ES2621787T3 - Dihidropirazolonas sustituidas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares - Google Patents

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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 representa un grupo heteroarilo de fórmula**Fórmula** en las que * significa los puntos de unión con el anillo de dihidropirazolona, y R4 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo o alcoxi (C1-C4)-carbonilo, R2 representa un grupo heteroarilo de fórmula**Fórmula** en la que significa los puntos de unión con el anillo de dihidropirazolona, y R6, R6A y R6B son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, amino, mono-alquil (C1-C4)-amino, dialquil (C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde por su parte alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) o amino, y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte puede estar sustituido una o dos veces, iguales o distintas, con flúor, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil (C1-C4)-amino, di-alquil (C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4)-carbonilo, y R3 representa hidrógeno, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

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Dihidropirazolonas sustituidas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de dihidropirazolonas sustituidas, a procedimientos para su preparacion, a su uso para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, asf como a su uso para la preparacion de medicamentos para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, particularmente de enfermedades cardiovasculares y hematologicas, de enfermedades renales, asf como para la potenciacion de la curacion de heridas.
Un suministro insuficiente de oxfgeno al organismo humano o partes del mismo que perjudique por su duracion y/o su magnitud un funcionamiento regular del organismo o partes partes del mismo, o que paralice completamente su funcionamiento, se designa como hipoxia. Puede causarse una hipoxia mediante una reduccion del oxfgeno disponible en el aire respirable (por ejemplo, en estancias a gran altura), mediante alteraciones de la respiracion externa (por ejemplo, como resultado de un funcionamiento alterado de los pulmones o desplazamiento de las vfas respiratorias), mediante una reduccion del volumen de gasto cardiaco (por ejemplo, en una insuficiencia cardiaca, una sobrecarga aguda del corazon derecho en embolia pulmonar), mediante una baja capacidad de transporte de oxfgeno de la sangre (por ejemplo, como resultado de una anemia o intoxicacion, por ejemplo con monoxido de carbono), localmente limitada por un flujo sangufneo reducido como resultado de oclusiones vasculares (estados de isquemia, normalmente por ejemplo del corazon, de las extremidades inferiores o del cerebro, macroangiopatfa y microangiopatfa diabeticas) o tambien mediante una demanda de oxfgeno elevada del tejido (por ejemplo, como resultado de un trabajo muscular elevado o inflamaciones locales) [Eder, Gedigk (Ed.) “Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie”, 33a ed., Springer Verlag, Berlin, 1990].
El organismo humano es limitadamente capaz de adaptarse a situaciones agudas y cronicas de suministro de oxfgeno reducido. Ademas de una respuesta inmediata, que incluye entre otros un aumento del volumen de gasto cardiaco y del volumen de gasto respiratorio mediante mecanismos de control vegetativo-nervioso, asf como un ensanchamiento local de los vasos sangufneos, la hipoxia lleva tras de sf una alteracion de la transcripcion de numerosos genes. La funcion de los productos genicos sirve de este modo para la compensacion de la falta de oxfgeno. Asf, se expresan amplificadamente varias enzimas de la glicolisis y el transportador de glucosa 1, con lo que aumenta la obtencion de ATP anaerobico y se posibilita la supervivencia a la falta de oxfgeno [Schmidt, Thews (Ed.), “Physiologie des Menschen”, 27a ed., Springer Verlag, Berlin, 1997; Loffler, Petrides (Ed.), “Biochemie und Pathobiochemie”, 7a ed., Springer Verlag, Berlin, 2003].
Ademas, la hipoxia conduce a una expresion amplificada del factor de crecimiento de celulas endoteliales vasculares, VEGF, con lo que se estimula la regeneracion de vasos sangufneos (angiogenesis) en tejidos hipoxicos. De este modo, se mejora a largo plazo la circulacion sangufnea de tejidos isquemicos. En distintas enfermedades cardiocirculatorias y enfermedades de oclusion de vasos, se realiza esta contrarregulacion aparentemente solo muy insuficientemente [revision en: Simons y Ware, “Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease”, Nat. Rev. Drug Discov. 2(11), 863-871 (2003)].
Ademas, en la hipoxia sistemica se expresa amplificadamente la hormona peptfdica eritropoyetina formada predominantemente en los fibroblastos intersticiales de los rinones. De este modo, se estimula la formacion de eritrocitos en la medula osea y por tanto aumenta la capacidad de transporte de oxfgeno de la sangre. Este efecto se ha usado y se usa por parte de deportistas de competicion en el denominado entrenamiento en altura. Una reduccion de la capacidad de transporte de oxfgeno de la sangre, por ejemplo como resultado de una anemia sangufnea, causa normalmente un aumento de la produccion de eritropoyetina en los rinones. En determinadas formas de anemia, este mecanismo regulador puede estar alterado o su valor de referencia puede estar ajustado a la baja. Asf, por ejemplo en pacientes que padecen una insuficiencia renal, la eritropoyetina se produce ciertamente en el parenquima renal, pero en cantidades claramente reducidas respecto a la capacidad de transporte de oxfgeno de la sangre, lo que tiene como resultado la denominada anemia renal. Particularmente, la anemia renal, pero tambien las anemias causadas por tumores e infeccion por VIH, se tratan habitualmente mediante la administracion parenteral de eritropoyetina humana recombinante (rhEPO). Actualmente no existe ninguna terapia alternativa a esta costosa terapia con un medicamento disponible por via oral [revisiones en: Eckardt, “The potential of erythropoietin and related strategies to stimulate erythropoiesis”, Curr. Opin. Investig. Drugs 2(8), 1081-1085 (2001); Berns, “Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney disease treated with erythropoietic replacement therapy be changed?”, Semin. Dial. 18(1), 22-29 (2005)]. Investigaciones anteriores han resenado que la eritropoyetina ejerce, ademas de su efecto aumentador de la eritropoyesis, tambien un efecto independiente del mismo protector (antiapoptotico) de tejidos hipoxicos, particularmente de corazon y cerebro. Ademas, una terapia con eritropoyetina reduce el grado medio de morbilidad-gravedad segun nuevos estudios en pacientes con insuficiencia cardiaca [revisiones en: Caiola y Cheng, “Use of erythropoietin in heart failure management”, Ann. Pharmacother. 38(12), 2145-2149 (2004); Katz, “Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure”, Congest. Heart Fail. 10(5), 243-247 (2004)].
En los genes inducidos por hipoxia anteriormente descritos, es comun que el aumento de su expresion bajo hipoxia este causado por el denominado factor de transcripcion inducible por hipoxia (HIF). En HIF, se trata de un factor de transcripcion heterodimerico que esta compuesto por una subunidad alfa y una beta. Se han descrito tres isoformas
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de HIF-alfa, de las que HIF-1 alfa y HIF-2 alfa son altamente homologas y de importancia para la expresion genica inducida por hipoxia. Aunque la subunidad beta tambien designada como ARNT (translocador nuclear de receptor de arilhidrocarburo) (de la que se han descrito dos isoformas) se expresa constitutivamente, la expresion de la subunidad alfa depende del contenido de oxfgeno en las celulas. Bajo normoxia, se poliubiquitiniza la protefna HIF- alfa y a continuacion se degrada proteosomicamente. Bajo hipoxia, se inhibe esta degradacion, de modo que HF-alfa dimeriza con ARNT y puede activar su gen diana. El dfmero de HIF se une a este respecto a los denominados elementos responsables de la hipoxia (HRE) en las secuencias reguladoras de su gen diana. Los HRE se definen mediante una secuencia consenso. Se han detectado HRE funcionales en los elementos reguladores de numerosos genes inducidos por hipoxia [revisiones en: Semenza, “Hypoxia-inducible factor 1: oxygen homeostasis and disease pathophysiology”, Trends Mol. Med. 7(8): 345-350 (2001); Wenger y Gassmann, “Oxygen(es) and the hypoxia- inducible factor-1”, J. Biol. Chem. 378(7), 609-616 (1997)].
El mecanismo molecular en que se basa esta regulacion de HIF-alfa se ha esclarecido gracias al trabajo de varios grupos de investigacion independientes entre si. El mecanismo esta conservado entre especies: la HIF-alfa se hidroxila por una subclase de prolil-4-hidroxilasas dependientes de oxfgeno designada como PHD o EGLN en dos restos prolilo especfficos (P402 y P564 de la subunidad HIF-1 alfa humana). En las HIF-propil-4-hidroxilasas, se trata de dioxigenasas de reaccion con 2-oxoglutarato dependientes de hierro [Epstein y col., “C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation”, Cell 107(1), 43-54 (2001); Bruick y McKnight, “A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF”, Science 294 (5545), 13371340 (2001); Ivan y col., “Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxia-inducible factor”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(21), 13459-13464 (2002)]. Las enzimas se apuntaron en primer lugar en 2001 como prolilhidroxilasas [Aravind y Koonin, “The DNA-repair protein AlkB, EGL-9 and leprecan define new families of 2-oxoglutarate- and iron-dependent dioxygenases”, Genome Biol. 2(3), research0007.1-0007.9, Epub 19 de feb de 2001].
Se une a la subunidad HIF-alfa prolilhidroxilada la protefna supresora tumoral pVHL que, junto con elongina B y C, forma el denominado complejo VBC, que adapta la subunidad HIF-alfa en una ubiquitina-ligasa E3. Ya que la prolil- 4-hidroxilacion de la subunidad HIF-alfa y su posterior degradacion se realizan dependiendo de la concentracion intracelular de oxfgeno, se han designado tambien las HIF-prolil-4-hidroxilasas como sensores de oxfgeno celulares. Se ha identificado tres isoformas de esta enzima: EGLN1/PHD2, EGLN2/PHD1 y EGLN3/PHD3. Dos de estas enzimas (EGLN2/PHD1 y EGLN3/PHD3) se inducen transcripcionalmente ellas mismas bajo hipoxia y son posiblemente responsables de la reduccion del nivel de HIF-alfa observada bajo hipoxia cronica (revision en: Schofield y Ratcliffe, “Oxygen sensing by HIF hydroxylases”, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 5(5): 343-354 (2004)].
Una inhibicion farmacologica selectiva de las HIF-4-prolilhidroxilasas lleva tras de sf el aumento de la expresion genica del gen diana dependiente de HIF, y es por tanto de utilidad para la terapia de numerosos cuadros patologicos. Particularmente en enfermedades del sistema cardiocirculatorio, ha de esperarse una mejora del curso de la enfermedad por la induccion de nuevos vasos sangufneos asf como por la modificacion de la situacion metabolica en organos sistemicos de obtencion de ATP aerobica a anaerobica. Una mejora de la vascularizacion de heridas cronicas potencia el proceso de curacion, particularmente en ulceras de la pierna de diffcil curacion y otras heridas cutaneas cronicas. La induccion de eritropoyetina endogena en determinadas variantes patologicas, particularmente en pacientes con anemia renal, es igualmente un objetivo terapeutico a perseguir.
Los inhibidores de HIF-prolil-4-hidroxilasa descritos hasta ahora en la literatura cientffica no satisfacen los requisitos exigidos a un medicamento. Se trata en este sentido de analogos competitivos de oxoglutarato (como, por ejemplo, W-oxalilglicina), que se caracterizan por su muy baja potencia y por tanto no han mostrado hasta ahora en modelos in vivo ningun efecto en el sentido de una induccion de genes diana de HIF. O bien se trata de formadores de complejo de hierro (quelantes) como desferroxamina, que actuan como inhibidores inespecfficos de dioxigenasas que contienen hierro y, aunque originan una induccion del gen diana in vivo, como por ejemplo eritropoyetina, contrarrestan aparentemente la eritropoyesis mediante la complejacion del hierro disponible.
Es objetivo de la presente invencion proporcionar nuevos compuestos que pueden usarse para el tratamiento de enfermedades, particularmente enfermedades cardiovasculares y hematologicas.
En el marco de la presente invencion, se describen en adelante compuestos que actuan como inhibidores especfficos de HIF-prolil-4-hidroxilasas y que, a causa de este mecanismo de accion especffico, originan in vivo, despues de administracion por via parenteral u oral, la induccion de genes diana de HIF como, por ejemplo, eritropoyetina, y de los procesos biologicos causados por la misma como, por ejemplo, eritropoyesis.
Se dan a conocer 2-heteroaril-4-aril-1,2-dihidropirazolonas con efecto bactericida y/o fungicida en los documentos EP 165.448 y EP 212.281. Se reivindica el uso de 2-heteroaril-4-aril-1,2-dihidropirazolonas como inhibidores de lipooxigenasa para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio, cardiocirculatorias e inflamatorias en el documento EP 183.159. Se describen 2,4-difenil-1,2-dihidropirazolonas con actividad herbicida en el documento DE 2.651.008. Se informa de la preparacion y propiedades farmacologicas de determinadas 2-piridil-1,2- dihidropirazolonas en Helv. Chim. Acta 49(1), 272-280 (1966). En los documentos WO 96/12706, WO 00/51989 y WO 03/074550 se reivindican compuestos con estructura parcial de dihidropirazolona para el tratamiento de distintas enfermedades, y en el documento WO 2006/101903 se dan a conocer bipirazoles sustituidos con hidroxi o alcoxi
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para el tratamiento de enfermedades neuropsiquiatricas. Ademas, se describen en los documentos WO 03/051833 y WO 2004/089303 derivados de pirazol sustituidos con heteroarilo para el tratamiento de dolor y distintas enfermedades del SNC. Mientras tanto, se han dado a conocer en el documento WO 2006/114213 2,4-dipiridil-1,2- dihidropirazolonas como inhibidores de HIF-propil-4-hidroxilasas.
Se informa sobre la estructura de cristal de rayos X del compuesto 3-metil-1-(piridin-2-il)-4-(1-piridin-2-il-3-metil)-1H- pirazol-5-il)-2H-3-pirazolin-5(1H)-ona (otra denominacion: 5,5’-dimetil-2,2’-dipiridin-2-il-1’,2’-dihidro-2H,3’H-3,4’-
bipirazol-3'-ona) en Acta Crystallogr., section E: Structure Reports Online E57 (11) o1126-o1127 (2001) [Chem. Abstr. 2001: 796190]. Se describe la smtesis de determinados derivados de 3’,5-dimetil-2-fenil-1’-(1,3-tiazol-2-il)- 1’H,2H-3,4’-bipirazol-5’-ol en Indian J. Heterocycl. Chem. 3(1), 5-8 (1993) [Chem. Abstr. 1994: 323362]. Se informa sobre la preparacion y tautomerfa de derivados individuales de 4-(pirazol-5-il)pirazolin-5-ona en J. Heterocycl. Chem. 27(4), 865-870 (1990) [Chem. Abstr. 1991: 428557]. No se ha descrito hasta la fecha una aplicacion terapeutica para los compuestos citados en estas publicaciones. En el documento WO 2007/008541, se indica el compuesto 2-terc- butil-1 ’ -[4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-3’ ,5-dimetil-1 ’ H,2H-3,4’-bipirazol-5’-ol como ejemplo de ensayo.
Son objeto de la presente invencion compuestos de formula general (I)
imagen1
en la que
Son compuestos segun la invencion los compuestos de formula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos en la formula (I) de las formulas citadas a continuacion y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, asf como los compuestos citados a continuacion como ejemplos de realizacion comprendidos en la formula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, a menos que se trate ya en los compuestos citados a continuacion comprendidos en la formula (I) de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos segun la invencion pueden existir dependiendo de su estructura en formas estereoisomericas (enantiomeros, diastereomeros). La invencion comprende por tanto los enantiomeros o diastereomeros y sus respectivas mezclas. A partir de dichas mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros, pueden aislarse los componentes individuales estereoisomericos de modo conocido.
En caso de poder presentarse los compuestos segun la invencion en formas tautomericas, la presente invencion comprende todas las formas tautomericas.
Como sales son preferentes en el marco de la presente invencion sales fisiologicamente inocuas de los compuestos segun la invencion. Estan comprendidas tambien sales que no son adecuadas por si mismas para aplicaciones farmaceuticas, pero que pueden usarse por ejemplo para el aislamiento o purificacion de los compuestos segun la invencion.
Sales fisiologicamente inocuas de los compuestos segun la invencion comprenden sales de adicion de acidos de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, por ejemplo, sales de acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido naftalenodisulfonico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido cftrico, acido fumarico, acido maleico y acido benzoico.
Sales fisiologicamente inocuas de los compuestos segun la invencion comprenden tambien sales de bases habituales como, por ejemplo y preferentemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales de alcalinoterreos (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas organicas de 1 a 16 atomos de C como, por ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procafna, dibencilamina, W-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y /V-metilpiperidina.
Como solvatos se designan en el marco de la presente invencion aquellas formas de los compuestos segun la invencion que forman un complejo en estado solido o lfquido mediante coordinacion con moleculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que se realiza la coordinacion con agua. Son preferentes como solvatos en el marco de la presente invencion los hidratos.
En el marco de la presente invencion, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique lo
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contrario:
Alquilo (Ci-Cr) y alquilo (Ci-C4) representan en el marco de la invencion un resto alquilo de cadena lineal o ramificado de 1 a 6 o 1 a 4 atomos de carbono. Es preferente un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 atomos de carbono. Se citan, como ejemplos y preferentemente: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, 1 -etilpropilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi (C1-Cr) y alcoxi (C1-C4) representan en el marco de la invencion un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado de 1 a 6 o 1 a 4 atomos de carbono. Es preferente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 atomos de carbono. Se citan, como ejemplos y preferentemente: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ferc-butoxi, n- pentoxi y n-hexoxi.
Monoalquil (C1-C4)-amino representa en el marco de la invencion un grupo amino con un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificado que presenta 1 a 4 atomos de carbono. Se citan, como ejemplos y preferentemente: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino y ferc-butilamino.
Dialquil (C1-C4)-amino representa en el marco de la invencion un grupo amino con dos sustituyentes alquilo iguales o distintos de cadena lineal o ramificados que presentan respectivamente 1 a 4 atomos de carbono. Se citan, como ejemplos y preferentemente: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N- isopropil-N-n-propilamino, N,N-diisopropilamino, N-n-butil-N-metilamino y N-ferc-butil-N-metilamino.
Alcoxi (C1-C4)-carbonilo representa en el marco de la invencion un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 atomos de carbono que esta unido por un grupo carbonilo. Se citan, como ejemplos y preferentemente: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo y ferc-butoxicarbonilo.
Heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros representa en el marco de la invencion un heterociclo monocfclico o dado el caso bicfclico, saturado o que contiene un doble enlace de 4 a 6 atomos de anillo en total, que contiene uno o dos heteroatomos de anillo de la serie de N, O y/o S y que esta unido por un atomo de carbono de anillo o dado el caso un atomo de nitrogeno de anillo. Se citan como ejemplos: azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, dihidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, 1,3-oxazolidinilo, 1,3-tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiridilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo y tiontorfolinilo;
Es preferente en el marco de la invencion un resto heteroxicicloalquilo saturado monocfclico de 4 a 6 miembros con 4 a 6 atomos de anillo en total, que contiene uno o dos heteroatomos de anillo de la serie de N, O y/o S y que esta unido por un atomo de anillo de carbono o dado el caso un atomo de anillo de nitrogeno. Se citan como ejemplos: azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, 1,3-oxazolidinilo, piperidinilo, pineraxinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo; es especialmente preferente un resto heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros con 4 a 6 atomos de anillo en total, que contiene uno o dos heteroatomos de anillo de la serie de N y/u O como, por ejemplo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo.
Halogeno incluye en el marco de la invencion fluor, cloro, bromo y yodo. Son preferentes fluor, cloro y bromo, son especialmente preferentes fluor y cloro.
Si los restos en los compuestos segun la invencion estan sustituidos, los restos pueden estar sustituidos, a menos que se especifique otra cosa, una o varias veces. En el marco de la presente invencion, es valido que, para todos los restos que aparecen varias veces, su significado es independiente entre si. Es preferente una sustitucion con uno, dos o tres sustituyentes iguales o distintos. Es especialmente preferente la sustitucion con uno o dos sustituyentes iguales o distintos.
R1 representa un grupo heteroarilo de formula
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en las que
* significa los puntos de union con el anillo de dihidropirazolona,
y
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R4 significa hidrogeno, fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo o alcoxi (C1-C4)-carboxilo,
R2
representa un grupo heteroarilo de formula
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en la que
# significa los puntos de union con el anillo de dihidropirazolona,
y
R6, R6A y R6B son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrogeno o un sustituyente seleccionado del grupo de fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, amino, mono-alquil (C1-C4)-amino, dialquil (C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde por su parte alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) o amino,
y
heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte puede estar sustituido una o dos veces, iguales o distintas, con fluor, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil (C1-C4)-amino, di-alquil (C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4)-carbonilo,
y
R3 representa hidrogeno,
asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Las definiciones de restos individuales dadas en las respectivas combinaciones o combinaciones preferentes de restos se sustituyen tambien a voluntad, dependiendo de las combinaciones de restos dadas respectivamente, por definiciones de restos de otras combinaciones.
Son muy especialmente preferentes combinaciones de dos o mas de los intervalos preferentes anteriormente citados.
Los derivados de 1,2-dihidropirazol-3-ona de formula (I) segun la invencion pueden presentarse tambien en la forma tautomerica 1H-pirazol-5-ol (I') (vease el siguiente esquema 1); ambas formas tautomericas estan comprendidas expresamente en la presente invencion.
Esquema 1
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Es un objetivo adicional de la invencion un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula (I) segun la invencion, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de formula (II)
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en la que R1 y R3 presentan los significados anteriormente dados y Z1 representa metilo o etilo,
en un disolvente inerte, dado el caso en presencia de un acido, con un compuesto de formula (III)
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en la que R2 presenta el significado anteriormente dado, para dar compuestos de formula (IV)
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en la que Z1, R1, R2 y R3 presentan los significados anteriormente dados,
que ya en estas condiciones de reaccion o en una etapa de reaccion posterior se ciclan bajo la influencia de una base para dar los compuestos de formula (I),
y los compuestos de formula (I) se transforman dado el caso con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Los compuestos de formula (I) segun la invencion, en los que R3 significa hidrogeno, pueden prepararse tambien condensando en primer lugar un compuesto de formula (V)
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en la que Z1 y R1 presentan los significados anteriormente dados, con un compuesto de formula (VI)
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en la que
Z2 representa metilo o etilo,
para dar compuestos de formula (VII)
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en la que Z1 y R1 presentan los significados anteriormente dados,
y a continuacion haciendolos reaccionar en presencia de un acido con un compuesto de formula (III) para dar compuestos de formula (IV-A)
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en la que Z1, R1 y R2 presentan los significados anteriormente dados,
que ya en estas condiciones de reaccion o en una etapa de reaccion posterior se ciclan bajo la influencia de una base para dar los compuestos de formula (I), en la que R3 representa hidrogeno.
Pueden prepararse dado el caso tambien otros compuestos segun la invencion mediante la conversion de grupos funcionales de sustituyentes individuales, particularmente los indicados por R1 y R2, a partir de los compuestos de formula (I) obtenidos segun el procedimiento anterior. Estas conversiones se llevan a cabo segun procedimientos habituales conocidos por el experto y comprenden, por ejemplo, reacciones como sustitucion nucleofflica o electrofflica, oxidacion, reduccion, hidrogenacion, reacciones de acoplamiento catalizadas por metal de transicion, alquilacion, acilacion, aminacion, esterificacion, escision de ester, eterificacion, escision de eter, formacion de carbonamidas, sulfonamidas, carbamatos y ureas, asf como la introduccion y eliminacion de grupos protectores temporales.
Como disolventes inertes para las etapas de procedimiento (II) + (III) ^ (IV), (IV) ^ (I), (VII) + (III) ^ (IV-A) y (IV-A)
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^ (I), son particularmente adecuados eteres como dietileter, metil-terc-butileter, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano, o alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y terc-butanol. Es preferente el uso de metanol, etanol, tetrahidrofurano o mezclas de estos disolventes.
La etapa de procedimiento (V) + (VI) ^ (VII) se lleva a cabo preferentemente en dimetilformamida como disolvente o tambien en presencia de un exceso de (VI) sin disolvente adicional. Eventualmente, la reaccion puede realizarse tambien ventajosamente con irradiacion de microondas. La reaccion sucede en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +150 °C, preferentemente a +80 °C a +120 °C [vease tambien J.P. Bazureau y col., Synthesis 1998, 967; ibid. 2001(4), 581].
Las etapas de procedimiento (II) + (III) ^ (IV) y (VII) + (III) ^ (IV-A) pueden llevarse a cabo dado el caso ventajosamente con la adicion de un acido. Para ello, son adecuados acidos inorganicos u organicos habituales como, por ejemplo, acido clorhfdrico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido p- toluenosulfonico o acido canfo-10-sulfonico. Se usan preferentemente acido acetico o particularmente acido canfo- 10-sulfonico o acido p-toluenosulfonico.
La reaccion (II) + (III) ^ (IV) se realiza en general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +100 °C, preferentemente a +10 °C a +50 °C. La reaccion (VII) + (III) ^ (IV-A) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +120 °C, preferentemente a +50 °C a +100 °C.
Las secuencias de reaccion (II) + (III) ^ (IV) ^ (I) y (VII) + (III) ^ (IV-A) ^ (I) pueden llevarse a cabo con un procedimiento de reaccion de dos etapas o tambien como reaccion de un recipiente, sin aislamiento del producto intermedio (IV) o (IV-A). Para la ultima variante, es particularmente adecuada la reaccion de los componentes con irradiacion de microondas; la reaccion se realiza a este respecto en general en un intervalo de temperatura de +50 °C a +200 °C, preferentemente a +100 °C a +180 °C.
Aparece parcialmente tambien un cierre de anillo hasta (I) ya en la preparacion de (IV) o (IV-A); la ciclacion puede completarse despues dado el caso mediante el tratamiento in situ de la mezcla de reaccion con una base.
Como base para una de dichas etapas de ciclacion separadas (IV) ^ (I) o (IV-A) ^ (I), son adecuadas bases inorganicas u organicas habituales. Pertenecen a ellas particularmente hidroxidos alcalinos como, por ejemplo, hidroxido de sodio o potasio, carbonatos alcalinos o alcalinoterreos como carbonato de sodio, potasio, calcio o cesio, alcoholatos alcalinos como metanolato de sodio o potasio, etanolato de sodio o potasio o ferc-butilato de sodio o potasio, o hidruros alcalinos como hidruro de sodio. Es preferente el uso metanolato o etanolato de sodio.
La reaccion inducida por bases (IV) ^ (I) o (IV-A) ^ (I) se realiza en general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +60 °C, preferentemente de 0 °C a +30 °C.
Todas las etapas de procedimiento pueden llevarse a cabo a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presion normal.
Los compuestos de formula (II) pueden prepararse segun procedimientos habituales en la literatura para la C- acilacion de esteres de acido carboxflico a partir de compuestos de formula (V). Los compuestos de formulas (III), (V) y (VI) son comercialmente obtenibles, conocidos en la literatura o pueden prepararse analogamente a procedimientos descritos en la literatura.
La preparacion de los compuestos segun la invencion puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de reaccion 2:
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Esquema 2
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[a): DMF, 16 h, +100 °C; b) etanol, cat. acido canfo-10-sulfonico, +78 °C; c) NaOEt, etanol, 1 h, TA].
Los compuestos segun la invencion muestran un espectro de accion farmacologica valioso impredecible. Son por tanto adecuados para uso como medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades en seres humanos y animales.
Los compuestos segun la invencion se caracterizan como inhibidores especfficos de HIF-prolil-4-hidroxilasas.
Los compuestos segun la invencion pueden usarse debido a sus propiedades farmacologicos para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades cardiovasculares, particularmente de insuficiencia cardiaca, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, apoplejfa, arteriosclerosis, hipertonfa esencial, pulmonar y maligna, asf como enfermedad oclusiva arterial periferica.
Los compuestos segun la invencion son adecuados ademas para el tratamiento y/o la prevencion de alteraciones de la formacion de sangre como, por ejemplo, anemias idiopaticas, anemias renales y anemias acompanantes de una enfermedad tumoral (particularmente una anemia inducida por quimioterapia), una infeccion (particularmente infeccion por VIH) u otra enfermedad inflamatoria como, por ejemplo, artritis reumatoide. Los compuestos segun la invencion son adecuados ademas para el tratamiento de apoyo de anemias como resultado de la perdida de sangre, anemia por falta de hierro, anemia por falta de vitamina (por ejemplo, como resultado de la falta de vitamina B12 o como resultado de la falta de acido folico), anemia hipoplasica y aplasica, anemia hemolftica o para el tratamiento de apoyo de anemias como resultado de alteraciones en el uso de hierro (anemia sideroacrestica) o anemias como resultado de alteraciones endocrinas (por ejemplo, hipotireosis).
Los compuestos son adecuados ademas para el aumento del hematocrito con el objetivo de obtencion de sangre para autodonaciones antes de operaciones.
Los compuestos segun la invencion pueden usarse ademas para el tratamiento y/o la prevencion de estados isquemicos causados por operaciones y sus secuelas despues de intervenciones quirurgicas, particularmente intervenciones de corazon usando un dispositivo cardiopulmonar (por ejemplo, operaciones de derivacion, implantes de valvula cardiaca), intervenciones en la carotida, intervenciones en la aorta e intervenciones con apertura instrumental o penetracion de la calota craneal. Los compuestos son adecuados ademas para el tratamiento y/o la prevencion general en intervenciones quirurgicas con el objetivo de aceleracion de la curacion de heridas y acortamiento del tiempo de convalecencia.
Los compuestos son adecuados ademas para el tratamiento y la prevencion de secuelas de estados isquemicos agudos y prolongados del cerebro (por ejemplo, apoplejfa, asfixia perinatal).
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Los compuestos pueden usarse ademas para el tratamiento y/o la prevencion de cancer y para el tratamiento y/o la prevencion de un perjuicio del estado de salud que aparece en el transcurso del tratamiento de cancer, particularmente despues de terapia con citostaticos, antibioticos e irradiacion.
Los compuestos son adecuados ademas para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades de la categorfa reumatica y otras de las categorfas asignadas a enfermedades autoinmunitarias, y particularmente para el tratamiento y/o la prevencion de un perjuicio del estado de salud que aparece en el transcurso del tratamiento medicamentoso de dichas enfermedades.
Ademas, los compuestos segun la invencion pueden usarse para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades de los ojos (por ejemplo, glaucoma), del cerebro (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia, sensaciones dolorosas cronicas), de enfermedades renales cronicas, insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda, asf como para la potenciacion de la curacion de heridas.
Ademas, los compuestos son adecuados para el tratamiento y/o la prevencion de una debilidad corporal general que aparece particularmente a avanzada edad hasta llegar a caquexia.
Ademas, los compuestos son adecuados para el tratamiento y/o la prevencion de disfuncion sexual. Ademas, los compuestos son adecuados para el tratamiento y/o la prevencion de diabetes mellitus y sus secuelas como, por ejemplo, macroangiopatfa y microangiopatfa, nefropatfa y neuropatfa diabeticas.
Ademas, los compuestos segun la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades fibroticas, por ejemplo, del corazon, de pulmones y del hfgado.
Los compuestos segun la invencion son particularmente adecuados tambien para la prevencion y el tratamiento de retinopatfa del prematuro.
Es un objeto adicional de la presente invencion el uso de los compuestos segun la invencion para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, particularmente de las enfermedades anteriormente citadas.
Los compuestos segun la invencion pueden usarse solos o en caso necesario en combinacion con otros principios activos. Son objeto adicional de la presente invencion medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos segun la invencion y uno o mas de otros principios activos, particularmente para el tratamiento y/o la prevencion de las enfermedades anteriormente citadas. Como principios activos de combinacion adecuados se citan, como ejemplos y preferentemente: inhibidores de ACE, antagonistas de receptor de angiotensina II, bloqueantes de receptor beta, antagonistas de calcio, inhibidores de PDE, antagonistas de receptor de mineralocorticoide, diureticos, aspirina, suplementos de hierro, suplementos de vitamina B12 y acido folico, estatinas, derivados de digital (digoxina), agentes quimioterapeuticos de tumores, asf como antibioticos.
En una forma de realizacion preferente de la invencion, se administran los compuestos segun la invencion en combinacion con un inhibidor de ACE como, por ejemplo y preferentemente, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril o trandopril.
En una forma de realizacion preferente de la invencion, se administran los compuestos segun la invencion en combinacion con un antagonista de angiotensina AII como, por ejemplo y preferentemente, losartan, candesartan, valsartan, telmisartan o embusartan.
En una forma de realizacion preferente de la invencion, se administran los compuestos segun la invencion en combinacion con un bloqueante de receptores beta como, por ejemplo y preferentemente, propanolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazolol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.
En una forma de realizacion preferente de la invencion, se administran los compuestos segun la invencion en combinacion con un antagonista de calcio como, por ejemplo y preferentemente, nifedipina, amlodipina, verapamilo o diltiazem.
En una forma de realizacion preferente de la invencion, se administran los compuestos segun la invencion en combinacion con un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) como, por ejemplo y preferentemente, milrinona, amrinona, pimobendan, cilostazol, sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo.
En una forma de realizacion preferente de la invencion, se administran los compuestos segun la invencion en combinacion con un antagonista de receptor de mineralocorticoide como, por ejemplo y preferentemente, espironolactona, epleronona, canrenona o canreonato de potasio.
En una forma de realizacion preferente de la invencion, se administran los compuestos segun la invencion en combinacion con un diuretico como, por ejemplo y preferentemente, furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clortiazida, hidroclortiazida, hidroflumetiazida, metilclotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, glicerina,
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isosorbida, manitol, amilorida o triamtereno.
En una forma de realizacion preferente de la invencion, se administran los compuestos segun la invencion en combinacion con un inhibidor de HMG-CoA reductasa de la clase de estatinas como, por ejemplo y preferentemente, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina o pitavastatina.
En una forma de realizacion preferente de la invencion, se administran los compuestos segun la invencion en combinacion con un agente quimioterapeutico de tumores, por ejemplo y preferentemente, del grupo de complejos de platino como, por ejemplo, cisplatino y carboplatino, de los alquilantes como, por ejemplo, ciclofosfamida y clorambucilo, de los antimetabolitos como, por ejemplo, 5-fluorouracilo y metotrexato, de los inhibidores de topoisomerasa como, por ejemplo, etoposido y camptotecina, de los antibioticos como, por ejemplo, doxorubicina y daunorubicina, o de los inhibidores de cinasa como, por ejemplo, sorafenib y sunitinib.
En una forma de realizacion preferente de la invencion, se administran los compuestos segun la invencion en combinacion con un antibiotico, por ejemplo y preferentemente, del grupo de penicilinas, cefalosporinas o quinolonas como, por ejemplo, ciprofloxacina y moxifloxacina.
Son objeto adicional de la presente invencion medicamentos que contienen al menos un compuesto segun la invencion, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes no toxicos farmaceuticamente adecuados, asf como su uso con los fines anteriormente citados.
Los compuestos segun la invencion pueden actuar sistemica y/o localmente. Con este fin, pueden administrarse de modo adecuado como, por ejemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dermica, transdermica, conjuntiva, otica o como implante o protesis endovascular.
Para estos modos de administracion, pueden administrarse los compuestos segun la invencion en forma de administracion adecuadas.
Para la administracion por via oral, son adecuadas formas de administracion funcionales segun el estado de la tecnica que liberan los compuestos segun la invencion de forma rapida y/o modificada, que contienen los compuestos segun la invencion en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos gastrorresistentes o de liberacion retardada o insolubles que controlan la liberacion del compuesto segun la invencion), comprimidos o pelfculas/obleas de degradacion rapida en la cavidad bucal, pelfculas/liofilizados, capsulas (por ejemplo, capsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulos, aglomerados, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administracion por via parenteral puede efectuarse evitando una etapa de resorcion (por ejemplo, por via intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o incluyendo una resorcion (por ejemplo, por via intramuscular, subcutanea, intracutanea, percutanea o intraperitoneal). Para la administracion parenteral, son adecuadas como formas de administracion, entre otras, preparados de inyeccion e infusion en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles.
Para los otros modos de administracion son adecuadas, por ejemplo, formas farmaceuticas de inhalacion (entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas, soluciones o pulverizadores nasales, comprimidos, pelfculas/obleas o capsulas de administracion lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones auriculares u oculares, capsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipofilas, pomadas, cremas, sistemas terapeuticos transdermicos (por ejemplo, apositos), leches, pastas, espumas, polvos finos, implantes o protesis endovasculares.
Es preferente la administracion por via oral o parenteral, particularmente la administracion por via oral e intravenosa.
Los compuestos segun la invencion pueden transformarse en las formas de administracion mencionadas. Esto puede efectuarse de modo conocido mediante mezclado con coadyuvantes inertes no toxicos farmaceuticamente adecuados. Entre estos coadyuvantes se cuentan, entre otros, vehfculos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles lfquidos), emulsionantes y dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitan), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polfmeros sinteticos y naturales (por ejemplo, albumina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes como, por ejemplo, acido ascorbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorganicos como, por ejemplo, oxidos de hierro) y correctores del sabor y/u olor.
En general, se ha mostrado ventajoso administrar en administracion por via parenteral cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados eficaces. En la administracion oral, la dosificacion asciende aproximadamente a 0,01 a 100 mg/kg, preferentemente a aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg y con muy especial preferencia a 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
A pesar de ello, puede ser necesario desviarse de las cantidades citadas, ciertamente dependiendo del peso corporal, modo de administracion, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de preparado y momento
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o intervalo en que se realiza la administracion. Asf, puede ser suficiente en algunos casos con menos de la cantidad minima anteriormente citada, mientras que en otros casos deben superarse los lfmites superiores citados. En caso de administracion de cantidades grandes, puede ser recomendable dividir estas en varias tomas individuales a lo largo del dfa.
Los ejemplos de realizacion siguientes ilustran la invencion, La invencion no esta limitada a los ejemplos.
Los datos porcentuales en los siguientes ensayos y ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se indique otra cosa; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolvente, relaciones de dilucion y datos de concentracion de soluciones lfquido/lfquido se refieren respectivamente al volumen.
A. Ejemplos
Abreviaturas y acronimos:
ac. solucion acuosa
cat. catalftico
d dfa(s)
DCI ionizacion qufmica directa (en EM)
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfoxido
d.t. del valor teorico (en rendimiento)
EI ionizacion por choque de electrones (en EM)
ESI ionizacion por electropulverizacion (en EM)
Et etilo
CG-EM cromatografia de gases-espectroscopfa de masas acopladas
h hora(s)
HPLC cromatografia lfquida de alta presion, alta resolucion
conc. concentrado
CL-EM cromatografia liquida-espectroscopia de masas acopladas
Proc. Procedimiento
min minuto(s)
EM espectroscopfa de masas
RMN espectroscopfa de resonancia nuclear
Tr tiempo de retencion (en HPLC)
TA temperatura ambiente
TFA acido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
Procedimientos de CL-EM, CG-EM y HPLC:
Procedimiento 1 (CL-EM):
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 p, 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min a 100 % de A ^ 0,2 min a 100 % de A ^ 2,9 min a 30 % de A ^ 3,1 min a 10 % de A ^ 5,5 min a 10 % de A; estufa: 50 °C; flujo: 0,8 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 2 (CL-EM):
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Tipo de dispositivo de EM: Micromass ZQ; tipo de dispositivo de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Gemini 3p de 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min a 90 % de A ^ 2,5 min a 30 % de A ^ 3,0 min a 5 % de A ^ 4,5 min a 5 % de A; flujo: 0,0 min a 1 ml/min ^ 2,5 min/3,0 min/4,5 min a 2 ml/min; estufa: 50 °C; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 3 (CL-EM):
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2p, Hydro-RP Mercury de 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min a 90 % de A ^ 2,5 min a 30 % de A ^ 3,0 min a 5 % de A ^ 4,5 min a 5 % de A; flujo: 0,0 min a 1 ml/min ^ 2,5 min/3,0 min/4,5 min a 2 ml/min; estufa: 50 °C; deteccion UV: 208400 nm.
Procedimiento 4 (CL-EM):
Tipo de dispositivo de EM: Micromass ZQ; tipo de dispositivo de HPLC: Waters Alliance 2795; columna; Phenomenex Synergi 2p Hydro-RP Mercury de 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min a 90 % de A ^ 2,5 min a
30 % de A ^ 3,0 min a 5 % de A ^ 4,5 min a 5 % de A; flujo: 0,0 min a 1 ml/min ^ 2,5 min/3,0 min/4,5 min a 2
ml/min; estufa: 50 °C; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 5 (CL-EM):
Tipo de dispositivo de EM: Micromass ZQ; tipo de dispositivo de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2p Hydro-RP Mercury de 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min a 90 % de A ^ 2,5 min a
30 % de A ^ 3,0 min a 5 % de A ^ 4,5 min a 5 % de A; flujo: 0,0 min a 1 ml/min ^ 2,5 min/3,0 min/4,5 min a 2
ml/min; estufa: 50 °C; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 6 (CL-EM):
Tipo de dispositivo de EM: Waters ZQ; tipo de dispositivo de HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; columna: Thermo Hypersil GOLD 3p de 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min a 100 % de A ^ 3,0 min a 10 % de A ^ 4,0 min a 10 % de A ^ 4,1 min a 100 % de A; flujo: 2,5 ml/min; estufa: 55 °C; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 7 (CL-EM):
Tipo de dispositivo de EM: Micromass ZQ; tipo de dispositivo de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2,5 p MAX-RP 100A Mercury de 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min a 90 % de A ^ 0,1 min a 90 % de A ^ 3,0 min a 5 % de A ^ 4,0 min a 5 % de A ^ 4,01 min a 90 % de A; flujo: 2 ml/min; estufa: 50 °C; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 8 (CL-EM):
Instrumento: Micromass Quattro Micro MS con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3p de 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min a 100 % de A ^ 3,0 min a 10 % de A ^ 4,0 min a 10 % de A ^ 4,01 min a 100 % de A (flujo 2,5 ml/min) ^ 5,00 min a 100 % de A; estufa: 50 °C; flujo: 2 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 9 (CL-EM):
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna; Phenomenex Synergi 2,5p con MAX- RP 100A Mercury de 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min a 90 % de A ^ 0,1 min a 90 % de A ^ 3,0 min a 5 % de A ^ 4,0 min a 50 % de A ^ 4,1 min a 90 % de A; flujo; 2 ml/min; estufa: 50 °C; deteccion UV: 208-400 nm.
Procedimiento 10 (CL-EM):
Instrumento: Micromass QuattroPremier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9p de 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min a 90 % de A ^ 0,1 min a 90 % de A ^ 1,5 min a 10 % de A ^ 2,2 min a 10 % de A; flujo: 0,33 ml/min; estufa: 50 °C; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 11 (HPLC):
Instrumento: HP 1100 con deteccion DAD; columna: Kromasil 100 RP-18 de 60 mm x 2,1 mm, 3,5 pm; eluyente A: 5
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ml de HCIO4 (al 70 %)/litro de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min a 2 % de B ^ 0,5 min a 2 % de B ^ 4,5 min a 90 % de B ^ 6,5 min a 90 % de B ^ 6,7 min a 2 % de B ^ 7,5 min a 2 % de B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura de columna: 30 °C; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 12 (HPLC):
Columna: Kromasil 100 C18 5 pm de 250 mm x 20 mm; eluyente A: acido trifluoroacetico al 0,2 %, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,0 min a 95 % de A ^ 10 min a 5 % de A ^ 15 min a 5 % de A ^ 15,1 min a 95 % de A ^ 20 min a 95 % de A; estufa: 30 °C; flujo: 25 ml/min; deteccion UV: 240 nm.
Procedimiento 13 (CL-EM):
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Onyx Monolithic C18 de 100 mm x 3 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min a 90 % de A ^ 2 min a 65 % de A ^ 4,5 min a 5 % de A ^ 6 min a 5 % de A; flujo: 2 ml/min; estufa: 40 °C; deteccion UV: 208-400 nm.
Procedimiento 14 (CG-EM):
Instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35 de 15 m x 200 pm x 0,33 pm; flujo constante con helio: 0,88 ml/min; estufa: 70 °C; entrada: 250 °C; gradiente: 70 °C, 30 °C/min ^ 310 °C (mantener 3 min).
Procedimiento 15 (HPLC preparativa):
Columna: Chromatorex C18 5 pm de 250 mm x 20 mm; eluyente A: solucion acuosa de diisopropiletilamina al 0,1 %, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,0 min a 60 % de A ^ 4 min a 60 % de A; estufa: 30 °C; flujo: 25 ml/min; deteccion UV: 260 nm.
Procedimiento 16 (CL-EM preparativo):
Instrumento de EM: Waters ZQ 2000; instrumento de HPLC: Agilent 1100, conexion de dos columnas; automuestreador: HTC PAL; columna: YMC-ODS-AQ de 50 mm x 4,6 mm, 3,0 pm; eluyente A: agua + acido formico al 0,1 %, eluyente B: acetonitrilo + acido formico al 0,1 %; gradiente: 0,0 min a 100 % de A ^ 0,2 min a 95 % de A ^ 1,8 min a 25 % de A ^ 1,9 min a 10 % de A ^ 2,0 min a 5 % de A ^ 3,2 min a 5 % de A ^ 3,21 min a 100 % de A ^ 3,35 min a 100 % de A; estufa: 40 °C; flujo: 3,0 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 17 (HPLC preparativa):
Columna: Kromasil 100 C18 5 pm de 250 mm x 20 mm; eluyente A: solucion acuosa de diisopropiletilamina al 0,1 %, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,0 min a 95 % de A ^ 10 min a 65 % de A ^ 10,1 min a 95 % de A ^ 15 min a 95 % de A; estufa: 40 °C; flujo: 25 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
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Compuestos de partida y productos intermedios Ejemplo 1A
2-Hidrazino-4-metilpiridina
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Se disponen 3,33 g (30,0 mmol) de 2-fluoro-4-metilpiridina en 40 ml de 2-etoxietanol, se anaden a la solucion 14,6 ml (15,0 g, 300 mmol) de hidrato de hidrazina y se agita la preparacion a ebullicion (150 °C de temperatura de bano) durante 16 h. Se concentra despues la solucion de reaccion en un evaporador rotatorio, se anade el residuo a 100 ml de agua y se extrae con acetato de etilo (tres veces con 100 ml cada vez). Se secan las fases organicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. Se seca el residuo obtenido a vacfo.
Rendimiento: 1,90 g (5 % d.t.).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 7,83 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,17 (s, 3H). CL-EM (procedimiento 1): Tr= 0,80 min; EM (ESIpos): m/z= 124 [M+H]+.
Ejemplo 2A
Ester metflico del acido 3-(dimetilamino)-2-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acrflico
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Se calientan 3,05 g (13,5 mmol) de ester metflico del acido 5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilacetico [para la preparacion, vease el documento DE 4240168-A1] en 6,9 ml (40,5 mmol) de dimetilformamida-dietilacetal a 100 °C durante una noche. Despues de enfriar, se concentra y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase movil: gradiente de acetonitrilo/agua).
Rendimiento: 2,8 g (74 % d.t.).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,28 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,32 (s, 6H).
CL-EM (procedimiento 4): Tr= 1,88 min; EM (ESIpos): m/z= 282 [M+H]+.
Ejemplo 3A
Ester etflico del acido 3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acrflico
imagen15
Se realiza la sfntesis del compuesto del tftulo analogamente al ejemplo 2A, a partir de 1,00 g (6,45 mmol) de ester etflico del acido 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetico.
5 Rendimiento: 1,4 g (100 % d.t.).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,10 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 4,03 (c, 2H), 3,06 (s a, 3H), 2,10 (s a, 3H), 1,12 (t, 3H).
CL-EM (procedimiento 5): Tr= 1,40 min; EM (ESIpos): m/z= 211 [M+H]+.
Ejemplo 4A
10 (6-Hidrazinopiridin-3-il)metanol
imagen16
Se disponen 220,0 g (1,5 mol) de (6-cloropiridin-3-il)metanol [Evans y col., Organic Letters 2001, 19, 3009-3012] en 746 ml (767,1 g, 15,3 mol) de hidrato de hidrazina y se agita a una temperatura de bano de 150 °C durante 5 h. Se 15 concentra la mezcla de reaccion a vacfo, se recoge el residuo con 500 ml de agua y se anaden 86,0 g (1,5 mol) de hidroxido de potasio. Se agita durante 15 min, se elimina despues el agua en un evaporador rotatorio casi completamente y se destila azeotropicamente el resto de agua varias veces con tolueno. Se agita el residuo oleoso en etanol, se enfrfa a aproximadamente 10 °C, se separa por filtracion el cloruro de potasio precipitado, se concentra el filtrado, se mezcla el residuo con dietileter y se agita. A continuacion, se separa por filtracion el producto, se lava 20 la torta de filtrado con dietileter y se secan los cristales a vacfo.
Rendimiento: 149,0 g (68 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 0,46 min; EM (ESIpos): m/z= 140 [M+H]+.RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 7,91 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,94 (s a, 1H), 4,34-4,28 (m, 2H), 4,04 (s a, 2H).
Ejemplo 5A
25 1-(6-Hidrazinopiridin-3-il)-W-metilmetanamina
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Se disponen 1,0 g (6,4 mmol) de 1-(6-cloropiridin-3-il)-W-metilmetanamina [para la preparacion, vease el documento EP 0556684-A1] en 1,5 ml (1,6 g, 31,9 mmol) de hidrato de hidrazina y se agita durante 12 h a ebullicion a una 30 temperatura de bano de 150 °C. Se concentra la solucion de reaccion enfriada y se seca el residuo a vacfo. Se obtienen 1,1 g del compuesto del tftulo, que se usa sin purificacion adicional.
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 0,52 min; EM (ESIpos): m/z= 153 [M+H]+. Ejemplo 6A
Acido 6-hidrazinonicotfnico
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imagen18
Se disponen 5,0 g (31,7 mmol) de acido 6-cloronicotfnico y 30,9 ml (31,8 g, 634,7 mmol) de hidrato de hidrazina en 10 ml de etanol y se agita durante 16 h a ebullicion a 100 °C de temperatura de bano. Se separan por destilacion el disolvente y el hidrato de hidrazina en exceso en un evaporador rotatorio, se recoge el residuo en agua, a continuacion se anaden 1,8 g (31,7 mmol) de hidroxido de potasio y se agita durante 15 min. Se elimina 10 completamente el disolvente en un evaporador rotatorio, se seca el residuo a vacfo y se obtienen 7,5 g de producto bruto, que se hace reaccionar adicionalmente como tal.
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 0,48 min; EM (ESIpos): m/z 154 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,49 (d, 1H), 7,89 (s a, 1H), 7,84 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,37 (s a, 2H).
Ejemplo 7A
15 4-Cloro-6-hidrazinopirimidina
imagen19
Se anaden gota a gota con agitacion 11,8 ml (12,1 g, 241,6 mmol) de hidrato de hidrazina a TA a una solucion de
20,0 g (134,3 mmol) de 4,6-dicloropirimidina en 300 ml de etanol. Si aparece turbidez de la solucion durante la 20 dosificacion del hidrato de hidrazina, se anade etanol adicional (aprox. 400 ml). Se agita despues la solucion de reaccion durante 12 h a TA. Para el procesamiento, se separa por filtracion el solido precipitado, se lava la torta de filtrado dos veces con 150 ml de agua cada vez y dos veces con 100 ml de dietileter cada vez y se seca el producto a vacfo. Se obtiene a partir de las aguas madre concentradas una fraccion de producto cristalino adicional.
Rendimiento: 16,8 g (87 % d.t.).
25 CL-EM (procedimiento 1): Tr= 1,17 min; EM (ESIpos): m/z= 145 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,81 (s, 1H), 8,17 (s a, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,48 (s a, 2H).
Ejemplo 8A
4-Hidrazino-6-piperidin-1 -ilpirimidina
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Etapa a): 4-Cloro-6-piperidin-1-ilpirimidina
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imagen21
Se agita una mezcla de 10,0 g (67,1 mmol) de 4,6-dicloropirimidina y 5,7 g (67,1 mmol) de piperidina en 100 ml de agua durante 16 h a una temperatura de bano de 115 °C. Despues de enfriar a TA, se separa por filtracion el precipitado, se lava con agua y se seca a vacfo.
10 Rendimiento: 6,4 g (47 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 4): Tr= 2,16 min; EM (ESIpos): m/z= 198 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,29 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,65-3,58 (m, 4H), 1,66-1,62 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 4H).
Etapa b): 4-Hidrazino-6-piperidin-1 -ilpirimidina
15
imagen22
Se anaden gota a gota con agitacion 17,7 ml (18,2 g, 364,2 mmol) de hidrato de hidrazina a TA a una solucion de
6,0 g (30,4 mmol) de 4-cloro-6-piperidin-1 -ilpirimidina en 50 ml de etanol. Se agita despues la solucion de reaccion durante 16 h a 80 °C. Para el procesamiento, se concentra a vacfo, se agita el residuo en agua, se separa por 20 filtracion el solido precipitado, se lava la torta de filtrado dos veces con 150 ml de agua cada vez y dos veces con 100 ml de dietileter cada vez, y se seca el producto a vacfo.
Rendimiento: 4,0 g (69 % d.t.).
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CL-EM (procedimiento 1): Tr= 2,06 min; EM (ESIpos): m/z= 194 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 7,91 (s, 1H), 7,54 (s a, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,11 (s a, 2H), 3,50-3,47 (m, 4H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,51-1,46 (m, 4H).
Ejemplo 9A
2-Hidrazino-5-(metilsulfonil)piridina
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A 2,0 g (8,5 mmol) de 2,5-bis(metilsulfonil)piridina [Woods y col., J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 97-101] en 15 ml de etanol se anaden 1,7 ml (1,7 g, 34,0 mmol) de hidrato de hidrazina y se agita a reflujo durante 4 h. Para el procesamiento, se enfrfa la solucion de reaccion a 15 °C, se separa por filtracion el solido precipitado, se lava la torta de filtrado con etanol y dietileter y se seca el producto a vacfo.
Rendimiento: 1,4 g (89 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 0,51 min; EM (ESIpos): m/z= 188 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,56 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,11 (s, 3H). Ejemplo 10A
5-Bromo-2-hidrazinopiridina
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A una solucion de 1,8 g (9,5 mmol) de 5-bromo-2-cloropiridina en 25 ml de etanol a TA con agitacion se anaden 9,3 ml (9,5 g, 190,2 mmol) de hidrato de hidrazina y se agita despues durante 46 h a 90 °C. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a vacfo, se agita el residuo en agua, se separa por filtracion el solido, se lava con agua y dietileter y se seca a vacfo.
Rendimiento: 0,8 g (44 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 8): Tr= 0,50 min; EM (ESIpos): m/z= 188 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,02 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,16 (s, 2H).
Ejemplo 11A
1-(6-Hidrazinopirimidin-4-il)azetidin-3-ol
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Etapa a): 1-(6-Cloropirimidin-4-il)azetidin-3-ol
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Se disponen 7,2 g (48,7 mmol) de 2,4-dicloropirimidina en 140 ml de agua. Se anade 5,3 g (48,7 mmol) de clorhidrato de 3-hidroxiacetidina y 48,7 ml de sosa caustica 1 N y se calienta durante 72 h a 90 °C (siendo observable la 2,4-dicloropirimidina como volatil y sedimentando de forma cristalina en el enfriador). Se elimina el 10 disolvente a vacfo, se seca el residuo y se obtienen 10,4 g del producto bruto, que se hace reaccionar sin purificacion adicional.
CL-EM (procedimiento 10): Tr= 0,36 min; EM (ESIpos): m/z= 186 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,29 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,63-4,57 (m, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,82-3,75 (m, 2H). Etapa b): 1-(6-Hidrazinopirimidin-4-il)azetidin-3-ol
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Se disponen 960 mg (5,2 mmol) de 1-(6-cloropirimidin-4-il)azetidin-3-ol y 2,5 ml (51,7 mmol) de hidrato de hidrazina en una mezcla de 10 ml de etanol y 10 ml de THF. Se hacen reaccionar durante 1 h a 130 °C en un microondas en modo sencillo (CEM Explorer). Se concentra la mezcla aproximadamente a 20-50 % del volumen lfquido original y se 20 deja reposar durante 48 h a TA. Se decanta el sobrenadante del solido formado y se lava el solido tres veces
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respectivamente con 1,5 ml de etanol frfo. Se seca a alto vacfo.
Rendimiento: 300 mg (32 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 8): Tr= 0,23 min; EM (ESIpos): m/z= 182 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 7,88 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,68 (s a, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,55 (s a, 1H), 4,18-4,06 (m, 4H), 3,65-3,60 (m, 2H).
Ejemplo 12A
5-(2,2-Dimetilpropoxi)-2-hidrazinopiridina
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Etapa a): 2-Cloro-5-(2,2-dimetilpropoxi)piridina
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Se dividen 5,2 g (40,0 mmol) de 6-cloropiridin-3-ol, 11,9 g (60,0 mmol) de 1-yodo-2,2-dimetilpropano, 19,6 g (60,0 mmol) de carbonato de cesio y 120 ml de dietilenglicoldimetileter en cinco porciones respectivamente de igual tamano y se hacen reaccionar en porciones en un microondas en modo sencillo (CEM Explorer) a 160 °C durante 4 h. Se combinan despues las cinco mezclas de reaccion obtenidas, se separa por filtracion el solido, se lava el solido con dietilenglicoldimetileter y se combinan el filtrado y soluciones de lavado. Se elimina la mayor parte del disolvente y se anaden a la solucion concentrada (aprox. 50 ml) 300 ml de agua. Se agita durante 30 min, se separa por filtracion el solido obtenido, se lava una vez con agua y se seca a alto vacfo.
Rendimiento: 7,0 g (88 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 8): Tr= 2,47 min; EM (ESIpos): m/z= 200 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6= 8,05 (d, 1H), 7,25-7,15 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,03 (s, 9H).
Etapa b): 5-(2,2-Dimetilpropoxi)-2-hidrazinopiridina
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Se dividen 6,2 g (30,8 mmol) de 2-cloro-5-(2,2-dimetilpropoxi)piridina conjuntamente con 60 ml (1,2 mol) de hidrato de hidrazina en cuatro porciones respectivamente de igual tamano y se anaden respectivamente 10 ml de etanol. Se hace reaccionar cada porcion en un microondas en modo sencillo (CEM Explorer) a 170 °C (200 vatios) respectivamente durante 12 h. Se combinan despues las cuatro mezclas y se elimina el disolvente. Se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava una vez con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solucion saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente a vacfo.
Rendimiento: 6,0 g (76 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 8): Tr= 1,28 min; EM (ESIpos): m/z= 196 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCia): 6= 7,84 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,54 (s a, 1H), 3,80 (s a, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 13A
2-Cloro-5-(metoximetil)piridina
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Se disueiven 2,6 g (23,0 mmol) de ferc-butilato de potasio en 50 mi de THF. Se anaden 3,0 g (20,9 mmol) de (610 cloropiridin-3-il)metanol y se agita durante 15 min a TA. Se anaden despues 4,4 g (31,3 mmol) de yodometano y se agita aprox. 30 min hasta que decae la reaccion ligeramente exotermica. Se elimina el disolvente, se recoge el residuo en diclorometano y se lava dos veces con agua. Se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica el residuo con cromatograffa en columna en gel de sflice (cromatograffa Biotage, fase movil: ciclohexano:acetato de etilo 85:15).
15 Rendimiento: 2,2 g (68 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 2,62 min; EM (ESIpos): m/z= 158 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6= 8,34 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 14A
2-Bromo-4,5-dimetilpiridina
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Se disponen 71,3 g (0,8 mol) de 2-(dimetilamino)etanol en 500 ml de n-hexano y se enfrfa a 0 °C. Se anade lentamente 1,0 l (1,6 mol) de solucion de n-butil-litio (1,6 M en n-hexano) y se agita durante 15 min a 0 °C. Se anade despues gota a gota una solucion de 17,9 g (166,7 mmol) de 3,4-lutidina en 500 ml de n-hexano y se agita durante 1 25 h a 0 °C. A continuacion, se enfrfa a -78 °C y se anade una solucion de 331,7 g (1,0 mol) de tetrabromometanol en
1,0 l de THF. Se agita despues durante 1 h a -78 °C y se deja calentar despues la mezcla de reaccion a TA. Se enfrfa de nuevo a 0 °C y se anade gota a gota lentamente 1,5 l de agua. Se separan las fases, se lava la fase organica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacfo. Se prepurifica el residuo en primer lugar en aprox. 1 kg de gel de sflice (fase movil: ciclohexano/acetato de etilo 9:1, despues 7:3). Se combinan las 30 fracciones que contienen producto y se concentran a vacfo. Se purifica despues el residuo otra vez en gel de sflice (fase movil: ciclohexano/acetato de etilo 9:1). El producto asf obtenido contiene aprox. el 10 % del regioisomero 2- bromo-3,4-dimetilpiridina.
Rendimiento: 6,7 g (20 % d.t.).
CG-EM (procedimiento 14): Tr= 4,24 min; EM (ESIpos): m/z= 187 [M+H]+.
35 RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6= 8,07 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 15A
[(6-Cloropiridin-3-il)metil]carbamato de ferc-butilo
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Se disponen 25,0 g (175,3 mmol) de 5-aminometil-2-cloropiridina en 175 ml de diclorometano. Se anaden 175 ml de lejfa de sosa al 10 % y se anade gota a gota una solucion de 38,3 g (175,3 mmol) de bicarbonato de di-terc-butilo en 175 ml de diclorometano. Se agita durante 16 h a TA. Se diluye despues con 175 ml de diclorometano, se separa la fase organica y se extrae la fase acuosa con 175 ml de diclorometano. Se secan las fases organicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacfo. Se seca el producto a alto vacfo.
Rendimiento: 42,0 g (99 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 7): Tr=1,58 min; EM (ESIpos): m/z= 243 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6= 8,31 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,99 (s a, 1H), 4,30 (d, 2H), 1,46 (s, 9H). Ejemplo 16A
4-(6-Hidrazinopirimidin-4-il)morfolina
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Etapa a): 4-(6-Cloropirimidin-4-il)morfolina
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Se disponen 45,0 g (302,1 mmol) de 4,6-dicloropirimidina en 450 ml de agua. Se anaden 26,3 g (302,1 mmol) de morfolina y se agita durante 16 h a 90 °C. Se enfrfa despues a 0 °C y se separa por filtracion el precipitado generado. Se lava el precipitado una vez con 50 ml de agua y se seca al aire.
Rendimiento: 51,0 g (85 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 4): Tr= 1,09 min; EM (ESIpos): m/z= 200 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,35 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,62 (s, 8H).
Etapa b): 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-il)morfolina
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Se disponen 53,0 g (2,7 mmol) de 4-(6-cloropirimidin-4-il)morfolina en 260 ml de etanol. Se anaden 132,9 g (2,7 mmol) de hidrato de hidrazina y se agita durante 16 h a reflujo. Se enfrfa despues a TA y se elimina por destilacion aprox. la mitad del disolvente. Se enfrfa a 0 °C y se separa por filtracion el solido generado. Se lava con etanol frfo y se seca el solido en primer lugar al aire y a continuacion a vacfo.
Rendimiento: 35,0 g (68 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 0,17 min; EM (ESIpos): m/z= 196 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 7,94 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,66-3,60 (m, 4H), 3,453,37 (m, 4H).
Ejemplo 17A
2-Hidrazinopirazina
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Se anaden gota a gota 20,0 g (174,6 mmol) de 2-cloropirazina a 60,0 ml (61,7 g, 1,2 mol) de hidrato de hidrazina. Se agita durante 45 min a 120 °C de temperatura de bano. Para el procesamiento, se deja reposar la mezcla de reaccion enfriada durante 12 h a 2 °C, se separan por filtracion los cristales precipitados y se lava la torta de filtrado dos veces con eter de petroleo. Se recristaliza el residuo a continuacion con tolueno.
Rendimiento: 6,5 g (34 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 0,49 min; EM (ESIpos): m/z= 111 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,11 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 4,29 (s a, 2H).
Ejemplo 18A
5-(terc-Butoximetil)-2-hidrazinopiridina
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Etapa a): 5-(terc-Butoximetil)-2-cloropiridina
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Se disponen 7,2 g (50,0 mmol) de (6-cloropiridin-3-il)metanol en 50 ml de diclorometano. Se anaden 25,1 g (115,0 mmol) de bicarbonato de di-ferc-butilo y 1,2 g (5,0 mmol) de perclorato de magnesio y se agita durante 24 h a 40 °C. Se enfrfa despues a TA, se anaden otros 12,5 g (87,1 mmol) de bicarbonato de di-ferc-butilo, asf como 600 mg (2,7 mmol) de perclorato de magnesio y se agita de nuevo durante 2,5 h a reflujo. Se anaden otra vez 12,5 g (87,1 mmol) de bicarbonato de di-ferc-butilo y se agita otras 3 h a reflujo. Se diluye despues con diclorometano y se lava una vez con agua y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica el residuo por cromatograffa en columna en gel de sflice (fase movil: ciclohexano/acetato de etilo 85:15).
Rendimiento: 7,9 g (79 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 10): Tr= 1,12 min; EM (ESIpos): m/z= 200 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,36 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 1,22 (s, 9H).
Efapa b): 5-(ferc-Butoximetil)-2-hidrazinopiridina
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Se dividen 7,9 g (39,6 mmol) de 5-(ferc-butoximetil)-2-cloroiridina junto con 19,8 g (395,6 mmol) de hidrato de hidrazina en tres porciones respectivamente de igual tamano y se anaden respectivamente 15 ml de etanol. Se hace reaccionar cada porcion en un microondas en modo sencillo (CEM Explorer) a 170 °C respectivamente durante 4 h. Se combinan despues las tres mezclas y se elimina el disolvente. Se recoge el residuo en acetato e etilo y se lava una vez con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrae la fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se combinan ambas fases de acetato de etilo y se lavan una vez con solucion saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente. Se agita en eter de petroleo el residuo obtenido y se separa por filtracion el solido.
Rendimiento: 1,6 g (21 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 10): Tr= 0,77 min; EM (ESIpos): m/z= 196 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6= 8,08 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,77 (s a, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,80 (s a, 2H), 1,28 (s, 9H).
Ejemplo 19A
6-Hidrazinopiridin-3-carbonitrilo
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Se agitan 2,0 g (14,4 mmol) de nitrilo de acido 6-cloronicotfnico en 7,0 ml (7,3 g, 144,4 mmol) de hidrato de hidrazina durante 15 min a 100 °C de temperatura de bano. Se diluye la mezcla de reaccion enfriada a TA con agua y se agita durante 30 min a TA. Se separa por filtracion el precipitado que ha precipitado, se lava la torta de filtrado con agua, se secan los cristales durante una noche al aire y se recristalizan en acetato de etilo.
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Rendimiento: 1,5 g (80 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 0,51 min; EM (ESIpos): m/z= 135 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)= 8,56 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,42 (s, 1H).
Ejemplo 20A
2-Hidrazino-5-metilpiridina
imagen42
Se agita 1,0 g (7,8 mmol) de 2-cloro-5-metilpiridina en 5,7 ml (5,9 g, 117,6 mmol) de hidrato de hidrazina durante 12 h a reflujo. Se anaden a la mezcla de reaccion enfriada 10 ml de etilenglicolmonoetileter y se elimina completamente el disolvente a continuacion en un evaporador rotatorio. Se repite esta etapa operativa dos veces, se mezcla el residuo despues con diclorometano, se separa por filtracion el precipitado, se concentra el filtrado a vacfo y se seca el residuo a vacfo.
Rendimiento: 644 mg (67 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 8): Tr= 0,35 min; EM (ESIpos): m/z= 124 [M+H]+.
Ejemplo 21A
4-Ciclopropil-6-hidrazinopirimidina
imagen43
Se agitan 1,6 g (6,9 mmol) de 4-cloro-6-ciclopropilpirimidina [documento FR 1.519.069 (1966), Chem. Abstr. 71, 49965y, 1969] y 3,4 ml (3,5 g, 69,0 mmol) de hidrato de hidrazina durante 16 h a una temperatura de bano de 90 °C. Se anade a la mezcla de reaccion enfriada etilenglicolmonoetileter y se concentra a vacfo. Se repite una vez este procedimiento. Se somete a cromatograffa el residuo a continuacion en gel de sflice 60 (fase movil: acetonitrilo/agua 8:2).
Rendimiento: 0,8 g (69 % d.t.).
CG-EM (procedimiento 14): Tr= 5,72 min; EM (ESIpos): m/z= 151 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,33 (s a, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,85 (s a, 2H), 1,90-1,87 (m, 1H), 0,96-0,85 (m, 4H).
De modo analogo, se preparan los compuestos citados en la siguiente Tabla 1 a partir del reactante dado segun las siguientes instrucciones:
Se usa hidrato de hidrazina o una solucion 1 M de hidrazina en THF. La reaccion puede realizarse tambien en un microondas en modo sencillo (CEM Explorer o Emrys Optimizer), normalmente en etanol o THF a 150 °C durante un intervalo de aprox. 15 min a 4 h. Se realiza la purificacion como se describe en la sfntesis del ejemplo 9A o de modo similar, por ejemplo, mediante lavado del solido precipitado con agua y recristalizacion con acetato de etilo o mediante agitacion con acetato de etilo o eter de petroleo. El hidrato de hidrazina en exceso puede eliminarse mediante recogida del producto bruto, por ejemplo en acetato de etilo, y lavado con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio.
N° ejem- plo
Estructura Reactante: sfntesis analoga al [ejemplo]; rendimiento (% d.t.) EM (ESI) [M+H]+; CLEM/ CG-EM (procedi- miento) RMN de 'H (400 MHz)
22A
^ .X. /NH2 H Ester ferc-butflico del acido 6- cloronicotfnico [19A] 93 % m/z= 210 Tr= 2,28 min (1) (DMSO-d6): 6= 8,48 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 1,50 (s, 9H)
(continuacion)
23A
24A
25A
imagen44
,NH,
5-Bromo-2-cloro-4- m/z= 202;
picolina [5A] 0,86 min
67 %
(8)
imagen45
15A [19A] 37 %
m/z= 239; 1,00 min
(8)
imagen46
2-Cloro-4- (trifluorometil)- piridina [19A]
m/z= 178; 0,27 min
(10)
26A
27A
imagen47
91 %
14A [19A] 65 % m/z= 138;
0,75 min
(8)
2,4-Dicloro-piridina
m/z= 144; 0,23 min
[19A]
(8)
Tr=
(DMSO-d6): 6= 7,99 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,51 (s a, 1H), 4,11 (s a, 2H), 2,22 (s, 3H)
TR=
Tr= (CDCl3): 6= 8,23 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,30 (s a, 1H), 3,75 (s a, 2H)
Tr= (CDCla): 6= 7,86 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,61 (s a, 1H), 3,72 (s a, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (s, 3H)
47 %
28A
imagen48
4-Cloro-6- etilpirimidina [documento US 5.468.751] [19A]
m/z= 139; 4,94 min
(14)
Tr=
29A
imagen49
13A [19A]
45 %
m/z= 154; Tr= 0,20 min
(6)
(CDCla): 6= 8,08 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,98 (s a, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,72 (s a, 2H), 3,35 (s, 3H)
Ejemplo 30A
5 4-Hidrazino-6-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)pirimidina
imagen50
Se agita una mezcla de 2,0 g (13,8 mmol) del compuesto del ejemplo 7A y 4,3 g (27,7 mmol) de 4-pirrolidin-1- ilpiperidina en 20 ml de agua durante 16 h a 100 °C. Se separa por filtracion el solido precipitado, se lava en primer 10 lugar con etanol, despues con dietileter y se seca a vacfo.
Rendimiento: 3,0 g (82 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 8): Tr= 0,21 min; EM (ESIpos): m/z= 263 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 7,92 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,17-4,07 (m, 4H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,52-2,46 (m, 2H), 2,24-2,15 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 4H), 1,39-1,24 (m, 2H).
15 Ejemplo 31A
4-Hidrazino-6-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]pirimidina
imagen51
Se agita una mezcla de 1,0 g (6,9 mmol) del compuesto del ejemplo 7A y 1,1 g (7,6 mmol) de 1-(2- metoxietil)piperazina en 10 ml de agua durante 2 h a 100 °C. Se anaden otros 0,9 g (6,2 mmol) de 1-(2- 5 metoxietil)piperazina y se vuelve a agitar la mezcla de reaccion durante 16 h a 100 °C. Despues de concentrar a vacfo, se agita el residuo en acetonitrilo. Se separa por filtracion el solido precipitado, se lava en primer lugar con etanol, despues con dietileter y se seca a vacfo.
Rendimiento: 0,8 g (42 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 8): Tr= 0,22 min; EM (ESIpos): m/z= 253 [M+H]+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 7,93 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,50-3,40 (m, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,47-2,39 (m, 4H).
Ejemplo 32A
Ester etflico del acido [4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]acetico
15
imagen52
Se disponen 2,0 g (14,7 mmol) de 4-(trifluorometil)-1H-imidazol en 5,5 ml (4,7 g, 14,7 mmol) de solucion de etilato de sodio al 21 % en etanol y se anaden 1,8 ml (2,7 g, 16,2 mmol) de bromoacetato de etilo. Se agita la mezcla de reaccion durante 16 h a TA. Para el procesamiento, se separa por filtracion el solido precipitado, se lava la torta de 20 filtrado con etanol y se concentra el filtrado a vacfo. Se mezcla el residuo con diisopropileter, se filtra de nuevo, se
vuelve a concentrar el filtrado en un evaporador rotatorio y se seca el residuo a vacfo. El producto precipita en forma de una mezcla 9:1 de ambos regioisomeros y se hace reaccionar adicionalmente como tal.
Rendimiento: 3,3 g (95 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 1,75 min + 1,80 min; EM (ESIpos): m/z= 223 [M+H]+.
25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 7,93 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), [(5,07 (s, 2H)], 4,18 (c, 2H), [4,12 (c, 2H)], 1,22 (t, 3H), [1,19 (t, 3H)].
Ejemplo 33A
Ester etflico del acido [4-ciano-1H-imidazol-1-il]acetico
imagen53
Se disponen 3,3 g (35,3 mmol) de 1H-imidazol-4-carbonitrilo [Matthews y col., J. Org. Chem. 1986, 51, 3228-3231] en 13,2 ml (11,5 g, 35,3 mmol) de solucion de etilato de sodio al 21 % en etanol y se anaden 4,3 ml (6,5 g, 38,9 5 mmol) de bromoacetato de etilo. Se agita la mezcla de reaccion durante 16 h a TA. Para el procesamiento, se separa por filtracion el solido precipitado, se lava la torta de filtrado con etanol y se concentra el filtrado a vacfo. Se mezcla el residuo con diisopropileter, se filtra de nuevo, se vuelve a concentrar el filtrado en un evaporador rotatorio y se seca el residuo a vacfo.
Rendimiento: 3,8 g (60 % d.t.).
10 CL-EM (procedimiento 1): Tr= 1,17 min; EM (ESIpos): m/z= 180 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,12 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,18 (c, 2H), 1,22 (t, 3H).
Ejemplo 34A
Ester etflico del acido (4-metil-1H-imidazol-1-il)acetico
imagen54
15
Se disponen 4,4 g (53,6 mmol) de 4-metil-1H-imidazol en 20,0 ml (17,4 g, 53,6 mmol) de solucion de etilato de sodio al 21 % en etanol y se anaden 6,5 ml (9,8 g, 58,9 mmol) de bromoacetato de etilo. Se agita la mezcla de reaccion durante 16 h a TA. Para el procesamiento, se separa por filtracion el solido, se lava la torta de filtrado con etanol y se concentra el filtrado a vacfo. Se purifica el residuo por cromatograffa en columna en gel de sflice (fase movil: 20 acetonitrilo/agua 9:1). El producto precipita en forma de una mezcla 3:2 de ambos regioisomeros y se hace reaccionar adicionalmente como tal.
Rendimiento: 1,8 g (20 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 1,02 min; EM (ESIpos): m/z= 169 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 7,48 (s, 1H), [7,52 (s, 1H)], 6,82 (s, 1H), [6,64 (s, 1H)], 4,86 (s, 2H), [4,88 (s, 25 2H)], 4,22-4,11 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), [2,06 (s, 3H)], 1,25-1,19 (m, 3H).
Ejemplo 35A
Ester etflico del acido (2-metil-1H-imidazol-1-il)acetico
imagen55
30 Se disponen 2,0 g (24,4 mmol) de 2-metil-1H-imidazol en 9,1 ml (7,9 g, 24,4 mmol) de solucion de etilato de sodio al 21 % en etanol y se anaden 2,9 ml (4,5 g, 26,8 mmol) de bromoacetato de etilo. Se agita la mezcla de reaccion durante 16 h a TA. Para el procesamiento, se separa por filtracion el solido precipitado, se lava la torta de filtrado con etanol y se concentra el filtrado a vacfo. Se agita el residuo en diisopropileter, se filtra de nuevo y se vuelve a concentrar el filtrado a vacfo.
Rendimiento: 2,9 g (70 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 0,49 min; EM (ESIpos): m/z= 169 [M+H]+. Ejemplo 36A
Ester etflico del acido (4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetico
imagen56
Se disuelven 2,0 g (14,2 mmol) de acido (4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetico en 30 ml de etanol y se anaden 10 gotas de acido sulfurico concentrado. Se agita la mezcla de reaccion durante 16 h a TA. Para el procesamiento, se concentra la mezcla a vacfo, se anade al residuo acetato de etilo y se lava la suspension son solucion 10 semiconcentrada de hidrogenocarbonato de sodio. Se seca la fase organica sobre sulfato de magnesio, se elimina completamente el disolvente en un evaporador rotatorio y se seca el solido a vacfo.
Rendimiento: 1,5 g (61 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 2,33 min; EM (ESIpos): m/z= 170 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 7,82 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,17 (c, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,21 (t, 3H).
15 Se preparan los compuestos indicados en la Tabla 2 a partir del reactante dado analogamente al ejemplo 36A:
Tabla 2
N° ejem-plo
Estructura Reactante; rendimiento (% d.t.) EM (ESI) [M+H]+; CL-EM (procedi- miento) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
37A
y ° CH3 acido (4-isopropil- 4H-1,2,3-triazol-1- il)acetico 100 % m/z= 198; Tr= 1,68 min (4) 6= 7,84 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,18 (c, 2H), 3,022,98 (m, 1H), 1,28-1,19 (m, 9H)
38A
yl HaC acido (3- metilisoxazol-5- il)acetico 80 % m/z= 170; Tr= 2,70 min (1) 6= 6,28 (s, 1H), 4,12 (c, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,21 (t 3H)
Ejemplo 39A
20 Ester etflico del acido 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetico
imagen57
Se anaden lentamente 129,2 g (5,6 mol) de sodio a 4,0 l de etanol. A continuacion, se anaden 400,0 g (5,6 mol) de 1,2,3-1H-triazol, asf como gota a gota 623 ml (938,2 g, 5,6 mol) de bromoacetato de etilo a 20-25 °C de temperatura 5 interna. Se agita durante 48 h a TA. Se separa por filtracion el solido precipitado, se elimina el etanol a vacfo y se filtra de nuevo. Se recoge el residuo en acetato de etilo, se filtra, se concentra de nuevo a vacfo y se purifica por destilacion en una columna de 30 cm. Se obtiene el producto a una temperatura de bano de 140 °C, una temperatura de cabeza de 60-115 °C y una presion de 100 Pa.
Rendimiento: 440,0 g (50 % d.t.).
10 HPLC (procedimiento 11): Tr= 1,58 min.
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 0,71 min, EM (ESIpos): m/z= 156 [M+H]+.
Ejemplo 40A
Ester etflico del acido 1H-imidazol-1-ilacetico
imagen58
15
Se anaden lentamente 118,2 g (5,1 mol) de sodio a 2,5 l de etanol. A continuacion, se anaden 350,0 g (5,1 mol) de imidazol asf como gota a gota 570 ml (858,6 g, 5,1 mol) de bromoacetato de etilo a 20-25 °C de temperatura interna. Se agita durante 24 h a TA. Se separa por filtracion el solido precipitado, se elimina el etanol a vacfo y se filtra de nuevo. Se purifica el residuo por cromatograffa en columna en gel de sflice (fase movil: acetato de etilo).
20 Rendimiento: 639,0 g (81 % d.t.).
CG-EM (procedimiento 14): Tr= 4,55 min; EM (ESIpos): m/z= 155 [M+H]+.
Ejemplo 41A
Ester etflico del acido (4-ciano-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetico
imagen59
25
Se agitan 4,1 g (31,9 mmol) de ester etflico del acido azidoacetico y 2,8 g (31,9 mmol) de nitrilo del acido 2- cloroacrflico en 32 ml de agua durante 16 h a una temperatura de bano de 80 °C. Despues de enfriar a TA, se acidifica la solucion con acido clorhfdrico 1 N y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase organica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacfo. Se anaden al residuo 50 ml de etanol y 10 gotas de acido sulfurico 30 concentrado y se agita durante 16 h a reflujo. Para el procesamiento, se concentra a mezcla de reaccion a vacfo, se mezcla el residuo con acetato de etilo, se lava la suspension con solucion semiconcentrada de hidrogenocarbonato de sodio y se seca la fase organica sobre sulfato de sodio. Se elimina completamente el disolvente en un evaporador rotatorio y se seca el solido a vacfo.
Rendimiento: 1,5 g (25 % d.t.).
35 CL-EM (procedimiento 7): Tr= 0,96 min; EM (ESIpos): m/z= 181 [M+H]+.
5
10
15
20
25
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6= 9,06 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,19 (c, 2H), 1,22 (t, 3H). Ejemplo 42A
Ester etflico del acido 3-(dimetilamino)-2-(1H-imidazol-1-il)acrflico
imagen60
Se agitan 38,0 g (244,9 mmol) del compuesto del ejemplo 39A en 126 ml (108,1 g, 734,7 mmol) de dimetilformamida-dimetilacetal durante 16 h a 90 °C de temperatura de bano. Despues de enfriar, se concentra a vacfo, se agita con diisopropileter, se separa por filtracion el solido y se lava este a continuacion con diisopropileter.
Rendimiento: 49,0 g (95 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 4): Tr= 2,42 min; EM (ESIpos): m/z= 211 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 7,52 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,02 (c, 2H), 2,63 (s a, 6H), 1,12 (t, 3H).
Ejemplo 43A
Ester etflico del acido 3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)acrflico
imagen61
Se agitan 1,9 g (9,8 mmol) de ester etflico del acido [1,2,4]triazol-1-ilacetico [Ainsworth y col., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 621-623] y 3,6 ml (2,9 g, 19,6 mmol) de dimetilformamida-dietilacetal a 100 °C de temperatura de bano durante 12 h. Para el procesamiento, se concentra la solucion de reaccion en un evaporador rotatorio y se seca el residuo a vacfo.
Rendimiento: 2,3 g (90 % de pureza, 100 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 2,32 min; EM (ESIpos): m/z= 211 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,48 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,03 (c, 2H), 3,04 (s a, 3H), 2,25 (s a, 3H), 1,12 (t, 3H).
Ejemplo 44A
Ester etflico del acido 3-(dimetilamino)-2-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]acrflico
5
10
15
20
25
imagen62
Se agitan 38,0 g (170,8 mmol) del compuesto del ejemplo 32A y 58,5 ml (50,3 g, 341,6 mmol) de dimetilformamida- dietilacetal a 100 °C de temperatura de bano durante 16 h. Para el procesamiento, se concentra la solucion de reaccion enfriada en un evaporador rotatorio y se seca el residuo a vacfo.
Rendimiento: 49,5 g (97 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 8): Tr= 1,68 min; EM (ESIpos): m/z= 278 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 7,81 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,03 (c, 2H), 2,68 (s a, 6H), 1,13 (t, 3H). Ejemplo 45A
Ester etflico del acido 3-(dimetilamino)-2-[4-ciano-1H-imidazol-1-il]acrflico
imagen63
Se agitan 3,8 g (21,4 mmol) del compuesto del ejemplo 33A y 7,4 ml (6,3 g, 42,8 mmol) de dimetilformamida- dietilacetal a 100 °C de temperatura de bano durante 16 h. Para el procesamiento, se concentra la solucion de reaccion enfriada en un evaporador rotatorio y se seca el residuo a vacfo.
Rendimiento: 5,0 g (73 % de pureza, 73 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 2,69 min; EM (ESIpos): m/z= 235 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,03 (c, 2H), 2,69 (s a, 6H), 1,12 (t, 3H). Ejemplo 46A
Ester etflico del acido 3-(dimetilamino)-2-[4-metil-1H-imidazol-1-il]acrflico
imagen64
Se agitan 310 mg (1,5 mmol), 80 % de pureza) del compuesto del ejemplo 34A y 0,5 ml (434 mg, 3,0 mmol) de dimetilformamida-dietilacetal a 100 °C de temperatura de bano durante 16 h. Para el procesamiento, se concentra la solucion de reaccion enfriada en un evaporador rotatorio y se seca el residuo a vacfo. El producto precipita en forma
de una mezcla 3:2 de ambos regioisomeros y se vuelve a hacer reaccionar como tal.
Rendimiento: 329 mg (99 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 2,05 min; EM (ESIpos): m/z= 224 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 7,50 (s, 1H), [7,58 (s, 1H)], 7,32 (d, 1H), [7,38 (d, 1H)], 6,73 (s, 1H), [6,66 (s, 5 1H)], 4,04-3,98 (m, 2H), 2,64 (s a, 6H), 2,08 (s, 3H), [1,97 (s, 3H)], 1,12 (t, 3H).
Los compuestos citados en la Tabla 3 se preparan a partir del reactante dado y dimetilformamida-dietilacetal analogamente al ejemplo 43A:
Tabla 3
N° ejemplo
Estructura Reactante; rendimiento (% d.t.) EM (ESI) [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
CL-EM (procedi- miento)
47A
1f CH’ /CH3 < Yt y ° h3c 36A m/z= 225; Tr= 2,59 min (1) 6= 7,78 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,02 (c, 2H), 3,05 (s a, 3H), 2,12 (s a, 3H), 1,13 (t, 3H)
48A
f CH’ y ° HSC—\ ch3 37A m/z= 253; Tr= 3,00 min (1) 6= 7,79 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,03 (c, 2H), 3,08 (s a, 3H), 3,00-2,97 (m, 1H), 2,09 (s a, 3H), 1,23 (d, 6H), 1,13 (t, 3H)
49A
X o" CH CMf^ s 35A m/z= 224; Tr= 2,03 min (1)
10
(continuacion)
imagen65
Ejemplo 52A
5 Clorhidrato de 2-(6-cloropirimidin-4-il)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen66
Se disponen 10,0 g (47,7 mmol) del compuesto del ejemplo 3A y 8,3 g (57,1 mmol) del compuesto del ejemplo 7A en 100 ml de etanol y se anaden 1,5 ml (2,2 g, 19,0 mmol) de TFA. Se agita durante 12 h a reflujo. A continuacion, se 10 anade a la mezcla de reaccion enfriada una solucion de acido clorhfdrico 4 M en dioxano en exceso, se agita aprox. 1 h, se separan por filtracion los cristales precipitados y se lava la torta de filtrado con dioxano y etanol. El producto intermedio asf obtenido se disuelve en 150 ml de etanol, se anaden 50 ml de solucion metanolica de metilato de sodio al 25 % y se agita durante 2 h a TA. A continuacion, se ajusta a pH 5 la mezcla de reaccion con acido clorhfdrico 1 N , se agita durante otras 2 h a TA, se separa por filtracion el solido, se lava la torta de filtrado con 15 etanol y se seca el producto a vacfo.
Rendimiento: 7,0 g (49 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 10): Tr= 1,20 min; EM (ESIpos): m/z= 264 [M+H]+.
Ejemplo 53A
Clorhidrato de 2-(6-cloropirimidin-4-il)-4-(1H-imidazol-1-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen67
Se disponen 10,0 g (47,8 mmol) del compuesto del ejemplo 42A y 8,3 g (57,3 mmol) del compuesto del ejemplo 7A en 100 ml de etanol y se anaden 1,5 ml (2,2 g, 19,0 mmol) de TFA. Se agita a reflujo durante 12 h. Se separan por filtracion los cristales precipitados, se lava despues la torta de filtrado con etanol y se seca el producto intermedio durante una noche a vacfo. Se suspende este despues en 20 ml de metanol, se anaden 100 ml de una solucion de 5 acido clorhfdrico 4 M en dioxano y se agita despues durante 1 h a TA. Se separa por filtracion el solido, se lava la torta de filtrado con dioxano, acetato de etilo y diisopropileter y se seca el producto a vacfo.
Rendimiento: 4,6 g (32 % d.t.).
HPLC (procedimiento 11): Tr= 2,81 min; EM (ESIpos): m/z= 263 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 9,46 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,8510 7,82 (m, 1H).
Ejemplo 54A
Ester etflico del acido 2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazolflico
imagen68
15 Se disuelven 1,4 g (10,0 mmol) de carbonato de potasio en 50 ml de agua. Se anaden a ello 2,0 g (10,0 mmol) del compuesto del ejemplo 16A y a continuacion 2,2 g (10,0 mmol) de ester dietflico del acido etoximetilenmalonico y se agita despues durante 2 h a 100 °C. Se deja enfriar a TA, se separa por filtracion el solido, se lava dos veces con agua y se seca a alto vacfo.
Rendimiento: 2,4 g (75 % d.t.).
20 CL-EM (procedimiento 8): Tr= 1,31 min; EM (ESIpos): m/z= 320 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,30 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,00 (c, 2H), 3,75-3,61 (m, 4H), 3,553,45 (m, 4H), 1,18 (t, 3H).
Ejemplo 1
4-(1H-Imidazol-1-il)-2-(6-piperidin-1-ilpirimidin-4-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
25
imagen69
Se disuelven 5,5 g (26,3 mmol) del compuesto del ejemplo 42A y 6,1 g (31,5 mmol) del compuesto del ejemplo 8A en 55 ml de acetato de etilo y se adiciona 1,2 g (10,5 mmol) de acido p-toluenosulfonico. Se calienta hasta reflujo y se agita durante 16 h a esta temperatura. Tras enfriamiento a TA se separa el precipitado por filtracion y se lava con acetato de etilo. Se disuelve el solido en 50 ml de agua y se ajusta con acido clorhfdrico 1 N a pH 7. Se separa el 30 precipitado por filtracion, se lava con agua y diisopropileter y a continuacion se seca en pentoxido de fosforo.
Rendimiento: 7,8 g (95% d.t.)
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 2,32 min; EM (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 = 9,42 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,76-3,72 (m, 4H), 1,74-1,52 (m, 6H).
Ejemplo 2
4-(1H-Imidazol-1-il)-2-(4-metilpiridin-2-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen70
Se disuelven 200 mg (1,0 mmol) del compuesto del ejemplo 42A y 118 mg (1,0 mmol) del compuesto del ejemplo 1A en 2 ml de etanol y se adicionan 44 mg (0,2 mmol) de acido canfer-10-sulfonico. Se calienta durante 16 horas a reflujo, luego se concentra y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente 10 de acetonitrilo/agua con adicion de acido formico al 0,1% en agua).
Rendimiento: 4 mg (2% d.t.)
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1,94 min; EM (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,34 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,42 (s, 3H).
15 Ejemplo 3
2-[5-(Hidroximetil)piridin-2-il]-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen71
Se disuelven 1,0 g (3,6 mmol) del compuesto del ejemplo 44A y 502 mg (3,6 mmol) del compuesto del ejemplo 4A 20 en 1 ml de acido acetico y se agita durante 16 h a TA. Luego se anaden de nuevo 200 mg (1,4 mmol) del compuesto del ejemplo 4A y se agita otras 20 h a TA. Se recoge la mezcla de reaccion en 5 ml de acetato de etilo y se ajusta con solucion de hidrogenocarbonato de sodio acuosa diluida a pH 7. Se concentra la fase acuosa a vacfo, se adiciona al residuo 1,5 ml (4,0 mmol) de solucion de etilato de sodio etanolica al 21% y se agita a 4 h a TA. Se separa el precipitado por filtracion y se lava con etanol.
25 Rendimiento: 111 mg (9% d.t.)
CL-EM (procedimiento 4): Tr = 1,70 min; EM (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,44 (s, 1H), 8,39-8,21 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 5,41 (t, 1H), 4,58 (d, 2H).
Ejemplo 4
30 Clorhidrato de 2-[5-(hidroximetil)piridin-2-il]-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen72
Se disuelven 7,5 g (27,0 mmol) del compuesto del ejemplo 44A y 3,9 g (27,0 mmol) del compuesto del ejemplo 4A en 50 ml de etanol, se adicionan 1,3 g (5,4 mmol) de acido canfer-10-sulfonico y se agita durante 16 h a TA. Adicionalmente se disuelven 1,5 g (5.4 mmol) del compuesto del ejemplo 44A y 0,8 g (5,4 mmol) del compuesto del ejemplo 4A en 10 ml de etanol, se adicionan 0,2 g (1,1 mmol) de acido p-toluenosulfonico y se agita durante 16 h a 5 TA. Ambos preparados se purifican despues, se concentran a vacfo y se purifica por cromatograffa en gel de sflice (eluyente: acetonitrilo/agua 4:1). Tras separacion del disolvente se adiciona al solido 2 ml de una solucion 4 N de acido clorhfdrico en dioxano, se concentra a vacfo y se seca el residuo.
Rendimiento: 1,5 g (14% d.t.)
HPLC (procedimiento 11): Tr = 3,38 min; EM (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+;
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,43 (s, 1H), 8,39-8,21 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 5,485,38 (m, 1H), 4,57 (d, 2H).
Ejemplo 5
Clorhidrato de 2-(4-metilpiridin-2-il)-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
15
Se hace reaccionar 4,1 g (13,4 mmol) del compuesto del ejemplo 44A, 1,9 g (15,7 mmol) del compuesto del ejemplo 1A y 0,5 g (2,7 mmol) de acido p-toluenosulfonico en una mezcla de 8 ml de THF y 12 ml de etanol durante 1 h a 160° C en un microondas en modo sencillo (CEM Explorer). Tras la separacion de todos los componentes volatiles a 20 vacfo se adiciona al residuo acetato de etilo y agua. Se lava la fase organica separada con solucion de cloruro de sodio saturada, se seca en sulfato de sodio y se separa el agente desecante por filtracion. El filtrado se concentra a vacfo y se somete el producto bruto a cromatograffa mediante HPLC preparativa (procedimiento 15). Al liofilizado obtenido se adiciona 5 ml de una solucion 4 N de acido clorhfdrico en dioxano, se concentra parcialmente a vacfo, se agita la suspension en acetonitrilo y dietileter, se separan los cristales por filtracion, se lava el residuo del filtro 25 con n-pentano y se seca el producto a vacfo.
Rendimiento: 0,4 g (9% d.t.)
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 3,11 min; EM (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,37 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 2,44 (s, 3H).
30 Ejemplo 6
Clorhidrato de 2-(6-piperidin-1-ilpirimidin-4-il)-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen73
Se hace reaccionar 200 mg (0,7 mmol) del compuesto del ejemplo 44A, 139 mg (0,7 mmol) del compuesto del ejemplo 8A y 24 mg (0,1 mmol) de acido p-toluenosulfonico en 3 ml de THF durante 1 h a 160 °C en un microondas 35 en modo sencillo (CEM Explorer). Tras la separacion de todos los componentes volatiles a vacfo se somete el residuo a cromatograffa mediante HPLC preparativa (columna RP 18; eluyente: gradiante de acetonitrilo/agua con adicion de acido formico al 0,1% en agua). A la fraccion de producto concentrada se adiciona 2 ml de una solucion 4
imagen74
N de acido clorhfdrico y dietileter, se separan los cristales precipitados por filtracion, se lava el residuo del filtro con dietileter y se seca el producto a vacfo.
Rendimiento: 72 mg (24% d.t.)
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 3,29 min; EM (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+;
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 = 8,49 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 1,69-1,66 (m, 2H), 1,58 (s, 9H).
Ejemplo 7
Clorhidrato de 1-[3-oxo-2-(6-piperidin-1-ilpirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il]-1H-imidazol-4-carbonitrilo
imagen75
10 Se disuelven 200 mg (0,9 mmol) del compuesto del ejemplo 45A y 165 mg (0,9 mmol) del compuesto del ejemplo 8A en 2 ml de etanol y se adicionan 29 mg (0,2 mmol) de acido p-toluenosulfonico. Se agita durante 48 h a 90° C. Tras enfriamiento a TA se concentra la mezcla de reaccion y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion de acido formico al 0,1%). A la fraccion de producto concentrada se adiciona un exceso de una solucion 4 N de acido clorhfdrico en dioxano y dietieter, se separan los 15 cristales precipitados por filtracion, se lava el residuo del filtro con dietileter y se seca el producto a vacfo.
Rendimiento: 18 mg (6% d.t.)
HPLC (procedimiento 11): Tr = 3,64 min; EM (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,75-3,65 (m, 4H), 1,73-1,51 (m, 6H).
20 Ejemplo 8
Clorhidrato de 2-(5-bromopiridin-2-il)-4-(1H-imidazol-1-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen76
Se hace reaccionar una mezcla de 278 mg (1,3 mmol) del compuesto del ejemplo 42A, 250 mg (1,3 mmol) del compuesto del ejemplo 8A y 46 mg (0,3 mmol) de acido p-toluenosulfonico en 5 ml de THF durante 30 min a 170 °C 25 en un microondas en modo sencillo (Emrys Optimizer). Despues de enfriar hasta temperatura ambiente se concentra la mezcla de reaccion y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion de acido formico al 0,1% en agua). La sal formiato obtenida a este respecto se transforma en el clorhidrato mediante adicion de 2 ml de una solucion de acido clorhfdrico 4 N en dioxano. Se lava el producto con dietileter y se seca a vacfo.
30 Rendimiento: 60 mg (13 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 8): Tr=1,04 min; EM (ESIpos): m/z= 307 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 9,49 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,39-8,25 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
Ejemplo 9
35 Clorhidrato de 2-(5-bromopiridin-2-il)-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen77
Se hace reaccionar una mezcla de 369 mg (1,3 mmol) del compuesto del ejemplo 44A, 250 mg (1,3 mmol) del compuesto del ejemplo 10A y 46 mg (0,3 mmol) de acido p-toluenosulfonico en 5 ml de THF durante 30 min a 170°C 5 en un microondas en modo sencillo (CEM Explorer). Tras adicion de 2 ml de acido formico a la solucion de reaccion se separa el solido precipitado por filtracion, se agita con 3 ml de una solucion de 4 N de acido clorhfdrico en dioxano, se separa de nuevo por filtracion, en primer lugar con acetonitrilo, luego se lava con dietileter y se seca a vacfo.
Rendimiento: 163 mg (30% d.t.)
10 CL-EM (procedimiento 10): Tr = 1,06 min; EM (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,65 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38-8,23 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H). Ejemplo 10
Clorhidrato de 2-[5-(hidroximetil)piridin-2-il]-4-(1H-imidazol-1-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen78
15
Se disuelven 200 mg (1,0 mmol) del compuesto del ejemplo 42A y 133 mg (1,0 mmol) del compuesto del ejemplo 4A en 2 ml de etanol y se adicionan 44 mg (0,2 mmol) de acido canfer-10-sulfonico. Se agita durante 12 h a reflujo. Se concentra la mezcla de reaccion enfriada a vacfo. Tras purificacion de dos veces mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion de acido formico al 0,1%) se adiciona a la 20 fraccion de producto 1 ml de una solucion de 4 N de acido clorhfdrico en dioxano, se agita durante 1 h, se separa el disolvente en el evaporador rotativo completamente y se seca el residuo a vacfo.
Rendimiento: 86 mg (31 % d.t.)
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1,77 min; EM (ESIpos): m/z = 258 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 9,50 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,09-8,01 (m, 2H), 7,87 (s, 25 1H), 3,58 (s, 2H).
Ejemplo 11
2-[6-(Dimetilamino)pirimidin-4-il]-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen79
30 Se hacen reaccionar 8,3 g (27,7 mmol) del compuesto del ejemplo 44A, 4,0 g (27,7 mmol) del compuesto del ejemplo 7A y 1,0 g (5.5 mmol) de acido p-toluenosulfonico in en una mezcla de 10 ml de etanol y 5 ml de THF durante 1 h a 140° C en un microondas en modo sencillo (CEM Explorer). Se separa por filtracion el precipitado obtenido, se lava el residuo del filtro con una mezcla de etanol y dietileter y se seca el producto a vacfo.
Rendimiento: 1,3 mg (14% d.t.)
CL-EM (procedimiento 10): Tr = 0,84 min; EM (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,50 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 2,54 (s, 6H).
Los compuestos indicados en la Tabla 4 se preparan a partir de los correspondientes reactantes analogamente a los ejemplos dados:
Tabla 4
RMN de nH (400 MHz, DMSO-ds)
N° de
ejem-
plo
Estructura
Reactantes; smtesis analoga al [ejemplo]; rendimiento (% d.t.)
EM (ESI) [M+H]+; CLEM/ HPLC: Tr (procedi- miento)
12
imagen80
42A [10]
34 %
m/z= 228;
1,76 min
(proc. 1)
6= 8,49 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,23 (s, 2H), 8,03 (dt, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,35 (dt, 1H), 7,16 (s, 1H)
13
imagen81
44A [10]
5 %
m/z= 296;
1,96 min
(proc. 4)
6= 8,52 (d, 1H), 8,42-8,22 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,16 (t, 1H), 7,39 (t, 1H)
14
imagen82
45A [10] 3 %
m/z= 253;
2,51 min
(proc. 1)
6= 8,52 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,39 (t, 1H)
15
imagen83
46A, 4A [10] 7 %
m/z= 272;
1,92 min
(proc. 1)
16
imagen84
46A [10] 9%
m/z= 242;
1,91 min
(proc. 1)
6= 9,42 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 2,36 (s, 3H)
17
imagen85
44A, 20A [7]
35%
m/z= 310;
1,87 min
(proc. 8)
6= 8,43 (d, 2H), 8,19-8,15 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 2,35 (s, 3H)
5
10
15
20
25
30
imagen86
44A, 28A [7] 7 m/z= 325;
% 1,62 min
(proc. 10)
6= 9,03 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 2,85 (c, 2H), 1,28 (t, 3H)
Ejemplo 19 (ejemplo comparativo)
Clorhidrato de ester ferc-butflico del acido 6-[5-oxo-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piridin-3- carboxflico
imagen87
Se disponen 3,2 g (15,0 mmol) del compuesto del ejemplo 3A en 100 ml de etanol. Se anaden 3,1 g (15,0 mmol) del compuesto del ejemplo 22A y 571 mg (3,0 mmol) de acido p-toluenosulfonico monohidratado y se agita durante 16 h a reflujo. Se concentra despues la mezcla y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (columna RP16; fase movil: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion de TFA al 0,1 %). Se combinan las fracciones que contienen producto, se elimina la mayor parte del disolvente y se separa por filtracion el solido generado. Se seca este a alto vacfo y se anade a continuacion una solucion de acido clorhfdrico 4 N en dioxano. Se agita durante 1 h a TA, se separa por filtracion el solido y se seca a alto vacfo.
Rendimiento: 1,6 g (28 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 3,32 min; EM (ESIpos): m/z= 329 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,94 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,50-8,40 (m, 3H), 7,91 (s, 1H), 1,58 (s, 9H).
Ejemplo 20
Clorhidrato de ester ferc-butflico del acido 6-[4-(1H-imidazol-1-il)-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxflico
imagen88
Se disponen 3,1 g (15,0 mmol) del compuesto del ejemplo 42A en 100 ml de etanol. Se anaden 3,1 g (15,0 mmol) del compuesto del ejemplo 22A y 571 mg (3,0 mmol) de acido p-toluenosulfonico monohidratado y se agita durante 16 h a TA. Se agita otras 24 h a reflujo y se separa luego el disolvente. Se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion de TFA al 0,1 %). Se purifican las fracciones de producto y se separa la mayor parte del acetonitrilo contenido. Se liofiliza la solucion restante. Se adiciona al liofilizado una solucion 4 N de acido clorhfdrico en dioxano y se agita 1 h a TA. Se separa el solido por filtracion y se seca a alto vacfo.
Rendimiento: 1,3 g (23 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 7): Tr= 0,99 min; EM (ESIpos): m/z= 328 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 9,55 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,53-8,42 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 9H), 1,58 (s, 9H).
Clorhidrato de ester ferc-butflico del acido 6-{5-oxo-4-[4-trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-2,5-dihidro-1H-pirazol-1- il}piridin-3-carbox[lico
imagen89
5
Se disponen 4,2 g (15,0 mmol) del compuesto del ejemplo 44A en 100 ml de etanol. Se anaden 3,1 g (15,0 mmol) del compuesto del ejemplo 22A y 571 mg (3,0 mmol) de acido p-toluenosulfonico monohidratado y se agita durante 16 h a TA. Se separa luego el disolvente y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion de TFA al 0,1 %). Se purifican las fracciones de producto y se 10 separa la mayor parte del acetonitrilo contenido y una parte del agua. Se filtra el solido que se genera y se seca al aire. A continuacion se anaden 20 ml de una solucion 4 N de acido clorhfdrico en dioxano y se agita 1 h a TA. Se separa el solido por filtracion y se purifica de nuevo mediante HPLC preparativa (columna Rp18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion de TFA al 0,1 %). Se purifica las fracciones de producto, se adiciona acido clorhfdrico 1 N y se liofiliza.
15 Rendimiento: 750 mg (12 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 7): Tr= 2,10 min; EM (ESIpos): m/z= 396 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,93 (s, 1H), 8,59-8,38 (m, 3H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 1,59 (s, 9H).
Ejemplo 22 (ejemplo comparativo)
Clorhidrato del acido 6-[5-oxo-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxflico
20
Se disuelven 50 mg (0,1 mmol) del compuesto del ejemplo 19 en 1 ml de una mezcla 1:1 de diclorometano y TFA y se agita durante 1 h a TA. Se concentra la solucion de reaccion a vacfo, se suspende el residuo en 2 ml de acido clorhfdrico 1 N y a continuacion se liofiliza.
25 Rendimiento: 42 mg (99 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 9): Tr= 0,82 min; EM (ESIpos): m/z= 273 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,99 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,51-8,41 (m, 3H), 7,91 (s, 1H).
La sfntesis de los compuestos finales indicados en la tabla 5 se lleva a cabo de forma analoga al compuesto ejemplo 22:
30
imagen90
N° de ejemplo
Estructura Reactantes; rendimiento (% d.t.) EM (ESI) [M+H]+; CLEM: Tr (procedi- miento) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
23
H xHCI 20 98% m/z= 272; 1,87 min (proc. 1) 6= 13,50 (sa, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (s, 1H)
24
J. 0 - i5 o X 21 92% m/z= 340; 1,90 min (proc. 4) 6= 8,89 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,18 (s, 1H)
Ejemplo 25
5 Trifluoroacetato de 4-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen91
Se disuelven 209 mg (1,0 mmol) del compuesto del ejemplo 42A en 7 ml de THF. Se anade 195 mg (1,0 mmol) del compuesto del ejemplo 16A asf como 38 mg (0,2 mmol) de acido p-toluenosulfonico monohidratado a TA y se hace 10 reaccionar luego durante 1 h a 150° C en un microondas en modo sencillo (CEM Explorer). A continuacion se purifica la mezcla obtenida directamente mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion de TFA al 0,1%).
Rendimiento: 71 mg (17% d.t.)
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 2,03 min; EM (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+;
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 9,38 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 3,72 (s, 8H).
Ejemplo 26
Clorhidrato de 4-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
5
10
15
20
25
imagen92
Se adicionan a 60 mg (0,1 mmol) del compuesto del ejemplo 25 0,5 ml de una solucion de 4 N de acido clorhfdrico en dioxano y se agita durante 1 h a TA. Se separa el solido por filtracion, se lava dos veces con 0,5 ml de dioxano cada vez y se seca a continuacion a vacfo.
Rendimiento: 46 mg (94% d.t.)
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,91 min; EM (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 9,46 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,73 (s, 8H).
Ejemplo 27
Clorhidrato de 2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen93
Se disuelven 309 mg (1,0 mmol) del compuesto del ejemplo 44A en 7 ml de THF. Se anade 195 mg (1,0 mmol) del compuesto del ejemplo 16A asf como 38 mg (0,2 mmol) de acido p-toluenosulfonico monohidratado a TA y se hace reaccionar luego durante 1 h a 150 °C en un microondas en modo sencillo (CEM Explorer). A continuacion se purifica la mezcla obtenida directamente mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion de TFA al 0,1%). Se reunen las fracciones de producto obtenidas y se separa el disolvente. Se adiciona al residuo una solucion de 4 N de acido clorhfdrico en dioxano. Se agita durante 1 h a TA, se separa el solido por filtracion y se seca a alto vacfo.
Rendimiento: 77 mg (19% d.t.)
CL-EM (procedimiento 7): Tr = 1,31 min; EM (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,53 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,67 (s, 8H). Ejemplo 28
Trifluoroacetato de 1-[2-(6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il]-1H-imidazol-4-carbonitrilo
imagen94
Se disponen 976 mg (pureza de 72%, 3,0 mmol) del compuesto del ejemplo 45A en 20 ml de THF. Se anade 586 mg (3,0 mmol) del compuesto del ejemplo 16A y 114 mg (0,6 mmol) de acido p-toluenosulfonico monohidratado y se hace reaccionar luego durante 1 h en un microondas en modo sencillo (CEM Explorer) a 150° C. Se purifica por 5 cromatograffa la mezcla de reaccion en primer lugar en gel de sflice (cromatograffa Biotage; eluyente: diclorometano/metanol 10: 1 con adicion de algo de solucion de amoniaco acuosa). El producto asf obtenido se purifica luego adicionalmente mediante HPLC preparativa dos veces (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion de TFA al 0,1%). Se reunen las fracciones de producto de la cromatograffa de HPLC, se adiciona el mismo volumen de agua y se liofiliza.
10 Rendimiento: 11 mg (1% d.t.)
CL-EM (procedimiento 4): Tr = 1,54 min; EM (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,53 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,70-3,64 (m, 8H).
Ejemplo 29
15 Clorhidrato de ester terc-butflico del acido 6-[4-(4-ciano-1H-imidazol-1-il)-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1- il]piridin-3-carboxflico
imagen95
Se disponen 500 mg (pureza de 72%, 1,5 mmol) del compuesto del ejemplo 45A en 11 ml de THF. Se anade 322 mg 20 (1,5 mmol) del compuesto del ejemplo 22A y 58 mg (0,3 mmol) de acido p-toluenosulfonico monohidratado y se hace
reaccionar durante 3 h a 150° C en un microondas en modo sencillo (CEM Explorer). Se purifica despues la mezcla directamente mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion de TFA al 0,1%). Se reunen las fracciones de producto, se concentra, se adiciona una solucion 1 N de acido clorhfdrico en dioxano y se deja agitar durante 1 h a TA. Se filtra el precipitado, se lava dos veces con 0,5 ml de dioxano cada 25 vez y se seca a alto vacfo.
Rendimiento: 144 mg (24% d.t.)
CL-EM (procedimiento 8): Tr = 2,10 min; EM (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,94 (s, 1H), 8,54-8,42 (m, 4H), 8,20 (s, 1H), 1,58 (s, 9H)
Los compuestos indicados en la Tabla 6 se preparan a partir de los correspondientes reactantes analogamente a los 30 ejemplos dados. En lugar de acido canfo-10-sulfonico, puede usarse tambien acido tolueno-4-sulfonico monohidratado.
imagen96
Estructura
N° de
ejem-
plo
Reactante; sfntesis analoga al [ejemplo]; rendimiento (% d.t.)
42A,
25A [7] 64 %
EM (ESI) [M+H]+; CL
EM/ HPLC: Tr (procedi- miento)
m/z= 296: 0,92 min (proc. 4)
RMN de 1H (DMSO-d6)
(400
MHz): 6=
9,55
(s, 1H),
8,82
(d, 1H),
8,70
(d, 2H),
8,10
(d, 1H),
7,88
(d, 1H),
7,77 (dd, 1H)
5
imagen97
Se disponen 262 mg (1,3 mmol) del compuesto del ejemplo 42A y 172 mg (1,3 mmol) del compuesto del ejemplo 26A en 5 ml de etanol. Se anade 48 mg (0,3 mmol) de acido p-toluenosulfonico monohidratado y se agita durante 24 h a reflujo. Se enfrfa luego a TA, cristalizando el producto. Se filtra y se lava una vez con etanol y otra vez con eter 10 de petroleo. A continuacion se seca a alto vacfo.
Rendimiento: 65 mg (20% d.t.)
CL-EM (procedimiento 8): Tr = 0,92 min; EM (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,23 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
15 Ejemplo 32
Clorhidrato de 2-(4,5-dimetilpiridin-2-il)-4-(1H-imidazol-1-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen98
Se adicionan a 200 mg (0,5 mmol) del compuesto del ejemplo 31 5 ml de una solucion de 4 N de acido clorhfdrico en 20 dioxano y se agita durante 1 h a TA. A continuacion se separa por filtracion, se lava una vez con dioxano y otra vez con terc-butilmetileter y se seca a alto vacfo.
Rendimiento: 117 mg (74% d.t.)
CL-EM (procedimiento 10): Tr = 0,28 min; EM (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+;
5
10
15
20
25
30
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 = 9,50 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 33
2-[5-(2,2-Dimetilpropoxi)piridin-2-il]-4-(1H-imidazol-1-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen99
Se disponen 233 mg (1,0 mmol, pureza 90%) del compuesto del ejemplo 42A en 4 ml de etanol. Se anade 260 mg (1,0 mmol, pureza 75%) del compuesto del ejemplo 12A y 38 mg (0,2 mmol) de acido p-toluenosulfonico monohidratado y se agita durante 16 h a reflujo. Se deja enfriar luego a TA, se separa el solido precipitado por filtracion, se lava con un poco de etanol y se seca el solido a alto vacfo. Se obtiene una cantidad adicional del compuesto final, purificando la mezcla mare de la filtracion mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion de TFA al 0,1%).
Rendimiento: 264 mg (78% d.t.)
CL-EM (procedimiento 10): Tr = 0,88 min; EM (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,22-8,08 (m, 4H), 7,67-7,62 (dd, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 34
Clorhidrato de 2-[5-(2,2-dimetilpropoxi)piridin-2-il]-4-(1H-imidazol-1-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen100
Se adicionan a 200 mg (0,638 mmol) del compuesto del ejemplo 33 5 ml de una solucion de 4 N de acido clorhfdrico en dioxano y se agita durante 30 min a TA. A continuacion se separa por filtracion, se lava una vez con dioxano y dos veces con terc-butilmetileter y a continuacion se seca a alto vacfo.
Rendimiento: 129 mg (64% d.t.)
CL-EM (procedimiento 10): Tr = 0,87 min; EM (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 9,52 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,18-8,15 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71-7,68 (dd, 1H), 3,79 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 35
Trifluoroacetato de 2-(4,5-dimetilpiridin-2-il)-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen101
Se disponen 347 mg (1,3 mmol) del compuesto del ejemplo 44A y 171 mg (1,3 mmol) del compuesto del ejemplo 26A en 5 ml de etanol. Se anade 48 mg (0,3 mmol) de acido p-toluenosulfonico monohidratado y se agita durante 16 h a reflujo. Se purifica la solucion de reaccion directamente mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion de TFA al 0,1%). Las fracciones de producto se reunen y se concentran 5 parcialmente. Se separa el solido por filtracion, se lava con agua y se seca a alto vacfo.
Rendimiento: 84 mg (15% d.t.)
CL-EM (procedimiento 8): Tr = 1,88 min; EM (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
10 Ejemplo 36
Clorhidrato de 2-(4,5-dimetilpiridin-2-il)-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen102
Se adicionan a 80 mg (0,2 mmol) del compuesto del ejemplo 35 2,5 ml de una solucion de 4 N de acido clorhfdrico 15 en dioxano y se agita durante 1 h a TA. Se separa el solido por filtracion, se lava una vez con dioxano y otra vez con terc-butilmetileter y a continuacion se seca a alto vacfo.
Rendimiento: 65 mg (99% d.t.)
CL-EM (procedimiento 10): Tr = 1,03 min; EM (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 20 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 37
Clorhidrato de 2-[5-(2,2-Dimetilpropoxi)piridin-2-il]-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen103
25 Se disponen 308 mg (1,0 mmol, pureza 90%) del compuesto del ejemplo 44A en 4 ml de etanol. Se anade 260 mg
(1,0 mmol, pureza 75%) del compuesto del ejemplo 12A y 38 mg (0,2 mmol) de acido p-toluenosulfonico
monohidratado y se agita durante 16 h a reflujo. Se concentra luego y se purifica el residuo por HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion de TFA al 0,1%). Se reunen las fracciones que contienen producto y se separa el disolvente. Se adiciona al residuo 5 ml de una solucion de 4 N de acido clorhfdrico 30 en dioxano y se agita durante 30 min. Se separa el solido por filtracion y se seca a alto vacfo.
Rendimiento: 140 mg (34% d.t.)
CL-EM (procedimiento 10): Tr = 1,38 min; EM (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,29 (s, 1H), 8,21-8,12 (m, 4H), 7,71-7,68 (dd, 1H), 3,76 (s, 2H), 1,02 (s, 9H). Ejemplo 38
35 Trifluoroacetato de 2-[6-(3-hidroxiazetidin-1-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-imidazol-1-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
5
10
15
20
25
imagen104
Se suspenden 400 mg (1,3 mmol) del compuesto del ejemplo 53A, 518 mg (4,0 mmol) de W,W-diisopropilamina y 293 mg (2,6 mmol) de clorhidrato de azetidin-3-ol en 8 ml de etanol. Se hace reaccionar durante 30 min a 120° C en un microondas en modo sencillo (CEM Explorer). Tras filtracion se purifica la solucion de reaccion mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion de TFA al 0,1%). Se concentran las fracciones que contienen producto, se agita el residuo en una mezcla de 5 ml de ferc-butilmetileter y 10 ml de metanol y luego se succiona. Despues se purifica de nuevo mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion de TFA al 0,1%). Se reunen las fracciones que contienen producto, se concentrar y se seca el residuo a alto vacfo.
Rendimiento: 115 mg (21% d.t.)
CL-EM (procedimiento 8): Tr = 0,80 min; EM (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 9,38 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,80 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,70-4,61 (m, 1H), 4,47-4,38 (m, 2H), 3,98-3,90 (m, 2H).
Ejemplo 39
Clorhidrato de 2-[6-(3-hidroxiazetidin-1-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-imidazol-1-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen105
Se agitan 100 mg (0,2 mmol) del compuesto del ejemplo 38 con 3 ml de una solucion de 4 N de acido clorhfdrico en dioxano. Se separa el solido por filtracion, se lava dos veces con terc-butilmetileter y se seca a alto vacfo.
Rendimiento: 78 mg (96% d.t.)
CL-EM (procedimiento 8): Tr = 0,80 min; EM (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 9,42 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,69-4,60 (m, 1H), 4,47-4,37 (m, 2H), 3,99-3,90 (m, 2H).
Ejemplo 40
2-[6-(2,5-Dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-imidazol-1-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
imagen106
Se disuelven 2,9 g (9,6 mmol) del compuesto del ejemplo 53A en 40 ml de DMF y se proporciona como solucion madre.
5 Se disponen 19 mg (0,1 mmol) de 2,5-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol en 200 pl de DMF y se anaden consecutivamente 400 pl (0,1 mmol) de la solucion madre del compuesto del ejemplo 53A y 35 mg (0,3 mmol) de carbonato de potasio. Se agita la mezcla de reaccion durante 16 h a 100 °C. Para el procesamiento, se filtra la suspension y se somete a cromatograffa el filtrado mediante CL-EM preparativa (procedimiento 16). Se concentran las fracciones de producto a vacfo y se seca el residuo.
10 Rendimiento: 5 mg (16 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 16): Tr= 1,42 min; EM (ESIpos): m/z= 324 [M+H]+.
Analogamente a las instrucciones de trabajo del ejemplo 40, se preparan los compuestos indicados en la Tabla 7 a partir de 0,1 mmol del compuesto del ejemplo 53A y 0,1 mmol de la correspondiente amina secundaria:
Tabla 7
15
N° de ejemplo
Estructura Rendimiento (% d.t.) EM (ESI) [M+H]+; CL-EM; Tr (proc. 16)
41
o n—y H 16 % m/z= 351; 1,28 min
42
O-0"* ‘N N—" H 10 % m/z= 312; 1,34 min
43
O O-^r-O N—" H 13 % m/z= 295; 1,27 min
44
0 WrO N—J H 17 % m/z= 314; 1,21 min
45
pH3 cr N—J H 33 % m/z= 340; 1,51 min
46
o .. Wr° N—" H 91% m/z= 355; 1,05 min
47
cr~ N—^ H 89 % m/z= 370; 1,46 min
48
b Nb \ 11 /^l N—“ H 73 % m/z= 326; 1,46 min
49
h3c-yCH3 o O X /==l\ ww N—" H 97 % m/z= 355; 1,04 min
50
C> N—" H 36 % m/z= 298; 1,27 min
51
h3Q a N—" H 58 % m/z= 341; 1,01 min
52
h^°"0 h/rO N—” H 60 % m/z= 342; 1,30 min
53
a-' IXS-O N—" H 86 % m/z= 326; 1,46 min
55
HjjCv, ,CH* 6 t^rO N—" H 60 % m/z= 355; 1,04 min
56
O = ^•N \ N—J H 64 % m/z= 341; 1,00 min
57
0 N—J H 67 % m/z= 310; 1,35 min
58
</*■ 6 O-tV-o N—J H 66 % m/z= 342; 1,30 min
Se usa la sustancia de ensayo preferentemente, pero no exclusivamente, a concentraciones entre 1 nM y 100 pM. Mediante un triple lavado de la placa con tampon de lavado, se detiene la reaccion.
5
Para la determinacion cuantitativa de la prolilhidroxilacion, se anade una protefna de fusion, que contiene tanto tioredoxina de E. coli como el complejo VBC, en 80 pl de tampon de union (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 120 mM). Despues de 15 minutos, se anaden 10 pl de una solucion de anticuerpo policlonal anti-tioredoxina de conejo en tampon de union. Despues de otros 30 minutos, se anaden 10 pl de una solucion de inmunoglobulina anti-conejo 10 acoplada con peroxidasa de rabano picante en tampon de union. Despues de 30 minutos de incubacion a temperatura ambiente, se lava tres veces con tampon de lavado para eliminar el complejo VBC y anticuerpo no unidos. Para determinar la cantidad de complejo VBC unida, se incuba durante 15 minutos con TMB. Se termina la reaccion de coloracion mediante la adicion de 100 pl de acido sulfurico 1 M. Mediante la medida de la densidad optica a 450 nm, se determina la cantidad de complejo VBC unido. Es proporcional a la cantidad de prolina 15 hidroxilada en el sustrato peptfdico.
Para la deteccion de la prolilhidroxilacion, puede usarse como alternativa un complejo VBC acoplado con europio (companfa Perkin Elmer). En este caso, se determina la cantidad de complejo VBC unido mediante la fluorescencia liberada con el tiempo. Ademas, es posible el uso de complejo VBC marcado con [35S]-metionina. Para ello, puede prepararse complejo VBC marcado mediante transcripcion-traduccion in vitro en lisado de reticulocitos.
20 Los ejemplos de realizacion inhiben la actividad HIF-prolilhidroxilasa en este ensayo con un valor de CI50 ^ 30 pM. En la siguiente Tabla 1, se reproducen valores de CI50 representativos de los ejemplos de realizacion.
Tabla 1
N° de ejemplo
CI50 [pM]
1
0,5
3
0,75
16
2
18
1,4
19
0,05
N° de ejemplo
CI50 [pM]
32
2,8
39
1,7
52
0,69
1 .b) Ensayo in vitro celular funcional:
Se realiza la cuantificacion de la actividad de los compuestos segun la invencion con la ayuda de una linea celular recombinante. Las celulas derivan originalmente de una linea celular de carcinoma pulmonar humano (A549; ATCC: 5 American Type Culture Collection, Manassas, VA 2018, EE.UU.). La linea celular de ensayo se transfecta establemente con un vector que contiene el gen informador de luciferasa de Photinus pyralis (citada en adelante como luciferasa) bajo el control de un promotor mfnimo artifical. El promotor mfnimo esta compuesto por dos elementos responsables de la hipoxia cadena arriba de una caja TATA [Oehme F., Ellinghaus P., Kolkhof P., Smith T.J., Ramakrishnan S., Hutter J., Schramm M., Flamme I., Biochem. Biophys. Res. Commun. 296(2), 343-349 10 (2002)]. Bajo la influencia de la hipoxia (por ejemplo, cultivando en presencia de 1 % de oxfgeno durante 24 horas),
0 bajo la influencia de inhibidores de dioxigenasa no selectivos (por ejemplo, desferroxamina a una concentracion de 100 pM, cloruro de cobalto a una concentracion de 100 pM o eter dietflico de /V-oxalilglicina a una concentracion de
1 mM), la linea celular de ensayo produce luciferasa, que con la ayuda
N° de ejemplo
CI50 [pM]
45
0,78
50
1,4
55
2
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1,4
61
1,1
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0,05
72
0,49
83
1,9
85
0,19
91
2,8
101
1,7
103
0,35
113
0,74
129
0,36
166
0,69
15 1.b) Ensayo in vitro celular funcional:
Se realiza la cuantificacion de la actividad de los compuestos segun la invencion con la ayuda de una linea celular recombinante. Las celulas derivan originalmente de una linea celular de carcinoma pulmonar humano (A549; ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 2018, EE.UU.). La linea celular de ensayo se transfecta establemente con un vector que contiene el gen informador de luciferasa de Photinus pyralis (citada en adelante 20 como luciferasa) bajo el control de un promotor mfnimo artifical. El promotor mfnimo esta compuesto por dos elementos responsables de la hipoxia cadena arriba de una caja TATA [Oehme F., Ellinghaus P., Kolkhof P., Smith T.J., Ramakrishnan S., Hutter J., Schramm M., Flamme I., Biochem. Biophys. Res. Commun. 296(2), 343-349 (2002)]. Bajo la influencia de la hipoxia (por ejemplo, cultivando en presencia de 1 % de oxfgeno durante 24 horas), o bajo la influencia de inhibidores de dioxigenasa no selectivos (por ejemplo, desferroxamina a una concentracion de
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15
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45
50
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100 |jM, cloruro de cobalto a una concentracion de 100 jM o eter dietflico de W-oxalilglicina a una concentracion de 1 mM), la lfnea celular de ensayo produce luciferasa, que puede detectarse y cuantificarse con la ayuda de reactivos de bioluminiscencia adecuados (por ejemplo, sistema de ensayo de luciferasa Steady-Glo®, Promega Corporation, Madison, WI 53711, EE.UU.) y un luminometro adecuado.
Desarrollo del ensayo: Se siembran las celulas el dfa antes del ensayo en una cantidad medida exactamente de medio de cultivo (DMEM, FCS al 10 %, glutamina 2 mM) en placas de microvaloracion de 384 o 1536 pocillos y se mantienen en un incubador celular (96 % de humedad ambietnal, 5 % v/v de CO2, 37 °C). El dfa del ensayo, se anaden al medio de cultivo las sustancias de ensayo a concentraciones graduadas. No se anade sustancia de ensayo a las preparaciones que sirven como control negativo de las celulas. Se anade como control positivo para la determinacion de la sensibilidad de las celulas por los inhibidores, por ejemplo, desferroxamina a una concentracion final de 100 jM. Se mide la senal luminosa resultante en el luminometro 6 a 24 horas despues de la transferencia de las sustancias de ensayo a los pocillos de las placas de microvaloracion. Mediante los valores de medida, se establece una relacion de respuesta a la dosis, que sirve como base para el establecimiento de la concentracion activa semimaxima (designada como valor de CE50).
1. c) Ensayo in vitro celular funcional de la alteracion de la expresion genica:
Para analizar la alteracion de la expresion de ARNm especfficos en lfneas celulares humanas despues del tratamiento con sustancias de ensayo, se cultivan las siguientes lfneas celulares en placas de 6 o 24 pocillos: celulas de hepatoma humanas (HUH, JCRB CellBank, Japon), fibroblastos renales embrionarios humanos (HEK/293, ATCC, Manassas, VA 20108, EE.UU.), celulas de carcinoma de cuello del utero humanas (HeLa, ATCC, Manassas, VA 20108, EE.UU.), celulas endoteliales venosas del cordon umbilical (HUVEC, Cambrex, East Rutherford, Nueva Jersey 07073, EE.UU.). 24 horas despues de la adicion de las sustancias de ensayo, se lavan las celulas con solucion salina tamponada con fosfato y se obtiene de ellas el ARN total usando un procedimiento adecuado (por ejemplo, reactivo Trizol®, Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe, Alemania).
Para un experimento analftico tfpico, se digiere 1 jg del ARN total asf obtenido con ADNasa I y se traduce usando una reaccion de transcriptasa inversa adecuada (sistema de transcripcion inversa ImProm-II, Promega Corporation, Madison, WI 53711, EE.UU.) a un ADN complementario (ADNc). Se usa un 2,5 % de la preparacion de ADNc asf obtenida respectivamente para la reaccion en cadena de la polimerasa. Se analiza el nivel de expresion de ARNm del gen a analizar mediante la reaccion en cadena de la polimerasa cuantitativa a tiempo real [PCR TaqMan; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6(10), 986-994 (1996)] usando un instrumento de deteccion de secuencia ABI Prism 7700 (companfa Applied Biosystems Inc.). Se generan las combinaciones de cebador-sonda empleadas a este respecto mediante el software Primer Express 1.5 (companfa Applied Biosystems, Inc.). En particular, se analizan los ARNm de eritropoyetina, carboanhidrasa IX, lactatodeshidrogenasa A y factor de crecimiento de celulas endoteliales vasculares.
Las sustancias segun la presente invencion conducen a un aumento significativo dependiente de la dosis del ARNm de los genes inductores de hipoxia en celulas de origen humano.
2. Ensayos in vivo para la deteccion del efecto en el sistema cardiovascular 2.a) Ensayo in vivo de la alteracion de la expresion genica:
Se administran a ratones o ratas los compuestos de ensayo disueltos en disolventes adecuados por via oral mediante administracion de sondas esofagicas, por via intraperitoneal o intravenosa. Son dosificaciones tfpicas 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 y 300 mg de sustancia por kg de peso corporal y administracion. Los animales de control reciben solo disolvente. 4, 8 o 24 horas despues de la toma de la sustancia de ensayo, se sacrifican los animales con una sobredosis de isoflurano y posterior dislocacion cervical y se extraen los organos que se van a analizar. Se congelan rapidamente partes de los organos en nitrogeno lfquido. Se obtiene de las partes de los organos el ARN total como se describe en B.1.a) y se traduce este en un ADNc. Se analiza el nivel de expresion del ARNm del gen que se va a analizar mediante la reaccion en cadena de la polimerasa cuantitativa a tiempo real [PCR-TaqMan; Heid C.A.; Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6(10), 986-994 (1996)] usando un instrumento de deteccion de secuencia ABI Prism 7700 (companfa Applied Biosystems, Inc.).
Las sustancias segun la presente invencion conducen en comparacion con los controles de placebo despues de administracion por via oral o parenteral a un aumento significativo dependiente de la dosis del ARNm de eritropoyetina en los rinones.
2.b) Determinacion del nivel de eritropoyetina en suero:
Se administran a ratones o ratas la sustancia de ensayo en un disolvente adecuado por via intraperitoneal u oral una vez o dos veces al dfa. Son dosificaciones tfpicas 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 y 300 mg de sustancia por kg de peso corporal y administracion. Los animales de control de placebo reciben solo disolvente. Antes de la administracion y cuatro horas despues de la ultima toma de sustancia, se extraen 50 jl de sangre del plexo venoso retroorbital o de la vena de la cola de los animales con anestesia corta. Se hace la sangre no coagulable mediante la adicion de litio-heparina. Mediante centrifugacion, se obtiene el plasma sangufneo. Se determina en el plasma el
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10
15
20
25
30
35
40
45
50
contenido de eritropoyetina con la ayuda de una ELISA de eritropoyetina (inmunoenasyo de epo de raton Quantikine®, R&D Systems, Inc., Minneapolis, EE.UU.) correspondientemente al manual del fabricante. Se calculan los valores de medida mediante una medida de referencia elevada para eritropoyetina de raton en pg/ml.
Las sustancias segun la presente invencion conducen despues de administracion por via oral y parenteral a un aumento significativo dependiente de la dosis de la eritropoyetina plasmatica frente al valor de partida y los controles de placebo.
2. c) Determinacion de la composicion celular de la sangre periferica:
Se administra a ratones o ratas la sustancia de ensayo en un disolvente adecuado por via intraperitoneal u oral una o dos veces al dfa durante varios dfas. Son dosificaciones tfpicas, por ejemplo, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 y 300 mg de sustancia por kg de peso corporal y administracion. Los animales de control reciben solo disolvente. Al final del ensayo, se extrae sangre de los animales del plexo venoso del rabillo del ojo o de la vena de la cola con anestesia corta, y se hace no coagulable mediante la adicion de citrato de sodio. Se determinan con un dispositivo de medida electronico adecuado en las muestras de sangre las concentraciones de eritrocitos, leucocitos y trombocitos. Se determina la concentracion de reticulocitos mediante frotis de sangre que se colorean con una solucion de coloracion adecuada para ello (companfa KABE Labortechnik, Numbrecht) mediante muestreo microscopico de 1000 eritrocitos. Para la determinacion del hematocrito, se extrae sangre del plexo venoso retroorbital mediante un capilar de hematocrito y se lee el valor de hematocrito despues de centrifugar el capilar en una centrffuga adecuada para ello.
Las sustancias segun la presente invencion conducen despues de administracion por via oral y parenteral a un aumento significativo dependiente de la dosis del hematocrito, del recuento de eritrocitos y de reticulocitos frente al valor de partida y los controles de placebo.
3. Determinacion de la solubilidad
Preparacion de la solucion de partida (solucion original):
Se pesan exactamente al menos 1,5 mg de la sustancia de ensayo en un vial en V con rosca Wide Mouth de 10 mm (companfa Glastechnik Grafenroda GmbH, n° de art. 8004-WM-H/V15p) con tapon a rosca y septum convenientes, se anade DMSO hasta una concentracion de 50 mg/ml y se agita durante 30 minutos mediante un vortex.
Preparacion de las soluciones de calibracion:
Se realizan los pasos de pipeteado necesarios en placas de 96 pocillos profundos (DWP) de 1,2 ml mediante un robot de manejo de lfquidos. Se usa como disolvente una mezcla de acetonitrilo/agua 8:2.
Preparacion de la solucidn de partida para las soluciones de calibrado (solucion madre): Se mezclan 10 pl de la solucion original con 833 pl de la mezcla de disolventes (concentracion= 600 pg/ml) y se homogeneiza. Se preparan de cada sustancia de ensayo diluciones 1:100 en DWP separadas y se homogeneizan de nuevo.
Solucion de calibracion 5 (600 ng/ml): Se mezclan 30 pl de solucion madre con 270 pl de mezcla de disolventes y se homogeneiza.
Solucion de calibracion 4 (60 ng/ml): Se mezclan 30 pl de solucion de calibracion 5 con 270 pl de mezcla de disolventes y se homogeneiza.
Solucion de calibracion 3 (12 ng/ml): Se mezclan 100 pl de solucion de calibracion 4 con 400 pl de mezcla de disolventes y se homogeneizan.
Solucion de calibracion 2 (1,2 ng/ml): Se mezclan 30 pl de solucion de calibracion 3 con 270 pl de mezcla de disolventes y se homogeneizan.
Solucion de calibracion 1 (0,6 ng/ml): Se mezclan 150 pl de solucion de calibracion 2 con 150 pl de mezcla de disolventes y se homogeneizan.
Preparacion de soluciones de muestra:
Se realizan las etapas de pipeteado necesarias en DWP de 96 pocillos de 1,2 ml mediante un robot de manejo de lfquidos. Se mezclan 10,1 pl de la solucion madre con 1000 pl de tampon PBS a pH 6,5. (Tampon PBS a pH 6,5: se pesan 61,86 g de cloruro de sodio, 39,54 g de hidrogenofosfato de sodio y 83,85 g de lejfa de sosa 1 N en un matraz graduado de 1 l, se rellena con agua y se agita durante aprox. 1 hora. Se anaden 500 ml de esta solucion en un matraz graduado de 5 l y se rellena con agua. Se ajusta a pH 6,5 con lejfa de sosa 1 N).
Realizacion:
Se realizan las etapas de pipeteado necesarias en DWP de 96 pocillos de 1,2 ml mediante un robot de manejo de
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liquidos. Se agitan las soluciones de muestra asf preparadas durante 24 horas a 1400 rpm mediante un agitador de temperature controlable a 20 °C. Se toman de estas soluciones respectivamente 180 pl y se transfieren a tubos de centrffuga Beckman Polyallomer. Se centrifugan estas soluciones durante 1 hora a aprox. 223.000 x g. Se toman de cada solucion de muestra 100 pl del sobrenadante y se diluyen 1:10 y 1:1000 con tampon PBS 6,5.
Analitica:
Se analizan las muestras mediante HPLC/EM-EM. Se cuantifica mediante una curva de calibracion de cinco puntos el compuesto de enasyo. Se expresa la solubilidad en mg/l. Secuencia de analisis: 1) blanco (mezcla de disolventes); 2) solucion de calibracion 0,6 ng/ml; 3) solucion de calibracion 1,2 ng/ml; 4) solucion de calibracion 12 ng/ml; 5) solucion de calibracion 60 ng/ml; 6) solucion de calibracion 600 ng/ml; 7) blanco (mezcla de disolventes); 8) solucion de muestra 1:1000; 9) solucion de muestra 1:10.
Procedimiento HPLC/EM-EM
HPLC: Agilent 1100, bomba cuaternaria (G1311A), automuestreador CTC HTS PAL, desgasificador (G1322A) y termostato de columna (G1316A); columna: Oasis HLB de 20 mm x 2,1 mm, 25 pm; temperatura: 40 °C; eluyente A: agua + 0,5 ml de acido formico/l; eluyente B: acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico/l; caudal: 2,5 ml/min; tiempo de detencion; 1,5 min; gradiente: 0 min a 95 % de A, 5 % de B; pendiente: 0-0,5 min a 5 % de A, 95 % de B; 0,5-0,84 min a 5 % de A, 95 % de B; pendiente: 0,84-0,85 min a 95 % de A, 5 % de B; 0,85-1,5 min a 95 % de A, 5 % de B.
EM/EM: EM/EM Waters Quattro Micro Tandem; Z-Spray API-Interface; divisor de entrada HPLC-EM 1:20; medida en modo ESI.
C. Ejemplos de realizacion para composiciones farmaceuticas
Los compuestos segun la invencion pueden transformarse del siguiente modo en preparados farmaceuticos: Comprimidos:
Composicion:
100 mg del compuesto segun la invencion, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidon de mafz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (companfa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso de comprimido 212 mg, diametro 8 mm, radio de curvatura: 12 mm.
Preparacion:
Se granula la mezcla de compuesto segun la invencion, lactosa y almidon con una solucion de PVP al 5 % (v/v) en agua. Despues de secar, se mezcla el granulado con estearato de magnesio durante 5 minutos. Se comprime esta mezcla con una prensa de comprimidos habitual (vease anteriormente el formato de los comprimidos). Como valor de referencia para la compresion, se usa una fuerza de compresion de 15 kN.
Suspension administrable por via oral:
Composicion:
1000 mg del compuesto segun la invencion, 1000 mg de etanol (al 96 %), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la companfa FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
Una dosis individual de 100 mg del compuesto segun la invencion corresponde a 10 ml de suspension oral. Preparacion:
Se suspende el Rhodigel en etanol y se anade el compuesto segun la invencion a la suspension. Se realiza la adicion del agua con agitacion. Se agita hasta la terminacion del hinchamiento del Rhodigel aprox. en 6 h.
Solucion administrable por via oral:
Composicion:
500 mg de compuesto segun la invencion, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una dosis individual de 100 mg del compuesto segun la invencion corresponde a 20 g de solucion oral.
Preparacion:
Se suspende el compuesto segun la invencion en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitacion. Se continua el proceso de agitacion hasta la disolucion completa del compuesto segun la invencion.
Solucion i.v.:
Se disuelve el compuesto segun la invencion a una concentracion inferior a la solubilidad de saturacion en un disolvente fisiologicamente compatible (por ejemplo, solucion salina isotonica, solucion de glucosa al 5 % y/o solucion de PEG 400 al 30 %). Se esteriliza por filtracion la solucion y se rellena en recipientes de inyeccion esteriles 5 y exentos de pirogenos.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    1. Compuesto de formula (I)
    imagen1
    en la que
    R1 representa un grupo heteroarilo de formula
    imagen2
    *
    en las que
    * significa los puntos de union con el anillo de dihidropirazolona,
    y
    R4 significa hidrogeno, fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo o alcoxi (C1-C4)-carbonilo,
    R2
    representa un grupo heteroarilo de formula
    imagen3
    en la que
    # significa los puntos de union con el anillo de dihidropirazolona,
    y
    R6, R6A y R6B son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrogeno o un sustituyente seleccionado del grupo de fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, amino, mono-alquil (C1-C4)-amino, dialquil (C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde por su parte alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) o amino,
    y
    heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte puede estar sustituido una o dos veces, iguales o distintas, con fluor, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil (C1-C4)-amino, di-alquil (C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4)-carbonilo,
    y
    5 R3 representa hidrogeno,
    asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  2. 2. 2-[5-(Hidroximetil)piridin-2-il]-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona segun la reivindicacion 1 con la siguiente formula
    10
    imagen4
    asf como sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
  3. 3. 2-[5-(Hidroximetil)piridin-2-il]-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1 -il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona segun la 15 reivindicacion 1 con la siguiente formula
    imagen5
  4. 4. Clorhidrato de 2-[5-(hidroximetil)piridin-2-il]-4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona segun la reivindicacion 1 con la siguiente formula
    20
    imagen6
  5. 5. Procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I), como se define en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de formula (II)
    imagen7
    en la que R1 y R3 presentan los significados dados en las reivindicaciones 1 a 4 y
    5
    10
    15
    20
    25
    en un disolvente inerte, dado el caso en presencia de un acido, con un compuesto de formula (III)
    imagen8
    en la que R2 presenta el significado dado en las reivindicaciones 1 a 4,
    para dar compuestos de formula (IV)
    imagen9
    en la que Z1, R1, R2 y R3 presentan los significados anteriormente dados,
    que ya en estas condiciones de reaccion o en una etapa de reaccion posterior se ciclan bajo la influencia de una base para dar los compuestos de formula (I),
    y los compuestos de formula (I) se transforman dado el caso con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
  6. 6. Procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 significa hidrogeno, caracterizado porque se condensa en primer lugar un compuesto de formula (V)
    imagen10
    en la que R1 presenta el significado dado en las reivindicaciones 1 a 4 y
    con un compuesto de formula (VI) 5
    imagen11
    en la que
    10 Z2 representa metilo o etilo, para dar compuestos de formula (VII)
    imagen12
    en la que Z1 y R1 presentan los significados anteriormente dados,
    15
    y a continuacion se hace reaccionar en presencia de un acido con un compuesto de formula (III)
    imagen13
    20 en la que R2 presenta el significado dado en las reivindicaciones 1 a 4,
    para dar compuestos de formula (IV-A)
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen14
    en la que Z1, R1 y R2 presentan los significados anteriormente dados,
    que ya en estas condiciones de reaccion o en una etapa de reaccion posterior se ciclan bajo la influencia de una base para dar los compuestos de formula (I) en la que R3 representa hidrogeno.
  7. 7. Compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades.
  8. 8. Uso de un compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades cardiocirculatorias, insuficiencia cardiaca, anemia, enfermedades renales cronicas e insuficiencia renal.
  9. 9. Medicamento que contiene un compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinacion con un coadyuvante inerte, no toxico y farmaceuticamente adecuado.
  10. 10. Medicamento que contiene un compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinacion con uno o varios de otros principios activos seleccionados del grupo compuesto por inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de la angiotensina II, bloqueantes del receptor beta, antagonistas del calcio, inhibidores de PDE, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, diureticos, aspirina, suplementos de hierro, suplementos de vitamina B12 y acido folico, estatinas, derivados de digital (digoxina), agentes quimioterapeuticos de tumores y antibioticos.
  11. 11. Medicamento segun las reivindicaciones 9 o 10 para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades cardiocirculatorias, insuficiencia cardiaca, anemia, enfermedades renales cronicas e insuficiencia renal.
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