DD287263A5 - Verfahren zur herstellung von 6-(pyrid-4-yl)-1,2,4-triazolo-[1,5-a] pyridinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6-(pyrid-4-yl)-1,2,4-triazolo-[1,5-a] pyridinen Download PDF

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DD287263A5
DD287263A5 DD33215389A DD33215389A DD287263A5 DD 287263 A5 DD287263 A5 DD 287263A5 DD 33215389 A DD33215389 A DD 33215389A DD 33215389 A DD33215389 A DD 33215389A DD 287263 A5 DD287263 A5 DD 287263A5
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triazolo
pyrid
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DD33215389A
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Volker Hagen
Angela Hagen
Hartmut Niedrich
Gottfried Faust
Dieter Lohmann
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Akademie Der Wissenschaften Der Ddr,De
Institut Fuer Wirkstofforschung Der Adw,De
Veb Arzneimittelwerk Dresden,De
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * durch Umsetzung von 3-substituierten * mit Orthoestern, Estern, Cyancarbonsaeureestern, Saeurehalogeniden, Saeureanhydriden, Dicarbonsaeureanhydriden, Lactonen bzw. Phosgen oder Harnstoff. Die Verbindungen sind biologisch aktiv. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die pharmazeutische und die agrochemische Industrie.{* * * Ester; Orthoester; Cyancarbonsaeureester; Saeurehalogenide; Saeureanhydride; Dicarbonsaeureanhydride; Lactone; Phosgen; Harnstoff}

Description

Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Einige 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyridine sind bereits bekannt (T.Okamoto, M. Hirobe, Y.Tamai, E. Yabe, Chern. Pharm. Bull. 14,606 [1966]; K.T. Potts, H.R. Burton, J.Bhattacharyya, J- Org. Chem. 31,260 [1966]; K.Gewald, A.Schubert, G.Martin, J. f. prakt. Chemie317,561 [1975); H. Berner, H. Reinshagen, Monatshefte f. Chemie 106,1059 [1975); T.lkura, S.Suzne DD-PS 2905823 bzw. US-PS 202977; K.Kubo, N.ltoh, I.Sohzu, Y.lsomura, H.Honma, JP.PS 7905996C.A. 91,57007r (1979), JP-PS 8163983 [CA. 95, 203904b [19811; R.C. Phadke, D.W. Rangnekar, Syntghesis 1986,860).
Beschrieben ist auch ihre Darstellung ausgehend von 1-Amino-2-imino-1,2-dihydro-pyridinen bzw. 1,2-Diamlnopyridiniumsalzen durch Cyclisierung mit Carbonsäuren bzw. Carbonsäurederivaten (T. Okamoto et al. J. Org. Chem. 31, 260 [1966]; T.lkura et al. DD-PS 2905823 bzw. US-PS 202977, JP-PS 8163983). 6-(Pyrid-4-yl)-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyridino sind bisher nicht bekannt.
Ziel der Erfindung
Es ist das Ziel der Erfindung, neue biologisch aktive und als Zwischenprodukte nutzbare 1,2,4-Triazolo|1,5-a)pyridine herzustellen, wobei von gut zugänglichen Ausgangsprodukten ausgegangen werden soll.
Darlegung des Wesens der Erfindung Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, das es gestattet, neue 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyridine
darzustellen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 6-(Pyrid-4 /l)-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyridine der Formel I, in der X = CN oder CONH2 und R = OH, Alkyl bzw. durch OH, OC(O)CH3, CN oder COOH substituiertes Alkyl bedeuten, hergestellt
werden, indem Verbindungen der Formel Il
(V. Hagen et al., DD 263769), In denen X die oben angegebene Bedeutung hat mit einem Orthoester, Ester, Cyancarbonsäureester,
SBurehalogenid, DlcarbonsSureanhydrld oder Lacton bzw. Phosgen oder Harnstoff vorteilhafterweise In einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es die e-(Pyrid-4-yl)-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrldine der Formel I in einfacher Weise
herzustellen, wobei gut zugängliche Ausgangsstoffe eingesetzt werden.
Die neuen 6-(Pyrid-4-yl)-1,2,4-triazolo-(1,5-a]pyridine und ihre Salze, die durch Reaktion mit physiologisch verträglichen
anorganischen oder organischen Säuren dargestellt werden können, sind biologisch aktiv. Insbesondere wurden positivinotrope und vasodilatatorische Wirkungen gafunden.
Die erfindungsgemä'5 hergestellten 6-(Pyrid-4-yl)-1,2,4-triazolo-[1,5-a|pyridine sind außerdem wertvolle Zwischenprodukte für
die Herstellung weiterer biologisch aktiver Verbindungen.
Durch Vermischen der Verbindungen I bzw. ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen gelangt man zu dei ι
entsprechenden pharmazeutischen Verabreichungsformen.
Die Erfindung wird Im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen erläutert. Ausführungsbeispiele Beispiel 1
8-Cyan-6-(pyrld-4-yl)-1,2,4-trlazolo[1,5-a)pyrldln
1g(4,73mmol) 1-Amino-3-cyan-2-lmino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyridin werden mit 16ml Orthoameisensäuretriethylesterund 5ml Ameisensäure 5h am Rückfluß gekocht. Es wird mit Aktivkohle versetzt, filtriert, neutralisiert, abgesaugt und aus
Ethanol umkristallisiert.
C12H7N6 (221,2)
Ausbeute: 0,65g (63,1 % d. Theorie); Schmb.: 273-274'C Beispiel 2
8-Carbamoyl-6-(pyrld-4-yl)-1,2,4-trlozolo[1,5-a]pyrldln
2g (8,7mmol) 1-Amino-3-carbamoyl-2-imino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyridin werden in 50ml Eisessig 1 h mit 30ml
Orthoameisensäuretriethylester am Rückfluß gekocht. Es wird mit Aktivkohle versetzt, filtriert, abgekühlt, abgesaugt, in
verdünnter HCI-Lösung gelöst, durch Alkalisieren mit wäßriger NHj-Lösung gefällt, abgei lugt und getrocknet.
C12H9N6O, (239,2)
Ausbeute: 1,43 g (68,7% d. Theorie); Schmb.: 300-301 *C Beispiel 3
e-CyaivZ-ovanmethyl-e-lpyrlcM-yn-i^-trlrzoloH.B-alpyrldln
2,11 gdOmmol) i-Amino-S-cyan^-imino-S-fpyrid^-ylM^-dihydro-pyridin werden mit4mlCyanesslgsMureethylester 1 h in 80ml Methylglykol am Rückfluß gekocht. Es wird mit Aktivkohle versetzt, filtriert, abgekühlt, Wasser hinzugefügt, über Nacht im Kühlschrank stehengelassen und abgesaugt.
CuHeNe (260,3)
Ausbeute: 1,8g (69,2% d. Theorie); Schmb.: 290-2970C (Zers.)
Beispiel 4
e-Carbamoyl^-cyanmethyl-B-fpyrid^-ylM^-triazolor.i.S-alpyrldin
0,5g (2,2mmol) 1-Amino-3-carbamoyl-2-imino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyridin werden mit 1 ml Cyanessigsäureethylester in 25ml Butanol 1 h am Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und aus viel Methylglykol umkristallisiert.
C14H10N6O1 (278,3)
Ausbeute: 0,4g (65,3% d. Theorie); Schmb.: > 3100C (Zers.)
Beispiel 5
2-(2-Carboxy-ethyl)-8-cyan-6-(pyrld-4-yl)-1,2,4-trlazolo[1,5-a]pyrldln
0,5g (2,4mmol) 1-Amino-3-cyan-2-imino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyridin werden mit 1 g Bernsteinsäureanhydrid in 3ml Eisessig 0,5 h art. Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt, mit Wasser versetzt, abgesaugt und aus DMF unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
C16H11N6O2 (293,3)
Ausbeute: 0,49g (69,6% d. Theorie); Schmb.: 248-2540C
Beispiel 6
2-(3-Acetoxy-propyl)-8-carbamoyl-e-(pyrld-4-yl)-1,2,4-trlazolo(1,5-a]pyrldln 2,3g (lOmmol) 1-Amino-3-carbamoyl-2-imino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyridin werden mit 10ml γ-Butyrolacton in 10ml Eisessig 3 h am Rückfluß gekocht. Es wird 1 ml Acetanhydrid hinzugefügt, für weitere 0,5h gekocht, mit Aktivkohle versetzt, filtriert, neutralisiert, abgesaugt und aus EtH ->nol umkristallisiert.
C17H17N6O2 (339,4)
Ausbeute: 1,75g (51,6% d. Theorie); Schmb.: 183-187"C
Beispiel 7
e-Cyan^-oxo-e-ipyrld^-yll^-dlhydro-i^-trloazolon.B-al-pyridln-hydrat 423md, (2mmol) 1-Amino-3-cyan-2-imino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyridin werden in 8ml Dioxan suspendiert, mit0,4ml Triethylamin versetzt und bei Zugabe von 3,5mmol COCI2 in Toluen bei 0-50C 15min gerührt. Es wird 4 Tage stehengelassen, mit etwas Wasser versetzt, abgesaugt, in Ethanol unter Zusatz von etwas 6N NH3-Lösung aufgenommen, mit 6N HCI-Lösung neutralisiert und abgesaugt.
C12H8N6O2 (235,2)
Ausbeute: 60mg (11,9% d. Theorie); Schmb.: >320°C (Zers.)
Testung auf biologische Wirkung
Beispiel 8
Isolierter, spontanaktiver Vorhof des Meerschweinchens
Für die Versuche wurden männliche Meerschweinchen mit einer Körpermasse von 400-50Og verwendet. Am isolierten, spontanaktiven Vorhof erfolgte nach einer 60 min währenden Adaptationszeit der Organpräparate in bei 320C temperierter carbogendurchperlter Tyrodelösung die Untersuchung der Beeinflussung von Inotropie und Frequenz unter Einwirkung der 6-(Pyrid-4-yl)-1,2,4-trlazolo-[1,5-a]pyridine. So wurde beispielsweise bei Gabe der Verbindung ν .η Beispiel 6 in oiner Konzentration von 10~4mol/l eine 23%ige Steigerung dor Inotropie gefunden.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von 6-(Pyrid-4-yl)-1,2,4-triazolo-[1,5-a)pyridinen der Formal I
in der X = CN oder CONH2 und R = H1OH, Alkyl bzw. durch OH, CC(O)CH3, CN oder COOH substituiertes Alkyl bedeuten und gegebenenfalls ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen sowie der entsprechenden pharmazeutischen Verabreichungsformen, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel Il
in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Orthoester, Ester, Cyancarbonsäureester, Säurehalogenid, Säureanhydrid, Dicarbonsäureanhydrid oder Lacton bzw. Phosgen oder Harnstoff umgesetzt werden und die Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt und/oder mit entsprechenden pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel erfolgt.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Alkohole, Methylglykol, Toluen, DMF, Eisessig oder Ameisensäure eingesetzt werden.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von e-tPyrid^-yD-i^^-triazolo-H.B-ajpyridinen dB' Formel I
in der X = CN oder CONH, und R = H, OH, Alkyl bzw. durch OH, OC(O)CH3, CN oder COOH substituiertes Alkyl bedeuten. Die Verbindungen sind biologisch aktiv. Beispielsweise zeigen sie positiv inotrope und vasodilatatorische Wirkungen. Die Verbindungen stellen außerdem wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer biologisch aktiver Verbindungen dar. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen und agrochemischen Industrie anwendbar.
DD33215389A 1989-08-29 1989-08-29 Verfahren zur herstellung von 6-(pyrid-4-yl)-1,2,4-triazolo-[1,5-a] pyridinen DD287263A5 (de)

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009068482A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Cellzome Limited Amino triazoles as pi3k inhibitors
US8153651B2 (en) 2007-11-13 2012-04-10 Evotec Ag Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US8883820B2 (en) 2006-08-30 2014-11-11 Cellzome Ltd. Triazole derivatives as kinase inhibitors

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CN101952285A (zh) * 2007-11-27 2011-01-19 塞尔卓姆有限公司 作为pi3k抑制剂的氨基三唑
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