ES2531679T3 - Composiciones para la administración de liberación controlada de péptidos - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica polimérica líquida para la liberación controlada de un polipéptido terapéutico, que comprende: (a) un polímero biodegradable, insoluble en agua, farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en un poliláctido, poliglicólido, policaprolactona, polidioxanona, policarbonato, polihidroxibutirato, oxalato de polialquileno, polianhídrido, poliamida, poliesteramida, poliuretano, poliacetal, poliortocarbonato, polifosfaceno, polihidroxivalerato, succinato de polialquileno y poliortoéster y copolímeros, copolímeros de bloque, copolímeros ramificados, terpolímeros y combinaciones y mezclas de los mismos. (b) un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que solubiliza el polímero biodegradable; y (c) un polipéptido terapéutico conjugado con uno o más restos lipófilos, y/o conjugado con uno o más restos anfifílicos, en donde la composición está en la forma de un líquido viscoso inyectable y es capaz de formar un implante de liberación controlada por disipación o dispersión del disolvente orgánico dentro del cuerpo de un sujeto; y en donde la composición tiene una mayor estabilidad in vitro y una liberación de explosión inicial más baja que la composición tendría si el polipéptido terapéutico no estuviera conjugado con los restos lipofílicos y/o restos anfifílicos.

Description

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proporcionar la dosis deseada de un péptido basado en los parámetros conocidos para el tratamiento de las diversas afecciones médicas con los péptidos terapéuticos.
El término "administración de liberación sostenida controlada", como se usa en este documento, incluye, por ejemplo, la liberación continua de un péptido terapéutico in vivo durante un período de tiempo después de la administración, preferiblemente al menos de varios días a semanas o meses. La administración de liberación sostenida controlada del péptido se puede demostrar, por ejemplo, por el efecto terapéutico continuo del agente con el tiempo (por ejemplo, para la octreotida, la liberación sostenida del péptido puede demostrarse por la reducción continuada de GH en el tiempo). Alternativamente, la administración sostenida del agente puede demostrarse detectando la presencia del agente in vivo en el tiempo.
En esta solicitud, las diversas realizaciones expuestas en las reivindicaciones para las composiciones farmacéuticas líquidas presentes también se prevén, mutatis mutandis, para los presentes métodos para la formación de tales composiciones y los métodos presentes para formar implantes sólidos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones y métodos de la presente invención. Los siguientes ejemplos sólo deben enseñar cómo hacer los sistemas de administración de fármacos útiles.
Ejemplo 1. Preparación de palmitoil-octreotida (PAL-OCT)
Se disolvieron 50 mg de acetato de octreotida en 1 ml de DMSO anhidro que contenía 100 µl de trietilamina (TEA). Se disolvieron 40,2 mg del éster de N-hidroxisuccinimida del ácido palmítico (Pm 353,50) en 3 ml de DMSO anhidro y se añadieron a la solución del péptido. La reacción se dejó proceder durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en éter dietílico para precipitar la octreotida palmitoilada. El precipitado se lavó con éter dietílico dos veces y luego se secó bajo vacío. El péptido acilado resultante estaba en forma de un polvo blanco.
Ejemplo 2. Preparación de palmitoil-octreotida (PAL-OCT)
Se disolvieron 50 mg de acetato de octreotida en 1000 µl de DMSO anhidro que contenía 100 µl de TEA. Se disolvieron 17,1 mg del éster de N-hidroxisuccinimida del ácido palmítico (Pm 353,50) en 3 ml de DMSO anhidro y se añadieron mediante inyección directa a la solución de péptido. La reacción se dejó proceder durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en éter dietílico para precipitar la octreotida palmitoilada. El precipitado se lavó con éter dietílico dos veces y luego se secó bajo vacío. El péptido acilado resultante estaba en forma de polvo blanco.
Ejemplo 3. Preparación de decanal-octreotida (DSL-OCT)
Se disolvieron 50 mg de octreotida en 2 ml de cianoborohidruro de sodio (Pm 62,84, NaCNBH3) 20 mM solución de (2,51 mg) en tampón de acetato 0,1 M a pH 5. A la solución del péptido se añadieron 13,7 mg de decanal (Pm 156,27) (OCT:DCL = 1:2) directamente mediante inyección. La reacción se dejó proceder durante la noche a 4° C. La mezcla se separó por centrifugación. El precipitado PAL-OCT se liofilizó.
Ejemplo 4. Preparación de palmitoil-lisozima (PAL-Lyz, 3:1)
Se disolvieron 302 mg de lisozima (Pm 14.500) en 1000 µl de DMSO anhidro que contenía 200 µl de TEA. Se disolvieron 18,25 mg del éster de N-hidroxisuccinimida del ácido palmítico (Pm 353,50) en 3 ml de DMSO anhidro y se añadieron por inyección directa a la solución de proteína. La reacción se dejó proceder durante la noche a temperatura ambiente. El PAL-Lyz se precipitó en éter dietílico y el producto final se liofilizó después de eliminar el disolvente orgánico.
Ejemplo 5. Liberación de palmitoil-lisozima a partir de formulaciones inyectables de polímero
Se preparó PLGA RG503H al 40% disolviendo apropiadamente el polímero en mPEG350. Después se mezclaron palmitoil-lisozima y lisozima con la solución de polímero a aproximadamente 7% respectivamente. Las formulaciones se mezclaron a fondo para obtener formulaciones uniformes.
Liberación in vitro de lisozima y lisozima palmitoilada de solución de polímero inyectable: Las suspensiones de la formulación (aproximadamente 100 mg) se inyectaron en 3 ml de solución salina de tampón de fosfato a pH 7,4 con 0,1% de azida de sodio a 37° C. El fluido receptor se sustituyó en los puntos de tiempo seleccionados con solución de tampón fresco, y la solución tampón eliminada se diluyó apropiadamente con PB a pH 7,4 y se analizó para la concentración de fármaco mediante un espectrofotómetro UV a 280 nm frente a las curvas de calibración.
La figura 1 muestra los perfiles de liberación acumulativos tanto de la lisozima acilada como de la lisozima nativa. La lisozima nativa mostró inicialmente una liberación significativa comparada con la lisozima acilada.
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Tiempo (días)
8515 PLG en NMP Octeotrida PAL-PEG-BA-OCT
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100,0 95,8 100,6
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99,2 75,3 99,8
2
99,0 66,1 98,8
3
102,0 65,3 100,4
7
98,9 59,0 98,6
14
100,8 57,1 98,1
21
98,2 51,3 92,2
Como se describe en la técnica anterior, con el fin de mantener la estabilidad de los agentes bioactivos y excipientes en una formulación, por lo general, el agente bioactivo se empaqueta por separado de otros componentes de la formulación, como en la formulación de leuprolida comercial Eligard. Después todos los ingredientes se mezclan inmediatamente antes de su uso. Aunque, dicha preparación puede prevenir la interacción entre péptidos y polímeros biodegradables durante el almacenamiento, no impide cualquier interacción después de que se mezclan. La interacción entre los péptidos y el polímero puede ocurrir durante la administración y la liberación subsiguiente in vitro o in vivo.
Cuando se tomó una alícuota de cada formulación después de la preparación para llevar a cabo la liberación in vitro en tampón de fosfato a pH 7,4 que contenía 0,1% de azida de sodio a 37° C, se encontró sorprendentemente que la interacción entre la octreotida y el polímero se produjo durante la mezcla y la posterior liberación in vitro. Como se muestra en la figura 3, alrededor del 30% de la octreotida detectada en el medio de liberación se degradó o reaccionó con el polímero dentro de las 3 horas. Y más del 50% de la octreotida detectada en el medio de liberación fue degradada o acilada después de 28 días. Después de 28 días, la matriz de polímero se disolvió en acetonitrilo, y el polímero se precipitó usando agua. La octreotida se analizó por HPLC. Se encontró que más del 50% de la octreotida restante en la matriz de polímero también estaba acilada. Tal degradación y/o acilación de la octreotida reduciría significativamente la disponibilidad de la octreotida nativa y puede producir subproductos no deseados tóxicos. Sería muy ventajoso prevenir tal interacción entre el péptido y el polímero.
La figura 4 muestra la liberación in vitro de la octreotida conjugada covalentemente Pal-PEG-BA-OCT. Aunque la octreotida modificada contiene neucleófilos similares a los de la octreotida no modificada, se encontró sorprendentemente que no se detectó ninguna degradación de la octreotida modificada en el medio de liberación y en la matriz polimérica durante 28 días. Los resultados indican que la conjugación covalente del péptido con un resto anfífilico tal como monopalmitil poli(etilenglicol) puede prevenir o reducir la interacción y/o reacción entre péptidos y polímeros biodegradables de manera significativa.
Ejemplo 13. Preparación de monopalmitil poli(etilenglicol) activado con cloroformiato de 4-nitrofenilo (NPC)
Una mezcla de monopalmitil poli (etilenglicol) (promedio Nm~1124) (10,0 g, 8,9 mmoles) y benceno (100 ml) se secó azeotrópicamente por destilación de 50 ml de benceno a presión reducida. La mezcla de reacción se enfrió a 30° C, seguido por la adición de piridina anhidra (0,809 ml, 10 mmoles) bajo argón y cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,015 g, 10,0 mmoles). Una vez completada la adición, la reacción se agitó a 45° C durante 2 horas seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se filtró, seguido de la eliminación del disolvente del filtrado por destilación a vacío. El residuo se recristalizó a partir de 2-propanol para producir 8,2 g del producto (PAL-PEG-NPC).
Ejemplo 14. Conjugación de octreotida con monopalmitil poli(etilenglicol) (PAL-PEG-OCT)
Se añadieron 236,5 mg de PAL-PEG-NPC a una solución de 239 mg de octreotida en 10 ml de tampón de borato de sodio 50 mM (pH 9). La solución se agitó magnéticamente de forma continua durante la noche. La solución final se dializó usando una membrana de corte de Pm de 2000. La solución dializada se liofilizó y se analizó por HPLC. Los resultados indican que el péptido modificado era una mezcla de octreotida conjugada de monositio y de sitio múltiple
La invención puede ser modificada en varias formas dentro del alcance de protección definido por las reivindicaciones de la patente adjuntas.
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Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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US83001106P 2006-07-11 2006-07-11
US830011P 2006-07-11
PCT/US2007/015770 WO2008008363A1 (en) 2006-07-11 2007-07-11 Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides

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