BRPI0717367B1 - Di-hidropirazolonas substituídas,seus usos e seu processo de preparação, e medicamento - Google Patents

Abstract

composto de di-hidropirazolonas substituídas, processo para a sua preparação, uso dos mesmos e medicamento contendo os ditos compostos. a presente invenção refere-se a derivados de di-hidropirazolona de (i) formula (i) a processos para a sua preparando, a sua aplicação para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, assim como a sua aplicação para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular, doenças cardiovasculares e hematológicas, de doenças renais, assim como para a promoção de cicatrização de ferimentos.

Description

DI-HIDROPIRAZOLONAS SUBSTITUÍDAS,SEUS USOS E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, E MEDICAMENTO

[001] A presente invenção se refere a novos derivados de di-hidropirazolona substituídos, a processos para a sua preparação, a sua aplicação para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças e a sua aplicação para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular, doenças cardiovasculares e hematológicas e doenças renais, e para a promoção de cicatrização de ferimentos.

[002] Um suprimento deficiente de oxigênio ao organismo humano ou a seus componentes, que prejudica ou o funcionamento regular do organismo ou de seus componentes, devido à sua duração e/ou à sua extensão ou faz com que seu funcionamento se degrade completamente, é chamado de hipóxia. A hipóxia pode ser causada por uma redução no oxigênio disponível no ar inalado (por exemplo, durante períodos em uma elevada altitude), por distúrbios de respiração externa (por exemplo, como um resultado de funcionamento perturbado dos pulmões ou de obstrução do trato respiratório), por uma redução na potência cardíaca (por exemplo, no caso de insuficiência cardíaca, sobrecarga ventricular direita aguda com embolia pulmonar), por uma capacidade de transporte de oxigênio baixa demais do sangue (por exemplo, como um resultado de uma anemia ou de intoxicação, por exemplo, com monóxido de carbono), localmente demarcada por um fluxo de sangue reduzido como um resultado de oclusões vasculares (estados de isquemia tipicamente, por exemplo, do coração, das extremidades inferiores do cérebro, macro- e microangiopatia diabética) ou também por uma demanda aumentada de oxigênio do tecido (por exemplo, como um resultado de trabalho muscular aumentado ou inflamações locais) [Eder, Gedigk (ed.), Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie, 33a ed., Springer Verlag, Berlim, 1990].

[003] O organismo humano é capaz, em uma extensão limitada, de se adaptar de maneira aguda e crônica a situações de reduzido suprimento de oxigênio. Em adição a uma resposta imediata, que inclui, entre outros, um aumento na potência cardíaca e na potência respiratória e uma dilatação local de vasos sanguíneos por mecanismos de controle nervoso-vegetativo, a hipóxia provoca uma mudança na transcrição de inúmeros genes. A função dos produtos de gene aqui serve para compensar a deficiência de oxigênio. Portanto, a expressão de várias enzimas da glicólise e do transportador I de glicose é intensificada, como um resultado do que a produção de ATP anaeróbica aumenta e a sobrevivência na deficiência de oxigênio é tornada possível [Schmidt, Thews (ed.), Physiologie des Menschen, 27a ed., Springer Verlag, Berlim, 1997; Lӧffler, Petrides (ed.), Biochemie und Pathobio-chemie, 7a ed., Springer Verlag, Berlim, 2003].

[004] Além disso, a hipóxia conduz a expressão intensificada de fator de crescimento celular endotelial vascular, VEGF, como um resultado do que a regeneração de vasos sanguíneos (angiogênese) é estimulada em tecidos hipóxicos. O fluxo de sangue através de tecido isquêmico é, por meio disso, aperfeiçoado a longo prazo. Essa contrar-regulação é, evidentemente, somente muito inadequada no caso de várias doenças cardiovasculares e de doenças de oclusão vascular [visão geral: Simons e Ware, Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease, Nat. Rev. Drug. Discov. 2 (11), 863-71 (2003)].

[005] Além disso, em casos de expressão de hipóxia sistêmica do hormônio de peptídeo eritropoietina, formada de maneira predominante nos fibroblastos intersticiais dos rins, é intensificada. A formação de células vermelhas do sangue na medula óssea é, por meio disto, estimulada, e a capacidade de transporte de oxigênio do sangue é, portanto, aumentada. Esse efeito tem sido e é usado por atletas de elevado desempenho no assim chamado treinamento em elevada altitude. Uma diminuição na capacidade de transporte de oxigênio do sangue, por exemplo, como um resultado de anemia depois de hemorragia, usualmente causa um aumento de produção de eritropoietina no rim. Com certas formas de anemia, esse mecanismo regulador pode ser distribuído ou seu valor normal pode ser ajustado em nível mais baixo. Portanto, por exemplo, em pacientes padecendo de insuficiência renal, a eritropoietina é, de fato, produzida no parênquima do rim, mas, em quantidades significativamente reduzidas com respeito à capacidade de transporte de oxigênio do sangue, o que resulta na assim chamada anemia renal. A anemia renal em particular, mas, também anemias causadas por tumores e infecção por HIV, são tratadas de maneira convencional por administração parenteral de eritropoietina humana recombinante (rhEPO). Nenhuma terapia alternativa com um medicamento oralmente disponível existe atualmente para essa cara terapia [visão geral: Eckardt, The potential of erythropoietin and related strategies to stimulate erythropoiesis, Curr. Opin. Investig. Drugs 2(8), 10815 (2001); Berns, Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney disease treated with erythropoietic replacement therapy be changed?, Semin. Dial. 18 (1), 22-9 (2005)]. Estudos recentes demonstram que, em adição a sua ação que aumenta a eritropoietina, a eritropoietina também tem uma ação protetora (antiapoptótica) sobre o tecido hipóxico, em particular o coração e o cérebro, que é independente dela. Além disso, de acordo com estudos recentes, a terapia com eritropoietina reduz a severidade média de morbidez em pacientes com insuficiência cardíaca [visões gerais em: Caiola e Cheng, Use of erythropoietin in heart failure management, Ann. Pharmacother. 38 (12), 2145-9 (2004); Katz, Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure, Congest. Heart. Fail. 10 (5), 243-7 (2004)].

[006] Os genes descritos acima, que são induzidos por hipóxia, têm a característica comum de que o aumento em sua expressão sob hipóxia é causado pelo assim chamado fator de transcrição induzível por hipóxia (HIF). HIF é um fator de transcrição heterodimérico, que compreende uma subunidade alfa e uma subunidade beta. Três isoformas alfa de HIF estão descritas, das quais HIF-1 alfa e HIF-2 alfa são altamente homólogas e são de importância para a expressão de genes induzida por hipóxia. Embora a subunidade beta (da qual 2 isoformas tinham sido descritas), que também é chamada de ARNT (translocador nuclear de receptor de hidrocarboneto de arila), seja expressa de maneira constitutiva, a expressão da subunidade alfa depende do teor em oxigênio na célula. Sob normoxia, a proteína de alfa HIF está poliubiquitinizada e, então, degradada proteossomicamente. Sob hipóxia, essa degradação é inibida, de modo que a alfa HIF se dimeriza com ARNT e pode ativar seus genes-alvo. O dímero de HIF se liga aqui aos assim chamados elementos que respondem à hipóxia (HRE) nas sequências reguladoras de seus genes-alvo. Os HRE são definidos por uma sequência de consenso. HRE funcionais foram detectados nos elementos reguladores de inúmeros genes induzidos por hipóxia (visões gerais em: Semenza, Hypoxia-inducible factor 1: oxygen homeostasis and disease pathophysiology, Trends Mol. Med. 7 (8), 345-50 (2001); Wenger e Gassmann, Oxygen(es) and the hypoxia-inducible factor-1, Biol. Chem. 378 (7), 609-16 (1997)].

[007] O mecanismo molecular no qual essa regulação de alfa HIF se baseia foi elucidado pelos trabalhos de vários grupos de pesquisadores independentes. O mecanismo é conservado de espécie para espécie: alfa HIF está hidroxilado por uma subclasse de prolil 4-hidroxilases dependentes de oxigênio, chamada PHD ou EGLN, em dois radicais de prolila específicos (P402 e P564 da subunidade HIF-1 alfa humana). As prolil 4-hidroxilases de HIF são dioxigenases conversoras de 2-oxoglutarato dependentes de ferro [Epstein et al., C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation, Cell 107 (1), 43-54 (2001); Bruick e McKnight, A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF, Science 294 (5545), 1337-40 (2001); Ivan et al., Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxia-inducible factor, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (21), 13459-64 (2002)]. As enzimas foram anotadas como prolil hidroxilases pela primeira vez em 2001 [Aravind e Koonin, The DNA-repair protein AlkB, EGL-9, and leprecan define new families of 2-oxoglutarate- and iron-dependent dioxygenases, Genome Biol. 2 (3), research0007.1 -0007.8, Epub 2001 Feb 19].

[008] A proteína de supressor de tumor pVHL, que, em conjunto com elonguina B e C, forma o assim chamado complexo VBC, que adapta à subunidade alfa de HIF a uma ubiquitina ligase E3, se liga à subunidade alfa de HIF prolil-hidroxilada. Uma vez que a prolil 4-hidroxilação da subunidade alfa de HIF e que sua degradação subsequente ocorre como uma função da concentração intracelular de oxigênio, HIF prolil 4-hidroxilases também têm sido chamadas de um sensor de oxigênio celular. Três isoformas dessas enzimas foram identificadas: EGLN1/PHD2, EGLN2/PHD1 e EGLN3/PHD3. Duas dessas enzimas (EGLN2/PHD1 e EGLN3/PHD3) são induzidas de maneira transcricional mesmo sob hipóxia e são possivelmente responsáveis pela diminuição dos níveis de HIF alfa a serem observados sob hipóxia crônica [visão geral: Schofield e Ratcliffe, Oxygen sensing by HIF hydroxylases, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 5 (5), 343-54 (2004)].

[009] A inibição farmacológica seletiva de HIF prolil 4-hidroxilases provoca o aumento na expressão do gene de genes-alvo dependentes de HIF e é, portanto, benéfica para a terapia de inúmeras síndromes patológicas. No caso de doenças do sistema cardiovascular em particular, uma melhora no curso das doenças deve ser esperada a partir da indução de novos vasos sanguíneos e da mudança na situação metabólica de órgãos isquêmicos a partir da produção de ATP aeróbica a anaeróbica. Um aperfeiçoamento na vascularização de feridas crônicas promove o processo de cicatrização, especialmente no caso de úlcera crural de pobre cicatrização e de outros ferimentos de pele crônicos. A indução de eritropoietina endógena em certas formas de doenças, em particular, em pacientes com anemia renal, é igualmente uma meta terapêutica a ser buscada.

[0010] Os inibidores de HIF prolil 4-hidroxilase, descritos até agora na literatura científica, não atendem às exigências a serem impostas a um medicamento. Esses são ou análogos de oxoglutarato competitivos (tais como, por exemplo, N-oxalilglicina), que são caracterizados por sua potência de ação muito baixa, e, portanto, em modelos in vivo, como ainda demonstrado, não têm ação no sentido de uma indução de genes-alvo HIF; ou eles são agentes complexantes de ferro (quelan-tes), tais como desferroxamina, que atuam como inibidores não específicos de dioxigenases contendo ferro e, embora eles provoquem uma indução dos genes-alvo, tais como, por exemplo, eritropoietina, in vivo, evidentemente compensam a eritropoiese por complexação do ferro disponível.

[0011] O objeto da presente invenção é fornecer novos compostos que possam ser empregados para o tratamento de doenças, em particular de doenças cardiovasculares e hematológicas.

[0012] No contexto da presente invenção, são agora descritos compostos que atuam como inibidores específicos de HIF prolil 4-hidroxilases e, com base neste mecanismo de ação específico, provocam, in vivo, depois de administração parenteral ou oral, a indução de genes-alvo de HIF, tal como, por exemplo, eritropoietina, e dos processos biológicos causados por intermédio deles, tal como, por exemplo, eritropoiese.

[0013] 2-Heteroaril-4-aril-1,2-di-hidropirazolonas tendo uma ação bactericida e/ou fungicida são reveladas nos documentos de números EP 165 448 e EP 212 281. A aplicação de 2-heteroaril-4-aril-1,2-di-hidropirazolonas como inibidores de lipoxigenase para o tratamento de doenças do trato respiratório, cardiovasculares e inflamatórias, é reivindicada no documento de número EP 183 159. 2,4-Difenil-1,2-di-hidropirazolonas tendo atividade herbicida são descritas no documento de número DE 2 651 008. A preparação e as propriedades farmacológicas de certas 2-piridil-1,2-di-hidropirazolonas são relatadas em Helv. Chim. Acta 49 (1), 272-280 (1966). Os documentos de números WO 96/12706, WO 00/51989 e WO 03/074550 reivindicam compostos tendo uma estrutura parcial de di-hidropirazolona, para o tratamento de várias doenças, e bipirazóis substituídos com hidróxi ou alcóxi, para o tratamento de doenças neuropsiquiátricas, são descritos no documento de número WO 2006/101903. Derivados de pirazol substituídos com heteroarila para o tratamento de dor e de várias doenças do SNC são adicionalmente descritas nos documentos de números WO 03/051833 e WO 2004/089303. WO 2006/114213, nesse ínterim, revelou 2,4-dipiridil-1,2-di-hidropirazolonas como inibidores de HIF prolil 4-hidroxilases.

[0014] A estrutura de cristal por raios X do composto 3-metil-1-(piridin-2-il)-4-(1-piridin-2-il-3-metil-1H-pirazol-5-il)-2H-3-pirazolin-5(1H)-ona (outro nome: 5,5'-dimetil-2,2'-dipiridin-2-il-1',2'-di-hidro-2H,3'H-3,4'-bipirazol-3'-ona) é relatada em Acta Crystallogr., Section E: Structure Reports Online E57 (11), o1126-o1127 (2001) [Chem. Abstr. 2001:796190]. A síntese de certos derivados de 3',5-dimetil-2-fenil-1'-(1,3-tiazol-2-il)-1'H,2H-3,4'-bipirazol-5'-ol é descrita em Indian J. Heterocyclic Chem. 3 (1), 5-8 (1993) [Chem. Abstr. 1994:323362]. A preparação e o tautomerismo de derivados de 4-(pirazol-5-il)-pirazolin-5-ona são relatados em J. Heterocyclic Chem. 27 (4), 865-870 (1990) [Chem. Abstr. 1991:428557]. Uma aplicação terapêutica não foi descrita até agora para os compostos mencionados nessas publicações. O composto 2-t-butil-1'-[4-(4-cloro-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-3',5-dimetil-1'H,2H-3,4'-bipirazol-5'-ol está listado como um exemplo de teste no documento de número WO 2007/008541.

[0015] A presente invenção fornece compostos da Fórmula geral (I):

[0016] na qual:

[0017] R1 representa um grupo heteroarila da Fórmula:

[0018] em que

[0019] * significa o ponto de ligação com o anel de di-hidropirazolona,

[0020] A em cada ocorrência individual, significa C-R4 ou N, sendo que no máximo dois membros de anel A representam N ao mesmo tempo,

[0021] e

[0022] E significa O, S ou N-R5,

[0023] R2 representa um grupo heteroarila da Fórmula:

[0024] em que:

[0025] # significa o ponto de ligação com o anel de di-hidropirazolona,

[0026] G em cada ocorrência individual significa C-R6 ou N, sendo que no máximo dois membros de anel G representam N ao mesmo tempo,

[0027] Jsignifica O, S ou N-R7, e

[0028] L em cada ocorrência individual significa C-R8 ou N, sendo que no máximo dois membros de anel L representam N ao mesmo tempo,

[0029] em que

[0030] R4, R6 e R8 são iguais ou diferentes e, em cada caso individual, independentemente um do outro, representam hidrogênio ou um substituinte escolhido a partir da série consistindo em halogênio, ciano, nitro, (C1-Ce)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -SO2-R25, -SO2-NR26R27, -OR28, -SR29 e -NR30R31, em que

[0031] (i) (C1-C6)-alquila, por sua vez, pode estar substituída uma vez até três vezes, de maneira igual ou diferente, com radicais escolhidos a partir da série consistindo em halogênio, ciano, oxo, (C3-C7)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -SO2-R25, -SO2-NR26R27, -OR28, -SR29 e -NR30R31,

[0032] em que os radicais cicloalquila, heterocicloalquila, fenila e heteroarila mencionados por último, por sua vez, podem estar substituídos em cada caso até três vezes, de maneira igual ou diferente, com halogênio, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[0033] (ii) (C3-C7)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, por sua vez, podem estar substituídas em cada caso uma vez até três vezes, de maneira igual ou diferente, com radicais escolhidos a partir da série consistindo em (C1-C6)-alquila, halogênio, ciano, oxo, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -SO2-R25, -SO2-NR26R27, -OR28, -SR29 e -NR30R31,

[0034] em que o radical alquila mencionado por último, por sua vez, pode estar substituído até três vezes, de maneira igual ou diferente, com halogênio, ciano, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila, (C1-C4)-alcóxi-carbonila, (C3-C7)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, fenila e/ou heteroarila de 5 ou 6 membros,

[0035] (iii) R9, R10, R11, R13, R14, R17, R19, R21, R24, R25, R26, R28, R29 e R30, independentemente um do outro, para cada ocorrência individual, representam um radical escolhido a partir da série consistindo em hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que

[0036] (C3-C7)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, por sua vez, podem estar substituídas em cada caso até três vezes, de maneira igual ou diferente, com halogênio, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila, e

[0037] (C1-C6)-alquila pode estar substituída uma vez até três vezes, de maneira igual ou diferente, com halogênio, ciano, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila, (C1-C4)-alcóxi-carbonila, (C3-C7)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, fenila e/ou heteroari-la de 5 ou 6 membros,

[0038] (iv) R12, R15, R16, R18, R20, R22, R23, R27 e R31, independen-temente um do outro, para cada ocorrência individual, representam um radical escolhido a partir da série consistindo em hidrogênio e (C1-C6)-alquila,

[0039] sendo que (C1-C6)-alquila pode estar substituída uma vez até três vezes, de maneira igual ou diferente, com halogênio, ciano, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono-(C1-C4)- alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[0040] e/ou em que

[0041] (v) R11 e R12, R14 e R15, R16 e R17, R18 e R19, R20 e R21, R21 e R22, R23 e R24, R26 e R27 e R30 e R31, em cada caso tomados juntos aos pares com os átomos aos quais eles estejam ligados, podem formar um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, que pode estar substituído uma vez até três vezes, de maneira igual ou diferente, com halogênio, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(CrC4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[0042] e

[0043] R5 e R7 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogênio ou um substituinte escolhido a partir da série consistindo em (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que

[0044] (i) (C1-C6)-alquila, por sua vez, pode estar substituída uma vez até três vezes, de maneira igual ou diferente, com radicais escolhidos a partir da série consistindo em halogênio, ciano, oxo, (C3-C7)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -SO2-R25, -SO2-NR26R27, -OR28, -SR29 e -NR30R31,

[0045] em que os radicais cicloalquila, heterocicloalquila, fenila e heteroarila mencionados por último, por sua vez, podem estar substituídos em cada caso até três vezes, de maneira igual ou diferente, com halogênio, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[0046] e

[0047] (ii) (C3-C7)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, por sua vez, podem estar substituídas em cada caso uma vez até três vezes, de maneira igual ou diferente, com radicais escolhidos a partir da série consistindo em (C1-C6)-alquila, halogênio, ciano, oxo, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -SO2-R25, -SO2-NR26R27, -OR28, -SR29 e -NR30R31,

[0048] sendo que o radical alquila mencionado por último, por sua vez, pode estar substituído até três vezes, de maneira igual ou diferente, com halogênio, ciano, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila, (C1-C4)-alcóxi-carbonila, (C3-C7)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, fenila e/ou heteroarila de 5 ou 6 membros,

[0049] sendo que

[0050] (a) R9, R10, R11, R13, R14, R17, R19, R21, R24, R25, R26, R28, R29 e R30, independentemente um do outro, para cada ocorrência individual, representam um radical escolhido a partir da série consistindo em hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, sendo que (C3-C7)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, fenila e hete-roarila de 5 ou 6 membros, por sua vez, podem estar substituídas em cada caso até três vezes, de maneira igual ou diferente, com halogênio, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxicarbonila,

[0051] e

[0052] (C1-C6)-alquila pode estar substituída uma vez até três vezes, de maneira igual ou diferente, com halogênio, ciano, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila, (C1-C4)-alcóxi-carbonila, (C3-C7)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, fenila e/ou heteroarila de 5 ou 6 membros,

[0053] (b) R12, R15, R16, R18, R20, R22, R23, R27 e R31 independen-temente um do outro, para cada ocorrência individual, representam um radical escolhido a partir da série consistindo em hidrogênio e (C1-C6)-alquila,

[0054] em que (C1-C6)-alquila pode estar substituída uma vez até três vezes, de maneira igual ou diferente, com halogênio, ciano, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[0055] e/ou

[0056] (c) R11 e R12, R14 e R15, R16 e R17, R18 e R19, R20 e R21, R21 e R22, R23 e R24, R26 e R27 e R30 e R31, em cada caso tomados aos pares em conjunto com os átomos aos quais eles estejam ligados, podem formar um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, que pode estar substituído uma vez até três vezes, de maneira igual ou diferente, com halogênio, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[0057] e

[0058] R3 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila,

[0059] e seus sais, solvatos e solvatos dos sais,

[0060] com a exceção dos compostos

[0061] 3-metil-1-(piridin-2-il)-4-(1-piridin-2-il-3-metil-1 H-pirazol-5-il)-2H-3-pirazolin-5(1H)-ona,

[0062] 3',5-dimetil-2-fenil-1'-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-1'H,2H-3,4'-bipirazol-5'-ol,

[0063] 3',5-dimetil-2-fenil-1'-(4-tiofen-2-il-1,3-tiazol-2-il)-1'H,2H-3,4'-bipirazol-5'-ol,

[0064] 3',5-dimetil-1'-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenil-1'H,2H-3,4'-bipirazol-5'-ol,

[0065] 2-(4-clorofenil)-3',5-dimetil-1'-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-1'H,2H-3,4'-bipirazol-5'-ol

[0066] e

[0067] 2-t-butil-1'-[4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-3',5-dimetil-1'H,2H-3,4'-bipirazol-5'-ol.

[0068] Compostos de acordo com a invenção são os compostos da Fórmula (I) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos incluídos na Fórmula (I) das Fórmulas mencionadas a seguir e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, e os compostos incluídos na Fórmula (I) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, sendo que os compostos incluídos na Fórmula (I) e mencionados a seguir ainda não são sais, solvatos e solvatos dos sais.

[0069] Os compostos de acordo com a invenção podem existir em formas estereoisoméricas (enanciômeros, diastereômeros), dependendo de sua estrutura. A invenção, portanto, inclui os enanciômeros ou diastereômeros e suas misturas particulares. Os constituintes este-reoisomericamente uniformes podem ser isolados a partir de tais misturas de enanciômeros e/ou diastereômeros de uma maneira conhecida.

[0070] Quando os compostos de acordo com a invenção puderem ocorrer em formas tautoméricas, a presente invenção incluirá todas as formas tautoméricas.

[0071] Sais preferidos no contexto da presente invenção são sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. Sais que não sejam eles mesmos adequados para aplicações farmacêuticas, por exemplo, para isolamento ou purificação dos compostos de acordo com a invenção, também podem estar incluídos.

[0072] Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de adição de ácidos de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, sais de ácidos clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido me-tanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido benzoico.

[0073] Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção também incluem sais de bases convencionais, tais como, por exemplo, e de preferência, sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio e de potássio), sais de metais alcalinoterrosos (por exemplo, sais de cálcio e de magnésio) e sais de amônio derivados de amônia ou de aminas orgânicas tendo 1 até 16 átomos de carbono, tais como, por exemplo, e de preferência, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildi-isopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, diben-zilamina, N-metil-morfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina.

[0074] Solvatos, no contexto da invenção, são descritos como aquelas formas dos compostos de acordo com a invenção, que formam um complexo no estado sólido ou líquido, por coordenação com moléculas de solvente. Hidratos são uma forma específica de solvatos, nos quais a coordenação ocorre com água. Hidratos são solvatos preferidos no contexto da presente invenção.

[0075] Além disso, a presente invenção também inclui profárma-cos dos compostos de acordo com a invenção. O termo "profármacos" inclui compostos que, eles mesmos, possam ser biologicamente ativos ou inativos, mas, que são convertidos (por exemplo, metabolicamente ou hidroliticamente) em compostos de acordo com a invenção, durante o seu tempo de residência no corpo.

[0076] No contexto da presente invenção, os substituintes têm os seguintes significados, a menos se especificado de outra maneira:

[0077] (C1-C6)-Alquila e (C1-C4)-alquila, no contexto da invenção, representam um radical alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 ou, respectivamente, 1 a 4 átomos de carbono. É preferido um radical alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono. Podem ser mencionados por exemplo, e de preferência: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, s-butila, t-butila, 1-etil-propila, n-pentila e n-hexila.

[0078] (C1-C6)-Alcóxi e (C1-C4)-alcóxi, no contexto da invenção, representam um radical alcóxi de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 6 ou, respectivamente, 1 a 4 átomos de carbono. É preferido um radical alcóxi de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono. Podem ser mencionados, por exemplo, e de preferência: metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, t-butóxi, n-pentóxi e n-hexóxi.

[0079] Mono-(C1-C4)-alquilamino e mono-(C1-C4)-alquilamino no contexto da invenção, representam um grupo amino com um substi-tuinte de alquila de cadeia linear ou ramificada, que contém 1 a 6 ou, respectivamente, 1 a 4 átomos de carbono. É preferido um radical de monoalquilamino de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono. Podem ser mencionados, por exemplo, e de preferência: me-tilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, t-butilamino, n-pentilamino e n-hexilamino.

[0080] Di-(C1-C4)-alquilamino e di-(C1-C4)-alquilamino, no contexto da invenção, representam um grupo amino com dois substituintes de alquila iguais ou diferentes, de cadeia linear ou ramificada, os quais, cada um, contêm 1 a 6 ou, respectivamente, 1 a 4 átomos de carbono.
São preferidos radicais de dialquilamino de cadeia linear ou ramificada, tendo, em cada caso, 1 a 4 átomos de carbono. Podem ser mencionados, por exemplo, e de preferência: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N,N-di-isopropilamino, N-n-butil-N-metilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-metil-N-n-pentilamino e N-n-hexil-N-metilamino.

[0081] (C1-C6)-Alcóxi-carbonila e (C1-C4)-alcóxi-carbonila, no contexto da invenção, representam um radical alcóxi de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 ou, respectivamente, 1 a 4 átomos de carbono, que está ligado via um grupo carbonila. É preferido um radical alcóxi-carbonila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono no grupo alcóxi. Podem ser mencionados, por exemplo, e de preferência: metóxi-carbonila, etóxi-carbonila, n-propóxi-carbonila, isopro-póxi-carbonila, n-butóxi-carbonil e t-butóxi-carbonila.

[0082] (C3-C7)-Cicloalquila e (C3-C6)-cicloalquila, no contexto da invenção, representam um radical carbocíclico saturado, monocíclico, tendo 3 a 7 ou, respectivamente, 3 a 6 átomos de carbono em anel. Podem ser mencionados, por exemplo, e de preferência: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.

[0083] Heterocicloalquila de 4 a 10 membros, no contexto da invenção, representa um radical heterocíclico, que é mono- ou opcionalmente bicíclico, saturado ou que contém uma ligação dupla e que tem 4 a 10 átomos em anel, contém um ou dois heteroátomos em anel a partir da série consistindo em N, O e/ou S e está ligado via um átomo de carbono de anel ou, opcionalmente, um átomo de nitrogênio de anel. Podem ser mencionados, por exemplo: azetidinila, oxetanila, ti-etanila, pirrolidinila, pirrolinila, pirazolidinila, di-hidropirazolila, tetra-hidrofuranila, tiolanila, 1,3-oxazolidinila, 1,3-tiazolidinila, piperidinila, tetra-hidropiridila, piperazinila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, morfolinila, tiomorfolinila, hexa-hidroazepinila, hexa-hidro-1,4-diazepinila, octa-hidroazocinila, octa-hidropirrolo [3,4-b] pirrolila, octa-hidroisoindolila, octa-hidropirrolo [3,4-b] piridila, hexa-hidropirrolo [3,4-c] piridila, octa-hidropirrolo [1,2-a] pirazinila, deca-hidroisoquinolinila, octa-hidropirido [1,2-a] pirazinila, 7-azabiciclo [2.2.1] heptanila, 3-azabiciclo [3.2.0] heptanila, 3-azabiciclo [3.2.1] octanila e 8-azabiciclo [3.2.1] octanila, 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octanila. Um radical heterocicloalquila de 4 a 7 membros monocíclico, saturado, tendo um total de 4 a 7 átomos em anel, que contém um ou dois heteroátomos em anel a partir da série consistindo em N, O e/ou S e está ligado via um átomo de carbono em anel ou, opcionalmente, um átomo de nitrogênio em anel, é preferido no contexto da invenção. Podem ser mencionados, por exemplo: azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, pirazolidinila, tetra-hidrofuranila, tiolanila, 1,3-oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, morfolinila, tiomorfolinila, hexa-hidroazepinila e hexa-hidro-1,4-diazepinila. Um radical de heterocicloalquila de 4 a 6 membros tendo um total de 4 a 6 átomos em anel, que contém um ou dois heteroátomos em anel a partir da série consistindo em N e/ou O, tais como, por exemplo, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila e morfolinila, é especialmente preferido.

[0084] Heteroarila de 5 ou 6 membros, no contexto da invenção, representa um radical heterocíclico aromático (heteroaromático) tendo um total de 5 ou, respectivamente, 6 átomos em anel, que contém até quatro heteroátomos em anel iguais ou diferentes a partir da série consistindo em N, O e/ou S e está ligado via um átomo de carbono de anel ou, opcionalmente, via um átomo de nitrogênio de anel. Podem ser mencionados, por exemplo: furila, pirrolila, tienila, pirazolila, imi-dazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, triazolila, oxadi-azolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila e triazinila. Radicais heteroarila de 5 ou 6 membros tendo até três heteroátomos em anel a partir da série consistindo em N, O e/ou S, tais como, por exemplo, furila, tienila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, isoxa-zolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila, são preferidos.

[0085] Halogênio, no contexto da invenção, inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Flúor, cloro e bromo são preferidos, e flúor e cloro são especialmente preferidos.

[0086] Se radicais, nos compostos de acordo com a invenção, estiverem substituídos, os radicais podem estar mono- ou polissubstituí-dos, a menos se especificado de outra maneira. No contexto da presente invenção, para todos os radicais que ocorram várias vezes, o seu significado é independente um do outro. É preferida a substituição com um, dois ou três substituintes iguais ou diferentes. É especialmente preferida a substituição com um ou dois substituintes iguais ou diferentes.

[0087] Compostos da Fórmula (I), que são preferidos no contexto da presente invenção, são aqueles nos quais:

[0088] R1 representa um grupo heteroarila da Fórmula:

[0089] em que

[0090] * significa o ponto de ligação com o anel de di-hidropirazolona,

[0091] A em cada ocorrência individual, significa C-R4 ou N, sendo que no máximo dois membros de anel A representam N ao mesmo tempo, sendo que

[0092] R4 em cada caso individual, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um substituinte escolhido a partir da série consistindo em flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, (C1-C6)-alquila, hidroxila, (C1-C6)-alcóxi, trifluorometóxi, amino, mono-(C1-C6)-alquilamina, di-(C1-C6)-alquilamino, hidroxi-carbonila e (C1-C6)-alcoxicarbonila,

[0093] em que o radical (C1-C6)-alquila mencionado, por sua vez, pode estar substituído até três vezes, de uma maneira igual ou diferente com flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[0094] e

[0095] E significa O, S ou N-R5, em que

[0096] R5 representa hidrogênio ou (C1-C6)-alquila,

[0097] R2 representa um grupo heteroarila da Fórmula:

[0098] em que

[0099] # significa o ponto de ligação com o anel de di-hidropirazolona,

[00100] G em cada caso significa C-R6 ou N, em que não mais do que um dos dois membros de anel G representa N, sendo que

[00101] R6 em cada caso individual, independentemente um do outro, representa hidrogênio ou um substituinte escolhido a partir da série consistindo em flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -OR28 e -NR30R31, sendo que

[00102] (i) (C1-C6)-alquila, por sua vez, pode estar substituída uma vez até três vezes, de uma maneira igual ou diferente, com radicais escolhidos a partir da série consistindo em flúor, cloro, bromo, ciano, (C3-C6)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -O-C(=O)-R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -NR20-C(=O)-NR21R22, -NR23-SO2-R24, -OR28 e -NR30R31,

[00103] sendo que os radicais cicloalquila, heterocicloalquila, fenila e heteroarila mencionados por último, por sua vez, podem estar substituídos, em cada caso, até duas vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[00104] (ii)(C3-C6)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, por sua vez, podem estar substituídos, em cada caso, uma vez ou duas vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[00105] (iii) R10, R11, R13, R14, R17, R19, R21, R24, R28 e R30 indepen-dentemente um do outro, para cada ocorrência individual, representam um radical escolhido a partir da série consistindo em hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, sendo que

[00106] (C3-C6)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, por sua vez, podem estar substituídas, em cada caso, até três vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[00107] E

[00108] (C1-C6)-alquila pode estar substituída, uma vez até três vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila, (C1-C4)-alcóxi-carbonila, (C3-C6)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila e/ou heteroarila de 5 ou 6 membros,

[00109] (iv) R12, R15, R16, R18, R20, R22, R23 e R31 independentemente um do outro, para cada ocorrência individual, representam um radical escolhido a partir da série consistindo em hidrogênio e (C1-C6)-alquila,

[00110] sendo que (C1-C6)-alquila pode estar substituída, uma vez ou duas vezes, de uma maneira igual ou diferente com flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[00111] e/ou em que

[00112] (v) R11 e R12, R14 e R15, R16 e R17, R18 e R19, R20 e R21, R21 e R22, R23 e R24 e R30 e R31, em cada caso, tomados aos pares em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, que pode estar substituído uma vez ou duas vezes, de uma maneira igual ou diferente com flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[00113] E

[00114] J significa O ou S,

[00115] E

[00116] R3 representa hidrogênio ou metila,

[00117] e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

[00118] Compostos da Fórmula (I), que são preferidos no contexto da presente invenção, são também aqueles, nos quais:

[00119] R1 representam um grupo heteroarila da Fórmula:

[00120] em que

[00121] * significa o ponto de ligação com o anel de di-hidropirazolona,

[00122] A em cada ocorrência individual, significa C-R4 ou N, em que no máximo um dos membros de anel A representa um N, sendo que

[00123] R4 em cada caso individual, independentemente um do outro, representa um hidrogênio ou um substituinte escolhido a partir da série consistindo em flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, (C1-C6)-alquila, hidroxila, (C1-C6)-alcóxi, trifluorometóxi, amino, mono-(C1-C6)-alquilamina, di-(C1-C6)-alquilamino, hidróxi-carbonila e (C1-C6)-alcóxi-carbonila,

[00124] sendo que o radical (C1-C6)-alquila mencionado, por sua vez, pode estar substituído até três vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[00125] e

[00126] E significa O ou S,

[00127] R2 representam um grupo heteroarila da Fórmula:

[00128] em que

[00129] # significa o ponto de ligação com o anel de dihidropirazolona,

[00130] G em cada caso significa C-R6 ou N, em que não mais do que um dos dois membros de anel G representam um N, sendo que

[00131] R6 em cada caso individual, independentemente um do outro, representa um hidrogênio ou um substituinte escolhido a partir da série consistindo em flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, (C1-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-ONR19, -OR28 e -NR30R31, em que

[00132] (i) (C1-C6)-alquila, por sua vez, pode estar substituída uma vez até três vezes, de uma maneira igual ou diferente, com radicais escolhidos a partir da série consistindo em flúor, (C3-C6)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, heteroarila de 5 ou 6 membros, -C(=O)-OR10, -C(=O)-NR11R12, -NR16-C(=O)-R17, -NR18-C(=O)-OR19, -OR28 e -NR30R31,

[00133] sendo que os radicais cicloalquila, heterocicloalquila e hete-roarila mencionados por último, por sua vez, podem estar substituídos, em cada caso, até duas vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[00134] (ii) (C3-C6)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, por sua vez, podem estar substituídas, em cada caso, uma vez ou duas vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C6)-alquila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[00135] em que (C1-C6)-alquila, por sua vez, pode estar substituída até três vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila, (C1-C4)-alcóxi-carbonila, (C3-C6)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila e/ou heteroarila de 5 ou 6 membros,

[00136] (iii) R10, R11, R17, R19, R28 e R30 independentemente um do outro, para cada ocorrência individual, representam um radical escolhido a partir da série consistindo em hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros, sendo que

[00137] (C3-C6)-cicloalquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros, por sua vez, podem estar substituídas, em cada caso, até três vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[00138] E

[00139] (C1-C6)-alquila pode estar substituída uma vez até três vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila, (C1-C4)-alcóxi-carbonila, (C3-C6)-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila e/ou heteroarila de 5 ou 6 membros,

[00140] (iv) R12, R16, R18 e R31, independentemente um do outro, para cada ocorrência individual, representam um radical escolhido a partir da série consistindo em hidrogênio e (C1-C6)-alquila,

[00141] sendo que (C1-C6)-alquila pode estar substituída, uma vez ou duas vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[00142] e/ou em que

[00143] (v) R11 e R12, R16 e R17, R18 e R19 e R30 e R31, em cada caso, tomados aos pares, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, que pode estar substituído, uma vez ou duas vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[00144] E

[00145] J significa O ou S,

[00146] E

[00147] R3 representa hidrogênio,

[00148] e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

[00149] Compostos da Fórmula (I), que são especialmente preferidos no contexto da presente invenção, são aqueles, nos quais:

[00150] R1 representa um grupo heteroarila da Fórmula:

[00151] em que

[00152] * significa o ponto de ligação com o anel de di-hidropirazolona,

[00153] e

[00154] R4 significa hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroximetila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, hi-dróxi-carbonila ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[00155] R2 representa um grupo heteroarila da Fórmula:

[00156] em que

[00157] # significa o ponto de ligação com o anel de di-hidropirazolona,

[00158] e

[00159] R6, R6A e R6B são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, significam hidrogênio ou um substituinte escolhido a partir da série consistindo em flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C6)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C6)-alcóxi, trifluorometóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila, (C1-C4)-alcóxi-carbonila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila e hetero-arila de 5 ou 6 membros, sendo que

[00160] (C1-C6)-alquila, por sua vez, pode estar substituída com hidroxila, (C1-C4)-alcóxi ou amino,

[00161] e

[00162] heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, por sua vez, podem estas substituídas, em cada caso, uma vez ou duas vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila, e

[00163] R3 representa hidrogênio,

[00164] e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

[00165] Compostos Fórmula (I), que são igualmente especialmente preferidos no contexto da presente invenção, são aqueles, nos quais:

[00166] R1 representa um grupo heteroarila da Fórmula:

[00167] em que

[00168] * significa o ponto de ligação com o anel de di-hidropirazolona,

[00169] e

[00170] R4 significa hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroximetila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, hi-dróxi-carbonil ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[00171] R2 representa um grupo heteroarila da Fórmula:

[00172] em que

[00173] # significa o ponto de ligação com o anel de di-hidropirazolona,

[00174] e

[00175] R6, R6A e R6B são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, significam hidrogênio ou um substituinte escolhido a partir da série consistindo em flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C6)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C6)-alcóxi, trifluorometóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila, (C1-C4)-alcóxi-carbonila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros, sendo que

[00176] (C1-C6)-alquila, por sua vez, pode estar substituída com hidroxila, (C1-C4)-alcóxi ou amino,

[00177] e

[00178] heterocicloalquila de 4 a 6 membros, por sua vez, pode estar substituída, uma vez ou duas vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,

[00179] e

[00180] R3 representa hidrogênio,
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

[00181] As definições de radicais dadas em detalhes nas combinações particulares ou nas combinações preferidas de radicais também são substituídas, se desejado, por definições de radicais de outras combinações, de maneira independente das combinações de radicais particulares dadas.

[00182] Combinações de duas ou mais das faixas preferidas mencionadas acima são muito especialmente preferidas.

[00183] Os derivados de 1,2-di-hidropirazol-3-ona da Fórmula (I), de acordo com a invenção também podem estar na forma tautomérica (I’) 1H-pirazol-5-ol (vide a seguinte equação 1); as duas formas tautoméri-cas estão expressamente incluídas na presente invenção.

[00184] A invenção também fornece um processo para a preparação dos compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção, caracterizado pelo fato de que um composto da Fórmula (II):

[00185] na qual R1 e R3 têm os significados mencionados acima, e

[00186] Z1 representa metila ou etila,

[00187] é reagido em um solvente inerte, eventualmente na presença de um ácido, com um composto da Fórmula (III):

[00188] na qual R2 tem o significado mencionado acima,

[00189] para formar compostos da Fórmula (IV):

[00190] na qual Z1, R1, R2 e R3 têm os significados mencionados acima,

[00191] que se ciclizam já sob estas condições de reação ou em uma etapa de reação subsequente sob a influência de uma base, para formar os compostos da Fórmula (I),

[00192] e os compostos da Fórmula (I) são eventualmente convertidos com os (i) solventes correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos correspondentes em seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.

[00193] Os compostos da Fórmula (I), de acordo com a invenção, nos quais R3 significa hidrogênio, também podem ser preparados por um processo, no qual um composto da Fórmula (V):

[00194] na qual Z1 e R1 têm os significados mencionados acima,

[00195] é primeiramente submetido a uma reação de condensação com um composto da Fórmula (VI):

[00196] na qual:

[00197] Z2 representa metila ou etila,

[00198] para formar compostos da Fórmula (VII):

[00199] na qual Z1 e R1 têm os significados mencionados acima,

[00200] os quais são, então, reagidos, na presença de um ácido, com um composto da Fórmula (III), para formar compostos da Fórmula (IV-A):

[00201] na qual Z1, R1 e R2 têm os significados mencionados acima,

[00202] que se ciclizam já sob estas condições de reação ou em uma etapa de reação subsequente, sob a influência de uma base, para formar os compostos da Fórmula (I), na qual R3 representa hidrogênio.

[00203] Outros compostos de acordo com a invenção também podem ser eventualmente preparados por conversões de grupos funcionais de substituintes individuais, em particular aqueles listados sob R1 e R2, partindo-se dos compostos da Fórmula (I) obtidos pelos processos acima. Essas conversões são realizadas por métodos convencionais conhecidos por um técnico especializado no assunto, e incluem, por exemplo, reações tais como substituição nucleofílica ou eletrofílica, oxidação, redução, hidrogenação, reações de acoplamento catalisadas por metais de transição, alquilação, acilação, aminação, esterificação, clivagem de éster, eterificação, clivagem de éter, formação de carbo-xamidas, sulfonamidas, carbamatos e ureias, e a introdução ou a remoção de grupos protetores temporários.

[00204] Solventes inertes adequados para as etapas de processo (II) + (III) ⟶ (IV), (IV) ⟶ (I), (VII) + (III) ⟶ (IV-A) e (IV-A) ⟶(I) são, em particular, éteres, tais como dietil éter, metil t-butil éter, 1,2-dimetóxi-etano, tetra-hidrofurano e dioxano, ou álcoois, tais como metanol, eta-nol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol e t-butanol. Metanol, etanol tetra-hidrofurano ou misturas destes solventes são empregados de preferência.

[00205] A etapa de processo (V) + (VI) ⟶(VII) é realizada, de preferência, em dimetilformamida como um solvente ou também na presença de um excesso de (VI), sem solvente adicional. Eventualmente, a reação também pode ser realizada sob irradiação de micro-ondas. A reação, em geral, ocorre em uma faixa de temperaturas de desde +20°C a +150°C, de preferência em +80°C a 120°C [vide, também, J.P. Bazureau et al., Synthesis 1998, 967; ibid. 2001 (4), 581].

[00206] Eventualmente, as etapas de processo (II) + (III) ⟶(IV) e (VII) + (III) ⟶(IV-A) podem ser realizadas de maneira vantajosa com a adição de um ácido. Ácidos orgânicos ou inorgânicos convencionais são adequados para isto, tais como, por exemplo, cloreto de hidrogênio, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido canfor-10-sulfônico. Ácido acético ou, em particular, ácido canfor-10-sulfônico ou ácido p-toluenossulfônico são usados de preferência.

[00207] Em geral, a reação (II) + (III) ⟶ (IV) é realizada em uma faixa de temperaturas de desde 0°C a +100°C, de preferência, desde +10°C a +50°C. A reação (VII) + (III) ⟶(IVA) é, em geral, realizada em uma faixa de temperaturas de desde +20°C a +120°C, de preferência, em +50°C a +100°C.

[00208] As sequências de processo (II) + (III) ⟶ (IV) ⟶(I) e (VII) + (III) ⟶(IV-A) ⟶(I) podem ser realizadas sob um procedimento de reação em dois estágios ou também como uma reação de vaso único, sem isolamento do estágio intermediário (IV) ou, respectivamente, (IVA). Para a última variante, a reação dos componentes sob irradiação de micro-ondas é adequada em particular; a reação, aqui, é, em geral, realizada em uma faixa de temperaturas de desde +50°C a +200°C, de preferência em +100°C a +180°C.

[00209] Em alguns casos, uma ciclização para formar (I) também já ocorre mesmo durante a preparação de (IV), ou, respectivamente, de (IV-A); a ciclização pode, então, eventualmente, ser levada à comple-tude por tratamento in situ da mistura de reação com uma base.

[00210] Bases orgânicas ou inorgânicas convencionais são adequadas como a base para uma tal etapa de ciclização separada (IV) ⟶ (I) ou (IV-a) ⟶ (I). Essas incluem, em particular, hidróxidos de metais alcalinos, tais como, por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, carbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalinoterrosos, tais como carbonato de sódio, de potássio, de cálcio ou de césio, alcoolatos de metais alcalinos, tais como metanolato de sódio ou de potássio, etanolato de sódio ou de potássio ou t-butilato de sódio ou de potássio, ou hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio. Metanolato ou etanolato de sódio são usados de preferência.

[00211] A reação induzida por base (IV) ⟶ (I) ou (IV-A) ⟶(I) é, em geral, realizada em uma faixa de temperaturas de desde 0°C a +60°C, de preferência em 0°C a +30°C.

[00212] Todas as etapas de processo podem ser realizadas sob pressão normal, elevada ou reduzida (por exemplo, desde 0,05 a 0,5 MPa (0,5 a 5 bar)). Em geral, é aplicada pressão normal.

[00213] Os compostos da Fórmula (II) podem ser preparados por métodos convencionais a partir da literatura para a C-acilação de ésteres de ácidos carboxílicos a partir de compostos da Fórmula (V). Os compostos das Fórmulas (III), (V) e (VI) estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos a partir da literatura ou podem ser preparados analogamente a processos descritos na literatura.

[00214] A preparação dos compostos de acordo com a invenção pode ser ilustrada pela seguinte equação de reação 2:

[a): DMF, 16 h, +100°C; b): etanol, cat. por ácido cânfor-10-sulfônico, 78°C; c): NaOEt, etanol, 1 h, TA].

[00215] Os compostos de acordo com a invenção exibem um espectro de ação farmacológica valioso, imprevisível. Portanto, eles são adequados para aplicação como medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças em seres humanos e em animais.

[00216] Os compostos de acordo com a invenção são distinguidos como inibidores específicos de HIF-prolil 4-hidroxilases.

[00217] Com base em suas propriedades farmacológicas, os compostos de acordo com a invenção podem ser empregados para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças cardiovasculares, em particular, insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronariana, angina pectoris, infarto do miocárdio, derrame, arterioesclerose, hipertensão essencial, pulmonar e maligna e doença oclusiva de artérias periféricas.

[00218] Os compostos de acordo com a invenção são, além disso, adequados para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios da formação do sangue, tais como, por exemplo, anemias idiopáticas, anemia renal e anemias acompanhando uma doença de tumor (em particular, uma anemia induzida por quimioterapia), uma infecção (em particular, infecção por HIV) ou outra doença inflamatória, tal como, por exemplo, artrite reumatoide. Os compostos de acordo com a invenção são, além disso, adequados para o tratamento de suporte de anemias, como um resultado de perda de sangue, anemia por deficiência de ferro, anemia por deficiência de vitaminas (por exemplo, como um resultado de deficiência de vitamina B12 ou como um resultado de deficiência de ácido fólico), anemia hipoplásica ou aplásica ou anemia hemolítica, ou para o tratamento de suporte de anemias como um resultado de distúrbios da utilização de ferro (anemia sideroacrésica) ou anemias como um resultado de outros distúrbios endócrinos (por exemplo, hipotireoido-se).

[00219] Além disso, os compostos são adequados para o aumento de hematócrito com o objetivo de se obter sangue para autodoação de sangue antes de operações.

[00220] Os compostos de acordo com a invenção podem, além disso, ser usados para o tratamento e/ou a profilaxia de estados, relacionados com operações, de isquemia e de seus sintomas consecutivos, depois de intervenções cirúrgicas, em particular, intervenções no coração usando uma máquina coração-pulmão (por exemplo, operações de bypass, implantes de válvulas cardíacas), intervenções nas artérias carótidas, intervenções na aorta e intervenções com abertura instrumental ou com penetração da capa do crânio. Os compostos são, além disso, adequados para o tratamento e/ou a profilaxia gerais no caso de intervenções cirúrgicas com o objetivo de acelerar a cicatrização de ferimentos e de encurtar o tempo de reconvalescência.

[00221] Os compostos são, além disso, adequados para o tratamento e/ou a profilaxia de sintomas consecutivos de estados isquêmi-cos agudos e protraídos do cérebro (por exemplo, derrame, asfixia ao nascimento).

[00222] Os compostos podem, além disso, ser empregados para o tratamento e/ou a profilaxia de câncer e para o tratamento e/ou a profilaxia de um prejuízo no estado de saúde ocorrendo no curso do tratamento de câncer, em particular, depois da terapia com citostáticos, antibióticos e irradiações.

[00223] Os compostos são, além disso, adequados para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças do tipo reumático e de outras formas de doenças a serem consideradas como doenças autoimunes, e, em particular, para o tratamento e/ou a profilaxia de um prejuízo no estado de saúde ocorrendo no curso de tratamento medicamentoso de tais doenças.

[00224] Os compostos de acordo com a invenção, além disso, podem ser empregados para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças dos olhos (por exemplo, glaucoma), do cérebro (por exemplo, Doença de Parkinson, Doença de Alzheimer, demência, sensação de dor crônica), de doenças renais crônicas, insuficiência renal e falência renal aguda e para promover a cicatrização de ferimentos.

[00225] Os compostos são, além disso, adequados para o tratamento e/ou a profilaxia de fraqueza física geral, até caquexia, em particular ocorrendo até uma extensão aumentada em uma idade mais avançada.

[00226] Os compostos são, além disso, adequados para o tratamento e/ou a profilaxia de disfunção sexual.

[00227] Os compostos são, além disso, adequados para o tratamento e/ou a profilaxia de diabetes mellitus e de seus sintomas consecutivos, tais como, por exemplo, macro- e microangiopatia diabética, nefropatia e neuropatia diabéticas.

[00228] Os compostos de acordo com a invenção são, além disso, adequados para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças fibrocíticas, por exemplo, do coração, dos pulmões e do fígado.

[00229] Em particular, os compostos de acordo com a invenção são também adequados para a profilaxia e/ou o tratamento de retinopatia em bebês prematuros (retinopathia prematurorum).

[00230] A presente invenção, além disso, fornece o uso dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular das doenças mencionadas acima.

[00231] Além disso, a presente invenção fornece o uso dos compostos de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular, das doenças mencionadas acima.

[00232] Além disso, a presente invenção fornece um método para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular, das doenças mencionadas acima, usando uma quantidade ativa de pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção.

[00233] Os compostos de acordo com a invenção podem ser empregados isoladamente ou, se apropriado, em combinação com outros compostos ativos. A presente invenção, além disso, fornece medicamentos compreendendo pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção e um ou mais outros compostos ativos, em particular, para o tratamento e/ou a prevenção das doenças mencionadas acima. Compostos ativos adequados na combinação, que podem ser mencionados por meio de exemplo e de preferência, são: inibidores de ACE, antagonistas de receptor de angiotensina II, bloqueadores de receptor beta, antagonistas de cálcio, inibidores de PDE, antagonistas de receptor de mineralocorticoides, diuréticos, aspirina, suplementos de ferro, suplementos de vitamina B12 e de ácido fólico, estatinas, derivados de digitalis (digoxina), quimioterápicos de tumor e antibióticos.

[00234] Em uma concretização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACE, tal como, por exemplo, e de preferência, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinoprol, perindopril ou trandopril.

[00235] Em uma concretização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de angiotensina AII, tais como, por exemplo, e de preferência, losartan, candesartan, valsartan, telmisartan ou embusartan.

[00236] Em uma concretização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um bloqueador de receptor beta, tais como, por exemplo, e de preferência, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucin-dolol.

[00237] Em uma concretização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de cálcio, tais como, por exemplo, e de preferência, nifedipina, anlopidina, verapamil ou diltiazem.

[00238] Em uma concretização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de fosfodiesterase (PDE), tais como, por exemplo, e de preferência, milrinona, amrinona, pimobendan, cilostazol, sildenafil, vardenafil ou tadalafil.

[00239] Em uma concretização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de receptor de mineralocorticoide, tal como, por exemplo, e de preferência, espironolactona, eplerenona, canrenona ou can-renoato de potássio.

[00240] Em uma concretização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um diurético, tal como, por exemplo, e de preferência, furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clortiazida, hidroclortiazi-da, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, clorta-lidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorfe-namida, metazolamida, glicerina, isosorbida, manitol, amilorida ou tri-antereno.

[00241] Em uma concretização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de HMG-CoA redutase a partir da classe das estatinas, tais como, por exemplo, e de preferência, lovastatina, sinvastatina, pravas-tatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina ou pita-vastatina.

[00242] Em uma concretização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um quimioterápico de tumor, por exemplo, e de preferência, a partir do grupo consistindo em complexos de platina, tais como, por exemplo, cisplatina e carboplatina, nos agentes alquilantes, tais como, por exemplo, ciclofosfamida e clorambucil, nos antimetabólitos, tais como, por exemplo, 5-fluoro-uracila e metotrexato, nos inibidores de topoiso-merase, tais como, por exemplo, etoposida e camptotecina, nos antibióticos, tais como, por exemplo, doxorubicina e daunorrubicina, ou nos inibidores de quinase, tais como, por exemplo, sorafenib e suniti-nib.

[00243] Em uma concretização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antibiótico, por exemplo, e de preferência, a partir do grupo consistindo em penicilinas, cefalosporinas ou quinolonas, tais como, por exemplo, ciprofloxacina e moxifloxacina.

[00244] Além disso, a presente invenção fornece medicamentos que compreendem pelo menos um composto de acordo com a invenção, convencionalmente em conjunto com uma ou mais substâncias auxiliares farmaceuticamente adequadas, não tóxicas, inertes, e o seu uso para as finalidades mencionadas acima.

[00245] Os compostos de acordo com a invenção podem agir de maneira sistêmica e/ou local. Eles podem se administrados de uma maneira adequada para essa finalidade, tal como, por exemplo, oralmente, parenteralmente, pulmonarmente, nasalmente, sublingualmente, lingualmente, bucalmente, retalmente, dermicamente, transdermi-camente, conjuntivalmente, oticalmente ou como um implante ou stent.

[00246] Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados em formas de administração adequadas para essas vias de administração.

[00247] As formas de administração que funcionam de acordo com a técnica anterior, que liberam os compostos de acordo com a invenção de maneira rápida e/ou de uma maneira modificada e que compreendem os compostos de acordo com a invenção em forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, são adequadas para a administração oral, tais como, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, revestimentos que sejam resistentes ao suco gástrico ou que se dissolvam de uma maneira retardada ou que sejam insolúveis e que controlem a liberação do composto de acordo com a invenção), comprimidos ou filmes / oblatos, filmes / liofi-lizados ou cápsulas que se desintegrem de maneira rápida na cavidade oral (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou macia), comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.

[00248] A administração parenteral pode ser efetuada por contorno da etapa de absorção (por exemplo, intravenosamente, intra-arterialmente, intracardialmente, intraespinalmente ou intralumbalmen-te) ou com inclusão de uma absorção (por exemplo, intramuscularmente, subcutaneamente, intracutaneamente, percutaneamente ou intraperitonealmente). As formas de administração que são adequadas para a administração parenteral são, por exemplo, entre outras, formulações para injeção e infusão, na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis.

[00249] Para as outras vias de administração, por exemplo, são adequadas formas de medicamento para inalação (entre outras, inaladores de pós, nebulizadores), gotas nasais, soluções ou sprays, comprimidos, filmes / oblatos ou cápsulas para administração lingual, sublingual ou bucal, supositórios, preparações para os ouvidos ou para os olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas de agitação), suspensões lipofílicas, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, pós de aspersão, implantes ou stents.

[00250] A administração oral e parenteral são preferidas, em particular a administração oral e intravenosa.

[00251] Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos nas formas de administração mencionadas. Isso pode ser efetuado, de uma maneira em si conhecida, por mistura com substâncias auxiliares farmaceuticamente adequadas, não tóxicas, inertes. Essas substâncias auxiliares incluem, entre outras, substâncias de veículo (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietileno glicóis líquidos), emulsificantes e agentes disper-santes ou umectantes (por exemplo, dodecil sulfato de sódio, oleato de polioxissorbitano), aglutinantes (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros naturais e sintéticos (por exemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo, antioxidantes, tal como, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, tais como, por exemplo, óxidos de ferro) e corretores de flavor e/ou de odor.

[00252] Em geral, no caso da administração parenteral, provou-se vantajoso administrar quantidades de desde cerca de 0,001 a 1 mg/Kg, de preferência, de cerca de 0,01 a 0,5 mg/Kg de peso corporal, para se conseguir resultados eficazes. No caso da administração oral, a dosagem é de cerca de 0,01 a 100 mg/Kg, de preferência, de cerca de 0,01 a 20 mg/Kg e muito especialmente de preferência, de 0,1 a 10 mg/Kg de peso corporal.

[00253] Entretanto, pode ser necessário se desviar das quantidades mencionadas, e, em particular, dependendo do peso corporal, da via de administração, do comportamento individual em face do composto ativo, da natureza da formulação e do instante de tempo ou do intervalo no qual a administração ocorre. Portanto, em alguns casos, pode ser suficiente se lidar com menos do que a quantidade mínima mencionada acima, enquanto que, em outros casos, o limite superior mencionado tem que ser excedido. No caso em que quantidades relativamente grandes forem administradas, pode ser aconselhável se distribuir essas em várias doses individuais durante o dia.

[00254] Os seguintes exemplos de concretização ilustram a invenção. A invenção não está limitada aos exemplos.

[00255] Os dados de percentagem nos seguintes testes e exemplos são percentagens em peso, a menos se afirmado de outra maneira; partes são partes em peso. As razões de solvente, razões de diluição e dados de concentração de soluções líquido / líquido, em cada caso, referem-se ao volume.
A. Exemplos
Abreviações e acrônimos:
aq. solução aquosa
cat. catalítico(a)
d dia(s)
DCI ionização química direta (em MS)
DMF dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetila
do t. do teórico (rendimento)
EI ionização por impacto de elétrons (em MS)
ESI ionização por spray de elétrons (em MS)
Et etila
GC-MS espectroscopia de massa acoplada à cromatografia em gás
h hora(s)
HPLC cromatografia em líquido de elevado desempenho, em alta pressão
conc. concentrado(a)
LC-MS espectroscopia de massa acoplada à cromatografia em líquido
Met. método
min minuto(s)
MS espectroscopia de massa
RMN espectroscopia de ressonância magnética nuclear
Rt tempo de retenção (em HPLC)
TA temperatura ambiente
TFA ácido trifluroacético
THF tetra-hidrofurano

Métodos de LC-MS, GC-MS e HPLC: Método 1 (LC-MS):

[00256] Instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent Series 1100; coluna: Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm x 4 mm; elu-ente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico com 50% de força, elu-ente B: 1 L de acetonitrila + 0,5 mL ácido fórmico de 50% de força; gradiente: 0,0 min 100% de A ⟶ 0,2 min 100% de A ⟶ 2,9 min 30% de A ⟶ 3,1 min 10% de A ⟶ 5,5 min 10% de A; forno: 50°C; velocidade de escoamento: 0,8 mL/min; detecção de UV: 210 nm.

Método 2 (LC-MS):

[00257] Tipo de aparelho de MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3,00 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força; gradiente: 0,0 min 90% de A ⟶ 2,5 min 30% de A ⟶ 3,0 min 5% de A ⟶ 4,5 min 5% de A; velocidade de escoamento: 0,0 min 1 mL/min ⟶2,5 min / 3,0 min / 4,5 min 2 mL/min; forno: 50°C; detecção de UV: 210 nm.

Método 3 (LC-MS):

[00258] Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Series 1100; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força; gradiente: 0,0 min 90% de A ⟶ 2,5 min 30% de A ⟶3,0 min 5% de A ⟶ 4,5 min 5% de A; velocidade de escoamento: 0,0 min 1 mL/min ⟶2,5 min / 3,0 min / 4,5 min 2 mL/min; forno: 50°C; detecção de UV: 208-400 nm.

Método 4 (LC-MS):

[00259] Tipo de aparelho de MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho de HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força; gradiente: 0,0 min 90% de A ⟶ 2,5 min 30% de A ⟶ 3,0 min 5% de A ⟶ 4,5 min 5% de A; velocidade de escoamento: 0,0 min 1 mL/min ⟶2,5 min / 3,0 min / 4,5 min 2 mL/min; forno: 50°C; detecção de UV: 210 nm.

Método 5 (LC-MS):

[00260] Tipo de aparelho de MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força; gradiente: 0,0 min 90% de A ⟶ 2,5 min 30% de A ⟶ 3,0 min 5% de A ⟶ 4,5 min 5% de A; velocidade de escoamento: 0,0 min 1 mL/min ⟶2,5 min / 3,0 min / 4,5 min 2 mL/min; forno: 50°C; detecção de UV: 210 nm.

Método 6 (LC-MS):

[00261] Tipo de aparelho de MS: Waters ZQ; tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; coluna: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 ml de ácido fórmico de 50% de força, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força; gradiente: 0,0 min 100 % de A ⟶ 3,0 min 10% de A ⟶ 4,0 min 10% de A ⟶ 4,1 min 100% de A; velocidade de escoamento: 2,5 mL/min; forno: 55°C; detecção de UV: 210 nm.

Método 7 (LC-MS):

[00262] Tipo de aparelho de MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho de HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2,5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força; gradiente: 0,0 min 90% de A ⟶ 0,1 min 90% de A ⟶ 3,0 min 5% de A ⟶4,0 min 5% de A ⟶4,01 min 90% de A; velocidade de escoamento: 2 mL/min; forno: 50°C; detecção de UV: 210 nm.

Método 8 (LC-MS):

[00263] Instrumento: Micromass Quattro Micro MS com HPLC Agilent Series 1100; coluna: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico de 50% de força; gradiente: 0,0 min 100% de A ⟶ 3,0 min 10% de A ⟶4,0 min 10% de A ⟶ 4,01 min 100% de A (velocidade de escoamento de 2,5 mL/min) ⟶5,00 min 100% de A; forno: 50°C; velocidade de escoamento: 2 mL/min; detecção de UV: 210 nm.

Método 9 (LC-MS):

[00264] Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Series 1100; coluna: Phenomenex Synergi 2,5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força, eluente B: 1 l de acetonitrila + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força; gradiente: 0,0 min 90% de A ⟶ 0,1 min 90% de A ⟶3,0 min 5% de A ⟶ 4,0 min 5% de A ⟶4,1 min 90% de A; velocidade de escoamento: 2 mL/min; forno: 50°C; detecção de UV: 208-400 nm.

Método 10 (LC-MS):

[00265] Instrumento: Micromass QuattroPremier com Waters UPLC Acquity; coluna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 μ 50 mm x 1 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força; gradiente: 0,0 min 90% de A ⟶ 0,1 min 90% de A ⟶ 1,5 min 10% de A ⟶2,2 min 10% de A; velocidade de escoamento: 0,33 mL/min; forno: 50°C; detecção de UV: 210 nm.

Método 11 (HPLC):

[00266] Instrumento: HP 1100 Series com detecção DAD; coluna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 μm; eluente A: 5 mL de HClO4 (70% de força) / litro de água, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 min 2% de B ⟶ 0,5 min 2% de B ⟶ 4,5 min 90% de B ⟶ 6,5 min 90% de B ⟶6,7 min 2% de B ⟶7,5 min 2% de B; velocidade de escoamento: 0,75 mL/min; temperatura de coluna: 30°C; detecção de UV: 210 nm.

Método 12 (HPLC):

[00267] Coluna: Kromasil 100 C18 5 μm, 250 mm x 20 mm; eluente A: ácido trifluoroacético de 0,2% de força, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0,0 min 95% de A ⟶ 10 min 5% de A ⟶15 min 5% de A ⟶ 15,1 min 95% de A ⟶20 min 95% de A; forno: 30°C; velocidade de escoamento: 25 mL/min; detecção de UV: 240 nm.

Método 13 (LC-MS):

[00268] Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Series 1100; coluna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0,5 mL de ácido fórmico de 50% de força; gradiente: 0,0 min 90% de A ⟶ 2 min 65% de A ⟶4,5 min 5% de A ⟶6 min 5% de A; velocidade de escoamento: 2 mL/min; forno: 40°C; detecção de UV: 208-400 nm.

Método 14 (GC-MS):

[00269] Instrumento: Micromass GCT, GC6890; coluna: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0,33 μm; velocidade de escoamento constante com hélio: 0,88 mL/min; forno: 70°C; entrada: 250°C; gradiente: 70°C, 30°C/min ⟶310°C (mantido durante 3 min).

Método 15 (HPLC preparativa):

[00270] Coluna: Chromatorex C18 5 μm, 250 mm x 20 mm; eluente A: solução aquosa de di-isopropiletilamina com 0,1% de força, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0,0 min 60% de A ⟶4 min 60% de A; forno: 30°C; velocidade de escoamento: 25 mL/min; detecção de UV: 260 nm.

Método 16 (LC-MS preparativa):

[00271] Instrumento de MS: Waters ZQ 2000; instrumento de HPLC: Agilent 1100, circuito de 2 colunas; autoamostrador: HTC PAL; coluna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0 μm; eluente A: água + ácido fórmico à 0,1%, eluente B: acetonitrila + ácido fórmico à 0,1%; gradiente: 0,0 min 100% de A ⟶ 0,2 min 95% de A ⟶ 1,8 min 25% de A ⟶ 1,9 min 10% de A ⟶ 2,0 min 5% de A ⟶ 3,2 min 5% de A ⟶ 3,21 min 100% de A ⟶ 3,35 min 100% de A; forno: 40°C; velocidade de escoamento: 3,0 mL/min; detecção de UV: 210 nm.

Método 17 (HPLC preparativa):

[00272] Coluna: Kromasil 100 C18 5 μm, 250 mm x 20 mm; eluente A: solução aquosa de di-isopropiletilamina de 0,1% de força, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0,0 min 95% de A ⟶ 10 min 65% de A ⟶ 10,1 min 95% de A ⟶ 15 min 95% de A; forno: 40°C; velocidade de escoamento: 25 mL/min; detecção de UV: 210 nm.

Compostos de partida e intermediários: Exemplo 1A: 2-Hidrazino-4-metilpiridina

[00273] 3,33 g (30,0 mmols) de 2-flúor-4-metilpiridina são inicialmente introduzidos em 40 mL de 2-etóxi-etanol, 14,6 mL (15,0 g, 300 mmols) de hidrato de hidrazina são adicionados à solução e a mistura de reação é agitada no ponto de ebulição (temperatura de banho de 150°C) durante 16 h. Depois disso, a solução de reação é concentrada em um evaporador rotativo, o resíduo é adicionado a 100 mL de água e a mistura é extraída com acetato de etila (três vezes com 100 mL cada vez). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo obtido é seco no vácuo.

[00274] Rendimento: 1,90 g (51 % do teórico)

[00275] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,83 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).

[00276] LC-MS (Método 1): Rt = 0,80 min; MS (ESIpos): m/z = 124 [M+H]

Exemplo 2A: Éster de metila de ácido 3-(dimetilamino)-2-[5-(trifluorometil)-1.3.4-tiadiazol-2-il] acrílico

[00277] 3,05 g (13,5 mmols) de éster de etila de ácido 5-(triflúor-metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il-acético [para preparação, vide o documento de número DE 42 40 168-A1] são aquecidos em 6.9 mL (40.5 mmols) de acetal de dietil dimetilformamida durante uma noite a 100 °C. Depois do resfriamento, a mistura é concentrada e o resíduo é purificado por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila / água).

[00278] Rendimento: 2.8 g (74 % do teórico)

[00279] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,32 (s, 6H).

[00280] LC-MS (Método 4): Rt = 1,88 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+.

Exemplo 3A: Éster de etila de ácido 3-(dimetilamino)-2-(1H-1.2.3-triazol-1-il) acrílico

[00281] A preparação do composto de partida é realizada analogamente a 2A. partindo-se de 1,00 g (6,45 mmols) de éster de etila de ácido 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) acético.

[00282] Rendimento: 1,4 g (100 % do teórico)

[00283] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,10 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,06 (br, s, 3H), 2,10 (br, s, 3H), 1,12 (t, 3H).

[00284] LC-MS (Método 5): Rt = 1,40 min; MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+.

Exemplo 4A (6-Hidrazinopiridin-3-il) metanol

[00285] 220,0 g (1,5 mol) de (6-cloropiridin-3-il) metanol [Evans et al., Organic Letters 2001, 19, 3009-3012] são inicialmente introduzidos em 746 mL (767,1 g, 15,3 mol) de hidrato de hidrazina e a mistura é agitada em uma temperatura de banho de 150°C durante 5 h. A mistura de reação é concentrada no vácuo, o resíduo é absorvido em 500 mL de água e 86,0 g (1,5 mols) de hidróxido de potássio são adicionados. A mistura é agitada durante 15 min, a água é, então, removida quase completamente em um evaporador rotativo e os resíduos de água são removidos por destilação azeotropicamente com tolueno, várias vezes. O resíduo oleoso é agitado em etanol, a mistura é resfriada para cerca de 10°C, o cloreto de potássio, que se separou por precipitação, é removido por filtração, o filtrado é concentrado, adiciona-se dietil éter ao resíduo e a mistura é agitada. Finalmente, o produto é removido por filtração, o resíduo no filtro é lavado com dietil éter e os cristais são secos no vácuo.

[00286] Rendimento: 149,0 g (68 % do teórico)

[00287] LC-MS (Método 1): Rt = 0,46 min; MS (ESIpos): m/z = 140 [M+H]+;

[00288] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,91 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,94 (br, s, 1H), 4,34-4,28 (m, 2H), 4,04 (br, s, 2H).

Exemplo 5A 1-(6-Hidrazinopiridin-3-il)-N-metilmetanamina

[00289] 1,0 g (6,4 mmols) 1-(6-cloropiridin-3-il)-N-metilmetanamina [para preparação, vide o documento de número EP 0 556 684-A1] são inicialmente introduzidos em 1,5 mL (1,6 g, 31,9 mmols) de hidrato de hidrazina e a mistura é agitada no ponto de ebulição em uma temperatura de banho de 150°C durante 12 h. A solução de reação resfriada é concentrada e o resíduo é seco no vácuo. 1,1 g do composto do título, que é empregado sem purificação adicional, são obtidos.

[00290] LC-MS (Método 1): Rt = 0,52 min; MS (ESIpos): m/z = 153 [M+H]+.

Exemplo 6A Ácido 6-Hidrazino-nicotínico

[00291] 5,0 g (31,7 mmols) de ácido 6-cloro-nicotínico e 30,9 mL (31,8 g, 634,7 mmols) de hidrato de hidrazina são inicialmente introduzidos em 10 mL de etanol e a mistura é agitada no ponto de ebulição em uma temperatura de banho de 100°C durante 16 h. O solvente e o excesso de hidrato de hidrazina são removidos por destilação em um evaporador rotativo, o resíduo é absorvido em água, 1,8 g (31,7 mmols) de hidróxido de potássio são, então, adicionados e a mistura é agitada durante 15 min. O solvente é removido completamente em um evaporador rotativo, o resíduo é seco no vácuo e 7,5 g de produto bruto, que é ulteriormente reagido como tal, são obtidos.

[00292] LC-MS (Método 1): Rt = 0,48 min; MS (ESIpos): m/z = 154 [M+H] +;

[00293] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,49 (d, 1H), 7,89 (br, s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,37 (br, s, 2H).

Exemplo 7A 4-Cloro-6-hidrazinopirimidina

[00294] 11,8 mL (12,1 g, 241,6 mmols) de hidrato de hidrazina são adicionados gota a gota a uma solução de 20,0 g (134,3 mmols) de 4,6-dicloropirimidina em etanol a TA, enquanto se agita. Se ocorrer a turvação da solução durante a adição dosada do hidrato de hidrazina, etanol adicional (cerca de 400 ml) é adicionado. A solução de reação é subsequentemente agitada a TA, durante 12 h. Para a purificação, o sólido que se separou por precipitação é removido por filtração, o resíduo no filtro é lavado duas vezes com 150 mL de água de cada vez e duas vezes com 100 mL de dietil éter de cada vez, e o produto é seco no vácuo. Uma fração de produto cristalino adicional é obtida a partir do licor mãe concentrado.

[00295] Rendimento: 16,8 g (87 % do teórico)

[00296] LC-MS (Método 1): Rt = 1,17 min; MS (ESIpos): m/z = 145 [M+H]+;

[00297] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,81 (s, 1H), 8,17 (br, s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,48 (br, s, 2H).

Exemplo 8A 4-Hidrazino-6-piperidin-1-ilpirimidina

Estágio a): 4-Cloro-6-piperidin-1-ilpirimidina

[00298] Uma mistura de 10,0 g (67,1 mmols) de 4,6-dicloropirimidina e 5,7 g (67,1 mmols) de piperidina em 100 mL de água é agitada em uma temperatura de banho de 115°C durante 16 h. Depois de resfriamento para TA, o precipitado é removido por filtração, lavado com água e seco no vácuo.
Rendimento: 6,4 g (47 % do teórico)

[00299] LC-MS (Método 4): Rt = 2,16 min; MS (ESIpos): m/z = 198 [M+H]+;

[00300] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,29 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,65-3,58 (m, 4H), 1,66-1,62 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 4H).

Estágio b) 4-Hidrazino-6-piperidin-1 -ilpirimidina

[00301] 17,7 mL (18,2 g, 364,2 mmols) de hidrato de hidrazina são adicionados gota a gota a uma solução de 6,0 g (30,4 mmols) de 4-cloro-6-piperidin-1-ilpirimidina em 50 mL de etanol a TA, enquanto se agita. A solução de reação é subsequentemente agitada a 80°C, durante 16 h. Para a purificação, a mistura é concentrada no vácuo, o resíduo é agitado em água, o sólido que se separou por precipitação é removido por filtração, o resíduo sobre o filtro é lavado duas vezes com 150 mL de água de cada vez e duas vezes com 100 mL de dietil éter de cada vez, e o produto é seco no vácuo.

[00302] Rendimento: 4,0 g (69 % do teórico)

[00303] LC-MS (Método 1): Rt = 2,06 min; MS (ESIpos): m/z = 194 [M+H]+;

[00304] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,91 (s, 1H), 7,54 (br, s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,11 (br, s, 2H), 3,50-3,47 (m, 4H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,51-1,46 (m, 4H).

Exemplo 9A 2-Hidrazino-5-(metilsulfonil) piridina

[00305] 1,7 mL (1,7 g, 34,0 mmols) de hidrato de hidrazina são adicionados a 2,0 g (8,5 mmols) de 2,5-bis (metilsulfonil) piridina [Woods et al., J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 97-101] em 15 mL de etanol e a mistura é agitada sob refluxo, durante 4 h. Para a purificação, a solução de reação é resfriada para 15°C, o sólido que se separou por precipitação é removido por filtração, o resíduo no filtro é lavado com etanol e dietil éter e o produto é seco no vácuo.

[00306] Rendimento: 1,4 g (89 % do teórico)

[00307] LC-MS (Método 1): Rt = 0,51 min; MS (ESIpos): m/z = 188 [M+H]+;

[00308] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,56 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,11 (s, 3H).

Exemplo 10A 5-Bromo-2-hidrazinopiridina

[00309] 9,3 mL (9,5 g, 190,2 mmols) de hidrato de hidrazina são adicionados a uma solução de 1,8 g (9,5 mmols) de 5-bromo-2-cloropiridina em 25 mL de etanol a TA, enquanto se agita, e a mistura é, então, agitada a 90°C, durante 46 h. Depois da concentração da mistura de reação em vácuo, o resíduo é agitado em água e o sólido é removido por filtração, lavado com de água e dietil éter e seco em vácuo.

[00310] Rendimento: 0,8 g (44 % do teórico)

[00311] LC-MS (Método 8): Rt = 0,50 min; MS (ESIpos): m/z = 188 [M+H]+;

[00312] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,02 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,16 (s, 2H).

Exemplo 11A 1 -(6-Hidrazinopirimidin-4-il) azetidin-3-ol

Estágio a): 1-(6-Cloropirimidin-4-il) azetidin-3-ol

[00313] 7,2 g (48,7 mmols) de 2,4-dicloropirimidina são inicialmente introduzidos em 140 mL de água. 5,3 g (48,7 mmols) de cloridrato de 3-hidróxi-azetidina e 48,7 mL de solução de hidróxido de sódio a 1 N são adicionados e a mistura é aquecida a 90°C durante 72 h (a 2,4-dicloropirimidina sendo volátil de maneira detectável e se precipitando em forma cristalina sobre o condensador). O solvente é removido no vácuo e o resíduo é seco para formar 10,4 g do produto bruto, que é reagido sem purificação adicional.

[00314] LC-MS (Método 10): Rt = 0,36 min; MS (ESIpos): m/z = 186 [M+H]+;

[00315] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,29 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,63-4,57 (m, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,82-3,75 (m, 2H).

Estágio b) 1-(6-Hidrazinopirimidin-4-il) azetidin-3-ol

[00316] 960 mg (5,2 mmols) de 1-(6-cloropirimidin-4-il)azetidin-3-ol e 2,5 mL (51,7 mmols) de hidrato de hidrazina são inicialmente introduzidos em uma mistura de 10 mL de etanol e 10 mL de THF. A reação é realizada a 130°C durante 1 h, em um aparelho de micro-ondas no modo único (CEM Explorer). A mistura é concentrada para cerca de 20-50% do volume original de líquido e é deixada repousar a TA durante 48 h. O sobrenadante é removido por decantação a partir do sólido formado e o sólido é lavado três vezes com 1,5 mL de etanol frio de cada vez. Ele é seco sob um alto vácuo.

[00317] Rendimento: 300 mg (32 % do teórico)

[00318] LC-MS (Método 8): Rt = 0,23 min; MS (ESIpos): m/z = 182 [M+H]+;

[00319] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,88 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,68 (br, s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,55 (br, s, 1H), 4,18-4,06 (m, 4H), 3,65-3,60 (m, 2H).

Exemplo 12A 5-(2,2-Dimetilpropóxi)-2-hidrazinopiridina

Estágio a): 2-Cloro-5-(2,2-dimetil-propóxi) piridina

[00320] 5,2 g (40,0 mmols) de 6-cloropiridin-3-ol, 11,9 g (60,0 mmols) de 1-iodo-2,2-dimetilpropano, 19,6 g (60,0 mmols) de carbonato de césio e 120 mL de dimetil éter de dietileno glicol são divididos em cinco porções de igual tamanho e são reagidos em porções a 160°C, durante 4 h, em um aparelho de micro-ondas em modo único (CEM Explorer). Depois disso, as cinco misturas de reação obtidas são combinadas, o sólido é removido por filtração e enxaguado com dimetil éter de dietileno glicol e o filtrado e as soluções de lavagem são combinados. A maioria do solvente é removida e 300 mL de água são adicionados à solução concentrada (cerca de 50 mL). A mistura é agitada durante 30 min e o sólido obtido é removido por filtração, lavado uma vez com água e seco sob um elevado vácuo.
Rendimento: 7,0 g (88 % do teórico)

[00321] LC-MS (Método 8): Rt = 2,47 min; MS (ESIpos): m/z = 200 [M+H]+;

[00322] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,05 (d, 1H), 7,25-7,15 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,03 (s, 9H).

Estágio b) 5-(2,2-Dimetil-propóxi)-2-hidrazinopiridina

[00323] 6,2 g (30,8 mmols) de 2-cloro-5-(2,2-dimetil-propóxi) piridina em conjunto com 60 mL (1,2 mol) de hidrato de hidrazina são divididos em quatro porções de igual tamanho e 10 mL etanol são adicionados a cada porção. Cada porção é reagida em um aparelho de micro-ondas em modo único (CEM Explorer) a 170°C (200 Watt) em cada caso, durante 12 h. Depois disso, as quatro misturas são combinadas e o solvente é removido. O resíduo é absorvido em acetato de etila e a mistura é lavada, em cada caso, uma vez com solução saturada de bicarbonato de sódio e com solução saturada de cloreto de sódio. A mistura é seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido no vácuo.

[00324] Rendimento: 6,0 g (76 % do teórico)

[00325] LC-MS (Método 8): Rt = 1,28 min; MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+;

[00326] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,84 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,54 (br, s, 1H), 3,80 (br, s, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).

Exemplo 13A 2-Cloro-5-(metóxi-metil) piridina

[00327] 2,6 g (23,0 mmols) de t-butilato de potássio são dissolvidos em 50 mL de THF. 3,0 g (20,9 mmols) de (6-cloropiridin-3-il) metanol são adicionados e a mistura é agitada a TA, durante 15 min. 4,4 g (31,3 mmols) de iodometano são, então, adicionados e a mistura é agitada durante cerca de 30 min até que a reação levemente exotérmica tenha se acalmado. O solvente é removido, o resíduo é absorvido em cloreto de metileno e a mistura é lavada duas vezes com água. A mistura é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cromatografia Biotage, fase móvel: ciclo-hexano / acetato de etila 85:15).
Rendimento: 2,2 g (68 % do teórico)

[00328] LC-MS (Método 1): Rt = 2,62 min; MS (ESIpos): m/z = 158 [M+H]+;

[00329] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,34 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).

Exemplo 14A 2-Bromo-4,5-dimetilpiridina

[00330] 71,3 g (0,8 mol) de 2-(dimetilamino)-etanol são inicialmente introduzidos em 500 mL n-hexano e a mistura é resfriada para 0°C. 1,0 litro (1,6 mol) de solução de n-butil-lítio (1,6 M em n-hexano) é lentamente adicionado e a mistura é agitada a 0°C durante 15 min. Uma solução de 17,9 g (166,7 mmols) de 3,4-lutidina em 500 mL de n-hexano é, então, adicionada gota a gota e a mistura é agitada a 0°C, durante 1 h. A seguir, ela é resfriada para -78°C e uma solução de 331,7 g (1,0 mol) de tetrabromometano em 1,0 litro de THF é adicionada. A mistura de reação é subsequentemente agitada a -78°C durante 1 h e é, depois disso, deixada se aquecer até a TA. Ela é novamente resfriada até 0°C e 1,5 litro de água é lentamente adicionado gota a gota. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo. O resíduo é primeiramente pré-purificado sobre cerca de 1 Kg de sílica-gel (fase móvel: ciclo-hexano / acetato de etila 9:1, então 7:3). As frações contendo produto são combinadas e concentradas no vácuo. O resíduo é, então, novamente purificado sobre sílica-gel (fase móvel: ciclo-hexano / acetato de etila 9:1). O produto obtido dessa maneira contém cerca de 10% da 2-bromo-3,4-dimetilpiridina regioisomérica.

[00331] Rendimento: 6,7 g (20 % do teórico)

[00332] GC-MS (Método 14): Rt = 4,24 min; MS (ESIpos): m/z = 187 [M+H]+;

[00333] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,07 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).

Exemplo 15A [(6-Cloropiridin-3-il) metil] carbamato de t-butila

[00334] 25,0 g (175,3 mmols) de 5-aminometil-2-cloropirimidina são inicialmente introduzidos em 175 mL de cloreto de metileno. 175 mL de solução de hidróxido de sódio com 10% de força são adicionados e uma solução de 38,3 g (175,3 mmols) de dicarbonato de di-t-butila em 175 mL de cloreto de metileno é adicionada gota a gota. A mistura é agitada a TA, durante 16 h. Ela é, então, diluída com 175 mL de cloreto de metileno, a fase orgânica é removida por separação e a fase aquosa é extraída com 175 mL de cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O produto é seco sob um vácuo elevado.
Rendimento: 42,0 g (99 % do teórico)

[00335] LC-MS (Método 7): Rt = 1,58 min; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+;

[00336] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,31 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,99 (br, s, 1H), 4,30 (d, 2H), 1,46 (s, 9H).

Exemplo 16A 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-il) morfolina

Estágio a): 4-(6-Cloropirimidin-4-il) morfolina

[00337] 45,0 g (302,1 mmols) de 4,6-dicloropirimidina são inicialmente introduzidos em 450 mL de água. 26,3 g (302,1 mmol) de morfolina são adicionados e a mistura é agitada a 90°C, durante 16 h. Depois disso, ela é resfriada até 0°C e o precipitado formado é removido por filtração. O precipitado é lavado uma vez com 50 mL de água e seco ao ar.

[00338] Rendimento: 51,0 g (85 % do teórico)

[00339] LC-MS (Método 4): Rt = 1,09 min; MS (ESIpos): m/z = 200 [M+H]+;

[00340] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,35 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,62 (s, 8H).

Estágio b) 4-(6-HiCrazinopirimiCin-4-il) morfolina

[00341] 53,0 g (2,7 mmols) de 4-(6-cloropirimiCin-4-il) morfolina são inicialmente introduzidos em 260 mL de etanol. 132,9 g (2,7 mols) de hidrato de hidrazina são adicionados e a mistura é agitada sob refluxo, durante 16 h. Depois disso, ela é resfriada para TA e cerca da metade do solvente é removida por destilação. A mistura é resfriada para 0°C e o sólido formado é removido por filtração. Ele é enxaguado com etanol frio e o sólido é primeiramente seco ao ar, e, então, no vácuo.

[00342] Rendimento: 35,0 g (68 % do teórico)

[00343] LC-MS (Método 1): Rt = 0,17 min; MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+;

[00344] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,94 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,66-3,60 (m, 4H), 3,45-3,37 (m, 4H).

Exemplo 17A 2-Hidrazinopirazina

[00345] 20,0 g (174,6 mmols) de 2-cloropirazina são adicionados gota a gota a 60,0 mL (61,7 g, 1,2 mols) de hidrato de hidrazina. A mistura é agitada em uma temperatura de banho de 120°C, durante 45 min. Para a purificação, a mistura de reação resfriada é deixada repousar a 2°C durante 12 h, os cristais, que tiverem se separado por precipitação, são removidos por filtração e o resíduo no filtro é lavado duas vezes com éter de petróleo. O resíduo é, então, recristalizado a partir de tolueno.

[00346] Rendimento: 6,5 g (34 % do teórico)

[00347] LC-MS (Método 1): Rt = 0,49 min; MS (ESIpos): m/z = 111 [M+H]+;

[00348] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,11 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 4,29 (br, s, 2H).

Exemplo 18A 5-(t-Butóxi-metil)-2-hidrazinopiridina

Estágio a): 5-(t-Butóxi-metil)-2-cloropiridina

[00349] 7,2 g (50,0 mmols) de (6-cloropiridin-3-il) metanol são inicialmente introduzidos em 50 mL de cloreto de metileno. 25,1 g (115,0 mmols) de dicarbonato de di-t-butila e 1,2 g (5,0 mmols) de perclorato de magnésio são adicionados e a mistura é agitada a 40°C, durante 24 h. Ela é, então, resfriada até TA, um adicional de 12,5 g (87,1 mmols) de dicarbonato de di-t-butila e 600 mg (2,7 mmols) de perclorato de magnésio são adicionados e a mistura é agitada sob refluxo novamente durante 2,5 h. 12,5 g (87,1 mols) de dicarbonato de di-t-butila são novamente adicionados e a mistura é agitada sob refluxo durante um adicional de 3 h. Depois disso, ela é diluída com cloreto de metileno e lavada uma vez com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. A mistura é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (fase móvel: ciclo-hexano / acetato de etila 85:15).

[00350] Rendimento: 7,9 g (79 % do teórico)

[00351] LC-MS (Método 10): Rt = 1,12 min; MS (ESIpos): m/z = 200 [M+H]+;

[00352] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,36 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 1,22 (s, 9H).

Estágio b) 5-(t-Butóxi-metil)-2-hidrazinopiridina

[00353] 7,9 g (39,6 mmols) 5-(t-butóxi-metil)-2-cloropiridina em conjunto com 19,8 g (395,6 mmols) de hidrato de hidrazina são divididos em três porções de igual tamanho e 15 mL de etanol são adicionados a cada porção. Cada porção é reagida em um aparelho de microondas em modo único (CEM Explorer) a 170°C, em cada caso, durante 4 h. Depois disso, as três misturas são combinadas e o solvente é removido. O resíduo é absorvido em acetato de etila e a mistura é lavada uma vez com solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa é extraída uma vez com acetato de etila. As duas fases de acetato de etila são combinadas e lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. A mistura é seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido. O resíduo obtido é agitado em éter de petróleo e o sólido é removido por filtração.

[00354] Rendimento: 1,6 g (21 % do teórico)

[00355] LC-MS (Método 10): Rt = 0,77 min; MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+;

[00356] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,08 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,77 (br, s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,80 (br, s, 2H), 1,28 (s, 9H).

Exemplo 19A 6-Hidrazinopiridina-3-carbonitrila

[00357] 2,0 g (14,4 mmols) de nitrila de ácido 6-cloronicotínico são agitados em 7,0 mL (7,3 g, 144,4 mmols) de hidrato de hidrazina em uma temperatura de banho de 100°C, durante 15 min. A mistura de reação, resfriada até TA, é diluída com água e agitada a TA, durante 30 min. O precipitado, que se separou, é removido por filtração, o resíduo no filtro é lavado com água e os cristais são secos ao ar durante uma noite e recristalizados a partir de acetato de etila.
Rendimento: 1,5 g (80 % do teórico)

[00358] LC-MS (Método 1): Rt = 0,51 min; MS (ESIpos): m/z = 135 [M+H]+;

[00359] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) = 8,56 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,42 (s, 1H).

Exemplo 20A 2-Hidrazino-5-metilpiridina

[00360] 1,0 g (7,8 mmols) de 2-cloro-5-metilpiridina é agitado sob refluxo em 5,7 mL (5,9 g, 117,6 mmols) de hidrato de hidrazina durante 12 h. 10 mL de monoetil éter de etileno glicol são adicionados à mistura de reação resfriada e o solvente é, então, completamente removido em um evaporador rotativo. Essa etapa de purificação é repetida duas vezes, cloreto de metileno é, então, adicionado ao resíduo, o precipitado é removido por filtração, o filtrado é concentrado no vácuo e o resíduo é seco no vácuo.

[00361] Rendimento: 644 mg (67 % do teórico)

[00362] LC-MS (Método 8): Rt = 0,35 min; MS (ESIpos): m/z = 124 [M+H]+.

Exemplo 21A 4-Ciclopropil-6-hidrazinopirimidina

[00363] 1,6 g (6,9 mmols) de 4-cloro-6-ciclopropilpirimidina [FR 1 519 069 (1966); Chem. Abstr. 71, 49965i, 1969] e 3,4 mL (3,5 g, 69,0 mmols) de hidrato de hidrazina são agitados em uma temperatura de banho de 90°C, durante 16 h. Monoetil éter de etileno glicol é adicionado à mistura de reação resfriada e a mistura é concentrada no vácuo. Essa operação é repetida uma vez. O resíduo é, então, cromato-grafado sobre sílica-gel 60 (fase móvel: acetonitrila / água 8:2).
Rendimento: 0,8 g (69% do teórico)

[00364] GC-MS (Método 14): Rt = 5,72 min; MS (ESIpos): m/z = 151 [M+H]+;

[00365] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,33 (br, s, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,85 (br, s, 2H), 1,90-1,87 (m, 1H), 0,96-0,85 (m, 4H).

[00366] Os compostos listados na Tabela 1 a seguir são preparados de uma maneira análoga a partir do eduto mencionado de acordo as seguintes instruções:

[00367] Hidrato de hidrazina ou uma solução a 1 M de hidrazina em THF é usado(a). A reação também pode ser realizada em um aparelho de micro-ondas em modo único (CEM Explore ou Emrys Optimizer), tipicamente em etanol ou THF, a 150°C, durante um período de cerca de 15 min a 4 h. A purificação é realizada conforme descrito na preparação do Exemplo 9A ou de uma maneira similar, por exemplo, por lavagem do sólido que se separou por precipitação com água e por re-cristalização a partir de acetato de etila ou por agitação com acetato de etila ou éter de petróleo. Hidrato de hidrazina em excesso pode ser removido absorvendo-se o produto bruto em, por exemplo, acetato de etila, e lavando-se a mistura com solução saturada de bicarbonato de sódio.

Exemplo 30A 4-Hidrazino-6-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il) pirimidina

[00368] Uma mistura de 2,0 g (13,8 mmols) do composto a partir do Exemplo 7A e 4,3 g (27,7 mmols) de 4-pirrolidin-1-ilpiridina é agitada em 20 mL de água a 100°C, durante 16 h. O sólido, que se separou por precipitação, é removido por filtração, primeiramente lavado com etanol e, então, com dietil éter e seco no vácuo.
Rendimento: 3,0 g (82% do teórico)

[00369] LC-MS (Método 8): Rt = 0,21 min; MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H]+;

[00370] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,92 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,17-4,07 (m, 4H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,52-2,46 (m, 2H), 2,24-2,15 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 4H), 1,39-1,24 (m, 2H).

Exemplo 31A 4-Hidrazino-6-[4-(2-metóxi-etil) piperazin-1-il] pirimidina

[00371] Uma mistura de 1,0 g (6,9 mmols) do composto a partir do Exemplo 7A e 1,1 g (7,6 mmols) de 1-(2-metóxi-etil) piperazina em 10 mL de água, é agitada à 100°C, durante 2 h. Um adicional de 0,9 g (6,2 mmols) de 1-(2-metóxi-etil) piperazina é adicionado e a mistura de reação é agitada adicionalmente à 100°C, durante 16 h. Depois de concentração no vácuo, o resíduo é agitado em acetonitrila. O sólido, que se separou por precipitação, é removido por filtração, lavado primeiramente com etanol e, então, com dietil éter e seco no vácuo.
Rendimento: 0,8 g (42% do teórico)

[00372] LC-MS (Método 8): Rt = 0,22 min; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]+;

[00373] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,93 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,50-3,40 (m, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,472,39 (m, 4H).

Exemplo 32A Éster de etila de ácido [4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il] acético

[00374] 2,0 g (14,7 mmols) de 4-(trifluorometil)-1H-imidazol são inicialmente introduzidos em 5,5 mL (4,7 g, 14,7 mmols) de solução de etilato de sódio de 21% de força em etanol e 1,8 mL (2,7 g, 16,2 mmols) de bromoacetato de etila são adicionados. A mistura de reação é agitada a TA, durante 16 h. Para a purificação, o sólido que se separou por precipitação é removido por filtração, o resíduo no filtro é lavado com etanol e o filtrado é concentrado no vácuo. Di-isopropil éter é adicionado ao resíduo, a mistura é novamente filtrada, o filtrado é novamente concentrado em um evaporador rotativo e o resíduo é seco no vácuo. O produto é obtido como uma mistura 9:1 dos dois regioi-sômeros e é ulteriormente como tal.

[00375] Rendimento: 3,3 g (95% do teórico)

[00376] LC-MS (Método 1): Rt = 1,75 min + 1,80 min; MS (ESIpos): m/z = 223 [M+H]+;

[00377] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,93 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), [5,07 (s, 2H)] , 4,18 (q, 2H), [4,12 (q, 2H)] , 1,22 (t, 3H), [1,19 (t, 3H)].

Exemplo 33A Éster de etila de ácido [4-ciano-1H-imidazol-1-il] acético

[00378] 3,3 g (35,3 mmols) 1H-imidazol-4-carbonitrila [Matthews et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 3228-3231] são inicialmente introduzidos em 13,2 mL (11,5 g, 35,3 mmols) de solução de etilato de sódio de 21% de força em etanol e 4,3 mL (6,5 g, 38,9 mmols) de bromoacetato de etila são adicionados. A mistura de reação é agitada a TA, durante 16 h. Para a purificação, o sólido que se separou por precipitação é removido por filtração, o resíduo no filtro é lavado com etanol e o filtrado é concentrado no vácuo. Di-isopropil éter é adicionado ao resíduo, a mistura é novamente filtrada, o filtrado é novamente concentrado em um evaporador rotativo e o resíduo é seco no vácuo.

[00379] Rendimento: 3,8 g (60% do teórico)

[00380] LC-MS (Método 1): Rt = 1,17 min; MS (ESIpos): m/z = 180 [M+H]+;

[00381] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,12 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 1,22 (t, 3H).

Exemplo 34A Éster de etila de ácido (4-metil-1H-imidazol-1-il)acético

[00382] 4,4 g (53,6 mmols) de 4-metil-1H-imidazol são inicialmente introduzidos em 20,0 mL (17,4 g, 53,6 mmols) de solução de etilato de sódio de 21% de força em etanol e 6,5 mL (9,8 g, 58,9 mmols) de bromoacetato de etila são adicionados. A mistura de reação é agitada a TA, durante 16 h. Para a purificação, o sólido que se separou por precipitação é removido por filtração, o resíduo no filtro é lavado com etanol e o filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (fase móvel: acetonitrila / água 9:1). O produto é obtido como uma mistura 3:2 dos dois regioi-sômeros e é reagida ulteriormente como tal.

[00383] Rendimento: 1,8 g (20% do teórico)

[00384] LC-MS (Método 1): Rt = 1,02 min; MS (ESIpos): m/z = 169 [M+H]+;

[00385] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,48 (s, 1H), [7,52 (s, 1H)] , 6,82 (s, 1H), [6,64 (s, 1H)] , 4,86 (s, 2H), [4,88 (s, 2H)] , 4,224,11 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), [2,06 (s, 3H)] , 1,25-1,19 (m, 3H).

Exemplo 35A Éster de etila de ácido 2-metil-1H-imidazol-1-il) acético

[00386] 2,0 g (24,4 mmols) de 2-metil-1H-imidazol são inicialmente introduzidos em 9,1 mL (7,9 g, 24,4 mmols) de solução de etilato de sódio de 21% de força em etanol e 2,9 mL (4,5 g, 26,8 mmols) de bromoacetato de etila são adicionados. A mistura de reação é agitada a TA, durante 16 h. Para a purificação, o sólido que se separou por precipitação é removido por filtração, o resíduo no filtro é lavado com etanol e o filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é agitado em di-isopropil éter, a mistura é novamente filtrada e o filtrado é novamente concentrado no vácuo.

[00387] Rendimento: 2,9 g (70% do teórico)

[00388] LC-MS (Método 1): Rt = 0,49 min; MS (ESIpos): m/z = 169 [M+H]+.

Exemplo 36A Éster de etila do ácido (4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il) acético

[00389] 2,0 g (14,2 mmols) de ácido (4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il) acético são dissolvidos em 30 mL etanol e são adicionadas 10 gotas de ácido sulfúrico concentrado. A mistura de reação é agitada a TA, durante 16 h. Para a purificação, a mistura é concentrada em vácuo, acetato de etila é adicionado ao resíduo e a suspensão é lavada com solução de bicarbonato de sódio semiconcentrada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, o solvente é completamente removido em um evaporador rotativo e o sólido é seco no vácuo.

[00390] Rendimento: 1,5 g (61% do teórico)

[00391] LC-MS (Método 1): Rt = 2,33 min; MS (ESIpos): m/z = 170 [M+H]+;

[00392] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,82 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,21 (t, 3H).

[00393] Os compostos listados na Tabela 2 são preparados analogamente ao Exemplo 36A a partir dos edutos mencionados:

Exemplo 39A Éster de etila de ácido 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) acético

[00394] 129,2 g (5,6 mols) de sódio são lentamente adicionados a 4,0 litros de etanol. 400,0 g (5,6 mols) de 1,2,3-1H-triazol são, então, adicionados e 623 mL (938,2 g, 5,6 mols) de bromoacetato de etila são adicionados gota a gota, em uma temperatura interna de 20-25°C. A mistura é agitada a TA, durante 48 h. O sólido que se separou por precipitação é removido por filtração, o etanol é removido no vácuo e a mistura é novamente filtrada. O resíduo é absorvido em acetato de etila, a mistura é filtrada e é novamente concentrada em vácuo e o resíduo é purificado por destilação sobre uma coluna de 30 cm. O produto é obtido em uma temperatura de banho de 140°C, uma temperatura de topo de 60-115°C e uma pressão de 1 mbar.

[00395] Rendimento: 440,0 g (50% do teórico)

[00396] HPLC (Método 11): Rt = 1,58 min;

[00397] LC-MS (Método 1): Rt = 0,71 min; MS (ESIpos): m/z = 156 [M+H]+.

Exemplo 40A Éster de etila de ácido 1H-imidazol-1-ilacético

[00398] 118,2 g (5,1 mols) de sódio são lentamente adicionados a 2,5 litros de etanol. 350,0 g (5,1 mols) de imidazolsão, então, adicionados e 570 mL (858,6 g, 5,1 mols) de bromoacetato de etila são adicionados gota a gota em uma temperatura interna de 20-25 °C. A mistura é agitada a TA, durante 24 h. O sólido que se separou por precipitação é removido por filtração, o etanol é removido no vácuo e a mistura é novamente filtrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (fase móvel: acetato de etila).

[00399] Rendimento: 639,0 g (81% do teórico)

[00400] GC-MS (Método 14): Rt = 4,55 min; MS (ESIpos): m/z = 155 [M+H]+.

Exemplo 41A Éster de etila de ácido (4-ciano-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético

[00401] 4,1 g (31,9 mmols) de éster de etila de ácido azidoacético e 2,8 g (31,9 mmols) de 2-cloroacrilonitrila são agitados em 32 mL de água, em uma temperatura de banho de 80°C, durante 16 h. Depois de resfriamento até a TA, a solução é tornada ácida com ácido clorídrico a 1 N e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. 50 mL de etanol e são adicionadas 10 gotas de ácido sulfúrico concentrado ao resíduo e a mistura é agitada sob refluxo durante 16 h. Para a purificação, a mistura de reação é concentrada em vácuo, acetato de etila é adicionado ao resíduo, a suspensão é lavada com solução de bicarbonato de sódio semiconcentrada e a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio. O solvente é removido completamente em um evaporador rotativo e o sólido é seco no vácuo.

[00402] Rendimento: 1,5 g (25% do teórico)

[00403] LC-MS (Método 7): Rt = 0,96 min; MS (ESIpos): m/z = 181 [M+H] +;

[00404] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,06 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 1,22 (t, 3H).

Exemplo 42A Éster de etila de ácido 3-(dimetilamino)-2-(1H-imidazol-1-il)acrílico

[00405] 38,0 g (244,9 mmols) do composto a partir do Exemplo 39A são agitados em 126 mL (108,1 g, 734,7 mmols) de dimetilformamida dietil acetal em uma temperatura de banho de 90°C, durante 16 h. Depois do resfriamento, a mistura é concentrada em vácuo, o resíduo é agitado com di-isopropil éter e o sólido é removido por filtração e finalmente lavado com di-isopropil éter.

[00406] Rendimento: 49,0 g (95% do teórico)

[00407] LC-MS (Método 4): Rt = 2,42 min; MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+;

[00408] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,52 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,02 (q, 2H), 2,63 (br, s, 6H), 1,12 (t, 3H).

Exemplo 43A Éster de etila de ácido 3-(Dimetilamino)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)acrílico

[00409] 1,9 g (9,8 mmols) de éster de etila de ácido [1,2,4]-triazol-1-ilacético [Ainsworth et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 621-623] e 3.6 mL (2,9 g, 19,6 mmols) de dimetilformamida dietil acetal são agitados em uma temperatura de banho de 100°C, durante 12 h. Para a purificação. a solução de reação resfriada é concentrada em um evaporador rotativo e o resíduo é seco no vácuo.

[00410] Rendimento: 2,3 g (90% de pureza. 100% do teórico)

[00411] LC-MS (Método 1): Rt = 2,32 min; MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H] +;

[00412] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,48 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,04 (br, s, 3H), 2,25 (br, s, 3H), 1,12 (t, 3H).

Exemplo 44A Éster de etila de ácido 3-(dimetilamino)-2-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il] acrílico

[00413] 38,0 g (170,8 mmols) do composto a partir do Exemplo 32A e 58,5 mL (50,3 g, 341,6 mmols) de dimetilformamida dietil acetal são agitados em uma temperatura de banho de 100°C, durante 16 h. Para a purificação. a solução de reação resfriada é concentrada em um evaporador rotativo e o resíduo é secono vácuo.

[00414] Rendimento: 49,5 g (97% do teórico)

[00415] LC-MS (Método 8): Rt = 1,68 min; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+;

[00416] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,81 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,03 (q, 2H), 2,68 (br, s, 6H), 1,13 (t, 3H).

Exemplo 45A Éster de etila de ácido 3-(dimetilamino)-2-[4-ciano-1H-imidazol-1-il] acrílico

[00417] 3,8 g (21,4 mmols) do composto a partir do Exemplo 33A e 7,4 mL (6,3 g, 42,8 mmols) de dimetilformamida dietil acetal são agitados em uma temperatura de banho de 100°C, durante 16 h. Para a purificação, a solução de reação resfriada é concentrada em um evaporador rotativo e o resíduo é seco no vácuo.

[00418] Rendimento: 5,0 g (73% de pureza, 73% do teórico)

[00419] LC-MS (Método 1): Rt = 2,69 min; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+H]+;

[00420] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,03 (q, 2H), 2,69 (br, s, 6H), 1,12 (t, 3H).

Exemplo 46A Éster de etila de ácido 3-(dimetilamino)-2-[4-metil-1H-imidazol-1-il] acrílico

[00421] 310 mg (1,5 mmol, 80% de pureza) do composto a partir do Exemplo 34A e 0,5 mL (434 mg, 3,0 mmols) de dimetilformamida dietil acetal são agitados em uma temperatura de banho de 100°C, durante 16 h. Para a purificação, a solução de reação resfriada é concentrada em um evaporador rotativo e o resíduo é secono vácuo. O produto é obtido como uma mistura 3:2 dos dois regioisômeros e é ulteriormente reagido como tal.

[00422] Rendimento: 329 mg (99% do teórico)

[00423] LC-MS (Método 1): Rt = 2,05 min; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+;

[00424] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,50 (s, 1H), [7,58 (s, 1H)] , 7,32 (d, 1H), [7,38 (d, 1H)] , 6,73 (s, 1H), [6,66 (s, 1H)] , 4,043,98 (m, 2H), 2,64 (br, s, 6H), 2,08 (s, 3H), [1,97 (s, 3H)] , 1,12 (t, 3H).

[00425] Os compostos listados na Tabela 3 são preparados analogamente ao Exemplo 43A a partir dos edutos mencionados e de dimetilformamida dietil acetal:

Exemplo 52A Cloridrato de 2-(6-cloropirimidin-4-il)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00426] 10,0 g (47,7 mmols) do composto a partir do Exemplo 3A e 8,3 g (57,1 mmols) do composto a partir do Exemplo 7A são inicialmente introduzidos em 100 mL de etanol e 1.5 mL (2,2 g, 19.0 mmols) de TFA são adicionados. A mistura é agitada sob refluxo. durante 12 h. Uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano é, então. adicionada em excesso à mistura de reação resfriada. a mistura é extraída por agitação durante cerca de 1 h. os cristais que se separaram por precipitação são removidos por filtração e o resíduo no filtro é lavado com dioxano e etanol. O produto intermediário obtido dessa maneira é dissolvido em 150 mL de etanol, 50 mL de uma solução de metilato de sódio metanólica de 25% de força são adicionados e a mistura é agitada até a TA, durante 2 h. A mistura de reação é, então, ajustada para pH 5 com ácido clorídrico a 1 N e extraída com agitação a TA, durante um adicional de 2 h, o sólido é removido por filtração, o resíduo no filtro é lavado com etanol e o produto é seco no vácuo.

[00427] Rendimento: 7,0 g (49% do teórico)

[00428] LC-MS (Método 10): Rt = 1,20 min; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+.

Exemplo 53A Cloridrato de 2-(6-cloropirimidin-4-il)-4-(1H-imidazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00429] 10,0 g (47,8 mmols) do composto a partir do Exemplo 42A e 8,3 g (57,3 mmols) do composto a partir do Exemplo 7A são inicialmente introduzidos em 100 mL etanol e 1,5 mL (2,2 g, 19,0 mmols) de TFA são adicionados. A mistura é agitada sob refluxo durante 12 h. Os cristais que se separaram por precipitação são removidos por filtração, o resíduo no filtro é enxaguado com etanol e o produto intermediário é secodurante uma noite em vácuo. Esse é, então, suspenso em 20 mL de metanol, 100 mL de uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados e a mistura é subsequentemente agitada a TA, durante 1 h. O sólido é removido por filtração, o resíduo no filtro é lavado com dioxano, acetato de etila e di-isopropil éter e o produto é seco no vácuo.

[00430] Rendimento: 4,6 g (32% do teórico)

[00431] HPLC (Método 11): Rt = 2,81 min; MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H]+;

[00432] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,46 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H).

Exemplo 54A Éster de 4-etila de 2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazol

[00433] 1,4 g (10,0 mmols) de carbonato de potássio são dissolvidos em 50 mL de água. 2,0 g (10,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 16A e, então, 2,2 g (10,0 mmols) de éster de dietila de ácido etóxi-metilenomalônico são adicionados a essa solução e a mistura é, então, agitada a 100°C, durante 2 h. Ela é deixada esfriar até a TA e o sólido é removido por filtração, lavado duas vezes com de água e seco sob um vácuo elevado.

[00434] Rendimento: 2,4 g (75% do teórico)

[00435] LC-MS (Método 8): Rt = 1,31 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+;

[00436] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,30 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,00 (q, 2H), 3,75-3,61 (m, 4H), 3,55-3,45 (m, 4H), 1,18 (t, 3H).

Exemplos de Concretização: Exemplo 1 2-Piridin-2-il-4-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00437] 250 mg (1,19 mmol) do composto a partir do Exemplo 3A, 108 mg (0,99 mmol) de 2-hidrazinopiridina e 23 mg (99 μmols) de ácido canfor-10-sulfônico são dissolvidos em 5 mL de etanol anidro e a mistura é aquecida sob refluxo durante uma noite. Em cada caso, 108 mg (0,99 mmol) de 2-hidrazinopiridina são novamente adicionados um total de quatro vezes e a mistura é aquecida adicionalmente sob refluxo, até que a conversão do composto a partir do Exemplo 3A fosse completa. Depois do resfriamento, a mistura de reação é purificada por HPLC preparativa várias vezes (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila / água com adição de ácido clorídrico concentrado à 0,1%) e 6 mg (2% do teórico) do composto do título são obtidos.

[00438] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,52 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29-8,23 (m, 1H), 8,11-8,06 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H).

[00439] LC-MS (Método 2): Rt = 1,17 min; MS (ESIpos): m/z = 229 [M+H]+.

Exemplo 2 2-(4-Metilpiridin-2-il)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00440] 250 mg (1,19 mmol) do composto a partir do Exemplo 3A, 122 mg (0,99 mmol) do composto a partir do Exemplo 1A e 23 mg (99 μmols) ácido canfor-10-sulfônico são dissolvidos em 5 mL de etanol anidro e a mistura é aquecida sob refluxo durante uma noite. Depois disso, a mistura de reação é deixada esfriar e é pré-purificada por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila / água) e subsequente cromatografia por flash sobre sílica-gel (fase móvel: gradiente de cloreto de metileno / metanol). Purificação renovada por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila / água) finalmente dá 21 mg (9% do teórico) do composto do título.

[00441] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,42 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 2,46 (s, 3H).

[00442] LC-MS (Método 4): Rt = 1,05 min; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+.

Exemplo 3 2-(6-Morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-i]-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00443] 2,43 g (8,62 mmols) do composto a partir do Exemplo 2A, 1,53 g do composto a partir do Exemplo 16A e 182 mg (784 μmols) de ácido canfor-10-sulfônico são dissolvidos em 35 mL de metanol anidro e a mistura é aquecida sob refluxo durante uma noite. Depois de resfriamento, a mistura é concentrada, o resíduo é absorvido novamente em 325 mL de metanol, 0,5 mL (8,62 mmols) de uma solução de meti-lato de sódio metanólica de 25% de força é adicionada e a mistura é novamente aquecida sob refluxo durante uma noite. Depois do resfriamento, o precipitado formado é removido por filtração com sucção, lavado com dietil éter e suspenso em um pouco de água, um excesso de ácido clorídrico a 1 M é adicionado e a suspensão é concentrada novamente. O resíduo é lavado com água e dietil éter e seco. 1,34 g (43% do teórico) do composto do título são obtidos.

[00444] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,55 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,84-3,70 (m, 8H).

[00445] LC-MS (Método 4): Rt = 1,68 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+.

Exemplo 4 2-(6-Piperidin-1-il-pirimidin-4-il)-4-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00446] 240 mg (854 μmols) do composto a partir do Exemplo 2A, 150 mg (776 mmols) do composto a partir do Exemplo 8A e 18 mg (78 μmols) de ácido canfor-10-sulfônico são dissolvidos em 3 mL de etanol anidro e a mistura é aquecida sob refluxo durante uma noite. Depois do resfriamento, 64 mg (931 μmols) de etilato de sódio são adicionados e a mistura é adicionalmente agitada durante uma noite a TA. O precipitado formado é removido por filtração com sucção, lavado com etanol e dietil éter e seco. O filtrado é concentrado e o resíduo é purificado por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila / água). As duas frações de produto intermediário obtidas dessa maneira são suspensas em conjunto em 5 mL de metanol, 15 mg (278 μmols) de metilato de sódio são adicionados e a mistura é aquecida sob refluxo durante uma noite. Depois do resfriamento, a mistura de reação é purificada por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila / água) e 26 mg (8% do teórico) do composto do título são obtidos.

[00447] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,33 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 3,63-3,58 (m, 4H), 1,68-1,51 (m, 6H).

[00448] LC-MS (Método 3): Rt = 2,23 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.

[00449] Os compostos listados na Tabela 4 são preparados analogamente ao Exemplo 4 a partir dos edutos correspondentes:

Exemplo 7 Cloridrato de 2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00450] 3,7 g (17,6 mmols) do composto a partir do Exemplo 3A e 2,6 g (21,1 mmols) do composto a partir do Exemplo 1A são dissolvidos em 100 mL de etanol anidro e 0,7 mL (1.0 g, 8.8 mmols) de TFA são adicionados. A mistura é agitada em uma temperatura de banho de 100°C durante 16 h. Depois disso, a mistura é deixada esfriar até a TA e é concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em 35 mL de acetonitrila e 9 mL (35,2 mmols) de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados a TA. O precipitado é removido por separação e lavado com 35 mL de acetonitrila. O sólido é lavado com di-isopropil éter e, então, aquecido para 40°C em 10 mL de metanol, 10 mL de acetato de etila são adicionados, a mistura é filtrada e o produto é lavado com 5 mL de uma mistura 1:1 de metanol e acetato de etila, assim como 2 mL acetato de etila.

[00451] Rendimento: 2,0 g (40% do teórico)

[00452] LC-MS (Método 2): Rt = 1,05 min; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+;

[00453] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,42-8,40 (m, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 2,46 (s, 3H).

Exemplo 8 Cloridrato de éter de etila de ácido 6-[5-oxo-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il] nicotínico

[00454] 227 mg (1,1 mmol) do composto a partir do Exemplo 3A, 245 mg (1,1 mmol) de éter de etila de ácido 6-hidrazinonicotínico [para a preparação, vide o documento de número WO 2006/114213] e 50 mg (0,2 mmol) de ácido canfor-10-sulfônico são agitados em 6 mL de etanol sob refluxo, durante 3 h. Depois disso, um adicional de 490 mg (2,2 mmols) de éster de etila de ácido 6-hidrazinonicotínico e 37 mg (0,2 mmol) de ácido p-toluenossulfônico são adicionados à mistura de reação resfriada e é agitada no ponto de ebulição durante 1 dia. Para a purificação, a mistura de reação é concentrada em vácuo e o resíduo é cromatografado por meio de HPLC preparativa (Método 12). 4 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados ao sal de trifluoroacetato liofilizado obtido a partir da separação por HPLC, a suspensão é parcialmente concentrada, o sólido é removido por filtração, o resíduo no filtro é lavado com dietil éter e o produto é seco no vácuo.

[00455] Rendimento: 139 mg (38% do teórico)

[00456] LC-MS (Método 1): Rt = 2,88 min; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+;

[00457] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 9,00 (s, 1H), 8,60-8,57 (m, 1H), 8,53-8,46 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,38 (q, 2H), 1,35 (t, 3H).

Exemplo 9 Cloridrato de 2-(6-piperidin-1 -ilpirimidin-4-il)-4-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00458] 400 mg (1,8 mmol) do composto a partir do Exemplo 3A, 338 mg (1,8 mmol) do composto a partir do Exemplo 8A e 60 mg (0,4 mmol) de ácido p-toluenossulfônico são inicialmente introduzidos em uma mistura de 2 mL de THF e 2 mL de etanol e a mistura é reagida em um aparelho de micro-ondas em modo único (Emrys Optimizer) a 140°C, durante 1 h. A mistura de reação resfriada é concentrada em vácuo e 2 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano, dietil éter e acetonitrila são adicionados ao resíduo. O precipitado, que se separou, é removido por filtração e o resíduo no filtro é cromatografado por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila / água com adição de ácido fórmico a 0,1% na água). 4 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados ao sal de formiato liofilizado obtido a partir dela, a suspensão é parcialmente concentrada, o sólido é removido por filtração, o resíduo no filtro é lavado com dietil éter e o produto é seco no vácuo.

[00459] Rendimento: 75 mg (12% do teórico)

[00460] LC-MS (Método 1): Rt = 2,75 min; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+;

[00461] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,51 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,76-3,72 (m, 4H), 1,741,63 (m, 2H), 1,59 (s, 9H).

Exemplo 10 4-(1H-Imidazol-1-il)-2-(6-piperidin-1-ilpirimidin-4-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00462] 5,5 g (26,3 mmols) do composto a partir do Exemplo 42A e 6,1 g (31,5 mmols) do composto a partir do Exemplo 8A são dissolvidos em 55 mL acetato de etila e 1,2 g (10,5 mmols) de ácido p-toluenossulfônico são adicionados. A mistura é aquecida ao refluxo e é agitada nessa temperatura durante 16 h. Depois do resfriamento até a TA, o precipitado é removido por filtração e lavado com acetato de etila. O sólido é dissolvido em 50 mL de água e a solução é ajustada para pH 7 com ácido clorídrico a 1 N. O precipitado é removido por filtração, lavado com de água e di-isopropil éter e finalmente seco sobre pentóxido de fósforo.

[00463] Rendimento: 7,8 g (95% do teórico)

[00464] LC-MS (Método 1): Rt = 2,32 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+;

[00465] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,42 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,76-3,72 (m, 4H), 1,74-1,52 (m, 6H).

Exemplo 11 4-(1 H-Imidazol-1-il)-2-(4-metilpiridin-2-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00466] 200 mg (1,0 mmol) do composto a partir do Exemplo 42A e 118 mg (1,0 mmol) do composto a partir do Exemplo 1A são dissolvidos em 2 mL de etanol e 44 mg (0,2 mmol) de ácido canfor-10-sulfônico são adicionados. A mistura é aquecida sob refluxo durante 16 h e, então, concentrada e o resíduo é purificado por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila / água com adição de ácido fórmico a 0,1% na água).

[00467] Rendimento: 4 mg (2% do teórico)

[00468] LC-MS (Método 1): Rt = 1,94 min; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+;

[00469] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,34 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,42 (s, 3H).

Exemplo 12 2-[5-(Hidróxi-metil)piridin-2-il]-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00470] 1,0 g (3,6 mmols) do composto a partir do Exemplo 44A e 502 mg (3,6 mmols) do composto a partir do Exemplo 4A são dissolvidos em 1 mL de ácido acético glacial e a mistura é agitada a TA, durante 16 h. Depois disso, 200 mg (1,4 mmol) do composto a partir do Exemplo 4A são novamente adicionados e a mistura é agitada a TA, durante um adicional de 20 h. A mistura de reação é absorvida em 5 mL de acetato de etila e a mistura é ajustada para pH 7 com solução de bicarbonato de sódio aquosa diluída. A fase aquosa é concentrada em vácuo, 1,5 mL (4,0 mmols) de solução de etilato de sódio etanólica de 21% de força são adicionados ao resíduo e a mistura é agitada a TA, durante 4 h. O precipitado é removido por filtração e lavado com etanol.

[00471] Rendimento: 111 mg (9% do teórico)

[00472] LC-MS (Método 4): Rt = 1,70 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+;

[00473] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,44 (s, 1H), 8,39-8,21 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 5,41 (t, 1H), 4,58 (d, 2H).

Exemplo 13 Cloridrato de 2-[5-(Hidróxi-metil)piridin-2-in-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00474] 7,5 g (27,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 44A e 3,9 g (27,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 4A são dissolvidos em 50 mL etanol, 1,3 g (5,4 mmols) de ácido canfor-10-sulfônico são adicionados e a mistura é agitada a TA, durante 16 h. 1,5 g (5,4 mmols) do composto a partir do Exemplo 44A e 0,8 g (5,4 mmols) do composto a partir do Exemplo 4A são, além disso, dissolvidos em 10 mL de etanol, 0,2 g (1,1 mmol) de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é agitada a TA, durante 16 h. Depois disso, as duas misturas são combinadas, a mistura é concentrada em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (fase móvel: acetonitrila / água 4:1). Depois da remoção do solvente, 2 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados, a mistura é concentrada em vácuo e o resíduo é seco.

[00475] Rendimento: 1,5 g (14% do teórico)

[00476] HPLC (Método 11): Rt = 3,38 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+;

[00477] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,43 (s, 1H), 8,39-8,21 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 5,48-5,38 (m, 1H), 4,57 (d, 2H).

Exemplo 14 Cloridrato de 2-(4-Metilpiridin-2-il)-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00478] 4,1 g (13,4 mmols) do composto a partir do Exemplo 44A, 1,9 g (15,7 mmols) do composto a partir do Exemplo 1A e 0,5 g (2,7 mmols) de ácido p-toluenossulfônico são reagidos em uma mistura de 8 mL de THF e 12 mL de etanol em um aparelho de micro-ondas em modo único (Emrys Optimizer) a 160°C durante 1 h. Depois da remoção de todos os constituintes voláteis em vácuo, acetato de etila e água são adicionados ao resíduo. A fase orgânica removida por separação é lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio e o dessecante é removido por filtração. O filtrado é concentrado em vácuo e o produto bruto é cromatografado por meio de HPLC preparativa (Método 15). 5 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados ao liofilizado obtido, a mistura é parcialmente concentrada em vácuo, a suspensão é agitada em acetonitrila e dietil éter, os cristais são removidos por filtração, o resíduo no filtro é lavado com n-pentano e o produto é seco no vácuo.

[00479] Rendimento: 0,4 g (9% do teórico)

[00480] LC-MS (Método 1): Rt = 3,11 min; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+;

[00481] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,37 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 2,44 (s, 3H).

Exemplo 15 Cloridrato de 2-(6-piperidin-1-ilpirimidin-4-il)-4-[4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00482] 200 mg (0,7 mmol) do composto a partir do Exemplo 44A, 139 mg (0,7 mmol) do composto a partir do Exemplo 8A e 24 mg (0,1 mmol) de ácido p-toluenossulfônico são reagidos em 3 mL de THF em um aparelho de micro-ondas em modo único (Emrys Optimizer) a 160°C, durante 1 h. Depois da remoção de todos os constituintes voláteis em vácuo, o resíduo é cromatografado por meio de HPLC preparativa (coluna RP-18; eluente: gradiente de acetonitrila / água com adição de ácido fórmico a 0,1% na água). 2 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano e dietil éter é adicionado à fração de produto concentrada, os cristais que se separaram por precipitação são removidos por filtração, o resíduo no filtro é lavado com dietil éter e o produto é seco no vácuo.

[00483] Rendimento: 72 mg (24% do teórico)

[00484] LC-MS (Método 1): Rt = 3,29 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+;

[00485] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,49 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 1,69-1,66 (m, 2H), 1,58 (s, 9H).

Exemplo 16 Cloridrato de 1-[3-oxo-2-(6-piperidin-1-ilpirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-il]-1H-imidazol-4-carbonitrila

[00486] 200 mg (0,9 mmol) do composto a partir do Exemplo 45A e 165 mg (0,9 mmol) do composto a partir do Exemplo 8A são dissolvidos em 2 mL de etanol e 29 mg (0,2 mmol) ácido p-toluenossulfônico são adicionados. A mistura é agitada a 90 °C durante 48 h. Depois do resfriamento até a TA, a mistura de reação é concentrada e o resíduo é purificado por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila / água com adição de ácido fórmico a 0,1%). Um excesso de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano e dietil éter é adicionado à fração de produto concentrada, os cristais que se separaram por precipitação são removidos por filtração, o resíduo no filtro é lavado com dietil éter e o produto é seco no vácuo.

[00487] Rendimento: 18 mg (6% do teórico)

[00488] HPLC (Método 11): Rt = 3,64 min; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+;

[00489] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,75-3,65 (m, 4H), 1,731,51 (m, 6H).

Exemplo 17 Cloridrato de 2-(6-ciclopropilpirimidin-4-il)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00490] 280 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 3A e 200 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 37A são dissolvidos em 2 mL de etanol e 21 μL (30 g, 0,3 mmol) de TFA são adicionados. A mistura é agitada sob refluxo durante 12 h. Depois de resfriamento até a TA, a solução de reação é cromatografada diretamente por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila / água com adição de ácido fórmico à 0,1%). O composto do título (como a base livre), por meio disso, se separa parcialmente por precipitação nas frações de produto. O precipitado é removido por filtração, o resíduo no filtro é lavado com dietil éter e um excesso de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano é adicionado ao filtrado. A mistura é extraída por agitação a TA, o sólido que se separou por precipitação é removido por filtração, o resíduo no filtro é lavado com dietil éter e o produto é seco no vácuo.

[00491] Rendimento: 16 mg (4% do teórico)

[00492] HPLC (Método 11): Rt = 3,11 min;

[00493] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,90 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 2,26-2,24 (m, 1H), 1,171,05 (m, 4H).

Exemplo 18 2-(6-Ciclopropilpirimidin-4-il)-4-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00494] 280 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 3A e 200 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 37A são dissolvidos em 2 mL de etanol e 21 μL (30 g, 0,3 mmol) de TFA são adicionados. A mistura é agitada sob refluxo durante 12 h. Depois de resfriamento até a TA, a solução de reação é cromatografada diretamente por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de ácido fórmico a 0,1%). O composto do título, por meio disso, se separa parcialmente por precipitação nas frações de produto. O sólido é removido por filtração e seco no vácuo.

[00495] Rendimento: 5 mg (1,3% do teórico)

[00496] HPLC (Método 11): Rt = 3,10 min;

[00497] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,89 (s, 1H), 8,59-8,55 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 2,25-2,23 (m, 1H), 1,17-1,05 (m, 4H).

Exemplo 19 2-[5-(Hidróxi-metil)piridin-2-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00498] 15,1 g (71,9 mmols) do composto a partir do Exemplo 3A e 10,0 g (71,9 mmols) do composto a partir do Exemplo 4A são dissolvidos em 375 mL de etanol e 1,7 g (7,2 mmols) de ácido canfor-10-sulfônico são adicionados. A mistura é aquecida sob refluxo durante 16 h. Depois de resfriamento até a TA, a mistura de reação é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (fase móvel: cloreto de metileno/metanol 9:1, então 1:1). A fração de produto é concentrada em vácuo e o resíduo é agitado em di-isopropil éter, removido por filtração e seco no vácuo.

[00499] Rendimento: 1,0 g (5% do teórico)

[00500] LC-MS (Método 1): Rt = 2,14 min; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+;

[00501] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,46 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,90 (s, 1H), 5,43 (br, s, 1H), 4,58 (s, 2H).

Exemplo 20 Cloridrato de 1-[3-oxo-2-(6-piperidin-1-ilpirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-il]-1H-1,2,3-triazol-4-carbonitrila

[00502] 400 mg (1,7 mmol) do composto a partir do Exemplo 51A e 328 mg (1,7 mmol) do composto a partir do Exemplo 8A são dissolvidos em 4 mL de etanol e 59 mg (0,3 mmol) de ácido p-toluenossulfônico são adicionados. A mistura é reagida em um aparelho de micro-ondas em modo único (Emrys Optimizer) a 120°C, durante 1 h. Depois de resfriamento até a TA, a mistura de reação é concentrada e o resíduo é purificado por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de ácido fórmico a 0,1% na água). O sal de formiato por meio disso obtido é convertido no cloridrato por adição de 0,2 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano.

[00503] Rendimento: 4 mg (1% do teórico)

[00504] LC-MS (Método 8): Rt = 1,73 min; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+;

[00505] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,35 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,75-3,65 (m, 4H), 1,671,64 (m, 2H), 1,57-1,55 (m, 4H).

Exemplo 21 2-[6-(Dimetilamino) pirimidin-4-il1-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00506] 3,7 g (16,5 mmols) do composto a partir do Exemplo 3A, 2,4 g do composto a partir do Exemplo 7A e 0,6 g (3,3 mmols) de ácido p-toluenossulfônico são reagidos em uma mistura de 10 mL de etanol e 5 mL de THF em um aparelho de micro-ondas em modo único (Emrys Optimizer) a 140°C, durante 1 h. O precipitado, que por meio disso de separa, é removido por filtração, o resíduo no filtro é lavado com uma mistura de etanol e dietil éter e o produto é seco no vácuo.

[00507] Rendimento: 0,8 g (17% do teórico)

[00508] LC-MS (Método 10): Rt = 0,47 min; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+;

[00509] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,53 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,21 (s, 6H).

Exemplo 22 Cloridrato de 2-(5-bromopiridin-2-il)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00510] Uma mistura de 280 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 3A, 250 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 10A e 46 mg (0,3 mmol) de ácido p-toluenossulfônico em 5 mL de THF é reagida em um aparelho de micro-ondas em modo único (Emrys Optimizer) à 170°C, durante 30 min. Depois da adição de 2 mL de ácido fórmico à solução de reação, o sólido que se separou por precipitação é removido por filtração, agitado com 3 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano, removido por filtração novamente, lavado com dietil éter e seco no vácuo.

[00511] Rendimento: 181 mg (40% do teórico)

[00512] LC-MS (Método 8): Rt = 150 min; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+;

[00513] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,66 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,33-8,25 (m, 2H), 7,90 (s, 1H).

Exemplo 23 Cloridrato de 2-(5-bromopiridin-2-il)-4-(1H-imidazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00514] Uma mistura de 278 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 42A, 250 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 8A e 46 mg (0,3 mmol) de ácido p-toluenossulfônico em 5 mL de THF é reagida em um aparelho de micro-ondas em modo único (Emrys Optimizer) à 170°C, durante 30 min. Depois de resfriamento até a TA, a mistura de reação é concentrada e o resíduo é purificado por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitri-la/água com adição de ácido fórmico à 0,1% na água). O sal de formia-to por meio disso obtido é convertido no cloridrato por adição de 2 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano. O produto é lavado com dietil éter e seco no vácuo.

[00515] Rendimento: 60 mg (13% do teórico)

[00516] LC-MS (Método 8): Rt = 1,04 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+;

[00517] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,49 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,39-8,25 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).

Exemplo 24 Cloridrato de 2-(6-cloropirimidin-4-il)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00518] 1,1 mL (1,6 g, 13,8 mmols) de TFA são adicionados à mistura de 7,3 g (34,6 mmols) do composto a partir do Exemplo 3A e 6,0 g (41,5 mmols) do composto a partir do Exemplo 7A em 70 mL de etanol e a mistura é agitada a 100°C durante 20 h. O sólido que se separou por precipitação é removido por filtração e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é suspenso em 100 mL de etanol. 30 mL de uma solução de metanolato de sódio de 30% de força em metanol são adicionados e a mistura é agitada a TA. durante 1.5 h. Depois da adição de 42 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano (pH = 5-6) e depois de agitação durante 30 min. o sólido é removido por filtração. lavado primeiramente com etanol e. então. com dietil éter e seco no vácuo. Purificação adicional é realizada por agitação em etanol e acetonitrila várias vezes. 10 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são. então. adicionados e a mistura é agitada a TA. durante 16 h. O produto é removido por filtração. lavado primeiramente com acetonitrila e. então. com dietil éter e seco no vácuo.

[00519] Rendimento: 7,9 g (76% do teórico)

[00520] LC-MS (Método 8): Rt = 1,20 min; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+;

[00521] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,97 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).

Exemplo 25 Cloridrato de 2-[6-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00522] 76 μL (112 mg, 1,0 mmol) TFA são adicionados à mistura de 683 mg (2,5 mmols) do composto a partir do Exemplo 44A e 711 mg (2,7 mmols) do composto a partir do Exemplo 30A em 10 mL de etanol e a mistura é agitada a 100°C. durante 16 h. Depois da adição de 10 mL de ácido fórmico. a solução de reação é purificada por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetoni-trila/água com adição de ácido fórmico a 0,1% na água). O sal de for-miato obtido é convertido no cloridrato por adição de 2 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano. Esse é lavado com dietil éter e seco no vácuo.

[00523] Rendimento: 315 mg (25% do teórico)

[00524] LC-MS (Método 10): Rt = 0,65 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+;

[00525] 1H-RMN (400 MHz. DMSO-d6): δ = 11,42 (br, s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,51 (br, s, 2H), 3,53-3,37 (m, 4H), 3,13-2,97 (m, 4H), 2,24-2,14 (m, 2H), 2,03-1,68 (m, 5H).

Exemplo 26 Cloridrato de 2-(5-Bromopiridin-2-il)-4-[4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00526] Uma mistura de 369 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 44A, 250 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 10A e 46 mg (0,3 mmol) de ácido p-toluenossulfônico em 5 mL de THF é reagida em um aparelho de micro-ondas em modo único (Emrys Optimizer) em 170°C, durante 30 min. Depois da adição de 2 mL de ácido fórmico à solução de reação, o sólido que se separou por precipitação é removido por filtração, agitado com 3 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano, removido por filtração novamente, lavado primeiramente com acetonitrila e, então, com dietil éter e seco no vácuo.

[00527] Rendimento: 163 mg (30% do teórico)

[00528] LC-MS (Método 10): Rt = 1,06 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+;

[00529] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,65 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38-8,23 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).

Exemplo 27 Cloridrato de 2-[5-(hidróxi-metil)piridin-2-il]-4-(1H-imidazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00530] 200 mg (1,0 mmol) do composto a partir do Exemplo 42A e 133 mg (1,0 mmol) do composto a partir do Exemplo 4A são dissolvidos em 2 mL de etanol e 44 mg (0,2 mmol) de ácido canfor-10-sulfônico são adicionados. A mistura é agitada sob refluxo durante 12 h. A mistura de reação resfriada é concentrada em vácuo. Depois de purificação duas vezes por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de ácido fórmico à 0,1%), 1 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano é adicionado à fração de produto, a mistura é agitada durante 1 h, o solvente é completamente removido em um evaporador rotativo e o resíduo é seco no vácuo.

[00531] Rendimento: 86 mg (31% do teórico)

[00532] LC-MS (Método 1): Rt = 1,77 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]+;

[00533] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,50 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,09-8,01 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 3,58 (s, 2H).

Exemplo 28 2-[6-(Dimetilamino)pirimidin-4-il]-4-[4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il] -1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00534] 8,3 g (27,7 mmols) do composto a partir do Exemplo 44A, 4,0 g (27,7 mmols) do composto a partir do Exemplo 7A e 1,0 g (5,5 mmols) de ácido p-toluenossulfônico são reagidos em a mistura de 10 mL de etanol e 5 mL de THF em um aparelho de micro-ondas em modo único (Emrys Optimizer) à 140°C, durante 1 h. O precipitado, que se separou, é removido por filtração, o resíduo no filtro é lavado com a mistura de etanol e dietil éter e o produto é secono vácuo.

[00535] Rendimento: 1,3 mg (14% do teórico)

[00536] LC-MS (Método 10): Rt = 0,84 min; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+;

[00537] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,50 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 2,54 (s, 6H).

[00538] Os compostos listados na Tabela 5 são preparados analogamente aos exemplos dados a partir dos edutos correspondentes:

Exemplo 62 Cloridrato de éster de t-butila de ácido 6-[5-oxo-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il] piridina-3-carboxílico

[00539] 3,2 g (15,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 3A são inicialmente introduzidos em 100 mL de etanol. 3,1 g (15,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 22A e 571 mg (3,0 mmols) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é agitada sob refluxo durante 16 h. A mistura é, então, concentrada e o resíduo é purificado por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA). As frações contendo produto são combinadas, a maior parte do solvente é removida e o sólido formado é removido por filtração. Esse é secosob um vácuo elevado e uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano é, então, adicionada. A mistura é agitada a TA, durante 1 h e o sólido é removido por filtração e seco sob um vácuo elevado.

[00540] Rendimento: 1,6 g (28% do teórico)

[00541] LC-MS (Método 1): Rt = 3,32 min; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+;

[00542] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,94 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,50-8,40 (m, 3H), 7,91 (s, 1H), 1,58 (s, 9H).

Exemplo 63 Cloridrato de éter de f-butila de ácido 6-[4-(1H-imidazol-1-il)-5-oxo-2,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il] piridina-3-carboxílico

[00543] 3,1 g (15,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 42A são inicialmente introduzidos em 100 mL de etanol. 3,1 g (15,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 22A e 571 mg (3,0 mmols) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é primeiramente agitada a TA, durante 16 h. A seguir, ela é agitada sob refluxo durante um adicional de 24 h e o solvente é, então, removido. O resíduo é purificado por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA). As frações de produto são combinadas e a maior parte da acetonitrila ali contida é removida. A solução que permanece é liofilizada. Uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano é adicionada ao liofilizado e a mistura é agitada a TA, durante 1 h. O sólido é removido por filtração e seco sob um vácuo elevado.

[00544] Rendimento: 1,3 g (23% do teórico)

[00545] LC-MS (Método 7): Rt = 0,99 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+;

[00546] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,55 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,53-8,42 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 1,58 (s, 9H).

Exemplo 64 Cloridrato de éster de f-butila de ácido 6-{5-oxo-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-2,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il} piridino-3-carboxílico

[00547] 4,2 g (15,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 44A são inicialmente introduzidos em 100 mL de etanol. 3,1 g (15,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 22A e 571 mg (3,0 mmols) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é agitada a TA, durante 16 h. O solvente é, então, removido e o resíduo é purificado por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações de produto são combinadas e a maior parte da acetonitrila ali contida e alguma da água são removidas. O sólido formado é removido por filtração e é seco ao ar. 20 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são, então, adicionados e a mistura é agitada a TA, durante 1 h. O sólido é removido por filtração e novamente purificado via HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações de produto são combinadas, ácido clorídrico a 1 N é adicionado e a mistura é liofi-lizada.

[00548] Rendimento: 750 mg (12% do teórico)

[00549] LC-MS (Método 7): Rt = 2,10 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+;

[00550] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,93 (s, 1H), 8,59-8,38 (m, 3H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 1,59 (s, 9H).

Exemplo 65 Cloridrato de ácido 6-[5-oxo-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il] piridino-3-carboxílico

[00551] 50 mg (0,1 mmol) do composto a partir do Exemplo 62 são dissolvidos em 1 mL de uma mistura 1:1 de cloreto de metileno e TFA e a mistura é agitada a TA, durante 1 h. A solução de reação é concentrada em vácuo, o resíduo é suspenso em 2 mL de ácido clorídrico a 1 N e a suspensão é, então, liofilizada.

[00552] Rendimento: 42 mg (99% do teórico)

[00553] LC-MS (Método 9): Rt = 0,82 min; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+;

[00554] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,99 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,51-8,41 (m, 3H), 7,91 (s, 1H).

[00555] A preparação dos compostos alvo listados na Tabela 6 é realizada analogamente ao Composto de Exemplo 65:

Exemplo 68 Ácido 6-[5-oxo-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il] piri-dina-3-carboxílico

[00556] 491 mg (1,8 mmol, 80% de pureza) do composto a partir do Exemplo 3A e 289 mg (1,6 mmol) de éster de etila de ácido 6-hidrazinonicotínico [para a preparação, vide o documento de número WO 2006/114213] são agitados em 10 mL de ácido acético a TA, durante 12 h. Depois disso, 120 mg (0,7 mmol) de éster de etila de ácido 6-hidrazinonicotínico são novamente adicionados à mistura de reação e a mistura é agitada novamente a TA, durante 13 h. Depois de repouso a TA, durante um adicional de dois dias, a solução de reação é concentrada em vácuo, o resíduo é absorvido em acetato de etila, a mistura é lavada de maneira neutra com solução saturada de bicarbonato de sódio e a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em um evaporador rotativo. O produto intermediário obtido dessa maneira é dissolvido em 10 mL de etanol, 0,3 mL (1,8 mmol) de uma solução de metilato de 30% de força em metanol são adicionados e a mistura é agitada a TA, durante 17 h. A solução de reação é ajustada para pH 5 com ácido clorídrico a 1 N e é subsequentemente agitada a TA, durante um adicional de 2 h. Ela é concentrada em vácuo, acetonitrila é adicionada ao resíduo, o precipitado, que se separou, é removido por filtração e o resíduo no filtro é lavado com dietil éter e secono vácuo. 9,4 mL de solução a 0,1 M etanólica de hidróxido de potássio são adicionados ao éster obtido desta maneira e a mistura é agitada a TA, durante 16 h. A solução de reação é ajustada para pH 2 com ácido clorídrico a 1 N, o solvente é removido em um evaporador rotativo, o resíduo é absorvido em água e a mistura é extraída com acetato de etila. Os cristais que se separaram por precipitação a partir da fase aquosa são removidos por filtração, o resíduo no filtro é lavado com dietil éter e o produto é seco no vácuo.

[00557] Rendimento: 32 mg (7% do teórico)

[00558] LC-MS (Método 1): Rt = 2,31 min; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+;

[00559] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,49 (br, s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,71-8,33 (m, 4H), 8,41 (s, 1H).

Exemplo 69 Éster de etila de ácido 6-[5-oxo-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il] nicotínico

[00560] 2,7 g (13,1 mmols) do composto a partir do Exemplo 3A, 2,0 g (13,1 mmols) do composto a partir do Exemplo 6A e 1,1 g (6,5 mmols) de ácido p-toluenossulfônico são agitados sob refluxo em 50 mL de etanol durante 16 h. 50 mL de DMF são adicionados à mistura de reação resfriada e a mistura é, então, agitada em uma temperatura de banho de 130°C durante um adicional de 10 h. A solução de reação é concentrada em vácuo e 10 mL de etanol e 1 mL de ácido sulfúrico concentrado são adicionados ao resíduo. A mistura é subsequentemente agitada ao ponto de ebulição durante 12 h. A água é adicionada à mistura de reação resfriada, o sólido é removido por filtração, o resíduo no filtro é enxaguado com etanol e o produto é seco no vácuo.

[00561] Rendimento: 0,14 g (3% do teórico)

[00562] LC-MS (Método 9): Rt = 2,89 min; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+;

[00563] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,00 (s, 1H), 8,57-8,54 (m, 1H), 8,53-8,46 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,38 (q, 2H), 1,35 (t, 3H).

Exemplo 70 Cloridrato de 2-[5-(aminometil) piridin-2-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00564] 83 mg (0,2 mmol) do composto a partir do Exemplo 32 são agitados em 5 mL de uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano a TA, durante 2 h. Depois disso, a mistura é concentrada em vácuo e o resíduo é cromatografado por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; gradiente: acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações de produto combinadas são concentradas e 2 mL de ácido clorídrico a 1 N são adicionados ao resíduo. A suspensão resultante é liofilizada. O liofilizado é agitado em etanol, o sólido é removido por filtração e os cristais são secas no vácuo.

[00565] Rendimento: 10 mg (14% do teórico)

[00566] LC-MS (Método 8): Rt = 0,76 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]+;

[00567] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,64 (s, 1H), 8,53 (s, 3H), 8,47 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,12-4,10 (m, 2H).

Exemplo 71 2-(6-Morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00568] 1,9 g (8,8 mmols) do composto a partir do Exemplo 3A e 1,9 g (9,7 mmols) do composto a partir do Exemplo 16A são inicialmente introduzidos em 25 mL de acetato de etila e 504 mg (4,4 mmols) de TFA são adicionados a TA. A mistura é agitada sob refluxo durante 16 h, a seguir, resfriada para 5°C e subsequentemente agitada durante um adicional de 2 h. O sólido formado é removido por filtração, lavado com acetato de etila e seco primeiramente ao ar e, depois disso, sob um vácuo elevado. 1,7 g de produto são obtidos.

[00569] O licor mãe é combinado com a solução de lavagem e o solvente é removido. De acordo com uma LC-MS, o resíduo (2,4 g) ainda contêm o intermediário éster de etila de ácido 3-[2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il) hidrazino]-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) prop-2-enoico (estágio intermediário da ciclização), que é usado diretamente durante a preparação do Exemplo 72 (vide ali).

[00570] Rendimento: 1,7 g (61% do teórico)

[00571] LC-MS (Método 9): Rt = 0,90 min; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+;

[00572] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,42 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 3,71-3,65 (m, 4H), 3,573,51 (m, 4H).

Exemplo 72 Cloridrato de 2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00573] Batelada 1: 7,5 mL de uma solução a4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados a 1,7 g (5,4 mmols) do composto a partir do Exemplo 71. A mistura é agitada a TA, 5 mL de dioxano são adicionados e a mistura é agitada a TA, durante 16 h. O sólido é removido por filtração e lavado com 5 mL dioxano. A mistura é seca sob um vácuo elevado durante 16 h, 10 mL de metanol são, então, adicionados e a mistura é agitada a TA, durante 1 h. O sólido é removido por filtração, lavado com 4 mL de metanol e seco sob um vácuo elevado. 1,6 g do composto do título são obtidos.

[00574] Batelada 2: Uma quantidade adicional do composto do título é obtida como se segue: O resíduo (2,4 g) obtido a partir do licor mãe durante a síntese do composto a partir do Exemplo 71, que contém o estágio intermediário de anel aberto da ciclização, éster de etila de ácido 3-[2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il) hidrazino]-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) prop-2-enoico, é dissolvido em 12 mL de etanol e 1,5 mL de solução de metilato de 30% de força em metanol são adicionados a TA, enquanto se agita. A mistura é subsequentemente agitada a TA, durante 45 min, então, ajustada para pH 5 com ácido clorídrico a 2 N e subsequentemente agitada a TA, durante um adicional de 16 h. A mistura é resfriada para 10°C e o sólido é removido por filtração e lavado com 3,5 mL de dioxano. A mistura é seca sob um vácuo elevado durante 16 h, 5 mL de metanol são, então, adicionados e a mistura é subsequentemente agitada a TA, durante 1 h. O sólido é removido por filtração, lavado com 2 mL de metanol e seco sob um vácuo elevado, para formar um adicional de 997 mg do composto do título desta maneira.

[00575] Rendimento: conjunto, 2,6 g (83% do teórico)

[00576] LC-MS (Método 6): Rt = 0,89 min; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+;

[00577] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,54 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,71 (s, 8H).

Exemplo 73 Trifluoroacetato de 4-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00578] 209 mg (1,0 mmol) do composto a partir do Exemplo 42A são dissolvidos em 7 mL de THF. 195 mg (1,0 mmol) do composto a partir do Exemplo 16A e 38 mg (0,2 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados a TA e a mistura é, então, reagida em um aparelho de micro-ondas de modo único (CEM Explorer) à 150°C, durante 1 h. A mistura obtida é, então, purificada diretamente por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA à 0,1%).

[00579] Rendimento: 71 mg (17% do teórico)

[00580] LC-MS (Método 1): Rt = 2,03 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+;

[00581] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,38 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 3,72 (s, 8H).

Exemplo 74 Cloridrato de 4-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00582] 0,5 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados a 60 mg (0,1 mmol) do composto a partir do Exemplo 73 e a mistura é agitada a TA, durante 1 h. O sólido é removido por filtração, lavado duas vezes com 0,5 mL de dioxano de cada vez, e, subsequentemente, secado no vácuo.

[00583] Rendimento: 46 mg (94% do teórico)

[00584] LC-MS (Método 1): Rt = 0,91 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+;

[00585] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,46 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,73 (s, 8H).

Exemplo 75 Cloridrato de 2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00586] 309 mg (1,0 mmol) do composto a partir do Exemplo 44A são dissolvidos em 7 mL de THF. 195 mg (1,0 mmol) do composto a partir do Exemplo 16A e 38 mg (0,2 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados a TA e a mistura é. então. reagida em um aparelho de micro-ondas em modo único (CEM Explorer) à 150°C. durante 1 h. A mistura obtida é. subsequentemente. purificada diretamente por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA à 0,1%). As frações de produto obtidas são combinadas e o solvente é removido. Uma solução 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano é adicionada ao resíduo. A mistura é agitada a TA. durante 1 h e o sólido é removido por filtração e seco sob um vácuo elevado.

[00587] Rendimento: 77 mg (19% do teórico)

[00588] LC-MS (Método 7): Rt = 1,31 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+;

[00589] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,53 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,67 (s, 8H).

Exemplo 76 Trifluoroacetato de 1-[2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-il]-1H-imidazol-4-carbonitrila

[00590] 976 mg (pureza de 72%, 3,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 45A são inicialmente introduzidos em 20 mL THF. 586 mg (3,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 16A e 114 mg (0,6 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é, então, reagida em um aparelho de micro-ondas em modo único (CEM Explorer) a 150°C, durante 1 h. A mistura de reação é primeiramente pré-purificada cromatograficamente sobre sílica-gel (cromatografia em Biotage; fase móvel: cloreto de metileno/metanol 10:1 com adição de um pouco de solução aquosa de amônia). O produto bruto obtido dessa maneira é, então, purificado ulteriormente por meio de HPLC preparativa duas vezes (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações de produto da cromatografia de HPLC são combinadas, o mesmo volume de água é adicionado e a liofilização é realizada.

[00591] Rendimento: 11 mg (1% do teórico)

[00592] LC-MS (Método 4): Rt = 1,54 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+;

[00593] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,53 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,70-3,64 (m, 8H).

Exemplo 77 Cloridrato de 1-[2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-il]-1H-imidazol-4-carboxamida

[00594] 976 mg (pureza de 72%, 3,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 45A são inicialmente introduzidos em 20 mL de THF. 586 mg (3,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 16A e 114 mg (0,6 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é, então, reagida em um aparelho de micro-ondas em modo único (CEM Explorer) à 150°C, durante 1 h. A mistura de reação é primeiramente pré-purificada por cromatografia sobre sílica-gel (cromatografia em Biotage; fase móvel: cloreto de metileno/metanol 10:1 com adição de um pouco de solução aquosa de amônia). O produto bruto obtido dessa maneira é, então, purificado ulteriormente por meio de HPLC preparativa duas vezes (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações de produto da cromatografia em HPLC são combinadas, a mistura é concentrada em vácuo, o resíduo é absorvido em ácido clorídrico a 1 M e a solução é liofilizada.

[00595] Rendimento: 14 mg (1,2% do teórico)

[00596] LC-MS (Método 10): Rt = 0,47 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+;

[00597] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,20 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,23 (br, s, 1H), 7,80 (br, s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,72 (s, 8H).

Exemplo 78 Cloridrato de éster de f-butila de ácido 6-[4-(4-ciano-1H-imidazol-1-il)-5-oxo-2,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il] piridina-3-carboxílico

[00598] 500 mg (pureza de 72%, 1,5 mmol) do composto a partir do Exemplo 45A são inicialmente introduzidos em 1 L mL de THF. 322 mg (1,5 mmol) do composto a partir do Exemplo 22A e 58 mg (0,3 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é reagida em um aparelho de micro-ondas em modo único (CEM Explorer) à 150°C, durante 3 h. Depois disso, a mistura é purificada diretamente por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações de produto são combinadas e concentradas, uma solução a 1 N de cloreto de hidrogênio em dioxano é adicionada e a mistura é agitada a TA, durante 1 h. O precipitado é removido por filtração, lavado duas vezes com 0,5 mL de dioxano de cada vez e seco sob um vácuo elevado.

[00599] Rendimento: 144 mg (24% do teórico)

[00600] LC-MS (Método 8): Rt = 2,10 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+;

[00601] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,94 (s, 1H), 8,54-8,42 (m, 4H), 8,20 (s, 1H), 1,58 (s, 9H).

[00602] Os compostos listados na Tabela 7 são preparados analogamente aos exemplos dados, a partir dos edutos correspondentes. Em vez de ácido canfor-10-sulfônico, também pode ser empregado mono-hidrato de ácido tolueno-4-sulfônico.

Exemplo 82 Cloridrato de 2-[5-(t-butóxi-metil)piridin-2-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00603] 631 mg (3,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 3A e 586 mg (3,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 18A são inicialmente introduzidos em 10 mL de etanol. 114 mg (0,6 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é agitada a TA, durante 16 h. O solvente é, então, removido e o resíduo é purificado por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações de produto são combinadas e concentradas e o resíduo é seco sob um vácuo elevado. 10 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados e a mistura é agitada a TA, durante 1 h. O sólido é removido por filtração, lavado com t-butil metil éter e seco sob um vácuo elevado.

[00604] Rendimento: 260 mg (25% do teórico)

[00605] LC-MS (Método 8): Rt = 1,77 min; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+;

[00606] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,47-8,42 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,90 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 1,25 (s, 9H).

Exemplo 83 Cloridrato de 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-[4-(trifluorometil) piridin-2-il]-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00607] 631 mg (3,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 3A e 531 mg (3,0 mmols) do composto a partir do Exemplo 25A são inicialmente introduzidos em 10 mL de etanol. 114 mg (0,6 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é agitada sob refluxo durante 16 h. Ela é, então, concentrada e o resíduo é purificado por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações de produto são combinadas, o solvente é removido e o resíduo é seco sob um vácuo elevado. 20 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados e a mistura é agitada a TA, durante 1 h. O sólido é removido por filtração, lavado duas vezes com t-butil metil éter e seco sob um vácuo elevado.

[00608] Rendimento: 231 mg (23% do teórico)

[00609] LC-MS (Método 8): Rt = 1,65 min; MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]+;

[00610] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,81 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (d, 1H).

Exemplo 84 2-[5-(2,2-Dimetil-propóxi) piridin-2-il]-4-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00611] 171 mg (0,8 mmol) do composto a partir do Exemplo 3A e 455 mg (pureza de 35%, 0,8 mmols) do composto a partir do Exemplo 12A são inicialmente introduzidos em 7 mL de etanol. 31 mg (0,2 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é agitada sob refluxo durante 64 h. Depois disso, ela é concentrada e o resíduo é purificado por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações de produto são combinadas, o solvente é removido e o resíduo é seco sob um vácuo elevado.

[00612] Rendimento: 28 mg (11% do teórico)

[00613] LC-MS (Método 10): Rt = 1,17 min; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+;

[00614] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8,42 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18-8,08 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 3,78 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).

Exemplo 85 Cloridrato de 2-[5-(2,2-dimetil-propóxi) piridin-2-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00615] 2 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados a 22 mg (0,1 mmol) do composto a partir do Exemplo 84 e a mistura é agitada a TA, durante 1 h. O sólido é removido por filtração e seco sob um vácuo elevado.

[00616] Rendimento: 17 mg (97% do teórico)

[00617] LC-MS (Método 10): Rt = 1,17 min; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+;

[00618] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8,42 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18-8,08 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 3,78 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).

Exemplo 86 Trifluoroacetato de 1 -[2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-il]-1H-1,2,3-triazol-4-carbonitrila

[00619] 250 mg (1,1 mmol) do composto a partir do Exemplo 41A, 207 mg (1,1 mmol) do composto a partir do Exemplo 16A e 40 mg (0,2 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são inicialmente introduzidos em 10 mL de THF. A mistura é reagida em um aparelho de micro-ondas em modo único (CEM Explorer) primeiramente a 120°C durante 3,5 h, e, então, a 130°C, durante 4 h. A mistura é deixada resfriar para TA, 5 mL de acetonitrila são adicionados e a mistura é deixada repousar durante 24 h. O sobrenadante é removido por decantação e o precipitado é lavado uma vez com acetonitrila. A solução de lavagem é combinada com o sobrenadante removido por decantação e a mistura é concentrada. O resíduo obtido dessa maneira é purificado por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações contendo produto são combinadas e concentradas. O resíduo sólido é agitado duas vezes em uma mistura de um pouco de t-butil metil éter e umas poucas gotas de acetonitrila. O sobrenadante é removido por decantação de cada vez e o sólido é finalmente seco sob um vácuo elevado.

[00620] Rendimento: 15 mg (3% do teórico)

[00621] LC-MS (Método 4): Rt = 1,57 min; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+;

[00622] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 8,58 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,80-3,63 (m, 8H).

Exemplo 87 Cloridrato de 1-[2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-il]-1H-1,2,3-triazol-4-carbonitrila

[00623] 3 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados a 18 mg (0,04 mmol) do composto a partir do Exemplo 86 e a mistura é agitada a TA, durante 1 h. O sólido é removido por filtração, lavado com t-butil metil éter e seco sob um vácuo elevado.

[00624] Rendimento: 15 mg (97% do teórico)

[00625] LC-MS (Método 8): Rt = 1,38 min; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+;

[00626] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 3,82-3,57 (m, 8H).

Exemplo 88 2-[6-(3-Hidróxi-azetidin-1-il) pirimidin-4-il] -4-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00627] 348 mg (1,7 mmol) do composto a partir do Exemplo 3A e 300 mg (1,7 mmol) do composto a partir do Exemplo 11A são inicialmente introduzidos em uma mistura de 6 mL de THF e 6 mL de etanol. 63 mg (0,3 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é reagida em um aparelho de micro-ondas em modo único (CEM Explorer) a 130°C, durante 1,5 h. A mistura é deixada esfriar até a TA, um adicional de 50 mg do composto a partir do Exemplo 3A e uma ponta de espátula de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é aquecida a 150°C, durante 1 h. Ela é deixada esfriar até a temperatura ambiente e é removida por decantação do sólido e o sólido é lavado várias vezes com THF (batelada sólida 1). O sobrenadante removido por decantação e a solução de lavagem são combinados, a mistura é concentrada e 5 mL de etanol e 5 mL de THF e uma ponta de espátula de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados ao resíduo obtido. A mistura é reagida novamente em um aparelho de micro-ondas em modo único (CEM Explorer) a 150°C, durante 2 h. Ela é deixada esfriar até a TA e o sólido formado é removido por filtração (batelada sólida 2). O filtrado é concentrado, 3 mL de DMSO são adicionados ao resíduo e a purificação é realizada por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações contendo produto são combinadas e concentradas. O resíduo é dissolvido em etanol, um pouco de THF é adicionado e a mistura é concentrada, com formação de um precipitado. O sólido é removido por filtração e lavado com THF (batelada sólida 3). As três bateladas sólidas obtidas são combinadas e a mistura é seca sob um vácuo elevado.

[00628] Rendimento: 108 mg (22% do teórico)

[00629] LC-MS (Método 8): Rt = 1,00 min; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+;

[00630] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,47 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 4,69-4,49 (m, 1H), 4,41-4,33 (m, 2H), 3,95-3,86 (m, 2H).

Exemplo 89 Cloridrato de 2-[6-(3-hidróxi-azetidin-1-il) pirimidin-4-il1-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00631] 3 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados a 105 mg (0,4 mmol) do composto a partir do Exemplo 88 e a mistura é agitada a TA, durante 1 h. O sólido é removido por filtração, lavado com t-butil metil éter e seco sob um vácuo elevado.

[00632] Rendimento: 117 mg (99% do teórico)

[00633] LC-MS (Método 8): Rt = 0,99 min; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+;

[00634] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,50 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,68-4,60 (m, 1H), 4,434,35 (m, 2H), 3,97-3,88 (m, 2H).

Exemplo 90 2-(4,5-Dimetilpiridin-2-il)-4-(1H-imidazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00635] 262 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 42A e 172 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 26A são inicialmente introduzidos em 5 mL de etanol. 48 mg (0,3 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é agitada sob refluxo durante 24 h. A mistura é, a seguir, resfriada para TA, durante o que o produto se separa por cristalização. Os cristais são removidos por filtração e enxaguados em cada caso uma vez com etanol e éter de petróleo. O produto é subsequentemente seco sob um vácuo elevado.

[00636] Rendimento: 65 mg (20% do teórico)

[00637] LC-MS (Método 8): Rt = 0,92 min; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+;

[00638] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,23 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).

Exemplo 91 Cloridrato de 2-(4.5-dimetilpiridin-2-il)-4-(1H-imidazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00639] 5 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados a 200 mg (0.5 mmol) do composto a partir do Exemplo 90 e a mistura é agitada a TA. durante 1 h. O sólido é. então. removido por filtração. lavado em cada caso uma vez com dioxano e t-butil metil éter e seco sob um vácuo elevado.

[00640] Rendimento: 117 mg (74% do teórico)

[00641] LC-MS (Método 10): Rt = 0.28 min; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+;

[00642] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,50 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 2,40 (s, 3H). 2,28 (s, 3H).

Exemplo 92 2-[5-(2,2-Dimetil-propóxi) piridin-2-il]-4-(1H-imidazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00643] 233 mg (1,0 mmol, pureza de 90%) do composto a partir do Exemplo 42A são inicialmente introduzidos em 4 mL de etanol. 260 mg (1,0 mmol, pureza de 75%) do composto a partir do Exemplo 12A e 38 mg (0,2 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é agitada sob refluxo durante 16 h. A mistura é. a seguir. deixada esfriar até a TA. o sólido que se separou por precipitação é removido por filtração e lavado com um pouco de etanol e o sólido é seco sob um vácuo elevado. Uma quantidade adicional do composto alvo é obtida por purificação do licor mãe da filtração via HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%).

[00644] Rendimento: 264 mg (78% do teórico)

[00645] LC-MS (Método 10): Rt = 0,88 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+;

[00646] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,22-8,08 (m, 4H), 7,677,62 (dd, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).

Exemplo 93 Cloridrato de 2-[5-(2,2-dimetil-propóxi) piridin-2-il1-4-(1H-imidazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00647] 5 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados a 200 mg (0,638 mmol) do composto a partir do Exemplo 92 e a mistura é agitada a TA, durante 30 min. O sólido é subsequentemente removido por filtração, lavado uma vez com dioxano e duas vezes com t-butil metil éter e subsequentemente seco sob um vácuo elevado.

[00648] Rendimento: 129 mg (64% do teórico)

[00649] LC-MS (Método 10): Rt = 0,87 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+;

[00650] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,52 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,18-8,15 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71-7,68 (dd, 1H), 3,79 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).

Exemplo 94 Trifluoroacetato de 2-(4.5-dimetilpiridin-2-il)-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00651] 347 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 44A e 171 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 26A são inicialmente introduzidos em 5 mL de etanol. 48 mg (0,3 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é agitada sob refluxo durante 16 h. A solução de reação é purificada diretamente por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações contendo produto são combinadas e parcialmente concentradas. O sólido é removido por filtração. lavado com água e seco sob um vácuo elevado.

[00652] Rendimento: 84 mg (15% do teórico)

[00653] LC-MS (Método 8): Rt = 1,88 min; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+;

[00654] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

Exemplo 95 Cloridrato de 2-(4,5-dimetilpiridin-2-il)-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00655] 2,5 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados a 80 mg (0,2 mmol) do composto a partir do Exemplo 94 e a mistura é agitada a TA, durante 1 h. O sólido é removido por filtração, lavado em cada caso uma vez com dioxano e t-butil metil éter e subsequentemente seco sob um vácuo elevado.

[00656] Rendimento: 65 mg (99% do teórico)

[00657] LC-MS (Método 10): Rt = 1,03 min; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+;

[00658] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

Exemplo 96 Cloridrato de 2-[5-(2,2-dimetil-propóxi) piridin-2-il1-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00659] 308 mg (1,0 mmol, pureza de 90%) do composto a partir do Exemplo 44A são inicialmente introduzidos em 4 mL de etanol. 260 mg (1,0 mmol, pureza de 75%) do composto a partir do Exemplo 12A e 38 mg (0,2 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é agitada sob refluxo durante 16 h. Depois disso, ela é concentrada e o resíduo é purificado via HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações contendo produto são combinadas e o solvente é removido. 5 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados ao resíduo e a mistura é agitada durante 30 min. O sólido é removido por filtração e seco sob um vácuo elevado.

[00660] Rendimento: 140 mg (34% do teórico)

[00661] LC-MS (Método 10): Rt = 1,38 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+;

[00662] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,29 (s, 1H), 8,21-8,12 (m, 4H), 7,71-7,68 (dd, 1H), 3,76 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).

Exemplo 97 Cloridrato de 2-[6-(azetidin-3-ilóxi) pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

Estágio a): Trifluoroacetato de éster de 1-t-butila de 3-((6-[5-oxo-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il] pirimidin-4-il} óxi) azetidina

[00663] 345 mg (2,0 mmols) de éster de 1-f-butila de 3-hidróxi-azetidina são inicialmente introduzidos em 15 mL de dioxano. 1 mL (2,0 mmols) de uma solução a 2 M da base de fosfazeno P2-t-butila em THF é adicionado a TA. A mistura é subsequentemente agitada a TA, durante 15 min e 350 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 52A são adicionados. A mistura é, então, reagida em um aparelho de micro-ondas em modo único (CEM Explorer) a 120°C, durante 1 h. O sólido é removido por filtração, a solução de reação é concentrada e o resíduo é subsequentemente purificado por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações contendo produto são combinadas e parcialmente concentradas. O sólido é removido por filtração, lavado com de água e seco sob um vácuo elevado.

[00664] Rendimento: 82 mg (12% do teórico)

[00665] LC-MS (Método 10): Rt = 0,98 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+;

[00666] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,77 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 5,47-5,38 (m, 1H), 4,324,22 (m, 2H), 3,96-3,86 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Estágio b)
Cloridrato de 2-[6-(azetidin-3-ilóxi) pirimidin-4-il1-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

Estágio b) Cloridrato de 2-[6-(azetidin-3-ilóxi) pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00667] 60 mg (0,2 mmol) de éster de 1-t-butila de 3-({6-[5-oxo-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il] pirimidin-4-il} óxi) azetidina são suspensos em 2 mL de cloreto de metileno. 1 mL de TFA é adicionado e a mistura é agitada a TA, durante 1 h. Depois disso, a mistura é concentrada e o resíduo é seco sob um vácuo elevado. 3 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são, então, adicionados ao resíduo e a mistura é agitada a TA, durante 1 h. O sólido é, então, removido por filtração, lavado em cada caso uma vez com dioxano e t-butil metil éter e seco sob um vácuo elevado.

[00668] Rendimento: 54 mg (97% do teórico)

[00669] LC-MS (Método 8): Rt = 0,80 min; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+;

[00670] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,50 (br, s, 1H), 9,37 (br, s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,57-5,48 (m, 1H), 4,43-4,32 (m, 2H), 4,18-4,07 (m, 2H).

Exemplo 98 Cloridrato de 1-{2-[5-(2,2-dimetil-propóxi) piridin-2-il]-3-oxo-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-il}-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonitrila

[00671] 150 mg (0,6 mmol) do composto a partir do Exemplo 41A são inicialmente introduzidos em 2,5 mL de etanol. 166 mg (0,6 mmol, pureza de 75%) do composto a partir do Exemplo 12A e 24 mg (0,1 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é agitada sob refluxo durante 16 h. A solução de reação é purificada diretamente por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações contendo produto são combinadas e concentradas. 1 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano é adicionado ao resíduo obtido e a mistura é agitada a TA, durante 1 h. A mistura é concentrada e o resíduo é seco sob um vácuo elevado.

[00672] Rendimento: 3 mg (1% do teórico)

[00673] LC-MS (Método 8): Rt = 2,42 min; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+;

[00674] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,39 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 3,78 (s, 2H), 1,03 (s, 9H).

Exemplo 99 Cloridrato de éster de 3-f-butila de 6-[4-(4-ciano-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-oxo-2,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il] piridina

[00675] 150 mg (0,6 mmol) do composto a partir do Exemplo 41A são inicialmente introduzidos em 2,5 mL de etanol. 178 mg (0,6 mmol) do composto a partir do Exemplo 22A e 24 mg (0,1 mmol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico são adicionados e a mistura é agitada sob refluxo durante 16 h. A solução de reação é purificada diretamente por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações contendo produto são combinadas, a mistura é concentrada e o resíduo é seco sob um vácuo elevado. 5 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são adicionados ao resíduo obtido e a mistura é agitada a TA, durante 30 min. O sólido é removido por filtração, lavado com í-butil metil éter e seco sob um vácuo elevado.

[00676] Rendimento: 21 mg (8% do teóric

[00677] LC-MS (Método 7): Rt = 1,96 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+;

[00678] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,39 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 1,58 (s, 9H).

Exemplo 100 Trifluoroacetato de 2-[6-(3-hidróxi-azetidin-1-il)pirimidin-4-il]-4-(1 H-imidazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00679] 400 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 53A, 518 mg (4,0 mmols) de N,N-di-isopropilamina e 293 mg (2,6 mmols) de cloridrato de azetidin-3-ol são suspensos em 8 mL de etanol. A mistura é reagida em um aparelho de micro-ondas em modo único (CEM Explorer) à 120°C, durante 30 min. Depois de filtração, a solução de reação é purificada via HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações contendo produto são concentradas e o resíduo é agitado em um mistura de 5 mL de t-butil metil éter e 10 mL de metanol e, então, removido por filtração com sucção. Depois disso, ele é purificado novamente por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações contendo produto são combinadas, a mistura é concentrada e o resíduo é seco sob um vácuo elevado.

[00680] Rendimento: 115 mg (21% do teórico)

[00681] LC-MS (Método 8): Rt = 0,80 min; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+;

[00682] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,38 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,80 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,70-4,61 (m, 1H), 4,47-4,38 (m, 2H), 3,98-3,90 (m, 2H).

Exemplo 101 Cloridrato de 2-[6-(3-hidróxi-azetidin-1-il) pirimidin-4-il]-4-(1H-imidazol-1 -il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00683] 100 mg (0,2 mmol) do composto a partir do Exemplo 100 são agitados com 3 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano. O sólido é removido por filtração, lavado duas vezes com t-butil metil éter e seco sob um vácuo elevado.

[00684] Rendimento: 78 mg (96% do teórico)

[00685] LC-MS (Método 8): Rt = 0,80 min; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+;

[00686] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,42 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,69-4,60 (m, 1H), 4,47-4,37 (m, 2H), 3,99-3,90 (m, 2H).

Exemplo 102 2-[6-(Etilsulfanil) pirimidin-4-il1-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00687] 200 mg (0,7 mmol) do composto a partir do Exemplo 52A são suspensos em 1,1 mL de DMF sob argônio. 61 mg (1,0 mmol) etanotiol são adicionados. 35 mg (0,8 mmol, 60% de força em óleo mineral) hidreto de sódio são adicionados cuidadosamente, enquanto se resfria com gelo. A mistura é agitada a TA, durante 2,5 h. 1 mL de água é subsequentemente adicionado gota a gota e a mistura é subsequentemente agitada a TA, durante 15 min. A solução de reação clara obtida é purificada diretamente por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações contendo produto são combinadas, a mistura é concentrada e o resíduo é seco sob um vácuo elevado.

[00688] Rendimento: 39 mg (18% do teórico)

[00689] LC-MS (Método 10): Rt = 0,81 min; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+;

[00690] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 8,90 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 3,20 (q, 2H), 1,35 (t, 3H).

Exemplo 103 Cloridrato de 2-[6-(etilsulfanil) pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00691] 35 mg (0,1 mmol) do composto a partir do Exemplo 102 são agitados com 1,5 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano. O sólido é removido por filtração, lavado duas vezes com t-butil metil éter e seco sob um vácuo elevado.

[00692] Rendimento: 36 mg (90% do teórico)

[00693] LC-MS (Método 10): Rt = 0,80 min; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+;

[00694] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,90 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 3,21 (q, 2H), 1,35 (t, 3H).

Exemplo 104 Trifluoroacetato de 2-(6-{[2-(dietilamino) etil] sulfanil} pirimidin-4-il)-4-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00695] 200 mg (0,7 mmol) do composto a partir do Exemplo 52A são dissolvidos em 2 mL de DMF sob argônio. 131 mg (1,0 mmol) de 2-(dietilamino) etanotiol são adicionados gota a gota e a mistura é, então, resfriada até 0°C. 35 mg (0,8 mmol, 60% de força em óleo mineral) de hidreto de sódio são adicionados e a mistura é deixada esquentar até TA e é agitada a TA, durante 2,5 h. 3 mL de água são subsequentemente adicionados lentamente e a mistura é agitada durante 15 min. O precipitado é removido por filtração e o filtrado é concentrado. O resíduo obtido dessa maneira é purificado via HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%).

[00696] Rendimento: 129 mg (41% do teórico)

[00697] LC-MS (Método 10): Rt = 0,29 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+;

[00698] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,42 (br, s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,42-3,33 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 4H), 1,30-1,20 (m, 6H).

Exemplo 105 Cloridrato de 2-{6-[4-(2-metóxi-etil) piperazin-1-ill pirimidin-4-il}-4-(1H-,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00699] 500 mg (2,4 mmols) do composto a partir do Exemplo 3A, 600 mg (2,4 mmols) do composto a partir do Exemplo 31A e 82 mg (0,5 mmol) de ácido p-toluenossulfônico são inicialmente introduzidos em 8 mL de THF e a mistura é reagida em um aparelho de microondas em modo único (Emrys Optimizer) a 170°C, durante 30 min. Depois de resfriamento até a TA, o resíduo é purificado diretamente por meio de HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de ácido fórmico a 0,1% em te de água). O sal de formiato por meio disso obtido é convertido no cloridrato por adição de 4 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano. O produto é lavado com dietil éter e seco no vácuo.

[00700] Rendimento: 212 mg (20% do teórico)

[00701] LC-MS (Método 11): Rt = 2,79 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+;

[00702] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,28 (br, s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,64-4,43 (m, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,65-3,51 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 5H), 3,23-3,08 (m, 2H).

Exemplo 106 2-[6-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il) pirimidin-4-il1-4-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00703] 2,9 g (9,6 mmols) do composto do Exemplo 52A são dissolvidos em 40 mL de DMF e fornecidos como uma solução de estoque.

[00704] 23 mg (0,1 mmol) 3,5-dimetil-piperidina são inicialmente introduzidos em 200 μL de DMF, e 400 μL (0,1 mmol) da solução de estoque a partir do composto do Exemplo 52A e 35 mg (0,3 mmol) de carbonato de potássio são adicionados em sucessão. A mistura de reação é agitada a 100°C, durante 16 h. Para a purificação, a suspensão é filtrada e o filtrado é cromatografado por meio de LC-MS preparativa (Método 16). As frações de produto são concentradas em vácuo e o resíduo é seco.

[00705] Rendimento: 3 mg (10% do teórico)

[00706] LC-MS (Método 16): Rt = 1,90 min; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+.

[00707] Os compostos listados na Tabela 8 são preparados analogamente às instruções de processamento do Exemplo 106 a partir de 0,1 mmol do composto do Exemplo 52A e 0,1 mmol da amina secundária correspondente:

Exemplo 138 2-[6-(2,5-Dimetil-2,5-di-hidro-1 H-pirrol-1 -il) pirimidin-4-il]-4-(1H-imidazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00708] 2,9 g (9,6 mmols) do composto do Exemplo 53A são dissolvidos em 40 mL de DMF e fornecidos como uma solução de estoque.

[00709] 19 mg (0,1 mmol) de 2,5-dimetil-2,5-di-hidro-1H-pirrol são inicialmente introduzidos em 200 μL DMF, e 400 μL (0,1 mmol) da solução de estoque a partir do composto do Exemplo 53A e 35 mg (0,3 mmol) de carbonato de potássio são adicionados em sucessão. A mistura de reação é agitada a 100°C, durante 16 h. Para a purificação, a suspensão é filtrada e o filtrado é cromatografado por meio de LC-MS preparativa (Método 16). As frações de produto são concentradas em vácuo e o resíduo é seco.

[00710] Rendimento: 5 mg (16% do teórico)

[00711] LC-MS (Método 16): Rt = 1,42 min; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+.

[00712] Os compostos listados na Tabela 9 são preparados analogamente às instruções de processamento do Exemplo 140 a partir de 0,1 mmol do composto do Exemplo 53A e 0,1 mmol da amina secundária correspondente:

Exemplo 177 Trifluoroacetato de 4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00713] 22 mg (0,5 mmol. 60% de força em óleo mineral) de hidreto de sódio são suspensos em 1 mL de DMF sob argônio. 38 mg (0,5 mmol) de 1-N'-hidróxi-etanimidamida ("acetamidaoxima") são adicionados e a mistura é aquecida a 50°C, enquanto que se agita. Depois de uma hora, 50 mg (0,2 mmol) do composto a partir do Exemplo 54A são adicionados. A mistura de reação é agitada a 80°C, durante 2 h. A mistura de em cada caso 22 mg (0,5 mmol, 60% de força em óleo mineral) de hidreto de sódio e 38 mg (0,5 mmol) de 1-N'-hidróxi-etanimidamida em 1 mL de DMF, que, primeiramente, tenha sido aquecido a 50°C, durante 30 min, enquanto se agita, é, subsequentemente, adicionado novamente duas vezes em sucessão e a mistura de reação é agitada a 80°C, durante a adicional de 30 min, depois de cada adição. Depois disso, a mistura é deixada esfriar e é concentrada. O resíduo é dissolvido em uma mistura de em cada caso 2 mL de água, metanol e ácido clorídrico a 1 N e purificado via HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%).

[00714] Rendimento: 12 mg (17% do teórico)

[00715] LC-MS (Método 4): Rt = 1,35 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+;

[00716] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,85-3,65 (m, 8H), 2,23 (s, 3H).

Exemplo 178 Cloridrato de 4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00717] 10 mg (0,02 mmol) do composto a partir do Exemplo 177 são agitados com uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano a TA, durante 2 h. Depois disso, o solvente é removido por decantação e o sólido é agitado em t-butil metil éter três vezes em sucessão e o solvente é removido por decantação de cada vez. O sólido que resta é seco sob um vácuo elevado.

[00718] Rendimento: 7 mg (86% do teórico)

[00719] LC-MS (Método 8): Rt = 1,24 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+;

[00720] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,00-3,50 (m, 8H), 2,23 (s, 3H).

Exemplo 179 Cloridrato de 2-(6-metóxi-pirimidin-4-il)-4-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00721] 0,3 mL (6,6 mmols) de metanol são inicialmente introduzidos em 15 mL dioxano. 1,3 mL (2,7 mmols) de uma solução a 2 M da base de fosfazeno P2-í-butila em THF são adicionados lentamente, enquanto se agita, e a mistura é agitada a TA, durante 15 min. 350 mg (1,3 mmol) do composto a partir do Exemplo 52A são subsequentemente adicionados e a mistura é reagida em um aparelho de microondas em modo único (CEM Explorer) a 150°C, durante 2 h. Um adicional de 2 mL (49,2 mmols) de metanol é, então, adicionado e a mistura é reagida novamente em um aparelho de micro-ondas em modo único (CEM Explorer) sob as mesmas condições durante 2 h. Depois de resfriamento, a mistura de reação é concentrada e o resíduo é purificado via HPLC preparativa (coluna RP18; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações contendo produto são combinadas e a mistura é concentrada em um evaporador rotativo. O resíduo é seco sob um vácuo elevado e 3 mL de uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano são subsequentemente adicionados. A mistura é agitada a TA, durante 30 min e o sólido é, então, removido por filtração e seco sob um vácuo elevado.

[00722] Rendimento: 60 mg (15% do teórico)

[00723] LC-MS (Método 7): Rt = 0,82 min; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]+;

[00724] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,80 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 4,00 (s, 3H).

Exemplo 180 2-[6-(4-Pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il1-4-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona

[00725] 481 mg (2,3 mmols) do composto a partir do Exemplo 3A, 600 mg (2,3 mmols) do composto a partir do Exemplo 30A e 79 mg (0,5 mmol) de ácido p-toluenossulfônico são inicialmente introduzidos em 8 mL de THF e a mistura é reagida em um aparelho de microondas em modo único (Emrys Optimizer) a 170°C, durante 30 min. Para a purificação, a mistura de reação é concentrada e o resíduo é cro-matografado via HPLC preparativa (Método 17). As frações de produto são liofilizadas e, depois disso, misturadas com água/acetonitrila (5:1). A solução é aquecida, tratada com ultrassom e filtrada sobre um filtro Millipore (0,45 μm). O filtrado é concentrado à secura em vácuo.

[00726] Rendimento: 17 mg (2% do teórico)

[00727] LC-MS (Método 8): Rt = 0,94 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+;

[00728] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,41 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 4,43-4,23 (m, 2H), 3,182,88 (m, 6H), 2,14-2,00 (m, 2H), 1,92-1,76 (m, 4H), 1,56-1,40 (m, 2H), 1,16 (t, 1H).

B. Avaliação da atividade farmacológica

[00729] As propriedades farmacológicas dos compostos de acordo com a invenção podem ser demonstradas nos seguintes ensaios:
Abreviações:
DMEM Meio Eagle modificado por Dulbecco
FCS soro de bezerro fetal
TMB 3,3',5,5'-tetrametil-benzidina
Tris tris (hidróxi-metil)-aminometano

1. Testes in vitro para a determinação da atividade e da seletividade de inibidores de HIF prolil 4-hidroxilase 1.a) Inibição da atividade de HIF prolil hidroxilase:

[00730] HIF hidroxilada se liga de maneira específica ao complexo elonguina C-elonguina B-proteína de von Hippel-Lindau (complexo VBC). Essa interação ocorre somente se HIF estiver hidroxilada em um radical prolila conservado. Ele é a base para a determinação bioquímica da atividade de HIF prolil hidroxilase. O teste é realizado conforme descrito [Oehme F., Jonghaus W., Narouz-Ott L., Huetter J., Flamme I., Anal. Biochem. 330 (1), 74-80 (2004)]:

[00731] Uma placa de microtitulação clara de 96 cavidades, revestida com NeutrAvidin HBC (Pierce) é incubada com caseína de bloque-ador durante 30 minutos. A placa é, então, lavada três vezes com 200 μL de cada vez de tampão de lavagem (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl a 100 mM, caseína de bloqueador a 10% (v/v), Tween 20 a 0,05% (v/v)) por cavidade. O peptídeo biotina-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL (Euro-gentec, 4102 Seraing, Bélgica) é adicionado em uma concentração de 400 nM em 100 μL de tampão de lavagem. Esse peptídeo serve como um substrato para a hidroxilação de prolila e está ligado à placa de mi-crotitulação. Depois de incubação durante 60 minutos, a placa é lavada três vezes com tampão de lavagem, incubada com biotina a 1 mM em caseína de bloqueador durante 30 minutos e, então, lavada novamente três vezes com tampão de lavagem.

[00732] Para realizar a reação com prolil hidroxilase, o substrato de peptídeo ligado à placa é incubado com um lisado celular contendo prolil hidroxilase durante 1 a 60 minutos. A reação ocorre em 100 μL de tampão de reação (Tris a 20 mM, pH 7,5, KCl a 5 mM, MgCh a 1,5 mM, 2-oxoglutarato a 1 μM-1 mM, FeSO4 a 10 μM, ascorbato a 2 mM) à temperatura ambiente. A mistura de reação, além disso, contém várias concentrações do inibidor de prolil hidroxilase a ser testado. A substância de teste é, de preferência, mas, não exclusivamente, empregada em concentrações entre 1 nM e 100 μM. A reação é interrompida por lavagem da placa três vezes com tampão de lavagem.

[00733] Para determinação quantidade da hidroxilação de prolila, uma proteína de fusão que contém tanto tiorredoxina de E. coli quanto o complexo VBC em 80 μL de tampão de ligação (Tris a 50 mM, pH 7,5, NaCl a 120 mM) é adicionada. Depois de 15 minutos, 10 μL de uma solução de anticorpos anti-tiorredoxina monoclonais de coelho em tampão de ligação são adicionados. Depois de um adicional de 30 minutos, 10 μL de uma solução de imunoglobulina anticoelho acoplada à peroxidase de rábano silvestre em tampão de ligação são adicionados. Depois de incubação à temperatura ambiente durante 30 minutos, a placa é lavada três vezes com tampão de lavagem a fim de remover complexo VBC e anticorpos não ligados. Para determinar a quantidade de complexo VBC ligado, a placa é incubada com TMB durante 15 minutos. A reação de cor é terminada por adição de 100 μL de ácido sul-fúrico a 1 M. A quantidade de complexo de VBC ligado é determinada por medição da densidade óptica a 450 nm. Ela é proporcional à quantidade de prolina hidroxilada no substrato de peptídeo.

[00734] Alternativamente, um complexo de VBC acoplado a európio (Perkin Elmer) pode ser usado durante a detecção da hidroxilação de prolila. Nesse caso, a quantidade de complexo de VBC ligado é determinada pela fluorescência com respeito ao tempo. Além disso, é possível o uso de complexo de VBC marcado com [35S]-metionina. Durante isso, o complexo de VBC marcado de maneira radioativa pode ser preparado por transcrição-tradução in vitro em lisado de reticulócito.

[00735] Os exemplos de concretização inibem a atividade de HIF prolil hidroxilase nesse teste com um valor de CI50 de ≤ 30 μΜ. Valores de CI50 representativos para os exemplos de concretização estão reproduzidos na seguinte Tabela 1:

1.b) Teste in vitro funcional, celular:

[00736] A atividade dos compostos de acordo com a invenção é quantificada com o auxílio de uma linhagem de células recombinantes. A célula é originalmente derivada a partir de uma linhagem de células de carcinoma de pulmão humano (A549, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, EUA). A linhagem de células de teste é transfectada de uma maneira estável com um vetor que contém o gene repórter de luciferase de Photinus pyralis (chamada de lucife-rase a seguir) sob o controle de um promotor mínimo artificial. O promotor mínimo compreende dois elementos responsáveis por hipóxia a montante de uma caixa TATA [Oehme F., Ellinghaus P., Kolkhof P., Smith T.J., Ramakrishnan S., Hutter J., Schramm M., Flamme I., Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 296 (2), 343-9 (2002)]. Sob o efeito de hipóxia (por exemplo, cultivo a presença de 1% de oxigênio durante 24 horas) ou sob a ação de inibidores de dioxigenase não seletivos (por exemplo, desferroxamina em uma concentração de 100 μΜ, cloreto de cobalto em uma concentração de 100 μMm ou éster de N-oxalil-glicina dietila em uma concentração de 1 mM), a linhagem de células de teste produz luciferase, que pode ser detectada e quantificada com o auxílio de reagentes de bioluminescência adequados (por exemplo, Steady-Glo® Luciferase Assay System, Promega Corporation, Madison, WI 53711, EUA) e um luminômetro adequado.

[00737] Procedimento de teste: No dia antes do teste, as células são plaqueadas em uma quantidade calculada exatamente de meio de cultura (DMEM, FCS a 10%, glutamina a 2 mM) em placas de microti-tulação de 384 ou 1.536 placas e mantidas em uma incubadora de células (umidade atmosférica de 96%, CO2 a 5% v/v, 37°C). No dia do teste, as substâncias de teste são adicionadas ao meio de cultura em concentrações graduadas. Nenhuma substância de teste é adicionada às células em bateladas servindo como controles negativos. Como um controle positivo para a determinação da sensibilidade da célula em relação a inibidores, desferroxamina, por exemplo, é adicionada em uma concentração final de 100 μΜ. Seis a 24 horas depois de transferência das substâncias de teste para as cavidades das placas de mi-crotitulação, o sinal de luz resultante é medido no luminômetro. Um relacionamento dose/efeito é lançado em gráfico com o auxílio dos valores de medição, que serve como a base para a determinação da concentração ativa semimáxima (chamada de valor CE50).

1.c) Teste in vitro funcional, celular, de modificação da expressão de gene:

[00738] Para investigar a modificação da expressão de mARNs específicos em linhagens de células humanas, depois do tratamento com as substâncias de teste, as seguintes linhagens de células são cultivadas em placas de 6 ou 24 cavidades: células de hepatoma humano (HUH, JCRB Cell Bank, Japão), fibroblastos de rim embrionários humanos (HEK/293, ATCC, Manassas, VA 20108, EUA), células de carcinoma cervical humano (HeLa, ATCC, Manassas, VA 20108, EUA), células endoteliais de veia umbilical humana (HUVEC, Cambrex, East Rutherford, New Jersey 07073, EUA). 24 horas depois da adição das substâncias de teste, as células são lavadas com solução salina tam-ponada com fosfato e o ARN total é obtido a partir delas usando um método adequado (por exemplo, reagente Trizol®, Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe, Alemanha).

[00739] Para um experimento de análise típico, 1 pg de cada um dos ARNs totais obtidos dessa maneira é digerido com ADNase I e traduzido em um DNA complementar (cDNA) usando uma reação com transcriptase reversa adequada (ImProm-II Reverse Transcription System, Promega Corporation, Madison, WI 53711, EUA). 2,5% da batelada de cDNA obtida dessa maneira é usada em cada caso para a reação em cadeia com polimerase. O nível de expressão do mARN dos genes a serem investigados por meio da reação em cadeia com polimerase quantitativa em tempo real [TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)] usando um instrumento de detecção de sequências ABI Prism 7700 (Applied Biosystems, Inc.). As combinações de iniciador-sonda usadas aqui são geradas por meio do Primer Express 1.5 Software (Applied Biosystems, Inc.). Especificamente, são investigados os mARNs de eritropoietina, carboanidrase IX, lactato desidrogenase A e fator de crescimento celular endotelial vascular.

[00740] Substâncias de acordo com a presente invenção conduziram a um significativo aumento dependente de dose no mARN de genes induzidos por hipóxia em células de origem humana.

2. Testes in vivo para a detecção da ação no sistema cardiovascular 2.a) Teste in vivo de modificação de expressão de gene:

[00741] Os compostos de teste dissolvidos em solventes adequados são administrados a camundongos ou ratos ou oralmente por administração de tubo estomacal, intraperitonealmente ou intravenosamente. Dosagens típicas são 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 e 300 mg de substância por Kg de peso corporal e administração. Animais de controle receberam somente o solvente. 4, 8 ou 24 horas depois de administração da substância de teste, os animais são sacrificados com uma superdose de isoflurano e uma fratura subsequente do pescoço e os órgãos e serem investigados são removidos. Partes dos órgãos são submetidos a choque por congelamento em nitrogênio líquido. O ARN total é obtido a partir das partes de órgãos, conforme descrito sob B.l.a) e este é traduzido em um cDNA. O nível de expressão do mARN dos genes a serem investigados é investigado por meio da reação em cadeia com polimerase quantitativa em tempo real [TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)] usando um instrumento de detecção de sequências ABI Prism 7700 (Applied Biosystems, Inc.).

[00742] Substâncias de acordo com a presente invenção conduziram a um significativo aumento dependente de dose no mARN de eritropoietina no rim, depois de administração oral ou parenteral comparado ao controle com placebo.

2.b) Determinação do nível de eritropoietina no soro:

[00743] A substância de teste em um solvente adequado é administrada a camundongos ou ratos ou intraperitonealmente ou oralmente, uma vez ou duas vezes ao dia. Dosagens típicas são 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 e 300 mg de substância por Kg de peso corporal e administração. Animais de controle com placebo receberam somente solvente. Antes da administração e quatro horas depois da última administração da substância, 50 μL de sangue são colhidos dos animais a partir do plexo venoso retro-orbital ou da veia caudal sob breve narco-se. O sangue é tornado incoagulável por adição de heparina de lítio. O plasma do sangue é obtido por centrifugação. O teor em eritropoietina no plasma do sangue é determinado com o auxílio de um eritropoieti-na-ELISA (Quantiquine® mouse Epo Immunoassay, R&D Systems, Inc., Minneapolis, EUA) de acordo com as instruções do fabricante. Os valores de medição são convertidos em pg/mL com o auxílio de uma medição de referência registrada para eritropoietina de camundongo.

[00744] Substâncias de acordo com a presente invenção conduziram a um significativo aumento dependente de dose na eritropoietina no plasma depois de administração oral e parenteral, comparado com o valor de partida e com o controle com placebo.

2. c) Determinação da composição celular de sangue periférico:

[00745] A substância de teste em um solvente adequado é administrada a camundongos ou ratos ou intraperitonealmente ou oralmente, uma vez ou duas vezes ao dia, durante vários dias. Dosagens típicas são, por exemplo, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 e 300 mg de substância por peso corporal e administração. Animais de controle receberam somente solvente. No final do estudo, o sangue é colhido dos animais a partir do plexo venoso do canto do olho ou da veia caudal sob breve narcose e é tornado incoagulável por adição de citrato de sódio. As concentrações de eritrócitos, leucócitos e trombócitos são determinadas nas amostras de sangue em um aparelho de medição eletrônica adequado. A concentração dos reticulócitos é determinada por seleção por microscópio de, em cada caso, 1.000 eritrócitos com o auxílio de esfregaços de sangue tingidos com uma solução de tingimento adequada para essa finalidade (KABE Labortechnik, Numbrecht). Para a determinação do hematócrito, o sangue é colhido a partir do plexo venoso retro-orbital, por meio de um capilar de hematócrito e o valor de hematócrito é lido manualmente depois de centrifugação do capilar em uma centrífuga adequada para esta finalidade.

[00746] Substâncias de acordo com a presente invenção conduziram a um significativo aumento dependente de dose no hematócrito, na contagem de eritrócitos e dos reticulócitos depois de administração oral e parenteral, comparado com o valor de partida e com o controle com placebo.

3. Determinação da solubilidade Preparação da solução de partida (solução inicial):

[00747] Pelo menos 1,5 mg da substância de teste são pesados acuradamente para um frasco de boca larga de rosca de 10 mm V-Vial (a partir de Glastechnik Gràfenroda GmbH, Art. No. 8004-WM-H/V 15μ) com ajuste de tampa com rosca e septo, DMSO é adicionado para formar uma concentração de 50 mg/ml e a mistura é submetida a vórtice durante 30 minutos.

Preparação das soluções de calibração:

[00748] As etapas de pipetação necessárias são realizadas em uma Placa de Cavidade Profunda (PCP) de 1,2 mL com 96 cavidades, usando um robô de manejo de líquidos. O solvente usado é uma mistura de acetonitrila/água 8:2.

[00749] Preparação da solução de partida para soluções de calibração (solução de estoque): 833 μL da mistura de solventes são adicionados a 10 μL da solução inicial (concentração = 600 μg/mL), e a mistura é homogeneizada. Para cada substância de teste, diluições de 1:100 são preparadas em PCP separadas, e as diluições para sua parte são homogeneizadas.

[00750] Solução de calibração 5 (600 ng/mL): 270 μL de mistura de solvente são adicionados a 30 μL da solução de estoque, e a mistura é homogeneizada.

[00751] Solução de calibração 4 (60 ng/mL): 270 μL de mistura de solvente são adicionados a 30 μL da solução de calibração 5, e a mistura é homogeneizada.

[00752] Solução de calibração 3 (12 ng/mL): 400 μL de mistura de solvente são adicionados a 100 μL da solução de calibração 4, e a mistura é homogeneizada.

[00753] Solução de calibração 2 (1,2 ng/mL): 270 μL de mistura de solvente são adicionados a 30 μL da solução de calibração 3, e a mistura é homogeneizada.

[00754] Solução de calibração 1 (0,6 ng/mL): 150 μL de mistura de solvente são adicionados a 150 μL da solução de calibração 2, e a mistura é homogeneizada.

Preparação das soluções de amostra:

[00755] As etapas de pipetação necessárias são realizadas em uma PCP de 1,2 mL com 96 cavidades usando um robô de manejo de líquidos. 1.000 μL de tampão de PBS pH 6,5 são adicionados a 10,1 μL da solução de estoque. (tampão PBS pH 6,5: 61,86 g de cloreto de sódio, 39,54 g de di-hidrogeno fosfato de sódio e 83,35 g de solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 N são pesados em um frasco de medição de 1 litro, o frasco é enchido com água e a mistura é agitada durante cerca de 1 hora. A partir dessa solução, 500 mL são adicionados a um frasco de medição de 5 litros, e o frasco é enchido com água. Usando solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 N, o pH é ajustado para 6,5).

Prática:

[00756] As etapas de pipetação necessárias são realizadas em uma PCP de 1,2 mL com 96 cavidades usando um robô de manejo de líquidos. Usando um agitador de temperatura ajustável, as soluções de amostra preparadas dessa maneira são agitadas a 20°C e 1.400 rpm, durante 24 horas. A partir dessas soluções, em cada caso 180 μL são removidos e transferidos para tubos de centrífuga de polialômero Beckman. Essas soluções são centrifugadas em cerca de 223.000 x g durante 1 hora. A partir de cada solução de amostra, 100 μL do sobrenadante são removidos e diluídos 1:10 e 1:1000 com tampão PBS 6,5.

Análise:

[00757] As amostras são analisadas por HPLC/MS-MS. A quantificação é realizada usando uma curva de calibração de cinco pontos do composto de teste. A solubilidade é expressa em mg/L. Sequência de análise: 1) Branco (mistura de solventes); 2) solução de calibração 0,6 ng/mL; 3) solução de calibração 1,2 ng/ml; 4) solução de calibração 12 ng/mL; 5) solução de calibração 60 ng/mL; 6) solução de calibração 600 ng/mL; 7) Branco (mistura de solventes); 8) solução de amostra 1:1000; 7) solução de amostra 1:10.

Método de HPLC/MS-MS

[00758] HPLC: Agilent 1100, bomba quat. (G1311A), auto-amostrador CTC HTS PAL, desgaseificador (G1322A) e termoestati-zador de coluna (G1316A); coluna: Oasis HLB 20 mm x 2,1 mm, 25 μ; temperatura: 40°C; fase móvel A: água + 0,5 mL de ácido fórmico/L; fase móvel B: acetonitrila + 0,5 mL de ácido fórmico /L; velocidade de escoamento: 2,5 mL/min; tempo de parada 1,5 min; gradiente: 0 min 95% de A, 5% de B; rampa: 0-0,5 min 5% de A, 95% de B; 0,5-0,84 min 5% de A, 95% de B; rampa: 0,84-0,85 min 95% de A, 5% de B; 0,85-1,5 min 95% de A, 5% de B.

[00759] MS/MS: WATERS Quattro Micro Tandem MS/MS; interface Z-Spray API; divisor inicial de HPLC-MS 1:20; medição no modo ESI.

C. Exemplos de concretização para composições farmacêuticas

[00760] Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos nas formulações farmacêuticas como se segue.

Comprimido: Composição:

[00761] 100 mg do composto de acordo com a invenção, 50 mg de lactose (mono-hidrato), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.

[00762] Peso do comprimido 212 mg. Diâmetro 8 mm, raio de curvatura 12 mm.

Preparação:

[00763] A mistura de composto de acordo com a invenção, lactose e amido é granulada com uma solução de 5% de força (p/p) da PVP em água. Depois da secagem, os grânulos são misturados com o es-tearato de magnésio durante 5 minutes. Essa mistura é comprimida com uma prensa de comprimidos convencional (para o formato de comprimido, vide acima). Uma força de compressão de 15 KN é usada como o valor recomendado durante a compressão.

Suspensão para administração oral:

[00764] 1.000 mg do composto de acordo com a invenção, 1.000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana a partir de FMC, Pennsylvania, EUA) e 99 g de água.

[00765] 10 mL de suspensão oral corresponde a uma dose individual de 100 mg do composto de acordo com a invenção.

Preparação:

[00766] O Rhodigel é suspenso em etanol e o composto de acordo com a invenção é adicionado à suspensão. A água é adicionada com agitação. A mistura é agitada durante cerca de 6 h, até que o incha-mento do Rhodigel tenha terminado.

Solução para administração oral: Composição:

[00767] 500 mg do composto de acordo com a invenção, 2,5 g de polissorbato e 97 g de polietileno glicol 400, 20 g de solução oral corresponde a uma dose individual de 100 mg do composto de acordo com a invenção.

Preparação:

[00768] O composto de acordo com a invenção é suspenso em uma mistura de polietileno glicol e polissorbato, enquanto se agita. A operação de agitação é continuada até que a solução do composto de acordo com a invenção seja completa.

Solução i.v.:

[00769] O composto de acordo com a invenção é dissolvido em uma concentração abaixo da solubilidade de saturação, em um solvente fisiologicamente aceitável (por exemplo, solução de salina isotônica, solução de glicose a 5% e/ou solução de PEG 400 a 30%). A solução é submetida à filtração estéril e é transferida para recipientes para injeção estéreis e livres de pirógenos.

Claims (11)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):

   

   na qual
   R1 representa um grupo heteroarila da Fórmula:

   

   nas quais
   * significa o ponto de ligação com o anel de di-hidropirazolona, e
   R4 significa hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroximetila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, hidróxi-carbonila ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,
   R2 representa um grupo heteroarila da Fórmula:

   

   nas quais
   # significa o ponto de ligação com o anel de di-hidropirazolona, e
   R6, R6A e R6B são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, significam hidrogênio ou um substituinte escolhido a partir da série consistindo em flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C6)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C6)-alcóxi, trifluorometóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila, (C1-C4)-alcóxi-carbonila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, sendo que
   (C1-C6)-alquila, por sua vez, pode estar substituído com hidroxila, (C1-C4)-alcóxi ou amino, e
   heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, por sua vez, podem estas substituídas, em cada caso, uma vez ou duas vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila, e
   R3 representa hidrogênio,
   e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
2. Composto da Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
   R1 representa um grupo heteroarila da Fórmula:

   

   na qual
   * significa o ponto de ligação com o anel de di-hidropirazolona, e
   R4 significa hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroximetila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, hidróxi-carbonil ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,
   R2 representa um grupo heteroarila da Fórmula:

   

   nas quais
   # significa o ponto de ligação com o anel de di-hidroplrazolona, e
   R6, R6A e R6B são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, significam hidrogênio ou um substituinte escolhido a partir da série consistindo em flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C6)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C6)-alcóxi, trifluorometóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila, (C1-C4)-alcóxi-carbonila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, sendo que
   (C1-C6)-alquila, por sua vez, pode estar substituída com hidroxila, (C1-C4)-alcóxi ou amino, e
   heterocicloalquila de 4 a 6 membros, por sua vez, pode estar substituída, uma vez ou duas vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila, e
   R3 representa hidrogênio,
   e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
3. Composto da Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
   R1 representa um grupo heteroarila da Fórmula:

   

   nas quais
   * significa o ponto de ligação com o anel de di-hidropirazolona, e
   R4 significa hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroximetila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, hidróxi-carbonil ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,
   R2 representa um grupo heteroarila da Fórmula:

   

   na qual
   # significa o ponto de ligação com o anel de di-hidropirazolona, e
   R6 significa hidrogênio ou um substituinte escolhido a partir da série consistindo em flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C6)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C6)-alcóxi, trifluorometóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila, (C1-C4)-alcóxi-carbonila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, sendo que
   (C1-C6)-alquila, por sua vez, pode estar substituída com hidroxila, (C1-C4)-alcóxi ou amino, e
   heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros por sua vez, pode estar substituída, uma vez ou duas vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila, e
   R3 representa hidrogênio,
   e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
4. Composto da Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que:
   R1 representa um grupo heteroarila da Fórmula:

   

   na qual
   * significa o ponto de ligação com o anel de di-hidropirazolona, e
   R4 significa hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroximetila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, hidróxi-carbonil ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila,
   R2 representa um grupo heteroarila da Fórmula:

   

   na qual
   # significa o ponto de ligação com o anel de di-hidropirazolona, e
   R6 significa hidrogênio ou um substituinte escolhido a partir da série consistindo em flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C6)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C6)-alcóxi, trifluorometóxi, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila, (C1-C4)-alcóxi-carbonila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, sendo que
   (C1-C6)-alquila, por sua vez, pode estar substituída com hidroxila, (C1-C4)-alcóxi ou amino, e
   heterocicloalquila de 4 a 6 membros, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros por sua vez, pode estar substituída, uma vez ou duas vezes, de uma maneira igual ou diferente, com flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, trifluorometila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, trifluorometóxi, oxo, amino, mono-(C1-C4)-alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino, hidróxi-carbonila e/ou (C1-C4)-alcóxi-carbonila, e
   R3 representa hidrogênio,
   e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-(6-Morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona, e que apresenta a seguinte Fórmula:

   

   e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-(6-Morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona, e que apresenta a seguinte Fórmula:

   
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é cloridrato de 2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona, e que apresenta a seguinte Fórmula:

   
8. Processo para preparação de um composto da Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, na qual R3 representa hidrogênio, caracterizado pelo fato de que um composto da Fórmula (V):

   

   na qual
   R1 é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e
   Z1 representa metila ou etila,
   é primeiramente submetido a uma reação de condensação com um composto da Fórmula (VI):

   

   na qual:
   Z2 representa metila ou etila,
   para formar compostos da Fórmula (VII):

   

   na qual
   Z1 e R1 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7,
   os quais são, então, reagidos, na presença de um ácido, com um composto da Fórmula (III),

   

   na qual
   R2 é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7,
   para formar compostos da Fórmula (IV-A):

   

   na qual
   Z1, R1 e R2 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7,
   que se ciclizam já sob estas condições de reação ou em uma etapa de reação subsequente, sob a influência de uma base, para formar os compostos da Fórmula (I), na qual R3 representa hidrogênio.
9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento e/ou a profilaxia de doenças cardiovasculares selecionadas dentre insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronariana, angina pectoris, infarto do miocárdio, derrame, arterioesclerose, hipertensão essencial, pulmonar e maligna e doença oclusiva de artérias periféricas; anemia, doenças renais crônicas e insuficiência renal.
10. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em combinação com uma substância auxiliar farmaceuticamente adequada, não tóxica, inerte.
11. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas escolhidas a partir do grupo consistindo em inibidores de ACE, antagonistas de receptor de angiotensina II, bloqueadores de receptor beta, antagonistas de cálcio, inibidores de PDE, antagonistas de receptor de mineralocorticoides, diuréticos, aspirina, suplementos de ferro, suplementos de vitamina B12 e de ácido fólico, estatinas, derivados de digitalis (digoxina), quimioterápicos de tumor e antibióticos.