ES2929193T3 - Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de la internalización de PD-L1 - Google Patents

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Abstract

Se describen composiciones y métodos para inducir la internalización de PD-L1. Los métodos incluyen la reducción de la cantidad de PD-L1 de la superficie celular al poner en contacto una célula que expresa PD-L1 con un compuesto que se une al PD-L1 de la superficie celular e induce la internalización de PD-L1. Los compuestos que inducen la internalización de PD-L1 se pueden usar para potenciar, estimular y/o aumentar una respuesta inmunitaria y tratar una enfermedad o afección relacionada con PD-1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de la internalización de PD-L1
CAMPO TÉCNICO
La presente solicitud se refiere a compuestos farmacéuticamente activos así como a sus composiciones y métodos de uso. Los compuestos provocan la internalización de PD-L1 desde la superficie celular y son útiles en el tratamiento de varias enfermedades, incluyendo el cáncer.
ANTECEDENTES
El sistema inmunitario desempeña un papel importante en el control y erradicación de enfermedades como el cáncer. Sin embargo, las células cancerosas a menudo desarrollan estrategias para evadir o suprimir el sistema inmunitario para favorecer su crecimiento. Uno de estos mecanismos es la alteración de la expresión de moléculas coestimuladoras y coinhibidoras expresadas en células inmunitarias (Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1 -9). El bloqueo de la señalización de un punto de control inmunitario inhibitorio, como la muerte celular programada-1 (PD-1), ha demostrado ser una modalidad de tratamiento prometedora y eficaz.
El PD-1, también conocido como CD279, es un receptor de superficie celular expresado en células T activadas, células T asesinas naturales, células B y macrófagos (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23: 515-548; Okazaki y Honjo, Trends Immunol 2006, (4): 195-201). Funciona como un sistema de retroalimentación negativa intrínseco para prevenir la activación de las células T, lo que a su vez reduce la autoinmunidad y promueve la autotolerancia. Además, también se sabe que PD-1 desempeña un papel crítico en la supresión de la respuesta de células T específicas de antígeno en enfermedades como el cáncer y la infección vírica (Sharpe et al, Nat Immunol 20078, 239-245; Postow et al, J.Clinical Oncol 2015, 1-9).
La estructura de PD-1 consiste de un dominio de tipo variable de inmunoglobulina extracelular seguido de una región transmembrana y un dominio intracelular (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). El dominio intracelular contiene dos sitios de fosforilación localizados en un motivo inhibidor basado en tirosina de inmunorreceptor y un motivo de cambio basado en tirosina de inmunorreceptor, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales mediadas por el receptor de células T. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), y difieren en sus patrones de expresión. La proteína de PD-L1 se regula por incremento en los macrófagos y las células dendríticas en respuesta al tratamiento con lipopolisacáridos y GM-CSF, y en las células T y las células B tras la señalización del receptor de células T y del receptor de células B. PD-L1 también se expresa en gran medida en casi todas las células tumorales, y la expresión aumenta aún más después del tratamiento con IFN-y (Iwai et al, PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64(3): 1140-5). De hecho, se ha demostrado que el estado de expresión de PD-L1 en el tumor es un pronóstico en múltiples tipos de tumores (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). La expresión de PD-L2, por el contrario, está más restringida y se expresa principalmente en células dendríticas (Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). La ligación de PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 en las células T suministra una señal que inhibe la producción de IL-2 e IFN-y, así como la proliferación celular inducida tras la activación del receptor de células T (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43, Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34). El mecanismo implica el reclutamiento de fosfatasas de SHP-2 o SHP-1 para inhibir la señalización del receptor de células T, como la fosforilación de Syk y Lck (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). La activación del eje de señalización de PD-1 también atenúa la fosforilación del circuito de activación de PKC-0, que es necesaria para la activación de las vías NF-kB y API, y para la producción de citoquinas como IL-2, IfN-y y TNF (Sharpe et al., Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).
Varias líneas de evidencia de estudios preclínicos en animales indican que PD-1 y sus ligandos regulan negativamente las respuestas inmunitarias. Se ha demostrado que los ratones deficientes en PD-1 desarrollan glomerulonefritis similar al lupus y cardiomiopatía dilatada (Nishimura et al, Immunity 1999, 11:141 -151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319-322). Usando un modelo de LCMV de infección crónica, se ha demostrado que la interacción de PD-1/PD-L1 inhibe la activación, expansión y adquisición de funciones efectoras de células T CD8 específicas de virus (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). Se ha demostrado que los anticuerpos que bloquean la señalización de PD-1 o uniéndose a PD-1 o uniéndose a PD-L1 son eficaces en el tratamiento del cáncer. Juntos, estos datos respaldan el desarrollo de un enfoque terapéutico para bloquear la cascada de señalización inhibidora mediada por PD-1 para aumentar o "rescatar" la respuesta de las células T. La WO2011/082400 y la US2015/0073024 divulgan compuestos útiles como moduladores de PD-1.
Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos compuestos que impidan la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1.
SUMARIO
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (IV):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde: el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000003_0002
cada subíndice q es independientemente un número entero de 1,2, 3 o 4;
cada R28 es independientemente H o alquilo C1-6;
la línea ondulada indica el punto de unión a L;
L es un enlace, -NH-, -O-, -C(O)NH-, -C(=S)NH-, -C(=NH)NH-, -C(=NOH)NH-, -C(=NCN)NH-, -CH2O- o -OCH2-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH- está unido al anillo A;
cada uno de R21 y R22 es independientemente halo, alquilo C1-6 o CN;
R23 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R25 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2 ;
R26 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2 ;
R24 se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NCN)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2 Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 y S(O)2NRaRa, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3- i 4-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R24 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;
cada R20 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, arilo C3-6, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, N, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Ra1, C(O)NRa1Ra1, C(O)ORa1, C(O)NRa1S(O)2Ra1, OC(O)Ra1, OC(O)NRa1Ra1, NHRa1, NRa1 Ra1, NRa1C(O)Ra1, NRa1C(=NRa1)Ra1, NRa1C(O)ORa1, NRa1C(O)NRa1Ra1, C(=NRa1)Ra1, C(=NOH)Ra1, C(=NOH)NRa1, C(=NCN)NRa1 Ra1 , NRa1C(=NCN)NRa1 Ra1, C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1S(O)Ra1, NRa1S(O)2Ra1, NRa1S(O)2NRa1Ra1, S(O)Ra1, S(O)NRa1Ra1, S(O)2Ra1, S(O)2NRa1C(O)Ra1, - P(O)Ra1Ra1, -P(O)(ORa1)(ORa1), -B(OH)2, -B(ORa1)2 y S(O)2NRa1Ra1, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-de R 20 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;
cada R27 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, arilo C3-6 cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, N, NO2, OR32, SRa2, NHORa2, C(O)Ra2, C(O)NRa2Ra2, C(O)ORa2, C(O)NRa2S(O)2Ra2, OC(O)Ra2, OC(O)NRa2Ra2, NHRa2, NRa2Ra2, NRa2C(O)Ra2, NRa2C(=NRa2)Ra2, NRa2C(O)ORa2, NRa2C(O)NRa2Ra2, C(=NRa2)Ra2, C(=NOH)Ra2, C(=NOH)NRa2, C(=NCN)NRa2Ra2 , NRa2C(=NCN)NRa2Ra2, C(=NRa2)NRa2Ra2, NRa2C(=NRa2)NRa2Ra2, NRa2S(O)Ra2, NRa2S(O)2Ra2, NRa2S(O)2NRa2Ra2, S(O)Ra2, S(O)NRa2Ra2, S(O)2Ra2, S(O)2NRa2C(O)Ra2, - P(O)Ra2Ra2, -P(O)(ORa2)(ORa2), -B(OH)2, -B(ORa2)2 y S(O)2NRa2Ra2, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-de R27 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes R20 unidos al mismo átomo de carbono del anillo tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman cicloalquilo C3-6 espiro o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros espiro, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados; o dos sustituyentes R27 unidos al mismo átomo de carbono del anillo tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman cicloalquilo C3-6 espiro o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros espiro, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados; cada uno de R1, Ra1 y Ra2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de Ra, Ra1 y Ra2 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, arilo C6-10, heteroarilo de 5-14 miembros, cicloalquilo C3-14, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, C(O)NReS(O)2Re, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(=NRe)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, S(O)2NReC(O)Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, -P(O)ReRe, -P(O)(ORe)(ORe), -B(OH)2, -B(ORe)2 y S(O)2NReRe, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-14 miembros, cicloalquilo C3-14, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;
cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)- alquiloC1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, OH, NH2, NO2,NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, C(O)NRcS(O)2Rc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NOH)Rc, C(=NOH)NRc, C(=NCN)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(=NRc)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)2, -B(ORc)2 y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4 -, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de Rb están además cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;
cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, C(O)NRgS(O)2Rg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(=NRg)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, S(O)2NRgC(O)Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, -P(O)RgRg, -P(O)(ORg)(ORg), -B(Oh )2, -B(ORg)2 y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rn independientemente seleccionados;
cada Rn es un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, c N, NhORo, ORo, SR°, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, C(O)NRoS(O)2Ro, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHR°, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(=NRo)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, S(O)2NRoC(O)Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, -P(O)RoRo, - P(O)(ORo)(ORo), -B(OH)2, -B(ORo)2 y S(O)2NRoRo, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rp independientemente seleccionados; cada Rp se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrR,r C(O)ORr, C(O)NRrS(O)2Rr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(=NRr)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, S(O)2NRrC(O)Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, -P(O)RrRr, -P(O)(ORr)(ORr), -B(OH)2, -B(ORr)2 y S(O)2NRrRr, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1- 4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rp están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Ra junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Ra1 junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Ra2 junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
cada Rh se selecciona independientemente de alquilo Ci -6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1-6, 1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, C(O)NRiS(O)2Ri, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(=NRi)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, S(O)2NRiC(O)Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, -P(O)RiRi, - P(O)(ORi)(ORi), -B(OH)2, -B(ORi)2 y S(O)2NRiRi, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rh están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj independientemente seleccionados;
cada Rj se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, C(O)NRkS(O)2Rk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(=NRk)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, S(O)2NRkC(O)Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, -P(O)RkRk, -P(O)(ORk)(ORk), - B(OH)2, -B(ORk)2 y S(O)2NRkRk, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4 de Rj están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;
o dos sustituyentes cualquiera Rc junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Re junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Rg junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Ri junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Rk junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Ro junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Rr junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
cada Ri, Rk, Ro o Rr se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 de Ri, Rk, Ro o Rr están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, -COOH, B(OH)2, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, CN, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;
el subíndice m es un número entero de 0, 1, 2 o 3;
el subíndice n es un número entero de 0, 1, 2 o 3;
el subíndice p es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y
es un enlace simple o un enlace doble para que el anillo de imidazol de 5 miembros siga siendo aromático.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, o una composición de la invención para su uso en el tratamiento del cáncer o una infección.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, o una composición de la invención para su uso en un método para potenciar, estimular y/o aumentar la respuesta inmunitaria en un paciente, en donde el paciente tiene cáncer o una infección.
La presente divulgación proporciona, entre otras cosas, compuestos que provocan la internalización de PD-L1 de la superficie celular. Los compuestos de esta divulgación pueden representarse mediante cualquiera de las fórmulas y/o realizaciones descritas en la presente. La reducción de la expresión de PD-L1 en la superficie celular da como resultado una reducción de PD-L1 disponible para la interacción del ligando con PD-1 en una célula opuesta y, por lo tanto, reduce la señalización inhibidora que resulta de la interacción de PD-1 -PD-L1. Al reducir la señalización inhibidora de PD-1, los compuestos de la presente divulgación aumentan una respuesta inmunitaria y pueden usarse para tratar una enfermedad o afección relacionada con PD-1, como el cáncer.
En un aspecto, la divulgación presenta un compuesto para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección relacionada con PD-1 en un sujeto humano con necesidad de ello mediante la administración al sujeto humano de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que se une a PD-L1 de la superficie celular e induce la internalización de PD-L1.
Como se usa en la presente, "internalización" se refiere al transporte de proteínas de PD-L1 desde la superficie de una célula al interior de la célula. Como se usa en la presente, un compuesto induce la internalización de PD-L1 si provoca la internalización de PD-L1 en el ensayo de internalización de CHO/PD-L1 descrito en el Ejemplo 3A o provoca la internalización de PD-L1 en células primarias de pacientes con cáncer como se describe en el Ejemplo 12A. En algunas realizaciones, el compuesto hace que se internalice por lo menos el 50% (por ejemplo, por lo menos el 60%, por lo menos el 70%, por lo menos el 75%, por lo menos el 80%, por lo menos el 85%, por lo menos el 90%, por lo menos el 95%, por lo menos el 98%, o por lo menos el 99%) del PD-L1 de la superficie celular. En algunas realizaciones, un compuesto induce la internalización de PD-L1 si provoca la internalización de PD-L1 en el ensayo de internalización de MDA-MB231/PD-L1 descrito en el Ejemplo 3A. En algunas realizaciones, un compuesto induce la internalización de PD-L1 si provoca la internalización de PD-L1 en células primarias de pacientes con cáncer como se describe en el ejemplo de la presente.
En algunas realizaciones, la enfermedad o afección relacionada con PD-1 es un cáncer (por ejemplo, melanoma, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de células escamosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer urotelial o un cáncer con alta inestabilidad de microsatélites (MSIalto)).
En algunas realizaciones, la enfermedad o afección relacionada con PD-1 es sepsis.
En algunas realizaciones, la enfermedad o afección relacionada con PD-1 es una infección vírica, bacteriana, fúngica o parasitaria.
En otro aspecto, la divulgación presenta un compuesto para su uso en un método para reducir la cantidad de PD-L1 de la superficie celular poniendo en contacto una célula que expresa PD-L1 con una cantidad eficaz de un compuesto que se une a PD-L1 en la superficie celular e induce la internalización de PD-L1.
En otro aspecto, la divulgación presenta un compuesto para su uso en un método para disminuir o reducir la interacción de PD-1 y PD-L1 poniendo en contacto una célula que expresa PD-L1 con una cantidad eficaz de un compuesto que se une a PD-L1 de la superficie celular e induce la internalización de PD-L1.
En algunas realizaciones, la célula es una célula inmunitaria (por ejemplo, un monocito o macrófago) o una célula tumoral.
En otro aspecto, la divulgación presenta un compuesto para su uso en un método para potenciar, estimular y/o aumentar una respuesta inmunitaria en un sujeto humano con necesidad de ello administrando al sujeto humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que se une a PD-L1 de la superficie celular e induce la internalización de PD-L1.
En algunas realizaciones, la respuesta inmunitaria es una respuesta inmunitaria de células T (por ejemplo, una respuesta de células T efectoras o citotóxicas).
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en la presente, se administra un segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente quimioterapéutico, un agente inmunomodulador o un inhibidor de quinasas) en combinación con el compuesto.
En otro aspecto, la divulgación presenta un método para evaluar la capacidad de un compuesto para inducir la internalización de PD-L1 en una célula, en donde el método incluye: poner en contacto una célula que expresa PD-L1 con un compuesto; y determinar la cantidad de PD-L1 internalizada en la célula en presencia del compuesto en comparación con la ausencia del compuesto.
En otro aspecto, la divulgación presenta un método para evaluar la capacidad de un compuesto para inducir la internalización de PD-L1 en una célula, en donde el método incluye: identificar un compuesto que se une a PD-L1; poner en contacto una célula con el compuesto; y determinar la cantidad de PD-L1 internalizada en la célula en presencia del compuesto en comparación con la ausencia del compuesto.
En otro aspecto, la divulgación presenta un método para evaluar la capacidad de un compuesto para inducir la dimerización e internalización de PD-L1 en una célula, en donde el método incluye: medir la capacidad de un compuesto para inducir la dimerización de PD-L1; poner en contacto una célula que expresa PD-L1 con el compuesto; y determinar la cantidad de PD-L1 internalizada en la célula en presencia del compuesto en comparación con la ausencia del compuesto.
En otro aspecto, la divulgación presenta un método para evaluar la capacidad de un compuesto para inducir la dimerización e internalización de PD-L1 en una célula, en donde el método incluye: identificar un compuesto que se une a PD-L1; medir la capacidad del compuesto para inducir la dimerización de PD-L1; poner en contacto una célula que expresa PD-L1 con el compuesto; y determinar la cantidad de PD-L1 internalizada en la célula en presencia del compuesto en comparación con la ausencia del compuesto.
En algunas realizaciones, la capacidad del compuesto para inducir la internalización de PD-L1 de la superficie celular se mide poniendo en contacto una célula que expresa PD-L1 con el compuesto y detectando la cantidad de PD-L1 internalizada en la célula después de la incubación de la célula con el compuesto.
En algunas realizaciones, la capacidad del compuesto para inducir la internalización de PD-L1 de la superficie celular se mide poniendo en contacto una célula que expresa PD-L1 con el compuesto y detectando la cantidad de PD-L1 que queda en la superficie de la célula después de la incubación de la célula con el compuesto.
En algunas realizaciones, el método implica además formular el compuesto en una composición farmacéutica estéril adecuada para la administración a un sujeto humano.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es un comprimido, píldora, cápsula o formulación intravenosa.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es adecuada para administración oral, intravenosa o subcutánea.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el compuesto es una molécula pequeña. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un peso molecular de menos de 1000 daltons. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un peso molecular entre 300 y 700 daltons.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el compuesto induce la internalización de PD-L1 con una IC50 de 500 nM o menos.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el compuesto induce la internalización de PD-L1 con una IC50 de 100 nM o menos.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el compuesto induce la internalización de PD-L1 con una IC50 de 50 nM o menos.
La internalización puede medirse opcionalmente en el ensayo de internalización indirecta de sangre completa descrito en el Ejemplo 3A.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el compuesto induce la dimerización de PD-L1 y la dimerización se produce antes de la internalización de PD-L1.
Como se usa en la presente, un compuesto induce la dimerización de PD-L1 si proporciona una puntuación en el intervalo de 1,75 a 2,29 en el ensayo de dimerización de fluorescencia resuelta en el tiempo homogénea de PD-L1 descrito en el Ejemplo 2A.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el compuesto induce la dimerización de PD-L1 con una puntuación en el intervalo de 2,0 a 2,2 en el ensayo de dimerización de fluorescencia resuelta en el tiempo homogénea de PD-L1 descrito en el Ejemplo 2A.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el compuesto inhibe la unión entre PD-L1 y PD-1. En algunas realizaciones, el compuesto inhibe la unión entre PD-L1 y PD-1 con una IC50 de menos de 10 nM, menos de 1 nM o menos de 0,5 nM.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Los métodos y materiales adecuados se describen a continuación, aunque también pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente en la puesta en práctica o prueba de la presente invención. Los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no se pretende que sean limitativos.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es un gráfico que representa el efecto de atezolizumab y los anticuerpos de control sobre la internalización de PD-L1.
La Figura 2 es un gráfico que representa la internalización de un compuesto de la invención como se ejemplifica en la Tabla 2 usando macrófagos de efusión pleural de un paciente con NSCLC tratado con o sin IFNg.
La Figura 3 es un gráfico que representa la eficacia de un compuesto de la invención como se ejemplifica en la Tabla 2 en el modelo de tumor MDA-MB-231 injertado en ratones NSG reconstituidos con CD34+ humano. Las Figuras 4A y 4B son gráficos que representan la internalización de un compuesto de la invención como se ejemplifica en la Tabla 2 usando células CHOK1-PDL1 que expresan moderadamente (Figura 4A) y altos (Figura 4B) niveles de PDL1.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
El PD-1 regula negativamente las respuestas inmunitarias tras la interacción con su ligando PD-L1. La presente divulgación proporciona compuestos que provocan la internalización de PD-L1 de la superficie celular, reduciendo de este modo la señalización inhibidora que resulta de la interacción de PD-1-PD-L1.
Compuestos
Los compuestos usados de acuerdo con los métodos descritos en la presente se unen al PD-L1 de la superficie celular e inducen la internalización de PD-L1. Puede evaluarse la capacidad de los compuestos para inducir la internalización de PD-L1, por ejemplo, mediante los ensayos de internalización de PD-L1 indirectos o directos descritos en el Ejemplo 3A. Opcionalmente, también puede evaluarse la capacidad de los compuestos para inducir la dimerización de PD-L1, por ejemplo, mediante el ensayo de dimerización descrito en el Ejemplo 2A. La dimerización de la proteína de PD-L1 puede dar como resultado la formación de varias conformaciones dimerizadas. Solo un subconjunto de las conformaciones son capaces de, están configuradas para o son indicativas de provocar la internalización de PD-L1 de la superficie celular. Una puntuación en el intervalo de aproximadamente 1,75 a 2,29 de acuerdo con el ensayo de dimerización descrito en el Ejemplo 2A indica que un compuesto induce una conformación estructural en PD-L1 que tiene una tendencia hacia la internalización de PD-L1. No todos los compuestos que se unen a PD-L1 e inducen la dimerización de PD-L1 pueden inducir también la internalización de PD-L1. Por ejemplo, algunos compuestos que puntúan fuera del intervalo de 1,75 a 2,29 en el ensayo de dimerización de PD-L1 pueden inducir la dimerización de PD-L1 pero son incapaces de inducir la internalización de PD-L1.
Los ejemplos de compuestos que pueden usarse para inducir la internalización de PD-L1 en los métodos descritos en la presente se describen en el Ejemplo 4A (ver, por ejemplo, los compuestos 7-26 en la Tabla 2 y los compuestos 60-183 en la Tabla 29) y el Ejemplo 8A (ver, por ejemplo, los compuestos en los Ejemplos 1-189).
En ciertas realizaciones, los compuestos pueden seleccionarse de bibliotecas grandes de compuestos sintéticos o naturales. Un ejemplo es una biblioteca de compuestos aprobada por la FDA que puede ser usada por humanos. Además, las bibliotecas de compuestos están disponibles comercialmente a través de varias compañias, que incluyen, pero no se limitan a, Maybridge Chemical Co. (Trevillet, Cornwall, Reino Unido), Comgenex (Princeton, Nj ), Microsource (New Milford, cT), Aldrich (Milwaukee, WI), AKos Consulting and Solutions GmbH (Basilea, Suiza), Ambinter (París, Francia), Asinex (Moscú, Rusia), Aurora (Graz, Austria), BioFocus DPI, Suiza, Bionet (Camelford, Reino Unido), ChemBridge, (San Diego, CA), ChemDiv, (San Diego, CA), Chemical Block Lt, (Moscú, Rusia), ChemStar (Moscú, Rusia), Exclusive Chemistry, Ltd (Obninsk, Rusia), Enamine (Kiev, Ucrania), Evotec (Hamburgo, Alemania), Indofine (Hillsborough, NJ), Interbioscreen (Moscow, Russia), Interchim (Montlucon, France), Life Chemicals, Inc. (Orange, CT), Microchemistry Ltd. (Moscú, Rusia), Otava, (Toronto, o N), PharmEx Ltd. (Moscú, Rusia), Princeton Biomolecular (Monmouth Junction, NJ), Scientific Exchange (Center Ossipee, NH), Specs (Delft, Países Bajos), TimTec (Newark, DE), Toronto Research Corp. (North York ON), UkrOrgSynthesis (Kiev, Ucrania), Vitas-M, (Moscú, Rusia), Zelinsky Institute, (Moscú, Rusia), and Bicoll (Shanghái, China).
Los compuestos de la presente divulgación pueden tener pseudosimetría con, o alrededor de, la estructura o estructuras del núcleo o del anillo central (por ejemplo, "BC"). Como se usa en la presente, el término "pseudosimetría" se refiere a la cualidad de los compuestos de la presente divulgación que se componen de sustituyentes similares alrededor de la estructura o estructuras del núcleo o del anillo central. Por ejemplo, los compuestos pueden contener una estructura o estructuras de núcleo o anillo central que incluyen un núcleo bicíclico o un núcleo espirocíclico. Los compuestos pueden mostrar pseudosimetría al tener, o la colocación de, estructuras de anillo de grupo de enlace sustituidas en una o más de la estructura o estructuras del anillo central. Por ejemplo, cada anillo de un núcleo o estructura central de bifenilo puede sustituirse con una estructura de anillo de grupo de enlace.
La similitud de los sustituyentes (por ejemplo, la estructura del anillo del grupo de enlace, sustituido o no sustituido) alrededor de la estructura o estructuras del núcleo o del anillo central puede tener pesos moleculares comparables. El peso molecular de cada uno de los sustituyentes puede ser de aproximadamente 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700 y aproximadamente 750 Dalton. Estos valores pueden usarse para definir un intervalo, como desde aproximadamente 50 Dalton hasta aproximadamente 500 Dalton. La diferencia entre los pesos moleculares de los sustituyentes puede ser menor que aproximadamente 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100 y aproximadamente 50 Dalton. Estos valores pueden usarse para definir un intervalo, como de aproximadamente 200 Dalton hasta aproximadamente 50 Dalton.
La similitud de los sustituyentes (por ejemplo, la estructura del anillo del grupo de enlace, sustituido o no sustituido) alrededor de la estructura o estructuras del núcleo o del anillo central puede tener un número comparable de átomos que no sean de hidrógeno. El número de átomos distintos de hidrógeno de cada sustituyente puede ser de aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 o aproximadamente 28 átomos. Estos valores pueden usarse para definir un intervalo, como de aproximadamente 4 átomos a aproximadamente 24 átomos. La diferencia entre el número de átomos distintos de hidrógeno de los sustituyentes puede ser menor de aproximadamente 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o aproximadamente 1 átomo. Estos valores pueden usarse para definir un intervalo, como de aproximadamente 12 átomos a aproximadamente 2 átomos.
La similitud de los sustituyentes (por ejemplo, la estructura del anillo del grupo de enlace, sustituido o no sustituido) alrededor de la estructura o estructuras del núcleo o anillo central puede tener un número comparable de estructuras de anillo. Cada sustituyente puede contener 1, 2 (por ejemplo, dos anillos monocíclicos o un anillo bicíclico), 3 o 4 estructuras de anillo diferentes. La diferencia en el número de estructuras de anillo de cada sustituto puede ser de aproximadamente o menos de aproximadamente 3, 2, 1 o 0. Estos valores pueden usarse para definir un intervalo, como de aproximadamente 3 anillos a aproximadamente 0 anillos.
Los compuestos de la presente divulgación también pueden tener simetría con, o alrededor de, la estructura o estructuras del núcleo o del anillo central. Como se usa en la presente, el término "simetría" se refiere a la cualidad de los compuestos de la presente divulgación que se componen de los mismos sustituyentes alrededor de la estructura o estructuras del núcleo o del anillo central. Los compuestos pueden mostrar simetría al tener una misma estructura de anillo de grupo de enlace sustituido en una o más de la estructura o estructuras del anillo central. Por ejemplo, cada anillo de un núcleo o estructura central de bifenilo puede sustituirse con la misma estructura de anillo de grupo de enlace.
El compuesto usado en un método descrito en la presente tiene la Fórmula (I):
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde:
el anillo A es un arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 14 miembros que comprende carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un cicloalquilo C3-14;
el anillo BC es de fórmula (Ia) o (Ib);
Figure imgf000011_0001
siempre que cuando el anillo BC sea de fórmula (la), entonces el anillo B sea un arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 14 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros que comprende carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un cicloalquilo C3-14, y el anillo C es arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 14 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, un heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros que comprende carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o cicloalquilo C3-14; y
los átomos del anillo C, a los que están unidos el sustituyente R4 y el anillo B, pueden ser carbono o nitrógeno;
es un enlace simple o un enlace doble;
siempre que cuando el anillo BC sea de fórmula (Ib), entonces el anillo B y el anillo C sean cada uno independientemente un heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o cicloalquilo C3-14; y
el anillo B y el anillo C están unidos a través de un átomo de carbono del anillo cuaternario para formar una estructura espiro;
el anillo D es un arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 14 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un cicloalquilo C3-14;
L1 es un enlace, (CR14R15)tC(O)NR13(CR14R15)t-, -(CR14R15)tNR13C(O)(CR14R15)t -, -O-, -(CR14R15)p-, -(CR14R15)p-O-, -O(CR14R15)p-, -(CR14R15)p-O-(CR14R15)p-, -NR13-,-(CR14R15)tNR13(CR14R15)t -, -NH-, -(CR14R15)tNH(CR14R15)t-, -CR13=CR13-, -C=C-, -SO2-, - (CR14R15)tSO2(CR14R15)t -, -(CR14R15)tSO2NR13(CR14R15)t -, -(CR14R15)tNR13SO2(CR14R15)t -,-(CR14R15)tNR13SO2NR13(CR14R15)t -, -(CR14R15)tNR13C(O)O(CR14R15)t -, -NR13C(O)O-, - (CR14R15)tO(CO)NR13(CR14R15)t -, -O(CO)NR13-, -NR13C(O)NR13- o -(CR14R15)tNR13C(O)NR13(CR14R15)t;
L2 es un enlace, -(CR29R30)tC(O)NR28(CR29R30)t-, -(CR29R30)tNR28C(O)(CR29R30)t -, -O-, -(CR29R30)q-, -(CR29R30)q-O-, -O(CR29R30)q-, -(CR29R30)q-O-(CR29R30)q-, -NR28-, - (CR29R30)wNR28(CR29R30)w-, -NH-, -(CR29R30)wNH(CR29R30)w-, -CR28=CR28-, -C=C-, -SO2-, - (CR29R30)wSO2(CR29R30)w-, -(CR29R30)wSO2NR28(CR29R30)w-,-(CR29R30)wNR28SO2(CR29R30)w-, -(CR29R30)wNR28SO2NR28(CR29R30)w-, -(CR29R30)wNR28C(O)O(CR29R30)w-, -NR28C(O)O-, - (CR29R30)wO(CO)NR28(CR29R30)w-, -O(CO)NR28-, -NR28C(O)NR28- o -(CR29R30)wNR28C(O)NR28(CR29R30)w-;
cada R13 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o y -N(alquilo C1-4)2 ;
R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4;
cada R28 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4o y -N(alquilo C1-4)2 ;
R29 y R30 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, NH2, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4;
R4 es halo, oxo, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6;
R5, R6, R31 y R32 se seleccionan cada uno independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 -alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2,ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaC(=NOH)NRaRa, NRaC(=NCN)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R5, R6, R31 y R32 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Rb;
alternativamente, dos sustituyentes R5 adyacentes en el anillo D, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de fenilo fusionado, un anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros fusionado, un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado o un anillo de cicloalquilo C3-6 fusionado, en donde el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros fusionado y el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado tienen cada uno 1-4 heteroátomos como anillo miembros seleccionados de N, O y S, y en donde el anillo de fenilo fusionado, el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros fusionado, el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y el anillo de cicloalquilo C3-6 fusionado están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb;
alternativamente, dos sustituyentes R5 en el mismo átomo de carbono del anillo D, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros espiro, o un anillo de cicloalquilo C3-6 espiro, en donde el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros espiro tiene 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S y en donde el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros espiro y el anillo de cicloalquilo C3-6 espiro están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb;
alternativamente, dos sustituyentes R6 adyacentes en el anillo A, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de fenilo fusionado, un anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros fusionado, un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado, o un anillo de cicloalquilo C3-6 fusionado, en donde el anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros fusionado y el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, y en donde el anillo de fenilo fusionado, el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros fusionado, el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y el anillo de cicloalquilo C3-6 fusionado están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb;
alternativamente, dos sustituyentes R6 en el mismo átomo de carbono del anillo A, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros espiro, o un anillo cicloalquilo C3-6 espiro, en donde el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros espiro tiene 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, y en donde el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros espiro y el anillo de cicloalquilo C3-6 espiro están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb;
alternativamente, dos sustituyentes R31 adyacentes en el anillo C, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de fenilo fusionado, un anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros fusionado, un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado, o un anillo de cicloalquilo C3-6 fusionado, en donde el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros fusionado y el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, y en donde el anillo de fenilo fusionado, el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros fusionado, el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y el anillo de cicloalquilo C3-6 fusionado están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb;
alternativamente, dos sustituyentes R31 en el mismo átomo de carbono del anillo C, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros espiro, o un anillo de cicloalquilo C3-6 espiro, en donde el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros espiro tiene 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, y en donde el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros espiro y el anillo de cicloalquilo C3-6 espiro están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb;
alternativamente, dos sustituyentes R32 adyacentes en el anillo B, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de fenilo fusionado, un anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros fusionado, un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado, o un anillo de cicloalquilo C3-6 fusionado, en donde el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros fusionado y el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, y en donde el anillo de fenilo fusionado, el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros fusionado, el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y el anillo de cicloalquilo C3-6 fusionado están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb;
alternativamente, dos sustituyentes R32 en el mismo átomo de carbono del anillo B, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros espiro, o un anillo de cicloalquilo C3-6 espiro, en donde el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros espiro tiene 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, y en donde el anillo de heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros espiro y el anillo de cicloalquilo C3-6 espiro están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb;
cada Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rd;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10 -alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc-, NRcC(=NCN)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rd;
alternativamente, dos sustituyentes Rb unidos al mismo átomo de carbono del anillo tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 espiro o un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros espiro, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rf;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rc están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rf;
cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 miembros, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, NRgC(=NOH)NRgRg, NRgC(=NCN)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 -alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rn ;
cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, NHOR°, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NROR°, C(O)OR°, OC(O)R°, OC(O)NROR°, NHR°, NR°R°, NR2 C(O)R°, NR2 C(O)NR°R°, NR2 C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR2 C(=NR°)NR°R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NR°S(O)2R°, NR°S(O)2NR°R°, y S(O)2NR°R°, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, y S(O)2NReRe, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-alquilo C1-4- de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rf;
cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rf;
cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes RP ;
cada Rp se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6- 10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr. NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr y S(O)2NRrRr, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rp está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;
alternativamente, dos sustituyentes Ra cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh; cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, arilo C6-10-alquilo C1-4-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, NRiC(=NOH)NRiRi, NRiC(=NCN)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, y S(O)2NRiRi, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de cada Rh están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Ri;
cada Rj se selecciona independientemente de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, alquenilo C2-4, haloalquilo C1-4y haloalcoxi C1-4 de Rj están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rq; alternativamente, dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; alternativamente, dos sustituyentes Rc cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rf;
alternativamente, dos sustituyentes Re cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rf;
alternativamente, dos sustituyentes Rg cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rp;
alternativamente, dos sustituyentes Ri cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rq;
alternativamente, dos sustituyentes Rk cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rq;
alternativamente, dos sustituyentes Ro cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rq; y
alternativamente, dos sustituyentes Rr cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rq;
cada Rj, Rk, Ro o Rr se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 de Rj, Rk, Ro o Rr están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq;
cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH2, halo, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C3-6, NHR12 y NR12R12, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituidos con halo, OH, CN, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R12 es independientemente alquilo C1-6;
el subíndice n es un número entero de 0, 1, 2 o 3;
el subíndice m es un número entero de 0, 1,2 o 3;
el subíndice u es un número entero de 0, 1,2 o 3;
el subíndice v es un número entero de 0, 1,2 o 3;
cada subíndice p es independientemente un número entero de 1,2 o 3;
cada subíndice t es independientemente un número entero de 0, 1,2 o 3;
cada subíndice q es independientemente un número entero de 1,2 o 3; y
cada subíndice w es independientemente un número entero de 0, 1,2 o 3.
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000015_0001
a sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000015_0002
a sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde
el anillo B es un arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un cicloalquilo C3-10;
el anillo C es arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o cicloalquilo C3-10; los átomos del anillo C, a los que están unidos el sustituyente 4 y el anillo B, son carbono; y
es un enlace simple o un enlace doble.
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000015_0003
a sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde
el anillo B es un fenilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionado de N, O y S, o un cicloalquilo C3-6;
el anillo C es fenilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un cicloalquilo C3-6;
los átomos del anillo C, a los que están unidos el sustituyente R4 y el anillo B, son carbono; y
es un enlace simple o un enlace doble.
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000016_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde el anillo B y el anillo C son cada uno independientemente heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros o cicloalquilo C3-10.
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000016_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde el anillo B y el anillo C son cada uno independientemente heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o cicloalquilo C3-7.
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto de Fórmula (IIa):
Figure imgf000016_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde:
Z1 es N o CR1;
Z2 es N o CR2 ;
Z3 es N o CR3 ;
el anillo B es un fenilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionado de N, O y S, o un cicloalquilo C3-6;
R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, arilo, arilo C6-10-alquilo C1-4-, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)- alquilo C1-4-, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, CN, OR7, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, NH2, -NHR7, -NR7R7, NHOR7, C(O)R7, C(O)NR7R7, C(O)OR7, OC(O)R7, OC(O)NR7R7 , NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, NR7C(O)NR7R7, C(=NR7)R7, C(=NR7)NR7R7, NR7C(=NR7)NR7R7, NR7S(O)R7, NR7S(O)2R7, NR7S(O)2NR7R7, S(O)R7, S(O)NR7R7, S(O)2R7, y S(O)2NR7R7, en donde cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-4-, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R1, R2, R3 y R7 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rd independientemente seleccionados.
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto de Fórmula (IIb):
Figure imgf000017_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde: el sustituyente
Figure imgf000017_0002
es
Figure imgf000017_0003
en donde X1, X2 y X3 son cada uno independientemente N o CH; el anillo E es heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros fusionado; R6A es H o alquilo C1-6; y cada subíndice m es independientemente un número entero de 0, 1 o 2.
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde cada R32 es independientemente alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4K
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde Z1 es CR1, Z2 es CR2 y Z3 es CR3.
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde cada uno de Z1, Z2 y Z3 es CH.
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde
L1 es un enlace, -(CR14R15)tC(O)NR13(CR14R15)t-, -(CR14R15)tNR13C(O)(CR14R15)t-, -O-,-(CR14R15)p-, -(CR14R15)p-O-, -O(CR14R15)p-, -(CR14R15)p-O-(CR14R15)p-, -NR13-,-(CR14R15)tNR13(CR14R15)t-, -NH-, -(CR14R15)tNH(CR14R15)t-, -CR13=CR13-, -C=C-, -SO2-,-(CR14R15)tSO2(CR14R15)t-, -(CR14R15)tSO2NR13(CR14R15)t-, -(CR14R15)tNR13SO2(CR14R15)t-,-(CR14R15)tNR13SO2NR13(CR14R15)t-, -(CR14R15)tNR13C(O)O(CR14R15)t-, -NR13C(O)O-,-(CR14R15)tO(CO)NR13(CR14R15)t-, -O(CO)NR13-, -NR13C(O)NR13- o (CR14R15)tNR13C(O)NR13(CR14R15)t;
cada subíndice p es independientemente un número entero de 1 o 2; y
cada subíndice t es independientemente un número entero de 0, 1 o 2.
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde R13 es H, R14 es H y R15 es H.
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde L1 es un enlace, -C(O)NH-,-NHC(O)-, -O-, -NH-, -CH=CH-, -C=C-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -NHSO2NH-,-NHC(O)O-, -NHC(O)O-, -O(CO)NH-, -O(CO)NH-, -NHC(O)NH- o -NHC(O)NH.
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde
L2 es un enlace, -(CR29R 30)tC(O)NR28(CR29R30)t-, -(CR29R30)tNR28C(O)(CR29R30)t-, -O-,-(CR29R30)q- -(CR29R30)q-O-, -O(CR29R30)q-, -(CR29R30)q-O-(CR29R30)q-, -NE28-,-(CR29R30)WNR28(CR29R30)W-, -NH-, -(CR29R30)wNH(CR29R30)w-, -CR28=CR28-, -Ce C-, -SO2-,-(CR29R30)wSO2(CR29R30)w-, (CR29R30)wSO2NR28(CR29R30)w-, (CR29R30)wNR28SO2(CR29R30)w-, -(CR29R30)wNR28SO2NR28(CR29R30)w-, -(CR29R30)wNR28C(O)O(CR29R30)w-, -NR28C(O)O-,-(CR29R30)wO(CO)NR28(CR29R30)w-, -O(CO)NR28-, -NR28C(O)NR28- o -(CR29R30)wNR28C(O)NR28(CR29R30)w-;
cada subíndice t es independientemente un número entero de 0, 1 o 2;
cada subíndice q es independientemente un número entero de 1 o 2; y
cada subíndice w es independientemente un número entero de 0, 1 o 2.
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde R28 es H, R29 es H y R30 es H.
El compuesto usado en un método descrito en la presente es el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde L2 es un enlace, -C(O)NH-,-NHC(O)-, -O-, -NH-, -CH=CH-, -C=C-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -NHSO2NH-,-NHC(O)O-, -NHC(O)O-, -O(CO)NH-, -O(CO)NH-, -NHC(O)NH- o -NHC(O)NH
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (IV):
Figure imgf000018_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde:
el anillo A es heteroarilo de 5 a 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros, arilo C6-10 o cicloalquilo C3-10 , en donde el heteroarilo de 5 a 14 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de B, P, N, O y S, en donde el átomo de N, P o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R20;
L es un enlace, -NH-, -O-, -C(O)NH-, -C(=S)NH-, -C(=NH)NH-, -C(=NOH)NH-, -C(=NCN)NH-, -CH2O- o -OCH2-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH- está unido al anillo A;
R21 y R22 son cada uno independientemente halo, alquilo C1-6 o CN;
R23 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R25 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2 , -NHalquilo C1-4-N(alquilo C1-4) 2 ;
R26 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2 , -NHalquilo C1-4-N(alquilo C1-4)2 ;
R24 se selecciona de H, alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NCN)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2 Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 y S(O)2NRaRa, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R24 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;
cada uno de R20 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, arilo C3-6 cicloalquilo C1-4, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Ra1, C(O)NRa1Ra1, C(O)ORa1, C(O)NRa1S(O)2Ra1, OC(O)Ra1, OC(O)NRa1Ra1, NHRa1, NRa1 Ra1, NRa1C(O)Ra1, NRa1C(=NRa1)Ra1, NRa1C(O)ORa1, NRa1C(O)NRa1Ra1, C(=NRa1)Ra1, C(=NOH)Ra1, C(=NOH)NRa1, C(=NCN)NRa1 Ra1 , NRa1C(=NCN)NRa1 Ra1, C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1C(=NRa1)NRa1 Ra1, NRa1S(O)Ra1, NRa1S(O)2Ra1, NRa1S(O)2NRa1Ra1, S(O)Ra1, S(O)NRa1Ra1, S(O)2Ra1, S(O)2NRa1C(O)Ra1,-P(O)Ra1Ra1, -P(O)(ORa1)(ORa1), -B(OH)2, -B(ORa1)2 y S(O)2NRa1Ra1, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14- alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R20 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;
cada R27 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, arilo C3-6 cicloalquilo C1-4, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14- alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Ra2, C(O)NRa2Ra2, C(O)ORa2, C(O)NRa2S(O)2Ra2, OC(O)Ra2, OC(O)NRa2Ra2, NHRa2, NRa2Ra2, NRa2C(O)Ra2, NRa2C(=NRa2)Ra2, NRa2C(O)ORa2, NRa2C(O)NRa2Ra2, C(=NRa2)Ra2, C(=NOH)Ra2, C(=NOH)NRa2, C(=NCN)NRa2Ra2, NRa2C(=NCN)NRa2Ra2, C(=NRa2)NRa2Ra2, NRa2C(=NRa2)NRa2Ra2, NRa2S(O)Ra2, NRa2S(O)2Ra2, NRa2S(O)2NRa2Ra2, S(O)Ra2, S(O)NRa2Ra2, S(O)2Ra2, S(O)2NRa2C(O)Ra2, - P(O)Ra2Ra2, -P(O)(ORa2)(ORa2), -B(OH)2, -B(ORa2)2 y S(O)2NRa2Ra2, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14 -C1-4alquilo-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R27 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes R20 unidos al mismo átomo de carbono del anillo tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman cicloalquilo C3-6 espiro o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros espiro, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados; o dos sustituyentes R27 unidos al mismo átomo de carbono del anillo tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman cicloalquilo C3-6 espiro o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros espiro, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados; cada uno de R1, Ra1 y Ra2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de Ra, Ra1 y Ra2 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, arilo C6-10, heteroarilo de 5-14 miembros, cicloalquilo C3-14, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, C(O)NReS(O)2Re, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(=NRe)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, S(O)2NReC(O)Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, -P(O)ReRe, -P(O)(ORe)(ORe), -B(OH)2, -B(ORe)2 y S(O)2NReRe, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-14 miembros, cicloalquilo C3-14, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;
cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3- i 0-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)- alquiloC1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, OH, NH2, NO2,NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, C(O)NRcS(O)2Rc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NOH)Rc, C(=NOH)NRc, C(=NCN)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(=NRc)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)2, -B(ORc)2 y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4 -, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de Rb están además cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;
cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, C(O)NRgS(O)2Rg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(=NRg)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, S(O)2NRgC(O)Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, -P(O)RgRg, -P(O)(ORg)(ORg), -B(OH)2, -B(ORg)2 y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rn independientemente seleccionados;
cada Rn es un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, c N, NhORo, ORo, SR°, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, C(O)NRoS(O)2Ro, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHR°, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(=NRo)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, S(O)2NRoC(O)Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, -P(O)RoRo, - P(O)(ORo)(ORo), -B(OH)2, -B(ORo)2 y S(O)2NRoRo, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rp independientemente seleccionados; cada Rp se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrR,r C(O)ORr, C(O)NRrS(O)2Rr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(=NRr)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, S(O)2NRrC(O)Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, -P(O)RrRr, -P(O)(ORr)(ORr), -B(OH)2, -B(ORr)2 y S(O)2NRrRr, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1- 4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rp están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Ra junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Ra1 junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Ra2 junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1-6, 1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, C(O)NRiS(O)2Ri, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(=NRi)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, S(O)2NRiC(O)Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, -P(O)RiRi, - P(O)(ORi)(ORi), -B(OH)2, -B(ORi)2 y S(O)2NRiRi, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rh están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj independientemente seleccionados;
cada Rj se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, C(O)NRkS(O)2Rk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(=NRk)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, S(O)2NRkC(O)Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, -P(O)RkRk, -P(O)(ORk)(ORk), - B(OH)2, -B(ORk)2 y S(O)2NRkRk, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4 de Rj están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;
o dos sustituyentes cualquiera Rc junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Re junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Rg junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Ri junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Rk junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Ro junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Rr junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
cada Ri, Rk, Ro o Rr se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 de Ri, Rk, Ro o Rr están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, -COOH, B(OH)2, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, CN, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;
el subíndice m es un número entero de 0, 1, 2 o 3;
el subíndice n es un número entero de 0, 1, 2 o 3;
el subíndice p es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y
es un enlace simple o un enlace doble para que el anillo de imidazol de 5 miembros siga siendo aromático.
En ciertas realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 5 a 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros, arilo C6-10 o cicloalquilo C3-10, en donde el heteroarilo de 5 a 14 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros tiene cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre B, P, N, O y S, en donde el átomo de N, P o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R20;
L es un enlace, -NH-, -O-, -C(O)NH-, -CH2O- o -OCH2-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH- está unido al anillo A;
cada uno de R21 y R22 es independientemente halo, alquilo C1-6 o CN;
R23 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R25 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2 ;
R26 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHalquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2 ;
R24 se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NCN)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2 Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 y S(O)2NRaRa, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R24 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;
cada R20 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, arilo C3-6, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Ra1, C(O)NRa1Ra1, C(O)ORa1, C(O)NRa1S(O)2Ra1, OC(O)Ra1, OC(O)NRa1Ra1, NHRa1, NRa1 Ra1, NRa1C(O)Ra1, NRa1C(=NRa1)Ra1, NRa1C(O)ORa1, NRa1C(O)NRa1Ra1, C(=NRa1)Ra1, C(=NOH)Ra1, C(=NOH)NRa1, C(=NCN)NRa1 Ra1 , NRa1C(=NCN)NRa1 Ra1, C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1S(O)Ra1, NRa1S(O)2Ra1, NRa1S(O)2NRa1Ra1, S(O)Ra1, S(O)NRa1Ra1, S(O)2Ra1, S(O)2NRa1C(O)Ra1, - P(O)Ra1Ra1, -P(O)(ORa1)(ORa1), -B(OH)2, -B(ORa1)2 y S(O)2NRa1Ra1, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-de R 20 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;
cada R27 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, N, NO2, OR32, SRa2, NHORa2, C(O)Ra2, C(O)NRa2Ra2, C(O)ORa2, C(O)NRa2S(O)2Ra2, OC(O)Ra2, OC(O)NRa2Ra2, NHRa2, NRa2Ra2, NRa2C(O)Ra2, NRa2C(=NRa2)Ra2, NRa2C(O)ORa2, NRa2C(O)NRa2Ra2, C(=NRa2)Ra2, C(=NOH)Ra2, C(=NOH)NRa2, C(=NCN)NRa2Ra2 , NRa2C(=NCN)NRa2Ra2, C(=NRa2)NRa2Ra2, N Ra2C(=NRa2)NRa2Ra2, NRa2S(O)Ra2, NRa2S(O)2Ra2, NRa2S(O)2NRa2Ra2, S(O)Ra2, S(O)NRa2Ra2, S(O)2Ra2, S(O)2NRa2C(O)Ra2, - P(O)Ra2Ra2, -P(O)(ORa2)(ORa2), -B(OH)2, -B(ORa2)2 y S(O)2NRa2Ra2, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-de R27 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes R20 unidos al mismo átomo de carbono del anillo tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman cicloalquilo C3-6 espiro o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros espiro, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados; o dos sustituyentes R27 unidos al mismo átomo de carbono del anillo tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman cicloalquilo C3-6 espiro o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros espiro, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados; cada uno de Ra, Ra1 y Ra2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de Ra, Ra1 y Ra2 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, arilo C6-10, heteroarilo de 5-14 miembros, cicloalquilo C3-14, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, C(O)NReS(O)2Re, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(=NRe)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, S(O)2NReC(O)Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, -P(O)ReRe, -P(O)(ORe)(ORe), -B(OH)2, -B(ORe)2 y S(O)2NReRe, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-14 miembros, cicloalquilo C3-14, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;
cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)- alquiloC1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, OH, NH2, NO2,NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, C(O)NRcS(O)2Rc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NOH)Rc, C(=NOH)NRc, C(=NCN)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(=NRc)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)2, -B(ORc)2 y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4 -, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de Rb están además cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;
cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, C(O)NRgS(O)2Rg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(=NRg)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, S(O)2NRgC(O)Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, -P(O)RgRg, -P(O)(ORg)(ORg), -B(OH)2, -B(ORg)2 y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rn independientemente seleccionados;
cada Rn es un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, c N, NhORo, ORo, SR°, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, C(O)NRoS(O)2Ro, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHR°, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(=NRo)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, S(O)2NRoC(O)Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, -P(O)RoRo, - P(O)(ORo)(ORo), -B(OH)2, -B(ORo)2 y S(O)2NRoRo, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3- i 0-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rp independientemente seleccionados; cada Rp se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrR,r C(O)ORr, C(O)NRrS(O)2Rr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(=NRr)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, S(O)2NRrC(O)Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, -P(O)RrRr, -P(O)(ORr)(ORr), -B(OH)2, -B(ORr)2 y S(O)2NRrRr, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1- 4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rp están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Ra junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Ra1 junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Ra2 junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1-6, 1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, C(O)NRiS(O)2Ri, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(=NRi)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, S(O)2NRiC(O)Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, -P(O)RiRi, - P(O)(ORi)(ORi), -B(OH)2, -B(ORi)2 y S(O)2NRiRi, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rh están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj independientemente seleccionados;
cada Rj se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, C(O)NRkS(O)2Rk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(=NRk)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, S(O)2NRkC(O)Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, -P(O)RkRk, -P(O)(ORk)(ORk), - B(OH)2, -B(ORk)2 y S(O)2NRkRk, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4 de Rj están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;
o dos sustituyentes cualquiera Rc junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Re junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Rg junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Ri junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Rk junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Ro junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
o dos sustituyentes cualquiera Rr junto con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;
cada Ri, Rk, Ro o Rr se selecciona independientemente de H, alquilo C1-64, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 de Ri, Rk, Ro o Rr están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;
cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, -COOH, B(OH)2, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, CN, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;
el subíndice m es un número entero de 0, 1, 2 o 3;
el subíndice n es un número entero de 0, 1,2 o 3;
el subíndice p es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y “ ~ es un enlace simple o un enlace doble para que el anillo de imidazol de 5 miembros siga siendo aromático.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV), (1) cuando L es un enlace, el anillo A no es 2-benzoxazolilo; (2) cuando L es un enlace, el anillo A no es [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2-ilo; (3) cuando L es -NH-, el anillo A no es 1,7-naftiridin-8-ilo o pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilo; y (4) cuando L es -C(O)NH-, el anillo A no es 2-piridilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV), (1) cuando L es un enlace, el anillo A no es 2-benzoxazolilo; (2) cuando L es -NH-, el anillo A no es 1,7-naftiridin-8-ilo o pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilo; y (3) cuando L es -C(O)NH-, el anillo A no es 2-piridilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV), (1) cuando L es un enlace, el anillo A no es 2-benzoxazolilo; (2) cuando L es un enlace, el anillo A no es [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2-ilo; (3) cuando L es -NH-, el anillo A no es 1,7-naftiridin-8-ilo o pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilo; o (4) cuando L es -C(O)NH-, el anillo A no es 2-piridilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV), (1) cuando L es un enlace, el anillo A no es 2-benzoxazolilo; (2) cuando L es -NH-, el anillo A no es 1,7-naftiridin-8-ilo o pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilo; o (3) cuando L es -C(O)NH-, el anillo A no es 2-piridilo.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV) tienen la subfórmula (V):
Figure imgf000025_0001
en donde el anillo A, el conector L, los sustituyentes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 y los subíndices m, n y p son como se definen en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV) o (V) tienen la subfórmula (Va):
Figure imgf000025_0002
R28 es H o alquilo C1-6. El subíndice q es un número entero de 1, 2 o 3. El subíndice p es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En algunas realizaciones, R28 es H. En otras realizaciones, R28 es metilo. En algunas realizaciones, el subíndice q es 1. El conector L, los sustituyentes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 y los subíndices m, n y p son como se definen en cualquier realización de los compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización divulgada en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV), (V) o (Va) tienen la subfórmula (Va-1):
Figure imgf000026_0001
R28 es H o alquilo C1-6. En algunos casos, R28 es H. En otros casos, R28 es metilo. El conector L y los sustituyentes R20, R21, R22, R23 y R24 son como se definen en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV) o (V) tienen la subfórmula (Vb):
Figure imgf000026_0002
El subíndice q es un número entero de 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, el subíndice q es 1. El conector L, los sustituyentes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 y los subíndices m, n y p son como se definen en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV), (V) o (Vb) tienen la subfórmula (Vb-1):
Figure imgf000026_0003
El subíndice q es un número entero de 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, el subíndice q es 1. El conector L y los sustituyentes R20, R21, R22, R23 y R24 son como se definen en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV) o (V) tienen la subfórmula (Vc):
Figure imgf000026_0004
El subíndice q es un número entero de 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, el subíndice q es 1. El conector L, los sustituyentes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 y los subíndices m, n y p son como se definen en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV), (V) o (Vc) tienen la subfórmula (Vc-1):
Figure imgf000027_0001
El subíndice q es un número entero de 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, el subíndice q es 1. El conector L y los sustituyentes R20, R21, R22, R23 y R24 son como se definen en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV) o (V) tienen la subfórmula (Vd):
Figure imgf000027_0002
El subíndice q es un número entero de 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, el subíndice q es 1. El conector L, los sustituyentes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 y los subíndices m, n y p son como se definen en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV), (V) o (Vd) tienen la subfórmula (Vd-1):
Figure imgf000027_0003
El subíndice q es un número entero de 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, el subíndice q es 1. El conector L y los sustituyentes R20, R21, R22, R23 y R24 son como se definen en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV) o (V) tienen la subfórmula (Ve):
Figure imgf000027_0004
R28 es H o alquilo C1-6. El subíndice q es un número entero de 1,2 o 3. En algunos casos, R28 es H. En otros casos, R28 es metilo. En algunos casos, el subíndice q es 1. El conector L, los sustituyentes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 y los subíndices m, n y p son como se definen en cualquier realización de los compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización divulgada en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV), (V) o (Ve) tienen la subfórmula (Ve-1):
Figure imgf000028_0001
R28 es H o alquilo Ci-6. El subíndice q es un número entero de 1, 2 o 3. En algunos casos, R28 es H. En otros casos, R28 es metilo. En algunos casos, el subíndice q es 1. El conector L y los sustituyentes R20, R21, R22, R23 y R24 son como se definen en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV) o (V) tienen la subfórmula (Vf):
Figure imgf000028_0002
El subíndice q es un número entero de 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, el subíndice q es 1. El conector L, los sustituyentes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 y los subíndices m, n y p son como se definen en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV), (V) o (Vf) tienen la subfórmula (Vf-1):
Figure imgf000028_0003
El subíndice q es un número entero de 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, el subíndice q es 1. El conector L y los sustituyentes R20, R21, R22, R23 y R24 son como se definen en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV) o (V) tienen la subfórmula (Vg):
Figure imgf000028_0004
El subíndice q es un número entero de 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, el subíndice q es 1. El conector L, los sustituyentes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 y los subíndices m, n y p son como se definen en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV), (V) o (Vg) tienen la subfórmula (Vg-1):
Figure imgf000028_0005
El conector L, los sustituyentes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 y los subíndices m, n en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV), (V) o (Vg) tienen la subfórmula (Vg-2):
Figure imgf000029_0001
El conector L y los sustituyentes R20, R21, R22, R23 y R24 son como se definen en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV) o (V) tienen la subfórmula (Vh):
Figure imgf000029_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos. El conector L, los sustituyentes R20, R21, R22, R23, R24 R25, R26 y R27, y los subíndices m, n, p y q son como se definen en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV), (V) o (Vh) tienen la subfórmula (Vh-1):
Figure imgf000029_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos. El conector L, los sustituyentes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 y los subíndices m, n y p son como se definen en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (IV), (V) o (Vh) tienen la subfórmula (Vh-2):
Figure imgf000029_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos. El conector L y los sustituyentes R20, R21, R22, R23 y R24 son como se definen en cualquier realización de compuestos de Fórmula (IV) o cualquier realización como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 5 a 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros o arilo C6-10, en donde el heteroarilo de 5 a 14 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros tienen cada uno 1 -4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de B, P, N, O y S, en donde el átomo de N, P o
S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con
1,2 o 3 sustituyentes R20.
En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 5 a 14 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 14 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros tienen cada uno 1­ 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R20.
En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 14 miembros tiene 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde el átomo N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R20. En algunas realizaciones, el anillo A es heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros tiene cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R20.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV) o (V), o cualquier realización divulgada en la presente, el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000030_0002
en donde cada subíndice q es independientemente un número entero de 1, 2, 3 o 4; cada R28 es independientemente H o alquilo C1-6; y la línea ondulada indica el punto de unión a L. En algunos casos, q es 1. En otros casos, R28 es H. En otros casos, R28 es metilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV) o (V), o cualquier realización divulgada en la presente, el anillo A es
Figure imgf000030_0001
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV) o (V), o cualquier realización divulgada en la presente, el anillo A es
Figure imgf000031_0001
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV) o (V), o cualquier realización divulgada en la presente, el anillo A es
Figure imgf000031_0002
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV) o (V), o cualquier realización divulgada en la presente, el anillo A es
Figure imgf000031_0003
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV) o (V), o cualquier realización divulgada en la presente, el anillo A es
Figure imgf000031_0004
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV) o (V), o cualquier realización divulgada en la presente, el anillo A es
Figure imgf000031_0005
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV) o (V), o cualquier realización divulgada en la presente, el anillo A es
Figure imgf000031_0006
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV) o (V), o cualquier realización divulgada en la presente, el anillo A es
Figure imgf000032_0001
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV) o (V), o cualquier realización divulgada en la presente, el anillo A es
Figure imgf000032_0002
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV) o (V), o cualquier realización divulgada en la presente, el anillo A es
Figure imgf000032_0003
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV) o (V), o cualquier realización divulgada en la presente, el anillo A es
Figure imgf000032_0004
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV), (V), (Va), (Va-1), (Vb), (Vb-1), (Vc), (Vc-1), (Vd), (Vd-1), (Ve), (Ve-1), (Vf), (Vf-1), (Vg), (Vg-1), (Vg-2), (Vh), (Vh-1), o (Vh-2), o cualquier realización divulgada en la presente, L es -C(O)NH-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH- está unido al anillo A. En otras realizaciones, L es NH. En otras realizaciones, L es un enlace. En otras realizaciones, L es -OCH2-, en donde el átomo de oxígeno en el enlace -OCH2- está unido al anillo A. En algunas realizaciones, L es un enlace, -C(O)NH-, o -OCH2-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH- y el átomo de oxígeno en el enlace -OCH2- está unido al anillo A. En algunas realizaciones, L es un enlace o -C(O)NH-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH-está unido al anillo A. En algunas realizaciones, L es un enlace, -NH-, o -C(O)NH-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH- está unido al anillo A.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV), (V), (Va), (Va-1), (Vb), (Vb-1), (Vc), (Vc-1), (Vd), (Vd-1), (Ve), (Ve-1), (Vf), (Vf-1), (Vg), (Vg-1), (Vg-2), (Vh), (Vh-1), o (Vh-2), o cualquier realización divulgada en la presente, R21 y R22 son cada uno independientemente Cl, CN o metilo. En algunos casos, R21 y R22 son cada uno alquilo C1-6. En otros casos, R21 y R22 son cada uno metilo. En otros casos, R21 y R22 son cada uno halo. En otros casos, R21 y R22 son cada uno Cl. En otros casos, R21 es halo y R22 es alquilo C1-6. En otros casos, R21 es alquilo C1-6 y R22 es halo. En otros casos, R21 es metilo y R22 es Cl. En otros casos, R21 es Cl y R22 es metilo. En algunos casos, los sustituyentes R21 y R22 son iguales (por ejemplo, tanto R21 como R22 son metilo, Cl o CN). En algunos casos, los sustituyentes R21 y R22 son diferentes.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV), (V), (Va), (Va-1), (Vb), (Vb-1), (Vc), (Vc-1), (Vd), (Vd-1), (Ve), (Ve-1), (Vf), (Vf-1), (Vg), (Vg-1), (Vg-2), (Vh), (Vh-1), o (Vh-2), o cualquier realización divulgada en la presente, R20 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados, halo, CN, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados, heterocicloalquilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados, fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, cada R20 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Ra1, C(O)NRa1Ra1, C(O)ORa1, OC(O)Ra1, OC(O)NRa1Ra1, NHRa1, NRa1Ra1, NRa1C(O)Ra1, y NRa1C(O)ORa1, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R20 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, cada R20 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, ORa1, y C(O)Ra1, en donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R20 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados.
En algunos casos, R20 es H, alquilo C1-6, 2-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxipropilo, (S)-2-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, 1-(hidroximetil)ciclopropil)metilo, (S)-(2,3-dihidroxipropil)-1 -metilo, (2,3-dihidroxipropil)-1 -metilo, (R)-(2,3-dihidroxipropil)-1 -metilo, carboximetilo, 1 -acetilpiperidin-4-ilo, 4-carboxi-4-metilciclohexilo, 3-(metilsulfonamido)propilo, trans-(4-carboxiciclohexil)metilo, cis-(4-carboxiciclohexil)metilo, (3-carboxipirrolidin-1 -il)metilo, (R)-(3-carboxipirrolidin-1 -il)metilo, (S)-(3-carboxipirrolidin-1 -il)metilo, (3-hidroxipirrolidin-1 -il)metilo, (R)-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metilo, (S)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)metilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-(dimetilamino)acetilo, (5-cianopiridin-3-il)metoxi, (2-carboxipiperidin-1 -il)metilo, (R)-(2-carboxipiperidin-1 -il)metilo, (S)-(2-carboxipiperidin-1 -il)metilo, halo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, o CN. En otros casos R20 es alquilo C1-6, 2-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxipropilo, (S)-2-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, 1 -(hidroximetil)ciclopropil)metilo, (S)-(2,3-dihidroxipropil)-1 -metilo, (2,3-dihidroxipropil)-1 -metilo, (R)-(2,3-dihidroxipropil)-1 -metilo, carboximetilo, 1 -acetilpiperidin-4-ilo, 4-carboxi-4-metilciclohexilo, 3-(metilsulfonamido)propilo, trans-(4-carboxiciclohexil)metilo, cis-(4-carboxiciclohexil)metilo, (3-carboxipirrolidin-1 -il)metilo, (R)-(3-carboxipirrolidin-1 -il)metilo, (S)-(3-carboxipirrolidin-1 -il)metilo, (3-hidroxipirrolidin-1 -il)metilo, (R)-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metilo, (S)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)metilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-(dimetilamino)acetilo, (5-cianopiridin-3-il)metoxi, (2-carboxipiperidin-1 -il)metilo, (R)-(2-carboxipiperidin-1 -il)metilo, (S)-(2-carboxipiperidin-1 -il)metilo, halo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, o CN. En algunos casos, R20 es H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) o 2-hidroxipropilo (por ejemplo, (R)-2-hidroxipropilo y (S)-2-hidroxipropilo). En algunos casos, R20 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo). En otros casos, R20 es (R)-2-hidroxipropilo o (S)-2-hidroxipropilo.
En algunos casos, R20 es H, alquilo C1-6, 2-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxipropilo, (S)-2-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, 1-(hidroximetil)ciclopropil)metilo, (S)-(2,3-dihidroxipropil)-1 -metilo, (2,3-dihidroxipropil)-1 -metilo, (R)-(2,3-dihidroxipropil)-1 -metilo, carboximetilo, 1 -acetilpiperidin-4-ilo, 4-carboxi-4-metilciclohexilo, 3-(metilsulfonamido)propilo, trans-(4-carboxiciclohexil)metilo, cis-(4-carboxiciclohexil)metilo, (3-carboxipirrolidin-1 -il)metilo, (R)-(3-carboxipirrolidin-1 -il)metilo, (S)-(3-carboxipirrolidin-1 -il)metilo, (3-hidroxipirrolidin-1 -il)metilo, (R)-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metilo, (S)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)metilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-(dimetilamino)acetilo, (5-cianopiridin-3-il)metoxi, (2-carboxipiperidin-1 -il)metilo, (R)-(2-carboxipiperidin-1 -il)metilo, (S)-(2-carboxipiperidin-1 -il)metilo, halo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, CN, trans-(4-carboxiciclohexil)etilo, cis-(4-carboxiciclohexil)etilo, 4-carboxiciclohexilo, trans-4-carboxiciclohexilo, cis-4-carboxiciclohexilo, 4-carboxibenzilo, 4-carboxiphenetilo, 2-(4-carboxi-4-metilciclohexil)metilo, 2-(4-carboxi-4-metilciclohexil)etilo, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1 -il)metilo, 4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo, 4-carboxi-4-metilciclohexilo, (S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)acetilo, (R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)acetilo, 4-carboxi-4-etilciclohexilo, N-isopropil-N-metilglicilo, (R)-3- carboxi-3-metilpirrolidin-1 -ilo, (S)-3-carboxi-3-metilpirrolidin-1 -ilo, (S)-1 -hidroxipropan-2-il)glicilo, (R)-1 -hidroxipropan-2-il)glicilo, (3-hidroxiciclobutil)glicilo, cis-(3-hidroxiciclobutil)glicilo, trans-(3-hidroxiciclobutil)glicilo, dimetilglicilo, N-etil-N-metilglicilo, etil(metil)amino)propanoilo, o 1-carboxiadamant-4-il.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV), (V), (Va), (Va-1), (Vb), (Vb-1), (Vc), (Vc-1), (Vd), (Vd-1), (Ve), (Ve-1), (Vf), (Vf-1), (Vg), (Vg-1), (Vg-2), (Vh), (Vh-1), o (Vh-2), o cualquier realización divulgada en la presente, R23 es H, metilo, CF3, CF2H o CH2F. En algunos casos, R23 es H. En otros casos, R23 es alquilo C1-6. En otros casos, R23 es metilo. En otros casos, R23 es haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV), o cualquier realización divulgada en la presente, R24 se selecciona de H, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4- 14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros) -alquilo C1-4-, C(O)Ra, C(O)NRaRa, y C(O)ORa, en donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R24 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV), o cualquier realización divulgada en la presente, R24 se selecciona de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-14, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4 -, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, y C(O)Ra, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-14, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R24 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rb independientemente s e le c c io n a d o s .
E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s d e c o m p u e s t o s d e F ó r m u la (IV ), o c u a lq u ie r r e a liz a c ió n d iv u lg a d a e n la p re s e n te ,
R 24 e s H , a lq u ilo C 1-6 o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t it u y e n t e s R b in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s , h a lo , C N , c ic lo a lq u ilo C3-6 o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t it u y e n t e s R b in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 6 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R b in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s , fe n ilo o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t it u y e n t e s R b in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s o h e te ro a r ilo d e 5 - 6 m ie m b ro s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t it u y e n t e s R b in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s . E n a lg u n o s c a s o s , R 24 e s H , a lq u ilo C 1-6 o p c io n a lm e n te s u s t itu id o co n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R b in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s . E n o tro s c a s o s , R 24 e s H . E n o tro s c a s o s , R 24 e s a lq u ilo C 1-6 (p o r e je m p lo , m e tilo ). E n o tro s c a s o s , R 24 e s a lq u ilo C 1-6 s u s t itu id o c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R b in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s . E n o tro s c a s o s , R 24 e s H , a lq u ilo C1-6 , 2 -h id ro x ip ro p ilo , ( R ) -2 -h id ro x ip ro p ilo , ( S ) -2 -h id ro x ip ro p ilo , 2 -h id ro x ie tilo , c ic lo a lq u ilo C3-6, c ic lo a lq u ilo C 3-6-a lq u ilo C 1 -4 -, 1 -( m e t ils u lfo n il)p ip e r id in -4 -ilo o t e tr a h id r o -2 H -p ir a n -4 -ilo .
E n a lg u n o s c a s o s , R 24 e s H , a lq u ilo C1-6 , 2 -h id ro x ip ro p ilo , ( R ) -2 -h id ro x ip ro p ilo , ( S ) -2 -h id ro x ip ro p ilo , 2 -h id ro x ie tilo , 1 -( m e t ils u lfo n il)p ip e r id in -4 -ilo , t e tr a h id r o -2 H -p ir a n -4 -ilo , (te tra h id ro -2 H -p ir a n -4 -il)m e tilo , 1 -(h id ro x im e til)c ic lo p ro p il)m e t ilo , ( S ) -( 2 ,3 -d ih id r o x ip ro p il)-1 -m e tilo , (2 ,3 -d ih id r o x ip ro p il)-1 -m e tilo , ( R ) -( 2 ,3 -d ih id ro x ip ro p il)-1 -m e tilo , c a rb o x im e tilo , 1 -a c e t ilp ip e r id in -4 -ilo , 4 -c a r b o x i-4 -m e t ilc ic lo h e x ilo , 3 -(m e tils u lfo n a m id o )p ro p ilo , t r a n s -( 4 -c a r b o x ic ic lo h e x il)m e t ilo , c is -( 4 -c a r b o x ic ic lo h e x il)m e t ilo , (3 -c a r b o x ip ir ro lid in -1 -il)m e tilo , ( R ) -( 3 -c a r b o x ip ir ro lid in -1 -il)m e tilo , ( S ) -( 3 -c a r b o x ip ir ro lid in -1 -il)m e tilo , (3 -h id ro x ip irr o lid in -1 -il)m e tilo , ( R ) -( 3 -h id ro x ip irro lid in -1 - il)m e tilo , ( S ) -( 3 -h id r o x ip ir r o lid in -1 -il)m e tilo , p ir r o lid in -1 -ilm e t ilo , 2 -( d im e t ila m in o ) a c e t ilo , (5 -c ia n o p ir id in -3 -il)m e to x i, (2 -c a r b o x ip ip e r id in -1 - il)m e tilo , ( R ) -( 2 -c a r b o x ip ip e r id in -1 - il)m e tilo , ( S ) -( 2 -c a r b o x ip ip e r id in -1 -il)m etilo , h a lo , c ic lo b u tilo , c ic lo p ro p ilm e tilo , o C N . E n a lg u n o s c a s o s , R 24 e s a lq u ilo C 1-6 , 2 -h id ro x ip ro p ilo , ( R ) -2 -h id ro x ip ro p ilo , ( S ) -2 -h id ro x ip ro p ilo , 2 -h id ro x ie t ilo , 1 -( m e t ils u lfo n il)p ip e r id in -4 -ilo , te tr a h id r o -2 H -p ir a n -4 -ilo , (te tra h id ro -2 H -p ir a n -4 -il)m e tilo , 1 -( h id ro x im e t il)c ic lo p ro p il)m e tilo , ( S ) -( 2 ,3 -d ih id r o x ip ro p il)-1 -m e tilo , (2 ,3 -d ih id r o x ip ro p il)-1 -m e tilo ,
( R ) -( 2 ,3 -d ih id r o x ip ro p il)-1 -m e tilo , c a rb o x im e tilo , 1 -a c e t ilp ip e r id in -4 -ilo , 4 -c a r b o x i-4 -m e t ilc ic lo h e x ilo , 3 -(m e tils u lfo n a m id o )p ro p ilo , t r a n s -( 4 -c a r b o x ic ic lo h e x il)m e t ilo , c is -( 4 -c a r b o x ic ic lo h e x il)m e t ilo , (3 -c a r b o x ip ir ro lid in -1 -il)m e tilo , ( R ) -( 3 -c a r b o x ip ir ro lid in -1 -il)m e tilo , ( S ) -( 3 -c a r b o x ip ir ro lid in -1 -il)m e tilo , (3 -h id ro x ip irr o lid in -1 -il)m e tilo , ( R ) -( 3 -h id ro x ip irro lid in -1 - il)m e tilo , ( S ) -( 3 -h id r o x ip ir r o lid in -1 -il)m e tilo , p ir r o lid in -1 -ilm e t ilo , 2 -( d im e t ila m in o ) a c e t ilo , (5 -c ia n o p ir id in -3 -il)m e to x i, (2 -c a r b o x ip ip e r id in -1 - il)m e tilo , ( R ) -( 2 -c a r b o x ip ip e r id in -1 - il)m e tilo , ( S ) -( 2 -c a r b o x ip ip e r id in -1 -il)m e tilo , h a lo , c ic lo b u tilo , c ic lo p ro p ilm e tilo , o C N . E n a lg u n o s c a s o s , R 24 e s H , a lq u ilo C 1-6 (p o r e je m p lo , m etilo ) o 2 -h id ro x ip ro p ilo (p o r e je m p lo , ( R ) -2 -h id ro x ip ro p ilo y ( S ) -2 -h id ro x ip ro p ilo ) . E n o tro s c a s o s , R 24 e s ( R ) -2 -h id ro x ip ro p ilo o
( S ) - 2 -h id ro x ip ro p ilo .
E n a lg u n o s c a s o s , R 24 e s H , a lq u ilo C1-6 , 2 -h id ro x ip ro p ilo , ( R ) -2 -h id ro x ip ro p ilo , ( S ) -2 -h id ro x ip ro p ilo , 2 -h id ro x ie tilo , c ic lo a lq u ilo C3-6, c ic lo a lq u ilo C 3-6-a lq u ilo C 1-4 -, 1 -( m e t ils u lfo n il)p ip e r id in -4 -ilo o te tr a h id r o -2 H -p ir a n -4 -ilo , 4 -h id r o x ic ic lo h e x ilo , t r a n s -( 4 -c a r b o x ic ic lo h e x il)m e t ilo , c is -( 4 -c a r b o x ic ic lo h e x ilo ) m e tilo , (4 -c a r b o x ic ic lo h e x il)e t ilo , 4 -c a r b o x i-4 -m e t ilc ic lo h e x ilo o 2 -( 4 -c a r b o x ic ic lo h e x il)e t ilo .
E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , lo s s u s t itu y e n te s R 20 y R 24 s o n ig u a le s . E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , los s u s t it u y e n t e s R 20 y R 24 s o n d ife re n te s .
E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s d e c o m p u e s t o s d e F ó r m u la (IV ), (V ), (V a ) , (V b ), (V c ) , (V d ), (V e ), (V f), (V g ) , ( V g -1 ), (V h ), o ( V h -1 ), o c u a lq u ie r r e a liz a c ió n d iv u lg a d a e n la p re s e n te , R 25 y R 26 s o n c a d a u n o H . E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , m y n s o n c a d a u n o 0 .
E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s d e c o m p u e s t o s d e F ó r m u la (IV ), (V ), (V a ) , (V b ), (V c ) , (V d ), (V e ), (V f), (V g ) , ( V g -1 ), (V h ), o ( V h - 1 ), o c u a lq u ie r r e a liz a c ió n d iv u lg a d a e n la p re s e n te , lo s s u b ín d ic e s m , n y p s o n c a d a u n o u n n ú m e ro e n te ro d e 1.
E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s d e c o m p u e s t o s d e F ó r m u la (IV ), (V ), (V a ) , (V b ), (V c ) , (V d ), (V e ), (V f), (V g ) , ( V g -1 ), (V h ), o ( V h -1 ), o c u a lq u ie r r e a liz a c ió n d iv u lg a d a e n la p re s e n te , R 25, R 26 y R 27 s o n c a d a u n o H .
E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , c a d a u n o d e R a R a1 y R a2 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C1-6 , h a lo a lq u ilo C 1-6 , h e te ro a r ilo d e 5 - 14 m ie m b r o s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 14 m ie m b r o s , (h e te ro a rilo d e 5 - 14 m ie m b r o s ) -a lq u ilo C 1 -4 -, y (h e te r o c ic lo a lq u ilo d e 4 - 14 m ie m b r o s ) -a lq u ilo C 1 -4 -, e n d o n d e e l a lq u ilo C 1-6 , h e te ro a r ilo d e 5 - 14 m ie m b r o s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 14 m ie m b ro s , (h e te ro a rilo d e 5 - 14 m ie m b r o s ) -a lq u ilo C 1-4 - y (h e te r o c ic lo a lq u ilo d e
4 - 14 m ie m b r o s ) -a lq u ilo C 1-4 - d e R a, R a1 y R a2 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 , 2 o 3 s u s t it u y e n t e s R d in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s . E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , c a d a u n o d e R a, R a1 y R a2 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1-6 y (h e te ro a rilo d e 5 - 14 m ie m b r o s ) -a lq u ilo C 1 -4 -, e n d o n d e e l a lq u ilo C 1-6 y
(h e te ro a rilo d e 5 - 14 m ie m b r o s ) -a lq u ilo C 1 -4 - d e R a, R a1 y R a2 e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 o 2 s u s t itu y e n te s R d in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s .
E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , c a d a R d s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1-6 , h a lo a lq u ilo C 1-6 , h a lo ,
C N , N H 2 , O R e, S R e, C ( O ) R e, C ( O ) N R eR e, C ( O ) O R e, y N R eS ( O ) 2 R e. E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , c a d a R d s e s e le c c io n a independientemente de alquilo Ci -6, haloalquilo Ci -6, halo, CN, NH2, ORe, y NReS(O)2Re.
En algunas realizaciones, cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6. En algunas realizaciones, cada Re se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6. En algunas realizaciones, Re es H. En otras realizaciones, Re es alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, CN, OH, NH2, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, NRcRc, NRcC(O)Rc, S(O)NRcRc, y S(O)2Rc; C1-6 de Rb está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rd independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-6, OH, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, y S(O)2Rc ; en donde el alquilo C1-6 de Rb está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rd independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6. En algunas realizaciones, cada Rc se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6. En algunas realizaciones, Rc es H. En algunas realizaciones, Rc es alquilo C1-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV), o cualquier realización divulgada en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de los mismos, en donde:
el anillo A es heteroarilo de 5 a 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros o arilo C6-10, en donde el heteroarilo de 5 a 14 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R20;
L es un enlace, -C(O)NH-, -CH2O- o -OCH2-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH- está unido al anillo A;
cada R21 y R22 es independientemente halo, alquilo C1-6 o CN;
R23 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R24 se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, C(O)Ra, C(O)NRaRa, y C(O)ORa, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1- 4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R24 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;
cada R20 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, arilo C3-6 cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Ra1, C(O)NRa1Ra1, y C(O)ORa1, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R20 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;
cada R27 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Ra2, C(O)NRa2Ra2, y C(O)ORa1, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R27 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;
cada uno de Ra, Ra1 y R32 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo
C2-6, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo
C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de Ra, Ra1 y Ra2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NH2, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, y S(O)2NReRe, en donde el alquilo C1-6 de Rd está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes de Rf independientemente seleccionados;
cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, NH2, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc, y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-6 de Rb está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; el subíndice m es un número entero de 0;
el subíndice n es un número entero de 0;
el subíndice p es un número entero de 1,2, 3, 4, 5 o 6; y
es un enlace simple o un enlace doble para que el anillo de imidazol de 5 miembros siga siendo aromático.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula (IV), o cualquier realización divulgada en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de los mismos, en donde:
el anillo A es heteroarilo de 5 a 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros o arilo C6-10, en donde el heteroarilo de 5 a 14 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R20;
L es un enlace, -C(O)NH-, -CH2O- o -OCH2-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH- está unido al anillo A;
cada uno de R21 y R22 es independientemente halo, alquilo C1-6 o CN;
R23 es H o alquilo C1-6;
R24 se selecciona de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-14, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros) -alquilo C1-4-, y C(O)Ra, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-14, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R24 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;
cada R20 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-14, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, ORa1 y C(O)Ra1, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-14, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R20 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;
cada R27 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-14, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4-, CN, ORa2 y C(O)Ra2, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-14, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R27 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;
cada uno de Ra, Ra1 y Ra2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, heteroarilo de 5-14 miembros y (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, heteroarilo de 5-14 miembros y (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- de Ra, Ra1 y Ra2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NH2, ORe, NHRe, NReRe y NReS(O)2Re ;
cada Re se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, CN, OH, NH2, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc y S(O)2Rc; en donde el alquilo C1-6 de Rb está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;
cada Rc se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6,
el subíndice m es un número entero de 0;
el subíndice n es un número entero de 0;
el subíndice p es un número entero de 1,2, 3, 4, 5 o 6; y
es un enlace simple o un enlace doble para que el anillo de imidazol de 5 miembros siga siendo aromático.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona cualquiera de los compuestos expuestos en la Tabla 2 y descritos en los ejemplos, como los Ejemplos 1-183, o sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los mismos. En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona cualquiera de los compuestos de los Ejemplos 13-54, o sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los mismos.
Se aprecia además que ciertas características de la invención, que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización (mientras que se pretende que las realizaciones se combinen como si estuvieran escritas en múltiples formas dependientes). forma). Al contrario, varias características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Por tanto, se contempla que las características descritas como realizaciones de los compuestos de las Fórmulas de la presente divulgación (por ejemplo, Fórmula (I)) puedan combinarse en cualquier combinación adecuada.
En varios lugares de la presente memoria descriptiva, ciertas características de los compuestos se divulgan en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que dicha divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, se pretende específicamente que el término "alquilo C1-6" divulgue individualmente (sin limitación) metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
El término "n miembros", donde n es un número entero, típicamente describe el número de átomos que forman el anillo en una fracción donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
En varios lugares de la presente memoria descriptiva, pueden describirse variables que definen grupos de enlace divalentes. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace incluya tanto la forma directa como la inversa del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -NR(CR'R")n- incluye tanto -NR(CR'R")n- como -(CR'R")nNR- y se pretende que divulgue cada una de las formas individualmente. Cuando la estructura requiere un grupo de enlace, las variables de Markush enumeradas para ese grupo se entiende que son grupos de enlace. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de enlace y la definición de grupo de Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", entonces se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno o grupo arileno de enlace, respectivamente.
El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos reemplaza formalmente al hidrógeno como "sustituyente" unido a otro grupo. El término "sustituido", a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier nivel de sustitución, por ejemplo, mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustitución, donde se permite dicha sustitución. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado da como resultado una molécula químicamente estable. La frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. El término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza por un sustituyente. Un solo sustituyente divalente, por ejemplo, oxo, puede reemplazar a dos átomos de hidrógeno.
El término "Cn-m" indica un intervalo que incluye los puntos finales, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4, C1-6 y similares.
El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2 anillos fusionados). El término "arilo Cn-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es naftilo.
El término "heteroarilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene por lo menos un miembro del anillo de heteroátomos seleccionado de boro, fósforo, azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas realizaciones, el anillo de heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, cualquier N que forma el anillo en una fracción heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-14 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-10 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-6 átomos en el anillo y 1 o 2 miembros del anillo de heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo de cinco o seis miembros. En otras realizaciones, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo bicíclico fusionado de ocho miembros, nueve miembros o diez miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo (piridilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo (incluyendo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- y 2,6-naftiridina), indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, imidazo[1,2-¿>]tiazolilo, purinilo y similares.
Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos en el anillo en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los heteroarilos de anillo de cinco miembros incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
Un anillo de heteroarilo de seis miembros es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos en el anillo en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente de B, P, N, O y S. Los heteroarilos de anillo de seis miembros son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
El término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo o sistema de anillo no aromático, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo, que tiene por lo menos un miembro del anillo de heteroátomos seleccionado independientemente de boro, fósforo, nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo, y que tiene 4-10 miembros del anillo, 4-7 miembros del anillo o 4-6 miembros del anillo. Dentro del término "heterocicloalquilo" se incluyen los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 4, 5, 6 y 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o bicíclicos (por ejemplo, que tienen dos anillos fusionados o formando puentes). En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monocíclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los átomos de carbono y los heteroátomos que forman el anillo de un grupo heterocicloalquilo pueden opcionalmente oxidarse para formar un grupo oxo o sulfido u otro enlace oxidado (por ejemplo, C(O), S(O), C(S) o S(O)2, W-óxido, etc.) o puede cuaternizar un átomo de nitrógeno. El grupo heterocicloalquilo puede unirse a través de un átomo de carbono que forma el anillo o un heteroátomo que forma el anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 enlaces dobles. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 enlaces dobles. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo heterocicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo que forma el anillo, incluyendo un átomo que forma el anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, azepanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, morfolino, 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecanilo, 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, tropanilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina y tiomorfolino.
En ciertos lugares, las definiciones o realizaciones se refieren a anillos específicos (por ejemplo, un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos pueden unirse a cualquier miembro del anillo siempre que no se exceda la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede unirse en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de azetidin-3-ilo se une en la posición 3.
El término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo no aromático (monocíclico, bicíclico o policíclico), que incluye grupos alquilo y alquenilo ciclados. El término "cicloalquilo Cn--m" se refiere a un cicloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono en los miembros del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6 o 7 carbonos que forman los anillos (C3-7). En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 miembros en el anillo, de 3 a 5 miembros en el anillo o de 3 a 4 miembros en el anillo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico. Los átomos de carbono que forman los anillos de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido. Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos. En algunas realizaciones, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. También se incluyen en la definición de cicloalquilo las fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de ciclopentano, ciclohexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo que forma el anillo, incluyendo un átomo que forma el anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "haloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo en donde uno o más de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de halógeno. El término "haloalquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene de n a m átomos de carbono y de por lo menos uno hasta {2(n a m)+1} átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, los átomos de halógeno son átomos de flúor. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 y similares. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.
El término "alquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada. El término "alquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un grupo alquilo corresponde formalmente a un alcano con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de fracciones alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como 2-metil-1 -butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo y similares. El término "alquenilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada correspondiente a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Un grupo alquenilo corresponde formalmente a un alqueno con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquenilo al resto del compuesto. El término "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de n a m carbonos. En algunas realizaciones, la fracción alquenilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares.
El término "alquinilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces carbono-carbono triples. Un grupo alquinilo corresponde formalmente a un alquino con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. El término "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquinilo que tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas realizaciones, la fracción alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "alcoxi Cn-m" se refiere a un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), f-butoxi y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
El término "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo, en donde el grupo haloalquilo es como se ha definido anteriormente. El término "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo haloalcoxi, cuyo grupo haloalquilo tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y similares. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Los términos "halo" o "halógeno", usados solos o en combinación con otros términos, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas realizaciones, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl o Br. En algunas realizaciones, los grupos halo son F.
El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como un sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando se une al carbono, o se une a un heteroátomo que forma un grupo sulfóxido o sulfona, o un grupo W-óxido. En algunas realizaciones, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes oxo (=O).
El término "fusionado" se refiere a tener un enlace en común con, como un anillo fusionado. El término "alquiltio" se refiere a un grupo -S-alquilo. Los ejemplos de grupos alquiltio incluyen mettio, etiltio, propiltio (por ejemplo, n-propiltio e isopropiltio) y similares.
El término "sulfido" se refiere a un átomo de azufre como sustituyente divalente, que forma un grupo tiocarbonilo (C=S) cuando se une al carbono.
El término "heteroátomo" usado en la presente se pretende que incluya boro, fósforo, azufre, oxígeno y nitrógeno.
Como se usa en la presente, el término "aproximadamente" generalmente se refiere a que el valor real está dentro del 10%, 5%, 1% o 0,5% de un valor o intervalo particular. El término "aproximadamente" significa en la presente que el valor real está dentro de un error estándar aceptable de la media, dependiendo de las consideraciones de los expertos en la técnica a la que pertenece esta invención. Además de los ejemplos experimentales, o a menos que se indique específicamente lo contrario, debe entenderse que los intervalos, cantidades, valores numéricos y porcentajes usados en la presente están modificados por "aproximadamente". Por lo tanto, a menos que se indique lo contrario, los valores numéricos o parámetros divulgados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones son todos valores aproximados y pueden variarse según se desee.
Los compuestos de la presente divulgación también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Uno o más átomos constituyentes de los compuestos de la presente divulgación pueden reemplazarse o sustituirse con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas realizaciones, el compuesto incluye por lo menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden reemplazarse o sustituirse con deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de deuterio. Los métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.
El término "compuesto", como se usa en la presente, incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. También se pretende que el término se refiera a los compuestos de la presente divulgación, independientemente de cómo se preparen, por ejemplo, sintéticamente, a través de un proceso biológico (por ejemplo, metabolismo o conversión enzimática), o una combinación de los mismos.
Todos los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden encontrarse junto con otras sustancias como agua y solventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden aislarse. Cuando están en estado sólido, los compuestos descritos en la presente y las sales de los mismos pueden presentarse en varias formas y pueden, por ejemplo, tomar la forma de solvatos, incluyendo hidratos. Los compuestos pueden estar en cualquier forma de estado sólido, como un polimorfo o un solvato, por lo que, por lo que a menos que se indique claramente lo contrario, debe entenderse que la referencia en la memoria descriptiva a los compuestos y sales de los mismos abarca cualquier forma de estado sólido del compuesto.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación, o las sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está por lo menos parcial o sustancialmente separado del entorno en donde se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la presente divulgación. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 60%, por lo menos aproximadamente el 70%, por lo menos aproximadamente el 80%, por lo menos aproximadamente el 90%, por lo menos aproximadamente el 95%, por lo menos aproximadamente el 97%, o por lo menos por lo menos aproximadamente el 99% en peso de los compuestos de la presente divulgación, o una sal de los mismos.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, acorde con una relación riesgo/beneficio razonable.
La expresión "temperatura ambiente", como se usa en la presente, se entiende en la técnica y se refiere generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20° C a aproximadamente 30° C.
La presente divulgación también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción de ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación incluyen las sales no tóxicas del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente incluyen las formas de N-óxido.
Usos de los compuestos
Los c o m p u e s to s de la p re se n te d ivu lg a c ió n p u ed en re d u c ir la in te racc ió n p ro te ín a /p ro te ín a de P D -1/PD -L1 y, p o r tan to , son ú tiles en el tra ta m ie n to de e n fe rm e d a d e s y tra s to rn o s a so c ia d o s con la ac tiv id a d de PD-1 y las e n fe rm e d a d e s y tra s to rn o s a so c ia d o s con P D -L1 , in c lu ye n d o su in te racc ió n con o tra s p ro te ín a s co m o PD-1 y B7-1 (C D 80). C o le c tiva m e n te , a e s ta s se hace re fe re n c ia en la p re se n te co m o "e n fe rm e d a d e s o a fe c c io n e s re la c io n a d a s con P D -1". En c ie rta s rea liza c io n e s , los c o m p u e s to s de la p re se n te d ivu lg a c ió n , o sa les fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le s o e s te re o is ó m e ro s de los m ism o s, son ú tiles p a ra la a d m in is tra c ió n te ra p é u tic a p a ra p o te n c ia r, e s tim u la r y /o a u m e n ta r la in m u n id a d en cán cer, in fe cc ión c ró n ic a o seps is , in c lu ye n d o la p o te n c ia c ió n de la re s p u e s ta a la va c u n a c ió n . En a lg u n a s rea liza c ion es , la p re se n te d ivu lg a c ió n p ro p o rc io n a un c o m p u e s to p a ra su uso en un m é tod o p a ra re d u c ir la in te racc ió n p ro te ín a /p ro te ín a de P D -1 /P D -L1. El m é tod o in c luye a d m in is tra r a un in d iv id u o o pa c ie n te un c o m p u e s to d e s c rito en la p re se n te o u n a sal fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le o un e s te re o is ó m e ro de l m ism o. Los c o m p u e s to s de la p re se n te d ivu lg a c ió n p u e d e n u sa rse so los, en c o m b in a c ió n con o tro s a g e n te s o te ra p ia s o co m o a d y u v a n te o n e o a d yu va n te p a ra el tra ta m ie n to de e n fe rm e d a d e s o tra s to rn o s , in c lu ye n d o c á n c e r o e n fe rm e d a d e s in fe cc io sa s . P ara los u so s d e s c rito s en la p re sen te , pu e d e u sa rse c u a lq u ie ra de los c o m p u e s to s de la d ivu lg ac ió n , in c lu ye n d o c u a lq u ie ra de sus rea liza c io n e s .
Los c o m p u e s to s de la p re se n te d ivu lg a c ió n red uce n la in te racc ió n p ro te ín a /p ro te ín a de P D -1 /P D -L1 , lo qu e d a co m o re su lta d o un b lo q u e o de la v ía P D -1. El b lo q u e o de PD-1 pu e d e m e jo ra r la re s p u e s ta in m u n ita ria a las cé lu la s c a n c e ro s a s y las e n fe rm e d a d e s in fe cc io sa s en los m a m ífe ro s , in c lu ye n d o los hu m an os. En a lgun as re a liza c io n e s , la p re se n te d ivu lg a c ió n p ro p o rc io n a el tra ta m ie n to de un in d iv id u o o un p a c ie n te in vivo u sa n d o un c o m p u e s to d e s c rito en la p re se n te o u n a sal o e s te re o is ó m e ro de l m ism o de ta l m a n e ra qu e se inh ibe el c re c im ie n to de tu m o re s ca n ce ro so s . Un c o m p u e s to d e sc rito en la p re se n te o u n a sal o e s te re o is ó m e ro de l m ism o p u e d e u sa rse p a ra in h ib ir e l c re c im ie n to de tu m o re s ca n c e ro s o s . A lte rn a tiv a m e n te , un c o m p u e s to d e sc rito en la p re se n te o un a sal o e s te re o is ó m e ro de l m ism o p u e d e u sa rse ju n to con o tro s a g e n te s o tra ta m ie n to s e s tá n d a r c o n tra el cá n ce r, co m o se d e s c rib e a c o n tin u a c ió n . En u n a re a liza c ión , la p re se n te d ivu lg a c ió n p ro p o rc io n a un m é tod o p a ra in h ib ir el c re c im ie n to de cé lu la s tu m o ra le s in vitro. El m é tod o in c luye p o n e r en c o n ta c to de las cé lu la s tu m o ra le s in vitro con un c o m p u e s to d e sc rito en la p re se n te o de u n a sal o e s te re o is ó m e ro de l m ism o. En o tra re a liza c ión , la p re sen te d iv u lg a c ió n p ro p o rc io n a un m é tod o p a ra in h ib ir e l c re c im ie n to de cé lu la s tu m o ra le s en un in d iv id u o o pa c ie n te . El m é to d o in c luye a d m in is tra r al in d iv id u o o p a c ie n te con ne ce s id a d de e llo u n a c a n tid a d te ra p é u tic a m e n te e fica z de un c o m p u e s to d e s c rito en la p re se n te o u n a sal o e s te re o is ó m e ro de l m ism o.
En a lg u n a s re a liza c io n e s , se p ro p o rc io n a en la p re s e n te un c o m p u e s to p a ra su uso en un m é tod o pa ra tra ta r e l cá n ce r. El m é tod o in c luye a d m in is tra r a un p a c ie n te con ne ce s id a d de ello, un a c a n tid a d te ra p é u tic a m e n te e fica z de un c o m p u e s to d e sc rito en la p re se n te o u n a sal de l m ism o. Los e je m p lo s de c á n c e re s in c luye n aq u e llo s cu yo c re c im ie n to p u e d e in h ib irse u sa n d o los c o m p u e s to s de la d ivu lg a c ió n y los c á n c e re s qu e n o rm a lm e n te re sp o n d e n a la in m u n o te ra p ia .
En a lg u n a s re a liza c io n e s , la p re se n te d ivu lg a c ió n p ro p o rc io n a un c o m p u e s to p a ra su uso en un m é tod o p a ra po te n c ia r, e s tim u la r y /o a u m e n ta r la re sp u e s ta in m u n ita ria en un pa c ie n te . El m é tod o in c luye a d m in is tra r al p a c ie n te con ne ce s id a d de e llo u n a ca n tid a d te ra p é u tic a m e n te e fica z de un c o m p u e s to d e sc rito en la p re se n te o un a sal de l m ism o.
Los e je m p lo s de c á n c e re s q u e p u e d e n tra ta rs e u sa n d o los c o m p u e s to s de la p re se n te d ivu lg a c ió n in c luyen , pe ro no se lim itan a, c á n c e r de hueso , c á n c e r de p á n c re a s , c á n c e r de piel, c á n c e r de c a b e z a o cu e llo , m e la n o m a m a lig n o cu tá n e o o in tra ocu la r, c á n c e r de úte ro , c á n c e r de ova rio , c á n c e r de recto, c á n c e r de la reg ión anal, c á n c e r de e s tó m a g o , c á n c e r de te s tíc u lo , c á n c e r de úte ro , c a rc in o m a de las tro m p a s de Fa lop io , c a rc in o m a de e n d o m e trio , c á n c e r de e n d o m e trio , c a rc in o m a de cu e llo u te rino , c a rc in o m a de va g in a , c a rc in o m a de vu lva , e n fe rm e d a d de H o dg k in , lin fom a no H o dg k in , c á n c e r de esó fa g o , c á n c e r de in te s tin o d e lg a d o , c á n c e r de l s is te m a e n d o c rin o , c á n c e r de la g lá n d u la tiro id e s , c á n c e r de la g lá n d u la pa ra tiro id e a , c á n c e r de la g lá n d u la su p ra rre n a l, s a rc o m a de te jido b lando, c á n c e r de ure tra , c á n c e r de pene, le u ce m ia s c ró n ic a s o a g u d a s in c lu ye n d o le u c e m ia m ie lo id e aguda, le u ce m ia m ie lo id e c ró n ica , le u ce m ia lin fo b lá s tica ag ud a, le u ce m ia lin fo c ític a c ró n ica , tu m o re s só lid o s de la niñez, lin fo m a lin fo c ítico , c á n c e r de ve jig a , c á n c e r de riñón o u re tra , c a rc in o m a de p e lv is renal, n e o p la s ia de l s is te m a n e rv io so c e n tra l (S N C ), lin fo m a p rim a rio de l S N C , a n g io g é n e s is tu m o ra l, tu m o r de l e je esp in a l, g lio m a de tro n c o e n c e fá lic o , a d e n o m a p itu ita rio , s a rc o m a de K aposi, c á n c e r e p id e rm o id e , c á n c e r de cé lu la s e sca m o sa s , lin fom a de cé lu la s T, c á n c e re s in duc ido s p o r el m e d io a m b ie n te in c lu ye n d o a q u e llo s in d u c id o s p o r asb es to , y c o m b in a c io n e s de d ic h o s c á n ce re s . Los c o m p u e s to s de la p re s e n te d ivu lg a c ió n ta m b ié n son ú tiles p a ra el tra ta m ie n to de c á n c e re s m e ta s tá s ico s , e s p e c ia lm e n te c á n c e re s m e ta s tá s ico s q u e e xp re sa n P D -L 1.
En a lg u n a s re a liza c io n e s , los c á n c e re s q u e p u ed en tra ta rs e con c o m p u e s to s de la p re se n te d ivu lg a c ió n in c luye n m e la n o m a (p o r e jem p lo , m e la n o m a m a lign o m e ta s tá s ico ), c á n c e r rena l (p o r e jem p lo , c a rc in o m a de cé lu la s c la ra s ), c á n c e r de p ró s ta ta (p o r e je m p lo , a d e n o c a rc in o m a de p ró s ta ta re fra c ta rio a ho rm o n a s), c á n c e r d e m am a, c á n c e r de m a m a tr ip le ne ga tivo , c á n c e r de co lon , c á n c e r de p u lm ón (p o r e je m p lo , c á n c e r de p u lm ón de cé lu la s no p e q u e ñ a s y c á n c e r de p u lm ón de cé lu la s p e q u e ñ a s), c á n c e r de c a b e z a y c u e llo de c é lu la s esca m o sa s , c á n c e r u ro te lia l (p o r e je m p lo , de ve jig a ) y c á n c e re s con in es ta b ilid a d de m ic ro sa té lite s a lta (M S Ialta). A d e m á s , la d ivu lg a c ió n in c luye e n fe rm e d a d e s m a lig n a s re fra c ta ria s o re cu rre n te s c u y o c re c im ie n to p u e d e in h ib irse u sa n d o los co m p u e s to s de la d ivu lg a c ió n .
En algunas realizaciones, los cánceres que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de riñón, cáncer hepático, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, etc.), cánceres hematológicos (por ejemplo, linfoma, leucemia como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo NHL recidivante o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin o mieloma múltiple) y combinaciones de dichos cánceres.
En algunas realizaciones, los cánceres que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, colangiocarcinoma, cáncer de las vías biliares, cáncer de mama triple negativo, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, leiomiosarcoma, carcinoma hepatocelular, sarcoma de Ewing, cáncer de cerebro, tumor cerebral, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibroma, carcinoma de células basales, condrosarcoma, sarcoma epitelioide, cáncer de ojo, cáncer de las trompas de Falopio, cáncer gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal, leucemia de células pilosas, cáncer intestinal, cáncer de células de los islotes, cáncer oral, cáncer de boca, cáncer de garganta, cáncer de laringe, cáncer de labio, mesotelioma, cáncer de cuello, cáncer de cavidad nasal, cáncer ocular, melanoma ocular, cáncer pélvico, cáncer rectal, carcinoma de células renales, cáncer de glándula salival, cáncer de senos paranasales, cáncer de columna, cáncer de lengua, carcinoma tubular, cáncer uretral y cáncer ureteral.
En algunas realizaciones, las enfermedades e indicaciones que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, cánceres hematológicos, sarcomas, cánceres de pulmón, cánceres gastrointestinales, cánceres del tracto genitourinario, cánceres de hígado, cánceres de huesos, cánceres del sistema nervioso, cánceres ginecológicos y cánceres de piel.
Los cánceres hematológicos ejemplares incluyen linfomas y leucemias como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo NHL recidivante o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin, enfermedades mieloproliferativas (por ejemplo, mielofibrosis primaria (PMF), policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET)), síndrome de mielodisplasia (MDS), linfoma linfoblástico agudo de células T (T-ALL) y mieloma múltiple (MM).
Los sarcomas ejemplares incluyen condrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, rabdosarcoma, fibroma, lipoma, harmatoma y teratoma.
Los cánceres de pulmón ejemplares incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, hamartoma condromatoso y mesotelioma.
Los cánceres gastrointestinales ejemplares incluyen cánceres de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) y cáncer colorrectal.
Los cánceres del tracto genitourinario ejemplares incluyen cánceres de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma]), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) y testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma).
Los cánceres de hígado ejemplares incluyen hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular y hemangioma.
Los cánceres óseos ejemplares incluyen, por ejemplo, sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma de tumor maligno de células gigantes, osteocronoma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes
Los cánceres del sistema nervioso ejemplares incluyen cánceres de cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma, glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) y de la médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), así como neuroblastoma y enfermedad de Lhermitte-Duclos.
Los cánceres ginecológicos ejemplares incluyen cánceres de útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico (cistadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células de la granulosa-tecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) y trompas de Falopio (carcinoma).
Los cánceres de piel ejemplares incluyen melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares, nevus displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma y queloides. En algunas realizaciones, las enfermedades e indicaciones que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de células falciformes (por ejemplo, anemia de células falciformes), cáncer de mama triple negativo (TNBC), síndromes mielodisplásicos, cáncer testicular, cáncer de las vías biliares, cáncer de esófago y carcinoma urotelial.
También puede usarse el bloqueo de la vía de PD-1 con compuestos de la presente divulgación para tratar infecciones como infecciones víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias. La presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar infecciones como infecciones víricas. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente o una sal del mismo. Los ejemplos de virus que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, virus de inmunodeficiencia humana, virus del papiloma humano, gripe, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, virus de la viruela, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, virus del síndrome respiratorio agudo severo, virus del ébola y virus del sarampión. En algunas realizaciones, los virus que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, hepatitis (A, B o C), virus del herpes (por ejemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la gripe, flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, coronavirus, virus sincitial respiratorio, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, virus de la polio, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.
La presente divulgación proporciona un método para tratar infecciones bacterianas. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente o una sal del mismo. Los ejemplos no limitativos de bacterias patógenas que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen clamidia, bacterias rickettsial, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.
La presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar infecciones fúngicas. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente o una sal del mismo. Los ejemplos no limitativos de hongos patógenos que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
La presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar infecciones parasitarias. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente o una sal del mismo. Los ejemplos no limitativos de parásitos patógenos que provocan infecciones que pueden tratarse por los métodos de la divulgación incluyen Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, y Nippostrongylus brasiliensis.
La presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar la sepsis. El método incluye tratar la sepsis administrando a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente o una sal del mismo.
Los términos "individuo" o "paciente", usados indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo más preferiblemente humanos.
La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro practicante clínico.
Como se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología), como la disminución de la gravedad de la enfermedad.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades a las que se hace referencia en la presente; por ejemplo, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.
Terapias de combinación
El crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas pueden verse afectados por múltiples vías de señalización. Por tanto, es útil combinar diferentes inhibidores de enzimas/proteínas/receptores, que muestren diferentes preferencias en los objetivos cuyas actividades modulan para tratar dichas afecciones. Dirigirse a más de una vía de señalización (o más de una molécula biológica implicada en una vía de señalización determinada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los fármacos en una población celular y/o reducir la toxicidad del tratamiento.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más de otros inhibidores de enzimas/proteínas/receptores o una o más terapias para el tratamiento de enfermedades, como cáncer o infecciones. Los ejemplos de enfermedades e indicaciones que pueden tratarse con terapias de combinación incluyen las que se describen en la presente. Los ejemplos de cánceres incluyen tumores sólidos y tumores líquidos, como los cánceres de la sangre. Los ejemplos de infecciones incluyen infecciones víricas, infecciones bacterianas, infecciones fúngicas o infecciones por parásitos. Por ejemplo, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, m Ek K, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, PI3K (alfa, beta, gama, delta), CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, TAM quinasas (Axl, Mer, Tyro3), FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más de los siguientes inhibidores para el tratamiento de cáncer o infecciones. Los ejemplos no limitativos de inhibidores que pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación para el tratamiento del cáncer y las infecciones incluyen un inhibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4, por ejemplo, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), un inhibidor de JAK (JAK1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib o INCB39110), un inhibidor de IDO (por ejemplo, epacadostat, NLG919 y Bm S-986205), un inhibidor de LSD1 (por ejemplo, INCB59872 e INCB60003), un inhibidor de TDO, un inhibidor de PI3K-delta (por ejemplo, INCB50797 e INCB50465), un inhibidor de PI3K-gamma como un inhibidor selectivo de PI3K-gamma, un inhibidor de Pim (INCB53914), un inhibidor de CSFIR, tirosina quinasas de receptor TAM (Tyro-3, Axl y Mer), un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) como un inhibidor de HDAC8, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucinas, bromo e inhibidores de miembros de la familia extraterminal (por ejemplo, inhibidores de bromodominio o inhibidores de BET como INCB54329 e INCB57643), un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP) como rucaparib, olaparib, niraparib, veliparib o talazoparib, y un antagonista del receptor de adenosina y un inhibidor de arginasa (INCB01158) o combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los ejemplos de inhibidores de puntos de control inmunitarios incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginasa, CD137 (también conocido como 4 -1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas realizaciones, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimuladora seleccionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas realizaciones, la molécula del punto de control inmunitario es una molécula del punto de control inhibidora seleccionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 y VISTA. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-CTLA-4.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 o AMP-224. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD1 es nivolumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti PD-1 es SHR-1210.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab o tremelimumab.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo anti-LAG3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016, LAG525 o INCAGN2385.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de TIM3, por ejemplo, un anticuerpo anti-TIM3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-TIM3 es INCAGN2390, MBG453 o TSR-022.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo anti-GITR. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-GITR es TRX518 o MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, MEDI1873.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de OX40, por ejemplo, un anticuerpo anti-OX40 o una proteína de fusión OX40L. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, BMS-986178. En algunas realizaciones, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. En algunas realizaciones, el agente es un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Los ejemplos de un agente alquilante incluyen ciclofosfamida (CY), melfalán (MEL) y bendamustina. En algunas realizaciones, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas realizaciones, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas realizaciones, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con otros métodos para tratar cánceres, por ejemplo, mediante quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida a tumores, terapia adyuvante, inmunoterapia o cirugía. Los ejemplos de inmunoterapia incluyen tratamiento con citoquinas (por ejemplo, Interferones, GM-CSF, G-CSF, IL-2), inmunoterapia CRS-207, vacuna contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, transferencia de células T adoptivas, agonistas de receptores de Toll, agonistas de STING, viroterapia oncolítica y moléculas pequeñas inmunomoduladoras, incluyendo la talidomida o el inhibidor de JAK1/2 y similares. Los compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más fármacos contra el cáncer, como un agente quimioterapéutico. Los agentes quimioterapéuticos ejemplares incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, baricitinib, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfano intravenoso, busulfano oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirrubicina, erlotinib, estramustina, etopósido fosfato, etopósido, exemestano, citrato de fentanil, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, olaparib, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, rucaparib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostaza uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat, niraparib, veliparib, talazoparib y zoledronato.
Otros agentes anticancerígenos incluyen anticuerpos terapéuticos como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras como CTLA-4 (por ejemplo, ipilimumab), 4-1BB (por ejemplo, urelumab, utomilumab), anticuerpos contra PD-1 y PD-L1, o anticuerpos contra citoquinas (IL-10, TGF-p, etc.). Los ejemplos de anticuerpos contra PD-1 y/o PD-L1 que pueden combinarse con compuestos de la presente divulgación para el tratamiento de cáncer o infecciones como infecciones víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias incluyen, pero no se limitan a, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 y SHR-1210.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores o anticuerpos terapéuticos.
Los compuestos descritos en la presente o sales de los mismos pueden combinarse con otro agente inmunogénico, como células cancerosas, antígenos tumorales purificados (incluyendo proteínas recombinantes, péptidos y moléculas de carbohidratos), células y células transfectadas con genes que codifican citoquinas inmunoestimulantes. Los ejemplos no limitativos de vacunas tumorales que pueden usarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, como péptidos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citoquina GM-CSF.
Los compuestos descritos en la presente o las sales de los mismos pueden usarse en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, las células tumorales se transducen para expresar GM-CSF. En algunas realizaciones, las vacunas contra tumores incluyen proteínas de virus implicados en cánceres humanos como virus del papiloma humano (VPH), virus de la hepatitis (VHB y VHC) y virus del sarcoma del herpes de Kaposi (KHSV). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con antígenos específicos de tumores como proteínas de choque térmico aisladas del propio tejido tumoral. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente o las sales de los mismos pueden combinarse con la inmunización de células dendríticas para activar respuestas antitumorales potentes.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con péptidos macrocíclicos biespecíficos que se dirigen a células efectoras que expresan el receptor Fe alfa o Fe gamma para células tumorales. Los compuestos de la presente divulgación también pueden combinarse con péptidos macrocíclicos que activan la capacidad de respuesta inmunitaria del huésped.
Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con trasplante de médula ósea para el tratamiento de una variedad de tumores de origen hematopoyético.
Los compuestos descritos en la presente o las sales de los mismos pueden usarse en combinación con vacunas para estimular la respuesta inmunitaria contra patógenos, toxinas y autoantígenos. Los ejemplos de patógenos para los que este enfoque terapéutico puede ser particularmente útil incluyen patógenos para los que actualmente no hay una vacuna eficaz o patógenos para los que las vacunas convencionales no son completamente eficaces. Estos incluyen, pero no se limitan a, VIH, Hepatitis (A, B y C), Gripe, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
Los virus que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, virus del papiloma humano, gripe, virus de la hepatitis A, B, Co D, adenovirus, virus de la viruela, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, virus del síndrome respiratorio agudo severo, ébola viral, virus del sarampión, virus del herpes (por ejemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-Ii y CMV, virus de Epstein Barr), flavivirus, echovirus, rhinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus respiratorio sincitial, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, virus de la polio, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.
Las bacterias patógenas que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionela, difteria, salmonela, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.
Los hongos patógenos que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
Los parásitos patógenos que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.
Cuando se administra más de un agente farmacéutico a un paciente, pueden administrarse simultáneamente, por separado, secuencialmente o en combinación (por ejemplo, para más de dos agentes).
Formulación, formas de dosificación y administración
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier realización de la misma y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y pueden administrarse mediante una variedad de vías, dependiendo de si está indicado un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas incluyendo administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o por inyección o infusión; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables.
La presente divulgación también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración tópica. Al elaborar las composiciones de la presente divulgación, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta al 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Al preparar una formulación, puede molerse el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mesh.
Los compuestos de la presente divulgación pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos, como molienda en húmedo, para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, ver, por ejemplo, la WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la presente divulgación pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina silicificada comprende aproximadamente el 98% de celulosa microcristalina y aproximadamente el 2% de dióxido de silicio p/p.
En algunas realizaciones, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un componente seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato e hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato y óxido de polietileno. En algunas realizaciones, la composición comprende además estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas realizaciones, la lactosa monohidrato es Fast-flo 316™. En algunas realizaciones, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K4M (por ejemplo, Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K100LV (por ejemplo, Methocel K00LV™). En algunas realizaciones, el óxido de polietileno es óxido de polietileno WSR 1105 (por ejemplo, Polyox WSR 1105™).
En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en húmedo para producir la composición. En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en seco para producir la composición.
Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación conteniendo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 1 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 5 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
Los componentes usados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes potencialmente dañinos (por ejemplo, por lo menos de calidad alimentaria nacional, generalmente por lo menos de calidad analítica y más típicamente por lo menos de calidad farmacéutica). Particularmente para el consumo humano, la composición se fabrica o formula preferiblemente bajo los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la U.S. Food and Drug Administration. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o en total conformidad con todas las regulaciones de Buenas Prácticas de Fabricación de la U.S. Food and Drug Administration.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto administrado realmente será determinada habitualmente por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente divulgación puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la divulgación en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la divulgación pueden proporcionarse en una solución de tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente del 0,01 a aproximadamente el 10% p/v, o del 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 0,1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg, o de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de ensayo de modelos animales o in vitro.
Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente divulgación. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo típicamente se dispersa uniformemente por toda la composición para que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg, del ingrediente activo de la presente divulgación.
Los comprimidos o píldoras de la presente divulgación pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interior y uno de dosificación exterior, estando este último en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyendo una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que los compuestos y las composiciones de la presente divulgación pueden incorporarse para su administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito con anterioridad. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede conectarse a una máscara facial, máscara tipo tienda o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas realizaciones, las pomadas pueden contener agua y uno o más portadores hidrófobos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilenglicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más de otros componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de glicerina-PEG y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden formularse usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen por lo menos aproximadamente el 0,01, por lo menos aproximadamente el 0,05, por lo menos aproximadamente el 0,1, por lo menos aproximadamente el 0,25, por lo menos aproximadamente el 0,5, por lo menos aproximadamente el 1, por lo menos aproximadamente el 2 o por lo menos aproximadamente el 5% en peso del compuesto de la presente divulgación. Las formulaciones tópicas pueden envasarse adecuadamente en tubos de, por ejemplo,100 g que están asociados opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado patológico que se esté tratando, así como del criterio del médico tratante, dependiendo de factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden esterilizarse por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, la preparación liofilizada estando combinada con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y lo más preferible será de 7 a 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente divulgación puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y la condición del paciente, y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la presente divulgación en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la presente divulgación pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica a c u o s a q u e c o n t ie n e d e a p r o x im a d a m e n te e l 0 ,01 a a p r o x im a d a m e n te e l 10 % p /v , o d e a p r o x im a d a m e n t e e l 0 ,1 a a p r o x im a d a m e n t e e l 10 % p /v d e l c o m p u e s t o p a r a a d m in is t r a c ió n p a re n te ra l. A lg u n o s in t e rv a lo s d e d o s is t íp ic o s so n d e a p r o x im a d a m e n te 0 ,1 p g /k g a a p r o x im a d a m e n te 1 g /k g , o d e a p r o x im a d a m e n te 1 p g /k g a a p r o x im a d a m e n te 1 g /k g , d e p e s o c o rp o ra l a l d ía . E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , e l in te rv a lo d e d o s is e s d e a p r o x im a d a m e n te 0 ,01 m g /k g a a p r o x im a d a m e n t e 100 m g /k g d e p e s o c o rp o ra l p o r d ía . E s p ro b a b le q u e la d o s if ic a c ió n d e p e n d a d e v a r ia b le s c o m o e l tip o y g ra d o d e p ro g r e s ió n d e la e n fe r m e d a d o tra s to rn o , e l e s t a d o d e s a lu d g e n e r a l d e l p a c ie n te p a rt ic u la r , la e f ic a c ia b io ló g ic a re la t iv a d e l c o m p u e s t o s e le c c io n a d o , la fo rm u la c ió n d e l e x c ip ie n te y s u v ía d e a d m in is tr a c ió n . L a s d o s is e f ic a c e s p u e d e n e x t ra p o la rs e a p a rt ir d e c u r v a s d e r e s p u e s t a a d o s is d e r iv a d a s d e s is t e m a s d e p r u e b a in vitro o e n m o d e lo s a n im a le s .
Compuestos marcados y métodos de ensayo
L o s c o m p u e s t o s d e la p re s e n te d iv u lg a c ió n p u e d e n s e r ú t ile s a d e m á s e n in v e s t ig a c io n e s d e p r o c e s o s b io ló g ic o s e n te jid o s n o r m a le s y a n o r m a le s . P o r ta n to , otro a s p e c t o d e la p re s e n te in v e n c ió n s e re fie re a c o m p u e s t o s m a r c a d o s d e la in v e n c ió n (r a d io m a r c a d o s , f lu o r e s c e n t e s , e tc .) q u e s e r ía n ú t ile s no s o lo e n t é c n ic a s d e im a g e n o lo g ía s in o ta m b ié n e n e n s a y o s , ta n to in vitro c o m o in vivo, p a r a lo c a liz a r y c u a n t if ic a r la p ro te ín a d e P D -1 o P D - L 1 en m u e s t r a s d e te jid o , in c lu y e n d o e l h u m a n o , y p a r a id e n t if ic a r lig a n d o s d e P D - L 1 m e d ia n te la u n ió n p o r in h ib ic ió n d e un c o m p u e s t o m a r c a d o . P o r c o n s ig u ie n t e , la p r e s e n te in v e n c ió n in c lu y e e n s a y o s d e u n ió n d e P D - 1 / P D - L 1 q u e c o n t ie n e n t a le s c o m p u e s t o s m a r c a d o s .
L a p r e s e n te in v e n c ió n in c lu y e a d e m á s c o m p u e s t o s d e la d iv u lg a c ió n is o t ó p ic a m e n t e s u s t itu id o s . U n c o m p u e s t o " is o tó p ic a m e n te su st itu id o " e s un c o m p u e s t o d e la in v e n c ió n e n e l q u e u n o o m á s á to m o s s e r e e m p la z a n o s u s t itu y e n p o r u n á to m o q u e t ie n e e l m is m o n ú m e ro a tó m ic o p e ro u n a m a s a a tó m ic a o un n ú m e ro d e m a s a d ife re n te , p o r e je m p lo , u n a m a s a a tó m ic a o un n ú m e ro d e m a s a d ife re n te d e la m a s a a tó m ic a o n ú m e ro d e m a s a q u e s e e n c u e n t r a t íp ic a m e n t e e n la n a t u r a le z a (e s d e c ir , d e o r ig e n n a tu ra l) . D e b e e n t e n d e r s e q u e un c o m p u e s t o " ra d io m a rc a d o " e s u n c o m p u e s t o q u e t ie n e in c o rp o ra d o p o r lo m e n o s u n isó to p o q u e e s ra d io a c t iv o (p o r e je m p lo , ra d io n ú c lid o ). L o s r a d io n ú c lid o s a d e c u a d o s q u e p u e d e n in c o rp o r a rs e e n lo s c o m p u e s t o s d e la p re s e n te in v e n c ió n in c lu y e n , p e ro no s e lim ita n a , d e u te r io , 3H (ta m b ié n e s c r ito c o m o T p a r a tritio), 11C , 13C , 14C , 13N , 15N , 15O , 17O , 18O , 18F , 35S , 36C l, 82B r, 75B r, 76B r, 77B r, 123I, 124I, 125I y 131I. E l r a d io n ú c lid o q u e s e in c o rp o r a e n lo s p r e s e n t e s c o m p u e s t o s r a d io m a r c a d o s d e p e n d e r á d e la a p lic a c ió n e s p e c íf ic a d e e s e c o m p u e s t o ra d io m a r c a d o . P o r e je m p lo , p a r a e n s a y o s d e c o m p e t e n c ia y m a r c a d o d e p r o te ín a s d e P D - L 1 in vitro, s e r á n g e n e r a lm e n t e m á s ú t ile s c o m p u e s t o s q u e in c o rp o ra n 3H , 14C , 82B r, 125I, 131I, 35S o. P a r a a p l ic a c io n e s d e r a d io -im a g e n o lo g ía s e r á n g e n e r a lm e n t e m á s ú tile s 11C , 18F , 125I, 123I, 124I, 131I, 75B r, 76B r o 77B r.
E n a lg u n a s r e a liz a c io n e s , e l r a d io n ú c lid o s e s e le c c io n a d e l g ru p o q u e c o n s is t e d e 3H , 14C , 125I, 35S y 82Br. E n la t é c n ic a s e c o n o c e n m é to d o s s in té t ic o s p a r a in c o rp o ra r ra d io is ó t o p o s e n c o m p u e s t o s o r g á n ic o s .
E s p e c íf ic a m e n t e , un c o m p u e s t o m a r c a d o d e la in v e n c ió n p u e d e u s a r s e e n un e n s a y o d e s e le c c ió n p a r a id e n t if ic a r y /o e v a lu a r c o m p u e s t o s . P o r e je m p lo , un c o m p u e s t o r e c ié n s in te t iz a d o o id e n t if ic a d o ( e s d e c ir , c o m p u e s t o d e p ru e b a ) q u e e s t á m a r c a d o p u e d e e v a lu a r s e p a r a d e te r m in a r s u c a p a c id a d p a r a u n ir s e a u n a p ro te ín a d e P D - L 1 m o n ito r iz a n d o s u v a r ia c ió n d e la c o n c e n tr a c ió n c u a n d o e n tra e n c o n ta c to c o n la p ro te ín a d e P D - L 1 , a t r a v é s d e l s e g u im ie n t o d e l m a r c a d o . P o r e je m p lo , un c o m p u e s t o d e p r u e b a (m a rc a d o ) p u e d e e v a lu a r s e p o r s u c a p a c id a d p a r a r e d u c ir la u n ió n d e otro c o m p u e s t o q u e s e s a b e q u e s e u n e a u n a p ro te ín a d e P D - L 1 (e s d e c ir , c o m p u e s t o e s t á n d a r ) . P o r c o n s ig u ie n t e , la c a p a c id a d d e un c o m p u e s t o d e p r u e b a p a r a c o m p e tir c o n e l c o m p u e s t o e s t á n d a r p a r a u n ir s e a la p ro te ín a d e P D - L 1 s e c o r r e la c io n a d ire c ta m e n t e c o n s u a f in id a d d e u n ió n . P o r e l c o n tra rio , e n a lg u n o s o tro s e n s a y o s d e s e le c c ió n , e l c o m p u e s t o e s t á n d a r e s t á m a r c a d o y lo s c o m p u e s t o s d e p r u e b a no e s t á n m a r c a d o s . P o r c o n s ig u ie n t e , s e m o n ito riz a la c o n c e n t r a c ió n d e l c o m p u e s t o e s t á n d a r m a r c a d o p a r a e v a lu a r la c o m p e t e n c ia e n tre e l c o m p u e s t o e s t á n d a r y e l c o m p u e s t o d e p ru e b a , y s e d e te r m in a p o r ta n to la a f in id a d d e u n ió n re la t iv a d e l c o m p u e s t o d e p ru e b a .
Kits
L a p re s e n te d iv u lg a c ió n ta m b ié n in c lu y e k its fa r m a c é u t ic o s ú tile s , p o r e je m p lo , e n e l tra ta m ie n to o p re v e n c ió n d e e n f e r m e d a d e s o tra s to rn o s a s o c ia d o s c o n la a c t iv id a d d e P D - L 1 , in c lu y e n d o s u in t e r a c c ió n c o n o tra s p ro t e ín a s c o m o P D -1 y B 7 -1 ( C D 80 ), c o m o e l c á n c e r . o in f e c c io n e s , q u e in c lu y e n u n o o m á s r e c ip ie n te s q u e c o n t ie n e n u n a c o m p o s ic ió n f a r m a c é u t ic a q u e c o m p re n d e u n a c a n t id a d t e r a p é u t ic a m e n te e f ic a z d e un c o m p u e s t o d e F ó rm u la (I), o c u a lq u ie r a d e s u s r e a liz a c io n e s . T a le s k its p u e d e n in c lu ir a d e m á s u n o o m á s d e v a r io s c o m p o n e n te s d e k its f a r m a c é u t ic o s c o n v e n c io n a le s c o m o , p o r e je m p lo , r e c ip ie n te s c o n u n o o m á s p o rta d o re s fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le s , r e c ip ie n te s a d ic io n a le s , e tc ., c o m o s e r á fá c ilm e n te e v id e n t e p a r a lo s e x p e rto s e n la té c n ic a . T a m b ié n p u e d e n in c lu ir s e e n e l kit in s t r u c c io n e s , y a s e a c o m o p ro s p e c to s o e t iq u e t a s , q u e in d iq u e n la s c a n t id a d e s d e lo s c o m p o n e n t e s q u e s e a d m in is tr a r á n , la s p a u t a s p a r a la a d m in is tr a c ió n y /o la s p a u t a s p a r a m e z c la r lo s c o m p o n e n te s .
L o s s ig u ie n t e s s o n e je m p lo s d e la p u e s t a e n p r á c t ic a d e la in v e n c ió n . N o d e b e n in te rp re ta rs e c o m o lim ita n te s d e l a lc a n c e d e la in v e n c ió n d e n in g u n a m a n e r a .
EJEMPLOS
Ejemplos 1A y 1B: ensayo de unión de PD-1/PD-L1
Ejemplo 1A: Alphascreen
Los ensayos de unión se realizaron en una placa blanca de poliestireno de 384 pocilios de bajo volumen en un volumen final de 20 pl. Los compuestos a analizar se diluyeron primero en serie en DMSO y se añadieron a los pocillos de la placa antes de añadir otros componentes de la reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 1%. El ensayo se llevó a cabo a 25° C en el tampón PBS (pH 7,4) con Tween-20 al 0,05% y BSA al 0,1%. La proteína de PD-L1 humana recombinante (19-238) con una etiqueta His en el extremo C-terminal se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5229). La proteína PD-1 humana recombinante (25-167) con etiqueta Fc en el extremo C -terminal también era de AcroBiosystems (PD1-H5257). Las proteínas de PD-L1 y PD-1 se diluyeron en el tampón de ensayo (concentración final: 0,67 y 0,20 nM respectivamente) y se añadieron 10 pl al pocillo de la placa. Las placas se centrifugaron y las proteínas se preincubaron con compuestos durante 40 minutos. La incubación fue seguida por la adición de 10 pl de tampón de ensayo suplementado con perlas donantes de quelato de NI Alphascreen (PerkinElmer - AS101D) y perlas aceptoras de proteína A (PerkinElmer - 6760137) a una concentración final de 2,5 pg/ml con luz reducida. Después del sellado de la placa, la placa se incubó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 120 minutos antes de leer en un lector de placas PHERAstar FS (BMG Labtech). La determinación del IC50 se realizó ajustando la curva del porcentaje de actividad de control frente al logaritmo de la concentración del compuesto usando el software GraphPad Prism 5.0.
Ejemplo 1B; Fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF)
Los ensayos se realizaron en una placa de poliestireno negra estándar de 384 pocillos con un volumen final de 20 pl. Los inhibidores se diluyeron primero en serie en DMSO y luego se añadieron a los pocillos de la placa antes de añadir otros componentes de la reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 1%. Los ensayos se llevaron a cabo a 25° C en tampón PBS (pH 7,4) con Tween-20 al 0,05% y BSA al 0,1%. La proteína de PD-L1 humana recombinante (19-238) con una etiqueta His en el extremo C-terminal se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5229). La proteína PD-1 humana recombinante (25-167) con etiqueta Fc en el extremo C-terminal también se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5257). Las proteínas de PD-L1 y PD-1 se diluyeron en el tampón de ensayo y se añadieron 10 pl al pocillo de la placa. Las placas se centrifugaron y las proteínas se preincubaron con inhibidores durante 40 minutos. La incubación fue seguida de la adición de 10 pl de tampón de detección de HTRF suplementado con IgG antihumana marcada con criptato de europio (PerkinElmer-AD0212) específica para anticuerpo Fc y anti-His conjugado con aloficocianina SureLight®(APC, PerkinElmer-AD0059H). Después de la centrifugación, la placa se incubó a 25° C durante 60 min. antes de leer en un lector de placas PHERAstar FS (relación 665nm/620nm). Las concentraciones finales en el ensayo fueron: PD1 3 nM, PD-L1 10 nM, IgG antihumana de europio 1 nM y anti-His-aloficocianina 20 nM. La determinación de IC50 se realizó ajustando la curva de porcentaje de actividad de control frente al logaritmo de la concentración de inhibidor usando el software GraphPad Prism 5.0.
Ejemplo 2A: Ensayo de dimerización de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF) de PD-L1 Los ensayos de dimerización se realizaron en una placa de poliestireno negra estándar de 384 pocillos en un volumen final de 20 pl. Los compuestos a analizar se diluyeron en DMSO y se añadieron a los pocillos de la placa antes de la adición de otros componentes de la reacción. La concentración final de los compuestos probados fue de 10 pM y el DMSO estaba al 1%. Los ensayos se llevaron a cabo a 25° C en tampón PBS (pH 7,4) con Tween-20 al 0,05% y BSA al 0,1%. La proteína de PD-L1 humana recombinante (19-238) con una etiqueta His en el extremo C-terminal se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5229). La proteína de PD-L1 humana recombinante (19-239) con etiqueta Fc en el extremo C-terminal se adquirió de BPS Bioscience (N° 71104). Las proteínas de PD-L1 se diluyeron en el tampón de ensayo, se mezclaron y se añadieron 10 ul al pocillo de la placa. Las placas se centrifugaron y las proteínas se preincubaron con compuestos durante 40 minutos. La incubación fue seguida de la adición de 10 pl de de tampón de detección de HTRF suplementado con IgG antihumana marcada con criptato de europio (PerkinElmer-AD0212) específica para anticuerpo Fc y anti-His conjugado con aloficocianina SureLight®(APC, PerkinElmer-AD0059H). Las concentraciones finales en el ensayo fueron: PD-L1 30 nM (etiqueta Fc), PD-L1 100 nM (etiqueta His), IgG antihumana de europio 10 nM y aloficocianina anti-His 200 nM. Después de la centrifugación, la placa se incubó a 25° C durante 60 minutos antes de leer en un lector de placas PHERAstar FS (relación 665nm/620nm). La relación de dimerización se calculó en base a la señal del ensayo en presencia del compuesto dividida por la señal en presencia de DMSO.
Ejemplo 3A: Ensayos de internalización de PD-L1
La endocitosis o internalización de PD-L1 se midió por dos métodos diferentes, uno directo y otro indirecto. En el método directo, un anticuerpo anti-PD-L1 marcado con un fluoróforo sensible al pH se incuba con células que expresan PD-L1. Tras la internalización y el tráfico del complejo anticuerpo-PD-L1 a endosomas de pH bajo, se emite fluorescencia. En el método indirecto, el PD-L1 de la superficie celular se mide usando un anticuerpo anti-PD-L1 después de la incubación con un compuesto para determinar el receptor restante no internalizado.
Evaluación del método directo para la internalización de PD-L1
Para la medición directa, se marcaron el anticuerpo anti-PD-Ll biotinilado (BPS Biosciences) o Atezolizumab, biotinilado con un exceso de biotina de 20 veces usando los reactivos EZ-Link™ Sulfo-NHS-LC-Biotin (ThermoFisher), con conjugado de avidina roja pHrodo™ (Life Technologies). Se incubaron soluciones equimolares del anticuerpo y avidina roja pHrodo™ (4,2 uM cada una) en hielo durante 2 horas en la oscuridad en un tampón compuesto de Tris-HCl 40 mM, pH 8,0, NaCl 110 mM, KCl 2,2 mM, glicerol al 20% y albúmina de suero bovino al 1%. La mezcla se centrifugó durante 1 minuto a 1000 rpm y se usó el sobrenadante clarificado en ensayos posteriores. Como control de isotipo, se marcó un anticuerpo de IgG 1 k humano biotinilado (Ancell) usando el mismo protocolo. Para el ensayo, se sembraron 2 x 10A5 células CHO-PD-L1 (Promega) en cada pocillo de una placa de cultivo de tejidos de 6 pocillos en 2 ml de medio F-12 suplementado con FBS al 10%, 200 pg/ml de hidromicina y 250 pg/ml de geneticina. Se permitió que las células se adhirieran durante 24 horas, y luego se añadieron a las células 40 nM del complejo anti-PD-Ll-biotina/pHrodo-Avidina, Atezolizumab/pHrodo-Avidina o IgG-biotina/pHrodo-Avidina y se dejó incubar a 37° C de durante 5 a 16 horas. Las células se lavaron dos veces con PBS (libre de Mg, Ca) y se recogieron usando un tampón de elevación no enzimático (Tris 10 mM (pH 7,5), NaCl 140 mM, EDTA 1 mM), se recogieron por centrifugación y se volvieron a suspender en 400 pl de PBS. Las células se analizaron por citometría de flujo y se detectó el complejo anticuerpo-receptor internalizado usando un citómetro de flujo C6 Accuri (excitación con láser de 488 nM y emisión recogida con un filtro de paso de banda 585/40). No hubo diferencia entre el control de IgG y Atezolizumab, lo que demuestra que Atezolizumab no provoca la internalización de PD-L1.
Método indirecto para evaluar la internalización de PD-L 1
Para el análisis indirecto, se detectó PD-L1 en la superficie celular con anticuerpos anti-PD-L1 (CD274) marcados con fluorescencia. Se sembraron células CHO-PD-L1 a 2 x 10A5 células por pocillo de una placa de cultivo de tejidos de 6 pocillos en 2 ml de medio F-12 suplementado con FBS al 10%, 200 pg/ml de hidromicina y 250 pg/ml de geneticina y se les permitió adherirse durante 24 horas. Después de 24 horas, se añadieron los compuestos de prueba a una concentración final de 1 uM de stocks de DMSO y se añadió un volumen igual de DMSO a los pocillos de control. Las células se incubaron en presencia de un compuesto durante 16 horas a 37° C, CO2 al 5%. Antes del análisis, las células se lavaron dos veces con 1 ml de PBS libre de Ca, Mg y se separaron con 1 ml de tampón de elevación (Tris 10 mM, NaCl 140 mM, EDTA 1 mM). Las células recogidas se tiñeron con anticuerpo anti-CD274 humano de ratón conjugado con PE de acuerdo con las instrucciones del fabricante: BD Pharmigen N° 557924 Clon MIH1 (20 pl de Ab por 100 ul de tampón de tinción basado en BSA) o Clon de MIH1 N° 12-5983 de eBioscience (2 pl por 100 ul de tampón de tinción basado en BSA). Las células se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos, se protegieron de la luz, se lavaron dos veces con PBS libre de Ca, Mg y se volvieron a suspender en 400 pl de PBS. La unión de anticuerpos se detectó mediante citometría de flujo usando un instrumento Accuri C6. Se usaron células teñidas con anticuerpos de control de isotipo como control negativo. Para probar que la falta de tinción de la superficie celular de PD-L1 no se debía a la inhibición de la unión del anticuerpo de detección por parte del artículo de prueba, se usó un procedimiento de lavado con ácido. Después de 16 horas de incubación en presencia de un compuesto o anticuerpo anti-PD-L1, el compuesto o anticuerpo restante no internalizado se desprendió de la superficie celular usando tampón de desprendimiento de ácido enfriado con hielo (DMEM/BSA al 0,2%, pH 3,5). Las células se lavaron de esta manera tres veces durante 5 minutos cada una en una plataforma de agitación. Luego, las células extraídas se lavaron con PBS enfriado con hielo tres veces durante 5 minutos cada una con agitación suave, se recogieron con tampón de elevación y se tiñeron con anticuerpos anti-CD274 humanos de ratón PE como se describe.
Para el método indirecto de evaluar la internalización de PD-L1 usando la línea celular de cáncer de mama MDA-MB231, el procedimiento para los ensayos fue el mismo que se describe para las células CHO-PD-L1 con los siguientes cambios. Se sembraron MDA-MB231 a 2 x 10A5 células por pocillo de una placa de cultivo de tejidos de 6 pocillos en 2 ml de medio RPMI1640 suplementado con FBS al 10%. Después del tratamiento con el compuesto durante 16 h, las células se trataron con el tampón de desprendimiento (DMEM/BSA al 0,2%, pH 3,5) antes de teñirlas con los anticuerpos anti-CD274 como se describe.
Ensayo indirecto de sangre completa
Para determinar la internalización de PD-L1 en sangre completa humana, se incubó sangre humana normal (Biological Specialty Corp, Colmar. PA) en presencia o ausencia de un intervalo de concentración de compuestos de prueba y 1 ng/ml de interferón y humano (R&D Systems Inc. Minn. MN) en una placa de fondo redondo de 96 pocillos (Corning, Corning, NY) durante 18 horas a 371 C. Luego se transfirió la sangre a un "Bloque de ensayo de 2 ml" de 96 pocillos (Corning, Corning NY) y se tiñó con PD-L1 (MIH1, eBioscience; o BD Biosciences San Jose, CA), CD14 (Life Technologies, Carlsbad, CA) durante 30 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente. Se lisaron/fijaron sangre completa/glóbulos rojos (tampón de lisis BD Biosciences) durante 5 minutos a 37° C en la oscuridad y luego se centrifugaron a 1600 RPM durante 5 minutos y las células se transfirieron a placas de fondo redondo de 96 pocilios (Corning). Las células se seleccionaron en CD14+ (BD Biosciences) y la expresión de PD-L1 se determinó mediante la intensidad de fluorescencia media (MFI) (BD LSRFortessa™ X-20). La determinación de IC50 se realizó ajustando la curva del porcentaje de inhibición del compuesto frente al logaritmo de la concentración del compuesto usando el software GraphPad Prism 7.0.
Ejemplo 4A: Resultados de los ensayos de unión, dimerización e internalización
Se evaluaron varios compuestos en cada uno de los ensayos de unión de PD-1-PD-L1 Alphascreen (Ejemplo 1A), el ensayo de dimerización de PD-L1 (Ejemplo 2A), el ensayo de internalización indirecta de CHO/PD-L1 (Ejemplo 3A), el ensayo de internalización de PD-L1 de sangre completa (Ejemplo 3A), y los ensayos de internalización usando la línea celular de cáncer de mama MDA-MB231 (Ejemplo 3A). Los compuestos descritos en la presente también se evaluaron en el ensayo de unión de PD-1-PD-L1 HTRF (Ejemplo IB). Los puntos de corte para los intervalos de valores observados en cada uno de los ensayos se muestran en la Tabla 1. Los resultados obtenidos para los compuestos probados se muestran en la Tabla 2, la Tabla 3 y la Tabla 4.
Tabla 1
Figure imgf000053_0002
Tabla 2
Figure imgf000053_0001
continuación
Figure imgf000054_0001
continuación
Figure imgf000055_0001
c o n t in u a c ió n
Figure imgf000056_0001
c o n t in u a c ió n
Figure imgf000057_0001
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ver la WO 2014/151634, cuyo contenido se incorpora en la presente por referencia.
Tabla 3
Figure imgf000058_0002
continuación
Figure imgf000059_0002
Tabla 4
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Ejemplo 5A: Efectos de los anticuerpos sobre la internalización de PD-L1
Además de las moléculas pequeñas divulgadas como inhibidores de PD-1-PD-L1, también se probó como inhibidor de PD-1-PD-L1 un anticuerpo monoclonal divulgado. El Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal manipulado completamente humanizado de isotipo IgG1 contra PD-L1. El Atezolizumab se probó en el método directo para evaluar la internalización de PD-L1 descrito en el Ejemplo 3A. Se usó La herramienta comercialmente disponible de anticuerpo anti-PD-L1 (BPS Biosciences) como control. Se sabe que el anticuerpo anti-PD-L1 de la herramienta provoca la internalización. El Atezolizumab se probó contra la herramienta de anticuerpos anti-PD-L1 para determinar si también provocaría la internalización de PD-L1. La Figura 1 muestra los resultados de la internalización. El anticuerpo anti-PD-L1 de la herramienta dio como resultado un aumento en la fluorescencia media con respecto a la IgG de control, lo que es indicativo de internalización. El Atezolizumab no produjo ningún cambio de intensidad con respecto al anticuerpo de IgG de control. Estos resultados demuestran que la herramienta de anticuerpo anti-PD-L1 da como resultado la internalización de PD-L1 y el atezolizumab no da como resultado la internalización de PD-L1.
La prueba implicó un complejo de Atezolizumab/pHrodo-Avidina 40 nM incubado con células CHO/PD-L1 durante 5 o 16 horas. El análisis FACS se realizó como se describe en el método directo, midiendo la internalización mediante el aumento de la fluorescencia evaluada por un desplazamiento hacia la derecha en la curva con respecto al control de IgG (3). La Figura 1 muestra la fluorescencia de PD-L1, que se muestra en el eje X en la escala LOG10.
No se observaron diferencias entre el control de IgG (Curva 3) y el Atezolizumab (Curva 2), lo que demuestra que Atezolizumab no provoca la internalización de PD-L1.
Ejemplo 6A: Ensayo de interferón y de sangre completa
Para determinar el aumento de interferón y en sangre completa, se incuba sangre humana normal (Biological Specialty Corp, Colmar. PA) diluida 1/10 en medio AIM-V (Life Technologies) en presencia o ausencia de un intervalo de concentración de compuestos de prueba y 5 ng/ml de enterotoxina estafilocócica B (Toxin Technologies Sarasota, FL) en una placa de cultivo de tejidos con fondo en U de 96 pocillos (Corning) durante 3 días a 37° C. Las placas se centrifugan a 1400 RPM durante 5 minutos y los sobrenadantes se recogen y prueban para determinar la presencia de interferón y en un kit ELISA de interferón y comercial (R&D Human IFN-y Quantikine ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Ejemplo 7A: Modelos animales
Los estudios para evaluar la farmacocinética, la farmacodinámica y la eficacia se llevan a cabo en ratones injertados con células CD34+ humanas y ratones manipulados para expresar moléculas de punto de control humano. Ambos modelos preclínicos han sido validados con terapias aprobadas dirigidas al eje PD-1 :PD-L1 Ratones CD34+ humanizados
Los ratones CD34+ humanizados se han usado comúnmente para estudiar inmunooncología, enfermedades infecciosas e investigación de rechazo de injertos. Brevemente, ratones NSG inmunocomprometidos (NOD scid IL2RgnuN; Jackson Laboratory) reciben irradiación corporal total para agotar las células existentes de médula ósea. A continuación, se injertan células madre humanas CD34+ derivadas de la sangre del cordón umbilical para establecer un sistema inmunitario completamente humano durante un período de 12-14 semanas. También pueden usarse cepas de ratón alternativas para mejorar el injerto de células madre y potenciar el desarrollo de células de linaje mieloide, que son las principales células inmunitarias del huésped que expresan PD-L1. Por ejemplo, se manipularon ratones NSG-SGM3 para producir citoquinas humanas (SCF, IL-3 y GM-CSF) que permiten la diferenciación completa del linaje mieloide [Jackson Laboratory]. Los modelos de xenoinjertos derivados de células se seleccionan en base a la expresión de PD-L1 del tumor y del huésped, así como de su respuesta al tratamiento con anticuerpos anti-PD-L1. La internalización de PD-L1 inducida por moléculas pequeñas dirigidas a PD-L1 son el biomarcador farmacodinámico principal y se determinan midiendo la expresión de PD-L1 restante tanto en células inmunitarias del huésped como de tumor.
Ratones knock-in para moléculas de puntos de control humanos
Se han desarrollado modelos quiméricos humano-ratón para permitir la unión de anticuerpos específicos humanos para la proteína humana mientras se usa la biología inmune del ratón completamente intacta. Este enfoque se utiliza para evaluar moléculas pequeñas dirigidas a PD-L1. Con este fin, el dominio extracelular relevante del gen humano se integra en el locus del gen de ratón mediante recombinación homóloga ("knock-in"). Por ejemplo, el modelo HuGEMM para PD-1 y PD-L1 usa una cepa knock-in de PD-1 humana que se injerta con la línea celular de carcinoma de colon de ratón MC38 que expresa recombinantemente PD-L1 humano [HuCELL; Crown Bioscience]. Se desarrollan y usan animales doble knock-in de PD-L1 y PD-1 humano con injerto de MC38-huPD-L1 para evaluar la internalización de PD-L1 inducida por pequeñas moléculas dirigidas a PD-L1 en células inmunitarias tanto del tumor como del huésped.
Ejemplo 8A: Síntesis de compuestos ejemplares
Los compuestos de la invención, incluyendo las sales de los mismos, pueden prepararse usando técnicas conocidas de síntesis orgánica y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de las numerosas vías sintéticas posibles. En la presente se proporciona la síntesis de compuestos ejemplares.
Ejemplo 1
Ácido (S)-1-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000061_0001
Paso 1 :3-doro-4-hidroxi-5-nitrobenzoato de metilo
Figure imgf000061_0002
A u n a s o lu c ió n d e 3 -c lo r o -4 -h id ro x ib e n z o a to d e m etilo (A lfa A e s a r , N ° A 512389 : 10 ,0 g , 53 ,6 m m o l) e n á c id o a c é t ic o (20 ,0 m l, 352 m m o l) s e le a ñ a d ió u n a m e z c la d e á c id o a c é t ic o (20 ,0 m l, 352 m m o l) y á c id o n ítrico (4 ,72 m l, 112 m m o l) g o ta a g o ta a 0 ° C . L u e g o s e retiró e l b a ñ o d e h ie lo y la m e z c la e s p e s a s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h o r a s . L u e g o s e a ñ a d ió u n v o lu m e n ig u a l d e a g u a a la s u s p e n s ió n d e la r e a c c ió n a 0 ° C . L a m e z c la s e filtró y s e la v ó c o n a g u a fr ía . E l s ó lid o a m a r illo re s u lta n te s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 8H 7C lN Ü 5 (M H )+ : m /z = 232.0 ; e n c o n tr a d o 232.0.
Paso 2 :3-amino-5-cloro-4-hidroxibenzoato de metilo
Figure imgf000061_0003
S e h id ro g e n ó 3 -c lo r o -4 -h id r o x i-5 -n itro b e n z o a to d e m etilo (2 ,08 g , 8 ,98 m m o l) a p re s ió n a m b ie n t e d e h id ró g e n o u s a n d o p a la d io s o b re c a r b o n o (10 % e n p e s o , 0 ,57 g , 0 ,539 m m o l) e n a c e ta to d e e tilo ( 15 m l) d u r a n te 1 H . L a s u s p e n s ió n re s u lta n te s e filtró a t r a v é s d e u n a c a p a d e C e lit e ® , s e la v ó c o n E t O A c y e l s o lv e n te s e e lim in ó a p re s ió n r e d u c id a . E l p ro d u c to b ruto s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a (e lu y e n d o c o n M e O H /D C M 0 % - 10 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 8 H 9 C N O 3 (M H )+ : m /z = 202.0 ; e n c o n tra d o 202.0 .
Paso 3 :2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000061_0004
S e c o lo c ó u n a m e z c la d e 3 -a m in o -5 -c lo r o -4 -h id ro x ib e n z o a to d e m e tilo (1 ,04 g , 5 ,16 m m o l), 3 -b r o m o -2 -m e t ilb e n z a ld e h íd o ( A s t a T e c h , N ° 52940 : 0 ,98 g, 4 ,92 m m o l) e n E t O H ( 25 m l) e n un v ia l y s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 1 h. L u e g o , la m e z c la s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e v o lv ió a d is o lv e r e n c lo ru ro d e m e tile n o ( 25 m l) y s e a ñ a d ió d ic lo r o d ic ia n o q u in o n a (1 ,12 g , 4 ,92 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in . L a r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n c lo ru ro d e m e tile n o y s e la v ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a d e N a 2 S 2 O 3 y u n a s o lu c ió n d e N a H C O 3. L a f a s e o r g á n ic a s e s e c ó s o b re M g S O 4, s e filtró y s e c o n c e n tr ó e l f iltra d o . E l r e s id u o b ruto s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 16H 12B r C lN O 3 (M H )+ : m /z = 3 80.0 , 382.0 ; e n c o n tr a d o 379.9 , 381.9 .
Paso 4: (2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-il)metanol
Figure imgf000062_0001
A u n a s o lu c ió n d e 2 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilfe n il) -7 -c lo r o b e n z o [ d ] o x a z o l-5 -c a r b o x ila to d e m etilo (395 ,0 m g , 1 ,04 m m o l) e n D C M (10 ,0 m l) s e le a ñ a d ió h id ru ro d e d iis o b u t ila lu m in io e n D C M ( 1 ,0 M , 2 ,08 m l, 2 ,08 m m o l) g o ta a g o ta a - 78 ° C . L a m e z c la s e c a le n tó le n ta m e n te h a s t a 0 ° C . L u e g o , la m e z c la s e in a c t iv ó c o n E t O A c y D C M , s e g u id o d e la a d ic ió n d e u n a s o lu c ió n a c u o s a d e s a l d e R o c h e lle . L a m e z c la s e a g itó v ig o r o s a m e n t e a te m p e r a tu r a a m b ie n te d u r a n te 1 h. L a f a s e o r g á n ic a s e s e c ó s o b re M g S O 4 a n te s d e f iltra rla a t r a v é s d e u n a a lm o h a d illa c o rta d e C e lit e ® p a r a e lim in a r lo s s ó lid o s . E l filtra d o s e c o n c e n tr ó y s e p u rificó p o r c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a (e lu y e n d o c o n M e O H al 0 - 5 % / D C M ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 15H 12B r C lN O 2 (M H )+ : m /z = 352.0 , 354.0 ; e n c o n tr a d o 352.0 , 354.0 .
Paso 5: (7-doro-2-(2-metil-3-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5- il)metanol
Figure imgf000062_0004
s e filtró a t r a v é s d e C e lit e ® . S e c o n c e n tr ó e l filtra d o y e l r e s id u o re s u lta n te s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a (e lu y e n d o c o n E t O A c /H e x a n o s , 0 - 40 % ) . lC-MS c a lc u la d a p a r a C 21H 24B C lN O 4 (M H )+ : m /z = 4 0 0 .1 ; e n c o n tr a d o 400.2 .
Paso 6: 1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000062_0002
S e a g itó u n a s o lu c ió n d e 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H -im id a z o [4 ,5 -c ]p ir id in a (A c c e la , N ° d e c a t. S Y 032476 : 2 ,0 g , 14 ,58 m m o l) y (B o c )2 O (3 ,38 m l, 14 ,58 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o ( 60 m l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h o ra . L a r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l p ro d u c to b ruto s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 12 H 20 N 3 O 2 (M H )+ : m /z = 238.2 ; e n c o n tra d o 238.2 .
Paso 7 :2-m etil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo
Figure imgf000062_0003
S e a ñ a d ió n -b u tillit io e n h e x a n o s (2 ,5 M, 7 ,00 m l, 17 ,49 m m o l) a u n a s o lu c ió n fr ía ( -78 ° C ) d e 1 -m e t il-1 ,4 ,6 ,7 -t e t ra h id r o -5 H -im id a z o [4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila to d e te rc -b u tilo (p ro d u cto bruto d e l Paso 6) e n te tra h id ro fu ra n o (60 ,0 m l). L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g itó a - 78 ° C d u ra n te 10 m in a n te s d e a ñ a d ir c lo ro fo rm ia to d e m e tilo (1 ,7 m l, 21 ,9 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a - 78 ° C d u r a n te 30 m in , la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo , s e s e c ó s o b re N a 2S O 4 , s e filtró y s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 % d e a c e ta to d e etilo e n h e x a n o s p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 14H 22N 3O 4 ( M H ) : m /z = 296.2 ; e n c o n tr a d o 296.3 .
Paso 8: 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1 -m etil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxiiato de tercbutilo
Figure imgf000063_0001
S e a ñ a d ió terc-butóxido d e p o ta s io e n T H F (1 ,0 M , 3 ,39 m l, 3 ,39 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e 2 -m e til 1 -m e til-6 ,7 -d ih id r o -1 H -im id a z o [4 ,5 -c ] p ir id in a -2 ,5 (4 H ) -d ic a r b o x ila to d e 5 -t e r c -b u t ilo ( 500 m g , 1 ,69 m m o l) y 3 -b r o m o -2 -c lo r o a n ilin a (A s t a t e c h , N ° d e ca t. C L 9068 ; 348 m g , 1 ,69 m m o l) e n te tra h id ro fu ra n o (12 ,0 m l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e etilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2S O 4, s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n a c e ta to d e etilo a l 50 % e n h e x a n o s p a r a p ro p o rc io n a r el p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 19H 23B r C lN 4O 3 (M H )+ : m /z = 469.1 ; e n c o n tr a d o 469.1.
Paso 9: N-(3-bromo-2-clorofenil)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000063_0002
S e a g itó u n a s o lu c ió n d e 2 -( (3 -b r o m o -2 -c lo r o fe n il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1 ,4 ,6 ,7 -t e t ra h id r o -5 H -im id a z o [4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila to d e te rc -b u tilo ( 300 m g , 0 ,64 m m o l) e n á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,2 m l) y d ic lo r o m e t a n o (0 ,4 m l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h. E l s o lv e n te s e e v a p o ró y e l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F (1 ,0 m l). S e a ñ a d ie ro n s u c e s iv a m e n t e fo rm a ld e h íd o al 37 % e n p e s o e n a g u a (0 ,48 m l, 6 ,39 m m o l) y tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 406 m g , 1 ,92 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h , la m e z c la s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2S O 4, s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r el p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 15H 17B r C lN 4O (M H )+ : m /z = 383.0 ; e n c o n tra d o 383.0.
Paso 10: N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)- 1,5-dimetil-4,5, 6 ,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000063_0003
A u n a m e z c la d e N -( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n il) -1 ,5 -d im e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t ra h id ro -1 H - im id a z o [4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ( 150 m g , 0 ,391 m m o l), (7 -c lo r o -2 -( 2 -m e t il -3 -(4 ,4 ,5 ,5 -t e t ra m e t il-1 ,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 -il) fe n il)b e n z o [ d ]o x a z o l-5 -il)m e ta n o l ( P a s o 5 : 188 m g , 0 ,469 m m o l) y d ic lo r o [1 ,1 ’-b is (d ic ic lo h e x ilfo s f in o ) fe rr o c e n o ] p a la d io (II) (17 ,7 m g , 0 ,023 m m o l) e n t -B u O H (5 m l) s e le a ñ a d ió c a r b o n a to d e c e s io ( 255 m g , 0 ,782 m m o l) y u n a s p o c a s g o ta s d e a g u a . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rg ó c o n n itró g e n o y lu e g o s e a g itó a 1 00 ° C d u ra n te 5 h o r a s . D e s p u é s d e e n fr ia r la a te m p e ra tu ra a m b ie n t e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e e x tra jo co n a c e ta to d e e tilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2S O 4, s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 10 % d e m e ta n o l e n D C M p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 30 H 28 G 2N 5 O 3 (M H )+ : m /z = 576.2 ; e n c o n tr a d o 576.1.
Paso 11: N-(2-cloro-3’-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2’-metilbifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000064_0001
S e p u rg ó u n a m e z c la d e N -( 2 -c lo r o -3 ' -(7 -c lo r o -5 -( h id r o x im e t il) b e n z o [d ]o x a z o l-2 - i l ) -2 '-m e t il-[1 , 1 '-b ife n il] -3 - i l) -1 ,5 -d im e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H -im id a z o [4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ( 140 m g , 0 ,24 m m o l), t B u X P h o s P d G 3 (19 ,3 m g , 0 ,024 m m o l), tr ih id ra to d e h e x a c ia n o fe rr a to (II) d e p o ta s io ( 103 m g , 0 ,24 m m o l) y a c e ta to d e p o ta s io (4 ,8 m g , 0 ,049 m m o l) e n 1 ,4 -d io x a n o (3 ,0 m l) /a g u a (3 ,0 m l) c o n n itró g e n o y lu e g o s e a g itó a 100 ° C d u r a n te 1 h. D e s p u é s d e e n fr ia r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la r e a c c ió n s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a s f a s e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l p ro d u c to bruto s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 31H 28C lN 6 O 3 (M H )+ : m /z = 567.2 ; e n c o n tr a d o 567.2 .
Paso 12: N-(2-cloro-3"-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000064_0002
A u n a s o lu c ió n a g it a d a d e N -(2 -c lo r o -3 ' -(7 -c ia n o -5 -( h id r o x im e t il) b e n z o [d ]o x a z o l-2 - i l) -2 '-m e t il-[1 , 1 '-b ife n il] - 3 -i l ) -1 ,5 -d im e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t ra h id r o -1 H -im id a z o [4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a (140 ,0 m g , 0 ,247 m m o l) e n D C M (3 ,0 m l) s e le a ñ a d ió b ic a r b o n a t o d e s o d io ( 207 m g , 2 ,47 m m o l) y p e ry o d in a n o d e d e s s -m a r t in ( 157 m g , 0 ,370 m m o l). L a m e z c la re s u lta n te s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h o r a s y lu e g o s e filtró. E l filtra d o s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n t e d ire c ta m e n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 31H 26C lN 6O 3 (M H )+ : m /z = 565.2 ; e n c o n tr a d o 565.1.
Paso 13: ácido (S)-1-((2-(2'-cloro-3'-( 1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
A u n a s o lu c ió n d e N -( 2 -c lo r o -3 '-(7 -c ia n o -5 -fo r m ilb e n z o [ d ]o x a z o l-2 - i l ) -2 ' -m e t il-[1 ,1 ’-b ife n il] -3 - i l ) - 1 ,5 -d im e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t ra h id r o -1 H -im id a z o [4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a (65 m g , 0 ,115 m m o l) e n D C M (1 m l) s e le a ñ a d ió á c id o ( S ) - p ir r o lid in a -3 -c a r b o x íl ic o (66 ,2 m g , 0 ,575 m m o l) y D I E A (0 ,161 m l, 0 ,920 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a t.a. d u ra n te 60 m in y lu e g o s e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (73 ,1 m g , 0 ,345 m m o l). L a m e z c la re s u lta n te s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n te d u ra n te la n o c h e y lu e g o s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p re p a ra t iv a ( p H = 2 , M e C N /a g u a c o n T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 36H 35C lN 7O 4 (M H )+ : m /z = 664.2 ; e n c o n tr a d o 664.2 .
Ejemplo 2
Ácido (R)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000065_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o u n p ro c e d im ie n to s im ila r a l d e s c r ito e n e l E je m p lo 1 á c id o c o n (R ) -p ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o r e e m p la z a n d o a l á c id o ( S ) -p ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o e n e l P a s o 13. S e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a d e p H 2 ( M e C N /a g u a c o n T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o s u s a l T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 36 H 35 C lN 7O 4 (M H )+ : m /z = 664.2 ; e n c o n tr a d o 664.3.
Ejemplo 3
Ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000065_0002
Paso 1 :8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina
Figure imgf000065_0003
S e p u rg ó u n a m e z c la d e 3 -b r o m o -8 -c lo r o -1,7 -n a f t ir id in a ( P h a r m a B lo c k , N ° d e c a t. P B L J 2743 : 1221 m g , 5 ,01 m m o l), 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -2 -v in il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o ( 927 m g , 6 ,02 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io ( 1329 m g , 12 ,54 m m o l) y te tra k is (tr ife n ilfo s f in a )p a la d io (0) (290 m g , 0 ,25 m m o l) e n t-b u ta n o l ( 12 m l) y a g u a ( 12 m l) c o n n itró g e n o y s e s e lló . S e a g itó a 90 ° C d u r a n te 2 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n frió a te m p e r a tu r a a m b ie n t e y lu e g o s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re M g S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o b ruto s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 1 üH 8 C I N 2 (M H )+ : m /z = 191.0 ; e n c o n tr a d o 191.0.
Paso 2: N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-vinil-1, 7-naftiridin-8-amina
Figure imgf000065_0004
S e c a le n tó u n a m e z c la d e 3 -b r o m o -2 -m e t ila n il in a ( 139 m g , 0 ,74 m m o l), 8 -c lo r o -3 -v in il - 1,7 -n a f t ir id in a ( 142 m g , 0 ,74 m m o l) y H C l e n d io x a n o (4 ,0 M , 186 p l, 0 ,74 m m o l) e n t -b u ta n o l ( 3 ,7 m l) a 130 ° C d u ra n te 2 h. L u e g o , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n frió a te m p e r a tu r a a m b ie n t e y s e d ilu y ó c o n D C M . L a r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a d e N a H C O 3 , s e e x tra jo c o n D C M . L a f a s e o r g á n ic a s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y s e c o n c e n tr ó e l filtra d o . E l r e s id u o s e u s ó d ire c ta m e n t e p a r a e l p a s o s ig u ie n te . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 17 H 15 B rN 3 (M H )+ : m /z = 340.0 ; e n c o n tr a d o 340.1.
Paso 3 :8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1, 7-naftirídina-3-carbaldehído
Figure imgf000066_0001
S e c a r g ó un v ia l c o n N -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) -3 -v in il -1,7 -n a f t ir id in -8 -a m in a (281 m g , 0 ,826 m m o l), u n a b a r r a d e a g ita c ió n , 1,4 -d io x a n o (6 ,2 m l) y a g u a (2 ,0 m l). A e s t a s u s p e n s ió n s e le a ñ a d ió te tró x id o d e o s m io ( 4 % p /p en a g u a , 324 g l, 0 ,041 m m o l). L a r e a c c ió n s e a g itó d u r a n te 5 m in y lu e g o s e a ñ a d ió p e ry o d a to d e s o d io (883 m g , 4 , 13 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e t io s u lfa to d e s o d io . L u e g o , la m e z c la s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo y la s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e p a r a r o n , s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S Ü 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n al v a c ío . E l r e s id u o b ruto s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 16 H 13 B r N 3 Ü (M H )+ : m /z = 342.0 ; e n c o n tr a d o 342.0.
Paso 4: (R)-1 -((8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000066_0002
S e a g itó u n a m e z c la d e 8 -( ( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) a m in o ) -1,7 -n a f t ir id in a -3 -c a r b a ld e h íd o ( 102 m g , 0 ,298 m m o l) y (R ) -p ir r o lid in -3 -o l ( 51,9 m g , 0 ,596 m m o l) e n D C M ( 1490 g l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 0 ,5 h. L u e g o s e a ñ a d ie r o n tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (95 m g , 0 ,447 m m o l) y á c id o a c é t ic o ( 25 ,0 g l, 0 ,447 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a d ic io n a lm e n t e a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a d e N H 4 O H y lu e g o s e e x tra jo c o n D C M . L a s f a s e s o r g á n ic a s s e c o m b in a ro n y s e s e c a r o n s o b re M g S Ü 4 , lu e g o s e filtra ro n . S e c o n c e n tró e l filtra d o y s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C -M S c a lc u la d a p a r a C 2 üH 22 B r N 4 O (M H )+ : m /z = 413.1 ; e n c o n tr a d o 413.1.
Paso 5: (R)-1 -((8-(3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)m etil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000066_0003
S e p u rg ó u n a m e z c la d e ( R ) -1 -( ( 8 -( ( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) a m in o ) -1,7 -n a f t ir id in -3 - i l) m e t il) p ir r o lid in -3 -o l ( 419 m g , 1,01 m m o l), ( 7 -c lo r o -2 -( 2 -m e t il-3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) f e n il) b e n z o [ d ] o x a z o l-5 - i l) m e t a n o l ( E je m p lo 1, P a s o 5 : 611 m g , 1, 12 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io (269 m g , 2 ,53 m m o l) y te tra k is (tr ife n ilfo s fin a )p a la d io (0 ) ( 117 m g , 0 , 101 m m o l) e n a g u a ( 1, 7 m l) y 1, 4 -d io x a n o (8 ,4 m l) c o n N 2 y lu e g o s e a g itó a 100 ° C d u ra n te 4 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n fr ió a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , s e d ilu y ó c o n a c e ta to d e e tilo y lu e g o s e la v ó c o n H 2 O . L a c a p a o r g á n ic a s e s e c ó s o b re M g S O 4 y s e filtró. E l filtra d o s e c o n c e n tr ó p a r a d a r un re s id u o bruto, q u e s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 15 % d e M e O H /D C M p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 35 H 33 C lN 5 O 3 (M H )+ : m /z = 606.2 ; e n c o n tr a d o 606.4.
Paso 6: (R)-5-(hidroximetil)-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo
Figure imgf000067_0001
S e a g itó y s e c a le n tó a 100 ° C d u ra n te 4 h u n a m e z c la d e ( R ) - 1 -( ( 8 -( ( 3 ’-( 7 -c lo r o -5 -( h id r o x im e t il) b e n z o [ d ] o x a z o l-2 -i l) -2 ,2 ’-d im e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) a m in o ) -1,7 -n a f t ir id in -3 - il) m e t il) p ir r o l id in -3 -o l (79 m g , 0 , 13 m m o l), m e t a n o s u lfo n a t o d e [ ( 2 -d i-t e r c -b u t ilf o s f in o -2 ' ,4 ' ,6 ' -t r i is o p r o p il -1,1 ' -b if e n il) -2 -( 2 ' -a m in o -1,1 ' -b ife n il)]p a la d io (II) ( 10 ,4 m g , 0 ,013 m m o l), h e x a c ia n o fe rr a to (II) d e p o ta s io tr ih id ra to ( 55 ,1 m g , 0 , 130 m m o l) y a c e ta to d e p o ta s io (2 ,6 m g , 0 ,026 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o (650 ^ l) y a g u a (650 ^ l). D e s p u é s d e e n fr ia r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n E t O A c y a g u a , s e e x tra jo c o n E t O A c . L a s f a s e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re M g S O 4 y lu e g o s e filtra ro n . S e c o n c e n tró el filtra d o . E l m a te r ia l bruto s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a (M e O H al 0 - 8 % e n D C M ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 36 H 33 N 6 O 3 (M H )+ : m /z = 597.3 ; e n c o n tr a d o 597.2.
Paso 7: (R)-5-form il-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo
Figure imgf000067_0002
S e a g itó u n a s u s p e n s ió n d e ( R ) -5 -( h id r o x im e t il) -2 -( 3 ’-( ( 3 -( ( 3 -h id r o x ip ir r o lid in -1 - i l) m e t il) -1,7 -n a f t ir id in -8 -il) a m in o ) -2 ,2 ' -d im e t il-[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) b e n z o [ d ] o x a z o l-7 -c a r b o n it r ilo ( 72 m g , 0 , 12 m m o l) y d ió x id o d e m a n g a n e s o ( 231 m g , 2 ,65 m m o l) e n D C M ( 1, 2 m l) a 45 ° C d u r a n te 25 m in . La m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n fr ió a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , s e filtró a t r a v é s d e u n a a lm o h a d illa c o rta d e C e lit e ® y lu e g o s e c o n c e n tr ó p a r a p ro d u c ir u n r e s id u o b ru to , q u e s e u s ó d ire c ta m e n t e e n el p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C36H 3iN 603 (M H )+ : m /z = 595.2 ; e n c o n tr a d o 595.2.
Paso 8: Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-l-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino))-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h u n a m e z c la d e ( R ) -5 -f o r m il-2 -( 3 ’-( ( 3 -( ( 3 -h id r o x ip ir r o lid in -1 -i l ) m e t il) -1,7 -n a f t ir id in -8 -i l) a m in o ) -2 ,2 ' -d im e t il-[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - il) b e n z o [ d ] o x a z o l-7 -c a r b o n it r i lo ( 72 m g , 0 , 12 m m o l), á c id o ( R ) -p ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o ( 27 ,9 m g , 0 ,242 m m o l) y tr ie t ila m in a (34 pl, 0 ,24 m m o l) e n D C M (800 pl). L u e g o s e a ñ a d ie ro n tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (38 ,5 m g , 0 , 182 m m o l) y á c id o a c é t ic o ( 10 ,5 p l, 0 ,18 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a d ic io n a lm e n t e a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y lu e g o s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o s u s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 4 1 H 40 N 7 O 4 (M H )+ : m /z = 694.3 ; e n c o n tr a d o 694.3. 1 H N M R (500 M H z , D M S O ) ó 9.07 (s, 1 H ), 8.55 - 8.48 (m , 1 H ) , 8.40 (d, J = 1.5 H z , 1 H ) , 8.25 - 8.10 (m , 3 H ) , 8.04 (d, J = 5.8 H z , 1 H ) , 7.59 (t, J = 7.7 H z , 1 H ), 7.48 (dd , J = 7.6, 1.4 H z , 1 H ), 7.41 (t, J = 7.8 H z , 1 H ), 7.23 (d, J = 6.0 H z , 1 H ), 7.06 (d, J = 7.3 H z , 1 H ), 4.86 -4.36 (m , 5 H ) , 3.88 - 3.00 (m , 9 H ), 2.49 (s, 3 H ) , 2.42 - 2.15 (m , 2 H ) , 2.06 (s, 3 H ) , 2.02 - 1.80 (m , 2 H ) .
Ejemplo 4
Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3,-(3-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000068_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a el E je m p lo 3 c o n á c id o ( S j-p ir r o l id in -3 -c a r b o x íl ic o r e e m p la z a n d o a l á c id o ( R ) -p ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o e n e l P a s o 8. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y lu e g o s e p u rific ó p o r H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o s u s a l T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 4 1 H 40 N 7 O 4 (M H )+ : m /z = 694.3 ; e n c o n tr a d o 694.3. 1 H N M R (500 M H z , D M S O ) ó 9.09 (s , 1 H ) , 8.53 (s, 1 H ) , 8.40 (d, J = 1.6 H z , 1 H ) , 8.20 (d d , J = 8.0 , 1.4 H z , 1 H ) , 8.17 - 8.06 (m , 2 H ) , 8.0 1 (d, J= 6.8 H z , 1 H ), 7.59 (t, J = 7.7 H z , 1 H ), 7.48 (dd , J = 7.7 , 1.4 H z , 1 H ), 7.43 (t, J = 7.8 H z , 1 H ), 7.24 (d, J = 6.0 H z , 1 H ), 7.09 (d, J = 7.7 H z , 1 H ), 4.82 - 4.37 (m , 5 H ) , 3.77 - 3.06 (m , 9 H ), 2.50 (s, 3 H ) , 2.43 - 1.82 (m , 4 H ), 2.06 (s, 3 H ) .
E je m p lo 5
Á c id o ( R ) -1 -( ( 7 -c ia n o -2 -( 3 ' -( 3 -( ( 3 -h id r o x ip ir r o l id in -1 - i l) m e t il) -1,7 -n a f t ir id in -8 - ila m in o ) -2 ,2 ' -d im e t ilb if e n il-3 -i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l-5 -il) m e t il) a z e t id in a -3 -c a r b o x ílic o
Figure imgf000068_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a el E je m p lo 3 c o n á c id o a z e t id in a -3 -c a r b o x íl ic o r e e m p la z a n d o a l á c id o ( R ) -p ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o e n e l P a s o 8. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y lu e g o s e p u rific ó p o r H P L C p re p a ra t iv a (p H = 10 , a c e t o n it r ilo /a g u a N H 4 O H ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C40H38N7O4 (M H )+ : m /z = 680.3 ; e n c o n tr a d o 680.3.
E je m p lo 6
Á c id o ( R ) -3 -( ( 7 -c ia n o -2 -( 3 ' -( 3 -( ( 3 -h id r o x ip ir r o l id in -1 - i l ) m e t il) -1,7 -n a f t ir id in -8 - ila m in o ) -2 ,2 ’-d im e t ilb if e n il-3 -i l) b e n z o [ d ] o x a z o l-5 -il) m e t ila m in o ) -2 ,2 -d im e t ilp r o p a n o ic o
Figure imgf000068_0003
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 3 c o n á c id o 3 -a m in o -2 ,2 -d im e t ilp r o p a n o ic o r e e m p la z a n d o a l á c id o ( R ) -p ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o e n e l P a s o 8. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y lu e g o s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N h U O H ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 4 1 H 42 N 7 O 4 (M H )+ : m /z = 696.3 ; e n c o n tr a d o 696.3.
E je m p lo 7
Á c id o ( R ) -1 -( ( 2 -( 2 ' -c lo r o -3 '-( 3 -( ( ( S ) -3 -h id r o x ip ir r o lid in -1 - i l) m e t il) -1,7 -n a f t ir id in -8 - ila m in o ) -2 -m e t ilb if e n il -3 - i l) -7 -c ia n o b e n z o [ d ] o x a z o l-5 - il) m e t il) -3 -m e t ilp ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o
Figure imgf000069_0001
Paso 1 :8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina
Figure imgf000069_0002
S e d e s g a s if ic ó y s e l ló u n a m e z c la d e 3 -b r o m o -8 -c lo r o -1,7 -n a f t ir id in a ( P h a r m a B lo c k , N ° d e c a t. P B L J 2743 : 770 m g, 3 , 16 m m o l), 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -2 -v in il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o (584 m g , 3 ,79 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io (838 m g , 7 ,91 m m o l) y fe fra k /'s (trife n ilfo s fin a )p a la d io (0) ( 183 m g , 0 , 158 m m o l) e n t-b u ta n o l (8 m l) y a g u a (8 m l). S e a g itó a 80 ° C d u r a n te 2 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n frió y lu e g o s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re M g S O 4 y s e filtra ro n . E l filtra d o s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o b ruto s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 1 üH bC I N 2 (M H )+ : m /z = 191.0 ; e n c o n tr a d o 191.0.
Paso 2: N-(3-bromo-2-clorofenil)-3-vinil-1,7-naftiridin-8-amina
Figure imgf000069_0003
S e c a le n tó a 120 ° C d u ra n te 2 h u n a m e z c la d e 3 -b r o m o -2 -c lo r o a n il in a (A s t a t e c h , N ° d e c a t. C L 9068 ; 536 m g , 2 ,59 m m o l), 8 -c lo r o -3 -v in il - 1,7 -n a f t ir id in a (471 m g , 2 ,47 m m o l) y H C l 4 M e n d io x a n o ( 618 pl, 2 ,47 m m o l) e n tb u ta n o l ( 12 , 4 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n frió a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , s e d ilu y ó c o n D C M , lu e g o s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n D C M . L a f a s e o r g á n ic a s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y s e c o n c e n tr ó e l filtra d o . E l r e s id u o s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 16 H 12 B r C lN 3 (M H )+ : m /z = 360.0 ; e n c o n tr a d o 360.0.
Paso 3 :8-(3-bromo-2-clorofenilamino)-1, 7-naftiridina-3-carbaldehído
Figure imgf000069_0004
A la s o lu c ió n d e N -( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n il) -3 -v in il -1,7 -n a f t ir id in -8 -a m in a ( 135 m g , 0 ,374 m m o l) e n 1 ,4 -d io x a n o (2 ,8 m l) y a g u a (0 ,9 m l) s e le a ñ a d ió te tró x id o d e o s m io ( 4 % p /p e n a g u a , 147 p l, 0 ,019 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 5 m in y lu e g o s e a ñ a d ió p e ry o d a to d e s o d io (400 m g , 1, 872 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e t io s u lfa to d e s o d io . L u e g o , la m e z c la s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo y la s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e p a r a r o n , s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a l v a c ío . E l r e s id u o bruto s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C i5 H i0 B r C lN 3 O (M H )+ : m /z = 36 2.0 ; e n c o n tr a d o 362.0.
Paso 4: (S)-1-((8-(3-bromo-2-dorofenilamino)-1,7-naftiridin-3-ii)metii)pirroiidin-3-oi
Figure imgf000070_0001
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 0 ,5 h u n a m e z c la d e 8 -( ( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n il) a m in o ) -1,7 -n a f t ir id in a -3 -c a r b a ld e h íd o (384 m g , 1,06 m m o l) y ( S ) -p ir r o lid in -3 -o l ( 185 m g , 2 , 12 m m o l) e n D C M ( 5 ,3 m l). L u e g o s e a ñ a d ie ro n tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 337 m g , 1,59 m m o l) y á c id o a c é t ic o (91 g l, 1,59 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a d ic io n a lm e n t e a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a d e N H 4 O H y s e e x tra jo c o n D C M . L a s f a s e s o r g á n ic a s s e c o m b in a ro n y s e s e c a r o n s o b re M g S O 4 , lu e g o s e filtra ro n . S e c o n c e n tr ó e l filtra d o y e l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 8 % d e M e O H /D C M p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 19 H 19 B rC lN 4 O (M H )+ : m /z = 433.0 ; e n c o n tr a d o 433.0.
Paso 5: (S)-1-((8-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)m etil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000070_0002
S e p u rg ó c o n N 2 u n a m e z c la d e ( S ) -1 -( ( 8 -( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n ila m in o ) -1,7 -n a f t ir id in -3 - i l) m e t il) p ir r o lid in -3 -o l ( 10 , 3 m g , 0 ,024 m m o l), ( 7 -c lo r o -2 -( 2 -m e t il -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) f e n il) b e n z o [ d ] o x a z o l-5 -il)m e ta n o l (E je m p lo 1, p a s o 5 : 9 ,5 m g , 0 ,024 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io (6 ,30 m g , 0 ,059 m m o l) y te tra k is (tr ife n ilfo s fin a ) p a la d io (0 ) ( 2 ,75 m g , 2 , 377 g m o l) e n a g u a (40 g l) y 1,4 -d io x a n o (200 g l) y lu e g o s e a g itó a 100 ° C d u ra n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n fr ió a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , s e d ilu y ó c o n a c e ta to d e e tilo y lu e g o s e la v ó c o n H 2 O . L a c a p a o r g á n ic a s e s e c ó c o n M g S O 4 y s e filtró. S e c o n c e n tr ó e l filtra d o p a r a d a r un r e s id u o bruto, q u e s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 15 % d e M e O H /D C M p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 34 H 3ü C l2N 5 O 3 (M H )+ : m /z = 626.2 ; e n c o n tr a d o 626.2.
Paso 6: (S)-2-(2'-cloro-3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)tnetil)-1,7-naftiridin-8-ilam ino)-2-metilbifenil-3-il)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo
Figure imgf000070_0003
S e a g itó y c a le n tó a 100 ° C d u ra n te 1 h u n a m e z c la d e ( S ) - 1 -( ( 8 -( ( 2 -c lo r o -3 ' -( 7 -c lo r o -5 -( h id r o x im e t il) b e n z o [ d ] o x a z o l-2 - i l) -2 ' -m e t il-[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) a m in o ) -1,7 -n a f t ir id in -3 - il) m e t il) p ir r o lid in -3 -o l ( 114 m g , 0 , 182 m m o l), m e ta n o s u lfo n a to d e [ ( 2 -d i-te rc -b u t ilf o s f in o -2 ',4 ',6 '-t r iis o p ro p il-1 , l ' -b if e n il) -2 -( 2 '-a m in o -1,1 -b if e n il) ] p a la d io ( II ) ( 14 ,4 m g , 0 ,018 m m o l), h e x a c ia n o fe rra to (II) d e p o ta s io tr ih id ra to ( 77 m g , 0 ,18 m m o l) y a c e ta to d e p o ta s io (3 ,6 m g, 0 ,036 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o ( 910 g l) y a g u a ( 910 g l). D e s p u é s d e e n fr ia r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n E t O A c y a g u a y la s c a p a s s e s e p a r a r o n . L a c a p a a c u o s a s e e x tra jo a d ic io n a lm e n t e c o n E t O A c y la s f a s e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re M g S O 4 y lu e g o s e filtra ro n . S e c o n c e n tr ó e l filtra d o y e l m a te r ia l b ruto s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a ( 0 - 8 % d e M e O H e n D C M ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C -M S c a lc u la d a p a r a C 35 H 30 C lN 6 O 3 (M H )+ : m /z = 617.2 ; e n c o n tr a d o 617.4.
Paso 7: (S)-2-(2'-cloro-3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)tnetil)-], 7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-5formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrílo
Figure imgf000071_0001
S e a g itó a 45 ° C d u r a n te 15 m in u n a s u s p e n s ió n d e ( S ) -2 -( 2 ' -c lo r o -3 ' -( ( 3 -( ( 3 -h id r o x ip ir r o l id in -1 - i l) m e t i l) - 1,7 -n a ft ir id in -8 -il) a m in o ) -2 -m e t il-[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) -5 -( h id r o x im e t il) b e n z o [ d ] o x a z o l-7 -c a r b o n it r ilo (64 m g , 0 ,104 m m o l) y d ió x id o d e m a n g a n e s o ( 198 m g , 2 ,28 m m o l) e n D C M ( 1,0 m l). L a r e a c c ió n s e filtró a t r a v é s d e u n a a lm o h a d illa c o rta d e C e lit e ® y lu e g o s e c o n c e n tr ó p a r a p ro d u c ir un r e s id u o b ru to , q u e s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 35 H 28 C I N 6 O 3 (M H )+ : m /z = 615.2 ; e n c o n tra d o 615.2.
Paso 8: Ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3- carboxílico
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h u n a m e z c la d e ( S ) -2 -( 2 ' -c lo r o -3 ' -( ( 3 -( ( 3 -h id r o x ip ir r o l id in -1 -i l ) m e t il) -1,7 -n a f t ir id in -8 -i l) a m in o ) -2 -m e t il-[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - il) -5 -f o r m ilb e n z o [ d ] o x a z o l-7 -c a r b o n it r ilo ( 10 , 2 m g , 0 ,017 m m o l), á c id o ( R ) -3 -m e t ilp ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o (J & W P h a r m la b , N ° 75 R 0495 : 6 ,4 m g , 0 ,050 m m o l) y t r ie t ila m in a (6 ,9 g l, 0 ,050 m m o l) e n D C M ( 120 g l). L u e g o s e a ñ a d ie ro n tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 10 ,5 m g , 0 ,050 m m o l) y á c id o a c é t ic o (3 ,0 g l, 0 ,050 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a d ic io n a lm e n t e a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h o ra . L a r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y lu e g o s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o s u s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 4 1 H 39 C I N 7 O 4 (M H )+ : m /z = 728.3 ; e n c o n tr a d o 728.3.
Ejemplo 8
Ácido (fí)-1-((8-((3'-((3-(((fí)-3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,7-naft¡r¡d¡n-8-¡l)am¡no)-2,2'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000071_0002
Paso 1: (R)-1-((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000071_0003
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h u n a m e z c la d e 8 -( ( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) a m in o ) -1,7 -n a f t ir id in a -3 -c a r b a ld e h íd o ( E je m p lo 3 , P a s o 3 ; 0 ,100 g , 0 ,292 m m o l) y ( R ) -3 -h id r o x ip ir r o lid in a (C o m b i -B lo c k s , N ° A M -2005 : 0 ,025 g , 0 ,292 m m o l) e n 1,2 -d ic lo r o e t a n o ( 1,461 m l) y N,N d iis o p ro p ile t ila m in a (0 ,051 m l, 0 ,292 m m o l). S e a ñ a d ió c u id a d o s a m e n t e e n p o r c io n e s tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (0 ,093 g , 0 ,438 m m o l). L a r e a c c ió n s e a g itó a ta d u ra n te 2 h, lu e g o s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e b ic a rb o n a t o d e s o d io . L u e g o , la m e z c la s e e x tra jo c o n u n a m e z c la 3 :1 d e c lo r o fo r m o /IP A . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re su lfa to d e s o d io y lu e g o s e c o n c e n tr a ro n a l v a c ío . E l r e s id u o b ruto s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía e n g e l d e s íl ic e ( 0 ^ 30 % d e m e t a n o l/D C M ) . L C -M S c a lc u la d a p a r a C 2 ü H 22 B rN 4 O (M H )+ : m /z = 413.1 ; e n c o n tr a d o 413.1.
Paso 2: (8-((2-metil-3-(4,4, 5, 5-tetrametil-1!3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol
Figure imgf000072_0001
S e c a r g ó c o n n itró g e n o y s e a g itó a 110 ° C d u r a n te 2 h u n a m e z c la d e ( 8 -( ( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) a m in o ) -1,7 -n a ft ir id in -3 - il) m e ta n o l (A ffin ity R e s e a r c h C h e m ic a ls , N ° A R I -0169 : 0 ,300 g , 0 ,872 m m o l), b is (p in a c o la t o )d ib o ro (A ld ric h , N ° 47329 4 : 0 ,266 g , 1,046 m m o l), a d u c to d e d ic lo r o [ 1,1 ' -b is ( d if e n ilfo s f in o ) fe r r o c e n o ] p a la d io (II) d ic lo r o m e t a n o (0 ,071 g , 0 ,087 m m o l) y a c e ta to d e p o ta s io ( 0 , 214 g , 2 , 179 m m o l). E l p ro d u cto b ruto s e d ilu y ó co n D C M y lu e g o s e filtró a t r a v é s d e C e lit e ® . S e c o n c e n tr ó e l filtra d o y e l r e s id u o re s u lta n te s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 22 H 27 B N 3 O 3 (M H )+ : m /z = 392.2 ; e n c o n tra d o 39 2.3.
Paso 3: (R)-1 -((8-((3'-((3-(hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)am ino)-2,2'-dirnetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)am ino)-1,7-naftiridin-3-il)m etil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000072_0002
A un v ia l s e le a ñ a d ió ( 8 -( ( 2 -m e t il -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il ) f e n il) a m in o ) -1,7 -n a f t ir id in -3 -il)m e ta n o l ( 0 , 162 g , 0 ,414 m m o l), ( R ) -1 -( ( 8 -( ( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) a m in o ) -1,7 -n a f t ir id in -3 - i l) m e t il) p ir r o lid in -3 -o l ( 0 ,163 g , 0 ,394 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io a c u o s o 1 M (0 ,789 m m o l), [ 1,1 ' -b is ( d i-c ic lo h e x ilfo s f in o ) f e r r o c e n o ] -d ic lo r o p a la d io (II) (0 ,029 g , 0 ,039 m m o l) y 1,4 -d io x a n o (3 ,48 m l). L a m e z c la s e d e s g a s if ic ó , s e s e l ló y s e c a le n tó a 90 ° C m ie n tra s s e a g it a b a d u r a n te 2 h. L a m e z c la s e e n fr ió , s e d ilu y ó c o n E t O A c y s e filtró a t r a v é s d e C e lit e ® . S e c o n c e n tr ó e l filtra d o y s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía e n g e l d e s í l ic e ( 20 % d e M e O H /D C M ) p a r a p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s t o d e s e a d o e n fo rm a d e un s ó lid o n a r a n ja . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 36 H 36 N 7 O 2 (M H )+ : m /z = 598.3 ; e n c o n tr a d o 598.4.
Paso 4: (R)-8-((3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,11 '-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldehído
Figure imgf000072_0003
A u n a s o lu c ió n d e ( R ) -1 -( ( 8 -( ( 3 ' -( ( 3 -( h id r o x im e t il) - 1,7 -n a f t ir id in -8 - i l) a m in o ) -2 ,2 ' -d im e t il -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 -i l ) a m in o ) -1,7 -n a f t ir id in -3 - il) m e t il) p ir r o lid in -3 -o l ( 0 ,0715 g , 0 , 120 m m o l) e n D C M ( 1, 196 m l) s e le a ñ a d ió d ió x id o d e m a n g a n e s o (0 ,208 g , 2 ,392 m m o l). L a m e z c la re s u lta n te s e c a le n tó a 45 ° C d u ra n te 30 m in . D e s p u é s d e e n fr ia r la , la m e z c la s e filtró a t r a v é s d e C e l it e ® y s e c o n c e n tr ó e l filtra d o . E l s ó lid o n a r a n ja bruto s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 36 H 34 N 7 O 2 (M H )+ : m /z = 596.3 ; e n c o n tr a d o 596.5.
Paso 5: Ácido (R)-1-((8-((3'-((3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino))-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
A un v ia l s e le a ñ a d ió (R ) -8 -( ( 3 ' -( ( 3 -( ( 3 -h id r o x ip ir r o lid in -1 - i l) m e t il) -1,7 -n a f t ir id in -8 - il) a m in o ) -2 ,2 ' -d im e t il -[ 1, 1 '-b if e n il] -3 - i l) a m in o ) -1,7 -n a f t ir id in a -3 -c a r b a ld e h íd o ( 0 ,013 g , 0 ,022 m m o l), á c id o ( R ) -p ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o ( C o m b i-B lo c k s , N ° S T - 7 6 9 8 : 7 ,5 m g , 0 ,065 m m o l), 1,2 -d ic lo r o e t a n o (0 ,336 m l) y tr ie t ila m in a ( 9 ,13 g l, 0 ,065 m m o l). L a r e a c c ió n s e a g itó a ta d u ra n te 2 h, lu e g o s e a ñ a d ie ro n tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 0 ,023 g , 0 ,109 m m o l) y á c id o a c é t ic o ( 3 ,75 g l, 0 ,065 m m o l). L a r e a c c ió n s e a g itó d u r a n te 2 h, lu e g o la m e z c la s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y s e p u rificó p o r H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 4 1 H 43 N 8 O 3 (M H )+ : m /z = 695.3 ; e n c o n tr a d o 695.3. 1H N M R (500 M H z , D M S O ) 5 10.72 (b r s , 2 H ) , 9 .11 (m , 2 H ) , 8.54 (m , 2 H ) , 8.02 (m , 4 H ), 7.42 (m , 2 H ) , 7.26 (m , 2 H ) , 7.11 (m , 2 H ) , 4.70 (m , 4 H ), 4.47 (m , 1 H ) , 3.82 -3.0 8 (m , 10 H ) , 2.38 - 2.18 (m , 2 H ) , 2.10 (s, 6 H ), 2.05 - 1.82 (m , 2 H ) .
Ejemplo 9
Ácido (S)-1-((8-((3'-((3-(((fl)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000073_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 8 c o n á c id o ( S ) -p ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o ( C o m b i-B lo c k s , # S T - 1381 ) r e e m p la z a n d o a l á c id o (R ) -p ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o e n e l P a s o 5. L a r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y lu e g o s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 4 1 H 43 N 8 O 3 (M H )+ : m /z = 695.3 ; e n c o n tr a d o 695.3.
Ejemplo 10
Ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000073_0002
Paso 1: (2-(3’-bromo-2,2’-dim etil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-il)metanol
Figure imgf000073_0003
il) b e n z o [ d ] o x a z o l-5 -il)m e ta n o l ( E je m p lo 1, P a s o 5 : 11, 3 g , 28 ,4 m m o l) y 1 ,3 -d ib r o m o -2 -m e t ilb e n c e n o ( 14 , 17 g , 56 ,7 m m o l) e n H 2 O (30 m l) y 1,4 -d io x a n o ( 120 m l) s e le a ñ a d ió N a 2 C O 3 (6 ,01 g , 56 ,7 m m o l) y a d u c to d e P d C l 2 ( d p p f ) -C H 2 C l 2 ( 2 ,316 g , 2 ,84 m m o l). L a m e z c la re s u lta n te s e a g itó e n u n v ia l c e r ra d o p u rg a d o c o n a rg ó n a 100 ° C d u ra n te 1, 5 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e c o n c e n tró , s e g u id o d e e x t ra c c ió n c o n d ic lo r o m e t a n o ( 25 m l x 3 ). L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n c o n N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n . E l p ro d u c to bruto s e a ñ a d ió a u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e y s e e lu y ó c o n a c e ta to d e e t ilo /d ic lo ro m e ta n o d e l 0 % al 40 % p a r a d a r ( 2 -( 3 ' -b r o m o -2 ,2 ' -d im e t i l -[ 1, 1 ' -b if e n il] -3 - i l) -7 -c lo r o b e n z o [d ] o x a z o l-5 -il)m e ta n o l ( 10 , 2 g , 23 ,0 m m o l, 8 1 % d e re n d im ie n to ). L C - M S c a lc u la d a p a r a C 22 H 18 B r C lN O 2 (M H )+ : m /z = 442.0 ; e n c o n tr a d o 442.1.
Paso 2: (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol
Figure imgf000073_0004
Se disolvió (2-(3'-bromo-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-il)metanol (6,52 g, 14,7 mmol) en dioxano (14,7 ml) para dar una solución de color amarillo pálido. Se añadieron a la mezcla de la reacción B2 Pin2 (4,49 g, 17,7 mmol), acetato de potasio (2,89 g, 29,5 mmol) y aducto de PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (1,20 g, 1,47 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 100° C. Después de 12 h, se añadió a la mezcla de la reacción NaHCO3 saturado (25 ml) seguido de extracción con diclorometano (25 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano del 0% al 60% para dar (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (6,33 g, 12,9 mmol, 88% de rendimiento) como una espuma amarilla. lC-MS calculada para C2sH30BClNO4 (M+H)+ : m/z = 490.2; encontrado 490.1.
Paso 3: 2-(3'-(7-c¡oro-5-(hidroximeti¡)benzo[d]oxazo¡-2-i¡)-2,2'-dimeti¡-[1,1'-bifeni¡]-3-i¡)-6,7-dihidrotiazo¡o[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-buti¡o
Figure imgf000074_0001
Se agitaron en un vial cerrado purgado con argón a 100° C durante 1 h (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (2,98 g, 6,08 mmol), 2-bromo-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)- carboxilato de terc-butilo (AstaTech, N° de cat. AB1021: 2,33 g, 7,29 mmol), Na2CO3 (1,29 g, 12,2 mmol) y aducto de PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (496 mg, 0,608 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) y agua (15 ml). Se añadió NaHCO3 saturado (50 ml) a la mezcla de la reacción seguido de extracción con diclorometano (25 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano del 0% al 60% para dar 2-(3’-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2’-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (1,80 g, 2,99 mmol, 49,2% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS calculada para C33H33ClN3O4S (M+H)+ : m/z = 602.2; encontrado 602.1.
Paso 4 :2-(3'-(7-ciano-5-(hidroximeti¡)benzo[d]oxazo¡-2-i¡)-2,2'-dimeti¡-[ 1,1 ,-b\fen\\]-3-i¡)-6,7-dihidrotiazo¡of-5,4-c]piridin-5(4H)-carboxi¡ato de terc-buti¡o
Figure imgf000074_0002
En un vial de 4 dram se disolvieron 2-(3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]pindin-5(4H)-carboxilato de terc-buti¡o (900 mg, 1,50 mmol) e hidrato de ferrocianuro(II) de potasio (947 mg, 2,24 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (4,5 ml). A la mezcla de la reacción se le añadieron acetato de potasio (367 mg, 3,74 mmol) y metanosulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (119 mg, 0,15 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 100° C. Después de 2 h, se añadió NaHCO3 saturado (15 ml) a la mezcla de la reacción seguido de extracción con diclorometano (10 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano del 10% al 60% para dar 2-(3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-buti¡ (702 mg, 1,18 mmol, 79% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-Ms calculada para C34 H3 3 N4O4 S (M+H)+ : m/z = 593.2; encontrado 593.1.
Paso 5 :2-(3,-(7-ciano-5-formi¡benzo[d]oxazo¡-2-i¡)-2,2,-dimeti¡-[ 1,1 ,-bifeni¡]-3-i¡) -6,7-dihidrotiazo¡o[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxi¡ato de terc-buti¡o
A u n a s o lu c ió n
Figure imgf000075_0001
il] -3 - i l) -6 ,7 -d ih id ro t ia z o lo [ 5 ,4 -c ]p ir id in -5 ( 4 H )-c a r b o x ila t o d e fe rc -b u tilo ( 150 m g , 0 ,253 m m o l) e n D C M (2 m l) s e le a ñ a d ió p e ry o d in a n o d e D e s s -M a r t in ( 161 m g , 0 ,380 m m o l). D e s p u é s d e 1 h, s e a ñ a d ió N a H C O 3 s a t u ra d o (5 m l) a la m e z c la d e la r e a c c ió n s e g u id o d e e x t ra c c ió n c o n d ic lo r o m e t a n o (5 m l x 3 ). L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y c o n c e n tr a ro n . E l p ro d u c to bruto s e u s ó p a r a e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 34 H 3 1 N 4 O 4 S (M H )+ : m /z = 591.2 ; e n c o n tr a d o 591.3.
Paso 6: Ácido (R)-1-((7-dano-2-(2,2'-dimefil-3'-(4,5,6,7-fefrahidrofiazolo[5,4-c]piridina-2-il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)mefil)pirrolidin-3-carboxílico
A u n a m e z c la d e 2 -( 3 ' -( 7 -c ia n o -5 -f o r m ilb e n z o [ d ] o x a z o l-2 - i l) -2 ,2 ' -d im e t il -[ 1, l ' -b if e n il] -3 - i l) -3 a ,6 ,7 ,7 a -te tr a h id r o t ia z o lo [5 ,4 -c ] p ir id in -5 ( 4 H )-c a r b o x ila t o d e ferc-bufilo ( 55 m g , 0 ,093 m m o l), á c id o ( R ) -p ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o ( 16 ,0 m g , 0 , 139 m m o l) e n C H 2 C l 2 ( 1, 00 m l) s e le a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 19 ,7 m g , 0 ,093 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te la n o c h e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y lu e g o s e p u rificó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) . D e s p u é s d e e lim in a r e l s o lv e n te , e l r e s id u o s e trató c o n T F A / D C M 1 :1 (2 m l) d u r a n te 1 h o ra . E l s o lv e n t e s e e lim in ó a l v a c ío . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te L C M S p r e p a ra t iv a (p H 2 , a c e t o n it r i lo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o s u s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 34 H 32 N 5 O 3 S (M H )+ : m /z = 590.2 ; e n c o n tr a d o 590.2. 1 H N M R (600 M H z , D M S O ) 5 8.42 - 8.39 (m , 1 H ) , 8.24 - 8.19 (m , 1 H ), 8.14 (d, J = 1.4 H z , 1 H ) , 7.76 - 7.67 (m , 1 H ) , 7.64 - 7.56 (m , 1 H ) , 7.51 - 7.44 (m , 2 H ) , 7.33 (d, J= 6.7 H z, 1 H ), 4.64 - 4.53 (m , 4 H ), 3.66 (m , 2 H ) , 3.55 (m , 2 H ) , 3.51 - 3.44 (m , 3 H ) , 3.27 - 3.21 (m , 2 H ) , 3.10 (m , 2 H ) , 2.45 (s, 3 H ) , 2.20 (s, 3 H ) .
E je m p lo 11
N ,N '-( 2 -c lo r o -2 ' -m e t ilb ife n il-3 ,3 ' -d iil) b is ( 5 -( ( 2 -h id r o x ie t ila m in o ) m e t il) p ic o lin a m id a )
Figure imgf000075_0002
Paso 1:2-cloro-2’-mefilbifenil-3,3’-diamina
Figure imgf000075_0003
S e a ñ a d ió (1,1 '-b is ( d if e n ilfo s f in o ) fe r r o c e n o ) -d ic lo r o p a la d io ( II) ( 28 ,2 m g , 0 ,039 m m o l) a u n a m e z c la d e 2 -m e t il -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) a n il in a ( C o m b i-B lo c k s , N ° d e c a t. p N - 9127 ; 90 m g , 0 ,386 m m o l), 3 -b r o m o -2 -c lo r o a n il in a (A s ta te c h , N ° d e c a t. C L 9068 ; 80 m g , 0 ,386 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io (82 m g , 0 ,772 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o ( 1072 pl) y a g u a ( 214 p l). L a m e z c la s e p u rg ó c o n N 2 y s e c a le n tó a 90 ° C d u ra n te 2 h. L a m e z c la s e c o n c e n tr ó y s e p u rific ó m e d ia n te u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 20 % d e E t O A c e n D C M . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 13 H u C lN 2 (M H )+ : m /z = 233.1 ; e n c o n tr a d o 233.1.
Paso 2: N,N'-(2-cloro-2'-mefilbifenil-3,3'-diil)bis(5-(dimefoximefil)picolinamida)
Figure imgf000076_0001
S e a ñ a d ió te rc -b u tó x id o d e p o ta s io e n T H F (851 p l, 0 ,851 m m o l) a u n a s o lu c ió n a n h id r a e n T H F ( 773 pl) d e 5 -(d im e t o x im e t il) p ic o lin a t o d e m e tilo ( C o m b i-B lo c k s , N ° d e c a t. Q Y - 1318 ; 163 m g , 0 ,773 m m o l) y 2 -c lo r o - 2 ’-m e t il-[ 1, 1 ' -b if e n il] -3 ,3 ' -d ia m in a (90 m g , 0 ,387 m m o l) e n N 2 a te m p e r a tu r a a m b ie n t e . D e s p u é s d e 2 h, la m e z c la s e in a c t iv ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n E t O A c . L a s c a p a s o r g á n ic a s s e c o m b in a ro n , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 y s e c o n c e n tra ro n p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o , q u e s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 31H 32 C lN 4 O 6 (M H )+ : m /z = 591.2 ; e n c o n tr a d o 591.1.
Paso 3: N,N'-(2-c¡oro-2'-meti¡bifeni¡-3,3'-dii¡)bis(5-formiipico¡inamida)
Figure imgf000076_0002
S e a ñ a d ió T F A (0 ,029 m l, 0 ,380 m m o l) a u n a s o lu c ió n e n D C M (0 ,760 m l) d e N ,N ' -( 2 -c lo r o -2 ' -m e t i l -[ 1, 1 -b if e n il] -3 ,3 ’-d i il) b is (5 -( d im e to x im e t il) p ic o lin a m id a ) ( 0 ,225 g , 0 ,38 m m o l) a te m p e ra tu ra a m b ie n te . L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a d e s p u é s d e 2 h. E l r e s id u o s e d ilu y ó c o n D C M y la c a p a o r g á n ic a s e la v ó c o n N a H C O 3 a c u o s o s a t u ra d o . L a s c a p a s o r g á n ic a s s e c o m b in a ro n y s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 y s e c o n c e n tr a ro n p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o , q u e s e u s ó e n el p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 27H 20 C lN 4 O 4 (M H )+ : m /z = 499.1 ; e n c o n tr a d o 499.1.
Paso 4: N,N,-(2-cioro-2,-meti¡bifeni¡-3,3,-diii)bis(5-((2-hidroxieti¡amino)meti¡) picoiinamida)
S e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (0 ,042 g , 0 ,200 m m o l) a u n a m e z c la d e N ,N ' -( 2 -c lo r o -2 ' -m e t i l -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 ,3 ’-d iil) b is ( 5 -f o r m ilp ic o lin a m id a ) (0 ,040 g, 0 ,08 m m o l) y e t a n o la m in a ( 0 ,019 m l, 0 ,320 m m o l) e n D C M (0 ,400 m l) a te m p e r a tu r a a m b ie n te . D e s p u é s d e a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la m e z c la s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o s u s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 31H 34 C lN 6 O 4 (M H )+ : m /z = 589.2 ; e n c o n tr a d o 589.2. 1 H N M R (500 M H z , D M S O ) ó 10.73 (s, 1 H ) , 10.4 1 (s, 1 H ), 9.07 (s, 2 H ) , 8.84 (d, J = 6.6 H z , 2 H ) , 8.44 (dd, J= 8.2 , 1.4 H z , 1 H ), 8.31 (d, J = 8.2 H z , 1 H ), 8.26 (d, J = 8.1 H z , 2 H ) , 8.22 (dd , J = 8.1, 2.0 H z , 1 H ), 7.84 (d, J = 7.4 H z , 1 H ), 7.54 (t, J = 7.9 H z , 1 H ), 7.37 (t, J = 7.8 H z , 1 H ), 7.16 (dd , J= 7.6, 1.5 H z , 1 H ) , 7.09 (d, J = 6.8 H z , 1 H ) , 4.43 - 4.25 (m , 4 H ), 3.75 - 3.61 (m , 4 H ), 3.12 - 2.97 (m , 4 H ), 2.06 (s , 3 H ) .
Ejemplo 12
Ácido (fí)-1-((2-(2,-cloro-3'-(6-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-2-il)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000076_0003
Paso 1 :2-(3-bromo-2-c¡orofeni¡)-4,5-dihidro-2H-pirazo¡o[3,4-c]piridin-6(7H)-carboxi¡ato de terc-buti¡o
Figure imgf000077_0001
S e d e s g a s if ic ó u n a m e z c la d e 1,4 ,5 ,7 -t e t r a h id r o -6 H -p ir a z o lo [ 3 ,4 -c ] p ir id in -6 -c a r b o x ila t o d e fe rc -b u tilo ( 150 m g , 0 ,672 m m o l; A s t a t e c h , N ° d e c a t. 79248 ) , fo sfa to d e p o ta s io t r ib á s ic o (428 m g , 2 , 015 m m o l), 1,3 - d ib r o m o -2 -c lo r o b e n c e n o (363 m g , 1,344 m m o l) y y o d u ro d e c o b r e (I) ( 12 , 79 m g , 0 ,067 m m o l) y s e re lle n ó c o n N 2 3 v e c e s . A la m e z c la s e le a ñ a d ió t r a n s -N ,N '-d im e t ilc ic lo h e x a n o -1,2 -d ia m in a (42 ,4 g l, 0 , 134 m m o l) y to lu e n o ( 2239 g l). L a m e z c la s e d e jó e n a g ita c ió n a 110 ° C d u ra n te la n o c h e . D e s p u é s d e e n fr ia r a ta , la m e z c la s e filtró, s e c o n c e n tr ó y s e p u rificó e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n 0 - 80 % d e E t O A c e n h e x a n o s p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 17 H 2 ü B rC lN 3 O 2 (M H )+ : m /z = 412.0 ; e n c o n tr a d o 412.0.
Paso 2 :5-(hidroximefil)-2-(2-mefil-3-(4,4,5,5-feframefil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonifrílo
Figure imgf000077_0002
S e p u rg ó u n a m e z c la d e ( 7 -c lo r o -2 -( 2 -m e t il-3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r la n -2 - i l) f e n il) b e n z o [ d ] o x a z o l-5 -i l)m e ta n o l ( E je m p lo 1, P a s o 5 : 455 m g , 0 ,85 m m o l), [ ( 2 -d i-f e r c -b u t ilf o s f in o -2 ',4 ' ,6 ' -t r i is o p r o p il-1,1 ' -b if e n il) -2 -( 2 ' -a m in o -1,1 ' -b if e n il) ] m e t a n o s u lf o n a t o d e p a la d io (II) (67 ,8 m g , 0 ,085 m m o l), h e x a c ia n o fe rr a to (II) d e p o ta s io tr ih id ra to (36 1 m g , 0 ,85 m m o l) y a c e ta to d e p o ta s io ( 10 ,67 g l, 0 , 171 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o (6 ,0 m l) y a g u a (6 ,0 m l) co n n itró g e n o y s e a g itó a 100 ° C d u ra n te 1 h o ra . D e s p u é s d e e n fr ia r s e a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n E t O A c . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l m a te r ia l b ruto s e u s ó d ire c ta m e n t e p a r a e l p a s o s ig u ie n te . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 22 H 24 B N 2 O 4 (M H )+ : m /z = 391.2 ; e n c o n tr a d o 391.2.
Paso 3: 2-(2-doro-3'-(7-dano-5-(hidroximefil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-mefilbifenil-3-il)-4!5-dihidro-2H-pirazolo[3!4-c]piridina-6(7H)-carboxilafo de ferc-bufilo
Figure imgf000077_0003
S e a ñ a d ió (1,1 '-b is ( d if e n ilfo s f in o ) fe r r o c e n o ) -d ic lo r o p a la d io ( II) ( 7 ,32 m g , 10 ,00 g m o l) a u n a m e z c la d e 5 -( h id r o x im e t il) -2 -( 2 -m e t il-3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) f e n il) b e n z o [ d ] o x a z o l-7 -c a r b o n it r ilo (0 ,039 g , 0 ,100 m m o l), 2 -( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n ilo ) ) -4 ,5 -d ih id r o -2 H -p ir a z o lo [ 3 ,4 -c ] p ir id in -6 ( 7 H ) -c a r b o x ila t o d e ferc-bufilo (0 ,041 g , 0 ,10 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io (0 ,021 g , 0 ,200 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o ( 0 ,278 m l) y a g u a (0 ,056 m l). L a m e z c la s e p u rg ó c o n N 2 y s e c a le n tó a 90 ° C d u ra n te 2 h. L a m e z c la s e c o n c e n tr ó y s e d ilu y ó c o n E t O A c y s e la v ó c o n a g u a . L a c a p a o r g á n ic a s e s e c ó s o b re N a 2 S O 4 y s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 33 H 31C lN 5 O 4 (M H )+ : m /z = 596.2 ; e n c o n tr a d o 596.3.
Paso 4: 2-(2-cloro-3’-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2’-mefilbifenil-3-il)-4,5-dihidro-2H-pirazol[3,4-c]piridin-6(7H)-carboxilafo de ferc-bufilo
Figure imgf000078_0001
S e a ñ a d ió p e ry o d in a n o d e D e s s -M a r t in (0 ,064 g , 0 , 150 m m o l) a u n a s o lu c ió n e n D C M ( 0 ,333 m l) d e 2 -( 2 -c lo r o -3 '-( 7 -c ia n o -5 -( h id r o x im e t il) b e n z o [ d ] o x a z o l-2 - i l) -2 ' -m e t ilb if e n il-3 - i l) -4 ,5 -d ih id r o -2 H -p ir a z o lo [ 3 ,4 -c ] p ir id in -6 ( 7 H ) -c a r b o x ila t o d e terc-butilo (0 ,060 g , 0 ,1 m m o l) y b ic a r b o n a t o d e s o d io (0 ,025 g , 0 ,300 m m o l) a te m p e ra tu ra a m b ie n te . D e s p u é s d e 1 h , la m e z c la s e c o n c e n tr ó y s e p u rific ó m e d ia n te u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n d e l 0 al 8 0 % d e E t O A c e n h e x a n o s . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 33 H 29 G N 5 O 4 (M H )+ : m /z = 594.2 ; e n c o n tra d o 594.2.
Paso 5: ácido (R)-1 -((2-(3,-(6-(terc-butoxicarbonii)-4,-5,6,7-tetrahidro-2H-pirazoio[3,4-c]piridina-2-ii)-2,-cioro-2-metiibifenii-3-ii)-7-cianobenzo[d]oxazoi--5-ii)metii)pirroiidin-3- carboxíiico
Figure imgf000078_0002
S e d e jó e n a g ita c ió n a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h u n a m e z c la d e 2 -( 2 -c lo r o -3 ’-( 7 -c ia n o -5 -f o r m ilb e n z o [ d ] o x a z o l-2 - i l) -2 ’-m e t ilb if e n il-3 - i l) -4 ,5 -d ih id r o -2 H -p ir a z o l[ 3 ,4 -c ] p ir id in -6 ( 7 H ) -c a r b o x ila t o d e terc-butiio ( 15 m g , 0 ,025 m m o l) y á c id o ( R ) -p ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o (5 ,81 m g , 0 ,050 m m o l), b a s e d e H ü n ig (8 ,82 p l, 0 ,050 m m o l) e n D C M ( 252 pl). L u e g o s e a ñ a d ió a la m e z c la tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (8 ,03 m g , 0 ,038 m m o l). D e s p u é s d e 2 h, s e d ilu y ó c o n D C M y s e la v ó c o n a g u a y s e v o lv ió a e x tra e r c o n D C M //P r O H . L a s c a p a s o r g á n ic a s s e c o m b in a ro n y s e s e c a r o n s o b re su lfa to d e s o d io y s e c o n c e n tr a ro n y e l r e s id u o s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 38 H 38 G N 6O 5 (M H )+ : m /z = 693.3 ; e n c o n tr a d o 693.3.
Paso 6: Ácido (R)-1 -((2-(2'-cioro-2-metii-3'-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazoio[3,4-c]piridina-2-ii)bifenii-3-ii)-7-cianobenzo[d]oxazoi-5-ii)metii)pirroiidin-3-carboxíiico
Figure imgf000078_0003
S e a ñ a d ie r o n 0 ,5 m l d e T F A a u n a s o lu c ió n d e D C M (1 m l) d e á c id o ( R ) - 1 -( ( 2 -( 3 ’-( 6 -( t e rc -b u t o x ic a r b o n il) -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -2 H -p ir a z o lo [ 3 ,4 -c ] p ir id in a -2 - i l) -2 ’-c lo r o -2 -m e t ilb if e n il-3 - il) -7 -c ia n o b e n z o [ d ] o x a z o l-5 - il) m e t il) p ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o ( 14 m g , 0 ,025 m m o l) a te m p e r a tu r a a m b ie n te . D e s p u é s d e 1 h , la m e z c la s e c o n c e n tró y s e u s ó e n el p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 33 H 30 G N 6 O 3 (M H )+ : m /z = 593.2 ; e n c o n tra d o 59 3.1.
Paso 7: Ácido (R)-1 -((2-(^'-cioro-3'-(6-isopropii-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazoio[3,4-c]piridina-2-ii)-2-metiibifenii-3-ii)-7-cianobenzo[d]oxazoi-5-ii)metii)pirroiidin-3-carboxíiico
S e d e jó e n a g ita c ió n d u r a n te 2 h o r a s u n a m e z c la d e á c id o ( R ) -1 -( ( 2 -( 2 ' -c lo r o -2 -m e t i l -3 ' -( 4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -2 H -p ir a z o lo [ 3 ,4 -c ] p ir id in a -2 - i l) b if e n il-3 - il) -7 -c ia n o b e n z o [ d ] o x a z o l-5 - il) m e t il) p ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o ( 10 m g , 0 ,017 m m o l) y a c e t o n a ( 2 ,4 p l, 0 ,034 m m o l) e n D C M ( 169 pl). L u e g o s e a ñ a d ió a la m e z c la t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (7 ,0 m g , 0 ,034 m m o l). D e s p u é s d e 2 h, la m e z c la s e c o n c e n tró y s e d ilu y ó c o n M e O H y lu e g o s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o s u s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 36 H 36 C I N 6 O 3 (M H )+ : m /z = 635.2 ; e n c o n tr a d o 635.3.
E je m p lo 13
N ,N '-( 2 -c lo r o -2 ' -c ia n o b if e n il -3 ,3 ' -d i i l) b is ( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a )
Figure imgf000079_0001
Paso 1: 1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000079_0002
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h o ra u n a s o lu c ió n d e 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a (A c c e la , N ° d e c a t. S Y 032476 : 2 ,0 g , 14 ,58 m m o l), (B o c ) 2 O (3 ,38 m l, 14 ,58 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (60 m l). L a r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l p ro d u c to b ruto s e u s ó p a r a e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d a p a r a C 12 H 20 N 3 O 2 (M H )+ : m /z = 238.2 ; e n c o n tr a d o 238.2.
Paso 2 :2-metil1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-dicarboxilato de terc-butilo
Figure imgf000079_0003
Se añadió n -b u tillit io e n h e x a n o s ( 2 ,5 M, 7 ,0 m l, 17 ,49 m m o l) a u n a s o lu c ió n fr ía ( -78 ° C ) d e l p ro d u c to bruto d e l P a s o 1 e n te tra h id ro fu ra n o (60 ,0 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a -78 ° C d u ra n te 10 m in a n te s d e a ñ a d ir c lo ro fo rm ia to d e m etilo ( 1, 7 m l, 21, 9 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a -78 ° C d u ra n te 30 m in , la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n a c e ta to d e e tilo a l 80 % en h e x a n o s p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o ( 2 ,1 g ). L C M S c a lc u la d a p a r a C 14 H 22 N 3 O 4 (M H )+ : m /z = 296.2 ; e n c o n tr a d o 296.3.
Paso 3: 2-((3-bromo-2-cianofenil)carbamoil)-1-metil-1, 4,6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000079_0004
S e a ñ a d ió te rc -b u tó x id o d e p o ta s io e n te tra h id ro fu ra n o ( 1,0 M , 0 ,677 m l, 0 ,677 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e 2 -m etil 1 -m e t il - 1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 - c ] p ir id in a -2 ,5 -d ic a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 2 : 100 m g , 0 ,339 m m o l) y 2 -a m in o -6 -b r o m o b e n z o n it r ilo (66 ,7 m g , 0 ,339 m m o l) e n te tra h id ro fu ra n o ( 13 , 5 m l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tra ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n a c e ta to d e e tilo a l 50 % e n h e x a n o s p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o ( 140 m g , 90 % d e re n d im ie n to ). L C M S c a lc u la d a p a r a C 2ü H 23 B rN 5O 3 (M H )+ : m /z = 460.1 / 462.1 ; e n c o n tr a d o 460.2 /462.2.
Paso 4 :2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)anilina
Figure imgf000080_0001
S e p u rg ó c o n n itró g e n o u n a m e z c la d e 3 -b r o m o -2 -c lo r o a n il in a ( 1,0 g , 4 ,84 m m o l), 4 ,4 ,5 ,5 ,4 ',4 ' ,5 ',5 ' -o c t a m e t il-[2 ,2 ']b i[ [1,3 ,2 ] d io x a b o ro la n il] ( 1,48 g , 5 ,81 m m o l), [ 1,1 '-b is ( d if e n ilfo s f in o ) fe r ro c e n o ]d ic lo r o p a la d io ( II) c o m p le ja d o c o n d ic lo ro m e t a n o ( 1 :1 ) (0 ,40 g , 0 ,484 m m o l) y a c e ta to d e p o ta s io ( 1, 43 g , 14 ,53 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o ( 24 ,2 m l) y lu e g o s e a g itó a 100 ° C d u r a n te 2 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n fr ió a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , s e d ilu y ó c o n d ic lo r o m e t a n o y lu e g o s e filtró a t r a v é s d e C e lit e . S e c o n c e n tr ó e l filtra d o y e l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n a c e ta to d e e tilo a l 30 % e n h e x a n o s p a ra p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o (0 ,85 g , 69 % d e re n d im ie n to ). L C - M S c a lc u la d a p a r a C 12 H 18 B C lN O 2 (M H )+ : m /z = 254. 1 ; e n c o n tra d o 254.1.
Paso 5: 2-((3 ’-amino-2’-cloro-2-ciano-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000080_0002
S e p u rg ó c o n n itró g e n o u n a m e z c la d e 2 -( ( 3 -b r o m o -2 -c ia n o f e n i l) c a r b a m o il) -1 -m e t i l -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 3 : 300 m g , 0 ,652 m m o l), 2 -c lo r o -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il - 1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) a n il in a ( P a s o 4 : 198 m g , 0 ,782 m m o l)), c a r b o n a to d e s o d io ( 207 m g , 1,955 m m o l) y [ 1, 1 ' -b is ( d i -c ic lo h e x ilfo s f in o ) fe r ro c e n o ] d ic lo r o p a la d io (II) (99 m g , 0 , 130 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o (3 ,0 m l) y a g u a (3 ,0 m l) y lu e g o s e a g itó a 110 ° C d u ra n te 3 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o co n a c e ta to d e e tilo a l 60 % e n h e x a n o s p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o (249 m g , re n d im ie n to d e l 75 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 26 H 2 sC lN 6 O 3 (M H )+ : m /z = 507.2 ; e n c o n tr a d o 507.2.
Paso 6: N,N’-(2-cloro-2’-cianobifenil-3,3’-diil)bis(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,-5- c]piridina-2-carboxamida)
S e a ñ a d ió te rc -b u tó x id o d e p o ta s io e n te tra h id ro fu ra n o ( 1,0 M, 39 ,4 p l, 0 ,039 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 3 ' -a m in o -2 ' -c lo r o -2 -c ia n o -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a rb o x ila t o d e te rc -b u t il ( P a s o 5 : 10 m g , 0 ,020 m m o l) y 2 -m e t il 1 -m e t il - 1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 ,5 -d ic a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 2 : 7 ,0 m g , 0 ,024 m m o l) e n te tra h id ro fu ra n o ( 0 ,10 m l), y la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h. S e a ñ a d ió c lo ru ro d e h id ró g e n o 4 ,0 M e n 1,4 -d io x a n o ( 0 ,10 m l, 0 ,394 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 50 ° C d u ra n te 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c o n c e n tr ó y p u rific ó m e d ia n te H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 2 gH 2 g C lN g O 2 (M H )+ : m /z = 570.2 ; e n c o n tr a d o 570.2. 1 H N M R (600 M H z , D M S O -d 6 ) 5 10.53 (s, 1 H ) , 9.97 (s, 1 H ) , 9 .21 (br, 2 H ) , 8.34 (dd, J = 8.3 , 1.5 H z , 1 H ), 7.92 (dd, J = 8.3 , 1.0 H z , 1 H ), 7.83 (t, J = 8.0 H z , 1 H ), 7.55 (t, J = 7.9 H z , 1 H ), 7.37 (dd, J = 7.6 , 1.0 H z , 1 H ), 7.27 (dd, J = 7.6 , 1.6 H z , 1 H ), 4.23 - 4.20 (m , 4 H ), 3.96 (s , 3 H ) , 3.92 (s, 3 H ) , 3.49 (m , 4 H ) , 2.99 - 2.93 (m , 4 H ) p p m .
E je m p lo 14
N -( 2 -c lo r o -2 ' -c ia n o -3 '-( 3 -m e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -3 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o t ia z o lo [ 5 ,4 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a
Figure imgf000081_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a el E je m p lo 13 c o n 2 -m e t il 6 ,7 -d ih id r o t ia z o lo [ 5 ,4 -c ] p ir id in a -2 ,5 ( 4 H ) -d ic a r b o x ila t o d e 5 -(t e rc -b u t ilo ) r e e m p la z a n d o a l 2 -m e t ilo 1 -m e t i l - 1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 ,5 -d ic a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo e n e l p a s o 6. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 28 H 26 C lN s O 2 S (M H )+ : m /z = 573.2 ; e n c o n tr a d o 573.2.
E je m p lo 15
N -( 2 ' -c lo r o -2 -c ia n o -3 '-( 5 ,6 ,7 ,8 -t e t r a h id r o im id a z o [ 1,2 -a ] p ir a z in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n il -3 - i l) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a
Figure imgf000081_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 13 c o n 5 ,6 ,7 ,8 -t e t r a h id r o im id a z o [ 1,2 -a ] p ir a z in a -2 -c a r b o x ila t o d e e tilo r e e m p la z a n d o a l 2 -m e t il 1 -m e t il - 1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 ,5 -d ic a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo e n el P a s o 6. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r i lo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 28 H 27C lN 9 O 2 (M H )+ : m /z = 556.2 ; e n c o n tr a d o 556.4.
E je m p lo 16
N -( 2 '-c lo r o -2 -c ia n o -3 '-( 4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o p ir a z o lo [ 1,5 -a ] p ir a z in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n il -3 - i l) - 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a
Figure imgf000081_0003
S e a ñ a d ió N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 10 ,3 p l, 0 ,059 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e á c id o 5 -( t e r c -b u t o x ic a r b o n il) -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o p ir a z o lo [ 1,5 -a ] p ir a z in a -2 -c a r b o x íl ic o ( A s t a T e c h , N ° d e c a t. 74720 : 10 , 5 m g , 0 ,039 m m o l), h e x a flu o ro fo s fa to d e 3 -ó x id o d e 1 -[ b is ( d im e t ila m in o ) m e t ile n o ] -1 H -1,2 ,3 -t r ia z o lo [ 4 ,5 -b ] p ir id in io ( 18 , 7 m g , 0 ,049 m m o l) e n D M F (0 ,3 m l), y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 15 m in .S e a ñ a d ió 2 -( ( 3 ’-a m in o -2 ’-c lo r o -2 -c ia n o -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo (E je m p lo 13 , P a s o 5 : 10 m g , 0 ,020 m m o l) y la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 2 h. S e a ñ a d ió c lo ru ro d e h id ró g e n o 4 ,0 M e n 1,4 -d io x a n o ( 0 ,10 m l, 0 ,394 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 50 ° C d u r a n te 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e c o n c e n tró y s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 28 H 27C lN 9 O 2 (M H )+ : m /z = 556.2 ; e n c o n tr a d o 556.2.
E je m p lo 17
N ,N '-( 2 ,2 '-d ic lo r o b if e n il -3 ,3 ' -d iil) b is ( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a )
Figure imgf000082_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 13 c o n 3 -b r o m o -2 -c lo r o a n il in a r e e m p la z a n d o a l 2 -a m in o -6 -b r o m o b e n z o n it r ilo e n el P a s o 3. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 28 H 29Cl2N 8O 2 (M H )+ : m /z = 579.2 ; e n c o n tr a d o 579.3.
Ejemplo 18
N ,N '-( 2 -c lo r o -2 ' -m e t il -[ 1, 1 ' -b if e n il] -3 ,3 ' -d i i l) b is ( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a )
Figure imgf000082_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 13 c o n 3 -b r o m o -2 -c lo r o a n il in a r e e m p la z a n d o a l 2 -a m in o -6 -b r o m o b e n z o n it r ilo e n e l P a s o 3 y c o n 2 -m e t il-3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r la n -2 - i l) a n i l in a r e e m p la z a n d o a la 2 -c lo r o -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l -1.3 ,2 -d io x a b o r la n -2 - il ) a n i l in a e n e l P a s o 5. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rif ic a d o p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 29 H 32C lN 8 O 2 (M H )+ : m /z = 559.2 ; e n c o n tr a d o 559.4.
Ejemplo 19
N-(2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000082_0003
S e a ñ a d ió N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a (9 ,2 p l, 0 ,052 m m o l) a u n a s u s p e n s ió n d e N -( 2 -c lo r o -2 ' -c ia n o -3 '-( 3 -m e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -3 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o t ia z o lo [ 5 ,4 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a (E je m p lo 14 : 6 m g , 10 ,47 p m o l) y fo rm a ld e h íd o al 37 % e n p e s o e n a g u a (6 ,2 p l, 0 ,084 m m o l) e n te tra h id ro fu ra n o ( 0 ,10 m l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in , s e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 11, 1 m g , 0 ,052 m m o l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n te d u ra n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y s e p u rificó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 30 H 30 G N 8O 2 S (M H )+ : m /z = 601.2 ; e n c o n tra d o 601.3.
E je m p lo 20
N ,N '-( 2 -c lo r o -2 ' -c ia n o b if e n il -3 ,3 ' -d i i l) b is ( 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a )
Figure imgf000083_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 19 c o n N ,N ’-( 2 -c lo r o -2 '-c ia n o b if e n il-3 ,3 ' -d i i l) b is ( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ) (E je m p lo 13 ) r e e m p la z a n d o a la N -( 2 -c lo r o -2 ' -c ia n o -3 '-( 3 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -3 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - il) -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o t ia z o lo [ 5 ,4 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p re p a r a t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 31H 33 C lN 9 O 2 (M H )+ : m /z = 598.2 ; e n c o n tr a d o 598.2.
Ejemplo 21
N,N'-(2-cloro-2,-metilbifenil-3,3,-diil)bis(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)
Figure imgf000083_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s e n e l E je m p lo 19 c o n N ,N ’-( 2 -c lo r o -2 ’-m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 ,3 ’-d iil) b is ( 1 -m e t il- 4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ) (E je m p lo 18 ) r e e m p la z a n d o a la N -( 2 -c lo r o -2 ' -c ia n o -3 '-( 3 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -3 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1, 1 ' -b if e n il] -3 - i l) -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o t ia z o lo [ 5 ,4 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 31H 36 C lN s O 2 (M H )+ : m /z = 587.3 ; e n c o n tr a d o 587.2. 1 H N M R (500 M H z , D M S O ) 6 9.95 (s , 1 H ) , 9.9 2 (s, 1 H ), 8.22 (dd , J= 8.3 , 1.5 H z , 1 H ), 7.61 (d, J = 7.8 H z , 1 H ), 7.48 (t, J= 7.9 H z , 1 H ), 7.31 (t, J = 7.8 H z , 1 H ), 7. 11 (d d , J = 7.6 , 1.6 H z , 1 H ), 7.04 (dd , J = 7.7 , 1.3 H z , 1 H ), 4.63 - 4.03 (m , 4 H ), 3.95 (s, 3 H ) , 3.91 (s , 3 H ) , 3.84 -3.3 3 (m , 4 H ), 3.11 - 2.98 (m , 4 H ), 2.97 (s, 3 H ) , 2.96 (s, 3 H ) , 1.98 (s, 3 H ) .
Ejemplo 22
(S)-N,N'-(2-cloro-2'-metilbifenil-3,3'-diil)bis(5-((S)-2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)
Figure imgf000083_0003
S e a ñ a d ió N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a (4 ,7 pl, 0 ,027 m m o l) a u n a s u s p e n s ió n d e N ,N ' -( 2 -c lo r o -2 ' -m e t i l -[ 1, 1 ' -b if e n il] -3 ,3 ’-d iil) b is ( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ) (E je m p lo 18 : 5 ,0 m g , 8 ,94 p m o l) y ( S ) -2 -( (t e rc b u t ild im e t ils ilil)o x i) p r o p a n a l (O a k w o o d , N ° d e ca t. 048933 : 8 ,4 m g , 0 ,045 m m o l) e n te tra h id ro fu ra n o (0 ,05 m l), y la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in . L u e g o s e a ñ a d ió c ia n o b o r o h id ru r o d e s o d io (3 ,0 m g , 0 ,045 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e trató c o n u n a s o lu c ió n d e H C l (a c .) 2 N ( 0 ,10 m l) y s e a g itó a 50 ° C d u ra n te 30 m in . L a r e a c c ió n s e c o n c e n tró y p u rificó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4 O H ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C M S c a lc u la d a p a r a C35H 44ClN 8O 4 (M H )+ : m /z = 675.3 ; e n c o n tr a d o 675.3
E je m p lo 23
N ,N '-( 2 -c lo r o -2 ' -m e t ilb if e n il-3 ,3 ' -d i il) b is ( 5 -( 2 -h id r o x ie t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a )
Figure imgf000084_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 22 c o n 2 -( ( te r c -b u t ild im e t ils ilil) o x i)a c e ta ld e h íd o r e e m p la z a n d o a l ( S ) -2 -( (t e rc -b u t ild im e t ils ili l)o x i)p ro p a n a l. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C33H 40 C lN 8 O 4 (M H )+ : m /z = 647.3 ; e n c o n tr a d o 647.2.
Ejemplo 24
(S)-N-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- -metilbifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1 -metil-4,5,6, 7 -tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000084_0002
Paso 1: 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1 -m etil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terobutilo
Figure imgf000084_0003
S e a ñ a d ió te rc -b u tó x id o d e p o ta s io e n te tra h id ro fu ra n o ( 1,0 M , 5 ,42 m l, 5 ,42 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e 2 -m etil 1 -m e t il - 1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 - c ] p ir id in a -2 ,5 -d ic a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 13 , P a s o 2 : 800 m g , 2 ,71 m m o l) y 3 -b r o m o -2 -c lo r o a n il in a (559 m g , 2 , 71 m m o l) e n te tra h id ro fu ra n o ( 13 , 5 m l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e etilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tra ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n a c e ta to d e e tilo al 50 % e n h e x a n o s p a r a p ro p o rc io n a r el p ro d u c to d e s e a d o ( 1, 15 g , 90 % d e re n d im ie n to ). L C M S c a lc u la d a p a r a C i9 H 23 B rC lN 4 O 3 (M H )+ : m /z = 469.1 / 471.1 ; e n c o n tr a d o 469.1 / 471.1.
Paso 2: N-(3-bromo-2-clorofenil)-1,5-dimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000085_0001
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 1 : 300 m g , 0 ,64 m m o l) e n á c id o tr if lu o ro a c é tic o ( 0 ,2 m l) y d ic lo r o m e t a n o (0 ,4 m l). E l s o lv e n te s e e v a p o r ó y el r e s id u o s e d is o lv ió e n te tra h id ro fu ra n o ( 1,0 m l). S e a ñ a d ie ro n s u c e s iv a m e n t e fo rm a ld e h íd o al 3 7 % e n p e s o e n a g u a (0 ,48 m l, 6 ,39 m m o l) y t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (406 m g , 1, 92 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h, la m e z c la s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n d e N a H C O 3 y s a t u r a d a y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rif ic ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 10 % e n d ic lo ro m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r el p ro d u cto d e s e a d o . L C M S c a lc u la d a p a r a C 15 H 17 B r C lN 4 O (M H )+ : m /z = 383.0 /385.0 ; e n c o n tr a d o 383.0 /385.0.
Paso 3: 2-((3-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,-5-c]piridina--5-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000085_0002
S e a ñ a d ió te rc -b u tó x id o d e p o ta s io e n te tra h id ro fu ra n o ( 1,0 M , 13 , 54 m l, 13 , 54 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e 2 -m etil 1 -m e t il - 1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 - c ] p ir id in a -2 ,5 -d ic a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 13 , P a s o 2 : 2 ,00 g, 6 ,77 m m o l) y 3 -b r o m o -2 -m e t ila n il in a ( 1, 26 g, 6 ,77 m m o l) e n te tra h id ro fu ra n o (34 ,0 m l). D e s p u é s d e a g it a r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e etilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rificó p o r c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n a c e ta to d e etilo a l 50 % e n h e x a n o s p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u cto d e s e a d o ( 2 ,82 g , 93 % d e re n d im ie n to ). L C - M S c a lc u la d a p a r a C 20H 2eB rN 4 O 3 (M H )+ : m /z = 449.1 / 451.1 ; e n c o n tra d o 449.1 / 451.1.
Paso 4: 1 -metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)carbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,-5-c]piridin-5-carboxilato terc-butilo
Figure imgf000085_0003
S e p u rg ó c o n n itró g e n o u n a m e z c la d e 2 -( ( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 3 : 600 m g , 1, 34 m m o l), 4 ,4 ,5 ,5 ,4 ',4 ' ,5 ',5 ' -o c t a m e t il-[2 ,2 ']b i[ [1,3 ,2 ] d io x a b o ro la n il] (509 m g , 2 ,00 m m o l), [1,1 '-b is ( d if e n ilfo s f in o ) fe r ro c e n o ]d ic lo r o p a la d io (N ) c o m p le ja d o c o n d ic lo r o m e t a n o ( 1 : 1 ) ( 109 m g , 0 , 14 m m o l) y a c e ta to d e p o ta s io ( 393 m g , 4 ,01 m m o l) e n 1 ,4 -d io x a n o ( 12 , 5 m l) y lu e g o s e a g itó a 100 ° C d u r a n te 2 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n frió a te m p e ra tu ra a m b ie n t e , s e d ilu y ó c o n d ic lo r o m e t a n o y lu e g o s e filtró a t r a v é s d e C e lit e . S e c o n c e n tró e l filtra d o y e l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u ltra rrá p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n a c e ta to d e etilo a l 30 % e n h e x a n o s p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 26 H 38 B N 4O 5 (M H )+ : m /z = 497.3 ; e n c o n tr a d o 497.3.
Paso 5: 2-((2,-c¡oro-3,-(1,5-dimeti¡-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-meti¡-[1,1,-bifeni¡]-3-i¡)carbamoi¡)-1 -meti¡-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5- carboxilato de terc-buti¡o
Figure imgf000086_0001
S e p u rg ó c o n n itró g e n o u n a m e z c la d e N -( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n i l) - 1,5 -d im e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ( P a s o 2 : 450 m g , 1, 17 m m o l), 1 -m e t il -2 -( ( 2 -m e t i l -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 - t e t r a m e t i l - 1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) f e n il) c a r b a m o ilo ) -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 4 : 699 m g , 1,41 m m o l), [ 1, 1 '-b is ( d i-c ic lo h e x ilfo s f in o ) f e r r o c e n o ] d ic lo r o p a la d io (II) (89 m g , 0 , 12 m m o l) y c a r b o n a to d e s o d io ( 373 m g , 3 , 52 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o (6 m l) y a g u a (6 m l) y lu e g o s e a g itó a 110 ° C d u ra n te 3 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n frió a te m p e ra tu ra a m b ie n t e , s e d ilu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u ltra rrá p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l al 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r el p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 35 H 42 G N 8O 4 (M H )+ : m /z = 6 73.3 ; e n c o n tr a d o 673.3.
Paso 6: (S)-N-(2'-c¡oro-3'-(1,5-dimeti¡-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-meti¡bifeni¡-3-i¡)-5-(2-hidroxipropi¡)-1-meti¡-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t il -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 5 : 10 m g , 0 ,015 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,05 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n te tra h id ro fu ra n o ( 0 ,10 m l) y lu e g o s e trató s u c e s iv a m e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 13 ,0 p l, 0 ,074 m m o l) y ( S ) - 2 -(( te rc b u tild im e t ils ilil)o x i)p ro p a n a l (O a k w o o d , N ° d e ca t. 048933 : 8 ,4 m g , 0 ,045 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in . L u e g o s e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (9 ,44 m g , 0 ,045 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e trató c o n u n a s o lu c ió n d e H C l (a c .) 2 N (0 ,20 m l) y s e a g itó a 50 ° C d u ra n te 30 m in . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e c o n c e n tró y lu e g o s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 33H 40 C lN 8 O 3 (M H )+ : m /z = 631.3 ; e n c o n tr a d o 631.5. 1 H N M R (600 M H z , D M S O -d 6 ) ó 9.95 (br, 1 H ), 9.89 (br, 1 H ) , 8.22 (dd , J = 8.2 , 1.6 H z , 1 H ) , 7.66 - 7.59 (m , 1 H ) , 7.48 (t, J = 7.9 H z , 1 H ) , 7.32 (t, J= 7.8 H z , 1 H ), 7.11 (dd, J= 7.6 , 1.5 H z , 1 H ) , 7.04 (dd, J= 7.7 , 1.3 H z , 1 H ) , 4.53 - 4.11 (m , 5 H ) , 3.95 (s , 3 H ) , 3.91 (s, 3 H ) , 3.85 -3.00 (m , 10 H ) , 2.95 (s, 3 H ) , 1.98 (s , 3 H ) , 1.14 (d, J = 6.2 H z , 3 H ) .
E je m p lo 25
( R ) ilb if e n il -3 - i l) -5 -( 2 -h id
Figure imgf000086_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 24 c o n ( R ) -2 (( te rc -b u t ild im e tils ilil)o x i)p ro p a n a l (A u ru m , N ° d e ca t. U 24448 ) r e e m p la z a n d o a l ( S ) -2 -( ( t e r c -b u t ild im e tils ilil)o x i)p ro p a n a l e n el P a s o 6. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rificó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 33H 40 C lN 8 O 3 (M H )+ : m /z = 631.3 ; e n c o n tr a d o 631.4.
E je m p lo 26
( S ) - N -( 2 - c lo r o -3 ’-( 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 ' -m e t ilb if e n il-3 - i l) -5 -( 2 -h id ro x ip ro p il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a
Figure imgf000087_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 24 c o n 3 -b r o m o -2 -m e t ila n il in a r e e m p la z a n d o a la 3 -b r o m o -2 -c lo r o a n il in a e n el P a s o 1 y 3 -b r o m o -2 -c lo r o a n il in a r e e m p la z a n d o a la 3 -b r o m o -2 -m e t ila n il in a e n e l P a s o 3. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 33H 40 C lN 8 O 3 (M H )+ : m /z = 631.3 ; e n c o n tr a d o 631.4.
Ejemplo 27
(S)-N-(2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000087_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 24 c o n 3 -b r o m o -2 -c lo r o a n il in a r e e m p la z a n d o a la 3 -b r o m o -2 -m e t ila n il in a e n el P a s o 3. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó por H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u cto d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 32 H 37C l2 N 8 O 3 (M H )+ : m /z = 651.2 ; e n c o n tr a d o 651.3.
Ejemplo 28
N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000088_0001
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 24 , P a s o 5 : 10 m g , 0 ,015 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,05 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió en te tra h id ro fu ra n o ( 0 ,10 m l) y s e trató s u c e s iv a m e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 13 ,0 p l, 0 ,074 m m o l) y 1 -( m e t ils u lf o n il) p ip e r id in -4 -o n a (7 ,9 m g , 0 ,045 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 1 h. L u e g o s e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (9 ,5 m g , 0 ,045 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H , y s e p u rific ó p o r L C / M S p r e p a ra t iv a d e p H 2 ( M e C N /a g u a c o n T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 36 H 45 C lN 9 O 4 S (M H )+ : m /z = 734.3 ; e n c o n tr a d o 734.4. 1 H N M R (500 M H z , D M S O ) ó 9.95 (s, 1 H ) , 9.88 (s , 1 H ) , 8.22 (dd , J = 8.1, 1.5 H z , 1 H ) , 7.65 (dd , J = 8.0 , 1.3 H z , 1 H ), 7.48 (t, J = 7.9 H z , 1 H ) , 7.32 (t, J = 7.9 H z , 1 H ) , 7.11 (d d , J = 7.8 , 1.5 H z , 1 H ) , 7.04 (d d , J = 7.8 , 1.3 H z , 1 H ), 4.53 - 4.13 (m , 4 H ), 3.95 (s, 3 H ) , 3.93 (s , 3 H ) , 3.93 - 3.36 (m , 7 H ) , 3.82 - 3.69 (m , 4 H ) , 2.96 (s, 3 H ) , 2.9 3 (s , 3 H ) , 2.86 - 2.76 (m , 2 H ) , 2.30 - 2.13 (m , 2 H ) , 1.98 (s, 3 H ) , 1.91 - 1.78 (s, 2 H ) .
Ejemplo 29
N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000088_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a el E je m p lo 28 co n t e t r a h id r o -4 H -p ir a n -4 -o n a r e e m p la z a n d o a la 1 -( m e t ils u lf o n il) p ip e r id in -4 -o n a . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e t F a . L C -M S c a lc u la d a p a r a C 35 H 42C lN 8 O 3 (M H )+ : m /z = 657.3 ; e n c o n tr a d o 657.5.
Ejemplo 30
N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000089_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 28 te tra h id ro -c o n 2 H -p ir a n -4 -c a r b a ld e h íd o r e e m p la z a n d o a la 1 -( m e t ils u lfo n il) p ip e r id in -4 -o n a . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rificó m e d ia n te H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C -M S c a lc u la d a p a r a C36H 44ClN 8O 3 (M H )+ : m /z = 671.3 ; e n c o n tr a d o 671.3.
Ejemplo 31
N-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000089_0002
Paso 1: 2-((2-c¡oro-2'-meti¡-3 '-(1 -metif-4,5,6,7-tetrahidro-1 H -im idazo[4 ,5-c]p irid ina-2-carboxam ido '-b ifen i¡]-3-i¡)carbamoi¡)-1 -metif-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxi¡ato de terc-butifo
Figure imgf000089_0003
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 1 -m e t il -2 -( ( 2 -m e t il -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) f e n il) c a r b a m o il) -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo (E je m p lo 24 , P a s o 4 : 254 m g , 0 , 511 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,5 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,5 m l). L a r e a c c ió n d e la m e z c la s e c o n c e n tró a b a ja p re s ió n . S e p u rg ó c o n n itró g e n o u n a m e z c la d e l r e s id u o , 2 -( ( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n il) c a r b a m o il) - 1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo (E je m p lo 24 , P a s o 1 : 200 m g , 0 ,426 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io (226 m g , 2 , 129 m m o l) y [ 1, 1 -b is ( d i -c ic lo h e x ilfo s f in o )fe rro c e n o ]d ic lo ro p a la d io (M ) ( 32 ,3 m g , 0 ,043 m m o l) e n 1 ,4 -d io x a n o (2 ,0 m l) y a g u a (2 ,0 m l) y lu e g o s e a g itó a 100 ° C d u ra n te 3 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n d ic lo r o m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o co n m e ta n o l al 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a ra C34H 40ClN 8O 4 (M H )+ : m /z = 659.3 ; e n c o n tr a d o 659.4.
Paso 2: N-(2'-c¡oro-3'-(1,5-dimetif-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,-5-c]piridina-2-carboxamido)-2-meti¡bifeni¡-3-i¡)--5-((]-(hidroximeti¡)cic¡opropi¡)meti¡)-1-meti¡-4,-5,6,7-tetrahidro-]H-imidazo[4,-5-c]piridina-2-carboxamida
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 3 h u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 -c lo r o -2 ' -m e t il -3 ' -( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo ( P a s o 1 : 10 m g , 0 ,015 m m o l), 1,1 -b is ( y o d o m e t il) c ic lo p r o p a n o ( 14 ,7 m g , 0 ,046 m m o l) y c a r b o n a to d e p o ta s io (6 ,3 m g , 0 ,046 m m o l) e n D M F (0 ,20 m l). L u e g o , s e a ñ a d ió s o lu c ió n d e N a O H (a c .) 2 N ( 0 ,10 m l) y la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e x tra jo c o n d ic lo r o m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e trató c o n d ic lo r o m e t a n o (0 ,05 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in . L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n te tra h id ro fu ra n o ( 0 ,10 m l) y s e trató s u c e s iv a m e n t e c o n fo rm a ld e h íd o al 3 7 % e n p e s o e n a g u a ( 5 ,7 p l, 0 ,076 m m o l) y t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (9 ,65 m g , 0 ,046 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 1 h , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 35 H 42 G N 8O 3 (M H )+ : m /z = 657.3 ; e n c o n tr a d o 657.5.
Ejemplo 32
(S)-N-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-(2,3-dihidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000090_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 28 c o n ( R ) -2 ,3 -d ih id ro x ip ro p a n a l r e e m p la z a n d o a la 1 -( m e t ils u lfo n il) p ip e r id in -4 -o n a . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a n H 4 O H ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 3 3 H 40 G N 8O 4 (M H )+ : m /z = 647.3 ; e n c o n tr a d o 647.3.
Ejemplo 33
Ácido 2-(2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)acético
Figure imgf000090_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 28 c o n h id ra to d e á c id o 2 -o x o a c é t ic o r e e m p la z a n d o a la 1 -( m e t ils u lfo n il) p ip e r id in -4 -o n a . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C -M S c a lc u la d a p a r a C 32H 3e C lN 8 O 4 (M H )+ : m /z = 631.3 ; e n c o n tr a d o 631.4. 1 H N M R (400 M H z , D M S O -c fe ) ó 9.96 (s, 1 H ), 9.92 (s, 1 H ), 8.23 (dd , J = 8.2 , 1.6 H z , 1 H ) , 7.62 (d d , J = 8.1, 1.3 H z , 1 H ) , 7.49 (t, J= 7.9 H z , 1 H ) , 7.32 (t, J= 7.8 H z , 1 H ), 7.12 (dd , J = 7.6 , 1.6 H z , 1 H ) , 7.05 (d d , J = 7.7 , 1.3 H z , 1 H ) , 4.54 - 4.10 (m , 6 H ), 3.96 (s , 3 H ) , 3.91 (s, 3 H ) , 3.83 - 3.36 (m , 4 H ), 3.09 - 2.98 (m , 4 H ), 2.97 (s , 3 H ) , 1.98 (s , 3 H ) .
Ejemplo 34
5-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido) 2-metilbifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000091_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a el E je m p lo 28 r e e m p la z a n d o 1 -( m e t ils u lf o n il) p ip e r id in -4 -o n a p o r la 1 -a c e t i lp ip e r id in -4 -o n a . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4O H ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 37 H 45 C lN g O 3 (M H )+ : m /z = 698.3 ; e n c o n tr a d o 698.4.
Ejemplo 35
Ácido 4-(2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)-1-metilciclohexanocarboxílico
Figure imgf000091_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a el E je m p lo 28 c o n á c id o 1 -m e t il -4 -o x o c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o r e e m p la z a n d o a la 1 -( m e t ils u lf o n il) p ip e r id in -4 -o n a . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a r a t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4 O H ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o u n a m e z c la d e is ó m e r o s c is - /t r a n s . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 38 H 46 G N 8O 4 (M H )+ : m /z = 713.3 ; e n c o n tr a d o 713.3.
Ejemplo 36
N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(3-(metilsulfonamido)propil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000091_0003
Paso 1: 3-(2-(2'-cloro-3'-( 1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-Hcarbamoil)-1 -metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propilcarbamato de terc-butilo
Figure imgf000092_0001
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 24 , P a s o 5 : 200 m g , 0 ,297 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,80 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,40 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F (3 ,0 m l) y s e trató s u c e s iv a m e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 104 pl, 0 ,594 m m o l) y (3 -o x o p r o p il)c a r b a m a t o d e te rc -b u tilo ( 154 m g , 0 ,891 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h. S e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 189 m g , 0 ,891 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n d e N a H C O 3 s a t. y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l al 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 38 H 49 G N 9O 4 (M H )+ : m /z = 730.4 ; e n c o n tr a d o 730.4.
Paso 2: N-(2-cloro-2'-metil-3'-( 1 -metii-5-(3-(metiisuifonamido)propii)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-]-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e ( 3 -( 2 -( ( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -il) p r o p il) c a r b a m a t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 1 : 10 m g , 0 ,014 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,05 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F ( 0 ,15 m l) y s e trató s u c e s iv a m e n t e c o n tr ie t ila m in a (9 ,6 p l, 0 ,068 m m o l) y c lo ru ro d e m e t a n o s u lfo n ilo ( 2 ,1 p l, 0 ,027 m m o l) a 0 ° C . D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rificó m e d ia n te L C / M S p r e p a ra t iv a d e p H 10 ( M e C N /a g u a c o n N H 4 O H ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 34 H 43 C lN 9 O 4 S (M H )+ : m /z = 708.3 ; e n c o n tr a d o 708.5.
Ejemplo 37
Ácido trans-4-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico
Figure imgf000092_0002
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 24 , P a s o 5 : 10 m g , 0 ,015 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,05 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F ( 0 ,15 m l) y s e trató s u c e s iv a m e n t e c o n fr a n s -4 -f o r m ilc ic lo h e x a n o c a r b o x ila t o d e m e tilo (7 ,58 m g , 0 ,045 m m o l) y N ,N -d i is o p ro p ile t ila m in a ( 13 ,0 p l, 0 ,074 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h. S e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (9 ,44 m g , 0 ,045 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n m e ta n o l (0 ,20 m l) y a g u a (0 ,04 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio m o n o h id ra to ( 3 , 12 m g , 0 ,074 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e n e u tra liz ó c o n s o lu c ió n d e H C l 2 N (a c .) h a s t a p H = 7 , s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó m e d ia n te L C / M S p re p a ra t iv a d e p H = 2 ( M e C N /a g u a c o n T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o la s a l T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C38H 46ClN 8O 4 (M H )+ : m /z = 713.3 ; e n c o n tr a d o 713.4. 1 H N M R (600 M H z , D M S O - d 6) ó 9.96 (s , 1 H ) , 9.86 (s , 1 H ) , 8.23 (dd , J = 8.3 , 1.5 H z , 1 H ), 7.67 (dd , J = 8.1, 1.5 H z , 1 H ) , 7.49 (t, J = 7.9 H z , 1 H ) , 7.33 (t, J = 7.8 H z , 1 H ) , 7.12 (dd , J = 7.6 , 1.5 H z , 1 H ) , 7.0 5 (dd , J = 7.6 , 1.5 H z , 1 H ) , 4.55 - 4.44 (m , 2 H ) , 4.29 - 4.15 (m , 2 H ) , 3.96 (s, 3 H ) , 3.93 (s, 3 H ) , 3.85 - 3.70 (m , 2 H ) , 3.54 - 3.36 (m , 2 H ) , 3.15 - 3.00 (m , 6 H ), 2.97 (s, 3 H ) , 2.17 (tt, J = 12 .1, 3 .4 H z , 1 H ), 1.99 (s, 3 H ) , 1.96 - 1.80 (m , 5 H ) , 1.44 - 1.32 (m , 2 H ) , 1.09 - 0.96 (m , 2 H ) .
Ejemplo 38
N-(2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000093_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 24 c o n 2 -a m in o -6 -b r o m o b e n z o n itr ilo r e e m p la z a n d o a la 3 -b r o m o -2 -c lo r o a n il in a e n el P a s o 1, 3 -b r o m o -2 -c lo r o a n il in a r e e m p la z a n d o a la 3 -b r o m o -2 -m e t ila n il in a e n e l P a s o 3 y 2 -( ( te r tb u t ild im e t ils ilil)o x i)a c e ta ld e h íd o r e e m p la z a n d o a l ( S ) -2 -(( te r c -b u t ild im e t ils ilil) o x i)p r o p a n a l e n e l p a s o 6. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó m e d ia n te H p L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o la s a l T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 32 H 35 C lN 9 O 3 (M H )+ : m /z = 628.3 ; e n c o n tr a d o 628.3.
Ejemplo 39
(S)-N-(2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000093_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 24 c o n 2 -a m in o -6 -b r o m o b e n z o n itr ilo r e e m p la z a n d o a la 3 -b r o m o -2 -c lo r o a n il in a e n e l P a s o 1 y 3 -b r o m o -2 -c lo r o a n il in a r e e m p la z a n d o a la 3 -b r o m o -2 -m e t ila n il in a e n e l P a s o 3 L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 33 H 3 ?C lN 9 O 3 (M H )+ : m /z = 642.3 ; e n c o n tr a d o 642.3. 1 H N M R (500 M H z , D M S O ) ó 10.58 (br, 2 H ) , 8.32 ( d , J = 8.1 H z , 1 H ), 7.91 (dd , J = 8.4 , 1.1 H z , 1 H ) , 7.82 (t, J = 8.0 H z , 1 H ) , 7.56 (t, J = 7.9 H z , 1 H ) , 7.36 (dd , J = 7.6 , 1.1 H z , 1 H ), 7.28 (dd , J = 7.7 , 1.5 H z , 1 H ) , 4.57 - 4.13 (m , 5 H ) , 3.95 (s , 3 H ) , 3.92 (s , 3 H ) , 3.89 - 3.00 (m , 10 H ) , 2.96 (s , 3 H ) , 1.13 (d, J = 6.2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 40
(R)-N-(2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000094_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 24 c o n 2 -a m in o -6 -b r o m o b e n z o n itr ilo r e e m p la z a n d o a la 3 -b r o m o -2 -c lo r o a n il in a e n el P a s o 1, 3 -b r o m o -2 -c lo r o a n il in a r e e m p la z a n d o a la 3 -b r o m o -2 -m e t ila n il in a e n el P a s o 3 y (f í) -2 -( ( t e r c -b u t ild im e t ils ilil) o x i)p r o p a n a l r e e m p la z a n d o al ( S ) -2 -( (t e rc -b u t ild im e t ils ili l)o x i)p ro p a n a l e n e l p a s o 6. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 33 H 37C lN 9 O 3 (M H )+ : m /z = 642.3 ; e n c o n tr a d o 642.3.
Ejemplo 41
(S)-N-(2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000094_0002
S e a ñ a d ió N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a (79 p l, 0 ,455 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 -c lo r o -2 ' -m e t il -3 ' -( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 31, P a s o 1 : 100 m g , 0 , 152 m m o l) y ( S ) -2 -( ( t e r c -b u t ild im e tils ilil)o x i)p ro p a n a l (86 m g , 0 ,455 m m o l) e n te tra h id ro fu ra n o ( 1, 5 m l), y la m e z c la s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in . S e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 161 m g , 0 ,759 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la r e a c c ió n s e trató c o n u n a s o lu c ió n d e H C l (a c .) N (2 ,0 m l) y s e a g itó a 50 ° C d u ra n te 30 m in . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e c o n c e n tr ó y lu e g o s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4O H ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 32H 38 C lN 8 O 3 (M H )+ : m /z = 617.3 ; e n c o n tr a d o 617.3.
Ejemplo 42
(S)-N-(2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000095_0001
S e a ñ a d ió N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a (8 ,49 p l, 0 ,049 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e ( S ) -N -( 2 ' -c lo r o -2 -m e t il -3 ' -( 1 -m e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) -5 -( 2 -h id r o x ip r o p il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a (E je m p lo 41 : 10 m g , 0 ,016 m m o l) y 2 -( ( t e r c -b u t ild im e t ils ilil) o x i)a c e ta ld e h íd o (8 ,47 m g , 0 ,049 m m o l) e n te tra h id ro fu ra n o (0 ,20 m l), y la m e z c la s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in . L u e g o s e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 10 ,30 m g , 0 ,049 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la r e a c c ió n s e trató c o n u n a s o lu c ió n d e H C l (a c .) 2 N (0 ,20 m l) y s e a g itó a 50 ° C d u ra n te 30 m in . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e c o n c e n tró y lu e g o s e p u rific ó p o r H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C34 H 42C lN 8 Ü 4 (M H )+ : m /z = 661.3 ; e n c o n tr a d o 661.4.
Ejemplo 43
(S)-N-(2,-cloro-2-metil-3,-(1-metil-5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000095_0002
S e a ñ a d ió N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a (8 ,5 p l, 0 ,049 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e ( S ) - N -( 2 ' -c lo r o -2 -m e t il -3 ' -( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) -5 -( 2 -h id r o x ip r o p il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a (E je m p lo 41 : 10 m g , 0 ,016 m m o l) y 1 -( m e t ils u lfo n il) p ip e r id in -4 -o n a (8 ,6 m g , 0 ,049 m m o l) e n T H F ( 0 ,15 m l), y la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in . L u e g o s e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 10 , 3 m g , 0 ,049 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p re p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4O H ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 38 H 49 C lN 9 O 5 S (M H )+ : m /z = 778.3 ; e n c o n tr a d o 778.3.
Ejemplo 44
(S)-N-(2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-5-ciclobutil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000096_0001
S e a g itó a 90 ° C d u ra n te 3 h u n a s u s p e n s ió n d e ( S ) -N -( 2 ' -c lo r o -2 -m e t il -3 ' -( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 -b if e n il] -3 - i l) -5 -( 2 -h id r o x ip r o p il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a (E je m p lo 41 : 10 m g , 0 ,016 m m o l), b ro m o c ic lo b u t a n o ( 10 ,9 m g , 0 ,081 m m o l) y c a r b o n a to d e p o ta s io (6 ,7 m g , 0 ,049 m m o l) e n D M F ( 0 ,10 m l). D e s p u é s d e e n fr ia r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4O H ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 36 H 44 C lN sO 3 (M H )+ : m /z = 671.3 ; e n c o n tr a d o 671.3.
Ejemplo 45
(S)-N-(2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-5-isopropil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000096_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o un p ro c e d im ie n to s im ila r al d e s c r ito p a r a el E je m p lo 44 c o n 2 -y o d o p r o p a n o r e e m p la z a n d o al b ro m o c ic lo b u ta n o . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p re p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4 O H ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 35 H 44 C lN sO 3 (M H )+ : m /z = 659.3 ; e n c o n tr a d o 659.4.
Ejemplo 46
(S)-N-(2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-5-(ciclopropilmetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000096_0003
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o u n p ro c e d im ie n to s im ila r a l d e s c r ito p a r a el E je m p lo 44 c o n (y o d o m e t il)c ic lo p ro p a n o r e e m p la z a n d o a l b ro m o c ic lo b u ta n o . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4 O H ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 36 H 44 C I N 8 O 3 (M H )+ : m /z = 671.3 ; e n c o n tr a d o 671.5.
Ejemplo 47
(S)-N-(2'-cloro-2-met¡l-3'-(1-met¡l-5-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2-carboxam¡do)b¡fen¡l-3-¡l)-5-(2-h¡drox¡prop¡l)-1-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡rid¡na-2-carboxam¡da
Figure imgf000097_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o u n p ro c e d im ie n to s im ila r a l d e s c r ito p a r a e l E je m p lo 43 r e e m p la z a n d o t e t r a h id r o -4 H -p ir a n -4 -o n a p o r la 1 -( m e t ils u lfo n il) p ip e r id in -4 -o n a . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 37 H 46 C W 8 O 4 (M H )+ : m /z = 701.3 ; e n c o n tr a d o 701.4.
Ejemplo 48
(R)-N-(2-cloro-3'-(5-((3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡do)-2'-met¡lb¡fen¡l-3-¡l)-1,5-d¡met¡l-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da
Figure imgf000097_0002
Paso 1: Á cido 5 -b ro m o -1 -m etil-2 -oxo -1 ,2 -d ih id rop irid in -3 -ca rbox ílico
Figure imgf000097_0003
S e a ñ a d ió y o d u ro d e m e tilo ( 1, 71 m l, 27 ,5 m m o l) a u n a m e z c la d e á c id o 5 -b r o m o -2 -h id r o x in ic o t ín ic o (5 ,0 g, 22 ,94 m m o l) y c a r b o n a to d e p o ta s io ( 4 ,75 g , 34 ,4 m m o l) e n m e ta n o l (76 ,0 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 8 0 ° C d u r a n te 10 h. L a r e a c c ió n s e e n fr ió a te m p e r a tu r a a m b ie n t e y e l s o lv e n te s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . S e a ñ a d ió a g u a y la m e z c la s e la v ó d o s v e c e s c o n d ic lo r o m e t a n o . A la f a s e a c u o s a s e a ñ a d ió s o lu c ió n a c u o s a 1 M d e H C l h a s t a q u e e l p H = 2. L u e g o , la f a s e a c u o s a á c id a s e e x tra jo d o s v e c e s c o n d ic lo r o m e t a n o . L a f a s e o r g á n ic a s e s e c ó s o b re M g S O 4 , s e filtró y s e c o n c e n tr ó e l filtra d o . E l r e s id u o bruto s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 7 H 7 B rN O 3 (M H )+ : m /z = 232.0 /234.0 ; e n c o n tr a d o 232.0 /234.0.
Paso 2 : Á cido 1 -m e til-2 -oxo -5 -v in il-1 ,2 -d ih id ro p irid in -3 -ca rb o x ílico
Figure imgf000098_0001
S e d e s g a s if ic ó y s e l ló u n a m e z c la d e á c id o 5 -b r o m o -1 -m e t il -2 -o x o -1,2 -d ih id r o p ir id in -3 -c a r b o x íl ic o ( P a s o 1 : 321 m g , 1,385 m m o l), 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-2 -v in il- 1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o ( 213 m g , 1,385 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io (440 m g , 4 , 15 m m o l) y te trak is (trife n ilfo sfin a ) p a la d io (0 ) (80 m g , 0 ,069 m m o l) e n te r c -b u ta n o l ( 1,4 m l) y a g u a ( 1,4 m l). S e a g itó a 80 ° C d u r a n te 2 h. L a r e a c c ió n s e e n frió a te m p e r a tu r a a m b ie n t e y e l s o lv e n te s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . S e a ñ a d ió a g u a y la m e z c la s e la v ó d o s v e c e s c o n d ic lo r o m e t a n o . A la f a s e a c u o s a s e le a ñ a d ió s o lu c ió n a c u o s a 1 M d e H C l h a s t a q u e e l p H = 2. L u e g o , la f a s e a c u o s a á c id a s e e x tra jo d o s v e c e s c o n d ic lo r o m e t a n o . L a f a s e o r g á n ic a s e s e c ó s o b re M g S Ü 4 , s e filtró y s e c o n c e n tr ó e l f iltra d o . E l r e s id u o b ruto s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 9 H 10 N O 3 (M H )+ : m /z = 180.1 ; e n c o n tra d o 180.1.
Paso 3 : 2 -(3 '-am ino -2 -c lo ro -2 '-m e tilb ife n il-3 -ilca rb a m o il)-1 -m e til-6 ,7 -d ih id ro -1 H -im id a zo /[4 ,5 -c ]p irid in a -5 (4 H )-ca rboxila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000098_0002
S e p u rg ó c o n n itró g e n o U n a m e z c la d e 2 -( ( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E jem plo 24, Paso 1: 620 ,0 m g , 1, 320 m m o l), 2 -m e t il -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) a n il in a (400 m g , 1, 716 m m o l)), d ic lo r o [ 1, 1 '-b is (d ic ic lo h e x ilfo s f in o ) fe rr o c e n o ] p a la d io (II) ( 108 m g , 0 , 132 m m o l) y c a r b o n a to d e s o d io (280 m g , 2 ,64 m m o l) e n 1, 4 -d io x a n o (4 ,0 m l) y a g u a (0 ,2 m l) y lu e g o s e a g itó a 110 ° C d u r a n te 2 h. D e s p u é s d e e n fr ia r s e a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e e x tra jo c o n D C M . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re M g S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n a c e ta to d e e tilo a l 60 % e n h e x a n o s p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 26 H 31C lN 5 O 3 (M H )+ : m /z = 496.2 ; e n c o n tr a d o 496.2.
Paso 4 : 2 -(2 -c lo ro -2 ’-m e til-3 ’-( 1 -m e til-2 -o xo -5 -v in il- 1 ,2 -d ih id ro p irid in a -3 -ca rb o xa m id o )b ife n il-3 -ilca rb a m o ilo )-1 -m etil-6 ,7 -d ih id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -5 (4H )-ca rboxila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000098_0003
A u n a s o lu c ió n d e á c id o 1 -m e t il -2 -o x o -5 -v in il -1,2 -d ih id r o p ir id in -3 -c a r b o x íl ic o (P aso 2: 395 ,0 m g , 1,04 m m o l), 2 -( 3 ' -a m in o -2 -c lo r o -2 ' -m e t ilb if e n il -3 - i lc a r b a m o il) -1 -m e t il -6 ,7 -d ih id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) -c a r b o x ila t o d e te r c -b u tilo ( P a s o 3 : 395 ,0 m g , 1,04 m m o l) y h e x a flu o ro fo s fa to d e 3 -ó x id o d e 1 -[ b is ( d im e t i la m in o ) m e t ile n o ] -1 H -1,2 ,3 -tr ia z o lo [ 4 ,5 -b ] p ir id in io (306 m g , 0 ,804 m m o l) e n 1,2 -d ic lo r o e t a n o ( 2 ,2 m l) s e le a ñ a d ió N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 233 g l, 1,339 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h. L u e g o , la m e z c la s e d ilu y ó c o n D C M y s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a . L a f a s e o r g á n ic a s e s e c ó s o b re M g S O 4 a n te s d e filtra rla . S e c o n c e n tr ó e l filtra d o y s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u ltra rrá p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 8 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 35 H 3 sC lN 6 O 5 (M H )+ : m /z = 657.3 ; e n c o n tr a d o 657.3.
Paso 5 : 2 -(2 -c lo ro -3 '-(5 -fo rm il-1 -m e til-2 -oxo- 1 ,2 -d ih id ro p irid in -3 -ca rboxam ido )-2 '-m e tilb ifen il-3 -ilca rbam o il)- 1 -m etil-6 ,7 -d ih id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c]p irid in -5 (4H )-ca rboxila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000099_0001
S e c a r g ó u n v ia l c o n 2 -( 2 -c lo r o -2 ' -m e t i l -3 ' -( 1 -m e t i l -2 -o x o -5 -v in il - 1,2 -d ih id r o p ir id in a -3 -c a r b o x a m id o ) b if e n il -3 -y c a r b a m o il) -1 -m e t il -6 ,7 -d ih id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 4 : 440 m g , 0 ,670 m m o l), u n a b a r r a a g ita d o r a , 1, 4 - d io x a n o ( 1, 7 m l) y a g u a (0 ,6 m l). A e s t a s u s p e n s ió n s e a ñ a d ió o s m a to p o tá s ic o d ih id ra to (9 ,87 m g , 0 ,027 m m o l). L a r e a c c ió n s e a g itó d u ra n te 5 m in y lu e g o s e a ñ a d ió p e ry o d a to d e s o d io ( 716 m g , 3 ,35 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e t io s u lfa to d e s o d io . L u e g o , la m e z c la s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo y la s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e p a r a r o n , s e la v a ro n c o n s a lm u e r a y s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y s e c o n c e n tr a ro n a l v a c ío . E l r e s id u o bruto s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l al 6 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 34 H 36ClN 6 O 6 (M H )+ : m /z = 659.2 ; e n c o n tr a d o 659.4.
Paso 6 :2 -(2 -c lo ro -3 '-(5 -((3 -h id ro x ip irro lid in -1 -il)m e til)-1 -m e til-2 -oxo- 1 ,2 -d ih id rop irid ina- 3 -ca rboxam ido )-2 '-m e tilb ifen il-3 -ilca rb a m o il)-1 -m e til-6 ,7 -d ih id ro -1 H -im id a zo [4 ,-5 -c]p irid in -5 (4H )-ca rboxila to de (R )-te rc-bu tilo
Figure imgf000099_0002
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 0 ,5 h u n a m e z c la d e 2 -( 2 -c lo r o -3 ’-( 5 - f o r m il - 1 - m e t i l -2 -o x o -1, 2 -d ih id r o p ir id in a -3 -c a r b o x a m id o ) -2 ’-m e t ilb if e n il-3 - i lc a r b a m o il) -1 -m e t il -6 ,7 -d ih id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 5 : 12 m g , 0 ,018 m m o l), (R ) -p ir r o lid in -3 -o l (8 m g , 0 ,092 m m o l) y á c id o a c é t ic o ( 5 ,26 p l, 0 ,092 m m o l) e n T H F (0 ,5 m l). L u e g o s e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 11, 68 m g , 0 ,055 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a d ic io n a lm e n t e a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a d e N H 4O H y lu e g o s e e x tra jo c o n D C M . L a s f a s e s o r g á n ic a s s e c o m b in a ro n y s e s e c a r o n s o b re M g S O 4 , lu e g o s e filtra ro n . S e c o n c e n tró e l filtra d o y s e u s ó d ire c ta m e n t e e n el p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C -M S c a lc u la d a p a r a C 38 H 45 C lN 7O e (M H )+ : m /z = 730.3 ; e n c o n tr a d o 730.5.
Paso 7: (R )-N -(2 -c lo ro -3 '-(5 -((3 -h id ro x ip irro lid in -1 -il)m e til)-1 -m e til-2 -oxo- 1 ,2 -d ih id rop irid ina-3 -carboxam ido)-2 '-m e tilb ife n il-3 -il)-1 ,5 -d im e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id a
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( 2 -c lo r o -3 ’-( 5 -( ( 3 -h id r o x ip ir r o lid in -1 -il)m e t il) -1 -m e t il -2 -o x o -1,2 -d ih id r o p ir id in a -3 -c a r b o x a m id o ) -2 ’-m e t ilb if e n il-3 - i lc a r b a m o il) -1 -m e t il -6 ,7 -d ih id r o -1 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) -c a r b o x ila t o d e ( R ) -te r c -b u t ilo ( P a s o 6: 10 m g , 0 ,014 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,05 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). E l s o lv e n te s e e v a p o ró y e l r e s id u o s e d is o lv ió e n te tra h id ro fu ra n o (0 ,6 m l). S e a ñ a d ie ro n s u c e s iv a m e n t e fo rm a ld e h íd o a l 3 7 % e n p e s o e n a g u a (0 ,020 m l, 0 ,27 m m o l) y tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (9 ,44 m g , 0 ,045 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h, la m e z c la s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4O H ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C - M s c a lc u la d a p a r a C 34 H 39 G N 7 O 4 (M H )+ : m /z = 644.3 ; e n c o n tra d o 644.3.
Ejemplo 49
Ácido (R)-1 -((5-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000100_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a el E je m p lo 48 c o n á c id o f f í j -p ir r o l id in -3 -c a r b o x íl ic o r e e m p la z a n d o al ( f i) -p ir r o lid in -3 -o l e n e l P a s o 6. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó co n m e ta n o l y s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4O H ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C -M S c a lc u la d a p a r a C 35 H 39 C lN 7O 5 (M H )+ : m /z = 672.3 ; e n c o n tr a d o 672.3.
Ejemplo 50
N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1 -metil-2-oxo-5-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000100_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a el E je m p lo 48 co n p irro lid in a r e e m p la z a n d o a l f f í j -p ir r o l id in -3 -o l e n e l P a s o 6. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y s e p u rific ó p o r H P L C p re p a ra t iv a (p H = 10 , a c e t o n it r ilo /a g u a N H 4 O H ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 34 H 39 C lN 7O 3 (M H )+ : m /z = 628.3 ; e n c o n tr a d o 628.3.
Ejemplo 51
N-(2-cloro-3'-(5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-5-((S)-2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000100_0003
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 48 c o n ( S ) - 2 -((te rc -b u t ild im e t ils ilil) o x i)p r o p a n a l r e e m p la z a n d o el 37 % e n p e s o d e fo rm a ld e h íd o e n a g u a e n el P a s o 7. D e s p u é s d e a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 1 h, la r e a c c ió n s e trató c o n u n a s o lu c ió n d e H C l 1 M (a c .) ( 0 ,45 m l) y s e a g itó a 60 ° C d u ra n te 30 m in . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4O H ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 36 H 43 G N 7 O 5 (M H )+ : m /z = 68 8.3 ; e n c o n tr a d o 688.3.
E je m p lo 52
(S)-N-(2-cloro-2'-met¡l-3'-(1-met¡l-2-oxo-5-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡do)b¡fen¡l-3-¡l)-5-(2-h¡drox¡prop¡l)-1-met¡l-4,5,6,7-tetrahidro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da
Figure imgf000101_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 48 c o n p irro lid in a r e e m p la z a n d o a l ( R ) -p ir r o lid in -3 -o l e n e l P a s o 6, y ( S ) -2 -( (t e rc -b u t ild im e t ils ili l)o x i)p ro p a n a l r e e m p la z a n d o el 3 7 % e n p e s o d e fo rm a ld e h íd o e n a g u a e n e l P a s o 7. D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h, la r e a c c ió n s e trató c o n s o lu c ió n d e H C l 1 M (a c .) (0 ,45 m l) y s e a g itó a 60 ° C d u r a n te 30 m in . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y s e p u rific ó p o r H P L C p re p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4 O H ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 36 H 43 C I N 7 O 4 (M H )+ : m /z = 672.3 ; e n c o n tr a d o 672.3.
Ejemplo 53
N-(2-cloro-3'-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)acet¡l)-5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[3,4-d]t¡azol-2-¡l)-2'-met¡lb¡fen¡lo- 3-¡l)-1,5-d¡met¡l-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da
Figure imgf000101_0002
Paso 1 :2 -(3 -c lo ro -2 -m e tilfe n il)-4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]tia zo l-5 (6 H )-ca rb o x ila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000101_0003
S e d e s g a s if ic ó u n a m e z c la d e 2 -b r o m o -4 ,6 -d ih id r o -5 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] t ia z o l-5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (0 ,30 g , 0 ,983 m m o l), á c id o (3 -c lo r o -2 -m e t ilfe n il) b o ró n ic o (0 ,201 g, 1, 180 m m o l), te tra k is (tr ife n ilfo s fin a )p a la d io (0 ) ( 0 , 114 g, 0 ,098 m m o l) y c a r b o n a to d e p o ta s io ( 0 ,272 g , 1,966 m m o l) e n 1 ,4 -d io x a n o (4 ,5 m l) y a g u a ( 1, 5 m l) y s e a g itó a 90 ° C d u r a n te 3 h. S e a ñ a d ie ro n E t O A c y a g u a y s e a g ita ro n d u ra n te un fin d e s e m a n a . L a c a p a o r g á n ic a s e s e p a r ó , s e la v ó c o n s o lu c ió n d e N a H C O 3 s a t u r a d a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re N a 2 S O 4 y s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n a c e ta to d e etilo a l 25 % e n h e x a n o s p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o (228 m g , re n d im ie n to d e l 66 % ) . L C M S c a lc u la d a p a r a C 17 H 2 G C IN 2 O 2 S (M H )+ : m /z = 351.1 ; e n c o n tr a d o 351.1.
Paso 2 : 2 -(2 -m e til-3 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io xa b o ro la n -2 -il)fe n il)-4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]tia zo l-5 (6 H )-ca rb o x ila to de te rcbu tilo
Figure imgf000102_0001
S e d e s g a s if ic ó u n a m e z c la d e 2 -( 3 -c lo r o -2 -m e t ilf e n il) -4 ,6 -d ih id r o -5 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] t ia z o l-5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 1 : 228 m g , 0 ,650 m m o l), 4 ,4 ,4 ' ,4 ' ,5 ,5 ,5 ',5 ' -o c t a m e t il-2 ,2 '-b i( 1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o ) (248 m g , 0 ,975 m m o l), t r is (d ib e n c ilid e n a c e t o n a ) d ip a la d io (0) (47 ,6 m g , 0 ,052 m m o l), 2 -d ic ic lo h e x ilf o s f in o -2 ' ,4 ' ,6 ' -t r i - is o -p r o p il- 1,1 ' -b ife n ilo (49 ,6 m g , 0 ,104 m m o l) y a c e ta to d e p o ta s io ( 128 m g , 1,300 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o (1 m l) y s e a g itó a 100 ° C d u ra n te 3 h. D e s p u é s d e e n fr ia r la a te m p e ra tu ra a m b ie n t e , s e a ñ a d ie ro n E t O A c y a g u a . L a c a p a o r g á n ic a s e s e p a r ó , s e la v ó c o n s o lu c ió n d e N a H C O 3 s a t u r a d a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re N a 2 S O 4 y s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n a c e ta to d e etilo a l 2 5 % e n h e x a n o s p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o (250 m g , 8 7 % d e re n d im ie n to ). L C M S c a lc u la d a p a r a C 23 H 3 2 B N 2 O 4 S (M h )+: m /z = 443.2 ; e n c o n tr a d o 443.2.
Paso 3 : N -(2 -c lo ro -3 '-(5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]tia zo l-2 -il)-2 '-m e tilb ife n il-3 -il)-1 ,5 -d im e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina-2 -ca rboxam ida
Figure imgf000102_0002
S e d e s g a s if ic ó u n a m e z c la d e N -( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n il) - 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a (E je m p lo 24 , P a s o 2 : 248 m g , 0 ,647 m m o l), 2 -( 2 -m e t i l -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 - t e t r a m e t il - 1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) f e n il) -4 , 6 -d ih id r o -5 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] t ia z o l-5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 2 : 220 m g , 0 ,497 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io ( 117 m g , 1, 100 m m o l) y [ 1,1 -b is ( d i-c ic lo h e x ilfo s f in o ) fe r r o c e n o ] d ic lo r o p a la d io (II) ( 37 ,7 m g , 0 ,050 m m o l) e n 1 ,4 -d io x a n o (3 m l) y a g u a ( 1,0 m l) y s e a g itó a 110 ° C d u r a n te la n o c h e . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n frió a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , s e d ilu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l al 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l b ruto , q u e s e a g itó e n D C M (3 ,0 m l) y T F A (3 ,0 m l) d u r a n te 2 ,5 h. L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 27H 28 C lN 6 O (M H )+ : m /z = 519.2 ; e n c o n tra d o 519.2.
Paso 4 : N -(2 -c lo ro -3 '-(5 -(2 -(d im e tila m in o )a ce til)-5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]tia zo l-2 -il)-2 ' -m e tilb ife n il-3 -il)-1 ,5 -d im e til-4 .5.6.7- te tra h id ro -1 H -im idazo /[4 ,5 -c]p irid ina-2 -carboxam ida
A u n a s o lu c ió n d e N -( 2 -c lo r o -3 ’-( 5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] t ia z o l-2 - i l) -2 ’-m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) -1,5 -d im e t il -4.5 .6.7 - te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a c o m p u e s t o c o n á c id o 2 ,2 ,2 -t r if lu o r o a c é t ic o (~ 1 :3) ( P a s o 3 : 10 ,0 m g , 0 ,012 m m o l) e n T H F ( 1,0 m l) s e le a ñ a d ió s u c e s iv a m e n t e N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a (0 ,028 m l, 0 ,160 m m o l) y c lo rh id ra to d e c lo ru ro d e d im e tilg lic in o ilo (5 ,8 m g , 0 ,037 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a te m p e r a tu r a a m b ie n te d u ra n te la n o c h e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó m e d ia n te L C / M S p re p a ra t iv a d e p H 10 ( M e C N /a g u a c o n N H 4O H ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o . L C M S c a lc u la d a p a r a C 3 1 H 35 G N 7 O 2 S (M H )+: m /z = 604.2 ; e n c o n tr a d o 604.2.
Ejemplo 54
Ácido (S)-1 -(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidina-2-carboxílico
Figure imgf000103_0001
Paso 1 :4 -((3 -b ro m o-2 -m etilbenc il)ox i)-5 -c lo ro -2 -h id rox ibenza ldeh ído
Figure imgf000103_0002
A u n a m e z c la d e ( 3 -b ro m o -2 -m e t ilfe n il) m e ta n o l ( 2 ,330 g , 11, 59 m m o l), 5 -c lo r o -2 ,4 -d ih id r o x ib e n z a ld e h íd o (2 ,0 g , 11, 59 m m o l) y tr ife n ilfo s f in a ( 3 ,65 g , 13 ,91 m m o l) e n T H F ( 10 m l) a 0 ° C s e le a ñ a d ió D IA D ( 2 ,93 m l, 15 ,07 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te la n o c h e . L a m e z c la s e c o n c e n tr ó y s e d ilu y ó c o n E t O A c . E l s ó lid o s e re c o g ió p o r filtra c ió n p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o (2 ,0 g , 48 , 5 % d e re n d im ie n to ). L C M S c a lc u la d a p a r a C 15 H 13 B r C lO 3 ( M H )+ : m /z = 355.0 ; e n c o n tr a d o 355.0.
Paso 2 : -5 -((5 -((3 -b rom o -2 -m e tilb e n c il)o x i)-4 -c lo ro -2 -fo rm ilfe n o x i)m e til)n ico tin o n itrilo
Figure imgf000103_0003
S e a g itó a 70 ° C d u ra n te 3 h o r a s u n a m e z c la d e 4 -( ( 3 -b r o m o -2 -m e t ilb e n c il) o x i) -5 -c lo r o -2 -h id r o x ib e n z a ld e h íd o ( P a s o 1 : 2 ,0 g , 5 ,62 m m o l), 5 -(c lo ro m e t il)n ic o t in o n itr ilo ( 0 ,927 g , 6 ,07 m m o l) y c a r b o n a to d e c e s io ( 2 ,75 g , 8 ,44 m m o l) e n D M F ( 12 m l). L a m e z c la s e v e rt ió e n a g u a . E l s ó lid o s e re c o g ió p o r filtra c ió n y s e s e c ó a l a ir e p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o ( 2 ,2 g , 83 % d e re n d im ie n to ). L C M S c a lc u la d a p a r a C 22 H 17 B rC lN 2 O 3 (M H )+ : m /z = 471.0 ; e n c o n tr a d o 471.0.
Paso 3 : 2 -((2 -c lo ro -3 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io xa b o ro la n -2 -il)fe n il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im idazo [4 ,5 -c ]p irid in a-5 -ca rb o x ila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000103_0004
S e p u rg ó c o n n itró g e n o u n a m e z c la d e 2 -( ( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 24 , P a s o 1 : 1,0 g , 2 , 129 m m o l), 4 ,4 ,5 ,5 ,4 ',4 ' ,5 ',5 ' -o c t a m e t il-[2 ,2 ']b i[ [1,3 ,2 ] d io x a b o ro la n il] (0 ,649 g , 2 ,55 m m o l), [ 1,1 '-b is ( d if e n ilfo s f in o ) fe r ro c e n o ]d ic lo r o p a la d io ( II) c o m p le ja d o c o n d ic lo r o m e t a n o ( 1 :1 ) ( 0 , 174 g , 0 , 213 m m o l) y a c e ta to d e p o ta s io ( 0 ,522 g , 5 ,32 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o (24 ,0 m l) y lu e g o s e a g itó a 100 ° C d u r a n te 2 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n fr ió a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , s e d ilu y ó c o n d ic lo r o m e t a n o y lu e g o s e filtró a t r a v é s d e C e lit e . S e c o n c e n tr ó el filtra d o y e l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u ltra rrá p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n a c e ta to d e etilo a l 30 % e n h e x a n o s p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 25 H 35 B C lN 4 O 5 (M H )+ : m /z = 517.2 ; e n c o n tr a d o 517.2.
Paso 4 : 2 -((2 -c lo ro -3 ,-((2 -c lo ro -5 -((5 -c ia n o p irid in -3 -il)m e to x i)-4 -fo rm ilfe n o x i)m e til)-2 ,-m e til-[1 ,1 ,-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -5 -ca rboxila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000104_0001
S e p u rg ó c o n n itró g e n o u n a m e z c la d e 5 -( ( 5 -( ( 3 -b r o m o -2 -m e t ilb e n c il) o x i) -4 -c lo r o -2 -fo rm ilfe n o x i)m e til)n ic o tin o n itr ilo ( P a s o 2 : 90 m g , 0 , 191 m m o l), 2 -( ( 2 -c lo r o -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 -i l ) f e n il) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 3 : 118 m g , 0 ,229 m m o l), c a r b o n a to d e p o ta s io ( 52 ,7 m g , 0 ,382 m m o l) y te tra k is (tr ife n ilfo s fin a )p a la d io (0 ) ( 22 ,05 m g , 0 ,019 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o (3 m l) y a g u a (0 ,60 m l) y lu e g o s e c a le n tó a 100 ° C d u r a n te la n o c h e . L a m e z c la s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía e n s íl ic e ( E t O A c a l 0 - 100 % / H e x a n o s ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o ( 100 m g , 6 7 , 1 % d e re n d im ie n to ). L C M S c a lc u la d a p a r a C 41H 39 Cl2N 6 O 6 ( M H )+ : m /z = 781.2 ; e n c o n tr a d o 781.2.
Paso 5 : Á cido (S )-1 -(4 -((3 '-(5 -(te rc-b u to x ica rb o n il)-1 -m e lh ilo -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -itn id a zo [4 ,5 -c ] p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-2 '-c lo ro -2 -m e til-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)m e to x i)-5 -c lo ro -2 -((5 -c ia n o p irid in -3 -il)m e to x i)b e n c il)p ip e rid in a -2 -ca rboxílico
Figure imgf000104_0002
S e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (56 ,9 m g , 0 ,269 m m o l) a u n a m e z c la d e 2 -( ( 2 - c lo r o -3 ’-( ( 2 -c lo r o -5 -( ( 5 -c ia n o p ir id in -3 - il) m e t o x i) -4 -f o r m ilfe n o x i) m e t il) -2 ' -m e t il-[ 1,1 ’-b ife n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 4 : 140 m g , 0 , 179 m m o l), á c id o ( S ) -p ip e r id in a -2 -c a r b o x íl ic o ( 41,6 m g , 0 ,322 m m o l) y tr ie t ila m in a (0 ,050 m l, 0 ,358 m m o l) e n D C M (3 m l) d e s p u é s d e a g ita r d u ra n te 2 h o r a s a te m p e r a tu r a a m b ie n t e . D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la m e z c la s e d ilu y ó c o n D C M , s e la v ó c o n a g u a , s e s e c ó s o b re M g S O 4 y s e c o n c e n tró p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o (80 m g , 49 , 9 % d e re n d im ie n to ). L C M S c a lc u la d a p a r a C 47H 50 C l2N 7O 7 (M H )+ : m /z = 894.2 ; e n c o n tr a d o 894.2.
Paso 6 : Á cido (S )-1 -(5 -c lo ro -4 -((2 ,-c lo ro -2 -m e til-3 '-(1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -2 -carboxam ido)-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)m e to x i)-2 -((5 -c ia n o p irid in -3 -il)m e to x i)b e n c il)p ip e rid in -2 -ca rb o x ílico
Figure imgf000104_0003
S e tra tó á c id o ( S ) - 1 -( 4 -( ( 3 ' -( 5 -( t e r c -b u t o x ic a r b o n il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 '-c lo r o -2 -m e t il-[ 1,1 -b if e n il] -3 - i l) m e t o x i) -5 -c lo r o -2 -( ( 5 -c ia n o p ir id in -3 - i l) m e t o x i) b e n c il) p ip e r id in a -2 -c a r b o x íl ic o ( P a s o 5 : 80 m g , 0 ,089 m m o l) c o n u n a s o lu c ió n d e H C l 4 M e n 1,4 -d io x a n o (0 ,5 m l, 2 ,000 m m o l) e n D C M ( 1,0 m l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in . L a m e z c la s e p u rific ó e n H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o (30 m g , 42 , 2 % d e re n d im ie n to ). L C M S c a lc u la d a p a r a C 42H 42 C l2N 7O 5 ( M H )+ : m /z = 794.3 ; e n c o n tr a d o 794.3.
Paso 7: Á cido (S )-1 -(5 -d o ro -4 -((2 ’-c io ro -3 ’-(1 ,5 -d im e tii-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im ida zo [4 ,5 -c]p iríd ina -2 -ca rboxam ido )-2 -m e til-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)m e to x i)-2 -((5 -c ia n o p irid in -3 -il)m e to x i)b e n c il)p ip e rid in a -2 -ca rb o x ílico
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a m e z c la d e á c id o ( S ) - 1 -( 5 -c lo r o -4 -( ( 2 ' -c lo r o -2 -m e t il -3 ' -(1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 -b if e n il] -3 - i l) m e t o x i) -2 -( ( 5 -c ia n o p ir id in -3 -il)m e t o x i) b e n c il) p ip e r id in -2 -c a r b o x ílic o (4 ,5 m g , 5 ,66 q m o l) y fo rm a ld e h íd o a l 37 % e n p e s o e n a g u a (0 ,92 m g , 0 ,011 m m o l) e n D C M ( 1,0 m l). L u e g o s e a ñ a d ió a la m e z c la tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (2 ,4 m g , 0 ,011 m m o l) y la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 43H 44 Cl2N 7O 5 ( M H )+ : m /z = 808.3 ; e n c o n tr a d o 808.3.
Ejemplo 55
Ácido (2S)-1-{[6-(c¡anometox¡)-2-(2-met¡lb¡fen¡l-3-¡l)-1,3-benzoxazol-5-¡l]met¡l}p¡per¡d¡na-2-carboxíl¡co
Figure imgf000105_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e la U S 2017 / 0145025.
Paso 1 :2 ,4 -d ih id ro x i-5 -n itro b e n zo a to de m etilo
Figure imgf000105_0002
A u n a s o lu c ió n d e 2 ,4 -d ih id r o x ib e n z o a t o d e m e tilo (A ld ric h , N ° d e c a t á lo g o M 42505 : 9 , 15 g , 54 ,4 m m o l) e n a n h íd r id o a c é t ic o (34 m l) y á c id o a c é t ic o (66 m l) s e le a ñ a d ió le n ta m e n te u n a m e z c la d e á c id o n ítrico ( 3 ,82 m l, 63 ,8 m m o l) e n á c id o a c é t ic o (30 m l) a 0 ° C . D e s p u é s d e la a d ic ió n , s e fo rm ó u n a s o lu c ió n d e c o lo r m a rró n c la r o . L u e g o , la m e z c la s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in , d e s p u é s d e lo c u a l s e fo rm ó u n a s u s p e n s ió n . S e a ñ a d ió a g u a ( 130 m l), d e s p u é s d e lo c u a l la m e z c la s e e n v e je c ió d u ra n te o tro s 30 m in s in a g ita c ió n . E l p re c ip it a d o s e filtró, s e e n ju a g ó c o n u n a p e q u e ñ a c a n t id a d d e a g u a y s e s e c ó a l v a c ío p a r a d a r u n p ro d u c to b ruto , q u e s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C s H e N O s (M H )+ : m /z = 214.0 ; e n c o n tr a d o 214.0.
Paso 2 : 5 -am ino-2 ,4 -d ih id roxibenzoa to de m etilo
Figure imgf000105_0003
S e h id ro g e n ó 2 ,4 -d ih id r o x i-5 -n it r o b e n z o a t o d e m etilo (592 m g , 2 ,78 m m o l) a p re s ió n a m b ie n t e d e h id ró g e n o u s a n d o p a la d io s o b re c a r b o n o ( 10 % e n p e s o , 300 m g , 0 ,28 m m o l) e n a c e ta to d e e tilo (30 m l) d u r a n te 3 h. L a s u s p e n s ió n re s u lta n te s e filtró a t r a v é s d e u n a c a p a d e C e lit e , s e la v ó c o n a c e ta to d e e tilo y e l s o lv e n te s e e lim in ó a p re s ió n r e d u c id a p a r a d a r un p ro d u c to b ru to , q u e s e u s ó d ire c ta m e n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 8 H 10 N O 4 (M H )+ : m /z = 184.1 ; e n c o n tr a d o 184.0.
Paso 3 :6 -h id ro x i-2 -(2 -m e tilb ife n il-3 -il)-1 ,3 -b e n zo xa zo l-5 -ca rb o x ila to de m etilo
Figure imgf000106_0001
S e c o lo c ó e n un v ia l u n a m e z c la d e 5 -a m in o -2 ,4 -d ih id r o x ib e n z o a t o d e m etilo (660 m g , 3 ,60 m m o l), 2 -m e t ilb if e n il-3 -c a r b a ld e h íd o ( 777 ,8 m g , 3 ,96 m m o l) e n e ta n o l ( 23 m l) y s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te la n o c h e . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 22 H 20 N O 4 (M H )+ : m /z = 362.1 ; e n c o n tr a d o 362.1. L u e g o , la m e z c la s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e v o lv ió a d is o lv e r e n c lo ru ro d e m e t ile n o (20 m l) y s e a ñ a d ió d ic lo r o d ic ia n o q u in o n a (981 m g , 4 ,32 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in . L a r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n c lo ru ro d e m e t ile n o y s e la v ó c o n u n a s o lu c ió n d e N a 2 S 2 O 3 y u n a s o lu c ió n d e N a H C O 3. L a fa s e o r g á n ic a s e s e c ó s o b re M g S O 4 y s e c o n c e n tró . E l r e s id u o b ru to s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n d e l 0 al 5 0 % d e E t O A c /H e x a n o s . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 22 H 18 N O 4 (M H )+ : m /z = 360.1 ; e n c o n tr a d o 360.1.
Paso 4 :5 -(h id ro x im e til)-2 -(2 -m e tilb ife n il-3 -il)- 1 ,3 -benzoxazo l-6-o l
Figure imgf000106_0002
A u n a s o lu c ió n d e 6 -h id r o x i-2 -( 2 -m e t ilb if e n il -3 - i l) -1,3 -b e n z o x a z o l-5 -c a r b o x ila t o d e m e tilo (845 ,3 m g , 2 ,35 m m o l) e n te tra h id ro fu ra n o (20 m l) s e le a ñ a d ió te tra h id ro a lu m in a to d e litio e n T H F ( 1,0 M , 1600 pl) g o ta a g o ta a 0 ° C . L a m e z c la s e c a le n tó le n ta m e n te h a s t a te m p e r a tu r a a m b ie n te . L u e g o , la m e z c la s e in a c t iv ó c o n a c e ta to d e etilo s e g u id o d e a g u a y s o lu c ió n d e h id ró x id o d e s o d io . L a m e z c la s e e x tra jo tre s v e c e s c o n a c e ta to d e e tilo . L a fa s e o r g á n ic a s e c o m b in ó , s e s e c ó s o b re M g S O 4 y s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 2 1 H 18 N O 3 (M H )+ : m /z = 332.1 ; e n c o n tr a d o 332.1.
Paso 5 : {[5 -(h id ro x im e til)-2 -(2 -m e tilb ife n il-3 -il)-1 ,3 -b e n zo xa zo l-6 -il]o x i}a ce to n itrilo
A 5 -( h id r o x im e t il) -2 -( 2 -m e t ilb
Figure imgf000106_0003
t ilfo rm a m id a (0 ,64 m l) s e le a ñ a d ió c a r b o n a to d e p o ta s io (34 ,1 m g , 0 ,247 m m o l) y b ro m o a c e to n itr ilo ( 17 , 2 p l, 0 ,247 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a 50 ° C d u ra n te 40 m in . L u e g o , la r e a c c ió n s e e n frió a te m p e ra tu ra a m b ie n t e y s e d ilu y ó c o n E t O A c , s e in a c t iv ó c o n a g u a . D e s p u é s d e la e x t ra c c ió n , la f a s e o r g á n ic a s e s e c ó s o b re M g S O 4 y s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e u s ó d ire c ta m e n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 23 H 19 N 2 O 3 (M H )+ : m /z = 371.1 ; e n c o n tr a d o 371.1.
Paso 6 : {[5 -fo rm il-2 -(2 -m e tilb ife n il-3 -il)-1 ,3 -b e n zoxa zo l-6 -il]o x i]a ce to n itrilo
Figure imgf000106_0004
S e d is o lv ió { [ 5 -( h id r o x im e t il) -2 -( 2 -m e t ilb if e n il-3 - il) -1,3 -b e n z o x a z o l-6 -il] o x i} a c e t o n it r ilo (52 m g , 0 , 14 m m o l) e n c lo ru ro d e m e t ile n o (0 ,4 m l) y s e trató c o n p e ry o d in a n o d e D e s s -M a r t in (60 ,1 m g , 0 , 142 m m o l) a te m p e ra tu ra a m b ie n te . L a r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 10 m in y lu e g o s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n d e N a H C O 3 y u n a s o lu c ió n d e N a 2 S 2 O 3. L a m e z c la s e e x tra jo c o n c lo ru ro d e m e tile n o . L a f a s e o r g á n ic a s e c o m b in ó , s e s e c ó s o b re M g S O 4 y s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 45 % d e E t O A c /H e x a n o s . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 23 H 17 N 2 O 3 (M H )+ : m /z = 369.1 ; e n c o n tr a d o 369.2.
Paso 7: Á cido (2 S )-1 -{[6 -(c ianom etoxi)-2 -(2 -m etiib ifen ii-3 -H )- 1 ,3-benzoxazo i-5-ii]m etii}p iperid in -2-carboxíH co
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 1 d e la P u b lic a c ió n d e E s t a d o s U n id o s N ° 2017 / 0145025 c o n { [ 5 -f o r m il-2 -( 2 -m e t ilb if e n il -3 - i l) -1,3 -b e n z o x a z o l-6 -il]o x i}a c e to n itr ilo (p ro d u cto d e l P a s o 6) r e e m p la z a n d o a l 2 -( 2 -m e t ilb if e n il -3 - i l) fu r o [ 2 ,3 -b ] p ir id in a -6 -c a r b a ld e h íd o y á c id o ( S ) -p ip e r id in a -2 -c a r b o x íl ic o r e e m p la z a n d o a la e t a n o la m in a e n e l P a s o 5. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y lu e g o s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo / a g u a N H 4O H ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 29 H 28 N 3 O 4 (M H )+ : m /z = 482.2 ; e n c o n tr a d o 482.2.
Ejemplo 56
4-[6-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il]butanonitrilo
Figure imgf000107_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e s c r it o s e n la P u b lic a c ió n d e E s t a d o s U n id o s 2017 / 0107216. S e a ñ a d ió c lo r o ( 2 -d ic ic lo h e x ilf o s f in o -2 ' ,6 ' -d i is o p r o p o x i-1,1 ' -b if e n il) [ 2 -( 2 ' -a m in o -1,1 ' -b ife n il)]p a la d io (II) ( R u P h o s - P d -G 2 , A ld r ic h , N ° d e c a t. 753246 : 1, 6 m g , 0 ,0020 m m o l) a u n a m e z c la d e 2 -( { [ 8 -c lo r o -2 -( 2 -m e t ilb if e n il-3 -i l) [ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ] p ir id in -6 -il] m e t il} a m in o ) e t a n o l (del E je m p lo 21 d e la U S 2017 / 0107216 : 8 ,0 m g , 0 ,02 m m o l), 4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) b u t a n o n it r i lo (7 ,9 m g , 0 ,041 m m o l) y c a r b o n a to d e c e s io ( 13 , 3 m g , 0 ,0407 m m o l) e n 1 ,4 -d io x a n o (94 ,5 ^ l) /a g u a ( 31, 1 ^ l). L a m e z c la s e a g itó a 100 ° C d u ra n te 1 h. E l p ro d u cto bruto s e d ilu y ó c o n M e O H y s e filtró. E l filtra d o s e p u rif ic ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a p ro p o rc io n a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 26 H 28 N 5 O (M H )+ : m /z = 426 .2 ; e n c o n tr a d o : 426.3.
Ejemplo 57
2-({[6-metoxi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil}amino)etanol
Figure imgf000107_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a el E je m p lo 26 e n P u b lic a c ió n d e E s t a d o s U n id o s N ° 2017 / 0145025 c o n y o d u ro d e m e tilo r e e m p la z a n d o a l b ro m o a c e to n itr ilo e n el P a s o 5 y e t a n o la m in a r e e m p la z a n d o a l á c id o (S )-p ip e r id in a -2 -c a r b o x íl ic o e n e l P a s o 7. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y lu e g o s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a r a t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4O H ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 24 H 25 N 2 O 3 (M H )+ : m /z = 389.2 ; e n c o n tr a d o 389.2.
Ejemplo 58
Ácido (2S)-1 -({6-(cianometoxi)-2-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil]-1,3-benzoxazol-5-il}metil)piperidina-2-carboxílico
Figure imgf000108_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a el E je m p lo 26 d e la P u b lic a c ió n d e E s t a d o s U n id o s N ° 2017 / 0145025 c o n 3 -( 2 ,3 -d ih id r o -1,4 -b e n z o d io x in -6 - il) -2 -m e t ilb e n z a ld e h íd o (p ro d u cto d e l P a s o 2 e n e l E je m p lo 15 d e la U S 2017 / 0145025 ) r e e m p la z a n d o al 2 -m e t ilb if e n il-3 -c a r b a ld e h íd o e n el P a s o 3. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y lu e g o s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4O H ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 3 1 H 30 N 3 O 6 (M H )+ : m /z = 540.2 ; e n c o n tr a d o 540.2.
Ejemplo 59
2-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-6-{[(2-hidroxietil)amino]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-8-carbonitrilo
Figure imgf000108_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e la P u b lic a c ió n d e E s t a d o s U n id o s N ° 20 17 / 0107216. S e a g itó u n a m e z c la d e 2 -( 8 -c lo r o -6 -{ [ ( 2 -h id r o x ie t i l) a m in o ] m e t il} [ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ] p ir id in a -2 - il) -6 -( 2 , 3 -d ih id r o -1,4 -b e n z o d io x in -6 -i l) b e n z o n it r ilo (E je m p lo 25 d e U S 2017 / 0107216 : 6 ,0 m g , 0 ,013 m m o l), tr ih id ra to d e h e x a c ia n o fe rra to (II) d e p o ta s io (5 ,49 m g , 0 ,0130 m m o l) y a c e ta to d e p o ta s io ( 0 ,255 m g , 0 ,00260 m m o l) e n 1, 4 -d io x a n o ( 32 ,2 p l) /a g u a ( 32 ,2 pl) y s e c a le n tó a 100 ° C d u ra n te 1 h. E l p ro d u c to b ru to re s u lta n te s e d ilu y ó c o n M e O H y s e filtró. E l filtra d o s e p u rificó m e d ia n te H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u cto d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 25 H 2 1 N 6O 3 (M H )+ : m /z = 453.2 ; e n c o n tr a d o : 453.2.
Ejemplo 60
Ácido trans-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclohexano-1-carboaílico
Figure imgf000108_0003
Paso 1: 2 -((2 ,2 -d ic lo ro -3 '-( 1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid ina -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)c a rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -ca rb o x ila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000109_0001
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 1 h u n a m e z c la d e 2 -( ( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n il) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 24 , P a s o 1 : 900 m g , 1, 92 m m o l) e n á c id o tr if lu o ro a c é tic o (2 m l) y d ic lo r o m e t a n o (4 m l). L a r e a c c ió n d e la m e z c la s e c o n c e n tró a b a ja p r e s ió n . S e p u rg ó c o n n itró g e n o u n a m e z c la d e l r e s id u o a n te rio r, 2 -( ( 2 -c lo r o -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 -i l ) f e n il) c a r b a m o il) -1 -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 54 , P a s o 3 : 1188 m g , 2 ,30 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io ( 1015 m g , 9 ,58 m m o l) y [ 1, 1 -b is ( d i-c ic lo h e x ilfo s f o ) f e r r o c e n o ] d ic lo r o p a la d io ( I I) ( 145 m g , 0 , 19 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o ( 12 ,0 m l) y a g u a (6 ,0 m l) y lu e g o s e a g itó a 110 ° C d u r a n te 2 h. D e s p u é s d e e n fr ia r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 10 % en d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r el p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 33 H 37 C L N 8O 4 (M H )+ : m /z = 679.2 ; e n c o n tr a d o 679.2.
Paso 2 : 2 -((2 ,2 ,-d ic ¡o ro -3 ,-(1 ,5 -d im e ti¡-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb oxa m id o )-[1 ,1 ,-b ifen i¡]-3 -i¡)ca rb a m o i¡)-1 -m e ti¡-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid in -5 -ca rboxi¡a to de te rc-bu tilo
Figure imgf000109_0002
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 10 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 1 : 500 m g , 0 ,736 m m o l), fo rm a ld e h íd o a l 37 % e n p e s o e n a g u a ( 0 ,274 m l, 3 ,68 m m o l) y N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 0 ,257 m l, 1, 471 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (7 ,0 m l). S e a ñ a d ió e n p o r c io n e s tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (468 m g , 2 , 207 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h o ra , la m e z c la s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e ta n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u ltra rrá p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l al 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C M S c a lc u la d a p a r a C 34 H 39 G 2 N 8O 4 (M H )+ : m /z = 6 93.2 ; e n c o n tr a d o 693.3.
Paso 3 : Á cido tra n s -4 -((2 -(2 ,2 ,-d ic ¡o ro -3 ,-( 1 ,5 -d im e ti¡-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -2 -ca rboxa m id o )b ife n il-3 -ilca rb a m o i¡)-1 -m e ti¡-6 ,7 -d ih id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c ]p irid in -5 (4H )-i¡)m e ti¡)c ic ¡ohexano-1 -ca rboxí¡ico
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 2 : 20 m g , 0 ,029 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,05 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,15 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a (0 ,020 m l, 0 , 115 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 12 , 2 m g , 0 ,058 m m o l) y t r a n s -4 -f o r m ilc ic lo h e x a n o c a r b o x ila t o d e m e tilo (9 ,8 m g , 0 ,058 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n d e N a H C O 3 a c u o s a s a t u r a d a y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to (6 ,1 m g , 0 , 144 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rificó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 3 7 H 43 C L N 8 O 4 (M H )+ : m /z = 733.3 ; e n c o n tr a d o 733.3. 1 H N M R (600 M H z , D M S O -d 6) 6 9.95 (s , 1 H ), 9.92 (s, 1 H ) , 8.32 (d, J = 8.2 H z , 1 H ) , 8.27 (d, J = 8.2 H z , 1 H ) , 7.52 (t, J = 8.1 H z , 2 H ) , 7.17 - 7.20 (m , 2 H ) , 4.55 - 4.44 (m , 2 H ) , 4.30 - 4.15 (m , 2 H ) , 3.96 (s , 3 H ) , 3.96 (s , 3 H ) , 3.85 - 3.70 (m , 2 H ) , 3.55 - 3.36 (m , 2 H ) , 3. 15 - 2.99 (m , 6 H ), 2.97 (s, 3 H ) , 2.28 - 2.09 (m , 1 H ), 1.98 - 1.78 (m , 5 H ) , 1.46 - 1.32 (m , 2 H ) , 1.08 - 0.96 (m , 2 H ) .
Ejemplo 61
Ácido trans-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000110_0001
Paso 1: tra n s-2 -((2 ,2 '-d ic lo ro -3 '-(5 -((4 -(m e to x ica rb o n il)c ic lo h e x il)m e til)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro ) -1 H -im idazo[4 ,5-c]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -5 -carboxila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000110_0002
S e a ñ a d ió t r a n s -4 -f o r m ilc ic lo h e x a n o c a r b o x ila t o d e m e tilo (30 ,1 m g , 0 , 177 m m o l) a u n a m e z c la d e 2 -( ( 2 , 2 ’-d ic lo r o -3 ’-( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o ) -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 60 , P a s o 1 : 80 m g , 0 , 118 m m o l) y t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (49 ,9 m g , 0 ,235 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o ( 1, 2 m l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l al 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 42H 51C l2 N 8 O 6 (M H )+ : m /z = 833.3 ; e n c o n tr a d o 833.5
Paso 2 : Á cido trans-4 -((2 -(2 ,2 '-d ic lo ro -3 '-(1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )b ife n il-3 -ilc a rb a m o il)-1 -m e til-6 ,7 -d ih id ro -1 H -im idazo[4 , -5 -c ]p irid in --5 (4 H )-il)m e til)c ic lo h e xa n o -1 -ca rboxílico
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e t r a n s -2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( ( 4 -(m e to x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)m e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b ife n il] -3 -i l ) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 1 : 60 m g , 0 ,072 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,5 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,5 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y lu e g o s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to (30 ,2 m g , 0 ,720 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 36 H 41C l2N 8 O 4 (M H )+ : m /z = 719.3 ; e n c o n tr a d o 719.2.
Ejemplo 62
Ácido trans-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclohexano-1-carboaílico
Figure imgf000111_0001
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e t r a n s -2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( ( 4 -(m e to x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)m e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b ife n il] -3 -i l ) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 61, P a s o 1 : 20 m g , 0 ,024 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,1 m l) . L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 0 ,017 m l, 0 ,096 m m o l), t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 10 , 2 m g , 0 ,048 m m o l) y a c e t a ld e h íd o ( 2 ,7 p l, 0 ,048 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n d e N a H C O 3 a c u o s o s a t u ra d o y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to ( 10 , 1 m g , 0 ,240 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u r a n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rificó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 38 H 45 C L N 8O 4 (M H )+ : m /z = 747.3 ; e n c o n tra d o 747.4 . 1 H N M R (600 M H z , D M S O - d 6) ó 9.93 (s , 1 H ) , 9.92 (s, 1 H ) , 8.48 - 8.06 (m , 2 H ) , 7.52 (t, J = 7.9 H z , 2 H ) , 7.19 (d, J = 7.6 H z , 2 H ) , 4.55 - 4.47 (m , 2 H ) , 4.28 - 4.15 (m , 2 H ) , 3.97 (s , 6 H ), 3.87 - 3.73 (m , 2 H ) , 3.53 - 3.37 (m , 2 H ) , 3.36 - 3.25 (m , 2 H ) , 3.16 - 2.97 (m , 6 H ), 2.16 (tt, J = 12.3 , 3.5 H z , 1 H ) , 1.94 - 1.80 (m , 5 H ) , 1.44 - 1.33 (m , 2 H ) , 1.32 (t, J = 7.2 H z , 3 H ) , 1.07 - 0.95 (m , 2 H ) .
Tabla 5. L o s c o m p u e s t o s d e la T a b la 5 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s s in té t ic o s e x p u e s t o s e n el
E m l 2
Figure imgf000111_0002
Ejemplo 65
Ácido trans-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5 il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico
Figure imgf000112_0001
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e t r a n s -2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( ( 4 -(m e to x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)m e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b ife n il] -3 -i l ) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 61, P a s o 1 : 20 m g , 0 ,024 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,1 m l) . L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 0 ,017 m l, 0 ,096 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 10 , 2 m g , 0 ,048 m m o l) y 2 -( ( te r c b u t ild im e t ils ilil)o x i)a c e ta ld e h íd o (8 ,4 m g , 0 ,048 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n d e N a H C O 3 a c u o s o s a t u ra d o y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e trató c o n H C l 4 N e n 1,4 -d io x a n o ( 0 , 12 m l, 0 ,480 m m o l) a 30 ° C d u ra n te 1 h y lu e g o s e e v a p o ró e l s o lv e n te . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y lu e g o s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to ( 10 ,1 m g , 0 ,240 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 38H 45Cl2N 8O 5 (M H )+ : m /z = 763.3 ; e n c o n tr a d o 763.4.
Tabla 6. L o s c o m p u e s t o s d e la Tabla 6 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s s in té t ic o s e x p u e s t o s e n el ______ _______________Ejemplo 65 u s a n d o lo s m a t e r ia le s d e p a rt id a a p ro p ia d o s .______________________ ________ N° de
Ejemplo Nombre Estructura LC-MS M+H
Figure imgf000112_0002
Ejemplo 68
Ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000113_0001
Paso 1: c is-4 -(((m e tilsu lfo n il)o x i)m e til)c ic lo h e xa n o -1 -ca rb o x ila to de m etilo
Figure imgf000113_0002
S e a ñ a d ió g o ta a g o ta c lo ru ro d e tio n ilo ( 2 ,77 m l, 37 ,9 m m o l) a u n a m e z c la d e á c id o c is - 4 -( h id r o x im e t il) c ic lo h e x a n o -l-c a r b o x íl ic o (3 ,0 g , 18 ,96 m m o l) e n M e O H (45 ,0 m l) a 0 ° C . L a r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 12 h. L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió en d ic lo r o m e t a n o (45 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n t r ie t ila m in a ( 7 ,93 m l, 56 ,9 m m o l) y c lo ru ro d e m e ta n o s u lfo n ilo ( 1, 761 m l, 22 , 76 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h o ra , la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o bruto s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l.
Paso 2 : c is -2 -((2 !2 ’-d ic lo ro -3 ’-(5 -((4 -(m e to x ica rb o n il)c ic lo h e x il)m e til)-1 -m e til-4 !5!6! 7 -te trah id ro )-1H -im idazo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-[1 ,1 -b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id azo [4 ,5 -c ]p irid in a -5 -ca rb o x ila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000113_0003
S e a g itó a 80 ° C d u ra n te 12 h u n a m e z c la d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 60 , P a s o 1 : 900 m g , 1, 324 m m o l), c is -4 -( ( ( m e t ils u lfo n il) o x i) m e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m etilo ( P a s o 1 : 994 m g , 3 ,97 m m o l), N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 1, 157 m l, 6 ,62 m m o l), c lo ru ro d e b e n c iltr ie t ila m o n io ( 30 ,2 m g , 0 , 132 m m o l) y y o d u ro d e p o ta s io ( 22 ,0 m g , 0 , 132 m m o l) e n D M F (5 ,9 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . El r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 10 % e n d ic lo ro m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 42 H 51C l2 N s O 6 (M H )+ : m /z = 8 33.3 ; e n c o n tr a d o 833.5.
Paso 3 : ácido c is -4 -((2 -((2 ,2 ’-d ic lo ro -3 ’-(1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-[1 ,1 ’-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -ilo )m e til)c ic lo h e xa n o -1 -ca rb o x ílico
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e c is -2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( ( 4 -( m e t o x ic a r b o n il) c ic lo h e x il) m e t il) -1 -m e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 -il ) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 2 : 10 m g , 0 ,012 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é t ic o (0 ,1 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y lu e g o s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to (5 ,0 m g , 0 , 120 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó p o r H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 36 H 41C l2 N sO 4 (M H )+ : m /z = 719.3 ; e n c o n tr a d o 719.3.
Ejemplo 69
Ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000114_0001
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e c is -2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( ( 4 -(m e to x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)m e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 -i l ) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo (E je m p lo 68 , P a s o 2 : 20 m g , 0 ,024 m m o l) e n d ic lo ro m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é t ic o (0 ,1 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo ro m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 0 ,017 m l, 0 ,096 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 10 , 2 m g , 0 ,048 m m o l) y fo rm a ld e h íd o a l 37 % e n p e s o en a g u a (8 ,9 p l, 0 , 120 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó co n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo r o m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio , m o n o h id ra to ( 10 ,1 m g , 0 ,240 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó p o r H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 3 7 H 43 C L N 8O 4 (M H )+ : m /z = 733.3 ; e n c o n tr a d o 733.4. 1 H N M R
(500 M H z , D M S O - d 6) ó 9.95 (s , 1 H ), 9.92 (s, 1 H ), 8.32 (dd , J = 8.3 , 1.5 H z , 1 H ), 8.27 (dd , J = 8.2 , 1.5 H z , 1 H ), 7.52 (t, J = 8.0 H z , 1 H ) , 7.52 (t, J = 8.0 H z , 1 H ) , 7.20 (dd , J = 7.6 , 1.5 H z , 1 H ) , 7.18 (dd , J = 7.6 , 1.5 H z , 1 H ) , 4.51 - 4.42 (m , 2 H ) , 4.23 (br, 2 H ) , 3.96 (s, 3 H ) , 3.96 (s , 3 H ) , 3.79 (br, 2 H ) , 3.46 (br, 2 H ) , 3.16 (br, 2 H ) , 3.05 (br, 4 H ), 2.9 7 (s, 3 H ) , 2.52 - 2.47 (m , 1 H ) , 2.02 (br, 1 H ) , 1.97 - 1.78 (m , 2 H ) , 1.72 - 1.50 (m , 4 H ), 1.33 - 1.18 (m , 2 H ) .
Tabla 7. L o s c o m p u e s t o s d e la Tabla 7 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el
E m l
Figure imgf000115_0002
E je m p lo 74
Á c id o c is -4 -( ( 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -h id r o x ie t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - il) m e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o
Figure imgf000115_0001
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e c is -2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( ( 4 -(m e to x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)m e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b ife n il] -3 -il) c a r b a m o il) -1 -m e t i l -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 68 , P a s o 2 : 20 m g , 0 ,024 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,1 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 0 ,017 m l, 0 ,096 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 10 , 2 m g , 0 ,048 m m o l) y 2 -( ( te r c b u t ild im e t ils ilil)o x i)a c e ta ld e h íd o (8 ,4 m g , 0 ,048 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e trató c o n H C l 4 N e n 1,4 -d io x a n o ( 0 , 12 m l, 0 ,480 m m o l) a 30 ° C d u ra n te 1 h y lu e g o s e e v a p o ró e l s o lv e n te . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y lu e g o s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to ( 10 ,1 m g , 0 ,240 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 38 H 45 C L N 8O 5 (M H )+ : m /z = 763.3 ; e n c o n tr a d o 763.4.
Tabla 8. L o s c o m p u e s t o s d e la Tabla 8 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s s in té t ic o s e x p u e s t o s e n el ______ _______________Ejemplo 74 u s a n d o lo s m a t e r ia le s d e p a rt id a a p ro p ia d o s .____________________ __________ N° de
Ejemplo Nombre Estructura LC-MS (M+H)+
á c id o c is -4 -( ( 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( ( S ) -2 -h id r o x ip r o p il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 - 7— 1 / ó h te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 - \ f f 1 ?' h
75 c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - 777 .4 il r m il -1 -m il -1 4 - r h i r - ryJ
Figure imgf000116_0002
Ejemplo 77
Ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000116_0001
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 60 , P a s o 2 : 10 m g , 0 ,014 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,10 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió en d ic lo r o m e t a n o ( 0 , 15 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 10 ,0 p l, 0 ,058 m m o l), t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 12 , 2 m g , 0 ,058 m m o l) y 4 -( 2 -o x o e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o ( 5 ,3 m g , 0 ,029 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u ra d d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to (3 ,0 m g , 0 ,072 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r d o s p ro d u c to s d e s e a d o s c o m o la s a l d e T F A :
Compuesto 77-1 (p ico p r in c ip a l, is ó m e ro tra n s ): t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) tr = 0.95 m in , L C - M S c a lc u la d a p a r a C 38 H 45 C I 2 N 8O 4 (M H )+ : m /z = 747.3 ; e n c o n tra d o 74 7.3 ; 1 H N M R (600 M H z , D M S O - d 6) 6 9.95 (s, 1 H ), 9.93 (s , 1 H ), 8.30 (dd , J = 8.3 , 1.5 H z , 1 H ), 8.27 (dd, J = 8.3 , 1.5 H z , 1 H ), 7.62 - 7.44 (m , 2 H ) , 7.20 (dd , J = 3.0 , 1.6 H z , 1 H ) , 7.18 (dd , J = 3.0 , 1.6 H z , 1 H ) , 4.45 (br, 2 H ) , 4.21 (br, 2 H ) , 3.96 (s , 3 H ) , 3.96 (s, 3 H ) , 3.88 - 3.20 (m , 6 H ), 3.06 - 2.96 (m , 4 H ) , 2.94 (s, 3 H ) , 2.14 (tt, J = 12 .1, 3 .6 H z , 1 H ), 1.96 - 1.85 (m , 2 H ) , 1.82 - 1.72 (m , 2 H ) , 1.66 (br, 2 H ) , 1.35 - 1.22 (m , 3 H ) , 1.03 - 0.93 (m , 2 H ) .
Compuesto 77-2 (p ic o m e n o r, is ó m e ro c is ) : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) tr = 0.98 m in , L C - M S c a lc u la d a p a r a C 38H 45Cl2N 8O 4 (M H )+ : m /z = 747.3 ; e n c o n tra d o 74 7.3.
Tabla 9. L o s c o m p u e s t o s d e la Tabla 9 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s s in té t ic o s e x p u e s t o s e n el
E m l
Figure imgf000117_0001
c o n t in u a c ió n
Figure imgf000118_0003
Ejemplo 83
Ácido 4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimet¡l-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6, 7-tetrahidro-5H-imidazo [4,5-c]piridin-5-il)-1- etilciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000118_0001
Paso 1: ácido 1 -e til-4 -oxocic lohexano-1-carboxílico
Figure imgf000118_0002
S e a g itó a 70 ° C d u ra n te 2 h u n a m e z c la d e 1 -e t i l -4 -o x o c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e e tilo (500 m g , 2 ,52 m m o l) e h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to ( 529 m g , 12 , 61 m m o l) e n M e O H (20 ,0 m l) y a g u a (2 ,0 m l). L a m e z c la s e e n fr ió a te m p e r a tu r a a m b ie n t e y s e a c id if ic ó c o n H C l 6 N e n a g u a h a s t a p H = 2. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l p ro d u c to b ruto s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l.
Paso 2 : Á cido 4 -(2 -((2 ,2 '-d ic lo ro -3 '-(1 !5 -d im e til-4 !5! 6! 7-te trah id ro -1H -im idazo [4 !5 -c]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)c a rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)-1 -e tilc ic lo h e xa n o -1 -ca rboxílico S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -te tr a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il - 1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 60 , P a s o 2 : 10 m g , 0 ,014 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,10 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é t ic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió en d ic lo r o m e t a n o ( 0 , 15 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 10 ,0 g l, 0 ,058 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 12 , 2 m g , 0 ,058 m m o l) y á c id o 1 -e t i l -4 -o x o c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o . ( P a s o 1 : 7 ,4 m g, 0 ,043 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r i lo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o u n a m e z c la d e is ó m e ro s c is /t r a n s . L C - M S c a lc u la d a p a r a C38H 45Cl2N 8O 4 (M H )+ : m /z = 747.3 ; e n c o n tr a d o 747.3.
Ejemplo 84
Ácido 4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimet¡l-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure imgf000119_0001
Paso 1 :4 -fo rm ilb ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -1 -ca rb o x ila to de m etilo
S e a g itó
Figure imgf000119_0002
il) b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( P h a r m a B lo c k , N ° d e c a t. P B Z 3820 : 400 m g , 2 , 171 m m o l) y p e ry o d in a n o d e D e s s -M a r t in ( 1381 m g , 3 ,26 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o ( 12 ,0 m l)). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a a l 20 % d e N a 2 S 2 O 3 y u n a s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . El p ro d u c to b ruto s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l.
Paso 2 : ácido 4 -((2 -((2 !2 '-d id o ro -3 '-(1 !5 -d im e til-4 !5! 6! 7-te trah id ro -1H -im idazo [4 !5 -c]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -ilo )m e til)b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -1 -ca rbox ílico
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -te tr a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il - 1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 60 , P a s o 2 : 10 m g , 0 ,014 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,05 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é t ic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió en d ic lo r o m e t a n o ( 0 , 15 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 10 ,0 g l, 0 ,058 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 12 , 2 m g , 0 ,058 m m o l) y 4 -f o r m ilb ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m etilo ( P a s o 1 : 5 ,3 m g , 0 ,029 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo r o m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to (3 ,0 m g , 0 ,072 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 3 bH 43C I2N s O 4 (M H )+ : m /z = 745.3 ; e n c o n tr a d o 745.3. 1 H N M R (500 M H z , D M S O -d a ) 5 9.96 (s, 1 H ) , 9.93 (s, 1 H ) , 8.31 (dd, J= 8.3 , 1.5 H z , 1 H ) , 8.27 (dd, J = 8.3 , 1.5 H z , 1 H ) , 7.52 (t, J = 7.9 H z , 2 H ) , 7.19 (d d , J = 7.5 , 1.5 H z , 1 H ) , 7.19 (dd, J = 7.5 , 1.5 H z , 1 H ) , 4.55 -4.4 4 (m , 2 H ) , 4.36 - 4.15 (m , 2 H ) , 3.97 (s, 3 H ) , 3.96 (s , 3 H ) , 3.85 - 3.70 (m , 2 H ) , 3.58 - 3.36 (m , 4 H ), 3.12 - 2.99 (m , 4 H ), 2.97 (s , 3 H ) , 1.98 - 1.87 (m , 2 H ) , 1.80 - 1.55 (m , 8 H ).
Ejemplo 85
Ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000120_0001
Paso 1: 2 -((2 ,2 '-d ic lo ro -3 '-(5 -(2 -(4 -(m e to x ica rb o n il)c ic lo h e x il)e til)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro )-1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xam id o )-[ 1,1 ,-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -5 -ca rboxila to de te rcbu tilo
Figure imgf000120_0002
S e a ñ a d ió 4 -( 2 -o x o e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( 61,0 m g , 0 ,331 m m o l) a u n a m e z c la d e 2 -( ( 2 , 2 ’-d ic lo r o -3 ’-( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e til-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 60 , P a s o 1 : 150 m g , 0 ,221 m m o l) y t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (94 m g , 0 ,441 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o ( 2 ,2 m l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l al 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C43H 53Cl2N 8O 6 (M H )+ : m /z = 847.3 ; e n c o n tr a d o 847.5.
Paso 2 : ácido tra n s -4 -(2 -(2 -((2 ,2 ,-d ic lo ro -3 ,-( 1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid ina -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 -b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)e til)c ic lo h e xa n o -1 -ca rb o x ílico
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -( 4 -(m e t o x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b ife n il] -3 -i l ) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo ( P a s o 1 : 20 m g , 0 ,024 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,05 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y lu e g o s e trató c o n h id ró x id o d e litio , m o n o h id ra to (5 ,0 m g , 0 , 118 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u cto d e s e a d o (p ico p r in c ip a l) c o m o la s a l d e T F A . L C - M s c a lc u la d a p a r a C 37H 43Cl2N 8O 4 (M H )+ : m /z = 733.3 ; e n c o n tr a d o 733.4.
Ejemplo 86
Ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)
[1,1,-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000121_0001
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -( 4 -(m e t o x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 -b ife n il] -3 -i l ) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 85 , P a s o 1 : 20 m g , 0 ,024 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,1 m l) . L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 0 ,016 m l, 0 ,094 m m o l), t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 15 ,0 m g , 0 ,071 m m o l) y a c e t a ld e h íd o ( 2 ,7 p l, 0 ,047 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u ra d d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio , m o n o h id ra to (5 ,0 m g , 0 , 118 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o (p ic o p r in c ip a l) c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 39 H 47 C L N 8O 4 (M H )+ : m /z = 761.3 ; e n c o n tr a d o 761.4.
Tabla 10. L o s c o m p u e s t o s d e la Tabla 10 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el
E m l
Figure imgf000121_0002
n in i n
Figure imgf000122_0001
Ejemplo 93
Ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000123_0001
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -( 4 -(m e t o x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b ife n il] -3 -i l ) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 85 , P a s o 1 : 20 m g , 0 ,024 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,1 m l) . L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 0 ,017 m l, 0 ,096 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 10 ,0 m g , 0 ,047 m m o l) y 2 -( ( te r c b u t ild im e t ils ilil)o x i)a c e ta ld e h íd o (8 ,2 m g , 0 ,047 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo r o m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e trató c o n H C l 4 N e n 1,4 -d io x a n o ( 0 , 12 m l, 0 ,480 m m o l) a 30 ° C d u ra n te 1 h y lu e g o s e e v a p o ró e l s o lv e n te . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y lu e g o s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to ( 10 ,1 m g , 0 ,240 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o (p ico p rin c ip a l) c o m o la s a l d e T F A . L C - M s c a la c u la d a p a r a C 39 H 47C l2N sO 5 (M H )+ : m /z = 777.3 ; e n c o n tra d o 777.4.
Tabla 11. L o s c o m p u e s t o s d e la Tabla 11 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el
E m l
Figure imgf000123_0002
Ejemplo 96
Ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)benzoico
Figure imgf000124_0001
Paso 1: 2 -((2 ,2 '-d ic lo ro -3 '-(1 -m e til-5 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -4 -il)-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid in -5 -ca rboxila to de te rcbu tilo
Figure imgf000124_0002
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 15 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 60 , P a s o 1 : 400 m g , 0 ,589 m m o l), N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a (0 ,206 m l, 1, 177 m m o l) y t e t r a h id r o -4 H -p ir a n -4 -o n a ( 0 ,163 m l, 1,766 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (4 ,9 m l). S e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 374 m g , 1,766 m m o l) y la m e z c la s e a g itó a d ic io n a lm e n t e a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 2 h. L a r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 10 % en d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C - M S c a la c u la d a p a r a C 38H 45Cl2N 8O 5 (M H )+ : m /z = 763.3 ; e n c o n tr a d o 763.3
Paso 2 : ácido 4 -(2 -(2 -((2 ,2 ,-d ic lo ro -3 ,-(1 -m e til-5 -(te tra h id ro -2H -p ira n -4 -il)-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2-carboxam ido)-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)e til)benzo ico
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 1 -m e t il -5 -( t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 - il) -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t i l - 1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 1 : 10 m g , 0 ,013 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 , 12 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a (9 ,2 p l, 0 ,052 m m o l), t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (8 ,3 m g , 0 ,039 m m o l) y 4 -(2 -o x o e t il) b e n z o a t o d e m e tilo (7 ,0 m g , 0 ,039 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to (2 ,8 m g , 0 ,065 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rificó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a la c u la d a p a r a C 42 H 45 G 2 N 8O 5 (M H )+ : m /z = 811.3 ; e n c o n tr a d o 811.4.
Tabla 12. L o s c o m p u e s t o s d e la Tabla 12 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el
E m l
Figure imgf000125_0002
Ejemplo 99
Ácido 4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1 -eticiclohexano-1 -carboxílico
Figure imgf000125_0001
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 1 -m e t il -5 -( t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 - il) -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - il) c a r b a m o il) -1 -m e t i l - 1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 96 , P a s o 1 : 10 m g , 0 ,013 m m o l) en d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é t ic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 , 12 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a (9 ,2 p l, 0 ,052 m m o l), t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (8 ,3 m g , 0 ,039 m m o l) y á c id o 1 -e t i l -4 -o x o c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o (E je m p lo 83 , P a s o 1 : 4 ,5 m g , 0 ,026 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o u n a m e z c la d e is ó m e r o s c is /t r a n s . L C - M S c a la c u la d a p a r a C 42 H 5 1 C I 2 N 8O 5 (M H )+ : m /z = 817.3 ; e n c o n tra d o 8 17.4.
Ejemplo 100
Ácido trans-4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1 -carboxílico
Figure imgf000126_0001
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 24 , P a s o 5 : 10 m g , 0 , 015 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,10 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió en d ic lo r o m e t a n o ( 0 , 15 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 10 ,4 p l, 0 ,059 m m o l), t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (9 ,4 m g , 0 ,045 m m o l) y 4 -( 2 -o x o e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o (5 ,5 m g , 0 ,030 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio , m o n o h id ra to ( 3 ,2 m g , 0 ,074 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o (p ic o p r in c ip a l) c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a la c u la d a p a r a C39H 48ClN 8O 4 (M H )+ : m /z = 727.3 ; e n c o n tr a d o 727.4. 1 H N M R (500 M H z , D M S O - d 6) ó 9.96 (s, 1 H ) , 9.89 (s , 1 H ) , 8.23 (dd , J = 8.2 , 1.6 H z , 1 H ) , 7.65 (d, J = 8.0 H z , 1 H ), 7.49 (t, J = 7.9 H z , 1 H ), 7.33 (t, J = 7.8 H z , 1 H ), 7.12 (dd , J = 7.6 , 1.6 H z , 1 H ), 7.05 (d, J = 7.3 H z , 1 H ), 4.64 - 4.34 (m , 2 H ) , 4.30 - 4.13 (m , 2 H ) , 3.96 (s , 3 H ) , 3.92 (s , 3 H ) , 3.85 - 3.74 (m , 2 H ) , 3.45 (br, 2 H ) , 3.29 (br, 2 H ) , 3.13 - 2.98 (m , 4 H ), 2.97 (s , 3 H ) , 2.21 - 2.07 (m , 1 H ) , 1.99 (s, 3 H ) , 1.95 - 1.82 (m , 2 H ) , 1.82 - 1.72 (m , 2 H ) , 1.71 - 1.60 (m , 2 H ) , 1.34 - 1.22 (m , 3 H ) , 1.05 - 0.93 (m , 2 H ) .
Tabla 13. L o s c o m p u e s t o s d e la Tabla 13 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el
Figure imgf000126_0002
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000127_0002
Ejemplo 104
Ácido 4-(2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1 -etilciclohexano-1 -carboxílico
Figure imgf000127_0001
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 24 , P a s o 5 : 10 m g , 0 ,015 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,05 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió en d ic lo r o m e t a n o ( 0 , 15 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 13 ,0 p l, 0 ,074 m m o l), t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (9 ,5 m g , 0 ,045 m m o l) y á c id o 1 -e t i l -4 -o x o c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o . (E je m p lo 83 , P a s o 1 : 7 ,6 m g , 0 ,045 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o u n a m e z c la d e is ó m e ro s c is /t r a n s . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 39 H 48 G N 8O 4 (M H )+ : m /z = 727.3 ; e n c o n tra d o 727.4 .
Ejemplo 105
Ácido 4-(2-((2'-cloro-3'-(5-etil-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ilo)-1 -metilciclohexano-1 -carboxílico
Figure imgf000128_0001
Paso 1: ácido 4 -(2 -((3 '-(5 -(te rc-b u to x ica rb o n i\)-1 -m e ti\-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-2 '-c io ro -2 -m e tii-[ 1,1 '-b ife n i\]-3 -i\)ca rb a m o i\)-1 -m e ti\-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -i\)-1 -m eti\c ic \ohexano-1 -ca rboxílico
S e a g itó
Figure imgf000128_0002
te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 31, P a s o 1 : 200 m g , 0 ,303 m m o l) y á c id o 1 -m e t il -4 -o x o c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o (95 m g , 0 ,607 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (3 ,0 m l). S e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 193 m g , 0 ,910 m m o l) y la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a y e l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 20 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r el p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 42H 52C lN 8 O 6 (M H )+ : m /z = 799.4 ; e n c o n tr a d o 799.4.
Paso 2 : ácido 4 -(2 -((2 ,-c \o ro -3 ,-(5 -e ti\-1 -m e ti\-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina-2 -carboxam ido)-2 -m eti\-[1 ,1 ,-b ife n i\]-3 -i\)^ rb a m o i\)-1 -m e ti\-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c ]p irid in - 5 -i\)-1 -m e ti\c ic \ohexano-1 -ca rboxí\ico
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e á c id o 4 -( 2 -( ( 3 ’-( 5 -( t e r c -b u t o x ic a r b o n il) -1 -m e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 ’-c lo r o -2 -m e t i l -[ 1, 1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - il ) -1 -m e t ilc ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o ( P a s o 1 : 10 m g , 0 ,013 m m o l) en d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é t ic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 , 12 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 10 ,9 pl, 0 ,063 m m o l), t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (7 ,9 m g , 0 ,038 m m o l) y a c e t a ld e h íd o ( 1, 7 m g , 0 ,038 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r i lo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o u n a m e z c la d e is ó m e r o s c is /t r a n s . L C - M S c a lc u la d a p a r a C39H 48ClN 8O 4 (M H )+ : m /z = 727.3 ; e n c o n tr a d o 727.4.
Tabla 14. L o s c o m p u e s t o s d e la Tabla 14 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el E m l 1
Figure imgf000129_0001
Ejemplo 109
Ácido trans-4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000130_0001
Paso 1: 2 -((2 ’-c lo ro -2 -m e til-3 ’-(1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-[1 ,V -b ife n il]-3 -il)c a rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -5 -ca rb o x ila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000130_0002
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n il) c a r b a m o il) -1 -m e t il- 1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 24 , P a s o 1 : 1, 0 g , 2 , 129 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o ( 1,0 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,5 m l). L a r e a c c ió n d e la m e z c la s e c o n c e n tró a b a ja p re s ió n . S e p u rg ó c o n n itró g e n o u n a m e z c la d e l r e s id u o a n te rio r, 1 -m e t il -2 -( ( 2 -m e t i l -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 - t e t r a m e t i l -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 -i l ) f e n il) c a r b a m o ilo ) -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 24 , P a s o 4 : 1, 162 g , 2 ,342 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io ( 1, 023 m l, 10 ,64 m m o l) y [ 1,1 -b is ( d i-c ic lo h e x ilfo s f in o ) fe r r o c e n o ] d ic lo r o p a la d io ( I I) ( 0 ,161 g , 0 , 213 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o ( 12 ,0 m l) y a g u a (6 ,0 m l) y lu e g o s e a g itó a 100 ° C d u r a n te 3 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtró y s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C -M S c a lc u la d a p a r a C 34 H 40 C lN sO 4 (M H )+ : m /z = 659.3 ; e n c o n tr a d o 659.4.
Paso 2 : 2 -((2 '-c lo ro -2 -m e til-3 '-( 1 -m e til-5 -(te trah id ro -2 H -p ira n -4 -il)-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -5 -ca rboxila to de te rcbu tilo
Figure imgf000130_0003
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 15 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -2 -m e t il -3 ' -( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo ( P a s o 1 : 200 m g , 0 ,303 m m o l), N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 0 ,106 m l, 0 ,607 m m o l) y t e t r a h id r o -4 H -p ir a n -4 -o n a (0 ,084 m l, 0 ,910 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (3 ,0 m l). S e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 193 m g , 0 ,910 m m o l) y la m e z c la s e a g itó a d ic io n a lm e n t e a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 2 h. L a r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 10 % en d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 39 H 48 G N 8O 5 (M H )+ : m /z = 743.3 ; e n c o n tr a d o 743.5
Paso 3 : ácido tra n s -4 -(2 -(2 -((2 ,-c io ro -2 -m e tii-3 '-( 1 -m e tii-5 -(te trah id ro -2H -p iran-4 -H )-4 ,-5 ,6 ,7 -te trah id ro -1H -im idazo [4 ,-5 -c]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-[ 1,1 '-b ife n ii]-3 -ii)ca rb a m o ii)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -ii)e tii)c ic iohexano-1 -ca rboxílico
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -2 -m e t il -3 ' -( 1 -m e t il -5 -( t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 -i l) -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 2 : 20 m g , 0 ,027 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é t ic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 23 ,5 pl, 0 , 135 m m o l), t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 17 , 11 m g , 0 ,081 m m o l) y 4 -( 2 -o x o e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m etilo . (9 ,9 m g , 0 ,054 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to ( 5 ,7 m g , 0 , 135 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o (p ico p r in c ip a l) c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C43H 54C lN 8 O 5 (M H )+ : m /z = 797.4 ; e n c o n tr a d o 797.4.
Tabla 15. L o s c o m p u e s t o s d e la Tabla 15 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el E m l 1
Figure imgf000131_0001
Ejemplo 112
Ácido 4-(2-((2'-cloro-2-metil-3,-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1,-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-etilciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000132_0001
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -2 -m e t il -3 ' -( 1 -m e t il -5 -( t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 -i l) -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il - 1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 109 , P a s o 2 : 20 m g , 0 ,027 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 23 ,5 pl, 0 , 135 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 17 , 1 m g , 0 ,081 m m o l) y á c id o 1 -e t i l -4 -o x o c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o (E je m p lo 83 , P a s o 1 : 9 ,2 m g , 0 ,054 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H , y s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 43 H 54 G N 8O 5 (M H )+ : m /z = 797.4 ; e n c o n tr a d o 797.4.
Ejemplo 113
Ácido cis-4-((2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000132_0002
Paso 1: 2 -((2 -c lo ro -3 ,-(5 -((c is-4 -(m e to x ica rb o n il)c ic lo h e x il)m e til)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im ida zo [4 ,5 -c ]p irid in a-2 -ca rb o xam id o )-2 '-m e til-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid in -5 -ca rboxila to de te rc-b u tilo
Figure imgf000132_0003
S e a g itó a 8 0 ° C d u ra n te 12 h u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 -c lo r o -2 ' -m e t il -3 ' -( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 31, P a s o 1 : 50 m g , 0 ,076 m m o l), c is -4 -( ( ( m e t ils u lf o n il) o x i) m e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo (E je m p lo 68 , P a s o 1 : 57 ,0 m g , 0 ,228 m m o l), N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 0 ,053 m l, 0 ,303 m m o l), c lo ru ro d e b e n c iltr ie t ila m o n io ( 1, 7 m g , 7 ,59 p m o l) y y o d u ro d e p o ta s io ( 1, 3 m g , 7 ,59 p m o l) e n D M F (0 ,30 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e etilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tra ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a ra C 43H 54ClN 8O 6 (M H )+ : m /z = 813.4 ; e n c o n tr a d o 813.4.
Paso 2 : ácido c is -4 -((2 -((2 ,-c lo ro -2 -m e til-3 ,-(1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4.5 -c ]p irid ina -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 '-b ife n ii]-3 -ii)ca rb a m o ii)-1 -m e tii-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -iio )m e tii)c ic io h e xa n o -1 -ca rb o x íiico
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 - c lo r o -3 ' -( 5 -( ( c is -4 -(m e to x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)m e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 ' -m e t il -[ 1,1 ' -b if e n i l] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo ( P a s o 1 : 10 m g , 0 , 012 m m o l) e n d ic lo ro m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é t ic o (0 ,1 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y lu e g o s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to (5 ,0 m g , 0 , 120 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó p o r H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 37H 44 ClN 8O 4 (M H )+ : m /z = 699.3 ; e n c o n tr a d o 699.3.
E je m p lo 114
Á c id o c is -4 -( ( 2 -( ( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t il -[ 1, 1 ’-b if e n il] -3 -il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [4 ,5 -c ] p ir id in -5 - il) m e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ílic o
Figure imgf000133_0001
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 - c lo r o -3 ’-( 5 -( ( c is -4 -(m e to x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)m e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 ' -m e t il -[ 1,1 ' -b if e n i l] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 113 , P a s o 1 : 20 m g , 0 ,025 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,1 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo ro m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d i is o p ro p ile t ila m in a ( 0 ,017 m l, 0 ,098 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 10 ,4 m g , 0 ,049 m m o l) y fo rm a ld e h íd o al 3 7 % e n p e s o e n a g u a (9 ,2 | l , 0 , 123 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo r o m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tra ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió en T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to ( 10 ,3 m g , 0 ,246 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u r a n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó p o r H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C38H 4 eClN 8O 4 (M H )+ : m /z = 713.3 ; e n c o n tr a d o 713.4. 1 H N M R (500 M H z , D M S O - d e) ó 9.96 (s , 1 H ) , 9.87 (s, 1 H ), 8.23 (dd, J= 8.3 , 1.6 H z , 1 H ) , 7.66 (d d , J = 8.1, 1.3 H z , 1 H ) , 7.49 (t, J = 7.9 H z , 1 H ) , 7.33 (t, J = 7.8 H z , 1 H ) , 7.12 (dd , J = 7.6 , 1.6 H z , 1 H ) , 7.05 (dd , J = 7.7 , 1.3 H z , 1 H ) , 4.52 - 4.20 (m , 2 H ) , 4.28 - 4.15 (m , 2 H ) , 3.96 (s, 3 H ) , 3.93 (s, 3 H ) , 3.85 - 3.69 (m , 2 H ) , 3.54 - 3.38 (m , 2 H ) , 3.22 - 3 .12 (m , 2 H ) , 3.09 - 2.98 (m , 4 H ), 2.96 (s, 3 H ) , 2.51 - 2.47 (m , 1 H ), 2.02 (br, 1 H ), 1.99 (s, 3 H ) , 1.93 - 1.84 (m , 2 H ) , 1.73 - 1.48 (m , 4 H ), 1.34 - 1.22 (m , 2 H ) .
Ejemplo 115
Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2- carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1 -carboxílico
Figure imgf000134_0001
Paso 1: 2 -((2 -c fo ro -3 ,-( 1 ,5 -d im etH -4,5 ,6 ,7-te trah idro-1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-2 '-m e til-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)c a rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -5 -ca rb o x ila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000134_0002
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 10 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 -c lo r o -2 ' -m e t il -3 ' -( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 31, P a s o 1 : 150 m g , 0 ,228 m m o l), fo rm a ld e h íd o al 37 % e n p e s o e n a g u a ( 141 p l, 1,896 m m o l) y N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a (79 p l, 0 ,455 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (2 ,0 m l). S e a ñ a d ió e n p o r c io n e s tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 145 m g , 0 ,683 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la m e z c la s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C M S c a lc u la d a p a r a C 35 H 42C lN 8 O 4 (M H )+ : m /z = 673.3 ; e n c o n tr a d o 673.3.
Paso 2 : ácido tra n s-4 -(2 -(2 -((2 -c lo ro -3 '-( 1 ,5 -d im e til-4 ,5 ,6 ,7 -te trah id ro -1H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -2 -ca rboxam ido )-2 '-m e til-[ 1,1 - b ife n il]-3 -il)ca rbam o i()-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)e til)c ic lo h e xa n o -1 -ca rboxílico
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 - c lo r o -3 ’-( 1,5 -d im e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 ’-m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 1 : 10 m g , 0 ,015 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,10 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,15 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 10 ,4 p l, 0 ,059 m m o l), t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (9 ,4 m g , 0 ,045 m m o l) y 4 -( 2 -o x o e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo (5 ,5 m g , 0 ,030 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to ( 3 ,2 m g , 0 ,074 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o (p ico p r in c ip a l) c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 39 H 48 G N 8O 4 (M H )+ : m /z = 727.3 ; e n c o n tr a d o 727.4.
Tabla 16. L o s c o m p u e s t o s d e la Tabla 16 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el E m l 11
Figure imgf000135_0001
n in i n
Figure imgf000136_0002
Ejemplo 121
Ácido 4-(2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1 -etilciclohexano-1 -carboxílico
Figure imgf000136_0001
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 - c lo r o -3 ’-( 1,5 -d im e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 ' -m e t il -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 115 , P a s o 1 : 10 m g , 0 ,015 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,05 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió en d ic lo r o m e t a n o ( 0 , 15 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 13 ,0 p l, 0 ,074 m m o l), t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (9 ,4 m g , 0 ,045 m m o l) y á c id o 1 -e t i l -4 -o x o c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o . (E je m p lo 83 , P a s o 1 : 7 ,6 m g , 0 ,045 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o u n a m e z c la d e is ó m e ro s c is /t r a n s . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 39 H 48 G N 8O 4 (M H )+ : m /z = 727.3 ; e n c o n tra d o 727.4 .
Ejemplo 122
Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 ,-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000137_0001
Paso 1: 2 -((2 -c lo ro -2 ’-m e til-3 ’-(1 -m e til-5 -(te tra h id ro -2H -p ira n -4 -il)-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -5 -ca rboxila to de te rcbu tilo
Figure imgf000137_0002
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 15 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 -c lo r o -2 ' -m e t il -3 ' -( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 31, P a s o 1 : 200 m g , 0 ,303 m m o l), N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 0 ,106 m l, 0 ,607 m m o l) y t e t r a h id r o -4 H -p ir a n -4 -o n a (0 ,084 m l, 0 ,910 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (3 ,0 m l). S e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 193 m g , 0 ,910 m m o l) y la m e z c la s e a g itó a d ic io n a lm e n t e a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 2 h. L a r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 10 % en d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 39 H 48 C lN sO 5 (M H )+ : m /z = 743.3 ; e n c o n tr a d o 743.5
Paso 2 : ácido trans-4 -(2 -(2 -((2 -c lo ro -2 '-m e til-3 '-(1 -m e til--5 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -4 -il)-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid in -5 -il)e til)c ic lo h e xa n o -1 -ca rboxílico
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 -c lo r o -2 ' -m e t il -3 ' -( 1 -m e t il -5 -( t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 -i l) -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 1 : 20 m g , 0 ,027 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é t ic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 23 ,5 pl, 0 , 135 m m o l), t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 17 , 1 m g , 0 ,081 m m o l) y 4 -( 2 -o x o e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m etilo . (9 ,9 m g , 0 ,054 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to ( 5 ,7 m g , 0 , 135 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o (p ico p r in c ip a l) c o m o la s a l d e T F A . L C - M s c a lc u la d a p a r a C43H 54C lN 8 O 5 (M H )+ : m /z = 797.4 ; e n c o n tr a d o 797.4.
Tabla 17. L o s c o m p u e s t o s d e la Tabla 17 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el E m l 122
Figure imgf000138_0002
Ejemplo 126
Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1,-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000138_0001
Paso 1: 2 -((2 '-c lo ro -3 '-(5 -(2 -(4 -(m e to x ica rb o n il)c ic lo h e x il)e til)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -2 -ca rboxam ido )-2 -m e til-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -ca rb o x ila to de te ro -bu tilo
Figure imgf000139_0001
S e a ñ a d ió 4 -( 2 -o x o e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( 61,0 m g , 0 ,331 m m o l) a u n a m e z c la d e 2 -( ( 2 ’-c lo r o -2 -m e t i l -3 ’-( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 109 , P a s o 1 : 150 m g , 0 ,221 m m o l) y t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (94 m g , 0 ,441 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o ( 2 ,2 m l)). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l al 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C44H 56ClN 8O 6 (M H )+ : m /z = 827.4 ; e n c o n tr a d o 827.5.
Paso 2 : ác ido tra n s-4 -(2 -(2 -((2 -o lo ro -2 ,-m e til-3 ,-( 1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -o ]p irid ina-2 -oarboxam ido)-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,-5 -o ]p irid in -5 -il)e til)c io lo h e xa n o -1 -oarboxílioo
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -( 4 -(m e t o x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 1 : 20 m g , 0 ,024 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,05 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y lu e g o s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to (5 ,0 m g , 0 , 118 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o (p ico p r in c ip a l) c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 38 H 46 G N 8O 4 (M H )+ : m /z = 713.3 ; e n c o n tr a d o 713.4.
Ejemplo 127
Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1 -carboxílico
Figure imgf000139_0002
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -( 4 -(m e t o x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t il -[ 1,1 ’b if e n il] -3 -il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o - 5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 126 , P a s o 1 : 20 m g , 0 ,024 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é t ic o (0 ,1 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d i is o p ro p ile t ila m in a ( 0 ,017 m l, 0 ,097 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 15 , 37 m g , 0 ,073 m m o l) y a c e t a ld e h íd o ( 2 , 130 m g , 0 ,048 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to (5 ,1 m g , 0 , 121 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u r a n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o (p ico p r in c ip a l) c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C40H 50ClN 8O 4 (M H )+ : m /z = 741.4 ; e n c o n tr a d o 741.5.
Tabla 18. L o s c o m p u e s t o s d e la Tabla 18 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el E m l 12
Figure imgf000140_0001
Ejemplo 132
Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000141_0001
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -( 4 -(m e t o x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 126 , P a s o 1 : 20 m g , 0 ,024 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é t ic o (0 ,1 m l) . L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d i is o p ro p ile t ila m in a ( 0 ,017 m l, 0 ,097 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 15 ,4 m g , 0 ,073 m m o l) y 2 -( ( t e r c -b u t ild im e t ils ilil) o x i)a c e ta ld e h íd o (8 ,4 m g , 0 ,048 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e trató c o n H C l 4 N e n 1,4 -d io x a n o ( 0 , 12 m l, 0 ,480 m m o l) a 30 ° C d u ra n te 1 h y lu e g o s e e v a p o ró el s o lv e n te . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio , m o n o h id ra to (5 ,1 m g , 0 , 121 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o (p ico p r in c ip a l) c o m o la s a l d e T F A . L C -M S c a lc u la d a p a r a C 40H 50 C lN sO 5 (M H )+ : m /z = 757.4 ; e n c o n tr a d o 757.5.
Tabla 19. E l c o m p u e s t o d e la Tabla 19 s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el
Figure imgf000141_0002
Ejemplo 134
Ácido trans-4-(2-(2-(2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclohexano-4-carboxílico
Figure imgf000142_0001
Paso 1: 4 -(2 -(2 -((2 -c lo ro -2 ,-m e til-3 ,-(1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-[1 ,1 ,-b ife n il]-3 -i¡)ca rb a m o i¡)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)e til)c ic lo h e xa n o -1 -ca rb o x ila to de m etilo
Figure imgf000142_0002
S e trató c o n á c id o c lo r h íd r ic o 4 N e n 1,4 -d io x a n o (3 m l, 12 ,00 m m o l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -( 4 -( m e t o x ic a r b o n il) c ic lo h e x il) e t i l) -1 -m e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 126 , P a s o 1 : 260 m g , 0 , 314 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (3 ,0 m l). L a m e z c la s e d e s tiló h a s t a la s e q u e d a d p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C39H 48ClN 8O 4 (M H )+ : m /z = 727.3 ; e n c o n tr a d o : 727.2.
Paso 2 : 4 -(2 -(2 -((2 '-c lo ro -3 '-(5 -(4 -h id ro x ic ic lo h e x il)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rboxam ido )-2 -m e til-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid in -5 -il)e til)c ic lo h e xa n o -1 -ca rboxila to de m etilo
Figure imgf000143_0001
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a m e z c la d e 4 -( 2 -( 2 -( ( 2 -c lo r o -2 ' -m e t i l -3 ' -( 1 -m e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - i l) e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( P a s o 1 : 22 m g , 0 ,030 m m o l) y 4 -h id r o x ic ic lo h e x a n -1 - o n a (6 ,9 m g , 0 ,060 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (1 m l). L u e g o s e a ñ a d ió a la m e z c la tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 19 ,2 m g , 0 ,091 m m o l), a g ita n d o a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 2 h. L a m e z c la s e la v ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 , s e c o n c e n tró y s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4 O H ) p a r a d a r d o s p ro d u c to s d e s e a d o s ( is ó m e r o s c is /t r a n s ) :
Pico 1 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4 O H ) tr = 3 .25 m in , L C M S c a lc u la d a p a r a C45H 58 C lN 8 O 5 (M H )+ : m /z = 825.4 ; E n c o n tr a d o : 825.4 ;
Pico 2 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4 O H ) tr = 3 .30 m in , L C - M S c a lc u la d a p a r a C45H 58 C lN 8 O 5 (M H )+ : m /z = 825.4 ; E n c o n tr a d o : 825.4.
Paso 3 : Á cido tra n s -4 -(2 -(2 -((2 -c lo ro -3 ,-(5 -(4 -h id ro x ic ic lo h e x il)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rboxam ido )-2 '-m e til-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro --5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)e til)c ic lo h e xa n o -1 -ca rboxíiico
S e tra ta ro n e l p ic o 1 y e l p ic o 2 d e 4 -( 2 -( 2 -( ( 2 -c lo r o -3 ’-( 5 -( 4 -h id r o x ic ic lo h e x il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 ’-m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - il) e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo (5 m g , 6 ,06 p m o l) d e l P a s o 2 , r e s p e c t iv a m e n t e c o n h id ró x id o d e litio (3 ,3 m g , 0 , 139 m m o l) e n M e O H /T H F / a g u a (0 ,5 m l/0 ,5 m l/0 ,25 m l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 3 h. L a s r e a c c io n e s s e p u rif ic a ro n m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r i lo /a g u a T F A ) p a r a d a r lo s p ro d u c to s d e s e a d o s c o m o la s a l d e T F A .
Compuesto 134-1 (del P a s o 2 , p ic o 1 ) : L C - M S c a lc u la d a p a r a C44H 56ClN 8O 5 (M H )+ : m /z = 8 11.4 ; e n c o n tr a d o : 811.2.
Compuesto 134-2 (del P a s o 2 , p ic o 2 ) : L C - M S c a lc u la d a p a r a C44H 5eC lN 8 O 5 (M H )+ : m /z = 8 11.4 ; e n c o n tr a d o : 811.2.
Ejemplo 135
Ácido cis-4-((2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-11 -imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000144_0001
Paso 1: 2 -((2 ,-c lo ro -3 ,-(5 -((c is -4 -(m e to x ica rb o n il)c ic lo h e x il)m e til)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id azo [4 ,5 -c ]p irid ina -2-carboxam ido)-2 -m etil-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -5 -ca rb o x ila to de te rc-b u tilo
Figure imgf000144_0002
S e a g itó a 8 0 ° C d u ra n te 12 h u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -2 -m e t il -3 ' -( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 109 , P a s o 1 : 400 m g , 0 ,607 m m o l), c is -4 -( ( ( m e t ils u lf o n il) o x i) m e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo (E je m p lo 68 , P a s o 1 : 456 m g , 1,820 m m o l), N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 0 ,530 m l, 3 ,03 m m o l), c lo ru ro d e b e n c iltr ie t ila m o n io ( 13 ,8 m g , 0 ,061 m m o l) y y o d u ro d e p o ta s io ( 10 , 1 m g , 0 ,061 m m o l) e n D M F (5 ,9 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r el p ro d u cto d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 43H 54ClN 8O 6 (M H )+ : m /z = 813.4 ; e n c o n tr a d o : 813.2.
Paso 2 : ácido c is -4 -((2 -((2 -c lo ro -3 '-( 1,5 -d im e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -2 -ca rboxam ido )-2 '-m e til-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -5 -il)m e til)c ic lo h e xa n o -1 -ca rb o x ílico
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 5 -( ( c is -4 -(m e to x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)m e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 1 : 20 m g , 0 ,025 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,1 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 0 ,017 m l, 0 ,098 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 10 ,4 m g , 0 ,049 m m o l) y fo rm a ld e h íd o a l 37 % e n p e s o e n a g u a (9 ,2 pl, 0 , 123 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo r o m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to ( 10 ,3 m g , 0 ,246 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u r a n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C38H 46ClN 8O 4 (M H )+ : m /z = 713.3 ; e n c o n tra d o 713.4 . 1 H N M R (600 M H z , D M S O -d e) ó 9.95 (s , 1 H ) , 9.93 (s, 1 H ) , 8.28 (d, J = 8.1 H z , 1 H ) , 7.61 (d, J = 8.0 H z , 1 H ) , 7.49 (t, J = 7.8 H z , 1 H ), 7.32 (t, J = 7.8 H z , 1 H ), 7.11 (d, J = 7.5 H z , 1 H ), 7.05 (d, J = 7.6 H z , 1 H ), 4.56 - 4.37 (m , 2 H ) , 4.29 - 4.15 (m , 2 H ) , 3.97 (s, 3 H ) , 3.92 (s , 3 H ) , 3.86 - 3.69 (m , 2 H ) , 3.46 (br, 2 H ) , 3.24 - 3.09 (m , 2 H ) , 3.11 - 3.00 (m , 4 H ), 2.98 (s , 3 H ) , 2.51 (br, 1 H ), 2.02 (br, 1 H ), 1.98 (s, 3 H ) , 1.92 - 1.83 (m , 2 H ) , 1.73 - 1.59 (m , 2 H ) , 1.61 - 1.48 (m , 2 H ) , 1.34 - 1.21 (m , 2 H ) .
Ejemplo 136
Ácido cis-4-((2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5 c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 ,-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico
Figure imgf000145_0001
Paso 1: c is -4 -((2 -((2 -c lo ro -2 ,-m e til-3 ,-( 1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid ina -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 -b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)m e til)c ic lo h e xa n o -1 -ca rboxila to de m etilo
Figure imgf000145_0002
S e trató 2 -( ( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 5 -( ( c is -4 -( m e t o x ic a r b o n il) c ic lo h e x il) m e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 135 , P a s o 1 : 540 m g , 0 ,664 m m o l) c o n H C l 4 N e n 1 ,4 -d io x a n o (3 m l, 12 ,00 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (3 m l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in . L a m e z c la s e d e s t iló h a s t a la s e q u e d a d p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C38H 46ClN 8O 4 (M H )+ : m /z = 713.3 ; e n c o n tr a d o : 713.2.
Paso 2 : c is -4 -((2 -((2 -c io ro -2 '-m e tii-3 '-(1 -m e tii-5 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -4 -ii)-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2-ca rboxam ido )-[1 ,1 '-b ife n ii]-3 -ii)ca rb a m o ii)-1 -m e tii-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -ii)m e tii)c ic io h e xa n o -1 -carboxila to de m etilo
Figure imgf000145_0003
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u to s u n a m e z c la d e c is -4 -( ( 2 -( ( 2 -c lo r o -2 ' -m e t i l -3 ' -( 1 -m e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - i l) m e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo (p a s o 1 : 100 m g , 0 ,140 m m o l) y t e tr a h id r o -4 H -p ir a n -4 -o n a (28 ,1 m g , 0 ,280 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (3 m l). L u e g o s e a ñ a d ió a la m e z c la tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (59 ,4 m g , 0 ,280 m m o l), a g ita n d o a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h. L a m e z c la s e la v ó c o n a g u a , s e s e c ó s o b re M g S O 4 y s e c o n c e n tró p a r a d a r el p ro d u cto d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 43H 54 C lN 8 O 5 ( M H )+ : m /z = 797.4 ; e n c o n tr a d o : 797.2.
Paso 3 : ác ido c is -4 -((2 -((2 -c lo ro -2 ,-m e til-3 ,-( 1 -m e til-5 -(te tra h id ro -2 H -p ira n-4 -il)-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico
S e trató c is -4 -( ( 2 -( ( 2 -c lo r o -2 ' -m e t i l -3 ' -( 1 -m e t il -5 -( t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 - i l) -4 ,5 ,6 ,7 - te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b ife n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -il) m e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( P a s o 2 : 100 m g , 0 , 130 m m o l) c o n s o lu c ió n d e h id ró x id o d e s o d io 1 N a c u o s a (0 ,42 m l, 0 ,421 m m o l) e n M e O H (3 ,0 m l) a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 2 h. L a m e z c la s e p u rific ó e n H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 42 H 52 Q N 8O 5 (M H )+ : m /z = 783.4 ; e n c o n tr a d o : 783.2.
Tabla 20. E l c o m p u e s t o d e la Tabla 20 s e p re p a ró d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el
Figure imgf000146_0003
Ejemplo 138
Ácido cis-4-((2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico
Figure imgf000146_0001
Paso 1: c is -4 -((2 -((2 -c lo ro -3 '-(5 -(4 -h id ro x ic ic lo h e x il)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rboxam ido)-2 '-m etil-[1 ,1 '-b ifen il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)m e til)c ic lohexano-1 -ca rbox ila to de m etilo
Figure imgf000146_0002
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a m e z c la d e c is - 4 -( ( 2 -( ( 2 -c lo r o -2 ' -m e t i l -3 ' -( 1 -m e t i l 4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 -il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - i l) m e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( E je m p lo 136 , P a s o 1 : 20 m g , 0 ,028 m m o l) y 4 -h id r o x ic ic lo h e x a n -1 -o n a ( 3 ,2 m g , 0 ,028 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (3 m l). L u e g o s e a ñ a d ió a la m e z c la t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 11, 89 m g , 0 ,056 m m o l), a g ita n d o a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te la n o c h e . L a m e z c la s e la v ó c o n a g u a , s e c o n c e n tró y s e p u rificó e n H P L C p r e p a r a t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4 O H ) p a r a d a r d o s p ro d u c to s d e s e a d o s ( is ó m e r o s c is /t r a n s ) :
Pico 1 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4 O H ) tr = 3.29 m in , L C M S c a lc u la d a p a r a C 44 H 56 C lN sO 5 (M H )+ : m /z = 811.4 ; E n c o n tr a d o : 811.2 ;
Pico 2 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4O H ) tr = 3.36 m in , L C M S c a lc u la d a p a r a C44H 56ClN 8O 5 (M H )+ : m /z = 811.4 ; E n c o n tr a d o : 811.2.
Paso 2 : ácido c is -4 -((2 -((2 -c io ro -3 '-(5 -(4 -h id ro x ic ic io h e x ii)-1 -m e tii-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-2 '-m e tii-[ 1,1 '-b ife n ii]-3 -ii)ca rb a m o ii)- 1 -m e tii-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid in -5 -ii)m e tii)c ic io h e xa n o -1 -ca rb o x íiico
S e tra ta ro n el p ic o 1 y e l p ic o 2 d e c is -4 -( ( 2 -( ( 2 -c lo r o -3 ' -( 5 -( 4 -h id r o x ic ic lo h e x i l) -1 -m e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 '-m e t il-[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - il) m e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo (5 m g , 6 , 16 p m o l) d e l P a s o 1, r e s p e c t iv a m e n t e c o n h id ró x id o d e s o d io ( 3 ,3 m g , 0 ,083 m m o l) e n M e O H /T H F / a g u a (0 ,5 m l/0 ,5 m l/0 ,25 m l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h. L a s r e a c c io n e s s e p u rif ic a ro n m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r lo s p ro d u c to s d e s e a d o s c o m o la s a l d e T F A .
Compuesto 138-1 (del P a s o 1 , p ic o 1 ) : L C - M S c a lc u la d a p a r a C43H 54C lN 8 O 5 (M H )+ : m /z = 797.4 ; e n c o n tr a d o : 797.2.
Compuesto 138-2 (del P a s o 1 , p ic o 2 ) : L C - M S c a lc u la d a p a r a C 43H 54 C lN 8 O 5 (M H )+ : m /z = 797.4 ; e n c o n tr a d o : 797.2.
Ejemplo 139
Ácido 4-(2-((2-cloro-3'-(5-ciclohexil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ilo)-1-metilciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000147_0001
Paso 1: ácido 4 -(2 -((3 '-(5 -(te rc-b u to x ica rb o n ii)-1 -m e tii-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 - carboxam ido)-2-c io ro -2 '-m e tii-[ 1,1 '-b ife n ii]-3 -ii)ca rb a m o ii)-1 -m e tii-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -ii)-1 -m e tiic ic io h e xa n o -1 -ca rboxíiico
Figure imgf000148_0001
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a m e z c la d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -2 -m e t il -3 ' -( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 109 , P a s o 1 : 170 m g , 0 ,258 m m o l) y á c id o 1 -m e t il -4 -o x o c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o (81 m g , 0 ,516 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (3 m l). L u e g o s e a ñ a d ió a la m e z c la t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 137 m g , 0 ,645 m m o l), a g ita n d o a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h. L a m e z c la s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l al 20 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 42 H 52 G N 8O 6 (M H )+ : m /z = 799.4 ; e n c o n tr a d o : 799.2.
Paso 2 : ácido 4 -(2 -((2 -c lo ro -2 ,-m e til-3 ,-( 1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid ina -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 -b ife n ii]-3 -ii)ca rb a m o ii)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)-1 -m e tilc ic lo h e xa n o -1 -ca rb o x ílico
Figure imgf000148_0002
S e trató á c id o 4 -( 2 -( ( 3 ’-( 5 -( t e r c -b u t o x ic a r b o n il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -c lo r o -2 ’-m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 - i l) - 1 -m e t ilc ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o ( P a s o 1 : 160 m g , 0 ,200 m m o l) c o n H C l 4 N e n 1,4 -d io x a n o (3 m l, 12 ,00 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (3 m l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in . L a m e z c la s e d e s t iló h a s t a la s e q u e d a d p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o . L c -M S c a lc u la d a p a r a C37H 44 C lN 8 O 4 (M H )+ : m /z = 699.3 ; e n c o n tr a d o : 699.1.
Paso 3 : ácido 4 -(2 -((2 -c lo ro -3 ,-(5 -c ic lo h e x il-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te trah id ro -1H -im idazo [4.5 -c ]p irid ina -2 -ca rboxam ido )-2 '-m e til-[ 1,1 ,-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)-1 -m e tilc ic lo h e xa n o -1 -ca rboxílico
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a m e z c la d e á c id o 4 -( 2 -( ( 2 -c lo r o -2 ' -m e t il -3 ' -( 1 -m e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - i l) - 1 -m e t ilc ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o ( P a s o 2 : 10 m g , 0 ,014 m m o l) y c ic lo h e x a n o n a (2 ,8 m g , 0 ,029 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,3 m l). L u e g o s e a ñ a d ió a la m e z c la tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (6 ,1 m g , 0 ,029 m m o l), a g ita n d o a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h. L a m e z c la s e p u rific ó e n H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o u n a m e z c la d e is ó m e r o s c is /t r a n s . L C - M S c a lc u la d a p a r a C43H 54C lN 8 O 4 (M H )+ : m /z = 781.4 ; e n c o n tr a d o : 781.2.
Tabla 21. L o s c o m p u e s t o s d e la Tabla 21 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el E m l 1
Figure imgf000149_0002
Ejemplo 142
Ácido 4-(2-((2-cloro-2'-metil-3,-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1,-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclohexano-1 -carboxílico
Figure imgf000149_0001
Paso 1: 2 -((2 ,-c lo ro -3 ,-(5 -(4 -(m e to x ica rb o n il)-4 -m e tilc ic lo he x il)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-2 -m e til-[1 ,1 ,-b ifen il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -5 -ca rbo x ila to de te rc-bu tilo
S e a g itó
Figure imgf000150_0001
te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 109 , P a s o 1 : 440 m g , 0 ,667 m m o l) y 1 -m e t il -4 -o x o c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo (261 m g , 1, 535 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (8 m l). L u e g o s e a ñ a d ió a la m e z c la t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (424 m g , 2 ,002 m m o l), a g ita n d o a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te e l fin d e s e m a n a . L a m e z c la s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 20 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 43H 54 C lN sO 6 ( M H )+ : m /z = 813.4 ; e n c o n tr a d o : 813.2.
Paso 2 : 4 -(2 -((2 -c lo ro -2 '-m e til-3 '-( 1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid ina -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)c a rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)-1 -m e tilc ic lo h e xa n o -1 -ca rboxila to de m etilo
Figure imgf000150_0002
S e trató 2 -( ( 2 '-c lo r o -3 ' -( 5 -( 4 -( m e t o x ic a r b o n il) -4 -m e t ilc ic lo h e x il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( P a s o 1 : 480 m g , 0 ,590 m m o l) c o n H C l 4 N e n 1,4 -d io x a n o (3 m l, 12 ,00 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (3 m l) a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m ín . L a m e z c la s e d e s t iló h a s t a la s e q u e d a d p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o . L c -M S c a lc u la d a p a r a C38H 46ClN 8O 4 (M H )+ : m /z = 713.3 ; e n c o n tra d o : 713.2.
Paso 3 : 4 -(2 -((2 -c lo ro -2 '-m e til-3 '-(1 -m e til-5 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -4 -il)-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid in -5 -il)-1 -m e tilc ic lohexano-1 -carboxila to de m etilo
Figure imgf000151_0001
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a m e z c la d e 4 -( 2 -( ( 2 -c lo r o -2 ' -m e t il -3 ' -( 1 -m e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - i lo ) -1 -m e t ilc ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( P a s o 2 : 220 m g , 0 ,308 m m o l) y t e tr a h id r o -4 H -p ir a n -4 -o n a ( 77 m g , 0 ,771 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (3 m l). L u e g o s e a ñ a d ió a la m e z c la tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (261 m g , 1, 234 m m o l), a g ita n d o a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te la n o c h e . L a m e z c la s e p u rific ó e n H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r d o s p ro d u c to s d e s e a d o s ( is ó m e r o s c is /t r a n s ) :
Pico 1 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) tr = 1.85 m in , L C M S c a lc u la d a p a r a C 43 H 54 C lN sO 5 (M H )+ : m /z = 797.4 ; e n c o n tr a d o : 797.2 ;
Pico 2 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) tr = 1.90 m in , L C M S c a lc u la d a p a r a C 43 H 54 C lN sO 5 (M H )+ : m /z = 797.4 ; e n c o n tr a d o : 797.2.
Paso 4 : ácido 4 -(2 -((2 -c lo ro -2 ,-m e til-3 ,-( 1 -m e tii-5 -(te trah id ro -2H -p iran-4 -H )-4 ,5 ,6 ,7 -te trah id ro -1H -im idazo [4 ,5 -c]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)-1 -m e tilc ic lo h e xa n o -1 -ca rb o x ílico
S e tra ta ro n el p ic o 1 y e l p ic o 2 d e 4 -( 2 -( ( 2 -c lo r o -2 ' -m e t il -3 ' -( 1 -m e t i l -5 -( t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 - i l) -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - i l) - 1 -m e t ilc ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo (8 m g , 10 ,03 p m o l) d e l P a s o 3 , r e s p e c t iv a m e n t e c o n h id ró x id o d e litio ( 3 ,2 m g , 0 , 130 m m o l) e n M e O H /T H F / a g u a (0 ,5 m l/0 ,5 m l/0 ,25 m l) a 35 ° C d u ra n te la n o c h e . L a s r e a c c io n e s s e p u rif ic a ro n m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r lo s p ro d u c to s d e s e a d o s c o m o la s a l d e T F A .
Compuesto 142-1 (del P a s o 3 , p ic o 1 ) : L C - M S c a lc u la d a p a r a C 42 H 52 C lN s O 5 (M H )+ : m /z = 783.4 ; e n c o n tr a d o : 783.2.
Compuesto 142-2 (del P a s o 3 , p ic o 2 ) : L C - M S c a lc u la d a p a r a C 42H 52 C lN 8 O 5 (M H )+ : m /z = 783.4 ; e n c o n tr a d o : 783.2.
Ejemplo 143
Ácido (S)-4-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1 -metilciclohexano-1 -carboxílico
Figure imgf000152_0001
Paso 1: (S )-4 -(2 -((3 ’-(5 -(2 -((te rc -b u tild im e tils ilil)o x i)p ro p il)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H )-im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-2 -c lo ro -2 '-m e til-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)-1 -m e tilc ic lo h e xa n o -1 -ca rboxila to de m etilo
Figure imgf000152_0002
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a m e z c la d e 4 -( 2 -( ( 2 -c lo r o -2 ' -m e t il -3 ' -( 1 -m e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - i l) - 1 -m e t ilc ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( E je m p lo 142 , P a s o 2 : 24 m g , 0 ,034 m m o l) y ( S ) -2 -(( te r c -b u t ild im e t ils ilil) o x i)p r o p a n a l ( 12 , 7 m g , 0 ,067 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (1 m l). L u e g o s e a ñ a d ió a la m e z c la t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 14 ,3 m g , 0 ,067 m m o l), a g ita n d o a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h. L a m e z c la s e la v ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 , s e s e c ó s o b re M g S O 4 y s e c o n c e n tró p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 47H 66 C lN 8 O 5 S i ( M H )+ : m /z = 885.5 ; e n c o n tr a d o : 885.2.
Paso 2 : (S )-4 -(2 -((2 -c lo ro -3 '-(5 -(2 -h id ro x ip ro p il)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-2 '-m e til-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)-1 -m e tilc ic lo h e xa n o -1 -carboxila to de m etilo
Figure imgf000152_0003
S e trató u n a s o lu c ió n d e ( S ) -4 -( 2 -( ( 3 '-( 5 -( 2 -( ( t e r c -b u t ild im e t ils il i l) o x i) p r o p il) - 1 -m e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -c lo r o -2 ' -m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - i l) - 1 -m e t ilc ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( P a s o 1 : 20 m g , 0 ,023 m m o l) e n T H F (1 m l) c o n s o lu c ió n d e H C l 4 N a c . (56 ,5 p l, 0 ,34 m m o l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 30 m in . L a m e z c la s e p u rific ó e n H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r d o s p ro d u c to s d e s e a d o s ( is ó m e r o s c is /t r a n s ) :
Pico 1 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) tr = 1.8 2 m in , L C M S c a lc u la d a p a r a C 4 1 H 52 Q N 8O 5 (M H )+ : m /z = 771.4 ; e n c o n tr a d o : 771.2 ;
Pico 2 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) tr = 1.88 m in , L C M S c a lc u la d a p a r a C 4 1 H 52 Q N 8O 5 (M H )+ : m /z = 771.4 ; e n c o n tr a d o : 771.2.
Paso 3 : ácido (S )-4 -(2 -((2 -c io ro -3 ,-(5 -(2 -h id ro x ip ro p ii)-1 -m e tii-4 ,5 ,6 J-te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rboxam ido )-2 ,-m e tii-[ 1,1 '-b ife n ii]-3 -ii)ca rb a m o ii)- 1 -m e tii-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -ii)-1 -m e tiic ic io h e xa n o -1 -ca rb o x íiico
S e tra ta ro n el p ic o 1 y el p ic o 2 d e ( S ) - 4 -( 2 -( ( 2 - c lo r o -3 ’-( 5 -( 2 -h id r o x ip r o p il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 ’-m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - il) -1 -m e t ilc ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo (5 m g , 6 ,48 p m o l) d e la P a s o 2 , r e s p e c t iv a m e n t e c o n s o lu c ió n a c u o s a d e h id ró x id o d e s o d io (1 m l, 1.000 m m o l) e n M e O H (1 m l) /T H F (1 m l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in . L a s r e a c c io n e s s e p u rif ic a ro n m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r lo s p ro d u c to s d e s e a d o s c o m o la s a l d e T F A .
Compuesto 143-1 (del P a s o 2 , p ic o 1 ) : L C - M S c a lc u la d a p a r a C40H 50ClN 8O 5 (M H )+ : m /z = 757.4 ; e n c o n tr a d o : 757.2.
Compuesto 143-2 (del P a s o 2 , p ic o 2 ) : L C - M S c a lc u la d a p a r a C40H 50ClN 8O 5 (M H )+ : m /z = 757.4 ; e n c o n tr a d o : 757.2.
Ejemplo 144
Ácido trans-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico
Figure imgf000153_0001
Paso 1: tra n s-4 -((2 -((2 ,2 '-d ic io ro -3 '-(5 -(4 -h id ro x ic ic io h e x ii)-1 -m e tii-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p iríd in a -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 '-b ife n ii]-3 -ii)ca rb a m o ii)-1 -m e tii-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid in -5 -ii)m e tii)c ic iohexano-1 -carboxiia to de m etiio
Figure imgf000154_0001
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e t r a n s -2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( ( 4 -(m e to x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)m e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 -il) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 61, P a s o 1 : 20 m g , 0 ,024 m m o l) e n d ic lo ro m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é t ic o (0 ,1 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo ro m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 0 ,017 m l, 0 ,096 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 10 , 2 m g , 0 ,048 m m o l) y 4 -h id r o x ic ic lo h e x a n -1 -o n a (5 ,5 m g, 0 ,048 m m o l).) . D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó co n M e O H y s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p re p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4O H ) p a r a d a r d o s p ro d u c to s d e s e a d o s ( is ó m e r o s c is /t r a n s ) :
Pico 1 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 10 , a c e t o n it r ilo /a g u a N H 4 O H ) tr = 1.71 m in , L C M S c a lc u la d a p a r a C 43 H 53 C l2N sO 5 (M H )+ : m /z = 831.4 ; E n c o n tr a d o : 831.4 ;
Pico 2 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 10 , a c e t o n it r ilo /a g u a N H 4 O H ) tr = 1.73 m in , L C - M S c a lc u la d a p a r a C43H 53C l2N 8 O 5 (M H )+ : m /z = 831.4 ; E n c o n tr a d o : 831.4.
Paso 2 : ácido tra n s -4 -((2 -((2 ,2 ,-d ic lo ro -3 ,-(5 -(4 -h id ro x ic ic lo h e x il)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p iríd in a -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid in -5 -il)m e til)c ic lohexano-1 -ca rbox ílico
S e tra ta ro n el p ic o 1 y el p ic o 2 d e t r a n s -4 -( ( 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( 4 -h id r o x ic ic lo h e x il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tr a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - i l) m e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( P a s o 1 : 5 m g , 6 ,01 p m o l) d e l P a s o 1, r e s p e c t iv a m e n t e c o n h id ró x id o d e litio , m o n o h id ra to ( 1, 3 m g , 0 ,030 m m o l) e n T H F /M e O H /a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) a 30 ° C d u r a n te 3 h. L a s r e a c c io n e s s e p u rif ic a ro n m e d ia n te H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a ra d a r lo s p ro d u c to s d e s e a d o s c o m o la s a l d e T F A .
Compuesto 144-1 (del P a s o 1 , p ic o 1 ) : L C - M S c a lc u la d a p a r a C 42H 51C l2 N 8 O 5 (M H )+ : m /z = 8 17 .3 ; e n c o n tr a d o : 817.4.
Compuesto 144-2 (del P a s o 1 , p ic o 2 ) : L C - M S c a lc u la d a p a r a C 42H 51C l2 N 8 O 5 (M H )+ : m /z = 8 17 .3 ; e n c o n tr a d o : 817.4.
Ejemplo 145
Ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000155_0001
Paso 1: c is -4 -((2 -((2 ,2 '-d ic lo ro -3 '-(5 -(4 -h id ro x ic ic lo h e x il)-1 -m e til-4 ,5 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid in -5 -il)m e til)c ic lohexano-1 -carboxila to de m etilo
Figure imgf000155_0002
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e c is -2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( ( 4 -(m e to x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)m e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 -b ife n il] -3 -i l ) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 68 , P a s o 2 : 20 m g , 0 ,024 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,1 m l) . L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 0 ,017 m l, 0 ,096 m m o l), t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 10 , 2 m g , 0 ,048 m m o l) y 4 -h id r o x ic ic lo h e x a n -1 -o n a (5 ,5 m g , 0 ,048 m m o l).) . D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4O H ) p a r a d a r d o s p ro d u c to s d e s e a d o s ( is ó m e r o s c is /t r a n s ) :
P ic o 1 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4 O H ) tr = 1.73 m in , L C M S c a lc u la d a p a r a C 43 H 53 C l2N sO 5 (M H )+ : m /z = 831.4 ; E n c o n tr a d o : 831.4 ;
P ic o 2 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4 O H ) tr = 1.75 m in , L C - M S c a lc u la d a p a r a C43H 53C l2N 8 O 5 (M H )+ : m /z = 831.4 ; E n c o n tr a d o : 831.4.
Paso 2 : ácido c is -4 -((2 -((2 ,2 '-d ic lo ro -3 '-(5 -(4 -h id ro x ic ic lo h e x il)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid in -5 -il)m e til)c ic lohexano-1 -ca rboxílico
S e tra ta ro n e l p ic o 1 y e l p ic o 2 d e c is -4 -( ( 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( 4 -h id r o x ic ic lo h e x il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - il) m e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo (5 m g , 6 ,01 p m o l) d e l P a s o 1, r e s p e c t iv a m e n t e c o n h id ró x id o d e litio , m o n o h id ra to ( 1, 3 m g , 0 ,030 m m o l) e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) a 30 ° C d u r a n te 3 h. L a s r e a c c io n e s s e p u rif ic a ro n m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r lo s p ro d u c to s d e s e a d o s c o m o la s a l d e T F A .
C o m p u e s t o 145 - 1 (del P a s o 1, p ic o 1 ) : L C - M S c a lc u la d a p a r a C 42 H 5 1 G 2 N 8 O 5 (M H )+ : m /z = 817.3 ; e n c o n tr a d o : 817.4.
Compuesto 145-2 (del P a s o 1 , p ic o 2 ) : L C - M S c a lc u la d a p a r a C 42 H 5 1 C I 2 N 8O 5 (M H )+ : m /z = 8 17 .3 ; e n c o n tr a d o : 817.4.
Ejemplo 146
Ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000156_0001
Paso 1: 4 -(2 -(2 -((2 ,2 '-d ic lo ro -3 '-(5 -(4 -h id ro x ic ic lo h e x il)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)e til)c ic lo h e xa n o -1 -carboxila to de m etilo
Figure imgf000156_0002
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -( 4 -(m e t o x ic a r b o n il) c ic lo h e x il)e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b ife n il] -3 -i l ) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 85 , P a s o 1 : 20 m g , 0 ,024 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,1 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e tra tó s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 0 ,016 m l, 0 ,094 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 15 ,00 m g , 0 ,071 m m o l) y 4 -h id r o x ic ic lo h e x a n -1 -o n a ( 5 ,4 m g , 0 ,047 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4O H ) p a r a d a r d o s p ro d u c to s d e s e a d o s ( is ó m e r o s c is /t r a n s ) :
Pico 1 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4O H ) tr = 1 .77 m in , L C M S c a lc u la d a p a r a C44H 55Cl2N 8O 5 (M H )+ : m /z = 845.4 ; E n c o n tr a d o : 845.4 ;
Pico 2 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4 O H ) tr = 1.79 m in , L C M S c a lc u la d a p a r a C44H 55Cl2N 8O 5 (M H )+ : m /z = 845.4 ; E n c o n tr a d o : 845.4.
Paso 2 : ácido tra n s-4 -(2 -(2 -((2 ,2 '-d ic io m -3 '-(5 -(4 -h id ro x ic ic io h e x ii)-1 -m e tii-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xam id o )-[1 ,1 ,-b ife n ii]-3 -ii)ca rb a m o ii)-1 -m e tii-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -ii)e tii)c ic io h e xa n o -1 -ca rboxíiico
S e tra ta ro n el p ic o 1 y el p ic o 2 d e 4 -( 2 -( 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( 4 -h id r o x ic ic lo h e x il) - 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - il) e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( P a s o 1 : 5 ,0 m g , 6 ,0 p m o l) d e l P a s o 1, r e s p e c t iv a m e n t e c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to ( 1, 3 m g , 0 ,030 m m o l) e n T H F /M e O H /a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) a 30 ° C d u r a n te 3 h. L a s r e a c c io n e s s e p u rif ic a ro n m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r lo s p ro d u c to s d e s e a d o s (p ico p r in c ip a l) c o m o la s a l d e T F A .
Compuesto 146-1 (del P a s o 1 , p ic o 1 ) : L C - M S c a lc u la d a p a r a C 43 H 53 G 2 N 8O 5 (M H )+ : m /z = 831.4 ; e n c o n tr a d o : 831.4.
Compuesto 146-2 (del P a s o 1 , p ic o 2 ) : L C - M S c a lc u la d a p a r a C 43 H 53 G 2 N 8 O 5 (M H )+ : m /z = 831.4 ; e n c o n tr a d o : 831.4.
Ejemplo 147
Ácido trans-4-((2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000157_0001
Paso 1: 2 -((2 ,-c io ro -2 -c iano -3 '-(1 -m e tii-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo {4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-[1 ,1 '-b ife n ii]-3 -ii)c a rb a m o ii)-1 -m e tii-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -5 -ca rb o x iia to de te rc-bu tiio
Figure imgf000157_0002
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h u n a m e z c la d e 2 -( ( 2 -c lo r o -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l - 1,3 , 2 -d io x a b o r o la n -2 - il) f e n il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo (E je m p lo 54 , P a s o 3 : 1078 m g , 2 ,085 m m o l) e n á c id o tr if lu o ro a c é tic o (2 ,0 m l) y d ic lo r o m e t a n o (4 ,0 m l). L a r e a c c ió n d e la m e z c la s e c o n c e n tró a b a ja p re s ió n . S e p u rg ó c o n n itró g e n o u n a m e z c la d e l r e s id u o a n te rio r, 2 -( ( 3 -b r o m o -2 -c ia n o f e n il) c a r b a m o il) - 1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 13 , P a s o 3 : 8 00 m g , 1, 738 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io (921 m g , 8 ,69 m m o l) y [ 1, 1 -b is ( d i -c ic lo h e x ilfo s f in o ) fe r ro c e n o ] d ic lo r o p a la d io (II) ( 132 m g , 0 , 174 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o ( 12 ,0 m l) y a g u a (6 ,0 m l) y lu e g o s e a g itó a 110 ° C d u r a n te 3 h. D e s p u é s d e e n fr ia r la a te m p e ra tu ra a m b ie n t e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r el p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 34 H 37 C I N 9O 4 (M H )+ : m /z = 670.3 ; e n c o n tr a d o 670.4.
Paso 2 : 2 -((2 '-c lo ro -2 -c ia n o -3 '-(1 ,5 -d im e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)c a rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -5 -ca rboxila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000158_0001
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 15 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -2 -c ia n o -3 ' -( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u til ( P a s o 1 : 100 m g , 0 ,149 m m o l), fo rm a ld e h íd o al 37 % e n p e s o e n a g u a ( 55 ,5 p l, 0 ,745 m m o l) y N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 52 ,1 p l, 0 ,298 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o ( 1, 5 m l). S e a ñ a d ió e n p o r c io n e s tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (95 m g , 0 ,448 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 1 h , la m e z c la s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo r o m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l al 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C M S c a lc u la d a p a r a C 35 H 39 C I N 9O 4 (M H )+ : m /z = 684.3 ; e n c o n tr a d o 684.3.
Paso 3 : ácido trans-4 -((2 -((2 '-c lo ro -2 -c ia n o -3 '-(1 ,5 -d im e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -carboxam ido)-[], 1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -5 -il)m e til)c ic lohexano-1 -ca rboxílico
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -2 -c ia n o -3 ' -( 1,5 -d im e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a ) -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 - c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 2 : 20 m g , 0 ,029 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,10 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,29 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a (0 ,020 m l, 0 , 117 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 12 , 2 m g , 0 ,058 m m o l) y t r a n s -4 -f o r m ilc ic lo h e x a n o c a r b o x ila t o d e m e tilo (9 ,9 m g , 0 ,058 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to (6 ,1 m g , 0 ,146 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rificó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 38 H 43 C I N 9 O 4 (M H )+ : m /z = 724.3 ; e n c o n tr a d o 724.4.
Ejemplo 148
Ácido trans-4-(2-(2-((2'-cloro-2-eyano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000158_0002
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -2 -c ia n o -3 ' -( 1,5 -d im e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a ) -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 -il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 - c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo (E je m p lo 147 , P a s o 2 : 20 m g , 0 ,029 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,10 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió en d ic lo r o m e t a n o (0 ,29 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a (0 ,020 m l, 0 , 117 m m o l), t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 12 , 2 m g , 0 ,058 m m o l) y 4 -( 2 -o x o e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( 10 , 1 m g , 0 ,058 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to (6 ,1 m g , 0 ,146 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o (p ico p r in c ip a l) c o m o la s a l d e T F A . L C - M s c a lc u la d a p a r a C39 H 45C lN gO 4 (M H )+ : m /z = 738.3 ; e n c o n tr a d o 738.4.
Ejemplo 149
Ácido trans-4-((2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000159_0001
Paso 1: ácido tra n s -4 -((2 -((2 -c lo ro -2 ,-c ia n o -3 ,-(1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te trah id ro -1H -im idazo [4 ,5 -c ]p irid ina -2 -ca rboxam ido )-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)m e til)c ic lo h e xa n o -1 -ca rb o x ílico
Figure imgf000159_0002
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -2 -c ia n o -3 ' -( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 147 , P a s o 1 : 75 m g , 0 , 112 m m o l), t r a n s -4 -fo r m ilc ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( 57 ,1 m g , 0 ,336 m m o l) y á c id o a c é t ic o ( 0 ,019 m l, 0 ,336 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (1 m l). S e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (83 m g , 0 ,392 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 3 h, la m e z c la s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e trató c o n d ic lo r o m e t a n o ( 1,0 m l) y T F A ( 1,0 m l) a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 30 m in . L a r e a c c ió n d e la m e z c la s e c o n c e n tró a b a ja p re s ió n . E l r e s id u o s e trató c o n K O H ( 100 m g , 1, 78 m m o l) e n T H F /M e O H / a g u a (1 m l/1 m l/0 ,5 m l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h. L a r e a c c ió n s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 37 H 4 1 Q N 9O 4 (M H )+ : m /z = 710.3 ; e n c o n tr a d o 710.2.
Paso 2 : ácido trans-4 -((2 -((2 -c lo ro -2 '-c ia n o -3 '-(1 ,5 -d im e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -carboxam ido)-[], 1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -5 -il)m e til)c ic lohexano-1 -ca rboxílico
A una solución de ácido trans-4-((2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina 2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 -il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - il) m e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x í l ic o ( P a s o 1 : 6 ,0 m g , 5 , 14 p m o l) s e le a ñ a d ió fo rm a ld e h íd o al 37 % e n p e s o e n a g u a ( 10 ,0 pl, 0 , 134 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in , s e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (5 ,5 m g , 0 ,026 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a d ic io n a lm e n t e a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e p u rificó m e d ia n te H P L C p re p a r a t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 38 H 43 C I N 9O 4 (M H )+ : m /z = 724.3 ; e n c o n tr a d o 724.2.
Ejemplo 150
Ácido trans-4-(2-(2-(2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000160_0001
Paso 1: ácido tra n s -4 -(2 -(2 -((2 -c lo ro -2 ,-c ia n o -3 ,-(1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te trah id ro -1H -im idazo [4 ,5 -c ]p irid ina -2 -ca rboxam ido )-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -5 -il)e til)c ic lo h e xa n o -1 -ca rb o x ílico
Figure imgf000160_0002
A u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ' -c lo r o -2 -c ia n o -3 '-( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo ( E je m p lo 147 , P a s o 1 : 95 m g , 0 , 142 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (2 m l) s e le a ñ a d ió s e c u e n c ia lm e n t e 4 -( 2 -o x o e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m etilo ( 39 ,2 m g , 0 , 213 m m o l), á c id o a c é t ic o ( 0 ,012 m l, 0 , 213 m m o l) y t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (75 m g , 0 ,354 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e trató c o n d ic lo r o m e t a n o (2 m l) y T F A (2 ,0 m l) a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in . L a r e a c c ió n d e la m e z c la s e c o n c e n tró a b a ja p re s ió n . E l r e s id u o s e trató c o n K O H ( 199 m g , 3 ,56 m m o l) e n T H F /M e O H / a g u a (2 m l/2 m l/1 m l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 4 h. L a r e a c c ió n s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o (p ic o p r in c ip a l) c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C38 H 43C IN 9 O 4 (M H )+ : m /z = 724 .3 ; e n c o n tr a d o 724.2.
Paso 2 : ácido trans-4 -(2 -(2 -(2 -c lo ro -2 '-c ia n o -3 '-(1 ,5 -d im e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )b ife n il-3 -ilca rb a m o il)-1 -m e til-6 ,7 -d ih id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 (4 H )-il)e til)c ic lo h e xa n o -1 -ca rb o x ílico
A una solución de ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -il) e t i l) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o (6 ,0 m g , 5 ,08 p m o l) e n D M F (0 ,3 m l) s e le a ñ a d ió fo rm a ld e h íd o a l 37 % e n p e s o e n a g u a ( 10 ,0 p l, 0 , 134 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in , s e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 10 m g , 0 ,047 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a d ic io n a lm e n t e a te m p e r a tu r a a m b ie n te d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C39 H 45ClN 9O 4 (M H )+ : m /z = 738.3 ; e n c o n tr a d o 738.2
T a b l a 22. L o s c o m p u e s t o s d e la T a b la 22 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el E m l 1 n l m r i l r i r i
Figure imgf000161_0001
E je m p lo 154
Á c id o t r a n s - 4 -( 2 -( 2 -( ( 2 ' - c lo r o - 2 - c ia n o - 3 ' -( 5 - e t i l - 1 - m e t i l - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h id r o - 1 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id in a - 2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' - b if e n i l ] - 3 - i l ) c a r b a m o il) - 1 -m e t i l - 1, 4 , 6 , 7 - t e t r a h id r o - 5 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id in - 5 -i l ) e t i l ) c i c lo h e x a n o - 1 - c a r b o x í l i c o
Figure imgf000162_0001
Paso 1: N -(3-b rom o-2-ciano fen il)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te trah id ro -1H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina-2 -carboxam ida
Figure imgf000162_0002
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 3 -b r o m o -2 -c ia n o f e n il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 13 , P a s o 3 : 0 ,50 g , 1,086 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (5 ,0 m l) y T F A (5 ,0 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tr ó a p re s ió n r e d u c id a p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C M S c a lc u la d a p a r a C 15 H 15 B rN 5 O (M H )+ : m /z = 360.0 ; e n c o n tr a d o 360.0.
Paso 2 : 2 -((2 -c io ro -2 ’-c ia n o -3 ’-(1 -m e tii-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-[1 ,1 ’-b ife n ii]-3 -il)ca rb am o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -5 -ca rb o x ila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000162_0003
S e p u rg ó c o n n itró g e n o u n a m e z c la d e 2 -( ( 2 -c lo r o -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 -i l ) f e n i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 54 , P a s o 3 : 232 m g , 0 ,450 m m o l), N -( 3 -b r o m o -2 -c ia n o f e n il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ( P a s o 1 : 135 m g , 0 ,375 m m o l), [ 1,1 -b is ( d i-c ic lo h e x ilf o s f in o ) f e r r o c e n o ] d ic lo r o p a la d io (II) (28 ,4 m g , 0 ,037 m m o l) y c a r b o n a to d e s o d io (82 ,4 m g , 2 ,061 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o (3 m l) y a g u a ( 1,0 m l) y lu e g o s e a g itó a 120 ° C d u r a n te 3 h. D e s p u é s d e e n fr ia r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo co n d ic lo r o m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l a l 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C M S c a lc u la d a p a ra C 34 H 37C lN g O 4 (M H )+ : m /z = 670.3 ; e n c o n tr a d o 670.2.
Paso 3 : ácido tra n s-4 -(2 -(2 -((2 '-c lo ro -2 -c ia n o -3 '-( 1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -2 -ca rboxam ido )-[1 ,1 ’-b ife n ii]-3 -ii)ca rb a m o ii)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -5 -il)e til)c ic lohexano-1 -ca rboxílico
Figure imgf000163_0001
A u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 -c lo r o -2 ' -c ia n o -3 '-( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b utilo ( P a s o 2 : 78 m g , 0 , 116 m m o l) e n d ic lo ro m e t a n o (2 m l) s e le a ñ a d ió s e c u e n c ia lm e n t e t r a n s -4 -( 2 -o x o e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( 32 ,2 m g , 0 , 175 m m o l), á c id o a c é t ic o (9 ,99 pl, 0 , 175 m m o l)) y tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 61,7 m g , 0 ,291 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l re s id u o s e trató c o n d ic lo ro m e t a n o (2 m l) y T F A (2 ,0 m l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in . L a r e a c c ió n d e la m e z c la s e c o n c e n tró a b a ja p re s ió n . E l r e s id u o s e trató c o n K O H ( 199 m g , 3 ,56 m m o l) e n T H F /M e O H / a g u a (2 m l/2 m l/1 m l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 4 h. L a r e a c c ió n s e p u rific ó p o r H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o (p ico p r in c ip a l) c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 38 H 43 C I N 9 O 4 (M H )+ : m /z = 724 .3 ; e n c o n tr a d o 724.2.
Paso 4 : ácido tra n s-4 -(2 -(2 -((2 '-c lo ro -2 -c ia n o -3 '-(5 -e til-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)e til)c ic lohexano-1 ca rboxílico
A u n a s o lu c ió n d e á c id o t r a n s -4 -( 2 -( 2 -( ( 2 ' -c lo r o -2 -c ia n o -3 '-( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -i l ) e t i l) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o ( P a s o 3 : 6 ,6 m g , 5 ,59 p m o l) e n D M F (0 ,3 m l) s e le a ñ a d ió u n a s o lu c ió n 1, 3 M d e a c e t a ld e h íd o e n D C E (60 p l, 0 ,078 m m o l) s e g u id o d e tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 12 , 5 m g , 0 ,059 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C40H 47ClN 9 O 4 (M H )+ : m /z = 752.3 ; e n c o n tr a d o 752.2.
E je m p lo 155
Á c id o t r a n s - 4 -( 2 -( 2 -( ( 2 ' - c lo r o - 2 - c i a n o - 3 ,-( 5 - is o p r o p i l - 1 - m e t i l - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h i d r o - 1 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id i n a - 2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' - b if e n i l ] - 3 - i l ) c a r b a m o il) - 1 -m e t i l - 1, 4 , 6 , 7 - t e t r a h id r o - 5 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id in - 5 -i l ) e t i l ) c i c lo h e x a n o - 1 - c a r b o x í l i c o
Figure imgf000163_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o un p ro c e d im ie n to s im ila r a l d e s c r ito p a r a el E je m p lo 154 c o n a c e t o n a r e e m p la z a n d o al a c e t a ld e h íd o e n el P a s o 4. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 41H 49 C lN 9 O 4 (M H )+ : m /z = 766.4 ; e n c o n tr a d o 766.3
E je m p lo 156
Á c id o t r a n s - 4 -( ( 2 -( ( 2 ' - c lo r o - 2 - c ia n o - 3 ' -( 5 - e t i l - 1 - m e t i l - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h id r o - 1 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id in a - 2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' - b if e n i l ] - 3 - i l ) c a r b a m o il) - 1 -m e t i l - 1, 4 , 6 , 7 - t e t r a h id r o - 5 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id in - 5 -i l ) m e t i l ) c ic lo h e x a n o -1 - c a r b o x í l ic o
Figure imgf000164_0001
Paso 1: ácido tra n s -4 -((2 -((2 ,-c lo ro -2 -c ia n o -3 ,-( 1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c] p irid ina -2 -ca rboxam ido )-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)m e til)c ic lo h e xa n o -1 -ca rb o x ílico
Figure imgf000164_0002
A u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 -c lo r o -2 ' -c ia n o -3 '-( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo (E je m p lo 154 , P a s o 2 : 40 m g , 0 ,060 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (1 m l) s e le a ñ a d ió s e c u e n c ia lm e n t e t r a n s -4 -fo r m ilc ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( 16 m g , 0 ,094 m m o l), á c id o a c é t ic o (5 ,1 p l, 0 ,090 m m o l) y t r ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 31, 6 m g , 0 ,149 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e trató c o n d ic lo r o m e t a n o (2 ,0 m l) y T F A (2 ,0 m l) a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 30 m in . L a r e a c c ió n d e la m e z c la s e c o n c e n tró a b a ja p re s ió n . E l r e s id u o s e trató c o n K O H (99 m g , 1, 78 m m o l) e n T H F /M e O H / a g u a (1 m l/1 m l/1 m l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h o ra . L a r e a c c ió n s e p u rificó p o r H P L C p r e p a r a t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 37 H 41C lN 9 O 4 (M H )+ : m /z = 710.3 ; e n c o n tr a d o 710.2.
Paso 2 : ácido tra n s-4 -((2 -((2 '-c lo ro -2 -c ia n o -3 '-(5 -e til-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid in -5 -il)m e til)c ic lohexano-1 -ca rboxílico
A u n a s o lu c ió n d e á c id o t r a n s -4 -( ( 2 -( ( 2 ' -c lo r o -2 -c ia n o -3 '-( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 - t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -i l) m e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o ( P a s o 1 : 6 ,0 m g , 5 , 14 p m o l) e n D M F (0 ,3 m l) s e le a ñ a d ió u n a s o lu c ió n 1, 3 M d e a c e t a ld e h íd o e n D C E (80 p l, 0 , 104 m m o l) s e g u id o d e tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 12 , 5 m g , 0 ,059 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 4 h, la r e a c c ió n s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C39 H 45ClN 9O 4 (M H )+ : m /z = 738.3 ; e n c o n tr a d o 738.2.
E je m p lo 157
Á c id o t r a n s -4 -( ( 2 -( ( 2 ' - c lo r o - 2 - c ¡ a n o - 3 ' -( 1 - m e t ¡ l - 5 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h ¡ d r o - 1 H - im ¡ d a z o [ 4 , 5 -c ] p ¡ r ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d o ) -[ 1, 1 ' - b ¡ f e n ¡ l ] - 3 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l) - 1 - m e t ¡ l - 1, 4 , 6 , 7 - t e t r a h ¡ d r o - 5 H - ¡ m ¡ d a z o [ 4 , 5 - c ] p ¡ r ¡ d ¡ n - 5 -i l ) m e t i l ) c ic lo h e x a n o - 1 - c a r b o x í l ic o
Figure imgf000165_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o un p ro c e d im ie n to s im ila r a l d e s c r ito p a r a e l E je m p lo 156 c o n te tra h id ro -4 H -p ir a n -4 -o n a r e e m p la z a n d o a l a c e t a ld e h íd o e n e l P a s o 2. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó p o r H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r i lo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l T F A . L C M S c a lc u la d a p a ra C42H 49 C lN 9 O 5 (M h )+: m /z = 794.4 ; e n c o n tr a d o 794.3.
E je m p lo 158
Á c ¡ d o t r a n s -4 -( ( 2 -( 2 -c lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -( ¡s o p r o p ¡ l ( m e t ¡ l ) a m ¡ n o ) a c e t ¡ l ) -5 ,6 - d ¡h ¡d r o -4 H -p ¡r r o lo [ 3 ,4 - d ] t ¡ a z o l - 2 - ¡ l ) - 2 ' -m e t ¡ lb ¡ f e n ¡ l - 3 - ¡ lc a r b a m o ¡ l) - 1 - m e t ¡ l - 6 , 7 - d ¡ h ¡ d r o - 1 H - ¡ m ¡ d a z o [ 4 , 5 - c ] p ¡ r ¡ d ¡ n - 5 ( 4 H ) - ¡ l ) m e t ¡ l ) c ¡ c lo h e x a n o - 1 - c a r b o x íl ¡ c o
Figure imgf000165_0002
Paso 1 :2 -b ro m o -4H -p irro lo [3 ,4 -d ]tiazo l-5 (6H )-ca rbox ila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000165_0003
A u n a s o lu c ió n a g it a d a d e 2 -b ro m o -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] t ia z o l, s a l d e H B r (A u ru m P h a r m , N ° d e ca t. M R 22320: 220 ,0 m g , 0 ,769 m m o l) y N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a (0 ,269 m l, 1,539 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (5 ,0 m l) s e a ñ a d ió a n h íd r id o B o c (201 m g , 0 ,923 m m o l) a te m p e r a tu r a a m b ie n t e . D e s p u é s d e 1 h o ra , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n E t O A c ( 100 m l) y s e la v ó c o n a g u a (3 x 15 m l). L a c a p a o r g á n ic a s e s e c ó s o b re N a 2 S O 4 , s e filtró y e l filtra d o s e c o n c e n tr ó p a r a d a r e l p ro d u c to b ruto ( 220 m g , 0 ,724 m m o l, 93 , 6 % d e re n d im ie n to ), q u e s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 1 ü H u B r N 2 O 2 S (M H )+ : m /z = 30 5.0 /307.0 ; e n c o n tr a d o 305.0 /307.0.
Paso 2 :2 -(3 -c lo ro -2 -m e tilfe n il)-4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]tia zo l--5 (6 H )-ca rb o x ila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000165_0004
Se purgó con nitrógeno una mezcla de ácido (3-cloro-2-metilfenil)borónico (335 mg, 1,966 mmol), 2-bromo 4 ,6 -d ih id r o -5 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] t ia z o l-5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 1 : 600 m g , 1,966 m m o l), te tra k is (tr ife n ilfo s fin a )p a la d io (0 ) ( 114 m g , 0 ,098 m m o l) y c a r b o n a to d e s o d io ( 521 m g , 4 ,91 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o (8 m l) y a g u a (2 m l) y s e s e lló . S e a g itó a 100 ° C d u ra n te la n o c h e . D e s p u é s d e e n fr ia r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n E t O A c ( 100 m l) y s e la v ó c o n a g u a . L a c a p a o r g á n ic a s e s e c ó s o b re N a 2 S O 4 , s e filtró y s e c o n c e n tró e l filtra d o . E l r e s id u o s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía s o b re g e l d e s íl ic e , e lu y e n d o c o n E t O A c a l 0 -40 % / h e x a n o s , p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o . l C - M S c a lc u la d a p a r a C 17 H 20 C lN 2 O 2 S (M H )+ : m /z = 351.1 ; e n c o n tr a d o 351.1.
Paso 3 :2 -c io ro - 1 -(2 -(3 -c¡o ro -2 -m eti¡fen i¡)-4H -p irro ¡o [3 ,4 -d ]tiazo ¡-5 (6H )-i¡)e tanona
Figure imgf000166_0001
A u n a s o lu c ió n a g it a d a d e 2 -( 3 -c lo r o -2 -m e t ilf e n il) -4 ,6 -d ih id r o -5 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] t ia z o l-5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo ( P a s o 2 : 408 m g , 1, 163 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (2 m l) a te m p e ra tu ra a m b ie n t e s e le a ñ a d ió T F A (2 m l). D e s p u é s d e 1 h o ra , s e e lim in a r o n lo s v o lá t ile s y e l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o (3 m l). L u e g o , s e a ñ a d ie ro n s e c u e n c ia lm e n t e a te m p e ra tu ra a m b ie n t e N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a (0 ,406 m l, 2 ,326 m m o l) y c lo ru ro d e 2 -c lo r o a c e t ilo ( 0 , 102 m l, 1, 279 m m o l). D e s p u é s d e o tra h o ra , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo r o m e t a n o (3 x 50 m l). L a s c a p a s o r g á n ic a s s e c o m b in a ro n , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y e l filtra d o s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía s o b re g e l d e s íl ic e , e lu y e n d o c o n E t O A c a l 0 -30 % / h e x a n o s , p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o (362 m g ). L C - M S c a lc u la d a p a r a C 14 H 13 C L N 2 O S (M H )+ : m /z = 327.0 ; e n c o n tr a d o 327.0.
Paso 4 : 1 -(2 -(3 -c ¡o ro -2 -m eti¡fen i¡)-4H -p irro ¡o [3 ,4 -d ]tiazo ¡-5 (6H )-i¡)-2 -(isoprop i¡(m eti¡)am ino)e tanona
Figure imgf000166_0002
A u n a s o lu c ió n a g it a d a d e 2 -c lo r o -1 -( 2 -( 3 -c lo r o -2 -m e t ilf e n il) -4 ,6 -d ih id r o -5 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] t ia z o l-5 - il) e t a n o -1 -o n a ( P a s o 3 : 200 m g , 0 ,611 m m o l) e n a c e to n itr ilo (3 ,0 m l), s e le a ñ a d ie ro n a te m p e ra tu ra a m b ie n t e N -m e t ilp r o p a n -2 -a m in a (44 ,7 m g , 0 ,611 m m o l) y N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 107 p l, 0 ,611 m m o l). L a m e z c la r e s u lta n te s e c a le n tó a 60 ° C . D e s p u é s d e 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a d e N a H C O 3 , s e e x tra jo co n d ic lo r o m e t a n o (3 x 50 m l). L a s c a p a s o r g á n ic a s s e c o m b in a ro n , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y el filtra d o s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rificó p o r c r o m a t o g r a f ía s o b re g e l d e s íl ic e , e lu y e n d o c o n M e O H al 0 -5 % / D C M , p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o ( 203 m g ). L C - M S c a lc u la d a p a r a C 18 H 23 G N 3O S (M H )+ : m /z = 364.1 ; e n c o n tr a d o 364.1.
Paso 5 : 2 -(iso p ro p i¡(m e ti¡)am ino )-1 -(2 -(2 -m e ti¡-3 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tram eti¡-1 ,3 ,2 -d ioxaboro ¡an -2 -i¡)fen i¡)-4H -p irro ¡o [3 ,4 -d ]tiazo ¡-5 (6H )-i¡)e tanona
Figure imgf000166_0003
S e p u rg ó c o n n itró g e n o u n a m e z c la d e 1 -( 2 -( 3 -c lo r o -2 -m e t ilf e n il) -4 ,6 -d ih id r o -5 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] t ia z o l-5 - i l) -2 -( is o p r o p il( m e t il) a m in o ) e t a n o -1 -o n a ( P a s o 4 : 200 ,0 m g , 0 ,550 m m o l), 4 ,4 ,4 ' ,4 ' ,5 ,5 ,5 ' ,5 ' -o c t a m e t i l -2 ,2 ' -b i( 1,3 ,2 -d io x a b o ro la n o ) (209 m g , 0 ,824 m m o l), t r is (d ib e n c ilid e n a c e t o n a ) d ip a la d io (0 ) (40 ,3 m g , 0 ,044 m m o l), 2 -d ic ic lo h e x ilf o s f in o -2 ',4 ' ,6 ' -t r i - is o -p r o p il-1,1 ' -b ife n ilo ( 41,9 m g , 0 ,088 m m o l) y a c e ta to d e p o ta s io ( 108 m g , 1,099 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o (5 ,0 m l) y s e a g itó a 100 ° C d u ra n te 3 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N H 4 C l y s e e x tra jo c o n d ic lo r o m e t a n o (3 x 50 m l). L a s c a p a s o r g á n ic a s s e c o m b in a ro n , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y e l filtra d o s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía s o b re g e l d e s íl ic e , e lu y e n d o c o n M e O H al 0 - 10 % / D C M , p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 24 H 35 B N 3 O 3 S (M H )+ : m /z = 456.2 ; e n c o n tra d o 456.3.
Paso 6 : 2 -(2 -c ¡o ro -3 '-(5 -(2 -(isop rop i¡(m e ti¡)am ino )ace ti¡o )--5 ,6 -d ih id ro -4H -p irro ¡o [3 ,4 -d ]tiazo ¡-2 -i¡)-2 '-m e ti¡b ifen i¡-3 -H carbam oil)-1 -m e ti¡-6 ,7 -d ih id ro -1 H -im idazo[4 , -5 -c ]p irid ina --5 (4H )-ca rboxi¡a to de te rc-bu ti¡o
Figure imgf000167_0001
S e c a le n tó a 90 ° C d u ra n te la n o c h e u n a m e z c la d e s g a s if ic a d a d e 2 -( ( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n il) c a r b a m o il) -1 -m e t il- 1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 - c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 24 , P a s o 1 : 50 m g , 0 ,106 m m o l), 2 -( is o p r o p il( m e t il) a m in o ) -1 -( 2 -( 2 -m e t il -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r la n -2 - i l) f e n i l) -4 ,6 -d ih id r o -5 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] t ia z o l-5 - il) e t a n -1 -o n a ( P a s o 5 : 50 m g , 0 , 110 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io ( 22 ,56 m g , 0 , 213 m m o l) y [ 1, 1 -b is (d i-c ic lo h e x ilfo s f in o ) fe r ro c e n o ]d ic lo r o p a la d io ( II) (8 ,07 m g , 10 ,64 ^ m o l) e n t -B u O H (2 m l) /a g u a (2 m l). D e s p u é s d e e n fr ia r la a te m p e ra tu ra a m b ie n t e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n E t O A c (50 m l) y s e la v ó c o n a g u a . L a c a p a o r g á n ic a s e s e c ó s o b re N a 2 S O 4 , s e filtró y s e c o n c e n tró e l filtra d o . E l r e s id u o s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía s o b re g e l d e s íl ic e , e lu y e n d o c o n M e O H al 0 - 5 % / D C M , p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 37 H 45 C lN 7 O 4 S (M H )+ : m /z = 718.3 ; e n c o n tra d o 718.4.
Paso 7: N -(2 -c ¡o ro -3 '-(5 -(2 -(isop rop i¡(m e ti¡)am ino )ace ti¡)-5 ,6 -d ih id ro -4H -p irro ¡o [3 ,4 -d ]tiazo ¡-2 -i¡o )-2 '-m e ti¡b ifen i¡-3 -i¡)-1 -m e ti¡-4 ,5, 6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina-2 -carboxam ida
Figure imgf000167_0002
A u n a s o lu c ió n a g it a d a d e 2 -( 2 -c lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -( is o p r o p il( m e t il) a m in o ) a c e t il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] t ia z o l-2 - il) -2 '-m e t ilb if e n il -3 - i lc a r b a m o il) -1 -m e t il -6 ,7 -d ih id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 6: 50 m g , 0 ,070 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (1 m l) s e le a ñ a d ió T F A (1 m l) a te m p e ra tu ra a m b ie n t e . D e s p u é s d e 1 h , lo s v o lá t ile s s e e lim in a r o n a p re s ió n r e d u c id a p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o , q u e s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 32 H 37 C lN 7 O 2 S (M H )+ : m /z = 618.2 ; e n c o n tr a d o 618.2.
Paso 8 : ácido trans-4 -((2 -(2 -c¡o ro -3 '-(5 -(2 -(iso p ro p i¡(m e ti¡)a m in o )a ce ti¡)-5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro ¡o [3 ,4 -d ]tia zo ¡-2 -i¡)-2 '-m eti¡b ife n i¡-3 -i¡ca rb a m o i¡)-1 -m e ti¡-6 ,7 -d ih id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c ]p irid in -5 (4H )-i¡)m e ti¡)c ic ¡ohexano-1 -ca rboxí¡ico
L a m e z c la d e N -( 2 -c lo r o -3 '-( 5 -( N - is o p r o p il -N -m e t ilg l ic il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] t ia z o l-2 - i l) -2 ' -m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ( P a s o 7 : 6 m g , 9 ,71 ^ m o l), t r a n s -4 -fo r m ilc ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo ( 2 ,478 m g , 0 ,015 m m o l) y N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a (5 ,09 ^ l, 0 ,029 m m o l) e n N ,N -d im e t ilfo rm a m id a ( 1,0 m l) s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e . D e s p u é s d e 30 m in , s e a ñ a d ió c ia n o b o r o h id ru r o d e s o d io ( 2 ,4 m g , 0 ,038 m m o l). D e s p u é s d e o tra s 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n d ic lo r o m e t a n o (3 x 10 m l). L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y e l filtra d o s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F ( 1,0 m l) /a g u a (0 ,2 m l), s e g u id o d e la a d ic ió n d e h id ró x id o d e litio (0 ,697 m g , 0 ,029 m m o l). L a m e z c la re s u lta n te s e c a le n tó a 60 ° C d u ra n te 2 h. L a r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó e n H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o s u s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 4 ü H 49 C lN 7O 4 S (M H )+ : m /z = 758.3 ; e n c o n tr a d o 758.2.
T a b l a 23. L o s c o m p u e s t o s d e la T a b la 23 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el E m l 1 n l m r i l r i r i
Figure imgf000168_0002
E je m p lo 163
Á c id o 3 ( S ) - 1 -( 2 -( 2 -( 2 ' - c lo r o - 3 ' -( 1, 5 - d im e t i l - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h id r o - 1 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id in a - 2 - c a r b o x a m id o ) - 2 - m e t i l -[ 1, 1 ' - b i f e n i l ] - 3 - i l ) - 4 , 6 - d ih id r o - 5 H - p ir r o lo [ 3 , 4 - d ] o x a z o l - 5 - i l ) - 2 - o x o e t i lo ) - 3 - m e t i l p i r r o l id in - 3 - c a r b o x í l ic o
Figure imgf000168_0001
Paso 1 :6 -oxa -3 -azab ic ic lo [3.1.0 ]hexano-3 -ca rboxila to de bencilo
Figure imgf000169_0001
A u n a s o lu c ió n d e 2 ,5 -d ih id r o -1 H -p ir r o l- 1 -c a r b o x ila t o d e b e n c ilo ( 12 , 4 g , 61,0 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (200 m l) s e le a ñ a d ió m - C P B A ( 16 ,20 g , 61,0 m m o l). L a m e z c la re s u lta n te s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 3 h. L a r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e N a H C O 3 , la c a p a o r g á n ic a s e s e p a r ó y la c a p a a c u o s a s e e x tra jo u n a v e z c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y c o n c e n tr a ro n . E l p ro d u cto bruto s e p u rific ó c o n c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a (e lu y e n d o c o n a c e ta to d e e tilo al 0 - 50 % e n h e x a n o s ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o u n a c e it e t r a n s p a re n te ( 13 g , 97 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 1 2 H 14 N O 3 (M H )+ : m /z = 220.1 ; e n c o n tr a d o 220.1.
Paso 2 : 3 -a m in o -4 -h id rox ip irro lid in -1 -ca rbox ila to de bencilo
Figure imgf000169_0002
ila t o d e b e n c ilo ( P a s o 1 : 13 , 0 g , 59 ,3 m m o l) e h id ró x id o d e a m o n io ( 115 m l, 2 ,96 m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e c a le n tó a 90 ° C d u r a n te la n o c h e . S e e lim in ó e l s o lv e n te . E l r e s id u o s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 1 2 H 1 7 N 2 O 3 (M H )+ : m /z = 237.1 ; e n c o n tr a d o 237.1.
Paso 3 :3 -(3 -b rom o-2 -m etilbenzam ido )-4 -h id roxip irro lid in -1 -ca rboxila to de bencilo
Figure imgf000169_0003
A u n a s o lu c ió n d e á c id o 3 -b r o m o -2 -m e t ilb e n z o ic o (9 ,70 g , 45 ,1 m m o l) e n N ,N -d im e t ilfo rm a m id a ( 226 m l) s e le a ñ a d ió N ,N ,N ',N '-t e t r a m e t il-O -( 7 -a z a b e n z o t r ia z o l- h e x a flu o ro fo s fa to d e 1 - i l) u r o n io ( 18 ,87 g , 49 ,6 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r d u ra n te 5 m in , s e a ñ a d ió 3 -a m in o -4 -h id r o x ip ir r o lid in -1 -c a r b o x ila to d e b e n c ilo ( P a s o 2 : 10 ,66 g , 45 ,1 m m o l) y N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 23 ,57 m l, 135 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h. L a r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a y la c a p a a c u o s a s e e x tra jo u n a v e z c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y c o n c e n tr a ro n . E l r e s id u o s e p u rificó c o n c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a (e lu y e n d o c o n 0 - 60 % d e a c e ta to d e etilo e n h e x a n o s ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o ( 11, 5 g , 59 % ) . L C -M S c a lc u la d a p a r a C 20 H 22B rN 2O 4 (M H )+ : m /z = 433.1 / 435.1 ; e n c o n tr a d o 433.1 / 435.1.
Paso 4. 3 -(3 -b rom o-2 -m etilbenzam ido )-4 -oxop irro lid in -1 -ca rboxila to de bencilo
Figure imgf000169_0004
A u n a s o lu c ió n d e 3 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilb e n z a m id o ) -4 -h id r o x ip ir r o lid in a -1 -c a r b o x ila t o d e b e n c ilo ( P a s o 3 : 16 ,50 g , 38 ,1 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (200 m l) s e le a ñ a d ió p e ry o d in a n o d e D e s s -M a r t in ( 19 ,38 g, 45 ,7 m m o l). L a m e z c la re s u lta n te s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n E t 2 O y u n a s o lu c ió n d e N a O H 1 M . D e s p u é s d e a g ita r d u ra n te 1 h, la c a p a o r g á n ic a s e s e p a r ó y s e s e c ó s o b re N a 2 S Ü 4 , s e filtró y s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e p u rific ó c o n c r o m a t o g r a f ía u ltra rrá p id a (e lu y e n d o c o n 0 - 50 % d e a c e ta to d e e tilo e n h e x a n o s ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o (9 ,2 g , 56 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C20H 20B rN 2O 4 (M H )+ : m /z = 431.1 / 433.1 ; e n c o n tr a d o 431.1 / 433.1.
Paso 5 :2 -(3 -b ro m o -2 -m e tilfe n il)-4 ,6 -d ih id ro -5 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l-5 -ca rb o x ila to de bencilo
Figure imgf000170_0001
A u n a s o lu c ió n d e 3 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilb e n z a m id o ) -4 -o x o p ir r o lid in a -1 -c a r b o x ila t o d e b e n c ilo ( P a s o 4 : 9 ,23 g, 21, 40 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o ( 100 m l) s e le a ñ a d ió P O C h ( 1,995 m l, 21, 40 m m o l). L a m e z c la re s u lta n te s e a g itó a 110 ° C d u r a n te 3 h. D e s p u é s d e e n fr ia r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y a c e ta to d e e tilo . L a c a p a a c u o s a s e e x tra jo u n a v e z c o n a c e ta to d e e tilo . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n . E l p re c ip it a d o s e re c o g ió p o r filtra c ió n y s e la v ó c o n a c e ta to d e e tilo y h e x a n o s p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o un s ó lid o b la n q u e c in o (4 ,85 g , 55 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 2 ü H 18 B rN 2O 3 (M H )+ : m /z = 413.0 / 415.0 ; e n c o n tra d o 4 13.0 / 415.0.
Paso 6. 2 -(3 -B rom o -2 -m e tilfe n il)-5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l
Figure imgf000170_0002
A u n a s o lu c ió n d e 2 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) -4 ,6 -d ih id r o -5 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-5 -c a r b o x ila t o d e b e n c ilo ( P a s o 5 : 3 ,70 g , 8 ,95 m m o l) e n d ic lo ro m e t a n o (60 m l) s e le a ñ a d ió B B r3 1 M e n s o lu c ió n d e d ic lo r o m e t a n o ( 17 ,9 m l, 17 ,91 m m o l) a 0 ° C . D e s p u é s d e a g it a r a la m is m a te m p e r a tu r a d u ra n te 1 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó co n d ic lo r o m e t a n o y s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3. E l p re c ip ita d o re s u lta n te s e re c o g ió p o r f iltra c ió n y s e s e c ó al v a c ío p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o un s ó lid o b la n c o (2 ,0 g , 80 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 12 H 12 B r N 2 O (M H )+ : m /z = 279.0 /281.0 ; e n c o n tr a d o 279.0 /281.0.
Paso 7: 1 -(2 -(3 -b ro m o -2 -m e tilfe n il)-4 ,6 -d ih id ro -5 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l-5 -il)-2 -c lo ro e ta n -1 -ona
Figure imgf000170_0003
A u n a s o lu c ió n d e 2 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l ( P a s o 6: 1,04 g , 3 ,73 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o ( 18 m l) s e le a ñ a d ió c lo ru ro d e 2 -c lo r o a c e t ilo ( 0 ,421 g , 3 ,73 m m o l) y W ,W -d iis o p ro p ile t ila m in a ( 1,947 m l, 11, 18 m m o l) a 0 ° C . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h. L a r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a y la c a p a a c u o s a s e e x tra jo u n a v e z c o n d ic lo r o m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y c o n c e n tr a ro n . E l r e s id u o s e p u rificó c o n c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a (e lu y e n d o c o n 0 - 60 % d e a c e ta to d e e tilo e n h e x a n o s ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o un s ó lid o b la n c o (0 ,65 g , 49 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C u H 13 B r C lN 2 O 2 (M H )+ : m /z = 355.0 /357.0 ; e n c o n tr a d o 355.0 /357.0.
Paso 8. ácido (S )-1 -(2 -(2 -(3 -b ro m o -2 -m e tilfe n il)-4 ,6 -d ih id ro -5 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l--5 -il)-2 -o xo e til)-3 -m e tilp irro lid in -3 -ca rbox ílico
Figure imgf000171_0001
L a m e z c la d e 1 -( 2 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) -4 ,6 -d ih id r o -5 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-5 - i l) -2 -c lo r o e t a n -1 -o n a ( P a s o 7 : 85 m g , 0 ,239 m m o l), á c id o ( S ) -3 -m e t ilp ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o (46 ,3 m g , 0 ,359 m m o l), T E A ( 0 ,100 m l, 0 , 717 m m o l) y N ,N -d im e t ilfo rm a m id a ( 1,0 m l) s e c a le n tó a 60 ° C d u r a n te 2 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y H C l 1 N , lu e g o s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o (52 m g , 48 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 20 ^ 3 B r N 3 O 4 (M H )+ : m /z = 448.1 / 450.1 ; e n c o n tr a d o 448.1 / 450.1.
Paso 9. N -(2 -C ¡o ro -3 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tram eti¡- 1 ,3 ,2 -d ioxaboro ¡an-2 -i¡)fen i¡)- 1 ,5 -d im etH -4,5 ,6 ,7-te trah idro-1 H -im idazo[4 ,5-c]p irid ina-2 -carboxam ida
Figure imgf000171_0002
S e c a r g ó c o n n itró g e n o u n a m e z c la d e N -( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n i l) - 1,5 -d im e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ( E je m p lo 24 , P a s o 2 : 615 m g , 1,603 m m o l), b is (p in a c o la t o )d ib o ro (488 m g , 1, 924 m m o l), a d u c to d e d ic lo r o [ 1, 1 ’-b is ( d ife n ilfo s f in o )fe rr o c e n o ] p a la d io (II) d ic lo r o m e t a n o ( 131 m g , 0 ,160 m m o l) y a c e ta to d e p o ta s io (346 m g , 3 ,53 m m o l) y s e a g itó a 100 ° C d u ra n te 12 h. E l p ro d u cto bruto s e d ilu y ó c o n D C M y lu e g o s e filtró a tr a v é s d e C e lit e . S e c o n c e n tr ó el filtra d o . E l r e s id u o s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía s o b re g e l d e s íl ic e ( 0 - 20 % d e m e ta n o l e n d ic lo ro m e t a n o ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o (0 ,35 g , 50 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 21H 29 B C lN 4 O 3 (M H )+ : m /z = 431.2 ; e n c o n tr a d o 431.2.
Paso 10: ácido (S )-1 -(2 -(2 -(2 ,-c ¡o ro -3 ,-( 1 ,5 -d im e ti¡-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -2 -ca rboxam ido )-2 -m eti¡-[1 ,1 '-b ifen i¡]-3 -i¡)-4 ,6 -d ih id ro -5 H -p irro ¡o [3 ,4 -d ]o xa zo ¡-5 -i¡)-2 -o xo e ti¡)-3 -m e ti¡p irro ¡id in -3 -carb o x í¡ico
S e a ñ a d ió (1,1 '-b is ( d if e n ilfo s f in o ) fe r r o c e n o ) -d ic lo r o p a la d io ( II) ( 1, 632 m g , 2 , 231 p m o l) a u n a m e z c la d e á c id o ( S ) -1 -( 2 -( 2 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n ilo ) ) -4 ,6 -d ih id r o -5 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-5 - i l) -2 -o x o e t il) -3 -m e t ilp ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o ( P a s o 8 : 10 m g , 0 ,022 m m o l), N -( 2 -c lo r o -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) f e n il) -1,5 -d im e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ( P a s o 9 : 9 ,6 m g , 0 ,022 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io (5 ,9 m g , 0 ,056 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o ( 1,0 m l) y a g u a (0 ,2 m l). L a m e z c la s e p u rg ó c o n N 2 y s e c a le n tó a 90 ° C d u ra n te 2 h. L a m e z c la s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y H C l 1 N (0 ,5 m l), s e filtró y s e p u rific ó c o n H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 35 H 39 C lN 7O 5 (M H )+ : m /z = 672.3 ; e n c o n tr a d o 672.3. 1 H N M R (500 M H z , D M S O ) ó 9.97 (s , 1 H ) , 8.25 (d, J = 8.1 H z , 1 H ), 7.99 (m , 1 H ), 7.50 (m , 2 H ) , 7.35 (m , 1 H ) , 7.18 (m , 1 H ) , 4.83 (s , 1 H ) , 4.72 (s, 1 H ) , 4.64 (s , 1 H ) , 4.54 (s , 1 H ) , 4.45 (d, J = 9.6 H z , 2 H ) , 4.42 - 4.14 (m , 4 H ), 3.96 (s , 3 H ) , 3.84 - 3.29 (m , 4 H ), 3.04 (m , 2 H ) , 2.97 (s, 3 H ) , 2.44 (m , 1 H ) , 2.36 (s , 3 H ) , 1.99 (m , 1 H ), 1.40 (s , 3 H ) .
E je m p lo 164
4 ( S ) - N -( 2 - c lo r o - 3 ' -( 5 -( ( S H 1 - h id r o x ip r o p a n - 2 - i l ) g l i c i l ) - 5 , 6 - d ih id r o - 4 H - p ir r o lo [ 3 , 4 - d ] o x a z o l - 2 - i l ) - 2 ,- m e t i l -[ 1, 1 ' -b if e n i l ] - 3 - i l ) - 1, 5 - d im e t i l - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h id r o - 1 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id in a - 2 - c a r b o x a m id a
Figure imgf000171_0003
Paso 1: (S )-1 -(2 -(3 -b rom o-2 -m etilfen il)-4 ,6 -d ih id ro -5H -p irro lo [3 ,4 -d ]oxazo l-5 -il)-2 -((1 -h id roxipropan-2 -H )am ino )e tano -1-ona
Figure imgf000172_0001
S e c a le n tó a 60 ° C d u ra n te 2 h la m e z c la d e 1 -( 2 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) -4 ,6 -d ih id r o -5 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-5 - i l ) -2 -c lo r o e t a n -1 - o n a (E je m p lo 163 , P a s o 7 : 16 m g , 0 ,045 m m o l), ( S ) -2 -a m in o p r o p a n -1 -o l ( 3 ,38 m g , 0 ,045 m m o l), T E A ( 0 ,019 m l, 0 , 135 m m o l) y N ,N -d im e t ilfo rm a m id a ( 1,0 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y H C l 1 N y s e p u rific ó c o n H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o ( 16 m g , 9 0 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C ^ H 21 B r N 3 O 3 (M H )+ : m /z = 394.1 / 396.1 ; e n c o n tr a d o 394.1 / 396.1.
Paso 2 : (S )-N -(2 -c lo ro -3 '-(5 -((S )-( 1 -h id ro x ip ro p a n -2 -il)g lic il)-5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l-2 -il)-2 '-m e til-[ 1,1 -b ife n il]-3 -il)-1 ,5 -d im e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id a
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 163 c o n ( S ) - 1 -( 2 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) -4 ,6 -d ih id r o -5 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l- 5 - i l ) -2 -( ( 1 -h id r o x ip r o p a n -2 - il) a m in o ) e t a n o -1 -o n a ( P a s o 1 ) r e e m p la z a n d o al á c id o ( S ) -1 -( 2 -( 2 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n ilo ) -4 ,6 -d ih id r o -5 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-5 - il) -2 -o x o e t il) -3 -m e t ilp ir r o lid in -3 -c a r b o x ílic o e n el p a s o 10. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó m e d ia n te H P L c p r e p a ra t iv a . (p H = 2 , a c e t o n it r i lo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 32 H 37 C lN 7 O 4 (M H )+ : m /z = 618.3 ; e n c o n tr a d o 618.3.
T a b l a 24. L o s c o m p u e s t o s d e la T a b la 24 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el E m l 1 4 n l m r i l r i r i
Figure imgf000172_0002
E je m p lo 168
Á c id o 4 -( 2 -( ( 2 - c lo r o - 3 ' -( 5 -( d im e t i lg l ic i l ) - 5 , 6 - d ih id r o - 4 H - p ir r o lo [ 3 , 4 - d ] o x a z o l - 2 - i l ) - 2 ,- m e t i l -[ 1, 1,- b i f e n i l ] - 3 -i l ) c a r b a m o il ) - 1 - m e t i l - 1, 4 , 6 , 7 - t e t r a h i d r o - 5 H - i m id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id i n - 5 - i l ) - 1 - m e t i lc ic lo h e x a n o - 1 - c a r b o x í l ic o
Figure imgf000173_0001
Paso 1. 1 -(2 -(3 -B ro m o -2 -m e tilfe n il)-4 ,6 -d ih id ro -5 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l-5 -il)-2 -(d im e tila m in o )e ta n -1 -ona
Figure imgf000173_0002
A u n a s o lu c ió n d e d im e t ilg lic in a (20 ,5 m g , 0 ,199 m m o l) e n N ,N -d im e t ilfo rm a m id a (1 m l) s e le a ñ a d ió h e x a flu o ro fo s fa to d e W ,W ,W ,W '-t e t r a m e t il-O -(7 -a z a b e n z o t r ia z o l-1 - il) u ro n io ( 104 m g , 0 ,274 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r d u r a n te 5 m in , 2 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l ( E je m p lo 163 , P a s o 6: 55 ,5 m g , 0 ,199 m m o l) y N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 104 g l, 0 ,596 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n te d u r a n te 2 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a y la c a p a a c u o s a s e e x tra jo u n a v e z c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n . E l r e s id u o s e p u rific ó c o n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e (e lu y e n d o c o n d e l 0 - 30 % d e M e O H e n D C M ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o (35 m g , 49 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 16 H 1g B rN 3 O 2 (M H )+ : m /z = 364.1 / 366.1 ; e n c o n tr a d o 364.1 / 366.1.
Paso 2 : 2 -((2 -c lo ro -3 '-(5 -(d im e tilg lic il)-5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l-2 -il)-2 '-m e til-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m etil-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -5 -ca rb o x ila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000173_0003
S e a ñ a d ió (1,1 '-b is ( d if e n ilfo s f in o ) fe r r o c e n o ) -d ic lo r o p a la d io ( II) (69 ,3 m g , 0 ,095 m m o l) a u n a m e z c la d e 1 -( 2 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) -4 ,6 -d ih id r o -5 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-5 - il) -2 -( d im e t ila m in o ) e t a n o -1 -o n a ( P a s o 1 : 345 m g , 0 ,947 m m o l), 2 -( ( 2 -c lo r o -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - i l) f e n il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [4 , 5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( E je m p lo 54 , p a s o 3 : 538 m g , 1,042 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io ( 251 m g , 2 ,368 m m o l) e n 1 ,4 -d io x a n o (5 ,0 m l) y a g u a ( 1 ,0 m l). L a m e z c la s e p u rg ó c o n N 2 y s e c a le n tó a 100 ° C d u ra n te 3 h. L a m e z c la s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y H C l 1 N (0 ,5 m l), s e filtró y s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o (0 ,59 g , 92 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 35 H 41C lN 7 O 5 (M H )+ : m /z = 674.3 ; e n c o n tr a d o 674.2.
Paso 3 : N -(2 -c lo ro -3 '-(5 -(d im e tilg lic il)-5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l-2 -il)-2 '-m e til-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te trah id ro -1H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -2 -ca rboxam ida
Figure imgf000173_0004
A u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 -c lo r o -3 ' -( 5 -( d im e t ilg l ic i l) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-2 - i l) -2 ' -m e t il -[ 1, 1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 2 : 590 m g , 0 ,875 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (4 m l) s e le a ñ a d ió H C l 4 M e n 1,4 -d io x a n o ( 1, 3 m l, 5 ,25 m m o l). L a m e z c la re s u lta n te s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h. E l s o lv e n te s e e lim in ó a l v a c ío . E l p ro d u c to b ruto s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 30 H 33 C lN 7 O 3 (M H )+ : m /z = 574.2 ; e n c o n tr a d o 574.2. Paso 4 : ácido 4 -(2 -((2 -c lo ro -3 '-(5 -(d im e tilg lic il)-5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l-2 -il)-2 '-m e til-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rbam o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -il)-1 -m e tilc ic lo h e xa n o -1 -ca rboxílico
A u n a m e z c la d e á c id o 1 -m e t il -4 -o x o c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o (4 ,08 m g , 0 ,026 m m o l), W -( 2 -c lo r o -3 ' -( 5 -( d im e t ilg l ic il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-2 - i l) -2 ' -m e t il-[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i i) - 1 -m e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ( P a s o 3 : 10 m g , 0 ,017 m m o l) e n D C M (1 m l) s e le a ñ a d ió D I E A (6 ,08 pl, 0 ,035 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 ,5 h, s e le a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (7 ,38 m g , 0 ,035 m m o l) y s e a g itó d u ra n te la n o c h e . E l s o lv e n te s e e lim in ó a l v a c ío , e l r e s id u o s e d is o lv ió e n m e ta n o l y a g u a y s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o u n a m e z c la d e is ó m e ro s c is /t r a n s . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 3 s H 45 C lN 7 O 5 (M H )+ : m /z = 714.3 ; e n c o n tr a d o 714.2. E je m p lo 169
Á c id o 4 -( 2 -( 2 -( ( 2 , 2 ' - d ¡ c lo r o - 3 ' -( 5 -( N - e t ¡ l - N - m e t ¡ lg l ¡ c ¡ l ) - 5 , 6 - d ¡ h id r o - 4 H - p ¡ r r o lo [ 3 , 4 - d ] o x a z o l - 2 - ¡ l ) -[ 1, 1 ' - b ¡ f e n ¡ l ] - 3 -¡ l ) c a r b a m o ¡ l) - 1 - m e t ¡ l - 1, 4 , 6 , 7 - t e t r a h ¡ d r o - 5 H - ¡ m ¡ d a z o [ 4 , 5 - c ] p ¡ r ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) e t ¡ l ) c ¡ c lo h e x a n o - 1 - c a r b o x í l ¡ c o
Figure imgf000174_0001
Paso 1. 2 -(3 -b ro m o -2 -c lo ro fe n il)-5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l
Figure imgf000174_0002
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 163 , P a s o 1 -6 c o n á c id o 3 -b r o m o -2 -c lo r o b e n z o ic o r e e m p la z a n d o al á c id o 3 -b r o m o -2 -m e t ilb e n z o ic o e n e l P a s o 3. L C - M S c a lc u la d a p a r a C n H g B r C l ^ O (M H )+ : m /z = 299.0 / 301.0 ; e n c o n tr a d o 299.0 /301.0.
Paso 2. 1 -(2 -(3 -b ro m o -2 -c lo ro fe n il)-4 ,6 -d ih id ro -5 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l-5 -il)-2 -c lo ro e ta n -1 -ona
Figure imgf000174_0003
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 163 c o n 2 -( 3 -b ro m o -2 -c lo r o f e n il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l ( P a s o 1 ) r e e m p la z a n d o a l 2 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ]o x a z o l e n e l P a s o 7. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 13 H 1ü B r C l2 N 2 O 2 (M H )+ : m /z = 374.9 /376.9 ; e n c o n tra d o 374.9 /376.9.
Paso 3 : 1 -(2 -(3 -b ro m o -2 -c lo ro fe n il)-4 ,6 -d ih id ro -5 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l-5 -il)-2 -(e til(m e til)a m in o )e ta n -1 -ona
Figure imgf000175_0001
15 m g , 0 ,040 m m o l), N -m e t ile t a n a m in a ( 2 ,358 m g , 0 ,040 m m o l), T E A ( 0 ,017 m l, 0 , 120 m m o l) y N ,N -d im e t ilfo rm a m id a ( 1,0 m l) s e c a le n tó a 60 ° C d u r a n te 2 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y H C l 1 N y s e p u rific ó c o n H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o ( 14 m g , 88 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 16 H 1 s B r C N 3 O 2 (M H )+ : m /z = 398.0 /400.0 ; e n c o n tr a d o 398.0 /400.0.
Paso 4 :2 -((2 ,2 '-d ic lo ro -3 '-(5 -(N -e til-N -m e tilg lic il)-5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l-2 -il)-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -5 -ca rboxila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000175_0002
E n u n v ia l d e m ic r o o n d a s s e c a r g ó 1 -( 2 -( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n il) -4 ,6 -d ih id r o -5 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-5 - i l) -2 -( e t il( m e t il) a m in o ) e t a n o -1 -o n a ( P a s o 3 : 58 m g , 0 , 145 m m o l), 2 -( ( 2 -c lo r o -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 -i l ) f e n il) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 54 , p a s o 3 : 83 m g , 0 ,160 m m o l), ( 1,1 '-b is ( d if e n ilfo s f in o ) fe r r o c e n o ) -d ic lo r o p a la d io ( II) ( 10 ,64 m g , 0 ,015 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io (38 ,5 m g , 0 ,364 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o (2 ,0 m l) y a g u a (0 ,400 m l). L a m e z c la s e p u rg ó c o n N 2 y s e c a le n tó a 100 ° C d u ra n te 3 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o (85 m g , 82 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 35 H 40 C L N 7 O 5 (M H )+ : m /z = 708.2 ; e n c o n tra d o 708 .2.
Paso 5 : N -(2 ,2 '-d ic lo ro -3 '-(5 -(N -e til-N -m e tilg lic il)-5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l-2 -ilo )-[ 1,1 ,-b ife n il]-3 -il)-1 -m etil-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina-2 -carboxam ida
Figure imgf000175_0003
A u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( N -e t il-N -m e t ilg lic il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l - 2 - i l ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 4 : 59 m g , 0 ,083 m m o l) e n D C M (1 m l) s e le a ñ a d ió H C l 4 M e n 1 ,4 -d io x a n o ( 125 pl, 0 ,500 m m o l). L a m e z c la re s u lta n te s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h. E l s o lv e n te s e e lim in ó a l v a c ío . E l p ro d u c to bruto s e u s ó e n el p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 30 H 32 C l2N 7O 3 (M H )+ : m /z = 608.2 ; e n c o n tr a d o 608.2.
Paso 6 : ác ido 4 -(2 -(2 -((2 ,2 ,-d ic lo ro -3 ,-(5 -(N -e til-N -m e tilg lic il)-5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l-2 -il)-[ 1,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb am o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -5 -il)e til)c ic lo h e xa n o -1 -ca rb o x ílico
A u n a m e z c la d e 4 -( 2 -o x o e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo (4 ,5 m g , 0 ,025 m m o l), N -( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( N -e t i l-N -m e t ilg lic i lo ) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-2 - i l) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ( P a s o 5 : 10 m g , 0 ,016 m m o l) e n D C M (1 m l) s e le a ñ a d ió D I E A (5 ,8 p l, 0 ,033 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 ,5 h, s e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (7 ,0 m g , 0 ,033 m m o l) y s e a g itó d u ra n te la n o c h e . D e s p u é s d e e lim in a r e l s o lv e n te a l v a c ío , e l r e s id u o s e d is o lv ió e n m e ta n o l (0 ,5 m l) y s o lu c ió n d e N a O H a c u o s a 1 N (0 ,1 m l, 0 ,100 m m o l) y la m e z c la s e a g itó a 60 ° C d u r a n te 1 h , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r i lo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 39 H 46 G 2 N 7 O 5 (M H )+ : m /z = 762.3 ; e n c o n tr a d o 762.3.
T a b l a 25. L o s c o m p u e s t o s d e la T a b la 25 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el E m l 1 n l m r i l r i r i
Figure imgf000176_0002
E je m p lo 172
Á c id o t r a n s - 4 -( ( 2 -( ( 2 , 2 ' - d ic lo r o - 3 ,-( 5 -( N - e t i l - N - m e t i lg l ic i l ) - 5 , 6 - d ih id r o - 4 H - p ir r o lo [ 3 , 4 - d ] o x a z o l - 2 - i l ) -[ 1, 1,- b i f e n i l ] -3 - i l ) c a r b a m o i l) - 1 -m e t i l - 1, 4 , 6 , 7 - t e t r a h id r o - 5 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id in - 5 i l ) m e t i l ) c ic lo h e x a n o -1 - c a r b o x í l ic o
Figure imgf000176_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 169 c o n t r a n s -4 -f o r m ilc ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo r e e m p la z a n d o a l 4 -( 2 -o x o e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo e n el P a s o 6. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rificó p o r H P L C p re p a ra t iv a . (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 38 H 44 G 2 N 7 O 5 (M H )+ : m /z = 748.3 ; e n c o n tr a d o 748.3. E je m p lo 173
Á c id o 4 -( 2 -( ( 3 ' -( 5 -( N - e t i l - N - m e t i lg l ic i l ) - 5 , 6 - d ih id r o - 4 H - p ir r o lo [ 3 , 4 - d ] o x a z o l - 2 - i l ) - 2 , 2 ' - d im e t i l -[ 1, 1 ' - b if e n i l ] - 3 -i l ) c a r | t a m o i l ) - 1 - m e t i l - 1, 4 , 6 , 7 - t e t r a h i d r o - 5 H - i m i d a z o [ 4 , 5 - c ] p i r i d in - 5 - i l ) - 1 - m e t i lc ic lo h e x a n o - 1 - c a r b o x í l ic o
Figure imgf000177_0001
Paso 1: 2 -((3 ’-(5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l-2 -il)-2 ,2 ’-d im e til-[1 ,V -b ife n il]-3 il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c ]p irid ina -5 -ca rbox ila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000177_0002
S e a g itó a 80 ° C d u r a n te 1 h u n a m e z c la d e 2 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l (E je m p lo 163 , P a s o 6: 135 m g , 0 ,484 m m o l), 1 -m e t il -2 -( ( 2 -m e t i l -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 - t e t r a m e t i l -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 -il) f e n il) c a r b a m o il) -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 24 , P a s o 4 : 240 m g , 0 ,484 m m o l), d ic ic lo h e x il( 2 ',4 ' ,6 ' -t r i is o p r o p ilb if e n il-2 -il) fo s f in a -( 2 ' -a m in o b ife n il-2 -il) ( c lo r o ) p a la d io ( 1 : 1 ) (38 ,1 m g , 0 ,048 m m o l) e h id ra to d e fo sfa to tr ip o tá s ic o (245 m g , 1,064 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o (6 m l) y a g u a (2 m l). L a r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n D C M y a g u a , y la f a s e a c u o s a s e e x tra jo u n a v e z c o n D C M . L a c a p a o r g á n ic a c o m b in a d a s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re N a 2 S O 4 , s e filtró y s e c o n c e n tró . E l p ro d u c to bruto s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 32 H 37 N 6O 4 (M H )+ : m /z = 569.3 ; e n c o n tr a d o 569.3.
Paso 2 : 2 -((3 '-(5 -(2 -c lo ro a ce til)-5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l-2 -il)-2 ,2 '-d im e til-[1 ,r-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -5 -ca rboxila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000177_0003
A u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 3 ' -( 5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-2 - i l) -2 ,2 ' -d im e t il -[ 1,1 -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il- 1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo ( P a s o 1 : 125 m g , 0 ,220 m m o l) e n D C M (1 m l) s e le a ñ a d ió c lo ru ro d e 2 -c lo r o a c e t ilo (21 p l, 0 ,264 m m o l) y N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 115 p l, 0 ,659 m m o l) a 0 ° C . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a y la fa s e a c u o s a s e e x tra jo u n a v e z c o n D C M . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n . E l r e s id u o s e p u rific ó c o n c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a (e lu y e n d o c o n a c e ta to d e etilo al 5 0 % e n h e x a n o s ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o ( 135 m g , 95 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 34 H 38 C lN eO 5 (M H )+ : m /z = 64 5.3 ; e n c o n tr a d o 645.3.
Paso 3 : 2 -((3 '-(5 -(N -e ti¡-N -m e ti¡g ¡ic i¡)--5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro ¡o [3 ,4 -d ]o xa zo ¡-2 -i¡)-2 ,2 '-d im e ti¡-[ 1,1 ,-b ifen i¡]-3 -i¡)ca rbam o i¡)-1 -m e ti¡-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 , -5 -c ]p irid ina --5 -carbox i¡a to de te rc-bu ti¡o
Figure imgf000178_0001
L a m e z c la d e 2 -( ( 3 ' -( 5 -( 2 -c lo r o a c e t il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-2 - i l) -2 ,2 ' -d im e t il -[ 1,1 ’-b ife n il] -3 -il) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 2 : 20 ,0 m g , 0 ,031 m m o l), N -m e t ile t a n a m in a ( 2 ,75 m g , 0 ,047 m m o l), T E A ( 0 ,013 m l, 0 ,093 m m o l) y D M F ( 1,0 m l) s e c a le n tó a 60 ° C d u ra n te 2 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y H C l 1 N (1 m l) y s e p u rific ó c o n H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o c o m o s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a ra C 3 7 H 46 N 7 O 5 (M H )+ : m /z = 668.4 ; e n c o n tr a d o 668.5.
Paso 4 : N -(3 '-(5 -(N -e ti¡-N -m e ti¡g ¡ic i¡)-5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro ¡o [3 ,4 -d ]o xa zo ¡-2 -i¡)-2 ,2 '-d im e ti¡-[1 ,]'-b ife n i¡]-3 -i¡)-1 -m e ti¡-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,-5 -c]p irid ina-2 -carboxam ida
Figure imgf000178_0002
A u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 3 ' -( 5 -( N -e t i l -N -m e t ilg l ic i l) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-2 - i l) -2 ,2 ' -d im e t il -[ 1, 1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo ( P a s o 3 : 18 m g , 0 ,027 m m o l) e n D c M (0 ,5 m l) s e le a ñ a d ió H C l 4 M e n 1,4 -d io x a n o (40 ,4 p l, 0 , 162 m m o l). L a m e z c la r e s u lta n te s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h. S e e lim in ó el s o lv e n te y e l r e s id u o s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n t e s in p u r if ic a c ió n . L C - M S c a lc u la d a p a r a C32H 38N 7O 3 (M H )+ : m /z = 568.3 ; e n c o n tr a d o 568.3.
Paso 5 : ácido 4 -(2 -((3 '-(5 -(N -e ti¡-N -m e ti¡g ¡ic i¡)-5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro ¡o [3 ,4 -d ]o xa zo ¡-2 -i¡)-2 ,2 '-d im e ti¡-[ 1,1 '-b ifen i¡]-3 -i¡)ca rb a m o i¡)-1 -m e ti¡-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro --5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 -i¡) -1 -m e ti¡c ic ¡ohexano-1 -ca rboxí¡ico
A u n a m e z c la d e á c id o 1 -m e t il -4 -o x o c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o ( 4 , 13 m g , 0 ,026 m m o l), N -( 3 ’-( 5 -( N -e t i l -N -m e t ilg lic il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-2 - i l) -2 ,2 ’-d im e t il -[ 1, 1 ’-b if e n il] -3 - i l) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ( P a s o 4 : 10 m g , 0 ,018 m m o l) e n D C M (1 m l) s e le a ñ a d ió D I E A ( 6 ,15 p l, 0 ,035 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 , 5 h , s e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 7 ,5 m g , 0 ,035 m m o l) y s e a g itó d u ra n te la n o c h e . D e s p u é s d e e lim in a r e l s o lv e n te al v a c ío , e l r e s id u o s e d is o lv ió e n m e ta n o l y H C l 1 N y s e p u rific ó c o n H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r i lo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o u n a m e z c la d e is ó m e r o s c is /t r a n s . L C - M S c a lc u la d a p a r a C40H 50N 7O 5 (M H )+ : m /z = 708.4 ; e n c o n tr a d o 708.4.
E je m p lo 174
Á c id o 4 -( 2 -( ( 2 , 2 ,- d i c l o r o - 3 ,-( 5 -( 3 -( e t i l ( m e t i l ) a m in o ) p r o p a n o i l ) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 , 4 - d ] o x a z o l -2 - i l ) -[ 1, 1 ' -b i f e n i l ] - 3 - i l ) c a r b a m o il ) - 1 - m e t i l - 1, 4 , 6 , 7 - t e t r a h i d r o - 5 H - i m i d a z o [ 4 , 5 - c ] p i r id i n - 5 - i l ) - 1 - m e t i l e y e lo h e x a n o - 1 -c a r b o x í l ic o
Paso 1:
Figure imgf000179_0001
o il)-1 -m e til-1,4,6,7-te tra h id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c ]p irid ina -5 -ca rbox ila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000179_0002
s e a g itó a 105 ° C e n a tm ó s fe ra d e n itró g e n o d u ra n te 1 h o ra u n a m e z c la d e 2 -( 3 -b r o m o -2 -c lo r o f e n il) -5 ,6 -d ih id ro -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ]o x a z o l (E je m p lo 169 , P a s o 1 : 235 m g , 0 ,785 m m o l), 2 -( ( 2 -c lo r o -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l - 1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) f e n il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo (E je m p lo 54 , p a s o 3 : 405 m g , 0 ,785 m m o l), a d u c to d e d ic lo r o [ 1, 1 ’-b is ( d ife n ilfo s f in o )fe rr o c e n o ] p a la d io (II) d ic lo r o m e t a n o (64 ,1 m g , 0 ,078 m m o l) y c a r b o n a to d e s o d io ( 166 m g , 1,569 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o (6 m l) y a g u a (2 m l). L a r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n D C M y a g u a , la c a p a a c u o s a s e e x tra jo u n a v e z c o n D C M . L a c a p a o r g á n ic a c o m b in a d a s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n t r a r o n . E l bruto s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 30 H 3 1 C l 2 N 6O 4 (M H )+ : m /z = 609.2 ; e n c o n tr a d o 609.2.
Paso 2 :2 -((2 ,2 ,-d ic lo ro -3 ,-(5 -(3 -c lo ro p ro p a n o il)-5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro lo [3 ,4 -d ]o xa zo l-2 -ilo )-[ 1,1 ’-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid in -5 -ca rboxila to de te rc-bu tilo
Figure imgf000179_0003
A u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-2 - i l) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 1 : 245 m g , 0 ,402 m m o l) e n D C M (2 m l) s e le a ñ a d ió c lo ru ro d e 3 -c lo r o p r o p a n o ilo ( 61,2 m g , 0 ,482 m m o l) y D I E A ( 210 p l, 1,206 m m o l) a 0 ° C . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h. L a r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a y la f a s e a c u o s a s e e x tra jo u n a v e z c o n D C M . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n . E l r e s id u o s e p u rific ó c o n c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a (e lu y e n d o c o n a c e ta to d e etilo al 70 % e n h e x a n o s ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o ( 105 m g , 37 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C33H 34 C l3N eO 5 (M H )+ : m /z = 699.2 ; e n c o n tr a d o 699.2.
Paso 3 : 2 -((2 ,2 '-d ic ¡o ro -3 '-(5 -(3 -(e ti¡(m e ti¡)a m in o )p ro p a n o i¡)-5 ,6 -d ih id ro -4 H -p irro ¡o [3 ,4 -d ]o xa zo ¡-2 -¡¡)-[ 1,1 ,-b ife n i¡]-3 -i¡)ca rb a m o i¡)-1 -m e ti¡-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c ]p irid ina -5 -ca rbox i¡a to de te rc-buti¡o
Figure imgf000180_0001
L a m e z c la d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( 3 -c lo r o p r o p a n o il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-2 - i lo ) -[ 1,1 ’-b ife n il] -3 -il) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 2 : 50 ,0 m g , 0 ,071 m m o l), N -m e t ile t a n a m in a ( 6 ,33 m g , 0 , 107 m m o l), T E A (0 ,030 m l, 0 , 214 m m o l) e n D M F ( 1,0 m l) s e c a le n tó a 60 ° C d u ra n te 2 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y H C l 1 N , lu e g o s e p u rific ó c o n H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 36 H 42 C l2N 7O s (M H )+ : m /z = 722.3 ; e n c o n tr a d o 722.3.
Paso 4 : N -(2 ,2 '-d ic ¡o ro -3 '-(5 -(3 -(e ti¡(m e ti¡)am ino )p ropano i¡)-5 ,6 -d ih id ro -4H -p irro ¡o [3 ,4 -d ]oxazo ¡-2 -i¡)-[1 ,1 '-b ifen i¡]-3 -i¡)-1 -m eti¡-4 ,5 ,6 ,7 -te trah id ro -1H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -2 -ca rboxam ida
Figure imgf000180_0002
A u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 '-d ic lo r o -3 ' -( 5 -( 3 -( e t i l( m e t il) a m in o ) p r o p a n o il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-2 -i l ) -[ 1, 1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u tilo ( P a s o 3 : 20 m g , 0 ,028 m m o l) e n D C M ( 1,0 m l) s e le a ñ a d ió á c id o tr if lu o ro a c é t ic o ( 0 ,021 m l, 0 ,277 m m o l). L a m e z c la re s u lta n te s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h. E l s o lv e n te s e e lim in ó al v a c ío . E l p ro d u c to b ru to s e u s ó e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 31H 34 C l2 N 7 O 3 (M H )+ : m /z = 622.2 ; e n c o n tr a d o 622.2.
Paso 5 : ácido 4 -(2 -((2 ,2 '-d ic ¡o ro -3 '-(5 -(3 -(e ti¡(m e ti¡)am ino )p ropano i¡)-5 ,6 -d ih id ro -4H -p irro ¡o [3 ,4 - d ]o xa zo ¡-2 -i¡)-[ 1,1 '-b ife n i¡]-3 -i¡)ca rb a m o i¡)-1 -m eti¡- 1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -5 -i¡)-1 -m eti¡c ic¡ohexano-1-carboxí¡ico
A u n a m e z c la d e á c id o 1 -m e t il -4 -o x o c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o (3 ,8 m g , 0 ,024 m m o l), N -( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( 3 -( e t il( m e t il) a m in o ) p r o p a n o ilo ) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-2 - il) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ( P a s o 4 : 10 m g , 0 ,016 m m o l) e n D C M (1 m l) s e le a ñ a d ió D I E A (5 ,6 p l, 0 ,032 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 , 5 h , s e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (7 ,0 m g , 0 ,032 m m o l) y s e a g itó d u ra n te la n o c h e . D e s p u é s d e e lim in a r e l s o lv e n te al v a c ío , e l r e s id u o s e d is o lv ió e n m e ta n o l y H C l 1 N y s e p u rific ó c o n H P L C p re p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o u n a m e z c la d e is ó m e r o s c is /t r a n s . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 39 H 46 C L N 7 O 5 (M H )+ : m /z = 762.3 ; e n c o n tr a d o 762.3.
E je m p lo 175
Á c id o 4 -( 2 -( ( 2 ' - c lo r o - 3 ' -( 1, 5 - d im e t i l - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h id r o - 1 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id in a - 2 - c a r b o x a m id o ) - 2 - m e t i l -[ 1,1 b i f e n i l ] - 3 - i l ) c a r b a m o il ) - 1 - m e t i l - 1, 4 , 6 , 7 - t e t r a h id r o - 5 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id in - 5 - i l ) a d a m a n t a n o - 1 - c a r b o x í l ic o
Figure imgf000181_0001
E s t e c o m p u e s t o s e p re p a ró u s a n d o p ro c e d im ie n to s s im ila r e s a lo s d e s c r it o s p a r a e l E je m p lo 104 c o n á c id o 4 -o x o a d a m a n t a n o -1 -c a r b o x íl ic o r e e m p la z a n d o al á c id o 1 -e t i l -4 -o x o c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e p u rificó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r d o s p ro d u c to s d e s e a d o s c o m o la s a l d e T F A :
C o m p u e s t o 175 - 1 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) tr = 0.93 m in , L C M S c a lc u la d a p a r a C 41H 48 C lN 8 O 4 (M H )+ : m /z = 751.3 ; e n c o n tr a d o : 751.3 ;
C o m p u e s t o 175 - 2 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) tr = 0.98 m in , L C M S c a lc u la d a p a r a C 41H 48 C lN 8 O 4 (M H )+ : m /z = 751.3 ; e n c o n tr a d o : 751.3 ;
E je m p lo 176
Á c id o 4 -( ( 2 -( 2 , 2 ' - d ic lo r o - 3 ' -( 5 - e t i l - 1 - m e t i l - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h id r o - 1 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id in a - 2 - c a r b o x a m id o ) b if e n i l - 3 -i l c a r b a m o i l ) - 1 - m e t i l - 6 , 7 - d i h id r o - 1 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id in - 5 ( 4 H ) - i l ) m e t i l ) b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o - 1 - c a r b o x í l ic o
Figure imgf000181_0002
Paso 1: 2 -((2 ,2 ,-d ic lo ro -3 ,-(5 -((4 -(m e tox ica rb o n il)b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n -1 -il)m e til)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-[1 ,1 '-b ife n il]-3 -il)ca rb a m o il)-1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te tra h id ro -5 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p iríd in -5-carboxila to de te rc-b u tilo
Figure imgf000181_0003
S e a ñ a d ió 4 -f o r m ilb ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m etilo (E je m p lo 84 , P a s o 1 : 53 ,6 m g , 0 ,294 m m o l) a u n a m e z c la d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' - ( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 - 1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e m e tilo (E je m p lo 60 , P a s o 1 : 100 m g , 0 , 147 m m o l) y tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (94 m g , 0 ,441 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o ( 1, 5 m l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u rificó m e d ia n te c r o m a t o g r a f ía u lt r a rr á p id a e n u n a c o lu m n a d e g e l d e s íl ic e e lu y e n d o c o n m e ta n o l al 10 % e n d ic lo r o m e t a n o p a r a p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 43H 51C l2N 8 O 6 (M H )+ : m /z = 845.3 ; e n c o n tr a d o 845.4
Paso 2 : ácido 4 -((2 -(2 ,2 ,-d ic io ro -3 ,-(5 -e tii-1 -m e tü -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina -2 -ca rboxam ido )b ifen ii-3 -H carbam oil)-1 -m e tii-6 ,7 -d ih id ro -1 H -im idazo[4 , -5 -c ]p irid in -5 (4 H )-ii)m e tii)b ic ic io [2.2.1 ]h e p ta n o -1 -ca rb o x íiico
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( ( 4 -( m e t o x ic a r b o n il) b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -1 -il)m e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1, 1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il-1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo ( P a s o 1 : 20 m g , 0 ,024 m m o l) e n á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,05 m l) y d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 16 ,5 p l, 0 ,095 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 15 ,0 m g , 0 ,071 m m o l) y a c e t a ld e h íd o ( 2 ,1 m g , 0 ,047 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y s e trató c o n h id ró x id o d e litio , m o n o h id ra to (5 ,0 m g , 0 , 118 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4 O H ) p a r a d a r el p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C39H 45Cl2N 8O 4 (M H )+ : m /z = 759.3 ; e n c o n tr a d o 759.4
T a b l a 26. L o s c o m p u e s t o s d e la T a b la 26 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el E m l 1 n l m r i l r i r i
Figure imgf000182_0001
E je m p lo 180
Á c id o 4 -( ( 2 -( 2 , 2 ' - d ic lo r o - 3 ' -( 5 -( 2 - h id r o x ie t i l ) - 1 - m e t i l - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h id r o - 1 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id in a - 2 -c a r b o x a m id o ) b if e n i l - 3 - i l c a r b a m o il ) - 1 - m e t i l - 6 , 7 - d ih id r o - 1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) - i l ) m e t i l ) b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o - 1 - c a r b o x í l ic o
Figure imgf000183_0001
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 30 m in u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( ( 4 -( m e t o x ic a r b o n il) b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -1 -il)m e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1, 1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t i l - 1,4 , 6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 176 , P a s o 1 : 20 m g , 0 ,024 m m o l) e n d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,1 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d i is o p ro p ile t ila m in a ( 0 ,017 m l, 0 ,095 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 15 ,0 m g , 0 ,071 m m o l) y 2 -( ( t e r c -b u t ild im e t ils ilil) o x i)a c e ta ld e h íd o (8 ,2 m g , 0 ,047 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h o r a s , la r e a c c ió n s e in a c t iv ó c o n s o lu c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e t a n o . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtra ro n y s e c o n c e n tr a ro n a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e trató c o n H C l 4 N e n 1 ,4 -d io x a n o ( 0 , 177 m l, 0 ,709 m m o l) a 30 ° C d u ra n te 1 h y lu e g o s e e v a p o ró e l s o lv e n te . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) y lu e g o s e trató c o n h id ró x id o d e litio, m o n o h id ra to (9 ,9 m g , 0 ,236 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 30 ° C d u ra n te 3 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4O H ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C39 H 45Cl2N 8O 5 (M H )+ : m /z = 775.3 ; e n c o n tr a d o 775.4.
T a b l a 27. L o s c o m p u e s t o s d e la T a b la 27 s e p re p a ra r o n d e a c u e r d o c o n lo s p ro to c o lo s d e s ín t e s is e x p u e s t o s e n el E m l 1 n l m r i l r i r i
Figure imgf000183_0002
E je m p lo 183
Á c id o 4 -( ( 2 -( 2 , 2 ' - d ic lo r o - 3 ' -( 5 -( 4 - h id r o x ic ic lo h e x i l ) - 1 - m e t i l - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h id r o - 1 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id in a - 2 -c a r b o x a m id o ) b if e n i l - 3 - i l c a r b a m o il ) - 1 - m e t i l - 6 , 7 - d ih id r o - 1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) -i l ) m e t i l ) b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o - 1 - c a r b o x í l ic o
Figure imgf000184_0001
Paso 1: 4 -((2 -((2 ,2 ’-d ic lo ro -3 ’-(5 -(4 -h id ro x ic ic lo h e x il)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ],5 -c ]p irid in a -2 -ca rboxam ido )-[ 1,1 '-b ifen iÍ]-3 -il)carbam oil)~ 1 -m e til-1 ,4 ,6 ,7 -te trah id ro -5H -im idazo [4 ,5 -c]p irid in -5 -il)m e til)b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -1 -ca rboxila to de m etilo
Figure imgf000184_0002
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h u n a s o lu c ió n d e 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( ( 4 -( m e t o x ic a r b o n il) b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -1 -il)m e t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1, 1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 -c a r b o x ila t o d e te rc -b u t ilo (E je m p lo 176 , P a s o 1 : 20 m g , 0 ,024 m m o l) e n á c id o tr if lu o ro a c é t ic o (0 ,05 m l) y d ic lo r o m e t a n o (0 ,1 m l). L a m e z c la s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n d ic lo r o m e t a n o ( 0 ,24 m l) y s e trató s e c u e n c ia lm e n t e c o n N ,N -d i is o p ro p ile t ila m in a ( 16 ,5 p l, 0 ,095 m m o l), tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 15 ,0 m g , 0 ,071 m m o l) y 4 -h id r o x ic ic lo h e x a n -1 -o n a (5 ,4 m g , 0 ,047 m m o l). D e s p u é s d e a g it a r la a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 2 h, la m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4O H ) p a r a d a r d o s p ro d u c to s d e s e a d o s ( is ó m e r o s c is /t r a n s ) :
P ic o 1 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4 O H ) tr = 1.81 m in , L C M S c a lc u la d a p a r a C44H 53Cl2N 8O 5 (M H )+ : m /z = 843.4 ; E n c o n tr a d o : 843.4 ;
P ic o 2 : t ie m p o d e re te n c ió n e n L C - M S a n a lít ic a (p H = 10 , a c e to n itr ilo /a g u a N H 4 O H ) tr = 1.84 m in , L C M S c a lc u la d a p a r a C44H 53Cl2N 8O 5 (M H )+ : m /z = 843.4 ; E n c o n tr a d o : 843.4.
Paso 2 : ácido 4 -((2 -(2 ,2 '-d ic lo ro -3 '-(5 -(4 -h id ro x ic ic lo h e x il)-1 -m e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )b ife n il-3 -ilca rb a m o il)-1 -m e til-6 ,7 -d ih id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in -5 (4 H )-il)m e til)b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n o -1 -ca rboxílico
S e tra ta ro n e l p ic o 1 y e l p ic o d e 2 4 -( ( 2 -( ( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( 4 -h id r o x ic ic lo h e x il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -5 - i l) m e t il) b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -1 -c a r b o x ila t o d e m e tilo (5 m g , 5 ,93 p m o l) d e l P a s o 1, r e s p e c t iv a m e n t e c o n h id ró x id o d e litio , m o n o h id ra to ( 1, 3 m g , 0 ,030 m m o l) e n T H F /M e O H / a g u a (0 ,2 m l/0 ,2 m l/0 ,1 m l) a 30 ° C d u r a n te 3 h. L a s r e a c c io n e s s e p u r if ic a ro n m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 10 , a c e t o n it r i lo /a g u a T F A ) p a r a d a r lo s p ro d u c to s d e s e a d o s .
C o m p u e s t o 183 - 1 (del P a s o 1, p ic o 1 ) : L C - M S c a lc u la d a p a r a C 43 H 5 1 G 2 N 8O 5 (M H )+ : m /z = 829.3 ; e n c o n tr a d o : 829.4.
C o m p u e s t o 183 - 2 (d e l P a s o 1, p ic o 2 ) : : L C - M S c a lc u la d a p a r a C 43 H 5 1 C I 2 N 8 O 5 (M H )+ : m /z = 829.3 ; e n c o n tr a d o : 829.4.
E je m p lo d e r e f e r e n c ia 184
2 -( 2 -( 3 -( 2 ,3 - d ¡h ¡d r o b e n z o [ b ] [ 1, 4 ] d ¡o x ¡n -6 - ¡ l ) - 2 - m e t ¡ l f e n ¡ l ) -6 -( ( ( 2 - h ¡ d r o x ¡e t ¡ l ) a m ¡n o ) m e t ¡ l ) -[ 1, 2 , 4 ] t r ¡a z o lo [ 1,5 -a ] p ir id in - 8 - i l ) a c e t o n it r i lo
Figure imgf000185_0001
Paso 1: 6 -(3 -b rom o-2 -m etilfen il)-2 ,3 -d ih id robenzo [b ][1 ,4 ]d iox ina
S e a g itó
Figure imgf000185_0002
d io x a b o r o la n o (2 ,00 g , 7 ,63 m m o l), 1 -b r o m o -3 -y o d o -2 -m e t ilb e n c e n o ( 2 ,72 g , 9 ,16 m m o l), c o m p le jo d e d ic lo ru ro d e 1,1 ' -b is ( d ife n ilfo s f in o ) f e r r o c e n o -p a la d io ( II) d ic lo r o m e t a n o (0 ,62 g , 0 ,76 m m o l) y fo sfa to d e p o ta s io , t r ib á s ic o (4 ,54 g, 21, 4 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o ( 34 ,7 m l) /a g u a ( 3 ,47 m l). E l p ro d u c to b ruto s e d ilu y ó c o n D C M , s e s e c ó y s e filtró. S e c o n c e n tr ó e l f iltra d o . E l re s id u o s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía ( E t O A c a l 4 - 10 % / H e x ) s o b re g e l d e s í l ic e p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 15 H u B r O 2 (M H )+ : m /z = 305.0 ; e n c o n tr a d o 304.9.
Paso 2 : 6 -[2 -m e til-3 -(4 ,4 ,5 ,-5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io xa b o ro la n -2 -il)fe n il]-2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n zod io x in a
Figure imgf000185_0003
S e c a r g ó c o n n itró g e n o u n a m e z c la d e 6 -(3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) -2 ,3 -d ih id r o b e n z o [ b ] [ 1,4 ] d io x in a ( 2 ,3 g , 7 ,6 m m o l), b is (p in a c o la t o )d ib o ro ( P a s o 1 : 2 ,7 g , 10 ,7 m m o l), a d u c to d e d ic lo r o [ 1,1 ' -b is ( d if e n ilfo s f in o ) fe r r o c e n o ] p a la d io (II) d ic lo r o m e t a n o (0 ,62 g , 0 ,76 m m o l) y a c e ta to d e p o ta s io ( 2 ,1 g , 21, 4 m m o l) y s e a g itó a 110 ° C d u r a n te 1 h. El p ro d u c to bruto s e d ilu y ó c o n D C M y lu e g o s e filtró a t r a v é s d e C e lit e . S e c o n c e n tr ó e l filtra d o . E l r e s id u o s e p u rificó p o r c r o m a t o g r a f ía ( 1 - 8 % d e E t o A c /H e x ) s o b re g e l d e s íl ic e p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o ( 2 ,36 g , 88 % d e re n d im ie n to ). L C - M S c a lc u la d a p a r a C 2 1 H 26 B O 4 (M H )+ : m /z = 353.2 ; e n c o n tr a d o 353.2.
Paso 3 : {8 -c lo ro -2 -[3 -(2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n zo d io x in -6 -il)-2 -m e tilfe n il][1 ,2 ,4 ]tria zo lo [1 ,5 -a ] p irid in -6 -il}m e ta n o l
Figure imgf000185_0004
S e a g itó u n a m e z c la d e ( 2 -b r o m o -8 -c lo r o [ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ] p ir id in -6 -il) m e t a n o l ( p r e p a r a d a d e a c u e r d o c o n lo s p ro c e d im ie n to s d e la P u b lic a c ió n d e E s t a d o s U n id o s N ° 2017 / 0107216 : 339 m g , 1, 29 m m o l), 6 -[ 2 -m e t il-3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il - 1,3 ,2 -d io x a b o r la n -2 - i l) f e n il] -2 ,3 -d ih id r o -1,4 -b e n z o d io x in a ( P a s o 2 : 501 m g , 1, 42 m m o l), K 3 P O 4 (494 m g , 2 ,33 m m o l) y [ 1,1 '-B is (d ife n ilf o s f in o ) fe r ro c e n o ]d ic lo r o p a la d io (N ), c o m p le jo c o n d ic lo r o m e t a n o ( 1 : 1 ) ( 100 m g , 0 , 13 m m o l) e n 1 ,4 -d io x a n o /a g u a y s e c a le n tó a 100 ° C d u r a n te 2 h. E l p ro d u c to b ru to s e s e c ó , s e filtró y s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e p u rificó p o r c r o m a t o g r a f ía ( 50 - 90 % d e E t O A c /H e x ) s o b re g e l d e s íl ic e p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o (335 m g , 64 % d e re n d im ie n to ). L C - M S c a lc u la d a p a r a C 22 H 19 C lN 3 O 3 (M H )+ : m /z = 408.1 ; e n c o n tr a d o 408.1.
Paso 4 :8 -c lo ro -2 -[3 -(2 ,3 -d ih id ro - 1 ,4 -b e n zo d io x in -6 -il)-2 -m e tilfe n il][1 ,2 ,4 ]tria zo lo [ 1 ,5-a ]p irid ina -6 -carba ldeh ído
Figure imgf000186_0001
S e a ñ a d ió p e ry o d in a n o d e D e s s -M a r t in ( 627 m g , 1,48 m m o l) a la s o lu c ió n d e { 8 -c lo r o -2 -[ 3 -( 2 ,3 -d ih id r o -1,4 -b e n z o d io x in -6 -il) -2 -m e t ilf e n il] [ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ] p ir id in -6 - il} m e t a n o l ( P a s o 3 : 335 m g , 0 ,82 m m o l) e n c lo ru ro d e m e tile n o . L a m e z c la s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h. L a m e z c la s e in a c t iv ó c o n b is u lfito d e s o d io a c u o s o , y s e e x tra jo c o n D C M . L o s e x tra c to s c o m b in a d o s s e s e c a r o n s o b re N a 2 S O 4 , s e filtraro n y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s id u o s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía ( 15 - 30 % d e E t O A c /H e x ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o ( 114 m g , re n d im ie n to d e l 34 % ) . L C - M s c a lc u la d a p a r a C 2 2 H 17 C Í N 3 O 3 (M H )+ : m /z = 406.1 ; e n c o n tr a d o 406.1.
Paso 5 : 2 -[({8 -c lo ro -2 -[3 -(2 ,3 -d ih id ro - 1 ,4 -b e n zo d io x in -6 -il)-2 -m e tilfe n il][1 ,2 ,4 ]tria zo lo [ 1 ,5 -a ]p irid in -6 -il)m e til)a m in o ]e ta n o l
Figure imgf000186_0002
S e a ñ a d ió e t a n o la m in a ( 15 m g , 0 ,25 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e 8 -c lo r o -2 -[ 3 -( 2 ,3 -d ih id r o -1,4 -b e n z o d io x in -6 - i l) -2 -m e t ilf e n il] [ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ] p ir id in a -6 -c a r b a ld e h íd o ( P a s o 4 : 34 m g , 0 ,084 m m o l) e n N ,N -d im e t ilfo rm a m id a , s e g u id o d e á c id o tr if lu o ro a c é tic o (0 ,25 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 10 m in . L u e g o s e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (62 m g , 0 ,29 m m o l) e n d o s p o r c io n e s . L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te la n o c h e . E l p ro d u cto bruto s e d ilu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n E t O A c . L a f a s e o r g á n ic a s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía s o b re g e l d e s í l ic e p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o (31 m g , 8 2 % d e re n d im ie n to ). L C - M S c a lc u la d a p a r a C 24 H 24 G N 4 O 3 (M H )+ : m /z = 451.2 ; e n c o n tr a d o 451.1.
Paso 6 : 2 -(2 -(3 -(2 ,3 -d ih id ro b e nzo [b ][1 ,4 ]d io x in -6 -il)-2 -m e tilfe n il)-6 -(((2 -h id ro x ie til)a m in o )m e til)-[1 ,2 ,4 ]tria zo lo [1 ,5 -a ]p irid in -8 -il)a ce to n itrilo
S e a ñ a d ió ( 2 '-a m in o b if e n il-2 -il) (c lo ro )[ d ic ic lo h e x il(2 ',4 ',6 '-t r iis o p r o p ilb ife n il-2 - il) f o s fo r a n ilid e n ] p a la d io (3 ,4 m g , 0 ,0043 m m o l) a la m e z c la d e 2 -[ ( { 8 -c lo r o -2 -[ 3 -( 2 ,3 -d ih id r o -1,4 -b e n z o d io x in -6 - i l) -2 -m e t ilf e n il] [ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ]p ir id in -6 -il}m e til)a m in o ]e t a n o l ( P a s o 5 : 10 m g , 0 ,02 m m o l), 4 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r o la n -2 - il) is o x a z o l (7 ,6 m g , 0 ,039 m m o l) y fo sfa to d e p o ta s io ( 14 m g , 0 ,065 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o /a g u a . L a m e z c la s e a g itó a 100 ° C d u ra n te 1 h. E l p ro d u c to bruto s e d ilu y ó c o n M e O H y s e filtró a t r a v é s d e C e lit e . E l filtra d o s e p u rific ó c o n H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e t o n it r ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C26H 26N 5O 3 (M H )+ : m /z = 456.2 ; e n c o n tr a d o 456.2.
E je m p lo d e r e f e r e n c ia 185
Á c id o ( R ) -1 -( ( 7 - c lo r o - 2 -( 2 ' - c ia n o - 3 ' -( 1, 5 - d im e t i l - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h id r o - 1 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id in a - 2 - c a r b o x a m id o ) - 2 -m e t ilb i f e n i l - 3 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) p i r r o l id in - 3 - c a r b o x íl ic o
Figure imgf000187_0001
Paso 1: N -(3 '-(7 -c lo ro -5 -(h id ro x im e til)b e n zo [d ]o xa zo l-2 -il)-2 -c ia n o -2 '-m e til-[ 1,1 ,-b ife n il]-3 -il)-1 ,5 -d im e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina-2 -carboxam ida
E s t e c o m p u e s t o c o n 2 -a m in o -6 -b r o m o b e n z
Figure imgf000187_0002
C 31H 28 C lN 6 O 3 (M H )+ : m /z = 567.2 ; e n c o n tr a d o 567.2.
Paso 2 : N -(3 '-(7 -c lo ro -5 -fo rm ilb e n zo [d ]o xa zo l-2 -il)-2 -c ia n o -2 '-m e til-[ 1,1 ’-b ife n il]-3 -il)- 1 ,5 -d im e til-4 ,5 ,6 ,7 -te trah id ro -1H -im idazo [4 ,5 -c]p irid ina-2 -ca rboxam ida
Figure imgf000187_0003
A u n a s o lu c ió n a g it a d a d e N -( 3 ' -( 7 -c lo r o -5 -( h id r o x im e t il) b e n z o [ d ] o x a z o l-2 - i l) -2 -c ia n o -2 ' -m e t il -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 -i l ) - 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a (76 m g , 0 , 13 m m o l) e n D C M (3 ,0 m l) s e le a ñ a d ió b ic a r b o n a t o d e s o d io ( 113 m g , 1, 34 m m o l) y p e ry o d in a n o d e D e s s -M a r t in (85 m g , 0 ,2 m m o l). L a m e z c la re s u lta n te s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h o r a s y lu e g o s e filtró. E l filtra d o s e c o n c e n tró a p re s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e u s ó e n el p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C M S c a lc u la d a p a r a C 31H 26 C lN 6 O 3 (M H )+ : m /z = 565.2 ; e n c o n tr a d o 565.1.
Paso 3 : ác ido (R )-1 -((7 -c lo ro -2 -(2 '-c ia n o -3 '-(1 ,5 -d im e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -im id a zo [4 ,5 -c ]p irid in a -2 -ca rb o xa m id o )-2 -m e tilb ife n il-3 -il)b e n zo [d ]o xa zo l-5 -il)m e til)p irro lid in -3 -ca rb o x ílico
A u n a s o lu c ió n d e N -( 3 ' -( 7 -c lo r o -5 -f o r m ilb e n z o [ d ] o x a z o l-2 - i l) -2 -c ia n o -2 ' -m e t il -[ 1,1 ’-b if e n il] -3 - i l) -1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ( 10 m g , 0 ,018 m m o l) e n D C M (1 m l) s e le a ñ a d ió á c id o ( R ) -p ir r o lid in a -3 -c a r b o x íl ic o ( 10 m g , 0 ,087 m m o l) y D I E A (0 ,025 m l, 0 , 142 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 1 h o r a y lu e g o s e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 11, 25 m g , 0 ,053 m m o l). L a m e z c la re s u lta n te s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te la n o c h e y lu e g o s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n M e O H y lu e g o s e p u rific ó m e d ia n te H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C M S c a lc u la d a p a r a C 36 H 35 C lN 7O 4 (M H )+ : m /z = 664.2 ; e n c o n tr a d o 664.2.
Ejemplo de referencia 186
Ácido (fí)-1-((8-cloro-2-(3'-(3-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000188_0001
Paso 1: ({[3 -c lo ro -5 -(h id ro x im e til)p irid in a -2 -il]a m in o }ca rb o n o tio il)ca rb a m a to de e tilo
Figure imgf000188_0002
A u n a s o lu c ió n d e ( 6 -a m in o -5 -c lo r o p ir id in -3 - il) m e t a n o l (649 m g , 4 ,09 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o ( 26 ,5 m l) s e le a ñ a d ió is o t io c ia n a to d e e to x ic a rb o n ilo (0 ,694 m l, 6 , 14 m m o l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 50 ° C d u r a n te 2 h. E l p ro d u c to b ruto s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e u s ó d ire c ta m e n t e p a r a e l p a s o s ig u ie n te . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 10 H 13 C lN 3 O 3 S (M H )+ : m /z = 290.0 ; e n c o n tr a d o : 290.0.
Paso 2 : (2 -a m in o -8 -c lo ro [1 ,2 ,4 ]tria zo lo [1 ,5 -a ]p irid in -6 -il)m e ta n o l
Figure imgf000188_0003
S e a ñ a d ió c lo rh id ra to d e h id r o x ila m in a (0 ,566 g, 8 , 14 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e ({ [3 -c lo r o -5 -(h id ro x im e t il)p ir id in a -2 -il]a m in o }c a r b o n o t io il) c a rb a m a to d e e tilo ( 1, 18 g , 4 ,07 m m o l) e n m e ta n o l ( 15 m l, 370 m m o l)/e ta n o l ( 15 m l, 260 m m o l), s e g u id o d e N ,N -d iis o p r o p ile t ila m in a ( 1, 42 m l, 8 , 14 m m o l). L u e g o , la m e z c la d e la r e a c c ió n s e a g itó a 50 ° C d u ra n te 3 h. E l p ro d u c to bruto s e e n frió . E l p re c ip ita d o s e filtró p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o ( 728 m g , 90 % d e re n d im ie n to , d o s p a s o s ) . . L C - M S c a lc u la d a p a r a C y H s C l ^ O (M H )+ : m /z = 199.0 ; e n c o n tr a d o : 199.0.
Paso 3 : (2 -b ro m o -8 -c lo ro [1 ,2 ,4 ]tría zo lo [1 ,5 -a ]p iríd in -6 -il)m e ta n o l
Figure imgf000188_0004
S e a ñ a d ió nitrito d e te rc -b u tilo ( 0 ,728 m l, 6 , 12 m m o l) a u n a s u s p e n s ió n d e ( 2 -a m in o -8 -c lo r o [ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ] p ir id in -6 - il) m e t a n o l ( 0 ,811 g , 4 ,08 m m o l) y b ro m u ro d e c o b r e (II) ( 1, 37 g, 6 , 12 m m o l) e n a c e to n itr ilo ( 19 ,1 m l, 365 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n D C M y s e la v ó c o n a g u a . L a f a s e o r g á n ic a s e s e c ó , filtró y c o n c e n tr ó h a s t a c a s i la s e q u e d a d . E l r e s id u o s e filtró p a r a d a r e l p ro d u c to p u ro . E l filtra d o ta m b ié n c o n t e n ía a lg o d e p ro d u c to y s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía s o b re g e l d e s í l ic e p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o (c o m b in a d o , 1,06 g , 99 % d e re n d im ie n to ). L C - M S c a lc u la d a p a r a C 7 H 6 B rC lN 3 O (M H )+ : m /z = 261.9 / 263.9 ; e n c o n tr a d o : 261.9 /263.9.
Paso 4 : (2 -(3 -b ro m o -2 -m e tilfe n il)-8 -c lo ro -[1 ,2 ,4 ]tria zo lo [1 ,5 -a ]p irid in -6 -il)m e ta n o l
Figure imgf000189_0001
S e a g itó a 90 ° C d u ra n te 1 h u n a m e z c la d e 2 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) -4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il-1,3 ,2 -d io x a b o r o la n o ( 727 m g , 2 ,448 m m o l), ( 2 -b r o m o -8 -c lo r o -[ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ] p ir id in -6 -i l) m e t a n o l ( 612 m g , 2 , 332 m m o l), P d ( P P h 3 ) 4 (5 39 m g , 0 ,466 m m o l) y fo sfa to d e p o ta s io , t r ib á s ic o (990 m g , 4 ,66 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o ( 11, 1 m l) /a g u a (555 |ul). E l p ro d u c to b ruto s e d ilu y ó c o n D C M , s e s e c ó , s e filtró y s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e p u rificó p o r c r o m a t o g r a f ía s o b re g e l d e s í l ic e p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o ( 516 m g , 63 % d e re n d im ie n to ). L C - M S c a lc u la d a p a r a C u H 12 B r C lN 3 O (M H )+ : m /z = 352.0 ; e n c o n tr a d o : 352.1.
Paso 5 : (8 -c lo ro -2 -(2 -m e til-3 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io xa b o rla n -2 -il)fe n il)-[1 ,2 ,4 ]tría zo lo [1 ,-5 -a ]p iríd in -6 -il)m e ta n o l
Figure imgf000189_0002
S e c a r g ó c o n n itró g e n o u n a m e z c la d e ( 2 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) -8 -c lo r o -[ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ] p ir id in -6 -il)m e ta n o l (0 ,300 g , 0 ,851 m m o l), b is (p in a c o la t o )d ib o ro ( 0 ,259 g , 1, 021 m m o l), a d u c to d e d ic lo r o [ 1,1 '-b is (d ife n ilfo s f in o )fe r r o c e n o ]p a la d io (II) d ic lo ro m e t a n o (0 ,069 g , 0 ,085 m m o l) y a c e ta to d e p o ta s io (0 ,209 g , 2 , 127 m m o l) e n 1,4 -d io x a n o (5 m l) y s e a g itó a 110 ° C d u ra n te 2 h. E l p ro d u c to b ruto s e d ilu y ó c o n D C M y lu e g o s e filtró a t r a v é s d e C e lit e ® . S e c o n c e n tr ó e l filtra d o . E l r e s id u o s e u s ó d ire c ta m e n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 2 ü H 24 B C lN 3 O 3 (M H )+ : m /z = 400.2 ; e n c o n tr a d o 400.2.
Paso 6 : (R )-1 -((8 -(3 '-(8 -c lo ro -6 -(h id ro x im e til)-[1 ,2 ,4 ]tría zo lo [1 ,5 -a ]p irid in a -2 -il)-2 ,2 '-d im e tilb ife n il-3 -ila m in o )-1,7-n a ftirid in -3 -il)m e til)p irro lid in -3 -o l
Figure imgf000189_0003
A un v ia l s e le a ñ a d ió ( 8 -c lo r o -2 -( 2 -m e t i l -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t i l -1,3 ,2 -d io x a b o r la n -2 - il) f e n il) -[ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ]p ir id in -6 - il)m e ta n o l ( 0 , 129 g, 0 ,322 m m o l), ( R ) -1 -( ( 8 -( ( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) a m in o ) -1,7 -n a f t ir id in -3 - i l) m e t il) p ir r o lid in -3 -o l (E jem plo 3, Paso 4 : 0 , 1 2 1 g , 0 ,293 m m o l), c a r b o n a to d e s o d io a c u o s o 1 M (0 ,586 m m o l), te tra k is (tr ife n ilfo s fin a )p a la d io (0 ) (0 ,034 g , 0 ,029 m m o l) y 1,4 -d io x a n o (2 ,6 m l). L a m e z c la s e d e s g a s if ic ó , s e s e l ló y s e c a le n tó a 90 ° C m ie n tra s s e a g it a b a d u r a n te 2 h. L a m e z c la s e e n fr ió , s e d ilu y ó c o n E t O A c y s e filtró a t r a v é s d e C e lit e ® . S e c o n c e n tr ó e l filtra d o y s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 34 H 33 C lN 7 O 2 (M H )+ : m /z = 606.2 ; e n c o n tr a d o 6 0 6 .2 .
Paso 7: (R )-8 -c lo ro -2 -(3 '-(3 -((3 -h id ro x ip irro lid in -1 -il)m e til)-1 ,7 -n a ftirid in -8 -ila m in o )-2 ,2 '-d im e tilb ife n il-3 -il)-[1 ,2 ,4 /tria zo lo [1 ,5 -a ]p irid in a -6 -ca rba ld e h íd o
S e a g itó
Figure imgf000190_0001
il) -[ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ] p ir id in a -2 - il) -2 ,2 '-d im e t il-[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l ) a m in o ) -1,7 -n a f t ir id in -3 - il) m e t il) p ir r o lid in -3 -o l (40 m g , 0 ,066 m m o l) y m a n g a n e s o d ió x id o d e c a r b o n o ( 115 m g , 1, 320 m m o l) e n D C M (660 pl). L a r e a c c ió n s e filtró a t r a v é s d e u n a a lm o h a d illa d e C e lit e ® y lu e g o s e c o n c e n tró p a r a p ro d u c ir e l p ro d u c to d e s e a d o , q u e s e u s ó d ire c ta m e n t e e n e l p a s o s ig u ie n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 34 H 31C lN 7 O 2 (M H )+ : m /z = 604.2 ; e n c o n tr a d o 604.4.
Paso 8 : ácido (R )-1 -((8 -c io ro -2 -(3 ,-(3 -(((R )-3 -h id ro x ip irro iid in -1 -ii)m e tii)-1 ,7 -n a ftirid in -8 -iia m in o ))-2 ,2 ,-d im e tiib ife n ii-3 -ii)-[1 ,2 ,4 ]tria zo io [1 ,5 -a ]p irid in -6 -ii)m e tii)p irro iid in -3 -ca rb o x íiico
A u n v ia l s e le a ñ a d ió ( R ) -8 -c lo r o -2 -( 3 ' -( ( 3 -( ( 3 -h id r o x ip ir r o lid in -1 - i l) m e t il) - 1,7 -n a f t ir id in -8 -i l) a m in o ) -2 ,2 ' -d im e t il-[ 1, 1 ’-b if e n il] -3 - i l) -[ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ] p ir id in -6 -c a r b a ld e h íd o ( 0 ,012 g , 0 ,020 m m o l), á c id o ( R ) -p ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o (C om bi-B iocks, N ° de cat. S T-7698: 6 ,86 m g , 0 ,060 m m o l), d ic lo r o m e t a n o (0 ,3 m l) y tr ie t ila m in a ( 0 ,016 m l, 0 , 115 m m o l). L a r e a c c ió n s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u ra n te 2 h, lu e g o s e a ñ a d ie ro n tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io (0 ,021 g , 0 ,099 m m o l) y á c id o a c é t ic o (3 ,41 p l, 0 ,060 m m o l). L a r e a c c ió n s e a g itó d u ra n te 2 h, lu e g o la m e z c la s e d ilu y ó c o n m e ta n o l y s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a p ro p o rc io n a r el c o m p u e s t o d e s e a d o c o m o s u s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 39 H 40 G N 8O 3 (M H )+ : m /z = 703.3 ; e n c o n tra d o 703 .2.
E je m p lo d e r e f e r e n c ia 187
Á c id o ( R ) -1 -( ( 7 - c lo r o - 2 -( 3 ' -( ( 3 -( ( 3 - h id r o x ip ir r o l id in - 1 - i l ) m e t i l ) - 1, 7 - n a f t i r i d in - 8 - i l ) a m in o ) - 2 , 2 ' - d im e t i l -[ 1,1 ' -b if e n i l ] -3 - i l ) b e n z o [ d ] o x a z o l -5 - i l ) m e t i l ) a z e t id in a -3 - c a r b o x íl ic o
Figure imgf000190_0002
Paso 1: (R )-7 -c io ro -2 -(3 '-(3 -((3 -h id ro x ip irro iid in -1 -ii)m e tii)-1 ,7 -n a ftirid in -8 -iia m in o )-2 ,2 '-d im e tiib ifen iio -3 -ii)benzo [d ]oxazo i-5 -ca rba ideh ído
Figure imgf000191_0001
S e a g itó a 45 ° C d u ra n te 15 m in u n a s u s p e n s ió n d e ( R ) - 1 -( ( 8 -( ( 3 ’-( 7 -c lo r o -5 -( h id r o x im e t il) b e n z o [ d ] o x a z o l-2 -i l ) -2 ,2 '-d im e t il -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) a m in o ) -1,7 -n a f t ir id in -3 - i l) m e t il) p ir r o lid in -3 -o l (E jem plo 3, P aso 5 : 1, 0 g , 1,65 m m o l) y d ió x id o d e m a n g a n e s o ( 2 ,87 g , 33 ,0 m m o l) e n D C M ( 11 m l). L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e e n frió a te m p e ra tu ra a m b ie n t e , s e filtró a t r a v é s d e u n a a lm o h a d illa d e c e lite y lu e g o s e c o n c e n tró p a r a p ro p o rc io n a r u n r e s id u o b ruto , q u e s e u s ó d ire c ta m e n t e s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. L C - M S c a lc u la d a p a r a C 35 H 3 1 C lN 5 O 3 (M H )+: m /z = 604.2 ; e n c o n tr a d o 604.4.
Paso 2 : Á cido (R )-1 -((7 -c lo ro -2 -(3 ,-((3 -((3 -h id ro x ip irro lid in -1 -il)m e til)-1 ,7 -n a ftirid in -8 -il)a m in o )-2 ,2 ,-d im e til-[1 ,1 ,-b ife n il]-3-il)b en zo [d ]o xa zo l-5 -il)m e til)a ze tid in a -3 -ca rb o x ílico
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 2 h u n a m e z c la d e ( R ) -7 -c lo r o -2 -( 3 ’-( ( 3 -( ( 3 -h id r o x ip ir r o lid in -1 -i l ) m e t il) -1,7 -n a f t ir id in -8 -i l) a m in o ) -2 ,2 ' -d im e t il-[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) b e n z o [ d ] o x a z o l-5 -c a r b a ld e h íd o ( 10 m g , 0 ,017 m m o l), á c id o a z e t id in a -3 -c a r b o x íl ic o ( 1, 674 m g , 0 , 017 m m o l) y D I P E A (8 ,7 p l, 0 ,050 m m o l) e n D M F (1 m l). L u e g o s e a ñ a d ie ro n c ia n o b o r o h id ru r o d e s o d io ( 3 ,2 m g , 0 ,050 m m o l) y á c id o a c é t ic o ( 5 ,7 p l, 0 ,099 m m o l). L a m e z c la s e a g itó a d ic io n a lm e n t e a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h. L a m e z c la d e la r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n M e O H y lu e g o s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o s a l d e T F A . L C -M S c a lc u la d a p a r a C39 H 38ClN 6 O 4 (M H )+ : m /z = 689.3 ; e n c o n tr a d o 689.3.
Ejemplo de referencia 188
Ácido (fí)-1-((2-(3,-(8-cloro-6-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000191_0002
Paso 1 :2 -(3 -b ro m o -2 -m e tilfe n il)-8 -c lo ro -[1 ,2 ,4 ]tria zo lo [1 ,5 -a ]p irid in a -6 -ca rb a ld e h íd o
Figure imgf000191_0003
S e a ñ a d ió p e ry o d in a n o d e D e s s -M a r t in ( 722 m g , 1, 7 m m o l) a la s u s p e n s ió n d e ( 2 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) -8 -c lo r o -[ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ] p ir id in a -6 - il) m e t a n o l (E jem plo 186, Paso 4 : 500 m g , 1, 418 m m o l) e n D C M (7 ,09 m l). L a m e z c la s e a g itó a 50 ° C d u ra n te 1 h. E l p ro d u c to b ru to s e in a c t iv ó c o n N a 2 S 2 O 3 a c u o s o y N a H C O 3 y s e e x tra jo c o n D C M . L a fa s e o r g á n ic a s e s e c ó , s e filtró y s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e p u rific ó p o r c r o m a t o g r a f ía s o b re g e l d e s íl ic e ( E t O A c a l 10 - 30 % / H e x ) p a r a d a r 495 m g d e l p ro d u c to d e s e a d o (re n d im ie n to d e l 100 % ) . L C - M S c a lc u la d a p a r a C i4 H i0 B r C lN 3 O ( M H )+ : m /z = 350.0 a n d 352.0 ; e n c o n tr a d o 350.0 a n d 352.0.
Paso 2 : (R )-1 -((2 -(3 -b ro m o -2 -m e tilfe n il)-8 -c lo ro -[1 ,2 ,4 }tría zo lo [1 ,-5 -a ]p iríd in -6 -il)m e til)p irro lid in -3 -o l
Figure imgf000192_0001
S e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te la n o c h e u n a m e z c la d e 2 -( 3 -b r o m o -2 -m e t ilf e n il) -8 -c lo r o -[ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ] p ir id in a -6 -c a r b a ld e h íd o (89 ,0 m g , 0 ,254 m m o l), (R ) -p ir r o lid in -3 -o l (66 ,3 m g , 0 ,762 m m o l) y T F A (58 ,7 g l, 0 ,762 m m o l) e n D M F ( 2 ,54 m l). S e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 161 m g , 0 ,762 m m o l) a 0 ° C . L a m e z c la s e a g itó a te m p e r a tu r a a m b ie n t e d u r a n te 1 h. E l p ro d u c to b ruto s e in a c t iv ó c o n N a H C O 3 a c u o s o y s e e x tra jo c o n D C M . L a f a s e o r g á n ic a s e s e c ó , filtró y c o n c e n tró . E l r e s id u o s e u s ó d ire c ta m e n t e p a r a e l p a s o s ig u ie n t e . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 1 s H 19 B r C lN 4 O (M H )+ : m /z = 421.0 a n d 423.0 ; e n c o n tr a d o 421.1 a n d 423.0.
Paso 3 : (R )-2 -(3 '-(8 -c lo ro -6 -((3 -h id ro x ip irro lid in -1 -il)m e til)-[1 ,2 ,4 ]tría zo lo [1 ,5 -a ]p iríd in -2 -il)-2 ,2 '-d im e tilb ife n il-3 -il)-5 -(h id ro x im e til)benzo [d ]oxazo l-7 -ca rbon itrilo
Figure imgf000192_0002
S e a g itó a 90 ° C d u ra n te 3 h u n a m e z c la d e 5 -( h id r o x im e t il) -2 -( 2 -m e t il -3 -( 4 ,4 ,5 ,5 -t e t r a m e t il -1,3 ,2 -d io x a b o r la n -2 -il) f e n il) b e n z o [ d ] o x a z o l-7 -c a r b o n it r ilo (E jem plo 12, Paso 2: 58 ,9 m g , 0 , 151 m m o l), ( R ) -1 -( ( 2 -( 3 - b r o m o -2 -m e t ilf e n il) -8 -c lo r o -[ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ] p ir id in -6 -il) m e t il) p ir r o lid in -3 -o l ( 53 ,0 m g , 0 , 126 m m o l), te tra k is (tr ife n ilfo s fin a )p a la d io (0 ) (29 ,0 m g , 0 ,025 m m o l) y fo sfa to d e p o ta s io , t r ib á s ic o (53 ,4 m g , 0 ,251 m m o l) e n 1, 4 -d io x a n o (598 g l) y a g u a (29 ,9 g l). E l p ro d u c to bruto s e d ilu y ó c o n D C M , s e filtró y s e c o n c e n tró . E l r e s id u o s e p u rificó p o r c r o m a t o g r a f ía ( 5 - 15 % d e M e O H /D C M ) s o b re g e l d e s íl ic e p a r a d a r 61,6 m g d e l p ro d u c to d e s e a d o ( 81 % d e re n d im ie n to ). L C - M S c a lc u la d a p a r a C34H 3üCl6O 3 (M H )+ : m /z = 605.2 ; e n c o n tr a d o 605.2.
Paso 4 : (R )-2 -(3 '-(8 -c lo ro -6 -((3 -h id ro x ip irro lid in -1 -il)m e til)-[1 ,2 ,4 ]tría zo lo [1 ,5 -a ]p iríd in -2 -il)-2 ,2 '-d im e tilb ife n il-3 -il)-5 -fo rm ilbenzo [d ]oxazo l-7 -ca rbon itrilo
Figure imgf000192_0003
d e l p ro d u c to d e s e a d o ( 90 % d e re n d im ie n to ). L C - M S c a lc u la d a p a r a C 34 H 2sC lN 6 O 3 (M H )+ : m /z = 603.2 ; e n c o n tra d o 6 03.2.
Paso 5 : Á cido (R )-1 -((2 -(3 '-(8 -c lo ro -6 -(((R )-3 -h id ro x ip irro lid in -1 -il)m e til)-[1 ,2 ,4 ]tria zo lo [1 ,5 -a ]p irid in a -2 -il)-2 ,2 '-d im e tilb ife n il-3 -il)-7 -c ia n o b e n zo [d ]o xa zo l-5 -il)m e til)p irro lid in -3 -ca rb o x ílico
S e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u r a n te la n o c h e u n a m e z c la d e ( f í) -2 -( 3 ' -( 8 -c lo r o -6 -( ( 3 -h id r o x ip ir r o l id in -1 -il) m e t il) -[ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ] p ir id in -2 - il) -2 ,2 ' -d im e t il -[ 1,1 '-b if e n il] -3 -il) -5 -f o r m ilb e n z o [ d ] o x a z o l-7 -c a r b o n it r ilo ( 19 ,0 m g , 0 ,032 m m o l) y á c id o ( f í) -p ir r o lid in a -3 -c a r b o x íl ic o ( 10 ,88 m g , 0 ,095 m m o l) e n D M F ( 315 pl). S e a ñ a d ió tr ia c e to x ib o ro h id ru ro d e s o d io ( 20 ,03 m g , 0 ,095 m m o l) a 0 ° C . L a r e a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n t e d u ra n te 1 h. E l p ro d u c to bruto s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u c to d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . L C - M S c a lc u la d a p a r a C 39 H 37 G N 7 O 4 (M H )+ : m /z = 702.3 ; e n c o n tra d o 702.4 .
Ejemplo de referencia 189
Ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(8-ciano-6-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000193_0001
S e a g itó a 90 ° C d u r a n te 30 m in u n a m e z c la d e á c id o ( f í) - 1 -( ( 2 -( 3 ' -( 8 -c lo r o -6 -( ( ( f í) -3 -h id r o x ip ir r o l id in - 1 -i l ) m e t il) -[ 1,2 ,4 ] t r ia z o lo [ 1,5 -a ] p ir id in a -2 - i l) -2 ,2 ’-d im e t ilb if e n il-3 - il) -7 -c ia n o b e n z o [ d ] o x a z o l-5 - il) m e t il) p ir r o lid in -3 -c a r b o x íl ic o (E jem plo 188: 6 ,0 m g , 8 ,54 p m o l), tr ih id ra to d e fe rro c ia n u ro (lI) d e p o ta s io (3 ,61 m g , 8 ,54 p m o l), a c e ta to d e p o ta s io (0 ,084 m g , 0 ,854 p m o l) y [ ( 2 -d i-t e r c -b u t ilf o s f in o -2 ',4 ' ,6 ' -t r iis o p r o p il-1,1 ’-b if e n il) -2 -( 2 ’- a m in o - 1,1 ’-b ife n il)]m e ta n o s u lfo n a to d e p a la d io (ll) (0 ,68 m g , 0 ,85 p m o l) e n 1,4 -d io x a n o ( 21, 4 pl) y a g u a ( 21, 4 p l). E l p ro d u c to bruto s e d ilu y ó c o n M e O H y s e p u rific ó p o r H P L C p r e p a ra t iv a (p H = 2 , a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) p a r a d a r e l p ro d u cto d e s e a d o c o m o la s a l d e T F A . l C - M S c a lc u la d a p a r a C 40 H 37 N 8O 4 (M H )+ : m /z = 693.3 ; e n c o n tr a d o 693.3.
Ejemplo 9A: Ensayo de activación de células T usando células presentadoras de antígenos artificiales (aAPC)
S e a is la r o n c é lu la s s a n g u ín e a s m o n o n u c le a r e s d e le u c o p a k s d e d o n a n t e s n o r m a le s u s a n d o s e p a r a c ió n e n g ra d ie n te d e F ic o ll. L a s c é lu la s T s e e n r iq u e c ie r o n u s a n d o e l kit d e s e le c c ió n n e g a t iv a d e a is la m ie n t o d e c é lu la s T P a n (M ilte n y i) u s a n d o e l p ro to co lo d e l fa b r ic a n te . L a s c é lu la s T a is la d a s s e c o n f irm a ro n m e d ia n te t in c ió n a n t i-C D 3 ( > 95 % m e d ia n te c ito m e tr ía d e flu jo ) y s e c o n g e la r o n e n m e d io d e c o n g e la c ió n C r y o s t o r C S 10 (B io L ife S o lu t io n s ) h a s t a s u u s o .
S e s e m b r a r o n 10.000 c é lu la s P D L 1 a A P C / C H O - K 1 (P ro m e g a ) e n p la c a s d e c u lt iv o d e te jid o s d e 96 p o c illo s e n 100 ul d e m e d io F - 12 c o n F B S al 10 % y s e p e rm it ió q u e s e a d h ir ie s e n d u r a n te la n o c h e e n u n a in c u b a d o r a a 37 C / C O 2 a l 5 % . A l d ía s ig u ie n te , la s c é lu la s T c o n g e la d a s s e d e s c o n g e la r o n y s e v o v lie ro n a s u s p e n d e r a 1 x 106 c é lu la s /m l e n m e d io d e c é lu la s T (IM D M c o n 10 % d e H l F B S , 1 x g lu ta m in a , 1 x a m in o á c id o no e s e n c ia l, 1000 x m e rc a p to e ta n o l y 1 x p iru v a to d e s o d io ). E l m e d io d e la s p la c a s d e c é lu la s C H O K 1 s e r e e m p la z ó c o n 130 ul d e m e d io d e c é lu la s T . L o s in h ib id o r e s s e d ilu y e ro n e n s e r ie e n D M S O y s e c o lo c a ro n e n p la c a s . L o s p u n to s s e v o lv ie r o n a s u s p e n d e r e n un v o lu m e n d e 1 00 x d e m e d io d e c é lu la s T y s e a ñ a d ie ro n 20 ul d e c a d a c o m p u e s t o a c a d a p o c illo d e la p la c a d e c é lu la s . L u e g o , s e tra n s fir ie ro n 50.000 c é lu la s T a c a d a p o c illo y s e in c u b a r o n a 37 C / C O 2 a l 5 % d u ra n te 72 h o r a s . D e s p u é s d e 3 d ía s , s e re c o g ió e l m e d io a c o n d ic io n a d o . L o s n iv e le s d e h lF N g y h IL 2 s e a n a liz a r o n u s a n d o un kit P r o C a r t a p le x 2 p le x (L ife T e c h n o lo g ie s ) p a r a h lF N g y h lL 2 d e a c u e rd o c o n lo s p ro to c o lo s d e l fa b r ic a n te y s e a n a liz a r o n e n un in s tru m e n to L u m in e x F le x m a p 3 D . L a s c é lu la s tr a ta d a s c o n D M S O s e u s a r o n c o m o co n tro l. L o s d a to s d e lo s c o m p u e s t o s p ro b a d o s s e m u e s tr a n e n la T a b la 28 a c o n t in u a c ió n . s e re fie re a < 10 n M ; s e re fie re a d e > = 10 nM a < 100 n M ; s e re f ie re a d e > = 100 nM a < = 500 n M ; y s e re fie re a > 500 nM .
T a b la 28
Figure imgf000194_0001
E je m p lo 10 A : R e s u lt a d o s d e l e n s a y o d e u n ió n
S e e v a lu a r o n v a r io s c o m p u e s t o s e n e l e n s a y o d e u n ió n d e P D - 1 - P D - L 1 H T R F ( E je m p lo 1 B ) . L o s re s u lta d o s o b te n id o s p a r a lo s c o m p u e s t o s p ro b a d o s s e m u e s tr a n e n la T a b la 29. L o s p u n to s d e c o rte p a r a lo s in t e r v a lo s d e v a lo r e s o b s e r v a d o s e n e l e n s a y o s e m u e s tr a n e n la T a b la 1.
T a b la 29
Figure imgf000194_0002
c o n t in u a c ió n
Figure imgf000195_0001
c o n t in u a c ió n
Figure imgf000196_0001
c o n t in u a c ió n
Figure imgf000197_0001
E je m p lo 11 A : E f u s ió n p le u r a l m a l ig n o d e p a c ie n t e s c o n c á n c e r d e p u lm ó n d e c é l u l a s n o p e q u e ñ a s
S e re c lu ta ro n p a c ie n t e s h u m a n o s y s e e s t a d if ic a ro n ra d io g rá f ic a m e n te . L u e g o , lo s p a c ie n t e s s e s o m e t ie ro n a la in s e rc ió n d e un c a té te r in tra p le u ra l t u n e liz a d o b a jo a n e s t e s ia lo c a l c o m o p a c ie n t e s e x t e r n o s . S i e s t o no e ra t é c n ic a m e n t e fa c t ib le , s e in s e rt a b a un c a té te r p le u ra l p o r t o r a c o s c o p ia b a jo a n e s t e s ia g e n e r a l p o r c ir u g ía t o r á c ic a o m e d ia n te c o lo c a c ió n g u ia d a p o r im a g e n p o r r a d io lo g ía in t e r v e n c io n is ta . L o s f lu id o s d e e fu s ió n p le u ra l o b te n id o s s e u s a r o n e n lo s m é to d o s d e l E je m p lo 12 A .
E je m p lo 12 A : D e t e r m in a c ió n d e la in t e r n a l iz a c ió n d e P D - L 1 d e m a c r ó f a g o s in d u c id a p o r u n c o m p u e s t o d e la in v e n c ió n c o m o s e e je m p l if ic a e n la T a b la 2
S e c e n tr ifu g a ro n f lu id o s d e e fu s ió n p le u ra l a 1200 rpm d u ra n te 7 m in p a r a fo rm a r un s e d im e n t o c e lu la r , s e g u id o d e u n a r e s u s p e n s ió n c o n m e d io d e c u lt iv o A I M -V a u n a d e n s id a d c e lu la r d e 5 x 106/m l. P a r a d e te r m in a r e l e fe c to d e lo s in h ib id o r e s d e P D - L 1 s o b re la s u p e r f ic ie d e m a c ró f a g o s d e e fu s ió n p le u ra l P D - L 1, s e a ñ a d ie r o n 10 pl d e un c o m p u e s t o d e la T a b la 2 e n la s d ilu c io n e s a p r o p ia d a s a un b lo q u e d e e n s a y o d e 96 p o c illo s (C o s ta r ) . L u e g o , s e tra n s fir ie ro n c é lu la s d e e fu s ió n p le u ra l ( 190 p l; 1 x 106 c é lu la s ) a l b lo q u e d e e n s a y o . E n a lg u n o s e s t u d io s , s e a ñ a d ió I F N y h u m a n o (R & D ) a la s u s p e n s ió n c e lu la r p a r a a lc a n z a r la c o n c e n tr a c ió n f in a l d e 1 n g /m l a n te s d e la t r a n s fe r e n c ia . T a m b ié n s e in c lu y ó un co n tro l n e g a t iv o s in I F N y . L a s p la c a s s e in c u b a r o n a 37 ° C , 5 % d e C O 2 d u ra n te 18 - 20 h. D e s p u é s d e la in c u b a c ió n d u ra n te la n o c h e , la s c é lu la s s e r e c o g ie ro n , s e la v a ro n c o n s o lu c ió n s a l in a ta m p o n a d a c o n fo sfa to y lu e g o s e t iñ e ro n c o n c o lo ra n te d e v ia b il id a d B V 421 ( B D B io s c ie n c e ) d u r a n te 15 m in u to s en la o s c u r id a d . L u e g o , la s c é lu la s s e la v a ro n d e n u e v o c o n P B S , s e g u id o d e la a d ic ió n d e 11 pl d e la m e z c la A b (3 pl d e a n t i- C D 274 c o n ju g a d o c o n P E (c lo n M 1 H 1 ; B D B io s c ie n c e ) 1 pl d e a n t i - C D 14 c o n ju g a d o c o n A P C (c lo n M H C D 1405 ; L ife T e c h n o lo g ie s ) 1 pl d e a n t i-C D llb c o n ju g a d o c o n B U V 395 (c lo n D 12 , B D B io s c ie n c e s ) 2 pl d e a n t i- P D -L 2 c o n ju g a d o c o n P e r c P - C y 5.5 (c lo n M 1 H 18 , B D B io s c ie n c e ) 2 pl d e a n t i-E p C A M c o n ju g a d o c o n B V 785 y s e a ñ a d ie ro n 2 p l d e a n t i-C D 45 c o n ju g a d o c o n V 500 (c lo n H I30 ; B D B io s c ie n c e ) ) y s e in c u b ó d u r a n te 30 m in u to s e n la o s c u r id a d . S e a ñ a d ió ta m p ó n d e f ija c ió n p re c a le n t a d o (B D B io s c ie n c e ) y s e in c u b ó d u ra n te 10 m in a 37 ° C , la s p la c a s s e c e n tr ifu g a ro n a 1600 rpm d u ra n te 5 m in y s e a ñ a d ie ro n 500 pl d e ta m p ó n d e t in c ió n al s e d im e n t o . S e r e a liz ó u n a n á lis is d e c ito m e tr ía d e flu jo . L a s c é lu la s s e s e le c c io n a r o n e n C D 14 y s e le y e ro n e n la in t e n s id a d d e f lu o r e s c e n c ia m e d ia d e P D - L 1 (B D L S R F o r t e s s a ™ X -20 ) . L o s d a to s s e c o n v irt ie ro n e n p o r c e n ta je d e in h ib ic ió n co n re s p e c to al c o n tro l d e D M S O y e l c o m p u e s t o d e la T a b la 2. L a d e te r m in a c ió n d e I C 50 s e r e a liz ó a ju s t a n d o la c u r v a d e p o r c e n ta je d e in h ib ic ió n fre n te a l lo g a ritm o d e la c o n c e n tr a c ió n d e in h ib id o r u s a n d o e l s o ftw a re G r a p h P a d P r is m 6.0.
L o s r e s u lta d o s d e e s t e e s t u d io s e m u e s tra n e n la F ig u r a 2. L a e s t im u la c ió n e x v iv o d e lo s m a c ró f a g o s co n IF N g d io c o m o re s u lta d o un a u m e n to e n la s u p e r f ic ie d e P D L 1. L a c o m p a r a c ió n d e la p o te n c ia d e u n in h ib id o r d e P D L 1 p a r a in d u c ir la in t e r n a liz a c ió n d e P D L 1 e n tre c é lu la s no e s t im u la d a s y e s t im u la d a s m o stró q u e e l c o m p u e s t o e r a m á s p o te n te e n m a c ró f a g o s e s t im u la d o s c o n IF N g .
E je m p lo 13 A : E s t u d io d e e f ic a c ia
S e s u s p e n d ió u n c o m p u e s t o d e la in v e n c ió n c o m o s e e je m p lif ic a e n la T a b la 2 e n D M A C a l 5 % e n m e t ilc e lu lo s a a l 0 , 5 % (p /v) ( N ° d e c a tá lo g o d e S ig m a M C 430 ) p a r a d o s if ic a c ió n o ra l d e r a to n e s N S G in je rt a d o s c o n h u C D 34 (T h e J a c k s o n L a b o ra to ry , B a r H a rb o r, M E ). L a D M A C a l 5 % e n u n a s o lu c ió n d e m e t ilc e lu lo s a a l 0 , 5 % s in e l c o m p u e s t o s e in c lu y ó e n to d o s lo s e s t u d io s c o m o c o n tro l. P a r a la e v a lu a c ió n in v iv o d e l c o m p u e s t o d e la T a b la 2 , s e in o c u la r o n p o r v ía s u b c u t á n e a a r a to n e s h u m a n o s h e m b r a re c o n s t itu id o s c o n C D 34 (33 s e m a n a s d e e d a d ; T h e J a c k s o n L a b o ra to ry , B a r H a rb o r, M E ) c o n 3 x 106 c é lu la s M D A -M B -231 ( A T C C N ° H T B -26 ) . E l tra ta m ie n to d e lo s r a t o n e s p o rta d o re s d e t u m o r e s s e in ic ió 7 d ía s d e s p u é s d e la in o c u la c ió n c u a n d o e l v o lu m e n d e l tu m o r a lc a n z ó a p r o x im a d a m e n te 160 m m 3. L a d o s if ic a c ió n c o n t in u ó h a s t a e l d ía 33 d e s p u é s d e la in o c u la c ió n . S e to m a ro n m e d id a s d e lo s t u m o r e s d o s v e c e s a la s e m a n a p a r a e v a lu a r la e f ic a c ia .
L o s r e s u lta d o s d e e s t e e s t u d io s e m u e s tr a n e n la F ig u r a 3.
Figure imgf000198_0001
E n la F ig u r a 4 s e m u e s tr a n lo s r e s u lta d o s d e la in t e r n a liz a c ió n d e un c o m p u e s t o e n la T a b la 2 u s a n d o c é lu la s C H O K 1 - P D L 1 q u e e x p r e s a n n iv e le s a lto s o m o d e ra d o s d e P D L 1. E l v a lo r d e E C 50 p a r a la in t e r n a liz a c ió n d e P D L 1 p o r e l in h ib id o r d e P D L 1 d is m in u y e a m e d id a q u e a u m e n t a la d e n s id a d d e P D L 1 e n la c é lu la o b je t iv o . E n e l e je m p lo , la s c é lu la s C H O K 1 c o n a lta e x p r e s ió n d e P D L 1 te n ía n un v a lo r d e E C 50 m á s b a jo p a r a la in t e r n a liz a c ió n d e P D L 1 q u e la s c é lu la s C H O K 1 c o n n iv e le s m á s b a jo s d e e x p r e s ió n . E s t e re s u lta d o s u g ie r e q u e la p o te n c ia d e l c o m p u e s t o no e s f ija s in o q u e e s t á r e la c io n a d a c o n lo s n iv e le s d e la p ro te ín a o b je t iv o ( P D L 1 ) .

Claims (28)

R E I V I N D I C A C I O N E S
1. U n c o m p u e s t o d e F ó r m u la (IV ):
Figure imgf000199_0001
o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o u n e s t e re o is ó m e r o d e l m is m o , e n d o n d e :
e l a n illo A s e s e le c c io n a d e :
Figure imgf000199_0002
c a d a s u b ín d ic e q e s in d e p e n d ie n te m e n te un n ú m e ro e n te ro d e 1, 2 , 3 o 4 ;
c a d a R 28 e s in d e p e n d ie n te m e n te H o a lq u ilo C 1 - 6 ;
la lín e a o n d u la d a in d ic a e l p u n to d e u n ió n a L ;
L e s un e n la c e , -N H -, -O - , -C ( O ) N H -, - C ( = S ) N H - , -C ( = N H ) N H - , -C ( = N O H ) N H - , - C ( = N C N ) N H - , - C H 2 O - o - O C H 2 -, e n d o n d e e l g ru p o c a r b o n ilo e n e l e n la c e - C ( O ) N H - e s t á u n id o a l a n illo A ;
c a d a u n o d e R 21 y R 22 e s in d e p e n d ie n te m e n te h a lo , a lq u ilo C 1 -6 o C N ;
R 23 e s H , a lq u ilo C 1 -6 o h a lo a lq u ilo C 1 - 6 ;
R 25 e s a lq u ilo C 1 - 4 , a lc o x i C 1 - 4 , h a lo a lq u ilo C 1 - 4 , h a lo a lc o x i C 1 - 4 , C N , h a lo , O H , -C O O H , N H 2 , -N H a lq u ilo C 1 -4 o -N ( a lq u ilo C1-4 )2;
R 26 e s a lq u ilo C 1 - 4 , a lc o x i C 1 - 4 , h a lo a lq u ilo C 1 - 4 , h a lo a lc o x i C 1 - 4 , C N , h a lo , O H , -C O O H , N H 2 , -N H a lq u ilo C 1 -4 o -N ( a lq u ilo C1-4 )2;
R 24 s e s e le c c io n a d e H , a lq u ilo C 1 - 6 , a lq u e n ilo C 2 - 6 , a lq u in ilo C 2 - 6 , h a lo a lq u ilo C 1 - 6 , h a lo a lc o x i C 1 - 6 , a rilo C 6 -10 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 14 , h e te ro a r ilo d e 5 - 14 m ie m b r o s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 14 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 -a lq u ilo C 1 - 4 -, c ic lo a lq u ilo C 3 -14 -a lq u ilo C 1 - 4 -, (h e te ro a rilo d e 5 - 14 m ie m b r o s ) -a lq u ilo C 1 - 4 -, (h e te r o c ic lo a lq u ilo d e 4 - 14 m ie m b r o s ) -a lq u ilo C 1 - 4 -, C ( O ) R a, C ( O ) N R aR a, C ( O ) O R a, C ( = N R a) R a, C ( = N O H ) R a, C ( = N O H ) N R a, C ( = N C N ) N R aR a, o d o s s u s t itu y e n te s c u a lq u ie r a R a2 ju n to c o n e l á to m o d e b o ro , fó sfo ro o n itró g e n o a l q u e e s t á n u n id o s fo rm a n un g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6, 7 , 8, 9 o 10 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s ;
c a d a R h s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e a lq u ilo C 1 - 6 , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 - 10 , h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 -a lq u ilo C 1 - 4 - , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 -a lq u ilo C 1 - 4 - ,
(h e te ro a rilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ) -a lq u ilo C 1 - 4 -, ( h e te r o c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s ) -a lq u ilo C 1 - 4 -, h a lo a lq u ilo C 1 - 6 ,
1 -6 h a lo a lc o x i, C 2 -6 a lq u e n ilo , C 2 -6 a lq u in ilo , h a lo , C N , O R i, S R i, N H O R i, C ( O ) R i, C ( O ) N R iR i, C ( O ) O R i,
C ( O ) N R iS ( O ) 2 R i, O C ( O ) R i, O C ( O ) N R iR i, N H R i, N R iR i, N R iC ( O ) R i, N R iC ( = N R i) R i, N R iC ( O ) N R iR i, N R iC ( O ) O R i,
C ( = N R i) N R iR i, N R iC ( = N R i) N R iR i, S ( O ) R i, S ( O ) N R iR i, S ( O ) 2 R i, S ( O ) 2 N R iC ( O ) R i, N R iS ( O ) 2 R i, N R iS ( O ) 2 N R iR i, -P ( O ) R iR i, - P ( O ) ( O R i) ( O R i), -B ( O H ) 2 , - B ( O R i)2 y S ( O ) 2 N R iR i, e n d o n d e e l a lq u ilo C 1 - 6 , a lq u e n ilo C c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 - 10 , h e te ro a r ilo d e 5 - 10 m ie m b r o s , a r ilo C 6 -10 -a lq u ilo
C 1 - 4 -, c ic lo a lq u ilo C 3 -10 -a lq u ilo C 1 - 4 -, (h e te ro a rilo d e 5 - 10 m ie m b r o s ) -a lq u ilo C 1 - 4 -, y (h e te r o c ic lo a lq u ilo d e 4 - 10 m ie m b r o s ) -a lq u ilo C 1 - 4 - d e R h e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 o 3 s u s t itu y e n te s R j in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s ;
c a d a R j s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e c ic lo a lq u ilo C3-6, a r ilo C 6 - 10 , h e te ro a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 7 m ie m b r o s , a lq u e n ilo C 2 - 4 , a lq u in ilo C 2 - 4 , h a lo , a lq u ilo C 1 - 4 , h a lo a lq u ilo C 1 - 4 , h a lo a lc o x i C 1 -4 , C N , N H O R k, O R k, S R k, C ( O ) R k, C ( O ) N R kR k, C ( O ) O R k, C ( O ) N R kS ( O ) 2 R k, O C ( O ) R k, O C ( O ) N R kR k, N H R k, N R kR k,
N R kC ( O ) R k, N R kC ( = N R k) R k, N R kC ( O ) N R kR k, N R kC ( O ) O R k, C ( = N R k) N R kR k, N R kC ( = N R k) N R kR k, S ( O ) R k,
S ( O ) N R kR k, S ( O ) 2 R k, S ( O ) 2 N R kC ( O ) R k, N R kS ( O ) 2 R k, N R kS ( O ) 2 N R kR k, -P ( O ) R kR k, -P ( O ) ( O R k) ( O R k), - B (O H )2 , -B ( O R k)2 y S ( O ) 2 N R kR k, e n d o n d e e l a lq u ilo C 1-4 , c ic lo a lq u ilo C3-6, a r ilo C 6 - 10 , h e te ro a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -7 m ie m b r o s , a lq u e n ilo C2-4, a lq u in ilo C2-4, h a lo a lq u ilo C 1-4 y h a lo a lc o x i C 1-4 d e R j e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1 , 2 o 3 s u s t itu y e n te s R q in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s ;
o d o s g ru p o s R h u n id o s a l m is m o á to m o d e c a r b o n o d e l h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 a 10 m ie m b r o s to m a d o s ju n to c o n e l á to m o d e c a r b o n o a l q u e e s t á n u n id o s fo rm a n un c ic lo a lq u ilo C3-6 o u n h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 a 6 m ie m b ro s q u e t ie n e 1 - 2 h e te ro á to m o s c o m o m ie m b ro s d e l a n illo s e le c c io n a d o s d e O , N o S ;
o d o s s u s t itu y e n te s c u a lq u ie r a R c ju n to c o n e l á to m o d e b o ro , fó sfo ro o n itró g e n o a l q u e e s t á n u n id o s fo rm a n un g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 o 10 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s ;
o d o s s u s t it u y e n t e s c u a lq u ie r a R e ju n to c o n e l á to m o d e b o ro , fó sfo ro o n itró g e n o a l q u e e s t á n u n id o s fo rm a n un g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 o 10 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s ;
o d o s s u s t itu y e n te s c u a lq u ie r a R g ju n to c o n e l á to m o d e b o ro , fó sfo ro o n itró g e n o a l q u e e s t á n u n id o s fo rm a n un g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 o 10 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s ;
o d o s s u s t itu y e n te s c u a lq u ie r a R i ju n to c o n e l á to m o d e b o ro , fó sfo ro o n itró g e n o a l q u e e s t á n u n id o s fo rm a n un g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6, 7 , 8, 9 o 10 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 o 3 s u s t itu y e n te s R q in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s ;
o d o s s u s t itu y e n te s c u a lq u ie r a R k ju n to c o n e l á to m o d e b o ro , fó sfo ro o n itró g e n o a l q u e e s t á n u n id o s fo rm a n un g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 o 10 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 o 3 s u s t itu y e n te s R q in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s ;
o d o s s u s t itu y e n te s c u a lq u ie r a R o ju n to c o n e l á to m o d e b o ro , fó sfo ro o n itró g e n o a l q u e e s t á n u n id o s fo rm a n un g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 o 10 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s ;
o d o s s u s t itu y e n te s c u a lq u ie r a R r ju n to c o n e l á to m o d e b o ro , fó sfo ro o n itró g e n o a l q u e e s t á n u n id o s fo rm a n un g ru p o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 , 5 , 6, 7 , 8, 9 o 10 m ie m b r o s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o c o n 1, 2 o 3 s u s t itu y e n te s R h in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s ;
c a d a R i, R k, R o o R r s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e H , a lq u ilo C 1 - 4 , c ic lo a lq u ilo C 3 -6 , a r ilo C 6 -10 , h e te ro a r ilo d e 5 o 6 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 - 7 m ie m b r o s , h a lo a lq u ilo C 1 - 4 , h a lo a lc o x i C 1 - 4 , a lq u e n ilo C 2 -4 y a lq u in ilo
C 2 - 4 , e n d o n d e e l a lq u ilo C 1 - 4 , c ic lo a lq u ilo C 3 -6 , a r ilo C 6 -10 , h e te ro a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -7 m ie m b r o s , a lq u e n ilo C 2 -4 y a lq u in ilo C 2 -4 d e R i, R k, R o o R r e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 o 3 s u s t it u y e n t e s R q in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s ;
c a d a R q s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te d e h a lo , O H , C N , -C O O H , B ( O H ) 2 , N H 2 , -N H -a lq u ilo C 1 - 6 , -N (a lq u ilo
C 1 - 6 )2 , a lq u ilo C 1 - 6 , a lc o x i C 1 - 6 , a lq u ilt io C 1 - 6 , h a lo a lq u ilo C 1 - 6 , h a lo a lc o x i C 1 - 6 , fe n ilo , h e te ro a r ilo d e 5 -6 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -6 m ie m b ro s y c ic lo a lq u ilo C 3 - 6 , e n d o n d e e l a lq u ilo C 1 - 6 , fe n ilo , c ic lo a lq u ilo C 3 - 6 , h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -6 m ie m b r o s y h e te ro a r ilo d e 5 -6 m ie m b r o s d e R q e s t á n c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o s c o n 1, 2 o 3 s u s t it u y e n t e s in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o s d e h a lo , O H , C N , -C O O H , N H 2 , a lq u ilo
C 1 - 4 , a lc o x i C 1 - 4 , h a lo a lq u ilo C 1 - 4 , h a lo a lc o x i C 1 - 4 , fe n ilo , c ic lo a lq u ilo C 3 - 10 , h e te ro a r ilo d e 5 -6 m ie m b r o s y h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -6 m ie m b r o s ;
e l s u b ín d ic e m e s u n n ú m e ro e n te ro d e 0 , 1, 2 o 3 ;
e l s u b ín d ic e n e s u n n ú m e ro e n te ro d e 0 , 1, 2 o 3 ;
e l s u b ín d ic e p e s u n n ú m e ro e n te ro d e 1, 2 , 3 , 4 , 5 o 6 ; y
e s un e n la c e s im p le o un e n la c e d o b le p a r a q u e e l a n illo d e im id a z o l d e 5 m ie m b r o s s ig a s ie n d o a ro m á t ic o .
2. E l c o m p u e s t o d e la r e iv in d ic a c ió n 1, q u e t ie n e la F ó r m u la (V )
Figure imgf000203_0001
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o u n e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o .
3. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 2 , q u e t ie n e :
(a) F ó r m u la ( V a ) :
Figure imgf000203_0002
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o u n e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o , e n d o n d e R 28 e s H o a lq u ilo C 1 -6 y el s u b ín d ic e q e s un n ú m e ro e n te ro d e 1, 2 o 3 ; o
Figure imgf000203_0003
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o u n e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o , e n d o n d e R 28 e s H o a lq u ilo C 1 - 6.
4. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 2 , q u e t ie n e :
(a) F ó r m u la (V b ):
Figure imgf000203_0004
(b) F ó r m u la ( V b -1 ) :
Figure imgf000204_0001
5. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 2 , q u e t ie n e :
(a) F ó r m u la (V c ) :
Figure imgf000204_0002
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o un e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o , e n d o n d e e l s u b ín d ic e q e s un n ú m e ro e n te ro d e 1, 2 o 3 ; o
(b) F ó r m u la ( V c -1 ) :
Figure imgf000204_0003
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o un e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o , e n d o n d e e l s u b ín d ic e q e s un n ú m e ro e n te ro d e 1, 2 o 3.
6. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 -2 , q u e t ie n e :
(a) F ó r m u la (V d ):
Figure imgf000204_0004
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o un e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o , e n d o n d e e l s u b ín d ic e q e s un n ú m e ro e n te ro d e 1, 2 o 3 ; o
Figure imgf000205_0001
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o un e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o , e n d o n d e e l s u b ín d ic e q e s un n ú m e ro e n te ro d e 1 , 2 o 3.
7. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 -2 , q u e t ie n e :
(a) F ó r m u la (V e ):
Figure imgf000205_0002
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o un e s t e re o is ó m e r o d e l m is m o , e n d o n d e R 28 e s H o a lq u ilo C 1 -6 y el s u b ín d ic e q e s un n ú m e ro e n te ro d e 1, 2 o 3 ; o
(b) F ó r m u la ( V e -1 ) :
Figure imgf000205_0003
8. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 -2 , q u e t ie n e :
(a) F ó r m u la (V f):
Figure imgf000205_0004
(b) F ó r m u la ( V f - 1 ) :
Figure imgf000206_0001
9. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 -2 , q u e t ie n e :
(a) F ó r m u la (V g ):
Figure imgf000206_0002
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o u n e s t e re o is ó m e r o d e l m is m o ; o
(b) F ó r m u la ( V g - 1 ) :
Figure imgf000206_0003
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o u n e s t e re o is ó m e r o d e l m is m o ; o
(c) F ó r m u la ( V g -2 ) :
Figure imgf000206_0004
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o u n e s t e re o is ó m e r o d e l m is m o .
10. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 -2 , q u e t ie n e :
(a) F ó r m u la (V h ):
Figure imgf000207_0001
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o u n e s t e re o is ó m e r o d e l m is m o ; o
(b) F ó r m u la ( V h -1 ) :
Figure imgf000207_0002
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o u n e s t e re o is ó m e r o d e l m is m o ; o
(c) F ó r m u la ( V h -2 ) :
Figure imgf000207_0003
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o u n e s t e re o is ó m e r o d e l m is m o .
11 . E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 10 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o e s t e r e o is ó m e r o d e lo s m is m o s , e n d o n d e :
(a) R 20 e s H , a lq u ilo C 1 -6 , 2 -h id r o x ip r o p ilo , (R ) -2 -h id r o x ip r o p ilo , ( S ) -2 -h id r o x ip r o p ilo , 2 -h id r o x ie t ilo , 1 -( m e t ils u lfo n il) p ip e r id in -4 -ilo , t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 -ilo , ( t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 -il) m e t ilo , 1 -(h id ro x im e til)c ic lo p ro p il)m e t ilo , ( S ) -( 2 ,3 -d ih id r o x ip r o p il) -1 -m e tilo , ( 2 ,3 -d ih id ro x ip r o p il) -1 -m e tilo , ( R ) -( 2 ,3 -d ih id ro x ip ro p il) -1 -m e tilo , c a r b o x im e t ilo , 1 -a c e t ilp ip e r id in -4 -ilo , 4 -c a r b o x i-4 -m e t ilc ic lo h e x ilo , 3 -(m e tils u lfo n a m id o )p ro p ilo , t r a n s -( 4 -c a r b o x ic ic lo h e x il) m e t ilo , c is -( 4 -c a r b o x ic ic lo h e x il) m e t ilo , (3 -c a r b o x ip ir r o lid in -1 -il)m e tilo , (R ) -( 3 -c a r b o x ip ir r o lid in -1 -il)m e tilo , ( S ) -( 3 -c a r b o x ip ir r o lid in -1 -il)m e tilo , ( 3 -h id r o x ip ir ro lid in -1 -il)m e tilo , ( R ) -( 3 -h id ro x ip irro lid in -1 -il)m e tilo , ( S ) -( 3 -h id r o x ip ir r o lid in -1 - il) m e t ilo , p ir r o lid in -1 -i lm e t ilo , 2 -( d im e t ila m in o ) a c e t ilo , (5 -c ia n o p ir id in -3 - il) m e t o x i, ( 2 -c a r b o x ip ip e r id in -1 -il)m e tilo , ( R ) -( 2 -c a r b o x ip ip e r id in -1 -il)m e tilo , ( S ) -( 2 -c a r b o x ip ip e r id in -1 -il)m e tilo , h a lo , c ic lo b u tilo , c ic lo p ro p ilm e tilo , o C N .
(b) R 20 e s H , a lq u ilo C 1 -6 , 2 -h id r o x ip r o p ilo , (R ) -2 -h id r o x ip r o p ilo , ( S ) -2 -h id r o x ip r o p ilo , 2 -h id r o x ie t ilo , 1 -( m e t ils u lfo n il) p ip e r id in -4 -ilo , t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 -ilo , ( t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 -il) m e t ilo , 1 -(h id ro x im e til)c ic lo p ro p il)m e t ilo , ( S ) -( 2 ,3 -d ih id r o x ip r o p il) -1 -m e tilo , ( 2 ,3 -d ih id ro x ip r o p il) -1 -m e tilo , ( R ) -( 2 ,3 -d ih id ro x ip ro p il) -1 -m e tilo , c a r b o x im e t ilo , 1 -a c e t ilp ip e r id in -4 -ilo , 4 -c a r b o x i-4 -m e t ilc ic lo h e x ilo , 3 -(m e tils u lfo n a m id o )p ro p ilo , t r a n s -( 4 -c a r b o x ic ic lo h e x il) m e t ilo , c is -( 4 -c a r b o x ic ic lo h e x il) m e t ilo , (3 -c a r b o x ip ir r o lid in -1 -il)m e tilo , (R ) -( 3 -c a r b o x ip ir r o lid in -1 -il)m e tilo , ( S ) -( 3 -c a r b o x ip ir r o lid in -1 -il)m e tilo , ( 3 -h id r o x ip ir ro lid in -1 -il)m e tilo , ( R ) -( 3 -h id ro x ip irro lid in -1 -il)m e tilo , ( S ) -( 3 -h id r o x ip ir r o lid in -1 - il) m e t ilo , p ir r o lid in -1 -i lm e t ilo , 2 -( d im e t ila m in o ) a c e t ilo , (5 -c ia n o p ir id in -3 - il) m e t o x i, ( 2 -c a r b o x ip ip e r id in -1 -il)m e tilo , ( R ) -( 2 -c a r b o x ip ip e r id in -1 -il)m e tilo , ( S ) -( 2 -c a r b o x ip ip e r id in -1 -il)m e tilo , h a lo , c ic lo b u tilo , c ic lo p ro p ilm e tilo , C N , t r a n s -( 4 -c a r b o x ic ic lo h e x il) e t ilo , c is -( 4 -c a r b o x ic ic lo h e x il) e t ilo , 4 -c a r b o x ic ic lo h e x ilo , t r a n s -4 -c a r b o x ic ic lo h e x ilo , c is -4 -c a r b o x ic ic lo h e x ilo , 4 -c a r b o x ib e n z ilo , 4 -c a rb o x ip h e n e t ilo , 2 -( 4 -c a r b o x i-4 -m e t ilc ic lo h e x il)m e t ilo , 2 -( 4 -c a r b o x i-4 -m e t ilc ic lo h e x il) e t ilo , ( 4 -c a r b o x ib ic ic lo [ 2.2.2 ] o c t a n -1 -il)m e tilo , 4 -c a r b o x ib ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -1 -ilo , ( 4 -c a r b o x ib ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n -1 -il)m e tilo , 4 -c a r b o x i-4 -m e t ilc ic lo h e x ilo , ( S ) -3 -h id ro x ip irro lid in -1 -il)a c e t ilo , ( R ) -3 -h id r o x ip ir r o lid in -1 -il)a c e t ilo , 4 -c a r b o x i-4 -e t ilc ic lo h e x ilo , N -is o p r o p il-N -m e t ilg lic ilo , ( R ) -3 -c a r b o x i-3 -m e t ilp ir r o lid in -1 - ilo , ( S ) -3 -c a r b o x i-3 -m e t ilp ir r o lid in -1 -ilo , ( S ) -1 -h id r o x ip r o p a n -2 - il) g lic ilo , ( R ) -1 h id r o x ip r o p a n -2 -il) g lic ilo , (3 -h id r o x ic ic lo b u t il)g lic ilo , c is -( 3 -h id r o x ic ic lo b u t il) g lic ilo , t r a n s -( 3 -h id r o x ic ic lo b u t il)g lic ilo , d im e tilg lic ilo , N -e t il-N -m e t ilg lic ilo , e t il(m e til)a m in o )p ro p a n o ilo , o 1 -c a r b o x ia d a m a n t -4 - ilo .
12. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 11, o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o e s t e r e o is ó m e r o d e lo s m is m o s , e n d o n d e :
(a) L e s -C ( O ) N H - ; o
(b) L e s u n e n la c e .
13. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 12 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o un e s t e r e o is ó m e r o d e lo s m is m o s , e n d o n d e R 21 y R 22 s o n c a d a u n o in d e p e n d ie n te m e n te C l, C N o m etilo .
14. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 13 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o e s t e r e o is ó m e r o d e lo s m is m o s , e n d o n d e R 23 e s m etilo .
15. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 14 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o e s t e r e o is ó m e r o d e lo s m is m o s , e n d o n d e :
(a) R 24 e s H , a lq u ilo C 1 - 6 , 2 -h id r o x ip r o p ilo , (R ) -2 -h id r o x ip ro p ilo , (S ) -2 -h id r o x ip r o p ilo , 2 -h id r o x ie t ilo , c ic lo a lq u ilo C 3 - 6 , c ic lo a lq u ilo C 3 -6 -a lq u ilo C 1 - 4 - , 1 -( m e t ils u lfo n il) p ip e r id in -4 - ilo o t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 -ilo .
(b) R 24 e s H , a lq u ilo C 1 - 6 , 2 -h id r o x ip r o p ilo , (R ) -2 -h id r o x ip ro p ilo , (S ) -2 -h id r o x ip r o p ilo , 2 -h id r o x ie t ilo , c ic lo a lq u ilo C 3 - 6 , c ic lo a lq u ilo C 3 -6 -a lq u ilo C 1 - 4 -, 1 -( m e t ils u lfo n il) p ip e r id in -4 - ilo o t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 -ilo , 4 -h id r o x ic ic lo h e x ilo , t r a n s -(4 -c a r b o x ic ic lo h e x il)m e t ilo , c is -( 4 -c a r b o x ic ic lo h e x il) m e t ilo , (4 -c a r b o x ic ic lo h e x il)e t ilo , 4 -c a r b o x i-4 -m e t ilc ic lo h e x ilo o 2 -( 4 -c a r b o x ic ic lo h e x il) e t ilo .
16. E l c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 15 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o un e s t e r e o is ó m e r o d e lo s m is m o s , e n d o n d e e l s u b ín d ic e q e s 1.
17. E l c o m p u e s t o d e la re iv in d ic a c ió n 1, e n d o n d e e l c o m p u e s t o s e s e le c c io n a d e :
a ) N ,N '-( 2 -c lo r o -2 ' -c ia n o b if e n il -3 ,3 ' -d i i l) b is ( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ) ; N -( 2 -c lo r o -2 ' -c ia n o -3 '-( 3 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -3 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 - i l) -4 .5.6 .7 - t e t r a h id r o t ia z o lo [ 5 ,4 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 ' -c lo r o -2 -c ia n o -3 '-( 5 ,6 ,7 ,8 -t e t r a h id r o im id a z o [ 1,2 -a ] p ir a z in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n il -3 - i l) -1 -m e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -te tr a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 '-c lo r o -2 -c ia n o -3 '-( 4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o p ir a z o lo [ 1,5 -a ] p ir a z in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n i l -3 - i l) - 1 -m e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -te tr a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ;
N ,N '-( 2 ,2 '-d ic lo r o b if e n il -3 ,3 ' -d i i l) b is ( 1 -m e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ) ;
N ,N ' -( 2 -c lo r o -2 ' -m e t il -[ 1, 1 ' -b if e n il] -3 ,3 ' -d i i l) b is ( 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ) ; N -( 2 -c lo r o -2 ' -c ia n o -3 '-( 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n il-3 - i l) -5 -m e t il-4 .5.6 .7 - t e t r a h id r o t ia z o lo [ 5 ,4 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ;
N ,N '-( 2 -c lo r o -2 ' -c ia n o b if e n il -3 ,3 ' -d i i l) b is ( 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ) ; N ,N ' -( 2 -c lo r o -2 ' -m e t ilb if e n il-3 ,3 ' -d i i l) b is ( 1,5 -d im e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ) ; ( S ) -N ,N '-( 2 -c lo r o -2 ' -m e t ilb if e n il -3 ,3 ' -d ii l) b is ( 5 -( ( S ) -2 -h id r o x ip r o p il) - 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ) ;
N ,N ' -( 2 -c lo r o -2 ' -m e t ilb if e n il-3 ,3 ' -d i i l) b is ( 5 -( 2 -h id r o x ie t il) -1 -m e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o - lH -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ) ;
( S ) -N -( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t ilb if e n il -3 - i l) -5 -( 2 -h id r o x ip r o p il) -1 -m e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ;
( R ) -N -( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t ilb if e n il -3 - i l) -5 -( 2 -h id r o x ip r o p il) -1 -m e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ;
( S ) -N -( 2 -c lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 ' -m e t ilb if e n il-3 - i l) -5 -( 2 -h id r o x ip r o p il) -1 -m e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ;
( S ) -N -( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n il -3 - i l) -5 -( 2 -h id r o x ip r o p il) -1 -m e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -c lo r o -2 ' -m e t il -3 ' -( 1 -m e t il -5 -( 1 -( m e t ils u lf o n il) p ip e r id in -4 - il) -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n il -3 - i l) -1,5 -d im e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o - lH -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -c lo r o -2 ' -m e t il -3 ' -( 1 -m e t il -5 -( t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 - i l) -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n il -3 - i l) -1,5 -d im e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 -c lo r o -2 ' -m e t il-3 '-( 1 -m e t il -5 -( ( t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 - il) m e t il) -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n il -3 - i l) -1,5 -d im e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ;
N -( 2 '-c lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t ilb if e n il -3 - i l) -5 -( ( 1 -(h id r o x im e t il) c ic lo p r o p il) m e t il) -1 -m e t il-4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ;
( S ) -N -( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t ilb if e n il-3 - i l) -5 -( 2 ,3 -d ih id r o x ip r o p il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id a ;
á c id o 4 -( 2 -( ( 3 ' -( 5 -( N -e t il -N -m e t ilg l ic il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-2 - i l) -2 ,2 ' -d im e t il -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 -il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - il) -1 -m e t ilc ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x ílic o ;
á c id o 4 -( 2 -( ( 2 ,2 '-d ic lo r o -3 '-( 5 -( 3 -( e t i l( m e t il) a m in o ) p r o p a n o il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] o x a z o l-2 - i l) -[ 1,1 ' -b if e n il] -3 -il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - il) -1 -m e t ilc ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o ;
á c id o 4 -( 2 -( ( 2 ' -c lo r o -3 ' -( 1,5 -d im e t i l -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) -2 -m e t il -[ 1, 1 ' -b if e n il] -3 - il) c a r b a m o il) -1 -m e t il -1,4 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -5 H -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 - il) a d a m a n t a n o -1 -c a r b o x íl ic o ;
á c id o 4 -( ( 2 -( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -e t i l -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n il-3 -i lc a r b a m o il) - 1 -m e t il-6 ,7 -d ih id r o -lH -im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) -i l) m e t il) b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -1 -c a r b o x íl ic o ;
á c id o 4 -( ( 2 -( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 - is o p r o p il - 1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n il-3 - i lc a r b a m o il) -1 -m e t il -6 ,7 -d ih id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) - il) m e t il) b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -1 -c a r b o x íl ic o ; á c id o 4 -( ( 2 -( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -c ic lo b u t il -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n il-3 - i lc a r b a m o il) -1 -m e t il -6 ,7 -d ih id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) - il) m e t il) b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -1 -c a r b o x íl ic o ; á c id o 4 -( ( 2 -( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 1 -m e t il -5 -( t e t r a h id r o -2 H -p ir a n -4 - i l) -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n il -3 - i lc a r b a m o il) -1 -m e t il-6 ,7 -d ih id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) - il) m e t il) b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -1 -c a r b o x íl ic o ;
á c id o 4 -( ( 2 -( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -h id r o x ie t il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n il -3 - i lc a r b a m o il) -1 -m e t il-6 ,7 -d ih id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) - il) m e t il) b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -1 -c a r b o x íl ic o ;
á c id o ( S ) -4 -( ( 2 -( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -h id r o x ip r o p il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n il -3 - i lc a r b a m o il) -1 -m e t il-6 ,7 -d ih id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) - il) m e t il) b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -1 -c a r b o x íl ic o ;
á c id o ( R ) -4 -( ( 2 -( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -h id r o x ip r o p il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n il -3 - i lc a r b a m o il) -1 -m e t il-6 ,7 -d ih id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) - il) m e t il) b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -1 -c a r b o x íl ic o ; y
á c id o 4 -( ( 2 -( 2 ,2 ' -d ic lo r o -3 ' -( 5 -( 4 -h id r o x ic ic lo h e x il) -1 -m e t il -4 ,5 ,6 ,7 -t e t r a h id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in a -2 -c a r b o x a m id o ) b if e n il -3 - i lc a r b a m o il) -1 -m e t il-6 ,7 -d ih id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) - il) m e t il) b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n o -1 -c a r b o x íl ic o ;
o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o .
18. U n c o m p u e s t o d e la r e iv in d ic a c ió n 1, q u e e s á c id o fr a n s -4 -( ( 2 -( 2 -c lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -( e t i l( m e t il) a m in o ) a c e t il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] t ia z o l-2 - i l ) -2 '-m e t ilb if e n il-3 - i lc a r b a m o il) -1 -m e t il-6 ,7 -d ih id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) -il) m e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o , o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o .
19. U n c o m p u e s t o d e la r e iv in d ic a c ió n 1, q u e e s á c id o c is -4 -( ( 2 -( 2 -c lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -( e t il( m e t il) a m in o ) a c e t il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] t ia z o l-2 - i l ) -2 ' -m e t ilb if e n il-3 - i lc a r b a m o il) -1 -m e t il-6 ,7 -d ih id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) -il) m e t il) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o .
20. U n c o m p u e s t o d e la re iv in d ic a c ió n 1, q u e e s á c id o 4 -( 2 -( 2 -( 2 -c lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -( e t il( m e t il) a m in o ) a c e t il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] t ia z o l-2 - il) -2 '-m e t ilb if e n il-3 - i lc a r b a m o il) -1 -m e t il-6 ,7 -d ih id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) -il) e t i l) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o .
2 1. U n c o m p u e s t o d e la r e iv in d ic a c ió n 1, q u e e s á c id o 4 -( 2 -( 2 -( 2 -c lo r o -3 ' -( 5 -( 2 -( is o p r o p il( m e t il) a m in o ) a c e t il) -5 ,6 -d ih id r o -4 H -p ir r o lo [ 3 ,4 -d ] t ia z o l-2 - i l ) -2 '-m e t ilb if e n il-3 - i lc a r b a m o il) -1 -m e t il-6 ,7 -d ih id r o -1 H - im id a z o [ 4 ,5 -c ] p ir id in -5 ( 4 H ) -il) e t i l) c ic lo h e x a n o -1 -c a r b o x íl ic o , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o .
22. U n a c o m p o s ic ió n f a r m a c é u t ic a q u e c o m p re n d e u n c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 16 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o un e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o , o u n c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 17 - 21, o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , y un p o rta d o r o e x c ip ie n te f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le .
23. U n c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 16 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o e s t e re o is ó m e r o d e l m is m o ; u n c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 17 - 21, o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o ; o u n a c o m p o s ic ió n d e la r e iv in d ic a c ió n 22 , p a r a s u u s o e n u n m é to d o d e tra ta m ie n to d e u n a e n fe r m e d a d o tra sto rn o , e n d o n d e la e n fe r m e d a d o tra s to rn o e s c á n c e r o u n a in fe c c ió n .
24. E l c o m p u e s t o , s a l, e s t e r e o is ó m e r o o c o m p o s ic ió n p a r a e l u s o d e a c u e r d o c o n la re iv in d ic a c ió n 23 , e n d o n d e la e n fe r m e d a d o tra s to rn o e s u n a in fe c c ió n y la in fe c c ió n e s u n a in fe c c ió n v ír ic a .
25. E l c o m p u e s t o , s a l, e s t e r e o is ó m e r o o c o m p o s ic ió n p a r a e l u s o d e a c u e r d o c o n la re iv in d ic a c ió n 23 , e n d o n d e la e n fe r m e d a d o tra s to rn o e s c á n c e r .
26. E l c o m p u e s t o , s a l, e s t e re o is ó m e r o o c o m p o s ic ió n p a r a s u u s o d e a c u e r d o c o n la r e iv in d ic a c ió n 24 , e n d o n d e e l c á n c e r s e s e le c c io n a d e c á n c e r d e h u e s o , c á n c e r d e p á n c r e a s , c á n c e r d e p ie l, c á n c e r d e c a b e z a o c u e llo , m e la n o m a m a lig n o c u t á n e o o in tra o c u la r , c á n c e r d e ú te ro , c á n c e r d e o v a r io , c á n c e r d e recto , c á n c e r d e la re g ió n a n a l, c á n c e r te s t ic u la r , c a r c in o m a d e la s t r o m p a s d e F a lo p io , c a r c in o m a d e e n d o m e tr io , c á n c e r d e e n d o m e tr io , c a r c in o m a d e c u e llo u te rin o , c a r c in o m a d e v a g in a , c a r c in o m a d e v u lv a , c á n c e r d e e s ó fa g o , c á n c e r d e in te stin o d e lg a d o , c á n c e r d e l s is t e m a e n d o c r in o , c á n c e r d e la g lá n d u la t iro id e s , c á n c e r d e la g lá n d u la p a r a t iro id e s , c á n c e r d e la g lá n d u la s u p r a rr e n a l, s a r c o m a d e t e jid o s b la n d o s , c á n c e r d e u re tra , c á n c e r d e p e n e , le u c e m ia s c r ó n ic a s o a g u d a s , tu m o re s s ó lid o s d e la in f a n c ia , lin fo m a lin fo c ít ic o , c á n c e r d e v e jig a , d e p e lv is re n a l, n e o p la s ia d e l s is t e m a n e rv io s o c e n tra l ( S N C ) , lin fo m a p r im a r io d e l s is t e m a n e rv io s o c e n tr a l ( S N C ) , a n g io g é n e s is tu m o ra l, tu m o r d e l e je e s p in a l, g lio m a d e l tro n c o e n c e fá lic o , a d e n o m a p itu ita rio , s a r c o m a d e K a p o s i, c á n c e r e p id e r m o id e , c á n c e r d e c é lu la s e s c a m o s a s , lin fo m a d e c é lu la s T , c á n c e r e s in d u c id o s p o r e l m e d io a m b ie n t e , in c lu y e n d o lo s in d u c id o s p o r a s b e s t o , m e la n o m a , m e la n o m a m a lig n o m e t a s t á s ic o , c á n c e r re n a l, c a r c in o m a d e c é lu la s c la r a s , c á n c e r d e p ró sta ta , a d e n o c a r c in o m a d e p ró s ta ta re fra c ta r io a h o r m o n a s , c á n c e r d e m a m a , c á n c e r d e m a m a tr ip le n e g a t iv o , c á n c e r d e c o lo n , c á n c e r d e p u lm ó n , c á n c e r d e p u lm ó n d e c é lu la s no p e q u e ñ a s ( N S C L C ) , c á n c e r d e p u lm ó n d e c é lu la s p e q u e ñ a s , c á n c e r d e c a b e z a y c u e llo d e c é lu la s e s c a m o s a s , c á n c e r u ro te lia l, c á n c e r e s c o n a lta in e s ta b ilid a d d e m ic r o s a té lite s (M S Ialto), t u m o r e s s ó lid o s , c á n c e r h e p á t ic o , c á n c e r g á s tr ic o , c á n c e r d e t iro id e s , g lio b la s t o m a , s a r c o m a , c o la n g io c a r c in o m a , c á n c e r d e la s v ía s b ilia r e s , r a b d o m io s a r c o m a , le io m io s a r c o m a , c a r c in o m a h e p a to c e lu la r , s a r c o m a d e E w in g , c á n c e r c e r e b r a l, tu m o r c e r e b r a l, a s tro c ito m a , n e u ro b la s to m a , n e u ro f ib ro m a , c a r c in o m a b a s o c e lu la r , c o n d r o s a r c o m a , s a r c o m a e p ite lio id e , c á n c e r d e o jo , c á n c e r d e la s tr o m p a s d e F a lo p io , c á n c e r g a s tr o in t e s t in a l, tu m o re s d e l e s t ro m a g a s tr o in t e s t in a l, le u c e m ia d e c é lu la s p ilo s a s , c á n c e r in te s t in a l, c á n c e r d e c é lu la s d e lo s is lo t e s , c á n c e r o ra l, c á n c e r d e b o c a , c á n c e r d e g a r g a n ta , c á n c e r d e la r in g e , c á n c e r d e la b io s , m e s o t e lio m a , c á n c e r d e c u e llo , c á n c e r d e c a v id a d n a s a l, c á n c e r o c u la r , m e la n o m a o c u la r , c á n c e r p é lv ic o , c a r c in o m a d e c é lu la s r e n a le s , c á n c e r d e g lá n d u la s s a l iv a le s , c á n c e r d e s e n o s n a s a le s , c á n c e r d e c o lu m n a , c á n c e r d e le n g u a , c a r c in o m a tu b u la r, c á n c e r u re te ra l, c á n c e r e s d e l tra c to g e n ito u r in a r io , c á n c e r e s d e h íg a d o , c á n c e r e s d e l s is t e m a n e rv io s o , c á n c e r e s g in e c o ló g ic o s , c á n c e r e s h e m a to ló g ic o s , lin fo m a , le u c e m ia , le u c e m ia l in fo b lá s t ic a a g u d a (A L L ) , le u c e m ia m ie ló g e n a a g u d a (A M L ), le u c e m ia p ro m ie lo c ít ic a a g u d a ( A P L ) , le u c e m ia lin fo c ít ic a c r ó n ic a ( C L L ) , le u c e m ia m ie ló g e n a c r ó n ic a (C M L ) , le u c e m ia d ifu s a d e c é lu la s B g r a n d e s ( D L B C L ) , lin fo m a d e c é lu la s d e l m a n to , lin fo m a no H o d g k in (N H L ) e n r e c a íd a o re fra c ta r io , lin fo m a fo lic u la r re c u rre n te , lin fo m a d e H o d g k in , e n f e r m e d a d e s m ie lo p ro life ra t iv a s , m ie lo f ib r o s is p r im a r ia (P M F ), p o lic it e m ia v e r a ( P V ) , tro m b o c it o s is e s e n c ia l ( E T ) , s ín d r o m e d e m ie lo d is p la s ia (M D S ) , lin fo m a lin fo b lá s t ic o a g u d o d e c é lu la s T ( T -A L L ) , m ie lo m a m ú lt ip le (M M ), o s t e o s a r c o m a , a n g io s a r c o m a , f ib ro s a r c o m a , lip o s a r c o m a , m ix o m a , r a b d o m io m a , r a b d o s a r c o m a , f ib ro m a , lip o m a , te ra to m a , c a r c in o m a b ro n c o g é n ic o , s a r c o m a d e c é lu la s e s c a m o s a s , s a r c o m a in d ife r e n c ia d o d e c é lu la s p e q u e ñ a s , s a r c o m a in d ife r e n c ia d o d e c é lu la s g r a n d e s , a d e n o c a r c in o m a , c a r c in o m a a lv e o la r (b ro n q u io la r), a d e n o m a b ro n q u ia l, h a m a rt o m a c o n d r o m a t o s o , c a r c in o m a d e c é lu la s e s c a m o s a s , c á n c e r e s d e e s t ó m a g o , c a r c in o m a , c á n c e r e s d e p á n c r e a s , a d e n o c a r c in o m a d u c ta l, in s u lin o m a , g lu c a g o n o m a , g a s t r in o m a , tu m o re s c a r c in o id e s , v ip o m a , c á n c e r e s d e l in te s tin o d e lg a d o , le io m io m a , h e m a n g io m a , c á n c e r e s d e l in te s tin o g ru e s o , a d e n o m a tu b u la r, a d e n o m a v e llo s o , h a m a rt o m a , c á n c e r c o lo rre c ta l, c á n c e r e s d e riñ ó n , tu m o r d e W ilm s [n e fro b la s to m a ], c a r c in o m a d e c é lu la s d e tr a n s ic ió n , c á n c e r e s d e te s t íc u lo , s e m in o m a , c a r c in o m a e m b rio n a r io , te r a t o c a rc in o m a , c o r io c a r c in o m a , c a r c in o m a d e c é lu la s in t e r s t ic ia le s , f ib ro a d e n o m a , t u m o r e s a d e n o m a t o id e s , h e p a to b la s to m a , a d e n o m a h e p a to c e lu la r , h is t io c ito m a f ib ro s o m a lig n o , lin fo m a m a lig n o , s a r c o m a d e c é lu la s r e t ic u la r e s , c o r d o m a d e tu m o r m a lig n o d e c é lu la s g ig a n t e s , o s te o c r o n o m a , e x o s t o s is o s t e o c a r t ila g in o s a , c o n d r o m a b e n ig n o , c o n d r o b la s t o m a , c o n d ro m ix o fib ro m a , o s t e o m a o s te o id e , tu m o re s d e c é lu la s g ig a n t e s , c á n c e r e s d e c r á n e o , o s t e o m a , g ra n u lo m a , x a n to m a , o s t e ít is d e fo rm a n te , m e n in g e s , m e n in g io m a , m e n in g io s a r c o m a , g lio m a t o s is , m e d u o b la s to m a , g lio m a , e p e n d im o m a , g e r m in o m a (p in e a lo m a ), g lio b la s t o m a m u ltifo rm e , o lig o d e n d r o g lio m a , s c h w a n n o m a , r e t in o b la s to m a , t u m o r e s c o n g é n it o s , c á n c e r e s d e la m é d u la e s p in a l, e n fe r m e d a d d e L h e r m it t e -D u c lo s , c a r c in o m a e n d o m e t r ia l, c á n c e r e s d e l c u e llo u te rin o , c a r c in o m a c e r v ic a l, d is p la s ia c e r v ic a l p re tu m o ra l, c a r c in o m a d e o v a r io , c is t a d e n o c a r c in o m a s e r o s o , c is t a d e n o c a r c in o m a m u c in o s o , c a r c in o m a no c la s if ic a d o , tu m o re s d e c é lu la s g r a n u lo s a s -t e c a le s , t u m o r e s d e c é lu la s d e S e r t o li-L e y d ig , d is g e r m in o m a , te ra t o m a m a lig n o , c á n c e r e s d e v u lv a , c a r c in o m a in tra e p ite lia l, c á n c e r e s d e v a g in a , s a r c o m a b o trio id e , r a b d o m io s a r c o m a e m b r io n a r io , lu n a re s , n e v o d is p lá s ic o , a n g io m a ,d e r m a to f ib r o m a , q u e lo id e s y c a r c in o m a u ro te lia l.
27. E l c o m p u e s t o , s a l, e s t e r e o is ó m e r o o c o m p o s ic ió n p a r a u s o d e a c u e r d o c o n la re iv in d ic a c ió n 24 , e n d o n d e e l c á n c e r e s un c á n c e r m e t a s t á s ic o q u e e x p r e s a P D - L 1.
28. U n c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 - 16 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o e s t e r e o is ó m e r o d e l m is m o ; u n c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 17 - 21, o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o ; o u n a c o m p o s ic ió n d e la r e iv in d ic a c ió n 22 , p a r a s u u s o e n u n m é to d o p a r a p o te n c ia r , e s t im u la r y /o a u m e n t a r la r e s p u e s t a in m u n ita r ia e n u n p a c ie n te , e n d o n d e e l p a c ie n te t ie n e c á n c e r o u n a in fe c c ió n .
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