BRPI0715745A2 - compostos e mÉtodos para inibir a interaÇço de proteÍnas bcl com parceiros ligantes - Google Patents

compostos e mÉtodos para inibir a interaÇço de proteÍnas bcl com parceiros ligantes Download PDF

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Kristopher M Depew
Michael J Grogan
Edward B Holson
Brian T Hopkins
Charles W Johannes
Gregg F Keaney
Nii O Koney
Tao Liu
David A Mann
Marta Nevalainen
Stephane Peluso
Lawrence Blas Perez
Daniel A Snyder
Thomas T Tibbitts
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Abstract

COMPOSTOS E MÉTODOS PARA INIBIR A INTERAÇçO DE PROTEÍNAS BCL COM PARCEIROS LIGANTES. A presente invenção refere-se a compostos contendo isoxazolidina que se ligam a proteínas bcl e inibem a função de Bcl. Os compostos podem ser usados para tratar e modular distúrbios associados à hiperproliferação, tal como câncer.

Description

Relatorio Descritivo da Patente de Invengao para "COMPOS- TOS E METODOS PARA IN旧IR a INTERAgAo DE PROTEINAS BCL COM PARCEIROS LIGANTES".
Pedidos Relacionados Este pedido reivindica ο beneficio de prioridade para ο Pedido
de Patente Provisorio US serie nijmero 60/838.987, depositado em 21 de agosto de 2006. Antecedentes da Invencao
Apoptose, ou morte celular programada, e importante para ο de- senvolvimento embriologico/anatomico normal, defesa do hospedeiro e su- pressao de oncogenese. A regulagao defeituosa da apoptose foi associada a cancer e muitas outras doen^as humanas que resultam de um desequilibrio entre ο process。de divisao celular e morte celular. Um ponto de referencia central de apoptose e a regulagao da Iiberagao de citocroma c da mitocon- dria. A Iiberagao de citocroma c e regulada, em parte, por membros da fami- Iia de Bcl-2. A familia de Bcl-2 de proteinas incluem tanto moleculas antia- poptoticas, tais como Bcl-2 e Bd-XL, quanto moleculas pro-apoptoticas, tais como Bax, Bak,已id e Bad. A Bcl-2 contribui para a evolugao de celulas can- cerigenas impedindo a renovapao de celulas normais causada por meca- nismos fisiologicos de morte celular. Superexpressao de Bcl-2 foi observada em 70% dos canceres de mama e em muitas outras formas de cancer.
Varias moleculas pequenas mostraram inibir a fungao de Bc卜2. Nao obstante, ainda sao necessarias moleculas organicas pequenas adicio- nais que se Iiguem a Bcl-2 e bloqueiem sua fungao antiapoptotica no cancer e promovam a morte celular nos tumores. Sumario da Invencao
A presente invengao refere-se de modo geral a compostos de isoxazolidina Liteis para tratar cancer. Os compostos de isoxazolidina da in- vengao se Iigam a uma ou mais proteinas Bcl e bloqueiam a fungao antia- poptotica de Bcl em celulas cancerigenas e tecido tumoral que expressam a proteina Bel.
A presente invengao refere-se a compostos de isoxazolidina (por exemplo, compostos de formulas 1, 2, e 3), composigoes farmaceuticas, e metodos de uso dos mesmos. Em uma modalidade, a presente invengao
refere-se a um composto de formula 1 ：
(R22)m
OU um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo; onde independentemente para cada ocorrencia m e O, 1，2, ou 3;
n，o，e ρ sao independentemente para cada ocorrencia 1,2,3, 4,
ou 5;
R1 e -OH1 -OC(O)R6i -OC(O)N(R6)(R7), ou -N(R6)(R7);
R2 e -OH1 -N(R8)(R9)1 -N(R)C(O)N(R8)(R9)1 ou -N(R)C(O)R10; ou tem a formula 1b;
\-n J14
»( R13
R--n
11 xR
"12
lb
R3 e alquila, halogeneto, alcoxi, (cicloalquila)alc0xi, aralquiloxi, ou -O(CH2)2-N(R15)(R16);
R4 e alquila, alcoxi, hidroxialquila, alcoxialquila, halogeneto, nitro, amino, acila, amido, acilamino, aminoalquila, acilaminoalquila, acilaminoal- quilamino, sulfonilaminoalquilamino, carboxilato, ou -N=C(N(R)2)2;
R5 e -OH ou -N(R17)(R18);
R6 e R7 sao independentemente para cada ocorrencia H, alquila, aralquila, heteroaralquila, ou -[C(R15)(R16)]n-R19;
R8 e R9 sao independentemente para cada ocorrencia H, alquila, aralquila, ou heteraralquila;
R10 e alquila, haloalquila, ou -[C(R15)(R16)]。-COOR; R1 Rn, R12, R13, Ri4, R15, θ R16 sao independentemente para ca- da ocorrencia H ou alquila;
R17 e R1S sao independentemente para cada ocorrencia H, alqui- la, aralquila, heteroaralquila, alcoxi, ou -[C(R19)(R2o)]P-R2i； R19 e R2O sao independentemente para cada ocorrencia H, hi-
droxi, alquila, alcoxi, amino, aminoalquila, acilamino, sulfonilamino, arila, a- ralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroa- ralquila;
R21 e independentemente para cada ocorrencia H, alquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclilalquila, alcoxi, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, amino, amido, ou carboxila;
R22 independentemente para cada ocorrencia e halogeneto ou
alquila;
R23 e selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialqui- la，alcoxialquila, aciloxialquila, e haloaiquila;
R24 e selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialqui- la, alcoxialquila, aciloxialquila, e haloalquila; e
R25 e selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialqui- la, alcoxialquila, aciloxialquila, e haloalquila. Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definig5es apensas, onde Ri e selecionado do grupo que consiste em -OH, -OC(O)Me, -0C(0)(CH2)2Ph,- OC(O)CH2CHMe2, -OC(O)NHMe, -OC(O)NMe2, -0C(0)NHCH2(4-(0H)-Ph),- OC(O)NHPh1 -OC(O)NHCH2Ph1 -OC(O)NH(CH2)4Ph1 -OC(O)NH(CH2)2Ph,- OC(O)NH(CH2)2Me1 -OC(O)NH(CH2)2NMe2, -OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me,- OC(O)NH(CH2)2CHMe2, -NHMe1 -NH(CH2)2Ph1 -NHC(O)Me1 e - NH(CH2)2NMe2-
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde Ri e -OH.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R2 e -OH1 -OC(O)Me1 -OCH2CO2H, -OCH2CO2Et1 -N3, -N=C(NMe2)2, -NH2,- NMe2, -NHC(O)Me, -NHC(O)CF3, -NHC(O)Ph, -NHC(O)NHPh, - NHC(O)CH2CH2CO2Hj -NHC(O)CH2CH2CO2Me, -NHCH2Ph, -NHCH2(4- piridila), -NHCH2(2-piridila), -NHCH2(^(CO2H)Ph)1 -NHCH2(3-(C02H)Ph),- NHEt, -NHCHMe2, -NHCH2CHMe2, -N(CH2CHMe2)2, -NHCH2(ciclopropila), ou -NHC(O)CH2CH2NMe2.
Em certas modalidades, a preserve invenpao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R2 e -OH ou -NH2.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R2 e -NH2.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R2 e -OH.
Em certas modalidades, a presente invenq;ao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R3 e -OMe, -OEt, -OCH2(cic!opropila), F, -O(CH2)2NMe2, -O(CH2)2(^morfoIino), -OCH2(4-(MeO)Ph), ou -OCH2(2-piridila). Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definig5es apensas, onde R3 e -OMe.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde FU e -NMe2, -NEt2, -NHEt, -NHCH2CHMe2, -N(Me)CH2CHMe2, - N(Me)CH2CH2NHC(O)Me1 -N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me1 -
N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3, -NHCH2CH2NMe2, -NHCH2CH2NMeCH2CH2CI,- NHCH2CH2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -N(CH2CH2OH)2, -N(Me)CH2CO2H1 - N(Me)CH2C(O)NH2l -N(Me)CH2C(O)NHMe, -N(Me)CH2C(O)NMe2, - NHC(O)Me1 -NHC(O)CHMe2, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolino, (R)-2- (hidroximetila)-l -pirrolidinila, (S)-2-(hidroximetila)-1 -pirrolidinila, (R)-2- (C(O)NMe2)-I-PirroIicIiniIa, (S)-2-(C(0)NMe2)-1-pirrolidinila, -NH2l -NO2, Br， Cl, F, -C(O)Me, -C(O)NMe2, -C(O)NH2, -CO2H, -CHO1 -CH2OH, -CH(Me)OH1 -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2NHC(O)Me1 -CF3, ou ter-butila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definig5es apensas, onde FU e amino.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definig5es apensas, onde R4 e -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(hidroximetila)-1 -pirrolidinila, ou (R)-2-(C(0)NMe2)-1 -pirrolidinila. Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R4 e -ΝΜθ2·
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R22 e selecionado do grupo que consiste em F, Cl, e ter-butila; e m e O ou 1.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R22 e F; e m e O ou 1.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R22 e selecionado do grupo que consiste em F, Cl, e ter-butila; e m e 1.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R22 e F; e m e 1.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R23 e selecionado do grupo que consiste em metila, hidroximetila, alcoximeti- la, aciloximetila, e halometila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R24 e selecionado do grupo que consiste em metila, hidroximetila, alcoximeti-
la, aciloximetila, e halometila. Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R23 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definig5es apensas, onde R24 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao 00m- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R23 e metila; e R24 e metila. Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R25 e selecionado do grupo que consiste em metila, hidroximetila, alcoximeti- la, aciloximetila, e halometila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, ο ride R25 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R23 e metila; R24 e metila; e R25 e metila. Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, ond© Ri e -OH; e R2 e -OH ou -NH2.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das defini^Ses apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; e R3 e -OMe.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao co m- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; e R4 e amino.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao co m- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; e R4 e -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH，-
N(Me)CH2C(O)NMe2,
-N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(hidroximetila)- 1 - pirrolidinila, ou (R)-2-(C(0)NMe2)-1-pirrolidinila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- Posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R1 e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; e R4 e -NMe2.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
Posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R1 e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R23 e metila; R24 e metila; e R25 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- Posto acima mencionado e a qualquer uma das defi_es apensas, onde R1
e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; R23 e metila; R24 e metila; e R25 e meti- la.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- Posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R1
e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; R4 e amino; R23 e metila; R24 e metila;
e R25 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- Posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R1 e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; R4 e -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH1 - N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(hidroximetila)-1-
pirrolidinila, ou (R)-2-(C(0)NMe2)-1-pirrolidini!a; R23 e metila; R24 e metila; e R25 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- Posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R1 e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; R4 e -NMe2; R23 e metila; R24 e metila;
e R25 e metila.
Em uma outra modalidade, a presente invengao refere-se a um compost。de formula 2:
(^22)01 10
15
20
25
ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo; onde independentemente para cada ocorrencia m e O, 1, 2，ou 3;
n, o, e ρ sao independentemente para cada ocorrencia 1,2,3, 4,
ou 5;
R1 e -OH, -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7), ou -N(R6)(R7);
R2 e -OH, -N(R8)(R9)1 -N(R)C(O)N(R8)(R9)1 ou -N(R)C(O)R10; ou tem a formula 1b;
N Rl3
R 一n
11 、口
"12
lb
R3 e alquila, halogeneto, alcoxi, (cicloalquila)alc0xi, aralquiloxi, ou -O(CH2)2-N(R15)(R16);
R4 e alquila, alcoxi, hidroxialquiia, alcoxialquila, halogeneto, nitro, amino, acila, amido, acilamino, aminoalquila, acilaminoalquila, acilami门oal- quilamino, sulfonilaminoalquilamino, carboxilato, ou -N=C(N(R)2)2;
R5 e -OH ou -N(R17)(R18);
R6 e R7 sao independentemente para cada ocorrencia H, alquila, aralquila, heteroaralquila, ou -[C(R15)(R16)]n-R19;
R8 e R9 sao independentemente para cada ocorrencia H, alquila, aralquila, ou heteraralquila;
R10 e alquila, haloalquila, ou -[C(R15)(R16)]。-COOR;
R, R11, R12, R13, Rh, R15, e Ri6 sao independentemente para ca- da ocorrencia H ou alquila;
R17 e R18 sao independentemente para cada ocorrencia H, alqui- la, aralquila, heteroaralquila, alcoxi, ou -[C(Rig)(R2o)]p-R2i；
Ri9 e R2o sao independentemente para cada ocorrencia H, hi- droxi, alquila, alcoxi, amino, aminoalquila, acilamino, sulfonilamino, arila, a- ralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroa- ralquila;
R21 e independentemente para cada ocorrencia H, alquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclilalquila, alcoxi, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, amino, amido, ou carboxila;
R22 independentemente para cada ocorrencia e halogeneto ou
alquila;
R23 e selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialqul·
la, alcoxialquila, aciloxialquila, e haloalquila;
R24 e selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialqui- la, alcoxialquila, aciloxialquila, e haloalquila; e
R25 e selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialqui- la, alcoxialquila, aciloxialquila, e haloalquila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde Ri e selecionado do grupo que consiste em -OH, -OC(O)Me1 -0C(0)(CH2)2Ph,- OC(O)CH2CHMe2, -OC(O)NHMe1 -OC(O)NMe2, -0C(0)NHCH2(4-(0H)-Ph),- OC(O)NHPh, -OC(O)NHCH2Ph, -OC(O)NH(CH2)4Ph, -OC(O)NH(CH2)2Ph,- OC(O)NH(CH2)2Me1 -OC(O)NH(CH2)2NMe2, -OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me,- OC(O)NH(CH2)2CHMe2, -NHMe1 -NH(CH2)2Ph, -NHC(O)Me, e - NH(CH2)2NMe2.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde Ri e -OH.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das defini?oes apensas, onde R2 e -OH, -OC(O)Me, -OCH2CO2H, -OCH2CO2Et, -N3, -N=C(NMe2)2, -NH2,- NMe2, -NHC(O)Me, -NHC(O)CF3, -NHC(O)Ph1 -NHC(O)NHPh1 - NHC(O)CH2CH2CO2H, -NHC(O)CH2CH2CO2Me, -NHCH2Ph, -NHCH2(4- piridila), -NHCH2(2-piridila), -NHCH2(4-(C02H)Ph), -NHCH2(3-(C02H)Ph),- NHEt, -NHCHMe2, -NHCH2CHMe2, -N(CH2CHMe2)2, -NHCH2(ciclopropila), ou -NHC(O)CH2CH2NMe2. Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R2
e -OH ou -NH2. Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R2 e -NH2.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R2 e -OH.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R3 e -OMe, -OEt1 -OCH2(ciclopropila), F, -O(CH2)2NMe2, -0(CH2)2(4-morfolino), -OCH2(4-(MeO)Ph), ou -OCH2(2-piridila).
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R3 e -OMe.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde FU e -NMe2, -NEt2l -NHEt1 -NHCH2CHMe2, -N(Me)CH2CHMe2, - N(Me)CH2CH2NHC(O)Me1 -N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me, -
N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3, -NHCH2CH2NMe2, -NHCH2CH2NMeCH2CH2CI,- NHCH2CH2OH, -N(Me)CH2CH2OH1 -N(CH2CH2OH)2, -N(Me)CH2CO2H,- N(Me)CH2C(O)NH2, -N(Me)CH2C(O)NHMe1 -N(Me)CH2C(O)NMe2l - NHC(O)Me, -NHC(O)CHMe2, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolino, (R)-2- (hidroximetila)-l -pirrolidinila, (S)-2-(hidroximetila)-1 -pirrolidinila, (R)-2- (C(O)NMe2)-I-PirroIidiniIa, (S)-2-(C(0)NMe2)-1-pirrolidinila, -NH2, -NO2, Br, Cl, F, -C(O)Me, -C(O)NMe2, -C(O)NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH1 -CH(Me)OH, -CH2NH2, -CH2NHMe1 -CH2NMe2, -CH2NHC(O)Me, -CF3, ou ter-butila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde FU e amino.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde FU e -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH1 -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(hidroximetila)-1 -pirrolidinila, ou (R)-2-(C(0)NMe2)-1 -pirrolidinila. Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde FU e -ΝΜβ2·
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R22 e selecionado do grupo que consiste em F, Cl, e ter-butila; e m e O ou 1.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R22 e F; e m e O ou 1. Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R22 e selecionado do grupo que consiste em F, Cl, e ter-butila; e m e 1.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R22 e F; e m e 1.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R23 e selecionado do grupo que consiste em metila, hidroximetila, alcoximeti- la, aciloximetila, e halometila. Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R24 e selecionado do grupo que consiste em metila, hidroximetila, alcoximeti- la, aciloximetila, e halometila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R23 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R24 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definig5es apensas, onde
R23 e metila; e R24 e metila. Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R25 e selecionado do grupo que consiste em metila, hidroximetila, alcoximeti- Ia1 aciloximetila, e halometila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R25 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R23 e metila; R24 e metila; e R25 e metila.
Em certas modalidades, a presente inver^ao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definig5es apensas, onde Ri e -OH; e R2e -OH ou -NH2.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; e R3 έ -OMe.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; e R4 e amino. Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definig5es apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; e R4 e -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH1 - N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(hidroximetila)-1- pirrolidinila, ou (R)-2-(C(0)NMe2)-1-pirrolidinila. Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; e R4 e -NMe2.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R23 e metila; R24 e metila; e R25 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definig5es apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; R23 e metila; R24 e metila; e R25 e meti- la.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; R4 e amino; R23 e metila; R24 e metila; e R25 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; R4 e -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH,- N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe1 (R)-2-(hidroximetila)-1- pirrolidiniia, ou (R)-2-(C(0)NMe2)-1-pirrolidinila; R23 e metila; R24 e metila; e R25 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definig5es apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; R4 e -NMe2; R23 e metila; R24 e metila; e R25 e metila.
Em uma modalidade adicional, a presente invengao refere-se a um compost。de formula 3:
(R22)m
ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo; onde independentemente para cada ocorrencia m e O, 1，2，ou 3;
n, 0, e ρ sao independentemente para cada ocorrencia 1,2,3，4,
ou 5;
R1 e -OH, -OC(O)R61 -OC(O)N(R6)(R7)1 ou -N(R6)(R7); R2 e -OH, -N(R8)(R9)1 -N(R)C(O)N(R8)(R9)1 ou -N(R)C(O)R10; ou
tem a formula 1b; I-N 尸14
M R13
R 一 IN
11 nR
"12
1b
R3 e alquila, halogeneto, alcoxi, (cicloalquila)alc0xi, aralquiloxi, ou -O(CH2)2-N(R15)(Ri6);
R4 e alquila, alcoxi, hidroxialquila, alcoxialquila, halogeneto, nitro, amino, acila, amido, acilamino, aminoalquila, acilaminoalquila, acilaminoal· quilamino, sulfonilaminoalquilamino, carboxilato, ou -N=C(N(R)2)2;
R5 e -OH ou -N(R17)(R18);
Re e R7 sao independentemente para cada ocorrencia H, alquila, aralquila, heteroaralquila, ou -[C(R15)(R16)]n-R19;
R8 e R9 sao independentemente para cada ocorrencia H, alquila, aralquila, ou heterara丨quila;
R10 e alquila, haloalquila, ou -[C(R15)(Ri6)Io-COOR;
R, Rn, R12, R13, Rh, R15, e R16 sao independentemente para ca- da ocorrencia H ou alquila;
R17 e R18 sao independentemente para cada ocorrencia H, alqui- la, aralquila, heteroaralquila, alcoxi, ou -[C(R19)(R20)]P-R21;
R19 e R20 sao independentemente para cada ocorrencia H, hi- droxi, alquila, alcoxi, amino, aminoalquila, acilamino, sulfonilamino, arila, a- ralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroa- ralquila;
R21 e independentemente para cada ocorrencia H, alquila, arila,
heteroarila, heterociclila, heterociclilalquila, alcoxi, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, amino, amido, ou carboxila;
R22 independentemente para cada ocorrencia e halogeneto ou
alquila;
R23 e selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialqui-
la, alcoxialquila, aciloxialquila, e haloalquila; and
R24 e selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialqui- la, alcoxialquila, aciloxialquila, e haloalquila. Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde Ri e selecionado do grupo que consiste em -OH, -OC(O)Me1 -OC(O)(CH2)2Ph,- OC(O)CH2CHMe2l -OC(O)NHMe1 -OC(O)NMe2, -0C(0)NHCH2(4-(0H)-Ph),- OC(O)NHPh, -OC(O)NHCH2Ph1 -OC(O)NH(CH2)4Ph, -OC(O)NH(CH2)2Ph,- OC(O)NH(CH2)2Me1 -OC(O)NH(CH2)2NMe2, -OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me,- OC(O)NH(CH2)2CHMe2, -NHMe, -NH(CH2)2Ph1 -NHC(O)Me, e - NH(CH2)2NMe2.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde Ri e -OH.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R2 e -OH, -OC(O)Me1 -OCH2CO2H, -OCH2CO2Et1 -N3, -N=C(NMe2)2, -NH2,- NMe2, -NHC(O)Me1 -NHC(O)CF3, -NHC(O)Ph1 -NHC(O)NHPh,- NHC(O)CH2CH2CO2H, -NHC(O)CH2CH2CO2Me1 -NHCH2Ph, -NHCH2(4- piridila), -NHCH2(2-piridila), -NHCH2(^(CO2H)Ph)1 -NHCH2(3-(C02H)Ph),- NHEt, -NHCHMe2, -NHCH2CHMe2, -N(CH2CHMe2)2, -NHCH2(ciclopropila), ou -NHC(O)CH2CH2NMe2. Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R2 e -OH ou -NH2.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R2 e -NH2.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R2 e-OH.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R3 e -OMe1 -OEt, -OCH2(ciclopropila), F, -O(CH2)2NMe2, -0(CH2)2(4-morfolino), -OCH2(4-(MeO)Ph), ou -OCH2(2-piridila). Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R3 e -OMe.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde FU e -NMe2, -NEt2l -NHEt, -NHCH2CHMe2, -N(Me)CH2CHMe2, - N(Me)CH2CH2NHC(O)Me1 -N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me, -
N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3l -NHCH2CH2NMe2, -NHCH2CH2NMeCH2CH2CI,- NHCH2CH2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -N(CH2CH2OH)2l -N(Me)CH2CO2H,- N(Me)CH2C(O)NH2, -N(Me)CH2C(O)NHMe1 -N(Me)CH2C(O)NMe2, - NHC(O)Me, -NHC(O)CHMe2, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolino, (R)-2- (hidroximetila)-l -pirrolidinila, (S)-2-(hidroximetila)-1 -pirrolidinila, (R)-2- (C(O)NMe2)-I-PirroIidiniIa, (S)-2-(C(0)NMe2)-1-pirrolidinila, -NH2, -NO2, Br, Cl, F1 -C(O)Me1 -C(O)NMe2, -C(O)NH2l -CO2H1 -CHO1 -CH2OH, -CH(Me)OH, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2NHC(O)Me1 -CF3, ou ter-butila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definig5es apensas, onde FU e amino.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R4 e -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH1 -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe1 (R)-2-(hidroximetila)-1 -pirrolidinila, ou (R)-2-(C(0)NMe2)-1 -pirrolidinila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde FU e -NMe2.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R22 e selecionado do grupo que consiste em F, Cl，e ter-butila; e m e O ou 1.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R22 e F; e m e O ou 1.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, ο门de
R22 e selecionado do grupo que consiste em F, Cl, e ter-butila; e m e 1.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R22 e F; e m e 1.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R23 e selecionado do grupo que consiste em metila, hidroximetila, alcoximeti- la, aciloximetila, e halometila. Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definig5es apensas, onde R24 e selecionado do grupo que consiste em metila, hidroximetila, alcoximeti- la, aciloximetila, e halometila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R23 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde R24 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde R23 e metila; e R24 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde Ri e -OH; e R2e -OH ou -NH2.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; e R3 e -OMe.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; e R4 e amino.
Em certas modaiidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; e R4 e -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH1 - N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe1 (R)-2-(hidroximetila)-1- pirrolidinila, ou (R)-2-(C(0)NMe2)-1-pirrolidinila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com-
posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; e R4 e -NMe2.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R23 e metila; e R24 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigdes apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; R23 e metila; e R24 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definig5es apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; R4 e amino; R23 e metila; e R24 e meti- la.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; R4 e -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH,- N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMej (R)-2-(hidroximetila)-1- pirrolidinila, ou (R)-2-(C(0)NMe2)-1-pirrolidinila; R23 e metila; e R24 e metila.
Em certas modalidades, a presente invengao refere-se ao com- posto acima mencionado e a qualquer uma das definigoes apensas, onde Ri e -OH; R2 e -OH ou -NH2; R3 e -OMe; R4 e -NMe2; R23 e metila; e R24 e meti- la.
Em uma outra modalidade, a presente invengao refere-se a um
composto selecionado do grupo que consiste em: OMe 19 Me O、
NH
N、
.''nhho ι
N
Me O、
Me O、
NH
N、
.''nhho Me O、 H
IN
NHO MeO、 Ok
Yoh
r\ NO2 NH2
N
\
NH
VC0O-
HOz- OH
HC
W OH
“V 众NH Wa^
H0"" 0H O
OH OH ,NH2 HO—/ ---
VQ5O- rX
HO^
HCT^
H2N
HO^
HO^ HÍAAj
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O
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^Cp
<0>-νΝ-
HCT
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto selecionado do grupo que consiste em: Um outro aspecto da invenção refere-se a uma composição far- macêutica, que compreende pelo menos um dos compostos da presente invenção; e pelo um excipiente farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também se refere a um método de trata- mento de um distúrbio mediado por bcl, que compreende a etapa de: administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção.
Em certas modalidades, o distúrbio mediado por bcl é câncer ou uma doença neoplásica. Por exemplo, o distúrbio mediado por bcl pode ser leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leu- cemia mieloblástica, leucemia promielocítica, leucemia mielomonocítica, leu- cemia monocítica, eritroleucemia, leucemia crônica, leucemia mielocítica (granulocítica) crônica, leucemia linfocítica crônica, policitemia Vera, doença de Hodgkin, doença não-Hodgkin; mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, doença da cadeia pesada, fibrossarcoma, mixossarcoma, Ii- possarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossar- coma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossar- coma, carcinoma de cólon, câncer de pâncreas, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinoma de glândulas sudoríparas, carci- noma de glândulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papila- res, estadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma brocogênico, carci- noma de células renais, hepatoma, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer cervical, câncer de útero, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de célu- las pequenas, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblas- toma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neu- roblastoma, retinoblastoma, e câncer de endométrio.
Além disso, o câncer pode ser Iinfoma folicular, Iinfoma de célu- las B grandes e difusas, Iinfoma de células de manto, leucemia linfocítica crônica, câncer de próstata, câncer de mama, neuroblastoma, câncer color- retal, câncer de endométrio, câncer de ovário, câncer de pulmão, carcinoma hepatocelular, mieloma múltiplo, câncer de cabeça e pescoço ou câncer de testículo. Em algumas modalidades o câncer superexpressa uma proteína Bcl. Além disso, o câncer também pode ser dependente de uma proteína Bcl para crescer e sobreviver. Em algumas modalidades a proteína Bcl especifi- cada pode ser Bcl-2 e/ou Bcl-xL. Em algumas modalidades o câncer apre- senta uma translocação cromossômica t(14;18).
A presente invenção também se refere a um método de trata- mento de um distúrbio mediado por bcl, compreendendo a etapa de:
coadministrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente quimiotera- pêutico; e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção.
O composto ou compostos podem ser administrados por via pa- renteral, intramuscular, intravenosa, subcutânea, oral, tópica ou intranasal. Em algumas modalidades, o composto ou compostos são administrados sis- temicamente.
O paciente especificado acima pode ser um mamífero, um pri- mata, ou um ser humano. Breve Descrição das Figuras
A Figura 1 mostra certos compostos da invenção, alguns dos quais são modalidades proféticas.
A Figura 2 mostra certos compostos da invenção, alguns dos quais são modalidades proféticas.
A Figura 3 mostra certos compostos da invenção, alguns dos quais são modalidades proféticas. A Figura 4 mostra certos compostos da invenção, alguns dos
quais são modalidades proféticas.
A Figura 5 mostra certos compostos da invenção, alguns dos quais são modalidades proféticas.
A Figura 6 mostra certos compostos da invenção, alguns dos quais são modalidades proféticas. Descrição Detalhada da Invenção Definições A título de conveniência, certos termos empregados no relatório descritivo, exemplos, e reivindicações anexas estão reunidos aqui.
Os termos "coadministração" e "coadministrar" referem-se tanto à administração concorrente (administração de dois ou mais agentes tera- pêuticos ao mesmo tempo) quando à administração em tempo variável (ad- ministração de um ou mais agentes terapêuticos em um tempo diferente da- quele da administração de um agente ou agentes terapêuticos adicionais), contanto que os agentes terapêuticos estejam presentes no paciente até certo ponto ao mesmo tempo. O termo "heteroátomo" conforme usado neste relatório significa
um átomo de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio. Hete- roátomos preferidos são boro, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre e selê- nio.
O termo "alquila" refere-se ao radical de grupos alifáticos satura- dos, incluindo grupos alquila de cadeia reta, grupos alquila de cadeia ramifi- cada, grupos cicloalquila (alicíclicos), grupos cicloalquila alquila-substituídos, e grupos alquila cicloalquila-substituídos. Nas modalidades preferidas, um alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada tem 30 átomos de carbono ou menos em sua cadeia principal (por exemplo, CrC30 para cadeia reta, C3- C30 para cadeia ramificada), e mais preferivelmente 20 ou menos. Da mes- ma forma, cicloalquilas preferidas têm 3-10 átomos de carbono em sua es- trutura de anel, e mais preferivelmente têm 5, 6 ou 7 carbonos na estrutura de anel.
A menos que o número de carbonos seja especificado de outra forma, "alquila inferior" conforme usado neste relatório significa um grupo alquila, como definido acima, porém tendo de um a dez carbonos, mais pre- ferivelmente de um a seis átomos de carbono na estrutura de sua cadeia principal. Da mesma forma, "alquenila inferior" e "alquinila inferior" têm com- primentos de cadeia similares. Grupos alquila preferidos são alquilas inferio- res. Nas modalidades preferidas, um substituinte indicado por alquila e uma alquila inferior.
O termo "haloalquila", conforme usado neste relatório, refere-se a um grupo alquila onde de 1 a todos os hidrogênios foram substituídos em qualquer parte por um halogeneto. Um "perhaloalquila" é aquele onde todos os hidrogênios foram substituídos por um halogeneto.
O termo "aralquila", conforme usado neste relatório, refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo arila (por exemplo, um grupo aromático ou heteroaromátivo).
Os termos "alquenila" e "alquinila" referem-se a grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição para as alqui- Ias descritas acima, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla ou tri- pia, respectivamente.
O termo "arila" conforme usado neste relatório inclui grupos a- romáticos com um único anel de 5, 6 e 7 membros que podem incluir de zero a quatro heteromátomos, por exemplo, benzeno, antraceno, naftaleno, pire- no, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pi- razina, piridazina e pirimidina, e similares. Os grupos arila tendo heteroáto- mos na estrutura de anel também podem ser chamados de "arila heteroci- clos" ou "heteroaromáticos". O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições do anel com substituintes tais como aqueles dewscritos acima, por exemplo, halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, ce- tona, aldeído, éster, heterociclila, porções aromáticas ou heteroaromáticas, - CF3, -CN, e similares. O termo "arila" também inclui sistemas de anéis poli- cíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fundidos") onde pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heteroci- clilas.
Os termos orto, meta e para se aplicam a benzenos 1,2-, 1,3- e 1,4-dissubstituídos, respectivamente. Por exemplo, os nomes 1,2- dimetilbenzeno e orto-dimetilbenzeno são sinônimos.
Os termos "heterociclila" ou "grupo heterocíclico" referem-se a estruturas de anel de 3 a 10 membros, mais preferivelmente anéis de 3 a 7 membros, cujas estruturas de anel incluem um a quatro heteroátomos. Hete- rociclos também podem ser policiclos. Grupos heterociclila incluem, por e- xemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiína, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pi- rimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinoli- na, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantro- lina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxo- lane, tiolane, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, Iactamas tais como azetidinonas e pirrolidinonas, sultamas, sultonas, entre outos. O anel heterocíclico pode ser substituído em uma ou mais posições com substituin- tes tais como os descritos acima, como por exemplo, halogênio, alquila, a- ralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, amino, nitro, sulfidrila, imi- no, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sul- fonila, cetona, aldeído, éster, um heterociclila, uma porção aromática ou he- teroaromática, -CF3, -CN, e similares.
Os termos "policiclila" ou "grupo policíclico" referem-se a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas) nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois a- néis adjacentes, por exemplo, os anéis são "anéis fundidos". Os anéis que são ligados através de átomos não adjacentes são chamados de anéis "liga- dos por meio de ponte". Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído com substituintes tais como os descritos acima, como por exemplo, halogê- nio, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, cetona, aldeído, éster, um heterociclila, uma porção aro- mática ou heteroaromática, -CF3, -CN, similares.
Conforme usado neste relatório, o termo "nitro" significa -NO2; o termo "halogênio" designa -F, -Cl, -Br ou -I; o termo "sulfidrila" significa -SH; o termo "hidroxila" significa -OH; e o termo "sulfonila" significa -SO2-.
Os termos "amina" e "amino" são reconhecidos na técnica e re- ferem-se a aminas não-substituídas e substituídas, por exemplo, uma porção que pode ser representada pelas fórmulas gerais:
R50
/ ♦
-N -N-R53
\ I
1151 R52
em que R50, R51 e R52 cada um independentemente reprsentam um hidro- gênio, um alquila, um alquenila, -(CH2)m-R61, ou R50 e R51, tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados completam um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura de anel; R61 representa um arila, um cicloalquila, um cicloalquenila, um heterociclo ou um poiiciclo; e m é zero ou um inteiro na faixa de 1 a 8. Em certas modalidades, apenas um de R50 ou R51 pode ser um carbonila, por exemplo, R50, R51 e o nitrogênio juntos não formam uma imida. Em outras modalidades, R50 e R51 (e opcionalmente R52) cada um independentemente representam um hidrogênio, um alquila, um alqueni- la, ou -(CH2)m-R61. Assim, o termo "alquilamina" inclui um grupo amina, co- mo definido acima, tendo um alquila substituído ou não-substituído preso ao mesmo, isto é, pelo menos um de R50 e R51 é um grupo alquila. O termo "acilamino" é reconhecido na técnica e refere-se a uma
porção que pode ser representada pela fórmula geral:
o
-N-u-R54
R50
em que R50 é como definido acima, e R54 representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila ou -(CH2)m-R61, onde m e R61 são como definidos acima.
O termo "amido" é reconhecido na técnica como uma carbonila
amino-substituído e inclui uma porção que pode ser representada pela fór- mula geral:
R50
em que R50 e R51 são como definidos acima. Certas modalidades da amida na presente invenção não vão incluir imidas que podem ser instáveis.
O termo "alquiltio" refere-se a um grupo alquila, como definido acima, tendo um radical enxofre preso ao mesmos. Em certas modalidades, a porção "alquiltio" é representada por um de -S-alquila, -S-alquenila, -S- alquinila, e -S-(CH2)m-R61, onde m e R61 são como definidos acima. Grupos alquiltio representativos incluem metiltio, etila tio, similares.
O termo "carboxila" é reconhecido na técnica e inclui porções
tais como aquelas que podem ser representadas pelas fórmulas gerais:
o o
ΛΚ55 \ ^L X5(f X50 R56
em que X50 é uma ligação ou representa um oxigênio ou um enxofre, e R55 e R56 representam um hidrogênio, um alquila, um alquenila, -(CH2)m-R61 ou um sal farmaceuticamente aceitável, R56 representa um hidrogênio, um al- quila, um alquenila ou -(CH2)m-R61, onde m e R61 são como definidos aci- ma. Onde X50 é um oxigênio e R55 ou R56 não é hidrogênio, a fórmula re- presenta um "éster". Onde X50 é um oxigênio, e R55 é como definido acima, a porção é indicada neste relatório como um grupo carboxila, e par quando R55 é um hidrogênio, a fórmula representa um "ácido carboxílico". Onde X50 é um oxigênio, e R56 é hidrogênio, a fórmula representa um "formiato". Em geral, onde o átomo de oxigênio da fórmula acima é substituído por enxofre, a fórmula representa um grupo "tiolcarbonila". Onde X50 é um enxofre e R55 ou R56 não é hidrogênio, a fórmula representa um "tioléster." Onde X50 é um enxofre e R55 é hidrogênio, a fórmula representa um "ácido tiolcarboxíli- co". Onde X50 é um enxofre e R56 é hidrogênio, a fórmula representa um "tiolformiato". Por outro lado, onde X50 é uma ligação, e R55 não é hidrogê- nio, a fórmula acima representa um grupo "cetona". Onde X50 é uma Iiga- ção, e R55 é hidrogênio, a fórmula acima representa um grupo "aldeído".
Os termos "alcoxila" ou "alcóxi" conforme usado neste relatório referem-se a um grupo alquila, como definido acima, tendo um radical oxigê- nio preso ao mesmo. Grupos alcoxila representativos incluem metóxi, etóxi, propilóxi, ter-butóxi e similares. Um "éter" é dois hidrocarbonetos covalente- mente ligados por um oxigênio. Por conseguinte, o substituinte de um alquila que transforma aquela alquila em um éter é ou parece alcoxila, tal como po- de ser representado por um de -O-alquila, -O-alquenila, -O-alquinila, -O- (CH2)m-Re. onde m e R8 são como descritos acima.
O termo "sulfonato" é reconhecido na técnica e inclui uma por-
ção que pode ser representada pela fórmula geral:
o Il
-S-OR41 O
em que R41 é um par de elétrons, hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou arila.
Os termos triflila, tosila, mesila, e nonaflila são reconhecidos na técnica e referem-se a grupos trifluorometanossulfonila, p-toluenossulfonila, metanossulfonila, e nonafluorobutanossulfonila, respectivamente. Os termos triflato, tosilato, mesilato, e nonaflato são reconhecidos na técnica e referem- se a grupos funcionais éster de trifluormetanossulfonato, éster de /> toluenossulfonato, éster de metanossulfonato, e éster de nonafluorbutanos- sulfonato e a moléculas que contêm os referidos grupos, respectivamente.
O termo "carbamoíla" refere-se a -O(C=O)NRR1, onde R e R1 são independentemente H, grupos alifáticos, grupos arila ou grupos heteroarila.
O termo "alquilamino" refere-se a -NHR, onde R é um grupo al- quila.
O termo "dialquilamino" refere-se a -NRR', onde R e R1 são gru- pos alquila.
O termo "hidroxialquila" refere-se a -R-OH, onde R é um grupo
alifático.
O termo "aminoalquila" refere-se a -R-NH2, onde R é um grupo
alifático.
O termo "alquilaminoalquila" refere-se a -R-NH-R1, onde R e R1 são grupos alifáticos.
O termo "dialquilaminoalquila" refere-se a -R-N(R1)-R", onde R, R', e R" são grupos alifáticos.
O termo "arilaminoalquila" refere-se a -R-NH-R11 onde R é um grupo alifático e R' é um grupo arila. O termo "oxo" refere-se a um oxigênio de carbonila (=0). O termo "tioxo" refere-se a um enxofre de carbonila (=S). As abreviações Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms representam metila, etila, fenila, trifluormetanossulfonila, nonafluorbutanossulfonila, p- toluenossulfonila e metanossulfonila, respectivamente. Uma lista mais com- pleta das abreviações utilizadas pelos químicos orgânicos especializados aparece na primeira publicação de cada volume do Journal of Organic Che- mistry, esta lista está tipicamente apresentada em uma tabela intitulada Standard List of Abbreviations. As abreviações contidas na referida lista, e todas as abreviações utilizadas pelos químicos orgânicos especializados estão aqui incorporadas a título de referência.
O termo "sulfato" é reconhecido na técnica e inclui uma porção
que pode ser representada pela fórmula geral:
o
-OR41
onde R4I é como definido acima.
O termo "sulfonilamino" é reconhecido na técnica e inclui uma
porção que pode ser representada pela fórmula geral:
o
R O
O termo "sulfamoila" é reconhecido na técnica e inclui uma por- ção que pode ser representada pela fórmula geral:
o R
/
-S-N
O R
O termo "sulfonila", conforme usado neste relatório, refere-se a
uma porção que pode ser representada pela fórmula geral:
o
S R44
o
em que R44 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, al- quenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
O termo "sulfóxido" conforme usado neste relatório, refere-se a uma porção que pode ser representada pela fórmula geral:
o
Il
S11·,~"' R44
em que R44 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, al- quenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, aralquila, ou arila.
Um "selenoalquila" refere-se a um grupo alquila tendo um grupo seleno substituído preso ao mesmo. "Selenoéteres" exemplificativos que podem ser substituídos no alquila são selecionados de um de -Se-alquila, - Se-alquenila, -Se-alquinila, e -Se-(CH2)m-R?, m e R7 estando definidos aci- ma.
Substituições análogas podem ser feitos em grupos alquenila e alquinila para produzir, por exemplo, aminoalquenilas, aminoalquinilas, ami- doalquenilas, amidoalquinilas, iminoalquenilas, iminoalquinilas, tioalquenilas, tioalquinilas, alquenilas ou alquinilas carbonila-substituídas.
Conforme usado neste relatório, a definição de cada expressão, por exemplo, alquila, m, n, etc., quando ocorre mais de uma vez em qual- quer estrutura, deve ser independente de sua definição em qualquer outra parte na mesma estrutura.
Ficará entendido que "substituição" ou "substituído com" inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que tal substituição resul- ta em um composto estável, por exemplo, que não sofre transformação es- pontânea tal como por rearranjo, ciclização, eliminação etc.
Conforme usado neste relatório, contempla-se que o termo "substituído" inclui todos os substituintes permissíveis de compostos orgâni- cos. Em um aspecto amplo, os substituintes permissíveis incluem substituin- tes acílicos e cíclicos, ramificados e não-ramificados, carbocíclicos e hetero- cíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, aqueles descritos acima. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para os compos- tos orgânicos apropriados. Para os fins desta invenção, os heteroátomos tais como nitrogênio podem ter substituintes hidrogênio e/ou quaisquer substitu- intes permissíveis de compostos orgânicos descritos neste relatório que sa- tisfazem as valências dos heteroátomos. Esta invenção não pretende ser limitada de forma alguma pelos substituintes permissíveis de compostos or- gânicos.
A expressão "grupo protetor" conforme usada neste relatório
significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional poten- cialmente reativo contra transformações químicas indesejadas. Exemplos de tais grupos protetores incluem ésteres de ácidos carboxílicos, éteres silílicos de álcoois, e acetais e cetais de aldeídos e cetonas, respectivamente. O campo da química de grupos protetores já foi revisado (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). Formas protegidas dos compostos da invenção estão incluídas no escopo desta invenção.
Certos compostos da presente invenção podem existir em for- mas geométricas ou estereoisoméricas particulares. A presente invenção contempla todos esses compostos, incluem isômeros eis- e trans, enantiô- meros R- e S, diastereômeros, isômeros (d), isômeros (l), as misturas racê- micas dos mesmos, e outras misturas dos mesmos, que se encontrem no escopo da invenção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem es- tar presentes em um substituinte tal como um grupo alquila. Todos esses isômeros, assim como misturas dos mesmos, são considerados como es- tando incluídos nesta invenção.
Se, por exemplo, for desejado um enantiômero particular de um composto da presente invenção, ele pode ser preparado por síntese assimé- trica, ou por derivação com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereoméri- ca resultante é separada e o grupo auxiliar clivado para produzir os enantiô- meros desejados puros. Alternativamente, onde a molécula contém um gru- po funcional básico, tal como amino, ou um grupo funcional ácido, tal como carboxila, formam-se sais diasteroméricos com um ácido ou base otivamente ativa apropriada, seguido de resolução dos diastereômeros assim formados por cristalização fracionada ou meios cromatográficos bastante conhecidos na técnica, e subsequente recuperação dos enantiômeros puros. Equivalentes contemplados dos compostos descritos acima in- cluem compostos que de alguma forma correspondem aos mesmos, e que têm as mesmas propriedades gerais que os mesmos, onde são feitas uma ou mais variações simples de substituintes que não afetam adversamente a eficácia do composto na ligação a receptores sigma. Em geral, os compos- tos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos ilustrados nos esquemas reacionais gerais como, por exemplo, os descritos abaixo, ou por modificações dos mesmos, usando materiais de partida facilmente dis- poníveis, reagentes e procedimentos de síntese convencionais. Nessas rea- ções, também é possível usar variantes que são conhecidas, mas que não estão mencionadas neste relatório.
O termo "indivíduo" conforme usado neste relatório, refere-se a um animal, tipicamente um mamífero ou um ser humano, que fora objeto de tratamento, observação, e/ou experimento. Quando o termo é usado associ- ado à administração de um composto ou fármaco, então o indivíduo fora ob- jeto de tratamento, observação, e/ou administração do composto ou fárma- co.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" conforme usado neste relatório, significa a quantidade de composto ativo ou agente farma- cêutico que cria a resposta biológica ou medicinal em uma cultura de célu- las, sistema tecidual, anima, ou ser humano que está sendo buscada pelo cientista, veterinário, clínico, ou médico, que inclui alívio dos sintomas da doença, condição, ou distúrbio sendo tratado. Na presente invenção, tal quantidade será suficiente para se ligar à Bcl-2 em uma célula e inibir pelo menos parte da atividade antiapoptótica da proteína. Tal quantidade pode ser suficiente para proporcionar eficácia terapêutica em um paciente ou pode servir para sensibilizar a célula a tratamento com um outro agente anticân- cer.
O termo "composição" pretende abranger um produto que com- preende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um meio que é usado para preparar uma forma de dosagem desejada de um composto. Um veículo farmaceuticamente aceitável pode incluir um ou mais solventes, diluentes, ou outros veículos líquidos; coadjuvantes de dispersão ou suspensão; agentes tensoativos; agentes isotônicos; agentes espessan- tes ou emulsificantes; conservantes; aglutinantes sólidos; lubrificantes; e si- milares. Remington1S Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Mar- tin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) and Handbook of Pharmaceuti- cal Excipients, Third Edition, A. H. Kibbe ed. (American Pharmaceutical As- soe. 2000), desrevem vários veículos usados na formulação de composições farmacêuticas e técnicas conhecidas para a preparação das mesmas.
As expressões "administração parenteral" e "administrado por via parenteral" conforme usadas neste relatório significam modos de admi- nistração diferentes da administração entérica e tópica, geralmente por inje- ção, e incluem, porém sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intra- muscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra- articular, subcapsular, subaracnóide, intraespinhal e intraesternal.
As expressões "administração sistêmica", "administrado por via sistêmica", "administração periférica" e "administrado perifericamente" con- forme usadas neste relatório significam a administração de um composto, fármaco ou outro material não diretamente no local do distúrbio mediado por Bcl, para que ele penetre no sistema do paciente e, dessa forma, seja sub- metido ao metabolismo e outros processos similares, por exemplo, adminis- tração subcutânea.
A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" conforme u- sada neste relatório significa a quantidade de um composto, material, ou composição compreendendo um composto da presente invenção que é efi- caz para produzir algum efeito terapêutico desejado em pelo menos uma subpopulação de células em um animal em uma proporção risco/benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico.
A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada nesta invenção para indicar os compostos, materiais, composições farmacêuticas, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de critério médico sen- sato, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro pro- blema ou complicação, condizentes com uma proporção risco/benefício ra- zoável.
A expressão "veículo farmaceuticamente aceitável" conforme usada neste relatório significa um material, composição ou veículo farmaceu- ticamente aceitável, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipien- te, coadjuvante de produção (por exemplo, lubrificante, talco, estearato de magnésio, cálcio ou zinco, ou ácido estérico), ou material de encapsulação de solvente, envolvido em levar ou transportar o composto em questão de um órgão, ou parte do corpo, para outro órgão, ou parte do corpo. Cada veí- culo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingre- dientes da formulação e não prejudicial para o paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tais como carboximetila celulose sódica, etila celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como óleo de a- mendoim, óleo de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propileno glicol; (11) poli- óis, tacss glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais co- mo etila oleato e Iaurato de etila; (13) ágar; (14) agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido aglínico; (16) água livre de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de pH tamponado; (21) poliésteres, poIicarbonatos e/ou polianidridos; e (22) outras substâncias compatíveis ató- xicas empregadas em formulações farmacêuticas.
As expressões "distúrbio mediado por Bcl" e "distúrbio mediado por células que expressam proteínas Bcl" referem a condições patológicas e doenças onde uma proteína Bcl desempenha uma função. Tais funções po- dem ser diretamente relacionadas à condição patológica ou podem ser indi- retamente relacionadas à condição. O aspecto comum a esta classe de con- dições é que elas podem ser melhoradas pela inibição da atividade das pro- teínas Bcl1 da função das proteínas Bcl1 ou por associação a proteínas Bcl.
Conforme usado neste relatório, os termos "Bcl" e "proteína Bcl" abrangem um ou mais da subfamília de Bcl-2 de proteínas antiapoptóticas Bcl-2, Bcl-w, Mcl-1, BcI-XL1 A1, BfHl Bcl-B, BOO/DIVA, e seus homólogos. Síntese de compostos heterocíclicos Os compostos de isoxazolidina da invenção podem ser prepara-
dos usando uma reação de cicloadição [3+2] entre uma nitrona e um alque- no. O substrato de nitrona e o alqueno podem conter grupos funcionais ade- quados para derivatização química subsequente à síntese do núcleo da iso- xazolidina. Em certos casos, um ácido de Lewis é adicionado à reação. Em uma modalidade preferida, o ácido de Lewis é Ti(OZ-Pr)4. Em certos casos, a mistura reacional é submetida à radiação de micro-ondas. Em geral, as rea- ções em questão são realizadas em um meio reacional líquido, mas podem ser realizadas em um suporte sólido. As reações podem ser conduzidas em um solvente aprótico, de preferência um solvente onde os ingredientes da reação sejam substancialmente solúveis. Solventes adequados incluem éte- res, tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, diglima, éter t-butila metílico, tetrahidrofurano e similares; solventes halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, clorobenzeno, tetracloreto de carbono, e simila- res; solventes de hidrocarboneto alifático ou aromático, tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, pentano e similares; ésteres e cetonas, tais como acetato de etila, acetona, e 2-butanona; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, piridina, e similares; ou combinações de dois ou mais solventes. As reações podem ser conduzidas em uma variedade de temperaturas. Em certos casos, a reação de cicloadi- ção é conduzida usando um substrato preso a um suporte sólido. Subse- quente à síntese do núcleo da isoxazolidin, o composto de isoxazolidina po- de ser derivatizado usando uma variedade de reações de funcionalização conhecidas na técnica. Exemplos representativos incluem reações de aco- plamento de paládio para halogenetos de alquenila ou halogenetos de arila, oxidações, reduções, reações com nucleófilos, reações com eletrófilos, rea- ções pericíclicas, instalação de grupos protetores, remoção de grupos prote- tores, e similares.
Como mencionado acima, certas modalidades dos presentes compostos podem conter um grupo funcional básico, tal como amino ou al- quilamino, e são, portanto, capazes de formar sais farmaceuticamente acei- táveis com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuti- camente aceitáveis" neste contexto refere-se aos sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos relativamente atóxicos dos compostos da presente invenção. Estes sais podem ser preparados in situ no veículo de administra- ção ou no processo de produção da forma de dosagem, ou por reação sepa- rada de um composto da invenção na forma de sua base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, e isolamento do sal assim formado duran- te subsequente purificação. Sais representativos incluem os sais de bromi- drato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, ma- leato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, glicoheptonato, Iac- tobionato, e Iaurilsulfonato e similares. (Vide, por exemplo, Berge et al. (1977)"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei. 66:1-19).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos em ques- tão incluem os sais atóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário dos compostos, por exemplo, de ácidos orgânicos ou inorgânicos atóxicos. Por exemplo, tais sais atóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como cloridrato, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fos- fórico, nítrico, e similares; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicíclico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, to- luenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, olálico, isotiônico, e similares. Em outros casos, os compostos da presente invenção podem conter um ou mais grupos funcionais ácidos e, dessa forma, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" nesses casos refe- re-se aos sais de adição de bases inorgânicas e orgânicos relativamente atóxicas dos compostos da presente invenção. Estes sais também podem ser preparados in situ no veículo de administração ou no processo de produ- ção da forma de dosagem, ou por reação separada do composto purificado na forma de seu ácido livre com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico farmaceuticamente aceitá- vel, com amônia, ou com uma amina primária, secundária ou terciária orgâ- nica farmaceuticamente aceitáveis. Sais alcalinos ou alcalinos terrosos re- presentativos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, mangésio, e alumínio, e similares. Aminas orgânicas representativas úteis para a forma- ção de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, e similares. (Vide, por exemplo, Berge et al., supra) Análise da atividade biológica
O ensaio de ligação in vitro e o ensaio celular a seguir podem ser usados para determinar a atividade e a especificidade dos compostos da presente invenção para se ligarem à Bcl-2 e inibirem a função de Bcl-2 em uma célula.
Ensaio de ligação a Bcl-2
A ligação à Bcl-2 e Bcl-xL pode ser determinada usando uma variedade de métodos conhecidos. Um ensaio deste tipo é um ensaio de ligação in vitro sensível e quantitativo usando polarização de fluorescência (FP) descrito por Wang, J. -L.; Zhang, Z -J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, C. M.; Alnemri, E. S.; Komgold1 R.; Huang, Z. Cell permeable Bcl-2 binding peptides: a chemicai approach to apoptosis induction in tumor cells. Câncer Res. 2000, 60, 1498-1502). Ensaios à base de células
A capacidade dos compostos de isoxazolidina da presente in- venção para inibir a viabilidade celular em células cancerígenas com super- expressão da proteína Bcl-2 foi demonstrada. Quando células RL- são ex- postas aos compostos de isoxazolidina da presente invenção, os inibidores mostram um extermínio de células dose-dependente em ensaios de citotoxi- cidade com azul de Alamar. Quando células Pand são expostas aos com- postos de isoxazolidina da presente invenção em combinação com campto- tecina, os inibidores mostram um extermínio de células dose-dependente sinergístico em ensaios de sobrevivência de células por exclusão com iodeto de propídio. Composições farmacêuticas
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um ou mais dos compostos descritos acima, formulados junto com um ou mais veículos (aditivos) e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Como descrito em detalhes abaixo, as composições farmacêuti- cas da presente invenção podem ser especialmente formulados para admi- nistração na forma sólida ou líquida, inclusive aquelas adaptadas para o se- guinte: (1) administração oral, por exemplo, porções (soluções ou suspen- sões aquosas ou não-aquosas), comprimidos, por exemplo, aqueles vetori- zados para absorção bucal, sublingual, e sistêmica, bolos, pós, grânulos, pastas para aplicação à língua; (2) administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou epidural como, por exemplo, uma solução ou suspensão estérila, ou uma formulação de libera- ção sistemática: (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, poma- da, ou um emplastro ou spray de liberação controlada aplicado à pele; (4) aplicação intravaginal ou intrarretal, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) aplicação sublingual; (6) aplicação ocular; (7) aplicação transdérmica; (8) aplicação nasal; (9) aplicação pulmonar; ou (10) aplicação intratecal.
As formulações da presente invenção incluem aquelas para
administração oral, nasal, tópica (que incluem bucal e sublingual), retal, va- ginal e/ou parenteral. As formulações podem ser convenientemente apresen- tadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparados por quaisquer métodos bastante conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de in- grediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para pro- duzir uma forma de dosagem individual vai variar dependendo do hospedeiro sendo tratado, do modo de administração particular. A quantidade de ingre- diente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem individual geralmente será a quantidade do compos- to que produz um efeito terapêutico. Em geral, em cem por cento, esta quan- tidade vai variar de cerca de 0,1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de ingrediente ativo, de preferência de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, mais preferivelmente de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.
Métodos para preparar essas formulações ou composições in- cluem a etapa de associar um composto da presente invenção com o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formu- lações são preparadas por associação uniforme e íntima de um composto da presente invenção com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divi- didos, ou ambos, e em seguida, se necessário, moldagem do produto.
As formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, cápsulas de gelatina vazias, pílulas, comprimidos, trociscos (usando uma base flavorizada, normalmente sacaro- se e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, ou como uma emulsão de óleo-em-água ou de água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como enxaguatórios bucais e similares, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção co- mo ingrediente ativo. Um composto da presente invenção também pode ser administrado como um bolo, electuário ou pasta. Nas formas de dosagem sólidas da invenção para administração
oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos, trociscos, e similares), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veículos farma- ceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinila pirro- lidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário e tensoativos, tais como polo- xâmero e Iaurila sulfato de sódio; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico, monoestearato de glicerol, e tensoativos não- iônicos; (8) absorventes, tais como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno gli- cóis sólidos, Iaurila sulfato de sódio, estearato de zinco, estearato de sódio, ácido esteárico, e misturas dos mesmos; (10) agentes corantes; e (11) agen- tes de liberação controlada tais como crospovidona ou etila celulose. No ca- so de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas tam- bém podem compreender agentes tamponantes. Composições sólidos de tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina mole e de gelatina dura usando excipientes tais como lactose e a- çúcares do leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular, e si- milares.
Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos pren- sados podem ser preparados usando um aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetila celulose), um lubrificante, um diluente inerte, um con- servante, um desintegrante (por exemplo, glicolato de amido sódico ou car- boximetila celulose sódica reticulada), um tensoativo ou um agente disper- sante. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma má- quina adequada de uma mistura do composto em pó molhado com um dilu- ente líquido inerte.
Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das com- posições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente sulcados ou preparados com revestimentos e envoltórios, tais como revestimentos entéricos e outros re- vestimentos bastante conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.
Eles também podem ser formulados de modo a proporcionar a liberação len- ta ou controlada do ingrediente ativo usando, por exemplo, hidroxipropilmeti- Ia celulose em proporções variáveis para proporcionar o perfila de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, Iipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser formulados para liberação rápida, por exemplo, liofilizados. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro reten- tor de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estérila, ou algum outro meio injetável estérila imediatamente antes do uso. Essas composições também podem conter opcionalmente agentes opacificantes podem ser de uma composição que elas liberam os ingredientes ativos so- mente, ou de preferência, em uma determinada parte do trato gastrointesti- nal, opcionalmente, de forma lenta. Exemplos de composições de envoltório que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingredi- ente ativo também pode estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
Formas de dosagem líquidas para administração oral dos com- postos da invenção incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspen- sões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comu- mente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool iso- propílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleo de al- godão, óleo de amendoim, óleo de milho, óleo de germe, óleo de oliva, óleo de rícino e óleo de gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurílico, polietileno gli- cóis e ésteres de ácido graxo de sorbitan, e misturas dos mesmos.
Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir coadjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e suspensores, agentes adoçantes, flavorizantes, corantes, perfumantes e conservantes.
As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agen- tes suspensores tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitan, celulose microcristalina, metahi- dróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dos mes- mos.
As composições farmacêuticas desta invenção adequadas para administração parenteral compreendem um ou mais compostos da invenção em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não-aquosas, isotônicas, estéreis e farmaceuticamen- te aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões estéreis injetáveis imediatamente antes do uso, que podem con- ter açúcares, álcoois, antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que podem tornar a formulação isotônica com o sangue do futuro receptor ou agentes suspensores ou espessantes.
Exemplos de veículos aquosos e não-aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção são água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
Estas composições também podem conter coadjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de micro-organismos nos compostos em questão pode ser garantida pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e similares nas composições. Além disso, a ab- sorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser ocasionada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, para prolongar o efeito de um fármaco, é de- sejável reduzir a absorção do fármaco proveniente de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser feito pelo uso de uma suspensão líquida de ma- terial cristalino ou amorfo tendo pobre solubilidade em água. A taxa de ab- sorção do fármaco depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativa- mente, a absorção lenta de uma forma de fármaco administrada por via pa- renteral é feita por dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo ole- oso.
As formas injetáveis de depósito são feitas formando-se matrizes microencapsuladas dos compostos em questão em polímeros biodegradá- veis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da proporção de fár- maco para polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparados por aprisionamento do fár- maco em Iipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido do corpo.
As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmi- ca de um composto desta invenção incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo pode ser misturado em condições estéreis com um veículo farmaceutica- mente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões, ou propelentes que venham a ser necessários.
As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou mistu- ras dos mesmos. Os pós e sprays podem conter, além de um composto desta in- venção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alu- mínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Os sprays podem adicionalmente conter propelentes usuais, tais como cloro- fluorohidrocarbonos e hidrocarbonetos não-substituídos voláteis, tais como butano e propano.
Os emplastros transdérmicos têm a vantagem adicional de pro- porcionar distribuição controlada de um composto da presente invenção para o corpo. Estas formas de dosagem podem ser feitas por dissolução ou dis- persão do composto no meio apropriado. Aumentadores de absorção tam- bém podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa deste fluxo pode ser controlada seja fornecendo-se uma membrana controladora de taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz poliméri- ca ou em um gel.
As formulações das composições farmacêuticas da invenção
para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supo- sitório, que pode ser preparado por misturação de um ou mais compostos da invenção com um ou mais excipientes ou veículos não irritantes adequados que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido à temperatura ambiente, porém líquido à temperatura corporal e, portanto, vai derreter no reto ou na cavidade vaginal e liberar o composto ativo.
As formulações da presente invenção que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações spray contendo tais veículos que são con- sideradas apropriadas na técnica.
Formulações oftálmicas, pomadas oftálmicas, pós, soluções, e similares, também são contemplados como estando dentro do escopo desta invenção.
Quando os compostos da presente invenção são administrados
como composições farmacêuticas, a seres humanos e animais, eles podem ser dados per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por e- xemplo, 0,1 a 99% (mais preferivelmente, 10 a 30%) de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Independente da via de administração escolhida, os compostos da presente invenção, que podem ser usados em uma forma hidratada ade- quada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são for- mulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos pelos versados na técnica. Métodos de terapia e tratamento
A presente invenção fornece ainda métodos para tratar e reduzir a severidade de um câncer assim como de outros distúrbios ou condições mediados por Bcl.
Inibidores de Bcl-2 mostraram-se ativos contra inúmeras linha- gens celulares cancerígenas como agente único, incluindo, porém sem limi- tação, câncer de mama (US 2003/0119894, pedidos PCT publicados WO 02/097053 e WO 02/13833), Iinfomas (Nature (2005) 435, 677-681), câncer de pulmão de células pequenas (Nature (2005) 435, 677-681), câncer de cabeça e pescoço (pedido PCT publicado WO 02/097053), e Ieucemias (pe- dido PCT publicado WO 02/13833).
Inibidores de Bcl-2 mostraram-se ativos contra inúmeras Iinha- gens celulares cancerígenas em combinação com outros agentes anticâncer e radiação, incluindo, porém sem limitação, câncer de mama (com doceta- xel, pedido PCT publicado WO 02/097053), câncer de próstata (com doceta- xel, pedido PCT publicado WO 02/097053), câncer de cabeça e pescoço (com docetaxel, pedido PCT publicado WO 02/097053), e câncer de pulmão não-pequenas células (com paclitaxel, Nature (2005) 435, 677-681). Além dos quimioterápicos combinados acima mencionados, os inibidores de molé- culas pequenas da proteína Bcl-2 apresentam sinergia com outros agentes anticâncer, que incluem, porém sem limitação, etoposida, doxorubicina, cis- platina, paclitaxel, e radiação (Nature (2005) 435, 677-681). Cânceres ou doenças neoplásicas e distúrbios associados que
podem ser tratados por administração de compostos e composições da pre- sente invenção, incluem, porém sem limitação, aqueles listados na Tabela 1 (para recapitulação de tais distúrbios, vide Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J. B. LippincottCo., Filadélfia): TABELA 1
CÂNCERES E DISTÚRBIOS NEOPLÁSICOS_
Leucemia
leucemia aguda leucemia linfocítica aguda leucemia mielocítica aguda mieloblática promielocítica
mielomonocítica monocítica eritroleucemia leucemia crônica leucemia mielocítica (granulocítica) crônica
leucemia linfocítica crônica Policitemia vera Linfoma
doença de Hodgkin doença não-Hodgkin
Mieloma múltiplo
Macroglobulinemia de Waldenstrom Doença da cadeia pesada Tumores sólidos sarcomas e carcinomas
fibrossarcoma mixossarcoma Iipossarcoma condrossarcoma sarcoma osteogênico
cordoma angiossarcoma Iinfangiossarcoma
Iinfangioendoteliossarcoma
sinovioma
mesotelioma
tumor de Ewing
Ieiomiosdarcoma
rabdomiosdarcoma
carcinoma de cólon
câncer de pâncreas
câncer de mama
câncer de ovário
câncer de próstata
carcinoma de células escamosas
carcinoma de células basais
adenocarcinoma
carcinoma de glândulas sudoríparas carcinoma de glândulas sebáceas carcinoma papilar adenocarcinomas papilares cistadenocarcinoma carcinoma de medula carcinoma broncogênico carcinoma de células renais hepatoma
carcinoma do duto biliar
coriocarcinoma
seminoma
carcinoma embrionário tumor de Wilms câncer cervical câncer de útero câncer de testículo carcinoma pulmonar
carcinoma pulmonar de células pequenas carcinoma de bexiga carcinoma epitelial glioma
astrocitoma meduloblastoma craniofaringioma ependimoma pinealoma
hemangioblastoma neuroma acústico oligodendroglioma meningioma melanoma
neuroblastoma
_Retinoblastoma_
Em certas modalidades, os compostos da presente invenção são usados para tratar cânceres que incluem, porém sem limitação, Iinfomas (de preferência Iinfoma folicular, Iinfoma de células B grandes e difusas, Iinfoma de células de manto, ou leucemia linfocítica crônica), câncer de próstata (mais preferivelmente insensível a hormônios), câncer de mama (de prefe- rência positivo para receptor de estrogênio), neuroblastoma, colorretal, en- dometrial, ovariano, pulmonar (de preferência de células pequenas), carci- noma hepatocelular, mieloma múltiplo, câncer de cabeça e pescoço ou cân- cer de testículo (de preferência células germinativas).
Os níveis de dosagem efetivos dos ingredientes ativos nas com- posições farmacêuticas desta invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para atingir a resposta te- rapêutica desejada para um paciente, uma composição, e um modo de ad- ministração particulares, sem ser tóxica para o paciente.
O nível de dosagem selecionado vai depender de uma variedade de fatores que incluem a atividade do composto particular da presente in- venção empregado, ou do éster, sal ou amida do mesmo, da via de adminis- tração, do tempo de administração, da taxa de excreção ou do metabolismo do composto particular sendo empregado, da taxa e do grau de absorção, da duração do tratamento, de outros fármacos, compostos e/ou materiais usa- dos em combinação com o composto particular empregado, da idade, do sexo, do peso, da condição, do estado geral de saúde e do histórico médico do paciente sendo tratado, e similares fatores bastante conhecidos na técni- ca médica.
Um médico ou veterinário experiente pode facilmente determinar
e prescrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica requerida. Por exemplo, o médico ou veterinário pode iniciar com doses dos compostos desta invenção empregados nas composições farmacêuticas em níveis mais baixos que aquele necessário para obter o efeito terapêutico desejado e au- mentar gradualmente a dosagem até o efeito desejado ser obtido.
Em geral, uma dose diária adequada de um composto da inven- ção será a quantidade do composto que é a dose mais baixa eficaz para produzir um efeito terapêutico. Esta dose eficaz geralmente vai depender dos fatores acima descritos. Em geral, doses orais, intravenosas, intracere- broventriculares e subcutâneas dos compostos desta invenção para um pa- ciente, quando usadas para os efeitos analgésicos indicados, vão variar de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia.
Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses adminis- tradas separadamente a intervalos apropriados durante o dia, opcionalmen- te, em formas de dosagem unitária. Em uma modalidade, a dosagem é uma administração por dia.
O composto da invenção pode ser administrado como tal ou em misturas com veículos farmaceuticamente aceitáveis e também pode ser administrado junto com agentes antimicrobianos tais como penicilinas, cefa- losporinas, aminoglicosídeos e glicopeptídios. Terapia combinada inclui por- tanto administração seqüencial, simultânea e separada do composto ativo de maneira que os efeitos terapêuticos do primeiro composto administrado ain- da não desapareceu totalmente quando o composto subsequente é adminis- trado.
Tratamento de câncer em combinação com quimioterapia ou radioterapia
venção são usados para tratar ou prevenir câncer ou uma doença neoplási- ca em combinação com um ou mais agentes quimioterapêuticos anticâncer que incluem, porém sem limitação, metotrexato, taxol, mercaptopurino, tio- guanino, hidroxiuréia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosouréias, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposidas, prednisolona, dexametasona, citarbina, campatecinas, bleomicina, doxorubi- cina, idarubicina, daunorubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginase, vimblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, e docetaxel. Em uma modalidade preferida, um ou mais compostos da presente invenção são usados para tratar ou prevenir câncer ou uma doença neoplásica em combinação com um ou mais quimioterápicos ou outros agentes anticâncer que incluem, porém sem limitação, aqueles apresentados na Tabela 2. TABELA 2
5
Em certas modalidades, um ou mais compostos da presente in-
QUIMIOTERÁPICOS E OUTROS AGENTES ANTICÂNCER
20
Radiação: Agentes alquilantes
radiação γ
Mostardas nitrogenosas
ciclofosfamida
Ifosfamida
trofosfamida
25
Clorambucila
30
Alquilsulfonatos
Nitrosouréias:
Estramustina melfalano
carmustina (BCNU) Lomustina (CCNU) busulfano Treosulfano
Triazenos:
Dacarbazina Compostos contendo platina:
Alcalóides vegetais
Alcalóides da vinca:
10
Taxóides:
Inibidores de DNA Topoisomerase Epipodofilinas:
15
mitomicinas
mitomicina C
20
Antifolatos:
inibidores de DHFR:
Cisplatina
carboplatina
oxaplatina
vincristina
Vinblastina
Vindesina
Vinorelbina
paclitaxel
Docetaxol
etoposida
Teniposida
Topotecano
9-aminocamptotecina
campto irinotecano
crisnatol
Mitomicina C Antimetabólitos
25
30
metotrexato Trimetrexato
inibidores de IMP desidrogenase: ácido micofenólico
Tiazofurina Ribavirina EICAR
inibidores de Ribonucleotídeo redutase: hidroxiuréia
deferoxamina
Análogos de pirimidina:
Análogos de uracila 5-Fluoruracila
Floxuridina Análogos de citosina
Análogos de purina:
Antaaonistas de receptores: Antiestrogênios
15
Agonistas de LHRH:
Antiandrrogênios:
20
Retinóides/Deltóides
Análogos de Vitamina D3:
Terapias fitodinâmicas:
25
Citocinas:
Outros:
Doxifluridina Ratitrexed capecitabina citarabina (ara C) Citosina arabinosídeo fludarabina mercaptopurina Tioguanina Terapias hormonais:
Tamoxifeno Raloxifeno megestrol goscrclina
acetato de Ieuprolida
flutamida
bicalutamida
EB 1089 CB 1093 KH 1060
vertoporfina (BPD-MA) ftalocianina
fotossensibilizador Pc4 Desmetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA) Interferon α Interferon γ
Fator de necrose tumoral
Prednisilona Imatinib 10
15
20
25
!inibidores de isoprenilação: Neurotoxinas dopaminérgicas: !inibidores do ciclo celular: Actinomicinas:
Bleomicinas:
Antraciclinas:
!inibidores de MDR: !inibidores de Ca2+ATPase: Anticorpos
Talidomida
Lenalidomida
Bortezomib
Gencitabina
Erlotinib
Gefitinib
Sorafenib
Sutinib
Lovastatina
íon de 1-metila-4-fenilpiridínio
estaurosporina
Actinomicina D
Dactinomieina
bleomicina A2
Bleomicina B2
Peplomicina
daunorubicina
Doxorrubicina (adriamicina)
Idarrubicina
Epirrubicina
Pirarrubicina
Zorubicina
Mitoxantrona
verapamila
tapsigargina
Avastina
Erbitux
Rituxano
30
O agente quimioterápico e/ou a terapia com radiação podem ser administrados de acordo com protocolos terapêuticos bastante conhecidos na técnica. Ficará aparente para os especialistas na técnica que a adminis- tração do agente quimioterapêutico e/ou da terapia com radiação pode variar dependendo da doença sendo tratada e dos efeitos conhecidos do agente quimioterapêutico e/ou da terapia com radiação sobre aquela doença. Tam- bém, de acordo com a prática do clínico especializado, os protocolos tera- pêuticos (por exemplo, quantidades de dosagem e tempo de administração) podem ser variados tendo em vista os efeitos observados dos agentes tera- pêuticos administrados (isto é, agente antineoplásico ou radiação) no paci- ente, e tendo em vista as respostas observadas da doença aos agentes te- rapêuticos administrados.
Também, em geral, os compostos da presente invenção e o a- gente quimioterapêutico não precisam ser administrados na mesma compo- sição farmacêutica, e podem, devido a características físicas e químicas di- ferentes, precisar ser administrados por vias diferentes. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser administrados por via intrave- nosa para gerar e manter níveis sangüíneos satisfatórios, ao passo que o agente quimioterapêutico pode ser administrado por via oral. A determinação do modo de administração e da conveniência de administração, onde possí- vel, na mesma composição farmacêutica, é bastante conhecida pelo clínico especializado. A administração inicial pode ser feita de acordo com protoco- los estabelecidos conhecidos na técnica, e em seguida, com base nos efei- tos observados, a dosagem, os modos de administração e os tempos de administração podem ser modificados pelo clínico especializado.
A escolha particular do agente quimioterapêutico ou da radiação vai depender do diagnóstico dos médicos assistentes e sua avaliação da condição do paciente e do protocolo de tratamento apropriado. Um composto da presente invenção, e o agente quimioterapêuti-
co ou a radiação podem ser administrados concorrentemente (por exemplo, simultaneamente, de forma essencialmente simultânea ou no mesmo proto- colo de tratamento) ou seqüencialmente, dependendo da natureza da doen- ça proliferativa, da condição do paciente, e da escolha efetiva do agente quimioterapêutico e/ou da radiação a serem administrados em conjunto (isto é, em um único protocolo de tratamento) com um composto da presente in- venção. Se um composto da presente invenção, e o agente quimiotera- pêutico e/ou a radiação não forem administrados simultaneamente ou de forma essencialmente simultânea, então a ordem de administração ideal do composto da presente invenção, e do agente quimioterapêutico e/ou da ra- diação, pode ser diferentes para tumores diferentes. Portanto, em certas si- tuações o composto da presente invenção pode ser administrado primeiro seguido da administração do agente quimioterapêutico e/ou da radiação; e em outras situações o agente quimioterapêutico e/ou a radiação podem ser administrados primeiro seguidos da administração de um composto da pre- sente invenção. Esta administração alternada pode ser repetida durante um único protocolo de tratamento. A determinação da ordem de administração, e do número de repetições da administração de cada agente terapêutico du- rante um protocolo de tratamento, é bastante conhecida pelo médico especi- alizado depois de avaliar a doença sendo tratada e a condição do paciente. Por exemplo, o agente quimioterapêutico e/ou a radiação podem ser admi- nistrados primeiro, especialmente se for um agente citotóxico, e em seguida o tratamento é continuado com a administração de um composto da presen- te invenção seguido, onde considerado vantajoso, da administração do a- gente quimioterapêutico e/ou da radiação, e assim por diante até terminar o protocolo de tratamento.
Por conseguinte, de acordo com a experiência e a prática, o mé- dico assistente pode modificar cada protocolo para a administração de um ingrediente (agente terapêutico, isto é, um composto da presente invenção, um agente quimioterapêutico ou uma radiação) do tratamento de acordo com as necessidades individuais do pacientes, à medida em que o tratamen- to prossegue. Exemplificacão
A invenção sendo agora descrita de forma mais geral, será mais facilmente entendida com referência aos exemplos a seguir, que estão inclu- idos com fins meramente ilustrativos de certos aspectos e modalidades da presente invenção, e não se destinam a limitar a invenção. 10
15
20
Exemplo 1
Parte A
OH
OHC I
NaH, Mel
OMe OHC A^l
2 3
A uma solução de fenol 2 (750 mg, 3 mmols, 1 eq.) em DMF (5 mL) a 0 0C foi adicionado NaH (130 mg, 3,6 mmols, 1,2 eq.) seguido de Mel (280 μί, 4,5 mmols, 1,5 eq.). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas e em seguida resfriada bruscamente com água. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com água e em seguida salmoura. A solução foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada para dar 790 mg do produto 3 bruto. Rendimento 100%. Parte B
OMe
OHC Js^
HOHN OMe NH2OH1 NaCNBH3 L Js.
3 4
O aldeído 3 (790 mg, 3,0 mmols, 1 eq.) e cloridrato de hidroxila- mina (250 mg, 3,6 mmols, 1,2 eq.) foram dissolvidos em THF/MeOH (3:2, 10 mL). Água (2 mL) foi adicionada e o pH foi ajustado em 9 com KOH 6 Ν. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Depois de 16 horas, NaBH3CN (380 mg, 6,07 mmols, 2 eq.) foi adicionado seguido de um cristal de laranja de metila. O pH foi ajustado em 2 e a cor vermelho- rubi resultante foi mantida durante toda a reação pela freqüente adição de HCI 1 N. Depois de agitar por 2 horas, mais uma porção de NaBH3CN (380 mg, 6,10 mmols, 2 eq.) foi adicionada. Depois de agitar por um total de 16 horas, o pH da mistura reacional foi levada para 7 e DCM foi adicionado. A mistura foi lavada duas vezes com água, salmoura e em seguida secada em MgSO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (50- 100% EtOAc/hexano) para dar 706 mg de hidroxilamina 4. Rendimento 83%. Parte C
HOHN OMe
IN OMe OMe
Wl -A —- -TttV
0
5
Uma solução de hidroxilamina 4 (700 mg, 2,5 mmols, 1 eq.) e glioxilato de metila (445 mg, 5,05 mmols, 2 eq.) em benzeno (15 ml_) foi a- quecida ao refluxo com um sifão de Dean Stark por uma noite. O excesso de solvente foi removido in vácuo e a nitrona resultante 5 foi levada em bruto para a etapa seguinte . Parte D
TTtr
QMe OTBS Ti/ηΡιΛ. Q η f T
L- N OMe
MeO^SW/L/l ?H Γ Ti(°Pr)4
Me-"^ " Ov T
%
6
Me n OTBS 7
Nitrona 5 (880 mg, 2,5 mmols, 1 eq.), álcool alílico 6 (820 mg, 3,80 mmols, 1,5 eq.) e Ti(iOPr)4 (1,1 mL, 3,8 mmols, 1,5 eq.) foram dissolvi- dos em tolueno (5 mL) e aquecidos no micro-ondas a 120 0C por 10 minutos. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (15 mL) e 3-(dimetilamino)-1,2- propanodiol (500 pL) foi adicionado. Depois de agitar por 2 horas, EtOAc foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com água e em seguida sal- moura, secada em MgSO4, filtrada através de Celite e concentrada in vácuo para dar um óleo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre síli- ca-gel (20% hexanos/EtOAc) para dar 575 mg de Iactona 7. Rendimento 43%.
Parte E
Q H Γ T 1
HF/pyridine
N OMe OMe
P C
Me H LOTBS Me " »-OH
A uma solução de Iactona 7 (225 mg, 42 pmol) em THF (6 mL) foram adicionados piridina (2 mL) e HF/piridina (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas e em seguida TMSOMe (8 mL) foi adi- cionado. O solvente foi removido in vácuo e o produto bruto foi purificado por 10
15
20
cromatografia sobre sílica-gel (EtOAc) para dar 128 mg de 8 como uma es- puma branca. Rendimento 72%. Parte F
AlMe3
"'NHj
A um frasco de fundo redondo, de 10 ml, secado em chama, contendo (+)-isopinocanfeilamina (110 pL, 0,61 mmol, 2 eq.) e DCM (2 mL) foi adicionado trimetilalumínio (300 pL, 2 M em hexano, 0,61 mmol, 2 eq.). Depois de agitar por 15 minutos, uma solução de Iactona 8 (128 mg, 0,31 mmol, 1 eq.) em DCM (4 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à tempe- ratura ambiente por uma noite. A reação foi resfriada bruscamente pela adi- ção de uma solução aquosa saturada de sal de Rochelle (5 mL) e a mistura foi foi rapidamente agitada por 2 horas. DCM foi adicionado e a mistura foi lavada três vezes com água e em seguida salmoura. A solução foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo para dar um óleo. O material bru- to foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (EtOAc) para dar 160 mg de 9. Rendimento 91%. Parte G
1. ArB(OH)2, Pd(dppf)CI2, Cs2COj
2. H2CO, NaH3BCN
"'N^Vn. ΟΜθ
H
-OH
25
Um frasco contendo iodeto de arila 9 (2,0 g, 3,5 mmols, 1 eq.), ácido 3-amino-5-carboxifenilborônico (1,2 g, 7,0 mmols, 2 eq.), carbonato de césio (3,5 g, 10 mmols, 3 eq.), acetato de potássio (300 mg, 3,5 mmols, 1 eq.) e Pd(dppf)CI2 (300 mg, 0,35 mmol, 0,1 eq.) foi purgado com argônio e DMSO (35 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60 0C por 18 horas, e em seguida mais Pd(dppf)CI2 (300 mg, 0,35 mmol, 0,1 eq.) foi adicionado e o aquecimento continuou por mais 18 horas. A mistura reacional foi adicionada à água (300 mL), acidificada com HCI 6 N até a camada aquosa atingir um pH de 4, e extraída com DCM (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo para dar um óleo marrom.
Este óleo bruto foi dissolvido em MeOH (50 mL) e tratado com AcOH (1 mL), formalina a 37% (2 mL, 27 mmols, 8 eq.) e NaBH3CN (600 mg, 10 mmols, 2,7 eq.). Depois de agitar à temperatura ambiente por 2 ho- ras, a mistura reacional foi distribuída entre água (300 mL) e DCM (100 mL) e acidificada com HCI 6 N até a camada aquosa atingir um pH de 4. As ca- madas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 χ 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtra- das, tratadas com Et3N (2 mL), e concentradas in vácuo para dar um óleo marrom. O óleo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (5-7,5% Me- OH/DCM) para dar 1,34 g de 10 como um sólido marrom. Rendimento 63%. Parte H
Uma solução de 10 (300 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) em DCM (10 mL) foi tratada com DIPEA (150 uL, 0,86 mmol, 1,8 eq.), (S)-N1,N1,4,4- tetrametilpentano-1,2-diamina (120 mg, 0,74 mmol, 1,5 eq.), e HBTU (230 mg, 0,62 mmol, 1,3 eq.). Depois de agitar por uma noite à temperatura am- biente, a mistura foi adicionada à água (90 mL), e extraída com DCM (3 χ 50 mL). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo para dar um sólido marrom. Este material foi purificado por croma- tografia sobre sílica-gel (5-10% MeOH/DCM) para dar 161 mg 1 como um sólido pardo. Rendimento 44%. MS (ESI(+)) m/z 750,91 (M+H)+. Exemplo 2
-OH
11
O composto 11 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando (S)-N1 ,N11,5-trimetilhexano-1,3-diamina no lugar de (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. 49% de rendimento. MS (ESI(+)) m/z 376,23 (M+2H)2+. Exemplo 3
Parte A
12
1. Mel, NaOH
2. F3CCO2H
Boc-
H OH 13
H2N ^vI
OMe
14
A um frasco contendo Boc-D-fenilalaninol 13 (100 mg, 0,4 mmol, 1 eq.), e cloreto de trietilbenzilamônio (10 mg, 0,04 mmol, 0,1 eq.) foram adi- cionados THF (4 mL), 50% NaOH (3 mL), e Mel (26 uL, 0,4 mmol, 1 eq.). Depois de agitar à temperatura ambiente por 72 horas, a mistura reacional foi diluída com água (30 mL) e extraída com DCM (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas foram secadas em Na2SO4, concentradas, e purificadas por cro- matografia instantânea sobre sílica-gel (15% EtOAc/hexanos), dando um óleo transparente (cerca de 50 mg, 50%).
Este óleo resultante foi dissolvido em ácido trifluoracético (5 mL) e agitado por 2 horas. O ácido foi removido in vácuo e o resíduo foi coevapo- rado com tolueno para dar o sal de trifluoracetato de 27 como um óleo trans- parente que foi usado sem purificação posterior. Parte B
H2N^l
OMe 14
DIP EA, HBTU
20
O composto 12 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando amina 14 no lugar de (S)-N1,N1,4,4- 10
15
20
tetrametilpentano-1,2-diamina. 56% de rendimento. MS (ESl(+)) m/z 757,93
(M+H)+.
Exemplo 4
Parte A
OH
OHC^A^Br 16
15
K2CO3, Etl
OEt
OHC^A^Br
U
17
A uma solução de fenol 16 (2,0 g, 10 mmols, 1 eq.) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (2,1 g, 15 mmols, 1,5 eq.) seguido de Etl (880 μ!_, 11 mmols, 1,1 eq.). A mistura reacional foi agitada a 60 sC por 24 horas e em seguida resfriada à temperatura ambiente e resfriada bruscamente com água. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com água e em seguida salmoura. A solução foi secada em MgS04, filtrada e concentrada in vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (10% hexanos/EtOAc) para dar 1,63 g do produto desejado 17. Rendimento 72%.
Parte B
OEt HOHN OEt
OHCvA^Br NH2OH1NaCNBH3 k^L Br
U --
17
18
O aldeído 17 (1,6 g, 7,0 mmols, 1 eq.) e cloridrato de hidroxila- mina (590 mg, 8,5 mmols, 1,2 eq.) foram dissolvidos em THF/MeOH (3:2, 10 mL). Água (2 mL) foi adicionada e o pH foi ajustado em 9 com KOH 6 Ν. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas e em se- guida NaBH3CN (890 mg, 14 mmols, 2 eq.) foi adicionado seguido de um cristal de laranja de metila. O pH foi ajustado em 2 e a cor vermelho-rubi re- sultante foi mantida durante toda a reação pela freqüente adição de HCI 1 N. Depois de agitar por 2 horas mais uma porção de NaBH3CN (890 mg, 14 mmols, 2 eq.) foi adicionado. Depois de agitar por um total de 16 horas, o pH da mistura reacional foi levada para 7 e DCM foi adicionado. A mistura foi lavada duas vezes com água, salmoura e secada em MgS04. O produto bru- to foi usado diretamente na reação seguinte sem purificação posterior. Parte C
Uma solução de hidroxilamina 18 (1,5 g, 6,1 mmols, 1 eq.) e Qli-
oxilato de metila (1,07 g, 12,2 mmols, 2 eq.) em benzeno (30 mL) foi aqueci- da ao refluxo com um sifão de Dean Stark por uma noite. O excesso de sol- vente foi removido in vácuo e a nitrona resultante 19 foi levada em bruto pa- ra a etapa seguinte .
Parte D
Nitrona 19 (2,0 g, 6,3 mmols, 1 eq.), álcool alílico 6 (2,0 g, 9,5 mmols, 1,5 eq.) e Ti(KDPr)4 (2,8 mL, 9,5 mmols, 1,5 eq.) foram dissolvidos em tolueno (25 mL) e aquecidos em um micro-ondas a 120 0C por 10 minu- tos. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL) e 3-(dimetilamino)- 1,2-propanodiol (1 mL) foi adicionado. Depois de agitar por 1 hora, EtOAc foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com água, salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (15% hexanos/EtOAc) para dar 944 mg de Iactona 20. Rendimento 30%. Parte E
A uma solução de 20 (950 mg, 1,9 mmol, 1 eq.) em THF (21 mL) foi adicionado HF/piridina (4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambi- ente por 3 horas e em seguida TMSOMe (25 mL) foi adicionado. O solvente foi removido in vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (20-100% EtOAc/hexanos) para dar 256 mg de 21. Rendimento 35%. Parte F
Mi * OM 11
A uma frasco de fundo redondo secado em chama foram adicio-
nados (+)-isopinocanfeilamina (235 uL, 1,33 mmol, 2 eq.) e DCM (2,0 mL). Trimetilalumínio (660 uL, 2,0 M em hexanos, 1,33 mmol, 2 eq.) foi adiciona- do e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Lactona 21 (256 mg, 0,663 mmol, 1 eq.) em DCM (8 mL) foi adicionada e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Depois de agitar por 16 horas, uma solução saturada de sal de Rochelle (5 mL) foi adicionada, seguida de DCM (5 mL). A mistura foi agitada rapidamente à temperatura ambiente por 2 horas. DCM foi adicionado a mistura foi lavada com água, secada em Mg- SO4, filtrada e concentrada in vácuo para dar um óleo. O resíduo foi purifica- do por cromatografia sobre sílica-gel (50-100% EtOAc/hexanos) para dar 200 mg de amida 22 com 56% de rendimento. Parte G
L·'* ^ocMSiwi'c^
λΐ,Ηβτυ
aa
Um frasco contendo brometo de arila 22 (90 mg, 0,17 mmol, 1 eq.), ácido 3-amino-5-carboxifenilborônico (60 mg, 0,33 mmol, 2 eq.), carbo- nato de césio (160 mg, 0,50 mmol, 3 eq.), acetato de potássio (15 mg, 0,17 mmol, 1 eq.) e Pd(dppf)CI2 (15 mg, 0,017 mmol, 0,1 eq.) foi purgado com argônio e DMSO (8 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60 0C por 3 horas, e em seguida mais Pd(dppf)CI2 (15 mg, 0,17 mmol, 1 eq.) foi adicio- nado e o aquecimento continuou por 1,5 hora. A mistura reacional foi distri- buída entre água (50 mL) e DCM (50 mL) e acidificada para pH 4 com HCI 6 Μ. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 χ 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo a um óleo marrom.
O óleo bruto foi dissolvido em MeOH (6 mL) e tratado com AcOH (30 uL), formalina a 37% (50 uL, 0,67 mmol, 4 eq.) e NaBH3CN (30 mg, 0,50 mmol, 3 eq.)· Depois de agitar à temperatura ambiente por uma noite, a mis- tura reacional foi distribuída entre água (40 mL) e DCM (40 mL) e acidificada para pH 4 com HCI 6 M. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo para dar um óleo marrom.
A uma alíquota contendo 9% deste óleo bruto (15 mg, 0,024 mmol, 1 eq.) em DMF (1 mL) foram adicionados (S)-N1,N1-dimetila-3- fenilpropano-1,2-diamina (15 uL, 0,07 mmol, 3 eq.) e HBTU (30 mg, 0,07 mmol, 3 eq.). A mistura foi diluída com MeOH (1 mL) e purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/água com NH4HCO3 40 mM) para dar 3 mg do com- posto 15 como um sólido branco. Rendimento 16%. MS (ESI(+)) m/z 393,25 (M+2H)2+. Exemplo 5
23
O composto 23 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no Exemplo 4, usando amina (R)-N1,N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2- diamina no lugar de (S)-N1,N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina. 21% de rendimento. MS (ESI(+)) m/z 784,88 (M+H)+. Exemplo 6 24
O composto 24 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4, usando amina (S)-N1iN1,4,4-tetrametilpentano-1,2- diamina no lugar de (S)-N1,N1-dimetila-3-feni!propano-1,2-diamina. 19% de rendimento. MS (ESI(+)) m/z 764,95 (M+H)+. Exemplo 7
25
O composto 25 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4, usando amina (S)-N1,N1-dimetila-3-(tiofen-2- ila)propano-1,2-diamina no lugar de (S)-N1,N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2- diamina. 16% de rendimento. MS (ESI(+)) m/z 396,18 (M+2H)2+. Exemplo 8
A uma solução de fenol 17 (2,2 g, 12 mmols, 1 eq.) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (2,3 g, 16 mmols, 1,5 eq.) seguido de (bromometi- la)ciclopropano (1,18 mL, 12,2 mmols, 1,1 eq.). A mistura reacional foi agita- da a 60 gC por 24 horas e em seguida resfriada à temperatura ambiente e resfriada bruscamente com água. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com água e em seguida salmoura. A solução foi secada em Mg- SO4, filtrada e concentrada in vácuo. O material bruto foi purificado por cro- matografia sobre sílica-gel (9:1 hexanos/EtOAc) para dar 2,07 g do produto desejado 27 como um óleo incolor. Rendimento 73%.
Parte B
zt x»
O aldeído 27 (2,07 g, 8,11 mmols, 1 eq.) e cloridrato de hidroxi- Iamina (766 mg, 9,74 mmols, 1,1 eq.) foram dissolvidos em THF/MeOH (3:2, mL). Água (2 ml_) foi adicionada e o pH foi ajustado em 9 com KOH 6 N. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas e em se- guida NaBH3CN (1,02 g, 16,2 mmols, 2 eq.) foi adicionado seguido de um cristal de laranja de metila. O pH foi ajustado em 2 e a cor vermelho-rubi re- sultante foi mantida durante toda a reação pela freqüente adição de HCI 1 N. Depois de agitar por 2 horas mais uma porção de NaBH3CN (1,02 g, 16,2 mmols, 2 eq.) foi adicionada. Depois de agitar por um total de 16 horas, o pH da mistura reacional foi levada para 7 e DCM foi adicionado. A mistura foi lavada duas vezes com água, salmoura e em seguida secada em MgSC>4, filtrada e concentrada in vácuo. O produto bruto foi usado diretamente na reação seguinte sem purificação posterior. Parte C
I l
HOHfJ Q ^O
—■ ~*Yiór
m »
Uma solução de hidroxilamina 28 (2,15 g, 7,90 mmols, 1 eq.) e
glioxilato de metila (1,39 g, 15,8 mmols, 2 eq.) em benzeno (30 mL) foi a- quecida ao refluxo com um sifão de Dean Stark por uma noite. O excesso de solvente foi removido à pressão reduzida e a nitrona resultante 29 foi levada em bruto para a etapa seguinte . Parte D
Μ* * V-OWS
M
Nitrona 29 (2,7 g, 7,9 mmols, 1 eq.), álcool alílico 6 (2,6 g, 12
mmols, 1,5 eq.) e Ti(iOPr)4 (3,5 mL, 12 mmols, 1,5 eq.) foram dissolvidos em tolueno (25 mL) e aquecidos no micro-ondas a 140 0C por 20 minutos. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL) e 3-(dimetilamino)-1,2- propanodiol (1 mL) foi adicionado. Depois de agitar por 1 hora, EtOAc foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com água e em seguida sal- moura, secada em MgSO4, filtrada através de Celite e concentrada. O resí- duo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (15% hexa- nos/EtOAc) para dar 1,35 g de Iactona 30. Rendimento 33%.
Parte E
mL) foi adicionado HF/piridina (4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e em seguida TMSOMe (25 mL) foi adicionado. O sol- vente foi removido in vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (20-100% EtOAc/hexanos) para dar 404 mg de 31. Rendimento 38%.
nados (+)-isopinocanfeilamina (325 uL, 1,83 mmols, 2 eq.) e DCM (2,0 mL). Trimetilalumínio (917 uL, 2,0 M em hexanos, 1,82 mmol, 2 eq.) foi adiciona- do e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A Iactona 22 (378 mg, 0,92 mmol, 1 eq.) em DCM (8 mL) foi adicionada e a
A uma solução de 30 (1,35 g, 2,56 mmols, 1 eq.) em THF (21
Parte F
A uma frasco de fundo redondo secado em chama foram adicio- agitação continuou por 16 horas. Uma solução saturada de sal de Rochelle (5 mL) foi adicionada seguida de DCM (5 mL) e a mistura foi rapidamente agitada à temperatura ambiente por 2 horas. DCM foi adicionado e a mistura foi lavada com água, secada em MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (50-100% E- tOAc/hexanos) para dar 415 mg de amida 32. Rendimento 80%. Parte G
Um frasco contendo brometo de arila 32 (90 mg, 0,16 mmol, 1 eq.), ácido 3-amino-5-carboxifenilborônico (60 mg, 0,33 mmol, 2 eq.), carbo- nato de césio (160 mg, 0,5 mmol, 3 eq.), acetato de potássio (15 mg, 0,17 mmol, 1 eq.) e Pd(dppf)CI2 (15 mg, 0,017 mmol, 0,1 eq.) foi purgado com argônio e DMSO (5 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60 0C por 3 horas, e em seguida mais Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,17 mmol, 1 eq.) foi adicio- nado e o aquecimento continuou por 1,5 hora. A mistura reacional foi distri- buída entre água (50 mL) e DCM (50 mL) e acidificada para a pH 4 com HCI 6 N. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (3 χ 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em NaaSO4, filtradas e concentradas in vácuo para dar um óleo marrom.
Este óleo bruto foi dissolvido em MeOH (6 mL) e tratado com AcOH (30 uL), formalina a 37% (50 uL, 0,67 mmol, 4 eq.) e NaBH3CN (32 mg, 0,50 mmol, 3 eq.). Depois de agitar à temperatura ambiente por 2 horas, a mistura reacional foi distribuída entre água (40 mL) e DCM (40 mL) e acidi- ficada com HCI 6 N até a camada aquosa atingir um pH de 4. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentrada in vácuo para dar um óleo marrom.
A uma alíquota contendo 12% deste óleo bruto (20 mg, 0,031 mmol, 1 eq.) em DMF (1 mL) foram adicionados (S)-N1,N1-dimetila-3- fenilpropano-1,2-diamina (20 uL, 0,09 mmol, 3 eq.) e HBTU (30 mg, 0,07 mmol, 3 eq.)· Depois de agitar por 12 horas, a mistura foi diluída com MeOH (1 mL) e purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/água com 40 mM NH5CO2) para dar 3 mg do composto 26 como um sólido branco. Rendimen- to 12%. MS (ESI(+)) m/z 406,26 (M+2H)2+. Exemplo 9
O composto 33 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8, usando amina (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2- diamina no lugar de (S)-N1,N1 -dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendi- mento 12%. MS (ESI(+)) m/z 396,25 (M+2H)2+. Exemplo 10
34
O composto 34 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8, usando amina (R)-N1,N1,4-trimetilpentano-1,2- diamina no lugar de (S)-N1,N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendi- mento 13%. MS (ESI(+)) m/z 389,19 (M+2H)2+. Exemplo 11
35
O composto 35 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4, usando amina (S)-N1,N1,4-trimetilpentano-1,2- diamina no lugar de (S)-N1,N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendi- mento 17%. MS (ESI(+)) m/z 374,24 (M+2H)2+. Exemplo 12
36
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1 usando (R)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina no lugar de (S)- N11N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimento 4%. MS (ESI(+)) m/z 750,5. (M+H)+. Exemplo 13
3?
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1 usando (S)-N1 ,N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina no lugar de (S)- N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimento 65%. MS (ESI(+)) m/z 770,7. (M+H)+.
Exemplo 14
** M
Ácido 3-Bromo-2-fluor-benzóico 39 (15 g, 69 mmols, 1 eq.) foi dissolvido em THF (400 mL) seguido da adição de LiAIH4 (2,9 g, 76 mmols, 1,1 eq.) durante um período de 5 minutos. A mistura reacional foi agitada vigorosamente por 12 horas, resfriada bruscamente com uma solução satu- rada de sal de Rochelle, e agitada por mais 2 horas. A mistura foi então dis- tribuída em DCM/solução saturada de NaHCO3 e extraída com DCM (2 χ 200 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados in vácuo para dar 11,2 g de álcool 40. Parte B
? O F
Clorocromato de piridínio (22,3 g, 103 mmols, 1,91 eq.) foi dis- solvido em DCM (140 mL) e peneiras moleculares 4Á (22,3 g) foram adicio- nadas à solução. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos. Uma solu- ção de álcool benzílico 40 (11 g, 54 mmols, 1 eq.) em DCM (140 mL) foi adi- cionado em gotas durante um período de 5 minutos. A mistura reacional la- ranja ficou imediatamente marrom escuro com a adição de álcool. Depois de agitar por 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com solução de 70% Hexano/EtOAc (250 mL) e filtrada através de um tampão de sílica-gel (150 g). A sílica-gel foi lavada com Hexano/EtOAc (500 mL), e concentrada in vá- cuo para dar 9,8 g de aldeído 41 como um sólido branco. Rendimento 70% em 2 etapas. Parte C
f _ _ __ HCWN
OMC_A,er HONIVIttCNeM,
XJ --
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XJ"
O aldeído 41 (9,8 g, 48,3 mmols, 1 eq.) e cloridrato de hidroxila-
mina (3,97 g, 57,9 mmols, 1,2 eq.) foram dissolvidos em THF/MeOH (3:2, 40 mL) à temperatura ambiente. Água (25 mL) foi adicionada e o pH foi ajusta- do em 9 com KOH 6 N. Depois de agitar por 16 horas, NaBH3CN (3,03 g, 48,3 mmols, 1 eq.) foi adicionado seguido de um cristal de laranja de metila. O pH foi ajustado em 2 e a cor vermelho-rubi resultante da mistura reacional foi mantida durante toda a reação pela freqüente adição de HCI 1 N. Depois de agitar por 2 horas, mais uma porção de NaBH3CN (3,03 g, 48,2 mmols, 1 eq.) foi adicionada. Depois de agitar por um total de 16 horas, a mistura rea- cional teve o pH ajustado em 7 com KOH 6 Ν. A mistura foi extraída com DCM (2 χ 100 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (20 mL), secados em MgSO4, filtrados e concentrados in vá- cuo para dar 8,1 g de hidroxilamina 42. O material bruto foi usado sem purifi- cação posterior. Rendimento bruto 76%. Parte D
HCfHI* f
SiV c^ , moVf^f
<s
A uma solução de hidroxilamina 42 (8,1 g, 36,8 mmols, 1 eq.) em éter (200 mL) à temperatura ambiente foi adicionado glioxilato de metila me- tila acetal (5,3 g, 44,2 mmols, 1,2 eq.), seguido da adição de cloreto de cál- cio (4,9 g, 44,2 mmols, 1,2 eq.). Depois de agitar por 3 horas, a mistura rea- cional foi filtrada através de celite, lavada com DCM (2 χ 200 mL), e concen- trada in vácuo até deixar um sólido branco para dar 10,5 g de 43. O material bruto foi usado sem purificação posterior. Rendimento 98%. Parte E
Bf
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QH ^0t*8 T<°">· VjM
W * L0TBS 44
Nitrona 43 (10,5 g, 36 mmols, 1 eq.), álcool alílico 6 (9,8 g, 45 mmols, 1,2 eq.) e Ti(iOPr)4 (13 g, 45 mmols, 1,2 eq.) foram dissolvidos em THF (50 mL) e aquecidos em um micro-ondas a 140 0C por 30 minutos. A mistura reacional foi deixada esfriar para a temperatura ambiente em segui- da diluída com EtOAc (150 mL), água (150 mL) e 3-(dimetilamino)-1,2- propanodiol (5 mL). Depois de agitar por 2 horas, a mistura reacional foi ex- traída com EtOAc (2 χ 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (3 χ 50 mL) salmoura (50 mL), secados em MgSO4, filtrados atra- vés de Celite e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cro- matografia sobre sílica-gel (5-25% EtOAc/hexano) para dar 11,45 g de Iac- tona 44. Rendimento 67%. Parte F
BM HO
U ή A uma solução a 0 0C de Lactona protegida com TBS 44 (11,2 g, 24 mmols, 1 eq.) em THF (60 mL) foi adicionado HCi 6 N (6 mL). A mistura reacional foi agitada por 2 horas e em seguida resfriada bruscamente pela adição de uma solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL). A mistura reacional foi extraída com EtOAc (2 x100 mL) e os orgânicos combinados foram secados em MgSO^ filtrados e concentrados in vácuo. O resíduo bru- to foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (30-70% EtOAc/hexano) para dar 7,7 g de álcool 45. Rendimento 91 %. Parte G
Mi * *-OH Mé *
41 «
10
15
20
A uma solução a 0 0C de (+)-isopinocanfeilamina (1,98 mL, 11,8 mmols, 6 eq.) em THF (20 mL) foi adicionado DIBAL (9,8 mL, 1 M em tolue- no, 9,8 mmols, 5 eq.) e a mistura reacional foi agitada por 2 horas. Uma so- lução de Iactona 46 (758 mg, dissolvida em 5 mL de THF, 1,97 mmo!, 1 eq.)
A uma solução de álcool 45 (810 mg, 1,99 mmol, 1 eq.) em DCM (20 mL) a 0 eC foi adicionado anidrido trifluormetanossulfônico (0,4 mL, 2,4 mmols, 2,4 eq.) em gotas durante um período de 5 minutos. Depois de agitar por 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com DMF (5 mL) seguido da adição de azida de sódio (388 mg, 5,97 mmols, 3 eq.) em uma única porção. A mistura reacional foi agitada por 12 horas e em seguida resfriada brusca- mente pela adição de água, extraída com EtOAc (2 χ 100 mL) e os orgânicos combinados foram secados em MgS04, filtrados e concentrados in vácuo para dar um óleo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica- gel (30-80% EtOAc/hexano) para dar 758 mg de 46. Rendimento 88%. Parte H
«T 10
15
20
foi então adicionada em gotas durante um período de 5 minutos. Depois de agitar por 2 horas, a reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de sal de Rochelle e EtOAc e em seguida agitada vigorosamente por 5 horas. A mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 100 mL) e os orgânicos combinados fo- ram secados em MgSO4, filtrados e concentrados in vácuo para dar um óleo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (30-70% EtO- Ac/Hexano) para dar 500 mg de amida 47. Rendimento 47%.
eq.) e pinacol (29 g, 249 mmols, 3 eq.) foram combinados com THF (72 mL) e aquecidos até o refluxo. Depois de esquentar ao refluxo por 48 horas, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente em seguida concen- trada até deixar um óleo laranja. O óleo laranja foi dissolvido em MeOH (250 mL) e a solução foi resfriada para 0 0C usando um banho de gelo. Formalde- ído (67 g de uma solução a 37% em água, 829 mmols, 10 eq.) foi adicionado seguido de AcOH (30 g, 497 mmols, 6 eq.) e da adição aos poucos de Na- BH3CN (7,8 g, 124 mmols, 3 eq.). O banho de gelo foi removido e a reação foi deixada esquentar lentamente até a temperatura ambiente. Depois de agitar por 12 horas, a mistura reacional foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc (2 χ 100 mL) e os filtrados combinados foram concentrados até deixar um óleo laranja. O óleo foi dissolvido em EtOAc (200 mL), diluído com água e o pH foi ajustado em pH 10 usando NaOH 6 N e em seguida extraído com EtOAc (2 χ 200 mL). A fase aquosa teve o pH ajustado em 4 usando HOI 6 N e extraída com DCM (2 χ 200 mL). Os extratos de DCM combinados foram então secados em MgSO4, filtrados e concentrados para dar 11 g de 49 como um sólido esbranquiçado. Este material foi usado sem purificação posterior.
Parte I
Ácido (3-amino-5-carboxilfenila)borônico 48 (15 g, 83 mmols, 1
Parte J ο
ι li
Pd(dppfy3^ KOAc Ct9COi
Isoxazolidina 47 (335 mg, 0,622 mmol, 1 eq.), pinacolboronato
49 (362 mg, 1,24 mmol, 2 eq.), Pd(dppf)CI2 (102 mg, 0,124 mmol, 0,1 eq.), acetato de potássio (79 mg, 0,81 mmol, 1,3 eq.), e carbonato de césio (608 mg, 1,87 mmol, 3 eq.) foram dissolvidos em DMSO anidro (5 ml_) e purgados com argônio a uma pressão positiva. A mistura reacional foi agitada a 60 0C por 2 horas, e em seguida deixada esfriar para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (20 mL) e água (10 mL) e a fase a- quosa teve o pH ajustado em 4 com HCI 6 Μ. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (3 χ 100 mL) e os orgânicos combinados foram secados em Mg- SO4, filtrados e concentrados in vácuo para dar um óleo. O óleo bruto foi pu- rificado por cromatografia sobre sílica-gel (10-35% acetona/hexano) para dar 110 mg de ácido bifenílico 50. Rendimento 28%.
0,13 mmol, 2 eq.) foram dissolvidos em DMF (1 mL) seguido da adição de amina (S)-N1,N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina (23 mg, 0,13 mmol, 2 eq.). A mistura reacional foi agitada por 2 horas, diluído com EtOAc e resfri- ada bruscamente com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (3 χ 100 mL) e os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados in vácuo para dar um óleo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (2-5% MeOH/DCM) para dar 23 mg de bifenila amida 51. Rendimento 45%.
Parte K
rO
Ácido bifenílico 50 (40 mg, 0,064 mmol, 1 eq.) e HBTU (49 mg, Parte L
Azida 51 (18 mg, 0,023 mmol, 1 eq.) e ditiotreitol (11 mg, 0,07 mmol, 3 eq.) foram dissolvidos em DMF (1 mL) seguido da adição de DBU (12 uL, 0,07 mmol, 3 eq.)· A mistura reacional foi agitada por 1 hora, e em seguida purificada diretamente por HPLC de fase reversa (MeCN/água com 40 mM NH4HCO3), para dar 7 mg do composto 38. MS ((ESI(+)) m/z 757,4 (M+H)+. Exemplo 15
52
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 13 usando 2-amino-N,N-dimetila-3-(tiazol-4-ila)propanamida no lugar de (S)- N1,N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimento 29%. MS (ESI(+)) m/z 778,4. (M+H)+. Exemplo 16
53
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 13 usando N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina no lugar de (S)-N1 ,N1-dimetila-3- fenilpropano-1,2-diamina. Rendimento 49%. MS (ESI(+)) m/z 667,4. (M+H)+. Exemplo 17
54
Parte A
l|0«A, V3O SJWsN1
A uma solução de Iactona 8 (1,8 g, 4,3 mmols, 1 eq.) em DCM
(42 mL) a O 0C foi adicionado anidrido tríflico (0,87 mL, 5,15 mmols, 1,2 eq.)
em gotas durante um período de 5 minutos. Depois de 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com DMF (10 mL) seguido da adição de azida de sódio (0,84 g, 12,9 mmols, 3 eq.) em uma única porção. A mistura reacional foi removida do banho de gelo e deixada esquentar até a temperatura ambien- te. Depois de agitar por 12 horas, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de água, extraída com EtOAc (2 χ 100 mL), secada em MgSO4, filtra- da e concentrada in vácuo para dar um óleo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (30-80% EtOAc/hexano) para dar 1,7 g de azi- da 55. Rendimento 89%.
mmols, 6 eq.) em THF (60 mL) foi adicionado DIBAL (14,3 mL, 2 M em tolu- eno, 28,6 mmols, 5 eq.). Depois de agitar por 2 horas, a mistura reacional foi adicionada a uma solução de Iactona 55 (2,54 g, 5,72 mmols, 1 eq.) dissolvi- da em THF (10 mL). A mistura reacional combinada foi agitada por 2 horas,
Parte B
15
A uma solução a 0 0C de (+)-isopinocanfeilamina (5,75 mL, 34,3 10
15
em seguida diluída com uma solução saturada de sal de Rochelle e EtOAc. Depois de agitar por 5 horas a mistura reacional foi extraída com EtOAc (3 χ 100 ml_), secada em MgSO-*, filtrada e concentrada in vácuo para dar um óleo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (30-70% EtOAc/hexano) para dar 2,79 g de azida 56. Rendimento 82%.
49 (368 mg, 1,26 mmol, 2,5 eq.), Pd(dppf)CI2 (82 mg, 0,10 mmol, 0,2 eq.), acetato de potássio (65 mg, 0,657 mmol, 1,3 eq.), e carbonato de césio (494 mg, 1,52 mmol, 3 eq.) foram dissolvidos em DMSO anidro (5 mL) e o vaso reacional foi purgado a uma pressão positiva de argônio por 15 minutos. A mistura reacional foi agitada a 60 0C por 2 horas, e em seguida deixada es- friar para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (20 mL) e água (10 mL) e a fase aquosa teve o pH ajustado em 4 com HCI 6 Ν. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (3 χ 100 mL) e os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados in vácuo para dar um óleo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica- gel por gradiente (10-35% acetona/hexanos) para dar 170 mg de ácido bife- nílico 57. Rendimento 53%.
Parte C
o
Isoxazolidina 56 (300 mg, 0,50 mmol, 1 eq.), boronato de pinacol
Parte D
Ácido bifenílico 57 (320 mg, 0,50 mmol, 1 eq.) e HBTU (287 mg, 0,756 mmol, 1,5 eq.) foram dissolvidos em DMF (5 mL) seguido da adição de (S)-N1)N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina (180 mg, 1,0 mmol, 2 eq.). Depois de agitar por 2 horas, a mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mL) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 100 mL), secada em MgSO4, filtrada e concentrada a um óleo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (2 -5% MeOH/DCM) para dar 197 mg de azida 58. Rendimento 49%. Parte E
Azida 58 (15 mg, 0,018 mmol, 1 eq.) e ditiotreitol (8,7 mg, 0,054 mmol, 3 eq.) foram dissolvidos em DMF (1 mL) seguido da adição de DBU (8,5 uL, 0,054 mmol, 3 eq.). Depois de agitar por 1 hora, a mistura reacional foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (CH3CN/água com 40 mM NH4HCO3), para dar 7 mg de amina 54. Rendimento 47%. MS ((ESI(+)) m/z 769,9 (M+H)+. Exemplo 18
$9
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 17
usando (S)-N1,N1-trimetilpentano-1,2-diamina no lugar de (S)-N1,N1-dimetila- 3-fenilpropano-1,2-diamina. 43 % de rendimento. MS (ESI(+)) m/z 735,1 (M+H)+. Exemplo 19 W
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 17 usando (R)-(1-etilpirrolidin-2-ila)metilamina no lugar de (S)-N1,N1-dimetila-3- fenilpropano-1,2-diamina. Rendimento 43%. MS (ESI(+)) m/z 733,1 (M+H)+. Exemplo 20
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 17 usando (S) -N1,N1-4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina no lugar de (S)-N11N1- dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimento 27 %. MS (ESI(+)) m/z 749,1 (M+H)+. Exemplo 21
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 17 usando 2-feniletilamina no lugar de (S)-N1,N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2- diamina. Rendimento 43%. MS (ESI(+)) m/z 711,9 (M+H)+. Exemplo 22 «3
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 17 usando N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina no lugar de (S)-N1,N1-dimetila-3- fenilpropano-1,2-diamina. Rendimento 62%. MS (ESI(+)) m/z 679,1 (M+H)+. Exemplo 23
64
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 17
usando 2-(piridin-2-ila)etilamina no lugar de (S)-N1,N1-dimetila-3- fenilpropano-1,2-diamina. Rendimento 37%. MS (ESI(+)) m/z 712,9 (M+H)+. Exemplo 24
65
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 17 usando (S)-metila 2-amino-3-fenilpropanoate no lugar de (S)-N1,N1-dimetila- 3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimento 37%. MS (ESI(+)) m/z 770,1 (M+H)+. Exemplo 25 66
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 17 usando N-metoximetilamina no lugar de (S)-N1,N1-dimetila-3-fenilpropano- 1,2-diamina. Rendimento 87%. MS (ESI(+)) m/z 652,2 (M+H)+. Exemplo 26
67
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 17 usando (S)-2-amino-N,N-dimetila-3-(tiazol-4-ila)propilamida no lugar de (S)- N1,N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimento 11%. MS (ESI(+)) m/z 790,0 (M+H)+. Exemplo 27
68
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 17 usando (R)-N1jN1^trimetiIpentano-1,2-diamina no lugar de (S)-N11N1- dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimento 54%. MS (ESI(+)) m/z 735,1 (M+H)+. Exemplo 28 Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 17 usando dimetilamina no lugar de (S)-N1,N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2- diamina. Rendimento 15%. MS (ESI(+)) m/z 635,8 (M+H)+. Exemplo 29
70
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 17
usando metilamina no lugar de (S)-N1 ,N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2- diamina. Rendimento 42%. MS (ESI(+)) m/z 622,0 (M+H)+. Exemplo 30
7J
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 17 usando o composto 57 no lugar do composto 58. Rendimento 33%. MS (E- Sl(+)) m/z 609,1 (M+H)+. Exemplo 31 72
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 17 usando (S)-N1 ,N1,4-trimetilpentano-1,2-diamina no lugar de (S)-N1iN1- dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimento 54%.. MS (ESI(+)) m/z 735,1 (M+H)+.
O composto 61 (4 mg, 0,006 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em DCM (1 mL), seguido da adição de piridina (1,3 uL, 0,016 mmol, 1,5 eq.) e anidrido acético (1,5 uL, 0,016 mmol, 1,5 eq.). Depois de 1 hora, a mistura reacional foi resfriada bruscamente com água, extraída com DCM, secada em MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo para dar um óleo. O material bruto foi dissol- vido em MeOH (1 mL) e purificado por HPLC de fase reversa (CH3CN/água 40 mM NH4HCO3) para dar 2 mg de acetamida 73. Rendimento 47%. MS ((ESI(+)) m/z 791,5 (M+H)+. Exemplo 33 74
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 32 usando o composto 62 no lugar do composto 61 e trifIuoranidrido acético no lugar de anidrido acético. Rendimento 40%. MS (ESI(+)) m/z 808,4 (M+H)+. Exemplo 34
o
75
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 31
usando o composto 70 no lugar do composto 61 e anidrido succínico no lu- gar de anidrido acético. Rendimento 28%. MS (ESI(+)) m/z 722,1 (M+H)+. Exemplo 35
76
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 31 usando o composto 62 no lugar do composto 61. Rendimento 28%. MS (E- Sl(+)) m/z 754,4 (M+H)+. Exemplo 36 77
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 31 usando o composto 70 no lugar do composto 61. Rendimento 47%. MS (E- Sl(+)) m/z 664,4 (M+H)\ Exemplo 37
A uma solução de mono-metilsuccinato (2,5 mg, 19 μηιοΙ, 3 eq.)
em DMF (0,5 mL) foi adicionado HBTU (7,3 mg, 19 pmol, 3 eq.). Depois de agitar por 15 minutos, o composto 70 (4 mg, 64 μηιοΙ, 1 eq.) foi adicionado como uma solução em THF (0,5 mL). A mistura reacional bruta foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (MeCN/água com 40 mmols NH4HCO3) para dar 2 mg de amida 78. Rendimento 42%. MS ((ESI(+)) m/z 736,1 (M+H)+. Exemplo 38 O composto 70 (4 mg, 6 μηηοΙ, 1 eq.) foi dissolvido em DCM (1 mL) seguido da adição de fenila isocianato (1 uL, 8 pmol, 1,25 eq.). Depois de agitar por 30 minutos, a mistura reacional foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (MeCN/água com 40 mmols NH4HCO3) para dar 2 mg de uréia 76. Rendimento 42%. MS ((ESI(+)) m/z 741,2 (M+H)+. Exemplo 39
80
O composto 62 (10 mg, 0,014 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em MeOH (1 mL) seguido da adição de formaldeído (2 mg, 0,07 mmol, 5 eq.). Depois de agitar por 30 minutos, NaBH3CN (2,6 mg, 0,04 mmol, 3 eq.) foi então adicionado em uma única porção. A mistura reacional foi purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/água com 40 mmols NH4HCO3) para dar 5 mg de dimetilamina 77. Rendimento 50%. MS ((ESl(+)) m/z 740,5 (M+H)+. Exemplo 40
O composto 70 (4 mg, 6 pmol, 1 eq.) foi dissolvido em MeOH (1 ml_) seguido da adição de arila aldeído (3 mg, 0,02 mmol, 3 eq.). Depois de agitar por 3 horas, NaBH3CN(1 mg, 0,02 mmol, 3 eq.) foi adicionado. A mis- tura reacional foi agitada por mais 30 minutos, e em seguida purificada dire- tamente por HPLC de fase reversa (MeCN/água com 40 mmols NH4HCO3) para dar 2,5 mg de benzilamina 81. Rendimento 51%. MS ((ESI(+)) m/z 756,2 (M+H)+. Exemplo 41
82
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 40 usando isonicotinaldeído no lugar de ácido 4-formilbenzóico. Rendimento 37%. MS (ESI(+)) m/z 713,2 (M+H)+. Exemplo 42 Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 40 usando picolinaldeído no lugar de ácido 4-formilbenzóico. Rendimento 44%. MS (ESI(+)) m/z 713,2 (M+H)+. Exemplo 43
84
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 40
usando ácido 3-formilbenzóico no lugar de ácido 4-formilbenzóico. Rendi- mento 37%. MS (ESI(+)) m/z 756,2 (M+H)+. Exemplo 44
SS
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 40 usando benzaldeído no lugar de ácido 4-formilbenzóico. Rendimento 33%. MS (ESI(+)) m/z 712,2 (M+H)+. Exemplo 45 10
86
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mYtLl
HH1
•t
A uma solução do composto 61 (8 mg, 0,01 mmol, 1 eq.) em DCM/DMF (4:1, 1 ml_), foram adicionados Et3N (5 uL, 0,03 mmol, 3 eq.) e HBTU (10 mg, 0,03 mmol, 3 eq.). Depois de agitar por 3 horas, a mistura reacional foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (MeCN/água com 40 mM NH4HCO3) para dar 4 mg de 86. Rendimento 44%. MS ((ESI(+>) m/z 810,4 (M+H)+. Exemplo 46
η 9
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O
87
Parte A
'nXY1som
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Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 17 etapa D usando metila amina no lugar de (S)-N1,N1-dimetila-3-fenilpropano- 1,2-diamina. Rendimento 26%. Parte B
Azido álcool 88 (150 mg, 0,232 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em DCM (2,5 mL), seguido da adição de piridina (55 mL, 0,695 mmol, 3 eq.) e para-nitro cloroformiato (140 mg, 0,695 mmol, 3 eq.). Depois de agitar por 5 horas, a mistura reacional foi diluída com DCM (20 mL), água (20 mL) e a mistura foi extraída com DCM (2 χ 20 mL), secada em MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo para dar um óleo. O material bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (50-90% EtOAc/hexano) para dar 142 mg de p-nitrocarbonato 89. Rendimento 75%. Parte C
A uma solução de azido carbonato 89 (15 mg, 0,018 mmol, 1 eq.) em THF (0,5 mL) foi adicionada dimetilamina (18 uL, 2 M in THF, 0,036 mmol, 2 eq.). A mistura reacional imediatamente ficou amarelo vivo. Depois de agitar por 6 horas, a mistura reacional foi diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com água (5 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x15 mL) e os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e con- centrados in vácuo para dar um óleo amarelo. O óleo bruto foi usado direta- mente na seguinte. Parte D A uma solução de carbamato 90 (13 mg, 0,018 mmol, 1 eq.) em
THF (0,5 mL) foi adicionado ditiotreitol (8 mg, 0,054 mmol, 3 eq.) em DMF (0,5 mL) seguido da adição de DBU (8 mg, 0,054 mmol, 3 eq.). Depois de agitar por 1 hora, a mistura reacional foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (MeCN/água com 40 mmols NH4HCO3) para dar 5 mg do com- posto 87. Rendimento 40%. MS ((ESI(+)) m/z 693,4 (M+H)+. Exemplo 47
91
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 46 usando 2-feniletilamina no lugar de dimetilamina. Rendimento 42%. MS (E- Sl(+)) m/z 769,5 (M+H)+. Exemplo 48
η
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 46 usando N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina no lugar de dimetilamina. Rendimen- to 30%. MS (ESI(+)) m/z 736,4 (M+H)+. Exemplo 49 93
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 46 usando metilamina no lugar de dimetilamina. Rendimento 42%. MS (ESI(+)) m/z 679,4 (M+H)+. Exemplo 50
A uma solução de amina 70 (10 mg, 0,02 mmol, 1 eq.) em EtOH
(1 ml_) foi adicionado acetaldeído (0,5 mg, 0,01 mmol, 0,5 eq.) seguido de NaBH3CN (2 mg, 0,03 mmol, 1,5 eq.) e finalmente AcOH (1 mg, 0,02 mmol, 1 eq.). Depois de agitar por 12 horas, mais uma porção de acetaldeído (1 mg, 0,02 mmol, 1 eq.) e NaBH3CN (2 mg, 0,03 mmol, 1,5 eq.) foram adicio- nados e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. O material bruto foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (MeCN/água com 40 mM de NH4HCO3) para dar 2 mg de 91. Rendimento 19%. MS (ESI(+)) m/z 650,81. (M+H)+. Exemplo 51 A amina 95 foi preparada de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 50 usando isobutiraldeído no lugar de acetaldeído para dar 3 mg de 95. Rendimento 28%. MS (ESI(+)) m/z 678,84. (M+H)+. Exemplo 52
A amina 96 foi preparada de maneira análoga àquela descrita no
Exemplo 50 usando ciclopropilaldeído no lugar de acetaldeído para dar 3 mg de 95. Rendimento 28%. MS (ESI(+)) m/z 676,9. (M+H)+. Exemplo 53
97
A amina 97 foi preparada de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 50 usando acetona no lugar de acetaldeído para dar 3 mg de 97. Rendimento 28%. MS (ESI(+)) m/z 664,8. (M+H)+. Exemplo 54 10
w
NiÔHjCN
O
,Αί-
α uma solução de amina 70 (10 mg, 0,02 mmol, 1 eq.) em EtOH (1 mL) foi adicionado excesso de isobutiraldeído (6 mg, 0,08 mmol, 4 eq.) seguido de NaBH3CN (2 mg, 0,03 mmol, 1,5 eq.) e finalmente AcOH (1 mg, 0,02 mmol, 1 eq.). Depois de agitar por 2 horas, a mistura reacional foi purifi- cada por HPLC de fase reversa (MeCN/água com 40 mM de NH4HCO3) para dar 2 mg de 98. Rendimento 18%. MS (ESI(+)) m/z 734,9. (M+H)+. Exemplo 55
99
A amina 99 foi preparada de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 53 usando formaldeído no lugar de isobutiraldeído para dar 2 mg de 99. Rendimento 38%. MS (ESI(+)) m/z 650,81. (M+H)+. Exemplo 56 100
Parte A
OHC,
m
O aldeído 102 (12 g, 33 mmols, 1 eq.) e cloridrato de hidroxila-
mina (2,7 g, 39 mmols, 1,18 eq.) foram dissolvidos em THF/MeOH (3:1, 60 mL). Água (2 mL) foi adicionada e o pH foi ajustado em 9 com KOH 6 Ν. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite em se- guida NaBH3CN (3,1 g, 49 mmols) foi adicionado seguido de um cristal de laranja de metila. O pH foi ajustado em 3 e a cor vermelho-rubi resultante foi mantida durante toda a reação pela freqüente adição de HCI 1 N. Depois de agitar por 2 horas mais uma porção de NaBH3CN (1 g, 13 mmols, 0,4 eq.) foi adicionado. A solução foi agitada for 16 horas e em seguida neutralizada para pH 7 e diluído com DCM. A mistura foi lavada com água (3x10 mL), salmoura e secada em MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (50-100% EtO- Ac/hexano) para dar 8 g do composto 103. Rendimento 64%. Parte B
Uma solução de hidroxilamina 103 (5 g, 13 mmols, 1 eq.) e glio- xilato de metila (1 g, 16 mmols) em benzeno (15 mL) foi aquecida ao refluxo com um sifão de Dean Stark por 3 horas. O excesso de solvente foi removi- do in vácuo e a nitrona resultante 104 (6 g) foi levada em bruto para a etapa
seguinte.
Parte C
MeO,
πα,,/=
IM
Nitrona 104 (5 g, 11 mmols, 1 eq.), álcool alílico (2 g, 11 mmols, 1 eq.) e Ti(JOPr)4 (4 g, 4 mL, 13 mmols, 1,18 eq.) foram dissolvidos em tolu- eno (40 mL) e aquecidos em um micro-ondas a 120 0C por 10 minutos. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (10 mL) e 3-(dimetilamino)-1,2- propanodiol (4 mL) foi adicionado. Depois de agitar por 2 horas, EtOAc (10 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (3x10 mL) e em seguida salmoura (10 mL), secada em MgSO4, filtrada através de Celite® e concen- trada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica- gel (10-30% Hexano-EtOAc) para dar 2,5 g do composto 105. Rendimento 35%. Parte D
A uma solução de éter de PMB 105 (2 g, 3 mmols, 1 eq.) em
DCM (150 mL) foi adicionado TFA (3 g, 31 mmols, 10,33 eq.) em gotas a 0 eC. A solução foi agitada por 1,5 hora e resfriada bruscamente com NaHCOs saturado (60 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca- da em Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo para dar um óleo. O óleo re- sultante foi purificado por cromatografia sobre sílica (10-30% hexano-EtOAc) para dar 1,2 g do composto 106. Rendimento 74%. Parte E A uma solução de (+)-isopinocanfeilamina (0,6 g, 0,7 mL, 4
mmols, 2 eq.) em DCM (10 mL) à temperatura ambiente foi adicionado trime- tilalumínio (0,4 g, 3 mL, solução 2 M em tolueno, 6 mmols, 3 eq.) em gotas durante 2,5 minutos. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos antes da adição em gotas de uma solução de Iactona 106 (1 g, 2 mmols, 1eq) em DCM (15 mL). A reação foi agitada por 24 horas, diluída com DCM (125 mL) e uma solução saturada de sal de Rochelle (125 mL). A mistura foi vigorosamente agitada por 2 horas até que se formaram duas fases. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo para dar um sólido. O sólido foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (25% hexa- no/EtOAc) para dar 0,5 g do composto 107. Rendimento 39%.
(3,5 mL) e tratado com K2CO3 (111 mg, 0,8 mmol, 3 eq.), e brometo de alila (49 mg, 0,4 mmol, 1,48 eq.). A solução foi agitada por 2,5 horas, diluída com água e extraída com éter (3x4 mL). A fase orgânica foi separada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo para dar um sólido. O sólido re- sultante foi dissolvido em THF/Et3N (1:1, 6 mL) e tratado com uma solução de HF/piridina (1 mL) a 0 QC. A solução foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente e resfriada bruscamente com TMSOMe (25 mL) e concentrada in vácuo para dar um sólido que foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (20% DCM/hexano) para dar 0,21 g do composto 108 como um sólido bran- co. Rendimento 67%.
Parte F
IS
O fenol 107 (187 mg, 0,27 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em DMF Parte G
A uma solução do éter de TBS 108 (0,25 g, 0,35 mmol, 1 eq.)
em THF (5 mL) a 0 0C foram adicionadas piridina (6 mL) e uma solução de HF/piridina (1,2 mL). A reação foi deixada esquentar até a temperatura am- biente durante 1 hora com agitação. A solução reacional foi resfriada brus- camente com um excesso de TMSOMe (30 mL) e agitada por mais 30 minu- tos. A reação foi então concentrada a um óleo e purificada por cromatografia sobre sílica-gel para dar 0,21 g do composto 109. Rendimento 67%.
BuOH (16 mL), THF (8 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado NMO (80 mg, 0,8 mmol, 4 eq.) seguido da adição em gotas de OSO4 (0,21 g, 2,9 mL, solução
a 2,5 % em 2-metila-2-propanol, 0,02 mmol, 0,1 eq.). Depois de 3 horas, a mistura reacional foi diluída com DCM (5 mL), salmoura e Na2S2O3 a 10% e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 χ 60 mL), e os orgânicos combinados foram secados em Na2S04, filtrados e con- centrados in vácuo para dar um sólido. O sólido foi dissolvido em THF/água (10:1, 1,2 mL) e tratado com ácido periódico (80 mg, 0,4 mmol, 2 eq.) em uma única porção e agitado por 12 horas. A solução foi diluída com DCM (5 mL) e lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e in vácuo para dar um óleo. O óleo resultante foi suspenso em MeOH (5 mL) e tratado com áci- do acético (100 uL), dimetilamina (20 mg, 2 M em THF, 0,5 mmol, 2,5 eq.) e NaBH3CN (30 mg, 0,5 mmol, 2,5 eq.) e agitado por 12 horas. A solução foi diluída com 0,1 M NaOH (1 mL), NaCI saturado (1 mL) e extraída com EtO- Ac (3 χ 3 mL). O orgânico combinado foi concentrado in vácuo para dar um
Parte H
10
A uma solução do alqueno 109 (0,14 g, 0,2 mmol, 1 eq.) em t- óleo. O óleo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (DCM/MeOH/AcOH, 99,5:0:0,5 a 97,5:2:0,5) para dar 75 mg do composto 110. Rendimento 60%. Parte I
eq.), pinacolboronato 49 (17 mg, 0,06 mmol, 1,5 eq.), acetato de potássio (5 mg, 0,048 mmol, 1,2 eq.), carbonato de césio (39 mg, 0,12 mmol, 3 eq.) e Pd(dppf)CI2 (6,5 mg, 8 pmol, 0,2 eq.) foi purgado com argônio e DMSO (2 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 70 0C por 3 horas e em segui- da resfriada à temperatura ambiente. A solução foi diluída com DCM (10 mL), água (5 mL) e o pH foi ajustado em 6,8 com HCI 0,1 Ν. A fase aquosa foi extraída com DCM (2x10 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secados em MgSO4, filtrados e concentrados in vá- cuo para dar um óleo marrom escuro. O óleo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (2,5-5% CH2CI2/MeOH) para dar 15 mg do com- posto 111 como um sólido amarelo. Rendimento 57%.
mL) foram adicionados HBTU (9 mg, 0,02 mmol, 1 eq.), amina 112 (4 mg, 0,02 mmol, 1 eq.) e Et3N (4 mg, 5 uL, 0,04 mmol, 2 eq.). A solução foi agita- da por 2 horas, diluída com água (0,5 mL) e purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/água com 40 mM NH4HCO2) para dar 7 mg do composto
5
Um frasco contendo iodeto de arila 110 (25 mg, 0,04 mmol, 1
Parte J
A uma solução de 111 (8 mg, 0,02 mmol, 1 eq.) em DMF (1,5 100. Rendimento 67%. MS (ESI(+)) m/z 828 (M+H)+. Exemplo 57
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1 usando (R)-N1,N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina no lugar de (S)- N\N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimento 65%. MS (ESI(+)) m/z 770,7. (M+H)+. Exemplo 58
114
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 31 usando o composto 60 no lugar do composto 72 e anidrido succínico no Iu- gar de anidrido acético. 65 % de rendimento. MS (ESI(+)) m/z 770,7 (M+H)+. Exemplo 59
115
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 37 usando o composto 61 no lugar do composto 70 e ácido 3- (dimetilamino)propanóíco no lugar de mono-metilsuccinato. 28 % de rendi- mento. MS (ESI(+)) m/z 849,6 (M+H)+. Exemplo 60
llti
Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 54 usando o composto 61 no lugar do composto 70 e formaldeído no lugar de isobuteraldeído. 36 % de rendimento. MS (ESI(+)) m/z 777,6 (M+H)+. Exemplo 61
A uma mistura de MgCI2 (2,0 g, 20,9 mmols, 2 eq.) e parafor- maldeído (0,943 g, 31,4 mmols, 3 eq.) em THF (50 ml_) em uma atmosfera de argônio, foi adicionada trietilamina (2,92 mL, 20,9 mmols, 2 eq.). A mistu- ra foi agitada à temperatura ambiente, em uma atmosfera de argônio, por 10 minutos e fenol 118 (2,00 g, 10,5 mmols, 1 eq.) foi adicionado. A reação foi aquecida até o refluxo por 2 horas e em seguida deixada esfriar para a tem- peratura ambiente. Éter dietílico (100 mL) foi adicionado e a solução foi la- vada com HCI 1 N (3 χ 100 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura para dar 119 bruto (2,07 g) que foi usada sem purificação pos- terior. Rendimento 90%. Parte B
1« «·
A uma solução de fenol 119 bruto (2,1 g, 9,5 mmols, 1 eq.) em DMF (50 mL) à temperatura ambiente foi adicionado K2CO3 (1,88 g, 13,6 mmols, 1,4 eq.) seguido de Mel (0,848 mL, 13,6 mmols, 1,4 eq.)· A mistura reacional foi agitada a 40 0C em uma atmosfera de argônio por 5 horas e em seguida resfriada bruscamente com HCI 6 N (10ml). A mistura foi diluída com HCI 1 N (250 mL) e extraída com DCM (3 χ 100 mL). Os orgânicos reu- nidos foram lavados com água (3 χ 100mL) e em seguida salmoura (100mL). A solução foi secada em NaaSO4, filtrada e concentrada até a secura. O re- síduo foi purificado por cromatografia instantânea (EtOAc em hexano, gradi- ente 0% a 20%) para dar 1,02 g do produto 120. Rendimento 42%. Parte C
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O aldeído 120 (1,0 g, 4,37 mmols, 1 eq.) e cloridrato de hidroxi-
Iamina (364 mg, 5,24 mmols, 1,2 eq.) foram dissolvidos em THF/MeOH/água (4:2:1, 13 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos e em seguida um cristal de laranja de metila e cianoborohidreto de sódio (550 mg, 8,74 mmols, 2 eq.) foram adicionados. O pH foi ajustado em 2 e a cor vermelho-rubi resultante foi mantida durante toda a reação pela adição regu- lar de HCI 6 N. Depois de agitar por 2 horas mais uma porção de cianoboro- hidreto de sódio (380 mg, 6,07 mmols, 2 eq.) foi adicionada. Depois de agitar por 1 hora, a mistura foi filtrada em papel, e enxaguada com THF. O filtrado foi diluído com NaOH 1 N (100 mL) e extraído com DCM (3 χ 50mL). Os or- gânicos reunidos foram lavados com água (3x), salmoura e em seguida se- cados em Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantâ- nea (EtOAc em hexano, gradiente 0% a 70%) para dar 703 mg de hidroxila- mina 121. Rendimento 64%. Parte D
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3)A$N0® ia
Uma solução de álcool alílico 6 (5,0 g, 23 mmols, 1 eq.), piridina
(3,75 mL, 46 mmols, 2eq) e DMAP (281 mg, 2,3 mmols, 0,1 eq.) em DCM (120 mL) foi resfriada em um banho de água gelada e cloreto de bromoaceti- Ia (2,47 mL, 29,9 mmols, 1,3 eq.) foi adicionado. A solução foi agitada a 0 0C por 30 minutos e em seguida deixada atingir a temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a reação foi sucessivamente lavada com HCI 1 N (200 mL), água (100 mL), NaHCO3 a 5% (IOOmL)1 salmoura (100mL) com Na2SO3 a 10% (100 mL) e em seguida salmoura (100 mL), secada em Na2SCU, filtrada e em seguida concentrada in vácuo até deixar um líquido âmbar.
Este líquido foi diluído com acetona (40 mL) e Nal (3,44 g, 23 mmols, 1 eq.) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas em seguida diluída com EtOAc (100mL), lavada com água (1x) e em seguida Na2SO3 a 10% (2x), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo até deixar um óleo âmbar.
Este óleo foi recuperado em acetonitrila (50 mL) e AgNO3 (5,Og, 29 mmols, 1,25 eq.) foi adicionado. A reação foi agitada por uma noite à tem- peratura ambiente em seguida distribuída entre água (200 mL) e éter dietíli- co (150mL). A camada aquosa foi separada e lavada mais uma vez com éter (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (EtOAc em hexano, gradiente de 0% a 10%) dando 122 (4,27g) como um líquido transparente. Rendimento 58%. Parte E
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O nitrito 122 (800 mg, 2,50 mmols, 1,05eq) foi dissolvido em DMSO (5 mL) e acetato de sódio (308 mg, 3,75 mmols, 1,50 eq.) foi adicio- nado. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e em seguida despejada em salmoura (30 mL) e extraída com éter dietílico (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 satu- rado (1 x), água (2x) e salmoura (1x), secadas em Na2SO4, filtradas e con- centradas até a secura. O produto foi então reagido por uma noite com hidroxilamina 121 (588 mg, 2,35 mmols, 1 eq.) em tolueno ao refluxo (20 mL). A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (EtOAc em hexano, gradiente 0% a 30%) para dar Iactona 123 (923 mg). Rendimen- to 78%.
Parte F
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A Iactona 123 (923 mg, 1,83 mmol, 1eq) é dissolvida em THF (8 mL) e HCI 6N (0,6 mL) é adicionado. A solução é agitada à temperatura am- biente por 2 horas em seguida diluída com DCM (100 mL) e lavada com NaHCO3 a 5% (3x) e salmoura (1x), secada em Na2SO4, filtrada e concen- trada até a secura.
A uma solução do resíduo em DCM seco (6 mL) foi adicionada uma solução de (+)-isopinocanfeilamina (614 pL, 3,66 mmol, 2 eq.) previa- mente tratada em DCM seco (6 mL) com trimetilalumínio em hexanos (2,0 M, 1,83 mL, 3,66 mmol, 2 eq.) por 15 minutos. A solução foi agitada à tempera- tura ambiente por uma noite em seguida diluída com DCM seco e resfriada bruscamente com Na2SO4-IOH2O (5,9 g 18,3 mmol, 10 eq.). A mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 5 hora e em seguida fil- trada através de Celite. O filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (EtOAc em hexano, gradiente 0% a 80%) para dar 994 mg de 124. Rendimento 71%. Parte G
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8r 1. 0/θ1οη);. «(dppfíoj, csjco3 β- -sp-n omb Z hjco1 ^h3sbn
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Um frasco contendo o brometo 122 (360 mg, 662 mmol, 1 eq.), ácido 3-amino-5-carboxifenilborônico (240 mg, 1,32 mmol, 2 eq.), carbonato 10
15
20
25
de césio (383 mg, 1,99 mmol, 3 eq.), acetato de potássio (65 mg, 662 mmol, 1 eq.) e Pd(dppf)CI2 (48 mg, 66 mmol, 0,1 eq.) foi purgado com argônio e DMSO (5 ml_) foi adicionado. A mistura reacional foi adicionada à água (300 mL), acidificada com HCI 6 M até a camada aquosa atingir um pH de 4, e extraída com DCM (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 χ 100 mL) secadas em Na2SO4 e concentradas até deixar um óleo marrom.
Este óleo bruto foi dissolvido em MeOH (10 mL) e tratado com HOAc (38 mL, 662 mmol, 1 eq.), formalina a 37% (493 mL, 6,62 mol, 10 eq.) e cianoborohidreto de sódio (333 mg, 5,29 mmol, 8 eq.). Depois de agitar à temperatura ambiente por 40 minutos, a mistura reacional foi distribuída en- tre água (50 mL) e DCM (20 mL) e acidificada com HCI 6 M até a camada aquosa atingir um pH de 4. As camadas foram separadas e a camada aquo- sa foi extraída com DCM (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1x), secadas em Na2SO4, e concentradas até dei- xar um óleo marrom. Este óleo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (DCM/MeOH/AcOH 90:10:1 em DCM 0% a 100%) para dar 119 mg de 123 como um sólido marrom. Rendimento 29%. Parte H
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Uma solução de 123 (33 mg, 53 mmol, 1 eq.) em DCM (1 mL) foi tratada com Et3N (22 mL, 158 mmol, 3 eq.), diamina 124 (11 mg, 79 mmol, 1,5 eq.), e HBTU (30 mg, 79 mmol, 1,5 eq.). Depois de 3h, a mistura foi con- centrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 1 (6 mg) depois de liofilização. Rendimento 15%. MS (ESI(+)) m/z 755,22 (M+H)+. Exemplo 62 Preparado de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1 usando 2-feniletanoamina no lugar de (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2- diamina. Rendimento 50%. Exemplo 63
127
Parte A
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A uma solução de hidroxilamina 121 (12,3 g, 49,2 mmol, 1 eq.) em éter dietílico anidrido (270 ml_) foram adicionados o éster metílico (7,68 g, 63,9 mmol, 1,3 eq.) e cloreto de cálcio anidro (7,10 g, 63,9 mmol, 1,3 eq.). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e em se- guida filtrada através de um tampão de Celite. O filtrado foi lavado com DCM e éter dietílico. Os orgânicos combinados foram então concentrados até a secura para obter 128 bruto (15,75 g) que foi usado sem purificação posteri- or.
Parte B.
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Nitrona 128 (15,75 g, 49,2 mmol, 1 eq.), álcool alílico (12,78 g,
59,0 mmol, 1,2 eq.) e Ti(iOPr)4 (21,62 mL, 73,8 mmol, 1,5 eq.) foram dissol- vidos em THF anidro (100 mL) e aquecidos no micro-ondas a 140 0C por 10 minutos A mistura reacional foi diluída com EtOAc (30 mL) e 3- (dimetilamino)-l ,2-propanodiol (30 mL) foi adicionado. Depois de agitar por uma noite, a mistura foi lavada com sal de Rochelle, água e salmoura. A mistura foi então filtrada através de Celite e lavada com EtOAc, água e em seguida salmoura. O orgânico foi secado em Na2S04, e concentrado até a secura para obter 129 bruto (24,82 g) que foi usado sem purificação posteri- or.
Parte C.
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A uma solução de Iactona 129 (4,82 g, 49,2 mmol, 1 eq.) em
THF (270 mL) foi adicionado HCI concentrado (24,6 mL, 148 mmol, 3 eq.) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente for 1,5 hora. A reação foi então basificada até pH 7 com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc. Os orgâ- nicos combinados foram lavados com salmoura, secados em NaaSO4, filtra- dos e concentrados até a secura. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia instantânea (EtOAc em hexano, gradiente 20% a 40%) para dar 130 (15,6 g). Rendimento 81%. Parte D.
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A uma solução de Iactona 130 (6,6 g, 16,91 mmol, 1eq) em DCM (71 mL) foram adicionados base de Hunig (8,86 mL, 50,7 mmol, 3 eq.) e ani- drido trifluormetanossulfônico (3,43 mL, 20,3 mmol, 1,2 eq.) a 0 0C e a mistu- ra foi agitada por 15 minutos. A mistura reacional foi então aquecida até a temperatura ambiente e DMF (84 mL) e NaN3 (3,3 g, 50,7 mmol, 3 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com NaHCO3 e salmoura, secada em Na2SO^ filtrada e concentrada até a secura. O produto bruto foi purificado por croma- tografia instantânea (EtOAc em hexano, gradiente 30% a 50%) para obter 131 (6,85 g). Rendimento 98%. Parte E. 10
15
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A uma solução de (+)-isopinocanfeilamina (1,22 mL, 7,23 mmol, 6 eq.) em THF (10 mL) foi adicionado DIBAL (6,03 mL, 1 M em DCM, 6,02 mmol, 5 eq.) e a mistura foi agitada por 30 minutos a 0 0C. A mistura foi en- tão aquecida até a temperatura ambiente e deixada agitar por mais 2 horas. Uma solução de Iactona 131 (0,5 g, 1,2 mmol, 1 eq.) em THF (5 mL) foi adi- cionada e a mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc (35 mL) e resfriada bruscamente pela adição de sal de Rochelle aquoso saturado (35 mL) e a mistura foi rapidamente agi- tada por uma noite. A mistura foi extraída com éter dietílico e os orgânicos reunidos foram lavados com água e em seguida salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados até a secura. O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea (EtOAc em hexano, gradiente 10% a 30%) para dar 132 (0,42 g). Rendimento 61%. Parte F.
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Um frasco contendo brometo de arila 132 (470 mg, 0,83 mmol, 1 eq.), ácido 3-amino-5-carboxifenilborônico (36,1 mg, 1,24 mmol, 1,5 eq.), carbonato de césio (80,8 mg, 2,48 mmol, 3 eq.), acetato de potássio (122 mg, 1,24 mmol, 1,5 eq.) e Pd(dppf)CI2 (121 mg, 0,17 mmol, 0,2 eq.) foi pur- gado com argônio e DMSO (10 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 70 0C por 3 horas. A mistura reacional foi adicionada à água (10 mL), acidifi- cada com HCI 6 N até a camada aquosa atingir um pH de 4, e extraída com EtOAc (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, separadas, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secu- ra. O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea (EtOAc em hexano, gradiente 30% a 50%) para dar 133 (46 mg). Rendimento 8,5%. Parte J.
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Uma solução de 133 (64,7 mg, 0,099 mmol, 1 eq.) em DCM (5 mL) foi tratada com Et3N (41,4 IL, 0,23 mmol, 3 eq.), (S)-NI ,N1-dimetila-3- fenilpropano-1,2-diamina (26,5 mg, 0,149 mmol, 1,5 eq.) e HBTU (75 mg, 0,198 mmol, 2 eq.). Depois de 2 horas, a mistura foi diluída com DCM (15 mL), lavada com solução saturada de K2CO3 (15 mL) e extraída com DCM (2 χ 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura. O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea (MeOH in DCM, gradiente 1% a 5%) para dar 134 (43 mg). Rendimento 53%.
Uma solução de 134 (43 mg, 0,053 mmol, 1 eq.) em DMF (4 mL) foi tratada com ditiotreitol (24,5 mg, 0,159 mmol, 3 eq.) e DBU (23,9 IL, 0,159 mmol, 3 eq.) e a mistura foi agitada a 0 0C. Depois de 15 minutos, a mistura foi purificada por HPLC para dar 135 (4,1 mg) depois de liofilização. Rendimento 12,7%. MS (ESI(+)) m/e 788,13 (M+H)+. Exemplo 64 Parte Α.
Aminodíoí 137 (5,0g, 29,9 mmol, 1eq) foi dissolvido em MeOH
(30mL) a O0C e diterbutila dicarbonato (7,18g, 32,9 mmol, 1,1eq) foi adicio- nado. A solução foi agitada a O0C por 2 horas e em seguida concentrada até
65,8 mmol, 2,2eq) foi adicionado. A solução foi resfriada em um banho de água gelada e cloreto de ter-butildifenilsilila (9,86g, 32,9 mmol, 1,2eq) foi adicionado como uma solução em DMF (20mL). A solução foi agitada à tem- peratura ambiente por 18 horas e em seguida a 60DC por 2 horas. A reação foi despejada em NaHCO3 saturado (300mL) e a solução extraída com EtO- Ac (3x1 OOmL). Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtra- dos, concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 0% a 20%) para dar 138 como um óleo incolor (6,15g, 12,1 mmol). Rendimento 41%.
dimetoxipropano (2,96mL, 24,1 mmol, 2eq) em tolueno (60mL) usando mo- nohidrato de ácido paratoluenossulfônico (23mg, 0,12 mmol, 0,1 eq) como catalisador. Depois de 30 minutos, a reação foi deixada esfriar para a tempe- ratura ambiente em seguida lavada com NaHCO3 a 5% (3x20mL) e salmou-
a secura.
O resíduo foi recuperado em DMF (120mL) e imidazol (4,48g,
Parte B.
O composto 138 (6,1 g, 12 mmol, 1eq) foi refluxado com 2,2- ra (1x20L), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura.
O produto bruto foi dissolvido em THF (60 mL) e uma solução
1,0 M de fluoreto de ter-butila amônio foi adicionada (60mL, 60 mmol, 5eq). A solução foi agitada a 60°C por 2 horas e em seguida seu volume foi redu- zido em um evaporador giratório. O resíduo foi distribuído entre água (100mL) e CHCI3 (60mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CHCI3 (2x60mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1x60mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 0% a 40%) para dar 139 (3,13g, 10,2 mmol) como um óleo incolor. Rendimento 84%.
11,2 mmol, 1,1 eq) são dissolvidos em DCM (20mL) e em seguida trietilamina (2,84mL, 20,3 mmol, 2eq) e DMAP catalítico (124mg, 1 mmol, 0,1 eq) foram adicionados. A solução laranja foi agitada à temperatura ambiente por 3 ho- ras em seguida diluída com DCM (60mL), lavada com HCI 1 N (3x30mL) e salmoura (1x30mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 0% a 30%) para dar 140 (4,08g, 8,8 mmol) como um sólido branco. Rendimento 87%. Parte D.
aquecido a 60GC em uma solução 1,0 M de dimetilamina em THF (88ml_, 177 mmol, 20eq). Depois de 44h, a solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (DCM e DCM/MeOH/NH4OH 80:20:0,5 0% a 50%) para dar 141 (2,46g, 7,36 mmol) como um óleo trans-
Parte C.
O álcool 139 (3,13g, 10,2 mmol, 1eq) e cloreto de tosila (2,13g
Em um reator vedado, o tosilato 140 (4,08g, 8,8 mmol, 1eq) foi parente. Rendimento 83%. Parte E.
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O composto 141 (487mg, 1,45 mmol, 1eq) foi tratado com uma solução 4,0 M de HCI em dioxano (5mL) e água (100mL) à temperatura am- biente por 1 hora e 30 minutos. A solução foi então concentrada e secada em alto vácuo para obter o sal clorídrico de 142 (339mg, 1,45 mmol) como uma espuma esbranquiçada com um rendimento quantitativo. Parte F.
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O ácido 10 (30mg, 49 mmol, 1eq), a amina 142 (14mg, 59 mmol, 1,2eq) e HBTU (22mg, 59 mmol, 1,2eq) foram dispersados em DCM (1 mL) e trietilamina (41 mL, 295 mmol, 6eq) foi adicionada. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e em seguida concentrada até a secu- ra. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 136 (13mg, 16 mmol) como um pó liofilizado. Rendimento 33%. MS (ESI(+)) m/e 786,27 (M+H)+. Exemplo 65
14>
Parte A.
IM A uma solução agitada do ácido 125 (150 mg, 0,24 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (3 mL, 0,08M) foi adicionada trietilamina (100 mL, 0,717 mmol, 3,0 equiv.) seguida de álcool benzílico 142 (45 mg, 0,24 mmol, 1,0 equiv.) e HBTU (100 mg, 0,26 mmol, 1,1 equiv.). Depois de 14 horas, a mis- tura reacional foi diluída com CH2CI2, lavada com água, secada com sulfato de sódio, e concentrada in vácuo. O óleo resultante foi purificado por HPLC (método ácido) para dar 143 como um óleo marrom (9,2 mg, 5% de rendi- mento). LCMS (ESI(+)) m/e 804 (M+H)+.
Exemplo 66
Aminodiol 137 (4,Og, 23,9 mmol, 1eq) foi dissolvido em MeOH (50mL) a 0°C e diterbutila dicarbonato (6,27g, 28,7 mmol, 1,2eq) foi adicio- nado. A solução foi agitada a O0C por 2 horas e em seguida concentrada até a secura.
O resíduo foi recuperado em DMF/DMSO 2:1 (60mL) e imidazol
(3,26g, 47,8 mmol, 2eq) e em seguida cloreto de ter-butildimetilsilila (4,33g,
28.7 mmol, 1,2eq) foram adicionados. A solução foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Depois de 16h, mais um pouco de imidazol (3,26g,
47.8 mmol, 2eq) e em seguida cloreto de ter-butildimetilsilila (4,33g, 28,7 mmol, 1,2eq) foram adicionados. Depois de 3 horas, a reação foi despejada
em NaHCO3 saturado (200mL) e a solução extraída com EtOAc (3x1 OOmL). Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados, concentra- dos. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 0% a 20%) para dar 145 como um óleo transparente (7,91 g, 20,7 mmol). Rendi- mento 87%. Parte Β.
O álcool 145 (2,08g, 5,45 mmol, 1eq.), ftalimida (0,96g, 6,54
mmol, 1,2eq) e trifenilfosfina (1,71g, 6,54 mmol, 1,2eq) foram dissolvidos em THF seco (20mL) em uma atmosfera de Ar e dietilazodicarboxilato (1,04mL, 6,54 mmol, 1,2eq) foi adicionado em gotas. A reação foi agitada por 2 horas e em seguida uma solução de trifenilfosfina (340mg,1,3 mmol, 0,2eq) em THF (3mL) e em seguida dietilazodicarboxilato (0,20mL, 1,3 mmol, 0,2eq.) foram adicionados. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por croma- tografia instantânea (Hex/EtOAc 0% a 25%) para dar 146 (1,38g, 5,45 mmol). Rendimento 49%.
de hidrazina (1,31ml_, 27 mmol, 10eq) em etanol ao refluxo por 2 horas. A reação foi deixada atingir a temperatura ambiente em seguida filtrada em papel. O filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo recuperado DCM. A mistura foi filtrada em papel e o filtrado foi concentrado até a secura.
8,1 mmol, 3eq) e em seguida cloreto de mesila (0,42mL, 5,40 mmol, 2eq) foram adicionados. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida mais um pouco de trietilamina (1,13mL, 8,1 mmol, 3eq) e clo- reto de mesila (0,42mL, 5,40 mmol, 2eq) foram adicionados. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora em seguida diluída com DCM (100mL) e lavada com HCI 1 N (3x30mL). Os orgânicos combinados foram
Parte C.
O composto 146 (1,379g, 2,7 mmol, 1eq) foi tratada com hidrato
O resíduo foi dissolvido em DCM (20mL) e trietilamina (1,13mL, secados em NaaSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 0% a 100%) para dar sulfonamida 147 (0,898g, 1,96 mmol) como um sólido branco. Rendimento 72,5%. Parte D.
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O composto 147 (0,898g, 1,96 mmol, eq.) foi dissolvido em THF
seco (20mL) e uma solução 1,0 M de fluoreto de terbutilamônio foi adiciona- da (3,9mL, 3,9 mmol, 2eq). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e em seguida seu volume foi reduzido em um evaporador giratório. O resíduo foi distribuído entre água (60mL) e CHCI3 (30mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CHCI3 (2x30mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1x30mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados.
O resíduo foi recuperado em DCM (10mL) e em seguida cloreto de tosila (448mg, 2,35 mmol, 1,2eq), trietilamina (545mL, 3,9 mmol, 2eq) e DMAP catalítico (24mg, 196 mmol, 0,1 eq) foram adicionados. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas em seguida diluída com DCM (60mL), lavada com HCI 1 N (3x20mL) e salmoura (1x20mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia ins- tantânea (Hex/EtOAc 0% a 30%) para dar 148 (713mg, 1,43 mmol) como um sólido branco. Rendimento 73%. Parte E.
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Em um reator vedado, o tosilato 148 (713mg, 1,43 mmol, 1eq) foi aquecido a 60DC em uma solução 1,0 M de dimetilamina em THF (28mL, 57,2 mmol, 40eq). Depois de 16 horas, a solução foi concentrada e o resíduo 10
15
foi purificado por cromatografia instantânea (DCM e DCM/MeOH/NH4OH 80:20:0,5 0% a 80%) para dar 149 (416mg, 1,12 mmol) como um óleo trans- parente. Rendimento 78%. Parte F.
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O composto 149 (385mg, 1,04 mmol, 1eq) foi tratado com uma solução 4,0 M de HCI em dioxano (10mL) à temperatura ambiente por 1. A solução turva foi então concentrada e secada em alto vácuo para obter o sal clorídrico de 150 (319mg, 1,04 mmol) como um sólido branco com um ren- dimento quantitativo. Parte G.
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O ácido 10 (30mg, 49 mmol, 1eq), amina 150 (17mg, 54 mmol, 1,1 eq) e HBTU (21 mg, 54 mmol, 1,1 eq) foram dispersados em DCM (1mL) e trietilamina (41 mL, 295 mmol, 6eq) foi adicionada. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e em seguida concentrada até a secu- ra. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 144 (11,8mg, 13,6 mmol) co- mo um pó liofilizado. Rendimento 27,8%. MS (ESI(+)) m/e 863,25 (M+H)+. Exemplo 67
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Parte A. <Μ
A uma solução agitada de ácido 125 (59 mg, 0,094 mmol, 1,0
equiv.) em CH2CI2 (3 mL, 0.03M) foi adicionada trietilamina (40 mL, 0,282 mmol, 3,0 equiv.) seguido de benzila sulfonamida 150 (28 mg, 0,103 mmol, 1,1 equiv.) e HBTU (43 mg, 0,113 mmol, 1,2 equiv.). Depois de cinco minu- tos, a mistura reacional foi diluída com CH2CI2, lavada com água, secada com sulfato de sódio, e concentrada in vácuo. O óleo resultante foi purificado por HPLC (método básico) para dar 151 as um óleo marrom (15,7 mg, 19% de rendimento). LCMS (ESI(+)) m/e 881 (M+H)+. Exemplo 68
(30mL) e trietilamina (1,18mL, 8,49 mmol, 1,1 eq) e DMAP (47mg, 0,38 mmol, 0,05eq) foram adicionados. A solução foi resfriada em um banho de água gelada e cloreto de mesila (0,60mL, 7,72 mmol, 1eq) foi adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e em seguida trieti- lamina (1,18mL, 8,49 mmol, IlIeq) e cloreto de mesila (0,60mL, 7,72 mmol, 1eq) foram adicionados. A solução foi agitada por 30 minutos, e em seguida distribuída entre água (30mL) e DCM (90mL). As camadas foram separadas e em seguida os orgânicos foram lavados com HCI 1 N (3x20mL), secados
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Parte A.
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O composto 153 (2,95g, 7,72 mmol, 1eq) foi dissolvido em DCM em Na2SC>4, filtrados, concentrados. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia instantânea (Hex/EtOAc 0% a 25%) para dar 154 (3,16g, 6,87 mmol) co- mo um óleo. Rendimento 89%.
Parte B.
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O mesilato 154 (2,619g, 5,70 mmol, 1eq) foi dissolvido em THF
seco (40mL) em uma atmosfera de Ar e ter-butóxido de potássio (0,655g, 5,84 mmol, 1,025eq) foi adicionado em gotas como uma solução em THF seco (20mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e em seguida resfriada bruscamente com água (60mL) e extraída com EtOAc (3x40mL). Os orgânicos reunidos foram lavados com salmoura (1x30mL), secados em Na2SO^ filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para obter aziridina 155 (1,96g, 5,41 mmol) como uma cera branca. Rendimento 95%. Parte C.
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Em um reator vedado atrás de um escudo de vidro, uma solução
de aziridina 155 (1,87g, 5,14 mmol, 1eq) e trimetilsililazida (2mL, 20,5 mmol, 4eq) em metanol (40mL) foi aquecida a 70°C por 5 horas. A solução foi deixada esfriar para a temperatura ambiente em seguida concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 0% a 15%) para dar o aduto 156 (1,72g, 4,36 mmol). Rendimento 85% Parte D.
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O composto 156 (1,646g, 4,16 mmol, eq.) foi dissolvido em THF seco (20mL) e uma solução 1,0 M de fluoreto de terbutilamônio foi adiciona- da (8,3ml_, 8,32 mmol, 2eq). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e em seguida seu volume foi reduzido em um evaporador girató- rio. O resíduo foi distribuído entre água (60mL) e CHCI3 (30mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CHCI3 (2x30mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1x30mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados.
O resíduo foi recuperado em DCM (10mL) e em seguida cloreto de tosila (952mg, 4,99 mmol, 1,2eq), trietilamina (1,16mL, 8,32 mmol, 2eq) e DMAP catalítico (51 mg, 416 mmol, 0,1 eq) foram adicionados. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas e em seguida diluída com DCM (60mL), lavada com HCI 1 N (3x20mL) e salmoura (1x20mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia ins- tantânea (Hex/EtOAc 0% a 30%) para dar 157 (886mg, 2,0 mmol) como um sólido branco. Rendimento 49%. Parte E.
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Em um reator vedado, o tosilato 157 (800mg, 1,84 mmol, 1eq) foi aquecido a 60°C em uma solução 1,0 M de dimetilamina em THF (37mL, 37 mmol, 20eq). Depois de 16 horas, a solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (DCM e DCM/MeOH/NH4OH 80:20:0,5 0% a 80%) para dar 158 (352mg, 1,14 mmol) como um óleo trans- parente. Rendimento 62%. Parte F.
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O composto 158 (300mg, 0,97 mmol, 1eq) foi tratado com uma solução 4,0 M de HCI em dioxano (10mL) à temperatura ambiente por 1. A 10
15
20
solução turva foi então concentrada e secada em alto vácuo para obter o sal clorídrico de 159 (238mg, 0,97 mmol) como um sólido branco com um ren- dimento quantitativo. Parte G.
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O ácido 10 (40mg, 66 mmol, 1eq), a amina 159 (18mg, 72 mmol, 1,1 eq) e HBTU (27mg, 72 mmol, 1,1 eq) foram dispersados em DCM (1mL) e trietilamina (27ml_, 197 mmol, 3eq) foi adicionada. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e em seguida concentrada até a secu- ra. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 152 (18mg, 23 mmol) como um pó liofilizado. Rendimento 34%. MS (ESI(+)) m/e 800,34 (M+H)+. Exemplo 69
!60
Parte A.
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O aminodiol 137 (1 ,Ogj 5,98 mmol, 1eq) foi dissolvido em DCM (50mL) e diterbutila dicarbonato (1,28g, 5,86 mmol, 0,98eq) e em seguida trietilamina (1,17mL, 12 mmol, 2eq) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, a solução foi diluída com DCM (50mL), lavada com HCI 1 N (3x20mL) e salmoura (1x20mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura para dar 161 (1,35g, 5,05 mmol) que foi usado sem purificação posterior. Rendimento 84%. Parte B. O composto 162 (1,13g, 4,2 mmol, 1eq) foi dissolvido em DCM
(20mL) e em seguida cloreto de tosila (0,97g, 5,1 mmol, 1,2eq), trietilamina (1,2mL, 8,5 mmol, 2eq) e DMAP catalítico (100mg, 0,85mol, 0,2eq) foram adicionados. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas em seguida diluída com DCM (60mL), lavada com HCI 1 N (3x20mL) e salmoura (1x20ml_), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 0% a 60%) para dar 162 (0,84g, 2,0 mmol) como um sólido branco. Rendimento 47%.
(30mL) e pirrolidina (350mL, 4,17 mmol, 2eq) foi adicionada. A solução foi agitada a 60°C por uma noite. Depois de 16 horas, a reação foi deixada es- friar para a temperatura ambiente, diluída com água (90mL) e extraída com EtOAc (3x30ml_). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados, concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (DCM e DCM/MeOH/NH4OH 80:20:0,5 0% a 80%) para dar 163 (224mg, 699 mmol) como um óleo. Rendimento 33%.
Parte C.
10
O tosilato 162 (0,88g, 2,09 mmol, 1eq) foi dissolvido em DMF
Parte D.
O composto 163 (224mg, 699 mmol, 1eq) foi tratado com uma solução 4,0 M de HCI em dioxano (10mL) à temperatura ambiente for 1. A solução turva foi então concentrada e secada em alto vácuo para obter o sal 10
15
clorídrico de 164 (154mg, 699 mmol) como um sólido branco com um rendi- mento quantitativo. Parte E.
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O ácido 10 (100mg, 164 mmol, 1eq), a amina 164 (44mg, 197 mmol, 1,2eq) e HBTU (75mg, 197 mmol, 1,2eq) foram dispersados em DCM (1mL) e trietilamina (69mL, 492 mmol, 3eq) foi adicionada. A reação foi agi- tada à temperatura ambiente por 30 minutos e em seguida concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 160 (9,1mg, 11 mmol) como um pó liofilizado. Rendimento 6,8%. MS (ESI(+)) m/e 812,56 (M+H)+. Exemplo 70
Parte A.
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Boc-(S)-fenilalaninol (2,01 g, 8,24 mmol, 1eq), ftalimida (1,45g, 9,88 mmol, 1,2eq) e trifenilfosfina (3,24g, 12,4 mmol, 1,5eq) foram dissolvi- dos em THF seco (20mL) em uma atmosfera de Ar. Diisopropilazodicarboxi- Iato (2,43mL, 12,4 mmol, 1,5eq) foi adicionado em gotas e a reação foi agi- tada à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, a solução foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 15% to 25%) para dar 166 (1,63g, 4,28 mmol). Rendimento 52%. Parte B. O composto 166 (3,46g, 9,09 mmol, 1eq) foi tratado com hidrato de hidrazina (2,25mL, 45,5 mmol, 5eq) em etanol ao refluxo por 2 horas. A reação foi deixada atingir a temperatura ambiente em seguida filtrada em papel. O filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo foi recuperado em DCM. A mistura foi filtrada em papel e o filtrado foi concentrado até a secura.
O resíduo foi recuperado em DCM (20mL) e 2,4,6-colidina (0,658mL, 4,99 mmol, 1eq) e em seguida cloreto de 2,4-dinitrofenilsulfonila (1,40g, 5,24 mmol, 1,05eq) foram adicionados. Depois de 5 horas, a reação foi diluída com DCM (100mL), lavada com HCI 1 N (3x20mL), água (1x20mL) e salmoura (1x20mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 10% a 25%) para dar 167 (1,63g, 3,99 mmol) como um pó amarelo. Rendimento 68%. Parte C.
O composto 167 (777mg, 1,62 mmol, 1eq) e carbonato de po- tássio (447mg, 3,24 mmol, 2eq) foram dissolvidos em acetona (20mL) e io- dometano (204mL, 3,24 mmol, 2eq) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas em seguida diluída com HCI 1 N (100mL) e extraída com EtOAc (3x25rnL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (1x20mL) e salmoura (1x20mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ- nea (Hex/EtOAc 10% a 25%) para dar 168 (685mg, 1,39 mmol) como um pó amarelo. Rendimento 85%. Parte D. «Η
O composto 168 (685mg, 1,4 mmol, 1eq) foi tratado com uma
solução 4,0 M de HCI em dioxano (10mL) à temperatura ambiente for 1. A solução turva foi então concentrada e secada em alto vácuo para obter o sal clorídrico de 169 (604mg, 1,4 mmol) como uma espuma amarela com um rendimento quantitativo.
1,2eq) e HBTU (30mg, 79 mmol, 1,2eq) foram dispersados em DCM (1mL) e 2,4,6-colidina (26mL, 197 mmol, 3eq) foi adicionada. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida ácido mercaptoacético (108mL, 1,32 mmol, 20eq) foi adicionado. A solução avermelhada foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 165 (7,3mg, 9,6 mmol) como um pó liofilizado. MS (ESI(+)) m/e 756,33 (M+H)+. Rendimento 14,6%. Exemplo 71
Parte E.
O ácido 10 (40mg, 66 mmol, 1eq), amina 169 (31 mg, 79 mmol,
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170
Parte A. N-Boc-S-terbutila-(D)-cisteína (2,40g, 8,65 mmol, 1eq) foi dissol- vido em THF seco (20mL) em uma atmosfera de argônio e a solução foi res- friada em um banho de salmoura gelada. Etila cloroformiato (0,827mL, 8,65 mmol, 1eq) e em seguida trietilamina (0,876mL, 8,25 mmol, 1eq) foram adi- cionados em gotas e a reação foi agitada por 10 minutos a -10DC. Borohi- dreto de sódio (1,31g, 34,6 mmol, 4eq) foi adicionado e a reação foi agitada a -IO0C por 2 horas. A reação foi então resfriada bruscamente com metanol (40mL) e HCI 1 N (15mL) a 0°C. O metanol foi removido por evaporação e a solução foi diluída com HCI 1 N (80mL), extraída com EtOAc (3x30mL). Os orgânicos combinados foram lavados com HCI 1 N (3x20mL), NaOH 1 N (3x20mL) e salmoura (1x20mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentra- dos para dar 171 (2,08g, 7,90 mmol) que foi usado sem purificação posterior. Rendimento 91%. Parte B.
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o álcool 171 (2,0g, 7,6 mmol, 1eq), ftalimida (1,3g, 9,1 mmol,
1,2eq) e trifenilfosfina (2,4g, 9,1 mmol, 1,2eq) foram dissolvidos em THF se- co (40mL) em uma atmosfera de Ar. Diisopropilazodicarboxilato (2,4mL, 12 mmol, 1,6eq) foi adicionado em gotas e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, a solução foi concentrada até a secura e o re- síduo foi purificado por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 0% a 50%) para dar 172 (2,11g, 7,6 mmol). Rendimento 71%. Parte C.
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O tioéter 172 (2,1g, 5,4 mmol, 1eq) foi dissolvido em metanol (IOOmL) e oxônio (9,9g, 16 mmol, 3eq) foi adicionado como uma solução em água (20ml_). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida resfriada bruscamente com bissulfito de sódio a 20% (20mL). A so- lução foi diluída com água (200ml_) e extraída com clorofórmio (3x40mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1x30mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados para dar 173 (2,2g, 5,2 mmol) que foi usa- do sem purificação posterior. Rendimento 97%.
hidrazina (2,5ml_, 52 mmol, 10eq) em etanol ao refluxo por 2 horas. A reação foi deixada atingir a temperatura ambiente em seguida filtrada em papel. O filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo foi recuperado em DCM. A mistura foi filtrada em papel e o filtrado foi concentrado até a secura.
(1,1 mL, 15 mmol, 3eq) foi adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e em seguida cianoborohidreto de sódio (0,96g, 15 mmol, 3eq) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida resfriada bruscamente com NaHCOa a 5% (40ml_). O volume da reação foi reduzido em um evaporador giratório e a solução a- quosa residual foi extraída com DCM (3x20ml_). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1x20mL) e em seguida secados em Na2SO,*, filtrados e concentrados para dar 174 (1,416g, 4,4 mmol) que foi usado sem purificação posterior. Rendimento 86%.
O composto 174 (1,416g, 4,4 mmol, 1eq) foi tratado com uma solução 4,0 M de HCI em dioxano (10mL) à temperatura ambiente for 1. A solução turva foi então concentrada e secada em alto vácuo para obter o sal
Parte D.
A sulfona 173 (2,20g, 5,2 mmol, 1eq) foi tratada com hidrato de
O resíduo foi recuperado em metanol (40mL) e formaldeído 37%
Parte E. clorídrico de 175 (1,13g, 4,4 mmol) como uma espuma amarela com um ren- dimento quantitativo. Parte F.
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O ácido 10 (40mg, 66 mmol, 1 eq), a amina 175 (31 mg, 79 mmol, 1,2eq) e HBTU (30mg, 79 mmol, 1,2eq) foram dispersados em DCM (1mL) e trietilamina (27ml_, 197 mmol, 3eq) foi adicionada. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 170 (9,6mg, 12 mmol) como um pó liofilizado. Rendimento 18%.
MS (ESI(+)) m/e 814,47 (M+H)+.
Exemplo 72
Parte A.
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N-Boc-S-metila-(L)-cisteína (1,50g, 6,37 mmol, 1eq) foi dissolvi- da em THF seco (20ml_) em uma atmosfera de argônio e a solução foi resfri- ada em um banho de salmoura gelada. Etilcloroformiato (0,61 OmL, 6,37 mmol, 1eq) e em seguida N-metilmorfolina (0,701 mL, 6,37 mmol, 1eq) foram adicionados em gotas e a reação foi agitada por 10 minutos a -10°C. Borohi- dreto de sódio (0,965g, 25,5 mmol, 4eq) foi adicionado e a reação foi agitada a -IO0C por 2 horas. A reação foi então resfriada bruscamente com metanol (40mL) e HCM N (15mL) a O0C. O metanol foi removido por evaporação e a solução diluído com HCI 1 N (80mL), extraída com EtOAc (3x30mL). Os or- gânicos combinados foram lavados com HCI 1 N (3x20mL), NaOH 1 N (3x20mL) e salmoura (1x20mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentra- dos para dar 177 (1,11g, 5,04 mmol) que foi usado sem purificação posterior. Rendimento 79%. Parte B.
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O álcool 177 (1,11 g, 5,04 mmol, 1eq), ftalimida (0,889g, 6,05 mmol, 1,2eq) e trifenilfosfina (1,98g, 7,56 mmol, 1,5eq) foram dissolvidos em THF seco (30mL) em uma atmosfera de Ar. Diisopropilazodicarboxilato (1,46mL, 7,56 mmol, 1,5eq) foi adicionado em gotas e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, a solução foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 0% a 50%) para dar 178 (1,43g, 4,12 mmol). Rendimento 82%. Parte C.
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O tioéter 178 (1,43g, 4,1 mmol, 1eq) foi dissolvido em metanol (IOOmL) e oxônio (5,1 g, 8,2 mmol, 2eq) foi adicionado como uma solução em água (20mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida resfriada bruscamente com bissulfito de sódio a 20% (20mL). A solução foi diluída com água (200mL) e extraída com clorofórmio (3x40mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1x30mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados para dar 179 (1,3g, 3,4 mmol) que foi usado sem purificação posterior. Rendimento 83%. Parte D. 10
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A sulfona 179 (1,3g, 3,4 mmol, 1eq) foi tratada com hidrato de hidrazina (1,06mL, 34 mmol, 10eq) em etanol ao refluxo por 2 horas. A rea- ção foi deixada atingir a temperatura ambiente em seguida filtrada em papel.
0 filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo foi recuperado em DCM. A mistura foi filtrada em papel e o filtrado foi concentrado até a secura.
O resíduo foi recuperado em metanol (40mL) e formaldeído 37% (0,75mL, 10 mmol, 3eq) foi adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente for 10 minutos e em seguida cianoborohidreto de sódio (0,64g, 10 mmol, 3eq) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente por
1 hora e em seguida resfriada bruscamente com NaHCO3 a 5% (40mL). O volume da reação foi reduzido em um evaporador giratório e a solução a- quosa residual foi extraída com DCM (3x20mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1x20mL) e em seguida secados em Na2S04, filtrados e concentrados para dar 180 (0,85g, 3 mmol) que foi usado sem purificação posterior. Rendimento 90%.
Parte E.
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O composto 180 (0,85g, 3 mmol, 1eq) foi tratado com uma solu- ção 4,0 M de HCI em dioxano (10mL) à temperatura ambiente por 1. A solu- ção turva foi então concentrada e secada em alto vácuo para obter o sal clo- rídrico de 181 (0,21 g, 1,17 mmol) como uma espuma branca. Rendimento 39%.
Parte F.
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N»TU. EI1N O ácido descrito no Exemplo 4 Parte G (50mg, 80 mmol, 1eq), a amina 181 (17mg, 96 mmol, 1,2eq) e HBTU (36mg, 96 mmol, 1,2eq) foram dispersados em DCM (1mL) e trietilamina (34mL, 240 mmol, 3eq) foi adicio- nada. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 176 (2,2mg, 2,8 mmol) como um pó liofilizado. MS (ESI(+)) m/e 786,56 (M+H)+. Rendimento 3,5%. Exemplo 73
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Parte A.
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Em um frasco de fundo redondo com três gargalos equipado
com um condensador, (L)-Fenilalanina-pirrolidida (1,00g, 4,6 mmol, 1eq) foi dissolvida em THF seco (20mL) em uma atmosfera de argônio. A solução foi resfriada em um banho de água gelada e hidreto misto de lítio e alumínio foi adicionado em gotas como uma solução 2,0 M em THF (9,2mL, 18 mmol, 4eq). A reação foi refluxada por uma noite em uma atmosfera de argônio. Depois de 18 horas, a reação foi deixada esfriar para a temperatura ambien- te, e em seguida resfriada em um banho de água gelada e resfriada brusca- mente pela adição em gotas, cautelosa e seqüencial de água (0,7mL), NaOH a 15% (0,7mL) e água (2,1mL) para obter um precipitado branco. A reação foi filtrada em papel e a torta foi enxaguada com THF (60mL). O filtrado foi concentrado para obter 183 bruto como um óleo amarelo (0,917g, 4,5 mmol) que foi usado sem purificação posterior. Rendimento 98%. Parte B. τΥ?
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0 ácido preparado da maneira descrita no Exemplo 4 Parte G (80mg, 128μηιοΙ, 1eq), a amina 183 (31 mg, 154 μmol) 1,2eq) e HBTU (58mg, 154 mmol, 1,2eq) foram dispersados em DCM (1mL) e trietilamina (54mL, 385 mmol, 3eq) foi adicionada. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC para dar 182 (16,8mg, 20 mmol) como um pó liofilizado. Rendimento 16,1%. MS (ESI(+)) m/e 810,65 (M+H)+. Exemplo 74
Parte A.
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Hidreto de sódio 60% (3,1g, 78 mmol, 2eq) foi dispersado em THF seco (40mL) em uma atmosfera de argônio. 3-clorofenol (4,1mL, 39 mmol, 1eq) foi adicionado em gotas durante 10 minutos como uma solução em THF seco (10mL). A solução foi agitada por 1 hora e em seguida dietil- cloroformiato (9,9mL, 78 mmol, 2eq) foi adicionado em gotas como uma so- lução em THF seco (10mL). A solução foi agitada por uma noite à tempera- tura ambiente. Depois de 14 horas, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de água (5mL) em gotas, diluída com éter dietílico (120mL). Os orgâ- nicos foram lavados com água (2x30mL) em seguida NaOH (2x30mL), se- cados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc 0% e em seguida 10%) para obter 184 como um óleo (8,2g, 36 mmol). Rendimento 93%. Parte Β.
THF seco (120mL) foi carregado em um frasco de fundo redondo
secado em chama em uma atmosfera de argônio e resfriado em um banho de gelo seco/acetona. Uma solução 1,4 M de sec-butila lítio em ciclohexano (31 ml_, 43 mmol, 1,2eq), tetrametiletilenodiamina (6,5mL, 43 mmol, 1,2eq) e uma solução de 184 (8,2g, 36 mmol, 1eq) in THF seco (10mL) foram adicio- nados seqüencialmente. A solução foi agitada a -78°C por 2 horas e em se- guida iodo (11 g, 43 mmol, 1,2eq) foi adicionado como uma solução em THF seco (20mL). A solução foi agitada a -78°C por 30 minutos e em seguida deixada atingir a temperatura ambiente. Depois de 2 horas, a reação foi res- friada bruscamente com Na2S2Os a 5% (100mL) e em seguida extraída com EtOAc (3x1 OOmL). Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ- nea (Hexano/EtOAc 0% a 30%) para obter 185 como um óleo (8,92g, 25 mmol). Rendimento 70%.
de sódio (11 g, 283 mmol, 10eq) em etanol ao refluxo (140mL). Depois de 14 horas, a solução foi deixada esfriar para a temperatura ambiente, acidificada com HCI 6N e em seguida extraída com DCM (3x60mL). Os orgânicos com- binados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Hexano/DCM 0% a 100%) para obter 186 um óleo (3,75g, 15 mmol). Rendimento 52%.
Parte C.
O carbamato 185 (10g, 28 mmol, 1eq) foi tratado com hidróxido
Parte D.
IM A uma mistura de MgCI2 (2,25g, 23,6 mmol, 2eq) e paraformal- deído (1,06g, 35,4 mmol, 3eq) em THF (60mL) em uma atmosfera de argô- nio, foi adicionado trietilamina (3,29mL, 23,6 mmol, 2eq). A mistura foi agita- da à temperatura ambiente, em uma atmosfera de argônio, por 10 minutos e fenol 186 (3,00g, 11,8 mmol, 1eq) foi adicionado. A reação foi aquecida até o refluxo por 3 horas e em seguida deixada esfriar para a temperatura ambien- te. Éter dietílico (100 mL) foi adicionado e a solução foi lavada com HCI 1 N (3x1 OOmL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura para ob- ter 187 bruto (3,33g, 11,8mml) que foi usado sem purificação posterior. Ren- dimento 99%. Parte E.
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A uma solução de fenol 187 bruto (3,33 g, 11,8 mmol, 1eq) em DMF (50 mL) à temperatura ambiente foi adicionado K2CO3 (2,18g, 15,3 mmol, 1,30eq) seguido de Mel (0,956mL, 15,3 mmol, 1,3eq). A mistura rea- cional foi agitada a 40°C em uma atmosfera de argônio por 5 horas e em seguida resfriada bruscamente com HCI 6N (10ml). A mistura foi diluída com HCI 1 N (250 mL) e extraída com DCM (3x100 mL). Os orgânicos reunidos foram lavados com água (3x 100mL) e em seguida salmoura (1x100mL). A solução foi secada em Na2SO^ filtrada e concentrada até a secura. O resí- duo foi purificado por cromatografia instantânea (EtOAc/Hexano, 0% a 20%) para dar 188 (2,42g, 8,16 mmol). Rendimento 69%. Parte F.
O aldeído 188 (2,41g, 8,13 mmol, 1eq) e cloridrato de hidroxila- mina (678mg, 9,75 mmol, 1,2eq) foram dissolvidos em THF/MeOH/água (7:4:1, 12mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos e em seguida um cristal de laranja de metila e cianoborohidreto de sódio (1,02g, 16,26 mmol, 2eq) foram adicionados. O pH foi ajustado em 2 e a cor vermelho-rubi resultante foi mantida durante toda a reação pela adição regu- lar de HCI 6 N. Depois de agitar por 1 hora, a mistura foi filtrada em papel, e enxaguada com THF. O filtrado foi diluído com NaOH 1 N (IOOmL) e extraí- do com DCM (3x 50mL). Os orgânicos reunidos foram lavados com água (3x20mL), salmoura (1x20mL) e em seguida secados em Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 0% a 80%) para dar 189 (1,498g, 4,78 mmol). Rendimento 58%.
O nitrito 122 (850mg, 2,66 mmol, 1,05eq) foi dissolvido em DM- -10 SO (5mL) e acetato de sódio (327mg, 3,99 mmol, 1,50eq) foi adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e em seguida despejada em salmoura (30mL) e extraída com éter dietílico (3x30mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 saturado (1x20ml_), água (2x20mL) e salmoura (1x20ML), secadas em Na2SO4, filtra- das e concentradas até a secura. O resíduo foi então reagido por uma noite com hidroxilamina 189 (588mg, 2,35 mmol, 1 eq.) em tolueno ao refluxo (20mL). Depois de 14 horas, a solução foi concentrada e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 0% a 30%) para dar 190 (964mg, 1,69 mmol). Rendimento 66%. Parte H.
mL) e HCI 6N (0,6 mL) é adicionado. A solução é agitada à temperatura am- biente por 2 horas em seguida diluída com DCM (100 mL) e lavada com NaHCOa a 5% (3x) e salmoura (1x), secada em Na2SO4, filtrada e concen- trada até a secura.
Parte G.
o
A Iactona 190 (964mg, 1,69 mmol, 1eq) é dissolvida em THF (8 A uma solução de o resíduo em DCM seco (6mL) foi adicionada
uma solução de (+)-isopinocanfeilamina (569μΙ_, 3,39 mmol, 2eq) previamen- te tratada em DCM seco (6mL) com trimetilalumínio 2,OM em hexanos (1,83 mL, 3,39 mmol, 2eq) por 15 minutos. A solução foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Depois de 14 horas, foi adicionada uma solução de (+)-isopinocanfeilamina (285μΙ_, 1,69 mmol, 1eq) previamente tratada em DCM seco (3mL) com trimetilalumínio 2,OM em hexanos (850mL, 1,69 mmol, 1eq) por 15 minutos. Depois de 5 horas, a solução foi diluída com DCM seco (150mL) e resfriada bruscamente com Na2SO4-IOH2O (8,2g, 25,4 mmol, 15eq). A mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente for 15 horas e em seguida filtrada em Celite. O filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 0% a 100%) para dar 191 (659mg, 1,09 mmol). Rendimento 64%.
3-amino-5-carboxifenilborônico (240mg, 2,17 mmol, 2eq), carbonato de césio (628mg, 3,25 mmol, 3eq), acetato de potássio (107mg, 1,09 mmol, 1eq) e Pd(dppf)CI2 (79mg, 109 mmol, 0,1 eq) foi purgado com argônio e DMSO (5ml_) foi adicionado. A reação foi aquecida a 60°C por 24 horas. A mistura reacional foi adicionada à água (100mL), acidificada com HCI 6 M até a ca- mada aquosa atingir um pH de 4, e extraída com DCM (3x50 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com água (1x50mL) secadas em Na2SO4 e concentradas até deixar um óleo marrom.
formalina a 37% (162mL, 2,17mol, 2eq) e cianoborohidreto de sódio (205mg, 3,25 mmol, 3eq). Depois de agitar à temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura reacional foi resfriada bruscamente com NaHCO3 saturado (4mL) e
Parte I.
m
15
Um frasco contendo iodeto 191 (659mg, 1;09 mmol, 1eq), ácido
Este óleo bruto foi dissolvido em MeOH (10mL) e tratado com 10
15
20
distribuída entre água (50mL) e DCM (20mL). A camada aquosa foi acidifi- cada para pH 4 com HCI 6M. As camadas foram separadas e a camada a- quosa foi extraída com DCM (3x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1x20), secadas em Na2SO4, e concentradas a um óleo marrom que foi usado sem purificação na reação seguinte. Parte J.
Ts o Λττ νΛ-V-o 0^ V
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O composto 192 foi recuperado em DCM (2mL) e em seguida amina derivada de Ieucina (78mg, 543 mmol, 0,5eq), HBTU (206mg, 543 mmol, 0,5eq) e trietilamina (151 mL, 1086 mmol, 1eq) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida concen- trada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (DCM e DCM/MeOH/NH4OH 4:1:0,1 0% a 100%) e em seguida por HPLC para dar 183 (5,0mg, 6,5 mmol) como um pó liofilizado. Rendimento 0,6% (a partir de 191). MS (ESI(+)) m/e 770,49 (M+H)+. Exemplo 75
193
Parte A.
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I H Iwch 10
A uma solução do derivado de ácido benzóico 10 (50 mg, 0,08 mmol, 1,0 eq.) em DMF(3 mL) foi adicionada uma solução 2M de (S)-N4- Benzila-2-Benzilpiperazina (0,04 mg, 0,2 mmol, 2 eq.) em THF seguida de trietilamina (10 mg, 0,1 mmol, 1,5 eq.) e HBTU (30 mg, 0,07 mmol, 0,9 eq.). Depois de agitar por 40 horas a 23 9C, a mistura reacional foi diluída com 10
15
20
EtOAc (100 mL) e uma solução saturada de NaCI (200 mL). O pH da mistura foi ajustado em 12 com NaOH 6 N e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados in vácuo para dar 100 mg de um óleo marrom. Este material foi purificado usando cromatografia sobre sílica-gel (2,5 - 10% MeOH/DCM) para dar 33 mg de 194 como um sólido marrom. Rendimento 47%. MS (ESI(+)) m/z 858,62 (M+H)+. Parte B.
A uma solução de (S)-N4-Benzila-2-Benzilpíperazina amida 194 (27 mg, 0,031 mmol, 1 eq.) em MeOH (3 mL) em uma atmosfera de H2 (fras- co) foram adicionados 44 mg Pd(OH)2 (44 mg, 0,031 mmol, 1 eq.). Depois de agitar a 23 sC por 18 horas, a mistura reacional foi filtrada através de Ce- Iite 545 e lavada com MeOH (2 χ 50 mL). O filtrado foi concentrado in vácuo para dar 195 bruto (14,5 mg) como um sólido marrom claro, que foi usado diretamente na reação seguinte. Rendimento: 60%. MS (ESI(+)) m/z 768,37 (M+H)+. Parte C.
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NoCHSH,
CW-JCO1H ,e«0H
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A uma solução de 12 mg de material de partida 195 (0,02 mmol, 1 eq.) em EtOH (1 mL) foi adicionado formaldeído de uma solução aquosa a 37% (4 mg, 0,05 mmol. 3 eq.), ácido acético (0,9 mg, 0,02 mmol, 1 eq.), e cianoborohidreto de sódio (3 mg, 0,05 mmol, 3 eq.). Depois de agitar a 23 qC for 16 horas, a mistura reacional foi filtrada através de Celite 545 e concen- trada até a secura para dar um sólido laranja. O material foi diluído com uma solução saturada de NaCI1 água e EtOAc. O pH da mistura foi ajustado em com NaOH 6 N e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentra- dos in vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC para dar 4 mg do pro- duto (S)-N4-metila-2-benzilpiperazina amida 193. Rendimento 33%. MS (E- Sl(+)) m/z 782,58 (M+H)+. Exemplo 76
Parte A.
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A uma solução de 9 (1 g) em tolueno (10 mL) em uma atmosfera de argônio foi adicionado dioxaborolano (1 mL), SPHOS (0,04 g), trietilamina (0,7 mL) e catalisador à base de Pd (0,02 g). A solução foi purgada com ar- gônio e em seguida aquecida a 80 C por 2 horas. LCMS mostrou principal- mente material de partida. Mais 60 mg de SPHOS, 30 mg de catalisador à base de Pd e 0,3 mL de dioxaborolano foram adicionados. A solução foi a- quecida a 80 0C por mais 5 horas, e em seguida resfriada para 23 0C e me- tanol (10 mL) foi adicionado. A mistura foi passada através de um tampão curto de sílica-gel e concentrada. Cromatografia instantânea sobre sílica-gel (Hexano a 30%, 50% acetato de etila em hexanos) deu 1 g do produto dese- jado 197. Parte B.
A uma solução de pinacolboro 197 (1 g) em solventes mistos de
acetona e água (1:1, 20 mL) à temperatura ambiente foi adicionado perioda- to de sódio (2 g) e acetato de amônio (0,8 g). A mistura foi deixada agitar a 23üC por 12 horas. A reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi re- cuperado em acetato de etila (100 mL), HCI 0,1 N (10 mL) foi usado para lavar a camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com salmoura, se- cada em MgSO4 e evaporada para dar 198 como um sólido amarelo 750 mg e usado diretamente na reação seguinte (Parte D deste exemplo). Parte C.
A uma solução de ácido dihidro benzofurano carboxílico 199 (150 mg) em ácido acético (3 mL) a 0 C foi adicionada uma solução de bro- mo em ácido acético (120 μΙ in 1 mL de ácido acético) em gotas. A mistura foi deixada agitar a 23 0C por 12 horas. A reação foi resfriada bruscamente com uma solução de sulfito de sódio (2 M) até a cor vermelha desaparecer. A mistura foi concentrada à pressão reduzida e o resíduo foi recuperado em 150 mL de DCM, que foi lavada com sulfito de sódio 2 M1 salmoura, secada e concentrada para dar 200 mg do produto bruto 200 que foi usado direta- mente na reação seguinte (Parte D deste exemplo).
Parte D.
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A uma solução de ácido borônico 198 (100 mg) em DMSO (5 mL) a 23 0C foram adicionados brometo de arila 200 (85 mg), carbonato de césio (200 mg), acetato de potássio (20 mg) e catalisador Pd (17 mg). A mis- tura foi purgado com argônio e aquecida a 75SC por 5 horas. LCMS mostrou o produto desejado e a reação foi concentrada. Purificação por HPLC deu 20 mg do produto desejado 201. Parte E. A uma solução de 201 (5 mg) em DCM (1 mL) foi adicionada
amina bruta (10 uL), HATU (4 mg). A mistura foi deixada agitar a 23 0C por 2 horas. A mistura bruta foi em seguida diluída com metanol (800 uL) e purifi- cada por HPLC (básico 10-100) para dar o produto desejado 196 3,5 mg. MS (ESI(+)) m/e 777,58 (M+H)+. Exemplo 77
mL) a 23 0C foram adicionados brometo de arila 203 (35 mg), carbonato de césio (100 mg), acetato de potássio (10 mg) e catalisador à base de Pd (9 mg). A mistura foi purgada com argônio e aquecida a 75°C por 5 horas. LCMS mostrou o produto desejado e em seguida a reação foi concentrada. Purificação por HPLC (ácida 10-100) resultou em 30 mg do produto deseja- do 204. Parte B.
202
Parte A.
A uma solução de ácido borônico 198 (50 mg) em DMSO (1,5
OH
A uma solução de aldeído 204 (30 mg) em THF (1 mL) foi adi- cionado isopreno (51 μΙ), tampão fosfato 2,7M (0,15 mL), e NaCIO2 (18 mg) a 23 °C. A reação foi interrompida depois de 2 horas pela adição de água (30 mL), acidificação até pH 1 com HCI 6 M, e extração com DCM (3x15 mL). As camadas orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas para dar 205 como uma espuma branca e usadas sem purificação posterior na Parte C deste exemplo. Parte C.
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15
A uma solução de 205 (7 mg) em DCM (0,6 mL) foi adicionada amina bruta (10 uL), HATU (4 mg). A mistura foi deixada agitar a 23 0C por 2 horas. A mistura bruta foi diluída com metanol (800 uL) e purificada por J- PLC (básica 10-100) deu o produto desejado 202 3 mg. MS (ESI(+)) m/e 751,72 (M+H)+. Exemplo 78
Parte A.
206
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A uma solução de fenilalanina 207 (0,5 g) em solventes mistos de dioxano (5 mL) e hidróxido de sódio 1 N (5 mL) foi adicionado dicarbonato de di-ter-butila (0,7 g). A mistura reacional foi agitada a 23 0C por 1,5 hora. KHSO4 (1 M) foi adicionado até o pH da solução atingir 5. Acetato de etila (3X 100 mL) foi usado para extrair a mistura. As camadas orgânicas combi- nadas foram Iavadas com salmoura, secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 583 mg do produto bruto 208 que foi usado sem purificagao poste- rior na Parte B deste exemplo. Parte B.
A uma solugao de fenilalanina protegida com Boc 208 (583 mg)
em DCM (10 mL) a 23。C foram adicionados HATU (544 mg), dimetila amina (203 mg) e DIPEA (0,8 mL). A mistura reacional foi agitada a 23 0C por 2 horas. A mistura reacional foi em seguida diluida com DCM (50 mL), Iavada com bicarbonato de sodio saturado, NH4CI saturado, salmoura, secada em MgS〇4 e em seguida concentrada ate a secura. Cromatografia instantanea sobre silica-gel (10% acetato de etila em hexano, 40%, 60%) deu 500 mg do produto desejado 209 (66% para duas etapas). Parte C.
209 (500 mg) foi dissolvido em metanol (10 mL). A solugao rea- cional foi purgada com N2’ paladio sobre carvao (10%, 0,6 g) foi adicionado,
e um frasco cheio de H2 foi preso ao frasco reacional. A rea?ao foi agitada a
23 0C por 45 minutos e em seguida a mistura foi filtrada atraves de um tam- pao curto de celite. O tampao de Celite foi Iavado com 2 porgoes de acetato de etila. As solugdes organicas foram combinadas e concentradas para dar 450 mg de210. Parte P.
210 (100 mg) foi dissolvido em THF seco (1 mL) a 23 0C seguido da adigao de HCI (4 M, 1 mL). A mistura foi agitada a 23 °C por 4 horas e em seguida concentrada ate a secura. acetato de etila (2X5 mL) foi usado para remover ο excesso de HCI para dar 105 mg de 211 bruto que foi usado sem purificapao posterior na Parte E deste exemplo. Parte E.
312
A uma solugao de 211 (100 mg) em THF (1,5 mL) em uma at-
mosfera de argonio a 0 °C foi adicionada uma solugao de LAH (1 M1 1,7 mL) em gotas. A mistura resultante foi aquecida ate 23DC e agitada por 12 ho- ras. A mistura reacional foi resfriada bruscamente pela Ienta adigao de agua (0,2 mL), NaOH a 15% (0,2 mL), e agua (0,6 mL). Subsequente adigao de 10ml de solugao de tartarato de sodio/potassio e DCM (3X100 mL) foi usada para extrair a solugao aquosa. A solugao organica combinada foi secada com MgS〇4 e concentrada para dar ο produto oleoso bruto 212 (70 mg), que foi usado sem purificagao posterior na Parte F deste exemplo. Parte F.
Hetu
A uma solugao de 10 (14 mg) em DCM (3 mL) foi adicionada a
amina 212 bruta (13 mg), HBTU (14 mg) e DIPEA (14 μΙ). A mistura foi dei- xada agitar a 23 0C por 2 horas quando entao a mistura reacional foi diluida com DCM (50 mL) Iavada com bicarbonato de sodio saturado, NH4CI satura- do, salmoura, secada em MgSO4 e concentrada. Purificagao por HPLC (me- todo acido, 10-100) deu 2,8 mg do produto desejado 206. MS (ESI(+)) m/e 785,61 (M+H)+.
Exemplo 79 A uma solugao a O 0C de Iactona 8 (1,8 g, 4,29 mmol) em DCM (42 mL) a O °C foi adicionado anidrido triflico (0,867 mL, 5,15 mmol) em go- tas durante um periodo de 5 minutos. Depois de 30 minutos, a mistura rea- cional foi diluida com DMF (10 mL) seguida da adigao de azida de sodio (0,837 g, 12,9 mmol) em uma Cinica porgao. A mistura reacional foi removida do banho de gelo e foi deixada esquentar Ientamente ate 23 0C. Depois de agitar por 12 horas, a reagao foi resfriada bruscamente pela adigao de agua, extraida com EtOAc (2x100 mL), secada em MgSO4, fiItrada e concentrada a um oleo. O oleo bruto foi purificado por cromatografia instantanea por gradi- ente (30-80% EtOAc/hexanos) para dar 1,7 g (89%) de azida 214. Parte B.
A uma solugao a O 0C de (+)-isopinocanfeilamina (5,75 mL, 34,3 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado DIBAL 2M em tolueno (14,3 mL, 28,6 mmol). Depois de agitar por 2 horas, a mistura reacional foi adicionada a uma solugao de Iactona 214 (2,54 g, 5,72 mmol) dissolvida em THF (10 mL). A mistura reacional combinada foi agitada por 2 horas, e em seguida despe-
jada em um frasco de Erlenmeyer contendo uma solugao saturada de sais 5
de Rochelle e EtOAc. Depois de agitar por 5 horas a mistura reacional foi extraida com acetato de etila (3x100 mL), secada (MgSO4), filtrada e con- centrada ate deixar um oleo. O oleo bruto foi purificado por cromatografia instantanea por gradiente (30-70% EtOAc/hexanos) para dar 2,79 g (82%) de azida 215. Parte C.
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C«iC50a
Isoxazolidina 215 (302 mg, 0,505 mmol), boronato de pinacol 49 (368 mg, 1,26 mmol), Pd(dppf)CI2 (82 mg, 0,101 mmol), acetato de potassio (65 mg, 0,657 mmol), e carbonato de cesio (494 mg, 1,52 mmol) foram dis- solvidos em DMSO anidro (5 mL) e purgados sob uma pressao positiva de argonio. A mistura reacional foi agitada a 60 0C por 2 horas, e em seguida deixada esfriar para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluida com EtOAc (20 mL) e agua (10 mL) e a fase aquosa teve ο pH ajustado em 4 com HCI 6M. A mistura reacional foi extraida com EtOAc (3x100 mL) e os organicos combinados foram secados (MgSO4)1 filtrados e concentrados ate deixar um oleo. O oleo bruto foi purificado por cromatografia instantanea por gradiente (10-35% Acetona/hexanos) para dar 170 mg (53%) de acido bifenf- Iico 216. Parte P.
Acido bifenilico 216 (320 mg, 0,504 mmol) e HBTU (287 mg,
0,756 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL) seguido da adigao de (R)-1- 5
10
metilpirrolidin-3-amina (101 mg, 1,01 mmol). Depois de agitar por 2 horas, a mistura reacional foi diluida com EtOAc (100 mL) e uma solugao saturada de bicarbonato de sodio. A mistura foi extraida com EtOAc (3x100 mL), secada (MgSO4)1 filtrada e concentrada ate deixar um oleo. O oleo bruto foi purifica- do por cromatografia instantanea por gradiente (2 -5% MeOH/DCM) para dar 176 mg (49%) de azida 217. Parte E.
HT
Azida 217 (13 mg, 0,018 mmol) e ditiotreitol (8,7 mg, 0,054 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL), seguido da adigao de DBU (8,5 uL, 0,054 mmol). Depois de agitar por 1 hora, a mistura reacional foi purificada diretamente por HPLC (Acetonitrila/ 40 mmol bicarbonato de amonio aquo- so), para dar 6 mg (47%) de amina 213. MS ((ESI(+)) m/e 691 ’5 (M+H)+. Exemplo 80
218
Parte A.
O compost。218 foi obtido usando ο compost。21 e seguindo ο
protocolo apresentado no Exemplo 79. MS ((ESI(+)) m/e 783,1 (M+H)+.
Exemplo 81 Parte Α.
A uma solugao de MgCI2 (ρό malha 325’ 5,0 g, 52 mmol, 2 eq.). paraformaldeido (3,0 g, 79 mmol, 3 eq.) e Et3N (7,0 mL, 52 mmol, 2 eq.) em THF (60 mL) foi adicionado 220 (5,0 g, 26 mmol, 1 eq.), a mistura foi aquecl· da no micro-ondas a 160 C por 15 minutos. TLC (3:2 Hexano:DCM) mostrou consumo completo do 220. THF foi evaporado e a mistura reacional foi recu- perada em EtOAc, Iavada com salmoura, secada, filtrada e concentrada in vacuo para dar 5,2 g de 221 que foi usado sem purificagao. Rendimento 93%.
Parte B.
A uma solugao de 221 (6,0 g, 31 mmol, 1 eq.) em DMF (38 mL) foi adicionado K2CO3 (3,0 g, 41 mmol, 1,3 eq.), a mistura foi agitada a tem- peratura ambiente por 10 minutos, resultando em uma suspensao. Iodome- tano (3,0 mL, 41 mmol, 1,3 eq.) foi adicionado em gotas e deixado agitar a temperatura ambiente por uma noite. TLC (9:1 Hexano:EtOAc) mostrou que nao havia 221 remanescente. A mistura foi diluida em agua e extraida com EtOAc. O organico foi separado, Iavado com salmoura, secado, filtrado e concentrado in vacuo para dar 222 como um oleo. O material bruto foi purifi- cado por cromatografia em coluna (silica-gel, 50 % DCM em hexano) para dar 2,4 g de 222 como um solido branco. Parte C.
A uma solugao de 222 (2,5 g, 11 mmol, 1 eq.) em MeOH-THF (3:1，20 mL) foi adicionada uma solugao aquosa de sal de cloridrato de hi- droxilamina (0,75 g, 11 mmol, 1，2 eq em 4 mL de agua) em uma porgao. O
pH foi ajustado em 9 com NaOH (6N), e a mistura foi agitada a temperatura
ambiente por 1 hora onde TLC (2:1 Hexano:EtOAc) mostrou consumo com- pleto de 222. NaBH3CN (1 ’3 g, 21 mmol, 2 eq.) foi adicionado com um cristal
de vermelho de metila e a solugao acidificada para pH 2-3 usando HCI em MeOH (20 v/v). O pH da solugao reacional foi mantido em pH 3 durante um periodo de 12 horas pela adi^ao de pequenas quantidades da solugao me- tanolica de HCI1 onde foi basificado para pH 8 com NaOH (2 N). A solugao foi extraida com EtOAc, Iavada com salmoura, secada, filtrada e concentra- da in vacuo para dar um oieo Iaranja. O material bruto foi purificado por cro- matografia em coluna (silica-gel, 55 % EtOAc em hexano) para dar 2,7 g de 223 como um solido creme. Parte P.
A uma solugao de 223 (1,8 g, 7,0 mmol, 1 eq.) e ester de glioxi- Iato 224 (1,0 g, 9,0 mmol 1,3 eq.) em eter dietilico (20 mL) foi adicionado CaCl2 anidro (1,0 g, 9,0 mmol, 1,3 eq.), e deixada agitar a temperatura am- biente por 3 horas, resultando em uma suspensao. A suspensao foi filtrada atraves de um tampao de Celite Iavando com DCM e eter. A solugao amare- Ia resultante foi concentrada in vacuo para dar 2,0 g de 225 como um oleo amarelo e usada diretamente sem purifica^ao. Parte E.
A uma solugao de 225 (0,497 g, 1,48 mmol, 1 eq.) em THF ani- dro (10 mL) foram adicionados (S’Z)-5-ter-butildimetilsiloxi)pent-3-en-2-ol 6 (0,5 mL, 1,77 mmol, 1,2 eq.) e Ti(iOPr)4 (0,65 mL, 2,22 mmol, 1,5 eq.) aque- cido no micro-ondas a 140 C por 15 minutos. TLC (30:1 DCMiEt2O) mostrou consumo da nitrona 225 e do alcool alilico 6. 3-(dimetilamino)-1 ’2- propanodiol (1 mL) em EtOAc (1 mL) foi adicionado e a solugao marrom es- curo foi deixada agitar a temperature ambiente por uma noite. A solugao cas- tanha escura foi diluida com EtOAc e resfriada bruscamente com solugao de sal de Rochelle, Iavada com agua, salmoura, secada, e concentrada in va- cuo para dar um oleo marrom. O material bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna (silica-gel, 10 % EtOAc em hexano) para dar 0,490 g de 226 como um oleo marrom. Parte F.
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A uma solugao de 226 (0,40 g, 0,903 mmol, 1 eq.) em THF (5 mL) foi adicionado HCI 6 N concentrado (0,45 mL, 2,71 mmol, 3 eq.) e a mis- tura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. TLC (1:2 hexa- no: EtO Ac) de aliquota neutralizada mostrou consumo completo de 226. A reagSo foi neutralizada com NaHC〇3，extraida com EtOAc, Iavada com sal- moura, secada, fiItrada e concentrada in vacuo para dar um oleo marrom. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica-gel, 50 % EtOAc em hexano) para dar 0,251 g de 227 como um solido marrom. 81% de rendimento Parte G.
W》0M* Y1NH1
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A uma solugao de (+-) isocamfenilamina (0,314 g, 2,0 mmol, 2 eq.) purgada com Ar em DCM anidro (5 mL), foi adicionado Me3AI (solugao 2 M em hexano, 0,513 mL, 1,02 mmol, 2 eq.) em gotas durante 20 minutos e a solugao transparente resultante foi agitada por 40 minutos a temperatura
ambiente. Uma solugao da Iactona 227 (0,4 g, 0,1,0 mmol, 1 eq.) em DCM 5
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(15 mL) foi adicionada em gotas e a mistura reacional foi agitada a tempera- tura ambiente por 12 horas ate todo ο 227 ter sido consumido conforme indi- cado por TLC (2:1 EtOAc.Hexano) A reagao foi diluida com DCM e resfriada bruscamente pela adigao em gotas a uma solugao com rapida agitagao de sal de Rochelle, e agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A camada organica foi separada e Iavada com agua, salmoura, secada, e concentrada in vacuo para dar um oleo amarelo. O material bruto foi purificado por croma- tografia em coluna (silica-gel, 50 % EtOAc em hexano) para dar 0,33 g de 228 como um oleo amarelo. Rendimento 53 % Parte H.
IL λ ο 剛.
A uma solupao de isoxazolidina 228 (100 mg, 0,179 mmol, 1 eq.) em DMSO (5 mL), purgada com argonio, foi adicionado pinacolboronato (68 mg, 0,232 mmol, 1,3 eq.), acetato de potassio (26 mg, 0,268 mmol, 1,5 eq.) e carbonato de cesio (175 mg, 0,526 mmol, 3 eq.)· Depois de agitar por 10 minutos, Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0,036 mmol, 0,2 eq.) foi adicionado como uma so porgao. A mistura foi aquecida ate 70 C por 4 horas, e em seguida deixa- da esfriar para a temperatura ambiente. EtOAc e salmoura foram adiciona- dos e ο pH foi ajustado em 3-4 com HCI (2N). A camada organica foi sepa- rada, Iavada com agua, salmoura, secada, e concentrada in vacuo para dar um oleo marrom preto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica-gel, 4% MeOH em DCM) para dar 35 mg de 229 como um so- Iido marrom. 30% de rendimento. Parte I.
Uma solugao de 229 (35 mg, 0,055 mmol, 1 eq.) em DCM (3 mL) foram adicionados Et3N (23 uL, 0,165 mmol, 3 eq.) e HBTU (42 mg, 0,110 mmol, 2 eq.) e a mistura foi deixada agitar a temperatura ambiente por 10 minutos. A esta solugao foi adicionada a amina (9,8 mg, 0,055 mmol, 1 eq.) e deixada agitar a temperatura ambiente por 2 horas. A reagao foi recupera- da em DCM, Iavada com K2CO3, agua, salmoura, secada, e concentrada in vacuo para dar um solido marrom. O material bruto foi diluido com MeOH (2 mL) e purificado por HPLC de fase re versa (MeCN/agua com 40 mM NH4HCO3) para dar 13 mg de 219 como um solido branco. 20% de rendi- mento Exemplo 82
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Parte A
O aldeido 231 (12 g, 33 mmol, 1 eq.) e cloridrato de hidroxilami- na (2,7 g, 39 mmol, 1,18 eq.) foram dissolvidos em THF/MeOH (3:1，60 mL). Agua (2 mL) foi adicionada e ο pH foi ajustado em 9 com KOH 6 N. A mistu- ra reacional foi agitada a temperatura ambiente por uma noite em seguida NaBH3CN (3,1 g, 49 mmol) foi adicionado seguido de um cristal de Iaranja de metila. O pH foi ajustado em 3 e a cor vermelho-rubi resultante foi ma门ti- da durante toda a reagao pela frequente adigao de HCI 1 N. Depois de agitar por 2 horas mais uma porgao de NaBH3CN (1 g, 13 mmol, 0,4 eq.) foi adi- cionado. A solugao foi agitada for 16 horas e em seguida neutralizada para pH 7 e diluida com DCM. A mistura foi Iavada com agua (3x10 mL), sal- moura e secada em MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto
foi purificado por cromatografia sobre silica-gel (50-100o/o EtOAc/hexano) para dar 8 g do composto 232. Rendimento 64%. Parte B
A uma solugao de 232 (0,486 g, 1,83 mmol, 1 eq.) e ester de glioxilato (0,285g, 2,37 mmol 1,3 eq.) em eter dietilico (10 mL) foi adicionado CaCI2 anidro (0,263 g, 2,37 mmol, 1,3 eq.), deixada agitar a temperatura ambiente por 3 horas, resultando em uma suspensao. A suspensao foi filtra- da atraves de um tampao de Celite Iavando com DCM e eter. A solugao a- marela resultante foi concentrada in vacuo para dar 0,497 g de 233 como um oleo amarelo e usada diretamente sem purificagao.
Parte C
Nitrona 233 (5 g, 11 mmol, 1 eq.), alcool alilico 6 (2 g, 11 mmol, 1 eq.) e Ti(iOPr)4 (4 g, 4 mL, 13 mmol, 1,18 eq.) foram dissolvidos em tolue- no (40 mL) e aquecidos em um micro-ondas a 120 0C por 10 minutos. A mis- tura reacional foi diluida com EtOAc (10 mL) e 3-(dimetilamino)-1，2- propanodiol (4 mL) foi adicionado. Depois de agitar por 2 horas, EtOAc (10 mL) foi adicionado e a mistura foi Iavada com agua (3x10 mL), salmoura (10 mL), secada em MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O residuo bruto foi purificado por cromatografia sobre silica-gel (10-30% Hexano-EtOAc) pa- ra dar 2,5 g do composto 234. Rendimento 35%.
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Parte D A uma solugao de PMB eter 234 (2 g, 3 mmol, 1 eq.) em DCM (150 mL) foi adicionado TFA (3 g, 31 mmol, 10,33 eq.) em gotas a 0 sC. A solugao foi agitada por 1,5 hora e resfriada bruscamente com NaHCO3 satu- rado (60 mL). A fase organica foi separada, Iavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar um oleo. O oleo resul- tante foi purificado por cromatografia sobre silica (10-30% hexano-EtOAc) para dar 1,2 g do composto 235. Rendimento 74%. Parte E
A uma solugao de (+) isopinocanfeilamina (0,6 g, 0,7 mL, 4 mmol, 2 eq.) em DCM (10 mL) a temperatura ambiente foi adicionado Me3AI (0,4 g, 3 mL, solugao 2 M em tolueno, 6 mmol, 3 eq.) em gotas durante 2,5 minutos. A solugao foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos antes da adigao em gotas de uma solugao de Iactona 235 (1 g, 2 mmol, 1eq) em DCM (15 mL). A reagao foi agitada por 24 horas, diluida com DCM (125 mL) e uma solugao saturada de sal de Rochelle (125 mL). A mistura foi vigoro- samente agitada por 2 horas ate que se formaram duas fases. As camadas foram separadas e a fase organica foi Iavada com agua, salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar um solido. O solido foi purificado por cromatografia sobre silica-gel (25% hexano/EtOAc) para dar 0,5 g do composto 236. Rendimento 39%. Parte F
Fenol 236 (187 mg, 0,27 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em DMF (3,5 mL) e tratado com K2CO3 (111 mg, 0,8 mmol, 3 eq.)，brometo de alila (49 mg, 0,4 mmol, 1,48 eq.)· A solugao foi agitada por 2,5 horas, diluida com agua e extraida com eter dietilico (3x4 mL). A fase organica foi separada, secada em Na2S04, filtrada e concentrada in vacuo para dar um solido. O solido resultante foi dissolvido em THF/EteN (1:1, 6 mL) e tratado com uma solugao de HF/piridina (1 mL) a 0 eC. A solugao foi agitada por 1 hora a tem- peratura ambiente e resfriada bruscamente com TMSOMe (25 mL) e con- centrada in vacuo para dar um solido que foi purificado por cromatografia sobre silica-gel (20% DCM/hexano) para dar 0,21 g do composto 237 como um solido branco. Rendimento 67%. Parte G
A uma solugao do alqueno 237 (0,14 g, 0,2 mmol, 1 eq.) em t- BuOH (16 mL), THF (8 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado NMO (80 mg, 0,8
mmol, 4 eq.) seguido da adigao em gotas de OSO4 (0,21 g, 2,9 mL, solugao
a 2,5 % em 2-metila-2-propanol, 0,02 mmol, 0,1 eq.)· Depois de 3 horas, a mistura reacional foi diluida com DCM (5 mL), salmoura e NaaSaO3 a 10% e a fase organica foi separada. A fase aquosa foi extraida com DCM (2 χ 60 mL), e os organicos combinados foram secados em NasSO4, filtrados e con- centrados in vacuo para dar um solido. O solido foi dissolvido em THF/agua (10:1，1,2 mL) e tratado com acido periodico (80 mg, 0,4 mmol, 2 eq.) em uma so porpao e agitado por 12 horas. A solugao foi diluida com DCM (5 mL) e Iavada com salmoura, secada em Na2S04, filtrada e in vacuo para dar um oleo. O oleo resultante foi suspendido em DCM (5 mL) e tratado com AcOH (10 uL), morfolina (40 mg, 0,4 mmol, 2 eq.) e triacetoxiborohidreto de sodio (140 mg, 0,4 mmol, 2 eq.) e agitado por 12 horas. A solugao foi diluida com 0,1 M NaOH (1 mL), NaCI saturado (1 mL) e extraida com EtOAc (3x3 mL). O organico combinado foi concentrado in vacuo para dar um oleo. O oleo foi purificado por cromatografia sobre silica-gel (DCM/MeOH/AcOH,
99,5:0:0,5 a 97,5:2:0,5) para dar 75 mg do composto 238. Parte H
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Um frasco contendo iodeto de arila 238 (25 mg, 0,04 mmol, 1 eQ-). pinacolboronato (17 mg, 0,06 mmol, 1,5 eq.), KOAc (5 mg, 0,048 mmol, 1.2 eq.), carbonato de cesio (39 mg, 0,12 mmol, 3 eq.) e Pd(dppf)CI2 (6,5 mg, 8 μηιοΙ, 0,2 eq.) foi purgado com argonio e DMSO (2 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida ate 70 0C por 3 horas e em seguida resfriada a tem- peratura ambiente. A solugao foi diluida com DCM (10 mL), agua (5 mL) e ο pH foi ajustado em 6,8 com HCI 0,1 N. A fase aquosa foi extraida com DCM (2x10 mL) e os organicos combinados foram Iavados com salmoura (20 ml_)’ secados em MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo para dar um oleo marrom escuro. O oleo resuItante foi purificado por cromatografia instanta- nea (2,5-5% CH2CI2/MeOH) para dar 16 mg do composto 239 como um soli- do amarelo. Rendimento 54%. Parte I
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A uma solugao de 239 (8 mg, 0,02 mmol, 1 eq.) em DMF (1,5 mL) foram adicionados HBTU (9 mg, 0,02 mmol, 1 eq.), amina (4 mg, 0,02 mmol, 1 eq.) e Et3N (4 mg, 5 uL, 0,04 mmol, 2 eq.). A solugao foi agitada por 2 horas, diluida com agua (0,5 mL) e purificada por HPLC de fase re versa (MeCN/agua com 40 mM NH4HCO2) para dar 7 mg do composto 230. Ren- dimento 67%. MS (ESI(+)) m/z 870,1 (M+H)+.
Exemplo 83 Parte A (3-Amino-5-carboxilfenila)boronato de metila 241 (1,5 g, 8,3 mmol, 1 eq.) e pinacol (2,9 g, 25 mmol, 3 eq.) foram combinados com THF (7 mL) e aquecidos em um micro-ondas ate 140 C por 10 minutos, a mistura reacional foi resfriada a temperature ambiente em seguida concentrada ate deixar um oleo laranja. O material bruto 242 foi usado sem purificagao poste- rior.
Parte B
A uma solugao de anilina 242 (0,4 g, 1,9 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados bis(cloroetila) eter (0,27 g, 1,9 mmol), iodeto de potassio (0,8 g, 5,7 mmol) e a mistura foi aquecida ate 80 C por 24 horas. A solugao foi diluida com agua (10 mL) e extraida com eter dietilico (2x5 mL). A ca- mada organica foi Iavada com agua (2x5 mL), salmoura (5 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar um ester como um oleo. A uma solugao do ester em THF (2,5 mL) foi adicionada uma solugao de LiOH 2N (0,5 mL). A solugao resultante foi agitada por 2 horas, diluida com agua (10 mL) e extra ida com EtOAc (2x10 mL). As camadas organicas foram Iavadas com salmoura (10 mL), agua (10 mL) e secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo para dar um oleo. O oleo foi submetido a cromato- gratia em coluna (30% EtOAc em hexano para dar 243 como um solido 5
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brarico. 42% de rendimento. Parte C
i»<t«BHiab,o>co., KOActOMSO^rae
Μ»
Um frasco contendo iodeto de arila 9 (40 mg, 0,07 mmol, 1 eq·), pinacolboronato 243 (30 mg, 0,09 mmol, 1,5 eq.), KOAc (6,8 mg, 0,069 mmol, 1,2 eq.), carbonato de cesio (68 mg, 0,2 mmol, 3 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 14 pmol, 0,2 eq.) foi purgado com argonio e DMSO (2 mL) foi adi- cionado. A mistura foi aquecida ate 70 0C por 3 horas e em seguida resfriada a temperature ambiente. A solugao foi diluida com DCM (10 mL), agua (5 mL) e ο pH foi ajustado em 6,8 com HCI 0,1 N. A fase aquosa foi extraida com DCM (2x10 mL) e os organicos combinados foram Iavados com sal- moura (20 mL), secados em MgSO4, fiItrados e concentrados in vacuo para dar um oleo marrom escuro. O oleo resultante foi purificado por cromatogra- fia instantanea (2,5-5% CH2CI2/MeOH) para dar 15 mg do composto 245 como um solido amarelo. Rendimento 22%. Parte D
Uma solugao de 245 (10 mg, 0,015 mmol, 1 eq.) em DCM (1 mL) foi adicionado Et3N (4 uL, 0,031 mmol, 2 eq.) e HBTU (8,7 mg, 0,023 mmol, 1,5 eq.) e deixada agitar a temperatura ambiente por 10 minutos. A esta so- lugao foi adicionada a amina (3,3 mg, 0,023 mmol, 1,5 eq.) e deixada agitar a temperatura ambiente por 2 horas. A reagao foi recuperada em DCM, Ia- vada com K2CO3, agua, salmoura, secada, e conceritrada in vacuo para dar um solido marrom. O material bruto foi diluido com MeOH (2 mL) e purificado por HPLC de fase re versa (MeCN/agua com 40 mM NH4HCO3) para dar 4
mg de 246 como um solido branco. 32% Rendimento MS (ESI(+)) m/z 813,0 (M+H)
Exemplo 84
Parte A
A uma solugao de 248 (5 g, 17 mmol, 1 eq.) e PyBop (11,6 g, 22
mmol, 1,3) em DCM (60 mL) foi adicionado dimetilamina (1,5 g, 17 mL, 34 mmol, 2 eq.) a O sC. A solugao foi agitada por 10 minutos seguido da adigao em gotas de DIPEA (4,4 g, 5,9 mL, 34 mmol, 2 eq.)· Depois de agitar por 6 horas, a solugao foi diluida com NaHCC>3 saturado (40 mL) e a fase aquosa foi extraida com DCM (2 χ 50 mL). As fases organicas combinadas foram Iavadas com salmoura, separadas, secadas em MgS〇4, filtradas e concen- tradas in vacuo para dar um oleo. O oleo resultante foi purificado por croma- tografia sobre silica-gel (50-100% hexano/EtOAc) para dar 249 como um oleo transparente.
(100 mL) foi adicionado TFA (10 mL) a 0 qC. Depois de agitar por 2 horas a temperatura ambiente, ο solvente foi removido in vacuo para dar um oleo. O oleo resultante foi suspendido em THF e resfriado para 0 eC, ao qual foi adi- cionado LiAIH4 (4 g, 108 mmol, 6,8 eq.) aos poucos, e aquecido ao refluxo por 12 horas em uma atmosfera de argonio. A solugao foi resfriada a tempe-
Parte B
A uma solugao de amida 249 (4,5 g, 14 mmol, 1 eq.) em DCM ratura ambiente e resfriada bruscamente com agua (4 mL), deixada agitar por 5 minutos, seguida de NaOH a 15% (4 mL) e agitada por mais 5 minutos, e finalmente agua (12 mL) foi adicionada e a suspensao foi agitada ate se formar um precipitado branco. O solido foi filtrado e Iavado com EtOAc e ο filtrado foi concentrado in vacuo para dar 250 como um oleo que foi usado sem purificagao posterior. Parte C
Acido bifenilico 10 (40 mg, 0,064 mmol, 1 eq.) e HBTU (49 mg, 0,13 mmol, 2 eq.) foram dissolvidos em DMF (1 mL) seguido da adigao de N’N-dimetila-1-((2S’5R)-5-fenilpirrolidin-2-ila)metanamina 250 (23 mg, 0,13 mmol, 2 eq.). A mistura reacional foi agitada por 2 horas, diluida com EtOAc e resfriada bruscamente com uma solugao aquosa saturada de NaHC〇3. A mistura reacional foi extraida com EtOAc (3 χ 100 mL) e os organicos com- binados foram secados em MgSO+ filtrados e concentrados in vacuo para dar um oleo. O oleo bruto foi purificado por cromatografia sobre silica-gel (2 - 5% MeOH/DCM, 0,1% Et3N) para dar 23 mg de bifenila amida 247. Rendi- mento 45%. Exemplo 85
Parte A
Acido bifenilico 10 (40 mg, 0,064 mmol, 1 eq.) e HBTU (49 mg,
0,13 mmol, 2 eq.) foram dissolvidos em DMF (1 mL) seguido da adigao de (S)-N1,N1-dimetila-3-(tiofen-2-ila)propano-1,2-diamina (23 mg, 0,13 mmol, 2 eq.)· A mistura reacional foi agitada por 2 horas, diluida com EtOAc e resfri- ada bruscamente com uma solugao aquosa saturada de NaHC〇3· A mistura reacional foi extraida com EtOAc (3 χ 100 mL) e os organicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo para dar um oleo. O oleo bruto foi purificado por cromatografia sobre silica-gel (2 -5% MeOH/DCM, 0,1% Et3N) para dar 23 mg de bifenila amida 251. Rendimento 45%.
Exemplo 86
252
Parte A.
Acido bifenilico 216 (130 mg, 0,205 mmol, 1 eq.), Et3N (62 uL,
0,615 mmol, 3 eq.) e HBTU (155 mg, 0,410 mmol, 2 eq.) foram dissolvidos em DCM (5 mL) seguido da adigao de amina (74 mg, 0,410 mmol, 2 eq.)· Depois de agitar por 2 horas, a mistura reacional foi diluida com EtOAc (100 mL) e uma solu?ao saturada de bicarbonato de sodio. A mistura foi extraida com EtOAc (3 χ 100 mL), secada em MgSO4, filtrada e concentrada ate dei- xar um oleo. O oleo bruto foi purificado por cromatografia sobre silica-gel (2- 5% MeOH/DCM) para dar 49 mg de azida 253. Rendimento 30 %. Parte B.
Azida 217 (30 mg, 0,038 mmol, 1 eq.) e ditiotreitol (17 mg, 0,113 mmol, 3 eq.) foram dissolvidos em DMF (1 mL) seguido da adigao de DBU (17 uL, 0,113 mmol, 3 eq.)· Depois de agitar por 1 hora, a mistura reacional foi purificada diretamente por HPLC de fase re versa (CH3CNMgua com 40 mM NH4HCO3), para dar 17 mg de amina 253. Rendimento 62 % Exemplo 87
Parte A.
Um frasco contendo boronato (20 mg, 0,035 mmol, 1 eq.), acido 3,4-dibromobenz0ico (30 mg, 0,11 mmol, 3 eq.), carbonato de cesio (50 mg, 1 mmol, 3 eq.), acetato de potassio (5 mg, 0,03 mmol, 1 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (5 mg,0,003 mmol, 0,1 eq.) foi purgado com argonio e DMSO (1 mL) foi adicio- nado. A mistura foi aquecida a 60° durante 3 horas, e em seguida a 45° por uma noite. A mistura reacional foi distribuida entre agua (30 mL) e DCM (20 mL) e acidificada com HCI 6 M ate a camada aquosa atingir um pH de 1. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida (2 χ 20 mL DCM). As camadas organicas combinadas foram secadas em Na2S04 e concentradas ate deixar um oleo marram·
A uma aliquota contendo ca 50% deste oleo bruto (0,019 mmol, 1 eq.) em DMF (1 mL) foram adicionados a amina (8 uL, 0,04 mmol, 2 eq.)» DIEA (10 uL) e HBTU (15 mg, 0,04 mmol, 2 eq.)· Quando a reagao pareceu completa por HPLC, a mistura foi diluida com MeOH (1 mL) e purificada por HPLC de fase re versa (MeCN/formiato de amonio 40 mM 25% G 80%) para dar 254 como um solido branco (4 mg, 27%). MS (ESI(+)) m/e 807,6 (M+H)+. Exemplo 88
Parte Α.
Η。礼 u=—丫 敬 T
Um frasco contendo boronato (30 mg, 0,05 mmol, 1 eq.)’ acido 3,4-diclorobenz0ico (20 mg, 0,1 mmol, 2 eq.), S-Phos (2 mg, 0,005 mmol, 0,1 eq.), fosfato de potassio (50 mg, 0,2 mmol, 4 eq.) e um trago de acetato de paladio foi purgado com argonio e THF (2 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 40° por uma noite. A mistura reacional acidificada com HCI 6 M e extraida com DCM. As camadas organicas combinadas foram secadas em Na2S04 e concentradas ate deixar um oleo marram. A uma aliquota contendo deste oleo bruto (0,05 mmol, 1 eq.) em
DMF (1 mL) foi adicionado (S)-NI ,N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina (30 uL, 0,15 mmol, 3 eq.) e HBTU (30 mg, 0,08 mmol, 1,5 eq.)· Quando a reagao pareceu completa por HPLC, a mistura foi diluida com MeOH (1 mL) e purificada por HPLC de fase re versa (MeCN/formiato de amonio 40 mM 25%D80%) para dar 255 como um solido branco (3 mg, 8%). MS (ESI(+)) m/e 761,7 (M+H)+· Exemplo 89
Parte A. O compost。256 foi sintetizado de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 88. MS (ESI(+)) m/e 749,6 (M+H)+. Exemplo 90
Parte A.
Uma solugao de composto bruto 1 (8 mg, 0,01 mmol, 1 eq.) em
MeCN (500 uL) foi tratada aos poucos com uma solugao 1:100 de bromo em MeCN ate que LC mostrou consumo de 1. A mistura reacional purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/formiato de amonio 40 mM 25%D80%) para dar uma mistura inseparavel que parece por NMR conter quantidades apro- ximadamente iguais de 257 e 258, como um solido branco (3 mg, 30%). MS (ESI(+)) m/e 830,6 (M+H)+. Exemplo 91
Parte A.
A uma aliquota de acido bruto (exemplo 3 Parte G) (0,024 mmol,
1 eq.) em DMF (1 mL) foram adicionados amina (11 uL, 0,05 mmol, 2 eq.) e HBTU (30 mg, 0,08 mmol, 3 eq.)· Quando a reagao pareceu completa por HPLC’ a mistura foi diluida com MeOH (1 mL) e purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/formiato de amonio 40 mM 25%D80%) para dar 259 como um solido branco (3 mg, 17%). MS (ESI(+)) m/e 750,6 (M+H)+. Exemplo 92
adicionados DIEA (10 uL), H-L-Leu-NH2 HCI (8 mg, 0,05 mmol, 3 eq.) e HB- TU (20 mg, 0,05 mmol, 3 eq.). Quando a reagao pareceu completa por H- PLC1 a mistura foi diluida com MeOH (1 mL) e purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/formiato de amonio 40 mM 25%D80%) para dar 260 como um solido branco (3 mg, 25%). MS (ESI(+)) m/e 722,6 (M+H)+.
Exemplo 93
Parte A.
Ao acido 10 (10 mg, 0,016 mmol, 1 eq.) em DMF (1 mL) foram
Parte A. Um frasco contendo iodeto 9 (200 mg, 0,35 mmol, 1 eq·), boro- nato (126 mg, 0,7 mmol, 2 eq.), carbonato de cesio (340 mg, 1 mmol, 3 eq.), acetato de potassio (35 mg, 0,35 mmol, 1 eq.) e Pd(dppf)CI2 (20 mg, 0,035 mmol, 0,1 eq.) foi purgado com argonio e DMSO (11 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60° durante 3 horas, e em seguida mais Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,035 mmol, 0,1 eq.) foi adicionado e a agitagao continuou a tempe- rature ambiente por uma noite. A mistura reacional foi tratada com brometo de tetrabutilamonio (230 mg) e extraida de agua (30 mL) 3 χ 30 mL DCM. As camadas organicas combinadas foram Iavadas com salmoura (20 mL), se- cadas em Na2S04, e concentradas ate deixar um oleo marrom.
A uma aliquota contendo cerca de 50% deste oleo bruto (0,017 mmol, 1 eq.) em DMF (5 mL) foram adicionados amina (25 mg, 0,017 mmol, 1 eq.) e HBTU (200 mg, 0,5 mmol, 3 eq.)· Quando a reagao pareceu comple- ta por HPLC1 a mistura foi diluida com MeOH (1 mL) e purificada por HPLC de fase re versa (MeCN/formiato de amonio 40 mM 25%D80%) para dar 261 como um solido branco. MS (ESI(+)) m/e 708,5 (M+H)+. Exemplo 94
Um frasco contendo amina 261 (12 mg, 0,017 mmol, 1 eq.) em DCM (1 mL) e MeOH (100 uL) foi adicionado DIEA (10 uL, 0,05 mmol, 3 eq.) e anidrido acetico (5 uL, 0,05 mmol, 3 eq.). Depois de agitar por uma noite, a mistura reacional foi diiuida com NaHC03 aquoso e extraida (3x5 mL DCM). As camadas organicas combinadas foram secadas em Na2S04 e concentradas para dar 262 como um solido acastanhado (3 mg 22%). MS (ESI(+)) m/e 750,8 (M+H)+. Exemplo 95
descrito no Exemplo 88 usando (R)-NI ,N1,4-trimetilpentano-1,2-diamina no Iugar de (S)-NI ,N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina. Rendimento 9 mg (53%). MS (ESI(+)) m/e 738,5 (M+H)+. Exemplo 96
Parte A.
O composto 264 foi sintetizado de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 88, usando (S)-NI ,N1 -dimetila-3-fenilpropano-1,2- diamina. Rendimento 3 mg (16%). MS (ESI(+)) m/e 772,5 (M+H)+.
Parte A.
✓•κ
O composto 263 foi sintetizado de acordo com ο procedimento
Exemplo 97 Parte A
O composto 265 foi sintetizado de acordo com ο procedimento
descrito no Exemplo 88’ usando amina 266 no Iugar de (S)-NI ’N1-dimetila- 3-fenilpropano-1,2-diamina e ο acido intermediario descrito no Exemplo 95 Parte A.. Rendimento 3 mg (16%). MS (ESI(+)) m/e 786,5 (M+H)+. Exemplo 98
foi tratada com acetaldeido (20 uL, 0,3 mmol, 10 eq.) e cianoborohidreto de sodio (8 mg, 0,12 mmol, 4 eq.)· Acido acetico (5 uL) foi adicionado e a solu- gao foi agitada por uma noite a 50°. Quando a reagao pareceu completa por HPLC, a mistura foi diluida com MeOH (1 mL) e purificada por HPLC de fase reverse (MeCN/formiato de amonio 40 mM 25%D80%) para dar 267 como um solido branco (3 mg, 15%). MS (ESI(+)) m/e 764,7 (M+H)+. Exemplo 99
Parte A
Uma aliquota de 261 bruto (0,03 mmol, 1 eq.) em MeOH (1 mL) Parte Α.
O composto 268 foi sintetizado de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 98，usando glutaraldeido no Iugar de acetaldeido. Ren- dimento 3 mg (14%). MS (ESI(+)) m/e 776,6 (M+H)+. Exemplo 100
Uma aliquota de 261 bruto (0,03 mmol, 1 eq.) em MeOH (1 mL) foi tratada com acetaldeido (10 uL, 0,15 mmol, 5 eq.) e cianoborohidreto de sodio (6 mg, 0,09 mmol, 3 eq.)· A solugao foi agitada por uma noite a tempe- ratura ambiente. A mistura foi diluida com MeOH (1 mL) e purificada por H- PLC de fase reversa (MeCN/formiato de amonio 40 mM 25%080%) para dar 269 como um solido branco (3 mg, 14%). MS (ESI(+)) m/e 736,6 (M+H)+. Exemplo 101
Parte A.
O composto 270 foi sintetizado de acordo com ο procedimento
descrito no Exemplo 94，usando isobutaraldeido no Iugar de acetaldeido. Rendimento 3 mg (14%). MS (ESI(+)) m/e 764,7 (M+H)+. 5
10
15
Exemplo 102
Parte A
A mistura reacional bruta da produs§o de 270 (0,03 mmol, 1 eq.) foi extraida de todos os volateis in vacuo e recuperada em MeOH (1 mL). Acido acetico (5 uL), formalina a 37% (10 uL), e cianoborohidreto de sodio (4 mg, 0,8 mmol, 3 eq.) foram adicionados. Depois de 4 horas, a mistura foi diluida com MeOH (1 mL) e purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/formiato de amonio 40 mM 25%D80%) para dar 271 como um solido branco (3 mg, 14%). MS (ESI(+)) m/e 778,7 (M+H)+. Exemplo 103
Parte A.
1«3 TtAXBUI
.N、
DCM.
2n
A uma solugao de 216 (45,4 mg, 0,07 mmol, 1 eq.) em DCM (5 mL) foram adicionados TEA (30 mL, 0,22 mmol, 3 eq.) e HBTU (54,2 mg, 0,14 mmol, 2 eq.). A solugao foi agitada a temperatura ambiente por 10 ml· nutos. Diamina 142 (28,7 mg, 0,11 mmol, 1,5 eq.) foi entao adicionada. De- pois de agitar a temperatura ambiente por 2 horas, a mistura foi diluida com DCM (15 mL) e Iavada com solugao saturada de carbonato de potassio (10 mL). A camada aquosa foi extraida com DCM (2x10 mL). As camadas or- ganicas combinadas foram secadas em Na2S〇4, filtradas e concentradas in vacuo. O material foi purificado por cromatografia sobre silica-gel (80% EtO- Ac/DCM com 1% trietilamina - 5% MeOH/DCM com 1% trietilamina) para dar 40 mg de 273. Rendimento 69%. MS (ESI(+)) m/z 811,28 M+. Parte B.
A uma solugao de 273 (40 mg, 0,05 mmol, 1 eq.) em DMF (2 mL) a 0 °C foram adicionados ditiotreitol (22,8 mg, 0,15 mmol, 3 eq.) e DBU (22,3 mL, 0,15 mmol, 3 eq.)· A solugao foi agitada a 0 0C por 30 minutos. A reagao bruta foi mantida a 0 0C e purificada por HPLC para dar 16 mg de 272. Rendimento 41%. MS (ESI(+)) m/z 785,33 M+. Exemplo 104
Parte A. O.
1Br-
m
17*
A uma solugao de 1-bromo-5-cloro-2 metoxifenila 275 (2,5 g, 11 mmol, 1eq) em DCM (100 mL) foi adicionado em gotas BBr3 (solugao 1 M em DCM, 38,5 mmol, 3,5 eq.) durante 20 minutos a - 40 C. A solugao foi a- quecida ate a temperatura ambiente e agitada por 12 horas. TLC (3:2 Hexa- no.DCM) mostrou consumo completo de 275. A solugao foi resfriada brus- camente com NaHC〇3 e agitada ate aparecerem duas fases. A fase organi- ca foi separada, Iavada com salmoura, secada, fiItrada e concentrada in va- cuo para dar 0,80 g de 276 como um solido branco que foi usado sem purifi- cagao. Rendimento 32 % Parte B.
A uma solug§o de MgCI2 (ρό malha 325’ 0,734 g, 7,71 mmol, 2 eq·)’ paraformaldeido (0,347 g, 11,57 mmol, 3 eq.) e Et3N (1,08 mL, 7,71 mmol, 2 eq.) em THF (20 mL) foi adicionado 276 (0,800 g, 3,68 mmol, 1 eq.), aquecido no micro-ondas a 160 C por 15 minutos. TLC (3:2 Hexano:DCM) mostrou consumo completo de 3. THF foi evaporado ο a mistura reacional foi recuperada em EtOAc, Iavada com salmoura, secada, filtrada e concentrada in vacuo para dar 0,52 g de 277 que foi usado sem purificagao. Rendimento 47% Parte C.
A uma solugao de 277 (0,518 g, 2,2 mmol, 1 eq.) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (0,456 g, 3,3 mmol, 1 ’5 eq.), agitado a temperatu- ra ambiente por 10 minutos, resultando em uma suspensao. Iodometano (0,206 mL, 3,3 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado em gotas e deixado agitar a temperatura ambiente por uma noite. TLC (9:1 Hexano.EtOAc) mostrou nao haver 277 remanescente. A mistura foi diluida em agua e extraida com EtO- Ac. A camada organica foi separada, Iavada com salmoura, secada, filtrada e concentrada in vacuo para dar 0,505 g de 278 como um oleo Iaranja que foi usado sem purificagao. Rendimento 92 % Parte P.
ciV^ NHlORHa H0V4I
OHcMfc ^^ HO-s^-Vl8,
6m Μ·0Η ： THF 6mm
2» tn
A uma solugao de 278 (0,505 g’ 2,02 mmol, 1 eq.) em MeOH- THF (3:1，5 mL) foi adicionada uma solugao aquosa de hidroxilamina (0,169 g，2,43 mmol, 1,2 eq em 2,5 mL de agua) em uma porgao. O pH foi ajustado em 9 com NaOH (6N), e agitada a temperatura ambiente por 1 hora onde TLC (2:1 Hexano:EtOAc) mostrou consumo completo de 278. NaBHgCN
(0,254 g, 2,43 mmol, 2 eq.) foi adicionado com um floco de vermelho de me- tila e a solupao foi acidificada para pH 2-3 usando HCI em MeOH (20 V/V). O pH da solugao reacional foi mantido em pH 3 durante um periodo de 12 ho- ras pela adi^ao de pequenas quantidades da solugao metanolica de HCI, onde ele foi basificado para pH 9 com NaOH (2 N). A solugao foi extraida com EtOAc1 Iavada com salmoura, secada, filtrada e concentrada in vacuo para dar um oleo laranja. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica-gel, 55 % EtOAc em hexano) para dar 0,486 g de 279 co- mo um solido creme. Rendimento 90%. Parte E.
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A uma solugao de 279 (0,486 g, 1,83 mmol, 1 eq.) e ester de glioxilato (0,285g, 2,37 mmol 1,3 eq.) em eter dietilico (10 mL) foi adicionado CaC^ anidro (0,263 g, 2,37 mmol, 1,3 eq.), deixando agitar a temperatura ambiente por 3 horas, resultando em uma suspensao. A suspensao foi filtra- da atraves de um tampao de Celite Iavando com DCM e eter. A solugao a- marela resultante foi concentrada in vacuo para dar 0,497 g de 280 como um oleo amarelo e usada diretamente sem purificagao. MS (ESI(+)) m/z 337,8 (M+H)+ Rendimento 81 %. Parte F.
A uma solugao de 280 (0,497 g, 1,48 mmol, 1 eq.) em THF ani- dro (10 mL) foi adicionado (S’Z)-5-ter-butildimetilsiloxi)pent-3-en-2-ol 6 (0,5 mL, 1,77 mmol, 1,2 eq.) e Ti(OiPr)4 (0,65 mL, 2,22 mmol, 1,5 eq.) aquecido no micro-ondas a 140 C por 15 minutos. TLC (30:1 DCM:Et2O) mostrou con-
sumo da nitrona 280 e do alcool alilico 6. 3-(dimetilamino)-1,2-propanodiol (1 5
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mL) em EtOAc (1 mL) foi adicionado e a solugao marram escuro foi deixada agitar a temperature ambiente por uma noite. A solugao marrom escuro foi diluida com EtOAc e resfriada bruscamente com solupao de sal de Roche lie, Iavada com agua, salmoura, secada e concentrada in vacuo para dar um oleo marrom. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica-gel, 10 % EtOAc em hexano) para dar 0,490 g de 281 como um oleo marrom. MS (ESI(+)) m/z 521,9 (M+H)+ Rendimento 64 % Parte G.
A uma solugao de 281 (0,470 g, 0,903 mmol, 1 eq.) em THF (5 mL) foi adicionado HCI 6 N concentrado (0,45 mL, 2,71 mmol, 3 eq.) e agita- da a temperatura ambiente por 2 horas. TLC (1:2 hexano:EtOAc) de aliquota neutralizada mostrou consumo completo de 281. A reagao foi neutralizada com NaHCO3, extraida com EtOAc1 Iavada com salmoura, secada, filtrada e concentrada in vacuo para dar um oleo marrom. O material bruto foi purifica- do por cromatografia em coluna (silica-gel, 50 % EtOAc em hexano) para dar 0,251 g de 282 como um solido marrom. MS (ESI(+)) m/z 407,7 (M+H)+ Rendimento 70 % Parte H.
A uma solugao de (+-)isocanfenilamina (0,291 g, 1 ’897 mmol, 3 eq.) purgada com Ar em DCM anidro (3 mL), foi adicionado MeeAI (solugao 2 M em hexano, 0,632 mL, 1,26 mmol, 2 eq.) em gotas durante 20 minutos e a solugao transparente resultante foi agitada por 40 minutos a temperatura ambiente. Uma solugao da Iactona 282 (0,264 g, 0,632 mmol, 1 eq.) em DCM (3 mL) foi adicionada por frasco com canula lentamente, tornando a
25
reagao amarela com ο desprendimento de gas. A mistura reacional foi agita- 5
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da a temperature ambiente por 12 horas. TLC (2:1 EtOAc:Hexano) mostrou uma reagao transparente com um ponto com movimento marginalmente mais rapido. A reagao foi diluida com DCM e resfriada bruscamente pela adigao em gotas a uma solugao de sal de Rochelle agitando rapidamente, e agitada a temperature ambiente por 2 horas. A camada organica foi separa- da e Iavada com agua, salmoura, secada, e concentrada in vacuo para dar uma pistola ("gun") amarela. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica-gel, 50 % EtOAc em hexano) para dar 0,237 g de 283 co- mo um oleo amarelo. MS (ESI(+)) m/z 560,8 (M+H)+ Rendimento 67 % Parte I.
(•«Mwqcvc^avKOAc
W
A uma solugao de isoxazolidina 283 (100 mg, 0,179 mmol, 1 eq.) em DMSO (5 mL), purgada com argonio, foram adicionados ο pinacolboro- nato (68 mg, 0,232 mmol, 1,3 eq.), acetato de potassio (26 mg, 0,268 mmol, 1,5 eq.) e carbonato de cesio (175 mg, 0,526 mmol, 3 eq.)· Depois de agitar por 10 minutos, Pd(dppf)CI2 (29 mg, 0,036 mmol, 0,2 eq.) foi adicionado co- mo uma so porgao. A mistura foi aquecida ate 70 C por 4 horas, e em segui- da deixada esfriar para a temperatura ambiente. EtOAc e salmoura foram adicionados e ο pH foi ajustado em 3-4 com HCI (2N). Os organicos foram separados, Iavados com agua, salmoura, secados, e concentrados in vacuo para dar um oleo marram preto. O material bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna (silica-gel, 4% MeOH em DCM) para dar 35 mg de 284 co- mo um solido marram. MS (ESI(+)) m/z 644,0 (M+H)+ Rendimento 30 %. Parte I.
Uma solugao de 284 (35 mg, 0,055 mmol, 1 eq.) em DCM (3 mL) foram adicionados Et3N (23 uL, 0,165 mmol, 3 eq.) e HBTU (42 mg, 0,110 mmol, 2 eq.) e deixada agitar a temperature ambiente por 10 minutos. A esta solugao foi adicionado (S)-NI ,N1-dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina (9,8 mg, 0,055 mmol, 1 eq.) e deixada agitar a temperature ambiente por 2 horas.
A reagao foi recuperada em DCM, Iavada com K2CO3, agua, salmoura, se- cada e concentrada in vacuo para dar um solido marram. O material bruto foi diluida com MeOH (2 mL) e purificado por HPLC de fase re versa (MeCN/agua com 40 mM NH4HCO3) para dar 13 mg de 274 como um solido branco. MS (ESI(+)) m/z 804,2 (M+H)+ Rendimento 30 % Exemplo 105
em 25 ml de MeOH e 412 uL de uma solugao a 37% de formaldeido foram adicionados (0,166mg, 5,5 mmol, 1eq). Cianoborohidreto de sodio (347mg, 5,5 mmol, 1eq) foi adicionado e a reagao foi agitada por 30 minutos a tempe- rature ambiente. A solugao foi secada via evaporagao giratoria e ο material resultante foi purificado sobre silica-gel (5-10% MeOH em DCM contendo 0,2% de acido acetico) para obter 285 (333mg, 31% de rendimento). O pro- duto monoalquilado foi Ievado para uma segunda alquilagao redutora. Parte B.
Parte A
Acido 3-amino-5-boronobenz0ico (1g, 5,5 mmol) foi dissolvido
WSfts^丨
TBW^-^·
Acido boronico 285 (102mg, 0,5 mmol) 2mL MeOH e IOOuL de 3
(92mg, 0,5 mmol, 1eq) foram adicionados. Cianoborohidreto de sodio (49mg, 0,75 mmol, 1 ’5eq) foi adicionado e a reagao foi agitada por 90 minutos a temperature ambiente. A solugao foi secada via evaporagao giratoria e ο ma- terial resuItante foi purificado sobre silica-gel (5-10% MeOH em DCM con- tendo 0,2% de acido acetico) para obter 286 (333mg) 31% de rendimento.
Parte C.
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Acido boronico 286 (162mg, 0,280 mmol) foi dissolvido em DM- SO (7mL) e acetato de potassio (28mg, 0,280 mmol, 1eq) e carbonato de cesio (277mg, 0,850 mmol, 3eq) foram adicionados. Iodeto 9 (100mg, 0,280 mmol, 1eq) foi adicionado e a solugao agitada foi desgaseificada submeten- do-se ο frasco a tres pulsos de 60 segundos de vacuo alternado e ciclos de purga de argonio. Catalisador a base de paladio 287 (46mg, 0,057 mmol, 0,2eq) foi adicionado e a solugao foi aquecida ate 60 graus por 2 horas. A reagao foi acidificada para pH e extraida com DCM. Os extratos organicos foram combinados e secados em suIfato de sodio e concentrados ate a se- cure. O produto bruto foi purificado por flash (5% MeOH in DCM) para dar 288 (94mg) 44% de rendimento. Parte P.
m
Acido bifenilico 288 (50mg, 0,066 mmol) foi dissolvido em DMF (0,5mL) e combinado com (S)-NI ,N1 -dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina (13mg, 0,073 mmol, 1,1 eq). Trietilamina (27uL, 0,2 mmol, 3eq) foi adicionada seguida de HBTU (25mg, 0,066 mmol, 1eq). Depois de 4 horas a reagao bru- ta foi purificada por flash (5%MeOH em DCM1 contend。0,2% de NH40H) para dar 289 (42mg). 69% de rendimento.
Eter de TBS 289 (42mg, 0,046 mmol) foi dissolvido em THF (1mL) e HF-Piridina foi adicionado (30uL, 0,092 mmol, 2eq). Depois de 6 horas de agitagao, ο material bruto foi purificado por flash (5%MeOH in DCM, contend。0,2% de NH40H) para dar 285 (4’5mg). 12% de rendimento. MS (ESI(+)) m/e 800,5 (M+H)+. Exemplo 106
Parte A.
Acido bifenilico 288 (25mg, 0,033 mmol) foi dissolvido em DMF
(0,5mL) e combinado com amina 150 (10mg, 0,033 mmol, 1eq). Trietilamina (14uL, 0,099 mmol, 3eq) foi adicionada seguida de HBTU (13mg, 0,033 mmol, 1eq). Depois de 4 horas a reagao bruta foi purificada por flash (5%- 10%MeOH em DCM) para dar 291 (9mg). 27% de rendimento. Parte B.
Eter de TBS 291 (9mg, 0,009 mmol) foi dissolvido em THF (0’4mL) e HF-Piridina foi adicionada (2,7uL, 0,022 mmol, 2,5eq). Depois de 12 horas de agitagao, ο material bruto foi purificado por flash (5%MeOH em DCM, contend。0,2% de NH40H) para dar 289 (2mg). 25% de rendimento. MS (ESI(+)) m/e 893,5 (M+H)+. Exemplo 107
DMSO (20 mL) em uma atmosfera de Ar foram adicionados carbonato de cesio (1,71 g, 5,24 mmol, 3,0 eq.), acetato de potassio (171 mg, 1,74 mmol, 1,0 eq.) e acido 3,5-diformilfenila boronico (622 mg, 3,49 mmol, 2,0 eq.)· A solugao foi desgaseificada borbulhando-se Ar atraves da mesma por 5 minu- tos. Aduto de PdCI2(dppf).CH2CI2 (285 mg, 0,35 mmol, 0,2 eq.) foi entao adi- cionado e a mistura resultante foi agitada a 70DC por 1 hora. A reagao foi deixada esfriar para a temperatura ambiente, resfriada bruscamente com salmoura (20 mL) e diluida com AcOEt (20 mL). As camadas foram separa- das e a camada organica foi Iavada com salmoura (5x10 mL), secada (Mg- S04), filtrada e concentrada in vacuo. O residuo foi purificado por cromato- grafia instantanea (Hex/AcOEt 3:7, 1:4 e 0:1). O produto 293 (669 mg, 1,16 mmol, 66% de rendimento) foi obtido como uma espuma. Parte B.
Parte A.
A uma solugao de iodo-niicleo 9 (1,00 g, 1,74 mmol, 1,0 eq.) em
A uma solu^ao de 293 (650 mg, 1,12 mmol, 1,0 eq.) em THF (12
mL) foram adicionados uma solugao de fosfato acido de sodio 2 M (842 ul, 5
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1,69 mmol, 1,5 eq.), isobutileno (788 ul, 11,2 mmol, 10,0 eq.) e uma solugao de clorito de sodio 1 M (1,35 mL, 1,35 mmol, 1,2 eq.)· A mistura reacional foi agitada a temperature ambiente por 50 minutos, resfriada bruscamente com Na2S2O3 a 10% (10 mL) e agitada por mais 15 minutos, diluida com AcOEt (10 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com AcOEt (2x10 mL). Os extratos organicos combinados foram Iavados com salmoura, secados (MgS04), filtrados e concentrados in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia instantanea (DCM/MeOH 98:2 e 9:1). 294 foi obtido como uma espuma esbranquigada (204 mg, 0,34 mmol, 31% de ren- dimento). Parte C.
A uma solugao agitada do acido 294 (200 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq.) em DCM seco (1 mL) em uma atmosfera de Ar foram adicionados (S)- N1 ,N1 -dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina (120 mg, 0,67 mmol, 2,0 eq.), base de Hunig (117 ul, 0,67 mmol, 2,0 eq.) e HBTU (191 mg, 0,50 mmol, 1,5 eq.)· Depois de 1 hora, a reagao foi resfriada bruscamente com agua (5 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com DCM (2 χ mL). Os extratos organicos combinados foram Iavados com salmoura (10 mL), secados (MgS04), filtrados e concentrados in vacuo. O residuo foi puri- ficado por cromatografia instantanea (DCM/MeOH 9:1). A amida 295 (100 mg, 0,13 mmol, 39% de rendimento) foi obtida como uma espuma. Parte P.
m
25
A uma solugao de aldeido 295 (42 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq.) em THF (1,5 mL) e MeOH (0,45 mL) foi adicionada amonia 0,5 M em dioxano (2,23 mL, 1,11 mmol, 20,0 eq.) seguida de AcOH (32 ul, 0,56 mmol, 10,0
eq.) e cianoborohidreto de sodio (17 mg, 0,28 mmol, 5,0 eq.)· A mistura re- sultante foi agitada a temperature ambiente por 1 hora, resfriada bruscamen- te com solugao saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) e extraida com AcOEt (3 χ 10 mL). Os extratos organicos combinados foram Iavados com salmoura (20 mL), secados (MgS04), filtrados e concentrados in vacuo. Foi obtida uma espuma branca, que foi purificada por HPLC preparatoria para dar 295-amina (10 mg, 0,013 mmol, 24% de rendimento) como um ρό Iiofili- zado. MS (ESI(+)) m/e 756,46 (M+H)+. Exemplo 108
mmol, 1eq), Ν,Ν-dimetiletanolamina (735 ml, 7,15 mmol, 2eq), trifosfato de potassio 1,517g, 7,15 mmol, 2eq) e iodeto de cobre (I) (68mg, 0,357 mmol, 0,1 eq) foram dissolvidos em agua (10mL). A solugao foi aquecida a 90°C por 16 horas e em seguida deixada esfriar para a temperature ambiente e des- pejada em HC11 N (100mL). A mistura foi Ievada para pH~4 usando NaOH 1 N e HCI 1 N e em seguida extraida com EtOAc (3x30mL). Os organicos combinados foram Iavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados, concentrados. O residuo foi purificado por cromatografia instantanea (DCM e DCM/MeOH/AcOH 90:10:1 O a 50%) para obter 297 (318mg, 1,06 mmol) como um oleo. Rendimento 30%.
Parte A
Em um reator vedado, acido 3,5-dibromobenz0ico (1’0g, 3,57
Parte B. Um frasco contendo boronato (descrito no Exemplo 1, Parte G)
(194mg, 396 mmol, 1eq), brometo 297 (142mg, 475 mmol, 1,2eq), carbonato de cesio (387mg, 1,18 mmol, 3eq), acetato de potassio (39mg, 396 mmol, 1eq) e Pd(dppf)CI2 (58mg, 79 mmol, 0’2eq) foi purgado com argonio e DM- SO (2mL) foi adicionado. A reagao foi aquecida a 60°C por 5 horas e em se- guida deixada esfriar para a temperatura ambiente, diluida com agua (IOOmL) e acidificada para pH~4 com HCI 0,02M. A mistura foi extraida com DCM (3x30 mL). As camadas organicas combinadas foram Iavadas com a- gua (1x30mL) e salmoura (1x30mL), secadas em Na2SO4, filtradas e con- centradas ate deixar um oieo marram que foi purificado por cromatografia instantanea (DCM e DCM/MeOH/AcOH 90:10:1 0 to 70%) para obter 298 (155mg, 233 mmol) como um oleo. Rendimento 59%.
fenilpropano-1,2-diamina (14mg, 77 mol, 1,2eq) e HBTU (29mg, 77Dmol, 1，2eq) foram dispersados em DCM (1mL) e trietilamina (27nmL, 194 mmol, 3eq) foi adicionada. A reagao foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e em seguida concentrada ate a secura. O residuo foi purificado por HPLC para dar 296 (3,9mg, 4,7 mmol) como um ρό liofilizado. MS (ESI(+)) m/e 826,47 (M+H)+. Rendimento 7,3%. Exemplo 109
Parte C.
O acido 298 (43mg, 65Dmol, 1eq), (S)-NI,N 1-dimetila-3- Parte Α.
V-OM
A uma solugao de 295 (100 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq.) em THF (2 mL) foi adicionada uma solugao de fosfato acido de sodio 2M (99 ul, 0,20 mmol, 1,5 eq.), isobutileno (93 ul, 1,33 mmol, 10,0 eq.) e uma solugao de clorito de sodio 1M (159 ul, 0,16 mmol, 1,2 eq.). A mistura reacional foi ag卜 tada a temperature ambiente por 1 hora, uma quantidade igual de reagentes foi adicionada e a agitagao continuou por mais 30 minutos. A reagao foi res- friada bruscamente com Na2S2O3 a 10% (5 mL) e agitada por 15 minutos, diluida com AcOEt (5 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com AcOEt (2x5 mL). Os extratos organicos combinados foram Iavados com salmoura, secados (MgS04), filtrados e concentrados in vacuo. O residuo 300 foi usado sem purificagao posterior.
A uma solugao agitada do acido bruto 300 (67 mg, 0,09 mmol, 1,0 eq.) em DCM seco (1 mL) em uma atmosfera de Ar foram adicionados cloridrato de Ν,Ο-dimetila hidroxilamina 5 (21 mg, 0,22 mmol, 2,5 eq.), base de Hunig (56 ul, 0,44 mmol, 5,0 eq.) e HBTU (49 mg, 0,13 mmol, 1,5 eq.)· Depois de 1 hora, a reaQao foi resfriada bruscamente com agua (5 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com DCM (2x5 mL). Os extratos organicos combinados foram Iavados com salmoura (10 mL), secados (MgS04), filtrados e concentrados in vacuo. O residuo 301 foi usado diretamente na reagao seguinte. Parte C.
Amida de Weinreb bruta 301 (35 mg, 0,04 mmol, 1 ’O eq.) foi dis- solvida em THF anidro (1 mL) em uma atmosfera de Ar e foi resfriada para - 78 DC. Metila Iitio 1,6 M em Et2O (54 ul, 0,09 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por 30 minutos a -78DC e deixada esquentar ate a temperatura ambiente. A reagao foi resfriada bruscamente com solu- gao saturada de NH4CI (5 mL) e diluida com Et2O (5 mL), as camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraida com Et2O (2x5 mL) e os extratos organicos combinados foram Iavados com salmoura (10 mL), secados (Mg- S04), fiItrados e concentrados in vacuo. Foi obtida uma espuma, que foi pu- rificada por HPLC preparatorio para dar 299 (6 mg, 0,01 mmol, 18% de ren- dimento) como um ρό liofilizado. MS (ESI(+)) m/e 769,45 (M+H)+. Exemplo 110
Parte A.
Uma solugao de iodeto de arila 215 (113 mg, 0,19 mmol, 1 eq.). acido boronico 286 (80 mg, 0,23 mmol, 1,2 eq.), carbonato de cesio (185 g, 0,57 mmol, 3 eq.) e acetato de potassio (18,6 mg, 0,19 mmol, 1 eq.) em DMSO (4,8 mL) foi desgaseificada borbulhando-se argonio atraves da solu- gao por 10 minutos. Pd(dppf)CI2 (27,7 mg, 0,04 mmol, 0,2 eq.) foi entao adi- cionado e ο frasco foi purgado com argonio. A mistura foi aquecida a 70 0C por 1 hora. A mistura reacional foi adicionada a salmoura (10 mL), acidifica- da com HCI 1 N ate a camada aquosa atingir um pH de 3, e extraida com EtOAc (2x10 mL). As camadas organicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo para dar um oleo marrom. O oleo foi purificado por cromatografia sobre silica-gel (40-60% EtOAc/hexano com 0,25% de acido acetico) para dar 17,3 mg de 303 como um oleo marrom. Rendimento 12%. MS (ESI(+)) m/z 779,53 M+. Parte B.
A uma solugao de 303 (17,3 mg, 0,022 mmol, 1 eq.) em DCM (2 mL) foram adicionados TEA (10 mL, 0,067 mmol, 3 eq.) e HBTU (16,8 mg, 0,044 mmol, 2 eq.)· A solugao foi agitada a temperatura ambiente por 10 ml· nutos. (S)-NI ,N1 -dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina (6 mg, 0,033 mmol, 1,5 eq.) foi entao adicionada. Depois de agitar a temperatura ambiente por 2 horas, a mistura foi diluida com DCM (10 mL) e Iavada com solugao satura- da de carbonato de potassio (10 mL). A camada aquosa foi extraida com DCM (2x10 mL). As camadas organicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O material foi purificado por cro- matografia sobre silica-gel (60-75% EtOAc/hexano com 0,25% de TEA) para dar 15,1 mg de 304. Rendimento 72%. MS (ESI(+)) m/z 939,68 M+. Parte C.
A uma solugao de 304 (15,1 mg, 0,016 mmol, 1 eq.) em THF
(1,5 mL) em um tubo de polipropileno a temperatura ambiente foi adicionada uma solupao 1:1:1 de THF:HF/piridina:piridina (70 mL). A solugao foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, resfriada bruscamente com metoxitrime- tilsilano (700 mL) e concentrada in vacuo. O 305 bruto foi usado na etapa seguinte sem purificagao posterior. MS (ESI(+)) m/z 825,44 M+. Parte P. A uma solugao de 305 (14,3 mg, 0,017 mmol, 1 eq.) em DMF
(0,6 mL) a 0 0C foi adicionado ditiotreitol (8 mg, 0,052 mmol, 3 eq.) e DBU (7,8 mL, 0,052 mmol, 3 eq.)· A solugao foi agitada a 0 0C por 20 minutos. A rea^ao bruta foi mantida a 0 0C e purificada por HPLC para dar 0,8 mg de 302. Rendimento 6%. MS (ESI(+)) m/z 799,55 M+. Exemplo 111
acido boronico 285 (151 mg, 0,78 mmol, 1,1 eq.), carbonato de cesio (689 g, 2,2 mmol, 3 eq.) e acetato de potassio (69,2 mg, 0,71 mmol, 1 eq.) em DM- SO (7,4 mL) foi desgaseificada borbulhando-se argonio atraves da solugao por 10 minutos. Pd(dppf)CI2 (103 mg, 0,14 mmol, 0,2 eq.) foi entao adiciona- do e ο frasco foi purgado com argonio. A mistura foi aquecida a 70 0C por 1，5 hora. A mistura reacional foi adicionada a salmoura (40 mL), acidificada com HCI 1 N ate a camada aquosa atingir um pH de 3, e extraida com EtO- Ac (2 χ 40 mL). As camadas organicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo para dar um oleo marrom. O oleo foi purificado por cromatografia sobre silica-gel (75-95% EtOAc/hexano com 0,25% de acido acetico) para dar 124,3 mg de 306. Rendimento 29,6%. MS (ESI(+)) m/z 596,34 (M+H)+.
Parte A
Uma solugao de iodeto de arila 9 (403,8 mg, 0,71 mmol, 1 eq.)
Parte B. A uma solugao de 306 (25 mg, 0,04 mmol, 1 eq.) em DCM (4
mL) foram adicionados TEA (17 mL，0,12 mmol, 3 eq.), HBTU (31,8 mg, 0,08 mmol, 2 eq.) e (S)-NI ,N1 -dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina (15 mg, 0,08 mmol, 2 eq.). Depois de agitar a temperatura ambiente por 2 horas, a mistu- ra foi diluida com DCM (15 mL) e Iavada com solugao saturada de carbonato de potassio (10 mL). A camada aquosa foi extraida com DCM (2x10 mL). As camadas organicas combinadas foram secadas em Na2SCU, filtradas e concentradas in vacuo. O material foi purificado por cromatografia sobre sili- ca-gel (60-75% EtOAc/DCM with 0,25% TEA) para dar 22,8 mg de 307.
Rendimento 72%. MS (ESI(+)) m/z 756,45 M+.
(0,5 mL) a temperatura ambiente foi adicionado monohidrato de acido glioxi- Iico (1 mg, 0,011 mmol, 1,2 eq.). A solugao foi agitada a temperatura ambi- ente por 10 minutos. Cianoborohidreto de sodio (0,7 mg, 0,011 mmol, 1,2 eq.) foi entao adicionado. A solugao foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e concentrada in vacuo. A reagao bruta foi purificada por HPLC para dar 5 mg de 306. Rendimento 69%. MS (ESI(+)) m/z 814,53 M+. Exemplo 112
Parte C.
A uma solugao de 307 (6,7 mg, 0,009 mmol, 1 eq.) em MeOH
Parte A
Uma solugao de 306 (5,5 mg,
0,007 mmol, 1 eq.), cloridrato de dimetilamina (1,7 mg, 0,02 mmol, 3 eq.)’ HBTU (5,2 mg, 0,014 mmol, 2 eq.) e TEA (4 mL, 0,028 mmol, 4 eq.) em DCM (0,5 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A reagao bruta foi concentrada in vacuo e purificada por HPLC para dar 4,4 mg de 308. Rendimento 77%. MS (ESI(+)) m/z 841,63 M+. Exemplo 113
mL, 2M em THF1 0,052 mmol, 3 eq.), HBTU (13 mg, 0,034 mmol, 2 eq.) e TEA (10 mL, 0,069 mmol, 4 eq.) em DCM (1 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A reagao bruta foi concentrada in vacuo e purificada por HPLC para dar 3,3 mg de 309. Rendimento 23%. MS (ESI(+)) m/z 827,60 M+. Exemplo 114
Parte A
Uma solugao de 306 (14 mg, 0,017 mmol, 1 eq.), metilamina (26
Parte A
Uma solugao de 306 (13,3 mg, 0,016 mmol, 1 eq.), amonia (7
mL, 7N em MeOH1 0,049 mmol, 3 eq.), HBTU (12,4 mg, 0,033 mmol, 2 eq.) e TEA (9 mL, 0,065 mmol, 4 eq.) em DCM (1 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A reagao bruta foi concentrada in vacuo e purificada por HPLC para dar 6 mg de 310. Rendimento 45%. MS (ESI(+)) m/z 813,58 M+.
Exemplo 115
Parte A.
Uma solugao de 10 (10 mg, 0,02 mmol, 1 eq.) em DMF (1 mL) foi tratada com TEA (9 uL, 0,07 mmol, 3,0 eq.), (S)-NI ’N1,N2-trimetila-3- fenilpropano-1,2-diamina (9 mg, 0,06 mmol, 3,0 eq.) (derivada do aminoaci- do indispensavel de maneira analoga ao procedimento descrito no Exemplo 73, Parte A), e HBTU (10 mg, 0. 04 mmol, 2,0 eq.)· Depois de agitar por 2 horas a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluida com MeOH (500 uL) e diretamente purificada por HPLC de fase re versa (MeCN/agua com 40 mM NH5CO2) para dar 5 mg do compost。311 como um solido bran- co. Rendimento 50%. MS (ESI(+)) m/z 784,4 (M+H)+. Exemplo 116
Parte A.
O composto 312 foi sintetizado de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 1，Parte H. usando (R)-2-aminometila-1-etilpirrolidina comercialmente disponivel no Iugar de (S)-N1 ,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2.- diamina. Rendimento 20%. MS (ESI(+)) m/z 720,4 (M+H)+. Exemplo 117
Parte Α.
O compost。313 foi sintetizado de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 1, Parte H usando (R)-1 -Benzila-2-(4-metila-piperazin- 1-ila)-etilamina (derivada do aminoacido indispensavel de maneira analoga ao procedimento descrito no Exemplo 73’ Parte A) no Iugar de (S)-N1,N1,4,4- tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimento 41%. MS (ESI(+)) m/z 825,5 (M+H)+. Exemplo 118
Parte A.
O compost。314 foi sintetizado de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 1, Parte H usando (S)-3-Metila-1 -(4-metila-piperazin-1 - ilmetila)-butilamina (derivada do aminoacido indispensavel de maneira ana- loga ao procedimento descrito no Exemplo 73, Parte A) no Iugar de amina (S)-N1 ,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimento 28%. MS (ESI(+)) m/z 791,5 (M+H)+. Exemplo 119
Parte A.
O composto 315 foi sintetizado de acordo com ο procedimento
descrito no Exemplo 1, Parte H usando (S)-3-Metila-i-morfolin-4-ilmetiiamina (derivada do aminoacido indispensavel de maneira analoga ao procedimento descrito no Exemplo 73’ Parte A) no Iugar de (S)-N1,N1,4,4- tetrametilpentano-1,2-diamina. Rendimento 25%. MS (ESI(+)) m/z 778,6 (M+H)+.
Exemplo 120
Parte A.
«τ “
Boc-Leucinol (2，20g, 10,1 mmol, 1eq), ftalimida (1,79g, 12,2 mmol, 1,2eq) e trifenilfosfina (3’98g, 15,2 mmol, 1,5eq) foram dissolvidos em THF seco (40mL) em uma atmosfera de Ar e diisopropildiazocarboxilato (3,17mL, 15,2 mmol, 1,5eq) foi adicionado em gotas. A solu^ao foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e 30 minutos e em seguida concentrada ate a secura. O residuo foi purificado por cromatografia instantanea (Hexano e em seguida Hex/EtOAc 9:1) para dar 317 (2’99g, 8,6 mmol) como um soli- do branco. Rendimento 85%. Parte B.
/ 1) H^NHa /
~< CL/n 25¾¾¾^ —< ^
317 V *« \
O composto 317 (1,0g, 2,89 mmol, 1eq) foi tratado com hidrato de hidrazina (0，896mL, 28,9 mmol, 10eq) em etanol ao refluxo por 2 horas. A reagao foi deixada atingir a temperatura ambiente em seguida filtrada em papel. O filtrado foi concentrado ate a secura e ο residuo foi recuperado em DCM. A mistura foi filtrada em papel e ο filtrado foi concentrado ate a secura.
O residuo foi recuperado em DCM/THF 1:1 (40mL) e HBTU (1,2g, 3,1 mmol, 1,1 eq) e em seguida trietilamina (0,43mL, 3,1 mmol, 1,1 eq)
foram adicionados. A solugao foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas 10
15
20
e 30 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi recuperado em EtO- Ac (100mL) e a solução lavada com NaOH 1 N (3x20mL), secada em Na2S04, filtrada, concentrada até a secura para obter 318 (1,051g, 85% pure) como um óleo. Rendimento 99%. Parte C.
1 ,
Mt A
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1 , >19
O composto 318 (1,051g, 3,34 mmol, 1eq) foi tratado com HCI 4M em dioxano por 1 hora e em seguida concentrado até a secura. O resí- duo foi precipitado de metanol/éter dietílico e secado a vácuo para obter com um rendimento quantitativo o sal bis-clorídrico de 319 como uma espuma esbranquiçada (800mg, 2,89 mmol). Parte D.
HjN
1 · »1·
O composto 316 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Parte H usando a amina 319 no lugar de (S)- N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina . Rendimento 32%. MS (ESI(+)) m/z 806,6 (M+H)+. Exemplo 121
32·
Parte A.
O composto 320 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Parte H usando (S)-3-Metila-1 -pirrolidin-1 -ilmetila- butilamina (derivada do aminoácido indispensável de maneira análoga ao procedimento descrito no Exemplo 73, Parte A) no lugar de (S)-N11 N1,4,4- tetrametilpentano-1,2-diamina . Rendimento 22%. MS (ESI(+)) m/z 762,6 (Μ+Η)+. Exemplo 122
Parte Α.
'«Γ
3-Bromo-5-cloro-2-hidroxibenzaldeído (2 g, 8,5 mmol, 1 eq.) foi
dissolvido em DMF (10 mL) e tratado com carbonato de potássio (1,76 9. 12,7 mmol, 1,5 eq.) e iodometano (1,06 mL, 17 mmol, 2 eq.). A mistura foi agitada a 50 0C por 14 horas. A mistura foi despejada em água (100 mL) e extraída com éter (2 χ 75 mL). As camadas etéreas foram lavadas sucessi- vamente com NaOH aquoso a 15%, água, e em seguida salmoura (50 mL cada). Secagem em sulfato de magnésio e concentração in vácuo deu o éter 322 como um sólido branco (2,07 g, 98% de rendimento).
lamina (0,757 g, 10,9 mmol, 1,3 eq.) foram dissolvidos em THF/MeOH (1:3, 30 mL) a 23 °C. O pH foi ajustado em 9 com KOH 6 N. Depois de agitar por 2 horas, NaBH3CN (0,526 g, 8,4 mmol, 1 eq.) foi adicionado seguido de um cristal de laranja de metila. O pH foi ajustado em 2 e a cor vermelho-rubi re- sultante da mistura reacional foi mantida durante toda a reação pela freqüen- te adição de HCI 1 N. Depois de agitar por um total de 16 horas, a mistura reacional teve o pH ajustado em 7 com KOH 6 Ν. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com DCM (2 χ 50 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (20 mL), secados em MgSO4,
Parte B.
o
ct
O aldeído 322 (2,07 g, 8,38 mmol, 1 eq.) e cloridrato de hidroxi- filtrados e concentrados in vácuo para dar 2,0 g (90% de rendimento) de hi- droxilamina 323. O material bruto foi usado sem purificação posterior. Parte C.
_ o^Xq
SH
Uma solução em diclorometano a 0 0C (120 mL) de (S)-álcool alílico (5,0 g, 23 mmol, 1 eq.) com piridina (4 mL, 46 mmol, 2 eq.) foi tratada com cloreto de bromoacetila (2 mL, 30 mmol, 1,3 eq.). Depois de 20 minutos, a mistura foi agitada por 1 hora a 23 cC e em seguida despejada em HCI 1 N (200 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi sucessi- vamente lavada com água, NaHCO3 aquoso a 5%, e salmoura (50 mL cada) e secadas em sulfato de sódio. Concentração in vácuo deu um óleo âmbar claro (6,5 g, 83% de rendimento). Este óleo foi recuperado em acetona (40 mL) com iodeto de sódio (3,0 g, 19 mmol, 1,0 equiv.) e agitado a 23 0C por 6 horas. A mistura foi em seguida diluída com acetato de etila (100 mL) e la- vada sucessivamente com água, sulfito de sódio aquoso a 10%, e salmoura (50 mL cada), e a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e secada in vácuo para dar um óleo âmbar claro. Este óleo foi recuperado acetonitrila em seca (50 mL) e tratado com nitrato de prata (5,0 g, 29 mmol, 1,5 eq.) e agitado por 14 horas a 23 °C. A mistura foi despejada em água (200 mL) e extraída duas vezes com éter (2 χ 100 mL). As camadas etéreas foram Iava- das com água (200 mL) e salmoura (100 mL), secadas em MgSO4 e concen- tradas in vácuo até deixar um óleo transparente. Uma porção deste óleo (500 mg, 1,56 mmol, 1 eq.) foi dissolvida em DMSO seco (6 mL) e tratada com acetato de sódio (193 mg, 2,35 mmol, 1,5 eq.) com agitação a 23 °C. Depois de 25 minutos, a mistura foi despejada em água gelada (40 mL), ex- traída com éter (3 χ 30 mL), e as camadas etéreas foram lavadas sucessi- vamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água, e salmoura e secadas em sulfato de sódio. Concentração in vácuo deu 324 como um óleo transparente (270 mg, 60% de rendimento). Parte D.
Hidroxilamina 323 (350,0 mg, 1,3 mmol, 1 eq.) e éster de glioxi-
Iato alílico 324 (393 mg, 1,44 mmol, 1,1 eq.) foram dissolvidos em tolueno (20 ml_) e aquecidos até 80 0C por 2 horas. A mistura reacional foi concen- trada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica- gel (10-50% EtOAc/hexano) para dar 420 mg de Iactona 325 (61% de rendi- mento).
mg, 0,8 mmol, 1 eq.) em THF (4 ml_) foi adicionado HCI 6 N (0,3 ml_). A mis- tura reacional foi agitada por 4 horas e em seguida resfriada bruscamente pela adição de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% (30 mL). A mistura reacional foi extraída com diclorometano (2 χ 40 mL) e os orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secados em MgS04, filtrados e concentrados in vácuo. O resíduo bruto de álcool foi recuperado em diclorometano seco (5 mL). Uma solução a ODC de (+)- isopinocanfeilamina (0,4 mL, 2,36 mmol, 3 eq.) em diclorometano (5 mL) foi tratada com trimetilalumínio (1,2 mL, 2 M em tolueno, 2,36 mmol, 3 eq.) e a mistura reacional foi agitada por 30 minutos. A solução de álcool de Iactona bruto (foi então adicionada em gotas. Depois de agitar por 14 horas a 23 °C, diclorometano (50 mL) e dodecahidrato de sulfato de sódio (1,0 g) foi adicio- nado, e a mistura foi agitada por 3 horas. Filtração e concentração do filtrado in vácuo deu um óleo que foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (30-70% EtOAc/Hexano) para dar 335 mg de amida 326 (76% de rendimen-
Parte E.
A uma solução a 0 0C de Iactona protegida com TBS 325 (410
to). Parte F.
10
Amida 326 (25 mg, 0,045 mmol, 1 eq.), ácido 3-(dimetilamino)-5- (phenetilcarbamoila)fenila borônico (17 mg, 0,054 mmol, 1,2 eq.), Pd(OAc)2 (1,0 mg, 0,0045 mmol, 0,1 eq.), carbonato de potássio (25 mg, 0,18 mmol, 4 eq.), e S-Phos (Kevin W. Anderson e Stephen L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-6) (4,7 mg, 0,009 mmol, 0,2 eq.) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (1 mL) e água (0,5 mL). A mistura foi purgada com argônio e agitada a 50 0C por 5 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (20 mL) e água (10 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), secada em sulfato de sódio, e concentrada in vácuo. Purificação do resíduo bruto por HPLC (acetonitrila/bicarbonato de amônio aquoso 30 mM) para dar 9 mg de bifenila 321 (30 % de rendimento) como uma espuma branca. MS (ESI(+)) m/e 747,5 (M+H+). Exemplo 123
Parte A.
mXr ♦ χ
k
a>
20
A uma solução de aminoacetaldeído dimetila acetal (3,5 g, 33,3 mmol, 1 eq.) em DCM (8 ml) em uma atmosfera de Ar a 0 qC foi adicionada trietilamina (9,28 mL, 66,6 mmol, 2 eq.) seguida de cloreto de metanossulfo- nila (3,89 mL, 49,9 mmol, 1,5 eq.). A mistura resultante foi agitada a 0 sC por minutos. A reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e concentradas in vácuo. O composto 328 foi obtido como um óleo amarelo, que foi usado sem purificação posterior.
Parte B.
***** ■
m «o
A uma solução de 328 (3,0 g, 16,4 mmol, 1 eq.) em acetona: á- gua (1:1, 4 ml) foram adicionadas resinas Amberlyst-15 (3,0 g). A mistura resultante foi agitada por 3 horas. A suspensão foi filtrada através de celite e concentrada in vácuo. O composto 330 foi obtido como um óleo amarelo e foi usado sem purificação posterior. Parte C.
OW O OH Q
«AQjA* t MO-8W^H
»0 »1 O
A uma solução do ácido borônico (90 mg, 0,462 mmol, 1 eq.) em THF (2 ml) foi adicionado 330 (158 mg, 1,154 mmol, 2,5 eq.) in MeOH (1 mL), seguido de ácido acético (52,8 DL, 0,923 mmol, 2,0 eq.) e cianoborohi- dreto de sódio (145 mg, 2,308 mmol, 5,0 eq.). A mistura resultante foi agita- da por 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (10 mL) e res- inada bruscamente com salmoura. A camada aquosa foi acidificada com HCI 1N até pH 3, e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e concentradas in vácuo para dar um óleo amarelo. O óleo foi purificado por cromatografia sobre síli- ca-gel (2-7 % MeOH/DCM com 0,5 % ácido acético) para dar 94 mg de 331. Rendimento 64,4%. MS (ESI(+)) m/z 317,24 (M+H)+. Parte D.
HO' ON ("dCdpcrflCb, C*fiO%. KOAc
, „ DIWSOITCC
O
Μ» SM Uma solução de iodeto de arila (140 mg, 0,245 mmol, 1 eq.), 331 (85 mg, 0,269 mmol, 1,1 eq.), carbonato de césio (159 mg, 0,489 mmol, 2 eq.) e acetato de potássio (24 mg, 0,245 mmol, 1 eq.) em DMSO (3 mL) foi desgaseificada borbulhando-se argônio através da solução por 10 minutos.
Pd(dppf)CI2 (35,8 mg, 0,049 mmol, 0,2 eq.) foi então adicionada e o frasco foi purgado com argônio. A mistura foi aquecida a 70 0C por 4 horas. A mis- tura reacional foi adicionada à salmoura (10 mL), acidificada com HCI 1 N até a camada aquosa atingir um pH de 3, e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e concentradas in vácuo para dar um óleo marrom. O óleo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (0 - 15% MeOH/EtOAc) para dar 110 mg de 333. Rendimento 62,7%. MS (ESI(+)) m/z 717,44 (M+H)+. Parte E.
P
MBTU TEA
MO-.,
A uma solução de 333 (30 mg, 0,04 mmol, 1 eq.) em DMF (1 mL) foram adicionados HBTU (19 mg, 0,05 mmol, 1,2 eq.) e (S)-NI1N 1- dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina (15 mg, 0,08 mmol, 2 eq.), seguidos de TEA (17 mL, 0,12 mmol, 3 eq.). Depois de agitar à temperatura ambiente por minutos, a mistura foi diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com salmoura (3x10 mL). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo. O material foi purificado por HPLC para dar 11 mg de 327. Rendi- mento 30%. MS (ESI(+)) m/z 877,72 M+. Exemplo 124 Parte Α.
m
A uma solução de aminoacetaldeído dimetila acetal (1,0 g, 9,51 mmol, 1 eq.) em DCM (10 ml) em uma atmosfera de Ar a 0 eC foi adicionada trietilamina (2,64 mL, 19,02 mmol, 2 eq.) seguida de anidrido trifluormeta- nossulfônico (2,40 mL, 14,27 mmol, 1,5 eq.) em gotas. A mistura resultante foi agitada a 0 8C por 1 hora. A reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com solução saturada de cloreto de amônio (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e concentradas in vácuo. O composto 335 foi obtido como um óleo amarelo pálido e usado sem purificação posterior. Parte B.
—- 0^V'
»» m
HC11N (1 mL) foi adicionado à 2,2-(dimetoxietila)trifluormetanos- sulfonamida (500 mg, 2,1 mmol, 1 eq.) e a mistura resultante foi aquecida a 100 0C por 2 horas. A solução foi evacuada até a secura para dar 336 como um óleo marrom, que foi usado sem purificação posterior. Parte C.
A uma solução do ácido borônico (60 mg, 0,31 mmol, 1 eq.) em THF (2 ml) foi adicionado o aldeído 336 (147 mg, 0,77 mmol, 2,5 eq.) em MeOH (1 mL), seguido de ácido acético (35 DL, 0,62 mmol, 2,0 eq.) e ciano- borohidreto de sódio (97 mg, 1,54 mmol, 5,0 eq.). A mistura resultante foi agitada por 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (10 mL) e resfriada bruscamente com salmoura. A camada aquosa foi acidificada com HCI 1N até pH 3, e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e concentradas in vácuo para dar um óleo amarelo. O óleo foi purificado por cromatografia sobre síli- ca-gel (2-10 % MeOH/DCM com 0,5 % ácido acético) para dar 64 mg de 337. Rendimento 56,2%. MS (ESI(+)) m/z 371,22 (M+H)+. Parte D.
Uma solução de iodeto de arila (90 mg, 0,157 mmol, 1 eq.), áci-
do borônico 337 (64 mg, 0,173 mmol, 1,1 eq.), carbonato de césio (102 mg, 0,314 mmol, 2 eq.) e acetato de potássio (15 mg, 0,157 mmol, 1 eq.) em DMSO (2 mL) foi desgaseificada borbulhando-se argônio através da solução por 10 minutos. Pd(dppf)CI2 (23 mg, 0,031 mmol, 0,2 éq.) foi então adiciona- do e o frasco foi purgado com argônio. A mistura foi aquecida a 70 0C por 4 horas. A mistura reacional foi adicionada à salmoura (10 mL), acidificada com HCI 1 N até a camada aquosa atingir um pH de 3, e extraída com EtO- Ac (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Mg- SO4, filtradas e concentradas in vácuo para dar um óleo marrom. O óleo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (0 -15% MeOH/EtOAc) para dar 55 mg de 338. Rendimento 44,6%. MS (ESI(+)) m/z 771,45 (M+H)+. Parte E.
A uma solução de 338 (55 mg, 0,071 mmol, 1 eq.) em DMF (1 mL) foram adicionados HBTU (32,5 mg, 0,086 mmol, 1,2 eq.) e (S)-N1,N1- dimetila-3-fenilpropano-1,2-diamina (25 mg, 0,143 mmol, 2 eq.), seguidos de TEA (30 mL, 0,213 mmol, 3 eq.). Depois de agitar à temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura foi diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com sal- moura (3x10 mL). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e con- centrada in vácuo. O material foi purificado por HPLC para dar 16 mg de 334. Rendimento 24%. MS (ESI(+)) m/z 931,61 M+. Exemplo 125
Os dados da análise de afinidade para ligação a Bcl-2 e Bcl-xL estão apresentados abaixo para vários compostos da invenção. Observe que "****" indica que o Ki é < 1 nM, "***" indica que o Ki é 1-5 nM, "**" indica que o Ki é 5-9 nM, "*" indica que o Ki é >9 nM. Observe que "tttt" indica que o Ki é <1 mM, "ttt" indica que o Ki é 1-5 mM, "tt" indica que o Ki é 5-10 mM, e "t" indica que o Ki é > 10 mM.
Com- Bcl2 Bcl-Xl Com- Bcl2 Bcl-Xl Com- Bcl2 Bcl-Xl posto posto posto
1 **** tttt 84 * t 240 **** ttt 12 ** tt 85 * tt 247 **** tttt **** tttt 86 * t 251 **** tttt 23 **** tttt 87 * t 252 **** ttt 24 **** tttt 91 * t 253 **** tttt **** tttt 92 * t 255 **** tttt 26 **** tttt 93 * t 256 **** tttt 33 **** tttt 94 *** t 257 **** tttt 34 **** tttt 95 ** tt 258 **** tttt **** tttt 96 ** tt 259 **** ttt 36 **** tttt 97 * t 260 tttt 37 **** tttt 98 * tt 262 ** ttt 38 **** t 99 * t 263 **** tttt 53 t 100 **** ttt 264 **** tttt 54 t 111 tttt 265 **** tttt 55 **** ttt 112 **** tttt 267 **** ttt 60 **** ttt 113 **** tttt 268 *** ttt 61 tttt 114 **** tttt 269 **** tttt 62 tt 115 **** tttt 270 ttt 63 **** tt 126 **** tttt 271 **** tttt 64 **** t 127 tttt 272 **** ttt 65 **** t 136 **** tttt 274 **** ttt 66 tt 143 **** tttt 285 **** tttt 67 tt 144 **** tttt 290 **** tttt 68 tttt 151 **** tttt 296 **** tttt 69 ** t 152 **** tttt 299 **** tttt 70 *** t 160 **** tttt 302 **** ttt 71 * ttt 165 **** tttt 306 **** tttt 72 **** tttt 170 *** ttt 308 **** tttt 73 **** tttt 176 *** ttt 309 **** tttt 74 * tt 182 tttt 310 **** tttt 75 ** ttt 183 *** ttt 311 **** tttt 76 ** t 193 *** ttt 312 **** tttt 77 ** ttt 196 **** tttt 313 **** tttt 78 * tt 202 **** tttt 314 **** tttt 79 * tt 206 **** tttt 315 **** tttt 80 ** tt 213 **** t 316 **** tttt 81 * t 218 **** ttt 320 **** tttt 82 * t 219 *** ttt 321 * tt 83 * t 230 **** tttt 295- amina **** tttt
Incorporação a Título de Referência
Incorporados à título de referência estão todas as patentes US,
publicações de pedido de patente US1 e publicações de pedido de patente PCT que designam os documentos US citados neste relatório. Equivalentes
Os versados na técnica vão reconhecer, ou conseguirão deter- minar usando apenas experimentação rotineira, muitos equivalentes para as modalidades específicas da invenção descritas neste relatório. Tais equiva- lentes estão abrangidos pelas reivindicações a seguir.

Claims (56)

1. Composto de fórmula 1 : <formula>formula see original document page 252</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que independentemente para cada ocorrência m é O, 1, 2 ou 3; η, o e ρ são independentemente para cada ocorrência 1, 2, 3, 4 ou 5; R1 é -OH, -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7)1 ou N(R6)(R7); R2 é -OH, -N(R8)(R9), -N(R)C(O)N(R8)(R9)1 ou -N(R)C(O)R10; ou tem a fórmula 1b; <formula>formula see original document page 252</formula> R3 é alquila, halogeneto, alcóxi, (cicloalquila)alcóxi, aralquilóxi, ou -O(CH2)2-N(R15)(Ri6); R4 é alquila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, halogeneto, nitro, amino, acila, amido, acilamino, aminoalquila, acilaminoalquila, acilaminoal- quilamino, sulfonilaminoalquilamino, carboxilato, ou -N=C(N)R)2)2; R5 é -OH ou -N(R17)(R18); R6 e R7 são independentemente para cada ocorrência H, alquila, aralquila, heteraralquila, ou -[C(Ri5)(Rie)In-Ris; R8 e R9 são independentemente para cada ocorrência H, alquila, aralquila, ou heteraralquila; R10 é alquila, haloalquila, ou -C(Ri5)(Rie)Io-COOR; R, R11, R12, R13, Rh, R1S, e R16 são independentemente para cada ocorrência H, ou alquila; R17 e R18 são independentemente para cada ocorrência H, alqui- Ia, aralquila, heteroaralquila, alcóxi, ou -[C(R19)(R20)]p-R2i; R19 e R20 são independentemente para cada ocorrência H, hi- dróxi, alquila, alcóxi, amino, aminoalquila, acilamino, sulfonilamino, arila, a- ralquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroa- ralquila; R21 é independentemente para cada ocorrência H,alquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclilalquila, alcóxi, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, amino, amido, ou carboxila; R22 é independentemente para cada ocorrência halogeneto ou alquila; R23 é selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialqui- la, alcoxialquila, aciloxialquiia, e haloalquila; R24 é selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialqui- la, alcoxialquila, aciloxialquiia, e haloalquila; e R25 é selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialqui- la, alcoxialquila, aciloxialquiia, e haloalquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é se- lecionado do grupo que consiste em -OH, -OC(O)Me, -OC(O)(CH2)2Ph, - OC(O)CH2CHMe2, -OC(O)NHMe, -OC(O)NMe2, -0C(0)NHCH2(4-(0H)-Ph), - OC(O)NHPh, -OC(O)NHCH2Ph, -OC(O)NH(CH2)4Ph, -OC(O)NH(CH2)2Ph, - OC(O)NH(CH2)2Me, -OC(O)NH(CH2)2NMe2, -OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me1 - OC(O)NH(CH2)2CHMe2, -NHMe, -NH(CH2)2Ph, -NHC(O)Me, e - NH(CH2)2NMe2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é -OH.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é -OH, -OC(O)Me1 -OCH2CO2H1 -OCH2CO2Et1 -N3l -N=C(NMe2)2l -NH2, -NMe2, - NHC(O)Me, -NHC(O)CF3, -NHC(O)Ph, -NHC(O)NHPh, NHC(O)CH2CH2CO2H, -NHC(O)CH2CH2CO2Me, -NHCH2Ph, -NHCH2(4- pyridyl), -NHCH2(2-pyridyl), -NHCH2(4-(C02H)Ph), -NHCH2(3-(C02H)Ph), - NHEt, -NHCHMe2, -NHCH2CHMe2, -N(CH2CHMe2)2l -NHCH2(ciclopropila), ou -NHC(O)CH2CH2NMe2.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é -OH ou -NH2.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é - NH2.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é -OH.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é - OMe1 -OEt, -OCH2(ciclopropila), F1 -O(CH2)2NMe2, -0(CH2)2(4-morfolino), - OCH2(4-MeO)Ph), ou -OCH2(2-piridila).
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é - OMe.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é -NMe2, -NEt2, -NHEt, -NHCH2CHMe2, -N(Me)CH2CHMe2, -N(Me)CH2CH2NH- C(O)Me, -N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me, -N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3, -NH- CH2CH2NMe2, -NHCH2CH2NMeCH2CH2CI, -NHCH2CH2OH, -N(Me)- CH2CH2OH, -N(CH2CH2OH)2, -N(Me)CH2CO2H, -N(Me)CH2C(O)NH2, -N- (Me)CH2C(O)NHMe, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -NHC(O)Me, -NHC(O)CHMe2, 1- pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolino, (R)-2-(hidroximetila)-1-pirrolidinila, (S)- 2-(hidroximetila)-1 -pirrolidinila, (R)-2-(C(0)NMe2)-1 -pirrolidinila, (S)-2-(C- (0)NMe2)-1 -pirrolidinila, -NH2-, -NO2, Br, Cl, F, -C(O)Me, -C(O)NMe2, -C(O)- NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -CH(Me)OH, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2NHC(O)Me, -CF3, ou ter-butila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é amino.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é - NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)- 2-(hidroximetila)-1-pirrolidinila, ou (R)-2-(C(0)NMe2)-1-pirrolidinila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é - NMe2.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R22 é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, e ter-butila; e m é O ou 1.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R22 é F; e m é O ou 1.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R22 é selecionado do grupo que consiste em F, Fl, e ter-butila; e m é 1.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R22 é F; e m é 1.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R23 é selecionado do grupo que consiste em metila, hidroximetila, alcoximetila, aciloximetila, e halometila.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R24 © selecionado do grupo que consiste em metila, hidroximetila, alcoximetila, aciloximetila, e halometila.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R23 é metila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R24 é metila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R23 é metila; e R24 é metila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R25 é selecionado do grupo que consiste em metila, hidroximetila, alcoximetila, aciloximetila, e halometila.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R25 é metila.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R23 é metila; R24 é metila; e R25 é metila.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é - OH; e R2 é -OH ou -NH2.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é - OH; R2 é -OH ou -NH2; e R3 é -OMe.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é - OH; R2 é -OH ou -NH2; R3 é -OMe; e R4 é amino.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é - OH; R2 é -OH ou -NH2; R3 é -OMe; e R4 é -NMe2, N(Me)CH2CH2OH, - N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(hidroximetila)-1- pirrolidinila, ou (R)-2-(C(0)NMe2)-1-pirrolidinila.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é - OH; R2 é -OH ou -NH2; R3 é -OMe; e R4 é -NMe2.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é - OH; R2 é -OH ou -NH2; R23 é metila; R24 é metila; e R25 é metila.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é - OH; R2 é -OH ou -NH2; R3 é -OMe; R23 é metila; R24 é metila; e R25 é metila.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é - OH; R2 é -OH ou -NH2; R3 é -OMe; R4 é amino; R23 é metila; R24 é metila; e R25 é metila.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é - OH; R2 é -OH ou -NH2; R3 é -OMe; R4 é NMe2, N(Me)CH2CH2OH, - N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(hidroximetila)-1- pirrolidinila, ou (R)-2-(C(0)NMe2)-1-pirrolidinila; R23 é metila; R24 é metila; e R25 é metila.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é - OH; R2 é -OH ou -NH2; R3 é -OMe; R4 é NMe2; R23 é metila; R24 é metila; e R25 é metila.
36. Composto selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 257</formula> <formula>formula see original document page 258</formula> <formula>formula see original document page 259</formula> <formula>formula see original document page 260</formula> <formula>formula see original document page 261</formula> <formula>formula see original document page 262</formula> <formula>formula see original document page 263</formula> <formula>formula see original document page 264</formula> <formula>formula see original document page 265</formula> <formula>formula see original document page 266</formula> <formula>formula see original document page 267</formula> <formula>formula see original document page 268</formula> <formula>formula see original document page 269</formula> <formula>formula see original document page 270</formula> <formula>formula see original document page 271</formula> <formula>formula see original document page 272</formula> <formula>formula see original document page 273</formula> <formula>formula see original document page 274</formula> <formula>formula see original document page 275</formula> <formula>formula see original document page 276</formula> <formula>formula see original document page 277</formula> <formula>formula see original document page 278</formula> <formula>formula see original document page 279</formula> <formula>formula see original document page 280</formula> <formula>formula see original document page 281</formula> <formula>formula see original document page 282</formula> <formula>formula see original document page 283</formula> <formula>formula see original document page 284</formula> <formula>formula see original document page 285</formula> <formula>formula see original document page 286</formula> <formula>formula see original document page 287</formula> <formula>formula see original document page 288</formula> <formula>formula see original document page 289</formula> <formula>formula see original document page 290</formula> <formula>formula see original document page 291</formula> <formula>formula see original document page 292</formula> <formula>formula see original document page 293</formula> <formula>formula see original document page 294</formula> <formula>formula see original document page 295</formula> <formula>formula see original document page 296</formula> <formula>formula see original document page 297</formula> <formula>formula see original document page 298</formula> <formula>formula see original document page 299</formula> <formula>formula see original document page 300</formula> <formula>formula see original document page 301</formula> <formula>formula see original document page 302</formula> <formula>formula see original document page 303</formula>
37. Composto selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 303</formula> <formula>formula see original document page 304</formula> <formula>formula see original document page 305</formula> <formula>formula see original document page 306</formula>
38. Composição farmacêutica, que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-37; e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
39. Método para tratar um distúrbio mediado por bel, que com- preende a etapa de: administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 -37.
40. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o distúr- bio mediado por bel é câncer ou uma doença neoplásica.
41. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o distúr- bio mediado por bel é câncer.
42. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o distúr- bio mediado por bel é uma doença neoplásica.
43. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o distúr- bio mediado por bel é selecionada do grupo que consiste em leucemia agu- da, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mielo- blástica, leucemia promielocítica, leucemia mielomonocítica, leucemia mo· nocítica, eritroleucemia, leucemia crônica, leucemia mielocítica (granulocíti- ca) crônica, leucemia linfocítica crônica, policitemia Vera, doença de Hodg- kin, doença não-Hodgkin, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldens- trom, doença da cadeia pesada, fibrossarcoma, mixosarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteli- ossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarma, sinovioma, meso- telioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, raddomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer de pâncreas, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinoma de glândulas sudoríparas, carcinoma de glându- Ias sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, estadenocar- cinoma, carcinoma medular, carcinoma brocogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, car- cinoma embrionário, tumor de Wilm, câncer cervical, câncer de útero, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequenas, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblas- toma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neu- roma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, e câncer de endométrio.
44. Método de acordo com a reivindicação 41, em que o câncer é Iinfoma folicular, Iinfoma de células B grandes e difusas, Iinfoma de células de manto, leucemia linfocítica crônica, câncer de próstata, câncer de mama, neuroblastoma, câncer colorretal, câncer de endométrio, câncer de ovário, câncer de pulmão, carcinoma hepatocelular, mieloma múltiplo, câncer de cabeça e pescoço e câncer de testículo.
45. Método de acordo com a reivindicação 41, em que o câncer apresenta uma translocação cromossômica t(14;18).
46. Método de acordo com a reivindicação 41, em que o câncer superexpressa uma proteína Bcl.
47. Método de acordo com a reivindicação 41, em que o câncer é dependente de uma proteína Bcl para crescer e sobreviver.
48. Método de acordo com a reivindicação 46 ou 47, em que a proteína Vcl é Bcl-2.
49. Método de acordo com a reivindicação 46 ou 47, em que a proteína Vcl é Bcl-xL.
50. Método para tratar um distúrbio mediado por bcl, que compreende a etapa de: coadministrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente quimioterapêtico; e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-37.
51. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 39-50, em que o composto ou compostos são administrados por via parenteral.
52. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 39-50, em que o composto ou compostos são administrados por via intramuscu- lar, intravenosa, subcutânea, oral, tópica ou intranasal.
53. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 39-50, em que o composto ou compostos são administrados por via sistêmica.
54. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 39-53, em que o paciente é um mamífero.
55. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 39-53, em que o paciente é um primata.
56. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 39-53, em que o paciente é um ser humano.
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