BRPI0718517A2 - Derivados de 2-aril-6-fenil-imidazo[1,2-a]piridinas, seus processos de preparação e aplicação terapêutica dos mesmos - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS 10
15
20
DE 2-ARIL-6-FENIL-IMIDAZO[1,2-a]PIRIDINAS, SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO E APLICAÇÃO TERAPÊUTICA DOS MESMOS".
A presente invenção refere-se aos derivados de 2 aril-6-fenil- imidazo[1,2-a]piridina, ao respectivo preparo e à respectiva aplicação tera- pêutica, no tratamento ou na prevenção de doenças, implicando os recepto- res nucleares Nurr-1 também denominado NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1, e HZF3.
A presente invenção tem por objeto os compostos correspon- dentes à fórmula (I):
na qual:
Ri representa:
um grupo fenila ou um grupo naftila, esses dois grupos podendo eventualmente ser substituídos por um ou vários átomos ou grupos escolhi- dos independentemente uns dos outros, dentre os seguinte átomos ou gru- pos: halogênio, (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil (C1-C3) alquileno, halo (CrC6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, (C3-C7)cicloalcóxi, (C3-C7) ciclo- alquil (Ci-C3)alquileno-óxi, halo (CrC6) alcóxi, (CrCe)tioalquila,-S(O)(CrCe) alquila,-S(O)2 (CrC6-alquila), hidroxila, ciano, nitro, hidróxi (CrC6) alquileno, NRaRb (CrC6) alquileno, (CrC6)alcóxi (CrC6) alquileno-óxi, NRaRb, CON- RaRb, SO2NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb1 NRcC(O)Ore, NRcSO2Re, arila (CrC6) alquileno, arila ou heteroarila, a arila ou heteroarila sendo even- tualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil- (CrC3)-alquileno, halo (CrC6) alquila, (CrC6)alcóxi, halo (CrC6) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano;
R2 e R3 representam, independentemente um do outro: um átomo de hidrogênio; um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C7)cicloalquil (CrC3)alquileno, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo Rf;
um grupo arila ou arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (Cr C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7) cicloalquil (CrC3)alquileno, halo (Cr C6) alquila, (CrC6) alcóxi, halo (CrC6) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou cia- no;
R4 representa:
um átomo de hidrogênio;
um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C7)cicloalquil (CrC3) alquileno, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo Rf;
um grupo arila, a arila sendo eventualmente substituída por um 15 ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrC6) alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil-(CrC3)-alquileno, halo (C1-C6) alquila, (CrC6)alcóxi, (C3-C7)cicloalcóxi, (C3-C7)cicloalquil (CrC3) alquileno- óxi, halo (CrC6) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano, (CrC6)alquil (CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcC(O)Ore ou arila, a arila sendo 20 eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrC6) alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)CidoaIquiI (CrC3) alquileno, halo (CrC6) alquila, (CrC6) alcóxi, halo (CrC6) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano;
Ra e Rb representam, independentemente um do outro,
um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7) ci-
cloalquila, (C3-C7) cicloalquil (CrC3)alquileno, aril (CrC6) alquileno ou arila;
ou Ra e Rb formam juntos, com o átomo de nitrogênio que os porta, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomor- folina, piperazina, homopiperazina, esse grupo sendo eventualmente substi- tuído por um grupo (CrC6) alquila, (C3-C7) cicloalquila, (C3-C7) cicloalquil (CrC6) alquileno, arila ou aril (CrC6) alquileno;
Re e Rd representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7) cicloalquila, (C3- C7) cicloalquil (CrC3) alquileno, aril (CrCe) alquileno, arila; ou Re e Rd formam juntos um grupo (C2-C5)alquileno;
Re representa
um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7) cicloalquil
(CrC3) alquileno, aril (CrC6)alquileno, arila; ou Re e Re formam juntos um grupo (C2-C5)alquileno;
Rf representa
um átomo de halogênio, um grupo (CrC6)alcóxi, halo (CrCe) 10 alcóxi, (C3-C7) cicloalcóxi, (C3-C7)cicloalquil (CrCe)alquileno-óxi, hidroxila, ciano, NRaRb, C(O)NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcCOORe, SO2NRaRb, NRcSO2Re, aril (CrCe)alquileno, arila, a arila sendo eventual- mente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halo- gênio, um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil (CrC3) 15 alquileno, halo (CrCe)alquila, (CrCe)alcóxi, halo (CrCe)alcóxi, NRaRb, hi- droxila, nitro ou ciano;
no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários á- tomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a forma de enantiômeros ou de diastereoisômeros. Esses enantiômeros, diastereoisô- meros assim como suas misturas, aí compreendidas as misturas racêmicas, fazem parte da invenção.
Nos diferentes grupos, tal como definidos abaixo, os grupos Ra, Rb, Re, Rd, Re e Rf têm as mesmas definições que aquelas mencionadas acima.
Dentre os compostos de fórmula (I) objetos da invenção, um primeiro grupo de compostos no estado de base ou de sal de adição a um ácido é constituído dos compostos para os quais:
Ri representa um grupo naftila ou um grupo fenila, podendo eventualmente ser substituído por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independen- temente uns dos outros dentre os seguintes átomos ou grupos: halogênio, (CrCe)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil (CrC6)alquileno, (Cr 10
15
20
25
C6)alcóxi, (C3-C7)cicloalquil (Ci-C6)alcóxi, hidróxi, ciano, nitro, NRaRb, hidró- xi (CrC6) alquila, (CrC6)alcóxi (CrC6)alquila, halo (CrC6) alquila, halo (C1- C6) alcóxi ou arila, a arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrC6) alquila, (C3- C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil-(CrC3)-alquileno, halo (CrC6)alquila, (C1- C6)alcóxi, halo (CrC6) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano.
Dentre os compostos de fórmula (I) objetos da invenção, um se- gundo grupo de compostos no estado de base ou de sal de adição a um áci- do é constituído dos compostos para os quais:
R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio,
um grupo (C1-C6) alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C7)cicloalquil (C1-C3) alquileno eventualmente substituído por um grupo Rf;
R4 representa: um átomo de hidrogênio,
um grupo (C1-C6) alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C7)cicloalquil (C1-C3) alquileno eventualmente substituído por um grupo Rf,
um grupo arila eventualmente substituído por um ou vários subs- tituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (C1-C6) alquila, (C3-C7) cicloalquila, (C3-C7) cicloalquil (C1-C3) alquileno, halo (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C7) cicloalcóxi, (C3-C7)cicloalquil (C1-C3) alquileno-óxi, halo (C1- C6) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro, ciano, (CrC6)alquil (CO)-, NRcCORd, ou arila, a arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (C1-C6) alquila, (C3-C7) cicloalqui- la, (C3-C7)cicloalquil (CrC3)alquileno, halo (CrC6)alquila, (C1-C6) alcóxi, halo (CrC6)alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano.
Dentre os compostos de fórmula (I) objetos da invenção, um ter- ceiro grupo de compostos no estado de base ou de sal de adição a um ácido é constituído dos compostos para os quais:
o substituinte f^-o está em posição meta sobre fenila.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, um quarto grupo de compostos no estado de base ou de sal de adição a um áci- do é constituído dos compostos para os quais:
R4 representa um átomo de hidrogênio e R2, R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C7) ciclo- alquil (C1-C3) alquileno eventualmente substituído por um grupo Rf.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, um quinto grupo de compostos no estado de base ou de sal de adição a um áci- do é constituído dos compostos para os quais:
Ri representa um grupo naftila ou um grupo fenila podendo e- 10 ventualmente ser substituído por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre os seguintes átomos ou grupos: halogênio, (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil (CrC6) alqui- leno, (CrC6)alcóxi, (C3-C7)cicloalquil (CrC6)alcóxi, hidróxi, ciano, nitro, N- RaRb, hidróxi (CrC6) alquila, (CrC6) alcóxi (CrC6) alquila, halo (CrC6) al- 15 quila, halo (CrC6) alcóxi ou arila, a arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)CiCloaIquiIa, (C3-C7)cicloalquil -(CrC3)-alquileno, halo (CrC6)alquila, (CrC6) alcóxi, halo (CrC6)alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano;
R2 e R3 representam, independentemente um do outro,
um átomo de hidrogênio,
um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C7) cicloalquil (C1-C3) alquileno, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo Rf;
um grupo arila, a arila sendo eventualmente substituída por um
ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrC6) alquila, (C3-C7) cicloalquila, (C3-C7)cicloalquii (CrC3) alquileno, halo (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, halo (CrC6)alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano;
R4 representa:
um átomo de hidrogênio,
um grupo (C1-C6) alquila, (C3-C7) cicloalquila ou (C3-C7) cicloal- quil (C1-C3) alquileno, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo Rf,
um grupo arila, a arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrCe) alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil (CrC3) alquileno, halo (CrC6) alquila, nitro, ciano, (CrC6) alquil (CO)-, NRcCORd.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, um sexto grupo de compostos no estado de base ou de sal de adição a um áci- do é constituído dos compostos para os quais:
Ri representa um grupo naftila ou um grupo fenila podendo ser 10 eventualmente substituído por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros, dentre os seguintes átomos ou grupos: halogênio, (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil (CrC6) alqui- leno, (CrC6)alcóxi, (C3-C7) cicloalquil (CrC6) alcóxi, hidróxi, ciano, nitro, NRaRb, hidróxi (CrC6) alquila, (CrC6)alcóxi (CrC6)alquila, halo (CrC6) al- 15 quila, halo (CrC6)alcóxi,
R2 e R3 representam, independentemente um do outro,
-um átomo de hidrogênio,
um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C7)cicloalquil (CrC3)alquileno, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo Rf;
um grupo arila, a arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (Cr C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil (CrC3)alquileno, halo (Cr C6)alquila, (CrC6)alcóxi, halo (CrC6)alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano; R4 representa:
um átomo de hidrogênio,
um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C7)cicloalquil (CrC3)alquileno, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo Rf,
um grupo arila, a arila sendo eventualmente substituída por um
ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrC6) alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil (CrC3)alquileno, halo (CrC6) alquila, nitro, ciano, (CrC6) alquil (CO)-, NRcCORd.
As combinações dos grupos um a seis, tais como definidos aci- ma, fazem também parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da inven- ção.
Esses sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamen- te aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purifi- cação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem também parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem também existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber: sob a forma de associações ou de com- binações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.
No âmbito da presente invenção, entende-se por:
-um átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromoou um
iodo;
-um grupo (CrC6) alquila: um grupo alifático de 1 a 6 carbonos saturado, linear ou ramificado. A título de exemplos, podem-se citar os gru- pos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, etc.
-um grupo (C3-C7) cicloalquila: um grupo carbonado cíclico de 3 a 7 carbonos. A título de exemplos, podem-se citar os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etc;
-um alquileno: um grupo alquila divalente saturado, linear ou ra- mificado, por exemplo, um grupo (CrC6) alquileno representa uma cadeia carbonada divalente de 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificado, mais particularmente um metileno, etileno, 1-metil etileno, propileno;
-um grupo (CrC6)alcóxi; um radical -O-alquila, no qual o grupo alquila é tal como anteriormente definido;
-um grupo (C3-C7)cicloalcóxi: um radical -O-cicloalquila, no qual
o grupo cicloalquila é tal como definido anteriormente;
-um grupo halo (CrC6)alquila: um grupo alifático de 1 a 6 carbo- nos saturados, linear, ramificado ou cíclico sendo substituído por um ou vá- rios átomos de halogênio idênticos ou diferentes. A título de exemplos, po- dem-se citar os grupos CF3, CH2CF3, CHF2, CCI3;
-um grupo halo (CrC6)alcóxi: um radical -O-alquila é tal como anteriormente definido e que é substituído por um ou vários átomos de halo- gênio, idênticos ou diferentes. A título de exemplos, podem ser citados os grupos OCF3, OCHF2, OCCI3;
-um grupo tioalquila: um radical S-alquila ou no qual o grupo al- quila é tal como definido anteriormente, -os átomos de enxofre e de nitrogê- nio podem estar no estado oxidado (N-óxido, sulfóxido, sulfona),
-uma arila: um grupo aromático cíclico, compreendendo entre 6 e 10 átomos de carbono.
A título de exemplos de grupos arilas, podem-se citar os grupos fenila ou naftila;
-uma heteroarila: um grupo cíclico aromático de 5 a 10 cadeias
contendo de 1 a 4 heteroátomos escolhidos dentre O, S ou N. A título de exemplo não-limitativo, podem-se citar os grupos imidazolila, tiazolila, oxazo- lila, furanila, tiofenila, oxadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piradazinila, indolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzimida- 20 zolila, indazolila, benzotiazolila, isobenzotiazolila, benzotriazolila, quinoleini- la, isoquinoleinila, quinoxalinila.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, po- dem-se notadamente citar os seguintes compostos: [4-(2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il) fenil] metanol;
[3-(2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il) fenil] metanol;
{4-[2-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il] fenil} metanol; [4-(2-Bifenil-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il) fenil] metanol;
3-[6-(4-hidroximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il] benzonitrila;
3-[6-(3-hidroximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il] benzonitrila;
3-{6-[3(2-metoxietoximetil) fenil] imidazo [1,2-a] piridin-2-il} benzonitrila;
4-[6-(3-hidroximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il] benzonitrila; [3-[2-(naftalen-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol; [3-(2-p-Tolilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
{3-[2-(4-Ptrrolidin-1 -ilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(3-trifluorometoxifenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(4-Nitro fenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
{4-[2-(4-dietilaminofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
3-(2-naftalen-1-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol; {3-[2-(2,4-dimetilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; 6-[3-(2-metoxietoximetil) fenil]-2-naftalen-2-ilimidazo [1,2-a] piridina; {3-[2-(4-metoxifenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
{3-[2-(3-metoxifenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(2-metoxifenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(2,4-dimetoxifenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(4-fluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(3,5-difluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
{3-[2-(3-flúor-5-trifluorometilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
Cloridrato (1:1) de {3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} meta- nol;
{3-[2-(3-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
{3-[2-(4-cloro-3-metilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(3,4-diclorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; (3-[2-(3-fluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; 6-[3-(4-clorofenoximetil) fenil]-2-p-tolilimidazo [1,2-a] piridina; N-{4-[3-(2-p-tolilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) benzilóxi] fenil} acetamida;
6-[3-(3-Nitro fenoximetil) fenil]-2-p-tolilimidazo [1,2-a] piridina; 6-[3-(4-metilfenoximetil) fenil]-2-p-tolilimidazo [1,2-a] piridina;
4-[3-(2-p-tolilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) benzilóxi] benzonitrila;
1-{4-[3-(2-p-tolilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) benzilóxi] fenil} etanona; 6-[3-(4-trifluorometilfenoximetil) fenil]-2-p-tolilimidazo [1,2-a] piridina;
{3-[2-(3-flúor-4-metilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
2-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol; {2-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; Cloridrato (1:1) de {2-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} meta- nol;
1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico; {3-[2-(2,4-diclorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
{3-[2-(2,4-difluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(3,4-difluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
Cloridrato (1:1) de {3-[2-(3,4-difluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
{3-[2-(2-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
{3-[2-(4-trifluorometilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(4-difluorometil) fenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
1-{2-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico;
2-(4-clorofenil)-6-(2-metoximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridina;
Cloridrato (1:1) de 2-(4-clorofenil)-6-(2-metoximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridi- na;
2-(4-clorofenil)-6-(4-metoximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridina; 1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-1-ol racêmico; 1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} pentan-1-ol racêmico;
1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} heptan-1-ol racêmico;
1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil}-3-metilbutano-1-ol ra- cêmico;
{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} ciclopentilmetanol racêmi- co;
{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} fenilmetanol racêmico;
Enantiômero dextrógiro 1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol
Enantiômero levógiro do 1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol
2-(4-clorofenil)-6-(3-metoximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridina;
1-{4-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico;
1-{3-[2-(2,4-difluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico;
1-{3-[2-(4-fluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico; 1-{3-[2-(3,4-difluorofenil) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico;
1-{3-[2-(2-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico;
1-{3-[2-(3-fluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico;
1-{3-[2-(3-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico;
4-[6-(3-hidroximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il] fenil} fenol.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula geral (I), segundo o processo descrito no esquema 1.
Esquema 1
R5
d»)
Pd(0)
Podem-se preparar os compostos da invenção, segundo o es- quema 1, por uma reação de acoplamento catalisada por um metal, tal como o paládio, entre uma 2-arilimidazopiridina de fórmula geral (II), na qual Ri é definido conforme anteriormente e Hal representa um átomo de halogênio, e um derivado de fórmula geral (III), na qual X representa um derivado de boro
ou de estanho e Rs representa o grupo R4~° para serem obtidos os com- postos de fórmula geral (I).
Podem-se também preparar os compostos da invenção, segun- do o esquema 1 por uma reação de acoplamento, catalisada por um metal, tal como o paládio, entre uma 2-arilimidazopiridina de fórmula geral (II), na qual Ri é definido como anteriormente e Hal representa um átomo de halo- gênio, e um derivado de fórmula geral (III), na qual X representa um derivado de boro ou de estanho e Rs representa um derivado carbonilado R2COR3, no qual R2 e R3 são definidos conforme anteriormente para serem obtidos os compostos de fórmula geral (IV), por exemplo, segundo o método descrito por A. Gueiffier em Helv. Chim. Acta 2001, 84, 3610-3615.
5 Em seguida, podem-se transformar os compostos de fórmula
geral (IV) em compostos de fórmula geral (I) por ação de um derivado orga- nometálico tal como um organomagnesiano, ou por redução do grupamento carbonila por meio de um hidreto metálico, por exemplo, o boro-hidreto de sódio ou um de seus derivados ou qualquer outro método conhecido da téc- nica.
Os produtos de fórmula (I) podem ser submetidos, se desejado e se necessário, a todas as reações do técnico, em uma ordem qualquer, para serem transformados em outros produtos de fórmula (I).
A título de exemplos de reações, podem ser citadas: as reações de esterificação ou de amidificação de função ácida, as reações de carba- moilação, as reações de hidrólise de função éster, as reações de transfor- mação de função hidroxila em função alcóxi, as reações de acoplamento catalisadas por um metal de transição, as reações de proteção das funções reagentes, a reação de eliminação dos grupamentos protetores que podem portar as funções reagentes protegidas, as reações de salificação por um ácido mineral ou orgânico ou por uma base para se obter o sal correspon- dente, as reações de desdobramento das formas racêmicas em enantiôme- ros, esses produtos de fórmula (I) assim obtidos estando, se for o caso, sob todas as formas isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoi- sômeras.
No esquema 1, os compostos de partida e os reagentes, quando seu modo de preparo não é descrito, estão disponíveis no comércio ou des- critos na literatura, ou podem ser preparados segundo métodos que são aí descritos ou que são conhecidos do versado.
Os exemplos seguintes descrevem o preparo de certos compos-
tos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são Iimitativos e ape- nas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplifica- dos remetem àqueles dados nas tabelas a seguir, que ilustram as estruturas químicas e as características físicas de alguns compostos, de acordo com a invenção.
A nomenclatura dos compostos foi estabelecida a partir do soft
Autonom.
Exemplo 1: f4-(2-fenilimidazori.2-a]piridin-6-il) fenill metanol (composto 1 da tabela)
1.1 6-bromo-2-fenilimidazo Γ1.2-α1 piridina
Colocam-se em um balão 1,99 g de 2-bromo-1-feniletanona, 10 1,73 g de 2-amino-5-bromopiridina e 1 g de hidrogenocarbonato de sódio em uma mistura de 20 ml de etanol e 5 ml de água. Aquece-se a 80°C durante 4 horas, deixa-se resfriare acrescentam-se 40 ml de água. A mistura é agitada durante 15 minutos, depois o precipitado é coletado por filtragem; ela é lava- da com água, depois em éter di-isopropílico, secada no secador. É obtido 15 1,8 g do composto F = 192 - 194°C.
1.2 f4-(2-fenilimidazon.2-a1piridin-6-il)fenill metanol
150 mg de 6-bromo-2-fenilimidazol [1,2-a] piridina, 125 mg de ácido 4-(hidroximetil) fenilborônico, 19 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paládio e 2 ml de acetonitrila são colocados em um tubo de micro-ondas. Sob uma 20 corrente de nitrogênio, são aí acrescentados 2 ml de tolueno desgaseificado ao nitrogênio, depois 2 ml de uma solução 2M de carbonato de sódio. O tubo é colocado em um aparelho de micro-ondas e irradiado a 150°C durante 15 minutos. A fase orgânica é coletada, secada, depois concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo é retomado pelo éter di-isopropílico, o precipitado 25 é coletado por filtragem, lavado, secado. Ele é purificado por recristalização no n-butanol. São obtidos 52 mg de composto. F = 238-240°C. RMN 1H (DSMO-d6, δ em ppm): 4,54 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,2 (t, J = 5,6 Hz, 1H); de 7,24 a 7,73 (m, 9H); 7,96 (m, 2H); 8,36 (s, 1H); 8,84 (t, J = 1,3 Hz1 1H). M+H = 301.
Exemplo 2: f3-(2-(Naftalen-2-il) imidazof1.2-a]piridin-6-il) fenill metanol (com- posto 9 da tabela)
2.1 6-bromo-2-(naftalen-2-il) imidazo [1,2-g] piridina Procedendo-se conforme no exemplo 1, e partindo de 0,5 g de
2-bromo-1-(naftalen-2-il) etanona, de 0,72 g de 2-amino-5-bromopiridina e de 0,29 g de hidrogenocarbonato de sódio, são obtidos 0,83 g de 6-bromo-2- (naftalen-2-il) imidazo [1,2-a] piridina. F = 226-228°C.
2.2 f3-(2-(Naftalen-2-il) imidazoM .2-a]piridin-6-il) fenill metanol
Sob uma corrente de nitrogênio, 500 mg de 6-bromo-2-(naftalen-
2-il) imidazo [1,2-a] piridina, 235 mg de ácido 3-(hidroximetil) fenilborônico e 90 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paládio são colocados em um tubo de mi- cro-ondas, contendo 5 ml de tolueno previamente desgaseificado sob cor- 10 rente de nitrogênio, 5 ml de acetonitrila e 6 ml de uma solução 0,5M de car- bonato de sódio. O tubo é colocado em um aparelho de micro-ondas e irra- diado a 150°C durante 15 minutos. A fase orgânica é separada, secada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado por 5 ml de diclorometano. Forma-se um precipitado que se coleta por filtra- 15 gem, lava-se com diclorometano, depois com o éter de di-isopropílico e se- ca-se sob pressão reduzida. Repete-se a experiência várias vezes (6) e os sólidos são reunidos. São obtidos 2,2 g de composto que se recristaliza em uma mistura n-propanol/água 1/1.0 precipitado é secado, lavado com éter di-isopropílico e secado sob pressão reduzida. São obtidos 1,96 g de com- 20 posto. F = 161 - 163°C. RMN 1H (DSMO-d6, δ em ppm): 4,58 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,24 (t, J = 5,7 Hz, 1H); de 7,29 a 7,73 (m, 8H); de 7,86 a 8,13 (m, 4H), 8,52 (m, 2H); 8,84 (m, 1H). M+H = 351.
Exemplo 3: í3-(2-p-Tolilimidazo Í1.2-g] piridin-6-il) fenill metanol (composto 10 da tabela)
3.1 6-bromo-2-p-Tolilimidazo [1.2-aT piridina
Procedendo-se como no exemplo 1, partindo de 150 mg de 2- bromo-1-p-toliletanona, de 185 mg de 2-amino-5-bromopiridina e de 87 mg de hidrogenocarbonato de sódio, são obtidos 200 mg de 6-bromo-2-p- Tolilimidazo [1,2-a] piridina. O composto é purificado por cromatografia sobre 30 sílica gel, purificando-se com uma mistura diclorometano/metanol 98/2. São obtidos 60 mg de composto. F = 226 - 228°C. 3.2 í3-(2-p-Tolilimidazo [1.2-α1 piridin-6-il) fenill metanol
Sob uma corrente de nitrogênio, 200 mg de 6-bromo-2-p-tolilimi- dazo [1,2-a] piridina, 160 mg de ácido 3-(hidroximetil) fenilborônico e 24 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paládio são colocados em um tubo de micro- 5 ondas contendo 2 ml de tolueno previamente desgaseificado sob corrente de nitrogênio, 2 ml de acetonitrila e 2 ml de uma solução 2M de carbonato de sódio. O tubo é colocado em um aparelho de micro-ondas e irradiado a 150°C durante 15 minutos. A fase orgânica é separada, secada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado por 6 ml de 10 diclorometano. Coleta-se o precipitado por filtragem, ele é lavado com diclo- rometano e secado no secador sob pressão reduzida. São obtidos 100 mg de composto. F = 171 - 173°C. RMN 1H (DSMO-d6, δ em ppm):2,32 (s, 3H); 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H); 5,23 (t, J - 5,7 Hz, 1H); de 7,19 a 7,67 (m, 8H); 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,82 (m, 1H). M+H = 315.
Exemplo 4: 6-[3-(2-metoxietoximetil) fenil]-2-naftaleno-2-ilimidazo Γ1.2-α1 piri- dina (composto 17 da tabela)
Em um tubo de pressão, são dissolvidos 100 mg de [3-(2- (Naftalen-2-il) imidazo[1,2-a]piridin-6-il) fenil] metanol (exemplo 2) e 120 mg de éter metílico de 2-bromoetanol em 5 ml de uma mistura metanol/dimetil formamida 1/1 e aí se acrescenta 1 g de fluoreto de potássio sobre alumínio. O tubo é fechado e aquecido durando 16 horas a 80°C. Após resfriamento, elimina-se por filtragem o mineral que é lavado com diclorometano. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia sobre sílica gel, purificando-se com uma mistura diclorometano/metanol 99/1. Ob- tém-se um óleo que é cristalizado em 5 ml de éter di-isopropílico. O precipi- tado é coletado por filtragem, lavado com éter di-isopropílico e secado sob pressão reduzida. São obtidos 44 mg de composto. F = 80 - 82°C. RMN 1H (DSMO-d6, δ em ppm): 3,25 (m, 3H); 3,55 (m, 4H); 4,57 (s, 2H); de 7,27 a 7,80 (m, 8H); de 7,82 a 8,16 (m, 4H); 8,52 (m, 2H); 8,89 (m, 1H). M+H = 409. Exemplo 5: (3-r2-(4-clorofenil) imidazo f1.2-a1 piridin-6-in fenil) metanol (composto 25 da tabela)
5.1 6-bromo-2-(4-clorofenil) imidazo Í1.2-a1 piridina Procedendo-se conforme no exemplo 1, partindo de 675 mg de
2-bromo-1-(4-clorofenil) etanona, de 500 mg de 2-amino-5-bromopiridina e de 290 mg de hidrogenocarbonato de sódio, são obtidos 680 mg de 6- bromo-2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridina. O composto é purificado por 5 cromatografia sobre sílica gel, purificando-se com uma mistura diclorometa- no/metanol 98/2. São obtidos 60 mg de composto. F = 210 - 211 °C.
5.2 (3-r2-(4-clorofenil) imidazo Γ1.2-α1 piridin-6-il] fenil) metanol
Sob uma corrente de nitrogênio, 210 mg de 6-bromo-2-(4-cloro- fenil) imidazo [1,2-a] piridina, 155 mg de ácido 3-(hidroximetil) fenilborônico e 24 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paládio são colocados em um tubo de mi- cro-ondas, contendo 3 ml de tolueno previamente desgaseificado sob cor- rente de nitrogênio, 3 ml de acetonitrila e 3 ml de uma solução 2M de carbo- nato de sódio. O tubo é colocado em um aparelho de micro-ondas e irradia- do a 150°C durante 15 minutos. A fase orgânica é separada, secada e o fil- trado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é tomado por diclorometano. Coleta-se o precipitado por filtragem, ele é lavado com diclo- rometano e secado no secador sob pressão reduzida. São obtidos 175 mg de composto. F = 181 - 182°C. RMN 1H (DSMO-d6, δ em ppm): 4,57 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H); de 7,28 a 7,71 (m, 8H); 7,97 (m, J = 8,5 Hz, 2H); 8,41 (s, 1H); 8,84 (m, 1H). M+H = 335.
Exemplo 6: Cloridrato (1:1) de (3-f2-(4-clorofenil) imidazo Γ1,2-αΊ piridin-6-ill fenil) metanol
2,37 g de {3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} me- tanol são colocados em suspensão em 80 ml de diclorometano; são acres- 25 centados aí, gota a gota e sob agitação, 4,26 ml de uma solução 5N de áci- do clorídrico no 2-propanol e agita-se à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura reacional é em seguida concentrada sob pressão reduzida. O sólido residual é retomado pelo éter di-isopropílico, o precipitado é coleta- do por filtragem, lavado com diclorometano, depois com acetato de etila e 30 secado. O sólido é dissolvido à temperatura ambiente pelo mínimo de meta- nol, depois precipitado de novo com o auxílio de éter di-isopropílico. O preci- pitado é coletado por filtragem e secado na estufa sob pressão reduzida a 60°C. São obtidos 2,23 g de sólido amarelo claro. F = 244 - 246°C. RMN 1H (DSMO-d6, δ em ppm): 4,59 (s, 2H); de 7,36 a 7,55 (m, 2H); de 7,58 a 7,74 (m, 4H); 7,96 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 8,05 (m, J = 8,7 Hz, 2H); 8,14 (dd, J = 9,3 Hze 1,7 Hz, 1H); 8,70 (s, 1H); 9,15 (m, 1H). M+H = 335.
5 Exemplo 7: 6-[3-(4-clorofenoximetil) fenil1-2-p-tolilimidazo Γ1.2-α] piridina (composto 31 da tabelai
São dissolvidos 200 mg de [3-(2-p-tolilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol (exemplo 3) em 20 ml de tetra-hidrofurano seco, acrescentam- se aí 123 mg de p-clorofenol, 193 mg de tributilfosfina e 210 mg de 1,1-azo 10 dicarbonil dipiperidina e deixa-se a mistura agitar 16 horas à temperatura ambiente. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo é retoma- do por 10 ml de acetato de etila, elimina-se o precipitado, concentra-se o filtrado e purifica-se o resíduo por cromatografia. O sólido obtido é retomado pelo éter de petróleo, o precipitado é coletado por filtragem e secado sob 15 pressão reduzida. São obtidos 52 mg do composto. F = 182 - 184°C RMN 1H (DSMO-d6, δ em ppm): 2,32 (s, 3H); 5,17 (s, 2H); 7,06 (d, J = 7 Hz1 2H); 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 2H); de 7,40 a 7,80 (m, 6H); 7,84 (m, J = 7,8 Hz, 2H); 8,86 (m, 1H). M+H = 425.
Exemplo 8: 2-(3-í2-(4-clorofeni0 imidazo Í1.2-al piridin-6-in fenil) propan-2-ol 8.1 1-(3-[2-(4-clorofenil) imidazo Í1.2-al piridin-6-in fenil) etanona
300 mg de 6-bromo-2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridina (pre- parada conforme descrito em 5.1), 240 mg de ácido 3-acetilborônico, 34 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paládio são misturados em um tubo de micro- ondas, contendo 4,5 ml de acetonitrila, 4,5 ml de tolueno e 4,5 ml de uma 25 solução 2M de hidrogenocarbonato de sódio. O tubo é colocado em um apa- relho de micro-ondas e irradiado a 150°C durante 15 minutos. A fase orgâni- ca é separada, secada e concentrada sob pressão reduzida. Obtém-se um resíduo sólido que é triturado em uma mistura de 3 ml de diclorometano e de
3 ml de éter di-isopropílico durante 30 minutos. O precipitado é coletado por filtragem, lavado com éter di-isopropílico e secado no secador sob pressão reduzida. São obtidos 209 mg do composto. F = 173 - 175°C. 8.2 2-(3-[2-(4-clorofenil) imidazo Í1.2-a1 piridin-6-in fenil) propan-2-ol
Sob corrente de nitrogênio, 150 mg do composto obtido na etapa
8.1 são colocados em um balão e dissolvido em uma mistura de 20 ml de éter dietílico e 10 ml de tetra-hidrofurano secos. Resfria-se no banho de gelo e são acrescentados 1,3 ml de uma solução 1M de brometo de metil magné- sio no éter dibutílico. Deixa-se a mistura agitar no banho de gelo durante 1 hora, depois são acrescentados 5 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de só- dio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma- tografia sobre sílica gel, purificando-se por uma mistura diclorometano/ me- tanol 99/1. O sólido obtido é triturado no éter di-isopropílico e coletado por filtragem, depois secado no secador sob pressão reduzida. São obtidos 65 mg de composto. F = 166 - 168°C. RMN 1H (DSMO-d6, δ em ppm): 1,47 (s, 6H); 5,06 (s, 1H); de 7,33 a 7,69 (m, 7H); 7,78 (m, 1H); 7,97 (m, J = 8,5 Hz, 2H) (s, 1H); 8,83 (m, 1H). M+H = 363.
Exemplo 9: (2-í2-(4-clorofenil) imidazo Í1.2-a1 piridin-6-in fenil) metanol
Sob corrente de nitrogênio, colocam-se 200 mg de 6-bromo-2-(4- clorofenil) imidazo [1,2-a] piridina (preparada conforme descrito em 5.1), 148 mg de ácido 2-(hidroximetil) fenilborônico, 22,5 mg de tetraquis (trifenilfosfi- na) paládio em um tubo de micro-ondas contendo uma mistura de 3 ml de acetonitrila, 3 ml de tolueno e 3 ml de uma solução 2M de hidrogeno carbo- nado de sódio. O tubo é colocado em um aparelho de micro-ondas e irradia- do a 150°C durante 15 minutos. A fase orgânica é separada, secada e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel, purificando-se por uma mistura diclorometano/metanol 98/2. O sólido obtido é triturado no éter di-isopropílico e coletado por filtragem. Depois secado no secador sob pressão reduzida. São obtidos 127 mg do composto. F = 164- 166°C. RMN 1H (DSMO-d6, δ em ppm): 4,44 (d, J = 5,6 Hz, 2H); 5,19 )t, J = 5,4 Hz, 1H); de 7,25 a 7,64 (m, 8H); 7,98 (m, J = 8,3 Hz, 2H); 8,41 (s, 1H); 8,54 (m, 1H). M+H = 335.
Exemplo 10: Cloridrato (1:1) de (2-f2-(4-clorofenin imidazo Γ1.2-α1 piridin-6-ill fenil) metanol 40 mg de {2-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} me- tanol são colocados em suspensão em 1,5 ml de etanol; são aí acrescenta- dos, gota a gota e sob agitação, 1,79 ml de uma solução 0,1 N de ácido clo- rídrico no 2-propanol e agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos.
5 A mistura reacional é em seguida concentrada sob pressão reduzida. O sóli- do residual é retomado pelo etanol, o precipitado é coletado por filtragem, lavado com etanol, depois com éter dietílico e secado. O produto é secado na estufa sob pressão reduzida a 60°C. São obtidos 17 mg de sólido branco. F = 238 - 239°C. RMN 1H (DSMO-d6, δ em ppm): 4,50 (s, 2H); de 7,36 a 10 7,54 (m, 3H); de 7,60 a 7,70 (m, 3H); 7,77 (m, 1H); 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 2H); 8,73 (s, 1H); 8,86 (s, 1H). M+H = 335.
Exemplo 11: 1-(3-r2-(4-clorofenil) imidazo f1,2-g] piridin-6-in fenil) etanol ra- cêmico
A 150 mg 1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanona (composto obtido em 8.1) dissolvida em 20 ml de metanol, são a- crescentados por partes 164 mg de boro-hidreto de sódio. A mistura é, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante uma hora, depois o solven- te é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado entre água e o diclorometano, a fase orgânica é decantada, secada sobre sulfato de sódio, depois o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é triturado no éter di-isopropílico e coletado por filtragem, depois secado no secador sob pressão reduzida. São obtidos 124 mg de composto. F = 174 - 176°C. RMN 1H (DSMO-d6, δ em ppm): 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 4,79 (m, 1H); 5,19 (d, J = 4,2 Hz, 1H); de 7,31 a 7,69 (m, 8H); 7,97 (m, J = 8,6 Hz, 2H); 8,41 (s, 1H); 8,84 (m, 1H). M+H = 349.
Exemplo 12: Enantiômero dextrogiro do 1-f3-í2-(4-clorofenil) imidazo [1.2-al piridin-6-in fenill etanol (composto 60 da tabela)
263 mg de 1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico (composto n° 42, exemplo 11) são depositados sobre coluna ChiraIPAK AD DAICEL 20 pm 50 x 250 mm. Purifica-se por uma mistura de n-heptano e 2-propanol 80/20. Após cristalização no éter di-isopropílico, ob- têm-se 115 mg do composto o menos retido. F = 168 - 170°C. [a]o +14,3° (c = 0,4; MeOH). RMN 1H (DSMO-d6, δ em ppm): 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 4,79 (m, 1H); 5,20 (d, J = 4,3 Hz, 1H); de 7,31 a 7,69 (m, 8H); 7,79 (m, J = 8,6 Hz, 2H); 8,41 (s, 1H); 8,84 (m, 1H). M+H = 349.
Exemplo 13: Enantiômero Ievoqiro do 1-(3-r2-(4-clorofenil) imidazo Γ1,2-α1 piridin-6-ill fenil) etanol (composto 61 da tabela)
Procedendo-se conforme descrito no exemplo 12, e a partir de 263 mg de 1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racê- mico, são obtidos 112 mg do composto o mais retido. F = 168-170°C. [a]o - 13,6° (c = 0,41; MeOH). RMN 1H (DSMO-d6, δ em ppm): 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 10 3H); 4,79 (m, 1H); 5,19 (d, J = 4,3 Hz, 1H); de 7,31 a 7,69 (m, 8H); 7,97 ( m, J = 8,7 Hzm 2H); 8,41 (s, 1H); 8,84 (m, 1H). M+H = 349.
EXEMPLOS REPRESENTATIVOS Nessa tabela:
- a coluna "o/m/p" informa sobre a posição de substituição do
grupo sobre o núcleo fenila "ortho/meta/para" ; Ph significa fenila;
C5H9 significa ciclopentila; C4H8N significa pirrolidin-1-ila.
- a coluna "PF" informa os pontos de fusão dos produtos em graus Celsius (0C) ou, quando os produtos foram isolados sob a forma de sólido amorfo ou de óleo, são caracterizados por sua massa [M+H];
- na coluna "sal/base", representa um composto sob a forma
de base livre, enquanto que "HCI” representa um composto sob a forma de cloridrato e a relação entre parênteses é a relação (ácido:base). Tabela 1 Exemplo N0 Ri o/m/p R2 R3 R4 Sal PF ou [M+H] 1 Ph para H H H - 238 - 240 2 Ph meta H H H - 163-164 3 4-(C4H8N)Ph para H H H - 259 - 261 4 4-Phe-Ph para H H H - 310-312 5 3-CN-Ph para H H H - 205 - 207 6 3-CN-Ph meta H H H - 184-186 7 3-CN-Ph meta H H -(CH2)2OCH3 - M+H = 384 8 4-CN-Ph meta H H H - 199-201 9 2-Naftila meta H H H - 161 -163 10 4-Me-Ph meta H H H - 171 -173 11 4-(C4H8N)Ph meta H H H - 181 -183 12 3-CFsO-Ph meta H H H - 154-156 13 4-N02-Ph meta H H H - 199-201 14 4-N(C2H5N)2- Ph para H H H - 188-190 15 1-NaftiIa meta H H H - 306 - 308 16 2,4-Me2-Ph meta H H H - 158-160 17 2-Naftila meta H H -(CH2)2OCH3 - 80-82 Tabela 1 - continuação Exemplo N0 Ri o/m/p R2 R3 R4 Sal PF ou [M+H] 18 4-MeO-Ph meta H H H - 214-216 19 3-MeO-Ph meta H H H - 105-107 20 2-MeO-Ph meta H H H - 178-180 21 2,4-(MeO)2-Ph meta H H H - 191 -193 22 4-F-Ph meta H H H - 155-157 23 3,5-F2-Phe meta H H H - 166-168 24 3-F-5-CF3-Ph meta H H H - 178-179 25 4-CI-Ph meta H H H - 181 -182 26 4-CI-Ph meta H H H HCI (1:1) 244 - 246 27 3-CI-Ph meta H H H - 260 - 262 28 4-CI-3-Me-Ph meta H H H - 157-159 29 3,4-CI2-Ph meta H H H - 187-189 30 3-F-Ph meta H H H - 125-127 31 4-Me-Ph meta H H 4-CI-Ph - 182-184 32 4-Me-Ph meta H H 4-(CH3CONH)Ph - 191 -193 33 4-Me-Ph meta H H 3-N02-Ph - 78-80 34 4-Me-Ph meta H H 4-Me-Ph - 141 -143 Tabela 1 - continuação Exemplo N0 Ri o/m/p R2 R3 R4 Sal PF ou [M+H] 35 4-Me-Ph meta H H 4-CN-Ph - 193-195 36 4-Me-Ph meta H H 4-(CH3CO)Ph - 186-188 37 4-Me-Ph meta H H 4-CF3-Ph - 173-175 38 3-F-4-Me-Ph meta H H H - 171 -173 39 4-CI-Ph meta Me Me H - 166-168 40 4-CI-Ph orto H H H - 164-166 41 4-CI-Ph orto H H H HCI (1:1) 238 - 239 42 4-CI-Ph meta H Me H - 174-176 43 2,4-F2-Ph meta H H H - 190-192 44 3,4-F2-Ph meta H H H - 167-169 45 3,4-F2-Ph meta H H H - 179-181 46 2-CI-Ph meta H H H HCI (1:1) 243 - 246 47 4-CF3-Ph meta H H H - 172-174 48 4-CHF2-Ph meta H H H - 165-167 49 4-CI-Ph meta H H H - 153-155 50 4-CI-Ph orto H Me H - 216-218 51 4-CI-Ph orto H H Me - 106-108 52 4-CI-Ph orto H H Me HCI (1:1) 228 - 230 Tabela 1 - continuação Exemplo N0 Ri o/m/p R2 R3 R4 Sal PF ou [M+H] 53 4-CI-Ph para H H Me - 104-106 54 4-CI-Ph meta H C2H5 H - 153-155 55 4-CI-Ph meta H C4H9 H - 159-161 56 4-CI-Ph meta H CO H - 140-142 X O 57 4-CI-Ph meta H iBu H - 166-168 58 4-CI-Ph meta H C5H9 H - M+H = 403 59 4-CI-Ph meta H Ph H - 242 - 244 60 4-CI-Ph meta H Me H - 168-170 61 4-CI-Ph meta H Me H - 168-170 62 4-CI-Ph meta H H Me - 135-137 63 4-CI-Ph para H Me H - 180-182 64 2,4-F2-Ph meta H Me H - 179-181 65 4-F-Ph meta H Me H - 170-172 66 3,4-F2-Ph meta H Me H - 196-198 67 2-CI-Ph meta H Me H - 156-158 68 3-F-Ph meta H Me H - 166-168 69 3-CI-Ph meta H Me H - 154-156 70 4-OH-Ph meta H H H - 255,2 - 256,7 Os produtos 60 e 61 são os enantiômeros do produto racêmico
42.
Os compostos, de acordo com a invenção, constituíram o objeto de testes farmacológicos, permitindo determinar seu efeito modulador sobre 5 Nurr-1/NOT.
Avaliação da atividade in vitro sobre célula N2A
Testes consistiram em medir a atividade in vitro dos compostos da invenção sobre uma linhagem celular (N2A) expressando de maneira en- dógena o receptor de rato Nurrl e transfectada de maneira estável com o 10 elemento de resposta Iigante NOT (NBRE) acoplado ao gene complementar luciferase. As EC50 estão compreendidas entre 0,01 e 1000 nM. Os testes foram feitos segundo o modo operacional descrito abaixo.
A linhagem celular Neuro-2A provém quase de fonte comercial padrão (ATCC). O clone Neuro-2A foi obtido a partir de um tumor espontâ- neo proveniente de uma cepa de rato A albino por RJ Klebe et col. Essa li- nhagem Neuro-2A é, em seguida, estavelmente transfectada com 8NBRE- luciferase. As células N2A-8NBRE são cultivadas até confluência nos fras- cos de cultura de 75 cm2, contendo do DMEM suplementado por 10% de soro fetal de bezerro, 4,5 g/L de glicose e 0,4 mg/ml de Geneticina. Após uma semana de cultura as células são recuperadas pela tripsina 0,25% du- rante 30 segundos, depois recolocadas em suspensão em DMEM sem ver- melho de fenol contendo 4,4 g/L de glicose, 10% de soro deslipidado Hyclo- ne e depositadas em placas brancas 96 cavidades fundo transparente. As células são depositadas à razão de 60.000 por cavidade em 75 pL durante 24 horas, antes da adição dos produtos. Os produtos são aplicados em 25 pL incubados 24 horas suplementares. No dia da medida, acrescenta-se a cada cavidade um volume equivalente (100 pL) de Steadylite, depois se es- pera 30 minutos para se obter uma Iise completa das células e a produção máxima do sinal. As placas são, em seguida, medidas em um contador de luminescência para microplacas, após terem sido chumbadas por uma pelí- cula adesiva. Os produtos são preparados sob a forma de solução estoque a 10'2M, depois diluídos em 100% de DMSO. Cada concentração de produto é previamente diluída em meio de cultura antes da incubação com as células contendo assim 0,625% final de DMSO.
Por exemplo, os compostos n° 17, 31, 39 e 40 da tabela mostra- ram uma EC50 de respectivamente 3,6 nM, 14 nM, 0,7 nM e 0,7 nM.
5 Avaliação da ligação ao receptor humano NOT
A ligação direta entre os compostos da invenção e o receptor humano NOT foi avaliada, aplicando-se a tecnologia SPR ("surface plasmon resonance"). Nesse teste a proteína é imobilizada de forma covalente na matriz e a molécula a estudar é injetada na câmara contendo o sensor chip 10 (biocaptador ou superfície reagente). O sinal é diretamente proporcional à quantidade de produto fixado na proteína. Os testes de ligação foram feitos em um instrumento BIACORE S51 (Biacore Inc., Piscataway N.J). A proteína completa GST-NOT (NOT-FL) foi fornecida por Invitrogen (PV3265).
O domínio de ligação ao Iigante de NOT (His-Thr-NOT 329-598) foi expresso e purificado conforme descrito em Natura 423, 555-560. As du- as proteínas, diluídas a uma concentração de 20 pg/ml em um tampão ace- tato pH 5.0 contendo 5 mM de DTT, foram imobilizados sobre uma superfície de carboximetil 5' dextrano (CM5 sensor chip, Biacore Inc) por acoplamento amina, seguindo o protocolo recomendado por Biacore, purificando-se por um tampão HBS-N (10 mM HEPES, 0,15 M NaCI, 3 mM EDTA, pH 7.4). A- proximadamente 10.000-15.000 unidades de ressonância (RU) das proteí- nas são capturadas sobre a superfície do sensor chip CM5. As soluções es- toque dos compostos a estudar a 1,5 mM no DMSO são diluídas em série em um tampão de purificação (50 mM HEPES pH8; 150 mM NaCI; 10 mM mgCh; 2% DMSO, 1 mM DTT) a concentrações que vão de 3,75 a 0,1 μΜ. Cada concentração de produto é injetado a 4°C durante 1 minuto a 30 pL/min. A dissociação foi registrada durante 5 minutos, sem outro procedi- mento de regeneração da superfície. Os sinais obtidos são corrigidos, tes- tando cada concentração de produto sobre uma superfície de dextrano não- modificada (branco). O sinal devido ao tampão de migração é deduzido do sinal total ("double referencing) assim como o efeito do DMSO. A análise dos sinais é feita com o auxílio do software de análise Biacore S51 (versão 1.2.1). Os compostos são, em seguida, classificados em função de seu nível de fixação máximo e de parâmetros cinéticos de ligação à proteína imobili- zada.
A título de exemplo, o composto n° 9 tem uma afinidade forte e o 5 composto n° 10 tem uma afinidade média.
Parece, portanto, que os compostos, de acordo com a invenção, têm um efeito modulador de NOT.
Os compostos, de acordo com a invenção, podem, portanto, ser utilizados para o preparo de medicamentos para sua aplicação terapêutica no tratamento ou na prevenção de doenças, implicando os receptores NOT.
Assim, segundo um outro de seus aspectos, a invenção tem por objeto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), ou um sal de adição deste a um ácido farmaceuticamente aceitável.
Esses medicamentos encontram uso em terapêutica, notada- mente no tratamento e na prevenção das doenças neurodegenerativas, tais como, por exemplo, o Mal de Parkinson, de Alzheimer, as tauopatias (exem- plo: a paralisia progressiva supranuclear, a demência frontotemporal, dege- nerescência corticobasal, o Mal de Pick), a esclerose em placa; os trauma- tismos cerebrais, como a isquemia e os traumatismos cranianos e a epilep- sia; as doenças psiquiátricas, como a esquizofrenia, a depressão, a depen- dência de uma substância, os distúrbios do déficit da atenção e da hiperati- vidade; as doenças inflamatórias como as patologias vasculares, a ateros- clerose, as inflamações das articulações, a artrose, a artrite reumatóide os- teoartrite, doenças inflamatórias alérgicas, tal como a asma e para concluir o tratamento da osteoporose, os cânceres.
Esses compostos poderiam ser também utilizados como trata- mento associado a enxertos e/ou transplantes de células cepas.
De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invenção refere-se às composições farmacêuticas, compreendendo, como princípio ativo, um composto, de acordo com a invenção. Essas composições farma- cêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Esses excipientes são escolhidos, segundo a forma farmacêuti- ca e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais que são conhecidos do técnico.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a
administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópi- ca, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo de fórmula (I) acima, ou um sal, pode ser administrado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos clássicos, nos a- 10 nimais e nos seres humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou doenças acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou du- ras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de 15 administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por ina- lação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intra- muscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes. Para aplicação tópica, podem ser utilizados os compostos, de acordo com a invenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um
composto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido, pode
compreender os seguintes compostos:
Composto, de acordo com a invenção 50,0 mg Manitol 223,75 mg
Croscarmelose sódica 6,0 mg
Amido de milho 15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulose 2,25 mg
Estearato de magnésio 3,0 mg
Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadas ou menores são apropriadas; as dosagens não saem do âmbito da invenção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada paciente é deter- minada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta desse paciente.
A presente invenção, de acordo com um outro de seus aspectos, refere-se também a um método de tratamento das patologias acima indica- das que compreende a administração, em um paciente, de uma dose eficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis.
Claims (19)
1. Composto correspondente à fórmula (I): <formula>formula see original document page 31</formula> na qual: Ri representa: um grupo fenila ou um grupo naftila, esses dois grupos podendo eventualmente ser substituídos por um ou vários átomos ou grupos escolhi- dos independentemente uns dos outros, dentre os seguintes átomos ou gru- pos: halogênio, (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil (CrC3) alquileno, halo (CrC6)alquila, (CrC6)alcóxi, (C3-C7)cicloalcóxi, (C3-C7) ciclo- alquil (CrC3)alquileno-óxi, halo (CrC6) alcóxi, (CrC6)tioalquila,-S(O)(CrC6) alquila,-S(O)2 (CrC6-alquila), hidroxila, ciano, nitro, hidróxi (C1-C6) alquileno, NRaRb (C1-C6) alquileno, (CrC6)alcóxi (C1-C6) alquileno-óxi, NRaRb, CON- RaRb, SO2NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcC(O)Ore, NRcSO2Re, arila (C1-C6) alquileno, arila ou heteroarila, a arila ou heteroarila sendo even- tualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7) cicloalquil- (CrC3)-alquileno, halo (C1-C6) alquila, (CrC6)alcóxi, halo (C1-C6) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano; R2 e R3 representam independentemente um do outro: um átomo de hidrogênio; um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C7)cicloalquil (CrC3)alquileno, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo Rf; um grupo arila, a arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (C1- C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7) cicloalquil (CrC3)alquileno, halo (C1- C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, halo (C1-C6) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou cia- no; R4 representa: um átomo de hidrogênio; um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)CicIoaIquiIa ou (C3-C7)cicloalquil (Ci-C3) alquileno, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo Rf; um grupo arila, a arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (Cr Ce)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil-(CrC3)-alquileno, halo (Cr C6) alquila, (CrC6)alcóxi, (C3-C7)cicloalcóxi, (C3-C7)cicloalquil (Ci-C3) alqui- leno-óxi, halo (CrC6) alcóxi, NRaRb1 hidroxila, nitro ou ciano, (CrC6)alquil (CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcC(O)ORe ou arila, a arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrC6) alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7) cicloalquil (CrC3) alquileno, halo (CrC6) alquila, (CrC6) alcóxi, halo (CrC6) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano; Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7) ci- cloalquila, (C3-C7) cicloalquil (CrC3)alquileno, aril (CrC6) alquileno ou arila; ou Ra e Rb formam juntos, com o átomo de nitrogênio que os porta, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomor- folina, piperazina, homopiperazina, esse grupo sendo eventualmente substi- tuído por um grupo (CrC6) alquila, (C3-C7) cicloalquila, (C3-C7) cicloalquil (CrC6) alquileno, arila ou aril (CrC6) alquileno; Re e Rd representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7) ci- cloalquila, (C3-C7)cicloalquil (CrC3) alquileno, aril (CrC6)alquileno, arila; ou Re e Rd formam juntos um grupo (C2-C5)alquileno; Re representa um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7) cicloalquil (CrC3) alquileno, aril (CrC6)alquileno, arila; ou Re e Re formam juntos um grupo (C2-C5)alquileno; Rf representa um átomo de halogênio, um grupo (CrC6)alcóxi, halo (Ci-C6) alcóxi, (C3-C7) cicloalcóxi, (C3-C7)cicloalquil (CrC6)alquileno-óxi, hidroxila, ciano, NRaRb, C(O)NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcCOORe, SO2NRaRb, NRcSO2Re, aril (Ci-C6)alquileno, arila, a arila sendo eventual- mente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halo- gênio, um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil (CrC3) alquileno, halo (CrC6)alquila, (CrC6)alcóxi, halo (CrC6)alcóxi, NRaRb, hi- droxila, nitro ou ciano; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: Ri representar um grupo naftila ou um grupo fenila podendo e- ventualmente ser substituído por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre os seguintes átomos ou grupos: halogênio, (CrC6JaIquiIa, (C3-C7)CicIoaIquiIa, (C3-C7)cicloalquil (CrC6) alqui- leno, (CrC6)alcóxi, (C3-C7)CiCloaIquiI (CrC6)alcóxi, hidróxi, ciano, nitro, N- RaRb, hidróxi (C1-C6) alquila, (CrC6)alcóxi (C1-C6JaIquiIa, halo (C1-C6) alqui- la, halo (C1-C6) alcóxi ou arila, a arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (C1-C6) alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil-(CrC3)-alquileno, halo (C1-C6) alquila, (CrC6)alcóxi, halo (C1-C6) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
3.Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou2, caracterizado pelo fato de: R2 e R3 representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6) alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (QHw)CicIoaIquiI (C1-C3) alquileno eventualmente substituído por um grupo Rf; R4 representar: um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6) alquila, (C3-C7)eicloalquila ou (C3-C7)cicloalquil (C1-C3) alquileno eventualmente substituído por um grupo Rf, um grupo arila eventualmente substituído por um ou vários subs- tituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrC6) alquila, (C3-C7) cicloalquila, (C3-C7) cicloalquil (CrC3) alquileno, halo (CrC6) alquila, (CrC6) alcóxi, (C3-C7) cicloalcóxi, (C3-C7)cicloalquil (CrC3) alquileno-óxi, halo (Cr C6) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro, ciano, (CrC6)alquil (CO)-, NRcCORd, ou arila, a arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrC6) alquila, (C3-C7) cicloalqui- la, (C3-C7)cicloalquil (CrC3)alquileno, halo (CrC6)alquila, (CrC6) alcóxi, halo (CrC6)alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
4. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de: o substituinte <formula>formula see original document page 74</formula> estar em posição meta sobre a fenila; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
5. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de: R4 representar um átomo de hidrogênio e R2, R3 representarem, independentemente um do outro, um á- tomo de hidrogênio, um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C7) cicloalquil (CrC3) alquileno eventualmente substituído por um grupo Rf; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
6. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de Ri representar um grupo naftila ou um grupo feni- la que pode ser eventualmente substituído por um ou vários átomos ou gru- pos escolhidos independentemente uns dos outros dentre os seguintes áto- mos ou grupos: halogênio, (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7) cicloal- quil (CrC6)alquileno, (CrC6)alcóxi, (C3-C7)cicloalquil (CrC6)alcóxi, hidróxi, ciano, nitro, NRaRb1 hidróxi (CrC6) alquila, (CrC6) alcóxi (CrC6) alquila, halo (CrC6) alquila, halo (CrC6) alcóxi ou arila, a arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil -(CrC3)- alquileno, halo (CrC6)alquila, (CrC6) alcóxi, halo (CrC6)alcóxi, NRaRb1 hi- droxila, nitro ou ciano; no estado de base ou de sal de adição a um ácido; R2 e R3 representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo (Ci-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C7) cicloalquil (CrC3) alquileno, eventualmente substituído por um grupo Rf; um grupo arila, a arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (Ci-C6) alquila, (C3- C7) cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil (CrC3) alquileno, halo (CrC6) alquila, (Cr C6) alcóxi, halo (CrC6)alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano; R4 representar: um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC6) alquila, (C3-C7) cicloalquila ou (C3-C7) cicloal- quil (Ci-C3) alquileno, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo Rf, um grupo arila, a arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrC6) alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil (CrC3) alquileno, halo (CrC6) alquila, nitro, ciano, (CrC6) alquil (CO)-, NRcCORd; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
7. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de Ri representar um grupo naftila ou um grupo feni- la que pode eventualmente ser substituído por um ou vários átomos ou gru- pos escolhidos independentemente uns dos outros dentre os seguintes áto- mos ou grupos: halogênio, (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7) cicloal- quil (CrC6)alquileno, (CrC6)alcóxi, (C3-C7)cicloalquil (CrC6)alcóxi, hidróxi, ciano, nitro, NRaRb, hidróxi (CrC6) alquila, (CrC6)alcóxi (CrC6)alquila, halo (CrC6) alquila, halo (CrC6) alcóxi, R2 e R3 representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C7) cicloalquil (CrC3) alquileno, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo Rf; um grupo arila, a arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrCe) alquila, (C3- C7) cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil (CrC3) alquileno, halo (CrCe) alquila, (Cr Ce) alcóxi, halo (CrCe)alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano; R4 representar: um átomo de hidrogênio, um grupo (CrCe) alquila, (C3-C7) cicloalquila ou (C3-C7) cicloal- quil (CrC3) alquileno, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo Rf, um grupo arila, a arila sendo eventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrC6) alquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil (CrC3) alquileno, halo (CrCe) alquila, nitro, ciano, (CrC6) alquil (CO)-, NRcCORd, no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
8. Compostos: [4-(2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il) fenil] metanol; [3-(2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il) fenil] metanol; {4-[2-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il] fenil} metanol; [4-(2-Bifenil-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il) fenil] metanol; 3-[6-(4-hidroximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il] benzonitrila; 3-[6-(3-hidroximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il] benzonitrila; 3-{6-[3-(2-metoxietoximetil) fenil] imidazo [1,2-a] piridin-2-il} benzonitrila; 4-[6-(3-hidroximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il] benzonitrila; [3-[2-(naftalen-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol; [3-(2-p-Tolilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol; {3-[2-(4-Pirrolidin-1 -ilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(3-trifluorometoxifenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(4-Nitro fenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {4-[2-(4-dietilaminofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; 3-(2-naftalen-1 -ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol; {3-[2-(2,4-dimetilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; 6-[3-(2-metoxietoximetil) fenil]-2-naftalen-2-ilimidazo [1,2-a] piridina; {3-[2-(4-metoxifenil) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(3-metoxifenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(2-metoxifenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(2,4-dimetoxifenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(4-fluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(3,5-difluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(3-flúor-5-trifluorometilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; Cloridrato (1:1) de {3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} meta- nol; {3-[2-(3-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(4-cloro-3-metilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(3,4-diclorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(3-fluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; 6-[3-(4-clorofenoximetil) fenil]-2-p-tolilimidazo [1,2-a] piridina; N-{4-[3-(2-p-tolilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) benzilóxi] fenil} acetamida; 6-[3-(3-Nitro fenoximetil) fenil]-2-p-tolilimidazo [1,2-a] piridina; 6-[3-(4-metilfenoximetil) fenil]-2-p-tolilimidazo [1,2-a] piridina; 4-[3-(2-p-tolilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) benzilóxi] benzonitrila; 1 -{4-[3-(2-p-tolilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) benzilóxi] fenil} etanona;6-[3-(4-trifluorometilfenoximetil) fenil]-2-p-tolilimidazo [1,2-a] piridina; {3-[2-(3-flúor-4-metilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; 2-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol; {2-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; Cloridrato (1:1) de {2-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} meta- nol;1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico; {3-[2-(2,4-diclorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; (3-[2-(2,4-difluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(3,4-difluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; Cloridrato (1:1) de {3-[2-(3,4-difluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(2-clorofenil) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(4-trifluorometilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; {3-[2-(4-difluorometil) fenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol; 1-{2-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico; 2-(4-clorofenil)-6-(2-metoximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridina; Cloridrato (1:1) de 2-(4-clorofenil)-6-(2-metoximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridi- na; 2-(4-clorofenil)-6-(4-metoximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridina; 1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-1-ol racêmico; 1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} pentan-1-ol racêmico; 1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} heptan-1-ol racêmico; 1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil}-3-metilbutano-1-ol ra- cêmico·, {3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} ciclopentilmetanol racêmi- co; {3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} fenilmetanol racêmico; Enantiômero dextrógiro 1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol Enantiômero levógiro do 1-{3-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol 2-(4-clorofenil)-6-(3-metoximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridina; 1-{4-[2-(4-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico; 1-{3-[2-(2,4-difluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico; 1-{3-[2-(4-fluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico; 1-{3-[2-(3,4-difluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico; 1-{3-[2-(2-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico; 1-{3-[2-(3-fluorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico; 1-{3-[2-(3-clorofenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} etanol racêmico; 4-[6-(3-hidroximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il] fenil} fenol, no estado de base ou de seu sal de adição a um ácido.
9. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações .1 a 8, ou um sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com- preender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável, desse compos- to, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção das doenças neurodegenerativas.
12. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção dos traumatismos cerebrais e da epi- lepsia.
13. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção das doenças psiquiátricas.
14. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção das doenças inflamatórias.
15. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção da osteoporose e dos cânceres.
16. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento associado a enxertos e/ou a transplantes de cepas de células.
17. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção do Mal de Parkinson, de Alzheimer, das tauopatias e da esclerose em placa.
18. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção da esquizofrenia, da depressão, da dependência de uma substância, dos distúrbios do déficit da atenção e da hiperatividade.
19. Processo de obtenção dos compostos de fórmula (I), como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de serem obtidos por uma reação de acoplamento, catalisada por um metal, entre uma 2- arilimidazopiridina de fórmula geral (II), na qual Hal representa um átomo de halogênio, e um derivado de fórmula geral (III), na qual X representa um de- rivado de boro e de estanho e R5 representa o grupo <formula>formula see original document page 40</formula>
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