BRPI0717856A2 - Usos de testosterona e um agonista 5-ht1a, e de testosterona, um inibidor de pde5 e um agonista ht1a, composição farmacêutica, e, kit de partes - Google Patents
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Description
"USOS DE TESTOSTERONA E UM AGONISTA 5-HT1A, E DE TESTOSTERONA, UM INIBIDOR DE PDE5 E UM AGONISTA HTIA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, KIT DE PARTES"
A invenção refere-se ao campo de disfunção sexual masculina e/ou feminina. A invenção especialmente se refere ao uso de testosterona e um agonista 5-HTIA, opcionalmente em combinação com um inibidor de PDE5.
Disfunção Sexual Masculina (MSD) refere-se aos vários distúrbios ou enfraquecimentos de função sexual masculina, incluindo desejo sexual inibido (ISD), disfunção erétil (ED) ou impotência e ejaculação prematura (PE, também conhecida como ejaculação rápida, ejaculação precoce, ou ejaculatio praecox) e anorgasmia. ED é tratada usando inibidores de PDE5 tais como sildenafil, vardenafil e tadalafil. Tratamento bem sucedido corrente para PE inclui cremes anestésicos (como lidocaína, prilocaína e combinações) que reduzem a sensação sobre o pênis e antidepressivos SSRI tais como paroxetina, fluoxetina e sertralina. Correntemente não há medicação bem sucedida conhecida para ISD.
Disfiinção Sexual Feminina (FSD) refere-se aos vários distúrbios ou enfraquecimentos de função sexual, incluindo uma falta de interesse em atividade sexual, falha repetida para alcançar ou manter excitamento sexual, incapacidade de alcançar um orgasmo após excitação suficiente. Um estudo recente estimou que 43% das mulheres sofrem de disfunção sexual nos USA[1]. Desejo sexual baixo (prevalência de 22%) e problemas de excitação sexual (prevalência de 14%) pertencem às categorias mais comuns de disfunção sexual em mulheres. Estas categorias são convenientes na obtenção de definições de trabalho e de um léxico aceito para pesquisadores e terapeutas. Contudo, pode ser incorreto assumir que estes distúrbios são totalmente independentes uns dos outros. Ambos estudos de casos e estudos epidemiológicos demonstram que estes distúrbios podem se sobrepor e podem ser interdependentes. Em alguns casos, pode ser possível identificar o distúrbio primário que leva a outros, mas em muitos casos, isto pode ser impossível.
Para o tratamento de distúrbio (ou disfunção) sexual masculino e/ou feminino numerosos tratamentos diferentes, com graus de sucesso maiores ou menores têm sido sugeridos e aplicados. Por exemplo, WO 2005/107810 descreve o uso de testosterona e um tipo de inibidor de 5-fosfo- diesterase (PDE5) cujos componentes precisam ser liberados dentro de uma certa ordem e período de tempo com respeito à atividade sexual. Embora este tratamento proporcione resultados promissores, há uma necessidade de tratamentos alternativos.
Em uma de suas modalidades, a invenção proporciona o uso de testosterona e um agonista 5-HT1A na preparação de um medicamento para o tratamento de disfunção sexual, sendo que dito 5-HT1A é essencialmente liberado uma hora antes de dita testosterona 3,5-5,5 horas antes da atividade sexual. Em uma modalidade preferida dita testosterona é testosterona sublingual.
Testosterona também é conhecida sob o nome químico 17-(3- hidróxi-androst-4-en-3-ona que pode ser obtida em várias maneiras: pode ser isolada e purificada da natureza ou sinteticamente produzida por qualquer maneira. Além de testosterona também pode ser usado um "análogo de testosterona". O termo "ou seu análogo" inclui qualquer metabólito ou precursor de testosterona útil, por exemplo o metabólito di-hidro-testosterona. Está claro para a pessoa experiente na arte que se um metabólito ou precursor de testosterona é usado, o instante de tempo para administração de por exemplo um agonista 5-HTIA (e opcionalmente também um inibidor de PDE5) necessita ser reconsiderado. Se, por exemplo di-hidro-testosterona é usada, o tempo de administração de um agonista 5-HT1A é aproximadamente meia hora antes (porque este é o tempo aproximado que demora para testosterona em excesso ser convertida em di-hidro-testosterona).
De acordo com a invenção o nível de testosterona livre deve ser um nível plásmico de pico de testosterona livre de cerca de pelo menos 0,010 nmol/L, que tipicamente ocorrerá entre 1 e 20 minutos após administração da testosterona. A cerca de três e meia horas e cinco e meia horas após este pico plásmico de testosterona, há um efeito de pico de testosterona, i.e. há um atraso de tempo de testosterona sobre excitação genital em mulheres sexualmente funcionais.
Testosterona é preferivelmente dada em uma formulação na qual há um pico alto de curta duração de testosterona na circulação sangüínea do sujeito ao qual ela é administrada. A invenção portanto proporciona um uso, no qual a testosterona ou um seu análogo é fornecida(o) na forma de uma formulação sublingual, tal como uma formulação sublingual compreendendo ciclodextrinas como veículo. Outro exemplo de uma rota de administração adequada é buco-mucosalmente ou intranasalmente, que também pode ser realizada com o uso de uma formulação de ciclodextrina ou outros excipientes, diluentes e assim por diante. Um exemplo típico de uma formulação é dado em hidróxi-propil-beta-ciclodextrina, mas outras beta- ciclodextrinas e outros excipientes, diluentes normais e assim por diante estão dentro da capacidade da arte para preparar uma formulação compreendendo testosterona ou um seu análogo, que libera essencialmente toda a testosterona dentro de uma rajada curta. Dita rajada tipicamente estará dentro de um intervalo de tempo curto (por exemplo dentro de 60-120 segundos, mais preferivelmente dentro de 60 segundos) sob administração, levando a picos sangüíneos de testosterona cerca de 1-20 minutos mais tarde. Em uma modalidade preferida, o fármaco é planejado para administração sublingual e ainda mais preferido dita composição compreende ciclodextrina tal como hidróxi-propil-beta-ciclodextrina. Um exemplo típico de uma amostra de testosterona preparada (para 0,5 mg de testosterona) consiste de 0,5 mg de testosterona, 5 mg de hidróxi-propil-beta-ciclodextrina (veículo), 5 mg de etanol, e 5 ml de água, mas cada uma das quantidades destas substâncias pode ser maior ou menor.
Testosterona na circulação é tipicamente ligada por SHBG (globulina ligante de hormônio esteroidal) e por albumina. É importante que o nível plásmico de pico de testosterona como definido na presente invenção esteja presente e seja calculado como testosterona livre, assim uma fração não ligada por albumina e SHBG. Assim a dose de testosterona dada deve ser suficientemente alta para saturar a albumina e SHBG (i.e. a concentração de testosterona precisa ser suficientemente alta para suplantar a ligação completa de testosterona por SHBG ou albumina), ou outro modo de evitação de ligação em albumina ou SHBG precisa ser planejado, tal como o uso de um competidor pelo sítio de ligação de testosterona em SHBG.
Em contraste com outros tratamentos de disfunção sexual baseados em testosterona, o uso (e método) aqui descrito almeja um aumento temporário no nível de testosterona no sujeito tratado. Os outros métodos almejam em sua maioria restaurar / substituir / repor o nível de testosterona para níveis normais (i.e. fisiológicos) (como verificados em um sujeito normal). Em uma modalidade preferida, testosterona é aplicada de modo que seja obtido um pico alto de curta duração de testosterona na circulação sangüínea do sujeito ao qual ela é administrada. O termo "curta duração" refere-se a uma aplicação de testosterona de tal modo que níveis séricos sangüíneos de testosterona retomem para o nível de linha base dentro de 2 horas após a administração.
Preferivelmente, o agonista 5-HT1A é seletivo para o receptor 5-HTIA sobre os outros receptores 5-HT e o α-adreno-receptor e receptor de dopamina. Exemplos não limitantes de um agonista 5-HTIA são 8-OH- DPAT, Alnespirona, AP-521, Buspar, Buspirona, Dippropyl-5-CT, DU- 125530, E6265, Ebalzotan, Eptapirona, Flesinoxan, Flibanserin, Gepirona, Ipsapirona, Lesopitron, LY293284, LY301317, MKC242, R(+)-UH-301, Repinotan, SR57746A, Sunepitron, SUN-N4057, Tandosporina, U-92016A, Urapidil, VML-670, Zalospirona ou Zaprasidona.
A aplicação de um agonista 5-HT1A é tal que, exatamente como a testosterona, há um pico presente dentro do sangue. Em uma modalidade preferida, o agonista 5-HTla é aplicado de tal modo que haja um pico dentro do sangue ao redor de 4 horas após a administração (liberação de rajada) de testosterona.
A aplicação de testosterona assim como de um agonista 5- HTlA é aguda, i.e. contra apresentação, e não crônica. Em outras palavras, a administração de testosterona e/ou um agonista 5-HT1A é apenas feita imediatamente antes da atividade sexual, comparada com uma aplicação / situação / regime de dosagem crônica que almeja restaurar os níveis para níveis fisiológicos.
Referência aqui à disfunção sexual inclui disfunção masculina
e/ou feminina. Referência à disfunção sexual masculina inclui desejo sexual inibido (ISD), disfunção erétil (ED) e ejaculação prematura (PE).
Referência à disfunção sexual feminina inclui Distúrbio de Desejo Sexual Hipoativo (HSDD), Distúrbio de Excitação Sexual Feminina (FSAD) e Distúrbio Orgásmico Feminino (FOD).
Sem estarem ligados à ela, os inventores proporcionam a seguinte explicação para o tratamento de disfunção sexual pelo fornecimento a um sujeito em necessidade da mesma de testosterona e um agonista 5- HTIA. Testosterona torna o cérebro mais receptivo às sugestões sexuais e aumenta a excitação sexual subjetiva. Para prevenir que humanos atuem sob tal excitação em situações onde isto é considerado inapropriado, o córtex pré- frontal pode inibir respostas automáticas/reflexas, também inibindo deste modo excitação sexual. Propomos que mulheres com FSD, em particular mulheres com FSAD, sofrem de ação inibitória exagerada do córtex pré- frontal, que é aliviada (inibição-de-inibição) pelo uso de um agonista 5- HT IA.
As modalidades referindo a um agonista 5-HTIA são preferivelmente usadas para tratar distúrbio sexual feminino, i.e. para melhorar a excitação sexual física e subjetiva (Distúrbio de Excitação Sexual Feminina) e é especialmente efetivo em mulheres sofrendo de Distúrbio de Excitação Sexual Feminina, pela desinibição da inibição cerebral de comportamento sexual.
Em uma modalidade preferida, a invenção proporciona o uso de testosterona e um agonista 5-HT1A na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbio sexual feminino, sendo que dito 5-HT1A é essencialmente liberado uma hora antes de dita testosterona 3,5-5,5 horas antes da atividade sexual. Em ainda outra modalidade preferida, a invenção proporciona o uso de testosterona, um inibidor de PDE5 e um agonista HTlA na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbio sexual feminino, sendo que dito 5-HT1A é essencialmente liberado uma hora antes, dito inibidor de PDE5 1-2 horas e dita testosterona 3,5-5,5 horas antes da atividade sexual. Preferivelmente dito distúrbio sexual feminino é Distúrbio de Excitação Sexual Feminina (FSAD). Em ainda outra modalidade preferida, dita disfunção sexual é
disfunção sexual masculina.
Está claro, que preferivelmente o efeito (pico) de um agonista 5-HTIA bem como o efeito (pico) de testosterona coincidem (completamente). É contudo notado que se o efeito de pico de testosterona e de um agonista 5-HT1A apenas se sobrepõem parcialmente isto ainda resulta no efeito desejado. Quando a testosterona é fornecida de tal modo que essencialmente libera toda a testosterona dentro de uma rajada curta para um sujeito (por exemplo fêmea), um agonista 5-HTIA é preferivelmente fornecido de tal modo que resulta em uma concentração plásmica de pico pelo menos 3 horas após a administração de testosterona. Ainda mais preferido, o efeito de agonista 5-HTIa está presente 3,5-5,5 horas após ingestão de testosterona. Está claro que o tempo exato da administração de agonista 5- HTl é dependente do tipo de administração usado. Se a formulação de agonista 5-HTla é liberada logo após a administração, se a formulação de agonista 5-HTla é liberada logo após a administração não é útil fornecê-la ao mesmo tempo que a testosterona é fornecida, porque dificilmente haverá qualquer sobreposição de efeito. Se demorar algum tempo antes de agonista 5-HT1 estar disponível da formulação usada, por exemplo 3,5 a 4,5 horas, pode ser administrada no mesmo tempo que testosterona é administrada.
Sem estar ligado à teoria, a parte experimental descreve aqui a hipótese corrente do inventor com respeito ao efeito de um agonista 5-HTIA no tratamento de disfunção sexual.
Em ainda outra modalidade, a invenção proporciona o uso de testosterona, um inibidor de PDE5 e um agonista 5-HT1A na preparação de um medicamento para o tratamento de disfunção sexual, sendo que dito 5- HTlA é essencialmente liberado uma hora, dito inibidor de PDE5 1-2 horas e dita testosterona 3,5-5,5 horas antes da atividade sexual. Em uma modalidade preferida dita testosterona é testosterona sublingual.
Múltiplos inibidores de PDE5 estão disponíveis. Um exemplo de um inibidor de PDE5 é vardenafil HCl que é quimicamente chamado como piperazina, l-[[3-(l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-7-propil-imidazo[5,l-
/|[l,2,4]triazin-2-il)-4-etóxi-fenil]-sulfonil]-4-etil-, monocloridrato. Em adição ao ingrediente ativo, vardenafil HCl, cada tablete contém celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, hipromelose, poli(etileno-glicol), dióxido de titânio, óxido férrico amarelo, e óxido férrico vermelho. Um outro exemplo é dado em citrato de sildenafil que é quimicamente chamado de citrato de l-[[3-(6,7-di-hidro-l- metil-7-oxo-3-propil-//pirazolo[4,3-ú0pirimidin-5-il)-4-etóxi-fenil]-sulfoni 4-metil-piperazina. Em adição ao ingrediente ativo, citrato de sildenafil, cada tablete contém os seguintes ingredientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hidróxi- propil-metil-celulose, dióxido de titânio, lactose, triacetina, e Iaca de alumínio FD & C Azul #2. Um outro exemplo é dado em tadalafil que é quimicamente chamado de pirazino[l',2':l,6]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona, 6-(l,3- benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-hexa-hidro-2-metil-, (6R,12aR)-. Em adição ao ingrediente ativo, tadalafil, cada tablete contém os seguintes ingredientes: croscarmelose sódica, hidróxi-propil-celulose, hipromelose, óxido de ferro, lactose mono-hidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, lauril-sulfato de sódio, talco, dióxido de titânio, e triacetina.
O número de inibidores de PDE5 ainda está se expandindo e outros exemplos não limitantes são: E-4021, E-8010, E-4010, AWD-12-217 (zaprinast), AWD 12-210, UK-343,664, UK-369003, UK-357903, BMS- 341400, BMS-223131, FR226807, FR-229934, EMR-6203, Sch-51866, IC485, TA-1790, DA-8159, NCX-911 ou KS-505a ou os compostos mostrados em WO 96/26940.
Está claro para a pessoa experiente na arte que os ingredientes ativos são preferivelmente administrados / liberados de tal modo que seus efeitos de pico (i.e. suas atividades) pelo menos parcialmente se sobrepõem / coincidem e preferivelmente completamente se sobrepõem. Com respeito à testosterona o efeito de pico significa o aumento máximo em atenção aos estímulos eróticos e em motivação sexual. Para um inibidor de PDE5 o efeito de pico é o aumento máximo em atividade da rota NABC (não adrenérgica não-colinérgica) do sistema nervoso autônomo e com respeito a um agonista 5-HT1A isto significa uma desinibição comportamental máxima. Este objetivo pode ser alcançado pelo uso de estratégias diferentes.
Como esboçado acima, para um efeito ótimo de testosterona, um agonista 5HTla e um inibidor de PDE5, é desejado que coincidam os efeitos de pico de cada um de ditos compostos. Contudo, até mesmo se os efeitos de pico se sobrepõem apenas parcialmente, isto ainda resulta no efeito desejado (por exemplo, tratamento de FSD). Há um atraso de tempo para o efeito de um agonista 5-HT1A de cerca de 1 hora e o efeito de um agonista 5- HTlA dura por várias horas (por exemplo, Flesinoxan alcança a concentração plásmica máxima após 1-2 horas, e doses únicas têm uma meia-vida de 5,5 horas). Inibidores de PDE5 tais como vardenafil e sildenafil tipicamente alcançam sua concentração plásmica de pico (que deve ser pelo menos 35 ng/ml para sildenafil, 2 μg/L para vardenafil e 40 μg/L para tadalafil) após cerca de 1 hora após administração e e seu efeito então também está presente. Pela liberação de um agonista 5-HT1A e um inibidor de PDE5 a aproximadamente ao mesmo tempo, seus efeitos coincidem pelo menos parcialmente. Está claro para a pessoa experiente na arte um agonista 5-HT1A e um inibidor de PDE5 podem ser formulados de tal modo que sua liberação seja retardada. Por exemplo, os ingredientes ativos são fornecidos com ou circundados por um revestimento, que é dissolvido após 2 horas. Em um tal caso, os ingredientes ativos precisam ser tomados 1,5-3,5 horas antes da atividade sexual. Outras variações são facilmente realizadas pela pessoa experiente e estão dentro do escopo da presente invenção.
Para a presente invenção as rotas de administração escolhidas são aquelas que são menos invasivas (por exemplo oral, buco-mucosal ou intranasal). Motivação para comportamento sexual não deve ser negativamente influenciada por rotas de administração invasivas.
O uso como aqui descrito pode ser alternativamente formulado
como:
(i) testosterona e um agonista 5-HT1A para uso em um método para tratar disfunção sexual; ou
(ii) testosterona, um inibidor-PDE5 e um agonista 5-HTIA para uso em um método para tratar disfunção sexual. A invenção adicionalmente proporciona uma composição farmacêutica compreendendo testosterona e um agonista 5-HT1A, sendo que dita formulação é planejada para essencialmente liberar dito 5-HT1A uma hora e dita testosterona 3,5-5,5 horas antes da atividade sexual.
A quantidade de testosterona por composição farmacêutica compreendendo testosterona é pelo menos 0,3 mg de testosterona e no máximo 2,5 mg de testosterona. Doses menores ou maiores podem ser necessárias dependendo dos níveis de albumina e SHBG e do peso do sujeito a ser tratado. A quantidade adequada de agonista 5-HTla depende do agonista 5-HT Ia bem como por exemplo do peso do paciente. Flexinoxan por exemplo é tipicamente fornecido em uma quantidade de 1 mg.
A invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo testosterona, um inibidor de PDE5 e um agonista 5-HT1 A, sendo que dita formulação é planejada para essencialmente liberar dito 5-HT1A uma hora, dito inibidor de PDE5 1-2 horas e dita testosterona 3,5-5,5 horas antes da atividade sexual. Uma quantidade adequada de um agonista 5-HT1A é aproximadamente 1 mg. Uma vantagem do uso de pelo menos três ingredientes ativos diferentes é que as quantidades individuais usadas podem ser diminuídas se comparado com o tratamento baseado em dois ingredientes ativos.
Os ingredientes ativos (por exemplo testosterona, um inibidor de PDE5 ou um agonista 5-HTIA) podem estar presentes em qualquer forma adequada, tal como na forma de tabletes, cápsulas, multi-particulados, geles, filmes, soluções ou suspensões e podem compreender diluentes e/ou excipientes e/ou cargas e/ou desintegrantes e/ou lubrificantes e/ou agentes colorantes. Também tipos diferentes de padrões de liberação podem ser aplicados, tais como liberação direta ou liberação retardada.
Devido ao fato de que os efeitos dos ingredientes ativos diferentes precisam pelo menos parcialmente coincidir e preferivelmente completamente coincidir, a invenção preferivelmente também proporciona instruções sobre a administração. Portanto, a invenção também proporciona um kit de partes compreendendo pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo testosterona e pelo menos uma composição compreendendo um agonista 5-HT1A, sendo que dito kit adicionalmente compreende instruções com respeito à administração de ditas composições. Em ainda outra modalidade, a invenção também proporciona um kit de partes compreendendo pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo testosterona, pelo menos uma composição compreendendo um inibidor de PDE5 e pelo menos uma composição compreendendo um agonista 5-HT1A, sendo que dito kit adicionalmente compreende instruções com respeito à administração de ditas composições.
Deve estar claro que dependendo da formulação dos ingredientes ativos diferentes, regimes de administração diferentes podem ser usados.
Com o objetivo de adicionalmente intensificar os efeitos do kit de partes da invenção dito kit pode adicionalmente compreender meio para estimulação e intervenções cognitivas. Tal informação pode estar presente sobre qualquer veículo de dados (papel, CD, DVD), passivo ou interativo, ou pode ser uma ligação para um website pelo menos parcialmente planejado para o propósito de dita estimulação significativa. Algumas vezes é preferido apresentar dita informação estimulante cognitiva subconscientemente e.g. subliminarmente.
Os combinações aqui desejadas de ingredientes ativos podem adicionalmente serem acompanhadas por outros ingredientes ativos adequados.
A invenção adicionalmente proporciona um método para tratar um sofrimento masculino ou feminino de disfunção sexual pelo fornecimento ao dito macho ou à dita fêmea com uma combinação de testosterona e um agonista 5-ΗΊΊΑ (e opcionalmente um inibidor-PDE5).
A invenção será explicada com mais detalhe nos seguintes exemplos não limitantes.
Parte experimental
Relatórios de casos sobre medicação combinada de Testosterona e Buspirona para FSD
Análise racional
Numerosas mulheres que haviam participado em nossos testes de medicação-FSD haviam relatado sensações fortes de inibição enquanto contemplando ou tendo intercurso sexual. Três destas mulheres foram medicadas com uma dose única d testosterona (T) combinada com uma dose única de Buspirona (B), por um médico qualificado, em um ambiente de laboratório. É sabido que T torna o cérebro mais perceptivo aos estímulos sexuais, B foi dado por causa de seu agonismo ao receptor 5-HT1A, pare reduzir dita inibição.
Configuração
Todas as mulheres receberam Placebo ou medicação T/B aleatoriamente ou em dias separados. T (0,5 mg, suspensão, sublingualmente) foi dada 4 horas e B (5 mg, tablete, oralmente) foi dada 1,5 horas antes das medições. Excitação física foi medida usando Clitoral Medições de Volume de Sangue (CBV); excitação sexual subjetiva foi medida usando o Questionário de Auto-Avaliação de Resposta de Excitação Sexual (SARSAQ). Em adição, Amplitude de Pulso Vaginal (VPA) foi medida como uma medição para antecipação física de atividade sexual. CBV e VPA foram medidos durante clipes de filme neutro, e subseqüentes clipes de filme erótico. Cada sessão de clipes de filmes neutro e erótico foi seguida por um SARSAQ. Os clipes de filme erótico foram progressivamente mais explícitos durante sessões subseqüentes (total de quatro). Os resultados abaixo são descritos como o aumento relativo total em excitação física (CBV e VPA, em pontos percentuais) e excitação sexual subjetiva (SARSAQ, em pontos de escala de Likert) durante os clipes de filme erótico sob condição de placebo e T/B.
Caso A
Esta mulher foi diagnosticada com ambos Distúrbio de Hipodesejo Sexual (critérios de inclusão HSDD, DSM-IV TR) e Distúrbio de Excitação Sexual Feminina (critérios de inclusão FSAD, DSM-IV TR). Ela sente-se sexualmente inibida, que foi apenas liberada quando ela havia bebido muito. Ela interpreta elogios sobre sua aparência como convite direto para sexo que imediatamente resulta em sensações de inibição.
Aumento médio em SARSAQ foi de 0,44 ponto, pico em 0,9 ponto durante a terceira sessão de clipes de filme neutro/erótico. Aumento médio em VPA foi 1,3 pontos, pico em 3,.9 durante a segunda sessão. Aumento médio em CBV foi 10,2, pico em 12.6 durante a terceira sessão.
Caso B
Esta mulher também foi diagnosticada com ambos HSDD e FSAD. Ela diz que perde o desejo por sexo que normalmente tinha e considera muito difícil se desvencilhar dele e se distrai muito facilmente, fazendo com que ela não se torne fisicamente excitada. Aumento médio em SARSAQ foi 2,03 pontos, pico em 6,23 pontos durante a segunda sessão de clipes de filme neutro/erótico. Aumento médio em VPA foi -0,4 ponto, pico em -0,0 durante a primeira sessão. Aumento médio em CBV foi 4,0, pico em 5,8 durante a primeira sessão.
CasoC
Caso C sofre de HSDD mas não de FSAD. Ela se esforça muito em tentar recobrar o desejo por sexo, mas é muitas vezes preterida pelo parceiro dela sobre o qual ela alega que é excessivamente pegajoso.
Aumento médio em SARSAQ foi -0,44 ponto, pico em 0,01 ponto durante a primeira sessão de clipes de filme neutro/erótico. Ela não relatou ao médico que se sentia mais sexualmente excitada durante verum. Aumento médio em VPA foi 0,3 ponto, pico em 0,3 durante a primeira sessão. Aumento médio em CBV foi 17,5, pico em 19,3 durante a primeira sessão.
Conclusão geral
Tratamento combinado com T/B aumentou excitação sexual física (CBV) sobre placebo, em todos os três casos. Antecipação física de atividade sexual (VPA) foi aumentada em dois dos três casos. Juntas, estas medições indicam uma melhoria maior em excitação sexual física. CBV foi aumentado em ambas pacientes com FSAD, VPA em uma das duas.
Excitação sexual subjetiva, medida por S ARS AQ, foi aumentada em dois dos três casos, ambas pacientes com HSDD e FSAD combinados. Apesar de os escores de SARSAQ do caso C não terem aumentado, ela relatou sensação de maior excitação sexual durante verum.
Esperamos aumentar mais estes resultados pelo uso de agonistas totais em oposição a parciais de receptor 5-HTla (flesinoxan em vez de Buspirona), pela variação da dose de agonista de receptor 5-HTla e pela combinação de tratamento T/B com inibidores de PDE5.
Experimento 1 testosterona e flesinoxan em FSD
Eficácia de administração combinada de testosterona e um agonista de receptor 5-HTla - flesinoxan - sobre VPA em resposta a excertos de filme erótico em mulheres com FSD
Em um planejamento cruzado controlado por placebo aleatoriamente designado, duplo-cego, um grupo de 16 mulheres com distúrbio sexual feminino (FSD) receberá
1. testosterona (0,5 mg) e flesinoxan (1 mg)
2. testosterona (0,5 mg) apenas
3. flesinoxan (1 mg) apenas
4. placebo em 4 dias experimentais separados.
Os quatro dias experimentais serão separados por (pelo menos) um período de três dias. Durante todas administrações de droga, sujeitos receberão uma cápsula consistindo de quer flesinoxan, quer um placebo, e uma formulação líquida quer com testosterona quer com placebo. A Amplitude de Pulso Vaginal será medida em resposta aos excertos de filmes neutro e erótico, diretamente após administração de formulação líquida, e 4 horas após administração de formulação líquida. Assim, a formulação líquida será tomada quatro horas antes do teste, a cápsula uma hora antes do teste. Os efeitos de testosterona e flesinoxan sublinguais se sobreporão devido aos seus atrasos de tempo diferentes (3,5-4,5 horas e 0-1 hora, respectivamente).
Experimento 2 testosterona, flesinoxan e sildenafll em FSD
Eficácia de administração combinada de testosterona, um agonista de receptor 5-HTla - flesinoxan - e inibidor de PDE5 - sildenafll - sobre VPA em resposta a excertos de filme erótico em mulheres com FSD
Em um planejamento cruzado controlado por placebo aleatoriamente designado, duplo-cego, um grupo de 16 mulheres com distúrbio sexual feminino (FSD) receberá
1. testosterona (0,5 mg), flesinoxan (1 mg) e sildenafll (10 mg)
2. testosterona (0,5 mg) e flesinoxan (1 mg)
3. flesinoxan (1 mg) e sildenafll (10 mg)
4. testosterona (0,5 mg) apenas
5. flesinoxan (1 mg) apenas
6. placebo
durante 6 dias experimentais separados.
Os seis dias experimentais serão separados por (pelo menos) um período de três dias. Durante todas administrações de droga, sujeitos receberão uma cápsula consistindo de quer flesinoxan, e/ou sildenafll quer um placebo, e uma formulação líquida quer com testosterona quer com placebo. A Amplitude de Pulso Vaginal será medida em resposta aos excertos de filmes neutro e erótico, diretamente após administração de formulação líquida, e 4 horas após administração de formulação líquida. Assim, a formulação líquida será tomada quatro horas antes do teste, a cápsula uma hora antes do teste. Os efeitos de testosterona, flesinoxan e sildenafil sublinguais, se sobreporão devido aos seus atrasos de tempo diferentes (3,5- 4,5 horas, 0-1 hora e 0-1 hora, respectivamente).
Durante as sessões experimentais de experimentos 1-2, o sujeito precisa inserir uma sonda vaginal no formato de tampão (um fotopletismógrafo) com o objetivo de medir o VPA. Então os sujeitos assistirão um fragmento de filme neutro de 10 minutos, seguido por um fragmento de filme erótico de 5 minutos. Após estas medições de linha base, os sujeitos receberão uma das quatro combinações de medicamento como descrito acima. Após a medicação outra sessão de fragmentos de filme neutro (5 minutos) e de filme erótico (5 minutos) é mostrada. A sonda vaginal será então removida. Após 4 horas outra medição de VPA será feita em resposta aos fragmentos de filme neutro (5 minutos) e de filme erótico (5 minutos). Pressão sangüínea (supino e ereto), batimento cardíaco, velocidade respiratória, e temperatura corporal serão monitorados durante todos os dias experimentais.
A sessão experimental será precedida por uma visita de triagem. Nesta visita de triagem sujeitos são entrevistados e examinados por um médico residente do departamento de ginecologia de Flevo Hospital, Almere para diagnosticar para FSD e para determinar eligibilidade para participação no estudo. Sujeitos serão solicitados para preencherem um questionário; o índice de Função Sexual Feminina (FSFI). Sujeitos serão selecionados para excluir gravidez ou lactação, infecções vaginais, operações maiores na vagina e/ou vulva, doenças ginecológicas maiores não detectadas ou queixas ginecológicas não explicadas. Peso, altura, pressão sangüínea (supino, ereto) serão medidos. Condição cardiovascular será testada e ECG checado para anormalidades significativas. Sujeitos com uma história de tratamento e/ou doença endocrinológica, neurológica ou psiquiátrica. Testes hematológicos e químicos do sangue serão realizados. É exigido que participantes não usem álcool ou drogas psicoativas na noite anterior e no dia dos experimentos. Durante período de menstruação, sujeitos não serão testados.
Experimento 3 testosterona e flesinoxan em MSD
Eficácia de administração combinada de testosterona e um agonista de receptor 5-HTla - flesinoxan - sobre função sexual masculina em resposta a excertos de filme erótico em homens com MSD
Em um planejamento cruzado controlado por placebo aleatoriamente designado, duplo-cego, um grupo de 16 homens com disfimção sexual masculina (MSD) receberá
1. testosterona (0,5 mg) e flesinoxan (1 mg)
2. testosterona (0,5 mg) apenas
3. flesinoxan (1 mg) apenas
4. placebo
em 4 dias experimentais separados.
A intumescência e a rigidez penianas serão medidas em resposta à estimulação audiovisual por filmes neutro e erótico (VSTR), diretamente após administração de droga, e 1 hora diretamente após administração de droga, diretamente seguido por medição de tempo de latência ejaculatória de estimulação vibrotáctil (VTS-ELT) e de tempo refratário erétil pós-ejaculatório. Os quatro dias experimentais serão separados por (pelo menos) um período de três dias. Durante todas administrações de droga, sujeitos receberão uma cápsula consistindo de quer flesinoxan, quer um placebo, e uma formulação líquida quer com testosterona quer com placebo. A VSTR será medida em resposta aos excertos de filmes neutro e erótico, diretamente após administração de formulação líquida, e 4 horas após administração de formulação líquida, quando também o VTS-ELT será medido. Assim, a formulação líquida será tomada quatro horas antes do teste, a cápsula uma hora antes do teste. Os efeitos de testosterona e flesinoxan sublinguais se sobreporão devido aos seus atrasos de tempo diferentes (3,5-4,5 horas e 0-1 hora, respectivamente).
Experimento 4 testosterona, flesinoxan e sildenafil em MSD
Eficácia de administração combinada de testosterona, um agonista de receptor 5-HTla - flesinoxan - e inibidor de PDE5 - sildenafil - sobre função sexual masculina em resposta a excertos de filme erótico em homens com MSD
Em um planejamento cruzado controlado por placebo aleatoriamente designado, duplo-cego, um grupo de 16 homens com disfunção sexual masculina (MSD) receberá
1. testosterona (0,5 mg), flesinoxan (1 mg) e sildenafil (10 mg)
2. testosterona (0,5 mg) e flesinoxan (1 mg)
3. flesinoxan (1 mg) e sildenafil (10 mg)
4. testosterona (0,5 mg) apenas
5. flesinoxan (1 mg) apenas
6. placebo
durante 6 dias experimentais separados.
A intumescência e a rigidez penianas serão medidas em resposta à estimulação audiovisual por filmes neutro e erótico (VSTR), diretamente após administração de droga, e 1 hora diretamente após administração de droga, diretamente seguido por medição de tempo de latência ejaculatória de estimulação vibrotáctil (VTS-ELT) e de tempo refratário erétil pós-ejaculatório. Os seis dias experimentais serão separados por (pelo menos) um período de três dias. Durante todas administrações de droga, sujeitos receberão uma cápsula consistindo de quer flesinoxan, quer um placebo, e uma formulação líquida quer com testosterona quer com placebo. A VSTR será medida em resposta aos excertos de filmes neutro e erótico, diretamente após administração de formulação líquida, e 4 horas após administração de formulação líquida, quando também o VTS-ELT será medido. Assim, a formulação líquida será tomada quatro horas antes do teste, a cápsula uma hora antes do teste. O efeito de testosterona, flesinoxan e sildenafíl sublinguais, se sobreporão devido aos seus atrasos de tempo diferentes (3,5-4,5 horas, 0-1 hora e 0-1 hora, respectivamente).
Experimentos 3-4 serão precedidos por uma visita de triagem. Nesta visita de triagem sujeitos são entrevistados e examinados por um médico residente do departamento de ginecologia de Flevo Hospital, Almere para diagnosticar MSD e para determinar eligibilidade para participação no estudo. Sujeitos serão solicitados para preencherem um questionário; o índice internacional de questionário de função erétil (IIEF). Peso, altura, pressão sangüínea (supino, ereto) serão medidos. Condição cardiovascular será testada e ECG checado para anormalidades significativas. É exigido que participantes não usem álcool ou drogas psicoativas na noite anterior e no dia dos experimentos.
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Claims (8)
1. Uso de testosterona e um agonista 5-HT1A, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de disfunção sexual, sendo que dito 5-HT1A é essencialmente liberado uma hora antes de dita testosterona 3,5-5,5 horas antes da atividade sexual.
2. Uso de testosterona, um inibidor de PDE5 e um agonista HTIA, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de disfunção sexual, sendo que dito 5-HT1A é essencialmente liberado uma hora antes, dito inibidor de PDE5 1-2 horas e dita testosterona 3,5-5,5 horas antes da atividade sexual.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que dita disfunção sexual é distúrbio sexual feminino.
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender testosterona e um agonista 5-HTIA, sendo que dita formulação é planejada para essencialmente liberar dito 5-HT1A uma hora e dita testosterona 3,5-5,5 horas antes da atividade sexual.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender testosterona, um inibidor de PDE5 e um agonista 5-HTIA, sendo que dita formulação é planejada para essencialmente liberar dito 5- HTlA uma hora, dito inibidor de PDE5 1-2 horas e dita testosterona 3,5-5,5 horas antes da atividade sexual.
6. Kit de partes, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo testosterona e pelo menos uma composição compreendendo um agonista 5-HTIA, sendo que dito kit adicionalmente compreende instruções com respeito à administração de ditas composições.
7. Kit de partes, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo testosterona, pelo menos uma composição compreendendo um inibidor de PDE5 e pelo menos uma composição compreendendo um agonista 5-HTIA, sendo que dito kit adicionalmente compreende instruções com respeito à administração de ditas composições.
8. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que dita disfunção sexual é disíunção sexual masculina.
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