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 10% em peso da formulação, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5% em peso da formulação. Polímeros que formam películas

Em outras certas formas de realização da presente invenção, os polímeros que formam películas podem ser usados por exemplo, diminuição da proporção de pulverização, o ângulo de pulverização e preferivelmente a expansão pela aumento da viscosidade da composição. Como um polímero que forma a película, goma gelana, goma xantana, carboximetil celulose, celulose de hidroxipropila, hidroxietil celulose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, gelucira, poloxâmeros, ácido algínico, éster propilenoglicol, álcool polivinílico (PV A), polivinilpirrolidona (PVP), copolímero PVP/PVA, lubrajel, polímero carboxivinila, polímeros de ácido acrílico e copolímeros, ácido metacrílico, acrilato de metila, acrilato de etila, metacrilato de metila, metacrilato de etila, combinações destes e os outros podem ser usados. Em certas formas de realização, um aumento na viscosidade da solução usando polímeros que formam películas ou outros fornecendo um aumento no tamanho da gotícula quando administrada a partir do dispositivo de pulverização. A química do polímero e o peso molecular do polímero também podem influenciar o diâmetro das gotículas. Agentes em forma de gel

As formulações da presente invenção também contém agentes em forma de gel ou suspensões adequadas que incluem carbômeros tal como Carbopol, modificados por derivados de celulose, gomas de ocorrência natural, sintético ou semi-sintético tal como goma xantana, acácia e tragacanto, modificados de amidos, co-polímeros tal como aquele formado entre os anidros maleicos e éter metil vinílico, sílica coloidal e derivados de metacrilato vendido sob o nome comercial de Eudragit™, ou uma mistura destas.

Ainda em formas de realização, os excipientes adicionais compatíveis com as formulações da invenção que podem ser incorporados na formulação do medicamento líquido, se a necessidade, tal como tensoativos conhecidos tal como (por exemplo. Capryol 90; Cremophor RH40; Gelucire 44/14; Gelucire 50/13; Imwitor 91; Imwitor 308; Imwitor 380; Imwitor 742; Imwitor 780K; Imwitor 928; Imwitor 988; Labrafil M 1944 CS; Labrafil M 2125 CS; Lauroglycol 90; Tagat TO; Tween 80 e misturas destes); emulsificadores (por exemplo, Gelucire 44/14; Gelucire 50/13; Imwitor 91; Imwitor 308; Imwitor 380; Imwitor 742; Imwitor 780K; Imwitor 928; Imwitor 988; poloxâmero 124; poloxâmero 188; Tagat TO; Tween 80; lecitina; lisolecitina; fosfatidilcolina; fosfatidiletanolamina; fosfatidilglicerol; ácido fosfatídico; fosfatidilserina; lisofosfatidilcolina;

lisofosfatidiletanolamina; lisofosfatidilglicerol; ácido lisofosfatídico; lisofosfatidilserina; PEG-fosfatidiletanolamina; PVP-fosfatidiletanolamina; sulfato de lauril sódico e misturas destes); e

Outros aditivos convencionalmente usados na composição farmacêutica pode ser que inclui, e aqueles aditivos são bem conhecidos na técnica. Tais aditivos incluem separadores aceitáveis farmaceuticamente, agentes anti-espumantes, agentes de quelação, viscomoduladores, tonificadores, flavorizantes, corantes aromáticos, opacificadores, agentes de suspensão, ligadores, enchedores, plastificantes, lubrificantes, e misturas destes. As quantidades de tais aditivos podem ser realmente determinados por uma pessoa habilitada na técnica, de acordo com as propriedades particulares desejadas, mantendo em mente a possibilidade que qualquer aditivo não tem preferivelmente impacto negativamente na estabilidade da formulação final.

Os agentes de coloração adequados incluem os óxidos de ferro vermelho, preto e amarelo e corantes FD&C tal como FD&C azul N°. 2, FD&C vermelho N°. 40, e outros. Os agentes flavorizantes adequados incluem sabores de hortelã, framboesa, alcaçuz, laranja, limão, toranja, caramelo, baunilha, cereja, combinações destes, e os outros. Os modifícadores de pH adequados incluem ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido maleico, hidróxido de sódio, e outros. Os adoçantes adequados incluem aspartame, acesulfame K, taumático, e outros. Os agentes adequados mascarantes de gosto incluem bicarbonato de sódio, resinas trocadoras de íons, compostos de inclusão de ciclodextrina, adsorbatos, e outros.

É reconhecido que os excipientes farmacêuticos podem realizar mais do que uma função, e são portanto caracterizados como tendo usos diferentes dependendo da aplicação particular. Enquanto o uso de um excipiente no contexto de uma formulação particular pode determinar a função do excipiente, a inclusão de qualquer excipiente particular em qualquer uma ou mais categorias como apresentado acima não é significante para limitar a função do excipiente.

Embora os ingredientes das formulações da presente invenção são caracterizados neste como a porcentagem com base no volume, uma pessoa habilitada na técnica estimará que versões graduadas das formulações especificamente descritas neste e podem ser caracterizados em vez da base da porcentagem do peso. Onde a densidade de um componente particular é 1 g/ml a quantidade do componente com base no volume e peso será o mesmo. Onde a densidade desvia-se de 1 g/ml, a quantidades com base em peso ou volume diferenciará consequentemente. Medicamentos adicionais

Os Canabinóides tal como dronabinol podem ser usados sozinho ou em combinação com outras medicações. Aqueles habilitados na técnica facilmente reconhecerão que, por exemplo, no caso de síndrome de enfraquecimento de AIDS, o paciente, provavelmente também tomarão os medicamentos que combatem o vírus da AIDS. Similarmente, aquele habilitado na técnica será prontamente reconhecido que os pacientes receberão quimioterapia para o câncer e também podem receber outros anti- eméticos, e os paciente com câncer investigam para aliviar a dor e são prováveis para receber opióides bem como agentes antiinflamatórios não esteroidais. As formulações e métodos da invenção ainda podem incluir um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais, tal como, por exemplo, narcóticos não analgésicos tal como acetaminofeno ou aspirina, analgésicos opióides ou opiatos, medicamentos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs, por exemplo, inibidores de ciclooxigenase não seletiva e inibidores COX-2), anti-eméticos (por exemplo, ondansetron) e esteróides (por exemplo acetato de megestrol, oxandrolona, oximetolona). Em certas formas de realização da invenção, um segundo medicamento terapeuticamente ativo incluindo mas não limitados aos medicamentos mencionados acima, é incorporado na forma de dosagem oral canabinóide. Já em outras formas de realização, o segundo medicamento terapeuticamente ativo é separadamente administrado pelo paciente em conjunção com a forma de dosagem oral de canabinóide. A seqüência em que os agentes terapêuticos são administrados não é crítico limitadamente. A "terapia de combinação" adotam a administração dos agentes terapêuticos como descrito acima em combinação adicional com outros ingredientes ativos biologicamente, tal como, mas não limitados a, uma liberação da dor, tal como um medicamento antiinflamatório esteroidal ou não esteroidal, ou um agente para melhorar a motilidade estomacal, por exemplo, e com terapias de não medicamentos, tal como, mas não limitados a, cirurgia.

Os compostos terapêuticos que fazem a terapia de combinação também podem ser administrados seqüencialmente, com compostos terapêuticos sendo administrado pelo regime de solicitação para duas etapas de administração. Deste modo, um regime pode solicitar a administração seqüencial dos compostos terapêuticos com administração a parte espaçada do agentes ativos separados. O período de tempo entre as etapas de administração múltipla pode variar de, por exemplo, uns poucos minutos por diversas horas ao dia, dependendo das propriedades de cada composto terapêutico tal como potência, solubilidade, biodisponibilidade, perfil de vida média de plasma e cinética do compostos terapêutico, bem como dependendo do efeito da ingestão de alimento e a idade e condição do paciente. A variação Circadiana da concentração de molécula também pode determinar o ótimo intervalo da dosagem.

Os compostos terapêuticos da terapia combinada se administrados simultaneamente, de maneira substancialmente simultânea, ou seqüencialmente podem envolver um regime que pede a administração de um composto terapêutico pela via oral e um outro composto terapêutico por uma via oral, uma via percutânea, uma via intravenosa, uma via intramuscular, ou pela absorção direta através dos tecidos da membrana da mucosa, por exemplo. Se os compostos terapêuticos da terapia combinada são administradas oral, retalmente, topicamente, bucalmente, sublingual, ou parenteral (por exemplo, injeções subcutâneas, intramusculares, intravenosas e intradérmicos, ou técnicas de infusão), separadamente ou junto, cada um composto terapêutico será contido em uma formulação farmacêutica adequada dos excipientes aceitáveis farmaceuticamente, diluentes ou outros componentes das formulações. Formulações de nebulizadores A administração pulmonar oferece uma via de liberação que é

adequada para a administração de medicamentos em que as propriedades dos medicamentos dificultam a administração oral, ou onde o estado físico do paciente específico não faz a administração oral desejada (por exemplo, vômito, trato gastrintestinal comprometido). Em certas formas de realização, as formulações da presente

invenção são projetadas para uma liberação pulmonar por intermédio de um nebulizador. Os nebulizadores são amplamentes conhecidos por aqueles habilitados na técnica e a invenção não é limitada em qualquer tipo específico de nebulizador. Os exemplos de nebulizadores e/ou dispositivos de liberação adequados e seu método de uso que são adequados para a administração pulmonar das formulações debatidas neste são descritos na: Patente US N'

7.036.500; 7.029.656 6.854.662; 6.748.945 5.549.102; 5.435.282

7.013.894; 6.994.083; 6.962.151; 6.929.003 6.732.731; 6.729.327; 6.598.602; 5.853.002 5.036.840; 7.077.126; 7.059.320; 6.983.747 6.679.251; 6.606.990; 6.514.177; 513.727; 6.513.519; 6.464.388; 6.176.237 6.085.741; 6.000.394; 5.957.389; 5.740.966; 5.596.982; 5.461.695 5.458.136; 5.312.046; 5.309.900; 5.280.784; e Pedidos de Patente US N°. 20060102172; 20060065267; 20060054166; 20060048772; 20060011196 20050224076; 20050056274; 20050039741; 20040250816; 20030037788 20030037785; 20020005196 and 20010054421 e outros que são adequados para a administração intrapulmonar. As descobertas de que são incorporados pela referência em sua totalidade.

Em certas formas de realização preferidas, o nebulizador usado de acordo com a presente invenção é o Pali LC STAR, LC Sprint ou LC Plus. Em mais formas de realização preferidas, o nebulizador é o Pari LC Sprint Star.

Uma pessoa habilitada facilmente entenderá que as formulações estáveis de canabinóides aquosas da presente invenção podem ser incorporadas em qualquer nebulizador adequado, e fornece a liberação do ingrediente ativo aos pulmões.

Em certas formas de realização, as formulações adequadas para a administração intrapulmonar são administradas no pulmão como partículas aerossolizadas tendo um diâmetro aerodinâmico mediano de massa média na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 15 mícrons. Preferivelmente as partículas criadas têm um diâmetro aerodinâmico mediano de massa média na faixa de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons, mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 mícrons. Formulações orais de xarope Ainda em formas de realização, a presente invenção é formulada na formulação estável de canabinóide aquoso pela primeira preparação de uma formulação nebulizadora aquosa estável, e então a adição adicional de um agente adoçante, agente de mascaramento de gosto, agente flavorizante, agente de coloração, agente de modificação de viscosidade ou combinações destes.

De acordo com formulações oral de xarope da invenção corrente onde o canabinóide é dronabinol, a concentração de dronabinol é de cerca de 0,05 mg/ml a cerca de 100 mg/ml; preferivelmente cerca de 0,5 mg/ml a cerca de 10 mg/ml; e mais preferivelmente cerca de 1 mg/ml. A dose de dronabinol fornecidas pelas formulações orais de xarope são preferivelmente cerca de 2,5 mg a cerca de 50 mg de dronabinol.

Em certas formas de realização, a presente invenção ainda contém um agente modificador de viscosidade, por exemplo hidroxipropilcelulose ou polivinilpirrolidona (povidona ou PVP).

Em certas formas de realização a invenção é direcionada as formulações estáveis de canabinóides aquosas para a administração oral que contém sacarose, frutose, sorbitol, xilitol, sacarina, sacarina sódica ou combinações destes como um agente adoçante.

Uma pessoa habilitada facilmente apreciará que as formulações líquidas orais de canabinóides aquosos estáveis da presente invenção podem ser incorporados em qualquer recipiente de dose simples ou multi-doses aceitáveis farmaceuticamente feito de qualquer material farmaceuticamente aceitável, (por exemplo, vidro ou plástico) para deixar para a dosagem oral da formulação. Formulações sublinguais

A cavidade oral oferece um método simples indolor de administração de canabinóide. Dentro da cavidade oral, aqui são três vias reconhecidas geralmente de administração de um agente ativo, denominado local, bucal e sublingual.

A liberação do local é principalmente limitado por aplicações que dizem respeito aos rompimentos de ocorrência dentro da cavidade oral por si própria, tal como uma ferida de câncer.

A área da mucosa bucal abrange as membranas mucosais do revestimento interno da face. A mucosa bucal é entretanto, menos permeável do que a área sublingual. Uma das maiores desvantagens associadas com a liberação da mucosa bucal de um agente ativo foi a passagem relativamente baixa do agente ativo cruzado ao epitélio mucosal, por meio disso resultando no agente de baixa biodisponibilidade, que traduza em uma perda substancial do agente ativo usável dentro de cada dosagem.

A liberação sublingual é atingida através das membranas mucosais que revestem a parte inferior da boca. Por causa da alta permeabilidade e o rico estoque em sangue, transporta os resultados por intermédio da via sublingual em absorção rápido. A liberação sublingual também é benéfica em fornecer a via de liberação apropriada para os medicamentos altamente permeáveis com a necessidade da liberação do período curto e um regime de dosagem infrequente.

As formulações sublinguais da presente invenção são úteis na administração da anorexia associada com a perda de peso em pacientes com AIDS e náusea e vômitos associados com quimioterapia contra o câncer.

A administração sublingual de dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou derivado deste, de acordo com a presente invenção pode ser particularmente benéfico no paciente com câncer o qual é incapaz de tolerar a administração oral por causa de náusea e vômito, disfagia como um resultado da doença, ou administração parenteral por causa do acesso venoso diminuído, emagrecimento, ou defeitos de coagulação. A administração sublingual de dronabinol de acordo com a presente invenção preferivelmente tem vantagens potenciais de equilibrar a facilidade maior de uso e começo rápido do estímulo do apetite ou ação antiemética. Além disso, por causa da drenagem venosa sublingual é sistêmica antes do portal tan, elimininação da primeira passagem hepática pode ser evitada. A presente invenção preferivelmente fornece as formulações e métodos terapêuticos por soluções de dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou derivado deste ser liberado pela bombas de ar de pulverização sublingual.

Em certas formas de realização preferida, à administração sublingual de dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou derivado deste, é vantajoso em outras formas da administração em que este não requer o uso da injeção de uma seringa e agulha, e evita a necessidade para formulações orais de unidades de dosagens formuladas. Preferivelmente à administração sublingual de dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou derivado deste, de acordo com a presente invenção é adequado pela própria administração. Em certas formas de realização, as formulações da presente

invenção são vantajosos em que os propulsores tal como propulsores hidrofluorocarboneto tal como clorofluocarbonos voláteis (por exemplo propulsor 12), hidrofluoroalcanos voláteis (por exemplo 1,1,1.2- tetrafluoroetano e 1,1,1.2.3.3.3-heptafluoro-n-propano) e alcanos voláteis (por exemplo propano, butano) não são requeridos para liberar o dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou derivado deste, sublingualmente ao paciente.

Preferivelmente as formulações da presente invenção são liberadas como gotículas líquidas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons, preferivelmente pelo menos cerca de 20 mícrons, mais preferivelmente um diâmetro de meio de cerca de 20 a cerca de 200 mícrons. Mais preferivelmente as formulações são liberadas como gotículas líquidas que têm uma distribuição de tamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons, preferivelmente cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons, preferivelmente cerca de 20 mícrons a cerca de 100 mícrons, mais preferivelmente cerca de 30 mícrons a cerca de 70 mícrons.

Preferivelmente a liberação da formulação da presente invenção á mucosa sublingual por intermédio de resultados de pulverização na absorção rápida do dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou derivado deste.

Em certas formas de realização, as formulações da presente invenção são projetados para a administração sublingual.

Em certas formas de realização a presente invenção é direcionada à formulação de dronabinol sublingual que compreende as gotículas líquidas distintas que compreende uma quantidade eficaz de dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou derivado deste, as ditas gotículas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons, preferivelmente pelo menos cerca de 20 mícrons, mais preferivelmente um diâmetro de meio de cerca de 20 a cerca de 200 mícrons.

Em certas formas de realização, a presente invenção é direcionada à formulação de dronabinol sublingual que compreende as gotículas líquidas distintas de dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou derivado deste; em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável; as ditas gotículas tendo uma distribuição de tamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons, preferivelmente cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons, preferivelmente cerca de 20 mícrons a cerca de 100 mícrons, mais preferivelmente cerca de 30 mícrons a cerca de 70 mícrons.

Em certas formas de realização preferidas de formulações sublinguais, nenhuma das partículas têm um diâmetro que deveria permitir o dronabinol, sal farmaceuticamente aceitável deste ou derivado deste ser liberado ao pulmão na administração sublingual.

Em certas formas de realização, a presente invenção é direcionada a uma dose única da formulação de dronabinol sublingual, a dita unidade de dose que compreende as goticulas liquidas distintas de dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste; e um carreador liquido farmaceuticamente aceitavel; as ditas goticulas tendo um diametro de meio de pelo menos cerca de 10 microns, preferivelmente pelo menos cerca de 20 microns, mais preferivelmente um diametro de meio de cerca de 20 a cerca de 200 microns.

Em certas formas de realiza^ao, a presente ΐηνεηςδο e direcionada a uma dose iinica da formulasao de dronabinol sublingual, a dita unidade de dose que compreende as goticulas liquidas distintas de dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste; e um carreador liquido farmaceuticamente aceitavel; as ditas goticulas tendo uma distribui9ao de tamanho de cerca de 5 microns a cerca de 500 microns, preferivelmente cerca de 10 microns a cerca de 200 microns, preferivelmente cerca de 20 microns a cerca de 100 microns, mais preferivelmente cerca de 30 microns a cerca de 70 microns.

Em certas formas de realizagao, a presente inver^ao e direcionada a um metodo efetivo de administra^ao de anorexia associada com perda de peso nos pacientes com AIDS que compreende administrar sublingualmente uma formula^ao de pulveriza^ao liquida na forma de goticulas liquidas distintas tendo um diametro medio de pelo menos cerca de microns, preferivelmente pelo menos cerca de 20 microns, mais preferivelmente um diametro de meio de cerca de 20 a cerca de 200 microns, a um paciente humano com experiencia de anorexia, a dita formula9ao de pulveriza9ao liquida que compreende uma quantidade eficaz de dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste; ou derivado deste, dispersado em um carreador liquido farmaceuticamente aceitavel.

Em certas formas de realiza9ao, a presente inver^ao e direcionada a um metodo efetivo de administrafao de nausea e vomitos

associados com quimioterapia de cancer que compreende administrar sublingualmente uma formula^ao de pulveriza^ao liquida na forma de goticulas liquidas distintas tendo um diametro medio de pelo menos cerca de microns, preferivelmente pelo menos cerca de 20 microns, mais preferivelmente um diametro de meio de cerca de 20 a cerca de 200 microns, a um paciente humano com experiencia de nausea e vomitos associados com quimioterapia de cancer, a dita formulagao de pulverizayao liquida que compreende uma quantidade eficaz de dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste, dispersado em um carreador liquido farmaceuticamente aceitavel.

Em certas formas de realiza9ao, a presente ΐηνεηφδο e direcionada a um metodo efetivo de administragao da anorexia associada com a perda de peso nos pacientes com AIDS que compreende administrar sublingualmente uma formula^ao de pulveriza^ao liquida na forma de goticulas liquidas distintas tendo uma distribui^So de tamanho de cerca de 5 microns a cerca de 500 microns, preferivelmente cerca de 10 microns a cerca de 200 microns, preferivelmente cerca de 20 microns a cerca de 100 microns, mais preferivelmente cerca de 30 microns a cerca de 70 microns a um paciente humano com experiencia de anorexia; a dita formula9ao de pulveriza?ao liquida que compreende uma quantidade eficaz de dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste, dispersado em um carreador liquido farmaceuticamente aceitavel.

Em certas formas de realizagao, a presente inver^ao e direcionada a um metodo efetivo de administra9ao de nausea e vomitos associados com quimioterapia de cancer que compreende administrar sublingualmente uma formulayao de pulverizaySo liquida na forma de goticulas liquidas distintas tendo uma distribuigSo de tamanho de cerca de 5 microns a cerca de 500 microns, preferivelmente cerca de 10 microns a cerca de 200 microns, preferivelmente cerca de 20 microns a cerca de 100 microns, mais preferivelmente cerca de 30 microns a cerca de 70 microns a um paciente humano com experiencia de nausea e vomitos associados com quimioterapia de cancer; a dita formula9ao de pulverizagao liquida que compreende uma quantidade eficaz de dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste, dispersado em um carreador liquido farmaceuticamente aceitdvel.

Em certas formas de realiza^So, a presente inven^ao e direcionada ao dispositivo que inclui um reservatorio contendo uma dose unica de uma formula9ao que compreende uma quantidade eficaz de dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste em um carreador liquido farmaceuticamente aceitavel; ο dispositivo tendo um atuador que quando atuado libera a dose unica da formula9ao liquida na forma de goticulas liquidas tendo um diametro medio de pelo menos cerca de 10 microns, preferivelmente pelo menos cerca de 20 microns, mais preferivelmente um diametro de meio de cerca de 20 a cerca de 200 microns. Preferivelmente, ο dispositivo libera uma dose terapeuticamente eficaz da formulafao liquida na forma de goticulas liquidas tendo uma distribuigao de tamanho de cerca de 5 microns a cerca de 500 microns, preferivelmente cerca de 10 microns a cerca de 200 microns, preferivelmente cerca de 20 microns a cerca de 100 microns, mais preferivelmente cerca de 30 microns a cerca de 70 microns.

Em certas formas de realiza^So, a presente invengSo e direcionada a um dispositivo de dose multipla que inclui um reservatorio contendo uma formula9ao liquida que compreende dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste em um carreador liquido farmaceuticamente aceitavel; ο dispositivo tendo um atuador que quando atuado libera uma dose terapeuticamente eficaz da formulagao liquida na forma de goticulas liquidas tendo um diametro medio de pelo menos cerca de microns, preferivelmente pelo menos cerca de 20 microns, mais

preferivelmente um diametro de meio de cerca de 20 a cerca de 200 microns. Preferivelmente, ο dispositivo libera uma dose terapeuticamente eficaz da formula9ao liquida na forma de goticulas liquidas tendo uma distribui9ao de tamanho de cerca de 5 microns a cerca de 500 microns, preferivelmente cerca de 10 microns a cerca de 200 microns, preferivelmente cerca de 20 microns a cerca de 100 microns, mais preferivelmente cerca de 30 microns a cerca de 70 microns.

Em certas formas de realiza9ao, a presente invengSo e direcionada a um metodo efetivo de administra^ao de anorexia associado com perda de peso nos pacientes com AIDS que compreende a utiliza^ao de um dispositivo de pulveriza^ao que inclui um reservatorio incluindo uma formula9ao liquida que compreende dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste em um carreador liquido farmaceuticamente aceitavel; e um atuador pelo qual a atua9ao libera uma quantidade eficaz terapeuticamente das goticulas liquidas a serem pulverizados do dispositivo tendo um diametro medio de pelo menos cerca de 10 microns, preferivelmente pelo menos cerca de 20 microns, mais preferivelmente um diametro de meio de cerca de 20 a cerca de 200 microns.

Em certas formas de realizagSo, a presente ίηνεηςδο e direcionada a um metodo efetivo de administrafao da anorexia associado com perda de peso nos pacientes com AIDS que compreende a utilizagao de um dispositivo de pulverizagao que inclui um reservatorio incluindo uma formula9ao liquida que compreende dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste em um carreador liquido farmaceuticamente aceitavel; e um atuador pelo qual a atua9ao libera uma quantidade eficaz terapeuticamente das goticulas liquidas a serem pulverizados do dispositivo tendo um diametro medio de pelo menos cerca de 10 microns, preferivelmente pelo menos cerca de 20 microns, mais preferivelmente um diametro de meio de cerca de 20 a cerca de 200 microns.

Em certas formas de realizagao, a presente ΐηνεηςδο e direcionada a um metodo do tratamento de nausea e vomitos associados com quimioterapia de cancer que compreende a utiliza^ao de um dispositivo de pulveriza^ao que inclui um reservatorio incluindo uma formulagSo liquida que compreende dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste; e um carreador liquid。farmaceuticamente aceitavel; e um atuador pelo qual a atuagSo libera uma quantidade eficaz terapeuticamente das goticulas liquidas tendo uma distribui9ao de tamanho de cerca de 5 microns a cerca de 500 microns, preferivelmente cerca de 10 microns a cerca de 200 microns, preferivelmente cerca de 20 microns a cerca de 100 microns, mais preferivelmente cerca de 30 microns a cerca de 70 microns.

Em certas formas de realizafao, as formula^oes da presente invenfao sao adequados para a administra^ao transmucosal, incluindo, por exemplo, administra?§io bucal.

Em certas formas de realiza^So，a presente inven^ao ainda e direcionado a um metodo de administraq^o transmucosalmente dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste, a um humano na formula9ao em que uma ροΓςδο substancial do dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste nao serao passados aos pulmdes do paciente. Em certas formas de realiza9ao preferida, a area transmucosal e a area bucal de um humano.

Em certas formas de realiza^ao, a presente ίηνεηςδο ainda e direcionado ao uso da formulayao como deflnido acima para a fabricagao do medicamento pelo uso como um estimulo do apetite para a administra^So da anorexia associado com perda de peso nos pacientes com AIDS e um antiemetico para a nausea e vomitos associados com quimioterapia de cancer.

Em certas formas de realizapao, as formula9oes de acordo com a ΐηνεηςείο sao preferivelmente embalagens como uma solu9ao de volume contendo doses miiltiplas em um sistema de pulverizagao da bomba de ar que

compreende um recipiente selado ajustado com uma bomba de medifao. Em certas formas de realizagao alternativas as formula9oes de acordo com a inven9ao sao preferivelmente embaladas como uma solugao de dose iinica simples em um sistema de pulverizagao de bomba de dose unica simples que compreende um recipiente selado ajustado com uma bomba.

Tipicamente um paciente e tratado pela administra^So sublingualmente de 1 a 2 atua?0es, a partir da bomba de pulveriza9ao. Uma outra vantagem da libera9ao de pulveriza9ao sublingual e a capacidade para facilmente titular os pacientes por 1 ou 2 doses como requerido pela atua^So simples. Esta nao e tipicamente ο caso com outras formas de IiberagSo de medicament。(emplastos, losangos, tabletes, supositorios).

A pulveriza9ao de a^ao da bomba e caracterizada no requerimento da aplica^So da pressao externa pela atua9ao, por exemplo, manual externo, pressao iniciada mecanicamente ou eletrica. Este e em contraste por sistemas pressurizados, por exemplo, pulverizadores aerossol que conduzem ο propulsor, onde a atua^ao e tipicamente atingida pela liberagao controlada da pressao por exemplo, pela abertura controlada de uma valvula.

Em certas formas de realizayao os pulverizadores da bomba sao preferidos como ο uso do pulverizador de bomba com uma formula9ao da presente inven9ao que permite para a administragSo de goticulas ou particulas tendo um diametro medio de pelo menos cerca de 10 microns, preferivelmente pelo menos cerca de 20 microns, mais preferivelmente um diametro de meio de cerca de 20 a cerca de 200 microns, e/ou preferivelmente tendo uma distribuigSo do tamanho de cerca de 5 microns a cerca de 500 microns, preferivelmente cerca de 10 microns a cerca de 200 microns, preferivelmente cerca de 20 microns a cerca de 100 microns, mais preferivelmente cerca de 30 microns a cerca de 70 microns. Este e em contraste por um sistema pressurizado que pode resultar em particulas menos do que 5 microns. As goticulas ou particulas liquidas tendo um diametro de menos do que cerca de 5 microns tem ο potencial para entrar nos pulm5es de um humano na administra9ao. Tal entrada nos pulmoes deve levar a um aumento em paciente por variabilidade do paciente na absorfao do dronabinol. Alem disso, a absor9ao de dronabinol nos pulmoes devem levar a uma absor9ao aumentada e efeitos secundarios aumentados, incluindo depressao respiratoria que pode ser fatal.

Em certas formas de realizafao preferida, ο tamanho da goticula das formula95es liberadas ainda fornecem um aumento na area de superficie sendo sublingualmente pulverizadas como oposto a serem colocadas sob a lingua com, por exemplo, um conta-gotas.

Em certas formas de realiza9ao preferida, um dispositivo de

IiberagSo e um dispositivo tal como aquele descrito na Patente US N°. 6.866.566; 6.877.672; 6.772.915; 6.725.857; 6.705.493 6.679.248; 6.578.741; 6.527.144; 6.484.715; 6.478.196; 6.461.322 6.446.839; 6.427.878; 6.367.473; 6.364.166; 6.321.942; 6.234.366 6.227.413; 6.059.151; 6.059.150; 6.055.979; 5.944.222; 5.901.883 5.813.570; 4.565.302; 4.532.967; 6.964.381; 6.860.411; 6.824.020 6.817.490; 6.585.172; 6.443.370; 6.427.680; 6.425.499; 6.401.987 6.398.074; 6.264.065; 5 .950.877; 5 .328.099; 5.301.846; e outros que sao descritos em

certas formas de realizafao como sendo adequadas para administragao nasal.

Outros dispositivos adequados para ο uso de acordo com as formula95es da presente inven^ao sao descritos na Patente US N0 6.808.085;

6.736.293; 6.732.955; 6.708.846; 6.626.379; 6.626.330; 6.626.328; 6.454.185; 6.427.876; 6.427.684; 6.419.167; 6.405.903; 6.352.181; 6.308.867; 6.257.461; 6.257.454; 6.250.509; 6.227.415; 6.209.760; 6.179.164; 6.109.547; 6.062.430; 6.026.992; 5.992.704; 5.992.703; 5.988.449; 5.967.369; 5.964.417; 5.950.879; 5.938.125; 5.927.559; 5.921.444; 5.893.484; 5.875.938; 5.862.962; 5.860.567; 5.816.504; 5.813.570; 5.803.311; 5.791.518. 5.692.650; 5.655.689; 5.584.417; 5.520.337 5.437.398

5.366.122

5.295.628

5.203.840

4.946.069

4.826.048

4.728.008

6.824.021

6.938.802

6.832.072

6.805.301

6.772.913

6.698.627

6.655.549

6.581.852

6.488.185

6.422.429

6.343.722

6.257.457

6.186.371

5.988.496

5.769.325

5.482.188

5.519.980

5.427.280

5.335.823

5.289.946

5.147.087

4.944.430

4.823.991

4.726.747

6.779.690

6.933.850

6.830.163

6.805.263

6.769.579

6.698.623

6.651.846

6.571.991

6.471.097

6.409.049

6.662.561

6.234.363

6.155.496

5.950.871

RE35.683

5.476.198

5.482.193

5.395.032

5.326.000

5.277.334

5.115.980

4.934.568

4.821.923

4.694.977

6.776.312

6.929.156

6.817.490

6.789.750

6.758.371

6.663.019

6.601.735

6.554.160

6.460.781

6.398.079

6.315.169

6.234.168

6.119.897

5.931.386

5.692.492

5.366.115

5.469.989

5.375.745

5.323.936

5.257.726

5.110.052

4.921.142

4.817.829

4.694.976

6.971.559

6.918.514

6.817.489

6.789.706

6.752.298

6.659.314

6.595.395

6.536.635

6.460.740

6.360.919

6.273.303

6.221.054

6.105.826

5.850.948

5.568.884

5.337.923

5.443.185

5.368.201

5.316.198

5.228.586

5.011.046

4.871.092

4.776.498

4.566.611

6.948.640

6.913.205

6.811.060

6.786.369

6.742.677

6.659.307

6.592.010

6.527.149

6.460.738

6.349.856

6.273.300

6.209.759

6.021.930

5.803.318

5.566.865

5.249.713

5.439.177

5.366.122

5.301.841

5.209.375

4.958.752

4.830.284

4.762.475

6.851.583

6.945.473

6.866.168

6.811.057

6.783.035

6.705.062

6.655.550

6.588.629

6.527.148

6.446.841

6.345.737

6.261.274

6.189.741

6.012.615

5.799.810

5.511.698

5.237.797

5.234.135; 5.226.563; 5.190,192; 5.176.296; 5.127.548; 4.966.313; 4.91.840 4.245.967; 4.030,667; e outros.

Todas as Patentes citadas neste sao portanto incorporadas por referenda em sua totalidade. Embora um dispositivo de libera?6es debatidos

nas Patentes descritas acima podem ser adequadas para a administrasao nasal ou inalafao, de acordo com certas formas de realiza9ao da presente inven9ao um dispositivo de IiberaySes sao especificamente adaptados a serem adequados para a administra9ao sublingual de uma formula9ao.

Preferivelmente ο dispositivo de acordo com a presente inven9ao e adaptado a Iibera^So sublingual na formula9ao sublingual em uma maneira controlada preferivelmente tal que apenas as goticulas tendo um diametro medio de pelo menos cerca de 10 microns, preferivelmente pelo menos cerca de 20 microns, mais preferivelmente um diametro de meio de cerca de 20 a cerca de 200 microns sao liberadas ao paciente. Mais preferivelmente apenas as goticulas tendo uma distribuiySo de tamanho na faixa de cerca de 5 microns a cerca de 500 microns, preferivelmente cerca de microns a cerca de 200 microns, preferivelmente cerca de 20 microns a cerca de 100 microns, mais preferivelmente cerca de 30 microns a cerca de 70 microns.

Preferivelmente ο dispensador e construido em uma tal maneira que este pode ser realizado e simultaneamente operado, de maneira confiavel, com os dedos, ou com tres dedos de uma mao, e podem ser usados, por exemplo, na maneira de um pulverizador sublingual. O dispensador pode ser construido como um dispensador disponivel que, seguindo ο vacuo da camara media, nao tem que ser reajustado e pode ser portanto construido como um componente padrao simples, que recebe a bomba, a formula?ao, os canais e opcionalmente, as valvulas ou fechamentos dentro de uma cobertura externa, que na visao secundaria pode ser asperamente na forma de T ou na forma de Y.

Se ο dispensador e um vacuo em um trayo simples da bomba em por9oes sucessivas ou em um trapo completo da bomba, e nao sera reajustado, entao ο dispensador pode ser substancialmente fechado firmemente com rela^ao ao exterior na por9ao de partida.

Em certas formas de realizagao preferidas, um dispositivo de liberagao (por exemplo, tal como um dispositivo de bomba pulverizadora) inclui um bloqueio no mecanismo. Preferivelmente ο bloqueio no mecanismo permite para a administra^ao de apenas uma dose iinica, e preferivelmente evita ο abuso do dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste, por apenas permitindo a administra?ao de uma dose e bloqueando a administra?ao adicional por um periodo certo e/ou pre- determinado de tempo. Em certas formas de realiza^So, depois de um ou mais ciclos de atuafao, ο atuador pode ser automaticamente transferido na posi9ao de bloqueio, de modo que realizando-se um seguinte ciclo de atua9ao aleatoria ou deliberadamente, uma libera^ao deve acontecer. O bloqueio pode acontecer na por^ao de partida, posiq^o de atua^ao e/ou em uma posigao intermediaria e ambos podem atuar contra a atua^ao e contra a volta ou contra um destes movimentos sozinho ou diversos nas posi^oes de bloqueio com a mesma ou diferentes a9oes de bloqueio sao possiveis. Em certas formas de realizagao, ο dispositivo pode ser pre-

medido ou alternativamente, ο dispositivo pode ser um dispositivo medido. Os dispositivos pre-medidos preferivelmente contem doses medidas previamente ou uma fra^ao de dose em alguns tipos de unidades (por exemplo, quantidade de dosagem unica simples de solugao, bolhas simples ou miiltiplas ou outras cavidades) que podem ser incluidas no dispositivo durante a fabrica9ao ou pelo paciente antes do uso. As unidades do dispositivo medido tipico tem um reservatorio contendo a formulagao suficiente para as doses miiltiplas que sao liberadas como pulverizadores medidos pelo proprio dispositivo quando ativado pelo paciente. Os fatores importantes a considerar com a fabricagao do

dispositivo sao a reprodutibilidade da dose, a coluna de pulverizagao, e a distribuiyao dos tamanhos das particula/goticulas, que podem afetar a libera9ao do dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou

derivado deste, sob a lingua. Mantendo a reprodutibilidade destes parametros direto ao periodo dativo de expira^ao e garantindo a funcionalidade do dispositivo (por exemplo, mecanismo de pulveriza9ao, caracteristicas eletronicas, sensores) atraves deste tempo de vida sob as condi9oes do uso do paciente e importante como qualquer altera9ao nestes parametros devem levar a variabilidade na dosagem e absor9ao, que deve levar aos efeitos colaterais potenciais.

A dose administrada da formula9ao do medicamento de pulveriza9ao pode ser dependente do projeto, reprodutibilidade, e caracteristicas de desempenho do sistema de fechamento recipiente. Um dispositivo adequado que fornece a distribui^ao do tamanho da goticula/particula desejada e um fator importante para ο desempenho correto do produto dronabinol. Os parametros de atua9ao (por exemplo, for^a, velocidade, periodos de conserva^ao e volta) tambem deve ser considerado com respeito ao dispositivo. Alem disso, ο dispositivo pode ser compativel com os componentes da formula9ao. Alem disso, ο dispositivo deve ser projetado para prevenir a medida parcial do dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste, a formula^ao quando usada de acordo as instru96es do paciente para ο uso.

Um dispositivo tipico inclui uma unidade de base, um atuador de descarga, um orificio para uma formula9ao a ser liberado a partir do dispositivo, e um meio do reservatorio. Preferivelmente um reservatorio e fornecido como uma camara que dispensa e e enchida ja na produ9ao do dispositivo. O meio do reservatorio preferivelmente define um conteudo medido de dronabinol, um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste, a ser descarregado na ativafao simples.

De acordo com certas formas de realizagao da ΐηνεηςδο, um reservatorio, ou um espa^o deste recebendo ο meio que e preferivelmente uma forma alongada preferivelmente tendo uma espessura de parede que e constante na circunferencia e comprimento do corpo do reservatorio. O corpo do reservatorio pode ser formado simplesmente pela se^So por uma cavidade cilindrica de plastico, ago, tal como aqo inoxidavel, material transparente, tal como vidro, ou outros de modo que esta produ^ao e muito simples.

Preferivelmente um corpo atuador e fornecido em uma unidade do dispositivo, que e movel relativo ao orificio para a ativagSo de descarga. Este corpo, no curso do movimento de atuasao, abre ο fechamento da camara, por exemplo pela perfura9ao. O espago dentro desta camara pode unir-se diretamente ao meio no reservatorio, acomodando ο corpo de abertura ou ο reservatorio pelo menos em parte e configurado como um espago de pressao que antes de ser aberto e uma pressao elevada. O corpo de abertura pode ser formado diretamente pelo reservatorio.

Preferivelmente durante uma parte do movimento de atuagao seguindo a posigSo de partida uma pressao elevada esta construida. Em uma ροΓςδο subsequente do movimento de atua^ao continuando na mesma diregao， ο meio e remediado da pressao em um dos lados e comunicados ao meio do orificio neste lado. Tal como, devido a agao da pressao no lado, ο meio e empurrado do reservatorio e atraves do orificio.

Tipicamente como a formula9ao liquida deixa ο orificio, as goticulas liquidas seguem uma trajetoria que e influenciada pelo forma do orificio do dispositivo. Em certas formas de realizafao, ο tamanho da goticula, geometria de pulveriza9ao, e a origem da pulveriza^ao sao dependentes do projeto da bomba e/ou das propriedades da formula^ao. Em certas formas de realizagao，a orientagSo do atuador, projeto da bomba, e as propriedades da formulagao influenciarao a cimetria de pulverizagSo e a forma.

Em certas formas de realizagao, ο dispositivo da presente ϊηνβηςδο ainda inclui um tampao. Preferivelmente ο tampao compreende um material que impede ou substancialmente impede a absorgao do dronabinol,

sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste. Um tampao adequado para ο uso de acordo com ο dispositivo da presente inven9ao e, por exemplo, um tampao comercializado por West Pharmaceutical Services, Inc. Em certas formas de realizagSo preferidas, ο tampao tem a seguinte composi9ao e caracteristica: 1) elastomero: bromobutila e/ou clorobutila; 2) refor90： material inerte; e 3) sistema de cura: nao convencional.

Em certas formas de realiza^So, ο dispositivo ainda inclui uma gaxeta. Preferivelmente, a gaxeta compreende um material que impede ou substancialmente impede a absor^a。do dronabinol, sal farmaceuticamente aceitavel deste ou derivado deste. Uma gaxeta adequada para ο uso de acordo com ο dispositivo da presente invenfao e, por exemplo, um tampao comercializado por West Pharmaceutical Services, Inc. Em certas formas de realiza9ao preferidas, a gaxeta tem a seguinte composigao e caracteristica: 1) elastomero: bromobutila e/ou clorobutila; 2) reforpo: material inerte; e 3) sistema de cura: nao convencional.

A distribui9ao do tamanho da goticula pode ser determinado usando uma metodologia de difragao a laser, tal como por exemplo, Malvern Pulverizadortec® com ο software RT Sizer. Um dispositivo Malvern Mastersizer S, por Malvern Instruments Limited (U.K.), tambem pode ser usado para determinar a distribui^So do tamanho. Um Malvern Mastersize S e um analisador de tamanho de particula modular que oferece a versatilidade da medigao. Este pode medir ο tamanho da goticula de pulveriza^ao bem como amostras iimidas e secas. As particulas de sub-micron por uns poucos milimetros podem ser medidos com ο Malvern Mastersizer S. Alem disso, as esta9oes de atuagao automaticas para os testes bioequivalentes in vitro comparativos para diminuir a variabilidade associada com a atua^ao manual tambem pode ser usada quando determinado ο tamanho da distribui^ao da goticula.

Preparagdes em geis transdermicos

A administra9ao transdermica fornece uma via de administra9ao onde outras vias tal como oral e pulmonar nao sao adequadas. Estas fonnula9oes sao preferivelmente preparadas pela adi9ao e mistura de um ou mais agentes em geis, uma base adequada e um ou mais intensificadores de absorfoes as formula?5es nebulizadoras mencionadas acima. O gel e transferido no recipiente adequado feito a partir de um material fannaceuticamente aceitavel, por exemplo, plastico ou vidro para a administra^ao conveniente. As faixas de dosagem variam com a escolha de canabinoide, entretanto em certas formas de realiza9ao onde ο canabinoide e dronabinol, a dose sera ajustada para fornecer uma dosagem que e terapeuticamente equivalente a dosagem oral de Marinol. Formulagdes intravenosas

A administra9ao intravenosa tambem fornece uma via de administrafao onde outras vias tais como oral, pulmonar e sublingual nao sao desejadas ou adequadas. A via intravenosa de administragao e particularmente vantajosa onde a absorfao irregular e um interesse. Estas formula9oes sao preparadas de acordo com ο procedimento usado para preparar as solu^oes nebulizadoras mencionadas acima. Em certas formas de realizaySo, as formulafoes tambem podem conter os modificadores de pH e ou agente modificador de tonicidades para limitar a irrita9ao a veia sanguinea na administra9ao. As formula9oes podem entao ser transferidas em frascos de tampao simples ou multi-doses e subsequentemente a injegao com uma agulha e seringa. As faixas de dosagem variam com a escolha de canabinoide. Em certas formas de realiza^So，a dose sera ajustada para fornecer uma dosagem que e terapeuticamente equivalente a dosagem oral de Marinol. Um habilitado estimara que a dose sera tipicamente inferior do que a dose liberada atraves de outras vias de administragSo como uma via intravenosa que fornece essencialmente a biodisponibilidade completa de uma dose administrada. Preparagdes oftdlmicas

A administra9ao oftalmica fornece uma via de administra^ao onde a agao pretendida envolve ο sistema ocular. As formula9oes oftalmicas sao preparadas de acordo com ο procedimento descrito para a prepara?So das formula9oes nebulizadoras mencionadas acima. Em certas formas de realizasao, as prepara9oes oftalmicas tambem conterao modificadores de pH e ou agente modificador de tonicidades a fim de substancialmente evitar a irrita^ao ao olho na administra9ao.

Em outras certas formas de realizagao, a formula^So oftalmicas sao unguentos. Em outras certas formas de realizafao, as formulafdes contendo lanolina, petrolato, um glicol de peso molecular alto, por exemplo, PEG-400, oleo mineral, ou combina9oes destes. Em certas formas de realizasao, as formula9oes ainda compreendem agua.

A formula9ao oftalmica pode ser entao transferida em recipientes simples ou multi-doses, feito do material farmaceuticamente aceitavel adequado para a administragSo oftalmica. As faixas de dosagem variam com a escolha de canabinoide. O canabinoide estara presente em uma concentra9ao tal que uma dosagem fornecera uma quantidade eficaz terapeuticamente de canabinoide para tratar uma condigao dos olhos, por exemplo, glaucoma.

Em certas formas de realiza?5o da ΐηνεηςδο, a formulagao oftalmica contendo dronabinol em uma concentragao de cerca de 1 % em peso. Em outras certas formas de realizaq^o, a dosagem fornece cerca de 0,01 mg a cerca de 10 mg de dronabinol, preferivelmente cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg, e e mais preferivelmente cerca de 1 mg a cerca de 3 mg.

A inven9ao tambem e direcionada as formula0es estaveis canabinoides aquosas para a administra^ao intravenosa. Em certas formas de realizasao onde uma formula^So contendo dronabinol, a dosagem intravenosa e de cerca de 0,01 mg a cerca de 50 mg.

Em formas de realiza9ao preferida, a formula9ao de

canabinoides da ίηνεηςδο nao degradam por uma extensao nao aceitavel tal que ο produto final (forma de dosagem de canabinoide) tem uma vida propria de pelo menos cerca de 2 anos. Como mencionado previamente, este significa que ο ingrediente ativo (por exemplo, dronabinol) dentro da forma de dosagem permanece dentro de 90 a 110% desta quantidade inicial na forma de dosagem durante ο desejado (por exemplo, rotulado) vida propria da forma de dosagem (por exemplo, um minimo de 2 anos depois da data de fabrica^So da forma de dosagem). Ainda em uma forma de realiza^ao preferida, onde a forma de dosagem contendo dronabinol como ο ingrediente ativo, a forma de dosagem nao contera mais do que 2% de D8THC durante a vida propria reivindicada da forma de dosagem. Ainda em uma forma de realiza<?ao preferida, onde a forma de dosagem contendo dronabinol, a forma de dosagem nao contera mais do que 2% de canabidiol durante a vida propria reivindicada da forma de dosagem. Ainda em uma forma de realizaq^o preferida, onde a forma de dosagem contendo dronabinol, a forma de dosagem nao contera mais do que 1% do exo-THC. Em certas formas de realiza?ao especialmente preferidas onde a forma de dosagem contendo dronabinol como ο ingrediente ativo, a forma de dosagem contera a seguinte dura9ao nesta vida propria reivindicada: (i) nao menos do que 90% do conteudo de dronabinol inicial; (ii) nao mais do que cerca de 2% de canabinol; (iii) nao mais do que cerca de 2% delta-8-THC; (iv) nao mais do que 2% de canabidiol; (v) nao mais do que cerca de 0,5% do exo-THC; ou qualquer combina^So do precedente. Embora ο exo-THC nao e um degradante de dronabinol, este e uma impureza formada durante a sintese de dronabinol. Estas faixas de degradantes/impurezas particulares podem ser aplicadas por outros canabinoides, tambem.

Este e acreditado que as formula9oes canabinoides aquosas de acordo com a presente ίηνεηςδο sao significantemente mais estaveis do que as formula9oes na tecnica que descrevem as quantidades limitadas de agua ou exposifao a agua por periodos limitados de tempo durante a fabrica^ao (por exemplo Dedhiya, et al). Os estudos de estabilidade apresentados nos exemplos anexados sao acreditados para confirmar que pela utiliza9ao de co- solventes organicos bem como meio aquoso tamponado, e opcionalmente estabilizadores, ο produto do medicamento canabinoide que e obtido e estavel por pelo menos cerca de dois anos em temperatura ambiente. Via de administragao

As formula9oes da presente inven9ao sao preferivelmente administradas pelas seguintes vias: pulmonar, por exemplo, por intermedio de nebulizador; oralmente, por exemplo por intermedio de xarope oral, sublingualmente, por exemplo, por intermedio um pulverizador sublingual; intravenosamente; transdermicamente, por exemplo, por intermedio de um gel topico e oftalmicamente, por exemplo, por intermedio um unguento ou gota liquida. Entretanto, um habilitado na tecnica estimara que as formula9oes estabilizadas canabinoides aquosas da presente inver^ao nao sao limitadas a administragao por estas vias, e podem ser administradas por intermedio da via nasogastrica, uma via intramuscular, ou pela absorySo direta atraves dos tecidos da membrana mucosal (por exemplo, bucalmente ou retalmente). Embora as formula9oes especificamente apropriadas para a administra^So pulmonar, oral, sublingual, intravenosa; transdermica, e oftalmica sao presentemente preferidas, as composi9oes da presente inven^ao tambem podem ser formuladas para a administragao vaginal, retal, parenteral ou transmucosal. Deste modo, a forma de dosagem pode ser uma solu^ao, suspensao, emulsao, supositorio, pulverizador, aerossol, gel, gotas, xarope, elixir, ou outras formas de dosagem, como desejado. Dosagem

A faixa da dosagem oral de dronabinol ou outros canabinoide pode variar amplamente de 2,5 mg a 20 mg diariamente, em doses simples ou divididas, ou quantidades equivalentes terapeuticamente de um ou mais outros canabinoides podem ser utilizados (como pode ser determinado por um habilitado na tecnica). Por outras vias de administragao，tal como pulmonar, sublingual, intravenosa e transdermica, em que ο efeito terapeutico desejado e similar ao efeito terapeutico atingido com a libera^ao oral, a dosagem variara para liberar uma quantidade de canabinoide que sera terapeuticamente equivalente a dose oral desejada.

A quantidade de canabinoide presente na dosagem tambem variara de acordo com a potencia canabinoide particular na administraQao, (por exemplo, potencia mais alta na libera^ao que requerera menos canabinoide). Vantagens da invengao

O produto Marinol® marcado (solu^ao de Dronabinol em capsulas macias de gelatina) e altamente instavel em temperatura ambiente. Portanto ο fabricante de Marinol (Unimed Pharmaceuticals Inc.) recomenda que ο produto seja armazenado em condi9oes refrigeradas (2 a 8。C) ou frias (8 a 15°C) (Rotulo de embalagem Marinol, Physicians Desk Reference®, Ed. 2003). Tambem, as formula^des canabinoides aquosas antes na tecnica nao sao consideradas estaveis quando ο componente aquoso do carreador excede cerca de 20% v/v. Em concentra9oes mais altas de agua, ο canabinoide facilmente sai da solu9ao. Nao semelhante a tecnica anterior de formula^des canabinoides, a presente ΐηνεηςδο fornece uma formula^ao de canabinoide aquoso (por exemplo, dronabinol) do produto do medicamento que e preferivelmente estavel em todas as condi9oes - refrigeradas, frias e em temperatura ambiente (25°C/ 60% de RH). Os fatores que contribuem a estabilidade melhorada, particularmente em temperatura ambiente, da presente invengao inclui: ο uso de um sistema aquoso tamponado. Em certas formas de realiza^ao, os fatores adicionais que contribuem para a estabilidade melhorada das formas canabinoides das dosagens da presente inven9ao inclui a adi9ao de quantidades estabilizadoras eflcazes de bases organicas (por exemplo, etanolamina e meglumina); e/ou a adi9ao de quantidades adicionais estabilizadoras eficazes de anti-oxidantes (por exemplo, BHA, BHT, e ascorbato de sodio).

Em certas formas de realiza9ao preferida, a formula9ao de canabinoides da presente inver^o pode melhorar a liberafao do canabinoide com rela9ao a extensao, taxa, e/ou consistencia da absor9ao a partir do local da admini stragao · Usos da presente invengao

As formula9oes da presente invengSo sao iiteis no tratamento e preven^ao de muitas amplas faixas de distiirbios, incluindo, por exemplo, nausea, vomito, anorexia, caquexia, dor, afli^ao do trato gastrintestinal (tal como azia, indigestao, dor de estomago, azia estomacal), doen^a inflamatoria do intestino, doen^a de Crohn, gastrite, sindrome do intestino irritado, colite ulcerativa, enxaqueca, dores de cabe?a, sindrome pos-menstrual, demencia de Alzheimer, agita^ao, espasmos musculares e outros distiirbios de movimentos involuntarios, mal de Parkinson e sintomas do tipo Parkinsoniana, espasticidade como resultado de esclerose miiltipla, glaucoma e disturbios de ansiedade. Os canabinoides tais como dronabinol foram tambem relatados como mostrados a outras atividades biologicas que fornecem a si mesmo as aplica9oes terapeuticas possiveis, tal como no tratamento de enxaquecas, dores de cabega，injuria do cordao espinhal, ansiedade, glaucoma e como um analgesico (por exemplo, para tratar dor neuropatico). Os canabinoides tal como dronabinol podem ser usados junto com analgesicos relaxantes em uma maneira sinergistica para aliviar a dor; as vantagens da combina^So podem incluir a administra^ao diminuida dos relaxantes (levando a efeitos colaterais diminuidos) e podem ser relaxante-escasso (isto e, deixando a uma dose reduzida de relaxante para atingir um efeito equivalente). O dronabinol tambem foi usado no tratamento de cancer de caquexia (onde a perda de apetite induz a mal nutrigao em pacientes com cancer). Este tambem foi usado para tratar distiirbios de movimento incluindo distonia, doenga de Huntington, mal de Parkinson e sindrome de Tourette; epilepsia, e para a estimula9ao do apetite em mal de Alzheimer. O uso de formula95es de canabinoide preparadas de acordo com a presente ϊηνεηςδο e considerada por qualquer e todos dos usos acima, e qualquer outros usos conhecidos ou que tornam-se conhecidos por aqueles habilitados na tecnica.

DESCRICAO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZACAO PREFERIDAS

Os seguintes exemplos ilustram varios aspectos da presente ίηνεηςδο, e sao apresentados para auxiliar no entendimento da ίηνεηφείο. Estes exemplos nao devem ser construidos especificamente limitando a invenfao descrita e as reivindica9oes neste. As varia9oes da invengSo, incluindo a substitui^ao de todos os equivalentes agora conhecidos ou desenvolvidos mais tarde, que seria dentro da competencia daquele habilitado na tecnica, e as mudangas na formula9ao ou menores mudan^as no projeto experimental, sao considerados faltar dentro do escopo da inven^ao e reivindica9oes anexadas.

O seguinte equipamento e procedimento foi usado para desenvolver e analisar as formula9oes de dronabiol aquosas estaveis em temperatura ambiente: Exemplo 1

Procedimento de fabricapao por formulapoes nebulizadoras

O compostos do teste investigavel Delta-9-THC foi obtido. Todas as outras quimicas usadas nas formula9oes foram de grau farmaceutico. Equipamento Agilent 1100 HPLC Misturador (IKA) ou turbilhomador Agitador de placa digital por calor

Bequeres de Vidro Frascos volumetricos Pipeta de vidro com ο recipiente de vidro Rubber Bulb

Desenvolvimento da formulagao - Delta-9-THC em solugao de estoque de etanol

Delta-9-tetraidrocanabinol (dronabinol) e quimicamente sintetizado como pelos procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na tecnica, e e fornecido como um oleo resinoso amarelo claro que e viscoso em temperatura ambiente e endurecem na refrigera9ao. O dronabinol quimicamente sintetizado e fornecido em um frasco de fundo redondo com adaptador alto a vacuo com uma junta de selo de anel O 24/40 e tampao PTDE endurecido.

Dronabinol em etanol foi preparado como os seguintes: um banho de oleo (oleo de bomba a vacuo, Fisher CAS # 72623-87-1) foi aquecido a 90 a 950C. Um recipiente contendo ο delta-9-THC foi colocado no banho de oleo pre-aquecido por 10 minutos (depois removendo ο adaptador a vacuo do recipiente contendo D9-THC) ate a rota^ao em um liquido fluivel. O peso do recipiente de vidro a vacuo (W1) foi calculado. O D9-THC foi transferido ao recipiente pelo uso de uma pipeta de vidro.

O peso do recipiente com Delta-9-THC (W2) foi calculado. A quantidade exata de D9-THC transferido foi calculado de acordo com a seguinte formula: (AW=W2-Wi). A quantidade atual de D9-THC no recipiente foi calculado de acordo com a seguinte formula: D9-THC = AW χ Potencia. A quantidade atual de etanol sera adicionado a mistura para obter a concentra9ao requerida de delta-9-THC seja calculada. O etanol foi entao adicionado e misturado bem pelo turbilhonador por cerca de 5 minutos.

As formula9oes aquosas foram entao feitas pela adigao a solu9ao de estoque, polietileno glicol, propileno glicol, e fmalmente, solu9ao ou tampao de agua. A mistura foi entao misturada bem pelo turbilhonador por cerca de 5 minutos. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e uma amostra foi submetida a analise.

O frasco contendo D9-THC foi removido do banho de oleo. Um adaptador a vacuo foi colocado e a mistura foi deixada esfriar por cerca de uma hora. Depois posicione ο botao ao adaptador para a posigao de abrir, ο frasco contendo a mistura foi exposta a vacuo por cerca de minutos e entao e botao foi fechado. O frasco contendo a mistura foi entao armazenado em um refrigerador. Exemplo 2

Tampao com formulacoes nebulizadores de dronabiol (pH 7,01)

As formularies aquosas de dronabiol do Exemplo 2 contendo solu9ao de tampao (pH 7,10) foram preparadas de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 1. As formula9oes 2-A atraves de 2-E cada uma contendo 5 mg/mL de dronabinol com varia^ao das quantidades volumetricas de etanol, solufao de tampao, polietileno glicol e propileno glicol como apresentado na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1

Formula^ao # Cone, de (THC mg/mL) Etanol % v/v Tampao (pH 7,01)% v/v PEG % v/v PG % v/v 2-A 5,00 35,0 35,0 20,0 10,0 2-B 5,00 35,0， 38,3 16,7 10,0 2-C 5,00 40,0 35,0 15,0 10,0 2-D 5,00 40,0 37,0 13,0 10,0 2-E 5,00 30,0 35,0 25,0 10,0

Exemplo 3

r

Agua desionizada com formulapdes nebulizadores de dronabiol

As formula9oes aquosas de dronabiol do Exemplo 3 contendo agua desionizada foram preparadas de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 1 usando agua desionizada. As formula9oes 3-A atraves de 3-E cada uma contendo 5 mg/mL de dronabinol com varia9ao das quantidades volumetricas de etanol, agua desionizada, polietileno glicol e propileno glicol como apresentado na Tabela 2 abaixo. Tabela 2

Formula^ao # Cone, de Etanol DI de agua PEG PG THC % v/v % v/v % v/v % v/v (mg/mL) 3-A 5,00 35,0 35,0 20,0 10,0 3-B 5,00 35,0 38,3 16,7 10,0 3-C 5,00 40,0 35,0 15,0 10,0 3-D 5,00 40,0 37,0 13,0 10,0 3-E 5,00 30,0 35,0 25,0 10,0

Exemplo 4

Formulacoes nebulizadores de dronabiol com solucao de tampao e anti- oxidantes

A formula9ao de dronabinol aquosa 4-A foi preparada de

acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 2. A concentragao medida de dronabinol foi de 4,95 mg/mL, e consiste de quantidades volumetricas como os seguintes: 35,0% de etanol, 38,3% de solu9ao de tampao (pH 7,01)， 16,7% de polietileno glicol e 10,0% de propileno glicol. As formula9oes 4-B atraves de 4-H foram preparadas de acordo com a formula9ao 4-A, mas ainda contendo uma quantidade de um anti-oxidante descrito na Tabela 3 abaixo.

A formula^ao de dronabinol aquosa 4-1 foi preparada de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 2. A concentragSo medida de dronabinol foi de 4,95 mg/mL, e consiste de quantidades volumetricas como os seguintes: 40,0% de etanol, 37,0% de solucao de tampao (pH 7,01), 16,7% de polietileno glicol e 10,0% de propileno glicol. As formulafSes 4-J atraves de 4-P foram preparadas de acordo com a formulaQao 4-1, mas ainda contendo uma quantidade de um anti-oxidante descrito na Tabela 3 abaixo. Tabela 3 Formula^ao # Cone. (mg/mL) Etanol v/v % Tampao (pH 7.01) v/v % PEG v/v % PG v/v % Antioxidante v/v % 4-A 4,95 35,0 38,3 16,7 10,0 - 4-B 4,95 35,0 38,3 16,7 10,0 Palmitato ascorbico (0,1) 4-C 4,95 35,0 38,3 16,7 10,0 BHA (0,01) 4-D 4,95 35,0 38,3 16,7 10,0 BHT (0,01) 4-E 4,95 35,0 38,3 16,7 10,0 Galato de propila (0,15) 4-F 4,95 35,0 38,3 16,7 10,0 Ascorbato sodico (0,01) 4-G 4,95 35,0 38,3 16,7 10,0 Tocoferol (0,05) 4-H 4,95 35,0 38,3 16,7 10,0 MEA (0,5) 4-1 4,95 40,0 37,0 16,7 10,0 4-J 4,95 40,0 37,0 16,7 10,0 Palmitato ascorbico (0,1) 4-K 4,95 40,0 37,0 13,0 10,0 BHA (0,01) 4-L 4,95 40,0 37,0 13,0 10,0 BHT (0,01) 4-M 4,95 40,0 37,0 13,0 10,0 Galato de propila (0,15) 4-N 4,95 40,0 37,0 13,0 10,0 Ascorbato sodico (0,01) 4-0 4,95 40,0 37,0 13,0 10,0 Tocoferol (0,05) 4-P 4,95 40,0 37,0 13,0 10,0 MEA (0,5)

Exemplo 5

Formulacoes nebulizadores de dronabiol com solupao de tampao e anti- oxidantes

A formula9ao de dronabinol aquosa 5-A foi preparada de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 2. A concentragao de dronabinol foi de 5 mg/mL, e consiste de quantidades volumetricas como os seguintes: 43% de etanol, 10% de polietileno glicol - 400, 10% de propileno glicol e 37% de solu^ao de tampao (pH 7,01). As formula9oes 5-B atraves de 5-E foram preparadas de acordo com a formulaQao 5-A, mas ainda contendo uma quantidade de um anti-oxidante descrito na Tabela 4 abaixo.

A formulayao de dronabinol aquosa 5-F foi preparada de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 2. A concentra^ao de dronabinol foi de 5 mg/mL, e consiste de quantidades volumetricas como os seguintes: 50% de etanol, 5% de polietileno glicol - 400, 10% de propileno glicol e 35% de solugao de tampao (pH 7,01). As formula9oes 5-G atraves de 5-J foram preparadas de acordo com a formulagao 5-F, mas ainda contendo uma quantidade de um anti-oxidante descrito na Tabela 4 abaixo.

A formulafao de dronabinol aquosa 5-K foi preparada de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 2. A concentragao de dronabinol foi de 5 mg/mL, e consiste das quantidades volumetricas como os seguintes: 50% de etanol, 5% de polietileno glicol - 400, 5% de propileno glicol e 40% de solu^ao de tampao (pH 7,01). As formula9oes 5-L atraves de 5-O foram preparadas de acordo com a formula9ao 5-K, mas ainda contendo uma quantidade de um anti-oxidante descrito na Tabela 4 abaixo.

TabeIa 4

Formula^ao Cone, EtOH PEG-400 PG Tampao pH Antioxidantes # (mg/mL) v/v % v/v % v/v % 7,01 v/v % v/v % 5-A 5 43 10 10 37 Controle 5-B 5 43 10 10 37 BHA (0,01%) 5-C 5 43 10 10 37 BHT (0,01%) 5-D 5 43 10 10 37 BHA + BHT (0,05%) 5-E 5 40 13 10 37 Ascorbato de Na (0,01%) 5-F 5 50 5 10 35 Controle 5-G 5 50 5 10 35 BHA (0,01%) 5-H 5 50 5 10 35 BHT (0,01%) 5-1 5 50 5 10 35 BHA + BHT (0,05%) 5-J 5 50 5 10 35 Ascorbato de Na (0,01%) 5-K 5 50 5 5 40 Controle 5-L 5 50 5 5 40 BHA (0,01%) 5-M 5 50 5 5 40 BHT (0,01%) 5-N 5 50 5 5 40 BHA + BHT (0,05%) 5-0 5 50 5 5 40 Ascorbato de Na (0,01%)

Exemplo 6: Estudos da estabilidade

A conferencia internacional em harmonizaySo (ICH) das necessidades tecnicas para ο registro de medicamentos para ο uso de humanos (ICH) tem adotado padrdes cientificos para ο teste de estabilidade. Estes padroes sao a base de orientaySes reguladoras publicadas pelo FDA (Orientagao para indiistria, Ql A). O proposito dos testes de estabilidade e

para fornecer a evidencia em que a qualidade e seguranga dos produtos variam com ο tempo. Como pela orienta9ao FDA, um produto finalizado e determinado por uma data de expira9ao de dois anos de tentativa em temperatura ambiente (250C) se ο produto e estavel por 6 meses em condi9oes de teste aceleradas, 40°C (15。C acima da temperatura de armagenazem do termo longo projetado). No Exemplo 6 as formula^des aquosas de dronabiol do Exemplos 2 atraves de 5 foram analisados no periodo zero.

A concentragao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] foram determinados pelo uso do metodo HPCL (USP) compendial.

A concentrafao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formula?5es 2-A

atraves de 2-E no periodo zero sao listados na Tabela 5 abaixo. Tabela 5

Formula^ao # Cone, de THC (mg/mL) Potencia % CBD % CBN % D8-THC % Impurezas totais (%) % % Aumento 2-A 4,87 98,32 0,16 0,61 0,45 3,37 0,00 2-B 4,88 98,58 0,17 0,53 0,44 3,27 0,00 2-C 4,88 98,49 0,15 0,49 0,43 3,11 0,00 2-D 4,89 98,80 0,15 0,49 0,38 2,99 0,00 2-E 4,91 99,10 0,16 0,46 0,51 3,13 0,00

A concentragao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formulates 3-A atraves de 3-E no periodo zero sao listados na Tabela 6 abaixo.

Tabela 6

Formulagao # Cone, de THC (mg/mL) Potencia % CBD % CBN % D8-THC % Impurezas totais (%) % % Aumento 3-A 4,93 99,48 0,17 0,46 0,50 3,19 0,00 3-B 4,98 100,57 0,15 0,48 0,46 3,04 0,00 3-C 4,97 100,29 0,15 0,50 0,41 2,99 0,00 3-D 4,96 100,06 0,18 0,46 0,49 3,20 0,00 3-E 4,84 97,80 0,13 0,50 0,43 2,99 0,00

A concentragao de dronabinol e as impurezas/degradantes

[Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formulaq^es 4-A atraves de 4-0 no periodo zero sao listados na Tabela 7 abaixo. TabeIa 7

Formula^ao # Potencia % CBD % CBN % D8-THC % Impurezas totais (%) % % Aumento 4-A 100 0,21 0,55 0,55 4,17 0 4-B 100 0,2 0,49 0,45 3,69 0 4-C 100 0,07 0,46 0,55 3,40 0 4-D 100 0,07 0,45 0,61 5,01 0 4-E 100 0,07 0,49 0,62 3,64 0 4-F 100 0,07 0,47 0,61 3,67 0 4-G 100 0,12 0,34 0,60 3,84 0 4-H 100 0,07 0,47 0,64 4,07 0 4-1 100 0,21 0,52 0,53 3,92 0 4-J 100 0,29 0,54 0,48 3,5 0 4-K 100 0,10 0,46 0,64 4,25 0 4-L 100 0,08 0,46 0,59 5,04 0 4-M 100 0,09 0,53 0,62 3,87 0 4-N 100 0,08 0,55 0,59 3,93 0 4-0 100 0,11 0,49 0,60 4,14 0 4-P 100 0,07 0,44 0,55 4,10 0

A concentra9ao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formulafdes 5-A atraves de 5-0 no periodo zero sao listados na Tabela 8 abaixo. Tabela 8

FormuIa^ao # Potencia % CBD % CBN % D8-THC % Impi jrezas totais % % Aumento 5-A 100,00 0,26 0,52 0,46 3,67 0,00 5-B 100,00 0,26 0,46 0,54 4,09 0,00 5-C 100,00 0,26 0,46 0,57 3,76 0,00 5-D 100,00 0,26 0,46 0,58 3,93 0,00 5-E 100,00 0,26 0,46 0,59 3,89 0,00 5-F 100,00 0,27 0,44 0,57 4,09 0,00 5-G 100,00 0,26 0,46 0,59 3,81 0,00 5-H 100,00 0,26 0,47 0,59 3,92 0,00 5-1 100,00 0,26 0,47 0,59 3,70 0,00 5-J 100,00 0,25 0,46 0,57 4,32 0,00 5-K 100,00 0,28 0,44 0,55 4,34 0,00 5-L 100,00 0,30 0,47 0,59 3,81 0,00 5-M 100,00 0,30 0,45 0,56 3,83 0,00 5-N 100,00 0,30 0,46 0,58 3,94 0,00 5-0 100,00 0,30 0,46 0,55 3,74 0,00

Exemplo 7

No Exemplo 7 as formula9oes aquosas de dronabinol 2-A atraves de 2-E, as formulates 3-A atraves de 3-E, as formulates 4-B atraves de 4-P e as formula9oes 5-A atraves de 5-0 foram armazenados a 40°C por um mes e analisado de acordo com Exemplo 6.

A concentra?ao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formulaq^es 2-A atraves de 2-E depois da armazenagem a 40°C por um mes sao listados na Tabela 9 abaixo.

Tabela 9

Formula^ao # Cone, de Potencia CBD CBN D8-THC Impurezas totais THC % % % % (%) (mg/mL) % % Aumento 2-A 4,59 94,16 0,05 0,65 0,46 4,26 0,89 2-B 4,58 96,88 0,04 0,54 0,45 5,78 1,61 2-C 4,44 91,03 0,09 0,60 0,52 4,51 1,40 2-D 4,58 94,80 0,02 0,53 0,48 5,44 1,52 2-E 4,33 88,15 0,03 0,58 0,42 4,00 0,87

A concentra^ao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formulafoes 2-A atraves de 2-E depois da armazenagem a 40°C por um mes sao listados na Tabela 10 abaixo. TabeIa 10

Formula^ao # Cone, de Potencia CBD CBN D8-THC Impurezas totais THC % % % % (%) (mg/mL) % % Aumento 3-A 4,31 87,38 0,07 0,60 0,43 5,40 2,21 3-B 4,47 89,76 0,07 0,61 0,53 5,70 2,66 3-C 4,38 88,16 0,08 0,58 0,43 5,39 2,40 3-D 4,41 89,05 0,09 0,58 0,39 5,71 2,51 3-E 4,36 90,06 0,09 0,64 0,46 6,93 3,94

A concentrafao de dronabinol e as impurezas/degradantes

[Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formulaq^es 4-B atraves de 4-H e 4-J atraves de 4-P depois da armazenagem a 40°C por um mes sao Iistados na Tabela 11 abaixo. Tabela 11

Formula^ao # PotSncia CBD CBN D8-THC Impurezas totais (%) % Aumento 4-B 101,95 0,05 1,86 0,49 11,27 7,58 4-C 96,20 0,05 0,44 0,57 4,82 1,42 4-D 95,44 0,03 0,44 0,56 5,61 0,60 4-E 88,84 0,02 0,81 0,53 10,66 7,02 4-F 94,59 0,03 0,47 0,57 4,99 1,32 4-G 76,14 0,50 0,92 0,53 21,26 17,42 4-H 94,07 0,01 0,45 0,53 5,42 1,35 4-J 96,86 0,05 0,96 0,55 7,80 4,30 4-K 100,91 0,03 0,44 0,56 4,63 0,38 4-L 98,26 0,02 0,44 0,52 5,54 0,50 4-M 92,21 0,02 0,84 0,56 10,70 6,83 4-N 96，19 0,02 0,46 0,52 4,72 0,79 4-0 83,76 0,35 0,73 0,57 16,55 12,41 4-P 95,50 0,01 0,45 0,53 5,82 1,72

A concentragao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formula?5es 5-A atraves de 5-P depois da armazenagem a 40°C por um mes sao listados na Tabela 12 abaixo.

Tabela 12

Formula^ao # Potencia CBD CBN d8-THC Impurezas totais % % % % % aumento 5-A 97,79 0,04 0,63 0,57 6,65 2,98 5-B 96,27 0,17 0,45 0,55 4,74 0,65 5-C 96,19 0,07 0,45 0,57 5,23 1,47 5-D 98,92 0,03 0,46 0,59 4,78 0,85 5-E 99,52 0,03 0,47 0,55 5,72 1,83 5-F 95,96 0,02 0,46 0,60 5,10 1,01 5-G 98,81 0,04 0,45 0,63 5,36 1,55 5-H 97,45 0,02 0,46 0,57 4,74 0,82 5-1 96,69 0,03 0,48 0,56 4,73 1,03 5-J 99,22 0,03 0,48 0,57 5,49 1,17 5-K 98,34 0,04 0,48 0,59 5,57 1,23 5-L 96,03 0,04 0,47 0,58 5,30 1,49 5-M 97,47 0,04 0,46 0,61 5,46 1,63 5-N 99,67 0,05 0,48 0,57 5,40 1,46 5-0 99,05 0,04 0,49 0,56 5,69 1,95

Exemplo 8

No Exemplo 10 as formulagdes aquosas de dronabinol 2-A atraves de 2-E, as formula^oes 3-A atraves de 3-E, as formulafoes 4-B atraves de 4-H e H a J atraves de 4-P foram armazenados a 40°C por dois meses e analisados de acordo com Exemplo 6. A concentragao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD)，Canabinol (CBN) e D8THC] das formulates 2-A atraves de 2-E depois da armazenagem a 40°C por dois meses sao listados na Tabela 13 abaixo. Tabela 13

Formula^ao # Cone, de Potencia CBD CBN D8-THC Impurezas totais THC % % % % (%) (mg/mL) % % Aumento 2-A 4,69 96,27 0,09 0,75 0,42 7,81 4,44 2-B 4,64 94,98 0,09 0,71 0,51 5,82 2,55 2-C 4,74 97,08 0,08 0,65 0,44 5,41 2,30 2-D 4,68 95,63 0,08 0,62 0,50 5,51 2,52 2-E 4,62 94,22 0,11 0,64 0,47 5,50 2,37

A concentra^ao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formula?5es 3-A atraves de 3-E depois da armazenagem a 40°C por dois meses sao listados na Tabela 14 abaixo. Tabela 14

Formula^ao # Cone, de THC (mg/mL) Potencia CBD CBN D8-THC Impur ezas totais (%) % Aumento 3-A 4,56 92,51 0,07 0,88 0,42 7,64 4,45 3-B 4,62 92,75 0,08 0,82 0,50 7,55 4,51 3-C 4,69 94,49 0,07 0,69 0,49 7,02 4,03 3-D 4,55 91,85 0,08 0,69 0,48 7,38 4,18 3-E 4,46 82,14 0,09 0,84 0,46 8,43 5,44

A concentragao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formulates 4-B atraves de 4-H e 4-J atraves de 4-P depois da armazenagem a 40°C por dois meses sao listados na Tabela 15 abaixo.

15 TabeIa 15 Formula(ao # Potencia CBD CBN D8-THC Impurezas totals (%) % % % % % % Aumento 4-B 84,78 0,17 6,02 0,49 26,89 23,20 4-C 98,34 0,09 0,5 0,59 6,37 2,97 4-D 98,82 0,07 0,48 0,59 6,97 1,96 4-E 90,66 0,43 1,45 0,46 14,09 10,45 4-F 99,14 0,07 0,48 0,61 6,42 2,75 4-G 66,64 0,56 1,68 0,55 32,33 28,49 4-H 95,24 0,02 0,46 0,58 7,53 3,46 4-J 85,83 0,14 2,59 0,48 16,34 12,84 4-K 99,75 0,05 0,48 0,58 5,63 1,38 4-L 101,24 0,04 0,47 0,56 6,66 1,62 4-M 91,86 0,43 1,43 0,56 13,9 10,03 4-N 98,88 0,03 0,47 0,61 6,24 2,31 4-0 76,21 0,48 1,1 0,6 24,18 20,04 4-P 97 0,01 0,46 0,57 8,08 3,98

Exemplo 9

No Exemplo 9 as formula9oes aquosas de dronabinol 2-A atraves 2-E, as formula9oes 3-A atraves de 3-E, as formulates 4-C atraves de 4-H e H a K atraves de 4-P foram armazenados a 40°C por tres meses e analisados de acordo com Exemplo 6.

A concentrayao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formula9oes 2-A atraves de 2-E depois da armazenagem a 40°C por tres meses sao listados na Tabela 16 abaixo.

Tabela 16

Formula^ao # Cone, de THC (mg/mL) Potencia % CBD % CBN % D8-THC % Impur ezas totais (%) % % Aumento 2-A 4,53 93,12 0,13 0,87 0,47 7,74 4,37 2-B 4,50 92,18 0,13 0,80 0,51 6,51 3,24 2-C 4,72 96,85 0,12 0,67 0,35 5,89 2,78 2-D 4,67 95,48 0,12 0,68 0,48 6,12 3,13 2-E 4,62 94,09 0,12 0,68 0,34 5,80 2,67

A concentra^ao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formula96es 3-A atraves de 3-E depois da armazenagem a 40°C por tres meses sao listados na Tabela 17 abaixo. Tabela 17

FormuIa^ao # Cone, de THC (mg/mL) Potencia % CBD % CBN % D8-THC % Impur ezas totais (%) % % Aumento 3-A 4,36 88,40 0,09 0,94 0,35 9,03 5,84 3-B 4,39 88,04 0,11 1,11 0,50 9,76 6,72 3-C 4,59 92,33 0,08 0,87 0,48 8,54 5,55 3-D 4,40 88,77 0,09 0,90 0,50 9,57 6,37 3-E 4,33 89,33 0,09 1,15 0,50 10,70 7,71

A concentrafao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formulates 4-C atraves de 4-H e 4-K atraves 4-P depois da armazenagem a 40°C por tres meses sao listados na Tabela 18 abaixo. O teste da estabilidade das formula^Ses 4-B e 4- J foram interrompidos devido a precipitafao.

TabeIa 18

FormuIa^ao # Potencia % CBD % CBN % D8- THC % Impurezas totais (%) % % Aumento 4-C 93,55 0,24 0,53 0,6 9,49 6,09 4-D 95,72 0,2 0,52 0,57 9,53 4,52 4-E 86,05 0,65 2,08 0,56 17,98 14,34 4-F 91,36 0,14 0,57 0,57 8,85 5,18 4-G 47,75 0,61 2,44 0,51 45,83 41,99 4-H 85,66 0,04 0,51 0,53 10,64 6,57 4-K 99,66 0,06 0,48 0,6 6,81 2,56 4-L 93,6 0,08 0,5 0,6 8,48 3,44 4-M 87,1 0,6 1,93 0,52 17,1 13,23 4-N 98,75 0,05 0,49 0,61 7,56 3,63 4-0 62,44 0,54 1,58 0,54 33,7 29,56 4-P 92,25 0,03 0,47 0,55 10,34 6,24

Exemplo 10

No Exemplo 10 as formula96es aquosas de dronabinol 2-A atraves de 2-E foram armazenados a 25°C por treze meses e analisados de acordo com Exemplo 6. O teste da estabilidade das formula9oes 3-A atraves de 3-E foi interrompido devido a degrada9ao e mudanga de cor.

A concentra9ao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formula90es 2-A atraves de 2-E depois da armazenagem a 25°C por treze meses sao listados na Tabela 19 abaixo. Tabela 19

Formulafao # Cone, de Potencia CBD CBN D8-THC Impurezas totais THC % % % % (%) (mg/mL) % % Aumento 2-A 4,75 96,57 0,1 0,5 0,54 8,62 4,72 2-B 3,31 70,88 0,84 1,09 0,51 26,28 22,11 2-C 4,86 96,91 0,07 0,49 0,58 8,13 4,32 2-D A,12 96,20 0,08 0,62 0,46 9,65 5,73 2-E 4,60 94,59 0,18 0,51 0,52 9,48 5,38

Exemplo 11

No Exemplo 13 as formula9oes aquosas de dronabinol 2-A e 2-C atraves de 2-E foram armazenados a 40oC por treze meses e analisados de acordo com Exemplo 6. O teste da estabilidade da formulagao 2-B foi interrompida devido a precipitagao. O teste da estabilidade para as formula9oes 3-A atraves de 3-E foi interrompida devido a degrada^ao e mudanga de cor.

A concentra^ao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formulates 2-A e 2-2- C atraves de 2-E depois da armazenagem a 40°C por tres meses sao listados na Tabela 20 abaixo.

TabeIa 20

Formula^ao # Cone, de THC (mg/mL) Potencia % CBD % CBN % D8-THC % Impur ezas totais (%) % % Aumento 2-A 3,93 79,81 0,19 0,81 0,52 20 16,1 2-C 4,13 82,39 0,13 0,78 0,5 18,65 14,84 2-D 3,76 76,59 0,18 1,07 0,45 23,46 19,54 2-E 3,87 79,66 0,23 0,82 0,56 21,33 17,23

Exemplo 12

No Exemplo 14 as formula?5es aquosas de dronabinol 4-E e 4-

M e as formula9oes 5-A atraves de 5-0 foram armazenados a 40°C por oito meses e analisados de acordo com Exemplo 6. O teste da estabilidade das formula9oes 4-B atraves de 4-D, 4-F atraves 4-H, 4-J atraves 4-L, e 4-N atraves de 4-P foi interrompido devido a precipita9ao.

A concentragao de dronabinol e as impurezas/degradantes

[Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formulates 4-E e 4-M depois da armazenagem a 40°C por oito meses sao listados na Tabela 21 abaixo.

Tabela 21

Formula^ao Potencia % CBD % CBN % D8-THC % Impurezas totais % Aumento 4-E 51,34 0,11 11,1 0,42 50,73 47,09 4-M 59,39 0,06 8,97 0,58 42,66 38,79

A concentra9ao de dronabinol e as impurezas/degradantes

[Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formulates 5-A atraves de 5-0 depois da armazenagem a 40°C por oito meses sao listados na Tabela 22 abaixo.

Tabela 22

Formula^ao # Potencia CBD CBN d8-THC Impurezas totais % % % % % % % aumento 5-A 89,8 0,43 0,65 0,55 14,06 10,39 5-B 84,54 0,46 0,7 0,63 15,14 11,05 5-C 83,96 0,56 0,75 0,55 19,22 15,46 5-D 81,67 0,64 0,76 0,56 19,24 15,31 5-E 91,04 0,59 0,7 0,63 15,69 11,8 5-F 91,99 0,42 0,62 0,6 13,18 9,09 5-G 88,65 0,43 0,61 0,6 12,96 9,15 5-H 86,94 0,37 0,62 0,6 14,46 10,54 5-1 81,84 0,48 0,71 0,56 16,68 12,98 5-J 90,31 0,38 0,64 0,67 13,24 8,92 5-K 87,51 0,55 0,71 0,53 15,04 10,7 5-L 85,47 0,5 0,72 0,55 14,62 10,81 5-M 77,82 0,72 0,88 0,56 22,09 18,26 5-N 72,56 1,01 1,15 0,57 27,15 23,21 5-0 84,71 0,65 0,82 0,55 17,98 14,24

Os estudos acima da estabilidade mostram que as formulagdes

com tampao sao mais fisicamente estaveis do que formulaySes com agua. Etanol e extremamente ύΐίΐ no aumento da solubilidade de Delta-9-THC em S0I119S0 aquosa. A estabilidade fisica das formulaySes podem ser aumentadas pelo aumento da concentragSo do alcool. As formula9oes contendo altas concentra9des de polietileno glicol tem mostrado melhor estabilidade, entretanto, a viscosidade de solupao aumentou proporcionalmente com as concentra9oes de PEG. Estes resultados induzem os estudos continuados com uma concentragao de etanol otimizada de 35% com 16,7% de PEG e 40% de EtOH com 13% de PEG como formula9oes de controle. Os estudos acima da estabilidade tambem mostram que os anti-oxidantes BHA, BHT e ascorbato de sodio sao iiteis na estabilizagSo de Detla-9-THC em formula^Ses aquosas (Tabela 15). As formula95es contendo anti-oxidantes tocoferol e galato de propila sao altamente instaveis e grau Delta-9-THC.

Os fatores que sao considerados para obter as formulaqdes nebulizadoras otimizadas inclui: estabilidade fisica, penetra^ao maxima, biodisponibilidade, viscosidade e finas goticulas. Exemplo 13

Procedimento de fabricapao para formulaqdes orais de xarope

Os compostos do teste investigavel Delta-9-THC foram obtidos. Todas as outras quimicas usadas nas formula9oes foram de grau farmaceutico. Equipamento Agilent 1100 HPLC

Misturador (IKA) ou Turbilhonador Agitador de placa digital por calor Bequeres de Vidro Frascos volumetricos Pipeta de vidro com ο recipiente de vidro Rubber Bulb

Desenvolvimento da formulagao - Delta-9-THC em Etanol

O Delta-9-tetraidrocanabinol (dronabinol) e quimicamente sintetizado como pelos procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na tecnica, e e fornecido como um oleo resinoso amarelo claro que e viscoso em temperatura ambiente e endurece na refrigerasao. O dronabinol quimicamente sintetizado e fornecido em um frasco de fundo redondo com adaptador alto a vacuo com uma junta de selo de anel O 24/40 e tampao PTDE endurecido.

O dronabinol em etanol foi preparado como os seguintes: um

banho de oleo (oleo de bomba a vacuo, Fisher CAS # 72623-87-1) foi aquecido a 90 a 95°C. Um recipiente contendo ο delta-9-THC foi colocado no banho de oleo pre-aquecido por 10 minutos (depois removendo ο adaptador a vacuo do recipiente contendo D9-THC) ate a rota9ao em um liquido fluivel. O peso do recipiente de vidro a vacuo (Wi) foi calculado. O D9-THC foi transferido ao recipiente pelo uso de uma pipeta de vidro.

O peso do recipiente com ο Delta-9-THC (W2) foi calculado. A quantidade exata de D9-THC transferido foi calculado de acordo com a seguinte formula: (AW=W2-Wi). A quantidade atual de D9-THC no recipiente foi calculado de acordo com a seguinte formula: D9-THC = AW χ Potencia. A quantidade atual de etanol sera adicionada a mistura para obter a concentrafao requerida de delta-9-THC seja calculado. O etanol foi entao adicionado e misturado bem pelo turbilhonador por cerca de 5 minutos.

As formula9oes aquosas foram entao feitas pela adi9ao a solu9ao de estoque, propileno glicol e solugao ou tampao de agua. A mistura foi entao misturada bem pelo turbilhonador por cerca de 5 minutos.

A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e uma amostra foi submetida a analise.

O frasco contendo D9-THC foi removido do banho de oleo. Um adaptador a vacuo foi colocado e a mistura foi deixada esfriar por cerca de uma hora. Depois posicione ο botao ao adaptador para a posi^ao de abrir, ο frasco contendo a mistura foi exposta a vacuo por cerca de 15 minutos e entao e botao foi fechado. O frasco contendo a mistura foi entao armazenado em um refrigerador. Estudos da estabilidade

Diversas formulates aquosas do xarope de dronabinol com soloes etanolicas de Delta-9-THC foram desenvolvidas no laboratorio. Visto que ο Delta-9-THC nao e soluvel em agua, etanol e propileno glicol e sao usados como co-solventes. As formula9oes foram avaliadas com base na

sua estabilidade fisica com agiicares diferentes adicionados. As formulapdes estaveis com otimas condi9oes foram avaliadas por estudos adicionais. Exemplo 14

Formulacoes de controle oral do xarope de dronabiol

Para determinar os efeitos de ayiicares diferentes, as formula9oes de controle de dronabiol aquoso do Exemplo 14 foram preparadas de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 13. Formula9oes 14-A contendo 5,01 mg/mL de dronabinol e 14-B contendo 9,83 mg/mL de dronabinol. Estas formula9oes tambem contendo variagSes das quantidades volumetricas de etanol, propileno glicol e solu^So de tampao (pH 7,01) como apresentado na Tabela 23 abaixo.

Tabela 23

FormuIa^ao # Cone, de THC (mg/mL) Etanol % p/p PG % p/p Tampao (pH 7,01) % p/p Afiicar tipo % p/p 14-A 5,01 50,48 5,22 44,30 - 0 14-B 9,83 63,38 5,10 31,51 - 0

Exemplo 15

Formula9oes orais de xarope de dronabinol

As formulagdes aquosas de dronabiol do Exemplo 15 foram preparadas de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 14. As formula9oes 15-A e 15-B foram as formula^oes de controle que nao contem agiicar. As formula^oes 15-C atraves de 15-L contendo agiicares. A concentra^ao de dronabinol e as quantidades de outros componentes nas formula9oes do Exemplo 15 sao apresentados na Tabela 24 abaixo.

20 Tabela 24 Formula^ao # Cone. De THC (mg/ml) Etanol % p/p PG % p/p Tampao (pH 7,01) % p/p A^icar Tipo % p/p 15-A 4,74 46,37 5,25 43,39 Sacarose 4,99 15-B 4,91 50,88 5,09 42,01 Sacarose 2,02 15-C 5,05 49,72 5,21 43,02 Sacarose 2,04 15-D 5,01 48,38 5,29 41,32 Sacarose 5,0 15-E 5,11 49,90 5,35 42,73 Sorbitol 2,02 15-F 4,97 48,56 5,19 41,14 Sorbitol 5,11 15-G 10,05 56,94 5,31 35,54 Sorbitol 2,2 15-H 9,91 59,38 5,17 30,46 Sorbitol 5,0 15-1 9,93 56,62 5,26 35,93 Sacarose 2,20 15-J 9,93 54,82 5,25 34,88 Sacarose 5,05 15-K 10,03 56,61 5,28 35,89 Frutose 2,22 15-L 9,85 54,03 5,19 35,80 Frutose 4,98

Exemplo 16: Estudos da estabilidade

No Exemplo 16 os estudos da estabilidade para as formula9oes acima foram realizadas de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 6 acima. As formulagSes de dronabinol aquoso 14A, 14-B e 15-A atraves de 15- L foram analisados no periodo zero.

A concentrafao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] foram determinadas pelo uso do metodo HPCL (USP) compendial.

A concentragao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] das formula9oes 14-A, 14-B e 15-A atraves de 15-L no periodo zero sao listados na Tabela 25 abaixo.

Tabela 25

Formula^ao Cone, de Potencia CBD CBN D8- Impurezas totais THC % % % THC # (mg/mL) % (%) % % 14-A 5,01 100,00 0,09 0,87 0,62 4,91 0,00 15-A 4,75 100,00 0,07 1,24 0,74 5,12 0,00 15-B 4,94 100,00 0,08 1,23 0,72 5,02 0,00 15-C 5,05 100,00 0,07 1,26 0,67 4,87 0,00 15-D 4,98 100,00 0,08 1,23 0,71 4,86 0,00 15-E 5,21 100,00 0,08 0,90 0,99 5,31 0,00 15-F 5,04 100,00 0,07 0,90 0,57 4,90 0,00 14-B 9,99 100,00 0,10 1,28 0,95 5,18 0,00 15-0 10,49 100,00 0,07 1,05 1,04 5,37 0,00 15-H 10,04 100,00 0,06 1,29 0,62 4,86 0,00 15-1 9,98 100,00 0,04 0,97 1,01 5,26 0,00 15-J 10,19 100,00 0,07 0,96 1,00 5,40 0,00 15-K 10,18 100,00 0,09 0,84 0,97 5,37 0,00 15-L 10,28 100,00 0,08 0,89 0,97 5,34 0,00

Exemplo 17

No Exemplo 17 as formulafoes aquosas de dronabinol 14-A, 14-B e as formulates 15-A atraves de 15-L foram armazenadas a 40°C por um mes e analisadas de acordo com Exemplo 16. A concentrayao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] destas formula9oes sao apresentadas na Tabela 26 abaixo.

Tabela 26

Formula^ao # Cone, de THC (mg/mL) Potencia % CBD % CBN % D8- THC % Impures cas totais (%) % % 14-A 4,95 98,68 0,04 1,29 0,81 7,45 2,54 15-A 4,66 98,05 0,07 1,29 0,78 6,64 1,52 15-B 4,88 98,79 0,06 1,29 0,81 6,30 1,28 15-C 5,02 99,30 0,05 1,28 0,78 6,31 1,44 15-D 4,97 99,73 0,06 1,30 0,81 6,36 1,50 15-E 4,88 93,68 0,08 1,54 0,84 10,25 4,94 15-F 4,79 95,10 0,06 1,77 0,76 10,51 5,61 14-B 9,70 97,13 0,05 1,32 0,88 6,96 1,78 15-G 10,06 95,92 0,05 1,31 0,87 7,04 1,67 15-H 9,89 98,50 0,05 1,31 0,88 6,83 1,97 15-1 9,76 97,70 0,06 1,31 0,86 7,00 1,74 15-J 9,75 95,72 0,06 1,32 0,87 7,02 1,62 15-K 9,81 96,36 0,07 1,51 0,78 8,65 3,28 15-L 9,50 92,42 0,05 1,77 0,77 9,87 4,53

Exemplo 18

No Exemplo 18 as formulagdes aquosas de dronabinol 14-A, 14-B e as formula9oes 15-A atraves de 15-L foram armazenadas a 40°C por dois meses e analisadas de acordo com Exemplo 16. A concentragSo de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] destas formulafSes sao apresentadas na Tabela 27 abaixo.

Tabela 27

Formula^ao # Cone, de THC (mg/mL) Potencia % CBD % CBN % D8- THC % Impure: !:as totais (%) % % 14-A 4,87 97,05 0,05 1,37 0,78 7,55 2,64 15-A 4,57 96,18 0,10 1,34 0,82 7,95 2,83 15-B 4,77 96,56 0,04 1,32 0,80 7,22 2,20 15-C 4,91 97,24 0,07 1,32 0,81 7,43 2,56 15-D 4,87 97,77 0,06 1,34 0,82 7,58 2,72 15-E 4,77 91,44 0,06 2,05 0,89 13,46 8,15 15-F 4,68 92,94 0,05 2,62 0,90 13,68 8,78 14-B 9,69 96,98 0,06 1,34 0,83 7,73 2,55 15-G 9,84 93,78 0,05 1,35 0,86 8,25 2,88 15-H 9,70 96,59 0,06 1,34 0,88 8,09 3,23 15-1 9,65 96,65 0,06 1,35 0,90 8,56 3,30 15-J 9,56 93,81 0,07 1,38 0,90 8,77 3,37 15-K 9,72 95,42 0,06 1,98 0,87 11,29 5,92 15-L 9,39 91,34 0,05 2,46 0,88 12,21 6,87

Exemplo 19 No Exemplo 19 as formulagSes aquosas de dronabinol 14-A, 14-B e as formula?5es 15-A atraves de 15-L foram armazenadas a 40°C por tres meses e analisadas de acordo com Exemplo 16. A concentra^ao de dronabinol e as impurezas/degradantes [Canabidiol (CBD), Canabinol (CBN) e D8THC] destas formula?5es sao apresentadas na Tabela 28 abaixo.

Tabela 28

Formula^ao Cone, de Potencia CBD CBN D8- Impurezas totais # THC % % % THC (%) (mg/mL) % % % 14-A 4,88 97,35 0,05 1,38 0,80 8,86 3,95 15-A 4,57 96,20 0,08 1,41 0,82 9,37 4,25 15-B 4,93 99,72 0,06 1,38 0,81 8,72 3,70 15-C 4,92 97,31 0,04 1,37 0,85 8,85 3,98 15-D 4,87 97,65 0,05 1,39 0,80 8,79 3,93 15-E 4,73 90,77 0,05 2,58 0,88 14,98 9,67 15-F 4,64 92,08 0,03 3,17 0,79 14,63 9,73 14-B 9,74 97,52 0,05 1,36 0,83 8,99 3,81 15-G 9,90 94,42 0,04 1,40 0,84 9,61 4,24 15-H 9,73 96,92 0,09 1,39 0,82 9,76 4,90 15-1 9,66 96,77 0,06 1,40 0,81 9,73 4,47 15-J 9,62 94,37 0,07 1,44 0,79 9,81 4,41 15-K 9,58 94,06 0,04 2,56 0,93 12,59 7,22 15-L 9,33 90,81 0,03 3,07 0,77 13,43 8,09

As formularies de estabilidade acima mostram que as formula9oes com a?iicares diferentes sao tao estaveis como as formulagdes de controle. Como pode ser visto dos exemplos acima, as formula9oes aquosas de dronabinol com a?\icares sao estaveis. Assim como os agiicares sao considerados, as formula9oes Delta-9-THC com sacarose sao mais estaveis. FormuIa^oes sublinguals

A libera9ao do medicamento sublingual e ο metodo mais preferido da libera^ao de medicamento sistemico que oferece diversas vantagens tanto em metodos injetaveis quanto em enterals. Por causa da mucosa oral e altamente vascularizada, a liberals。sublingual dos resultados dos medicamentos em rapida absorgao de medicamentos diretamente na circula9ao sistemica, passagem do trato gastrintestinal e metabolismo na primeira passagem no figado. Estes resultados no comedo rapido da agao por meio mais confortavel e conveniente por meio da liberagao do que por meio intravenoso. As formula9oes sublinguals serao projetadas para liberar ο medicamento rapidamente na circula9ao sistemica, fornecendo aos pacientes com uma facilidade nao invasiva para ο uso e a ορςδο de nao intimidar com ο minimo ou nenhum efeito colateral. Exemplo 20

Formulacao de controle de goticulas sublinguals de dronabiol

No Exemplo 20, a formulayao de controle sublingual de dronabinol foi preparada tendo uma concentra9ao de 25 mg/ml. A formulagao e listada na Tabela 29 abaixo:

Tabela 29

Ingrediente Porcentagem Concentra^ao de Dronabinol porcentagem 25 mg/ml para fazer Alcool absoluto (etanol) % (v) 50 Propileno glicol% (v) 50

Exemplo 21

Goticulas sublinguals de dronabinol

No Exemplo 21, a formula9ao sublingual de dronabinol e preparada tendo uma concentragao de 6 mg/ml utilizando um tampao de fosfato. A formulagao e listada na Tabela 30 abaixo: Tabela 30

Ingrediente Porcentagem ConcentrafSo de Dronabinol porcentagem 6 mg/ml para fazer Alcool absoluto (etanol) % (v) 59 Tampao de fosfato (pH 6,50) %(v) 41

Exemplo 22

Goticulas sublinguals de dronabinol

No Exemplo 22, a formula9ao sublingual de dronabinol e preparada tendo uma concentragao de 6,5 mg/ml e utilizando um tampao de

citrato de etanolamina (pH 7,01). A formulagao e listada na Tabela 31 abaixo: Tabela 31 Ingrediente Porcentagem Concentra^ao de Dronabinol porcentagem 6,5 mg/ml para fazer Alcool absoluto (etanol) % (v) 59 Tampao de citrato de etanolamina (pH 7，01)%(v) 41

Exemplo 23

Goticulas sublinguals de dronabinol

No Exemplo 23, a formulagao sublingual de dronabinol e preparada tendo uma concentra9ao de 5 mg/ml e utilizando um tampao de fosfato. A formulagao e listada na Tabela 32 abaixo:

Tabela 32

Ingrediente Porcentagem Concentrafao de Dronabinol porcentagem 5 mg/ml para fazer Alcool absoluto (etanol) % (v) 45 Propileno glicol 12,5 Polietileno glicol 2,5 Tampao de fosfato (pH 6,5) %(v) 40

Exemplo 24

Goticulas sublinguals de dronabinol

No Exemplo 24, a formulagSo sublingual dronabinol e preparada tendo uma concentra9ao de 10,12 mg/ml e utilizando um tampao de fosfato. A formula9ao e listada na Tabela 33 abaixo:

Tabela 33

Ingrediente Porcentagem Concentrafao de Dronabinol porcentagem 10,12 mg/ml para fazer Alcool absoluto (etanol) % (v) 70 Manitol 1 Tampao de fosfato (pH 7,00) % (v) 30

Exemplo 25

Goticulas sublinguals de dronabinol

No Exemplo 25 a formula^ao sublingual de dronabinol e preparada tendo uma concentra^So de 10,12 mg/ml e utilizando um tampao de fosfato. A formulagao e listada na Tabela 34 abaixo: Tabela 34 Ingrediente Porcentagem Concentrafao de Dronabinol porcentagem 10,12 mg/ml para fazer Alcool absoluto (etanol) % (v) 67 Sulfato de lauril sodico 0,5 Tampao de fosfato (pH 7,00) %(v) 32,5

Exemplo 26

Goticulas sublinguals de dronabinol

No Exemplo 26 a formula9ao sublingual de dronabinol e preparada tendo uma concentra9ao de 25 mg/ml. A formula9ao e listada na Tabela 35 abaixo: Tabela 35

Ingrediente Porcentagem Concentra^ao de Dronabinol porcentagem 25 mg/ml para fazer Alcool absoluto (etanol) %(v) 50 Propileno glicol% (v) 25 Migliol% (ν) 25

Preparagao das formulates (Exemplos 20 a 26)

As formula9oes dos Exemplos 20 a 26 sao preparados de acordo com ο procedimento usado para realizar as formulagdes descritas no Exemplo 1. As formulafSes sublinguals sao entao preparadas pela adi^So dos ingredientes ativos (por exemplo, Manitol e Migliol), e bem misturados.

As solu9oes finais sao submetidos ao turbilhonamento por 3 minutos. Depois da mistura, as formula9oes sao armazenadas em um refrigerador para os estudos adicionais.

As formula9oes sao pulverizadas usando uma multi-dose de 0,10 ml de bomba pulverizadora nasal por Pfeiffer of America, Princeton, NJ e as goticulas sao medidas usando um dispositivo Malvern Mastersizer S, por Malvern Instruments Ltd. Uma depressao simples da bomba sublingual pulverizadora gera uma coluna que e entao analisada por particulas pulverizadoras. O tamanho da amostra, para ο volume da dosagem, origem de pulveriza9ao, e distribui^ao do tamanho da goticula e de 25 pulverizadores. Volume da goticula Na avalia9ao do volume da goticula, 25 amostras de pulverizadores sao avaliados usando 5 niimeros de batidas diferentes para cada amostra pulverizadora. No teste, os resultados similares ao seguinte seria esperado pelas medidas:

Meio total = 100,4 μΐ Valor atual simples maximo = 103,2 μΐ Valor atual simples minimo = 95,3 μΐ SeparaQao padrao = 1,1 Faixa 二 7,9 Coeficiente da variapao = 1,1%

Origem pulverizadora

Na avaliafao da origem pulverizadora, 25 amostras de pulverizadores sao avaliados usando a atuagao manual em 30 mM do alvo. A formula^ao e tingida com metileno azul e os seguintes resultados de origem pulverizadora sao medidos. No teste, os resultados similares ao seguinte seria esperado pelas medidas:

Diametro menor [ mM] Minimo: 35,4

Meio: 50,6

Maximo: 62

s: 7,00

Diametro maior [ mM] Minimo: 40

Meio: 56,9

Maximo: 67

s: 6,01

Angulo pulverizado Minimo : 64° 5

10

15

Meio

Maximo

s

83,30 94° 7,03

Razao (diametro maior e menor)

Minimo Meio Maximo s

40 56,9 67 6,01

Distribui^ao do tamanho da goticula

Na avalia9ao da distribuifao do tamanho da goticula, 25 amostras pulverizadoras sao avaliadas usando a atuafao manual em 30 mM do alvo. A distribuifao seguinte dos resultados do tamanho das goticulas sao medidas. No teste, os resultados similares ao seguinte seria esperado pelas medidas:

Parte da porcentagem de diametros de goticulas em 10 μηι = [%] Minimo : 0,65

Meio

Maximo

S

1,66 2,70 0,527

10% dos diametros das goticulas sao menores do que ο valor indicado [μηι]

Minimo Meio Maximo S

15 18,2 23 1,91

25 50% dos diametros das goticulas sao menores do que ο valor indicado [μπι] Minimo : 35 Meio : 44,7 Maximo : 65 S : 7,52

90% dos diametros das goticulas sao menores do que ο valor indicado [μιτι] Minimo : 96

Meio : 154,4

Maximo : 349

S : 64,42

Exemplo 27

Teste de permeabilidade in vitro

A medi^ao da permeabilidade in vitro oferece diversas vantagens e foram ferramentas iiteis para ο estudo dos mecanismos da absorfao do medicamento mucosal oral. Experimentalmente, uma parte do tecido mucosal bucal fresco foi montado por uma celula de difusao vertical (celulas de Franz) para estudar a difusao do medicamento em um ambiente bem controlado. Os tecidos mucosals bucais (EpiOral) foram fornecidos por MatTek Corporation. O MatTek produz derivados celulares humanos normais tridimensionals, modelos de tecido in vitro organotipico que sao uma alternativa por teste de animais tradicionais e e util como uma primeira ordem de aproximagao para as caracteristicas da permeabilidade dos medicamentos liberados atraves dos tecidos mucosals orais. A permeabilidade do medicamento cruzado ao tecido bucal MatTek e medido pela concentra^ao do medicamento no Iado recebedor, que, pela analogia, e equivalente ao medicamento que e disponivel a circula9ao sistemica.

No Exemplo 27, as formula9oes dos Exemplos 20 a 26 foram estudados pelas caracteristicas de penetra9ao in vitro. Os resultados dos estudos

da penetra9ao in vitro destes exemplos sao listados na Tabela 36 abaixo. Tabela 36 Tempo (minuto) Quantidade permeada cumulativa (ug) Ex. 20 Ex.21 Ex. 22 Ex. 23 Ex. 24 Ex. 25 Ex. 26 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 3,42 26,55 16,59 12,80 46,70 15,22 2,66 11,60 69,22 45,54 70,29 120,96 55,66 10,53 20,76 120,89 85,89 156,76 189,91 102,33 88,52 52,35 252,08 215,78 417,76 300,46 221,61 127,01 45 87,00 435,83 356,44 542,93 451,44 349,90 242,16 60 120,32 613,37 509,21 674,44 880,77 467,78 385,91 90 176,68 905,81 792,76 925,01 1655,53 690,30 653,06 120 231,76 1197,09 1115,63 1179,11 1853,45 922,98 917,83

Muitas outras variagdes da presente inver^So serao aparentes

por aqueles habilitados na tecnica e sao significantes dentro do escopo das reivindica9oes anexadas neste. Exemplo 28

Gel transd0rmico (Profetico)

No Exemplo 28, a formula^ao transdermica de dronabinol e preparada tendo uma concentrafao de 50 mg/ml. A formula9ao e listada na Tabela 37 abaixo: TabeIa 37

DI de agua% (v) QS Ingrediente Porcentagem Concentrafao de Dronabinol porcentagem 50 mg/ml para fazer Etanol% (v) 30 Propileno glicol% (v) 5 Carbopol 1,5 NaOH 1 miristato de isoproprila 5

Exemplo 29

Gel transdermico (ProfStico)

No Exemplo 29, a formula^。transdermica de dronabinol e preparada tendo uma concentra9ao de 100 mg/ml. A formula^ao e listada na Tabela 38 abaixo: Tabela 38

Ingrediente Porcentagem Concentra^So de porcentagem 100 mg/ml Dronabinol para fazer Etanol% (v) 45 Propileno glicol% (v) 10 Carbopol 2 NaOH Miristato de isopropila 8 DI de agua% (v) QS

Exemplo 30

Gel transdermico (Profetico) No Exemplo 30 uma formulaq^o transdermica de dronabinol e

preparada tendo uma concentragao de 200 mg/ml. A formula9ao e listada na

Tabela 39 abaixo: TabeIa 39

Ingrediente Porcentagem Concentra^So de Base de Dronabinol porcentagem 200 mg/ml para fazer Etanol% (v) 65 Propileno glicol% (v) 5 DI de agua% (v) QS Carbopol 3 NaOH 5 Miristato de isopropila 10

Exemplo 31

Formula9oes transddrmicas (ProfStico)

No Exemplo 31, uma formula9ao transdermica de dronabinol e preparada tendo uma concentra?ao de 300 mg/ml. A formulaq^o e listada na

Tabela 40 abaixo: TabeIa 40

Ingrediente Porcentagem Concentra9ao de base de Dronabinol porcentagem 300 mg/ml para fazer Etanol% (v) 65 Propileno glicol% (v) 5 tampao% (v) QS Carbopol 5 NaOH 5 Miristato de Isopropila 10 No teste da estabilidade de acordo com os exemplos acima, os resultados esperados são similares aqueles obtidos com as formulações acima, para mostrar que as formulações aquosas de dronabinol estão estáveis em temperatura ambiente por pelo menos 2 anos.

Exemplo 32:

Formulações intravenosa (Profético)

No Exemplo 32, as formulações de dronabiol aquosas para a administração intravenosa são preparadas de acordo com o procedimento apresentado acima de acordo com os Exemplos 1 a 5 relativo as formulações de dronabinol aquosas para a administração por nebulizador intermediário. A concentração de dronabinol é ajustada para fornecer uma dosagem que é terapeuticamente equivalente à dosagem oral equivalente. O pH e a tonicidade das formulações são adequadas para a administração intravenosa. As formulações também podem conter modificadores de pH e modificadores de tonicidade. As formulações intravenosas são então armazenadas nos frascos de injeção simples ou de multi-dosagem interrompidas. O teste da estabilidade e a análise é realizada de acordo com Exemplos 6 a 14. Os resultados da estabilidade esperados para as formulações intravenosas são similares aquelas observadas dentro do teste realizado nas formulações nebulizadoras. Os resultados são esperados para mostrar que as formulações intravenosas estão estáveis por pelo menos 2 anos em temperatura ambiente. Exemplo 33:

Formulações oftálmicas de dronabinol

As formulações oftálmicas de dronabinol com 1% (p/p) 33-A através de 33-E foram preparadas. As formulações contendo ingredientes adicionais como apresentado na Tabela 41 abaixo. Tabela 41

Formulação Cone. de LanoIina PetroIato Oleo mineral água # THC (%p/p) (%p/p) (%p/p) (%p/p) (% p/p) 33-A 1 - 100 - - 33-B 1 100 - - - 33-C 1 25 75 - - 33-D 1 25 50 25 - 33-E 1 20 50 10 20

O Delta-9-tetraidrocanabinol é quimicamente sintetizado como

pelos procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, e é fornecido como um óleo resinoso amarelo claro que é viscoso em temperatura ambiente e endurece na refrigeração. O dronabinol quimicamente sintetizado é fornecido em um frasco de fundo redondo com adaptador alto à vácuo com uma junta de selo de anel O 24/40 e tampão PTDE endurecido.

As formulações oftálmicas de dronabinol com 1% (p/p) 3 3-A através de 33-E foram então preparadas como os seguintes: um banho de óleo (óleo de bomba à vácuo, Fisher CAS # 72623-87-1) foi aquecido de 90 a 95°C. Um recipiente contendo o delta-9-THC foi colocado no banho de óleo pré-aquecido por 10 minutos (depois removendo o adaptador à vácuo do recipiente contendo D9-THC) até a rotação em um líquido fluível. O peso do recipiente de vidro à vácuo (W1) foi calculado. O D9-THC foi transferido ao recipiente pelo uso de uma pipeta de vidro.

O peso do recipiente com Delta-9-THC (W2) foi calculado. A quantidade exata de D9-THC transferida foi calculada de acordo com a seguinte fórmula: (AW=W2-Wi). A quantidade atual de D9-THC no recipiente foi calculado de acordo com a seguinte fórmula: D9-THC = Wx Potência.

Os ingredientes adicionais de acordo com Tabela 41 para as formulações 33-A através de 33-E foram então adicionadas. A misturas foram então aquecidas até o conteúdo tornar-se um líquido fluível. As misturas foram então misturadas bem pelo turbilhonador por cerca de 3 minutos enquanto ainda estava quente. As formulações foram então deixadas voltar à temperatura ambiente antes da armazenagem. Conclusão

Muitas outras variações da presente invenção serão aparentes por aqueles habilitados na técnica e são signifícantes dentro do escopo das reivindicações anexadas neste. A especificação precedente faz referência às opiniões, hipóteses e conclusões do inventor com base neste experiência no campo, os repórteres e outros (tal como aquele identificado nas publicações identificadas neste), e os experimentos conduzidos e relatados neste, e são fornecidos pelo propósito apenas da explanação (possível) e não são signifícantes para limitar a invenção de qualquer maneira. Referências

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Todas as referências acima (Pedidos de Patentes e não Patentes) são portanto incorporados por referência.

Claims

1. Formulação de canabinóide estabilizada, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide em uma solução semi-aquosa tamponada a um pH de cerca de 5 a cerca de 10, a solução compreendendo água e uma quantidade eficaz de um co-solvente orgânico para manter a estabilidade física da formulação, a formulação contendo pelo menos cerca de 80% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação a uma condição de armazenagem selecionada do grupo que consiste de (i) 40°C/umidade relativa a 60% por 1 mês; (ii) 40°C/umidade relativa a 60% por 2 meses; (iii) 40°C/umidade relativa a 60% por 3 meses; (iv) 40°C/umidade relativa a 60% por 6 meses; (v) 40°C/umidade relativa a 60% por 8 meses; (vi) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por um ano; (vii) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por dois anos e qualquer combinação destes.

2. Formulação de canabinóide estabilizada, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide em uma solução semi-aquosa tamponada a um pH de cerca de 5 a cerca de 10, a dita solução compreendendo cerca de 20% a cerca de 44% de água e uma quantidade eficaz de um co-solvente orgânico para manter a estabilidade física da formulação tal que a formulação não seja turva e não tenha gotícuias oleosas visíveis, a formulação contendo pelo menos cerca de 80% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação a uma condição de armazenagem selecionada do grupo que consiste de (i) 40°C/umidade relativa a 60% por 1 mês; (ii) 40°C/umidade relativa a 60% por 2 meses; (iii) 40°C/umidade relativa a 60% por 3 meses; (iv) 40°C/umidade relativa a 60% por 6 meses; (v) 40°C/umidade relativa a 60% por 8 meses; (vi) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por um ano; (vii) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por dois anos e qualquer combinação destes.

3. Formulação de canabinóide estabilizada, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide em uma solução semi-aquosa tamponada a um pH de cerca de 5 a cerca de 10, a dita solução compreendendo água em uma quantidade maior do que 30% a cerca de 44% da formulação e uma quantidade eficaz de um co-solvente orgânico para manter a estabilidade física da formulação, a formulação contendo pelo menos cerca de 80% p/p da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação a uma condição de armazenagem selecionada do grupo que consiste de (i) 40°C/umidade relativa a 60% por 1 mês; (ii) 40°C/umidade relativa a 60% por 2 meses; (iii) 40°C/umidade relativa a 60% por 3 meses; (iv) 40°C/umidade relativa a 60% por 6 meses; (v) 40°C/umidade relativa a 60% por 8 meses; (vi) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por um ano; (vii) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por dois anos e qualquer combinação destes.

4. Formulação canabinóide estabilizada de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que a quantidade de água é cerca de 35%.

5. Formulação de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um segundo co-solvente selecionado do grupo que consiste de etanol, propanol, propileno glicol, polietileno glicol, labrosol, labrafil, transcutol e combinações destes.

6. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que em que o canabinóide é selecionado do grupo que consiste de dronabinol, 1 l-OH-delta-9-THC, delta-8-THC, 1I-OH- delta-8-THC, nabilone, levonantradol, (-)-HU-210, Win 55212-2, Anandamide, Metandamide, CP 55940, 0-1057 e SR141716A.

7. Formulação de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o canabinóide é dronabinol.

8. Formulação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o dronabinol está presente em uma concentração de cerca de 0,001 a cerca de 500 mg/ml.

9. Formulação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o dronabinol está presente em uma concentração de cerca de 0,05 mg/ml a cerca de 100 mg/ml.

10. Formulação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o dronabinol está presente em uma concentração de cerca de 0,5 mg/ml a cerca de 10 mg/ml.

11. Formulação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o dronabinol está presente em uma concentração de cerca de 1 a cerca de 10 mg/ml.

12. Formulação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o dronabinol está presente em uma concentração de cerca de 2 mg/ml a cerca de 5 mg/ml.

13. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que compreende as seguintes quantidades volumétricas: cerca de 15 a cerca de 70% de etanol e cerca de 5 a cerca de 40% de um glicol.

14. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que o dito solvente orgânico compreende cerca de 35 a cerca de 45% de etanol, cerca de 5 a cerca de 15% de PEG-400 e cerca de 5 a cerca de 15% de propileno glicol.

15. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos cerca de 80% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagem de 40°C/umidade relativa a 60% por 1 mês.

16. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos cerca de 80% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagem de 40°C/umidade relativa a 60% por 2 meses.

17. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 80% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagem de 40°C/umidade relativa a 60% por 3 meses.

18. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos cerca de 80% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagem de 40°C/umidade relativa a 60% por 6 meses.

19. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos cerca de 80% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagem de 40°C/umidade relativa a 60% por 8 meses.

20. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos cerca de 80% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagem de temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por um ano.

21. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos cerca de 80% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagem de temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por dois anos.

22. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos cerca de 90% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagem selecionada do grupo que consiste de (i) 40°C/umidade relativa a 60% por 1 mês; (ii) 40°C/umidade relativa a 60% por 2 meses; (iii) 40°C/umidade relativa a 60% por 3 meses; (iv) 40°C/umidade relativa a 60% por 6 meses; (v) 40°C/umidade relativa a 60% por 8 meses; (vi) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por um ano; (vii) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por dois anos e qualquer combinação destes.

23. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos cerca de 90% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagem de 40°C/umidade relativa a 60% por 1 mês.

24. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos cerca de 90% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagem de 40°C/umidade relativa a 60% por 2 meses.

25. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos cerca de 90% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagem de 40°C/umidade relativa a 60% por 3 meses.

26. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos cerca de 90% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagem de 40°C/umidade relativa a 60% por 6 meses.

27. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos cerca de 90% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagem de 40°C/umidade relativa a 60% por 8 meses.

28. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos cerca de 90% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagem de temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por um ano.

29. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos cerca de 90% p/p do canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação à condição de armazenagem de temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por dois anos.

30. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um agente estabilizante.

31. Formulação de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que ainda compreende uma quantidade eficaz de um ou mais estabilizantes para promover a estabilidade do canabinóide contra a degradação inaceitável.

32. Formulação de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que ainda compreende uma quantidade eficaz de um ou mais estabilizantes para promover a estabilidade do canabinóide contra a degradação inaceitável, os ditos estabilizantes selecionados do grupo que consiste de bases orgânicas, bases inorgânicas e antioxidantes.

33. Formulação de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que ainda compreende uma quantidade eficaz de uma ou mais bases orgânicas para promover a estabilidade do canabinóide contra a degradação inaceitável.

34. Formulação de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que ainda compreende uma quantidade eficaz de uma ou mais bases inorgânicas para promover a estabilidade do canabinóide contra a degradação inaceitável.

35. Formulação de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que ainda compreende uma quantidade eficaz de um ou mais antioxidantes para promover a estabilidade do canabinóide contra a degradação inaceitável.

36. Formulação de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que o dito agente estabilizante é selecionado do grupo que consiste de ácido ascórbico, cloridreto de cisteína, bissulfato de sódio, meta bissulfato de sódio, sulfato de sódio, palmitato de ascorbila, hidroanisol butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, gaiato de propila, alfa- tocoferol, ácido cítrico, ácido etilenodiamino tetraacético, sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, povidona e combinações destes.

37. Formulação de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que o dito agente estabilizante é selecionado do grupo que consiste de hidroanisol butilado, hidroxitolueno butilado e ascorbato de sódio.

38. Formulação de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que o dito agente estabilizante é selecionado do grupo que consiste de metanolamina e palmitato ascórbico.

39. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que o canabinóide é dronabinol e a formulação não contém, durante sua vida de prateleira rotulada, níveis inaceitáveis de degradantes de dronabinol selecionados do grupo que consiste de mais do que 2% de delta-8 tetraidrocanabinol (D8THC), mais do que 2% de canabinol (CBN), mais do que 2% de canabidiol (CBD) e qualquer combinação destes.

40. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais.

41. Formulação de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que o dito agente terapeuticamente ativo adicional é selecionado de um analgésico narcótico, um analgésico não narcótico, um anti-emético, um esteróide e misturas de qualquer um dos precedentes.

42. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que o canabinóide é dronabinol em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg por dose.

43. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que o canabinóide é dronabinol em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg por dose.

44. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que o canabinóide é dronabinol em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg por dose.

45. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que o canabinóide é dronabinol em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 50 mg por dose.

46. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o canabinóide é dronabinol em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 1 mg por dose.

47. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que o canabinóide é dronabinol em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 5 mg por dose.

48. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que o canabinóide é dronabinol em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 3 mg por dose.

49. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um emulsificante.

50. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um tensoativo.

51. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que o carreador compreende um tampão que compreende um tampão de fosfato.

52. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que o canabinóide está em uma forma selecionada do grupo que consiste de sua forma livre, um sal, um éster, uma pró-droga, um complexo e uma mistura de qualquer um dos precedentes.

53. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que a dita formulação é homogênea e termodinamicamente estável.

54. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um conservante.

55. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um agente emulsificador selecionado do grupo que consiste de 44/14; Gelucire 50/13; Imwitor 91; Imwitor 308; Imwitor 380; Imwitor 742; Imwitor 780K; Imwitor 928; Imwitor 988; poloxâmero 124; poloxâmero 188; Tagat TO; Tween 80; lecitina; lisolecitina; fosfatidilcolina; fosfatidiletanolamina; fosfatidilglicerol; ácido fosfatídico; fosfatidilserina; lisofosfatidilcolina; lisofosfatidiletanolamina; lisofosfatidilglicerol; ácido lisofosfatídico; lisofosfatidilserina; PEG-fosfatidiletanolamina; PVP-fosfatidiletanolamina; óleo de polioxietileno mamona, cremophor e combinações destes.

56. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que o dito carreador compreende componentes nas seguintes quantidades com base em peso: cerca de 45 a cerca de 65% de etanol, cerca de 4 a cerca de 6% de propileno glicol e cerca de 28 a cerca de 48% de água.

57. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que o canabinóide é dronabinol derivado de uma fonte selecionada do grupo que consiste de uma fonte natural, uma fonte sintética, uma fonte semi-sintética e uma mistura de qualquer um dos precedentes.

58. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizada pelo fato de que o canabinóide é dronabinol em uma forma selecionada do grupo que consiste de sua forma livre, um sal, um éster, uma pró-droga, um complexo e uma mistura de qualquer um dos precedentes.

59. Formulação de acordo com as reivindicações de 1 a 58, caracterizada pelo fato de que compreende as seguintes quantidades volumétricas: (i) cerca de 15 a cerca de 50% de etanol e (ii) um glicol selecionado do grupo que consiste de (a) propileno glicol cerca de 0,1% a cerca de 25%, (b) polietileno glicol cerca de 1 a cerca de 30% e (c) uma combinação de (a) e (b); a dita formulação é adequada para a administração por intermédio de um nebulizador.

60. Formulação de acordo com as reivindicações de 1 a 58, caracterizada pelo fato de que compreende as seguintes quantidades volumétricas: (i) cerca de 35 a cerca de 40% de etanol, (ii) cerca de 10% de propileno glicol, (iii) cerca de 13 a cerca de 16,7% de polietileno glicol e (iv) cerca de 0,01 a cerca de 0,5% de um antioxidante selecionado do grupo que consiste de palmitato ascórbico, BHA, BHT, gaiato de propila, ascorbato sódico, tocoferol e monetanolamina; a dita formulação é adequada para a administração por intermédio de um nebulizador.

61. Formulação de acordo com as reivindicações 59 e 60, caracterizada pelo fato de que é administrada no pulmão como partículas aerossolizadas tendo um diâmetro aerodinâmico mediano de massa média na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 15 mícrons.

62. Formulação de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que as partículas aerossolizadas tem um diâmetro aerodinâmico mediano de massa média na faixa de cerca de 1 a cerca de 10 mícrons.

63. Formulação de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que as partículas aerossolizadas têm um diâmetro aerodinâmico mediano de massa média na faixa de cerca de 2 a cerca de 4 mícrons.

64. Método para controlar náusea e vômitos associados com um ser humano que recebe quimioterapia, caracterizado pelo fato de que compreende a administração intrapulmonar de uma formulação nebulizadora líquida a um paciente humano que experiencia náusea e vômitos, a dita formulação nebulizadora líquida que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5.

65. Método de estímulo do apetite em um paciente com AIDS que sofre de síndrome de enfraquecimento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração intrapulmonar de uma formulação nebulizadora líquida a um paciente humano que experiencia uma perda de apetite, a dita formulação nebulizadora líquida que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5.

66. Método de acordo com as reivindicações 64 e 65, caracterizado pelo fato de que o canabinóide é dronabinol.

67. Formulação de acordo com as reivindicações de 1 a 58, caracterizada pelo fato de que compreende as seguintes quantidades volumétricas: (i) cerca de 15 a cerca de 65% de etanol e (ii) um glicol selecionado do grupo que consiste de (a) propileno glicol cerca de 0,1% a cerca de 25%, (b) polietileno glicol cerca de 1 a cerca de 25%, e (c) uma combinação de (a) e (b) a dita formulação sendo adequada para administração oral.

68. Formulação de acordo com a reivindicação 67, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um agente modificador de viscosidade selecionado do grupo que consiste de Aerosil (dióxido de silício); álcool cetoestearílico; álcool cetílico; álcool estearílico; Gelucire 33/01; Gelucire 39/01; Gelucire 43/01; beenato de glicerila (Compritol 888 ATO); palmitoestearato de glicerila (Precirol AT05); Softisan 100; Softisan 142; Softisan 378; Softisan 649; hidroxipropil celulose e misturas destes.

69. Formulação de acordo com a reivindicação 68, caracterizada pelo fato de que o agente modificador de viscosidade é hidroxipropil celulose em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 25%.

70. Formulação de acordo com as reivindicações 67 a 69, caracterizada pelo fato de que ainda compreende ingredientes selecionados do grupo que consiste de um adoçante farmaceuticamente aceitável, agente flavorizante, agente de mascaramento de gosto e combinações destes.

71. Formulação de acordo com a reivindicação 70, caracterizada pelo fato de que o adoçante é selecionado do grupo que consiste de sacarose, frutose, sorbitol, aspartame, acesulfame potássico, sucralose, sacarina, sacarina sódica, xilitol e combinações destes.

72. Formulação de acordo com a reivindicação 70, caracterizada pelo fato de que o adoçante é selecionado do grupo que consiste de xilitol em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 25%, sacarina em uma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 5% e sacarina sódica em uma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 5% em peso.

73. Formulação de acordo com a reivindicação 70, caracterizada pelo fato de que o agente flavorizante é selecionado do grupo que consiste de hortelã, salicilato de metila, manitol e flavorizante de fruta.

74. Método para controlar náusea e vômitos associados com um ser humano que recebe quimioterapia, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente uma formulação de xarope líquido a um paciente humano que experiencia náusea e vômitos, a dita formulação de xarope líquido que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5.

75. Método de estímulo do apetite em um paciente com AIDS que sofre de síndrome de enfraquecimento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente uma formulação de xarope líquido a um paciente humano que experiencia uma perda de apetite, a dita formulação de xarope líquido que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5.

76. Método de acordo com as reivindicações 74 e 75, caracterizado pelo fato de que o canabinóide é dronabinol.

77. Formulação de acordo com as reivindicações de 1 a 58, caracterizada pelo fato de que está na forma de gotículas líquidas distintas que compreende as seguintes quantidades volumétricas: (i) cerca de 15 a cerca de 70% de etanol e (ii) um glicol selecionado do grupo que consiste de (a) propileno glicol cerca de 0,1% a cerca de 25%, (b) polietileno glicol cerca de 1 a cerca de 25%, e (c) uma combinação de (a) e (b) a dita formulação sendo adequada para a administração sublingual.

78. Formulação de acordo com as reivindicações de 1 a 58, caracterizada pelo fato de que está na forma de gotículas líquidas distintas que compreende as seguintes quantidades volumétricas: (i) cerca de 45 a cerca de 70% de etanol e (ii) um glicol selecionado do grupo que consiste de (a) propileno glicol de 0 a cerca de 50%, (b) polietileno glicol de 0 a cerca de 2,5%, e (c) uma combinação de (a) e (b); (iii) um agente solubilizante adicional de 0 a cerca de 25%; e (iv) um agente de mascaramento de gosto de 0 a cerca de 1% a dita formulação sendo adequada para a administração sublingual.

79. Formulação de acordo com as reivindicações 77 e 78, caracterizada pelo fato de que as ditas gotículas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons.

80. Formulação de canabinóide sublingual de acordo com as reivindicações 77 e 78, caracterizada pelo fato de que as ditas gotículas líquidas têm um diâmetro médio de pelo menos cerca de 20 mícrons.

81. Formulação de canabinóide sublingual de acordo com as reivindicações 77 e 78, caracterizada pelo fato de que as ditas gotículas líquidas têm uma distribuição de tamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons.

82. Formulação de canabinóide sublingual de acordo com as reivindicações 77 e 78, caracterizada pelo fato de que as ditas gotículas líquidas têm uma distribuição de tamanho de cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons.

83. Formulação de canabinóide sublingual de acordo com as reivindicações 77 e 78, caracterizada pelo fato de que o canabinóide é dronabinol incluído na dita formulação em uma concentração de cerca de 0,01 mg/ml a cerca de 10 mg/ml.

84. Formulação de canabinóide sublingual de acordo com as reivindicações 77 e 83, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um intensificador de absorção.

85. Formulação de canabinóide sublingual de acordo com a reivindicação 84, caracterizada pelo fato de que o dito intensificador de absorção é miristato de isopropila.

86. Formulação de canabinóide sublingual de acordo com as reivindicações 84 e 85, caracterizada pelo fato de que o dito intensificador de absorção está em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 10% em peso da formulação.

87. Formulação de canabinóide sublingual de acordo com as reivindicações 77 e 86, caracterizada pelo fato de que o canabinóide não, ou substancialmente, não entra nos pulmões de um paciente humano após a administração sublingual.

88. Dose unitária de uma formulação de canabinóide sublingual como definida em uma das reivindicações de 1 a 58, caracterizada pelo fato de que compreende gotículas líquidas distintas de uma quantidade eficaz de canabinóide em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável adequado para a administração por pulverização sublingual; as ditas gotículas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons.

89. Dose unitária de acordo com a reivindicação 88, caracterizada pelo fato de que a dita formulação de pulverização líquida compreende partículas de gotículas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 20 mícrons.

90. Dose unitária de acordo com a reivindicação 88, caracterizada pelo fato de que a dita formulação de pulverização líquida compreende partículas de gotículas tendo uma distribuição de tamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons.

91. Dose unitária de acordo com a reivindicação 88, caracterizada pelo fato de que a dita formulação de pulverização líquida compreende partículas de gotículas tendo uma distribuição de tamanho de cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons.

92. Dose unitária de acordo com as reivindicações de 88 a 91, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg do dito canabinóide, sal farmaceuticamente aceitável deste ou derivado deste.

93. Dose unitária de acordo com as reivindicações de 88 a 91, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 1 mg a cerca de 100 mg do dito canabinóide, sal farmaceuticamente aceitável deste ou derivado deste.

94. Dose unitária de acordo com as reivindicações de 88 a 91, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 5 mg a cerca de 50 mg do dito canabinóide.

95. Método para controlar náusea e vômitos associados com um ser humano que recebe quimioterapia, caracterizado pelo fato de que compreende administrar sublingualmente uma formulação de pulverização líquida na forma de gotículas líquidas distintas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons a um paciente humano que experiencia náusea e vômitos, a dita formulação de pulverização líquida que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a um pH de cerca de 7.

96. Método de estímulo do apetite em um paciente com AIDS que sofre de síndrome de enfraquecimento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar sublingualmente uma formulação de pulverização líquida na forma de gotículas líquidas distintas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons a um paciente humano que experiencia uma perda de apetite, a dita formulação de pulverização líquida que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a um pH de cerca de 7.

97. Método de acordo com as reivindicações 95 e 96, caracterizado pelo fato de que o dito canabinóide é dronabinol.

98. Método de acordo com as reivindicações de 95 a 97, caracterizado pelo fato de que as ditas gotículas líquidas têm um diâmetro médio de pelo menos cerca de 20 mícrons.

99. Método de acordo com as reivindicações de 95 a 97, caracterizado pelo fato de que as ditas gotículas líquidas distintas têm uma distribuição de tamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons.

100. Método de acordo com as reivindicações de 95 a 97 caracterizado pelo fato de que a dita distribuição de tamanho é de cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons.

101. Método de acordo com as reivindicações de 95 a 97, caracterizado pelo fato de que em que o dito canabinóide está incluído na dita formulação de pulverização líquida em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 50 mg/ml.

102. Método de acordo com as reivindicações de 95 a 97, caracterizado pelo fato de que em que o dito canabinóide está incluído na dita formulação de pulverização líquida em uma concentração de cerca de 5 mg/ml a cerca de 25 mg/ml.

103. Método de acordo com as reivindicações de 95 a 97, caracterizado pelo fato de que em que o dito canabinóide está incluído na dita formulação de pulverização líquida em uma concentração de cerca de 6 mg/ml a cerca de 10,12 mg/ml.

104. Método de acordo com as reivindicações de 95 a 97, caracterizado pelo fato de que o dito canabinóide está incluído na dita formulação de pulverização líquida em uma concentração de cerca de 6,5 mg/ml.

105. Dispositivo de dose unitária ou de dose dupla para a administração sublingual de uma droga, caracterizado pelo fato de que compreende: um reservatório contendo uma dose unitária ou uma dose dupla de uma formulação que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide selecionado do grupo que consiste de dronabinol, 11-OH-delta- 9-THC, delta-8-THC e 1 l-OH-delta-8-THC, o dito canabinóide em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a um pH de cerca de 7 e o dispositivo tendo um atuador que quando atuado libera a dose unitária da formulação líquida na forma de gotículas líquidas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons.

106. Dispositivo de dose unitária ou de dose dupla para a administração sublingual de uma droga, caracterizado pelo fato de que compreende: um reservatório contendo uma dose unitária ou uma dose dupla de uma formulação líquida estável em temperatura ambiente que compreende uma quantidade eficaz de dronabinol em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a um pH de cerca de 7 e o dispositivo tendo um atuador que quando atuado libera a dose unitária da formulação líquida na forma de gotículas líquidas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de mícrons.

107. Dispositivo de dose unitária ou de dose dupla de acordo com as reivindicações 105 a 106, caracterizado pelo fato de que a dose unitária liberada compreende cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg de canabinóide.

108. Dispositivo de dose unitária ou de dose dupla de acordo com as reivindicações 105 e 106, caracterizado pelo fato de que a dose unitária liberada compreende cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de canabinóide.

109. Dispositivo de dose unitária ou de dose dupla de acordo com as reivindicações 105 e 106, caracterizado pelo fato de que a dose unitária liberada compreende cerca de 5 mg a cerca de 50 mg de canabinóide.

110. Dispositivo de dose unitária ou de dose dupla de acordo com as reivindicações de 105 a 109, caracterizado pelo fato de que o dispositivo ainda compreende um batoque que compreende um material que impede ou substancialmente impede a absorção do canabinóide.

111. Dispositivo de dose unitária ou de dose dupla de acordo com as reivindicações de 105 a 109, caracterizado pelo fato de que o batoque é um componente de uma embalagem primária do dispositivo que afeta as características de pulverização da formulação líquida.

112. Dispositivo de dose unitária ou de dose dupla de acordo com as reivindicações de 105 a 109, caracterizado pelo fato de que a dito batoque tem a seguinte composição e característica: a) elastômero: bromobutila e/ou clorobutila; b) reforço: material inerte: mineral inerte; e c) sistema de cura: não convencional.

113. Dispositivo de dose múltipla para a administração sublingual de uma droga, caracterizado pelo fato de que compreende: um reservatório contendo uma formulação líquida que compreende um canabinóide selecionado do grupo que consiste de dronabinol, 1 l-OH-delta-9- THC, delta-8-THC e 1 l-OH-delta-8-THC, o dito canabinóide em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a um pH de cerca de 7 e o dispositivo tendo um atuador que quando atuado libera uma dose terapeuticamente eficaz da formulação líquida na forma de gotículas líquidas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons.

114. Dispositivo de dose múltipla para a administração sublingual de uma droga, caracterizado pelo fato de que compreende: um reservatório contendo uma formulação líquida estável em temperatura ambiente que compreende dronabinol em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a um pH de cerca de 7 e o dispositivo tendo um atuador que quando atuado libera uma dose terapeuticamente eficaz da formulação líquida na forma de gotículas líquidas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons.

115. Dispositivo de dose múltipla de acordo com as reivindicações 113 e 114, caracterizado pelo fato de que a dita dose terapeuticamente eficaz compreende cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg de canabinóide.

116. Dispositivo de dose múltipla de acordo com as reivindicações 113 e 114, caracterizado pelo fato de que a dita dose terapeuticamente eficaz compreende cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de canabinóide.

117. Dispositivo de dose múltipla de acordo com as reivindicações 113 e 114, caracterizado pelo fato de que a dita dose terapeuticamente eficaz compreende cerca de 5 mg a cerca de 50 mg de canabinóide.

118. Dispositivo de dose múltipla de acordo com as reivindicações 113 e 114, caracterizado pelo fato de que o dispositivo ainda compreende uma gaxeta que compreende um material que impede ou substancialmente impede a absorção do canabinóide.

119. Dispositivo de acordo com as reivindicações de 113 a 118, caracterizado pelo fato de que a dita gaxeta tem a seguinte composição e característica: a) elastômero: bromobutila e/ou clorobutila; b) reforço: material inerte: mineral inerte e c) sistema de cura: não convencional.

120. Formulação de acordo com as reivindicações de 1 a 58, caracterizada pelo fato de que compreende as seguintes quantidades volumétricas: (i) cerca de 15% a cerca de 90% de etanol, (ii) um glicol selecionado do grupo que consiste de (a) propileno glicol cerca de 0,1% a cerca de 25%, (b) polietileno glicol cerca de 1 a cerca de 30%, e (c) uma combinação de (a) e (b), (iii) cerca de 0,1 a cerca de 20% de um agente gelificante, (iv) cerca de 0,1 a cerca de 20% de uma base e (v) cerca de 0,1 a cerca de 20% de um intensificador de absorção, a dita formulação sendo adequada para a administração transdérmica.

121. Método para controlar náusea e vômitos associados com um ser humano que recebe quimioterapia, caracterizado pelo fato de que compreende administrar transdermicamente uma formulação de gel a um paciente humano que experiencia náusea e vômitos, a dita formulação de gel que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador de gel farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a um pH de cerca de 7.

122. Método de estímulo do apetite em um paciente com AIDS que sofre de síndrome de enfraquecimento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar transdermicamente uma formulação de gel a um paciente humano que experiencia uma perda de apetite, a dita formulação de gel que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador de gel farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a um pH de cerca de 7.

123. Método de acordo com as reivindicações 121 e 122, caracterizado pelo fato de que o dito canabinóide é dronabinol.

124. Formulação de acordo com as reivindicações de 1 a 58, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes quantidades volumétricas: (i) cerca de 15% a cerca de 90% de etanol, (ii) um glicol selecionado do grupo que consiste de (a) propileno glicol cerca de 0,1% a cerca de 25%, (b) polietileno glicol cerca de 1 a cerca de 30%, e (c) uma combinação de (a) e (b), (iii) cerca de 0,1 a cerca de 20% de um agente gelificante, (iv) de 0 a cerca de 20% de um agente modificador de pH e (v) cerca de 0 a cerca de 20% de agente modificador de tonicidade, a dita formulação sendo adequada para a administração intravenosa.

125. Formulação de acordo com a reivindicação 124, caracterizada pelo fato de que o dito agente modificador de tonicidade é selecionado do grupo que consiste de um açúcar, poliálcool, manitol, sorbitol, xilitol, sacarose, lactose, cloreto de sódio e combinações destes.

126. Método para controlar náusea e vômitos associados com um ser humano que recebe quimioterapia, caracterizado pelo fato de que compreende administrar intravenosamente uma formulação intravenosa a um paciente humano que experiencia náusea e vômitos, a dita formulação intravenosa que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a um pH de cerca de 7.

127. Método de estímulo do apetite em um paciente com AIDS que sofre de síndrome de enfraquecimento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar intravenosamente uma formulação intravenosa a um paciente humano que experiencia uma perda de apetite, a dita formulação intravenosa que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a um pH de cerca de 7.

128. Método de acordo com as reivindicações 126 e 127, caracterizado pelo fato de que o dito canabinóide é dronabinol.

129. Formulação oftálmica estabilizada, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de canabinóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável, o dito carreador compreendendo lanolina, petrolato ou combinações destes, a dita formulação contendo pelo menos cerca de 80% da quantidade de canabinóide na forma não degradada após a exposição da formulação a uma condição de armazenagem selecionada do grupo que consiste de (i) 40°C/umidade relativa a 60% por 1 mês; (ii) 40°C/umidade relativa a 60% por 2 meses; (iii) 40°C/umidade relativa a 60% por 3 meses; (iv) 40°C/umidade relativa a 60% por 6 meses; (v) 40°C/umidade relativa a 60% por 8 meses; (vi) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por um ano; (vii) temperatura ambiente (25°C)/umidade relativa a 60% por dois anos e qualquer combinação destes.

130. Formulação oftálmica de acordo com a reivindicação 129, caracterizada pelo fato de que ainda compreende óleo mineral, água ou combinações destes.

131. Formulação de acordo com a reivindicação 129, caracterizada pelo fato de que o dito carreador compreende cerca de 20 a cerca de 100% em peso de lanolina.

132. Formulação de acordo com a reivindicação 129, caracterizada pelo fato de que o dito carreador compreende cerca de 50 a cerca de 100% em peso de petrolato.

133. Formulação de acordo com a reivindicação 130, caracterizada pelo fato de que o dito carreador compreende cerca de 10 a cerca de 25% em peso de óleo mineral.

134. Formulação de acordo com a reivindicação 130, caracterizada pelo fato de que o dito carreador compreende cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso de água.

135. Método para tratar um paciente humano com glaucoma, caracterizado pelo fato de que compreende a administração oftálmica de uma formulação oftálmica estável em temperatura ambiente a um paciente humano com glaucoma, a dita formulação oftálmica que compreende uma quantidade eficaz de um canabionóide dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável selecionada do grupo que consiste de lanolina, petrolato e combinações destes.

136. Método de acordo com a reivindicação 135, caracterizado pelo fato de que o canabinóide é dronabinol.

137. Método para tratar um paciente humano que experiencia uma condição selecionada do grupo, que consiste de: anorexia associado com AIDS; náusea e vômitos associados com quimioterapia; glaucoma; esclerose múltipla e dor; o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito paciente uma formulação de canabinóide estabilizada, compreendendo um canabinóide em uma concentração eficaz, um carreador que compreende pelo menos cerca de 20% de água, o dito carreador tamponado a uma faixa de pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5.

138. Método de acordo com a reivindicação 137, caracterizado pelo fato de que a dita formulação é adequada para a administração pela via de liberação selecionada do grupo que consiste de: pulmonar, oral, sublingual, transdérmica, intravenosa e oftálmica.