BRPI0715469A2 - composiÇÕes farmacÊuticas para a liberaÇço sustentada de peptÍdeos - Google Patents

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polypeptide
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Yuhua Li
Benjamin Chien
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Qps Llc
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Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA LIBERAÇçO SUSTENTADA DE PEPTÍDEOS. A presente invenção fornece métodos de formação de um implante sólido, biodegradável in-situ em um corpo por administração de uma composição líquida farmacêutica que compreende uma quantidade efiicaz de um polímero biodegradável biocompatível, insolúvel em água e uma quantidade eficaz de um peptídeo terapêutico covalentemente modificado com uma ou mais porções lipofílicas ou anfifílicas, que são dissolvidos ou dispersos em um solvente orgânico biocompatível, hidrossolúvel. Essa invenção também fornece composições e métodos relacionados.

Description

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COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA LIBERAÇÃO SUSTENTADA DE
PEPTÍDEOS
Pedidos relacionados
Esse pedido reivindica prioridade de Pedido Provisório U.S. No. 60/830.011, depositado em 11 de julho de 2006, cujo conteúdo é incorporado nesse pedido por referência.
Por todo este pedido, várias publicações são citadas. A revelação dessas publicações é aqui incorporada por referência nesse pedido para descrever mais completamente o estado da técnica à qual essa invenção pertence. Fundamento da invenção
1. Campo da invenção
Essa invenção relaciona-se ao campo de liberação controlada de peptideos terapêuticos e a composições e métodos úteis para liberação controlada de peptideos terapêuticos covalentemente modificados com uma ou mais moléculas lipofílicas ou anfifílicas.
2. Descrição da técnica relacionada
Peptideos, alternativamente referidos como
oligopeptideos, polipeptídeos e proteínas, têm sido amplamente usados como agentes terapêuticos. Os peptideos podem ser convenientemente produzidos por tecnologia de DNA recombinante ou podem ser sintetizados por tecnologia de síntese de peptideos bem estabelecida. No entanto, vários peptideos são suscetíveis à degradação enzimática e têm uma meia-vida circulante in vivo muito curta. Portanto, a maior parte dos fármacos de peptídeo têm sido administrados por injeção, tipicamente múltiplas vezes por dia. Seria extremamente benéfico se tais peptideos pudessem ser 3 0 liberados em uma maneira controlada por períodos estendidos 10
15
20
25
de tempo para melhorar a segurança, eficácia e adaptação do paciente.
Polímeros biodegradáveis têm sido usados para liberação sustentada de peptídeos terapêuticos. O peptídeo é geralmente incorporado na composição polimérica e formado nos formatos desejados como barras, wafers e micropartículas fora do corpo. Essas composições sólidas podem ser então inseridas no corpo através de uma incisão ou injeção. Alternativamente e preferivelmente, algumas das composições poliméricas podem ser injetadas no corpo como uma composição polimérica líquida para formar um implante in si tu. Composições poliméricas biodegradáveis líquidas injetáveis para formação de implantes in situ para liberar fármacos em uma maneira controlada são descritas na literatura de patentes. Acredita-se que as referências a seguir sejam representativas nessa área e são aqui incorporadas por referência: Pat. U.S. Nos
6.528.080 6 . 261. 583 5.780.044 . 733.950 . 340.849
RE37. 950; 6.461.631; 6.395.293
. 945.115 ;
6.565.874 6.355.657 5.792.469
5.739.176; 5.736.152 5.599.552; 5.487.897
30
6.143.314; 5.990.194 5.759.563; 5.744.153 5.702.716; 5.681.873
5.324.519; 5.278.202; 5.278.201; e 4.938.763. Como aqui descrito, um agente bioativo é dissolvido ou disperso em uma solução de polímero biodegradável em um solvente orgânico biocompatível para fornecer uma composição líquida. Quando a composição líquida é injetada no corpo, o solvente se dissipa no ambiente aquoso circundante, e o polímero precipita para formar um depósito sólido ou em gel do qual o agente bioativo é liberado por um longo período de tempo à medida que o polímero se degrada. O uso de tal sistema de liberação foi exemplificado na liberação de acetato de leuprolide para tratar câncer de próstata avançado (Eligard™) . Não obstante algum sucesso, aqueles métodos não foram inteiramente satisfatórios para um grande número de peptídeos que podem ser liberados de forma eficaz por tal abordagem.
Para vários peptídeos terapêuticos, a acilação e/ou degradação dos peptídeos encapsulados em microesferas de poli(DL-lactide-co-glicolídeo) foi observada durante o processo de liberação [por exemplo, Na DH, Youn YS, Lee SD, Son MO, Kim WA, DeLuca PP, Lee KC. J Control Release. 2003; 92 (3):291-9]. Os grupos funcionais nucleofílicos nos peptídeos podem não apenas reagir com o polímero biodegradável, mas também podem catalisar a degradação do polímero biodegradável. Também foi constatado que a acilação e/ou degradação pode ocorrer muito mais rapidamente em solução de polímero que no estado sólido. Por exemplo, quando acetato de octreotida foi misturado com 50/50 poli(DL-lactide-co-glicolédeo) tendo uma solução de grupo terminal carboxi em NMP, mais de 80% de octreotida foi acilado e/ou degradado em 24 horas. A interação/reação entre o peptídeo e polímero ou seus produtos de degradação pode ocorrer durante a formulação, estocagem e administração. Portanto, para manter a estabilidade das formulações, o peptídeo é tipicamente suprido em uma seringa separada enquanto o restante dos componentes é embalado em uma outra seringa. Os conteúdos nas seringas são misturados logo antes do uso. No entanto, por causa da 3 0 natureza viscosa das formulações de polímero, é freqüentemente difícil misturar os conteúdos m duas seringas separadas pelos usuários finais. A uniformidade das formulações preparadas pelo usuário final pode variar significativamente, também pode ocorrer contaminação e, portanto, a qualidade do tratamento pode ser comprometida significativamente. Além disso, a formação in-situ do implante sólido a partir da formulação de polímero líquida injetável é um processo lento. Tipicamente o processo de dissipação/difusão do solvente pode levar algumas horas a vários dias ou mesmo mais dependendo do solvente usado. Durante esse período, a presença de solvente orgânico pode promover a interação/reação entre peptídeo e polímero ou seus produtos de degradação.
Em adição, durante a formação do implante, a taxa de difusão do peptídeo a partir da composição polimérica de coagulação pode ser muito mais rápida que a taxa de liberação que ocorre a partir do implante sólido subseqüentemente formado. Essa liberação inicial "em explosão" do peptídeo durante a formação do implante pode 2 0 resultar na perda ou liberação de uma grande quantidade dos peptídeos terapêuticos. Se o peptídeo é particularmente tóxico ou tem uma janela terapêutica estreita, essa liberação inicial ou explosão provavelmente leva a efeitos colaterais tóxicos e pode danificar tecidos adjacentes.
2 5 Portanto, o processo de formação de implante sólido e a
instabilidade do agente bioativos e/ou excipientes representam um desafio muito significante para o uso desse tipo de formulações para liberação sustentada de peptídeos terapêuticos.
3 0 A modificação covalente de peptídeos com moléculas lipofílicas, como ácidos graxos, foi descrita por melhorar a eficácia terapêutica pelo aumento da meia-vida circulante in vivo através de ligação a albumina. [EP0708179-A2, EP0699686-A2, US 6268343, Knudsen LB, Nielsen PF, Huusfeldt PO, Johansen NL, Madsen K, Pedersen FZ, Thogersen H, Wilken M, Agerso H. Potent derivatives of glucagon^like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration. J Med Chem. 2000, 43(9) :1664-9; Kurtzhals P, Havelund S, Jonassen I, Kiehr B, Larsen UD, Ribel U, Markussen J. Albumin binding of insulins acilada with fatty acids: characterization of the ligand-protein interaction and correlation between binding affinity and timing of the insulin effect in vivo. Biochem J. 1995;312 (3):725-31, e referências aqui citadas]. Embora os peptideos lipofilicamente modificados mostrem ação prolongada in vivo comparados com os peptideos nativos, o tempo e residência no plasma dos peptideos modificados é limitado por sua afinidade de ligação à albumina. Um exemplo bem sucedido é uma insulina acilada (Detemir) que tem uma meia-vida circulante de 10,2 ± 1,2 h. [Havelund S, Plum A, Ribel U, Jonassen I, Volund A, Markussen J and Kurtzhals P, Pharmaceutical Research, 2004; 21 (8), 1498-1504], Esse produto foi aprovado para injeção para tratar pacientes com diabetes tipo I. No entanto, ele ainda precisa ser administrado a pacientes todos os dias. Portanto, há uma grande necessidade por uma composição estável em que a taxa de liberação de certos peptideos possa ser mais facilmente controlada, especialmente para um peptídeo que requer liberação sustentada por um longo período de tempo. 3 0 Sumário da invenção Foi constatado de forma inesperada que peptideos covalentemente modificados com uma ou mais moléculas lipofilicas e/ou anfifilicas podem ser formuladas com polímeros biodegradáveis que resultam em estabilidade e perfis liberação sustentada significativamente melhorados em relação a peptideos não conjugados. Peptideos modificados Lipofilicamente e/ou anfifilicamente podem não apenas evitar a acilação aleatória descontrolada e degradação dos peptideos durante a formulação, estocagem e subseqüentes processos de liberação in vivo, mas também podem reduzir a liberação de peptideos em explosão inicial indesejada. Tais sistemas de liberação permitem que maiores concentrações de um peptídeo terapêutico sejam incorporadas de modo seguro em um sistema de liberação de polímero biodegradável. A eficácia de tais produtos é também melhorada, uma vez que uma percentagem muito maior de peptídeo ativo intacto permanece no sistema de liberação para liberação sustentada e não é perdida por degradação durante a formulação, estocagem, administração and
2 0 subseqüente liberação in vivo.
Portanto, a presente invenção fornece novas formulações farmacêuticas para liberação controlada, sustentada de peptideos terapêuticos. As composições da presente invenção compreendem (a) um peptídeo que é covalentemente conjugado com uma ou mais moléculas lipofilicas; (b) um polímero biodegradável; e (c) um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável. Os peptideos são covalentemente conjugados com uma ou mais moléculas lipofilicas de tal modo que o peptídeo conjugado retém a
3 0 maior parte ou todas as atividades biológicas do peptídeo não conjugado embora ele tenha uma resistência química aumentada à reação com o polímero biodegradável tanto in vitro quanto in vivo, em relação ao peptídeo não conjugado. 0 peptídeo lipofilicamente modificado é então formulado por dissolução ou dispersão em uma solução de polímero biodegradável com o uso de um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável. As formulações da presente invenção não apenas melhoram a estabilidade do peptídeo durante a formulação, estocagem, administração e subseqüente liberação, mas também melhoram seus perfis de liberação com menores níveis de explosão inicial e duração sustentada.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição que compreende (a) um peptídeo que é covalentemente conjugado com uma ou mais porções anfifílicas; (b) um polímero biodegradável; and (c) um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável. Os peptídeos são covalentemente conjugados com uma ou mais porções anfifílicas em tal maneira que o peptídeo conjugado retém a maior parte ou todas as atividades biológicas do peptídeo não conjugado embora ele tenha uma resistência química aumentada à reação com o polímero biodegradável tanto in vitro quanto in vivo, em relação ao peptídeo não conjugado. 0 peptídeo anfifilicamente modificado é então formulado por dissolução ou dispersão em uma solução de polímero biodegradável com o uso de um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável. As formulações da presente invenção não apenas melhoram a estabilidade do peptídeo durante a formulação, estocagem, administração e 3 0 subseqüente liberação, mas também melhoram seus perfis de liberação com menores níveis de explosão inicial e duração sustentada. 0 peptídeo conjugado também reduz a degradação catalisada do polímero por grupos nucleofílicos do peptídeo.
Cada uma das composições da presente invenção pode ser
um líquido viscoso ou não viscoso, gel ou semi-sólido que se move como um fluido de modo que ele possa ser injetado com o uso de uma seringa. Cada composição pode ser formada com uma matriz polimérica implantável in vitro, ou alternativamente, ela pode ser formada in-situ nas formas de um gel ou um implante sólido. As composições podem ser administradas por injeção e/ou implante subcutâneo, intramuscular, intraperitoneal, ou intradérmico. Quando administrado a um indivíduo, a liberação controlada do peptídeo pode ser sustentada por um período de tempo desejado dependendo da composição do implante. Com as seleções do polímero biodegradável e de outros excipientes, a duração da liberação sustentada do peptídeo pode ser controlada por um período de tempo de várias semanas a um 2 0 ano.
As várias características de inovação que caracterizam a invenção são apontadas com particularidade nas reivindicações em anexo e formam parte da revelação. Para uma melhor compreensão da invenção, suas vantagens de operação, e objetivos específicos alcançados pelo seu uso, deve ser feita referência ao desenho e matéria descritiva em que são ilustradas e descritas modalidades preferidas da invenção.
Breve descrição dos desenhos Figura 1. Liberação in vitro de lisozima e lisozima acilada por ácido palmítico de formulações em solução RG503H em mPEG350.
Figura 2. Liberação in vitro de grelina e grelina desacilada de formulações em solução RG503H em mPEG350.
Figura 3. Liberação in vitro de octreotida de
formulação em solução DLPLG85/15 (IV 0,28) em NMP.
Figura 4. Liberação in vitro de octreotida modificado (Pal-PEG-BA-OCT) de formulação em solução DLPLG85/15 (IV 0,28) em NMP.
Descrição detalhada das modalidades atualmente preferidas
A presente invenção fornece composições poliméricas biodegradáveis líquidas injetáveis para formação de um sistema de liberação controlada para peptídeos. A presente invenção também fornece um método de manufatura e um método de uso desse.
As composições da presente invenção compreendem (a) um peptídeo que é conjugado, preferivelmente covalentemente, com uma ou mais lipof ílicas moléculas; (b) um polímero biodegradável, insolúvel em água, farmaceuticamente aceitável; e (c) um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável. Os peptídeos são covalentemente conjugados com uma ou mais lipofílicas moléculas de tal modo que o peptídeo conjugado retém a maior parte ou todas as atividades biológicas do peptídeo não conjugado embora ele tenha uma resistência química aumentada â reação com o polímero biodegradável tanto in vitro quanto in vivo, em relação ao peptídeo não conjugado. 0 peptídeo lipofilicamente modificado é então formulado por dissolução ou dispersão em uma solução de polímero biodegradável com o uso de um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável. As formulações da presente invenção não apenas melhoram a estabilidade do peptídeo durante a formulação, estocagem, administração e subseqüente liberação, mas também melhoram seus perfis de liberação com menores níveis de explosão inicial e duração sustentada.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição que compreende (a) um peptídeo que é conjugado, preferivelmente covalentemente, com uma ou mais moléculas anfifílicas; (b) um polímero biodegradável, insolúvel em água, farmaceuticamente aceitável; e (c) um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável. Os peptídeos são covalentemente conjugados com uma ou mais moléculas anfifílicas de tal modo que o peptídeo conjugado retém a maior parte ou todas as atividades biológicas do peptídeo não conjugado embora ele tenha uma resistência química aumentada à reação com o polímero biodegradável tanto in vitro quanto in vivo, em relação ao peptídeo não conjugado. O peptídeo anfifilicamente modificado é então formulado por dissolução ou dispersão em uma solução de polímero
2 0 biodegradável com o uso de um solvente orgânico
farmaceuticamente aceitável. As formulações da presente invenção não apenas melhoram a estabilidade do peptídeo durante a formulação, estocagem, administração e subseqüente liberação, mas também melhoram seus perfis de liberação com menores níveis de explosão inicial e duração sustentada. 0 peptídeo conjugado também reduz a degradação catalisada do polímero por grupos nucleofílicos do peptídeo.
Como aqui usado, os termos "um" e "uma" devem ser
3 0 interpretados como "um ou mais" e "pelo menos um". O termo "peptídeo" é usado como um sinônimo para "polipeptídeo" e "proteína." Exemplos não limitantes de propriedades terapêuticas que um peptídeo pode possuir incluem propriedades antimetabólica, antifúngica,
antiinflamatória, antitumoral, anti-infecciosa,
antibiótica, nutriente, agonista, e antagonista.
Mais especificamente, os peptídeos da invenção podem ser covalentemente modificados com moléculas lipofílicas ou anfifílicas. Os peptídeos preferivelmente contêm um ou mais grupos funcionais modificáveis. Peptídeos úteis na preparação das formulações da invenção incluem, sem limitação, ocitocina, vasopressina, hormônio
adrenocorticotrópico (ACTH), fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), prolactina, hormônios como hormônio luteinizante, hormônio de liberação de hormônio luteinizante (LHRH), agonistas de LHRH, antagonistas de LHRH, hormônios do crescimento, fator de liberação do hormônio do crescimento, insulina, eritropoietina, somatostatina, glucagon, interleucina, interferon-alfa, interferon-beta, interferon-gama, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, angiotensinas, hormônio de liberação de tireorotrofinas (TRH), fator de necrose tumoral (TNF), hormônio da paratireóide (PTH), fator de crescimento de nervo (NGF), fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF), fator estimulante de colônia de granulócitos macrófagos (GM-CSF), fator estimulante de colônia de macrófagos (M-CSF), heparinase, fator de crescimento endotelial vascular (VEG-F), proteína morfogênica óssea (BMP), hANP, peptídeo semelhante a glucagon (GLP-I), exenatida, peptídeo YY (PYY), grelina, renina, bradiquinina, bacitracinas, polimixinas,
colistinas, tirocidina, gramicidinas, ciclosporinas, enzimas, citocinas, anticorpos, vacinas, antibióticos, anticorpos, glicoproteínas, hormônio foliculo-estimulante, quiotorfina, taftsina, timopoietina, timosina,
timoestimulina, fator humoral tímico, fator humoral tímico sérico, fatores estimulantes de colônia, motilina, bombesina, dinorfina, neurotensina, ceruleina, uroquinase, calikreina, análogos e antagonistas de substância P, angiotensina II, fatores de coagulação sangüínea VII e IX, lisozima, gramicidinas, hormônio estimulante de melanócitos, hormônio de liberação de hormônio da tireóide, hormônio estimulante da tireóide, pancreozimina, colecistoquinina, lactogênio placentário humano,
gonadotrofina coriônica humana, peptídeo estimulante da síntese de proteína, peptídeo inibidor gástrico, peptídeo intestinal vasoativo, fator de crescimento derivado de 2 0 plaquetas, hormônios pigmentares, somatomedina,
gonadotrofina coriônica, fatores de liberação
hipotalâmicos, hormônios antidiuréticos, hormônio
estimulante da tireóide, bifalina e prolactina.
Como aqui usado, o termo "porções lipofílicas" referem-se a qualquer porção que tenha características lipofílicas e que tenha uma solubilidade em água a 20°C de menos que 5 mg/ml, preferivelmente menos que 0,5 mg/ml. Tal porção lipof ílica é tipicamente selecionada de C3-39-alquil, C3-39-alquenil, C3_39-alcadienil, tocoferol e resíduos esteróides. Os termos "C3-39-alquil" , "C3-39-alquenil" e "C3- 39-alcadienil" devem abranger hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada, preferivelmente de cadeia linear, saturados, monoinsaturados e di-insaturados de 3-39 átomos de carbono.
A conjugação covalente de uma porção lipofílica a um
peptídeo leva a um peptídeo lipofilicamente modificado que pode ter um melhor efeito terapêutico comparado com o peptídeo nativo. Isso pode ser feito tipicamente por reação de um grupo funcional como um grupo amina em um peptídeo com um ácido ou outros grupos reativos em uma molécula lipofílica. Alternativamente, a conjugação entre peptídeo e molécula lipofílica é realizada através de uma porção adicional como uma ponte, espaçador, ou porção de ligação, que podem ser degradáveis ou não degradáveis. Alguns exemplos são revelados na técnica prévia [por exemplo, insulinas aciladas por ácido graxo são descritas no Pedido de Patente Japonesa 1.254.6 99. Veja também, Hashimoto, M., e cols., Pharmaceutical Research, 6:171-176 (1989), e Lindsay, D. G., e cols., Biochemical J., 121:737-745 (1971)] . Mais descobertas de insulinas aciladas por ácido graxo e análogos de, e dos métodos para sua síntese, são encontradas na Pat. U.S. No. 5.693.609, W095/07931, Pat. U.S. No. 5.750.497, e W096/29342. Exemplos adicionais de peptídeos acilados são encontrados em W098/08871, W098/08872, e W099/43708. Essas descobertas descrevem peptídeos lipofilicamente modificados e permitem a preparação deles.
Como aqui usado, o termo "porção anfifílica" refere-se a qualquer porção que tenha características lipofílicas e 3 0 hidrofílicas e sejam solúveis tanto em água quanto em solventes lipofílicos. As moléculas anfifllicas usadas na presente invenção são compostas de porções lipofílicas e hidrofílicas. As porções lipofílicas são preferivelmente ácidos graxos naturais ou cadeias de alquil e aquelas acima descritas. As porções hidrofílicas são selecionadas de polietileno glicol, polivinilpirrolidona, açúcar, e outros. As porções hidrofílicas são preferivelmente polietileno glicol (PEG) tendo menos que 1.000 unidades de etileno glicol. 0 tamanho e composição das porções lipofílicas e das porções hidrofílicas podem ser ajustados para obter propriedades anfifílicas desejadas.
Como aqui usado, os termos "conjugados", "anexado", "ligado", e outros, com referência ao peptídeo e outros componentes do peptídeo modificado da presente invenção, significam que as porções especificadas são ligadas uma a outra, preferivelmente covalentemente, através de um ligante, poente, espaçador ou outro.
Como aqui usado, os termos "ligante", "ponte", "espaçador", ou outro referem-se a um átomo ou um grupo de átomos que ligam, preferivelmente covalentemente, por exemplo, uma porção lipofílica a um peptídeo terapêutico.
Para realizar a conjugação covalente, um peptídeo terapêutico pode ter um ou mais grupos funcionais adequados, ou pode ser modificado para incluir um ou mais grupos funcionais adequados para ligação covalente a uma porção lipofílica ou anfifílica. Grupos funcionais adequados incluem, por exemplo, os seguintes grupos: grupo hidroxil, grupo amino (grupo amino primário ou amino secundário), grupo tiol, e grupo carboxil. As porções lipofílicas ou anfifílicas da presente invenção podem ter um ou mais grupos funcionais adequados, ou podem ser modificadas para incluir um ou mais grupos funcionais adequados para ligação covalente a um peptídeo. Grupos funcionais adequados incluem, por exemplo, os seguintes grupos: grupo hidroxil, grupo amino (grupo amino primário ou amino secundário), grupo tiol, grupo carboxil, grupo aldeído, grupo isocianato, grupo de ácido sulfônico, grupo de ácido sulfúrico, grupo de ácido fosfórico, grupo de ácido fosfônico, grupo de haleto alílico, grupo de haleto benzílico, grupo de haleto benzílico substituído, e grupo oxiranil.
Um peptídeo terapêutico pode ser diretamente ou indiretamente ligado com uma ou mais porções lipofílicas através de um grupo éster, grupo amida, grupo amina secundária ou terciária, grupo carbamato, grupo sulfonato, grupo sulfato, grupo fosfato, grupo fosfonato, ou grupo éter.
Em uma modalidade da presente invenção, ácido palmítico foi ativado com N-hidroxisuccinimida e então 2 0 reage com grupos amina em octreotida, um octapeptídeo, para formar um conjugado através de um ligante de amida entre a porção lipofílica de palmitil e o peptídeo. Há dois grupos de amina primária em octreotida. Ambos grupos amina podem ser conjugados simultaneamente ou apenas um grupo amina
2 5 pode ser seletivamente conjugado por ajuste das condições
de reação seguida por separação.
Em uma outra modalidade, decanal, um composto lipofílico com um grupo final aldeído, reagiu com os grupos amina em octreotida para formar um conjugado através de uma
3 0 ligação de amina secundária. Ambos grupos amina podem ser conjugados simultaneamente ou apenas um grupo amina pode ser conjugado por ajuste das condições de reação seguido por separação.
Em uma modalidade adicional, ácido palmitico foi conjugado a lisozima através de seus seis grupos amina em várias proporções. Quando a proporção de ácido palmitico para lisozima é menor que 6, os sítios de conjugação na lisozima podem ser aleatoriamente dependentes da reatividade de cada grupo amina. Ainda em uma outra modalidade, grelina é um peptídeo
acilado através de seu grupo hidroxil com uma porção n- octanoil. Grelina é um peptídeo gástrico que estimula o a secreção do hormônio de crescimento e aumenta a adiposidade. Ela é o primeiro ligante natural identificado para um receptor secretagogo do hormônio do crescimento previamente clonado que está presente na glândula pituitária e na região hipotalâmica do cérebro.
A porção lipofílica pode ser primeiro covalentemente ligada a uma porção hidrofílica para formar uma molécula anfifílica. As moléculas anfifílicas da presente invenção podem ter um ou mais grupos funcionais adequados, ou podem ser modificadas para ter um ou mais grupos funcionais adequados para ligação covalente a um peptídeo. Grupos funcionais adequados são selecionados de grupo hidroxil, 2 5 grupo amino (grupo amino primário ou grupo amino secundário), grupo tiol, grupo carboxil, grupo aldeído, grupo isocianato, grupo de ácido sulfônico, grupo de ácido sulfúrico, grupo de ácido fosfórico, grupo de ácido fosfônico, grupo de haleto alílico, grupo de haleto benzílico, grupo de haleto benzílico substituído, e grupo oxiranil.
Um peptídeo terapêutico pode ser diretamente ou indiretamente ligado com uma ou mais porções anfifílicas através de um grupo éster, grupo amida, grupo amina secundária ou terciária, grupo carbamato, grupo sulfonato, grupo sulfato, grupo fosfato, grupo fosfonato, ou grupo éter.
Preferivelmente, um peptídeo terapêutico é covalentemente conjugado a uma ou mais moléculas anfifílicas que compreendem (a) uma porção hidrofílica e (b) uma porção lipofílica, em que as características hidrofílicas e lipofílicas equilibradas da molécula anfifílica transmite ao conjugado solubilidade adequada em fluido biológico ou solução aquosa. Mais preferivelmente, um peptídeo terapêutico é
covalentemente conjugado a uma ou mais moléculas anfifílicas que compreendem (a) uma porção linear de polietileno glicol e (b) uma porção lipofílica, em que o peptídeo terapêutico, o polietileno glicol e a porção lipofílica são arrumados de forma conformacional para terem a porção lipofílica disponível exteriormente para interação com o ambiente lipofílico ou membranas celulares. Tal peptídeo anfifilicamente modificado tem uma resistência química aumentada à reação com o polímero biodegradável tanto in vitro quanto in vivo, em relação ao peptídeo não conjugado.
Preferivelmente, a molécula anfifílica tem a seguinte estrutura geral: L-S-(OC2H4)raOH (Fórmula 1), em que L é a porção lipofílica preferivelmente selecionada de C3-39~ alquil, C3-39-alquenil, C3-39-alcadienil, tocoferol e resíduos esteróides, e em que S é um ligante selecionado de de um grupo éster, grupo amida, grupo amina secundária ou terciária, grupo carbamato, grupo sulfonato, grupo sulfato, grupo fosfato, grupo fosfonato, ou grupo éter.
Em uma modalidade, um grupo alquil de 16 carbonos foi covalentemente ligado a uma molécula de polietileno glicol através de uma ligação de éter. A molécula anfifílica resultante tem um grupo hidroxil que pode ser ativado ou derivatizado para reagir com grupos funcionais adequados em peptídeos. Em uma modalidade da presente invenção a molécula anfifílica foi derivatizada para ter um grupo final aldeído. Então a molécula anfifílica foi covalentemente conjugada a octreotida através da reação com grupos amina em octreotida seguida por reação de redução com NaCNBH3. Ambos os grupos amina em octreotida podem ser conjugados simultaneamente ou apenas um grupo amina pode ser seletivamente conjugado por ajuste das condições de reação seguida por separação. 0 conjugado foi formado através de uma amina secundária que não muda as características de carga da octreotida não conjugada. Essa propriedade pode ser útil para reter a atividade do peptídeo.
Em uma outra modalidade, a molécula anfifílica monopalmitil poli(etileno glicol) (P.m. -1.124) foi ativada com 4-nitrofenil cloroformato. Então a molécula anfifílica foi covalentemente conjugada a octreotida através da reação com grupos amina em octreotida. Ambos os grupos amina em octreotida podem ser conjugados simultaneamente ou apenas um grupo amina pode ser seletivamente conjugado por ajuste das condições de reação seguida por separação. Peptídeos covalentemente modificados com uma ou mais porções lipofílicas ou anfifílicas incluem, por exemplo, sais e complexos farmaceuticamente aceitáveis do peptídeo modificado. A modificação pode ser em um ou mais sítios no peptídeo. Tais peptídeos também incluem, por exemplo, peptídeos modificados especificamente em sítio e misturas de peptídeos modificados de mono-sítio e múltiplos sítios.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal formado entre qualquer um ou mais dos grupos carregados em um peptídeo e qualquer um ou mais cátions ou ânions não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. Sais orgânicos e inorgânicos incluem, por exemplo, aqueles preparados a partir de ácidos como clorídrico, sulfúrico, sulfônico, tartárico, fumárico, hidrobrômico, glicólico, cítrico, maleico, fosfórico, succínico, acético, nítrico, benzóico, ascórbico, p-toluenossulfônico, benzenossulfônico,
naftalenossulfônico, propiônico, carbônico, e outros, ou, por exemplo, amônio, sódio, potássio, cálcio ou magnésio.
O termo "polímero insolúvel em água biodegradável" inclui qualquer polímero sintético ou natural biocompatível (ou seja, farmaceuticamente aceitável) e biodegradável possa ser usado in vivo. Esse termo também inclui polímeros que so insolúveis ou tornam-se insolúveis em água ou fluido biológico a 37°C. Os polímeros podem ser purificados, opcionalmente, para remover monômeros e oligômeros com o uso de técnicas conhecidas na técnica (por exemplo, Patente U.S. No. 4.728.721; Pedido de Patente U.S. No. 2004/0228833) . Alguns exemplos não limitantes de tais polímeros são polilactídeos, poliglicolídeos,
3 0 policaprolactonas, polidioxanonas, policarbonatos, polihidroxibutiratos, polialquileno oxalatos,
polianidridos, poliamidas, poliesteramidas, poliuretanos, poliacetais, poliortocarbonatos, polifosfazenos,
polihidroxivaleratos, polialquileno succinatos e
poliortoésteres, e copolímeros, copolímeros em bloco, copolímeros ramificados, terpolímeros e combinações e misturas desses.
Pesos moleculares adequados para polímeros podem ser determinados por uma pessoa de habilidade comum na técnica. Fatores que podem ser considerados quando da determinação de pesos moleculares incluem a taxa desejada de degradação do polímero, resistência mecânica, e taxa de dissolução do polímero em solvente. Tipicamente, uma faixa adequada de pesos moleculares de polímeros é de cerca de 2.000 Daltons a cerca de 150.000 Daltons com uma polidispersibilidade de 1,1 a 2,8, dependendo de qual polímero é selecionado para uso, entre outros fatores.
De acordo com a invenção, as formulações farmacêuticas de peptídeos terapêuticos são preparadas na forma de 2 0 soluções ou suspensões injetáveis de um polímero em um solvente farmaceuticamente aceitável que contém peptídeos modificados lipofilicamente ou anfifilicamente dispersos ou solubilizados. Por ligação covalente de um peptídeo com uma molécula lipofílicas ou anfifílica, alguns grupos reativos em peptídeo são protegidos e não disponíveis para interagir com polímero em solução. Portanto, a estabilidade do peptídeo e do polímero nas composições da presente invenção é melhorada por modificação covalente do peptídeo.
Portanto, a presente invenção fornece um método de formação de um implante sólido, biodegradável ín-situ, em um indivíduo, que compreende: (a) dissolução ou dispersão de um polímero biodegradável biocompatível, insolúvel em água, e um peptídeo terapêutico covalentemente modificado com uma ou mais porções lipofílicas ou anfifílicas em um solvente orgânico biocompatível, hidrossolúvel para formar a composição; o solvente orgânico sendo capaz de se dissipar ou difundir em um fluido corporal após colocação em um tecido do corpo; and (b) administração da composição em um local de implante no corpo, de modo a permitir que o solvente orgânico se dissipe ou difunda nos fluidos corporais, e que o polímero coagule ou solidifique para produzir o implante sólido biodegradável.
Adicionalmente, a presente invenção fornece uma composição líquida farmacêutica para formação de um implante biodegradável in-situ em um corpo, que compreende uma quantidade eficaz de um polímero biodegradável biocompatível, insolúvel em água e uma quantidade eficaz de um peptídeo terapêutico covalentemente modificado com uma ou mais porções lipofílicas ou anfifílicas, que são dissolvidos ou dispersos em uma quantidade eficaz de um solvente orgânico biocompatível, hidrossolúvel; em que o solvente é capaz de se dissipar ou difundir em um fluido corporal e o polímero é capaz de coagular ou solidificar após contato com o fluido corporal. Peptídeos e moléculas lipofílicas ou anfifílicas
adequados são aqueles acima definidos. A proporção molar de peptídeo para molécula lipofílica ou anfifílica no conjugado irá variar, por exemplo, de 1:1 a 1:10 de acordo com a natureza do peptídeo. 3 0 Qualquer polímero biodegradável adequado pode ser empregado, desde que o polímero seja insolúvel ou torne-se insolúvel em meio aquoso ou fluido corporal a 3 7°C. polímeros biodegradáveis adequados são aqueles acima definidos.
0 tipo, peso molecular, e quantidade de polímero
biodegradável presente nas composições podem influenciar a duração de tempo em que o peptídeo é liberado do implante de liberação controlada. A seleção do tipo, peso molecular, e quantidade de polímero biodegradável presente nas composições para atingir as propriedades desejadas do implante de liberação controlada pode ser realizada por uma pessoa de habilidade comum na técnica através de experimentação rotineira.
Solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, N-metil-2-pirrolidona, N,N- dimetilformamida, dimetil sulfóxido, propileno carbonato, caprolactama, triacetina, benzoato de benzila, álcool benzílico, lactato de etila, gliceril triacetato, ésteres de ácido cítrico, polietileno glicóis, alcoxipolietileno glicóis e acetatos de polietileno glicol, ou qualquer combinação desses.
Os critérios para os solventes orgânicos de polímeros biodegradáveis são que eles sejam farmaceuticamente aceitáveis e miscíveis e dispersíveis em meio aquoso ou fluido corporal. 0 solvente orgânico adequado deve ser capaz de se difundir em fluido corporal de modo que a composição líquida coagule ou solidifique para formar um implante in si tu. Solventes únicos e/ou misturados podem ser empregados, e a adequação de tais solventes pode ser determinada facilmente por experimentação rotineira. As composições farmacêuticas da invenção tipicamente contêm peptldeos em uma faixa de 0,1 a 40% p/v. Em geral, a carga ótima de fármaco é dependente do período de liberação desejado e da potência do peptídeo. Obviamente, para um peptídeo de baixa potência e um maior período de liberação, maiores níveis de incorporação podem ser necessários.
A viscosidade das composições líquidas injetáveis da invenção é determinada pelo peso molecular do polímero e solvente orgânico usados. Por exemplo, quando poli(lactide- co-glicolídeo) é usado, a solução de poliéster em NMP tem uma menor viscosidade que em mPEG350. Tipicamente, quando o mesmo solvente é usado, quanto maior o peso molecular e concentração do polímero, maior a viscosidade. Preferivelmente a concentração do polímero em solução está abaixo de 70% em peso. Mais preferivelmente, a concentração do polímero em solução é entre 20 to 60% em peso.
A liberação de peptídeos lipofilicamente ou anfifilicamente modificados desses implantes de formação in-situ seguirá as regras gerais para a liberação de um fármaco a partir de um dispositivo polimérico monolítico. A liberação de peptídeos lipofilicamente ou anfifilicamente modificados pode ser afetada pelo tamanho e formato do implante, pela carga de peptídeos lipofilicamente ou anfifilicamente modificados no implante, pelos fatores de
2 5 permeabilidade que envolvem os peptídeos lipofilicamente ou
anfifilicamente modificados e o polímero em particular, e a degradação do polímero. Dependendo da quantidade dos peptídeos modificados selecionados para liberação, os parâmetros acima podem ser ajustados por uma pessoa
3 0 habilitada na técnica de liberação de fármacos para gerar a taxa e duração de liberação desejadas.
A quantidade de composição injetável administrada dependerá tipicamente das propriedades desejadas do implante de liberação controlada. Por exemplo, a quantidade de composição de solução injetável pode influenciar a duração de tempo em que o peptídeo é liberado do implante de liberação controlada.
De acordo com a presente invenção, as composições que contêm os peptídeos lipofilicamente ou anfifilicamente modificados podem ser administradas a um indivíduo em que a liberação sustentada controlada de um peptídeo é desejada. Como aqui usado, o termo "indivíduo" deve incluir animais de sangue quente, preferivelmente, mamíferos, mais preferivelmente humanos. Como aqui usado, o termo "administrada" refere-se a
distribuição, liberação ou aplicação de uma composição (por exemplo, formulação farmacêutica) a um indivíduo por qualquer via adequada para liberação da composição ao local desejado no indivíduo, incluindo liberação por injeção e/ou implante subcutâneo, intramuscular, intraperitoneal, ou intradérmico, e por administração membranas mucosas para fornecer a dosagem desejada de um peptídeo com base nos parâmetros conhecidos para o tratamento das várias condições médicas com os peptídeos terapêuticos. 0 termo "liberação sustentada, controlada", como aqui
usado, inclui, por exemplo, a liberação contínua de um peptídeo terapêutico in vivo por um período de tempo após a administração, preferivelmente de pelo menos vários dias a semanas ou meses. Liberação sustentada, controlada do peptídeo pode ser demonstrada, por exemplo, pelo efeito terapêutico continuado do agente pelo tempo (por exemplo, para octreotida, liberação sustentada do peptídeo pode ser demonstrada por produção continuada de GH pelo tempo). Alternativamente, a liberação sustentada do agente pode ser demonstrada por detecção da presença do agente in vivo pelo tempo.
Nesse pedido, as várias modalidades apresentadas nas reivindicações para as atuais composições líquidas farmacêuticas são também contempladas, mutatis mutandis, para os atuais métodos para formação de tais composições e os métodos para a formação de implantes sólidos. EXEMPLOS:
Os exemplos a seguir ilustram as composições e métodos da presente invenção. Os exemplos a seguir não devem ser considerados como limitações, mas devem apenas ensinar como fazer os sistemas de liberação de fármacos úteis. Exemplo 1. Preparação de Palmitoil-Octreotida (PAL-OCT)
50 mg de acetato de octreotida foram dissolvidos em 1 mL de DMSO anidro contendo 100 μL trietilamina (TEA). 40,2 mg de éster N-hidroxisuccinimida de ácido palmítico (P.m. 353,50) foram dissolvidos em 3 mL DMSO anidro e adicionados à solução do peptídeo. A reação foi deixada para prosseguir por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura foi despejada em éter dietílico para precipitar octreotida palmitoilada. 0 precipitado foi lavado com éter dietílico duas vezes e então seco sob vácuo. 0 peptídeo acilado resultante estava na forma de um pó branco.
Exemplo 2. Preparação de Palmitoil-Octreotida (PAL-0CT)
50 mg de acetato de octreotida foram dissolvidos em 1000 pL de DMSO anidro contendo 100 pL TEA. 17,1 mg de éster N-hidroxisuccinimida de ácido palmitico (p.m. 353,50) foram dissolvidos em 3 mL DMSO anidro e adicionados por injeção direta à solução do peptideo. A reação foi deixada para prosseguir de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi despejada em éter dietilico para precipitar octreotida palmitoilada. 0 precipitado foi lavado com éter dietilico duas veze e então seco sob vácuo. 0 peptideo acilado resultante estava na forma de um pó branco.
Exemplo 3. Preparação de Decanal-Octreotida (DCL-OCT)
50 mg de octreotida foram dissolvidos em 2 mL de solução de 20 mM cianoborohidreto de sódio (P.m. 62,84, NaCNBH3) (2,51 mg) em 0,1 M de tampão de acetato em pH 5. 13,7 mg de Decanal (P.m. 156,27) (0CT:DCL = 1:2) foram adicionados por injeção direta à solução do peptideo. A reação foi deixada para prosseguir de um dia para o outro a 4°C. A mistura foi separada por centrif ugação. A PAL-OCT precipitada foi liofilizada.
Exemplo 4. Preparação de Palmitoil-Lisozima (PAL-Lyz,
3:1)
302 mg de Lisozima (P.m. 14.500) foram dissolvidos em 1.000 pL de DMSO anidro contendo 2 00 pL TEA. 18,25 mg de éster N-hidroxisuccinimida de ácido palmitico (P.m. 353,50) foram dissolvidos em 3 mL DMSO anidro e adicionados por injeção direta à solução da proteína. A reação foi deixada para prosseguir de um dia para o outro em temperatura ambiente. A PAL-Lyz foi precipitada em éter dietilico e o produto final foi liofilizado após remoção do solvente orgânico.
3 0 Exemplo 5. Liberação de Palmitoil-Lisozima a partir de formulações de polímero injetável
40% PLGA RG5 03H foi preparado por dissolução adequada do polímero em mPEG350. então palmitoil-Lisozima e lisozima foram misturadas com a solução do polímero em cerca de 7% respectivamente. As formulações foram completamente misturadas para obter formulações uniformes.
Liberação in vitro de lisozima e lisozima palmitoilada a partir da solução injetável de polímero: as suspensões da formulação (cerca de 100 mg) foram injetadas em 3 mL de solução salina tamponada por fosfato em pH 7,4 com 0,1% azida de sódio a 37°C. 0 fluido receptor foi substituído em pontos de tempo selecionados com solução de tampão fresco, e a solução de tampão removida foi diluída adequadamente com PB em pH 7,4 e analisada para concentração de fármaco por espectrofotômetro de UV a 280 nm contra curvas padrão. A Figura 1 mostra os perfis de liberação cumulativa de lisozima acilada e nativa. A lisozima nativa mostrou liberação significante inicialmente em comparação à lisozima acilada.
2 0 Exemplo 6. Preparação de Palmitoil-Lisozima (PAL-Lyz,
5:1)
50 mg de lisozima (P.m. 14.500) foram dissolvidos em água e o pH foi ajustado a 9,58. A solução foi liofilizada. Então o pó seco foi dissolvido em 3 mL DMSO. Então 322 pL de solução a 20 mg/mL de éster N-hidroxisuccinimida de ácido palmítico (P.m. 353,50) em DMSO anidro foram adicionados por injeção direta à solução da proteína. A reação foi deixada para prosseguir de um dia para o outro a 4°C. A PAL-Lyz foi precipitada em éter dietílico e o
3 0 produto final foi liofilizado após remoção do solvente orgânico.
Exemplo 7. Preparação de Palmitoil-Lisozima (PAL-Lyz,
13 :1)
50 mg de lisozima (P.m. 14.500) foam dissolvidos em água e o pH foi ajustado a 9,58. A solução foi liofilizada. Então o pó seco foi dissolvido em 3 mL DMSO. Então 799 pL de solução de 20 mg/mL de éster N-hidroxisuccinimida de ácido palmítico (P.m. 353,50) em DMSO anidro foram adicionados por injeção direta à solução da proteína. A reação foi deixada para prosseguir de um dia para o outro a 4°C. A PAL-Lyz foi precipitada em éter dietílico e o produto final foi liofilizado após remoção do solvente orgânico.
Exemplo 8. Preparação de Palmitoil-Lisozima (PAL-Lyz)
Lisozima é adicionada a PAL-NHS em PBS (pH 8,0)
contendo 2% desoxicolato (DOC). A mistura é incubada a 3 7°C por 6 horas. A mistura é centrifugada para remover a PAL- NHS que não reagiu. 0 produto é dialisado contra PBS contendo 0,15% DOC por 48 h. (PAL-NHS:Lyso=15:1). Exemplo 9. Liberação de grelina a partir de formulações
de polímero injetáveis
4 0% PLGA RG503H foi preparado por dissolução adequada do polímero em mPEG350. Então grelina (Humana, Rato 1-5) e grelina desacilada (Des-n-Octanoil-[Ser]3-grelina (Humana, 2 5 Rato 1-5)) foram misturadas com a solução do polímero a cerca de 6% respectivamente. As formulações foram completamente misturadas para obter formulações uniformes.
As suspensões da formulação (cerca de 100 mg) foram injetadas em 3 mL de tampão de solução salina tamponada por fosfato em pH 7,4 com 0,1% azida de sódio a 37°C. 0 fluido receptor foi substituído em pontos de tempo selecionados com solução de tampão fresco, e a solução de tampão removida foi diluída adequadamente com PB em pH 7,4 e analisada para concentração de fármaco por HPLC usando curvas padrão correspondentes. A Figura 2 mostra a liberação cumulativa de grelina e grelina desacilada em PBS. A grelina desacilada mostrou liberação muito mais rápida no período de duas semanas testado. A grelina com uma porção lipofílica mostrou uma taxa de liberação muito mais lenta.
Exemplo 10. Preparação de Monopalmitil Poli(etileno glicol)-Butiraldeído, Dietil Acetal.
Uma mistura de monopalmitil poli(etileno glicol) (P.m. médio -1.124) (5,0 g, 4,45 mmoles) e tolueno (75 mL) foi azeotropicamente seca por destilação de tolueno sob pressão reduzida. 0 monopalmitil poli(etileno glicol) seco, foi dissolvido em tolueno anidro (50 mL) ao qual foi adicionada uma solução a 20% (p/p) de terc-butóxido de potássio em THF (4,0 ml, 6,6 mmoles) e 4-clorobutiraldeído dietil acetal (0,96 g, 5,3 mmoles, P.m. 180,67). A mistura foi agitada a 100-105°C de um dia para o outro sob uma atmosfera de argônio. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e adicionada a 150 ml de éter etílico a 0 -5°C. 0 produto precipitado foi filtrado e seco sob pressão reduzida.
Exemplo 11. A Conjugação de Octreotida em Grupo amina N- terminal com Monopalmitil Poli(etileno glicol) (PAL-PEG-BA- OCT)
Em uma preparação típica, 201,6 mg de monopalmitil poli(etileno glicol)-butiraldeído, dietil acetal (PAL-PEG- BADA) foram dissolvidos em 10 mL de 0,1 M ácido fosfórico (pH 2,1) e a solução resultante foi aquecida a 50°C por 1 h então resfriada até a temperatura ambiente. O pH da solução foi ajustado a 5,5 com 1 N NaOH e a solução resultante foi adicionada a uma solução de 195,3 mg de octreotida em 3,5 mL de 0,1 M tampão de fosfato de sódio (pH 5,5). Depois de 1 hora, 18,9 mg de NaCNBH3 foram adicionados para ter uma concentração de 2 0 mM. A reação foi continuada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Então a mistura de reação foi dialisada com um membrana que tem um valor de corte de P.m. de 2.000 daltons ou carregada em uma HPLC preparatória com uma coluna C-18. A octreotida purificado conjugada foi primariamente um composto único com uma amina primária (Iisina), e uma amina secundária (N-terminal). Exemplo 12. Liberação in vitro e estabilidade de peptídeos e polímero biodegradável em composições líquidas poliméricas
Poli(DL-lactide-co-glicolídeo) (PLGA) de uma proporção 85/15 de lactide para glicolídeo tendo uma polidispersibilidade de 1,5 (DLPLG85/15, IV: 0,28) foi dissolvido em N-metil-2-pirrolidona (NMP) para obter uma solução a 50% em peso. 0 peptídeo foi misturado com uma solução de PLGA em NMP para gerar uma composição uniforme injetável em proporções mostradas na Tabela 1. 2 5 Tabela 1; formulações poliméricas injetáveis testadas_
Amostras Peptídeo (mg) DLPLG 8515/NMP (mg) Carga do fármaco (%, P/P) vazio 0 1. 000 0 OCT 60 940 6 Pal-PEG-BA-OCT 120 880 6
Uma alíquota de cada formulação foi retirada para
liberação in vitro em tampão de fosfato em pH 7,4 contendo 0,1% azida de sódio a 37°C e a formulação restante foi usada para monitorar a estabilidade dos peptídeos e o polímero em temperatura ambiente pelo tempo. Os pontos de tempo são 0,125, 1, 2, 5, 7, 14, 21, e 28 dias. A pureza dos peptídeos na amostra foi determinada por HPLC. 0 peso molecular do polímero foi determinado por cromatografia de permeação em gel (GPC) usando padrões de poliestireno com pesos moleculares conhecidos.
De acordo com técnica prévia, a presença de um grupo nucleofílico em um peptídeo pode levar a uma interação entre o peptídeo e o polímero biodegradável da composição. Os grupos nucleofílicos no peptídeo podem reagir com o polímero biodegradável para formar produtos acilados e podem catalisar a degradação do polímero biodegradável. É bem conhecido que quando a octreotida e poli(DL-lactide-co- glicolídeo) são combinados, especialmente em uma solução orgânica como NMP, a octreotida será cilada e o polímero 2 0 será degradado rapidamente. A conjugação N-terminal da octreotida na presente invenção contém uma amina primária, uma amina secundária e um grupo de ácido carboxílico C- terminal e espera-se que interaja e/ou reaja com o polímero de modo similar à octreotida. No entanto, foi inesperadamente constatado que a octreotida covalentemente conjugada da presente invenção evitou a reação de acilação e reduziu significativamente a taxa de degradação do polímero em relação à octreotida não modificada. Como descrito na técnica prévia e mostrado na Tabela 2, quando a octreotida foi misturada com solução de poli(DL-lactide-co- glicolídeo) em NMP, a octreotida foi acilada mais de 80% em 24 horas em temperatura ambiente e reagiu quase completamente depois de 7 dias. No entanto, a octreotida covalentemente conjugada foi estável mesmo depois de 56 dias sob a mesma condição. Como mostrado na Tabela 3, o peso molecular do polímero na formulação que contém octreotida diminuiu rapidamente em temperatura ambiente. Depois de 21 dias, o peso molecular do polímero foi reduzido em 50%. No entanto, para o polímero na formulação que contém octreotida covalentemente conjugada, mais de 90% do peso molecular original foi retido.
Tabela 2: Estabilidade dos peptídeos em formulações líquidas poliméricas _
tempo (dias) Octreotida PAL-PEG-BA-OCT 7 2,3 99,6 14 0, 6 100, 0 21 0,3 100, 0 56 0, 0 100, 0
Tabela 3: Estabilidade do polímero em formulações líquidas poliméricas_
Tempo (dias) 8515PLG em NMP OctreotidaPAL-PEG-BA-OCT 0 100 100 100 0,1 100, 0 95, 8 100, 6 1 99,2 75, 3 99, 8 2 99, 0 66,1 98, 8 3 102, 0 65, 3 100,4
7 98,9 59,0 98,6 14 100, 8 57,1 98, 1 21 98, 2 51,3 92, 2
Como revelado na técnica prévia, para manter a estabilidade de agentes bioativos e excipientes na formulação, geralmente, o agente bioativo é embalado separadamente de outros componentes da formulação, como na formulação comercial de leuprolida Eligard. Então todos os ingredientes são misturados imediatamente antes do uso. Embora, tal preparação possa evitar a interação entre peptídeos e polímeros biodegradáveis durante a a estocagem, ela não evita qualquer interação após serem misturados. A interação entre os peptídeos e o polímero pode ocorrer durante a administração e subseqüente liberação in vitro ou in vivo.
Quando uma alíquota de cada formulação após preparação foi retirada para conduzir liberação in vitro em tampão de fosfate em pH 7,4 contendo 0,1% azida de sódio a 37°C, foi constatado surpreendentemente que a interação entre octreotida e o polímero ocorreu durante a mistura e a subseqüente liberação in vitro. Como mostrado na Figura 3, cerca de 3 0% da octreotida detectada no meio de liberação foi degradada ou reagiu com o polímero em 3 horas. E mais de 50% da octreotida detectada no meio de liberação foi degradada ou acilada após 28 dias. Depois de 28 dias, a matriz do polímero foi dissolvida em acetonitrila, e o polímero foi precipitado com o uso de água. A octreotida foi analisada por HPLC. Descobriu-se que mais de 50% da octreotida que permanece na matriz do polímero foi também acilada. Tal degradação e/ou acilação da octreotida deve reduzir significativamente a disponibilidade da octreotida nativa e pode produzir subprodutos tóxicos indesejados. Seria altamente vantajoso evitar tal interação entre o peptídeo e o polímero.
A Figura 4 mostra a liberação in vitro da octreotida covalentemente conjugada Pal-PEG-BA-OCT. Embora a octreotida modificada contenha neucleófilos similares como a octreotida não modificada, foi constatado de modo surpreendente que nenhuma degradação da octreotida modificada foi detectada no meio de liberação e na matriz do polímero por 28 dias. Os resultados indicam que a conjugação covalente do peptídeo com uma porção anfifílica como monopalmitil poli(etileno glicol) por prevenir ou reduzir significativamente a interação e/ou reação entre peptídeos e polímeros biodegradáveis. Exemplo 13. Preparação de monopalmitil poli(etileno glicol) ativado com 4-nitrofenil cloroformato (NPC)
Uma mistura de monopalmitil poli(etileno glicol) (P.m. médio -1.124) (10,0 g, 8,9 mmoles) e benzeno (100 raL) foi azeotropicamente seca por destilação de 50 mL benzeno sob pressão reduzida. A mistura de reação foi resfriada a 30°C, seguida pela adição de piridina anidra (0,809 mL, 10 mmol) sob argônio e 4-nitrofenil cloroformato (2,015 g, 10,0 mmoles). Uma vez que a adição estivesse completa, a reação foi agitada a 45°C por 2 h seguida por agitação de um dia para o outro em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então filtrada, seguida por remoção do solvente do filtrado por destilação in vácuo. O resíduo foi recristalizado de 2-propanol para gerar 8,2 g do produto (PAL-PEG-NPC). Exemplo 14. Conjugação de Octreotida com Monopalmitil PolKetileno glicol) (PAL-PEG-OCT)
236,5 mg de PAL-PEG-NPC foram adicionados a uma solução de 239 mg de octreotida em 10 mL de 50 mM tampão de borato de sódio (pH 9) . A solução foi magneticamente agitada continuamente de um dia para o outro. A solução final foi dialisada com o uso de uma membrana de valor de corte de P.m. de 2.000. A solução dialisada foi liofilizada e analisada por HPLC. Os resultados indicam que o peptídeo modificado é uma mistura de octreotida conjugada de sítio único e de múltiplos sítios.
A invenção não é limitada pelas modalidades acima descritas que são apresentadas apenas como exemplos e podem ser modificadas de várias formas dentro do escopo de proteção definido pelas reivindicações em apêndice.

Claims (46)

1. Composição polimérica líquida farmacêutica para liberação controlada de um polipeptídeo terapêutico, caracterizada por compreender: (a) um polímero biodegradável, insolúvel em água, farmaceuticamente aceitável; (b) um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável que solubiliza o polímero biodegradável; e (c) um polipeptídeo terapêutico conjugado com uma ou mais porções lipof ílicas, em que a composição está na forma de um líquido viscoso injetável e é capaz de formar um implante de liberação controlada por dissipação ou dispersão do solvente orgânico no corpo de um indivíduo e em que a composição tem uma maior estabilidade in vitro e uma menor liberação em explosão inicial do que a composição teria se o polipeptídeo terapêutico não fosse conjugado às porções lipofílicas.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo e a porção lipofílica ou porções são covalentemente conjugados.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo e a porção lipofílica ou porções são covalentemente conjugados através de um espaçador, uma ponte ou um grupo ligante.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo é selecionado do grupo que consiste em ocitocina, vasopressina, hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), prolactina, hormônios como hormônio luteinizante, hormônio de liberação de hormônio Iuteinizante (LHRH), agonistas de LHRH, antagonistas de LHRH, hormônios do crescimento, fator de liberação do hormônio do crescimento, insulina, eritropoietina, somatostatina, glucagon, interleucina, interferon-alfa, interferon-beta, interferon-gama, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, angiotensinas, hormônio de liberação de tireorotrofinas (TRH), fator de necrose tumoral (TNF), hormônio da paratireóide (PTH), fator de crescimento de nervo (NGF), fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) , fator estimulante de colônia de granulócitos macrófagos (GM-CSF), fator estimulante de colônia de macrófagos (M-CSF), heparinase, fator de crescimento endotelial vascular (VEG-F), proteína morfogênica óssea (BMP), hANP, peptídeo semelhante a glucagon (GLP-I), exenatida, peptídeo YY (PYY), grelina, renina, bradiquinina, bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina, gramicidinas, ciclosporinas, enzimas, citocinas, anticorpos, vacinas, antibióticos, anticorpos, glicoproteínas, hormônio folículo-estimulante, quiotorfina, taftsina, timopoietina, timosina, timoestimulina, fator humoral tímico, fator humoral tímico sérico, fatores estimulantes de colônia, motilina, bombesina, dinorfina, neurotensina, ceruleina, uroquinase, calikreina, análogos e antagonistas de substância P, angiotensina II, fatores de coagulação sangüínea VII e IX, lisozima, gramicidinas, hormônio estimulante de melanócitos, hormônio de liberação de hormônio da tireóide, hormônio estimulante da tireóide, pancreozimina, colecistoquinina, lactogênio placentário humano, gonadotrofina coriônica humana, peptídeo estimulante da síntese de proteína, peptídeo inibidor gástrico, peptídeo intestinal vasoativo, fator de crescimento derivado de plaquetas, hormônios pigmentares, somatomedina, gonadotrofina coriônica, fatores de liberação hipotalâmicos, hormônios antidiuréticos, hormônio estimulante da tireóide, bifalina e prolactina.
5. missing in original document.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo é selecionado do grupo que consiste em doxorrubicina, rapamicina, naltrexona, fator de crescimento epidérmico (EGF), um agonista de LHRH, um antagonista de LHRH, um hormônio do crescimento, fator de liberação de hormônio do crescimento, octreotida, interferon-alfa, interferon-beta, interferon- gama, calcitonina, hormônio da paratireóide (PTH), peptídeo semelhante a glucagon (GLP-I), e peptídeo YY (PYY).
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo é peptídeo semelhante a glucagon 1 (GLP-I).
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo é exendina.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo é octreotida
10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo é insulina.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a porção lipofílica é selecionada do grupo que consiste em C3-39-alquil, C3-39- alquenil, C3_39-alcadienil, tocoferol e compostos esteróides.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que cada um de C3_39-alquil, C3-39-alquenil e C3-39-alcadienil é (i) cadeia linear ou ramificada, e (ii) saturado, monoinsaturado ou di- insaturado.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a porção lipofilica é um lipideo.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero biodegradável é selecionado do grupo consiste em um polilactideo, poliglicolídeo, policaprolactona, polidioxanona, policarbonato, polihidroxibutirato, polialquileno oxalato, polianidrido, poliamida, poliesteramida, poliuretano, poliacetal, poliortocarbonato, polifosfazeno, polihidroxivalerato, polialquileno succinato e poliortoéster, e copolímeros, copolímeros em bloco, copolímeros ramificados, terpolímeros e combinações e misturas desses.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero biodegradável é selecionado do grupo que consiste em um ácido polilático e um ácido poliglicólico, e copolímeros desses.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, propileno carbonato, caprolactama, triacetina, benzoato de benzila, álcool benzílico, lactato de etila, gliceril triacetato, um éster de ácido cítrico, polietileno glicol, alcoxipolietileno glicol, polietileno glicol acetato, ou qualquer combinação desses.
17. Método caracterizado pelo fato de ser para a formação da composição polimérica líquida farmacêutica da reivindicação 1, que compreende as etapas de: (a) dissolução de um polímero biodegradável insolúvel em água, farmaceuticamente aceitável, em um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável para formar uma solução de polímero; e (b) mistura da solução do polímero com uma quantidade eficaz de um polipeptídeo terapêutico conjugado com uma ou mais porções lipofílicas para formar a composição farmacêutica.
18. Método caracterizado pelo fato de ser para a formação de um implante sólido, biodegradável in-situ para. liberação sustentada de um polipeptídeo terapêutico que compreende a administração da composição polimérica líquida farmacêutica da reivindicação 1 em um local de implante no corpo de um indivíduo.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada por injeção.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a injeção é por via subcutânea ou intramuscular.
21. Método caracterizado por ser para a formação de um implante sólido, biodegradável in-situ para liberação sustentada de um polipeptídeo terapêutico que compreende (a) a formação de uma composição polimérica líquida farmacêutica de acordo com Método, de acordo com a reivindicação 17, e (b) administração da composição resultante em um local de implante no corpo de um indivíduo.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada por injeção.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a injeção é por via subcutânea ou intramuscular.
24. Composição polimérica líquida farmacêutica para liberação controlada de um polipeptídeo terapêutico, caracterizada por compreender: (a) um polímero biodegradável, insolúvel em água, farmaceuticamente aceitável; (b) um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável que solubiliza o polímero biodegradável; e (c) um polipeptídeo terapêutico conjugado com uma ou mais porções lipof ílicas, em que a composição está na forma de um líquido viscoso injetável e é capaz de formar um implante de liberação controlada por dissipação ou dispersão do solvente orgânico no corpo de um indivíduo e em que a composição tem uma maior estabilidade in vitro e uma menor liberação em explosão inicial do que a composição teria se o polipeptídeo terapêutico não fosse conjugado às porções anfifílicas.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo e a porção anfifílica ou porções são covalentemente conjugados.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo e a porção anfifílica ou porções são covalentemente conjugados através de espaçador, ponte ou um grupo ligante.
27. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo é selecionado do grupo que consiste em ocitocina, vasopressina, hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), prolactina, hormônios como hormônio luteinizante, hormônio de liberação de hormônio luteinizante (LHRH), agonistas de LHRH, antagonistas de LHRH, hormônios do crescimento, fator de liberação do hormônio do crescimento, insulina, eritropoietina, somatostatina, glucagon, interleucina, interferon-alfa, interferon-beta, interferon-gama, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, angiotensinas, hormônio de liberação de tireorotrofinas (TRH), fator de necrose tumoral (TNF), hormônio da paratireóide (PTH), fator de crescimento de nervo (NGF), fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) , fator estimulante de colônia de granulócitos macrófagos (GM-CSF), fator estimulante de colônia de macrófagos (M-CSF), heparinase, fator de crescimento endotelial vascular (VEG-F), proteína morfogênica óssea (BMP), hANP, peptídeo semelhante a glucagon (GLP-I) , exenatida, peptídeo YY (PYY) , grelina, renina, bradiquinina, bacitracina, polimixina, colistina, tirocidina, gramicidina, ciclosporina, enzima, citocina, anticorpo, vacina, antibiótico, anticorpos, glicoproteínas, hormônio folículo-estimulante, quiotorfina, taftsina, timopoietina, timosina, timoestimulina, fator humoral tímico, fator humoral tímico sérico, fatores estimulantes de colônia, motilina, bombesina, dinorfina, neurotensina, ceruleina, uroquinase, calikreina, análogos e antagonistas de substância P, angiotensina II, fatores de coagulação sangüínea VII e IX, lisozima, gramicidina, hormônio estimulante de melanócitos, hormônio de liberação de hormônio da tireóide, hormônio estimulante da tireóide, pancreozimina, colecistoquinina, lactogênio placentário humano, gonadotrofina coriônica humana, peptídeo estimulante da síntese de proteína, peptídeo inibidor gástrico, peptídeo intestinal vasoativo e fator de crescimento derivado de plaquetas.
28. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo é selecionado do grupo que consiste em ACTH, glucagon, somatotrofina, timosina, um hormônio pigmentar, somatomedina, gonadotrofina coriônica, um fator de liberação hipotalâmico, um hormônio antidiurético, hormônio estimulante da tireóide, bifalina e prolactina.
29. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo é selecionado do grupo que consiste em doxorrubicina, rapamicina, naltrexona, fator de crescimento epidérmico (EGF), um agonista de LHRH, um antagonista de LHRH, um hormônio do crescimento, fator de liberação de hormônio do crescimento, octreotida, interferon-alfa, interferon-beta, interferon- gama, calcitonina, hormônio da paratireóide (PTH), peptídeo semelhante a glucagon (GLP-I), e peptídeo YY (PYY).
30. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo é peptídeo semelhante a glucagon 1 (GLP-I).
31. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo é exendina.
32. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo é octreotida.
33. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o polipeptídeo is insulina.
34. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a porção lipofílica da porção anfifílica é selecionada do grupo que consiste em C3-39-alquil, C3-39-alquenil, C3-39-alcadienil, tocoferol e compostos esteróides.
35. Composição, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que cada um de C3-39-alquil, C3- -39-alquenil e C3.39-alcadienil é (i) cadeia linear ou ramificada, e (ii) saturado, monoinsaturado ou di- insaturado.
36. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a porção hidrofílica da porção anfifílica é selecionada do grupo que consiste em polietileno glicol, polivinilpirrolidona, e açúcar.
37. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o polímero biodegradável é selecionado do grupo que consiste em um polilactídeo, poliglicolídeo, policaprolactona, polidioxanona, policarbonato, polihidroxibutirato, polialquileno oxalato, polianidrido, poliamida, poliesteramida, poliuretano, poliacetal, poliortocarbonato, polifosfazeno, polihidroxivalerato, polialquileno succinato e poliortoéster, e copolímeros, copolímeros em bloco, copolímeros ramificados, terpolímeros e combinações e misturas desses.
38. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o polímero biodegradável é selecionado do grupo que consiste em um ácido polilático e um ácido poliglicólico, e copolímeros desses.
39. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, propileno carbonato, caprolactama, triacetina, benzoato de benzila, álcool benzílico, lactato de etila, gliceril triacetato, um éster de ácido cítrico, polietileno glicol, alcoxipolietileno glicol, polietileno glicol acetato, ou qualquer combinação desses.
40. Método caracterizado para a formação da composição polimérica líquida farmacêutica da reivindicação 24, que compreende as etapas de: (a) dissolução de um polímero biodegradável insolúvel em água, farmaceuticamente aceitável, em um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável para formar uma solução de polímero; e (b) mistura da solução do polímero com uma quantidade eficaz de um polipeptídeo terapêutico conjugado com uma ou mais porções anfifílicas para formar a composição farmacêutica.
41. Método caracterizado para a formação de um implante sólido, biodegradável in-situ para. liberação sustentada de um polipeptídeo terapêutico que compreende a administração da composição polimérica líquida farmacêutica da reivindicação 24 em um local de implante no corpo de um indivíduo.
42. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada por injeção.
43. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a injeção é por via subcutânea ou intramuscular.
44. Método caracterizado para a formação de um implante sólido, biodegradável in-situ para liberação sustentada de um polipeptídeo terapêutico que compreende (a) a formação de uma composição polimérica líquida farmacêutica de acordo com Método, de acordo com a reivindicação 40, e (b) administração da composição resultante em um local de implante no corpo de um indivíduo.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada por injeção
46. Método, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que a injeção é por via subcutânea ou intramuscular.
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