ES2258694T3 - Sistema de administracion de liberacion controlada de hormonas sexuales para aplicaciones nasales. - Google Patents

Sistema de administracion de liberacion controlada de hormonas sexuales para aplicaciones nasales.

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ES2258694T3 ES03025769T ES03025769T ES2258694T3 ES 2258694 T3 ES2258694 T3 ES 2258694T3 ES 03025769 T ES03025769 T ES 03025769T ES 03025769 T ES03025769 T ES 03025769T ES 2258694 T3 ES2258694 T3 ES 2258694T3
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Abstract

Una formulación basada en aceite para aplicación nasal que comprende a) al menos un fármaco de hormona sexual; b) al menos un vehículo lipófilo o parcialmente lipófilo, que comprende al menos un aceite en una cantidad de entre el 60% y el 98% en peso de la formulación; y c) un compuesto o una mezcla de compuestos que tienen actividad que disminuye la tensión superficial, en una cantidad eficaz para la generación in situ de una emulsión después del contacto de la formulación con agua.

Description

Sistema de administración de liberación controlada de hormonas sexuales para aplicaciones nasales.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación para la liberación controlada de hormonas sexuales a la circulación sistémica después de aplicación nasal.
Descripción de la técnica relacionada
La administración nasal de fármacos ofrece muchas ventajas que incluyen una rápida adsorción debido a los abundantes vasos capilares, rápido comienzo de la acción, evitación del metabolismo hepático de primer paso, utilidad para la medicación crónica y facilidad de administración.
Se sabe que, a diferencia de las moléculas grandes y/o ionizadas, los compuestos farmacéuticos lipófilos que tienen un peso molecular lo suficientemente bajo, en general, se adsorben fácilmente mediante las membranas mucosas de la nariz. Para tales fármacos es posible obtener perfiles farmacocinéticos similares a los obtenidos después de inyección intravenosa.
Sin embargo, mantener constante concentraciones terapéuticas de fármaco in vivo durante un período de tiempo prolongado ha sido difícil debido a la rápida eliminación mucociliar del agente terapéutico del sitio de deposición que se produce en un corto espacio de tiempo disponible para la absorción y debido a la presencia de enzimas que pueden provocar degradación en la cavidad nasal.
Se han realizado esfuerzos por superar estas limitaciones incluyendo el uso de sistemas bioadhesivos que aumentan el tiempo de resistencia en la cavidad nasal, el uso de potenciadores para mejorar la permeabilidad de la membrana nasal o el uso de estabilizadores que previenen la degradación de fármacos.
De esta forma, en el documento GB 2237510, DANBIOSYST UK Ltd. ha propuesto el uso de microesferas bioadhesivas y en el documento WO 98/47535 DANBIOSYST UK Ltd ha propuesto el uso de formulaciones de pectina gelificantes in situ.
Las investigaciones sobre la absorción nasal de esteroides sexuales, compuestos bastante pequeños y lipófilos, han demostrado que se absorben fácilmente por la membrana mucosa de la nariz y se encuentran muy fácilmente en suero. Debido a la semivida corta de los compuestos y a las posibilidades limitadas para formular formas de aplicación nasal con liberación sostenida, su uso en la práctica clínica se ha limitado hasta la fecha porque la terapia de reposición de hormonas es, en general, una aplicación a largo plazo.
Para estos fármacos se propusieron varias formulaciones. De esta forma, en el caso de la testosterona, que es casi insoluble en agua y en cierta forma mejor en aceite vegetal, Hussain y col., "Testosterone 17\beta-N,N-dimethylglycinate hydrochloride: A prodrug with a potential for nasal delivery of testosterone", J. Pharmaceut. Sci. 91(3): 785-789 (2002), concluyó que sería un candidato ideal para la administración nasal, si su solubilidad en agua pudiera aumentarse. Propuso usar un profármaco soluble en agua, 17\beta-N,N-dimetilglicinato de testosterona, y descubrió que los niveles en suero eran iguales a la administración intravenosa con concentraciones en plasma máximas en un período de 12 minutos (25 mg de dosis) y 20 minutos (50 mg de dosis), respectivamente, y las semividas de eliminación de aproximadamente 55 minutos. Debe mencionarse que esta velocidad no es necesaria/deseable ya que el reemplazamiento de hormonas sexuales no es una terapia de urgencia.
Ko y col., "Emulsion formulations of testosterone for nasal administration", J. Microencaps., 15(2): 197-205 (1998), propuso el uso de formulaciones de emulsión de aceite en agua submicrométricas de testosterona cargada (agua/Tween 80, aceite de soja/Span 80) basadas en la hipótesis de que el aumento de la absorción es posible después de la solubilización del fármaco y/o prolongación del tiempo de resistencia de la formulación en la nariz. Descubrió una biodisponibilidad relativa mayor de la emulsión cargada positivamente (55%) y negativamente (51%) en comparación con la emulsión neutra (37%). Se observó un Tmax en cada caso a aproximadamente 20 minutos después de la administración. Es difícil analizar estos resultados porque Ko no tomó muestras de sangre antes de la aplicación y por tanto no es posible evaluar las diferencias en el aumento de los niveles en suero, aunque partiendo de un gráfico parece que después de la aplicación intravenosa (solución hidroalcohólica), el nivel muestra la semivida de eliminación más larga. Sin embargo, en la práctica, tal emulsión no es adecuada porque el tamaño de las gotas (430 nm) no es aceptable para la aplicación nasal.
La solubilidad de la progesterona en agua y aceite puede compararse en cierta forma con la de la testosterona, aunque los investigadores tienen diferentes enfoques:
Cicinelli y col. ,"Progesterone administration by nasal spray", Fertil Steril 56(1): 139-141 (1991), "Nasally-administered progesterone: comparison of ointment and spray formulations", Maturitas 13(4): 313-317 (1991), "Progesterone administration by nasal sprays in menopausal women: comparison entre two different spray formulations", Gynecol Endocrinol 6(4): 247-251 (1992), "Effects of the repetitive administration of progesterone by nasal spray in postmenopausal women", Fertil Steril, 60(6): 1020-1024 (1993) y "Nasal spray administration of unmodified progesterone: evaluation of progesterone serum levels with three different radioimmunoassay techniques", Maturitas 19(1): 43-52 (1994), demostró que la progesterona, disuelta en aceite de almendra (20 mg/ml) y administrada por pulverizador nasal, da lugar a una biodisponibilidad mayor que la proporcionada por la progesterona disuelta en dimeticona o una pomada basada en PEG. Después de la aplicación nasal de progesterona en aceite de almendra se observaron niveles de Cmax después de 30 a 60 minutos, disminuyéndose significativamente de 6 a 8 horas después de administración unitaria.
Steege y col. "Bioavailability of nasally administered progesterona", Fertil Steril, 46(4): 727-729 (1986), disolvió la progesterona en polietilenglicol (200 mg/ml) y descubrió un Tmax a los 30 min. La duración de los niveles en suero fue de al menos 8 horas aunque con variaciones altas.
Sin embargo, cuando la progesterona se formuló en etanol/propilenglicol/agua, el Tmax sólo fue de 5,5 min. (Kumar y col, "Pharmacokinetics of progesterone after its administration to ovariectomized rhesus monkeys by injection, infusion, or nasal spraying", Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 79: 4185-9 (1982)).
Provasi y col., "Nasal delivery progesterone powder formulations comparison with oral administration", Boll. Chim. Farm. 132(10): 402-404 (1993), investigó mezclas de polvos (progesterona/ciclodextrina co-trituradas y co-liofilizadas) que contenían progesterona y también descubrió un Tmax en un período de 2-5 min. y una disminución de los niveles en suero en aproximadamente 20 min.
Estos resultados son muy similares a los encontrados para la testosterona (véase anteriormente) y para un pulverizador nasal acuoso ya comercializado que contiene estradiol, formulado en ciclodextrina (Aerodiol®). Los niveles en plasma máximos se alcanzan en un período de 10-30 minutos disminuyéndose al 10% del valor máximo después de 2 horas. De nuevo, esta velocidad no es necesaria para la terapia de reposición de hormonas sexuales ni deseable en vista de la semivida de eliminación corta de hormonas.
A parte del problema de "liberación/adsorción" mostrado anteriormente, con respecto a hormonas sexuales y a la biodisponibilidad, se analizan casi exclusivamente el metabolismo hepático crucial y la semivida corta, aunque la alta unión a proteína también es un problema. Aproximadamente el 40% de la testosterona en plasma circulante, por ejemplo, se une a la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) -en hombres el 2%, en mujeres hasta el 3% permanece sin unirse (libre)- y el resto se une a albúmina y a otras proteínas. La fracción unida a albúmina se disocia fácilmente y se supone que es biológicamente activa, mientras que la fracción de SHBG no. Sin embargo, la cantidad de SHBG en plasma determina la distribución de la testosterona en formas libres y unidas, donde las concentraciones de testosterona determinan (limitan) la semivida del fármaco.
Por consiguiente, hay una constante necesidad de un sistema de formulación de fármacos de hormona sexual que es terapéuticamente eficaz cuando se administra a la nariz de un paciente y es seguro, estable y se fabrica fácilmente.
Sumario de la invención
El inventor realizó intensivos estudios de diversas formulaciones de fármacos de hormona sexual y, como consecuencia, descubrió sorprendentemente que la incorporación del fármaco en un sistema especial lipófilo o parcialmente lipófilo no sólo conduce a una mayor biodisponibilidad en general provocada por niveles séricos sostenidos en plasma, sino que también conduce a un perfil favorable de niveles en suero.
La invención se refiere a una formulación basada en aceite para aplicación nasal que comprende
(a) al menos un fármaco de hormona sexual;
(b) al menos un vehículo lipófilo o parcialmente lipófilo, que comprende al menos un aceite en una cantidad de entre el 60% y el 98% en peso de la formulación; y
un compuesto o una mezcla de los compuestos que tienen actividad que disminuye la tensión superficial, en una cantidad eficaz para la generación in situ de una emulsión tras el contacto de la formulación con agua.
Las realizaciones preferidas se describen en las sub-reivindicaciones y en la siguiente descripción.
Breve descripción del dibujo
La Figura 1 muestra los niveles en suero de testosterona libre en la medición inicial y después de la aplicación nasal de la testosterona.
Descripción detallada de la invención
La formulación resultante es química y físicamente estable y puede ser una suspensión o una solución de la sustancia farmacológicamente activa. Preferiblemente se carga en un dispositivo multidosis sin aire y sin conservantes que puede liberar de forma adecuada dosis de la formulación anterior, también a viscosidades más altas.
Una vez en el sitio de absorción, el fármaco o las partículas de fármaco deberían atraparse de manera eficaz en el sitio de deposición y absorberse a una velocidad predecible a través de la membrana mucosa del paciente, limitando, por lo tanto, la posible desactivación metabolizando enzimas y/o la unión a proteínas.
Como se usa en este documento, los siguientes términos se definen como se indica a continuación:
La expresión "fármaco de hormona sexual" significará al menos una hormona sexual (tal como testosterona) o al menos un profármaco biológico de una hormona sexual (tal como androstenodiona, progesterona, 17-\alpha-hidroxiprogesterona) o al menos un derivado de una hormona sexual (tal como mestanolona y 4-cloro-1-deshidrometiltestosterona) o una combinación de los mismos. En una realización preferida el fármaco de hormona sexual es testosterona.
El fármaco de hormona sexual está comprendido dentro de la formulación en una cantidad del 0,5 al 6% en peso, preferiblemente del 2 al 4% en peso, más preferiblemente del 0,5 al 2% en peso, y aún más preferiblemente a alrededor del 2% en peso.
El fármaco de esta invención puede introducirse en la formulación también en una forma procesada tal como microesferas, liposomas etc.
La expresión "vehículo lipófilo" comprenderá, pero sin limitación, un aceite vegetal tal como aceite de ricino, aceite de semilla de soja, aceite de sésamo o aceite de cacahuete, éster de ácido graso tal como etil- y oleiloleato, isopropilmiristato, triglicéridos de cadena media, ésteres de glicerol de ácidos grasos, o polietilenglicol, fosfolípidos, parafina blanda blanca, o aceite de ricino hidrogenado. Es particularmente útil aceite de ricino.
La incorporación del fármaco también es posible en una mezcla de aceite.
La cantidad particular del aceite que constituye una cantidad eficaz depende del agente particular que regula la viscosidad (véase más adelante) usado en la formulación. Por lo tanto no es práctico enumerar cantidades específicas para uso con formulaciones específicas de la invención. Generalmente, sin embargo, la parte lipófila puede estar presente en una formulación en una cantidad entre el 30% y el 98% en peso, preferiblemente entre el 60 y 98% en peso, más preferiblemente entre el 75% y el 95% en peso, incluso más preferiblemente entre el 85% y el 95% en peso y aún más preferiblemente a alrededor del 90% en peso de la formulación.
El componente (C) comprenderá al menos un tensioactivo tal como, pero sin limitación, lecitina, éster de ácidos grasos de alcoholes polivalentes, de sorbitanos, de polioxietilensorbitanos, de polioxietileno, de sacarosa, de poliglicerol y/o de al menos un humectante tal como sorbitol, glicerina, polietilenglicol, o éster de ácido graso de macrogol glicerol. Sin embargo, son particularmente útiles macrogolglicéridos de oleoílo (tal como Labrafil M 1944 CS, disponible en Gattefossé (Franco)).
La incorporación de fármaco también es posible en una mezcla tensioactiva.
La cantidad particular de tensioactivo que constituye una cantidad eficaz depende del aceite particular o de la mezcla de aceite (véase anteriormente) usada en la formulación. Por lo tanto no es práctico enumerar cantidades específicas para uso con formulaciones específicas de la invención. Generalmente, sin embargo, el tensioactivo puede estar presente en una formulación en una cantidad del 1 al 20% en peso, preferiblemente del 1 al 10% en peso, más preferiblemente del 1 a 5% en peso, y aún más preferiblemente a alrededor del 4% en peso.
La expresión "agente que regula la viscosidad" significará un agente espesante y gelificante. Son ejemplos, pero sin limitación, celulosa y derivados de la misma, polisacáridos, carbómeros, alcohol polivinílico, povidona, dióxido de silicio coloidal, alcoholes cetílicos, ácido esteárico, cera de abejas, vaselina, triglicéridos o lanolina. Sin embargo, es particularmente útil dióxido de silicio coloidal (tal como Acrosil 200, disponible en Degussa).
La incorporación del fármaco también es posible en una mezcla de agentes espesantes o gelificantes.
La cantidad particular de agente espesante/gelificante que constituye una cantidad eficaz depende del aceite particular o de la mezcla de aceite (véase más adelante) usada en la formulación. Por lo tanto no es práctico enumerar cantidades específicas para uso con formulaciones específicas de la invención. Sin embargo, generalmente, el(los) agente(s) espesante(s)/gelificante(s) puede(n) estar presente(s) en una formulación en una cantidad del 0,5 al 10% en peso, preferiblemente del 0,5 al 5% en peso, más preferiblemente del 1 al 3% en peso, y aún más preferiblemente a alrededor del 3% en peso.
La formulación de acuerdo con esta invención también puede realizarse en forma de polvo, por ejemplo, por liofilización o secado por pulverización.
Generalmente las formulaciones de la invención pueden prepararse muy fácilmente mediante procedimientos convenciones, por ejemplo, como se indica a continuación:
El vehículo y emulsionante lipófilo se cargan en un recipiente de agitación y en él se mezcla aproximadamente el 75% del agente que regula la viscosidad. La hormona se añade en agitación hasta que se obtiene una dispersión homogénea del ingrediente activo. Después, la formulación se ajusta a la viscosidad necesaria con el resto del agente que regula la viscosidad.
La formulación se carga preferiblemente en un dispositivo de pulverización nasal sin aire y sin conservantes tal como el sistema COMOD disponible en Ursatec.
Por "mayor disponibilidad" se entiende que después de una única aplicación, se mantiene un nivel en suero de la hormona sexual significativamente superior a la medición inicial durante 6 horas, más preferiblemente durante 8 horas y aún más preferiblemente durante al menos 10 horas.
Como las hormonas sexuales no son casi solubles en agua, la liberación de la formulación es la etapa de limitación de velocidad para la adsorción. Se ha descubierto sorprendentemente que la incorporación de un fármaco de hormona sexual tal como testosterona en una formulación oleosa que contiene un tensioactivo adecuado de acuerdo con la invención da lugar a niveles fisiológicos en suero y a una acción constante y sostenida de la hormona con el tiempo.
Por un lado, la liberación de la hormona es sostenida debido a su solubilidad en el vehículo oleoso y a la viscosidad de la formulación que permanece en la membrana mucosa durante una duración de tiempo prolongada.
Por otro lado, después del contacto de la formulación con la humedad de la membrana mucosa, se impide la precipitación del fármaco por la propiedad del tensioactivo para formar gotas de aceite que contienen el fármaco. De esta forma, añadiendo un tensioactivo adecuado a la formulación, el patrón de disolución de la hormona se vuelve más favorable y eficaz ya que no hay una gran variabilidad en la disolución asegurando bioequivalencia.
Ejemplo \bullet Formulación típica
La formulación mostrada a continuación se seleccionó teniendo en cuenta el nivel en suero del ingrediente activo conseguido pero también muestra una propiedad de cuidado de la piel que es importante para aplicaciones a largo plazo.
TABLA 1 Formulación más preferida
Compuesto Cantidad por recipiente Liberación por pulverización
Testosterona 2% \approx 2,8 mg
Aerosil® 200 3% \approx 4,2 mg
Labrafil® M 1944 CS 4% \approx 5,6 mg
Aceite de ricino, calidad refinada 91% \approx 127,4 mg
\bullet Nivel típico en suero
Comparando las diferentes formulaciones (véase Figura 1) que contienen testosterona, es obvio que Cmax disminuya claramente en la formulación oleosa especial de esta invención, lo que es deseable en vista de las consideraciones toxicológicas. Además, el nivel de testosterona no unida es muy constante durante al menos 10 horas imitando el ritmo diario fisiológico de la liberación de testosterona.
La línea discontinua muestra los niveles en suero después de la aplicación de 1 pulverizador por nostril una vez de la formulación más preferida (véase Tabla 1).
Puede concluirse que la formulación por aplicación nasal de esta invención es diferente de las formulaciones convenciones, especialmente para las de liberación sostenida, ya que imita el ritmo diario fisiológico de la liberación de testosterona. También se evitan niveles de testosterona por encima y por debajo de los normales, lo que es beneficioso para el paciente, y la necesidad de terapia de reposición de hormonas. Como se muestra en la Figura 1 (línea superior), en este sentido una pulverización nasal sencilla que contiene testosterona es insatisfactoria.
Las características descritas en la descripción anterior, en las reivindicaciones y/o en los dibujos pueden ser, por separado o en cualquier combinación de las mismas, material para la liberación de la invención en diversas formas de las mismas.

Claims (13)

1. Una formulación basada en aceite para aplicación nasal que comprende
a) al menos un fármaco de hormona sexual;
b) al menos un vehículo lipófilo o parcialmente lipófilo, que comprende al menos un aceite en una cantidad de entre el 60% y el 98% en peso de la formulación; y
c) un compuesto o una mezcla de compuestos que tienen actividad que disminuye la tensión superficial, en una cantidad eficaz para la generación in situ de una emulsión después del contacto de la formulación con agua.
2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho aceite es aceite vegetal.
3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicho aceite es un aceite de ricino.
4. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad de aceite comprende entre el 75% y el 95% en peso, preferiblemente entre el 85% y el 95% en peso y aún más preferiblemente aproximadamente el 90% en peso de la formulación.
5. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente (c) comprende al menos un tensioactivo seleccionado entre el grupo compuesto por lecitina, éster de ácido graso de alcoholes polivalentes, de sorbitanos, de polioxietilensorbitanos, de polioxietileno, de sacarosa, de poliglicerol y/o al menos un humectante seleccionado entre el grupo compuesto por sorbitol, glicerina, polietilenglicol, y éster de ácidos grasos de macrogol glicerol, o una mezcla de los mismos.
6. La formulación de acuerdo con reivindicación 5, en la que el componente (c) comprende un macrogolglicérido de oleoílo o una mezcla de macrogolglicéridos de oleoílo.
7. La formulación de acuerdo con la reivindicación 5 y 6, en la que el componente (c) está comprendido en la formulación en una cantidad del 1 al 20% en peso, preferiblemente del 1 al 10% en peso, más preferiblemente del 1 al 5% en peso, y aún más preferiblemente a alrededor del 4% en peso.
8. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una agente que regula la viscosidad.
9. La formulación de acuerdo con reivindicación 8, en la que dicho agente que regula la viscosidad comprende un agente espesante o gelificante seleccionado entre el grupo constituido por celulosa y derivados de celulosa, polisacáridos, carbómeros, alcohol polivinílico, povidona, dióxido de silicio coloidal, alcoholes cetílicos, ácido esteárico, cera de abejas, vaselina, triglicéridos y lanolina, o una mezcla de los mismos.
10. La formulación de acuerdo con reivindicación 9, en la que dicho agente que aumenta la viscosidad es dióxido de silicio coloidal.
11. La formulación de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 10, en la que el agente que regula la viscosidad está comprendido dentro de la formulación en una cantidad del 0,5 al 10% en peso, preferiblemente del 0,5 al 5% en peso, más preferiblemente del 1 a 3% en peso, y aún más preferiblemente a alrededor del 3% en peso.
12. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco de hormona sexual es testosterona.
13. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco de hormona sexual está comprendido dentro de la formulación en una cantidad del 0,5 al 6% en peso, preferiblemente del 2 al 4% en peso, más preferiblemente del 0,5 al 2% en peso, y aún más preferiblemente a alrededor del 2% en peso.
ES03025769T 2003-11-11 2003-11-11 Sistema de administracion de liberacion controlada de hormonas sexuales para aplicaciones nasales. Expired - Lifetime ES2258694T3 (es)

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