BRPI0718396A2 - Uso de 3-alfa-androstanodiol, opcionalmente em combinação com um inibidor de pdes, no tratamento de disfunção sexual - Google Patents
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Description
“USO DE 3-ALFA-ANDROSTANODIOL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, KIT DE PARTES”
A invenção refere-se ao campo de disfimção sexual masculina e/ou feminina. A invenção especialmente se refere ao uso contra-apresentação use de 3-alfa-androstanodiol, preferivelmente em combinação com um inibidor de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5).
Disfunção Sexual Masculina (MSD) refere-se aos vários distúrbios ou enfraquecimentos de função sexual masculina, incluindo desejo sexual inibido (ISD), disfunção erétil (ED) ou impotência e ejaculação prematura (PE, também conhecida como ejaculação rápida, ejaculação precoce, ou ejaculatio praecox) e anorgasmia. ED é tratada usando inibidores de PDE5 tais como sildenafil, vardenafil e tadalafil. Tratamento bem sucedido corrente para PE inclui cremes anestésicos (como lidocaína, prilocaína e combinações) que reduzem a sensação sobre o pênis e antidepressivos SSRI tais como paroxetina, fluoxetina e sertralina. Correntemente não há medicação bem sucedida conhecida para ISD.
Disfunção Sexual Feminina (FSD) refere-se aos vários distúrbios ou enfraquecimentos de função sexual, incluindo uma falta de interesse em atividade sexual, falha repetida para alcançar ou manter excitamento sexual, incapacidade de alcançar um orgasmo após excitação suficiente. Um estudo recente estimou que 43% das mulheres sofrem de disfunção sexual nos USA[1]. Desejo sexual baixo (prevalência de 22%) e problemas de excitação sexual (prevalência de 14%) pertencem às categorias mais comuns de disfunção sexual em mulheres. Estas categorias são convenientes na obtenção de definições de trabalho e de um léxico aceito para pesquisadores e terapeutas. Contudo, pode ser incorreto assumir que estes distúrbios são totalmente independentes uns dos outros. Ambos estudos de casos e estudos epidemiológicos demonstram que estes distúrbios podem se sobrepor e podem ser interdependentes. Em alguns casos, pode ser possível identificar o distúrbio primário que leva a outros, mas em muitos casos, isto pode ser impossível.
3-alfa-androstanodiol é descrito em US 6.242.436 Bl como 5 uma alternativa à terapia de repleção de androgênio e para problemas relacionados com depleção / diminuição de androgênio em humanos. O propósito descrito desta substituição baseia-se no reabastecimento de concentrações séricas subfisiológicas de di-hidro-testosterona (DHT) via administração de 3-alfa-androstanodiol. Também, o mecanismo de efeito de 10 diminuição de problemas relacionados com depleção / diminuição de androgênio baseia-se no reabastecimento de (DHT), de acordo com US 6.242.436 BI. Depleção de androgênio pode diminuir a motivação sexual. Contudo, motivação sexual diminuída muitas vezes não é causada pelas concentrações anormais de androgênio.
Para o tratamento de distúrbio sexual feminino e/ou masculino
numerosos tratamentos diferentes, com graus de sucesso maiores ou menores têm sido sugeridos e aplicados. Por exemplo, WO 2005/107810 descreve o uso de testosterona e um inibidor de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) cujos componentes precisam ser liberados dentro de uma certa ordem e período de 20 tempo com respeito à atividade sexual. Embora este tratamento proporcione resultados promissores, os períodos de tempo usados são considerados indesejavelmente longos dentro do contexto de antecipação de atividade sexual. Além disso, o tratamento descrito em WO 2005/107810 é um pouco complicado porque, dependendo da formulação dos ingredientes ativos, os 25 ingredientes ativos têm que ser administrados dentro de uma certa ordem e/ou período de tempo. Em pessoas que não são muito acuradas em tomar os ingredientes ativos corretos, o objetivo de tratamento de disfunção sexual pode não ser ou apenas ser parcialmente alcançado.
A presente invenção mostra que administração de 3-alfa- androstanodiol induz motivação sexual aumentada e sugestões sexuais aumentadas em homens com MSD e mulheres com FSD. Estes aumentos dependentes de administração de 3-alfa-androstanodiol em motivação e atenção são independentes de concentrações de androgênio fisiológicas 5 anteriores; administração de 3-alfa-androstanodiol aumentará motivação sexual e atenção por sugestões sexuais em homens e mulheres igualmente com níveis de androgênio normais (i.e. fisiológicos) ou com níveis de androgênio subfisiológicos.
A presente invenção mostra adicionalmente que o período de tempo entre a ingestão dos ingredientes ativos e atividade sexual pode ser diminuído pelo uso de 3-alfa-androstanodiol (comparado com testosterona sublingual) e um inibidor-PDE5. Além disso, em uma das modalidades os ingredientes ativos podem ser administrados no mesmo instante de tempo, conseqüentemente minimizando o risco de esquecer de tomar um dos ingredientes ou em tempo. Os resultados obtidos são comparáveis com aqueles obtidos com os compostos descritos em WO 2005/107810. Isto é considerado surpreendente, porque 3-alfa-androstanodiol é um androgênio muito mais fraco quando comparado com testosterona e também porque é sugerido que 3-alfa-androstanodiol tem um efeito sobre um receptor diferente, o receptor GABAa [2] (de novo quando comparado com testosterona). Outra vantagem de 3-alfa-androstanodiol sobre testosterona é o de efeitos colaterais menores sobre masculinização e risco menor de câncer porque testosterona não é dada e assim não pode ser reduzida a estradiol.
Em uma primeira modalidade, a invenção proporciona o uso de 3-alfa-androstanodiol na preparação de um medicamento para o tratamento de disfunção sexual. O termo disfunção sexual refere-se à disfunção sexual masculina e/ou feminina.
3-alfa-androstanodiol é também conhecido como 5a- androstano 3a,17P-diol e é um dos metabólitos de testosterona. Testosterona, pode ser convertida em 5a-di-hidro-testosterona (DHT) por 5a-redutases. DHT é então adicionalmente convertida em 3-alfa-androstanodiol por 3a- hidróxi-esteróide-desidrogenase (também conhecida como 3-oxidorredutase e 3a-hidróxi-esteróide-oxidorredutase, 3a-HSD redutase daqui em diante). A 5 conversão de testosterona em DHT é unidirecional; a conversão de DHT em
3-alfa-androstanodiol é bidirecional: 3a-HSD oxidases também podem converter 3-alfa-androstanodiol em DHT. O equilíbrio de 3a-HSD redutase/oxidase parece ser auto-regulado pelos hormônios esteroidais em circulação tais como testosterona, DHT e 3-alfa-androstanodiol, mas também 10 estrogênio, hormônio de crescimento e os glicocorticóides relacionados com estresse [3]. Três isoformas humanas de 3a-HSD redutase existem, duas das quais também são encontradas no cérebro (h3a-HSD2 e 3, também conhecidas como AKR 1C2 e AKR 1C3).
De acordo com a invenção o nível de 3-alfa-androstanodiol 15 livre deve ser preferivelmente um nível plásmico de pico de pelo menos de 10-100 vezes e preferivelmente de 5-100 vezes os níveis séricos normais [4] (i.e. 0,6-6 e preferivelmente 0,3-6 ng/L para mulheres e 2,2-22 e preferivelmente 1,1-22 ng/L para homens), que tipicamente ocorrerá entre 1 e 60 minutos após administração do 3-alfa-androstanodiol.
3-alfa-androstanodiol é preferivelmente dado em uma
formulação na qual há um aumento pronunciado e rápido de 3-alfa- androstanodiol na circulação sanguínea do sujeito ao qual ele é administrado. A invenção portanto proporciona um uso, no qual o 3-alfa-androstanodiol é fornecido na forma de uma formulação sublingual, tal como uma formulação 25 sublingual compreendendo ciclodextrinas como veículo. Outro exemplo de uma rota de administração adequada é buco-mucosalmente ou intranasalmente, que também pode ser realizada com o uso de uma formulação de ciclodextrina ou outros excipientes, diluentes e assim por diante. Um exemplo típico de uma formulação é dado em hidróxi-propil-beta- ciclodextrina, mas outras beta-ciclodextrinas e outros excipientes, diluentes normais e assim por diante estão dentro da capacidade da técnica para preparar uma formulação compreendendo 3-alfa-androstanodiol, que libera essencialmente todo o 3-alfa-androstanodiol dentro de uma rajada curta. Dita 5 rajada tipicamente estará dentro de um intervalo de tempo curto (por exemplo dentro de 60-120 segundos, mais preferivelmente dentro de 60 segundos) sob administração, levando aos níveis de pico no sangue de 3-alfa-androstanodiol cerca de 1-60 minutos mais tarde, durando por pelo menos 180 minutos a partir do tempo de aplicação.
3-alfa-androstanodiol na circulação é ligado por SHBG
(globulina ligante de hormônio esteroidal) e por albumina. E importante que o nível plásmico de pico de 3-alfa-androstanodiol como definido na presente invenção esteja presente e seja calculado como 3-alfa-androstanodiol livre, assim uma fração não ligada por albumina e SHBG. Assim a dose de 3-alfa- 15 androstanodiol dada deve ser suficientemente alta para saturar a albumina e SHBG (i.e. a concentração de 3-alfa-androstanodiol precisa ser suficientemente alta para suplantar a ligação completa de 3-alfa- androstanodiol por SHBG ou albumina), ou outro modo de evitar ligação em albumina ou SHBG precisa ser planejado, tal como o uso de um competidor 20 pelo sítio de ligação de 3-alfa-androstanodiol sobre SHBG.
Em contraste com outros tratamentos de disfunção sexual baseados em 3-alfa-androstanodiol, o uso (e método) aqui descrito almeja um aumento temporário no nível de 3-alfa-androstanodiol no sujeito tratado. Outros métodos almejam restaurar / repor / reabastecer os níveis de 3-alfa- 25 androstanodiol (ou aquele de seus metabólitos tal como DHT) para níveis normais (i.e. fisiológicos) como verificados em um sujeito normal. Em uma modalidade preferida, 3-alfa-androstanodiol é aplicado de tal modo que seja obtido um pico supra-fisiológico de curta duração (várias horas) de 3-alfa- androstanodiol na circulação sanguínea do sujeito ao qual ele é administrado. Depois, o nível retoma para a linha base (i.e., o nível antes da administração).
Em uma segunda modalidade, a invenção proporciona o uso de
3-alfa-androstanodiol e um inibidor de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) na preparação de um medicamento para o tratamento de disfunção sexual. O
termo disfunção sexual refere-se à disfunção sexual masculina e/ou feminina.
Como descrito acima um dos problemas associados com tratamento corrente é o atraso de tempo grande entre a ingestão de ingredientes ativos e atividade sexual. Com as modalidades de 3-alfa- androstanodiol da presente invenção o atraso de tempo é encurtado de 10 aproximadamente 4 horas para aproximadamente 1 hora. Isto resulta em um decréscimo de aproximadamente 3 horas.
Múltiplos inibidores de PDE5 estão disponíveis. Um exemplo de um inibidor de PDE5 é vardenafil HCl que é quimicamente chamado como piperazina, l-[[3-(l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-7-propil-imidazo[5,l-
f][l,2,4]triazin-2-il)-4-etóxi-fenil]-sulfonil]-4-etil-, monocloridrato. Em adição ao ingrediente ativo, vardenafil HCl, cada tablete contém celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, hipromelose, poli(etileno-glicol), dióxido de titânio, óxido férrico amarelo, e óxido férrico vermelho. Um outro exemplo é dado em citrato de 20 sildenafil que é quimicamente chamado de citrato de l-[[3-(6,7-di-hidro-l- metil-7-oxo-3-propil-Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etóxi-fenil]-sulfonil]-
4-metil-piperazina. Em adição ao ingrediente ativo, citrato de sildenafil, cada tablete contém os seguintes ingredientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hidróxi-
propil-metil-celulose, dióxido de titânio, lactose, triacetina, e laca de alumínio FD & C Azul #2. Um outro exemplo é dado em tadalafil que é quimicamente chamado de pirazino[r,2':l,6]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona, 6-( 1,3- benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-hexa-hidro-2-metil-, (6R,12aR)-. Em adição ao ingrediente ativo, tadalafil, cada tablete contém os seguintes ingredientes: croscarmelose sódica, hidróxi-propil-celulose, hipromelose, óxido de ferro, lactose mono-hidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, lauril sulfato de sódio, talco, dióxido de titânio, e triacetina.
O número de inibidores de PDE5 ainda está se expandindo e 5 outros exemplos não limitantes são: E-4021, E-8010, E-4010, AWD-12-217 (zaprinast), AWD 12-210, UK-343,664, UK-369003, UK-357903, BMS- 341400, BMS-223131, FR226807, FR-229934, EMR-6203, Sch-51866, IC485, TA-1790, DA-8159, NCX-911 ou KS-505a ou os compostos mostrados em WO 96/26940.
Está claro para a pessoa experiente na técnica que os
ingredientes ativos são preferivelmente administrados / liberados de tal modo que seus efeitos de pico (i.e. suas atividades) pelo menos parcialmente se sobrepõem / coincidem e preferivelmente completamente se sobrepõem. Com respeito à testosterona e 3-alfa-androstanodiol o efeito de pico significa o 15 aumento máximo em atenção aos estímulos eróticos e em motivação sexual. Para um inibidor de PDE5 o efeito de pico é o aumento máximo em atividade da rota NABC (não adrenérgica não-colinérgica) do sistema nervoso autônomo. Este objetivo pode ser alcançado pelo uso de estratégias diferentes. Um exemplo não-limitante é fornecido.
Em uma modalidade preferida, dito 3-alfa-androstanodiol e
dito inibidor de PDE5 são essencialmente liberados ao mesmo tempo. O termo "essencialmente ao mesmo tempo" deve ser entendido para significar que preferivelmente 3-alfa-androstanodiol e um inibidor de PDE5 alcançam seus níveis séricos de pico dentro do sujeito a ser tratado dentro de 30 minutos 25 de um em relação ao outro, preferivelmente 25-30 minutos, mais preferivelmente 20-25 minutos, ainda mais preferivelmente 15-20 ou 10-15 minutos e muito mais preferivelmente os dois compostos são liberados no sujeito dentro de 0 a 10 minutos de um em relação ao outro.
Como esboçado acima, para um efeito ótimo de 3-alfa- androstanodiol e um inibidor de PDE5, é desejado que coincidam os efeitos de pico de ambos os compostos. Contudo, até mesmo se os efeitos de pico se sobrepõem apenas parcialmente, isto ainda resulta no efeito desejado (por exemplo, tratamento de FSD). Há um atraso de tempo para o efeito de 3-alfa- androstanodiol de cerca de 1-60 minutos (e administração oral de 3-alfa- androstanodiol poderia demorar ainda mais ) e o efeito de 3-alfa- androstanodiol dura por aproximadamente 3 horas. Inibidores de PDE5 tais como vardenafil e sildenafil tipicamente alcançam sua concentração plásmica de pico (que deve ser pelo menos 35 ng/ml para sildenafil, 2 μ§/1- para vardenafil e 40 μg/L para tadalafil) após cerca de 1 hora após administração e seu efeito então também está presente. Pela liberação de 3-alfa-androstanodiol e um inibidor de PDE5 essencialmente ao mesmo tempo, seus efeitos coincidem pelo menos parcialmente. Está claro para a pessoa experiente na técnica 3-alfa-androstanodiol e um inibidor de PDE5 podem ser formulados de tal modo que sua liberação seja retardada. Por exemplo, os ingredientes ativos são fornecidos com ou circundados por um revestimento, que é dissolvido após 2 horas. Em um tal caso, os ingredientes ativos precisam ser tomados 2-3 horas antes da atividade sexual. Outras variações são facilmente realizadas pela pessoa experiente e estão dentro do escopo da presente invenção.
Referência aqui à disfunção sexual inclui disfunção sexual masculina e/ou feminina. Referência à disfunção sexual masculina inclui desejo sexual inibido (ISD), disfunção erétil (ED) e ejaculação prematura (PE). Referência à disfunção sexual feminina inclui Distúrbio de Desejo 25 Sexual Hipoativo (HSDD), Distúrbio de Excitação Sexual Feminina (FSAD) e Distúrbio Orgásmico Feminino (FOD).
Para a presente invenção as rotas de administração escolhidas são aquelas que são menos invasivas (por exemplo oral, buco-mucosal ou intranasal). Motivação para comportamento sexual não deve ser negativamente influenciada por rotas de administração invasivas .
O uso como aqui descrito pode ser alternativamente formulado como: 3-alfa-androstanodiol e um inibidor-PDE5 para uso em um método para tratar disfunção sexual.
5 Em uma modalidade preferida, a invenção proporciona o uso
de 3-alfa-androstanodiol e um inibidor de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbio sexual feminino. Em ainda outra modalidade preferida, dito distúrbio sexual feminino é Distúrbio de Excitação Sexual Feminina (FSAD) e/ou Distúrbio de 10 Desejo Sexual Hipoativo (HSDD) e/ou Distúrbio Orgásmico Feminino (FOD).
Em ainda outra modalidade preferida, dita disfunção sexual é disfunção sexual masculina.
A invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo 3-alfa-androstanodiol.
3-alfa-androstanodiol é preferivelmente fornecido na forma de uma formulação sublingual, por exemplo uma formulação sublingual compreendendo ciclodextrinas como veículo. Outro exemplo de uma rota de administração adequada é buco-mucosalmente ou intranasalmente, que 20 também pode ser realizada com o uso de uma formulação de ciclodextrina ou outros excipientes, diluentes e assim por diante. Em uma modalidade preferida, o fármaco é planejado para administração sublingual e ainda mais preferido dita composição compreende ciclodextrina tal como hidróxi-propil- beta-ciclodextrina. Um exemplo não-limitante típico de uma amostra 25 preparada de 3-alfa-androstanodiol (para 0,1-0,5 mg de 3-alfa-androstanodiol) consiste de 0,1-0,5 mg 3-alfa-androstanodiol, 5 mg de hidróxi-propil-beta- ciclodextrina (veículo), 5 mg de etanol, e 5 ml de água, mas cada uma das quantidades destas substâncias pode ser maior ou menor. Em ainda outra modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo 3-alfa-androstanodiol e um inibidor de PDE5. A composição farmacêutica compreendendo um inibidor-PDE5 preferivelmente compreende pelo menos 25 mg de sildenafil (ou 5 mg de vardenafil, ou 5 mg de tadalafil) e no máximo 100 mg de sildenafil (ou 20 mg de vardenafil, ou 20 mg de 5 tadalafil), ou dosagens comparáveis de outros inibidores de PDE5. Estas doses podem variar com o peso do paciente e são preferivelmente determinadas por um médico.
Em uma modalidade preferida, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo 3-alfa-androstanodiol e um inibidor 10 de PDE5, sendo que dita composição é planejada para liberar dito 3-alfa- androstanodiol e dito inibidor de PDE5 essencialmente ao mesmo tempo. A composição farmacêutica pode ser planejada de tal modo que 3-alfa- androstanodiol e um inibidor de PDE5 sejam liberados (diretamente) sob administração ou de tal modo que 3-alfa-androstanodiol e um inibidor de 15 PDE5 sejam liberados após ter passado uma certa quantidade de tempo (por exemplo 2 horas). Isto depende da formulação usada dos dois ingredientes.
Os ingredientes ativos (por exemplo 3-alfa-androstanodiol e inibidor de PDE5) podem estar presentes em qualquer forma adequada, tal como na forma de tabletes, cápsulas, multi-particulados, geles, filmes, 20 soluções ou suspensões e podem compreender diluentes e/ou excipientes e/ou cargas e/ou desintegrantes e/ou lubrificantes e/ou agentes colorantes. Também tipos diferentes de padrões de liberação podem ser aplicados, tais como liberação direta ou liberação retardada.
Devido ao fato de que os efeitos dos ingredientes ativos 25 diferentes precisam pelo menos parcialmente coincidir e preferivelmente completamente coincidir, a invenção preferivelmente também proporciona instruções sobre a administração. Portanto, a invenção também proporciona um kit de partes compreendendo pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo 3-alfa-androstanodiol e pelo menos uma composição compreendendo um inibidor de PDE5, sendo que dito kit adicionalmente compreende instruções com respeito à administração de ditas composições.
A invenção também proporciona um kit de partes compreendendo uma composição farmacêutica como aqui descrito, i.e. uma composição farmacêutica compreendendo 3-alfa-androstanodiol e um inibidor de PDE5.
Com o objetivo de adicionalmente intensificar os efeitos do kit de partes da invenção dito kit pode adicionalmente compreender meio para estimulação e intervenções cognitivas. Tal informação pode estar presente 10 sobre qualquer veículo de dados (papel, CD, DVD), passivo ou interativo, ou pode ser uma ligação para um website pelo menos parcialmente planejado para o propósito de dita estimulação significativa. Algumas vezes é preferido apresentar dita informação estimulante cognitiva subconscientemente e.g. subliminarmente.
Os combinações aqui desejadas de ingredientes ativos podem
adicionalmente serem acompanhadas por outros ingredientes ativos adequados.
A invenção adicionalmente proporciona um método para tratar um sofrimento masculino ou feminino de disfunção sexual pela alimentação de dito macho ou de dita fêmea com uma quantidade efetiva de uma combinação de 3-alfa-androstanodiol e um inibidor de PDE5.
A invenção será explicada com mais detalhe nos seguintes exemplos não limitantes.
Parte experimental Experimento 1 3-alfa-androstanodiol e sildenafil em FSD
Eficácia de administração combinada de 3-alfa-androstanodiol e um inibidor de PDE5 - sildenafil - sobre VPA em resposta a excertos de filme erótico em mulheres com FSD
Em um planejamento cruzado controlado por placebo aleatoriamente designado, duplo-cego, um grupo de 16 mulheres com distúrbio sexual feminino (FSD) receberá
1. 3-alfa-androstanodiol (0,1 mg) e sildenafil (10 mg)
2. 3-alfa-androstanodiol (0,1 mg) apenas 5 3. placebo
durante 3 dias experimentais separados.
A Amplitude de Pulso Vaginal será medida em resposta aos excertos de filmes neutro e erótico, diretamente após administração de droga, e 1 hora diretamente após administração de droga. Os três dias experimentais 10 serão separados por (pelo menos) um período de três dias. Durante todas administrações de droga, sujeitos receberão uma cápsula consistindo de quer sildenafil, quer um placebo, e uma formulação líquida quer com 3-alfa- androstanodiol quer com placebo. Ambas cápsula e formulação líquida serão tomadas ao mesmo tempo, uma hora antes do teste. O efeito de 3-alfa- 15 androstanodiol sublingual sobreporá com as concentrações séricas altas de sildenafil (Tmax de sildenafil 30-120 min; Ty2 = 3,5 horas) devido aos seus atrasos de tempo similares (0-1 hora).
Durante a sessão experimental o sujeito precisa inserir uma sonda vaginal no formato de tampão (um fotopletismógrafo) com o objetivo 20 de medir o VPA. Então os sujeitos assistirão um fragmento de filme neutro de 10 minutos, seguido por um fragmento de filme erótico de 5 minutos. Após estas medições de linha base, os sujeitos receberão uma das quatro combinações de medicamento como descrito acima. Após a medicação outra sessão de fragmentos de filme neutro (5 minutos) e de filme erótico (5 25 minutos) é mostrada. A sonda vaginal será então removida. Após 4 horas outra medição de VPA será feita em resposta aos fragmentos de filme neutro (5 minutos) e de filme erótico (5 minutos). Pressão sanguínea (supino e ereto), batimento cardíaco, velocidade respiratória, e temperatura corporal serão monitorados durante todos os dias experimentais. Os experimentos serão precedidos por uma visita de triagem. Nesta visita de triagem sujeitos são entrevistados e examinados por um médico residente do departamento de ginecologia de Flevo Hospital, Almere para diagnosticar para FSD e para determinar eligibilidade para 5 participação no estudo. Sujeitos serão solicitados para preencherem um questionário; o índice de Função Sexual Feminina (FSFI). Sujeitos serão selecionados para excluir gravidez ou lactação, infecções vaginais, operações maiores na vagina e/ou vulva, doenças ginecológicas maiores não detectadas ou queixas ginecológicas não explicadas. Peso, altura, 10 pressão sanguínea (supino, ereto) serão medidos. Condição cardiovascular será testada e ECG checado para anormalidades significativas. Sujeitos com uma história de tratamento e/ou doença endocrinológica, neurológica ou psiquiátrica. Testes hematológicos e químicos do sangue serão realizados. É exigido que participantes não usem álcool ou drogas 15 psicoativas na noite anterior e no dia dos experimentos. Durante período de menstruação, sujeitos não serão testados.
Experimento 2 3-alfa-androstanodiol e sildenafil em MSD
Eficácia de administração combinada de 3-alfa-androstanodiol e um inibidor de PDE5 - sildenafil - sobre função sexual masculina em resposta a excertos de filme erótico em homens com MSD
Em um planejamento cruzado controlado por placebo aleatoriamente designado, duplo-cego, um grupo de 16 homens com disfunção sexual masculina (MSD) receberá
1. 3-alfa-androstanodiol (0,5 mg) e sildenafil (10 mg)
2. 3-alfa-androstanodiol (0,5 mg) apenas
3. placebo
durante 3 dias experimentais separados.
A intumescência e a rigidez penianas serão medidas em resposta à estimulação audiovisual por filmes neutro e erótico (VSTR), diretamente após administração de droga, e 1 hora diretamente após administração de droga, diretamente seguido por medição de tempo de latência ejaculatória de estimulação vibrotáctil (VTS-ELT) e de tempo refratário erétil pós-ejaculatório. Os três dias experimentais serão separados 5 por (pelo menos) um período de três dias. Durante todas administrações de droga, sujeitos receberão uma cápsula consistindo de quer sildenafil, quer um placebo, e uma formulação líquida quer com 3-alfa-androstanodiol quer com placebo. Ambas cápsula e formulação líquida serão tomadas ao mesmo tempo, uma hora antes do teste. O efeito de 3-alfa-androstanodiol sublingual 10 sobreporá com as concentrações séricas altas de sildenafil (Tmax de sildenafil 30-120 min; Ty2 = 3,5 horas) devido aos seus atrasos de tempo similares (0-1 hora).
Os experimentos serão precedidos por uma visita de triagem. Nesta visita de triagem sujeitos são entrevistados e examinados por um 15 médico residente do departamento de ginecologia de Flevo Hospital, Almere para diagnosticar MSD e para determinar eligibilidade para participação no estudo. Sujeitos serão solicitados para preencherem um questionário; o índice internacional de questionário de função erétil (IIEF). Peso, altura, pressão sanguínea (supino, ereto) serão medidos. Condição cardiovascular será testada
r
e ECG checado para anormalidades significativas. E exigido que participantes não usem álcool ou drogas psicoativas na noite anterior e no dia dos experimentos.
Experimento 3 FSD em modelo animal
Eficácia de administração combinada de 3-alfa-androstanodiol, e um inibidor de PDE5 sobre função sexual feminina.
O efeito de administração de 3-alfa-androstanodiol e sildenafil, sobre comportamento sexual feminino em ratos, será investigado. Especificamente, comportamento proceptivo (solicitação, tempo de interação social, fungada) e comportamento receptivo (Iordose) de ratos fêmeas deve ser classificado por um período de três horas após injeção e posicionamento com um único rato macho sexualmente ativo.
O experimento deve ser conduzido em um planejamento cruzado controlado por placebo aleatoriamente designado, cego, sobre um 5 grupo de 32 ratos fêmeas adultos, sexualmente ativos. Ambos os ratos machos e fêmeas devem ser individualmente alojados por duas semanas antes de seu (primeiro) dia de teste. Todas as drogas e placebo devem ser administrados por uma única injeção intraperitoneal. Doses de droga são estabelecidas baseadas em literatura. Ratos individuais devem ser submetidos a não mais do 10 que dois tratamentos, separados por uma semana.
Experimento 4 MSD em modelo animal
Eficácia de administração combinada de 3-alfa-androstanodiol e um inibidor de PDE5 sobre função sexual masculina
O efeito de administração de 3-alfa-androstanodiol e sildenafil 15 sobre comportamento sexual masculino em ratos, será investigado. Especificamente, latência de montar, freqüência de montar, latência de intromissão, freqüência de intromissão, latência de ejaculação e intervalo pós- ejaculatório de ratos machos devem ser classificados por um período de três horas após injeção e posicionamento com um único rato fêmea sexualmente 20 ativo.
O experimento deve ser conduzido em um planejamento cruzado controlado por placebo aleatoriamente designado, cego, sobre um grupo de 32 ratos machos adultos, sexualmente ativos. Ambos os ratos machos e fêmeas devem ser individualmente alojados por duas semanas 25 antes de seu (primeiro) dia de teste. Todas as drogas e placebo devem ser administrados por uma única injeção intraperitoneal. Doses de droga são estabelecidas baseadas em literatura. Ratos individuais devem ser submetidos a não mais do que dois tratamentos, separados por uma semana. Referências
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15
Claims (7)
1. Uso de 3-alfa-androstanodiol, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento por demanda de disfunção sexual.
2. Uso de 3-alfa-androstanodiol e um inibidor de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento por demanda de disfunção sexual, em que dito 3-alfa-androstanodiol e dito inibidor de PDE5 são liberados essencialmente ao mesmo tempo de modo que seus efeitos de pico coincidem pelo menos parcialmente.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que dita disfunção sexual é disfunção sexual masculina.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que dita disfunção sexual é disfunção sexual feminina.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender 3-alfa-androstanodiol e um inibidor de PDE5, em que dita composição é designada para liberar dito 3-alfa-androstanodiol e dito inibidor de PDE5 essencialmente ao mesmo tempo de modo que seus efeitos de pico coincidem pelo menos parcialmente.
6. Kit de partes, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo 3-alfa-androstanodiol e pelo menos uma composição compreendendo um inibidor de PDE5, sendo que dito kit adicionalmente compreende instruções com respeito à administração por demanda de ditas composições de modo que seus efeitos de pico de 3-alfa-androstanodiol e inibidor de PDE5 coincidem pelo menos parcialmente.
7. Kit de partes, caracterizado pelo fato de compreender uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 5.
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